[go: up one dir, main page]

UA119552C2 - 1,2-заміщені циклопентани як антагоністи рецептора орексину - Google Patents

1,2-заміщені циклопентани як антагоністи рецептора орексину Download PDF

Info

Publication number
UA119552C2
UA119552C2 UAA201609513A UAA201609513A UA119552C2 UA 119552 C2 UA119552 C2 UA 119552C2 UA A201609513 A UAA201609513 A UA A201609513A UA A201609513 A UAA201609513 A UA A201609513A UA 119552 C2 UA119552 C2 UA 119552C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trifluoromethyl
triazol
benzamide
pyridin
ucyclopentyl
Prior art date
Application number
UAA201609513A
Other languages
English (en)
Inventor
Шарлотта Філдхаус
Шарлотта Филдхаус
Енджела Глен
Энджела Глен
Стефані Мейн
Стефани Мэйн
Тацухіко Фудзімото
Тацухико Фудзимото
Джон Стівен Робінсон
Джон Стивен Робинсон
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA119552C2 publication Critical patent/UA119552C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей , (I) де L, X, Ra, Rb, R1, R2 і R3 мають значення, визначені в описі, способу їх одержання, фармацевтичної композиції, що їх містить, і їх застосування в терапії.

Description

р
Кен нев Я 7 в що " ; (1) де І, Х, Кг, НЄ, В, В? ії КЗ мають значення, визначені в описі, способу їх одержання, фармацевтичної композиції, що їх містить, і їх застосування в терапії.
Ж, ди о да с ре о / ; Й / (1 це до М
Даний винахід стосується похідних аміду, способам їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування в терапії, зокрема, при лікуванні або профілактиці станів, що мають зв'язок з орексиновим рецептором підтипу 1.
Орексинові пептиди (орексин А та орексин В, ОХА та ОХВ), також відомі як гіпокретини, були відкриті в 1998 двома групами (закигаї еї а!., СеїЇ, 1998, 92, 573 і Ое ГІ есеа єї аї., Ргос. Маї. Асай. зЗсі., 1998, 95, 322). Обидва ці нейропептиди були отримані з загального попередника пре-про- орексину и продукуються в латеральному гіпоталамусі. ОХА складається з 33 амінокислотних залишків і має аналогічну активність і на ОхіК (орексиновий рецептор 1), і на Ох2К (орексиновий рецептор 2), тоді як ОХхВ складається з 28 амінокислот и селективно зв'язується з
Ох2В.
Орексинові рецептори, як вважають, причетні як до кормової поведінки (закигаї еї аї., Сеї, 1998, 92, 573), так і до регуляції структури сну (Спетеїїї еї аї., СеїЇ, 1999, 98, 437). Не так давно було показано, що орексинові рецептори залучені в збудження, підкріплення, навчання та пам'ять (Нагтіз еї аї!., Ттепа5 Меишгобвсі., 2006, 29, 571).
УМО 2003/099276 описує широкий клас сполук, в тому числі деякі аміди, що є корисними як інгібітори фактора Ха для лікування тромбоемболічних розладів.
В даний час виявлено клас сполук, які є антагоністами орексинового рецептору. Крім того, деякі сполуки винаходу виявляють селективність по відношенню до орексинового рецептору 1 вище, ніж по відношенню до орексинового рецептору 2.
Відповідно з даним винаходом, таким чином, запропонована сполука формули рай
Є
І
Шу ять ЧИ /й -и -4 В ; й НІ до в де
В' являє собою 5- або б--ленну гетероарильну групу необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з галогену, ціано, гідроксилу, Сз-Свє циклоалкілу, С1-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси, С1і-Сз алкоксикарбонілу, Сі-Сз алкоксикарбоніламіно, С1-Сз галоалкілу, Сі-
Сз галоалкокси, -МАЛА?, С3з-Сє циклоалкіламіно, С:і-Сз алкілкарбонілокси, /-С1-Сз алкілкарбоніламіно, сульфонамідо (-502МНг), Сі-Сз алкілсульфонілу, С-Сз алкілсульфоніламіно і -С(О)МАеВ;
Ї являє собою зв'язок, СН2о, О або МЕ2;
Зо Де являє собою атом гідрогену або Сі-Сз алкільну або С1-Сз галогеналкільну групу;
В? являє собою атом гідрогену або С.і-Сз алкільну або С.і-Сз галогеналкільну групу;
Х являє собою СН»е, СНЕ або СЕ»;
В являє собою атом гідрогену або С1і-Свє алкільну або Сз-Свє циклоалкільну групу;
ВЗ являє собою фенільну групу або 5- або б--ленну гетероарильну групу, всі необов'язково заміщені, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-Сз галоалкілу, Сі-Сз гідроксиалкілу, Сі-Сз алкокси, Сі-Сз галоалкокси, С2-Са алкенілу,
С-Сз алкілкарбонілокси, С1-Сз алкоксикарбонілу, -МАЗАУ, -«С(О)МА ОВ", Сз-Св циклоалкілу, Сз-Св циклоалкілокси, Сз-Сє циклоалкілметилу або 5- або б-членної гетероарильної групи, де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з С.1-Св алкілу, С1-Свє алкокси і Сі-Сє галоалкокси;
В? ї 5 кожен незалежно являє собою атом гідрогену або С:і-Сз алкільну або Сз-Св циклоалкільну групу, або К" ії КЕ? можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з галогену, гідроксилу і Сі-Сз алкокси;
НЯ ї В" кожен незалежно являє собою атом гідрогену або С:і-Сз алкільну або Сз-Св циклоалкільну групу, або Ке ї ЕК" можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з галогену і гідроксилу;
ВЗ ї Б? кожен незалежно являє собою атом гідрогену або С:і-Сз алкільну або Сз-Св циклоалкільну групу, або КЗ ї К? можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з галогену, гідроксилу і Сі-Сз алкокси;
ВО ї КЕ" кожен незалежно являє собою атом гідрогену або Сі-Сз алкільну або Сз-Св циклоалкільну групу, або К'"9 ї К" можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з галогену і гідроксилу; і
В"? являє собою атом гідрогену, метильну групу або С2-Сз алкіленовий ланцюг, який приєднаний до КЕ! з утворенням 5- або б-членного кільця; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В контексте даного опису, якщо не вказано інше, "алкіл" заміщуюча група або фрагмент алкіл в заміснику може бути лінійним або розгалуженим. Приклади Сі-Св алкільних груп/фрагментів включають метил, етил, пропіл, 2-метил-1-пропіл, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1- бутил, З-метил-1-бутил, 2-метил-З-бутил, 2,2-диметил-1-пропіл, 2-метил-1-пентил, З-метил-1- пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил- 1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил і н-октил. "Алкенільна" заміщуюча група або фрагмент алкенілу в групі заміснику, відноситься до ненасиченої алкільної групи, що має одну або більше подвійних зв'язків. Приклади С2-Св алкенільних груп/фрагментів включають етеніл, пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 1-пентеніл, 1- гексеніл, 1,3-бутадієн, 1,3-пентадієніл, 1,4-пентадієніл і 1,4-гексадієніл. "Циклоалкенова" заміщуюча група/фрагмент являє собою насичений вуглеводневий радикал, що містить кільце з, наприклад, 3-38 атомами карбону, приклади яких включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. "Галоалкільна" або "галоалкокси" заміщуюча група/фрагмент містить, щонайменше, один атом галогену, наприклад один, два, три, чотири або п'ять атомів галогену. Приклади С1-С6 галоалкілу і Сі-Свє галоалкокси груп/фрагментів включають флуорметил, дифлуорметил, трифлуорометил, 2,2,2-трифлуороетил, пентафлуоретил, дифлуорметокси, дифлуорметокси і трифлуорометил.
Слід розуміти, що, якщо КЕ" і Е? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, гетероциклічне кільце може містити один або кілька (наприклад, один або два) додаткових кільцевих гетероатома (наприклад, атоми нітрогену,
Зо оксигену і сульфуру) на додаток до атома нітрогену, до якого приєднані К-" і ЕК».
Проте, слід розуміти, що даний винахід не включає в себе будь-які нестабільні кільцеві структури або будь-які зв'язки 0-0, 0-5 або 5-5. Якщо замісник присутній на кільці, він може бути приєднаний до будь-якого відповідного атому кільця. Приклади таких гетероциклічних кілець включають азетидин, піролідиніл, піперідин, морфолін, тіоморфолін, піперазиніл, 1,4- азатіаніл, азепаніл і 1,4-оксазепаніл. Аналогічні застереження застосовуються щодо ЕК і К", ВВ і
ВУ, КТ А", коли вони утворюють 4-7-членні насичене гетероциклічне кільце. "Гетероарильна" група являє собою 5- або 6б-ч-ленну арильну групу, в якій від 1 до 4 атомів карбону в кільці замінені гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру. Гетероарильна група може бути приєднана до будь-якого відповідного атома кільця (тобто, до будь-якого карбону або гетероатому гетероарильної кільцевої системи).
Коли будь-який хімічний залишок або група у формулі (І) описана як необов'язково заміщена, слід взяти до уваги, що група або фрагмент може бути або незаміщена, або заміщена одним або більше із зазначених замісників. Слід взяти до уваги, що число і природа замісників будуть вибрані таким чином, щоб уникнути стерично небажаних комбінацій.
АВ' являє собою 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), ціано, гідроксилу, Сз-Св циклоалкілу (циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), Сі, Сг або Сз алкілу, Сі,
Сг або Сз алкокси, Сі, Со або Сз алкоксикарбонілу, Сі, Сг або Сз алкоксикарбоніламіно, Сі, Сг 5О або Сз галоалкілу, Сі, Со або Сз галоалкокси, -МВ"В», Сз-Сє циклоалкіламіно (циклопропіламіно, циклобутиламіно, циклопентиламіно або циклогексиламіно), Сі, Сг або Сз алкілкарбонілокси, Ст,
Со або Сз алкілкарбоніламіно, сульфонамідо, Сі, С» або Сз алкілсульфоніл, Сі, Со або Сз алкілсульфоніламіно і -С(О)МАеВ.
АВ' являє собою 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу. Ця ЕК! гетероарильна група містить один або більше, наприклад, один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. Приклади таких 5- або б-членних моноциклічних гетероароматичних груп включають піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл і тетразиніл.
В одному з варіантів реалізації винаходу, КЕ" являє собою 5- або б-членну гетероарильну групу, що містить один або два кільцевих гетероатоми незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру (таку як піридил, піримідиніл і піразиніл), де гетероарильна група необов'язково заміщена, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма Ззамісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), ціано, гідроксилу, Сз-Сє циклоалкілу (циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), Сі, С2 або Сз алкілу, Сі, С» або Сз алкокси, Сі, С» або Сз алкоксикарбонілу, Сі, С» або Сз алкоксикарбоніламіно, Сі, Со або Сз галоалкілу, Сі, С» або Сз галоалкокси, -МВ"В5, Сз-Св циклоалкіламіно (циклопропіламіно, циклобутиламіно, циклопентиламіно або циклогексиламіно), Сі, Сг або Сз алкілкарбонілокси, Сі, Со або Сз алкілкарбоніламіно, сульфонамідо, Сі, Сг або Сз алкілсульфонілу, Сі, Сг або Сз алкілсульфоніламіно і -ССО)МАеВ".
В іншому варіанті реалізації, К' являє собою 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу, що містить один або два кільцевих гетероатоми незалежно вибрані з нітрогену і оксигену (таку як піридил, піримідиніл і піразиніл), де гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), ціано, гідроксилу, Сз-Сє циклоалкілу, Ст, Сг або Сз алкілу, Сі, Сг або Сз алкокси,
Сі, С» або Сз алкоксикарбонілу, Сі, Со або Сз алкоксикарбоніламіно, Сі, Со або Сз галоалкілу,
Сі, С» або Сз галоалкокси, -МАВ», С5-Свє циклоалкіламіно, Сі, Сг або Сз алкілкарбонілокси, Ст,
Со або Сз алкілкарбоніламіно, сульфонамідо, Сі, Со або Сз алкілсульфонілу, Сі, Со або Сз алкілсульфоніламіно і -С(О)МАеВ".
В іншому варіанті реалізації, ЕК" являє собою б-членну гетероарильну групу, що містить як тільки один гетероатом один або два кільцевих атома нітроген (таку як піридил, піримідиніл і піразиніл), де гетероарильна група необов'язково заміщена одним, двома, трьома або чотирма (зокрема, одним або двома) замісниками незалежно вибраними з галогену (зокрема, флуор, хпор і бром), циклопропілу, С:, Сг або Сз алкілу (зокрема, метил, етил і ізопропіл), Сі, Со або Сз алкокси (зокрема, метокси), Сі, Сг або Сз галоалкілу (зокрема, трифлуорометил) і Сі, Со або Сз галоалкокси (зокрема, трифлуорометокси).
В ще одному іншому варіанті реалізації, КЕ" являє собою будь-який з наступних фрагментів або вибраний з групи, що містить два або більше таких фрагментів в будь-якій комбінації;
Зо (і) 4-«трифлуорометил)піридин-2-іл, (ії) З-(трифлуорометил)піридин-2-іл, (ії) 5-"трифлуорометокси)піридин-2-іл, (м) 6-«трифлуорометил)піридин-2-іл, (м) 6-«трифлуорометил)піридин-3З-іл, (мі) 5-хлоропіридин-2-іл, (мії) 5-бромпіридин-2-іл, (мії) З-флуор-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл, (їх) З-хлор-5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл, (х) 3-бром-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл, (хі) Б-бром-3-метоксипіридин-2-іл, (хії) З-метил-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл, (хії) 5-"трифлуорометил)піримідин-2-іл, (хім) 5-етилпіримідин-2-іл, (хм) 5-«трифлуорометил)піразин-2-іл, (хмі) 5-хлоропіразин-2-іл, (хмії) 5-(етил)піразин-2-іл, (хміїї) 5-"(циклопропіл)піразин-2-іл, (хіх) 5-(ізопропіл)піразин-2-іл, (хх) З-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл, (ххі) З-етил-5-(трифлуоромтил)піразин-2-іл, (ххії) З-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл, і (ххіїї) З-ізопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл.
В одному з варіантів реалізації, Е' являє собою монозаміщену б-ч-ленну гетероарильну групу, де замісник переважно приєднаний в пара-положенні відносно точки приєднання фрагмента -І -, або, п'ятичленне кільце у випадку, коли фрагмент -І - являє собою зв'язок.
В одному з варіантів реалізації винаходу, І являє собою СН», О або МА".
В іншому варіанті реалізації, І. являє собою МА 2,
Ве і ЕЕ? кожен незалежно являє собою атом гідрогену або Сі, Сг або Сз алкільну або Сі, С2 або Сз галоалкільну групу. бо В одному з варіантів реалізації, 2 і КУ кожен являє собою атом гідрогену.
В іншому варіанті реалізації, один з Кг і ЕЕ? являє собою атом гідрогену, а інший з Ва і Кк? являє собою Сі алкільну (тобто, метильну) або галоалкільну (наприклад, трифлуорометильну) групу.
В іншому варіанті реалізації, Б2 являє собою атом гідрогену або метильну групу і В? являє собою атом гідрогену.
Х являє собою СН»е, СНЕ або СЕ».
В одному з варіантів реалізації, Х являє собою СН».
В: являє собою атом гідрогену або Сі-Св, або Сі-С4, або Сі-Со» алкільну або Сз-С6 циклоалкільну (циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну) групу.
В одному з варіантів реалізації, Кг являє собою атом гідрогену або Сз-Сє циклоалкільну групу.
В іншому варіанті реалізації, К2 являє собою атом гідрогену.
ВЗ являє собою фенільну групу або 5- або б--ленну гетероарильну групу, всі необов'язково заміщені, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксилу, ціано, Сі, Сг або Сз алкілу, Сі, Сг або Сз галоалкілу, Сі, Сг або Сз гідроксиалкілу, Ст,
Со або Сз алкокси, Сі, Со або Сз галоалкокси, Сг, Сз або С4 алкенілу, Сі, Со або Сз алкілкарбонілокси, Сі, Сг або Сз алкоксикарбонілу, -МА8ЗАЯ, -С(О)МАОВ", Сз-Сє циклоалкілу (циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), Сз-Свє циклоалкілокси (циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси або циклогексилокси), /Сз3-Св циклоалкілметилу (циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил або циклогексилметил) або 5- або б-членної гетероарильної групи, де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з С.:-Сє, або Сі-С4 або Сі-С2 алкілу, Сі-Сє або
С1-Сх або Сі-С2 алкокси і Сі-Св, або С1-Са або Сі1-С2» галоалкокси.
ВЗ являє собою фенільну групу 5- або 6-ч-ленну гетероарильну групу. Ця З гетероарильна група містить один або більше, наприклад, один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. Приклади такої 5- або б-членної гетероарильної групи включають піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл і тетразиніл.
ВЗ фенільна або гетероарильна група може бути необов'язково заміщена, принаймні, однією 5- або б-членною гетероарильною групою замісником. "Гетероарильна" група замісник, як використовується в даному контексті, містить загалом 5 або 6 кільцевих атомів, з яких один, два, три або чотири кільцевих атома являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з атомів нітрогену, оксигену і сульфуру.
Приклади таких гетероарильних груп замісників включають піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл і тетразиніл.
В одному з варіантів реалізації винаходу, КЗ являє собою фенільну групу або 5- або 6- членну гетероарильну групу, що містить один або два кільцевих гетероатоми незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру (таку як піридил, піримідиніл і піразиніл), де всі необов'язково заміщені, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксилу, ціано, Сі, Со або Сз алкілу, Сі, С» або Сз галоалкілу, Сі, Со або Сз гідроксиалкілу, Сі, Сг або Сз алкокси, Сі, Сг або Сз галоалкокси, Сг, Сз або Са алкенілу, Сі, С2 або Сз алкілкарбонілокси, Сі, Со або Сз алкоксикарбонілу, -МА8ЗАЗ, -С(О)МАТ В", Сз-С5 циклоалкілу, Сз-С5 циклоалкілокси, Сз-С5 циклоалкілметилу або 5- або б-членної гетероарильної групи (такої як триазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, піримідиніл і імідазолил), де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з С:і-Св або С:і-Са4, або С1-С2 алкілу, С1і-Св або Сі-Са, або С1-С» алкокси і Сі-Свє або Сі-Са, або С1і-Сг2 галоалкокси.
В іншому варіанті реалізації ЕК являє собою фенільну групу або 5- або б-членну гетероарильну групу, що містить один або два кільцевих гетероатоми незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру (таку як піридил, піримідиніл і піразиніл), де всі необов'язково заміщені принаймні одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору, брому, Сі, Сг або Сз алкілу, Сі, Сг або Сз,
Сі, Сг» або Сз алкокси, Сі, С» або Сз галоалкокси, циклопропілу, -МА8ЗА? (наприклад, піперидиніл), або 5- або б-членну гетероарильну групу (таку як триазоліл, піразоліл, 60 оксадіазоліл, піримідиніл і імідазоліл)у, де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, треома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з С1-Сг алкілу, С1і-С2 алкокси і Сі-С» галоалкокси.
В іншому варіанті реалізації, ЕЗ являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену одним, двома або трьома (зокрема, одним або двома) замісниками, незалежно вибраними з флуору,
Б хлору, Сі, Со» або Сз алкілу, Сі, Со або Сз алкокси або 5- або б-ч-ленної гетероарильної групи (такої як триазоліл, піразоліл, оксадіазоліл і піримідиніл), де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена одним або двома замісниками незалежно вибраними з С1-Сг алкілу,
С1-С» алкокси і Сі-С2 галоалкокси, переважно метилу.
В ще одному іншому варіанті реалізації, КЗ являє собою один з наступних фрагментів або 10 вибраний з групи, що містить два або більше таких фрагментів в будь-якій комбінації: () 2-флуорофеніл, (її) 2-хлорофеніл, (ії) 2-метилфеніл, (м) 2-циклопропілфеніл, 15 (м) 2-метоксифеніл, (мі) 2-етоксифеніл, (мії) 2--дирлуорометокси)феніл, (мії) З-метилфеніл, (їх) З-метоксифеніл, 20 (х) 2,6-дифлуорофеніл, (хі) 2,6-дихлорофеніл, (хії) 2,6-диметоксифеніл, (хії) 2,6-діетоксифеніл, (хім) 2-етокси-5--метилфеніл, 25 (хм) 2,5-диметоксифеніл, (хмі) 2-флуоро-6-метоксифеніл, (хмії) Б-флуоро-2-метоксифеніл, (хміїї) З-флуоро-2-метоксифеніл, (хіх) 2-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл, 30 (хх) 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, (ххі) 5 -метил-2- (1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл, (ххії) 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, (ххіїї) Б-флуоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл, (ххім) 5-флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, 35 (ххм) 2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уфеніл, (ххмі) 2-(піримідин-2-іл)феніл, (ххмії) Б-флуоро-2-(піримідин-2-іл)феніл, (ххмії) 2-(1Н-піразол-1-іл)феніл, (ххіх) 2-(1Н-імідазол-1-іл)феніл, 40 (ххх) 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл, (хххі) 2-(піримідин-2-іл)-5-флуорфеніл, (хххії) 2-флуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл, (хххії) 2-метокси-5-метилфеніл, (хххім) 2-хлоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, 45 (хххм) 2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуфеніл, (хххмі) 5-трифлуорометил -2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, (хххмії) 2-флуоро-6-(піразол-1-іл)феніл, (хххмії) 5-флуоро-2-(піразол-1-іл)феніл, (хххіх) 5-метил-2-(піразол-1-ілуфеніл, 50 (хі) 2-бромо-6-метоксифеніл, (хії) 2-метокси-6-(піразол-1-іл)феніл, (хіїї) 5-хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, (хіїїї) З-флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, (хім) б-трифлуорометил-2-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл, 55 (хім) 5-хлоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл, (хімі) 2,3-дифлуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл, (хімії) б-циклопропіл-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, (хіміїї) 5-хлоро-2-(піразол-1-ілуфеніл, (хіїх) З3,5-дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл, бо (І) 2-дифлуорометил)феніл,
(І) 2-"трифлуорометил)феніл, (Ії) 3,6-дифлуоро-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, (Ії) 2-циклопропіл-б6-флуорофеніл, (Ім) 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)феніл, (м) З-(піримідин-2-іл)піридин-2-іл, (мі) З-етокси-6-метилпіридин-2-іл, (мії) З-(піразол-1-іл)піридин-2-іл, (Іміїї) З3-(піперидин-1-іл)піридин-2-іл, (їх) 3-"трифлуорометокси)піридин-2-іл, (Іх) 3-«(етокси)піридин-2 -іл, (Іхі) 3-(циклопропіл)піридин-2-іл, (Іхії) З-хлоропіридин-2-іл, (Іхії) З3-бромопіридин-2-іл, (хім) З-метоксипіридин-2-іл, (Іхм) 3-(пропан-2-ілокси)піридин-2-іл, (Іхмі) 6-бромо-3-метоксипіридин-2-іл, (Іхмії) З-метокси-6-метилпіридин-2- іл, і (Іхміїї) 3-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-іл.
В ще одному іншому варіанті реалізації, коли ЕЗ являє собою заміщену фенільну групу або заміщену 5- або б-членну гетероарильну групу (таку як піридил, піримідиніл і піразиніл), замісник(и) являє(ють) собою незалежно будь-який фрагмент або незалежно вибраний) з групи, що містить два або більше таких фрагментів в будь-якій комбінації: (Ї) метил, (ї) метокси, (ії) етокси, (ім) ізопропілокси, (м) дифлуорометокси, (м) трифлуорометокси, (мії) флуор,
Зо (мії) хлор, (їх) бром, (9) дифлуорометил, (хі) трифлуорометил, (хі) піперидинил (наприклад, піперидин- 1-іл), (хії) триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазол-г-іл, 1,2,3-триазол-1-іл або 1,2,4-триазол-1-іл), (хім) піразоліл (наприклад, піразол-1-іл), (ху) оксадіазоліл, (хмі) З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл, (хмії) б-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, (хмії) піримідиніл (наприклад, піримідин-2-іл), (хіх) 5-етоксипіримідин-2-іл, (у імідазолил (наприклад, імідазол-1-іл), та (ххі) циклопропіл.
Коли КЗ являє собою заміщену фенільну групу або заміщену б-членну гетероарильну групу, замісник(и) переважно приєднаний в орто- і/або мета- положеннях відносно точки приєднання амідного фрагмента, -МН2ОС(О)-.
В" ї Е» кожен незалежно являє собою атом гідрогену або Сі, Со або Сз алкільну або Сз-Св циклоалкільну (циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил) групу, або КК" і можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене, принаймні, одним замісником, наприклад, одним або двома замісниками незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксилу і Сі, Со або Сз алкокси.
В одному з аспектів, насичене гетероциклічне кільце може містити один гетероатом в кільці (що є атомом нітрогену, до якого приєднані В" їі КУ).
В альтернативному аспекті, насичене гетероциклічне кільце може містити другий гетероатом в кільці, вибраний з атома нітрогену або оксигену.
В одному з варіантів реалізації, КК" ії Е» кожен незалежно являє собою атом гідрогену або Сі,
Со або Сз алкільну або Сз-Сє або Сз-С5 або С5-Свє циклоалкільну, зокрема, циклопропільну, групу, або К- і Е» можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4- або
Б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками незалежно вибраними з флуору, хлору, брому, гідроксилу і метокси.
В іншому варіанті реалізації, Р" і ЕЕ» кожен являє собою атом гідрогену.
У третьому варіанті реалізації, 7 ії Е? кожен являє собою Сі-Сз алкільну групу.
В четвертому варіанті реалізації, один з К" і Е» являє собою атом гідрогену і інший з К" ії К? являє собою С1-Сз алкільну групу.
В п'ятому варіанті реалізації, один з КЕ" і 2? являє собою циклопропільну групу і інший з КЕ" і
В: являє собою С.1-Сз алкільну групу.
В шостому варіанті реалізації, К7 ії ЕЕ» разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл або піролідиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками незалежно вибраними з флуору, гідроксилу і метокси.
В5 ї К" кожен незалежно являє собою атом гідрогену або Сі, Со або Сз алкільну або Сз-Св циклоалкільну (циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил) групу, або К9 їі КК" можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене, принаймні, одним замісником, наприклад, одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену (наприклад, флуору, хлору, брому або йоду) і гідроксилу.
В одному з аспектів, насичене гетероциклічне кільце може містити один кільцевий гетероатом (що є атомом нітрогену, до якого приєднані Ре ї К7).
В альтернативному аспекті, насичене гетероциклічне кільце може містити другий гетероатом в кільці, вибраний з атома нітрогену або оксигену.
В одному з варіантів реалізації, К5 ії Е/ кожен незалежно являє собою атом гідрогену або Сі,
Сг або Сз алкільну або Сз-Свє або Сз-Св або Се-Свє циклоалкільну, зокрема, циклопропільну групу, або Ке ї К" можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4- або 5- членне насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками незалежно вибраними з флуору, хлору, брому і гідроксилу.
В іншому варіанті реалізації, Р5 і В" кожен являє собою атом гідрогену.
В третьому варіанті реалізації, КЕ ї Е" кожен являє собою Сі-Сз алкільну групу.
В четвертому варіанті реалізації, один з РЕ і В" являє собою атом гідрогену і інший з Б ї ВК"
Зо являє собою С1-Сз алкільну групу.
В п'ятому варіанті реалізації, один з ЕК і В" являє собою циклопропільну групу і інший з Ре і
В" являє собою С.1-Сз алкільну групу.
В шостому варіанті реалізації, К9 ї К" разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл або піролідиніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками незалежно вибраними з флуору і гідроксилу.
ВВ ї Е? є такими як визначено для КК: і ЕК? вище.
В'СЇ КК" є такими як визначено для Ее і К" вище.
В"? являє собою атом гідрогену, метильну групу або С2-Сз алкіленовий ланцюг приєднаний до Е! з утворенням 5- або 6б-членного кільця. Таким чином, наприклад, можуть бути сформовані наступні фрагменти, коли К!? являє собою Сз алкіленовий ланцюг і К' являє собою піридин-2- ільну групу: мікініні
І рин ши о ан
В одному з варіантів реалізації винаходу, Кг являє собою атом гідрогену або метильну групу.
В іншому варіанті реалізації, 2/2 являє собою атом гідрогену.
В переважному варіанті реалізації винаходу,
АВ' являє собою 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з галогену, циклопропілу, Сі-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси,
С1-Сз галоалкілу і Сі-Сз галоалкокси;
БО Ї являє собою СН», О або МА";
Ве являє собою атом гідрогену або метильну групу;
В? являє собою атом гідрогену;
Х являє собою СН» або СЕ»;
В2 являє собою атом гідрогену або циклобутильну групу;
ВЗ являє собою фенільну або піридильну групу необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником незалежно вибраним з флуору, хлору, брому, С1-Сз алкілу, Сі-Сз галоалкілу, С1-Сз алкокси, Сі-Сз галоалкокси, циклопропілу, піперидинілу або 5- або б-членної гетероарильної групи, де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена, принаймні, однією С1-С2 алкільною або С1-С2 алкокси групою.
В другом переважному варіанті реалізації, винахід пропонує сполуки формули
Що -х а 4 и К / ря в-ян НК / я
У
М
Мой по нн) де
В" є таким як визначено вище;
Ве! являє собою атом гідрогену або метильну групу; і
Вза являє собою 5- або б-членну гетероарильну групу.
В одному з аспектів, КЗа в формулі (Іа) являє собою триазолільну (наприклад, 1,2,3-триазол- 2-ільну) або піримідинільну (наприклад, піримідин-2-ільну) групу.
Приклади сполук винаходу включають: 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентилі|бензамід; 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
М-К15,25)-2-(5-Етилпіримідин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід;
М-К15,25)-2-(5-Хлоропіридин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід; 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)аміно)циклопентилі|бензамід; 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
Зо М-К15,25)-2-(5-Хлоропіридин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід; 5Б-Флуор-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(1Н-Піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)піридин-2- іл)аміно)циклопентилі|бензамід; 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(Піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5Б-Флуоро-2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл)аміно)циклопентилі|бензамід; 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,28)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|окси)уциклопентилібензамід;
2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц4-(трифлуорометил)піридин-2- іл|окси)уциклопентилібензамід; 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-(4-(трифлуорометил)піридин-2-іл|окси)уциклопентилі|бензамід; 2-(2н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(2-Ц4-(«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)уциклопентил)бензамід; 2-(2н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(2-ЦТ5-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)уциклопентил)бензамід; 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-15-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)циклопентил)бензамід; 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-116-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентилі|бензамід; 3-Бром-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентил|піридин-2- карбоксамід; 2-Етокси-5-метил-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З3-Етокси-6-метил-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміноуциклопентилі|піридин- 2-карбоксамід; 2-(1Н-Піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-Флуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл)аміно)циклопентилі|бензамід; 2,6-Дифлуоро- М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|бензамід; 2,6-Диметокси- М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Ііаміно)уциклопентилі|бензамід; 2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5Б-Флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-Метокси-5-метил-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(Піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-
Зо іл)аміно)циклопентилі|бензамід; 5Б-Флуоро-2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-Хлоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5Б-Флуоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 3-(1Н-Піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|піридин-2-карбоксамід; 2-(5-Метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-5-(трифлуорометил)-М-(1 5,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-Флуоро-6-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5Б-Флуоро-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5Б-Метил-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)аміно)циклопентилі|бензамід; 2-Бромо-6б-метокси-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-Метокси-6-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З3-(Піперидин-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід;
Б-Хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З-Флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- бо іл)аміно)циклопентилі|бензамід;
2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-іл)-5-(трифлуорометил)-М-(1 5,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
Б-Хлоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2,3-Дифлуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5Б-Циклопропіл-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З3-(«Трифлуорометокси)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|піридин-2-карбоксамід;
Б-Хлоро-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З3-Етокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|піридин-2- карбоксамід;
З3,5-Дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-«Трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З-Циклопропіл-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміноуциклопентил|піридин-2- карбоксамід; 3,6-Дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-(Дифлуорметил)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-Циклопропіл-б6-флуоро-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц6-(трифлуорометил)піридин-3- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
М-Циклобутил-2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-
Зо іл)аміно)циклопентилі|бензамід; 2-Хлоро- М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-ілІіаміно)циклопентилібензамід; 2-Хлоро- М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|аміно)уциклопентилі|бензамід; 2-Флуоро-б-метокси-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2,6-Дифлуоро-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)циклопентилі|бензамід;
М-К15,25)-2-"Метилі|5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
Б-Флуоро-М-(К15,25)-2-їметилі5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід; 2-Флуоро-М-(15,25)-2-їметилІ5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Ііаміно)циклопентил|-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|/|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-Метил-2-ПП5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|/|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|)|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)-2-(піримідин-2- іл)бензамід; 5Б-Флуоро-М-(15,25)-2-З-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|-2- (піримідин-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-Метил-2-ПП5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|)|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-(2-Метил-2-15-«трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід;
М-К1А,28)-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил/|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід; 5Б-Флуоро-М-(К15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-Метил-2-ПП5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|-3-(1 Н-піразол-1- іл)піридин-2-карбоксамід; 3-Етокси-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2-іл|Іаміноуциклопентилі|піридин- 2-карбоксамід, 2-Хлоро-М-(К15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі/|-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід; 2,6-Дифлуоро-М-(15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З-Циклопропіл-М-(15,25)-2-метил-2-Т5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-Метил-2-ПП5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|-3- (трифлуорометокси)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-Метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)-2-(піримідин-2- іл)бензамід;
Б-Хлоро-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Нн- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-(2-Метил-2-15-«трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід;
М-(2-Метил-2-175-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід;
М-(2-Метил-2-15-«трифлуорометокси)піридин-2-іл|аміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід;
Б-Хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
З-Флуоро-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 3,5-Дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-
Зо іл)|аміно)циклопентил|піридин-2-карбоксамід; 3-(1Н-Піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід; 2-Флуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензаміду;
М-(2-(З-Флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)-2-метилциклопентил)-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Бромо-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)циклопентил|)|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|)|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-«Пропан-2-іл)-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентилі|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-
БО триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-(5-Циклопропілпіразин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід;
М-К15,25)-2-Ц5-(Пропан-2-іл)піразин-2-іламіно)уциклопентилі-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід;
М-К15,25)-2-(5-Етилпіразин-2-іл)іаміно|Їциклопентил|/|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід; 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометокси)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
Б-Хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометокси)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 60 М-К15,25)-2-(5-Бромопіридин-2-іл)ламіно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-(5-Бромо-3-метоксипіридин-2-іллуаміно|Їциклопентил/|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід; 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц4-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
М-К15,25)-2-13-Хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-(4,4-Дифлуоро-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-(4,4-Дифлуоро-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-(4,4-Дифлуоро-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-4,4-Дифлуоро-2-5-(трифлуорометокси)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-4,4-Дифлуоро-2-1І3-флуор-5-(трифрлуорометил)піридин-2-іл|іаміно)циклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід; 2-(5-Етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; 2-Флуоро-б-метокси-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
М-К15,25)-2-13-Метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентил|-2-(піримідин-2-
Ко) іл)бензамід; 5Б-Флуор-М-(15,25)-2-І3-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|іаміно)уциклопентил|-2- (піримідин-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентил|-2-(З-метил- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензамід; 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-3-метил-5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
М-К15,25)-2-13-Циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|/|-3-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|-3- (піримідин-2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-Метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксамід; 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід;
М-(2-(З-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)-2-метилциклопентил)-3-(піримідин- 2-іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2-
БО іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентилі/|-2-(З-метил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)уциклопентил|-2-(піримідин-2- іл)бензамід;
М-(2-Метил-2-Т5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксамід;
М-(2-Метил-2-15-«трифлуорометил)піримідин-2-іл|Ііаміно)уциклопентил)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2- 60 іл)піридин-2-карбоксамід;
М-(2-Метил-2-175-«трифлуорометил)піридин-2-іл|іаміно)уциклопентил)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-2-карбоксамід;
М-(2-Метил-2-15-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксамід;
М-К15,25)-2-Ц5-(Дифлуорометокси)піридин-2-іліаміно)-4,4-дифлуороциклопентил|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-ілідміно)уциклопентил|-5-флуоро-2- (піримідин-2-іл)бензамід;
М-К15,25)-2-13-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)|-3-(піримідин-2- іл)упіридин-2-карбоксамід; 2-(5-Метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензамід; їх енантіомери і фармацевтично прийнятні солі будь-якої із згаданих вище.
Слід зазначити, що кожна з хімічних сполук, перерахованих вище, являє собою конкретний и незалежний аспект винаходу.
Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначили вище, що включає () приведення в контакт сполуки формули с «і.
Й
Кі МН ї «о в якій І, Х, Кг, Ве, В і В2 є такими як визначено в формулі (І), з сполукою формули о ! НЯНЯ дю я, в якій КЕ? являє собою атом галогену (наприклад, атом хлору) або гідроксильну групу і ВЗ є таким як визначено в формулі (І), або її сіллю (наприклад, гідрохлоридна соль); або (ії) коли Ї являє собою МН або М(СНз), приведення в контакт сполуки формули
ХК
Й т ще-- - о у; : й пені ЦІ і: - х Ми М с / як ПУ
З й й в якій 25 являє собою атом гідрогену або метильну групу і Х, Кг, ВР, В? і ВЗ є такими як визначено в формулі (І), з сполукою формули (М), ЕК! - С, в якій Її! являє собою групу, що відходить, (наприклад, атом галогену) і К' є таким як визначено в формулі (І); і, необов'язково, подальше проведення однієї або більше наступних стадій:
Зо - перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1) - видалення будь-яких захисних груп - утворення фармацевтично прийнятної солі.
Спосіб (І) може бути легко здійснений шляхом об'єднання аміну формули (І) з хлорангідридом кислоти формули (ІІ) в присутності основи, такої як триетиламін або СІРЕА (М.М-диізопропілетиламін) в розчиннику, такому як дихлорметан. В якості альтернативи, реакцію можна проводити з аміну формули (ІІ) і карбонової кислоти формули (ІІІ) з використанням будь- якого Кк! відомих конденсуючих реагентів, таких як ЕОС (1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід) і НОАїЇ (7-аза-1-гідроксибензотриазол), з або НАТО (1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридиній З-оксидгексафлуорфосфат) з основою, такою як ОІРЕА. Другий спосіб полягає в активуванні карбонової кислоти до відповідного хлориду кислоти іп 5йи, наприклад, оксалілхлоридом в присутності каталітичної кількості ОМЕ.
Спосіб (ІІ) може бути легко здійснений шляхом змішування сполуки формули (ІМ) з сполукою формули (М) в розчинник, такому як ДМСО, ацетонітрил або толуол, і, необов'язково, в присутності основи, такої як ОІРЕА, і звичайного нагрівання або з використанням мікрохвильового випромінювання.
Сполуки формули (ІІ), в яких Ї являє собою СН», Х являє собою СН» і Вз2 і ЕР кожен являє собою гідроген, можуть бути отримані відповідно до схеми показаної нижче. Гетероциклічні бромметиленові сполуки може бути комерційно доступним або можуть бути отримані шляхом бромування відповідної гетероциклічної метильної сполуки з використанням, наприклад, М- бромсукциніміду і бензоїлпероксиду в тетрахлориді карбону при підвищеній температурі.
Реакція гетероциклічної бромметиленової сполуки з трифенілфосфіном в толуолі при підвищеній температурі буде приводити до відповідного броміду фосфонію, який при обробці основою, такою як н-бутиллітію в присутності Вос-захищеного циклічного кетону буде забезпечувати отримання відповідного алкену. Алкен може бути відновлений шляхом гідрогенізації з використанням газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. І, нарешті, захисну Вос-групу можна видалити за допомогою способів, відомих фахівцям в даній області, наприклад, кислотним гідролізом. о
СН. стадій ит Стадія (І з о ви З стадія веду ОТаДя, в ррр ВЕ з У
ГЯ 3 х 2 й й дос
В
! пр
З й тур я ше Е
У що « шк
Стадія 0) р; Стадія ПУ І Й Стадія С. ші Що,
І в й щи о т Ше ем й. т Н ; 4 ПК де їж. дос Вод (5 й
Вос - трет-бутилоксикарбоніл
Сполуки формули (ІІ), в яких Ї являє собою атом оксигену, можуть бути одержані реакцією сполуки формули
Ж
ОЗ
Є ї пули чи й но чн 7 Ст п . ке . в якій Х, Ка, Не? і ВК? є таким як визначено в формулі (І), з сполукою формули (М) як визначено вище, в присутності основи, такої як гідрид натрію.
Сполуки формули (ІІ), в якій Її являє собою МН або М(СНз), можна одержати реакцією сполуки формули х з. дя --8 м -М МН
Е й х /
Я с жов
Кк (СУ
Зо в якій Ї 52 являє собою захисну групу, таку як трет-бутилоксикарбонільная група, і Х, Ваг, РЕ,
В2 їі К2: є такими як визначено в формулі (ІМ) вище, з сполукою формули (М) як визначено вище.
Сполуки формули (ІМ) можна отримати реакцією сполуки формули (МІ) з сполукою формули (ІП) з подальшим видаленням захисної групи, І 2, шляхом обробки кислотою, використовуючи, наприклад, кислоту, таку як хлорводнева кислота.
Сполуки формули (ЇЇ), (М), (МІ) їі (МІ) є або комерційно доступними, добре відомі в літературі, або можуть бути отримані з використанням відомих методик.
Це буде зрозуміло фахівцям в даній області техніки, що в способах даного винаходу, деякі функціональні групи, такі як фенольна, гідроксильна або аміногрупи в реагентах можливо повинні бути захищені за допомогою захисних груп. Таким чином, отримання сполук формули (І) може включати, на відповідних стадіях, введення і/або видалення однієї або більше захисних груп.
Захист і видалення захисних груп з функціональних груп описується в "Ргоїесіїме сгоишрз іп
Огдапіс Спетівігу", видано УМ/.Е. МсОтіє, Ріепит Ргез55 (1973) і "Ргоїтесіїме сгоиМирз іп Огдапіс зЗупіпезів", 3 видання, Т.М. сгеепе апа Р.о.М. Ууцї5, Уміеу-Іпіег5сіепсе (1999).
Сполуки формули (І) вище можуть бути перетворені в їх фармацевтично прийнятна сіль, переважно кислотно-адитивну солі, таку як форміатна, геміформіатна, гідрохлоридна, гідробромідна, бензолсульфонатна (безилатна), сахаринатна (наприклад, моносахаринатна), трифлуороацетатна, сульфатна, нітратна, фосфатна, ацетатна, фумаратна, малеатна, тартратна, лактатна, цитратна, піруватна, сукцинатна, валератна, пропаноатна, бутаноатна, малонатна, оксалатна, 1-гідрокси-2-нафтоатна (ксинафоатна), метансульфонатна або п- толуолсульфонатна сіль.
В одному з аспектів винаходу, сполуки формули (І) можуть нести одну або більше радіоактивних міток. Такі радіоактивні мітки можуть бути введені з використанням реагентів, що містять радіоактивну мітку, в синтезі сполук формули (І) або можуть бути введені шляхом конденсації сполуки формули (І) з хелатуючим фрагментом, здатним зв'язуватися з радіоактивним атомом металу. Такі версії сполук з радіоактивними мітками можуть бути використані, наприклад, в дослідженнях діагностичних зображень.
Якщо не вказано інше, атом вказаний в цьому документі також може бути ізотопом
Ко) згаданого атома. Наприклад, термін "гідроген" охоплює "Н, 2Н і ЗН. Аналогічним чином під атомами карбону слід розуміти також 120, 196 і 17С, під атомами нітрогену слід розуміти також 14М і М і під атомами оксигену слід розуміти також 150, 170 і 180,
У ще одному аспекті даного винаходу, сполуки формули (І), можуть бути мічені ізотопами.
Як використовується в даному описі, "міченою ізотопом" сполукою є сполука, в якій присутність конкретного атома в певному атомному положенні всередині молекули підвищується вище рівня, який має місце в природі.
Сполуки формули (І) і їх солі можуть бути в формі гідратів або сольватів, які складають аспект цього винаходу. Такі сольвати можуть бути утворені зі звичайними органічними розчинниками, в тому числі, але не обмежуючись лише ними, спиртові розчинники, наприклад, метанол, етанол або ізопропанол.
Коли сполука формули (І) можуть існувати в стереоїзомерних формах, буде зрозуміло, що даний винахід охоплює застосування всіх геометричних і оптичних ізомерів (в тому числі атропоізомерів) сполук формули (І) і їх суміші, включаючи рацемати. Використання таутомерів і їх сумішей також формує один з аспектів даного винаходу. Енантіомерно чисті форми є особливо бажаними.
Сполуки формули (І) і їх солі можуть бути аморфними або знаходиться в поліморфній формі або суміші будь-якого з них, кожна з яких утворює один з аспектів даного винаходу.
Сполуки формули (І) ії їх фармацевтично прийнятні солі мають активність як лікарські засоби, зокрема, в якості антагоністів рецепторів орексину, і можуть бути використані при лікуванні шизофренії та інші психотичних розладів (наприклад, психотичного розладу, психозу або шизоафективного розладу); недоумства і інших когнітивних розладів; тривожних розладів (наприклад, генералізованого тривожного розладу, посттравматичного стресового розладу, панічного розладу, гострого стресового розладу, соціально тривожного розладу, фобії, в тому числі агорафобії, обсесивно-компульсивного розладу, тріхлофілломанії або тілесного дисморфічного розладу); розладів настрою (наприклад, депресивних розладів, основних депресивних розладів, біполярних розладів, включаючи біполярний І! і ІІ, біполярної манії, біполярної депресії); залежності, в тому числі залежності від психоактивних речовин (наприклад, кокаїн, опіати, марихуана або ліки, що відпускаються за рецептом та викликають залежність), алкогольної залежності, нікотинової залежності або гральної залежності; розладів бо харчування (наприклад, переїдання, булімії, анорексії або ожиріння); порушень сну (наприклад,
розлади сну зі швидким рухом очей); розлади, як правило, вперше діагностовані у немовлят, дитинстві або підлітковому віці (наприклад, дефіцит уваги, розладів аутистичного спектру, синдром Ретта, синдром ламкої Х хромосоми, синдром Аспергера і руйнівні розлади поведінки); синдрому неспокійних ніг; болю (наприклад, невропатичного болю, включаючи біль викликаний хіміотерапією або мігрені); і нейродегенеративних розладів (наприклад, хвороба Паркінсона або
Альцгеймера).
Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, для застосування в терапії, зокрема для лікування станів, розвиток яких або симптоми пов'язані з активністю рецептора орексину.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, для приготування лікарського засобу для лікування станів, розвиток або симптоми яких пов'язані з активністю рецептора орексину.
У контексті даного опису термін "терапія" також включає "профілактику", якщо немає конкретних вказівок про зворотне. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід тлумачити відповідним чином.
Профілактика, як очікується, зокрема, відноситься до лікування осіб постраждалих від попереднього епізоду, або іншим чином вважаються такими, що мають підвищений ризик, розлади або стани під питанням. Особи з ризиком розвитку конкретного захворювання або стану, як правило, включають тих, які мають сімейну історію захворювання або стану, або тих, які були ідентифіковані за допомогою генетичного тестування або скринінгу як, зокрема, сприйнятливі до розвитку розладу або стану, або тих, які знаходяться в продромальній фазі розладу.
Зокрема, сполуки цього винаходу (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) можуть бути використані при лікуванні позитивних симптомів шизофренії, шизофреноформного розладу або шизоафективного розладу (наприклад, голоси або галюцинації), когнітивних розладів (таких як слабоумство і порушення навчання), тривожних розладів (наприклад, пост-травматичного стресового розладу або панічного розладу) або наркоманії.
Винахід також відноситься до способу лікування, щонайменше, одного симптому або стану пов'язаного з шизофренією та інших психічних розладів (наприклад, психотичного розладу,
Зо психозу або шизоафективного розладу); недоумства і інших когнітивних розладів; тривожних розладів (наприклад, генералізованого тривожного розладу, посттравматичного стресового розладу, панічного розладу, гострого стресового розладу, соціально тривожного розладу, фобії, в тому числі агорафобії, обсесивно-компульсивного розладу, трихлофілломанії або тілесного дисморфічного розладу); розладів настрою (наприклад, депресивних розладів, основних депресивних розладів, біполярних розладів, включаючи біполярний І! і ІІ, біполярної манії, біполярної депресії); залежності, в тому числі залежно від психоактивних речовин (наприклад, кокаїн, опіати, марихуана або ліки, що відпускаються за рецептом та викликають залежність), алкогольної залежності, нікотинової залежності або гральної залежності; розладів харчування (наприклад, переїдання, булімії, анорексії або ожиріння); порушень сну (наприклад, розлади сну зі швидким рухом очей); розлади, як правило, вперше діагностовані у немовлят, дитинстві або підлітковому віці (наприклад, дефіцит уваги, розлади аутистичного спектру, синдром Ретта, синдром ламкої Х хромосоми, синдром Аспергера і руйнівні розлади поведінки); синдрому неспокійних ніг; болю (наприклад, невропатичного болю, включаючи біль викликаний хіміотерапією або мігрені); і нейродегенеративних розладів (наприклад, хвороби Паркінсона або
Альцгеймера), що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище.
Такі симптоми і стану включають, але не обмежуються ними, занепокоєння, збудження, ворожість, паніка, розлад харчування, афективний симптом, симптом настрою, негативний і позитивний психотичний симптом, зазвичай пов'язаний з психозом і нейродегенеративним розладом.
Для згаданого вище терапевтичного застосування вводиться доза буде, звичайно, варіюватися в залежності від використовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування і зазначеного розладу. Наприклад, добова доза сполуки за даним винаходом, при вдиханні, може перебувати в діапазоні від 0,05 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг. В якості альтернативи, якщо сполуку вводять перорально, то добова доза сполуки винаходу, може перебувати в діапазоні від 0,01 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 міліграм на кілограм маси тіла (мг/кг).
Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані самі по собі, але зазвичай їх будуть вводити в формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (І)/сіль (активний інгредієнт) знаходиться в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Таким чином, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено тут вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Крім того, винахід відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції винаходу, що включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, з фармацевтичні прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Звичайні методики відбору і отримання відповідних фармацевтичних композицій описані, наприклад, "РПаптасешіс5-Те Зсіепсе ої Юовзаде Бопт Оевідп", М.Б. АйцПйоп, СПигенпії
Іміпозіопе, 1988.
Фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розчинниками або носіями, які можуть бути використані в фармацевтичних композиціях цього винаходу є такі, що традиційно використовуються в області фармацевтичних композицій, і включають, але не обмежуються ними, цукри, цукрові спирти, крохмалі, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцерин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, дигідрофосфат натрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний оксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрій карбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен блок-полімери, полієтиленгліколь і ланолін.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, шляхом інгаляції, ректально, назально, трансбукально, вагінально або через імплантований резервуар. Пероральне введення є переважним. Фармацевтичні композиції винаходу можуть містити будь-які звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні ад'юванти, розчинники або носії.
Термін парентеральний, який використовується в цьому документі, включає підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньосуглобову, внутрішньосиновіальну, внутрішньогрудинну, інтратекальну, в пошкоджене місце («|і
Зо внутрішньочерепну ін'єкцію або інфузію.
Фармацевтичні композиції можуть бути в формі стерильного ін'єкційного препарату, наприклад, у вигляді стерильної водної або олійною суспензії. Суспензія може бути отримана відповідно до методів, відомих в даній галузі, з використанням відповідних диспергувальних або змочувальних агентів (таких як, наприклад, Ту"ееп 80) і суспендувальних агентів. Стерильний ін'єкційний препарат може також являти собою стерильний розчин для ін'єкції або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних розріджувачів і розчинників, які можуть бути використані, слід згадати маніт, воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі олії зазвичай використовують як розчинник або суспендувальне середовище. З цією метою може бути використано будь нелетку олію, в тому числі, синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, є корисними при отриманні препаратів для ін'єкцій, як і природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або рицинова олія, особливо в їх поліоксиетильованих версіях. Ці олійні розчини або суспензії можуть також містити спиртовий розчинник з довгим ланцюгом або диспергатор.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути введені перорально в будь-який перорально прийнятній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, порошки, гранули та водні суспензії і розчини. Ці лікарські форми отримують відповідно до методик, добре відомих в даній галузі фармацевтичних композицій. У разі таблеток для перорального застосування, носії, які зазвичай використовують, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення в формі капсули придатні розбавники включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії вводять перорально, активний інгредієнт комбінують з емульгувальними і суспендувальними агентами. При бажанні можуть бути додані певні підсолоджувачі, і/або смакові добавки, і/або барвники.
Фармацевтичні композиції даного винаходу також можна вводити в формі супозиторіїв для ректального введення. Ці композиції можуть бути отримані шляхом змішування активного інгредієнта з відповідним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальної температурі і, отже, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням активного інгредієнта. Такі матеріали включають, але не обмежуються ними, масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути введені за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції отримують відповідно до методик, добре відомих в даній галузі фармацевтичних композицій і можуть бути приготовані у вигляді розчинів в фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших відповідних консервантів, промоторів абсорбції для підвищення біодоступності, флуоркарбонів і/або інших солюбілізувальних або диспергувальних агентів, відомих в даній області техніки.
Залежно від способу введення, фармацевтична композиція буде переважно містити від 0,05 до 99 мас. 95 (у відсотках за масою), більш переважно від 0,05 до 80 мас. 956, ще більш переважно від 0,10 до 70 мас. 95, і ще більш переважно від 0,10 до 50 мас. 95, активного інгредієнта, всі відсотки по масі в розрахунку на загальну композицію.
Сполуки винаходу (тобто, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі) можна також вводити в комбінації з іншими сполуками, використовуваними для лікування зазначених вище станів.
Таким чином, винахід також стосується комбінованої терапії, де сполуку винаходу або фармацевтичну композицію або рецептуру, що містить сполуку винаходу вводять з іншим терапевтичним агентом або агентами для лікування одного або більше раніше зазначених станів. Такі терапевтичні агенти можуть бути вибрані з наступних: () антидепресанти такі як, наприклад, амітриптилін, амоксапін, бупропіон, циталопрам, кломіпрамін, дезипрамін, доксепин, дулоксетин, елзасонан, есциталопрам, флувоксамін, флуоксетин, гепірон, іміпрамін, іпсапірон, мапротилін, нортриптилін, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилін, ребоксетин, робаізотан, сертралін, сибутрамін, тіанептин, тіонізоксетин, транілципромаіїн, тразодон, триміпрамін, венлафаксин, вортіоксетин і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (ї) антипсихотики в тому числі, наприклад, амісульприд, арипіпразол, азенапін, бензісоксидил, біфепрунокс, брекспіпразол, карбамазепін, карипразин, клозапін, хлорпромазин, дебензапін, дівалпроекс, дулоксетин, есзопіклон, галоперидол, ілоперидон, ламотриджин, локсапін, лурасидон, мезоридазин, оланзапін, паліперидон, перлапін, перфеназин, фенотіазин, фенілбутилпіперидин, пімозид, прохлорперазин, кветіапін, рисперидон, сертиндол, сульпірид, супроклон, суриклон, тіоридазин, трифлуорооперазин, триметозин, вальпроат, вальпроєва кислота, зопіклон, зотепін, зикронапін, зипразидон і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіти); (ії) анксіолитики в тому числі, наприклад, алнеспірон, азапірони, бензодіазепіни, барбітурати та їх еквіваленти і фармацевтичні активний ізомер(и) та/або метаболіт(и). Приклади анксіолітиків включають адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротізолам, буспірон, клоназепам, клоразепат, хлордіазепоксид, ципразепам, діазепам, димедрол, естазолам, фенобам, флунітразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мідазолам, нітразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепіпам, темазепам, триазолам, улдазепам і золазепам; і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (м) антиконвульсанти в тому числі, наприклад, карбамазепін, вальпроат, ламотриджин, леветірацетам і габапентин і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (м) для лікування Альцгеймера в тому числі, наприклад, донепезил, галантамін, мемантин, ривастигмін, такрин і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (м) для лікування Паркінсона в тому числі, наприклад, І-допа, ропінирол, праміпексол, інгібітори моноаміноксидази типу В (МАО-В), такі як депреніл, селегілін і разагілін, інгібітори катехол-О-метил-трансферази (КОМТ), такі як ентакапон або толкапон, інгібітори аденозин А-2, інгібітори зворотного захоплення дофаміну, антагоністи ММБОА, агоністи нікотину і агоністи дофаміну і інгібітори нейрональної оксиднітрогенфлуорасинтази і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (мії) для лікування мігрені в тому числі, наприклад, алмотриптан, амантадин, ботуліничний токсин А, бромокриптин, буталбітал, каберголін, дихлоралфеназон, дигідроерготамін, елетриптан, фроватриптан, лізурид, наратриптан, перголід, праміпексол, ризатриптан, ропінирол, суматриптан, топірамат, золмітриптан і зомітриптан і їх еквіваленти та їх фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (мії) для лікування інсульту в тому числі, наприклад, абциксимаб, активаз, цитиколін, десметеплаз і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и);
(їх) для лікування нетримання сечі у тому числі, наприклад, дарафенацин, дулоксетин, фалвоксат, мірабегрон, оксибутинін, пропіверін, робалзотан, соліфенацин і толтеродин і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (х) для лікування невропатичного болю в тому числі, наприклад, капсаїцин, габапентин, лідодерм і прегабалін та їх еквіваленти і фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (хі) для лікування ноцицептивного болю такі як, наприклад, целекоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен і парацетамол та їх еквіваленти і фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (хії) для лікування безсоння в тому числі, наприклад, аллобарбітал, алонімід, амобарбітал, бензоктамід, бутабарбітал, капурид, хлораль, клоперидон, клоретат, декскламол, етхлорвінол, есзопіклон, етомідат, глутетимід, галазепам, гідроксизин, лоредиплон, меклоквіалон, мелатонін, мефобарбітал, метаквалон, мідафлур, нісобамат, пентобарбітал, фенобарбітал, пропофол, ралметеон, ролетамід, суворексант, триклофос, секобарбітал, залеплон і золпідем, зопіклон та їх еквіваленти і фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (хії) нормотимікі в тому числі, наприклад, карбамазепін, дивальпроат, габапентин, ламотриджин, літій, оланзапін, кветіапін, вальпроат, вальпроєва кислота і верапаміл і їх еквіваленти та фармацевтично активний ізомер(и) та/або метаболіт(и); (хім) ЗНТІ1В ліганди, такі як, наприклад, сполуки описані в М/О 99/05134 і УМО 02/08212; (ху) агоністи тон На; (хуї) агоністи нікотинового альфа 7 рецептора, такі як, наприклад, сполуки описані в УМО 96/006098, УМО 97/030998, МО 99/003859, МО 00/042044, МО 01/029034, МО 01/60821, МО 01 / 36417, МО 02/096912, МО 03/087102, МО 03/087103, МО 03/087104, МО 2004/016617, МО 2004/016616 ії УМО 2004/019947; (хмії) інгібітори рецептора хемокіну ССКІ1; і (хмії) агоністи дельта опіоїдного рецептора, такі як, наприклад, сполуки описані в УМО 97/23466 і УМО 02/094794.
Такі комбіновані продукти використовують сполуки даного винаходу в інтервалі доз, описаному в цьому документі, і інший фармацевтичні активний агент в межах затверджених діапазонів доз і/або дози, такі як описано в публікації посиланні.
У ще одному аспекті даний винахід стосується комбінації (наприклад, для лікування шизофренії, порушень пізнавальної здатності або болю) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, і одного або більше агентів, вибраних з карбамазепіну, оланзапіну, кветіапіну, верапамілу, ламотриджину, окскарбазепіну, рисперидону, арипіпразолу, зипразидону і літію.
Винахід також пропонує фармацевтичний продукт, що містить, в комбінації, препарат першого активного інгредієнта, який являє собою сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище, і препарат другого активного інгредієнту, яким є карбамазепін, оланзапін, кветіапін, верапаміл, ламотриджин, окскарбазепін, рисперидон, арипіпразол, зипразидон або літій, для одночасного, послідовного або роздільного застосування в терапії.
В іншому аспекті, даний винахід стосується набору, що містить препарат першого активного інгредієнта, який являє собою сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище, і препарат другого активного інгредієнта, яким є карбамазепін, оланзапін, кветіапін, верапаміл, ламотриджин, окскарбазепін, рисперидон, арипіпразол, зипразидон або літій, і інструкцію для одночасного, послідовного або роздільного введення препаратів пацієнтові, який цього потребує.
Даний винахід тепер буде додатково розкрито з посиланням на наступні ілюстративні приклади.
Способи, що використовуються для синтезу сполук винаходу, проілюстровані за допомогою загальних схем наведених нижче і препаративних прикладів, які наведені далі. Вихідні матеріали і реагенти, використовувані при отриманні цих сполук, доступні від комерційних постачальників. Ці загальні схеми лише ілюструють способи, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки винаходу, і різні модифікації цих схем можуть бути зроблені і будуть запропоновані фахівцям в даній області техніки з посиланням на це розкриття.
Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) знімали при 400 МГц; хімічні зсуви (б) представлені в мільйонних долях. Спектри знімали з використанням приладу ВгиКег Амапсе 400, оснащеного 5 мм ВВЕРО зондом або ЮШЇ зондом. Приладом управління було програмне забезпечення ВгиКег Торзріп 2.1, якщо не вказано інше.
Чистоту оцінювали за допомогою ВЕРХ з УФ (фотодіодна матриця) виявленням в широкому діапазоні довжин хвиль, як правило, 220-450 нм, з використанням системи Умаїнеге Асдийу
ОРІ С обладнаної АСОШІТМ ОРІ С ВЕН або Н5З С18 колонками (2,1 мм вд х 50 мм довжина) працює при 50 або 60 "С. Рухомі фази, як правило, складаються з ацетонітрилу або метанолу, змішаного з водою, що містить або 0,05 95 мурашиної кислоти, або 0,025 95 аміаку.
Мас-спектри реєстрували за допомогою одноквадрупольного мас-спектрометра Уу/ашйегв5
ОЮ використовуючи іонізацію при атмосферному тиску, якщо не вказано інше.
Сполуки очищали з використанням хроматографії з нормальною фазою на діоксиді кремнію або оксиді алюмінію, або за допомогою хроматографічних методів з оберненою фазою, використовуючи картридж Віоїаде або ІЗО ОТЕ КРМН, картридж ЗСХ і 5СХ-2 твердофазні екстракційні картриджі.
Препаративну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) проводили з використанням системи Адіїепі ТесппоЇодіеє 1100 Зегіеє або системи самоочищення Умаїпег5, як правило, використовуючи: колонки Умаїпег5 19 мм вд х 100 мм або 19 мм вд х 250 мм С18, такі як ХВгіаде або З!ипРіге 5 мкм матеріали при 20 мл/хв. Рухомі фази, як правило, складаються з суміші ацетонітрилу або метанолу, змішаного з водою, що містить або 0,1 95 мурашиної кислоти, або 0,1 95 аміаку, якщо не вказано інше.
В наступному описі "кімнатна температура" означає температуру в діапазоні від 20 "С до 2576.
Скорочення, що використовуються в конкретних прикладах, мають наступні значення:
А?а-НОВІ (НОА)|) - 7-аза-1-гідроксибензотриазол
ВІМАР-2 2'-бісб(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
Вос - трет-бутилоксикарбоніл
ДХМ - Дихлорметан рІАО - Діїзопропілазодикарбоксилат
ПІРЕА-М,М-діїзопропілетиламін
ОМЕ-М,М-диметилформамід
ДМСО - Диметилсульфоксид
ЕОС-1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
Зо НАТИ-1-|ІБіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|піридинію 3- оксидгексафлуорфосфат
ІРА - пропан-2-ол
ГІНМОЗ5 - Біс(триметилсиліл)амін літія
МТВЕ-2-метокси-2-метилпропан
ММРАМ-метил-2-піролідон
ТВТИ-О-(Бензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'-тетраметилуронію тетрафлуорборат
ТтОоТОи-|Біс(диметиламіно)метилені||(2)-(1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліден)аміно|оксонію тетрафлуорборат 1. Проміжна сполука
Проміжна сполука 1: (15,25)-1-М-ІЗ-«Трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
В, ре ші
Банні Сл" що й Я Й дн МН нс в посудину для мікрохвильовки завантажували трет-бутил М-К15,25)-2- аміноциклопентил|Ікарбамат (САЗ номер 586961-34-4; 1,0 г, 4,99 ммоль), 2-хлор-5- (трифлуорометил)піридин (СА5 номер 52334-81-3; 0,997 г, 5,49 ммоль), ОІРЕА (2,62 мл, 14,98 ммоль) і ДМСО (16,6 мл). Реакцію нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання при 140 "С протягом 2 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 50 96 етилацетат/керосин) з одержанням кремової твердої речовини, до якої потім додавали метанол (10 мл) і НСІ в 1,4-діоксані (4М, 6,24 мл, 24,97 ммоль) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,56-1,83 (м, 4 Н), 2,02-2,22 (м, 2 Н), 3,25-3,35 (м, 1 Н), 4,06-4,18 (м, 1 Н), 6,68-6,72 (м, 1 Н), 7,65-7,82 (м, 2 Н), 8,18 (ше, 2 Н), 8,37 (ше, 1 Н).
МС ЕС»: 246
Проміжна сполука 2: М-К15,25)-2-Аміноциклопентил|-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)бензаміду гідрохлорид ща,
З Аби - В ек сх й я Ка пе
НО НАМ НМ- ї с) здо
Суміш 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/бензойної кислоти (САЗ номер 475105-77-2; 0,84 г, 4,12 ммоль), трет-бутил. М-К15,25)-2-аміноциклопентилІікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 0,75 г, 3,74 ммоль), НАТО (2,14 г, 5,62 ммоль) і триетиламіну (1,57 мл, 11,23 ммоль) перемішували в сухому ОМЕ (12,5 мл) при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, /-0-100 95 етилацетат/керосин). Одержану кремову тверду речовину перекристалізували з етилацетату, до якої потім додавали метанол (10 мл) і НСІ в 1,4-діоксані (4М, 4,68 мл, 18,72 ммоль) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакцію концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,56-1,82 (м, 4 Н), 1,94-2,04 (м, 2 Н), 2,42 (с, З Н), 3,35-3,43 (м, 1 Н), 4,10-4,26 (м, 1 Н), 7,12-7,28 (м, 1 Н), 7,63-7,80 (м, 2 Н), 7,94-8,00 (м, 1 Н), 8,08-8,25 (ше, 2 Н) та 8,75-8,80 (м, 1 Н).
МС ЕС": 287
Проміжна сполука 3: М-(15,28)-2-Аміноциклопентил)|-2,6-диметоксибензаміду гідрохлорид т
У
- Ах
НО НА не мо, хи, -у р оно
До розчину трет-бутил. М-(18,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 721395-15-9; 0,50 г, 2,50 ммоль) в сухому ДХМ (8,3 мл) додавали ОІРЕА (1,3 мл, 7,49 ммоль) і 2,6- диметоксибензоїлхлорид (САЗ номер 1989-53-3; 0,75 г, 3,74 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 17 годин і потім розділяли між ДХМ і водою, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 50-100 95 етилацетат/керосин). До одержаної твердої речовини потім додавали 1,4-діоксан (2 мл) і НСІ в 1,4-діоксані (4М, 2 мл) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім концентрували у вакуумі, і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Зо МО ЕС»: 265
Проміжна сполука 4: М-(15,25)-2-Аміноциклопентил)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлорид ра
І м ф» Кв; Х Е ще не! най нм М их
М У й
Одержували згідно методики для /М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-(З-метил-1,2,4- оксадіазол-5-іл/бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 2) з трет-бутил М-(15,25)-2- аміноциклопентилІкарбамату (СА5 номер 586961-34-4; 1,58 г, 7,94 ммоль) і 2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 1001401-62-2; 1,64 г, 8,68 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,48-1,79 (м, 4 Н), 1,93-2,10 (м, 2 Н), 3,36-3,42 (м, 1 Н), 4,06-4,14 (м, 1 Н), 7,49-7,61 (м, 1 Н), 7,62-7,69 (м, 2 Н), 7,81-7,86 (м, 1 Н), 8,08 (шс, 2 Н), 8,18 (ш с, 2 Н) і 8,62- 8,68 (м, 1 Н).
МС ЕС: 272
Проміжна сполука 5: М-(15,25)-2-Аміноциклопентил)|-2,6-диметоксибензаміду гідрохлорид мех -ах нс ном у в
ТА й
Одержували згідно методики для М-(15,28)-2-аміноциклопентил)-2,6-диметоксибензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 3) з трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (СА5 номер 586961-34-4; 1,0 г, 4,99 ммоль) і 2,6-диметоксибензоїлхлориду (СА5 номер 1989-53-3; 1,50 г, 7,99 ммоль), за винятком того, що після завершення реакції її розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Вос захищену проміжну сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням білої твердої речовини. Після зняття захисту за допомогою НОСІ в 1,4-діоксані, азеотропна перегонка з толуолом забезпечила одержання вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 265
Проміжна сполука 6: 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілубензойна кислота
М. на" ва -и
До розчину 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 1,99 г, 28,93 ммоль) в ОМЕ (7,0 мл) при 0-10 "С додавали карбонат цезію (4,7 г, 14,45 ммоль), транс-1-М,2-М-диметилциклогексан-1,2- діамін (0,127 г, 1,45 ммоль), йодид міді (І) (0,068 г, 0,36 ммоль) і 2-йод-5-метилбензойну кислоту (СА5 номер 52548-14-8; 3,79 г, 14,46 ммоль). Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 125 "С протягом 15 хвилин і потім виливали у воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-3 9о метанол/дхМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО-ав) б м.д. 2,42 (с, З Н), 7,49-7,52 (м, 1 Н), 7,58-7,64 (м, 2 Н), 8,05 (с, 2 Н), 13,01 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 204
Проміжна сполука (7: 00 М-(15,25)-2-Аміноциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду гідрохлорид ках ше у ом ї я У Я ке
СЕ нм нн й г
ЗК,
Й
До розчину 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 6; 254 мг, 1,25 ммоль) в сухому ДХМ (4,16 мл) додавали ЕОС (359 мг, 1,87 ммоль), ЗН-/1,2,3|гриазолої4,5-
Зо В|Іпіридин-3-ол (255 мг, 1,87 ммоль), триетиламін (6,9 мл, 4,99 ммоль) і трет-бутил М-(15,25)-2- аміноциклопентил|Ікарбамат (САЗ номер 586961-34-4; 250 мг, 1,25 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 72 годин і потім розділяли між ДХМ і водою, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Продукт потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/ксеросин) з одержанням блідо-білої твердої речовини. Цю Вос захищену проміжну сполуку розчиняли в НСЇІ в 1,4-діоксані (4М, З мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакцію концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 285
Проміжні сполуки 8 і 9: 5-Флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойна кислота (Проміжна сполука 8) і 5-Флуор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)/бензойна кислота (Проміжна сполука 9)
М о м МУ
М о м о ло и вх хі р фі он фі ОН
Е
Е Е
Проміжна 8 Проміжна З
До розчину 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 4,0 г, 57,97 ммоль) в ОМЕ (14,0 мл) додавали карбонат цезію (18,84 г, 57,97 ммоль), транс-1-М,2-М-диметилциклогексан-1 2-діамін (0,510 г, 5,797 ммоль), йодид міді (І) (0,276 г, 1,449 ммоль) і 5-флуор-2-йодбензойну кислоту (СА5 номер 52548-63-7; 7,71 г, 28,98 ммоль) при 0-10 7С. Одержану реакційну суміш потім нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання при 125 "С протягом 15 годин при перемішуванні. Реакційну масу виливали у воду і продукт екстрагували в етилацетат. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 95 метанол/ДдХМ) з одержанням 5-флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойної кислоти (Проміжна сполука 8) (також комерційно доступна СА5 номер 1186050-64-5) і неочищеної 5-флуор-2-(1Н- 1,2,3-триазол-1-іл)/убензойної кислоти (Проміжна сполука 9). Одержану неочищену сполуку (Проміжна сполука 9) додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 95 метанол/ДдХхМ) і потім за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода з 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Проміжна сполука 9:
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 7,41-7,45 (м, 1 Н), 7,50-7,52 (м, 1 Н), 7,57-7,60 (м, 1 Н), 7,83-7,84 (м, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 208
Проміжна сполука 10: М-(15,28)-2-Гідроксициклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід " що ші ши:
НО нн ГУ
Триетиламін (1,52 мл, 10,90 ммоль), ЗН-/П1,2,3|Ігриазоло|4,5-б|Іпіридин-З-ол (0,59 г, 4,36 ммоль) і ЕОС (0,84 г, 4,36 ммоль) додавали до розчину (1К, 25)-2-аміноциклопентан-1-олу гідрохлориду (СА5 номер 137254-03-6; 0,50 г, 3,63 ммоль) і 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (САБ номер 1001401-62-2; 0,76 г, 4,00 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім розбавляли ДХМ (50 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х 20 мл). Неочищений продукт очищали за
Зо допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-1009о етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,36-1,59 (м, З Н), 1,62-1,88 (м, З Н), 3,79-3,93 (м, 1 Н), 3,94-4,10 (м, 1 Н), 4,29-4,39 (м, 1 Н), 7,49-7,58 (м, 1 Н), 7,58-7,67 (м, 2 Н), 7,71-7,82 (м, 2 Н), 8,05 (с,2 Н).
МО ЕС»: 273
Проміжна сполука 11: М-(15,25)-2-Гідроксициклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід ка ак ; Е г М, КЕ ра її ! щи і, Я
З
Одержували згідно методики для М-(15,28)-2-гідроксициклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл/бензаміду (Проміжна сполука 10) з 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 1001401-62-2; 531 мг, 2,81 ммоль), (15,25)-2-аміноциклопентан-1-олу гідрохлориду (СА5 номер
68327-04-8; 368 мг, 2,67 ммоль) і СІРЕА (1401мкл, 8,02 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1-33-1,48 (м, 2 Н), 1,49-1,79 (м, З Н), 1,83-1,97 (м, 1 Н), 3,80-3,88 (м, 1 Н), 3,89-3,98 (м, 1 Н), 4,57-4,67 (м, 1 Н), 7,43-7,55 (м, 2 Н), 7,56-7,67 (м, 1 Н), 7,73- 7,83 (м, 1 Н), 8,03 (с, 2 Н), 8,09-8,23 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 273 ве кс ота Ск й р НОВ, . р т бут рута ру ру и
Оси им Га -К М т те й 5 ок п
Стадія їх) І т Щі р; - 4
Проміжна сполука 12: 2-14-«"«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-амін
Ба п сх ї у,
Км МА.
Стадія (ії); 2-4-"Трифлуорометил)піридин-2-іл|метиліден)циклопентан-1-он
Розчин 4-(трифлуорометил)піридин-2-карбальдегиду (САЗ номер 132470-83-8; 1,00 г, 5,71 ммоль) і 4-(циклопент-1-ен-1-ілуморфоліну (СА5 номер 936-52-7; 0,90 мл, 5,60 ммоль) в толуолі (15 мл) нагрівали при 90 С протягом 18 годин. Реакцію потім охолоджували до кімнатної температури і по краплі додавали концентровану НСІ (2 мл) і воду (2 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин і потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію і потім підлуговували 2 М Маон (вод). Органічні частини екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом (10 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-20 до етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 2,01-2,10 (м, 2 Н), 2,34-2,48 (м, 2 Н), 3,13-3,26 (м, 2 Н), 7,23- 7,34 (м, 1 Н), 7,41-7,50 (м, 1 Н), 7,63-7,71 (м, 1 Н), 8,83-8,94 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 242
Стадія (ії): 2-Ц4-«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-он
До розчину 2-Ц4-«трифлуорометил)піридин-2-іл|метиліден)циклопентан-1-ону (0,513 г, 2,13 ммоль) в етилацетаті (20 мл) додавали паладій на вугіллі (10 95 мас., 50 9о вологи, 0,226 г, 0,11 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію
Зо фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 96 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,44-1,67 (м, 1 Н), 1,68-1,89 (м, 1 Н), 1,94-2,05 (м, 1 Н), 2,05- 2,25 (м, 2 Н), 2,25-2,42 (м, 1 Н), 2,54-2,73 (м, 1 Н), 2,74-2,95 (м, 1 Н), 3,21-3,41 (м, І Н), 7,27-7,47 (м, 2 Н), 8,59-8,80 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 244
Стадія (ії): 2-Ц4-«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-ол
Боргідрид натрію (0,117 г, 3,08 ммоль) додавали до розчину 2-/4-(трифлуорометил)піридин- 2-іл|метил)циклопентан-1-ону (0,375 г, 1,54 ммоль) в етанолі (10 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і потім гасили водою (5 мл) і 2М НСІ (вод., 5 мл).
Органічні частини екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом (10 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-35 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як двох діастереомерів.
Діастереомер 1: 2-Ц(4-«"«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-ол "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,42-1,70 (м, З Н), 1,72-1,94 (м, З Н), 1,97-2,13 (м, 1 Н), 2,87- 3,00 (м, 1 Н), 3,02-3,17 (м, 1 Н), 3,82-4,00 (м, 1 Н), 7,30-7,49 (м, 2 Н), 8,59-8,77 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 246
Діастереомер 2: 2-Ц(4-«"«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-ол "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) б м.д. 1,27-1,43 (м, 1 Н), 1,51-1,80 (м, З Н), 1,83-2,07 (м, 2 Н), 2,09- 2,25 (м, 1 Н), 2,94-3,06 (м, 2 Н), 3,84-3,98 (м, 1 Н), 7,31-7,47 (м, 2 Н), 8,63-8,73 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 246
Стадія (їм): 2-(2-ЦА4-«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентил)-2,3-дигідро-1 Н- ізоїндол-1,3-діон рІАО (0,26 мл, 1,36 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (0,350 г, 1,34 ммоль), 2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-1,3-діону (САБ номер 136918-14-4; 0,197 г, 1,34 ммоль) і 2-Ц4- (трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-олу (Діастереомер 2) (0,252 г, 1,03 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і потім додавали ще трифенілфосфін (0,175 г, 0,69 ммоль) і БІАО (0,130 мл, 0,69 ммоль). Реакцію перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі і потім концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат/керосин) і потім за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,46-1,65 (м, 2 Н), 1,78-1,93 (м, 2 Н), 2,01-2,12 (м, 2 Н), 2,29- 2,46 (м, 1 Н), 2,76-2,93 (м, 2 Н), 4,65-4,83 (м, 1 Н), 7,11-7,26 (м, 2 Н), 7,63-7,81 (м, 4 Н), 8,50-8,58 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 375
Стадія (м): 2-4-«"Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-амін
Метанамін (4095 вод, 1 мл, 11,55 ммоль) додавали до розчину /-2-(2-Ц4- (трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентил)-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1,3-діону (0,100 г, 0,27 ммоль) в етанолі (б мл) в посудині для мікрохвильовки. Посидину закривали і
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім нагрівали до 60 "С протягом 5 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Її потім очищали за допомогою ЗСХ хроматографії (2М аміак в метанолі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,50-1,79 (м, 4 Н), 1,79-2,02 (м, 2 Н), 2,18-2,35 (м, 1 Н), 2,86- 3,02 (м, 1 Н), 3,05-3,21 (м, 1 Н), 3,26-3,38 (м, 1 Н), 7,33-7,48 (м, 2 Н). 8,62-8,74 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 245 ще Стадія Б вт стадія Ко я я Стадія б Ша: - Стадія й буть, --х поси що. бутик і зе сю і 5 о сн кеднія Й Бади г (У Стадія с по ие (В: стадія (І ня Стадія (м, Ей нн-й аа Ку 7 ві Мол Кая м
Проміжна сполука 13: 2-15--Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-амін я вс ли
Ан
Стадія (ї): 5-"Трифлуорометил)піридин-2-карбальдегид
Перйодинан Десса-Мартіна (СА5 номер 87413-09-0; 13,17 г, 31,10 ммоль) додавали до розчину |5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|метанолу (СА5 номер 31181-84-7; 5,00 г, 28,2 ммоль) в ДХМ (60 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім додавали насичений розчин тіосульфату натрію (вод, 100 мл). Реакцію перемішували протягом 45 хв при кімнатній температурі і потім фази розділяли. Водну фазу додатково екстрагували
ДХМ (60 мл) і об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (вод, 60 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-20 9о етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МО ЕС»: 176
Стадія (ії): 2-15-«"Трифлуорометил)піридин-2-іл|метиліден)циклопентан-1-он
Розчин 5-(трифлуорометил)піридин-2-карбальдегиду (3,32 г, 18,96 ммоль) і 4-(циклопент-1- ен-1-ілуморфоліну (СА5 номер 936-52-7; 2,97 мл, 18,58 ммоль) в толуолі (50 мл) нагрівали до 90 С протягом 18 годин. Реакцію потім охолоджували до кімнатної температури і по краплі додавали концентровану НСІ (2 мл) і воду (2 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин і потім нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію і потім підлуговували 2М Маон (вод). Органічні частини екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом (10 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-20 905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) б м.д. 1,94-2,13 (м, 2 Н), 2,31-2,51 (м, 2 Н), 3,11-3,36 (м, 2 Н), 7,22- 7,АЗ (м, 1 Н), 7,51-7,72 (м, 1 Н), 7,87-8,09 (м, 1 Н), 8,95 (с, 1 Н).
МС ЕС": 242
Стадія (ії): 2-Ц5-«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-он
До розчину 2-ПЦП5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|метиліден)циклопентан-1-ону (0,513 г, 2,13 ммоль) в етилацетаті (20 мл) додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 9о вологи, 0,226 г, 0,11 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-40 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) б м.д. 1,50-1,67 (м, 1 Н), 1,71-1,88 (м, 1 Н), 1,92-2,05 (м, 1 Н), 2,07- 2,24 (м, 2 Н), 2,26-2,41 (м, 1 Н), 2,62-2,79 (м, 1 Н), 2,82-3,02 (м, 1 Н), 3,16-3,41 (м, 1 Н), 7,18-7,50
Зо (м, 1 Н), 7,80-8,00 (м, 1 Н), 8,80 (ш с, 1 Н)
МС ЕС»: 244
Стадія (ім): 2-15-«"Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-ол
Боргідрид натрію (0,036 Г, 0,954 ммоль) додавали до розчину -2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|Іметил)циклопентан-1-ону (0,116 г, 0,48 ммоль) в етанолі (5 мл).
Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім гасили водою (5 мл) і 2М НС (вод, 5 мл), підлуговували 2М Маон (вод) і екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл).
Об'єднані органічні розчини сушили над сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 906 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як двох діастереомерів.
Діастереомер 1: 2-П5-«"«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-ол "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) б м.д. 0,79-0,96 (м, 1 Н), 1,22-1,40 (м, 1 Н), 1,44-1,59 (м, 2 Н), 1,60- 1,71 (м, 1 Н), 1,73-1,91 (м, 2 Н), 1,98-2,13 (м, 1 Н), 2,89-3,02 (м, 1 Н), 3,03-3,14 (м, 1 Н), 3,84-3,98 (м, 1 Н), 7,26-7,41 (м, 1 Н), 7,85-7,98 (м, 1 Н), 8,77 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 246
Діастереомер 2: 2-П5-«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-ол "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?») 6 м.д. 0,80-0,95 (м, 1 Н), 1,26-1,40 (м, 1 Н), 1,51-1,78 (м, З Н), 1,84- 2,05 (м, 2 Н), 2,09-2,21 (м, 1 Н), 2,92-3,11 (м, 2 Н), 3,84-3,98 (м, 1 Н), 7,29-7,45 (м, 1 Н), 7,79-7,94 (м, 1 Н), 8,78 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 246
Стадія (м): 2-(2-Ц5-«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентил)-2,3-дигідро-1 Н- ізоїндол-1,3-діон рІАО (0,348 мл, 1,791 ммоль) додавали до розчину 2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-1,3-діону (СА5 номер 136918-14-4; 0,263 г, 1,791 ммоль), трифенілфосфіну (0,470 г, 1,791 ммоль) і 2-ПЩ5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-олу (Діастереомер 2) (0,366 г, 1,492 ммоль) в ТНЕ (2 мл) під азотом. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин і потім концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-20 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,48-1,66 (м, 1 Н), 1,74-1,92 (м, 2 Н), 2,01-2,15 (м, 2 Н), 2,32- 60 2,53 (м, 1 Н), 2,68-2,95 (м, З Н), 4,76 (м, 1 Н). 7,06-7,19 (м, 1 Н), 7,64-7,81 (м, 5 Н), 8,59 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 375
Стадія (мі): 2-15-«"Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-амін
Метанамін (4095 вод, З мл, 34,7 ммоль) додавали до розчину /-2-(2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентил)-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1,3-діону (0,316 г, 0,84 ммоль) в етанолі (5 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і потім додавали ще метанамін (40 95 вод, З мл, 34,7 ммоль). Реакцію перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і потім ресуспендували в етанолі (5 мл) і метанаміні (4095 вод, З мл, 34,7 ммоль). Реакцію перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і потім очищали за допомогою
ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода з 0,1 95 аміаку) і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 50-100 956 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МО ЕС»: 245
Проміжна сполука 14: (15,25)-1-М-(5-«Трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
ОО гУ в що чи
МО
Я мнаної
Розчин 2-хлор-5-«трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 5,01 г, 20 27,5 ммоль), трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 5 г, 24,97 ммоль) і СІРЕА (13,08 мл, 74,9 ммоль) в ДМСО (50 мл) нагрівали в закритій посудині при 120 С протягом 2 годин і потім при 140 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (400 мл) і водою (200 мл). Органічні частини промивали водою (З х 100 мл) і розсолом (100 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 5-40 95 етилацетат/керосин). До одержаної твердої речовини потім додавали НСІ в 1,4-діоксані (4М, 30 мл, 120 ммоль) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію концентрували у вакуумі, розтирали з діетиловим етером і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,49-1,88 (м, 4 Н), 2,02-2,22 (м, 2 Н), 3,24-3,47 (м, 1 Н), 4,12-4,28 (м, 1 Н), 7,99-8,14 (м, 1 Н), 8,18-8,48 (м, 5 Н).
Коо) МО ЕС»: 247 а м її Ми МА
Н Я ше; мо п А Пн М ге Я шо ши Ї. ий нин й не Нв ї я ке Ок ще
Проміжна сполука 15: 2-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілубензойна кислота й
М.М ке:
Ло кто,
До розчину 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 4,0 г, 57,97 ммоль) в ОМЕ (14 мл) додавали карбонат цезію (18,84 г, 57,97 ммоль), трано-1-М, 2-М-диметилциклогексан-1 2-діамін (0,510 г, 5,80 ммоль), йодид міді (І) (0,276 г, 1,45 ммоль) і 2-бром-6-хлорбензойну кислоту (СА5 номер 93224-85-2; 6,78 г, 28,98 ммоль) при 0-10 "С. Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 125 "С протягом 15 хвилин і потім розділяли між етилацетатом (З х 100 мл) і водою (100 мл). Водний шар підкислювали 2М НСЇ (вод) доводячи рН до 2 і потім екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-3 96о метанол/дхМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц ДМСоО-ав) б м.д. 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,92-7,94 (м, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 13,73 (с, 1Н).
МО ЕС»: 224, 226 -Х і о о; М й
М. М Стадія () м. Ж г Стадія (Ії) ші О стадія (ій) Мо ; хх он сов ї Б Ос ря с | р
ДОВ ван о
І М
Стадія (М) хе он --- те -
Проміжна сполука 16: 3-Циклопропілпіридин-2-карбонова кислота о «М ужив й й - сли
А
Стадія (ї): Метил З-бромпіридин-2-карбоксилат
До розчину 3-бромпіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 30683-23-9; 2,0 г, 9,90 ммоль) в метанолі (15 мл) додавали концентровану Н25Ох (З мл) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакцію розбавляли насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (3 х 75 мл). Органічні частини промивали водою (50 мл), розсолом (20 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) б м.д. 3,91 (с, ЗН), 7,53-7,56 (м, 1Н), 8,25-8,28 (м, 1Н) 8,62-8,64 (м, 1Н).
МО ЕС": 218
Стадія (ії): Метил 3-етенілпіридин-2-карбоксилат
Метил 3-бромпіридин-2-карбоксилат (1,0 г, 4,63 ммоль) і вінілтрифлуороборат калію (САЗ номер 13682-77-4; 0,744 г, 5,56 ммоль) розчиняли в ІРА (15 мл). До нього потім додавали триетиламін (0,467 г, 4,63 ммоль) і суміш дегазували азотом протягом 15 хвилин. (|1,1'-
Бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (І) (0,075 г, 0,092 ммоль) додавали і реакцію перемішували при 100 "С протягом 4 годин. Реакцію розбавляли водою (75 мл) і фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе").
Органічні частини екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл), промивали водою (25 мл), розсолом (20 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-18905 етилацетат/н-гексан з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Зо ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) б м.д. 3,88 (с, ЗН), 5,49-5,52 (м, 1Н), 5,93-5,98 (м, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 8,19-8,21 (м, 1Н), 8,54-8,56 (м, 1Н).
МО ЕС»: 164
Стадія (ії): Метил З-циклопропілпіридин-2-карбоксилат
До переміщуваного розчину дийодметану (2,46 г, 9,20 ммоль) в сухому ДХМ (5 мл) при - 35 10 "С додавали діетилцинк в гексані (1 М, 9,2 мл, 9,20 ммоль). Реакцію перемішували протягом хвилин під азотом. До неї потім додавали метил 3-етенілпіридин-2-карбоксилат (0,30 г, 1,84 ммоль) у формі розчину в ДХМ (5 мл) протягом 15 хвилин. Реакцію потім залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин.
Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином хлориду амонію (25 мл) і органічні частини екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (25 мл), розсолом (25 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-15 95 етилацетат/н-гексан з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МО ЕС»: 178
Стадія (ім): 3-ЦДиклопропілпіридин-2-карбонова кислота
До розчину метил З3-циклопропілпіридин-2-карбоксилату (80 мг, 0,45 ммоль) в ТНЕ (2 мл) і воді (2 мл) додавали гідроксид літію (55 мг, 1,36 ммоль) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакцію потім підкислювали до рН 2 використовуючи 1М НОСІ (вод) і екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (30 мл), розсолом (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МО ЕС»: 164
Проміжна сполука 17: 3,6-Дифлуор-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)убензойна кислота
М.М "ші ногу і о шен
До розчину 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 0,23 г, 3,33 ммоль) в 1,4-діоксані (4,0 мл) додавали карбонат цезію (1,0 г, 3,33 ммоль), транс-1-М,2-М-диметилциклогексан-1 2-діамін (0,047 г, 0,33 ммоль), йодид міді (І) (0,015 г, 0,08 ммоль) і 2-бром-3,6-дифлуорбензойну кислоту (СА5 номер 124244-65-1; 0,40 г, 1,68 ммоль). Реакцію перемішували при 120 "С протягом 30 хвилин і потім виливали у воду (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Органічні частини промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-5 95 метанол/дхМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 7,63-7,69 (м, 1Н), 7,73-7,79 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 13,87 (ш с, 1Н).
МО ЕС»: 225 о то "о с ру Щі а: ро; стадія М рн ств ж ях ствдя і З чною пом м, нку « а у; ра уч -е У й ? кит
Проміжна сполука 18: М-К15,25)-2-Аміноциклопентил|-М-циклобутил-2,6- диметоксибензаміду гідрохлорид
З перо ря й ве
НСЕ НЬМ ше ЧИМ
Й т с ус с М ї В
І. ох. й х
Стадія (ії): трет-Бутил М-(15,25)-2-(циклобутиламіно)циклопентилікарбамат
До розчину трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилІкарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 600 мг, 3,00 ммоль) в сухому ДХМ (10 мл) додавали циклобутанон (САЗ номер 1191-95-3; 248
Зо мкл, 3,30 ммоль), оцтову кислоту (257 мкл, 4,49 ммоль) і молекулярні сита. Реакцію потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До неї потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (952 мг, 4,49 ммоль) і реакцію залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакцію підлуговували шляхом додавання 2М мМаон (вод) і органічні частини екстрагували ДХМ, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Стадія (ії): трет-Бутил М-К15,25)-2-(М-циклобутил-2,6- диметоксибензамідо)циклопентилікарбамат
До розчину трет-бутил М-(15,25)-2-(циклобутиламіно)циклопентилікарбамату (400 мг, 1,573 ммоль) в сухому ДХМ (5,5 мл) додавали ОІРЕА (1,3 мл, 7,6 ммоль) і 2,6- диметоксибензоїлхлорид (САЗ номер 1989-53-3; 473 мг, 2,359 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розділяли між ДХМ і водою, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Її потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 956 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС": 419
Стадія (ії): М-К15,25)-2-Аміноциклопентил|-М-циклобутил-2,6-диметоксибензаміду гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-(М-циклобутил-2,6- диметоксибензамідо)циклопентилікарбамату (1,34 г, 3,20 ммоль) в метанолі (11 мл) додавали
НСЇ в 1,4-діоксані (4 М, 8,00 мл, 32,0 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин (протягом ночі) і потім концентрували у вакуумі, азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 319
Проміжна сполука 19: М-(15,25)-2-Аміноциклопентил|-2-хлорбензаміду гідрохлорид мак
Г/ я т Ко;
С Мом кон ря их с ри
У
До перемішуваного розчину трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 500 мг, 2,497 ммоль) в сухому ДХМ (8,3 мл) додавали триєетиламін (1,74 мл, 12,48 ммоль) і 2-хлорбензоїлхлорид (САЗ номер 609-65-4; 476 мкл, 3,74 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакцію розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 9о етилацетат/керосин). Вос захищену проміжну сполуку розчиняли в 1,4-діоксані (8 мл) і до неї додавали НСІ в 1,4-діоксані (4 М, 6,0 мл, 23,91 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин і потім концентрували у вакуумі, азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,50-1,83 (м, 4 Н), 1,98-2,16 (м, 2 Н), 3,35-3,45 (м, 1 Н), 4,06-4,31 (м, 1 Н), 7,37-7,61 (м, 4 Н), 8,03-8,25 (м, 2 Н), 8,62-8,74 (м, 1 Н).
МС ЕС": 239
Проміжна сполука 20: М-(15,25)-2-Аміноциклопентил|-2-флуор-6-метоксибензаміду гідрохлорид че о 7 де й і на вм Ні
Ел
Ко) Одержували згідно методики для /М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-хлорбензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 19) з трет-бутил. М-(15,25)-2-аміноциклопентилІікарбамату (СА5 номер 586961-34-4; 500 мг, 2,50 ммоль), 2-флуор-6-метоксибензойної кислоти (САЗ номер 137654-21-8; 637 мг, 3,74 ммоль) і 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан, 2,4,6-трипропіл-,2,4,6- триоксиду (СА5 номер 68957-94-8; 50 95 в етилацетаті, 2,2 мл, 3,74 ммоль). Наступне зняття захисту за допомогою НСІ забезпечувало одержання вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,51-1,79 (м, 4 Н), 1,95-2,14 (м, 2 Н), 3,34-3,42 (м, 1 Н), 4,04-4,19 (м, 1 Н), 6,77-6,99 (м, 2 Н), 7,33-7,50 (м, 1 Н), 7,94-8,11 (м, 2 Н), 8,64-8,78 (м, 1 Н).
МС ЕС: 253
Проміжна сполука 21: М-(15,25)-2-Аміноциклопентил|-2,б-дифлуорбензаміду гідрохлорид
С 9 шо
НС во н Ї ЇЇ
Ето
Одержували згідно методики для /М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-хлорбензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 19) з трет-бутил М-(15,25)-2- аміноциклопентилІікарбамату (СА5 номер 586961-34-4; 500 мг, 2,50 ммоль), 2,6-дифлуорбензойної кислоти (СА5 номер 385- 00-2; 592 мг, 3,74 ммоль) і 1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан, 2,4,6-трипропіл-,2,4,6-триоксиду
Зо
(СА5 номер 68957-94-8; 50 95 в етилацетаті, 2,2 мл, 3,74 ммоль). Наступне зняття захисту за допомогою НСІ забезпечувало одержання вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,49-1,79 (м, 4 Н), 1,94-2,13 (м, 2 Н), 3,34-3,41 (м, 1 Н), 4,02-4,16 (м, 1 Н), 6,77-6,98 (м, 2 Н), 7,34-7,47 (м, 1 Н), 7,93-8,11 (м, 2 Н), 8,66-8,78 (м, 1 Н).
МС ЕС: 241
З ДУ и» ХО с і г. г Стадів (|) Й обтни (2 Стадія й ти х. хи . май те ; пом Я- тадія М) ни
Я Х м а м; щи пе ск й
ТЯМ одю, СЕ стадія (й) сю С А стадія (мі ак сик Ух ! и пт ванн і ЕЕ зв с
Проміжна сполука 22: (15,25)-1-М-Метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан- 1,2-діамін
Е КЕ пи к богу моти ! МН
Стадія (ії): трет-Бутил М-(15,25)-2-(дибензиламіно)циклопентилІ|карбамат
До суспензії трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 500 мг, 2,50 ммоль) і карбонату калію (518 мг, 3,74 ммоль) в ЮМЕ (5 мл) додавали (бромметил)бензол (САЗ номер 100-39-0; 356 мкл, 3,00 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. До неї потім додавали ще (бромметил)бензол (СА5 номер 100-39-05; 356 мкл, 3,00 ммоль) і перемішування продовжували протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (40 мл) і промивали водою (З х ЗОмл) і розсолом (30 мл). Органічні частини фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») б м.д. 1,16-1,29 (м, 1 Н), 1,37-1,67 (м, 12 Н), 1,68-1,82 (м, 1 Н), 1,92-2,06 (м, 1 Н), 2,70-2,87 (м, 1 Н), 3,46 (д, У-13,64 Гц, 2 Н), 3,77 (д, 9У-13,64 Гц, 2 Н), 4,28-4,49 (м, 1 Н), 7,15-7,47 (м, 11 Н).
МС ЕС»: 381
Стадія (ії): (15,25)-1-М, 1-М-Дибензил-2-М-метилциклопентан-1,2-діамін
До розчину трет-бутил М-(15,25)-2-(дибензиламіно)циклопентиліІкарбамату (320 мг, 0,841 ммоль) в ТНЕ (2,8 мл) при кімнатній температурі по краплі додавали алюмогідрид літію в ТНЕ (1
М, 1,3 мл, 1,261 ммоль). Реакцію перемішували протягом 1 години і потім нагрівали до 60 "С
Зо протягом З годин. Реакцію потім охолоджували до кімнатної температури і гасили шляхом додавання декагідрату сульфату натрію, фільтрували і промивали ТНЕ і етилацетатом.
Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,16-1,33 (м, 1 Н), 1,52-1,90 (м, 5 Н), 2,24-2,33 (м, З Н), 2,72- 2,94 (м, 2 Н), 3,37-3,50 (м, 2 Н), 3,56-3,66 (м, 1 Н), 3,69-3,85 (м, 2 Н), 7,13-7,51 (м, 10 Н).
Стадія (ії): (15,25)-1-М,1-М-Дибензил-2-М-метил-2-М-(5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|(иклопентан-1, 2-діамін
Розчин 2-хлор-5-«трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 198 мг, 1,087 ммоль), (15525)-1-М,1-М-дибензил-2-М-метилциклопентан-1,2-діаміну (291 мг, 0,988 ммоль) і ОІРЕА (518 мкл, 2,97 ммоль) в ДМСО (3,3 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 4 годин. Реакцію розбавляли етилацетатом (20 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (3 х 20 мл), розсолом (20 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-15 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?2) 6 м.д. 1,43-1,58 (м, 2 Н), 1,61-1,93 (м, 4 Н), 2,58 (с, З Н), 3,17-3,33 (м, 1 Н), 3,41 (д, 9У-13,64 Гц, 2 Н), 3,76 (д, У-13,64 Гц, 2 Н), 5,12-5,29 (м, 1 Н), 7,03-7,29 (м, 10 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 441
Стадія (ім): (15,25)-1-М-Метил-1-М-(5-(«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діамін
До розчину (15,25)-1-М,1-М-дибензил-2-М-метил-2-М-(5-«трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іциклопентан-1 2-діаміну (285 мг, 0,647 ммоль) в етилацетаті (2 мл) і етанолі (1 мл) додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 95 вологи, 100 мг, 0,094 ммоль). Одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 18 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?») б м.д. 1,37-1,56 (м, 1 Н), 1,61 - 1,87 (м, З Н), 1,88-2,08 (м, 2 Н), 3,01 (с, З Н), 3,24-3,42 (м, 1 Н), 4,52-4,71 (м, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 261 25 т о фо; ж і- . ро; р А шк У сюдів() ба М 5 Ма стадія (ВО он НМ. их
Ж. р р, Птн Н НК М я-е й но риму - С н Мн. ме СЕЗ до СЕ бо; З
І і : стада ЩО-ТО сон 5 М стадія ФА нена М.
СЛ Н НМ ра лннжннннннтврюх А. - у
Ж СЕЗ Я- СЕЗ
Проміжна сполука 23: (15,25)-1-М-Метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан- 1,2-діаміну гідрохлорид
З ясен її гер я ; ха ша -й мн, ної
Ме й і
Стадія (ї): трет-Бутил М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл)аміно)уциклопентиліІікарбамат
Розчин 2-хлор-5-(трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 2,0 г, 10,98 ммоль), трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (СА5 номер 586961-34-4; 2 г, 9,99 ммоль) і
ПІРЕА (5,23 мл, 30,0 ммоль) в ДМСО (20 мл) закривали і нагрівали при 140 "С протягом З годин.
Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (200 мл) і водою (100 мл). Органічні частини
Зо промивали водою (2 х 100 мл), розсолом (100 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 10-40 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-4) б м.д. 1,32-1,66 (м, 11 Н), 1,71-1,96 (м, 2 Н), 2,07-2,24 (м, 1
Н), 2,30-2,51 (м, 1 Н), 3,76-4,04 (м, 2 Н), 4,69-4,92 (м, 1 Н), 6,7-6,24 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 347
Стадія (ії): трет-Бутил М-К15,25)-2-І3-бром-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
До розчину трет-бутил (15,25)-2-(5-(трифлуорометил)піразин-2- іллуаміно)уциклопентил)карбамату (3,49 г, 10,08 ммоль) в сухому ДХМ (67 мл) при 0 "С додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (СА5 номер 128-08-55 2,15 г, 12,09 ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткову порцію 1- бромпіролідин-2,5-діону (САЗ номер 128-08-5; 1,70 г, 9,56 ммоль) і реакцію перемішували протягом ще 24 годин. Реакцію концентрували у вакуумі і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 906 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (300 МГц, хлороформч-4а) 5 м.д. 1,31-1,62 (м, 11 Н), 1,72-1,92 (м, 2 Н), 2,08-2,24 (м, 1
Н), 2,36-2,56 (м, 1 Н), 3,75-4,14 (м, 2 Н), 4,63-4,87 (м, 1 Н), 6,78-6,96 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 425, 427
Стадія (ії): трет-Бутил М-К15,25)-2-3-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Суміш трет-бутил М-К15,25)-2-І3-бром-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Ідвміно)циклопентилІікарбамату (800 мг, 1,88 ммоль), метилборонової кислоти (СА5 номер 13061-96-6; 338 мг, 5,64 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (217 мг, 0,19 ммоль)і2 М карбонату калію (вод, 3,8 мл, 7,53 ммоль) в 1,4-діоксані (6,3 мл) закривали, вакуумували і промивали азотом і потім піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 120 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш потім розбавляли етилацетатом (40 мл) і водою (10 мл). Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 1,34-1,53 (м, 11 Н), 1,73-1,93 (м, 2 Н), 2,08-2,20 (м, 1
Н), 2,43 (с, З Н), 2,48-2,64 (м, 1 Н), 3,73-3,89 (м, 1 Н), 3,95-4,9 (м, 1 Н), 4,75-4,85 (м, 1 Н), 6,45- 6,57 (м, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н)
МС ЕС»: 361
Стадія (ім): (15,25)-1-М-Метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)2-ІЗ-метил-5-«(трифлуорометил)упіразин-2- іл|двміно)уциклопентилікарбамату (480 мг, 1,332 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали НОСІ в 1,4- діоксані (4 М, 3,33 мл, 13,32 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували у вакуумі, азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,58-1,85 (м, 4 Н), 1,99-2,23 (м, 2 Н), 2,43 (с, З Н), 3,46- 3,65 (м, 1 Н), 4,28-4,46 (м, 1 Н), 7,24-7,41 (м, 1 Н), 8,13-8,37 (м, 4 Н).
Коо) МО ЕС»: 261 ситу що; Стадія ПІ т сСтадів Чі) ІЙ з стадія ФО У Стадів (У) ший. Стадія су Х 7. і: Ф рун тн пи ох сан Нм й як х М. Ма І МН. т уко м. кі 7 її
Проміжна сполука 24: трет-Бутил М-(2-аміно-1-метилциклопентил)карбамат
ТУ а
Шия.
Т,
ЕЯ
Ач !
Ї
Стадія (і): 1-Метил-6-(4-метилбензолсульфоніл)-6-азабіциклої3.1.О)гексан
До розчину 1-метилциклопент-1-ену (СА5 номер 693-89-0; 50,0 г, 609,75 ммоль) і хлор(4- метилбензолсульфоніл)азаніду натрію (СА5 номер 127-65-1; 192 г, 680,85 ммоль) в ТНЕ (2500 мл) додавали трибромід триметилфеніламонію (13,3 г, 61,57 ммоль). Реакцію інтенсивно перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш виливали у воду (1500 мл) і органічні частини екстрагували етилацетатом (3 х 1000 мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (500 мл), розсолом (500 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 2,5 до етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 1,15-1,25 (м, 1Н), 1,46-1,70 (м, 4Н), 1,75 (с, ЗН), 1,88-1,93 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 3,34-3,35 (м, 1Н), 7,40-7,42 (м, 2Н), 7,74-7,76 (м, 2Н)
МО ЕС»: 251
Стадія (ії): М-(2-Азидо-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1-сульфонамід
До розчину 1-метил-6-(4-метилбензолсульфоніл)-6б-азабіциклоЇ3.1.О|гексану (55 г, 219,12 ммоль) в ІРА (1000 мл) і воді (1000 мл) додавали азид натрію (57,0 г, 876,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і додавали воду (1000 мл). Водний шар екстрагували діетиловим етером (3 х 500 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (250 мл), сушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.д. 1,20-1,30 (м, 4Н), 1,45-1,63 (м, 5Н), 2,38 (с, ЗН) 3,33-3,39 (м, 1Н), 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,69-7,77 (м, ЗН).
МО ЕС»: 294
Стадія (ії): М-(2-Аміно-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1-сульфонамід
До розчину М-(2-азидо-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1-сульфонаміду (52,0 г, 176,87 ммоль) в метанолі (1100 мл) додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 10,0 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі з балоном з воднем протягом 12 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "СеїШе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 0,93 (с, ЗН), 1,20-1,22 (м, 1Н), 1,36-1,52 (м, 5Н) 2,38 (с,
ЗН) 2,94-2,98 (м, 1Н) 4,11 (ш с, 1Н), 7,37-7,39 (м, 2Н), 7,69-7,71 (м, 2Н).
МС ЕС»: 268
Стадія (ім): трет-Бутил М-(/1-метил-2-(4-метилбензолсульфонамідо)-циклопентилІ|карбамат
До розчину М-(2-аміно-2-метилциклопентил)-4-метилбензол-1-сульфонаміду (48,0 г, 179,10 ммоль) в ДХМ (1400 мл) додавали триєтиламін (27,13 г, 268,65 ммоль) і ди-трет- бутилдикарбонат (СА номер 24424-99-5 46,85 г, 214,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і одержаний залишок розділяли між етилацетатом (1000 мл) і водою (800 мл). Органічні частини сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Тверду речовину потім розтирали з гексаном (300 мл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 1,16 (с, ЗН), 1,18-1,57 (м, 14Н), 1,92 (м, 1Н) 2,67 (с, ЗН), 3,53 (м, 1Н) 6,24 (ш с, 1Н), 7,27-7,39 (м, 2Н), 7,60-7,69 (м, ЗН).
Коо) МС ЕС»: 368
Стадія (м): трет-Бутил М-(2-аміно-1-метилциклопентил)карбамат
Суміш гранул літію (7,17 г, 1195 ммоль) і нафталіну (57,39 г, 448,36 ммоль) в сухому диметоксиетані (1900 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Яскраво- синій розчин потім охолоджували до 0 "С і по краплі додавали протягом 30 хвилин розчин трет- бутил М-П1-метил-2-(4-метилбензолсульфонамідо)циклопентилікарбамату (55,0 г, 149,45 ммоль) в сухому диметоксиетані (300 мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 3 годин.
Нерозчинений литій видаляли фільтруванням і до фільтрату додавали 1М розчин НС (вод, 720 мл). Органічний шар ще промивали 1М НСІ (вод, 2 х 600 мл). Об'єднані водні шари промивали діетиловим етером (2 х 600) і потім підлуговували 2М Маон (вод) до одержання рн 12-14.
Водний шар потім екстрагували етилацетатом (5 х 600 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-4 95 метанол/дхм) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,10 (с, ЗН), 1,14-1,27 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н) 1,44-1,55 (м, 2Н) 1,76-1,86 (м, 2Н) 2,72 (ш с, 2Н), 3,09 (м, 1Н) 6,61 (ш с, 1Н).
МС ЕС»: 214
Проміжна сполука 25: (15,25)-1-Метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан- 1,2-діамін
С
М тить
Бас-у Шк МН
М
Спосіб 1:
нн. Стадія (Її) -к І 02 Стадія (її) Х ї І ни -6-- ие -- ит х уко то нні, ито й Мне НС б. ун 5-7 р г Х
Стадія (її) р о Сх Стадія (ім) СГ; - АХА -к те НМ ск о; ; ще ни
Е н нм ре 5 рах ра: хм СЕЗ -
Стадія (ї): (1К,25,5К)-5-Метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2--Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилциклопентил)карбамат
До розчину трет-бутил. М-(2-аміно-1-метилциклопентил)укарбамату (Проміжна сполука 24; 5,49 мл, 26,1 ммоль) в ДХМ (87 мл) при 0 "С по краплі додавали ОІРЕА (4,56 мл, 26,1 ммоль) після чого (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексилхлороформіат (СА5 номер 14602-86-9; 17,15 г, 78 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакцію розбавляли ДХМ (150 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (200 мл). Водний шар повторно екстрагували ДХМ (100 мл) і об'єднані органічні розчини додатково промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (100 мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 956 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-42) б м.д. 0,72-1,79 (м, 30 Н), 1,81-2,34 (м, 6 Н), 3,80-4,01(м, 1 Н), 4,44-4,90 (м, 2 Н), 5,98-6,11 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 397
Стадія (ії): (1К,25,5К)-5-Метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-аміно-2- метилциклопентил)карбамату гідрохлорид
До розчину (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2--Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилциклопентил)карбамату (6,12 г, 15,43 ммоль) в 1,4- діоксані (35 мл) додавали НСЇІ в 1,4-діоксані (4 М, 38,6 мл, 154 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 0,62-2,09 (м, 27 Н), 3,75-4,00 (м, 1 Н), 4,30-4,55 (м, 1 Н), 7,31-7,46 (м, 1 Н), 7,96 (ш с, З Н).
МО ЕС»: 297
Стадія (ії): (14К,25,5К)-5-Метил-2-(пропан-2-ілуциклогексил о /-М-(15,25)-2-метил-2-((5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентилікарбамат
Зо Розчин (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-аміно-2- метилциклопентил)карбамату гідрохлориду (5,14 г, 15,44 ммоль), 2-хлор-5- (трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 2,097 мл, 16,98 ммоль) і ОІРЕА (8,10 мл, 46,32 ммоль) в ДМСО (51,5 мл) нагрівали до 140 С протягом 17 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (3 х 200 мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-15 90 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного діастереомера. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?2) б м.д. 0,68-2,04 (м, 27 Н), 2,06-2,20 (м, 1 Н), 2,41-2,64 (м, 1 Н), 4,56-4,70 (м, 1 Н), 4,85-5,03 (м, 1 Н), 7,64-8,08 (м, 1 Н), 8,21 (ше, 1 Н).
МС ЕС»: 443
Стадія (ім): (15,25)-1-Метил-1-М-(5-(«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діамін
До розчину /(1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-ілуциклогексил /-М-(15,25)-2-метил-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентилікарбамату (1,03 г, 2,328 ммоль) в оцтовій кислоті (8 мл) додавали НВг (6 М, 1,940 мл, 11,64 ммоль). Реакцію нагрівали до 90 "С протягом 20 годин в закритій посудині і потім охолоджували. До неї потім додавали ще НВкг (6 М, 1,00 мл, 6 ммоль) і реакцію нагрівали при 90 "С протягом 36 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-10095 води (з 0,0595 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?2) 6 м.д. 1,32 (с, З Н), 1,37-1,51 (м, 1 Н), 1,63-1,76 (м, 2 Н), 1,85-2,22 (м, З Н), 3,17-3,35 (м, 1 Н), 5,44 (ш с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 261
Спосіб 2: о Стадія «і) о Стадія (Ії) 0 ово Овод у
ОЗ ном но В они М пн р 2. ра ст пря
Стадія (ї): (1К,25,58)-5-Метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-К15,25)-2-метил-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентилікарбамат
Розчин 2-хлор-5-(«трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 0,816 мл, 6,61 ммоль), (18,25,58)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-аміно-2-метилциклопентил)карбамату гідрохлориду (Проміжна сполука 27; 2,00 г, 6,01 ммоль) і ОІРЕА (3,15 мл, 18,02 ммоль) в ДМСО (10 мл) піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 140 "С протягом 5 годин. Реакцію розбавляли етилацетатом (100 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл). Органічні частини промивали водою (40 мл), розсолом (40 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-20 9о етилацетат / керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 443
Стадія (ії): (15,25)-1-Метил-1-М-(5-«"«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діамін
До розчину /(1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-ілуциклогексил о /-М-(15,25)-2-метил-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентилікарбамату (1,03 г, 2,33 ммоль) в оцтовій кислоті (8 мл) додавали НВкг (6М, 1,94 мл, 11,64 ммоль). Реакцію закривали і нагрівали до 90 С протягом 20 годин. До неї додавали ще НВг (ЄМ, 1,00 мл, 6,00 ммоль) і реакцію нагрівали при 90 С протягом 36 годин і потім концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 95 вода (з 0,05 95 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?») б м.д. 1,32 (с, З Н), 1,33-2,19 (м, 6 Н), 3,21-3,35 (м, 1 Н), 5,44 (шс, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 261
Проміжна сполука 26: М-(2-Аміно-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлорид ря р хи ощі й й | т І : нам Он,
КО удиА
Її о,
Ш
До розчину 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензоїлхлориду (213 мг, 1,03 ммоль) (який одержували з 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (СА номер 1001401-62-2; 0,194 г, 1,03 ммоль) і тіонілхлориду (0,112 мл, 1,541 ммоль)) в сухому ДХМ (3,1 мл) додавали трет-бутил М-(2-аміно- 1-метилциклопентил)карбамат (Проміжна сполука 24; 200 мг, 0,93 ммоль) і ОІРЕА (489 мкл, 2,80 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин і потім розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію і ДХМ, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин). Одержаний продукт потім розчиняли в 1,4- діоксані (5 мл) і до неї потім додавали НОСІ в 1,4-діоксані (4 М, 2,3 мл, 9,33 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім концентрували у вакуумі, азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,23 (с, З Н), 1,55-1,80 (м, 4 Н), 1,84-2,01 (м, 2 Н), 4,10- 4,28 (м, 1 Н), 7,54-7,60 (м, 1 Н), 7,62-7,70 (м, 2 Н), 7,81-7,86 (м, 1 Н), 7,р9в8(шс, З Н), 8,07 (с, 2 Н), 8,60-8,76 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 286 ях галі ЇВ У ли щ сядля ПИ ОЗ г стад ПУХ ЩЕ г У Стадія (І) ща стадія М) /" Ж. Стадія СН зр в ни ою , Бос
Зло | Зо дія СА і я стадія СЛ, | я й маш оче М -е- о Сян т САУ С
Е н я- іш Е номн.но я сш я
Проміжна сполука 27: (1К,25,5К)-5-Метил-2-(пропан-2-ілуциклогексил /- М-(2-аміно-2- метилциклопентил)карбамату гідрохлорид
ХХ З г
А А т на атм -
Н н мно НОЇ я
Стадія (ії): 5-Метил-б-азабіцикло|3.2.Ф|гептан-7-он
До розчину 1-метилциклопент-ї-ену (САБ номер 693-89-0; 38,5 мл, 365 ммоль) в діетиловому етері (220 мл) при 0 "С по краплі додавали |(хлорсульфоніл)імінометанон (СА5 номер 1189-71-55; 33,3 мл, 383 ммоль). Реакцію потім залишали нагріватись до кімнатної температури і потім нагрівали до 36 "С протягом 72 годин. Реакцію потім охолоджували до кімнатної температури і по краплі додавали розчин сульфіту натрію (73,5 г) у воді (400 мл), після чого додавали 1595 мас./об. гідроксид калію (500 мл) до одержання рН 7-8. Фази розділяли і водну фазу екстрагували діетиловим етером (2 х 200 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,23-1,36 (м, 1 Н), 1,37-1,81 (м, 8 Н), 2,82-2,95 (м, 1 Н), 7,60 (ше, 1 Н).
Стадія (ії): трет-Бутил 5-метил-7-оксо-6-азабіцикло|3.2.0|гептан-6-карбоксилат
До розчину 5-метил-б-азабіцикло|3.2.О|гептан-7-ону (41,39 г, 331 ммоль) в ТНЕ (500 мл) додавали М,М-диметилпіридин-4-амін (0,404 г, 3,31 ммоль), триетиламін (115 мл, 827 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (81 мл, 347 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, керосин, потім 10 9о етилацетат/керосин, потім 20 95 етилацетат/керосин (постадійний градієнт)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,30-1,69 (м, 15 Н), 1,75-1,88 (м, 2 Н), 2,07-2,20 (м, 1 Н), 3,08-3,17 (м, 1 Н).
Стадія (ії): Метил-2--(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)-2-метилциклопентан-1-карбоксилат
Зо Метоксид натрію (30 95, 85 мл, 457 ммоль) по краплі додавали до розчину трет-бутил-5- метил-7-оксо-6-азабіциклоЇ3.2.О|гептан-6-карбоксилату (51,52 г, 229 ммоль) в метанолі (400 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 68 годин. Реакцію потім концентрували у вакуумі, розділяли між етилацетатом (200 мл) і водою (100 мл) і водну фазу повторно екстрагували етилацетатом (200 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія (ім): 2-4Ктрет-Бутокси)карбоніліаміно)-2-метилциклопентан-1-карбонова кислота
Гідроксид літію (23,50 г, 981 ммоль) додавали до розчину метил-2-Ктрет- бутокси)карбоніл|Іаміно)-2-метилциклопентан-1-карбоксилату (50,51 г, 196 ммоль) в ТНЕ (300 мл) і воді (150 мл). Реакцію нагрівали при 50 "С протягом 18 годин і потім при 60 "С протягом 18 годин. Реакцію концентрували у вакуумі і потім підкислювали до рН 7 концентрованою НеСІ і потім до рН З за допомогою 2 М НСЇІ (вод). Органічні частини екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом (50 мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія (м): (18,25,58)-5-Метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-(Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилциклопентил)карбамат
До розчину 2-ЩМКтрет-бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилциклопентан-і-карбонової кислоти (42,68 г, 175 ммоль) і триетиламіну (25,7 мл, 184 ммоль) в толуолі (250 мл) при кімнатній температурі додавали Чазидо(фенокси)фосфорил|оксирбензол (СА5 номер 26386-88-9; 37,8 мл, 175 ммоль) як розчин в толуолі (100 мл). Реакцію нагрівали до 60 "С протягом 2 годин, потім додавали (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексан-1-ол (СА5 номер 2216-51-5; 14,25 г, 91 ммоль). Реакцію нагрівали при 90 С протягом 20 годин і потім охолоджували до кімнатної температури, гасили шляхом додавання води (50 мл) і розбавляли етилацетатом (200 мл).
Органічні частини промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х 100 мл), розсолом (100 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, керосин - 10 95 етилацетат/керосин - 20 95 етилацетат/керосин (постадійний градієнт)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (суміш транс-аміно сполук), які переносили на наступну стадію без додаткової очистки.
Стадія (мі): (1К,25,5К)-5-Метил-2-("пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-аміно-2- метилциклопентил)карбамату гідрохлорид
До розчину (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2--Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно)-2-метилциклопентил)карбамату (25,2 г, 63,5 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали НСІ в 1,4-діоксані (4 М, 60 мл, 240 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім додавали ще НОСІ в 1,4-діоксані (4 М, 20 мл, 80 ммоль) і перемішували протягом ще 24 годин при кімнатній температурі. Реакцію концентрували у вакуумі і очищали за допомогою 5СХ хроматографії (2М аміак в метанолі).
Одержаний залишок суспендували в ДХМ/метанол і до нього додавали НСЇІ в 1,4-діоксані (4 М, 10 мл, 40 ммоль) і перемішували протягом 2 годин. Реакцію концентрували у вакуумі і додатково упарювали з діетиловим етером і потім з метанолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки як суміші транс-аміно сполук.
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 0,68-1,76 (м, 22 Н), 1,77-2,09 (м, 5 Н), 3,81-4,00 (м, 1 Н), 4,35-4,54 (м, 1 Н), 7,29-7 46 (м, 1 Н), 7,88-8,10 (м, З Н). 1 . 25 ге г1 Що; ши: Од; ит жру М -- й Ей А кс ном нм т
Е Я мн. неї і н нет у нини ок ше Й Я Мото МАЙ Ст
Проміжна сполука 28: 1-М-І(З-Флуор-5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл|-1-метилциклопентан- 1,2-діамін
С»
На но її
М- Йов
Стадія (у: (1К,25,5К)-5-Метил-2-(пропан-2-ілуциклогексил М-(2-ПТЗ3-флуор-5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміно)-2-метилциклопентил)карбамат
Розчин (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-аміно-2- метилциклопентил)карбамату гідрохлориду (Проміжна сполука 27; 1,00 г, 3,00 ммоль), 2,3- дифлуор-5-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 89402-42-6; 0,412 мл, 3,30 ммоль) і ОІРЕА (1,57 мл, 9,01 ммоль) в ДМСО (10 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом З годин. Реакцію потім розділяли між етилацетатом (10 мл) і водою (10 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-12 95 дієтиловий етер/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного транс-енантіомера.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») б м.д. 0,68-2,17 (м, 26 Н), 2,51-2,72 (м, 1 Н), 4,02-423 (м, 1 Н), 4,53-4,69 (м, 1 Н), 4,92 (ш с, 1 Н), 7,15-7,32 (м, 2 Н), 8,03-8,19 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 460
Стадія (ії): 1-М-І(З-Флуор-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|-1-метилциклопентан-ї1 2- діамін
До розчину (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-ПЗ-флуор-5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміно)-2-метилциклопентил)карбамату (0,533 г, 1,16 ммоль) в оцтовій кислоті (4 мл) додавали НВг (6 М, 0,98 мл, 5,80 ммоль). Реакцію закривали і нагрівали при 90 "С протягом 24 годин. До неї потім додавали ще НВг (6 М, 0,50 мл, 3,00 ммоль) і реакцію нагрівали при 90 "С протягом ще 6 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою 5СХ хроматографії (2М аміаку в метанолі) і потім концентрували у вакуумі. Неочищений продукт додатково очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 95 вода (з 0,05 95 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного транс-енантіомера. "Н ЯМР (300 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,28-1,50 (м, 4 Н), 1,59-1,79 (м, 4 Н), 1,88-2,25 (м, З Н), 3,25- 3,45 (м, 1 Н), 5,25 (ш с, 1 Н), 7,21-7,36 (м, 1 Н), 8,08-8,19 (м, 1 Н).
МО ЕС: 278 асоовклх бтдяю у стадія ни Стадій пі) х (й реч ше ше Шо ї; С ван й
Й со
Проміжна сполука 29: М-К15,25)-2-(І3-Хлор-5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
У ра бом Шок и не Мсх нн
Шо Мо иеек, пед: (Я
Стадія (ї): трет-Бутил М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Розчин трет-бутил М-(К15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 1 г, 4,99 ммоль), 2-хлор-5-(трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 1,09 г, 5,99 ммоль) і
СІРЕА (2,62 мл, 14,98 ммоль) в ДМСО (17 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 1 години. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б м.д. 1,35 (с, 9 Н), 1,48-1,64 (м, 2 Н), 1,71-1,85 (м, 2 Н), 2,03- 2,23 (м, 2 Н), 3,72-3,86 (м, 1 Н), 4,14-4,25 (м, 1 Н), 7,84-7,98 (м, 1 Н), 8,18-8,29 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 347
Стадія (і): /(15,25)-1-М-ІЗ-Хлор-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентилікарбамату (1,04 г, 3,00 ммоль) в сухому ДХМ (10 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (СА5 номер 128-08-5; 0,80 г, 4,50 ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 17 годин і потім концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-50 956 етилацетат/керосин). До неї потім додавали НСІ в 1,4- діоксані (4 М, 7,51 мл, 30,0 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,58-1,83 (м, 4 Н), 2,00-2,16 (м, 2 Н), 3,54-3,66 (м, 1 Н), 4,39-4,57 (м, 1 Н), 7,80-8,04 (м, 4 Н), 8,42-8,53 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 281
Стадія (ії): М-К15,25)-2-(І3-Хлор-5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Нн- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
До розчину (15,25)-1-М-ІЗ-хлор-5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (530 мг, 1,67 ммоль) в сухому ОМЕ (5,6 мл) додавали 2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл/бензойну кислоту (СА5 номер 1001401-62-2; 348 мг, 1,84 ммоль), НАТИ (953 мг, 2,51 ммоль) і триєтиламін (699 мкл, 5,01 ммоль) і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакцію розділяли між етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічні частини промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,49-1,77 (м, 4 Н), 1,93-2,05 (м, 1 Н), 2,06-2,17 (м, 1 Н), 4,18-4,29 (м, 1 Н), 4,33-4,44 (м, 1 Н), 7,40-7,46 (м, 1 Н), 7,46-7,53 (м, 1 Н), 7,56-7,64 (м, 1 Н), 7,72- 7,78 (м, 1 Н), 7,79-7,87 (м, З Н), 8,41-8,57 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 452
Проміжні сполуки Зба і 30р: М-(15,25)-2-(5-Бромпіразин-2-іл)аміно|циклопентилі/|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл/убензамід (Проміжна сполука Зба) і М-(15,25)-2-(5-Хлоропіразин-2- ілламіно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід (Проміжна сполука 305)
Як м'я 7» р
Щ ие у Но М. В се х ї а Не Й Й ун й й ми А ж, н-й ре дн
Б. ЧИ,
Розчин /М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 1,00 г, 3,25 ммоль), 2-бром-5-хлоропіразину (САЗ номер 912773-21-8; 0,691 г, 3,57 ммоль) і БІРЕА (1,7 мл, 9,75 ммоль) в ДМСО (11 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом З годин. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин потім 0-20 96 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки ядо суміші двох продуктів.
І М Зв о щ Стадія (І) о д о щ-х Стадія (ЇЇ) )-- м
Х МН ЗШЗБШВЗШ х М пий : М / у тур з хі
С С
Проміжна сполука 31:00 М-(15,25)-2-Аміноциклопентил|-5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду гідрохлорид кв Ка
С ) ом і шле я ЦЯ
Її го з щей
Зо Стадія (ї): трет-Бутил М-(а 5,25)-2-Іб-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|ЇциклопентиліІікарбамат
Розчин трет-бутил М-К15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 120 мг, 0,60 ммоль), 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука Зва; СА5 номер 1293284-54-4; 134 мг, 0,60 ммоль), ТВТИ (231 мг, 0,72 ммоль) і ОІРЕА (0,116 г, 0,9 ммоль) в ОМЕ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію розбавляли водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (20 мл), розсолом (20 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 95 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) б м.д. 1,20-1,42 (м, 11Н), 1,55-1,60 (м, 2Н), 1,83-1,86 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 1Н), 3,92-3,96 (м, 1Н), 6,85-6,87 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,67-7,70 (м, 1Н), 7,81-7,83 (м, 1Н), 8,05 (с, 2Н), 8,45-8,47 (м, 1Н).
МС ЕС»: 406
Стадія (ії): М-К15,25)-2-Аміноциклопентил|-5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-(5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|ЇциклопентиліІікарбамату (170 мг, 0,418 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали НСІ в 1,4- діоксані (4 М, З мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували у вакуумі. Тверду речовину розтирали з діетиловим етером (З х 1 мл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 5 м.д. 1,55-1,73 (м, 4Н), 1,92-2,10 (м, 2Н), 3,40-3,42 (м, 1Н), 4,06- 4,13 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,79-7,80 (м, 1Н), 7,87-7,90 (м, 1Н), 8,10-8,14 (м, 4Н), 8,76-8,78 (м, 2Н).
МС ЕС»: 306
М, 000 ствдія() м у І З я стадія (ЇЇ) - ія МН. НС! ! і т 1 і тет вюю й Мч ном не нин ще нд Н ве-КЙ - С С
Проміжна сполука 33: (15,25)-1-М-(З-Хлор-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2- діаміну гідрохлорид шк -м рн но
Е кА путнн с
Сі
Стадія (ї): трет-Бутил М-К15,25)-2-Ц3-хлор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Розчин трет-бутил М-(К15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 2 г, 9,99 ммоль), З-хлор-2-флуор-5-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 72537-17-8; 1,44 мл, 10,98 ммоль), ОІРЕА (1,744 мл, 9,99 ммоль) в ДМСО (35 мл) нагрівали при 140 "С протягом 5 годин. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою. Фази розділяли і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (50 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт
Зо очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-15 96 етилацетат/керосин) і потім за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-10 9о етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 5 м.д. 1,31 (с, 9 Н), 1,39-1,77 (м, 4 Н), 1,81-1,95 (м, 1 Н), 2,03-2,21 (м, 1 Н), 3,86-3,98 (м, 1 Н), 4,09-4,20 (м, 1 Н), 6,78-7,10 (м, 2 Н), 7,95 (с, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 380
Стадія (і): /((15,25)-1-М-І(З-Хлор-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-ЦЗ-хлор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Ідвміно)уциклопентилікарбамату (2,23 г, 5,87 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали НОСІ в 1,4- діоксані (4 М, 15 мл, 60,0 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 1-57-1,83 (м, 4 Н), 1,98-2,19 (м, 2 Н), 4,35-4,53 (м, 1 Н), 7,17-7,36 (м, 1 Н), 7,95-8,05 (м, 1 Н), 8,15 (ш с, З Н), 8,31-8,44 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 280 а Ка
З С (8! рі Ю стадія (ЇВ м ра ЖК А стадія (В -М Кй "МН. НЕ наоонМеХ и ; 6-0 Н пет во- у-тя ше А що
АК сі
Проміжна сполука 34: (15,25)-1-М-І(З-Флуор-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан- 1,2-діаміну гідрохлорид не с с-м й "Мн, НО ще й ун т ной
Е
Стадія (І): трет-Бутил М-К15,25)-2-П13-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Ідвміно)уциклопентилікарбамат
Розчин трет-бутил М-(К15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 2 г, 9,99 ммоль), 2,3-дифлуор-5-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 89402-42-6; 2,011 г, 10,98 ммоль) і ОІРЕА (1,744 мл, 9,99 ммоль) в ДМСО (35 мл) нагрівали при 140 "С протягом 5 годин.
Реакцію розділяли між етилацетатом і водою. Фази розділяли і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (50 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-15 96 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?2) 6 м.д. 1,41 (с, 9 Н), 1,47-1,65 (м, 2 Н), 1,73-1,92 (м, 2 Н), 2,08-2,24 (м, 1 Н), 2,29-2,48 (м, 1 Н), 3,78-4,17 (м, 2 Н), 4,93-5,15 (м, 1 Н), 5,86-6,03 (м, 1 Н), 7,26-7,39 (м, 1
Н), 8,08-8,21 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 364
Стадія (і): (15,25)-1-М-ІЗ-Флуор-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-(15,25)-2-П13-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Ідвміно)уциклопентилікарбамату (2,57 г, 7,08 ммоль) в 1,4-діоксані (25 мл) додавали НОСІ в 1,4- діоксані (4 М, 20 мл, 80 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,51-1,83 (м, 4 Н), 1,99-2,20 (м, 2 Н), 3,39-3,53 (м, 1 Н), 4,29-4,47 (м, 1 Н), 7,54-7,69 (м, 1 Н), 7,73-7,89 (м, 1 Н), 8,11-8,33 (м, 4 Н).
МС ЕС: 264
Зо шок стадія - штук Стадія (ї) Су "к о Стадія (в) тм у емнІ НО вм щи А те кю Ж нн вин г д
Я х
Проміжна сполука 35: (15,25)-1-М-(З3-Метил-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан- 1,2-діаміну гідрохлорид --М чн, ної й т ин ть
Стадія (ї): трет-Бутил М-К15,25)-2-13-бром-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Розчин трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 2 г, 9,99 ммоль), 3-бром-2-хлор-5-(трифлуорометил)піридину (САЗ номер 71701-92-3; 2,86 г, 10,98 ммоль), ОІРЕА (1,74 мл, 9,99 ммоль) в ДМСО (35 мл) нагрівали при 140 "С протягом 5 годин.
Реакцію розділяли між етилацетатом і водою. Фази розділяли і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (50 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 9о етилацетат/керосин), потім за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-15 96 етилацетат/керосин) і потім за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-10 96 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?2) 6 м.д. 1,42 (с, 9 Н), 1,45-1,56 (м, 2 Н), 1,75-1,92 (м, 2 Н), 2,09-2,53 (м, 2 Н), 3,77-4,19 (м, 2 Н), 4,80-5,09 (м, 1 Н), 6,20-6,37 (м, 1 Н), 7,72-7,89 (м, 1 Н), 8,21-8,38 (м, 1
Н).
МС ЕС»: 425
Стадія (ії): трет-Бутил М-К15,25)-2-Ц3-метил-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Суміш трет-бутил М-К15,25)-2-13-бром-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|двміно)циклопентилІікарбамату (1,26 г, 2,96 ммоль), метилборонової кислоти (СА5 номер 13061-96-6; 0,532 г, 8, 88 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,342 г, 0,296 ммоль) і карбонату калію (1,303 г, 9,43 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) і воді (1,5 мл) закривали, вакуумували і промивали азотом і піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 140 С протягом 1 години. Суміш розділяли між етилацетатом (10 мл) і водою (10 мл). Органічні частини екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (2 0 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-60 Фо етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.д. 1,31 (с, 9 Н), 1,37-1,57 (м, 2 Н), 1,58-1, 71 (м, 2 Н), 1,82- 1,95 (м, 1Н), 2,08-2,19 (м, 4 Н), 3,81-3,97 (м, 1 Н), 4,07-4,19 (м, 1 Н), 6,31-6,47 (м, 1 Н), 6,86-7,00 (м, 1 Н), 7,43-7,54 (м, 1 Н), 8,11-8,21 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 360
Стадія (ій): (15,25)-1-М-(З-Метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-3-метил-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Ідвміно)уциклопентилікарбамату (580 мг, 1,614 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали НСІ в 1,4-
Зо діоксані (4М, 4 мл, 16,00 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,74-1,96 (м, 4 Н), 2,17-2,32 (м, 1 Н), 2,37-2,57 (м, 1 Н), 3,63 (с, З Н), 4,30-4,50 (м, 1 Н), 4,77-4,94 (м, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,53-8,86 (м, 4 Н).
МО ЕС»: 260
Ки є Бе в. 00 Езб лу о Каб. их шк ї
З шах Стадія (Її) п Стадія (ії) ПОД свя (її) М Рой
ЩІ І тяж р нн - що пет -я ше
Кн ше ве оо
М і І А он Вг що ло ПОЗ о п й | р
ЩІ Хе ще.
Стадія (їм) Моє Стадіясю) М ц Стадія (хі) М
М М, мн Не щу "Вос м Вос СУ
Проміжна сполука 36: 2-(5-«"«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-аміну гідрохлорид
Е шк г ч
Ко Й крния т
Но НОЇ
Стадія (і): (З-«СТрифлуорометил)піридин-2-іл|метанол
До розчину 2-йод-5-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 100366-75-4; 10 г, 69,4 ммоль) в толуолі (250 мл) при -78 "С додавали н-Виї і в гексані (2,5 М, 15,0 мл, 37,5 ммоль). Реакцію перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин. До неї потім по краплі додавали ОМЕ (3,5 мл) і потім перемішували при -78 "С протягом 1 години. Додавали боргідрид натрію (2,74 г, 72,0 ммоль) і метанол (50 мл) і одержану реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім залишали нагріватись до кімнатної температури. Реакцію охолоджували до - 10 "С і до неї потім додавали насичений розчин хлориду амонію. Органічні частини екстрагували етилацетатом (2 х 2 00 мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткової очистки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б м.д. 4,66-4,65 (м, 2Н), 5,69-5,66 (м, 1Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 8,23- 8,21 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
МО ЕС»: 178
Стадія (ії): 2-"Бромметил)-5-«трифлуорометил)піридин
До розчину (5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|метанолу (5,0 г, 28,24 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали трибромфосфан (0,58 г, 3,50 ммоль) при 0 "С. Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Реакцію потім виливали у воду (50 мл) і органічні частини екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки яку використовували без додаткової очистки.
МО ЕС»: 240, 242
Стадія (ії): С Іетил Т5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|іметилуфосфонат
До розчину 2-(бромметил)-5-(трифлуорометил)піридину (3,0 г, 12,5 ммоль) в толуолі (100 мл) додавали триетилфосфіт (6,2 г, 37,0 ммоль). Реакцію кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 17 годин і потім концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 95 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 1,06-1,27(м, 6 Н), 3,57-3,65 (м, 2Н), 3,95-4,08 (м, 4Н), 7,61- 7,59 (м, 1Н), 8,20-8,18 (м, 1Н), 8,90-8,89 (м, 1Н).
Коо) МС ЕС»: 298
Стадія (ім): трет-бутил М-К2Е)-2-Ц5-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метиліден)уциклопентилікарбамат
До суспензії діетил (5-(трифлуорометил)піридин-2-ілуметилуфосфонату (2,0 г, 6,71 ммоль) в
ТНЕ (50 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (1,5 г, 13,42 ммоль) і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До неї потім додавали розчин трет-бутил М-(2- оксоциклопентил)укарбамату (САЗ номер 477585-30-1; 1,62 г, 8,05 ммоль) в ТНЕ (20 мл) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Реакцію гасили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-15905 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 343
Стадія (м): трет-Бутил М-(2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)уциклопентил)карбамат
До розчину трет-бутил М-К2Е)-2-Ц5-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метиліден)уциклопентилікарбамату (1,5 г, 4,38 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 9о вологи, 300 мг) і 2М Маон (5 мл). Одержану реакційну суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-70 90 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 345
Стадія (мі): 2-15-«"«Трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентан-1-аміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-(2-П5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)уциклопентил)карбамату (1,0 г, 2,9 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) при 0 "С по краплі додавали НС в 1,4-діоксані (12 95, 15,0 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували у вакуумі. До неї потім додавали ДХМ (50 мл) і розчин бікарбонату натрію (вод, 7,5 95, 15 мл).
Органічні частини сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний бо залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-295 метанол/ДХМ) і потім обробляли НС в 1,4-діоксані (12 95, 5 мл), перемішували протягом 2 годин, концентрували у вакуумі, розтирали з діетиловим етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного діастереомера.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 1,40-1,76 (м, 5Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,79-2,85 (м, 1Н), 3,05- 3,15 (м, 1Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,75 (шс, ЗН), 8,15-8,17 (м, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
МО ЕС»: 245
Проміжні сполуки 37а і 375: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-5-«(трифлуорометил)бензойна кислота (Проміжна сполука 37а) і 2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-іл)-5о-«-трифлуорометил)бензойна кислота (Проміжна сполука 375) ти -М
М М Нм ; . М.М. їм
А ше -М А і ще мя ї и ОН фа з ру тон й 4 і :4 в
СЕ» СЕ СЕ
Проміжна З7а Проміжна 37
До розчину 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 1,0 г, 10,86 ммоль) в ОМЕ (4 мл) при 0- 10 "С додавали карбонат цезію (4,71 г, 14,49 ммоль), йодид міді (І) (68 мг, 0,36 ммоль), транс-1-
М,2-М-диметилциклогексан-1,2-діамін (200 мг, 1,44 ммоль) і 2-йод-5-(трифлуорометил)бензойну кислоту (САЗ номер 702641-04-1; 2,28 г, 7,24 ммоль). Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 120 С протягом 15 хвилин і потім розділяли між етилацетатом (2 х 100 мл) і водою (50 мл). Водний шар підкислювали НСІ (вод, 2М) з одержанням рН 2 і органічні частини екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 90 метанол/дхмМ) З одержанням 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5- (трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37а; також комерційно доступна під
САБ номер 1384066-81-2). Змішані фракції додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 96 метанол/ДхХМ) після чого за допомогою препаративної
ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти) з одержанням 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-«(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 376).
Проміжна сполука 37а:
Зо "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 8,07-8,08 (м, З Н), 8,20 (с, 2 Н), 13,57 (шс, 1 Н).
МС ЕС»: 258
Проміжна сполука 37:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 56 м.д. 7,90-7,97 (м, 2 Н), 8,16-8,21 (м, 2 Н), 8,65 (с, 1 Н), 13,65 (шс, 1 Н).
МС ЕС»: 258
Проміжні сполуки Зва і 3806: 5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойна кислота (Проміжна сполука Зва) і 5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойна кислота (Проміжна сполука 385) / -М о т а г М . і М о
Ці; ! її ше зм я рен -- ке он в тон
Ки й я НИ: шк
Ше - се ще сі с с
Проміжна ЗВа Проміжна 385
Одержували згідно методики для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37а) і 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-«(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37Б) з 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 1,0 г, 10,86 ммоль) і
Б-хлор-2-йодбензойної кислоти (САЗ номер 13421-00-6; 2,0 г, 7,24 ммоль). Неочищену тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 9о метанол/дхіМ) з одержанням 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука Зва; також комерційно доступна під САБ номер 1293284-54-4). Змішані фракції додатково очищали за допомогою о колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 95 метанол/ДдхХМ) з одержанням 5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 385).
Проміжна сполука Зва: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,76-7,83 (м, З Н), 8,12 (с, 2 Н), 13,42 (ше, 1 Н).
МО ЕС»: 224
Проміжна сполука 386:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 56 м.д. 7,66-7,68 (м, 1 Н), 7,84-7,93 (м, З Н), 8,54 (с, 1 Н), 13,50 (шс, 1 Н).
МС ЕС»: 224
Проміжні сполуки За і 39р: 2,3-Дифлуор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойна кислота (Проміжна сполука З9а) і 2,3-Дифлуор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойна кислота (Проміжна сполука 395) с Гл 19 жо жо їх й ке со Ситов ня зи тон і і 3 Е І І :
Е Е Е
Проміжна 558 Проміжна ЗО
Одержували згідно методики для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37а) і 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-«(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37Б) з 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 0,75 г, 10,86 ммоль) і 2,3-дифлуор-6-йодбензойної кислоти (СА5 номер 333780-75-9; 1,54 г, 5,43 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) і воді (0,2 мл). Неочищену тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 96 метанол/ДдхХМ) з одержанням 2,3-дифлуор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука З39а). Змішані фракції додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 96 метанол/ДХМ) після чого за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить
Зо 0,195 мурашиної кислоти) з одержанням 2,3-дифлуор-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 396).
Проміжна сполука З89а:
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б м.д. 7,73-7,79 (м, 2 Н), 8,16 (с, 2 Н), 14,05 (шс, 1 Н).
МО ЕС»: 226
Проміжна сполука 39р:
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 56 м.д. 7,60-7,63 (м, 1 Н), 7,79-7,86 (м, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,61 (с, 1
Н), 14,17 (ше, 1 Н).
МО ЕС»: 226
Проміжні сполуки 40а і 40р: 3,5-Дифлуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойна кислота (Проміжна сполука 40а) і 3,5-Дифлуор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойна кислота (Проміжна сполука 405)
М.М М н Во м о Н о -М Е Е й | і а що п он у он й ше и ! -
Р Е Е
Проміжна 40а Проміжна 405
Одержували згідно методики для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37а) і 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-«(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37Б) з 2Н-1,2,3-триазолу (СА5 номер 288-36-8; 1,0 г, 10,86 ммоль) і 2-бром-3,5-дифлуорбензойної кислоти (СА5 номер 651027-01-9; 1,27 г, 5,43 ммоль) в 1,4- діоксані (5 мл) і воді (1 мл). Неочищену тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 96 метанол/ДдХМ) з одержанням 3,5-дифлуор-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 40а). Змішані фракції потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-3 96 метанол/ДХМ) після чого за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,195 мурашиної кислоти) з одержанням 3,5-дифлуор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 405).
Проміжна сполука 40ба:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б м.д. 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 13,63 (шс, 1Н).
МО ЕС»: 226
Проміжна сполука 406Б:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 7,68-7,71 (м, 1Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 13,70 (шс, 1Н).
МО ЕС»: 226 т меч "- ТУ, ї о і І:
І я » и М ян я йони ай І що и зм 3 Чі -Х Дена исо р Тени нн ОВ нки, ра о ї х що хе ее д рин
ЧИ Щі ЧІ рі І. С
Я її : я пан 7 и Й Сладія (м) ро тки АС стадія (9) ве Шия
Стадія ні "в З Ас ладя пу у Ко М ОЗ Стадія й Й їй у-тн їй ! вс пот ще ль / І
Проміжна сполука 41: (15,25)-1-М-І(З-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2- діаміну гідрохлорид с
Бе-у А-мн Мн. не й й
Стадія (ї): трет-Бутил М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Розчин 2-хлор-5-(трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 2,0 г, 10,98 ммоль), трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (СА5 номер 586961-34-4; 2 г, 9,99 ммоль) і
Зо ПІРЕА (5,23 мл, 30,0 ммоль) в ДМСО (20 мл) закривали і нагрівали при 140 "С протягом З годин.
Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (200 мл) і водою (100 мл). Органічні частини промивали водою (2 х 100мл), розсолом (100 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 10-40 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-4) б м.д. 1,32-1,66 (м, 11 Н), 1,71-1,96 (м, 2 Н), 2,07-2,24 (м, 1
Н), 2,30-2,51 (м, 1 Н), 3,76-4,04 (м, 2 Н), 4,69-4,92 (м, 1 Н), 6,7-6,24 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 347
Стадія (ії): трет-Бутил М-К15,25)-2-І3-бром-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)аміно)уциклопентиліІікарбамат
До розчину трет-бутил (15,25)-2-(5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)аміно)уциклопентил)карбамату (3,49 г, 10,08 ммоль) в сухому ДХМ (67 мл) при 0 "С додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (СА5 номер 128-08-55 2,15 г, 12,09 ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткову порцію 1-
бромпіролідин-2,5-діону (САЗ номер 128-08-5; 1,70 г, 9,56 ммоль) і реакцію перемішували протягом ще 24 годин. Реакцію концентрували у вакуумі і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 906 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 1,31-1,62 (м, 11 Н), 1,72-1,92 (м, 2 Н), 2,08-2,24 (м, 1
Н), 2,36-2,56 (м, 1 Н), 3,75-4,14 (м, 2 Н), 4,63-4,87 (м, 1 Н), 6,78-6,96 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 425, 427
Стадія (іїї): трет-Бутил М-К15,25)-2-І3-етеніл-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Суспензію трет-бутил М-К15,25)-2-І3-бром-5-(трифлуорометиліпіразин-2- іл|аміно)уциклопентил|Ікарбамату (650 мг, 1,53 ммоль), 2-етеніл-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолану (СА5 номер 75927-49-0; 942 мг, 6,11 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (177 мг, 0,15 ммоль) і карбонату калію (845 мг, 6,11 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) і воді (0,8 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С протягом 1 години. Реакцію розділяли між етилацетатом (10 мл) і водою (10 мл). Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (20 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, дихлорметан-оа?2) б м.д. 1,30-1,62 (м, 11 Н), 1,74-1,87 (м, 2 Н), 2,02-2,17 (м, 1 Н), 2,41 - 2,61 (м, 1 Н), 3,73-3,85 (м, 1 Н), 3,91-4,04 (м, 1 Н), 4,81-4,95 (м, 1 Н), 5,62-5,74 (м, 1
Н), 6,30-6,42 (м, 1 Н), 6,71-6,90 (м, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 373
Стадія (ім): трет-Бутил М-К15,25)-2-3-етил-5-«(трифлуорометил)упіразин-2- іл)аміно)уциклопентиліІікарбамат
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-3-етеніл-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилікарбамату (460 мг, 1,24 ммоль) в метанолі (12 мл) додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 95 вологи) (131 мг, 0,124 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували
Зо з комерційного джерела під торговою маркою "СеїЇйе"). До неї потім додавали ще паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 о вологи) (131 мг, 0,124 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 72 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») б м.д. 1,24-1,64 (м, 14 Н), 1,71-1,89 (м, 2 Н), 2,01-2,19 (м, 1 Н), 2,37-2,57 (м, 1 Н), 2,61-2,80 (м, 2 Н), 3,77-3,90 (м, 1 Н), 3,91-4,09 (м, 1 Н), 4,82-4,97 (м, 1 Н), 6,36 - 6,55 (м, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 375
Стадія (м): (15,25)-1-М-(З-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-ІЗ-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|двміно)уциклопентилікарбамату (366 мг, 0,98 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) додавали НСІ в 1,4- діоксані (4М, З мл, 12,0 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,16-1,29 (м, З Н), 1,53-1,84 (м, 4 Н), 1,95-2,20(м,2 Н), 2,66-2,82 (м, 2 Н), 3,43-3,71 (м, 1 Н), 4,28-4,47 (м, 1 Н), 8,16 (ш с, З Н), 8,30 (с, 1 Н).
МО ЕС: 275 рив рема сема за ОеРаВ о 7 й Стадія (й й РМ тадія пе -ї Стадія (ід Ї 5 стадів бе) У Стадія 03 ту плн но ин Од о МН ок М нн в в не а 5 ра р: рин
І: і І .- аРМа но орМЕ м ех Фо кА г ї
Стадія (зі і; Стадія Сай КУ В: стадясу м о У стад Лат
Ж ну во нина а о нн. ве; й ши с, її я н не щи ї р нон с. 5 Мо не А шик г Ї: во о Да п С;
І: и Є г: Зно -У Мох х
Проміжна сполука 42: М-(2-Аміно-4,4-дифлуорциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл/бензаміду гідрохлорид
КЕ нак Кт і ем смнм о онм-Я й
Лех, 5
Стадія (ї): 1-(Циклопент-3-ен-1-ілокси)метил|-4-метоксибензол
До розчину циклопент-3-ен-1-олу (СА5 номер 14320-38-8; 15 г, 178 ммоль) в сухому ТНЕ (357 мл) при 0 "С під азотом додавали гідрид натрію (60 905, 9,27 г, 232 ммоль). Після спінення до розчину по краплі додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (САЗ номер 824-94-2; 31,4 мл, 232 ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 17 годин потім гасили шляхом додавання метанолу і концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 96 ДХМ/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») б м.д. 2,33 - 2,47 (м, 2 Н), 2,49-2,66 (м, 2 Н), 3,79 (с, З Н), 4,20- 4,32 (м, 1 Н), 4,40 (с, 2 Н), 5,62-5,75 (м, 2 Н), 6,86 (д, 9У-8,59 Гц, 2 Н), 7,24 (д, 9-8,59 Гц, 2 Н).
Стадія (ії): 3-(4-Метоксифеніл)метокси)|-6-оксабіциклоїЇ3.1.О|гексан
До розчину 1-((циклопент-3-ен-1-ілокси)метил|-4-метоксибензола (9,64 г, 47,2 ммоль) в сухому ДХМ (52 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали 3-хлорбензол-1-карбоперокси кислоту (СА5 номер 937-14-4; 16,29 г, 94 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 17 годин потім фільтрували. Фільтрат промивали насиченим розчином тіосульфату натрію і потім насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічні частини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 905 етилацетат/ксеросин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,86-2,17 (м, 4 Н), 3,39-3,50 (м, 2 Н), 3,78 (с, З Н), 3,99-4,14 (м, 1 Н), 4,32 (с, 2 Н), 6,85 (д, 1-8,60 Гц, 2 Н), 7,22 (д, 9У-8,59 Гц, 2 Н).
Стадія (ії): 2-ІБіс(проп-2-ен-1-іл)аміно|-4-((4-метоксифеніл)метокси|циклопентан-1-ол
Зо До розчину 3-(4-метоксифеніл)метокси|-6-оксабіциклої|3.1.ОІгексану (10,21 г, 46,4 ммоль) в етанолі (66 мл) додавали біс(проп-2-ен-1-іля'амін (САЗ номер 124-02-7; 13,51 г, 139 ммоль).
Реакцію нагрівали в закритій посудині при 105"С протягом 72 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 95 етилацетат/керосин потім 0-30 905 (0,195 аміак/метанол)/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,33-1,54 (м, 1 Н), 1,56-1,73 (м, 1 Н), 1,73-1,88 (м, 1 Н), 2,06-2,25 (м, 1 Н), 2,78-2,95 (м, 1 Н), 2,99-3,23 (м, 4 Н), 3,74 (с, З Н), 3,78-3,94 (м, 1 Н), 3,95-4,09
(м, 1 Н), 4,27-4,36 (м, 2 Н), 4,57-4,67 (м, 1 Н), 5,02-5,25 (м, 4 Н), 5,71-5,90 (м, 2 Н), 6,89 (д, 9-8,59
Гц, 2 Н)У, 7,22 (д, У-8,60 Гц, 2 Н).
МС ЕС: 318
Стадія (ім): 4-(4-Метоксифеніл)метокси|-1-М, 1-М-біс(проп-2-ен-1-ілуциклопентан-1,2-діамін
До розчину 2-І|біс(проп-2-ен-1-іл)аміно|-4-(4-метоксифеніл)метокси|циклопентан-1-олу (8,75 г, 27,6 ммоль) в сухому МТВЕ (92 мл) при 0 "С під азотом додавали триетиламін (7,68 мл, 55,1 ммоль) і метансульфонілхлорид (2,58 мл, 33,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 30 хвилин. До неї потім додавали ще триєтиламін (7,68 мл, 55,1 ммоль) і реакцію перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин після чого додавали гідроксид амонію (25 95 вод, 82 мл, 590 ммоль). Реакцію нагрівали до кімнатної температури протягом 17 годин потім розділяли між МТВЕ і водою. Водний шар повторно екстрагували МТВЕ. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,28-2,21 (м, 4 Н), 2,72-3,29 (м, 6 Н), 3,66-3,78 (м, З Н), 3,81-3,99 (м, 1 Н), 4,25-4,43 (м, 2 Н), 5,00-5,32 (м, 4 Н), 5,65-5,93 (м, 2 Н), 6,82-6,98 (м, 2 Н), 7,14- 7,29 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 317
Стадія (м): трет-Бутил М-2-(біс(проп-2-ен-1-ілламіно|-4-((4- метоксифеніл)метокси|циклопентил)карбамат
До розчину 4-(4-метоксифеніл)метокси|-1-М,1-М-біс(проп-2-ен-1-іл)уциклопентан-1,2-діаміну (9,79 г, 30,9 ммоль) в ТНЕ (56 мл) при 0 "С під азотом додавали насичений розчин карбонату натрію (46,4 мл, 46,4 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (СА5 номер 24424-99-5; 10,77 мл, 46,4 ммоль). Реакцію нагрівали до кімнатної температури протягом 72 годин потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-95 95 вода (0,05 95 аміак)/ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,38 (с, 9 Н), 1,47-1,59 (м, 1 Н), 1,61-1,79 (м, 1 Н), 1,79- 1,93 (м, 1 Н), 1,93-2,21 (м, 1 Н), 2,91-3,07 (м, З Н), 3,07-3,24 (м, 2 Н), 3,74 (с, З Н), 3,79-3,98 (м, 2
Зо Н), 4,24-4,41 (м, 2 Н), 4,93-5,26 (м, 4 Н), 5,66-5,89 (м, 2 Н), 6,89 (д, 9У-8,34 Гц, 2 Н), 7,22 (д, 9-8,34
Гц, 2 Н).
МС ЕС»: 417
Стадія (мі): трет-Бутил М-(2-аміно-4-(4-метоксифеніл)метокси|циклопентил)-карбамат
До розчину трет-бутил М-2-(біс(проп-2-ен-1-ілламіно|-4-((4- метоксифеніл)метокси|циклопентил)ікарбамату (1,77 г, 4,25 ммоль) в сухому ДХМ (21 мл) додавали 1,3-диметил-1,3-діазинан-2,4,6--рион (САБ номер 769-42-6; 1,161 г, 7,44 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфан)паладій (0,113 г, 0,098 ммоль). Реакцію перемішували при 45 "С в атмосфері азоту протягом З годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали за допомогою ЗСХ хроматографії (2М аміаку в метанолі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 1,28-1,42 (м, 10 Н), 1,44-1,61 (м, 1 Н), 1,81-2,07 (м, 1 Н), 2,12-2,37 (м, 1 Н), 2,72-3,09 (м, 1 Н), 3,18-3,52 (м, 1 Н), 3,73 (с, З Н), 3,81-3,95 (м, 1 Н), 4,22-4,38 (м, 2 Н), 6,89 (д, 9У-8,34 Гц, 2 Н), 7,22 (д, У-8,30 Гц, 2Н).
МС ЕС»: 337
Стадія (мії): трет-Бутил М-ї4-(4-метоксифеніл)метокси|-2-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|Їциклопентилікарбамат
До розчину трет-бутил. М-2-аміно-4-(4-метоксифеніл)метокси|циклопентилікарбамату (1,71 г, 5,08 ммоль) в сухому ОМЕ (17 мл) додавали 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойну кислоту (СА5 номер 1001401-62-2; 1,06 г, 5,59 ммоль), НАТИ (2,90 г, 7,62 ммоль) і триетиламін (2,13 мл, 15,25 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,37 (с, 9 Н), 1,46-1,59 (м, 1 Н), 1,58-1,77 (м, 1 Н), 1,86- 1,97 (м, 1 Н), 2,18-2,37 (м, 1 Н), 3,67-3,79 (м, 4 Н), 3,83-4,01 (м, 2 Н), 4,32 (с, 2 Н), 6,85-6,95 (м, 2
Н), 7,17-7,31 (м, 2 Н), 7,44-7,54 (м, 2 Н), 7,55-7,66 (м, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,96-8,05 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 508
Стадія (мії): трет-Бутил М-(4-гідрокси-2-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2- 60 іл/бензамідо|циклопентил)карбамат 5О0
До розчину трет-бутил М-ї4-(4-метоксифеніл)метокси|-2-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|Їциклопентил)ікарбамату (1,85 г, 3,64 ммоль) в ДХМ (36 мл) і воді (0,364 мл) при 0 С в атмосфері азоту додавали 4,5-дихлор-3,б-діоксоциклогекса-1,4-дієн-1,2-дикарбонітрил (СА5 номер 84-58-2; 1,655 г, 7,29 ммоль).
Реакцію перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію і ДХМ, органічні частини фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин потім 0-30 96 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 1,25-1,48 (м, 10 Н), 1,55-1, 86 (м, 2 Н), 2,11-227 (м, 1 Н), 3,90-3,94 (м, 1 Н), 3,99-4,11 (м, 1 Н), 4,57-4,71 (м, 1 Н), 6,64-6, 86 (м, 1 Н), 7,41-7,56 (м, 2 Н), 7,57- 7,66 (м, 1 Н), 7,71-7,83 (м, 1 Н), 7,95-8,06 (м, 2 Н), 8,19-8,36 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 388
Стадія (їх): трет-Бутил М-(4-оксо-2-(2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл/бензамідо|циклопентил)карбамат
До розчину трет-бутил М-(4-гідрокси-2-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|Їциклопентилікарбамату (910 мг, 2,35 ммоль) в сухому ДХМ (12 мл) при 0"С в атмосфері азоту додавали перйодинан Десса-Мартіна (3,4 г, 7,99 ммоль). Реакцію нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин потім концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, /-0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,28-1,47 (м, 10 Н), 1,56-1,87 (м, 2 Н), 2,07-227 (м, 1 Н), 3,82-4,00 (м, 1 Н), 4,00-4,12 (м, 1 Н), 6,58-6,79 (м, 1 Н), 7,41-7,54 (м, 2 Н), 7,55-7,71 (м, 1 Н), 7,73- 7,85 (м, 1 Н), 7,93-8,06 (м, 2 Н), 8,17-8,40 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 386
Стадія (о): трет-Бутил М-14,4-дифлуор-2-(2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|Їциклопентилікарбамат
До розчину трет-бутил М-(4-оксо-2-(2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|Їциклопентилікарбамату (950 мг, 2,47 ммоль) в сухому ДХМ (12,3 мл) при 0 "С в
Зо атмосфері азоту по краплі додавали трифлуороид діетиламіносульфуру (СА5 номер 38078-09- 0; 1,63 мл, 12,32 ммоль) як розчин в сухому ДХМ (12,3 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин потім охолоджували до 0 "С. До неї додавали ще трифлуороид діетиламіносульфуру (СА номер 38078-09-0; 1,63 мл, 12,32 ммоль). Реакцію потім залишали нагріватись до кімнатної температури протягом 17 годин. Реакцію потім охолоджували до 0 "С і підлуговували, обережно додаючи карбонат натрію (2М, вод). Реакційну суміш екстрагували ДХМ, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат в керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,37 (с, 9 Н), 1,88-2,17 (м, 2 Н), 2,36-2,48 (м, 2 Н), 3,93- 4,09 (м, 1 Н), 4,14-4,30 (м, 1 Н), 6,97-7,15 (м, 1 Н), 7,45-7,56 (м, 2 Н), 7,57-7,70 (м, 1 Н), 7,75-7,86 (м, 1 Н), 8,03 (с, 2 Н), 8,46-8,60 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 408
Стадія (хі): М-(2-Аміно-4,4-дифлуорциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-14,4-дифлуор-2-(2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамідо|Їциклопентил)ікарбамату (640 мг, 1,57 ммоль) в сухому 1,4-діоксані (5 мл) додавали
НСЇ в 1,4-діоксані (4М, 3,9 мл, 15,71 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом б годин потім концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 2,01-2,42 (м, 2 Н), 2,55-2,78 (м, 2 Н), 3,30-3,54 (м, 1 Н),
З3,60-3,75 (м, 1 Н), 7,50-7,61 (м, 1 Н), 7,62-7,77 (м, 2 Н), 7,80-7,91 (м, 1 Н), 8,08 (с, 2 Н), 8,51 (ш с,
З Н), 8,72-8, 88 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 308
Проміжна сполука 43: М-Хлор-2-метил-М-натрийпропан-2-сульфонамід
То, зу ї Ма
До швидко переміщуваного розчину гіпохлориту натрію (25 мл, 12,76 ммоль), з підтриманням температури нижче 10 "С і в темноті, однією порцією додавали розчин оцтової кислоти (1,85 мл, 12,76 ммоль) і 2-метилпропан-2-олу (1,22 мл, 12,76 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом З хвилин. Реакційну суміш розділяли і органічні частини промивали 1095 водним карбонатом натрію і водою, сушили над хлоридом кальцію і фільтрували з одержанням трет-бутилгіпохлориту (845 мг, 7,78 ммоль). Залишок повільно додавали до перемішуваного розчину 2-метилпропан-2-сульфонаміду (2 г, 14,58 ммоль) в розчині гідроксиду натрію (1М, 20,60 мл, 20,6 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години потім концентрували у вакуумі. Одержану тверду речовину розтирали з діетиловим етером, фільтрували і сушили у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Одержували як детально описано в Огдапіс І ецЦег5 1999, 1, 783-786 ; ШИ о и 9.9 її й Як г) Ф)
Ж Сзадів() р:ї Стадія (ї) 2 Стадія (В че сне ц хй щі ат пи ху нене нннпннвн нн яй ск пе г
З а ве о ге і її око кі 25 о щ о; Стадія м) оо ше стадія 2 ре; д-й т м ПА ЧИС Мн С. - й у ай - - доро - їй ся пн коня Яд са ї а дити й рен м К «
З і; У о; Хсляй
Проміжна сполука 44: Бензил М-(2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)-4-оксоциклопентил|-М-
І18)-1-фенілетил|карбамат шк Я В; мо рив Е
НУ х ее С шк ія В Кей 7
С щей
У
Б
Стадія (1): 1,4-Діоксаспіро(4.4|нон-7-ен
До розчину триметилсиліл трифлуорометансульфонату (СА номер 27607-77-8; 0,22 мл, 1,22 ммоль) в ДХМ (12 мл) при -78 "С послідовно додавали 2,2,7,7-тетраметил-3,6-диокса-2,7- дисилаоктан (СА5 номер 7381-30-8; 2,51 г, 12,18 ммоль) і циклопент-3-ен при -78 "С протягом З годин, гасили триетиламіном (2 мл, 14,35 ммоль), виливали у насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували діетиловим етером. Органічні частини сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-4) б м.д. 2,59 (с, 4 Н), 3,96 (с, 4 Н), 5,71 (с, 2 Н).
Стадія (ії): 6-(2-Метилпропан-2-сульфоніл)-6-азаспіро|біцикло(|3.1.О)гексан-3,2'-
П,ЗІдіоксолані|і
До розчину 1,4-діоксаспіро(4.4|Інон-7-ену (370 мг, 2,93 ммоль) і М-хлор-2-метил-М- натріюпропан-2-сульфонаміду (Проміжна сполука 43; 965 мг, 4,99 ммоль) в ацетонітрилі (16 мл) додавали трибромід триметилфеніламонію (САЗ номер 4207-56-1; 110 мг, 0,29 ммоль) в
Зо атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин потім нагрівали до 40 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар діоксиду кремнію, промивали діетиловим етером і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 90 діетиловий етер/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.д. 1,45-1,53 (м, 9 Н), 2,16-2,23 (м, 4 Н), 3,34 (с, 2 Н),
З,77-3,86 (м, 2 Н), 3,88-3,93 (м, 2 Н).
Стадія (ій): 2-Метил-М-(8-((1 2)-1-фенілетилі|аміно)-1,4-діоксаспіроІ4.4Інонан-7-іл)упропан-2- сульфонамід
До розчину 6-(2-метилпропан-2-сульфоніл)-6-азаспіро|біцикло|3.1.О)гексан-3,2'-
П,З|діоксолан| (477 мг, 1,83 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали перхлорат літію (20 мг, 0,19 ммоль) і (К)-1-фенілетанамін (СА5 номер 3886-69-99; 0,29 мл, 2,28 ммоль). Реакцію нагрівали із зворотним холодильником 24 години. Додавали ще порції перхлорату літію (12 мг, 0,11 ммоль) і (А)-1-фенілетанаміну (0,20 мл, 1,57 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом ночі.
Реакційну суміш переносили в посудину для мікрохвильовки і потім піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 120 "С протягом З годин. До неї потім додавали водою (1 мл) і об'єм зменшували до третини концентруванням у вакуумі. Одержану суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-70 906 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 383
Стадія (ім): Бензил М-І8--2-метилпропан-2-сульфонамідо)-1,4-діоксаспіро|4.4|нонан-7-іл|-М-
І18)-1-фенілетил|карбамат
До розчину 2-метил-М-(8-Щ(1 8)-1-фенілетилі|аміно)-1,4-діоксаспіро|4.4|Інонан-7-іл)упропан-2- сульфонаміду (274 мг, 0,72 ммоль) і карбонату натрію (114 мг, 1,074 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і воді (0,4 мл) при 0 "С по краплі додавали бензилхлороформіат (СА5 номер 501-53-1; 0,13 мл, 0,90 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури протягом 2 годин потім концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом і промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-70 Фо етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС: 515
Стадія (м). Бензил М-(2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)-4-оксоциклопентил|-М-К1 А)-1-
Зо фенілетилікарбамат
До розчину бензил М-І8-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)-1,4-діоксаспіро(4.4|Інонан-7-іл|-М-
І18)-1-фенілетил|карбамату (331 мг, 0,64 ммоль) в ТНЕ (1,1 мл) додавали НСІ (вод, 2М, 1,65 мл, 3,30 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в
З5 заголовку сполуки.
МС ЕС»: 473
АХ, з СУ і
Зо х талія щі НА . ре « ра вч | стаді М Й Мн А стадія (В) ою М,
КО дн Ух хо й фунт М мн
Й дн Ї кт ух
К-й зі
Е
Гах Е стадія (І) і бо 5 Стадія (М) З птн тр ї и БО нт - М ' ' ту -ж 2 нк- ук
М: ма
Е
Проміжна сполука 45: 4,4-Дифлуор-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|цкклопентан-1,2- діамін а ем 0-Х ту д-кнно ме
БО ВА
Стадія (): Бензил М-(4,4-дифлуор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)циклопентил|д-М-((1 В)- 1-фенілетилІікарбамат
До розчину бензил М-(2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)-4-оксоциклопентил|-М-(1 В)-1- фенілетилікарбамату (Проміжна сполука 44; 330 мг, 0,70 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) при 0" додавали трифлуороид діетиламіносульфуру (СА номер 38078-09-0; 0,92 мл, 6,98 ммоль).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш гасили при 0 "С насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагували
ДХМ. Органічні частини сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 50 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС-: 493
Стадія (ії): М-(2-Аміно-4,4-дифлуорциклопентил)-2-метилпропан-2-сульфонамід
Розчин бензил М-(44-дифлуор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)циклопентил|-М-(1 2)-1- фенілетилікарбамату (130 мг, 0,26 ммоль) і гідроксиду паладію на вугіллі (20 95, 100 мг, 0,14 ммоль) в метанолі (3,р,5 мл) перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "СеїШе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МО ЕС»: 257
Стадія (ії): М-(4,4-Дифлуор-2-Ц5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2- метилпропан-2-сульфонамід
До розчину М-(2-аміно-4,4-дифлуорциклопентил)-2-метилпропан-2-сульфонаміду (66 мг, 0,26 ммоль) в ДМСО (650 мкл) додавали ОСІРЕА (135 мкл, 0,77 ммоль) їі 2-хлор-5- (трифлуорометил)піразин (СА5 номер 799557-87-2; 47 мг, 0,26 ммоль). Реакційну суміш закривали і нагрівали при 120 "С протягом 18 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою.
Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 10-60 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Зо ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 1,42 (с, 9 Н), 1,92-2,04 (м, 1 Н), 2,12-2,30 (м, 1 Н), 2,68-2,85 (м, 1 Н), 2,96-3,12 (м, 1 Н), 3,86-4,03 (м, 1 Н), 4,18-4,27 (м, 1 Н), 4,43-4,54 (м, 1 Н), 5,90- 6,04 (м, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 8,34 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 403
Стадія (ім): 4,4-Дифлуор-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діамін
До розчину ІМ-(4,4-дифлуор-2-П5-(«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2- метилпропан-2-сульфонаміду (45 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (З мл) при 0 "С додавали анізол (СА5 номер 100-66-3; 0,22 МЛ, 2,01 ммоль) після чого по краплі додавали трифлуорометансульфонову кислоту в ДХМ (0,2М, 2,5 мл, 0,500 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додавали додаткову порцію трифлуорометансульфонової кислоти в ДХМ (0,2М, 0,5 мл, 0,100 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ще години при кімнатній температурі і потім гасили гідроксидом натрію (0,1М) до одержання рН 11. Реакційну суміш потім екстрагували
ДХМ. Органічні частини фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений матеріал очищали за допомогою 5СХ хроматографії (2М аміаку в метанолі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 283
ІФ) н Е
ГЕ бо Іо, : ра Й Е мч М- Стадія (ї) З ра, А- Б Стадія (Її) 5 - нн ' БОМ пк до ше ж чн Мк п ди о й Ок па -М й МА шянжю ІФ! с с Х р о
Е
Е Е
Е
Стадія (НІ) ледо Стадія (М) ц д о нм : рух ; пдв 2 М
ОА ни т вм М-к
М-М й
Проміжна сполука 46: М-(15,25)-2-Аміно-4,4-дифлуорциклопентил)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід
КЕ г и мм прожи
МИ ше в, дод
Стадія (): Бензил М-(15,25)-4,4-дифлуор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)циклопентилі|-
М-(К128)-1-фенілетил|карбамат
До розчину бензил М-(2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)-4-оксоциклопентил|-М-(1 В)-1- фенілетилікарбамату (Проміжна сполука 44; 6,39 г, 13,52 ммоль) в ДХМ (67,6 мл) при 0" додавали трифлуороид діетиламіносульфуру (СА номер 38078-09-0; 8,93 мл, 67,6 ммоль).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Додавали ще порцію трифлуороиду діетиламіносульфуру (З мл, 22,71 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 годин. Реакційну суміш потім гасили при 0 "С шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію до одержання рнН 7. Реакційну суміш потім екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 35-60 96 діетиловий етер/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС": 493
Стадія (ії): МАК15,25)-2-Аміно-4,4-дифлуорциклопентил|-2-метилпропан-2-сульфонамід
Розчин бензил М-(15,25)-4,4-дифлуор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)циклопентилі|-М-
І18)-1-фенілетил|карбамату (2,24 г, 4,53 ммоль) і гідроксиду паладію на вугіллі (20 95, 1,59 г, 2,26 ммоль) в метанолі (65 мл) перемішували з балоном з воднем протягом 17 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 1,44 (с, 9 Н), 1,84-2,17 (м, 2 Н), 2,52-2,67 (м, 1 Н), 2,68-2,85 (м, 1 Н), 3,26-3,38 (м, 1 Н), 3,57-3,68 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 257
Стадія (ій): М-(15,25)-4,4-Дифлуор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)циклопентил|-2-(2Н-
Ко) 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
До розчину /М-(15,25)-2-аміно-4,4-дифлуорциклопентил|-2-метилпропан-2-сульфонаміду (1,03 г, 4,02 ммоль) в сухому ДХМ (13,4 мл) додавали 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойну кислоту (СА5 номер 1001401-62-2; 0,91 г, 4,82 ммоль), ЕОС (2,31 г, 12,06 ммоль), ЗН-/1,2,3|гриазолої4,5-
Б|піридин-3-ол (1,64 г, 12,06 ммоль) і СІРЕА (2,11 мл, 12,6 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 30-80 905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,36-1,44 (м, 9 Н), 1,93-2,08 (м, 1 Н), 2,10-2,28 (м, 1 Н), 2,65- 2,84 (м, 2 Н), 3,75-3,96 (м, 1 Н), 4,24-4,41 (м, 1 Н), 4,89-5,06 (м, 1 Н), 6,35-6,52 (м, 1 Н), 7,51-7,57 (м, 1 Н), 7,61-7,70 (м, 2 Н), 7,83-7,88 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н).
МС ЕС»: 428
Стадія (ім): М-К15,25)-2-Аміно-4,4-дифлуорциклопентил|-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
До розчину М-(15,25)-4,4-дифлуор-2-(2-метилпропан-2-сульфонамідо)циклопентил|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (1,7 г, 3,98 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0 "С додавали анізол (САЗ номер 100-66-3; 7,82 МЛ, 71,6 ммоль) після чого по краплі додавали трифлуорометансульфонову кислоту в ДХМ (0,2М, 1,55 мл, 17,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Реакційну суміш гасили гідроксидом натрію (0,2М) до одержання рН 11 і потім екстрагували
ДХМ, органічні частини фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений матеріал очищали за допомогою 5СХ хроматографії (2М аміаку в метанолі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 308 -
Е а ше ан; сан Стадія (|) - Ц у Стадія (ІВ) - А лю янь М ЩІ ш-- ми
У | і
М Вт р ГО) А р
МУ ж
Он
Проміжна сполука 47: 2-(5-Етоксипіримідин-2-іл)бензойна кислота к-т 1 ше ль он
Стадія (ї): 2-(5-Флуорпіримідин-2-іл)бензонітрил
Суспензію 2-бром-5-флуорпіримідину (СА5 номер 947533-45-1; 301 мг, 1,70 ммоль), карбонату калію (705 мг, 5,10 ммоль) і 1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) (62 мг, 0,085 ммоль) в ОМЕ (5 мл) вакуумували і промивали азотом. До неї потім додавали (2- ціанофеніл)боронову кислоту (САЗ номер 138642-62-3; 300 мг, 2,04 ммоль) і реакцію піддавала
Зо обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 10 хвилин і потім при 130 С протягом 35 хвилин. Реакцію розділяли між етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл) і фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "СеїШе").
Органічні частини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 7,54-7,65 (м, 1 Н), 7,67-7,79 (м, 1 Н), 7,81-7,92 (м, 1 Н), 8,27- 8,40 (м, 1 Н), 8,78 (с, 2 Н).
МС ЕС: 200
Стадія (ії): 2-(5-Етоксипіримідин-2-іл)бензойна кислота
До розчину 2-(5-флуорпіримідин-2-іл/бензонітрилу (40 мг, 0,20 ммоль) в етанолі (1 мл) додавали гідроксид натрію (ЗМ, З мл, 9,0 ммоль). Реакцію нагрівали із зворотним холодильником протягом 20 годин і потім концентрували у вакуумі. Реакцію розбавляли водою і по краплі додавали концентровану НСІ до рН 2. Водний шар концентрували у вакуумі і одержаний залишок розчиняли в метанолі, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС ЕС»: 243 т о ТУ Еш; а Кт шт ра -фй ; пд ісоем Ме ре род НИ, оту У шшне щ то ї їн іже що доб 7 й
РО, с
Стадія (5) ші ут Стадія (та) яеМо ОС КМн, се-яе Ме у-нн ОО Кун ше
М
Проміжна сполука 48: (15,25)-1-М-І(З-Диклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Гциклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид
Я: лем р зе т й "Мне НС т дня
Ї»
Стадія (ї): трет-Бутил М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Розчин 2-хлор-5-(«трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 6,78 мл, 54,9 ммоль), трет-бутил М-(15,25)-2-аміноциклопентилікарбамату (САЗ номер 586961-34-4; 10 г, 49,9 ммоль) і СІРЕА (26,2 мл, 150 ммоль) в ДМСО (160 мл) нагрівали при 140 С протягом 18 годин.
Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (200 мл) і водою (200 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (3 х 100 мл), фільтрували через гідрофобний фрит, додатково сушили над сульфатом магнію і потім концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-40 95 етилацетат/керосин). Забруднені фракції потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 10-40 95 етилацетат/керосин) і об'єднували з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,29 (с, 9 Н), 1,40-1,54 (м, 2 Н), 1,58-1,73 (м, 2 Н), 1,86- 2,10 (м, 2 Н), 3,68-3,83 (м, 1 Н), 4,07-4,17 (м, 1 Н), 6,83-6,96 (м, 1 Н), 7,84-7,95 (м, 1 Н), 7,99 (ше, 1 Н), 8,28-8,37 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 347
Стадія (ії): трет-Бутил М-К15,25)-2-13-бромо-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)аміно)уциклопентиліІікарбамат
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилікарбамату (11,61 г, 33,5 ммоль) в ДХМ (70 мл) і ацетонітрилі (35 мл) при 0 "С додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (12,53 г, 70,4 ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 20 годин. Суміш концентрували у вакуумі і
Зо потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 9о етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,29 (с, 9 Н), 1,42-1,73 (м, 4 Н), 1,82-1,96 (м, 1 Н), 1,98- 2,13 (м, 1 Н), 3,92-4,17 (м, 2 Н), 6,90-7,01 (м, 1 Н), 7,39-7,48 (м, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н)
МС ЕС»: 425, 427
Стадія (ії): трет-Бутил М-К15,25)-2-І3-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентиліІікарбамат
Суспензію трет-бутил М-К15,25)-2-І3-бром-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилікарбамату (2,44 г, 5,73 ммоль), циклопропілборонової кислоти (2,46 г, 28,6 ммоль), карбонату калію (3,17 г, 22,9 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,662 г, 0,57 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) і воді (4 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 С протягом 2 годин. Реакцію розділяли між етилацетатом (20 мл) і водою (20 мл).
Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом (50 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 9о етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 0,83-0,91 (м, 2 Н), 0,96-1,03 (м, 2 Н), 1,29 (с, 9 Н), 1,44- 1,58 (м, 2 Н), 1,59-1,73 (м, 2 Н), 1,85-1,96 (м, 1 Н), 2,03-2,13 (м, 1 Н), 2,15-2,24 (м, 1 Н), 3,89-4,00 (м, 1 Н), 4,11-4,27 (м, 1 Н), 6, 88-7,00 (м, 1 Н), 7,23-7,38 (м, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 387
Стадія (ім): (15,25)-1-М-(З-Диклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2- діаміну гідрохлорид
До розчину трет-бутил М-К15,25)-2-І3-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилікарбамату (1,54 г, 3,99 ммоль) в 1,4-діоксані (14 мл) додавали НОСІ в 1,4- діоксані (4М, 10 мл, 40 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і потім концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.д. 0,80-0,92 (м, 1 Н), 0,94-1, 12 (м, З Н), 1,57-1,89 (м, 4 Н), 2,03-2,26 (м, 2 Н), 2,36-2,48 (м, 1 Н), 3,52-3,69 (м, 1 Н), 4,30-4,48 (м, 1 Н), 7,67-7,80 (м, 1 Н), 8,15- 8,40 (м, 4 Н).
МС ЕС»: 287
Ї
СУ х г Стадія (і) С 8 04 Стадія (І) о, --- Мо и НМ М
ТО Ме Мі нм ре
Е Н с Е Но нию є й А. МА НОЇ р осв Що Д-СЕа
Проміжна сполука 50: 1-Метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл|циклопентан-1,2- діамін ри 5 пас 2-МнНо МН, шо
Стадія (ї): (1К,25,5К)-5-Метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-метил-2-(Ц5- (трифлуорометил)піримідин-2-іліаміно)уциклопентил)карбамат
Розчин (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-аміно-2- метилциклопентил)карбамату гідрохлориду (Проміжна сполука 27; 2,0 г, 6,01 ммоль), 2-хлор-5- (трифлуорометил)піримідину (СА5 номер 69034-12-4; 1,21 г, 6,61 ммоль) і ОІРЕА (3,15 мл, 18,02
Зо ммоль) в сухому ДМСО (15 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 4 годин. Реакцію розділяли між етилацетатом і розсолом. Водний шар екстрагували ще етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (3 х 125 мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 9о діетиловий етер/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного транс-енантіомера.
МС ЕС»: 443
Стадія (ії): 1-Метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піримідин-2-іл|циклопентан-1,2-діамін
До розчину (1К,25,5К)-5-метил-2--(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-метил-2-15- (трифлуорометил)піримідин-2-іліаміно)уциклопентил)карбамату (1,04 г, 2,35 ммоль) в оцтовій кислоті (8 мл) додавали НВг (1,28 мл, 23,48 ммоль). Реакцію нагрівали закритою і нагрівали при 90 "С протягом ночі. До неї потім додавали ще НВг (1,28 мл, 23,48 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 90 С протягом 24 годин. Додавали ще оцтову кислоту (5 мл) і НВг (5 мл) і реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і азеотропно переганяли з толуолом. Одержаний залишок очищали за допомогою 5СХ хроматографії (2М аміак в метанолі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного транс-енантіомера. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,25-1,43 (м, 4 Н), 1,60-1,73 (м, 2 Н), 1,86-2,00 (м, 1 Н), 2,00- 2,16 (м, 2 Н), 3,30-3,37 (м, 1 Н), 5,84 (ш с, 1 Н), 8,32-8,56 (м, 2 Н).
МО ЕС»: 261
Фі о . сладт (|) З о й У Стадія (Б) рі » й и - ши Ба се в ти БМ пу 7 г : я Ін. НС ї Яни пе су мно НС р й: Шоня в. ста
Проміжна сполука 51: 1-Метил-1-М-(5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діамін ра - 3-4 пет де-мн чн.
Стадія (ї): (1К,25,5К)-5-Метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-метил-2-(Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміно)уциклопентил)карбамат
Розчин (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-аміно-2- метилциклопентил)карбамату гідрохлориду (Проміжна сполука 27; 1,50 г, 4,51 ммоль), 2-флуор- 5Б-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 69045-82-5; 0,652 мл, 5,41 ммоль) і ОІРЕА (2,36 мл, 13,5 ммоль) в ДМСО (10 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 4 годин. Реакцію розбавляли етилацетатом (200 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (100 мл). Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (100 мл).
Об'єднані органічні розчини промивали водою (50 мл), розсолом (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 10- 95 діетиловий етер/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного транс- енантіомера.
МС ЕС»: 442
Стадія (ії): 1-Метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діамін 20 До розчину (1К,25,5К)-5-метил-2-(пропан-2-іл)уциклогексил М-(2-метил-2-15- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміно)уциклопентил)карбамату в оцтовій кислоті (3 мл) додавали
НВг (6 М, 1,68 мл, 10,10 ммоль). Реакцію закривали і нагрівали при 90 "С протягом 24 годин. До неї потім додавали ще НВ»г (6 М, 1,68 мл, 10,10 ммоль) і реакцію нагрівали при 90 "С протягом 24 годин. Реакцію концентрували у вакуумі і одержаний залишок очищали за допомогою ЗСХ хроматографії (2М аміаку в метанолі). Продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-100 95 вода (з 0,0595 аміаку)/ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного транс-енантіомера.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,33 (с, З Н), 1,43-1,58 (м, 1 Н), 1,66-1,78 (м, 2 Н), 1,84-1,97 (м, 1 Н), 2,04-2,16 (м, 2 Н), 3,21-3,36 (м, 1 Н), 5,14-5,21 (м, 1 Н), 6,43-6,55 (м, 1 Н), 7,47-7,60 (м, 1
Коо) Н), 8,25-8,33 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 260 2. Приклади
Приклад 1: 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід є ор ие М- ре У пет дм Ні ї х, ту й
Кі ! Й
Суміш 2-хлор-5-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 52334-81-3; 266 мг, 1,46 ммоль), М- 15,25)-2-аміноциклопентил)|-2,6б-диметоксибензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 5; 400 мг, 1,33 ммоль), МОІРЕА (0,70 мл, 3,99 ммоль) і ДМСО (4,8 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 2 годин. При охолодженні, одержану суміш розділяли між етилацетатом (10 мл) і водою (10 мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом (10 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт додатково очищали розтиранням з ді-ізопропіловим етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) б м.д. 1,39-1,60 (м, 2 Н), 1,70 (м, 2 Н), 1,95-2,11 (м, 2 Н), 3,32 (с, 6 Н), 4,03-4,20 (м, 2 Н), 6,59-6,78 (м, З Н), 7,21-7,34 (м, 2 Н), 7,63-7,70 (м, 1 Н), 7,65 7,69 (м, 1 Н) і 8,08 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 410
Приклад 2: 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід ше
К.Є га - Ки К- щ ще се пн ши я-кй
В посудину для мікрохвильовки завантажували М-(15,25)-2-аміноциклопентил|)-2,6- диметоксибензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 5; 80 мг, 0,27 ммоль), БІРЕА (0,139 мл, 0,80 ммоль), 2-хлор-5-(трирлуорометил)піримідин (СА номер 69034-12-4; 0,058 мг, 0,32 ммоль) і сухий ММР (0,9 мл). Одержану суміш піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 250 С протягом 20 хвилин. Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода з 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,45-1,75 (м, 4 Н), 1,96-2,14 (м, 2 Н), 3,61 (с, 6 Н), 4,18-4,33 (м, 2 Н), 6б,51-6,69 (м, 2 Н), 7,16-7,38(м,1 Н), 8,03 (м, 2 НН) і 8,60 (с, 2 Н).
МС ЕС»: 411
Приклад 3: 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід ем гла з їі о М її ве А Я- тю Он ту. МН М. / що
До суміші М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 7; 100 мг, 0,31 ммоль) і ММР (1 мл) додавали ОІРЕА (0,200 мг, 1,56 ммоль) і 2-бром-5-(трифлуорометил)піримідин (70 мг, 0,31 ммоль). Суміш піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 150 "С протягом 1 години. При охолодженні, реакційну масу виливали у воду (5 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (СОЗСМ) 5 м.д. 1,52-1,59 (м, 2 Н), 1,74-1,80 (м, 2 Н), 2,09-2,19 (м, 2 Н), 2,42 (с, З Н), 4,06-4,18 (м, 2 Н), 6,65-6,67 (м, 1 Н), 6,90-6,92 (м, 1 Н), 7,30-7,30 (м, 1 Н), 7,40-7,42 (м, 1 Н), 7,63- 7,65 (м, 1 Н), 7,73 (с, 2 Н), 8,52 (с, 2 Н).
МО ЕС": 432
Приклад 4: М-(15,25)-2 -(5-Етилпіримідин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід
З как ее - ам
Кк 5 М-к НЯ Ме ві чн
С упчлй
Суміш М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 7; 100 мг, 0,31 ммоль), толуолу (1 мл), ВІМАР (19 мг, 0,03 ммоль), карбонату цезію (404 мг, 0,12 ммоль) і 2-хлор-5-етилпіримідину (САЗ номер 111196-81- 7; 48 мг, 0,34 ммоль) промивали азотом 5 хвилин і потім додавали тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (14 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом 15 годин і при охолодженні виливали у воду (3 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/«вода, що містить 0,195 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,02-1,15 (м, З Н), 1,45-1,49 (м, 2 Н), 1,50-1,58 (м, 2 Н), 1,60-1,65 (м, 2 Н), 2,32 (с, З Н), 2,33-2,39 (м, 2 Н), 4,03-4,10 (м, 2 Н), 6,84-6,86 (м, 1 Н), 7,22-7,22 (м, 1 Н), 7,38- 740 (м, 1 Н), 7,61-7,63 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,15 (м, 1 Н), 8,30 (м, 1 Н), 8,33-8,35 (м, 1 Н). бо
МС ЕС»: 392
Приклад 5: М-К15,25)-2-К(5-Хлоропіридин-2-ілламіно|Їциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід
Як р в НА р ' У и-нв нн Й й У
Урнй /
До розчину /М-К15,25)-2-аміноциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 7; 100 мг, 0,31 ммоль) в толуолі (1,0 мл) додавали ВІМАР (19 мг, 0,03 ммоль), карбонат цезію (405 мг, 1,25 ммоль) і 2-бром-5-хлоропіридин (СА5 номер 40473-01-6; 72 мг, 0,38 ммоль). Суміш промивали азотом 5 хвилин і потім додавали тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (14 мг, 0,02 ммоль) і одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 15 годин. Одержану масу виливали у воду (З мл) і екстрагували в етилацетат (3 х 10 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,40-1,52 (м, 2 Н), 1,63-1,64 (м, 2 Н), 1,93-2,01 (м, 2 Н), 2,37 (с, З Н), 3,97-4,06 (м, 2 Н), 6,56-6,58 (м, 1 Н), 6,73-6,75 (м, 1 Н), 7,19 (м, 1 Н), 7,38-7,44 (м, 2 Н), 7,62-7,64 (м, 2 Н), 7,93 (м, 1 Н), 7,94 (м, 1 Н), 8,34-8,36 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 396
Приклад 6: 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-«(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід чеше а ще у нн й в
З ех,
В посудину для мікрохвильовки завантажували М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-5-метил-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлорид (Проміжна сполука 7; 650 мг, 2,02 ммоль), 2-хлор- 5Б-(трифлуорометил)піридин (СА5 номер 52334-81-3; 403 мг, 2,22 ммоль) і ОІРЕА (1058 мкл, 6,06 ммоль) в сухому ДМСО (6,7 мл). Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 120 С протягом 2 годин і потім при 140 "С протягом 5 годин. При охолодженні суміш розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, /-0-100 95
Зо етилацетат/ксеросин) і потім ще очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію 0-100 96 ДХМ/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,43-1,59 (м, 2 Н), 1,62-1,73 (м, 2 Н), 1,92-2,08 (м, 2 Н), 2,39 (с, З Н), 4,00-4,45 (м, 2 Н), 6,62-6,69 (м, 1 Н), 7,19-7,21 (м, 1 Н), 7,28-7,32 (м, 1 Н), 7,38-7,44 (м, 1 Н), 7,61- 7,67 (м, 2 Н), 7,93 (с, 2 Н), 7,28-7,32 (м, 1 Н), 8,33-8,39 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 431
Приклад 7: 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід
У я х й ем / ей Й
Бас р-ні тн ММ
М- ях з ай
В посудину для мікрохвильовки завантажували М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-5-метил-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлорид (Проміжна сполука 7; 450 мг, 1,40 ммоль), 2-хлор- 5-(трифлуорометил)піразин (СА5 номер 799557-87-2; 306 мг, 1,68 ммоль) і ОІРЕА (733 мкл, 4,20 ммоль) в сухому ДМСО (4,7 мл). Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 2 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою, розсолом і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 905 етилацетат / керосин) з одержанням кремової твердої речовини, яку потім перекристалізували з суміші етилацетату і пентану з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,45-1,60 (м, 2 Н), 1,62-1,72 (м, 2 Н), 1,93-2,10 (м, 2 Н), 2,38 (с, З Н), 4,08-4,25 (м, 2 Н), 7,19 (м, 1 Н), 7,39-7,42 (м, 1 Н), 7,63-7,68 (м, 1 Н), 7,89 (с, 2 Н), 7,94-7,89 (м, 1
Н), 8,03-8,08 (ш с, 1 Н), 8,36 (с, 2 Н).
МО ЕС»: 432
Приклад 8: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід
У М
. де 3-й й КИ гасу МН МНК Й ин --
Розчин 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 475105-77-2; 57 4 мг, 0,28 ММОЛЬ), (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 72 мг, 0,26 ммоль), НАТО (146 мг, 0,38 ммоль) і триетиламіну (107 мкл, 0,77 ммоль) в сухому ЮОМЕ (852 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакцію розбавляли ДМСО і фільтрували через вату і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,42-1,78 (м, 4 Н), 1,98-2,15 (м, 2 Н), 2,39 (с, З Н), 4,10-4,29(м,2 Н), 6,64-6,69 (м, 1 Н), 7,36-7,42 (м, 1 Н), 7,46-7,52 (м, 1 Н), 7,62-7,72 (м, З Н), 7,91-7,97 (м, 1 Н), 8,26 (ш с, 1 Н), 7,56-7,63 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 432
Приклад 9: М-К15,25)-2-К(5-Хлоропіразин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід ва шо 1 тр ни - з зи М. с-м їх ем не ці я они
До розчину /М-К15,25)-2-аміноциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 7; 100 мг, 0,31 ммоль) в ММР (1,0 мл) додавали ОІРЕА (160 мг, 1,24 ммоль) і 2,5-дихлоропіразин (СА5 номер 19745-07-4; 92 мг, 0,62 ммоль). Одержану
Зо реакційну суміш перемішували і нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання при 180 С протягом 15 хвилин. Після завершення, реакційну суміш виливали у воду (3 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,44-1,56 (м, 2 Н), 1,62-1,68 (м, 2 Н), 1,92-2,04 (м, 2 Н), 2,38 (с, З Н), 4,01-4,10 (м, 2 Н), 7,19 (с, 1 Н), 7,28-7,30 (м, 1 Н), 7,39-7,41 (м, 1 Н), 7,62-7,64 (м, 1 Н), 7,80-7,81 (с, 1 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,35-8,37 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 398
Приклад 10: 5-Флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензімід а го он и і рії о хай Яе- я
Мосийй дн
У
Хей
Е
Одержували згідно методики для /2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 8) з 5-флуор-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 8; 72 мг, 0,26 ммоль) і (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 61 мг, 0,28 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,42-1,59 (м, 2 Н), 1,60-1,75 (м, 2 Н), 1,92-2,10 (м, 2 Н), 4,2-4,23 (м, 2 Н), 6,64-6,70 (м, 1 Н), 7,21-7,26 (м, 1 Н), 7,27-7,30 (м, 1 Н), 7,42-7,51 (м, 1 Н), 7,62-7,66 (м, 1 Н), 7,78-7,84 (м, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,26-8,29 (ш с, 1 Н), 8,46-8,51 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 435
Приклад 11: 2-(1Н-Піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифрлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід ит ин вини -- ам. и а в
І Ж У й В. ди
Одержували згідно методики для /2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміноуциклопентил|Ірензаміду (Приклад 8) з 2-(1Н-піразол-1- іл/бензойної кислоти (САЗ номер 55317-53-8; 53 мг, 0,28 ммоль) і (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 72 мг, 0,26 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,38-1,53 (м, 2 Н), 1,60-1,74 (м, 2 Н), 1,91-2,09 (м, 2 Н), 3,95-4,18 (м, 2 Н), 6,28-6,32 (м, 1Н), 6,62-6,67 (м, 1 Н), 7,28-7,36 (м, 1 Н), 7,46-7,48 (м, 1 Н), 7,52-7,59 (м, 1 Н), 7,60-7,68 (м, З Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,29 (ш с, 1 Н), 8,44-8,50 (м, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 416
Приклад 12: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід і
ОЗ ж ша: швея у ї ет ен оннЯ М ши ралектх
ГУ хх рі ее
Одержували згідно методики для /2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 8) з 2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл/бензойної кислоти (САЗ номер 1001401-62-2; 57 мг, 0,28 ммоль) і (15,25)-1-М-|5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 72 мг, 0,26 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Коо) ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,37-1,60 (м, 2 Н), 1,61-1,86 (м, 2 Н), 1,92-2,10 (м, 2 Н), 4,02-4,20 (м, 2 Н), 6,70-6,80 (м, 1 Н) 7,26-7,35 (м, 1 Н), 7,37-7,53 (м, 2 Н), 7,45-7,54 (м, 2 Н), 7,73-7,79 (м, 1 Н), 7,98 (с, 2 Н), 8,27 (ш с, 1 Н), 8,37-8,45 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 417
Приклад 13: 2-(Піримідин-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід вн КО кі бат фон ще ; г,
Одержували згідно методики для /2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміно)уциклопентил|Ірензаміду (Приклад 8) з 2-(піримідин-2- іл/бензойної кислоти (САЗ номер 400892-62-8; 56 мг, 0,28 ммоль) і (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 72 мг, 0,26 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,37-1,73 (м, 4 Н), 1,94-2,10 (м, 2 Н), 4,04-4,21 (м, 2 Н), 6,64-6,69 (м, 1 Н), 7,33-7,41 (м, З Н), 7,43-7,57 (м, 2 Н), 7,59-7,64 (м, 1 Н), 7,95-7,99(м,1 НН), 827 (шс, 2 Н), 8,83-8,85 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 428
Приклад 14: 5-Флуор-2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід « СЛ
Я КУ й ДМ Нщ-Я Й же
ГУ у
Е
Одержували згідно методики для /2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-ілідаміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 8) з 5-флуор-2- (піримідин-2-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1293284-57-7; 61 мг, 0,28 ммоль) і (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 72 мг, 0,26 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,42-1,75 (м, 4 Н), 1,95-2,13 (м, 2 Н), 4,04-4,23 (м, 2 Н), 6,63-6,69 (м, 1 Н), 7,12-7,18 (м, 1 Н), 7,31-7,45 (м, З Н), 7,60-7,67 (м, 1 Н), 8,03-8,09 (м, 1 Н), 8,26 (шс, 1 Н), 8,32-8,38 (м, 1 Н), 8,76-8,92 (м, 2 Н).
МО ЕС»: 446
Приклад 15: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід
ТУ МК й лем в/о щу о
Хан : » Кк -М
М Д-мн не рек
Й ж
Одержували згідно методики для 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин- 2-іл|заміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 1) з М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-(З-метил- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 2; 100 мг, 0,31 ммоль) і 2-хлор- 5-(трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 68 мг, 0,37 ммоль). Неочищену реакцію фільтрували через вату і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,45-1,76 (м, 4 Н), 2,00-2,18 (м, 2 Н), 2,34 (с, З Н), 4,16-4,32(м,2 Н), 7,А7-7,52 (м, 1 Н), 7,59-7,74 (м, 2 Н), 7,92-7,96 (м, 1 Н), 7,99-8,09 (м, 2 Н), 8,35 (ш с, 1 Н), 8,56- 8,63 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 433
Приклад 16: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(1 5,25)-2-П5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід сій СУ ге, каш ну с т ре і; що бен ни );
М У й 5 мч
Зо Одержували згідно методики для 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин- 2-іл|заміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 1) з М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-(З-метил- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 2; 100 мг, 0,31 ммоль) і 2-хлор- 5-(трифлуорометил)піримідину (СА5 номер 69034-12-4; 68 мг, 0,37 ммоль). Неочищену реакцію фільтрували через вату і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,45-1,73 (м, 4 Н), 1,95-2,13 (м, 2 Н), 2,37 (с, З Н), 4,21-4,37 (м, 2 Н), 7,А5-7,49 (м, 1 Н), 7,59-7,71 (м, 2 Н), 7,91-7,95 (м, 1 Н), 8,09-8,16 (м, 1 Н), 8,51-8,64 (м, З Н).
МС ЕС»: 433
Приклад 17: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід
М чо. мет жи шккнно? Го Й
ХМ нм у
Мох
Хі
Одержували згідно методики для 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин- 2-іл|заміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 1) з М-К15,25)-2-аміноциклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)/бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 100 мг, 0,33 ммоль) і 2-хлор-5- (трифлуорометил)піразину (СА номер 799557-87-2; 59 мг, 0,33 ммоль). Неочищену реакцію фільтрували через вату і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6 м.д. 1,43-1,59 (м, 2 Н), 1,62-1,74 (м, 2 Н), 1,95-2,10 (м, 2 Н), 4,08-4,25 (м, 2 Н), 7,41-7,44 (м, 1 Н), 7,46-7,51 (м, 1 Н), 7,57-7,62 (м, 1 Н), 7,76-7,79 (м, 1 Н), 7,92-7,99 (м, З Н), 8,06 (ш с, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,39-8,44 (м, 1 Н).
МС ЕС: 418
Приклад 18: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|авміно)циклопентиліІбензамід тУ - а Ки клея
Еаб--я Й Доля зо з дн Е У ря х Її; її. х ня в-м г у
Одержували згідно методики для 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин- 2-іл|заміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 1) з М-К15,25)-2-аміноциклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 100 мг, 0,325 ммоль) і 2-хлор-5- (трифлуорометил)піримідину (СА5 номер 69034-12-4 59,3 мг, 0,325 ммоль). Неочищену реакцію фільтрували через вату і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,195 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (ДМСО- дв) 5 м.д. 1,45-1,59 (м, 2 Н), 1,60-1,73 (м, 2 Н), 1,94-2,08 (м, 2 Н), 4,13-4,21 (м, 2 Н), 7,41-7 44 (м, 1 Н), 7,46-7,51 (м, 1 Н), 7,55-7,63 (м, 1 Н), 7,74-7,79 (м, 1 Н),7,92 (с, 2 Н), 8,03- 8,08 (м, 1 Н), 8,35-8,39 (м, 1 Н), 8,62 (м, 2 Н).
МС ЕС: 418
Приклад 19: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,28)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|окси)уциклопентиліІбензамід ак м ше, жи: ШИ ше ЩО
І 3 од в, - М ух вом -Ущй т Зм
ІНМО5 в ТНЕ (1,0 М, 0,477 мл, 0,477 ммоль) додавали до розчину М-(15,28)-2- гідроксициклопентилі-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука 10; 0,100 г, 0,37 ммоль) в ТНЕ (З мл) при 0 "С під азотом. Реакцію перемішували при цій температурі 1 годину і потім додавали 2-хлор-5-«трифлуорометил)піразин (СА5 номер 799557-87-2; 0,059 мл, 0,48 ммоль). Суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 5 годин. Реакцію потім гасили водою (2 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл). Органічні частини промивали розсолом (10 мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 Фо етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,31-1,43 (м, 1 Н), 1,57-1,80 (м, 2 Н), 1,82-1,92 (м, 1 Н), 2,04- 2,14 (м, 2 Н), 4,36-4,45 (м, 1 Н), 5,39-5,44 (м, 1 Н), 5,46-5,52 (м, 1 Н), 7,50-7,56 (м, 1 Н), 7,63-7,73 (м, 2 Н), 7,77-7,86 (м, 4 Н) і 8,30 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 419
Приклад 20: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц4-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іокси)уциклопентиліІбензамід зас З т М ї ше шк НИ шк ВИШ: МВА
Ж м н 7 ман
До розчину М-(15,25)-2-гідроксициклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензаміду (Проміжна сполука 11; 200 мг, 0,73 ммоль) в сухому ОМЕ (1,2 мл) додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії, 29,4 мг, 0,73 ммоль) До неї потім додавали 2-хлор-4- (трифлуорометил)піридин (СА5 номер 81565-18-6; 133 мг, 0,73 ммоль) як розчин в сухому ОМЕ (1,2 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищену олію очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,52-1,78 (м, 4 Н), 2,00-2,13 (м, 2 Н), 4,18-4,30 (м, 1 Н), 5,30-5,38 (м, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,30-7,34 (м, 1 Н), 7,47-7,56 (м, 2 Н), 7,59-7,65 (м, 1 Н), 7,77-7,81 (м, 1 Н), 7,98 (с, 2 Н), 8,40-8,48 (м, 2 Н).
МС ЕС": 418
Приклад 21: 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-Ц4-(трифлуорометил)піридин-2- іл|окси)уциклопентиліІбензамід пиши: се Нр
КЕ Хкй
Одержували згідно методики для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц4- (трифлуорометил)піридин-2-іл|!іокси)уциклопентил|ІбСензаміду (Приклад 20) з М-К15,25)-2- гідроксициклопентилі-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука 11; 100 мг, 0,37 ммоль) і 2-бром-4-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 175205-81-9; 100 мг, 0,45 ммоль), за винятком того, що реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після обробки, одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил / вода, що містить 0,1 956 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) б м.д. 1,64-1,79 (м, 4Н), 2,04-2,14 (м, 2Н), 3,68 (с, 6Н), 4,25-4,31 (м, 1Н), 5,29-5,32 (м, 1Н), 6,64-6,66 (м, 2Н), 7,24-7,32 (м, ЗН), 8,17-8,19 (м, 1Н), 8,43-8,44 (м, 1Н).
МС ЕС: 411
Приклад 22: 2-(2н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(2-Ц4-«трифлуорометил)піридин-2-
Зо іл|метил)уциклопентил)бензамід : са й / сш те Є шжей
Триетиламін (0,099 мл, 0,71 ммоль), ЗН-/П1,2,З|Ігриазолої|4,5-б|Іпіридин-З-ол (0,039 г, 0,29 ммоль) і ЕОС (0,055 г, 0,29 ммоль) додавали до розчину 2-1Щ4-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)циклопентан-1-аміну (Проміжна сполука 12; 0,058 г, 0,24 ммоль) і 2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл/бензойної кислоти (САЗ номер 1001401-62-2; 0,054 г, 0,29 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і потім розбавляли ДХМ (40 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Органічні частини сушили над сульфатом магнію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-80 Фо етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,19-1,31 (м, 1 Н), 1,39-1,49 (м, 1 Н), 1,50-1,64 (м, 2 Н), 1,65- 1,75 (м, 1 Н), 1,91-2,02 (м, 1 Н), 2,48-2,59 (м, 1 Н), 2,68-2,76 (м, 1 Н), 3,00-3,08 (м, 1 Н), 4,36-4,45 (м, 1 Н), 6,45-6,53 (м, 1 Н), 7,30-7,34 (м, 1 Н), 7,37 (с, 1 Н), 7,48-7,54 (м, 1 Н), 7,55-7,61 (м, 1 Н), 7,62-7,66 (м, 1 Н), 7,71-7,75 (м, 1 Н), 7,82 (с, 2 Н) і 8,59-8,62 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 416
Приклад 23: 2-(2н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(2-Ц4-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)уциклопентил)бензамід лася Са ук; ж чи ; мн , ем Чи
Вобне
Одержували згідно методики для 2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-Ц4- (трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)уциклопентил)бензаміду (Приклад 22) за винятком того, що потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС (система Умаїег5 ргерзЗ0/МС, використовуючи 20 95 етанол, ЮОаїсеІ ІА 10 мм х 250 мм довжина колонки при 30 мл/хв, 40 "С ії 100 бар) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера. "Н ЯМР (300 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,15-1,35 (м, 1 Н), 1,35-1,79 (м, 4 Н), 1,85-2,06 (м, 1 Н), 2,42- 2,63 (м, 1 Н), 2,64-2,79 (м, 1 Н), 2,95-3,16 (м, 1 Н), 4,28-4,53 (м, 1 Н), 6,44-6,59 (м, 1 Н), 7,26-7,43 (м, 2 Н), 7,43-7,68 (м, З Н), 7,69-7,77 (м, 1 Н), 7,82 (с, 2 Н), 8,54-8,68 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 416
Приклад 24: 2-(2н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(2-П5-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)циклопентил)бензамід 7 ка жк УА Х М ей у с С Й што
Одержували згідно методики для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-Ц4- (трифлуорометил)піридин-2-іл|Іметил)уциклопентил)бензаміду (Приклад 22) З 2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|Іметилуциклопентан-1-аміну (Проміжна сполука 13; 33 мг, 0,14 ммоль) і 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойної кислоти (САЗ5 номер 1001401-62-2; 31 мг, 0,16 ммоль) і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 Фо етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,22-1,32 (м, 1 Н), 1,38-1,48 (м, 1 Н), 1,50-1,65 (м, 2 Н), 1,66- 1,77 (м, 1 Н), 1,90-2,01 (м, 1 Н), 2,47-2,58 (м, 1 Н), 2,69-2,77 (м, 1 Н), 3,00-3,08 (м, 1 Н), 4,36-4,45 (м, 1 Н), 6,37-6,44 (м, 1 Н), 7,29-7,34 (м, 1 Н), 7,49-7,54 (м, 1 Н), 7,56-7,65 (м, 2 Н), 7,72-7,76 (м, 1
Н), 7,83 (с, 2 Н), 7,84-7,86 (м, 1 Н) і 8,67-8, 7 1 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 416
Приклад 25: 2-(2н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(2-П5-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)уциклопентил)бензамід ях та с о М-й я у ї й орі ОЗ біді
Одержували згідно методики для 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-15- (трифлуорометил)піридин-2-ілїіметилуциклопентил)бензаміду (Приклад 24), за винятком того, що її потім хірально розділяли використовуючи ЕС (система ММагег5 ргерзЗо/МС, використовуючи 20 95 етанол, Оаїсе! ІА 10 мм вд х 250 мм довжина колонок при 30 мл/хв, 40 "С і 100 бар) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера. "Н ЯМР (300 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,14-1,35 (м, 1 Н), 1,35-1,81 (м, 4 Н), 1,86-2,08 (м, 1 Н), 2,41- 2,60 (м, 1 Н), 2,62-2,81 (м, 1 Н), 2,95-3,13 (м, 1 Н), 4,29-4,50 (м, 1 Н), 6,35-6,49 (м, 1 Н), 7,23-7,35 (м, 1 Н), 7,44-7,67 (м, З Н), 7,68-7,77 (м, 1 Н), 7,77-7,88 (м, З Н), 8,69 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 416
Приклад 26: 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-ЦП5-«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)уциклопентил)бензамід ее ке НМА м ух що й
До розчину 2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іметилуциклопентан-1-аміну гідрохлориду (Проміжна сполука 36; 0,60 г, 2,44 ммоль) в ОМТ (5 мл) додавали ОІРЕА (0,63 г, 4,80 ммоль),
ТВТИ (0,94 г, 2,93 ммоль) і додавали 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензойну кислоту (Проміжна сполука 6; 0,49 г, 2,44 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розділяли між етилацетатом (50 мл) і водою (10,0 мл). Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (50 мл) і об'єднані органічні розчини концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-2 96 метанол/дхМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 м.д. 1,61-1,38 (м, 6 Н), 2,33 (с, З Н), 2,68-2,74 (м, 1 Н), 3,04-3,09 (м, 1 Н), 4,24-4,26 (м, 1 Н), 7,30 (с, 1Н), 7,41-7,43 (м, 1 Н), 7,47-7,49 (м, 1 Н), 7,64-7,66 (м, 1 Н), 7,98 (м, 2 Н), 8,09-8,11 (м, 1 Н), 8,28-8,30 (м, 1 Н), 8,87 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 430
Приклад 2: 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-Ц6-(трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід шк д-щ 0 іч Ж. мя р ра ШИ ШЕ: ФО ни
Б.С У- о-- 35
У і; г й ве
В посудину для мікрохвильовки завантажували М-(15,25)-2-аміноциклопентил|)-2,6- диметоксибензаміду гідрохлорид (Проміжна сполука 5; 80 мг, 0,266 ммоль) в сухому ММР (1 мл). До неї потім додавали ОІРЕА (138 мкл, 0,798 ммоль) і 2-флуор-6-«(трифлуорометил)піридин (САЗ5 номер 94239-04-0; 53 мг, 0,319 ммоль). Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 200 "С протягом 30 хвилин і потім при 250 7С протягом 20 хвилин.
Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,195 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,44-1,58 (м, 2 Н), 1,65-1,76 (м, 2 Н), 1,97-2,10 (м, 2 Н), 3,63 (с, 6 Н), 3,95-4,04 (м, 1 Н), 4,04-4,13 (м, 1 Н), 6,55-6,67 (м, 2 Н), 6,84-6,92 (м, 2 Н), 7,05-7,11 (м, 1 Н), 7,21-7,29 (м, 1 Н), 7,55-7,62 (м, 1 Н), 8,2-8,09 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 410
Приклад 28: 3-Бром-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід
БУС Ма, на; 0
УМ неї р в-6 353
Хей
ЕС (509 мг, 2,65 ммоль) додавали до розчину 3-бромпіридин-2-карбонової кислоти (429 мг, 2,12 ммоль), ЗН-П,2,3)|Ігриазоло|4,5-бБ|Іпіридин-З-олу (361 мг, 2,65 ммоль), (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 500 мг, 1,77 ммоль) і триетиламіну (0,74 мл, 5,31 ммоль) в ДХМ (5,9 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію розбавляли ДХМ, промивали водою, розсолом, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію 0-100 905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,57-1,82 (м, 2 Н), 1,82-2,04 (м, 2 Н), 2,19-2,35 (м, 1 Н), 2,35- 2,47 (м, 1 Н), 4,06-4,23 (м, 1 Н), 4,24-4,39 (м, 1 Н), 6,99 (ш с, 1 Н), 7,27-7,32 (м, 1 Н), 8,02-8,06 (м, 1 Н), 8,11-8,21 (м, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 8,46-8,52 (м, 1 Н.)
МО ЕС»: 432
Приклад 29: 2-Етокси-5-метил-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід т - Ме. о, ік, шва
У урни й
Одержували згідно методики для 3-бром-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксаміду (Приклад 28) З (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 75 мг, 0,27 ммоль) ії 2-етокси-5--метилбензойної кислоти 5 (СА5 номер 854645-34-4; 57 мг, 0,32 ммоль) і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 Фо етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 5 м.д. 1,47 (т, У-6,95 Гц, З Н), 1,57-1,71 (м, 2 Н), 1,82-1,97 (м, 2 Н), 2,14-2,28 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,41-2,54 (м, 1 Н), 3,84-3,94 (м, 1 Н), 4,15 (к, У-6,95 Гц, 2 Н), 4,35- 4,49 (м, 1 Н), 6,85-6,90 (м, 1 Н), 7,22-7,28 (м, 1 Н), 7,92-7,96 (м, 1 Н), 8,08 (шс, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,38-8,47 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 409
Приклад 30: 3-Етокси-6-метил-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піразин-2- іл|ІавміноЇциклопентилі|піридин-2-карбоксамід ям - М Й ве ит,
М ная в-
А;
Й
Одержували згідно методики для З3-бром-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Ідвміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксаміду (Приклад 28) З (15,25)-1-М-
Ігрифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 75 мг, 0,27 ммоль) і 3-етокси-6 -метилпіридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1228188-14-4; 58 мг, 0,32 ммоль) і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40- 100 95 етилацетат/керосин) після чого розділяли між етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічні частини фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) б м.д. 1,39-1,47 (м, З Н), 1,51-1,6 З (м, 1 Н), 1,63-1,76 (м, 1 Н), 1,82-1,95 (м, 2 Н), 2,17-2,30 (м, 1 Н), 2,39-2,49 (м, 1 Н), 2,50 (с, З Н), 3,95-4,06 (м, 1 Н), 4,07-4,14 (м, 2 Н), 4,32-4,47 (м, 1 Н), 6,64-7,05 (м, 1 Н), 7,20-7,36 (м, 2 Н), 7, 97-8,10 (м, 2 Н), 8,23-8,25 (м, 1
Н).
МС ЕС»: 410
Приклад 31: 2-(1Н-Піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2-
Зо іл)|аміно)уциклопентилі|бензамід хни Я у пндев га й че 7 п М-М
Е ЧИХ, й о
В; тий
Розчин (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 213 мг, 0,75 ммоль), НАТИ (430 мг, 1,13 ммоль), триетиламіну (0,315 мл, 2,26 ммоль) і 2-(1Н-піразол-1-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 55317-53-8; 156 мг, 0,83 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Залишок потім розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,39-1,53 (м, 2 Н), 1,60-1,72 (м, 2 Н), 1,92-2,07 (м, 2 Н), 4,09-4,20 (м, 2 Н), 6,27-6,31 (м, 1 Н), 7,35-7,44 (м, 2 Н), 7,51-7,60 (м, З Н), 7,88-7,92 (м, 1 Н), 7,94- 8,00 (м, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,34 (с, 1 Н), 8,36-8,41 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 417
Приклад 32: 2-Флуор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід и «й» й ій / зх саке
Езо Що ряд Як ри м ці - М НЕ тт ще ; І;
Фенній ху
Хей
Одержували згідно методики для 2-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 31) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 213 мг, 0,75 ммоль) і 2-флуор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1186050-58-7; 172 мг, 0,83 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,43-1,59 (м, 2 Н), 1,60-1,75 (м, 2 Н), 1,96-2,08 (м, 2 Н), 10. 4,12-4,24 (м, 2 Н), 7,32-7,38 (м, 1 Н), 7,58-7,65 (м, 1 Н), 7,70-7,74 (м, 1 Н), 7,94-8,00 (м, З Н), 8,06 (ш с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н) і 8,60-8,65 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 436
Приклад 33: 2,6-Дифлуор-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід к-С г ї В; к ин й Е - Кі Гн; х у
Е- У шт
Одержували згідно методики для 2-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 31) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 213 мг, 0,75 ммоль) і 2,6-дифлуорбензойної кислоти (СА5 номер 385-00-2; 131 мг, 0,83 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,44-1,60 (м, 2 Н), 1,68-1,77 (м, 2 Н), 2,01-2,14(М,2 Н), 4,18-4,29 (м, 2 Н), 7,07-7,15 (м, 2 Н), 7,43-7,52 (м, 1 Н), 7,99-8,09 (м, 2 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,79-8,87 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 387
Приклад 34: 2,6-Диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід
Я ов
Мн г ри 0-3
К ке
Одержували згідно методики для 2-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 31) з (15,25)-1-М-(5-
Зо (трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 213 мг, 0,75 ммоль) і 2,6-диметоксибензойної кислоти (СА5 номер 1466-76-8; 151 мг, 0,83 ммоль), за винятком того, що залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,43-1,60 (м, 2 Н), 1,64-1,75 (м, 2 Н), 1,95-2,09 (м, 2 Н), 3,61 (с, 6 Н), 4,13-4,24 (м, 2 Н), 6,60-6,64 (м, 2 Н), 7,21-7,28 (м, 1 Н), 7,93-8,01 (м, 1 Н), 8,03-8,12 (м, 2 Н) і 8,34 (с, 1 Н).
МС ЕС: 411
Приклад 35: 2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)упіразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід х, -
Мем НК ОО в-У шо Ши ЧИ г нн
Одержували згідно методики для 2-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 31) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 213 мг, 0,75 ммоль) і 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1085458-53-2; 157 мг, 0,83 ммоль), за винятком того, що потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 90 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,35-1,49 (м, 2 Н), 1,58-1,72 (м, 2 Н), 1,87-2,09 (м, 2 Н), 4,01-4,19 (м, 2 Н), 7,47-7,54 (м, 1 Н), 7,55-7,69 (м, З Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,89-7,98 (м, 1 Н), 7,98-8,07 (м, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,43-8,53 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 418
Приклад 36: 5-Флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід б еще Ах Ці ї -х р пт де-ю яю й І евро НЕ- У-ї Ме як що
Е
Одержували згідно методики для 2-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 31) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 213 мг, 0,75 ммоль) і 5-флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензойної кислоти (Проміжна сполука 8; 172 мг, 0,83 ммоль), за винятком того, що потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 90 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,41-1,60 (м, 2 Н), 1,61-1,77 (м, 2 Н), 1,93-2,10 (м, 2 Н), 4,02-4,26 (м, 2 Н), 7,22-7,33 (м, 1 Н), 7,42-7,53 (м, 1 Н), 7,75-7,85 (м, 1 Н), 7,90-8,00 (м, З Н), 8,00- 8,08 (м, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,45-8,54 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 436
Приклад 37: 2-Метокси-5-метил-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- иліаміно)циклопентил|бензамід ка - М ' У
Ен з х 4. ї цк ф -
Ї у
Уштщй
Й
Розчин (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 75 мг, 0,27 ммоль), 2-метокси-5-метилбензойної кислоти (СА5 номер 25045-36-7; 53 мг, 0,32 ммоль), ЗН-(1,2,3|Ітриазолої|4,5-б|Іпіридин-3-олу (61 мг, 0,40 ммоль), ЕОС (76 мг, 0,40 ммоль) і триетиламіну (111 мкл, 0,80 ммоль) в сухому ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розділяли між ДХМ (З мл) і водою (2 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-аг) 5 м.д. 1,49-1,74 (м, 2 Н), 1,83-1,94 (м, 2 Н), 2,16-2,27 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,41-2,54 (м, 1 Н), 3,86-4,01 (м, 4 Н), 4,40-4,53 (м, 1 Н), 6,82-7,04 (м, 2 Н), 7,24-7,30 (м, 1
Н), 7,86-8,00 (м, 2 Н), 8,08-8,21 (м, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 395
Приклад 38: 2-(Піримідин-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід акт о: ВИ ен Ше
Гаки НЯ ем ший
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 75 мг, 0,27 ммоль) і 2-(піримідин-2-іл)/бензойної кислоти (СА5 номер 400892-62-8; 64 мг, 0,32 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,44-1,59 (м, 2 Н), 1,75-1,89 (м, 2 Н), 2,11-2,24 (м, 1 Н), 2,32- 2,45 (м, 1 Н), 3,86-3,98 (м, 1 Н), 4,20-4,34 (м, 1 Н), 6,40-6,44 (м, 1 Н), 6,53-6,71 (м, 1 Н), 7,03-7,10 (м, 1 Н), 7,44-7,59 (м, З Н), 7,85 (с, 1 Н), 7,97-8,8 (м, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,51-8,60 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 429
Приклад 39: 5-Флуор-2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід о ех у ? Сх ее НК ул
М Х
Си ї
Е
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|бензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14, 75 мг, 0,27 ммоль) і 5-флуор-2-(піримідин-2-іл/убензойної кислоти (СА5 номер 1293284-57-7; 69 мг, 0,32 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,48-1,70 (м, 2 Н), 1,74-1,98 (м, 2 Н), 2,17-2,43 (м, 2 Н), 3,94- 4,09 (м, 1 Н), 4,17-4,28 (м, 1 Н), 6,47-6,61 (м, 1 Н), 6,83-7,05 (м, 1 Н), 7,07-7,13 (м, 1 Н), 7,17-7,28 (м, 2 Н), 7,96-8,08 (м, 1 Н), 8,09-8,19 (м, 2 Н), 8,53-8,62 (м, 2 Н).
МО ЕС»: 447
Приклад 40: 2-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід ки Щи Мт мя ЩЕ неї м-н й
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,265 ммоль) і 2-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 15; 71 мг, 0,318 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Коо) "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,52-1,67 (м, 2 Н), 1,81-1,95 (м, 2 Н), 2,21-2,А41 (м, 2 Н), 4,04- 4,15 (м, 1 Н), 4,24-4,38 (м, 1 Н), 6,14-6,29 (м, 1 Н), 6,47-6,62 (м, 1 Н), 7,46 - 7,55 (м, 2 Н), 7,61 (с, 2 Н), 7,88-7,96 (м, 2 Н), 8,17 (с, 1 Н).
МО ЕС": 452
Приклад 41: 5-Флуор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід вв, го пом
Я ї мн Ин й 5 буде
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) і 5-флуор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 9; 66 мг, 0,32 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,39-1,64 (м, 2 Н), 1,77-1,92 (м, 2 Н), 2,08-2,22 (м, 1 Н), 2,25- 2,41 (м, 1 Н), 3,92-4,04 (м, 1 Н), 4,08-4,23 (м, 1 Н), 6,28-6,47 (м, 1 Н), 6,69-6,80 (м, 1 Н), 7,28-7,44
(м, 2 Н), 7,47-7,56 (м, 1 Н), 7,72 (д, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 7,87 (д, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,24 (с, 1
Н).
МС ЕС»: 436
Приклад 42: 5-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)уциклопентил|бензамід й кає ре ій ? - ЯМ 1735 Що а-м Ки ну ри і ЦІ ше Ше ШЕ ря
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) і 5-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 1149352-55-5; 65 мг, 0,32 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,42-1,65 (м, 2 Н), 1,76-1,91 (м, 2 Н), 2,07-2,19 (м, 1 Н), 2,27- 2,40 (м, 1 Н), 3,89-4,05 (м, 1 Н), 4,09-4,28 (м, 1 Н), 6,55-6,78 (м, 2 Н), 7,34-7,А41 (м, 1 Н), 7,43-7,49 (м, 2 Н), 7,70 (д, 9У-1,01 Гу, 1 Н), 7,86 (д, У-1,01 Гц, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н).
МО ЕС": 432
Приклад 43: 3-(1Н-Піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід
КУ У вд ну з ше: ї; ША щ- а Кн що х. -і
М
Розчин 3-бром-М-(15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Ііаміно)уциклопентил|піридин-2- карбоксаміду (Приклад 28; 100мг, 0,23 ммоль), 1Н-піразолу (СА5 номер 288-13-1; 32 мг, 0,47 ммоль), карбонату цезію (151 мг, 0,47 ммоль), йодиду міді (І) (2,2 мг, 0,012 ммоль) і трансо-1-М,2-
М-диметилциклогексан-1,2-діаміну (1,7 мг, 0,012 ммоль) в сухому ОМЕ (0,8 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 120 С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою (х 3) і розсолом, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМЕ-а») б м.д. 1,42-1,59 (м, 1 Н), 1,59-1,77 (м, 1 Н), 1,77-1,93 (м, 2 Н), 2,10-2,31 (м, 1 Н), 2,31-2,48 (м, 1 Н), 3,94-4,18 (м, 1 Н), 4,19-4,35 (м, 1 Н), 6,21-6,36 (м, 1 Н), 6,37-
Зо 6,43 (м, 1 Н), 7,51-7,58 (м, 1 Н), 7,61-7,67 (м, 1 Н), 7,71-7,75 (м, 1 Н), 7,84-7,88 (м, 1 Н), 7,90-7,96 (м, 1 Н), 7,97-8,07 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,49-8,59 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 418
Приклад 44: 2-(5-Метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід
З є М й во й вч аг не ря
У
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) і 2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл/бензойної кислоти (САЗ номер 898289-64-0; 75 мг, 0,37 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,53-1,69 (м, 2 Н), 1,80-1,94 (м, 2 Н), 2,23-2,34 (м, 1 Н), 2,37- 2,47 (м, 1 Н), 2,50 (с, З Н), 3,98-4,14 (м, 1 Н), 4,26-4,40 (м, 1 Н), 6,53-6,74 (м, 1 Н), 6,78-6,90 (м, 1
Н), 7,48-7,55 (м, 1 Н), 7,55-7,61 (м, 2 Н), 7,80-7,90 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 433
Приклад 45: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-5-«(трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|бензамід ши чи у я
Кн да у кеш ше М не ЧИ
У
Ед
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-Ц5 (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) ї 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37а; СА5 номер 1384066-81-2; 94 мг, 0,37 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,49-1,73 (м, 2 Н), 1,75-2,00 (м, 2 Н), 2,21-2,40 (м, 2 Н), 4,03- 4,16 (м, 1 Н), 4,15-4,30 (м, 1 Н), 6,58-6,67 (м, 1 Н), 6,67-6,89 (м, 1 Н), 7,64-7,71 (м, 2 Н), 7,76-7,80 (м, 1 Н), 7,81-7,86 (м, 1 Н), 8,01-8,06 (м, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 486
Приклад 46: 2-Флуор-6-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід : в що
Б У й р є
МАМ онко в-м
Я іш ке У чай
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|бензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) і 2-флуор-6-(1 Н-піразол-1-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1521055-55-9; 75 мг, 0,37 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 до етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,41-1,59 (м, 2 Н), 1,73-1,93 (м, 2 Н), 2,12-2,38 (м, 2 Н), 3,93- 4,04 (м, 1 Н), 4,16-4,27 (м, 1 Н), 6,24 (с, 1 Н), 6,52-6,60 (м, 1 Н), 7,10-7,18 (м, 1 Н), 7,29-7,35 (м, 1
Н), 7,42-7,53 (м, 2 Н), 7,72-7,76 (м, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 435
Приклад 47: 5-Флуор-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід ре дя З ий р г Я М й що ї У песен
Зо Е
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) і 5-флуор-2-(1Н-піразол-1-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1152964-04-9; 75 мг, 0,37 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 до етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-аг») б м.д. 1,30-1,58 (м, 2Н), 1,68-1,90 (м, 2 Н), 1,97-2,11 (м, 1 Н), 2,22- 2,36 (м, 1 Н), 3,70-3,81 (м, 1 Н), 4,08-4,21 (м, 1 Н), 6,31-6,39 (м, 2 Н), 6,73-6,81 (м, 1 Н), 7,21-7,30 (м, 1 Н), 7,36-7,42 (м, 1 Н), 7,42-7,49 (м, 1 Н), 7,61 (с, 2 Н), 7,99 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 435
Приклад 48: 5-Метил-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід м У шо Ж їй й ШЕ»
Гдиня із хи З м й кт хо ннеЄ щі
В;
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) і 5-метил-2-(1Н-піразол-1-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1214622-46-4; 74 мг, 0,37 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 до етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,37-1,51 (м, 1 Н), 1,53-1,70 (м, 1 Н), 1,71-1,95 (м, 2 Н), 2,01- 2,13 (м, 1 Н), 2,26-2,38 (м, 1 Н), 2,47 (с, З Н), 3,75-3,86 (м, 1 Н), 4,13-4,25 (м, 1 Н), 6,36-6,41 (м, 1
Н), 6,75-6,81 (м, 1 Н), 7,27-7,34 (м, 1 Н), 7,37-7,42 (м, 1 Н), 7,55-7,60 (м, 1 Н), 7,62-7,68 (м, 2 Н), 8,16-8,20 (м, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 431
Приклад 49: 2-Бром-6-метокси-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)упіразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід ве йде Н 7 ц и р ли у
ЕЕ. Кс; гу ПЕРО -
М М ни - с 4 КІ
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|бензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 250 мг, 0,88 ммоль) і 2-бром-6-метоксибензойної кислоти (СА5 номер 31786-45-5; 245 мг, 1,06 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,55-1,74 (м, 2 Н), 1,80-2,00 (м, 2 Н), 2,19-2,43 (м, 2 Н), 3,69 (с, З Н), 4,14-4,27 (м, 1 Н), 4,30-4,41 (м, 1 Н), 6,33-6,39 (м, 1 Н), 6,84-6,91 (м, 1 Н), 7,11-7,17 (м, 1
Н), 7,18-7,26 (м, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 8,23-8,27 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 559
Приклад 50: 2-Метокси-6-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентиліІбензамід т вн р
Одержували згідно методики для 3-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-
Зо (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксаміду (Приклад 43) з 2- бром-6-метокси-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміноуциклопентил|бензаміду (Приклад 49; 100 мг, 0,218 ммоль) і 1Н-піразолу (30 мг, 0,435 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,34-1,59 (м, 2 Н), 1,69-1,90 (м, 2 Н), 2,04-2,18 (м, 1 Н), 2,24- 2,39 (м, 1 Н), 3,75 (с, З Н), 3,81-3,93 (м, 1 Н), 4,14-4,28 (м, 1 Н), 6, 12-6, 18 (м, 1 Н), 6,28-6,37 (м, 2
Н), 6,89-6,99 (м, 1 Н), 7,06-7,13 (м, 1 Н), 7,37-7,48 (м, 2 Н), 7,68-7,73 (м, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 447
Приклад 51: 3-(Піперидин-1-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)упіразин-2- іл)|аміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід м 0 р кл ши Ша
Я
Заштй
Розчин (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль), 3-(піперидин-1-іл)піридин-2- карбонової кислоти (СА5 номер 898289-01-55 66 мг, 0,32 ммоль), ЗН-/П1,2,3)гриазолої|4,5-б|Іпіридин-З-олу (54 мг, 0,40 ммоль), ЕОС (76 мг, 0,40 ммоль) і триетиламіну (0,111 мл, 0,80 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40- 100 95 етилацетат/керосин) і потім ще очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,190 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,46-1,63 (м, 2 Н), 1,65-1,79 (м, 6 Н), 1,83-1,96 (м, 2 Н), 2,17- 2,32 (м, 1 Н), 2,41-2,56 (м, 1 Н), 2,88-3,05 (м, 4 Н), 3,91-4,05 (м, 1 Н), 4,35-4,52 (м, 1 Н), 6,85 (шс, 1 Н), 7,27-7,37 (м, 1 Н), 7,44-7,54 (м, 1 Н), 7,94 (с, 1 Н), 8,17-8,27 (м, 2 Н), 8,86-8,95 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 435
Приклад 52: 5-Хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|двміно)уциклопентилі|бензамід я ее ія «се, ІЙ р; г ве
Яд лен
А в ке М яшУ,
Одержували згідно методики для 3-(піперидин-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксаміду (Приклад 51) з (15525)-1-М-(Б-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 500 мг, 1,77 ммоль) і 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензойної кислоти (Проміжна сполука Зва; САБ номер 1293284-54-4; 396 мг, 1,77 ммоль), за винятком того, що очищали тільки за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,41-1,66 (м, 2 Н), 1,69-1,94 (м, 2 Н), 2,15-2,28 (м, 1 Н), 2,28- 2,41 (м, 1 Н), 3,89-4,05 (м, 1 Н), 4,12-4,27 (м, 1 Н), 6,43-6,53 (м, 2 Н), 7,49-7,58 (м, 2 Н), 7,61-7,67 (м, 2 Н), 7,73-7,80 (м, 1 Н), 8,00 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 452
Зо Приклад 53: 3-Флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід те Мк 0, т м»
Кан -к ке-м я НЕ хо й В
Здшюкй
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|бСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-|5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 126 мг, 0,45 ммоль) і 3-флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1293284-51-1; 111 мг, 0,54 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,41-1,56 (м, 2 Н), 1,60-1,73 (м, 2 Н), 1,88-2,08 (м, 2 Н), 4,06-4,09 (м, 1 Н), 4,15-4,24 (м, 1 Н), 7,72-7,78 (м, 1 Н), 7,82-7,86 (м, 1 Н), 7,86-7,92 (м, 1 Н), 7,94- 8,08 (м, З Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,39-8,43 (м, 1 Н), 8,67-8,75 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 436
Приклад 54: 2-(1Н-1,2,3-Триазол-1-іл)-5-(трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|бензамід ли ШИ ли І КУ дн ни Ше ї У г
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 126 мг, 0,45 ммоль) ї 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5о-«(трифлуорометил)бензойної кислоти (Проміжна сполука 37р; 138 мг, 0,54 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 400-100 906 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,36-1,52 (м, 2 Н), 1,58-1,72 (м, 2 Н), 1,86-2,09 (м, 2 Н), 3,93-4,07 (м, 1 Н), 4,07-4,16 (м, 1 Н), 7,33-7,39 (м, 1 Н), 7,53-7,72 (м, 2 Н), 7,87-8,03 (м, 4 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,45-8,53 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 486
Приклад 55: 5-Хлоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід в вже тА А хЗ тн
СУХО би сг
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 126 мг, 0,45 ммоль) і 5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 386р; 120 мг, 0,54 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 до етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,39-1,52 (м, 2 Н), 1,59-1,72 (м, 2 Н), 1,86-2,13 (м, 2 Н), 3,99-4,10 (м, 1 Н), 4,10-4,22 (м, 1 Н), 7,54 (д, 9У-2,40 Гц, 1 Н), 7,63-7,69 (м, 1 Н), 7,73 (д, 9У-2,40 Гу, 1 НУ, 7,79 (д, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 7,90-8,05 (м, 2 Н), 8,31 (д, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,61-8,66 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 452
Приклад 56: 2,3-Дифлуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|бензамід нем е-
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 126 мг, 0,45 ммоль) ї 2,3-дифлуор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойної кислоти (Проміжна сполука
З9а; 120 мг, 0,535 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 9о етилацетат/керосин) і потім ще очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,50-1,67 (м, 2 Н), 1,78-1,96 (м, 2 Н), 2,22-2,40 (м, 2 Н), 4,03- 4,15 (м, 1 Н), 4,19-4,31 (м, 1 Н), 6,09-6,37 (м, 1 Н), 6,61-6,79 (м, 1 Н), 7,30-7,42 (м, 1 Н), 7,56 (с, 2
Н), 7,66-7,73 (м, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 454
Приклад 57: 5-Циклопропіл-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|бензамід а пи ША и ЧИ ОНА ШК ка и
Здттй ї « на
Розчин 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)упіразин-2- іл|аміно)уциклопентил|бензаміду (Приклад 52; 100 мг, 0,22 ммоль), циклопропілборонової кислоти (САЗ номер 411235-57-9; 29 мг, 0,33 ммоль), дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію (ІЇ) (З мг, 4,43 мкмоль) і карбонату калію (31 мг, 0,22 ммоль) в 1,4-діоксані (1,3 мл) і воді (0,13 мл) закривали і дегазували азотом. Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 130 "С протягом 30 хвилин. До неї потім додавали біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)-дихлорпаладій (І) (157 мг, 0,22 ммоль) і реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 130 "С протягом ще 1 години. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою і розсолом, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-4а») б м.д. 0,68-0,81 (м, 2 Н), 0,99-1,10 (м, 2 Н), 1, 38-1, 59 (м, 2 Н), 1,71-1,90 (м, 2 Н), 1,93-2,02 (м, 1 Н), 2,09-2,20 (м, 1 Н), 2,28-2,39 (м, 1 Н), 3,85-3,95 (м, 1 Н), 4,15- 4,26 (м, 1 Н), 6,24-6,35 (м, 1 Н), 6,40-6,58 (м, 1 Н), 7,21-7,27 (м, 2 Н), 7,57-7,64 (м, З Н), 7,95 (с, 1
Н), 8,22 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 458
Приклад 58: 3-«Трифлуорометокси)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід : т
Ей - (он «Є в, ря Іі і - ух Кк не О-св, й чу й
Розчин (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 70 мг, 0,25 ммоль), 3-«'трифлуорометокси)піридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1221171-81-8; 86 мг, 0,42 ммоль), ЕОС (71 мг, 0,37 ммоль), ЗН-П1,2,3)Ігриазоло!|4,5-
Б|піридин-З-олу (51 мг, 0,37 ммоль) і триетиламіну (0,104 мл, 0,74 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розділяли між етилацетатом (25 мл) і водою (10 мл). Органічні частини промивали водою (2 х 10 мл) і розсолом (10 мл), сушили
Зо над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-10095 водою (з 0,0595 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,46-1,82 (м, 4 Н), 2,01-2,19 (м, 2 Н), 4,15-4,42 (м, 2 Н), 7,64-7,74 (м, 1 Н), 7,88-8,13 (м, З Н), 8,29 (с, 1 Н), 8,55-8,67 (м, 1 Н), 8,74-8,87 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 436
Приклад 59: 5-Хлоро-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід . во нір
ХЕ ем о нв-й 0-х ше ши и
Я 5 о
Одержували згідно методики для 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 37) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) і 5-хлор-2-(1Н-піразол-1-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 1214622-57-7; 120 мг,
0,54 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 1,41-1,58 (м, 2 Н), 1,62-1,74 (м, 2 Н), 1,92-2,9 (м, 2 Н), 4,07-4,25 (м, 2 Н), 6,30-6,36 (м, 1 Н), 7,36-7,42 (м, 1 Н), 7,58-7,66 (м, З Н), 7,90-7,94 (м, 1 Н), 7,96- 8,08 (м, 2 Н), 8,35 (с, 1 Н) і 8,52-8,60 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 451
Приклад 60: 3-Етокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід
Кен х ший ї Е; ман ішла де
ТУ
Розчин (15,25)-1-М-5-«трифлуорометил) піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 150 мг, 0,53 ммоль), З-етоксипіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 103878-09-7; 106 мг, 0,64 ммоль), ЕОС (153 мг, 0,80 ммоль), ЗН-/1,2,3| триазолої|4,5-б|піридин-3- олу (108 мг, 0,80 ммоль) і триетиламіну (0,222 мл, 1,59 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом недели. Суміш розділяли між етилацетатом (50 мл) і водою (20 мл). Органічні частини промивали водою (2 х 20 мл) і розсолом (20 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 30-100 956 етилацетат/керосин) і потім за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-10095 вода (з 0,0595 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,08-1,29 (м, З Н), 1,41-1,63 (м, 2 Н), 1,66-1,80 (м, 2 Н), 2,01-2,16 (м, 2 Н), 3,94-4,09 (м, 2 Н), 4,16-4,34 (м, 2 Н), 7,35-7,44 (м, 1 Н), 7,46-7,55 (м, 1 Н), 7,96- 8,16 (м, З Н), 8,26-8,46 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 396
Приклад 61: 3,5-Дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)уциклопентил|бензамід я З я
ЗИ аНЩЯ ку ШЕ г В У з ме с ШИЯ В
СИ
Одержували згідно методики для 3-(піперидин-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|піридин-2-карбоксаміду (Приклад 51) з (15525)-1-М-(Б-(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,27 ммоль) їі 3,5-дифлуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензойної кислоти (Проміжна сполука 40а; 60 мг, 0,27 ммоль), за винятком того, що очищали тільки за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 40-100 90 етилацетат/серосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 1,38-1,52 (м, 2 Н), 1,61-1,73 (м, 2 Н), 1,87-2,8 (м, 2 Н), 3,94-4,04 (м, 1 Н), 4,07-4,18 (м, 1 Н), 7,23-7,31 (м, 1 Н), 7,68-7,79 (м, 1 Н), 7,92 (д, 9-7,70 Гц, 1 Н), 7,97-8,01 (м, З Н), 8,37 (с, 1 Н) і 8,57 (д, 927,71 Гу, 1 Н).
МО ЕС»: 454
Приклад 62: 2-«Трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід ная
Ме 17 ни В шт
До розчину (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 60 мг, 0,221 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додавали 2- (трифлуорометил)бензойну кислоту (САЗ номер 433-97-6; 60 мг, 0,21 ммоль), ТВТИ (0,082 г, 0,25 ммоль) і СІРЕА (0,1 г, 0,84 ммоль) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію розбавляли водою (25 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Органічні частини промивали водою (50 мл), розсолом (25 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-45 95 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 1,23-1,62 (м, 2Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 2,01-2,33 (м, 2Н), 4,21- 4,24 (м, 2Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,62-75 (м, ЗН), 8,03-8,07 (м, 2Н), 8,35-8,39 (м, 1Н), 8,61-8,63 (м, 1Н).
МО ЕС»: 419
Приклад 63: 3-Циклопропіл-М-((15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)упіразин-2- іл)|аміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід си ШИ ли НН
Моне р
Ж
М сти
Одержували згідно методики для 2-«(трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рензаміду (Приклад 62) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 75 мг, 0,30 ммоль) і З-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти (Проміжна сполука 16; 50 мг, 0,31 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 56 м.д. 0,62-0,67 (м, 2Н), 0,80-0,89 (м, 2Н), 1,53-1,77 (м, 4Н), 2,06- 2,10 (м, 2Н), 2,51-2,52 (м, 1Н), 4,23-4,36 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 8,02-8,9 (м, 2Н), 8,32-8,34 (м, 2Н), 8,68-8,70 (м, 1Н).
МС ЕС: 392
Приклад ба: 3,6-Дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|бензамід а Кк не ана ге й вч с
Бере чл-й
Одержували згідно методики для 2-«(трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 62) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 60 мг, 0,21 ммоль) і 3,6-дифлуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 17; 50 мг, 0,21 ммоль) за винятком того, що очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,195 аміаку) з одержанням
Зо вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) б м.д. 1,43-1,44 (м, 2Н), 1,61-1,68 (м, 2Н), 1,87-2,00 (м, 2Н), 4,00- 4,07 (м, 2Н), 7,56-7,69 (м, 2Н), 7,92-7,94 (м, 1Н), 8,00-8,02 (м, ЗН), 8,37 (с, 1Н), 8,76-8,78 (м, 1Н).
МО ЕС»: 454
Приклад 65: 2-(«Дифлуорометил)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід їй В 4 -
До розчину (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 100 мг, 0,35 ммоль), 2-(дифлуорметил)бензойної кислоти (СА5 номер 799814-32-7; 61 мг, 0,35 ммоль) і триетиламіну (0,148 мл, 1,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан, 2,4,б-трипропіл-, 2,4,6--триоксид (САБ номер 68957-94-8; 50 95 в етилацетаті, 0,417 мл, 0,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До неї потім додавали ще 1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан, 2,4,6-трипропіл-, 2,4,6-триоксид (САБ номер 68957-94-8; 5090 в етилацетаті, 0,417 мл, 0,71 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакцію розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 90 етилацетат/керосин) і потім розтирали з діетиловим етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,62-1,74 (м, 2 Н), 1,84-2,01 (м, 2 Н), 2,30-2,50 (м, 2 Н), 4,12- 4,28 (м, 1 Н), 4,28-4,40 (м, 1 Н), 6,06 (ш с, 1 Н), 6,64-6,86 (м, 1 Н), 7,09-7,39 (м, 1 Н), 7,46-7,51 (м, 1 Н), 7,52-7,58 (м, 1 Н), 7,58-7,65 (м, 1 Н), 7,71-7,80 (м, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 401
Приклад 66: 2-Циклопропіл-б-флуоро-М-(15,25)-2-ЦП5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід пак поух «Ме ї З
Ей не А щ Ану у ї- ее ФК й
Кеш
Одержували згідно методики для 2-(дифлуорметил)-М-(15,25)-2-1Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рСензаміду (Приклад 65) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 100 мг, 0,35 ммоль) їі 2-циклопропіл-б6-флуорбензойної кислоти (САЗ номер 1603213-26-8; 64 мг, 0,35 ммоль) за винятком того, що додавали ЕОС (68 мг, 0,354 ммоль), ЗН-І(1,2,3|гриазолої|4,5-
Б|піридин-3-ол (48 мг, 0,35 ммоль) і триетиламін (0,1 мл, 0,71 ммоль) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1 час. Реакційну суміш розділяли між ДХМ і водою, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 96 мурашиної кислоту) і потім розтирали з гептан/діеєтиловий етер з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 0,55-0,69 (м, 2 Н), 0,70-0,80 (м, 1 Н), 0,81-0,91 (м, 1 Н), 1,58- 1,69 (м, 2 Н), 1,83-1,94 (м, З Н), 2,24-2,43 (м, 2 Н), 4,06-4,23 (м, 1 Н), 4,33-4,50 (м, 1 Н), 6,10 (ш с, 1 Н), 6,38-6,40 (м, 1 Н), 6,64-6,69 (м, 1 Н), 6,82-6,91 (м, 1 Н), 7,23-7,27 (м, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 409
Приклад 67: 5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,253Ц6-«трифлуорометил)піридин-3- іл|авміно)циклопентил|бензамід лану, (0; г З: о ба ці вч
Зо М-К15,25)-2-аміноциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлорид (Проміжна сполука 7; 70 мг, 0,21 ммоль), 5-бром-2-(трифлуорометил)піридин (СА номер 436799-32-5; 73 мг, 0,32 ммоль) і карбонат цезію (280 мг, 0,87 ммоль) суспендували в толуолі (3 мл). Реакцію дегазували використовуючи азот протягом 15 хвилин. До неї потім додавали
ВІМАР (13 мг, 0,021 ммоль) і тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (19 мг, 0,021 ммоль) і одержану реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом ночі. Реакційну масу виливали у воду (20 мл) і органічні частини екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-9) б м.д. 1,48-1,54 (м, 2Н), 1,69-1,75 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 3,73-3,77 (м, 1Н), 3,98-4,04 (м, 1Н), 6,64-6,66 (м, 1Н), 7,21-7,24 (м, 2Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,49-7,51 (м, 1Н), 7,66-7,68 (м, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,41-8,43 (м, 1Н).
МС ЕС»: 431
Приклад 68: /М-Циклобутил-2,6-диметокси-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід
СЗЗ. дуже нні од
Жот ві --- ї й т У
Кіно) оте
До розчину М-К15,25)-2-аміноциклопентил|-М-циклобутил-2,6-диметоксибензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 18; 200 мг, 0,56 ммоль) в сухому ДМСО (1,9 мл) додавали 2- хлор-5-«трифлуорометил)піридин (СА5 номер 52334-81-3; 153 мг, 0,85 ммоль) і ОІРЕА (295 мкл, 1,69 ммоль). Реакцію піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 150 "С протягом 2 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали, використовуючи колонкову хроматографію (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) і потім ще очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,19-1,36 (м, 1 Н), 1,39-1,95 (м, 7 Н), 1,96-2,20 (м, З Н), 2,88-3,10 (м, 1 Н), 3,42-3,54 (м, З Н), 3,59-3,74 (м, З Н), 3,76-3,99 (м, 2 Н), 4,35-5,12 (м, 1 Н), 6,41- 6,79 (м, З Н), 7,21-7,29 (м, 1 Н), 7,30-7,38 (м, 1 Н), 7,54-7,65 (м, 1 Н) і 8,12-8,29 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 464
Приклад 69: 2-Хлоро-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід є есе сн, о ще що п я
Розчин. М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-хлорбензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 19; 100 мг, 0,36 ммоль), 2-хлор-5-«трифлуорометил)піридину (СА5 номер 52334-81-3; 79 мг, 0,44 ммоль) і ОІРЕА (190 мкл, 1,09 ммоль) в сухому ДМСО (1,2 мл) закривали і нагрівали при 150 70 протягом 17 годин. Реакційну суміш фільтрували через вату і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,43-1,64 (м, 2 Н), 1,65-1,78 (м, 2 Н), 1,99-2,13 (м, 2 Н), 4,12-4,32 (м, 2 Н), 6,60-6,69 (м, 1 Н), 7,25-7,48 (м, 5 Н), 7,58-7,65 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) і 8,44-8,54 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 384
Приклад 70: 2-Хлоро-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід как хі о вес фнй ря Ї І ет
Одержували згідно методики для 2-хлор-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)аміно)уциклопентилі|бензаміду (Приклад 69) з М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-хлорбензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 19; 100 мг, 0,363 ммоль) і 2-хлоро-5- (трифлуорометил)піримідину (СА5 номер 69034-12-4; 80 мг, 0,436 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,51-1,64 (м, 2 Н), 1,65-1,76 (м, 2 Н), 1,96-2,10 (м, 2 Н), 424-440 (м, 2 Н), 7,27-7,46 (м, 4 Н), 8,09-8,16 (м, 1 Н), 8,44-8,50 (м, 1 Н) і 8,58 (с, 2 Н).
МС ЕС: 385
Приклад 71: 2-Флуоро-6б-метокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід реч я-к КА В щи ще М У
Ен й я
Одержували згідно методики для 2-хлор-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|аміно)уциклопентил|бензаміду (Приклад 69) з М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-флуор-6- метоксибензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 20; 50 мг, 0,17 ммоль) і 2-хлор-5- (трифлуорометил)піридину (СА5 номер 52334-81-3; 38 мг, 0,21 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,42-1,59 (м, 2 Н), 1,65-1,75 (м, 2 Н), 1,99-2,11 (м, 2 Н), 3,68 (с, З Н), 4,10-4,21 (м, 2 Н), 6,63-6,69 (м, 1 Н), 6,74-6,82 (м, 1 Н), 6,83-6,89 (м, 1 Н), 7,30-7,39 (м, 2 Н), 7,58-7,65 (м, 1 Н), 8,24 (с,1 Н) і 8,40-8,47 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 398
Приклад 12: 2,6-Дифлуоро-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід (а, и не я НИ, М я єв МУ ть
Одержували згідно методики для 2-хлор-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)уциклопентилі|бензаміду (Приклад 69) З М-К15,25)-2-аміноциклопетилі|-2,6- дифлуорбензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 21; 100 мг, 0,36 ммоль) і 2-хлор-5- (трифлуорометил)піридину (СА5 номер 52334-81-3; 79 мг, 0,43 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,42-1,58 (м, 2 Н), 1,65-1,76 (м, 2 Н), 2,01-2,13 (м, 2 Н), 4,12-4,25 (м, 2 Н), 6,61-6,67 (м, 1 Н), 7,07-7,15 (м, 2 Н), 7,38-7,43 (м, 1 Н), 7,44-7,52 (м, 1 Н), 7,59- 7,64 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н) і 8,77-8,84 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 386
Приклад 73: М-(15,25)-2-ІМетиліб-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід ши: шия Ге ще осв ША Я. й МЕ М і ро іч;
Розчин (15,25)-1-М-метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну (Проміжна сполука 22; 59 мг, 0,23 ммоль), 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойної кислоти (САЗ номер 1001401-62-2; 51,5 мг, 0,27 ммоль), ЕОС (65,2 мг, 0,34 ммоль), ЗН-(П1,2,3)гриазолої|4,5-
Б|піридин-З-олу (52,4 мг, 0,34 ммоль) і триетиламіну (0,095 мл, 0,68 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ
Зо (З мл) і промивали НОСІ (вод, 1М, 2 мл) потім насиченим розчином бікарбонату натрію (2 мл).
Органічні частини фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.д. 1,47-1,61 (м, 1 Н), 1,66-1,78 (м, З Н), 1,83-2,3 (м, 2 Н), 3,03 (с, З Н), 4,32-4,48 (м, 1 Н), 4,69-4,86 (м, 1 Н), 7,15-7,24 (м, 1 Н), 7,39-7,48 (м, 1 Н), 7,53-7,61 (м, 1
Н), 7,65-7,76 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,29-8,39 (м, 2 Н), 8,41-8,49 (м, 1 Н).
МО ЕС": 432
Приклад 14: 5-Флуоро-М-(15,25)-2--іметилІ5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід вані ша 7 ший ше шо Ех Е рей
Е
Одержували згідно методики для /М-(15,25)-2-їметил|5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 73) з (15,25)-1-М-метил-1-М-
І5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 22; 59 мг, 0,23 ммоль) і 5-флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 8; 56 мг, 0,27 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.д. 1,48-1,61 (м, 1 Н), 1,64-1,78 (м, З Н), 1,81-2,3 (м, 2 Н), 3,31 (с, З Н), 4,29-4,45 (м, 1 Н), 4,70-4,88 (м, 1 Н), 6,95-7,03 (м, 1 Н), 7,37-7,48 (м, 1 Н), 7,70-7,80 (м, 1
Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,28-8,34 (м, 1 Н), 8,41-8,50 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 450
Приклад 75: 2-Флуоро-М-(15,25)-2-їметилІ5-«трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід ет» де ке Ме й ї ре я ка, й
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метилі5-«трифлуорометил)піразин-2- іл|аміно)циклопентил)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 73) з (15,25)-1-М-метил-1-М-
І5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 22; 59 мг, 0,23 ммоль) і 2-флуор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойної кислоти (СА5 номер 1186050-58-7; 56 мг, 0,27 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,43-1,57 (м, 1 Н), 1,63-1,81 (м, З Н), 1,85-1,94 (м, 1 Н), 1,96-2,07 (м, 1 Н), 3,07 (с, З Н), 4,39-4,52 (м, 1 Н), 4,66-4,83 (м, 1 Н), 7,25-7,36 (м, 1 Н), 7,53-7,64 (м, 1 Н), 7,66-7,72 (м, 1 Н), 7,95 (с, 2 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,56-8,59 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 450
Приклад 76: М-(15,25)-2-3-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід рим рон ях М лий Ж і-й
Б д-ній о
Розчин (15,25)-1-М-метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 23; 60 мг, 0,20 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2- карбонової кислоти (СА5 номер 1252907-86-0; 40 мг, 0,21 ммоль), ЕОС (58 мг, 0,30 ммоль), ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-олу (41 мг, 0,30 ммоль) і триетиламіну (0,085 мл, 0,61 ммоль) в
ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних. Реакцію концентрували у вакуумі і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 20-100 96 етилацетат/керосин) після чого за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,39-1,84 (м, 4 Н), 1,95-2,24 (м, 2 Н), 2,31 (с, З Н), 4,17- 4,44 (м, 2 Н), 7,14-7,23 (м, 1 Н), 7,66-7,75 (м, 1 Н), 7,88 (с, 2 Н), 8,17-8,33 (м, 2 Н), 8,62-8,70 (м, 1
Коо) Н), 8,71-8,81 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 433
Приклад 77: М-(К15,25)-2-Метил-2-Ц5--їтрифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід
У чит ка -й у м ЗК В й
КУ й
Розчин (15,25)-1-метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 80 мг, 0,31 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (САБ5 номер 1252907-86-0; 70 мг, 0,37 ммоль), ЕОС (177 мг, 0,92 ммоль), ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-олу (126 мг, 0,922 ммоль) і ОІРЕА (161 мкл, 0,92 ммоль) в сухому
ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розділяли між етилацетатом (20 мл) і водою (10 мл). Органічні частини промивали водою (2 х 10 мл), розсолом (10 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин) після чого розтирали в пентан/діетиловий етер з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?») 6 м.д. 1,43 (с, З Н), 1,66-1,99 (м, 4 Н), 2,14-2,30 (м, 1 Н), 2,49-2,68 (м, 1 Н), 4,40-4,55 (м, 1 Н), 7,38-7,48 (м, 1 Н), 7,56 (ш с, 1 Н), 7,62-7,67 (м, 1 Н), 7,69 (шс, 1 Н), 7,84 (с, 2 Н), 8,08-8,14 (м, 1 Н), 8,23 (ш с, 1 Н), 8,65-8,70 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 433
Приклад 78: М-(15,25)-13-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентилі-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
Ка Кене зе у і СО М і паші жен ї з сеї в- д-в КИ
Ме НО х 5 я
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-((З-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 76) з (15,25)-1-
М-метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Гиклопентан-1,2-диаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 23; 60 мг, 0,20 ммоль) і 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/убензойної кислоти (САЗ5 номер 1001401-62-2; 40 мг, 0,21 ммоль), за винятком того, що очищали тільки за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 1,36-1,6 1 (м, 2 Н), 1,79-1,93 (м, 2 Н), 2,4-2,20(м, 1 Н), 2,38 (с, З Н), 2,49-2,60 (м, 1 Н), 3,76-3,88 (м, 1 Н), 4,36-4,48 (м, 1 Н), 6,04-6,17 (м, 1 Н), 6,66-6,70 (м, 1 Н), 7,43-7,52 (м, З Н), 7,53-7,64 (м, 2 Н), 7,77-7,82 (м, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н).
МО ЕС": 432
Приклад 79: М-(15,25)-2-3-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2- (піримідин-2-іл)бензамід
А щік й Кк . КЯ зе киш ше НИ УМ ЧО
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2 ((З-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 76) з (15,25)-1-
М-метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Гиклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 23; 60 мг, 0,20 ммоль) і 2-(піримідин-2-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 400892-62-8; 41 мг, 0,20 ммоль), за винятком того, що очищали тільки за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 90 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,34-1,77 (м, 4 Н), 1,93-2,06 (м, 1 Н), 2,09-2,27 (м, 4 Н), 4,08-4,22 (м, 1 Н), 4,25-4,39 (м, 1 Н), 7,18-7,26 (м, 1 Н), 7,29-7,42 (м, 2 Н), 7,44-7,59 (м, 2 Н), 7,89- 7,99 (м, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,39-8,48 (м, 1 Н), 8,57-8,63 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 443
Приклад 80: 5-Флуоро-М-(15,25)-2-Ц3-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|-2-(піримідин-2-іл)бензамід - «С ак У пи ни ши шк І кн, дн - я ть зо Е
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-((З-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 76) з (15,25)-1-
М-метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Гиклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 23; 60 мг, 0,20 ммоль) і 5-флуор-2-(піримідин-2-іл)бензойної кислоти (САЗ5 номер 1293284-57-7; 41 мг, 0,20 ммоль), за винятком того, що очищали тільки за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,39-1,82 (м, 4 Н), 1,94-2,07 (м, 1 Н), 2,09-2,21 (м, 1 Н), 2,21 (с, З Н), 4,10-4,39 (м, 2 Н), 7,10-7,20 (м, 1 Н), 7,21-7,32 (м, 2 Н), 7,34-7,43 (м, 1 Н), 7,96-8,05 (м, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,45-8,52 (м, 1 Н), 8,60-8,67 (м, 2 Н).
МО ЕС»: 461
Приклад 81: М-(15,25)-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
С вм пон и
Ко- -МН МАО; чі
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15-25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Г(иклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 510 мг, 1,96 ммоль) і 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)убензойної кислоти (САЗ номер 1001401-62-2; 445 мг, 2,35 ммоль), за винятком того, що потім розділяли між водою (20 мл) і ДХМ (10 мл). Органічні частини промивали водою (2 х 20 мл) і розсолом (20 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) після чого розтирали з дієтиловим етером і перекристалізували з ІРА/вода з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,38 (с, З Н), 1,42-1,53 (м, 1 Н), 1,71-2,00 (м, З Н), 2,02-2,13 (м, 1 Н), 2,57-2,66 (м, 1 Н), 4,44-4,52 (м, 1 Н), 6,17-6,24 (м, 1 Н), 7,54-7,59 (м, 1 Н), 7,64-7,72 (м, З
Н), 7,74-7,77 (м, 1 Н), 7,80 (с, 2 Н), 7,83-7,88 (м, 1 Н) і 8,28 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 432
Приклад 82: М-(2-Метил-2-115-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід
С ої ре ШИ ШИ М ас ем в ве
До розчину М-(2-аміно-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 26; 287 мг, 1,01 ммоль) в сухому ДМСО (3,4 мл) додавали 2- хлор-5-«трифлуорометил)піразин (СА5 номер 799557-87-2; 202 мг, 1,11 ммоль) і ОІРЕА (527 мкл, 3,02 ммоль). Реакцію перемішували при 140 "С протягом 1 години і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою, розсолом, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 90 етилацетат/керосин потім 0-20 95) метанол/етилацетат) і потім перекристалізували з етилацетату з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,37 (с, З Н), 1,55-1,74 (м, З Н), 1,91-2,02 (м, 2 Н), 2,13- 2,23 (м, 1 Н), 4,57-4,65 (м, 1 Н), 7,52-7,59 (м, 2 Н), 7,61-7,67 (м, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 7,78-7,82 (м, 1
Н), 7,88 (с, 1 Н), 7,98 (с, 2 Н), 8,36 (с, 1 Н) і 8,53-8,59 (м, 1 Н).
Коо) МО ЕС": 432
Приклад 83: М-(15,25)-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід м й я чи ї не перен шо | м вж-й дн й ех
Кн ї х
Одержували згідно методики для М-(2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензаміду (Приклад 82) з /М-(2-аміно-2- метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 26; 287 мг, 1,01 ммоль) і 2-хлор-5-«трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 202 мг, 1,11 ммоль), за винятком того, що її потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС (система Умаїеге ргерЗз0/М5, використовуючи 2095 етанол, колонка АМУ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,56-1,75 (м, 4 Н), 1,92-2,03 (м, 4 Н), 2,14-2,24 (мМ, 1 Н), 4,56-4,66 (м, 1 Н), 7,52-7,59 (м, 2 Н), 7,61-7,68 (м, 1 Н), 7,75 (с, 1 Н), 7,79-7,83 (м, 1 Н), 7,88 (с, 1
Н), 7,99 (с, 2 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,55-8,62 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 432
Приклад 84: 5-Флуоро-М-(15,25)-2-метил-2-Цо-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
Шви я шах Кн Х - і ї м -К
Що па І й я й
Е
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 80 мг, 0,31 ммоль) і 5-флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука 8; 76 мг, 0,37 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-50 Фо етилацетат/керосин) після чого розтирали в пентан/діетиловий етер з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,36 (с, З Н), 1,53-1,75 (м, З Н), 1,87-2,02 (м, 2 Н), 2,17- 102,30 (м, 1 Н), 4,60-4,63 (м, 1 Н), 7,38-7,46 (м, 1 Н), 7,46-7,56 (м, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,80-7,87 (м, 1
Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,99 (с, 2 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,54-8,63 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 450
Приклад 85: М-(15,25)-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3- (ІН-піразол-1-іл)піридин-2-карбоксамід че: й ох кош а Є Е рн ана уч ЧИ НН
Й м Ще шш ЩА Й що Я в
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Г(иклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 80 мг, 0,31 ммоль) їі 3-(1Н-піразол-1-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1521232-19-8; 70 мг, 0,37 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 550-100 95 етилацетат/керосин потім 0-1090 метанол/етилацетат) після чого хроматографією з оберненою фазою (С 18 діоксид кремнію, 0-100 95 вода (з 0,0595 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,33 (с, З Н), 1,54-1,78 (м, З Н), 1,83-2,04 (м, 2 Н), 2,18- 252,31 (м, 1 Н), 4,64-4,78 (м, 1 Н), 6,43-6,51 (м, 1 Н), 7,61-7,71 (м, З Н), 7,91 (с, 1 Н), 8,06-8,13 (м, 2
Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,58-8,63 (м, 1 Н), 8,64-8,70 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 432
Приклад 86: 3-Етокси-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід
З і оч І щі о /
Ж Ен! пра, 80 ж;
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 80 мг, 0,31 ммоль) і З-етоксипіридин-2-карбонової кислоти (СА номер 103878-09-7; 51 мг, 0,31 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) після чого хроматографією з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 95 вода (з 0,05 95 аміаку)/ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,24-1,34 (м, З Н), 1,40 (с, З Н), 1,54-1,78 (м, З Н), 1,85- 1,96 (м, 1 Н), 2,00-2,11 (м, 1 Н), 2,22-2,36 (м, 1 Н), 4,05-4,14 (м, 2 Н), 4,69-4,77 (м, 1 Н), 7,41-7,47 (м, 1 Н), 7,52-7,58 (м, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 8,12-8,17 (м, 1 Н), 8,30-8,46 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 410
Приклад 87: 2-Хлоро-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід ен ше: ВИНЕН ЧК р-н М Мак сечу й
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 63 мг, 0,24 ммоль) і 2-хлор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)убензойної кислоти (Проміжна сполука 15; 65 мг, 0,29 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 95 етилацетат/керосин) після чого розтирали з діетиловий етер/пентан з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,43 (с, З Н), 1,44-1,57 (м, 1 Н), 1,68-2,18 (м, 4 Н), 2,52-2,67 (м, 1 Н), 4,45-4,58 (м, 1 Н), 6,06-6,16 (м, 1 Н), 7,47-7,56 (м, 2 Н), 7,75 (с, 2 Н), 7,83 (ш с, 1 Н), 7,89- 8,01 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 466
Приклад 88: 2,6-Дифлуоро-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5о-(трифлуорометил)піразин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід к ак як М а а 2 они т НИЙ
І в-ї м З рек ня
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Г(иклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 63 мг, 0,24 ммоль) і 2,6-дифлуорбензойної кислоти (САЗ номер 385-00-2; 46 мг, 0,29 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-20 95 етилацетат/керосин) після чого хроматографією з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0- 100 95 вода (з 0,05 95 аміаку)/ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.д. 1,39 (с, З Н), 1,50-1,87 (м, 4 Н), 1,98-2,15 (м, 1 Н), 2,30- 2,44 (м, 1 Н), 4,80-4,90 (м, 1 Н), 7,12-7,22 (м, 2 Н), 7,52 (с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 8,00-8,06 (м, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,69-8,76 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 401
Приклад 89: 3-Циклопропіл-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід й
Ку ДНК Й м-ї пи анньт
Зо Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|І(иклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 48 мг, 0,15 ммоль), З-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти (Проміжна сполука 16; 33 мг, 0,20 ммоль) і триетиламіну (0,077 мл, 0,55 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 95 етилацетат/керосин) після чого за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-2,5 о метанол /ДХМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.д. 0,58-0,80 (м, 2 Н), 1,05-1,17 (м, 2 Н), 1,39 (с, З Н), 1,61-2,08 (м, 4 Н), 2,12-2,24 (м, 1 Н), 2,63 (с, 1 Н), 3,28-3,43 (м, 1 Н), 4,46-4,59 (м, 1 Н), 7,31-7,37 (м, 2 Н), 7,78-7,89 (м, 2 Н), 8,23-8,33 (м, 2 Н), 8,33-8,38 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 406
Приклад 90: М-(15,25)-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3- (трифлуорометокси)піридин-2-карбоксамід ро шов Я, М Са
Б по НА не С
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Г(иклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 48 мг, 0,15 ммоль), 3-(трифрлуорометокси)піридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1221171-81-8; 42 мг, 0,20 ммоль) і триетиламіну (0,077 мл, 0,55 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 905 етилацетат/ксеросин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.д. 1,38 (с, З Н), 1,60-2,04 (м, 4 Н), 2,14-2,27 (м, 1 Н), 2,56-2,70 (м, 1 Н), 4,46-4,62 (м, 1 Н), 7,48-7,62 (м, 2 Н), 7,74-7,80 (м, 1 Н), 7,83-7,89 (м, 1 Н), 7,92- 8,01 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,54-8,60 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 450
Приклад 91: М-(15,25)-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2- (піримідин-2-іл)бензамід я ДВ
Бо ні НИ
Щ й ми і у з
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 48 мг, 0,15 ммоль), 2-(піримідин-2-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 400892-62-8; 41 мг, 0,20 ммоль) і триетиламіну (0,077 мл, 0,55 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-10090 етилацетат/керосин)) після чого хроматографією з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-10095 водою (з 0,0595 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.д. 1,45 (с, З Н), 1,48-1,57 (м, 1 Н), 1,72-1,99 (м, З Н), 2,04-2,12 (м, 1 Н), 2,63-2,70 (м, 1 Н), 4,46-4,58 (м, 1 Н), 6,16-6,26 (м, 1 Н), 7,14-7,22 (м, 1 Н), 7,49- 7,70 (м, 4 Н), 7,87 (с, 1 Н), 8,09-8,17 (м, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,64-8,70 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 443
Приклад 92: 5-Хлоро-М-(К15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
З о ку им кА бд-й ж ши ни МЕ; ши ИЙ ня ГЕ де ще я й
СА
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 77) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 90 мг, 0,35 ммоль) і 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (Проміжна сполука Зва; СА5 номер 1293284-54-4ї 93 мг, 0,42 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50905 етилацетат/керосин) після чого перекристалізацією з діетиловий етер/пентан з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,37 (с, З Н), 1,51-1,77 (м, З Н), 1,8 6-2,04 (м, 2 Н), 2,19- 2,31 (м, 1 Н), 4,63-4,66 (м, 1 Н), 7,57-7,76 (м, З Н), 7,81-7,88 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 8,03 (с, 2 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,58-8,68 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 466
Приклад 93: М-(2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|аміно)уциклопентил)-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід чи ї ї УК ії ЯЗ
Б; Ши ши ЧИ ШИХ.
Ка, а-МН й А
Ам кв
С
Одержували згідно методики для М-(2-метил-2-Ц5-«трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензаміду (Приклад 82) з /М-(2-аміно-2- метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 26; 200 мг, 0,70 ммоль) і 2-хлор-5-(трифлуорометил)піримідину (СА номер 69034-12-4; 141 мг, 0,77 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) після чого хроматографією з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 95 водою (з 0,05 95 аміаку)//ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,33 (с, З Н), 1,58-1,74 (м, З Н), 1,84-2,01 (м, 2 Н), 2,25- 2,34 (м, 1 Н), 4,42-4,51 (м, 1 Н), 7,52-7,59 (м, 2 Н), 7,62-7,68 (м, 1 Н), 7,81-7,85 (м, 1 Н), 7,90 (с, 1
Н), 7,95 (с, 2 Н), 8,54-8,66 (м, 2 Н) і 8,68-8,73 (м, 1 Н).
МО ЕС": 432
Приклад 94: М-(2-метил-2-П5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно|Їциклопентил)-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід ве Клен ро Ше ди Я Ж вон 4 мно М у й
Одержували згідно методики для /М-(2-метил-2-ПЦ5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл)|аміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензаміду (Приклад 93) з /М-(2-аміно-2- метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 26; 200 мг, 0,70 ммоль) і 2-хлор-5-(трифлуорометил)піримідину (СА5 номер 69034-12-4; 141 мг, 0,77 ммоль), за винятком того, що її потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС (ацетонітрил з діетиламіновим модифікатором, колонка І их Аг) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.д. 1,34 (с, З Н), 1,58-1,77 (м, З Н), 1,84-2,03 (м, 2 Н), 2,25- 2,36 (м, 1 Н), 4,42-4,53 (м, 1 Н), 7,50-7,61 (м, 2 Н), 7,62-7,70 (м, 1 Н), 7,81-7,85 (м, 1 Н), 7,91 (с, 1
Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,54-8,67 (м, 2 Н), 8,68-8,73 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 432
Приклад 95: М-(2-Метил-2-П5-трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід ен 7 о М і й мли | ШІ
Ба що; МА Н а
Зо ше,
Одержували згідно методики для М-(2-метил-2-(5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|аміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензаміду (Приклад 82) з /М-(2-аміно-2- метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 26; 95 мг, 0,30 ммоль) і 2-хлор-5-(трифлуорометил)піридину (СА номер 52334-81-3; 100 мг, 0,55 ммоль), за винятком того, що її нагрівали при 140 "С протягом 17 годин і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,34 (с, З Н), 1,37-1,51 (м, 1 Н), 1,68-1,90 (м, 2 Н), 1,90-2,00 (м, 1 Н), 2,02-2,14 (м, 1 Н), 2,39-2,52 (м, 1 Н), 4,37-4,47 (м, 1 Н), 6,19 (ш с, 1 Н), 6,34-6,55 (м, 1 Н), 6,92-7,23 (м, 1 Н), 7,44-7,56 (м, 2 Н), 7,57-7,69 (м, 2 Н), 7,76 (с, 2 Н), 7,78-7,84 (м, 1 Н), 8,24 (с, 1
Н).
МС ЕС»: 431
Приклад 96: М-(2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометокси)піридин-2-іл|іаміно)уциклопентил)-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензамід т т М Ї. й, млині Г касо-, дн М рт з
Розчин /М-(2-аміно-2-метилциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 26; 150 мг, 0,47 ммоль), 2-бром-5-(трифрлуорометокси)піридину (САЗ номер 888327-36-4; 118 МГ, 0,49 ммоль), ВІМАР (29 МГ, 0,047 ММОЛЬ), трісідибензиліденацетон)дипаладію (0) (21,34 мг, 0,023 ммоль) і трет-бутоксиду натрію (63 мг, 0,65 ммоль) в сухому толуолі (1,6 мл) закривали, вакуумували і промивали азотом. Реакцію нагрівали при 140 "С протягом 17 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-70 905 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,31 (с, З Н), 1,45-1,78 (м, З Н), 1,80-2,14 (м, З Н), 4,39- 4,50 (м, 1 Н), 6,39-6,47 (м, 1 Н), 6,78 (с, 1 Н), 7,35-7,44 (м, 1 Н), 7,49-7,59 (м, 2 Н), 7,59-7,70 (м, 1
Н), 7,77-7,85 (м, 1 Н), 7,92-8,02 (м, З Н), 8,47-8,58 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 447
Приклад 97: 5-Хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід
З : й М. ат ші І; Й " вю- ДМ Й рен з і
До розчину (15,25)-1-М-5-«"трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 50 мг, 0,20 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додавали 5-хлор-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)/бензойну кислоту (Проміжна сполука Зва; САЗ номер 1293284-54-4; 45 мг, 0,204 ммоль), ТВТИ (78 мг, 0,245 ммоль) і СІРЕА (40 мг, 0,306 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім розбавляли водою (25 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Органічні частини промивали водою (25 мл), розсолом (20 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-45 95 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 5 м.д. 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,66-2,08 (м, 2Н), 4,03-4,10 (м, 1Н), 4,18- 4,22 (м, 1Н), 6,65-6,67 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,43-7,44 (м, 1Н) 7,62-7,70 (м, 2Н) 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,53-8,55 (м, 1Н).
Коо) МС ЕС»: 451
Приклад 98: 3-Флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|авміно)циклопентил|бензамід сем ко р --ї щ- У, Ї бе Й чи ТВ. у
Одержували згідно методики для //5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-ілідаміноуциклопентил|Ірензаміду (Приклад 97) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|І(иклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 50 мг, 0,20 ммоль) і 3-флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1293284-51-1; 42 мг, 0,20 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 5 м.д. 1,41-1,44 (м, 2Н), 1,61-1,68 (м, 2Н), 1,89-2,03 (м, 2Н), 3,93- 3,96 (м, 1Н), 4,02-4,06 (м, 1Н), 6,59-6,62 (м, 1Н) 7,31-7,36 (м, 2Н) 7,59-7,68 (м, ЗН), 8,01 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,49-8,51 (м, 1Н).
МС ЕС»: 435
Приклад 99: 3,5-Дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміно)уциклопентилІбензамід нен рак с зх ША
ЯМ, г ше М Й й
Ех що г М НІ ра:
Е
Одержували згідно методики для //5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-ілідаміноуциклопентил|Ірензаміду (Приклад 97) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил/)піридин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 50 мг, 0,20 ммоль) їі 3,5-дифлуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензойної кислоти (Проміжна сполука 40а; 46 мг, 0,20 ммоль), за винятком того, що очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-30 906 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 5 м.д. 1,41-1,48 (м, 2Н), 1,61-1,69 (м, 2Н), 1,88-1,93 (м, 2Н), 3,91- 3,96 (м, 1Н), 4,04-4,08 (м, 1Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,24-7,31 (м, 2Н) 7,62-7,64 (м, 1Н) 7,72-7,77 (м, 1Н), 8,02 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,56-8,58 (м, 1Н).
МС ЕС»: 453
Приклад 100: 3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід у пе: ки чи М е
М я
Одержували згідно методики для //5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5- (трифлуорометил)піридин-2-ілідаміноуциклопентил|Ірензаміду (Приклад 97) з (15,25)-1-М-(5- (трифлуорометил/)піридин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 50 мг, 0,20 ммоль) і 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1252907-86- 0; 39 мг, 0,20 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) б м.д. 1,46-1,77 (м, 4Н), 2,01-2,09 (м, 2Н), 4,07-4,21 (м, 2Н), 6,65- 6,67 (м, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,62-7,65 (м, 1Н), 7,71-7,73 (м, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 8,23-8,28 (м, 2Н), 8,66-8,68 (м, 1Н), 8,68-8,76 (м, 1Н).
МС ЕС: 418
Приклад 101: 3-(1Н-Піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксамід
Кок і соту, : й М їє ее ин дев,
Май
Одержували згідно методики для /5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-1(5- (трифлуорометил)піридин-2-іліаміноуциклопентил|Ібсензаміду (Приклад 97) з (15,25)-1-М-|5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 50
Зо мг, 0,20 ммоль) і 3-(1Н-піразол-1-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1521232-19-8; 38 мг, 0,20 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 5 м.д. 1,41-1,71 (м, 4Н), 1,99-2,05 (м, 2Н), 4,11-4,23 (м, 2Н), 6,35- 6,36 (м, 1Н), 6,64-6,66 (м, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,63-7,68 (м, ЗН), 7,96-7,96 (м, 1Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,57-8,58 (м, 1Н), 8,80-8,82 (м, 1Н).
МС ЕС»: 417
Приклад 102: 2-Флуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл|-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин- 2-іл|двміно)уциклопентиліІбензамід где яти с ей
І дя ня с -Н лляну в й
До розчину (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 1; 1,09 г, 3,87 ммоль) в ДХМ (13 мл) додавали 2-флуор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензойну кислоту (СА5 номер 1186050-58-7; 0,802 г, 3,87 ммоль), ОІРЕА (2,027 мл, 11,61 ммоль), ЗН-І(1,2,3|)триазоло|4,5-В|Іпіридин-3-ол (0,579 г, 4,26 ммоль) і ЕОС (0,816 г, 4,26 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин і потім розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 905 етилацетат/ксеросин) і перекристалізували з ІРА з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,41-1,59 (м, 2 Н), 1,59-1,76 (м, 2 Н), 1,95-2,10 (м, 2 Н), 4,06-4,20 (м, 2 Н), 6,68 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,29-7,41 (м, 2 Н), 7,57-7,66 (м, 2 Н), 7,71-7,75 (м, 1 Н), 8,00 (с, 2 Н), 8,25-8,28 (м, 1 Н), 8,63 (д, 9У-6,8 Гц, 1 Н).
МС ЕС»: 435
Приклад 103: М-(2-ЦЗ-флуор-5-(«трифлуорометил)піридин-2-ілІіаміно)-2-метилциклопентил)- 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід ка еВ рез ше й г м вон Мн Май, ж- Її я
Розчин 1-4-ІЗ-флуор-5-(«трифлуорометил)піридин-2-іл|-1-метилциклопентан-1 2-діаміну (Проміжна сполука 28; 57 мг, 0,21 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (САБ номер 1252907-86-0; 51 мг, 0,27 ммоль), ЕЮОС (51 мг, 0,27 ммоль), ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-олу (36 мг, 0,27 ммоль) і триетиламіну (0,086 мл, 0,62 ммоль) в
ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію потім розбавляли ДХМ (20 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?2) 6 м.д. 1,47 (с, З Н), 1,62-1,74 (м, 1 Н), 1,78-1,89 (м, 2 Н), 1,91-2,01 (м, 1 Н), 2,15-2,26 (м, 1 Н), 2,68-2,78 (м, 1 Н), 4,45-4,55 (м, 1 Н), 7,23-7,28 (м, 1 Н), 7,38 (шс, 1 Н), 7,А1-7,49 (м, 1 Н), 7,61-7,66 (м, 1 Н), 8,08-8,11 (м, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н) і 8,65-8,70 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 450
Приклад 105: М-(К15,25)-2-13-Флуор-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)циклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід я м
Кіш іч МА ше ї М що
БК а- Ми я рн,
Розчин /М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду
Зо (Проміжна сполука 4; 100 мг, 0,33 ммоль), 2,3-дифлуор-5-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 89402-42-6; 65 мг, 0,36 ммоль) і ОСІРЕА (42 мг, 0,33 ммоль) в сухому ДМСО (1,1 мл) піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 1 години. Реакцію фільтрували через вату і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,41-1,77 (м, 4 Н), 1,91-2,15 (м, 2 Н), 4,17-4,40 (м,2 Н), 7,32-7,44 (м, 2 Н), 7,44-7,54 (м, 1 Н), 7,54-7,66 (м, 1 Н), 7,68-7,81 (м, 2 Н), 7,82-7,92 (м, 2 Н), 8,14- 8,22 (м, 1 Н), 8,35-8,46 (м, 1 Н).
МС ЕС: 435
Приклад 106: М-(15,25)-2-13-Хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-ил|аміно)циклопентилі|- 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід "де шк М ша І
ДЕ КО дй : пе ши ши їз З-Я
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-П3-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 1055 з М-(15,25)-2- аміноциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 100 мг, 0,33 ммоль) ї З-хлор-2-флуор-5-«трифлуорометил)піридину (СА5 номер 72537-17-8; 71 мг, 0,36 ммоль), за винятком того, що її потім ще очищали використовуючи колонкову хроматографію (основний діоксид кремнію, 0-100 90 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.д. 1,46-1,63 (м, 2 Н), 1,63-1,77 (м, 2 Н), 1,91-2,5 (м, 1 Н), 2,11-2,23 (м, 1 Н), 4,15-4,25 (м, 1 Н), 4,26-4,39 (м, 1 Н), 7,17-7,20 (м, 1 Н), 7,38-7,45 (м, 1 Н), 7,46- 7,52 (м, 1 Н), 7,56-7,64 (м, 1 Н), 7,77 (д, У-7,6 Гц, 1 Н), 7,82 (с, 2 Н), 7,95-7,99 (м, 1 Н), 8,32-8,37 (т, 1 Н), 8,48 (д, У-7,6 Гц, 1 Н).
МС ЕС: 451
Приклад 107: М-(К15,25)-2-І3-бром-5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід че ча ек у, щи КІ в
Канн, лен " А к-й й РІ
Ще Бк
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-П3-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 1055 з М-(15,25)-2- аміноциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл/бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 100 мг, 0,33 ммоль) і 3-бром-2-хлор-5-«(трифлуорометил)піридину (САЗ номер 71701-92-3; 93 мг, 0,36 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,40-1,62 (м, 2 Н), 1,62-1,78 (м, 2 Н), 1,91-2,03 (м, 1 Н), 2,14-2,27 (м, 1 Н), 4,08-4,19 (м, 1 Н), 4,27-4,39 (м, 1 Н), 7,01-7,03 (м, 1 Н), 7,39-7,45 (м, 1 Н), 7,46- 7,52 (м, 1 Н), 7,57-7,65 (м, 1 Н), 7,75-7,79 (м, 1 Н), 7,81 (с, 2 Н), 8,08-8,12 (м, 1 Н), 8,36-8,40 (м, 1
Н), 8,47-8,50 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 495, 497
Приклад 108: М-(15,25)-2-3-Метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентилі-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід диню як ин й т не М ет У о М рать, х й
Суміш М-К15,25)-2-І3-бром-5-(трифрлуорометил)піридин-2-іліаміно)уциклопентил|-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 107; 67 мг, 0,14 ммоль), метилборонової кислоти (СА5 номер 13061-96-6; 24 мг, 0,41 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (16 мг, 0,014 ммоль) і карбонату калію (вод. 2 М, 271 мкл, 0,54 ммоль) в 1,4-діоксані (450 мкл) закривали, вакуумували і промивали азотом і потім піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 140 "С протягом хвилин. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою, розсолом, сушили
Зо над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,38-1,51 (м, 1 Н), 1,52-1,62 (м, 1 Н), 1,63-1,76 (м, 2 Н), 1,91-2,03 (м, 1 Н), 2,05 (с, З Н), 2,14-2,27 (м, 1 Н), 4,06-4,18 (м, 1 Н), 4,21-4,33 (м, 1 Н), 6,60-6,64 (м, 1 Н), 7,37-7,45 (м, 1 Н), 7,45-7,55 (м, 2 Н), 7,57-7,65 (м, 1 Н), 7,71-7,80 (м, З Н), 8,19-8,22 (м, 1
Н), 8,49-8,52 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 431
Приклад 109: М-К15,25)-2-13-Циклопропіл-5-(тритрифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід и Ак
О.М де у "Кк А ї
Ку в М М в, і К ч) 7
Суміш М-К15,25)-2-ЦЗ-хлор-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука 29; 170 мг, 0,38 ммоль), циклопропілборонової кислоти (СА5 номер 411235-57-9; 97 мг, 1,13 ммоль), карбонату калію (вод. 2 М, 752 мкл, 1,51 ммоль) і тетракісстрифенілфосфін)паладію (44 мг, 0,038 ммоль) в 1,4-діоксані (1,3 мл) закривали, промивали і вакуумували азотом і потім піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 120 "С протягом 1 години. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою,
промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 0,81-0,89 (м, 1 Н), 0,89-1,05 (м, З Н), 1,45-1,64 (м, 2 Н), 1,65-1,77 (м, 2 Н), 1,96-2,07 (м, 1 Н), 2,10-2,23 (м, 2 Н), 4,15-4,25 (м, 1 Н), 4,29-4,40 (м, 1 Н), 7,41- 7,46 (м, 1 Н), 7,47-7,54 (м, 2 Н), 7,57-7,64 (м, 1 Н), 7,74-7,78 (м, 1 Н), 7,81 (с, 2Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,50-8,53 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 458
Приклад 110: М-К15,25)-2-13-(Пропан-2-іл)-5-«трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
ЯМ, не ж ки шин Ша
Міннх 9 й - з. г.
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-І3-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин- 2-іл|аміно)уциклопентил|)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 109) з М-(15,25)-2-1Ц3- хлор-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука 29; 170 мг, 0,38 ммоль) і 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-іл)-1,3,2- діоксаборолану (СА5 номер 126726-62-3; 190 мг, 1,13 ммоль), за винятком того, що її потім розчиняли в метанолі (1,4 мл) ії до неї потім додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 95 вологи) (15 мг, 0,014 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,11-1,15 (м, З Н), 1,14-1,17 (м, З Н), 1,42-1,63 (м, 2 Н), 1,63-1,77 (м, 2 Н), 1,93-2,05 (м, 1 Н), 2,10-2,22 (м, 1 Н), 3,11-3,22 (м, 1 Н), 4,14-4,26 (м, 1 Н), 4,30- 4,41 (м, 1 Н), 7,27-7,29 (м, 1 Н), 7,36-7,43 (м, 1 Н), 7,44-7,52 (м, 1 Н), 7,56-7,65 (м, 1 Н), 7,73-7,82 (м, З Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,48-8,51 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 460
Приклад 111: М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентилі-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
Як НЕ ши и Ес тов, дм Я р й
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-І3-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-
Зо 2-іл|аміно)уциклопентил|)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 109) з М-(15,25)-2-1Ц3- хлор-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука 29; 170 мг, 0,38 ммоль) і 2-етеніл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (СА5 номер 75927-49-0; 174 мг, 1,13 ммоль), за винятком того, що її потім розчиняли в метанолі (1,4 мл) і до неї потім додавали паладій на вугіллі (10 мас. 90, 50 95 вологи) (15 мг, 0,014 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діаатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,15-1,19 (м, З Н), 1,42-1,65 (м, 2 Н), 1,64-1,77 (м, 2 Н), 1,93-2,05 (м, 1 Н), 2,10-2,22 (м, 1 Н), 2,55-2,70 (м, 2 Н), 4,12-4,23 (м, 1 Н), 4,28-4,40 (м, 1 Н), 7,21- 7,25 (м, 1 Н), 7,40-7,45 (м, 1 Н), 7,46-7,53 (м, 1 Н), 7,57-7,65 (м, 1 Н), 7,72-7,80 (м, З Н), 8,28 (с, 1
Н), 8,51-8,55 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 446
Приклад 112: М-К15,25)-2-(5-Циклопропілпіразин-2-іллуаміно|циклопентилі-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід ит Ск елніМ ож я їх - ИН ак з-Я
Суміш М-К15,25)-2-К(5-бромпіразин-2-іл)ламіноЇциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл/бензаміду ії /М-(К15,25)-2-К5-хлоропіразин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду (Проміжна сполука Зба і 30Б; 100 мг, 0,23 ммоль), циклопропілборонової кислоти (СА5 номер 411235-57-9; 60 мг, 0,70 ммоль), карбонату натрію (вод. 2 М, 350 мкл, 0,70 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (27 мг, 0,023 ммоль) в 1,4-діоксані (778 мкл) закривали, вакуумували і промивали азотом і потім піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 100 "С протягом 1 години. До неї потім додавали ще циклопропілборонову кислоту (САЗ номер 411235-57-9;5 60 мг, 0,70 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (27 мг, 0,023 ммоль).
Реакцію закривали, вакуумували і промивали азотом і знову піддавали дії мікрохвильового випромінювання при 140 "С протягом 20 хвилин. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат/керосин) і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти) і ще очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 0,77-0,92 (м, 4 Н), 1,40-1,60 (м, 2 Н), 1,68-1,94 (м, З Н), 2,14- 2,29 (м, 2 Н), 3,80-3,91 (м, 1 Н), 3,99-4,10 (м, 1 Н), 6,65-6,73 (м, 1 Н), 7,43-7,59 (м, 4 Н), 7,64 (с, 2
Н), 7,68-7,72 (м, 1 Н), 7,74-7,78 (м, 1 Н) і 7,84 (ш с, 1 Н).
МС ЕС»: 390
Приклад 113: Мм-(15,25)-2-Ц5-(Пропан-2-іл)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід р м ; ше г я г ння ї НУ
Зв
Одержували згідно методики для М-(К15,25)-2-К5-циклопропілпіразин-2- іллуаміно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 112) з М-(15,25)-2-((5- бромпіразин-2-ілламіно|Їциклопентилі/|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду і М-К15,25)-2-((5- хлоропіразин-2-ілламіно|Їциклопентилі/і-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука Зба і 306; 100 мг, 0,23 ммоль) і 4,4,5,5-тетраметил-2- (проп-1-ен-2-іл)-1,3,2-діоксаборолану (СА5 номер 126726-62-3; 165 мг, 0,98 ммоль), за винятком того, що очищали тільки за допомогою
Зо колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин) і потім розчиняли в етанолі (2,5 мл). До неї потім додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 90 вологи) (26 мг, 0,025 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "СеїШе") і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 906 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,13-1,20 (м, 6 Н), 1,37-1,57 (м, 2 Н), 1,58-1,72 (м, 2 Н), 1,93-2,07 (м, 2 Н), 2,81-2,91 (м, 1 Н), 3,95-4,09 (м, 2 Н), 6,72-6,78 (м, 1 Н), 7,40-7,44 (м, 1 Н), 7,46- 7,51 (м, 1 Н), 7,57-7,62 (м, 1 Н), 7,75-7,78 (м, 1 Н), 7,80-7,82 (м, 1 Н), 7,92-7,93 (м, 1 Н), 7,94 (с,2
Н), 8,35-8,39 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 392
Приклад 114: М-К15,25)-2-(5-Етилпіразин-2-іллуаміно|циклопентил)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід м т т і шк; ЧУ я- оф і в ри в й чу
Одержували згідно методики для М-К15,25)-2-К(5-циклопропілпіразин-2- іл)яаміно|Їциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 112) з М-(15,25)-2-((5- бромпіразин-2-іл)аміноЇциклопентил/|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду і М-К15,25)-2-(5- хлоропіразин-2-іл)аміно|Їциклопентилі-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука Зба і ЗОБ; 100 мг, 0,23 ммоль) і 2-етеніл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (САЗ номер 75927- 49-07 151 мг, 0,98 ммоль), за винятком того, що очищали тільки за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) і потім розчиняли в етанолі (1,4 мл). До неї потім додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95, 50 95 вологи) (15 мг, 0,014 ммоль) і одержану суміш перемішували з балоном з воднем протягом 2 годин. Реакцію фільтрували через діаатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,17-1,25 (м, З Н), 1,42-1,67 (м, 2 Н), 1,68-1,94 (м, З Н), 2,15- 2,29 (м, 2 Н), 2,59-2,68 (м, 2 Н), 3,95 (ш с, 1 Н), 4,02-4,13 (м, 1 Н), 6,77 (ш с, 1 Н), 7,43-7,69 (м, 6
Н), 7,74-7, 80 (м,1Н) і 8,07 (ш с, 1 Н).
МС ЕС»: 378
Приклад 115: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометокси)піридин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід реч ма «1 ак;
Би 2 шк Й я Ї м ДН, у
ЕК,
Суміш /М-(К15,25)-2-аміноциклопентил)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 75 мг, 0,24 ммоль), 2-бром-5-(трифлуорометокси)піридину (САЗ номер 888327-36-4; 59 МГ, 0,24 ммоль), ВІМАР (15 МГ, 0,024 ММОЛЬ), трісідибензиліденацетон)дипаладію (0) (11 мг, 0,012 ммоль) і трет-бутоксиду натрію (33 мг, 0,34 ммоль) в сухому толуолі (2,4 мл) закривали, вакуумували і промивали азотом і нагрівали при 110 С протягом 17 годин. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою, промивали водою, розсолом, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) 5 м.д. 1,37-1,58 (м, 2 Н), 1,59-1,73 (м, 2 Н), 1,92-2,08 (м, 2 Н), 3,96-4,08 (м, 2 Н), 6,58-6,65 (м, 1 Н), 6,81-6,90 (м, 1 Н), 7,40-7,46 (м, 2 Н), 7,46-7,53 (м, 1 Н), 7,56- 7,65 (м, 1 Н), 7,74-7,81 (м, 1 Н), 7,93-8,01 (м, З Н), 8,33-8,42 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 433
Приклад 117: 5-Хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометокси)піридин- 2-іл|заміно)уциклопентил|бензамід
БЖ рак я ля А м-н ре: ни НИ АН й х-к Ки М ) щік
Розчин М-К15,25)-2-аміноциклопентил|-5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 31; 120 мг, 0,35 ммоль), 2-бром-5-«(трифлуорометокси)піридину
Зо (СА5 номер 888327-36-4; 127 мг, 0,53 ммоль) і трет-бутоксиду калію (118 мг, 1,05 ммоль) в толуолі (10 мл) дегазували в атмосфері азоту протягом 15 хвилин. До неї потім додавали ВІМАР (22 мг, 0,035 ммоль) і тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (32 мг, 0,035 ммоль) і реакційну суміш знову дегазували протягом 15 хвилин. Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 15 годин і потім розбавляли водою, фільтрували через діатомову землю (одержували з комерційного джерела під торговою маркою "Сеїйе") і екстрагували етилацетатом. Органічні частини промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 2,5 о метанол/дхМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.д. 1,42-1,57 (м, 2Н), 1,64-1,67 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 4,00- 4,07 (м, 2Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 6,91-6,92 (м, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н). 7,67-7,70 (м, 1Н), 7,81-7,83 (м, 1Н), 7,99-8,01 (м, ЗН), 8,56-8,57 (м, 1Н).
МС ЕС»: 468
Приклад 118: М-(15,25)-2-(5-Бромопіридин-2-іллуаміно|Їциклопентил)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензамід я а гл и и й в ИН ї ух,
Ї і й
ЕК;
Суміш М-(К15,25)-2-аміноциклопентил)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 300 мг, 0,98 ммоль), 5-бром-2-хлоропіридину (СА5 номер 53939-30-3; 225 мг, 1,17 ммоль), трет-бутоксиду натрію (150 мг, 1,56 ммоль), ВІМАР (24 мг, 0,039 ммоль) і тріс(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) (18 мг, 0,019 ммоль) в толуолі (4 мл) нагрівали при 85 "С протягом ночі. Суміш розділяли між етилацетатом (10 мл) і водою (10 мл). Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (2 х 20 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,40-1,52 (м, 2 Н), 1,66-1,88 (м, 2 Н), 2,08-2,30 (м, 2 Н), 3,72- 3,90 (м, 1 Н), 3,94-4,12 (м, 1 Н), 5,00-5,19 (м, 1 Н), 6,34-6,45 (м, 1 Н), 6,59-6,79 (м, 1 Н), 7,39-7,61 (м, 4 Н), 7,66 (с, 2 Н), 7,73-7,79 (м, 1 Н), 7,92-7,96 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 427, 429
Приклад 119: М-(15,25)-2-(5-Бромо-3-метоксипіридин-2-ілламіно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензамід х пу чи
Вт о
КІ Улнжннї, й зам й, 7 дей М в -я Хек «ким я
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-(5-бромпіридин-2-іл)яаміно|Їциклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 118) з М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 300 мг, 0,98 ммоль) і 5-бром-2-хлор-
З-метоксипіридину (СА номер 286947-03-3; 260 мг, 1,17 ммоль), за винятком того, що після нагрівання протягом ночі, до неї потім додавали ще 5-бром-2-хлор-3-метоксипіридин (САЗ номер 286947-03-3; 260 мг, 1,17 ммоль), трет-бутоксид натрію (150 мг, 1,56 ммоль), ВІМАР (24 мг, 0,039 ммоль) і тріс(дибензиліденацетон)ідипаладій (0) (18 мг, 0,019 ммоль) і реакцію нагрівали при 100 "С протягом З годин. Суміш розділяли між етилацетатом (10 мл) і водою (10 мл). Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (З х 10 мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,43-1,52 (м, 1 Н), 1,55-1,60 (м, 1 Н), 1,73-1,84 (м, 2 Н), 2,12- 2,23 (м, 1 Н), 2,29-2,40 (м, 1 Н), 3,82 (с, З Н), 3,84-3,94 (м, 1 Н), 3,97-4,09 (м, 1 Н), 5,23-5,30 (м, 1
Н), 6,90-6,94 (м, 1 Н), 7,25-7,35 (м, 1 Н), 7,41-7,49 (м, З Н), 7,51-7,59 (м, 1 Н), 7,65 (с, 2 Н), 7,73- 7,78 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 457, 459
Приклад 121: 2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц4-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід дком я ту уд у й Г ї ун б суювно ші
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-(5-бромпіридин-2-іл)яаміно|Їциклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Приклад 118) з М-(15,25)-2-аміноциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 4; 200 мг, 0,65 ммоль) і 2-бром-4- (трифлуорометил)піридину (САЗ номер 175205-81-9; 147 мг, 0,650 ммоль), за винятком того, що її нагрівали до 140 "С протягом 17 годин з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,38-1,59 (м, 2 Н), 1,60-1,73 (м, 2 Н), 1,92-2,10 (м, 2 Н), 3,96-4,15 (м, 2 Н), 6,71 (д, У-5,20 Гц, 1 Н), 6,85 (с, 1 Н), 7,03-7,11 (м, 1 Н), 7,39-7,54 (м, 2 Н), 7,55- 7,64 (м, 1 Н), 7,73-7,80 (м, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,17 (д, 9У-5,20 Гц, 1 Н), 8,33-8,43 (м, 1 Н).
МС ЕС": 417
Приклад 122: М-(15,25)-2-Т3-Хлоро-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід що ті . ще р й Мн т У й п ту, ке -й
Розчин (15,25)-1-М-(З-хлор-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 33; 100 мг, 0,32 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2- карбонової кислоти (СА5 номер 1252907-86-0; 66 мг, 0,35 ммоль), ЕОС (91 мг, 0,47 ммоль), ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-олу (65 мг, 0,47 ммоль) і триетиламіну (0,132 мл, 0,95 ммоль) в
ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію розділяли між водою (5 мл) і ДХМ (5 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,49-1,73 (м, 2 Н), 1,80-1,91 (м, 2 Н), 2,26-2,44 (м, 2 Н), 4,11- 4,21 (м, 1 Н), 4,26-4,37 (м, 1 Н), 6,04-6,12 (м, 1 Н), 7,54-7,60 (м, 1 Н), 7,61-7,64 (м, 1 Н), 7,76 (с, 2
Н), 7,97-8,02 (м, 1 Н), 8,07-8,14 (м, 1 Н), 8,21-8,25 (м, 1 Н), 8,62-8,66 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 452
Приклад 123: М-(15,25)-2-З-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентилі|- 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід
З в НИ он Зу-кн Ей в --
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-ЦЗ-хлор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 122) з (15,25)- 1-4-ІЗ-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 34; 100 мг, 0,33 ммоль) і 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1252907-86-0; 66 мг, 0,35 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,48-1,73 (м, 2 Н), 1,77-1,93 (м, 2 Н), 2,23-2,47 (м, 2 Н), 4,11- 4,21 (м, 1 Н), 4,26-4,35 (м, 1 Н), 5,75-5,84 (м, 1 Н), 7,27-7,34 (м, 1 Н), 7,55-7,62 (м, 1 Н), 7,77 (с, 2
Н), 7,97-8,03 (м, 1 Н), 8,03-8,09 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,61-8,66 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 436
Приклад 124: М-(15,25)-2-3-Метил-5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)циклопентил|-3- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід жи ех ни НИ НН каші усві М й і екв ПИ»:
Мч,
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-(З-хлор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 122) з (15,25)-
Зо 1-4-(З-метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 35; 100 мг, 0,34 ммоль) і 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1252907-86-0; 71 мг, 0,37 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,34-1,55 (м, 1 Н), 1,57-1,79 (м, З Н), 1,94-210 (м, 4 Н), 2,15-2,28 (м, 1 Н), 4,15-4,37 (м, 2 Н), 6,52-6,65 (м, 1 Н), 7,42-7,58 (м, 1 Н), 7,67-7,78 (м, 1 Н), 7,87 (с, 2 Н), 8,15-8,31 (м, 2 Н), 8,60-8,72 (м, 1 Н), 8,77-8,89 (м, 1 Н).
МО ЕС": 432
Приклад 125: М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентилі|-3- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід ве гам и ши кі хв
ШК)
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-ЦЗ-хлор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 122) з (15,25)- 1-4-І(ІЗ-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 41; 266 мг, 0,86 ммоль) і 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1252907-86-0; 179 мг, 0,94 ммоль), за винятком того, що додатково очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-100 95 вода (з 0,05 95 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
"Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,20-1,27 (м, З Н), 1,39-1,52 (м, 1 Н), 1,63-1,76 (м, 1 Н), 1,81- 1,92 (м, 2 Н), 2,18-2,29 (м, 1 Н), 2,42-2,59 (м, З Н), 4,00-4,11 (м, 1 Н), 4,26-4,37 (м, 1 Н), 6,38-6,47 (м, 1 Н), 7,55-7,61 (м, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,75-7,83 (м, 1 Н), 7,97-8,02 (м, 1 Н), 8, 15 (с, 1 Н), 8,61- 8,67 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 447
Приклад 126: М-(4,4-Дифлуоро-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід ак ня ту нн ок и
Е сиві Й й я шк ї вер МН й у ков и
В посудину для мікрохвильовки завантажували М-(2-аміно-4,4-дифлуорциклопентил)-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)/бензаміду гідрохлорид (Проміжна сполука 42; 65 мг, 0,19 ммоль), 2-хлор-5- (трифлуорометил)піразин (СА5 номер 799557-87-2; 38 мг, 0,21 ммоль) і ОСІРЕА (99 мкл, 0,57 ммоль) в сухому ДМСО (630 мкл). Реакцію піддавала обробці мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 30 хвилин. Реакцію розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 2,00-2,22 (м, 2 Н), 2,56-2,76 (м, 2 Н), 4,35-4,53 (м, 2 Н), 7,38-7,42 (м, 1 Н), 7,47-7,52 (м, 1 Н), 7,59-7,65 (м, 1 Н), 7,76-7,81 (м, 1 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,05-8,08 (м, 1 Н), 8,16-8,25 (м, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,62-8,69 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 454
Приклад 127: М-(4,4-Дифлуоро-2-15-«"трифлуорометил)піримідин-2-іл|іаміно)уциклопентил)-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід хе
Р й и й Ще ї в чі
До розчину М-(2-аміно-4,4-дифлуороциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 42; 120 мг, 0,39 ммоль) в сухому ДМСО (1,2 мл) додавали 2- хлоро-5-('трифлуорометил)піримідин (СА5 номер 69034-12-4; 70 мг, 0,384 ммоль) і ОІРЕА (183 мкл, 1,047 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в закритій посудині при 140 "С протягом 17 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за
Зо допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 956 етилацетат/керосин) потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС (система УмМаїег5 ргерЗ30/М5, використовуючи 20 95 ізопропанол, Оаїсеї! АО 10 мм вд х 250 мм довжина колонок при 30 мл/хв, 40 "С і 100 бар) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 2,06-2,25 (м, 2 Н), 2,56-2,70 (м, 2 Н), 4,42-4,59(м,2 Н), 7,36-7,42 (м, 1 Н), 7,46-7,52 (м, 1 Н), 7,58-7,65 (м, 1 Н), 7,76-7,81 (м, 1 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,20-8,24 (м, 1 Н), 8,60-8,70 (м, З Н).
МО ЕС»: 454
Приклад 128: М-(4,4-Дифлуоро-2-15-«"трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід г. Е
КО ОЕ дае Є і Го М х ши | я в г в" х. г | М п ой
До розчину М-(2-аміно-4,4-дифлуорциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 42; 120 мг, 0,349 ммоль) в сухому ДМСО (1,2 мл) додавали 2- хлор-5-«трифлуорометил)піридин (СА5 номер 52334-81-3; 70 мг, 0,38 ммоль) і ОІРЕА (183 мкл, 1,05 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в закритій посудині при 140 "С протягом 17 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний діоксид кремнію, 0-100 90 етилацетат в керосин) і потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС (система Умаїег5 ргерЗз0/М5, використовуючи 10 95 етанол, Юаісеі АЮ 10 мм вд х 250 мм довжина колонок при 30 мл/хв, 40 С і 100 бар) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-аг) 5 м.д. 2,02-2,23 (м, 2 Н), 2,73-2,94 (м, 2 Н), 4,23-4,39 (м, 2 Н), 5,90 (ш с, 1 Н), 6,56-6,63 (м, 1 Н), 6,84-6,96 (м, 1 Н), 7,42-7,53 (м, 2 Н), 7,53-7,67 (м, 4 Н), 7,78-7,83 (м, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 453
Приклад 129: М-(4,4-Дифлуоро-2-15-«"трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід кої пак й "о й
Е, Я пе дей, Її в вл й М тек, вч)
Одержували згідно методики для /М-(44-дифлуор-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензаміду (Приклад 128) з М-(2-аміно-4,4- дифлуорциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 42; 120 мг, 0,349 ммоль) і 2-хлор-5-(трифлуорометил)піридину (СА5 номер 52334-81-3; 70 мг, 0,38 ммоль) і її потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 2,01-2,22 (м, 2 Н), 2,74-2,92 (м, 2 Н), 4,25-4,39 (м, 2 Н), 6,06 (ш с, 1 Н), 6,54-6,65 (м, 1 Н), 6,81-6,94 (м, 1 Н), 7,42-7,53 (м, 2 Н), 7,54-7,67 (м, 4 Н), 7,77-7,83 (м, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 453
Приклад 130: М-(4,4-Дифлуоро-2-П5-(«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід
Е Е й ма: дея ша божий г ай М Я ек,
Спосіб 1:
Одержували згідно методики для /М-(44-дифлуор-2-Ц5-«трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/бензаміду (Приклад 126) з М-(2-аміно-4,4-
Зо дифлуорциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 42; 65 мг, 0,19 ммоль) і 2-хлор-5-(трифлуорометил)піразину (СА5 номер 799557-87-2; 38 мг, 0,21 ммоль) і її потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС (система Умаїег5 ргерЗ0/М5, використовуючи 16 95 ізопропанол, Рпепотепех І их-С-4 10 мм вд х 250 мм довжина колонок при 30 мл/хв, 40 С і 100 бар) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,98-2,27 (м, 2 Н), 2,58-2,78 (м, 2 Н), 4,32-4,57 (м, 2 Н), 7,36-7,45 (м, 1 Н), 7,46-7,54 (м, 1 Н), 7,58-7,69 (м, 1 Н), 7,75-7,84 (м, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,03-8,12 (м, 1 Н), 8,16-8,29 (м, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 454
Спосіб 2:
До суміші 4,4-дифлуор-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-ї1 2-діаміну (Проміжна сполука 45; 35 мг, 0,12 ммоль) в сухому ДХМ (400 мкл) додавали 2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензойну кислоту (СА5 номер 1001401-62-2; 28 мг, 0,15 ммоль), ЕОС (71 мг, 0,37 ммоль), ЗН-П,2,3З|гриазолої|4,5-б|піридин-3-ол (51 мг, 0,38 ммоль) і ОІРЕА (65 мкл, 0,37 ммоль).
Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин і потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат в керосині) і потім хірально розділяли використовуючи 5ЕС (система Умаїег5 ргерз0о/МсС, використовуючи 16 95 ізопропанол,
Рпепотепех І их-С-4 10 мм вд х 250 мм довжина колонок при 30 мл/хв, 40 "С і 100 бар) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як одного енантіомера.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,98-2,27 (м, 2 Н), 2,58-2,78 (м, 2 Н), 4,32-4,57 (м,2 Н), 7,36-7,45 (м, 1 Н), 7,46-7,54 (м, 1 Н), 7,58-7,69 (м, 1 Н), 7,75-7,84 (м, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,03-8,12 (м, 1 Н), 8,16-8,29 (м, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н).
МО ЕС»: 454
Приклад 131: М-К15,25)-4,4-Дифлуоро-2-5-(трифлуорометокси)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід еАЯ С ох й
Е-« ие - ї М и Ши Ше іа " ! її
До розчину М-(15,25)-2-аміно-4,4-дифлуорциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука 46; 50 мг, 0,16 ммоль) в сухому толуолі (1,6 мл) додавали 2-бром-5- (трифлуорометокси)піридин (СА5 номер 888327-36-4; 40 мг, 0,17 ммоль), ВІМАР (10 мг, 0,016 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (8 мг, 8,74 мкмоль) і трет-бутоксид натрію (22 мг, 0,23 ммоль). Реакцію поміщали в атмосферу азоту, закривали і нагрівали при 120 С протягом 17 годин потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 10- 70 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.д. 1,87-2,22 (м, 2 Н), 2,53-2,78 (м, 2 Н), 4,23-4,43 (м, 2 Н), 6,52-6,66 (м, 1 Н), 7,07-7,16 (м, 1 Н), 7,34-7,41 (м, 1 Н), 7,45-7,53 (м, 2 Н), 7,57-7,64 (м, 1 Н), 7,77- 7,82 (м, 1 Н), 7,95 (с, 2 Н), 8,00-8,06 (м, 1 Н), 8,58-8,66 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 469
Приклад 132: М-(К15,25)-4,4-Дифлуоро-2-(ІЗ3-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід к.ї
КИ , ем і в Що й Ії
Є Й
Е з
В посудину для мікрохвильовки завантажували М-К15,25)-2-аміно-4,4- дифлуорциклопентилі)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід (Проміжна сполука 46; 50 мг, 0,15 ммоль), 2,3-дифлуор-5-(трифлуорометил)піридин (СА5 номер 89402-42-6; 29 мг, 0,16 ммоль) і
РІРЕА (26 мкл, 0,15 ммоль) в сухому ДМСО (485 мкл). Реакційну суміш піддавала обробці
Зо мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С протягом 30 хвилин потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічні частини промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-60 956 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 2,06-2,28 (м, 2 Н), 2,53-2,76 (м, 2 Н), 4,46-4,69 (м, 2 Н), 7,32-7,38 (м, 1 Н), 7,42-7,51 (м, 1 Н), 7,55-7,65 (м, 2 Н), 7,74-7,85 (м, 2 Н), 7,89 (с, 2 Н), 8,21 (с, 1
Н), 8,60-8,68 (м, 1 Н).
МС ЕС: 471
Приклад 135: 2-(5-Етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід і т я г ше шн ше ША ся той
Розчин (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 116 мг, 0,41 ммоль), 2-(5-етоксипіримідин-2-іл/бензойної кислоти (Проміжна сполука 47; 100 мг, 0,41 ммоль), ЗН-(1,2,3)гриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-олу (84 мг, 0,61 ммоль), ЕОС (118 мг, 0,61 ммоль) і триетиламіну (0,171 мл, 1,23 ммоль) в сухому ДХМ (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакцію розділяли між ДХМ і водою, фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода з 0,1 95 аміаку і потім за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода, що містить 0,1 мурашиної кислоти) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,40-1,43 (м, З Н), 1,46-1,91 (м, 4 Н), 2,14-2,23 (м, 1 Н), 2,35- 2,44 (м, 1 Н), 3,86-4,06 (м, З Н), 4,25-4,34 (м, 1 Н), 6,38-6,42 (м, 1 Н), 6,67-6,72 (м, 1 Н), 7,40-7,55 (м, З Н), 7,83-7,87 (м, 1 Н), 7,98-8,02 (м, 1 Н), 8,16-8,25 (м, З Н).
МС ЕС»: 473
Приклад 136: 2-Флуоро-6-метокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентилі|бензамід з во
Кк й Ка ди, Й в КК. дм В г
ЕТ
Розчин (15,25)-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 14; 14 мг, 0,05 ммоль), 2-флуор-6-метоксибензойної кислоти (СА5 номер 137654-21-8; 8,5 мг, 0,05 ммоль), ТОТИи (20 мг, 0,06 ммоль) і 4-метилморфоліну (0,008 мл, 0,075 ммоль) в ОМЕ (0,25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію потім розбавляли метанолом і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (елюювали ацетонітрил/вода з 0,1 95 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) 6 м.д. 1,51-1,67 (м, 2 Н), 1,82-1,95 (м, 2 Н), 2,20-2,32 (м, 1 Н), 2,32- 2,43 (м, 1 Н), 3,70 (с, З Н), 4,05-4,17 (м, 1 Н), 4,28-4,45 (м, 1 Н), 6,20 (ш с, 1 Н), 6,35-6,53 (м, 1 Н), 6,66-6,76 (м, 2 Н), 7,24-7,36 (м, 1Н), 7,98 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 399
Приклад 137: М-(15,25)-2-3-Метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)циклопентил|-3-
Зо (піримідин-2-іл)піридин-2-карбоксамід ме Ку З й КЕ р ШК Її ше и: Шия
КЕ жо Е її х Ме.
До розчину 3-(піримідин-2-іл/упіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1228431-21-7; 155
МГ, 0,77 ммоль), ОСІРЕА (0,27 МЛ, 1,54 ммоль) і (15,25)-1-М-ІЗ-метил-5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|(иклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 35; 200 мг, 0,68 ммоль) в ДХМ (З мл) і ацетонітрилі (5 мл) додавали НАТИ (293 мг, 0,77 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 905 вода (0,1 9о мурашиної кислоти)/ацетонітрил) і потім за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-95595 водою (0,05 95 аміак)/"ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,41-1,55 (м, 1 Н), 1,59-1,77 (м, З Н), 1,99 (с, З Н), 2,00- 2,11 (м, 1 Н), 2,13-2,27 (м, 1 Н), 4,12-4,35 (м, 2 Н), 6,60-6,68 (м, 1 Н), 7,31-7,38 (м, 1 Н), 7,47-7,53 (м, 1 Н), 7,59-7,67 (м, 1 Н), 8,15-8,26 (м, 2 Н), 8,62-8,71 (м, З Н), 8,78-8,86 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 443
Приклад 138: М-(15,25)-2-З-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентилі|- 2-(піримідин-2-іл)бензамід
ДО в к К х Ж же -ш ї ня й й ч- В
Одержували згідно методики для 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рензаміду (Приклад 135) з (15,25)-1-М-(3- флуор-5-(«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 34: 263 мг, 1,00 ммоль) і 2-(піримідин-2-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 400892-62-8; 200 мг, 1,00 ммоль), за винятком того, що реакцію завершували в її концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 95 етилацетат/ксеросин) і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 9о вода (0,05 95 аміаку/уметанол) і розтирали з ДХМ/керосин.
Продукт додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 9о вода (0,1 95 аміаку)/"ацетонітрил з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.д. 1,49-1,66 (м, 2 Н), 1,73-1,92 (м, 2 Н), 2,29-2,48 (м, 2
Н), 4,09-4,30 (м, 2 Н), 5,80-5,97 (м, 1 Н), 6,68-6,80 (м, 1 Н), 6,99-7,11 (м, 1 Н), 7,28-7,33 (м, 1 Н), 7,40-7,58 (м, З Н), 7,95-8,03 (м, 1 Н), 8,03-8,10 (м, 1 Н), 8,54-8,65 (м, 2 Н).
МО ЕС»: 446
Приклад 139: 5-Флуоро-М-(15,25)-2-І3-флуор-5-«(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|-2-(піримідин-2-іл)бензамід т тх В Кий У яю -К І клич ра: Ше
Й сх с. й і
Одержували згідно методики для 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рензаміду (Приклад 135) з (15,25)-1-М-(3- флуор-5-(«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 34: 200 мг, 0,76 ммоль) і 5-флуор-2-(піримідин-2-іл)бензойної кислоти (СА5 номер 1293284-57-7; 166 мг, 0,76 ммоль), за винятком того, що реакцію завершували і концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 95 вода (0,05 95 аміаку)/метанол), потім за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-50 90 етилацетат/керосин) і потім розтирали з ДХМ/керосин з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.д. 1,50-1,66 (м, 2 Н), 1,77-1,94 (м, 2 Н), 2,27-2,46 (м, 2
Зо Н), 4,05-4,23 (м, 2 Н), 5,64-5,81 (м, 1 Н), 6,89-6,98 (м, 1 Н), 7,02-7,7 (м, 1 Н), 7,11-7,17 (м, 1 Н), 7,18-7,24 (м, 1 Н), 7,24-7,30 (м, 1 Н), 7,94-8,00 (м, 1Н), 8,09-8,17 (м, 1 Н), 8,56-8,62 (м, 2 Н).
МО ЕС»: 464
Приклад 140: М-(15,25)-2-З-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентилі|- 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензамід т ем
КЕ лем у 7ао чо х є Я рай Я ву я ї с,
Е йо
Одержували згідно методики для 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|брензаміду (Приклад 135) з (15,25)-1-М-(3- флуор-5-(«трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 34: 450 мг, (СА5 номер 475105-77-2; 349 мг, 1,71 ммоль), за винятком того, що реакцію завершували і розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит. Органічні частини безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали ДХМ і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 96 етилацетат/керосин) і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (С 18 діоксид кремнію, 0- 100 95 вода (0,05 Фо аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-аг2) 5 м.д. 1,57-1,72 (м, 2 Н), 1,82-1,94 (м, 2 Н), 2,27-2,46 (м, 5 Н), 4,10-4,37 (м, 2 Н), 5,69-5,82 (м, 1 Н), 7,18-7,27 (м, 1 Н), 7,28-7,37 (м, 1 Н), 7,40-7,50 (м, 1 Н), 7,53- 7,64 (м, 2 Н), 7,88-8,00 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 450
Приклад 141: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-1ІЗ-метил-5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміноуциклопентил|бензамід х ре ак шо С
Одержували згідно методики для 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентилІбензаміду (Приклад 135) з (15,25)-1-М-метил- 1-4-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 ,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 23; 452 мг, 1,74 ммоль) і 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 475105- 77-2; 355 мг, 1,74 ммоль), за винятком того, що реакцію після завершення розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит. Органічні частини безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали
ДХМ і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 906 етилацетат/керосин) і потім перекристалізували з
МТВЕ/гептан з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.д. 1,48-1,70 (м, 2 Н), 1,82-1,95 (м, 2 Н), 2,24 (с, З Н), 2,25-2,37 (м, 1 Н), 2,42 (с, З Н), 2,49-2,62 (м, 1 Н), 3,98-4,12 (м, 1Н), 4,38-4,52 (м, 1 Н), 6,43-6,52 (м, 1 Н), 6,65-6,74 (м, 1 Н), 7,50-7,65 (м, З Н), 7,97-8,05 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 447
Приклад 142: М-К15,25)-2-13-Циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|аміно)циклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід ет - у їх фу ши ши
КООО-Я "ок й ге
Одержували згідно методики для 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рензаміду (Приклад 135) з (15,25)-1-М-(3- циклопропіл-5-(трифрлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1, 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна
Зо сполука 48; 105 мг, 0,33 ммоль) і 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1252907-86-0; 74 мг, 0,39 ммоль), за винятком того, що після обробки, органічні частини безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали ДХМ, потім метанолом і 2М аміаком в метанолі і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-1009о етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 0,79-1,05 (м, 4 Н), 1,45-1,80 (м, 4 Н), 2,00-2,24 (м, З Н), 424-443 (м, 2 Н), 7,48-7,54 (м, 1 Н), 7,68-7,73 (м, 1 Н), 7,90 (с, 2 Н), 8,18-8,21 (м, 1 Н), 8,22-8,26 (м, 1 Н), 8,65-8,69 (м, 1 Н), 8,72-8,83 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 459
Приклад 143: М-К15,25)-2-13-Циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)аміно)циклопентил|-3-(піримідин-2-іл)/упіридин-2-карбоксамід
Є к з жк ЯМ М р
КОовщ-к кв
Одержували згідно методики для 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-15- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентил|рензаміду (Приклад 135) з (15,25)-1-М-(3-
циклопропіл-5-(трифрлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1, 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 48; 105 мг, 0,33 ммоль) і 3-(піримідин-2-іл/упіридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1228431-21-7; 79 мг, 0,39 ммоль), за винятком того, що після обробки, органічні частини безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали ДХМ, потім метанолом і 2М аміаком в метанолі і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-1009о етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 0,81-1,03 (м, 4 Н), 1,47-1,59 (м, 1 Н), 1,63-1,79 (м, З Н), 2,02-2,15 (м, 2 Н), 2,16-2,26 (м, 1 Н), 4,28-4,39 (м, 2 Н), 7,34-7,38 (м, 1 Н), 7,53-7,59 (м, 1 Н), 7,61- 7,66 (м, 1 Н), 8,19 - 8,21 (м, 1 Н), 8,22-8,26 (м, 1 Н), 8,64-8,68 (м, 1 Н), 8,68-8,71 (м, 2 Н), 8,72- 8,77 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 470
Приклад 144: М-(15,25)-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил|-3- (піримідин-2-іл)/піридин-2-карбоксамід ре г
Са Мем
Кк У иа пу г
ОКИС еММ уд пон кі
З
Розчин (15,25)-1-метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 50 мг, 0,192 ммоль), 3-(піримідин-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1228431-21-7; 46 мг, 0,231 ммоль), триєтиламіну (80 мкл, 0,576 ммоль), ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-олу (34 мг, 0,250 ммоль) і ЕОС (48 мг, 0,250 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію розділяли між ДХМ (20 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Водний шар додатково екстрагували ДХМ (20 мл) і об'єднані органічні розчини фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-100 95 етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДХМ-а?2) 6 м.д. 1,42 (с, З Н), 1,64-1,99 (м, 4 Н), 2,13-2,23 (м, 1 Н), 2,52-2,60 (м, 1 Н), 4,41-4,49 (м, 1 Н), 7,30-7,34 (м, 1 Н), 7,55-7,67 (м, 4 Н), 8,8-8.12 (м, 1 Н), 8.22 (с, 1 Н), 8,64-8,67 (м, 1 Н), 8,73-8,76 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 444
Приклад 145: 2-(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-метил-2-(Ц5-
Зо (трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)уциклопентил|бензамід й й З М. | 5
КОЖ лем нер, ОК
А МОЖ А й щ-я МЕ нн
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-3-(піримідин-2-іл/упіридин-2-карбоксаміду (Приклад 144) з (15,25)-1- метил-1-М-(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Г(иклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 25; 190 мг, 0,73 ммоль) і 2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/бензойної кислоти (САЗ номер 475105-77-2; 179 мг, 0,88 ммоль). Після обробки, неочищений матеріал безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали ДХМ і концентрували у вакуумі. Її потім перекристалізували з МТВЕ з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,41 (с, З Н), 1,50-1,63 (м, 1 Н), 1,72-2,04 (м, З Н), 2,10-2,24 (м, 1 Н), 2,31 (с, З Н), 2,56-2,66 (м, 1 Н), 4,46-4,65 (м, 1 Н), 6,34-6,52 (м, 1 Н), 7,59-7,74 (м, 4 Н), 7,82 (ш с, 1 Н), 8,01-8,09 (м, 1 Н), 8,21-8,31 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 447
Приклад 146: М-(2-3-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-ілІіаміно)-2-метилциклопентил)-
З-(піримідин-2-іл)піридин-2-карбоксамід пк: не М з
ЕОК ям в пили чи сли и нн ся
Е Мнннку Ще її й т
До розчину 1-М-І(З-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|-1-метилциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 28; 0,225 г, 0,81 ммоль) і 4-метилморфоліну (0,134 мл, 1,217 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали ТОТИ (0,399 г, 1,23 ммоль) і 3-(піримідин-2-іл)/піридин-2-карбонову кислоту (СА5 номер 1228431-21-7; 0,163 г, 0,81 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розбавляли ДХМ і промивали розсолом. Органічні частини сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі і очищали за допомогою 5СХ хроматографії (2М аміаку в метанолі). Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-109о метанол/ДХМ) і потім очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-95595 водою (0,05 95 аміак)/"ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,45 (с, З Н), 1,65-1,98 (м, 5 Н), 2,52-2,59 (м, 1 Н), 4,38- 4,48 (м, 1 Н), 7,36-7,41 (м, 1 Н), 7,64-7,70 (м, 2 Н), 7,78-7,83 (м, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,34-8,39 (м, 1
Н), 8,67-8,73 (м, З Н), 8,94-9,00 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 461
Приклад 147: М-(15,25)-2-З-Флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентилі|-
З-(піримідин-2-іл)піридин-2-карбоксамід ле т»
Кк той я Р ерем вл и ШИ, бе х Му
Розчин (15,25)-1-М-ІЗ-флуор-5-«"трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 34; 379 мг, 1,44 ммоль), 3-(піримідин-2-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1228431-21-7; 290 мг, 1,44 ммоль), ЗН-/1,2,3)гриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-олу (34 мг, 0,250 ммоль) (294 мг, 2,16 ммоль), ЕОС (415 мг, 2,16 ммоль) і триетиламіну (0,604 мл, 4,32 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію додавали розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічні частини фільтрували через гідрофобний фрит і безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали ДХМ і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 95 вода (0,1 95 аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,42-1,74 (м, 2 Н), 1,76-1,94 (м, 2 Н), 2,21-2,33 (м, 1 Н), 2,33- 2,49 (м, 1 Н), 4,06-4,34 (м, 2 Н), 5,93 (ше, 1 Н), 7,18-7,34 (м, 2 Н), 7,47-7,58 (м, 1 Н), 7,94-8,04 (м,
Зо 1 Н), 8,11-8,31 (м, 2 Н), 8,57-8,67 (м, 1 Н), 8,66-8,76 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 447
Приклад 148: М-(15,25)-2-73-Хлоро-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3- (піримідин-2-іл)/піридин-2-карбоксамід
НЯ ки чи х з
КЕ, ий ай ру Ї зе
Ле и К т,
Не хе,
Розчин (15,25)-1-М-(З-хлор-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 33; 327 мг, 1,03 ммоль), 3-(піримідин-2-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1228431-21-7; 250 мг, 1,24 ммоль), ЗН-І(1,2,3| триазоло|4,5-б|Іпіридин-3-олу (211 мг, 1,55 ммоль), ЕОС (297 мг, 1,55 ммоль) і триетиламіну (0,432 мл, 3,10 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію розділяли між ДХМ (10 мл) і водою (10 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-100 95 етилацетат/ксеросин) і потім за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-95 9о водою (0,05 Фо аміак)/ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,44-1,57 (м, 1 Н), 1,63-1,78 (м, З Н), 1,95-2,10 (м, 1 Н), 2,14-2,27 (м, 1 Н), 4,27-4,36 (м, 2 Н), 7,21-7,25 (м, 1 Н), 7,36-7,40 (м, 1 Н), 7,61-7,66 (м, 1 Н), 7,95- 7,97 (м, 1 Н), 8,21-8,24 (м, 1 Н), 8,34-8,37 (м, 1 Н), 8,64-8,67 (м, 1 Н), 8,69-8,72 (м, З Н).
МС ЕС»: 463, 465
Приклад 149: М-(15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Ііаміно)циклопентил|-2-(3- метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензамід ие їж
К Е -ем х А З й нні м ето ен
У й й
Розчин (15,25)-1-М-(З-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 41; 450 мг, 1,64 ммоль), 2-(3З-метил-1,2,4- оксадіазол-5- іл)бензойної кислоти (СА5 номер 475105-77-2; 335 мг, 1,64 ммоль), ЗН-П1,2,3| триазолої4,5-
Б|піридин-3-олу (335 мг, 2,46 ммоль), ЕОС (472 мг, 2,46 ммоль) і триетиламіну (0,687 мл, 4,92 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, фільтрували через гідрофобний фрит і безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали ДХМ і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-10095 вода (0,195 аміаюк)/ацетонітрил) і перекристалізували з МТ'ВЕ/гептан з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР - (400 МГц, метанол-да) б м.д. 1,25-1,32 (м, З Н), 1,55-1,96 (м, 4 Н), 2,14-2,28(М, 4 Н), 2,32-2,44 (м, 1 Н), 2,64-2,75 (м, 2 Н), 4,23-4,34 (м, 1 Н), 4,40-4,51 (м, 1 Н), 7,45-7,51 (м, 1 Н), 7,61- 7,71 (м, 2 Н), 7,99-8,06 (м, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 461
Приклад 150: М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентилі|-3- (піримідин-2-іл)піридин-2-карбоксамід раз г -ож х Н 0 М. де
КИ и ЧИ ШІ
Ж мн МК
Бо мк. Й
У За и й ек
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-Ц3-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/бензаміду (Приклад 149) з (15525)-1-М-|3- етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 41; 450 мг, 1,64 ммоль) і 3-(піримідин-2-іл/упіридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1228431- 21-7; 330 мг, 1,64 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР - (400 МГц, метанол-дз) б м.д. 1,18-1,28 (м, З Н), 1,54-1,95 (м, 4 Н), 2.17-2,30 (м, 1 Н), 2,32-2,45 (м, 1 Н), 2,49-2,70 (м, 2 Н), 4,23-4,42 (м, 2 Н), 7,29-7,36 (м, 1 Н), 7,62-7,71 (м, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,28-8,35 (м, 1 Н), 8,62-8,75 (м, З Н).
МС ЕС»: 458
Приклад 151: М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентилі-2- (піримідин-2-іл)бензамід ка ни ШК.
Ж А Я ук ї зе й ра ШН
Ме й и
Одержували згідно методики для М-(15,25)-2-Ц3-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2- іл)|аміно)циклопентил|-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/бензаміду (Приклад 149) з (15,25)-1-М-|3- етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл| циклопентан-ї1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 41; 450 мг, 1,64 ммоль) і 2-(піримідин-2-іл/бензойної кислоти (САЗ номер 400892-62-8; 328 мг, 1,64 ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д») б м.д. 1,19-1,29 (м, З Н), 1,52-1,96 (м, 4 Н), 2,12-2,23 (м, 1 Н), 2,29-2,44 (м, 1 Н), 2,47-2,71 (м, 2 Н), 4,16-4,28 (м, 1 Н), 4,28-4,42 (м, 1 Н), 7,11-7,20 (м, 1 Н), 7,40- 7,47 (м, 1 Н), 7,50-7,64 (м, 2 Н), 8,00-8,06 (м, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 8,50-8,59 (м, 2 Н).
МС ЕС 457
Приклад 153: М-(2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|аміно)циклопентил)-3- (піримідин-2-іл)/піридин-2-карбоксамід а ел ЧІ у ЯМ М оц МК ШЕ:
ЧІ,
Розчин 3-(піримідин-2-іл)/піридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1228431-21-7; 80 мг, 0,40 ммоль), 1-метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піримідин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 50; 103 мг, 0,40 ммоль), ЗН-/1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-олу (81 мг, 0,60 ммоль), ЕОС (114 мг, 0,60 ммоль) і ОСІРЕА (0,208 мл, 1,19 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Реакцію розбавляли ДХМ (5 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (5 мл), фільтрували через гідрофобний фрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5- 95 95 вода (0,05 9о аміаку)/(ацетонітрил) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,40 (с, З Н), 1,61-1,84 (м, З Н), 1,87-2,00 (м, 2 Н), 2,29- 2,42 (м, 1 Н), 4,43-4,54 (м, 1 Н), 7,38-7,43 (м, 1 Н), 7,63-7,69 (м, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 8,34-8,39 (м, 1
Н), 8,51-8,66 (м, 2 Н), 8,68-8,71 (м, 1 Н), 8,72-8,75 (м, 2 Н), 8,80-8,86 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 444
Приклад 154: М-(2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|аміно)уциклопентил)-3-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід їш З ща М й я а ту тк, г в У. Кк ЩА Ії м. вк;
Одержували згідно методики для /М-(2-метил-2-ПЦ5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл)|аміно)циклопентил)-3-(піримідин-2-іл)іпіридин-2-карбоксаміду (Приклад 153) з 1-метил-1-М-(5- (трифлуорометил)піримідин-2-іл)уциклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 50; 150 мг, 0,58 ммоль) їі 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти (СА5 номер 1252907-86-0; 110 мг, 0,58 ммоль) і потім розтирали з гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 1,36 (с, З Н), 1,62-1,79 (м, З Н), 1,88-2,05 (м, 2 Н), 2,24- 2,35 (м, 1 Н), 4,47-4,58 (м, 1 Н), 7,72-7,76 (м, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 8,04 (с, 2 Н), 8,30-8,34 (м, 1 Н), 8,53-8,67 (м, 2 Н), 8,68-8,72 (м, 1 Н), 8,86-8,92 (м, 1 Н).
МС ЕС»: 433
Приклад 155: /М-2-Метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|іаміно)уциклопентил)-3-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбоксамід и ерню, й КЕ
У Шк ї трек,
І Й Ма
Одержували згідно методики для /М-(2-метил-2-ПЦ5-(трифлуорометил)піримідин-2-
Зо іл)|аміно)циклопентил)-3-(піримідин-2-іл)іпіридин-2-карбоксаміду (Приклад 153) з 1-метил-1-М-(5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 51; 85 мг, 0,33 ммоль), 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1252907-86-0; 75 мг, 0,33 ммоль) і триетиламіну (0,14 мл, 0,98 ммоль), за винятком того, що її потім перекристалізували з діїзопропіловий етер/пентан і потім розтирали з діетиловим етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,44 (с, З Н), 1,59-1,73 (м, 1 Н), 1,74-2,05 (м, З Н), 2,13-2,27 (м, 1 Н), 2,49 (ш с, 1 Н), 4,43-4,52 (м, 1 Н), 6,33 (шс, 1 Н), 6,85 (ш с, 1 Н), 7,39-7,52 (м, 2 Н), 7,60- 7,66 (м, 1 Н), 7,84 (с, 2 Н), 8,07-8,12 (м, 1 Н), 8,25 (ш с, 1 Н), 8,65-8,70 (м, 1 Н).
МО ЕС»: 432
Приклад 156: М-(2-Метил-2-Ц5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|іаміно)циклопентил)-3- (піримідин-2-іл)/піридин-2-карбоксамід п - В; а М, се н
КОЖ р сн ГИ м ще ше с я и но: ка
Одержували згідно методики для /М-(2-метил-2-ПЦ5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл)|аміно)циклопентил)-3-(піримідин-2-іл)іпіридин-2-карбоксаміду (Приклад 153) з 1-метил-1-М-(5- (трифлуорометил)піридин-2-іл|циклопентан-1,2-діаміну (Проміжна сполука 51; 91 мг, 0,35 ммоль), 3-(піримідин-2-іл)/упіридин-2-карбонової кислоти (САЗ номер 1228431-21-7; 85 мг, 0,42 ммоль) і триетиламіну (0,147 мл, 1,06 ммоль), за винятком того, що після обробки, органічні частини безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали
ДХМ, потім 2М аміаком в метанолі і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-100 95 вода (0,05 95 аміаку)/ацетонітрил) потім перекристалізували з МТВЕ/гептан з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,44 (с, З Н), 1,60-1,74 (м, 1 Н), 1,75-2,02 (м, З Н), 2,12-2,23 (м, 1 Н), 2,47-2,58 (м, 1 Н), 4,38-4,48 (м, 1 Н), 6,23 (ше, 1 Н), 6,97 (ш с, 1 Н), 7,24-7,29 (м, 1 Н), 7,40-7,47 (м, 1 Н), 7,53-7,60 (м, 2 Н), 8,08-8,12 (м, 1 Н), 8,25 (ш с, 1 Н), 8,63-8,66 (м, 1 Н), 8,71- 8,75 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 443
Приклад 157: М-К15,25)-2-Ц5-(Дифлуорометокси)піридин-2-іл|аміно)-4,4- дифлуорциклопентилі)|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензамід се ди ши и и й
В- Що У й ше Кк
Х ші В іш у
З
До розчину М-(15,25)-2-аміно-4,4-дифлуорциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду (Проміжна сполука 46; 100 мг, 0,33 ммоль) в сухому толуолі (3 мл) додавали 2-бром-5- (дифлуорметокси)піридин (СА5 номер 845827-14-7; 89 мг, 0,33 ммоль), ВІМАР (20 мг, 0,033 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (15 мг, 0,016 ммоль) і трет-бутоксид натрію (44 мг, 0,46 ммоль). Реакцію поміщали в атмосферу азоту, закривали і нагрівали при 110 с протягом 2,5 годин потім фільтрували через тіольний картридж, елюювали етилацетатом і водою. Фільтрат розбавляли ще етилацетатом і водою і потім розділяли. Органічні частини промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0- 100 95 етилацетат/керосин) потім розтирали з гептаном і діетиловим етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Коо) "Н 'ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,88-2,23 (м, 2 Н), 2,71-2,95 (м, 2 Н), 4,07-4,32 (м, 2 Н), 6,19- 6,69 (м, 2 Н), 7,12-7,20 (м, 1 Н), 7,23-7,31 (м, 1 Н), 7,43-7,53 (м, 2 Н), 7,55-7,61 (м, 1 Н), 7,64 (с, 2
Н), 7,75-7,82 (м, 2 Н).
МС ЕС»: 451
Приклад 158: М-К15,25)-2-13-Етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)циклопентилі|-5- флуор-2-(піримідин-2-іл)бензамід І уч ще, м Хв ак ре й Н ушу д- з уж, р; бе й :
До розчину 5-флуор-2-(піримідин-2-іл)бензойної кислоти (САЗ номер 1293284-57-7; 53 мг, 0,24 ммоль), ЗН-/П1,2,3|Ігриазоло|4,5-б|Іпіридин-З-олу (33 мг, 0,24 ммоль), ЕОС (46,3 мг, 0,241 ммоль) і триетиламіну (0,067 мл, 0,48 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали (15,25)-1-М-(З-етил-5- (трифлуорометил)піразин-2-іл|Іциклопентан-1,2-діаміну гідрохлорид (Проміжна сполука 41; 50 мг, 0,161 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 88 годин і потім розділяли між ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію, пропускали через гідрофобний фрит. Органічні частини безпосередньо завантажували на катіонно/аніонний змішаний картридж, елюювали ДХМ і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 0-100 95 ацетонітрил/вода з 0,1 95 аміаку). Одержаний водний шар концентрували у вакуумі і екстрагували ДХМ. Органічні частини концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д») б м.д. 1,18-1,29 (м, З Н), 1,55-1,73 (м, 2 Н), 1,77-1,90 (м, 2 Н), 2,07-2,26 (м, 1 Н), 2,29-2,41 (м, 1 Н), 2,45-2,72 (м, 2 Н), 4,16-4,42 (м, 2 Н), 6,99-7,05 (м, 1 Н), 7,08- 7,20 (м, 2 Н), 7,22-7,36 (м, 1 Н), 8,03-8,18 (м, 2 Н), 8,42-8,57 (м, 2 Н).
МО ЕС»: 475
Приклад 159: М-(15,25)-2-(3-Метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3- (піримідин-2-іл)/піридин-2-карбоксамід щ у ї у п НИ и ШК ШН кас, д-Мн ї в - кі х я
До розчину (15,25)-1-М-метил-1-М-(5-«трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну гідрохлориду (Проміжна сполука 23; 100 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) додавали З-піримідин-2- іл)упіридин-2-карбонову кислоту (САбБ номер 1228431-21-7; 81 мг, 0,40 ммоль), ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-Б|піридин-3-ол (69 мг, 0,51 ммоль), ЕОС (97 мг, 0,51 ммоль) і триетиламін (0,14 мл, 1,01 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім розділяли між водою і ДХМ, пропускаючи через гідрофобний фрит. Органічні частини концентрували у вакуумі і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-100 Фо етилацетат/керосин) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 6 м.д. 1,42-1,54 (м, 1 Н), 1,72-1,85 (м, 1 Н), 1,86-1,97 (м, 2 Н), 2,20 (с, З Н), 2,21-2,31 (м, 1 Н), 2,52-2,64 (м, 1 Н), 3,95-4,09 (м, 1 Н), 4,26-4,42 (м, 1 Н), 6,66-6,76 (м, 1
Н), 7,24-7,31 (м, 1 Н), 7,52-7,62 (м, 1 Н), 7,98-8,8 (м, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,64-8,72 (м, З Н).
МС ЕС»: 444
Приклад 160: 2-(5-Метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-(15,25)-2-метил-2-(Ц5- (трифлуорометил)піразин-2-іліаміно)уциклопентилі|бензамід
У, хо. ле лев . Фе З З У - м щ-- Її Я
Розчин 2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)убензойної кислоти (САЗ номер 898289-64-0; 82 мг, 0,40 ммоль), (15,25)-1-метил-1-М-І(5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|циклопентан-1 2-діаміну (Проміжна сполука 25; 80 мг, 0,31 ммоль), ЗН-П1,2,3|гриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-олу (54 мг, 0,40 ммоль), ЕОС (77 мг, 0,40 ммоль) і триетиламіну (0,13 мл, 0,92 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакцію розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, пропускаючи через гідрофобний Ффрит і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (С18 діоксид кремнію, 5-100 95 ацетонітрил/'вода з 0,0595 аміаку) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а») 5 м.д. 1,36 (с, З Н), 1,51-1,65 (м, 1 Н), 1,71-1,92 (м, 2 Н), 1,94-2,05
Зо (м, 1 Н), 2,10-2,20 (м, 1 Н), 2,49-2,53 (м, З Н), 2,55-2,65 (м, 1 Н), 4,55-4,64 (м, 1 Н), 6,46-6,58 (м, 1
Н), 7,51 (ш с, 1 Н), 7,59-7,67 (м, З Н), 7,90-7,95 (м, 1 Н), 7,96-7,99 (м, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н).
МС ЕС»: 447 3. Біологічна ефективність сполук винаходу
Активність антагоніста орексину визначали шляхом вимірювання зміни внутрішньоклітинного рівня кальцію із застосуванням Са?-чутливого флуоресцентного барвника. Зміну сигналу флуоресценції контролювали за допомогою технології РІногезсепі
Ітадіпуд Ріаїе Кеадег (ЕСІРК" М), доступної від МоІесшіаг Оемісе5, І.С, США. Опосередковане орексином збільшення внутрішньоклітинної концентрації Са-- легко визначали при активації за допомогою орексин-А. За двадцять чотири години до аналізу, клітини КВІ-2Н3, що стабільно експресують або орексиновий рецептор 1 людини, або орексиновий рецептор 2 людини, висівали в середовище для культивування клітин в чорні 384-лункові планшети з прозорим дном (комерційно доступні від Сотіпд Іпс., США) і вирощували протягом ночі при 37 "С, 5 Фо
СО». В день аналізу, середовище для культивування клітин видаляли, а до клітин завантажували Саїсішт 5 Оуе (комерційно доступні від Моїесшаг Оемісе5, ГІ С, США) протягом 1 години при 37 "С, 5 95 СО». Досліджувані сполуки (в 10 точках кривих концентрація-дія, для яких логарифм відношення сусідніх значень дорівнює 10 мкМ) додавали до клітин за 15 хвилин до додавання орексин-А у все лунки, щоб досягти кінцеву концентрацію, яка забезпечує максимальну відповідь приблизно на 80 95. Визначали значення ІСзо виходячи з десяти точок кривих концентрація-дія. Криві одержували з використанням середнього значення від двох лунок для кожної точки даних. Одержані результати наведені нижче в таблиці.
Результати
Таблиця нини шини шишки 8ло11111111111111111111мбовюс1С пиши шишки ншннннинншни пиши ги т ни нн жининнши инших гк т ни нини шишишишишииие кот ни нини пиши т ни
Продовження Таблиця нини пиши ни нини нини ст пиши пил ТК тот но нини жи слини: ни нижнє ни 80111185 пиши жнив 87111118 нини ше шин пили Тит ним нини нн: пиши ши и ним шишжЛлнннннш нини ни о ва11111111111117811111111111111711111111111111155696.4.ї.;ЙМїї; 029611117171111111111111786111111717171717117111111111111111 13561 нини нини пиши пил Тит ни 0099111111111111111581111111111111111111111мбовюс1С ши г В ПО: ПОЛЯ ПО Ту ОО
Продовження Таблиця ниж ниннини: пишних ни нн ПИ Я ПО СЕК Тот по нини: нин пили Тит ним

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули Ж, вв ; (І) де В' являє собою 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу, необов'язково заміщену принаймні одним замісником, вибраним з галогену, ціано, гідроксилу, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Сзалкілу, Сі1- Сзалкокси, Сі-Сзалкоксикарбонілу, Сі-Сзалкоксикарбоніламіно, С.-Сзгалоалкілу, С- Сзгалоалкокси, -МВ"ВА», Сз-Свциклоалкіламіно, Сі-Сзалкілкарбонілокси, Сі-Сзалкілкарбоніламіно, сульфонамідо, Сі-Сзалкілсульфонілу, Сі-Сзалкілсульфоніламіно і -«ССО)МАеВ; Ї являє собою зв'язок, СН», О або МА 2; В: являє собою атом гідрогену або Сі-Сзалкільну або Сі-Сзгалоалкільну групу; А: являє собою атом гідрогену або Сі-Сзалкільну або Сі-Сзгалоалкільну групу; Х являє собою СН», СНЕ або Сг»; В? являє собою атом гідрогену або Сі-Свалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу; ВЗ являє собою фенільну групу або 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу, всі необов'язково заміщені принаймні одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, ціано, С1- Сзалкілу, Сі-Сзгалоалкілу, Сі-Сзгідроксіалкілу, С--Сзалкокси, Сі-Сзгалоалкокси, Сг-Слалкенілу, Сі-Сзалкілкарбонілокси, Сі-Сзалкоксикарбонілу, -МА8ЗАЯ, -С(О)МАТОВ", Сз-Свециклоалкілу, Сз- Свєциклоалкілокси, Сз-Свциклоалкілметилу або 5- або б-членної гетероарильної групи, де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена принаймні одним замісником, незалежно вибраним з Сі-Свалкілу, Сі--Свалкокси і С--Свгалоалкокси; В" ї Е? кожен незалежно являє собою атом гідрогену або С/-Сзалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу, або В" ії Е? можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7- членне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене принаймні одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу і С--Сзалкокси; Ве ї 2" кожен незалежно являє собою атом гідрогену або С/-Сзалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу, або ЕК ї ВЕ" можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7- членне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене принаймні одним замісником, Зо незалежно вибраним з галогену і гідроксилу; ВВ її Я кожен незалежно являє собою атом гідрогену або Сі-Сзалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу, або КВ ї Е? можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7- членне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене принаймні одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу і С--Сзалкокси; В ї В" кожен незалежно являє собою атом гідрогену або С:і-Сзалкільну або сСз- Сеєциклоалкільну групу, або В" ї К" можуть разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворювати 4-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене принаймні одним замісником, незалежно вибраним з галогену і гідроксилу; і В"? являє собою атом гідрогену, метильну групу або Сго-Сзалкіленовий ланцюг, який приєднаний до К! з утворенням 5- або б-членного кільця; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б' являє собою 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу, що містить один або два кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, де гетероарильна група необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:і-Сзалкілу і Сі-Сзгалоалкілу.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К' являє собою 5- або б-ч-ленну гетероарильну групу, вибрану з піридинілу, піримідинілу і піразинілу, всі з яких необов'язково заміщені, як визначено в п. 1.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що К' являє собою групу, вибрану з: () 4-(трифлуорометил)піридин-2-ілу, (ії) З-(трифлуорометил)піридин-2-ілу, (ії) З-«трифлуорометокси)піридин-2-ілу,
(м) 6-«(трифлуорометил)піридин-2-ілу, (м) 6-«трифлуорометил)піридин-3-ілу, (мі) 5-хлоропіридин-2-ілу, (мії) 5-бромопіридин-2-ілу, (мії) З-флуоро-5-«трифлуорометил)піридин-2-ілу, (їх) З-хлоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-ілу, (х) 3-бромо-5-(трифлуорометил)піридин-2-ілу, (хі) Б-бромо-3-метоксипіридин-2-ілу, (хії) З-метил-5-(«трифлуорометил)піридин-2-ілу, (хії) 5-"трифлуорометил)піримідин-2-ілу, (хім) 5-етилпіримідин-2-ілу, (хм) 5-«трифлуорометил)піразин-2-ілу, (хмі) 5-хлоропіразин-2-ілу, (хмії) 5-(етил)піразин-2-ілу, (хміїї) 5-"(циклопропіл)піразин-2-ілу, (хіх) 5-(ізопропіл)піразин-2-ілу, (хх) З-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-ілу, (ххі) З-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-ілу, (ххії) З-циклопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-ілу, та (ххіїї) З-ізопропіл-5-(трифлуорометил)піразин-2-ілу.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Х являє собою СН».
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що І являє собою МН.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що К? являє собою атом гідрогену.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою 5- або б-членну гетероарильну групу, вибрану з піридилу, піримідинілу і піразинілу, всі з яких необов'язково заміщені, як визначено в п. 1.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену принаймні одним замісником, незалежно вибраним з флуору, хлору, Зо Сі-Сзалкілу, Сі-Сзалкокси або 5- або б-членної гетероарильної групи, де гетероарильна група сама по собі необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Сі-Сгалкілу, Сі--Сгалкокси і Сі--Согалоалкокси.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що РЕ: являє собою групу, вибрану з: () 2-флуорофенілу, (її) 2-хлорофенілу, (ії) 2-метилфенілу, (м) 2-циклопропілфенілу, (м) 2-метоксифенілу, (мі) 2-етоксифенілу, (мії) 2--дифлуорометокси)фенілу, (мії) З-метилфенілу, (їх) З-метоксифенілу, (х) 2,6-дифлуорофенілу, (хі) 2,6-дихлорфенілу, (хії) 2,6-диметоксифенілу, (хії) 2,6-діетоксифенілу, (хім) 2-етокси-5-метилфенілу, (хм) 2,5-диметоксифенілу, (хмі) 2-флуоро-6-метоксифенілу, (хмії) Б-флуоро-2-метоксифенілу, (хміїї) З-флуоро-2-метоксифенілу, (хіх) 2-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)фенілу, (хх) 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)фенілу, (ххі) 5-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)фенілу, (ххії) 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)фенілу, (ххіїї) Б-флуоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфенілу, (ххім) 5-флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфенілу, (ххм) 2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуфенілу, (ххмі) 2-(піримідин-2-іл)фенілу, бо (ххмії) Б-флуоро-2-(піримідин-2-іл)фенілу,
(ххмії) 2-(1Н-піразол-1-іл)фенілу, (ххіх) 2-(1Н-імідазол-1-іл)фенілу, (ххх) 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)фенілу, (хххі) 2-(піримідин-2-іл)-5-флуорфенілу, (хххії) 2-флуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілу, (хххії) 2-метокси-5-метилфенілу, (хххім) 2-хлоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)фенілу, (хххм) 2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уфенілу, (хххмі) 5-трифлуорометил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)фенілу, (хххмії) 2-флуоро-6-(піразол-1-іл)фенілу, (хххмії) 5-флуоро-2-(піразол-1-ілуфенілу, (хххіх) 5-метил-2-(піразол-1-іл)фенілу, (хі) 2-бромо-6-метоксифенілу, (хії) 2-метокси-6-(піразол-1-іл)фенілу, (хіїї) 5-хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)фенілу, (хіїї) З-флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)фенілу, (хіїм) б-трифлуорометил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфенілу, (хім) 5-хлоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)фенілу, (хімі) 2,3-дифлуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілу, (хімії) б-циклопропіл-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)фенілу, (хіміїї) 5-хлоро-2-(піразол-1-іл)фенілу, (хіїх) З3,5-дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілу, (І) 2-дифлуорометил)фенілу, (І) 2-"трифлуорометил)фенілу, (Ії) 3,6-дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфенілу, (Ійї) 2-циклопропіл-бБ-флуорофенілу, (Ім) 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)фенілу, (м) З-(піримідин-2-іл)піридин-2-ілу, (мі) З-етокси-6-метилпіридин-2-ілу, Зо (мії) З-(піразол-1-іл)піридин-2-ілу, (Ммії) З3-(піперидин-1-іл)піридин-2-ілу, (їх) 3- трифлуорометокси)піридин-2-ілу, (Іх) 3-(етокси)піридин-2-ілу, (хі) 3--'циклопропіл)піридин-2-ілу, (Іхії) З-хлоропіридин-2-ілу, (Іхії) З3-бромопіридин-2-ілу, (хім) З-метоксипіридин-2-ілу, (Іхм) З3-(пропан-2-ілокси)піридин-2-ілу, (Іхмі) 6-бромо-3-метоксипіридин-2-ілу, (Іхмії) З-метокси-6-метилпіридин-2-ілу, та (Іхміїї) 3-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-2-ілу.
11. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|бензаміду; 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|аміно)уциклопентилібензаміду; Б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; М-К15,25)-2-К(5-етилпіримідин-2-іл)аміно|циклопентил)|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду; М-К15,25)-2-(5-хлоропіридин-2-ілламіно|циклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- БО іл)бензаміду; Б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; Б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; М-К15,25)-2-(5-хлоропіразин-2-іл)аміно|Їциклопентил|-5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду; Б-флуор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-ЦП5-«трифлуорометил)піридин-2- бо іл)аміно)циклопентилі|бензаміду;
2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Т5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|іаміно)циклопентил|бензаміду;
Б-флуоро-2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2-
іл)аміно)циклопентилі|бензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-15-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-15-(трифлуорометил)піримідин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду;
2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-15-(трифлуорометил)піразин-2- іл|окси)уциклопентилібензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-15-(трифлуорометил)піридин-2- іл|окси)уциклопентилібензаміду; 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц(4-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іокси)уциклопентилі|бензаміду;
2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-Ц4-(трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентил)бензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|метил)циклопентил)бензаміду; Б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(2-ЩТ5-(«трифлуорометил)піридин-2- іл|метил)циклопентил)бензаміду; 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-6-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|бензаміду;
З-бромо-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміноуциклопентил|піридин-2- карбоксаміду; 2-етокси-5-метил-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентилі|бензаміду; З-етокси-6-метил-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентил|піридин-2- карбоксаміду;
Зо 2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-ЩЦ5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилібензаміду; 2-флуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2,6-дифлуоро-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі|бензаміду; 2,6-диметокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентилібензаміду;
2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-15-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; Б-флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-метокси-5-метил-М-(15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|бензаміду;
2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2-іл|Іаміно)уциклопентилібензаміду; Б-флуоро-2-(піримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-ЩЦ5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-хлоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду;
Б-флуоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; Б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилібензаміду; 3-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-ЩЦ5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі|піридин-2-
БО карбоксаміду; 2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду;
2-флуоро-6-(1Н-піразол-1 -іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; Б-флуоро-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-К15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; Б-метил-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-
бо іл)аміно)циклопентилі|бензаміду;
2-бромо-6-метокси-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-метокси-6-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; З-(піперидин-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Ііаміно)циклопентилі|піридин-2-
карбоксаміду;
Б-хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; З-флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду;
2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-(трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; Б-хлоро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2,3-дифлуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-
іл)аміно)циклопентилі|бензаміду; Б-циклопропіл-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; З-(трифлуорометокси)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксаміду;
Б-хлоро-2-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; З-етокси-М-(15,25)-2-ЦП5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміноуциклопентил|піридин-2- карбоксаміду; З,5-дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-
іл)аміно)циклопентилі|бензаміду; 2-(трифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; З-циклопропіл-М-(15,25)-Т5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі|піридин-2- карбоксаміду;
Зо З,6б-дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-(дифлуорометил)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-циклопропіл-б-флуоро-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-
іл)аміно)циклопентилібензаміду; Б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц6-(трифлуорометил)піридин-3- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; М-циклобутил-2,6-диметокси-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду;
2-хплоро-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-хплоро-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно)уциклопентилі|бензаміду; 2-флуоро-6-метокси-М-(1 5,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 2,6-дифлуоро-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентилібензаміду;
М-К15,25)-2-їметил|5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду; Б-флуоро-М-(15,25)-2-їметил|5-(трифрлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду; 2-флуоро-М-(15,25)-2--метилІ5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентилі/|-6-(2Н-1,2,3-
триазол-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|/|-3-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|/|-3-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)піридин-2-карбоксаміду;
М-К15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|)|-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)-2-(піримідин-2- іл)бензаміду; Б-флуоро-М-(15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)упіразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-
60 (піримідин-2-іл)бензаміду;
М-К15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил/|-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензаміду; М-(2-метил-2-П5-(«трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду;
М-К1А2А)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензаміду; Б-флуоро-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Нн- 1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|-3-(1 Н-піразол-1-
іл)упіридин-2-карбоксаміду;
З-етокси-М-(15,25)-2-метил-2-Ч5--трифлуорометил)піразин-2-іл|іаміно)циклопентил|піридин-2- карбоксаміду; 2-хплоро-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду;
2,6-дифлуоро-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; З-циклопропіл-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)|-3-
(трифлуорометокси)піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-метил-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)-2-(піримідин-2- іл)бензаміду; Б-хлоро-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду;
М-(2-метил-2-П5-«трифлуорометил)піримідин-2-ілІаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду; М-(2-метил-2-П5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду; М-(2-метил-2-П5-(«трифлуорометокси)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Ко) іл)бензаміду;
Б-хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; З-флуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду;
З,5-дифлуоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-15-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентил|піридин-2-карбоксаміду; 3-(1Н-піразол-1-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)уциклопентилі|піридин-2-
карбоксаміду; 2-флуоро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; М-(2-ЦЗ-флуор-5-(трифлуорометил)піридин-2-іліаміно)-2-метилциклопентил)-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду;
М-К15,25)-2-13-флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-З-хлоро-5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-бромо-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміноуциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-
БО 2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-циклопропіл-5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду;
М-К15,25)-2-І3-(пропан-2-іл)-5-(трифрлуорометил)піридин-2-іл|Ііаміно)уциклопентил|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-етил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|аміно)уциклопентил/|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду; М-К15,25)-2-(5-циклопропілпіразин-2-іл)ламіно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду;
60 М-К15,25)-2-(5-(пропан-2-іл)піразин-2-іл)яаміноЇциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду;
М-К15,25)-2-(5-етилпіразин-2-іл)аміно|циклопентилі/|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-15-(трифлуорометокси)піридин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; Б-хлоро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-П5-(трифлуорометокси)піридин-2-
іл)аміно)циклопентилі|бензаміду; М-К15,25)-2-(5-бромопіридин-2-іл)іаміно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-(5-бромо-3-метоксипіридин-2-іл)іаміно|Їциклопентил|-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду; 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц4-«(трифлуорометил)піридин-2-
іл)аміно)циклопентилі|бензаміду; М-К15,25)-2-З-хлоро-5-«(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-13-флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду;
М-К15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-І3-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; М-(44-дифлуоро-2-15-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
іл)бензаміду; М-(44-дифлуоро-2-115-(трифлуорометил)піримідин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)бензаміду; М-(44-дифлуоро-2-1Щ15-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)бензаміду;
М-К15,25)-4,4-дифлуоро-2-Ц5-(трифлуорометокси)піридин-2-іл|аміно)уциклопентилі-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-4,4-дифлуоро-2-ІЗ3-флуоро-5-(трифлуорометокси)піридин-2-іл|іаміно)уциклопентил|-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензаміду; 2-(5-етоксипіримідин-2-іл)-М-(15,25)-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2-
Зо іл)аміно)циклопентилі|бензаміду; 2-флуоро-6-метокси-М-(1 5,25)-2-П5-(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; М-К15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксаміду;
М-К15,25)-2-13-флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(піримідин-2- іл)бензаміду; Б-флуоро-М-(15,25)-2-Ї13-флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2- (піримідин-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-13-флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(З-метил-1,2,4-
оксадіазол-5-іл)бензаміду; 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-3-метил-5-«(трифлуорометил)піразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; М-К15,25)-2-І3-циклопропіл-5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-2-карбоксаміду;
М-К15,25)-2-І3-циклопропіл-5-«(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-метил-2-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентилі|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2-
іл)аміно)циклопентилі|бензаміду; М-(2-ЦТЗ-флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)-2-метилциклопентил)-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-13-флуоро-5-(трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксаміду;
М-К15,25)-2-З-хлоро-5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентил|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; М-К15,25)-2-І3-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)циклопентил|-2-(З-метил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-3-(піримідин-2-іл)-
60 піридин-2-карбоксаміду;
М-К15,25)-2-І3-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміно)уциклопентил|-2-(піримідин-2-іл)- бензаміду; М-(2-метил-2-П5-«трифлуорометил)піримідин-2-ілІіаміно)уциклопентил)-3-(піримідин-2-іл)піридин- 2-карбоксаміду; М-(2-метил-2-П5-«трифлуорометил)піримідин-2-ілІаміно)уциклопентил)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; М-(2-метил-2-П5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміноуциклопентил)-3-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; М-(2-метил-2-П5-«трифлуорометил)піридин-2-іл|Іаміно)циклопентил)-3-(піримідин-2-іл)піридин-2- карбоксаміду; М-К15,25)-2-ЦП5-(дифлуорометокси)піридин-2-іл|Іаміно)-4,4-дифлуороциклопентил|)|-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-етил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|Іаміноуциклопентил|-5-флуоро-2- (піримідин-2-іл)бензаміду; М-К15,25)-2-І3-метил-5-(трифлуорометил)піразин-2-іл|аміно)циклопентил|)|-3-(піримідин-2- іл)піридин-2-карбоксаміду; 2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-М-(15,25)-2-метил-2-Ц5-(трифлуорометил)упіразин-2- іл|Іавміно)уциклопентилі|бензаміду; їх енантіомерів і фармацевтично прийнятних солей будь-якого із згаданих вище.
12. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в одному з попередніх пунктів, що включає (|) приведення в контакт сполуки формули Ж ц
3. дн "юн ц Я) в якій І, Х, Ве, РР, В! і 2 є такими, як визначено в формулі (І), з сполукою формули ЕФ) ее ; (ПІ) в якій Ко являє собою атом галогену або гідроксильну групу і КЗ є таким, як визначено в формулі (І), або її сіллю; або (ії) коли Ї являє собою МН або М(СНз), приведення в контакт сполуки формули о і. о в МН - / з в ве ; (ІМ) Зо в якій К25 являє собою атом гідрогену або метильну групу і Х, Кг, ВР, В2г і ВЗ є такими, як визначено в формулі (І), з сполукою формули В'-Г а, (М) в якій Її! являє собою відхідну групу і В! є таким, як визначено в формулі (1); і, необов'язково, подальше проведення однієї або більше наступних стадій: перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І), видалення будь-яких захисних груп, утворення фармацевтично прийнятної солі.
13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-11 разом з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм і, необов'язково, один або більше інших терапевтичних засобів.
14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що один або більше інших терапевтичних засобів вибрані з карбамазепіну, оланзапіну, кветіапіну, верапамілу, ламотриджину, окскарбазепіну, рисперидону, арипіпразолу, зипразидону і літію.
15. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-11 для застосування при лікуванні шизофренії, шизофреніформного розладу, шизоафективного розладу, когнітивних розладів або болю.
16. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-11 для застосування при лікуванні посттравматичного стресового розладу, панічних розладів або залежності.
UAA201609513A 2014-02-20 2015-02-19 1,2-заміщені циклопентани як антагоністи рецептора орексину UA119552C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14156011 2014-02-20
PCT/GB2015/050480 WO2015124932A1 (en) 2014-02-20 2015-02-19 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119552C2 true UA119552C2 (uk) 2019-07-10

Family

ID=50115776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201609513A UA119552C2 (uk) 2014-02-20 2015-02-19 1,2-заміщені циклопентани як антагоністи рецептора орексину

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9156829B2 (uk)
EP (1) EP3107898B1 (uk)
JP (1) JP6433505B2 (uk)
KR (1) KR20160121572A (uk)
CN (1) CN106164047B (uk)
AR (1) AR099495A1 (uk)
AU (1) AU2015220551B2 (uk)
CA (1) CA2938855C (uk)
CL (1) CL2016002084A1 (uk)
CR (1) CR20160374A (uk)
EA (1) EA033758B1 (uk)
EC (1) ECSP16074478A (uk)
ES (1) ES2855499T3 (uk)
GE (2) GEP20186910B (uk)
IL (1) IL247194B (uk)
MA (1) MA39152B1 (uk)
MX (1) MX372781B (uk)
MY (1) MY182564A (uk)
PE (1) PE20161444A1 (uk)
PH (1) PH12016501624A1 (uk)
PL (1) PL3107898T3 (uk)
SG (2) SG10201908582TA (uk)
TN (1) TN2016000263A1 (uk)
TW (1) TW201613864A (uk)
UA (1) UA119552C2 (uk)
UY (1) UY36003A (uk)
WO (1) WO2015124932A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02437B (me) 2009-10-23 2016-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Disupstituirani oktahidropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
IL288321B2 (en) 2016-03-10 2025-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
SI3432916T1 (sl) 2016-09-13 2020-01-31 Allergan, Inc. Stabilizirani ne-protein klostridijski toksin sestavki
CN106580998B (zh) * 2016-12-08 2017-11-07 青岛市市立医院 一种治疗肾性高血压的药物组合物
CN107434788B (zh) * 2017-09-11 2018-06-15 威海迪素制药有限公司 一种格列吡嗪的制备方法
US10377708B2 (en) 2017-12-05 2019-08-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Crystal forms and production methods thereof
JP7268026B2 (ja) 2017-12-05 2023-05-02 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 非ラセミ混合物およびその使用
WO2020087031A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
GB201820458D0 (en) 2018-12-14 2019-01-30 Heptares Therapeutics Ltd Ox1 antagonists
JP2022535893A (ja) 2019-06-04 2022-08-10 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 放出調節製剤およびその使用
EP4088721B1 (en) * 2020-01-08 2025-09-17 Neuroventi Composition for treating fragile x syndrome or related developmental disorders, comprising lisuride compound as active ingredient
CN113999142B (zh) * 2021-11-29 2023-01-24 蚌埠中实化学技术有限公司 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
WO2025229336A1 (en) 2024-05-01 2025-11-06 Cerevance Gamma, Inc. Novel process of preparing a trisubstituted pyrazine derivative

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT77352A (hu) 1994-08-24 1998-03-30 Astra Aktiebolag Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
PT1395567E (pt) 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
PT1397366E (pt) 2001-06-01 2007-04-30 Astrazeneca Ab Novo ligando para os receptores nicotínicos da acetilcolina úteis em terapia
ES2266549T3 (es) * 2001-06-28 2007-03-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de n-aroil-amina ciclicos como antagonistas del receptor de orexina.
GB0130341D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
CN1325500C (zh) 2002-04-18 2007-07-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 呋喃基化合物
BR0309342A (pt) 2002-04-18 2005-02-15 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas
WO2003099276A1 (en) 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
JP2008514546A (ja) * 2004-09-30 2008-05-08 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
NZ555945A (en) 2005-01-14 2011-01-28 Allergan Inc Substituted cyclopentanes or cyclopentanones for the treatment of ocular hypertensive conditions
EP1888563A1 (en) * 2005-05-23 2008-02-20 Merck & Co., Inc. Proline bis-amide orexin receptor antagonists
MEP1008A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
CA2657623A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
WO2008038841A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Thiadiazolone derivative and use thereof
PE20081483A1 (es) 2006-12-15 2008-12-07 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de estas, composiciones farmaceuticas que las comprenden, metodos para prepararlas y sus usos
AU2007338700A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
AR064561A1 (es) 2006-12-28 2009-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunciones generales del sistema de la orexina.
EP2176258A1 (en) * 2007-07-03 2010-04-21 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2009080533A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
JP2010155827A (ja) * 2008-12-04 2010-07-15 Takeda Chem Ind Ltd スピロ環化合物
JP5612080B2 (ja) * 2009-05-12 2014-10-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 新規なオキサゾリジノン誘導体
US8080541B2 (en) * 2009-08-27 2011-12-20 Hoffman-La Roche Inc. Carbocyclic GlyT-1 receptor antagonists
TW201307320A (zh) * 2010-12-17 2013-02-16 大正製藥股份有限公司 吡唑衍生物
CN103380130B (zh) * 2011-02-18 2015-06-17 埃科特莱茵药品有限公司 用作为食欲素拮抗剂的新颖的吡唑和咪唑衍生物
TWI510481B (zh) * 2012-06-04 2015-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 苯并咪唑脯胺酸衍生物
US9561228B2 (en) * 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
GB201318222D0 (en) * 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
AU2015220553B2 (en) 2014-02-20 2019-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted cyclopentanes, tetrahydrofuranes and pyrrolidines as orexin receptor antagonists
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI651310B (zh) 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2855499T3 (es) 2021-09-23
WO2015124932A1 (en) 2015-08-27
US10011588B2 (en) 2018-07-03
PL3107898T3 (pl) 2021-06-14
GEAP201814273A (en) 2018-07-10
TN2016000263A1 (en) 2017-10-06
US10689373B2 (en) 2020-06-23
UY36003A (es) 2015-09-30
MX372781B (es) 2020-06-17
EP3107898B1 (en) 2021-01-06
JP6433505B2 (ja) 2018-12-05
JP2017506635A (ja) 2017-03-09
CR20160374A (es) 2017-01-27
US20150232460A1 (en) 2015-08-20
SG10201908582TA (en) 2019-11-28
AU2015220551B2 (en) 2018-10-25
MA39152B1 (fr) 2019-09-30
GEP20186910B (en) 2018-10-25
TW201613864A (en) 2016-04-16
CN106164047B (zh) 2019-04-16
PH12016501624A1 (en) 2016-11-07
MX2016010848A (es) 2017-01-23
EA201691674A1 (ru) 2017-02-28
US20170066744A1 (en) 2017-03-09
CA2938855A1 (en) 2015-08-27
ECSP16074478A (es) 2018-07-31
IL247194B (en) 2019-12-31
EP3107898A1 (en) 2016-12-28
MA39152A1 (fr) 2017-11-30
MY182564A (en) 2021-01-25
SG11201605298RA (en) 2016-07-28
EA033758B1 (ru) 2019-11-22
CA2938855C (en) 2022-06-21
IL247194A0 (en) 2016-09-29
CL2016002084A1 (es) 2017-09-08
CN106164047A (zh) 2016-11-23
PE20161444A1 (es) 2017-01-06
AR099495A1 (es) 2016-07-27
US20180282309A1 (en) 2018-10-04
US9156829B2 (en) 2015-10-13
KR20160121572A (ko) 2016-10-19
AU2015220551A1 (en) 2016-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119552C2 (uk) 1,2-заміщені циклопентани як антагоністи рецептора орексину
JP2017061546A (ja) Ａｐｊ受容体のトリアゾールアゴニスト
JP6466465B2 (ja) オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン
US10160745B2 (en) Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators
CA2931778C (en) Piperidine derivatives for use in the treatment or prevention of psychiatric and neurological conditions
HK1227385B (en) 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists
HK1227386B (en) Piperidine derivatives for use in the treatment or prevention of psychiatric and neurological conditions
BR112016012182B1 (pt) Composto e seu uso