ES2266549T3 - Derivados de n-aroil-amina ciclicos como antagonistas del receptor de orexina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en donde X representa (CH2); Y representa CH2, CO, CH(OH) o CH2CH(OH); Het es un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, indolilo, triazolopiridinilo, furopiridinilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, oxazolilpiridinilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzofuranilo o tetrahidrotriazolopiridinilo; Ar2 representa un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo, en donde el fenilo o grupo heterociclilo está sustituido con R1; o Ar2 representa un grupo aromático bicíclico o un grupo heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
N-aroil-amina cíclicos como
antagonistas del receptor de orexina.
Esta invención se refiere a derivados de
N-aroil-amina cíclicos y a su uso
como productos farmacéuticos.
Muchos procedimientos biológicos médicamente
importantes están mediados por proteínas que participan en las vías
de transducción de señales que implican proteínas G y/o mensajeros
segundos.
Se han identificado polipéptidos y
polinucleótidos que codifican el receptor de neuropéptido acoplado a
proteína G 7-transmembrana humano,
orexina-1 (HFGAN72) y se describen en los documentos
EP-A-875565,
EP-A-875566 y WO 96/34877.
Polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor de
orexina humano, orexina-2 (HFGANP), han sido
identificados y se describen en el documento
EP-A-893498.
Polipéptidos y polinucleótidos que codifican
polipéptidos, que son ligandos para el receptor de
orexina-1, por ejemplo orexina-A
(Lig72A), se describen en el documento
EP-A-849361.
Los receptores de orexina se encuentran en el
hospedante mamífero y pueden ser responsables de muchas funciones
biológicas, incluidas patologías que incluyen, pero no se limitan a
depresión; ansiedad; adicciones; trastorno compulsivo obsesivo;
neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis
por ansiedad; trastorno distímico; trastorno del comportamiento;
trastorno del talante; disfunción sexual; disfunción psicosexual;
trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión
maníaca; delirio; demencia; retraso mental grave y disquinesias
tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Gilles de la
Tourett; ritmos biológico y circadiano perturbados; trastornos en
la alimentación tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad;
diabetes; trastornos del apetito/gusto; vómitos/náuseas; asma;
cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing;
adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia;
hipopituitarismo; tumor/adenoma de la hipófisis; enfermedades
hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedad de adrenohipófisis;
enfermedad de hipófisis; tumor/adenoma de la hipófisis; hormona del
crecimiento pituitaria; hipofunción de la adrenohipófisis;
hiperfunción de la adrenohipófisis; hipogonadismo hipotalámico;
síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o
psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico;
disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia
idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la
hormona del crecimiento; deficiencia idiopática de la hormona del
crecimiento; enanismo, gigantismo; acromegalia; y perturbaciones del
sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos
neurológicos, dolor neuropático y síndrome de la pierna sin
descanso, enfermedades de corazón y pulmones; fallo cardíaco agudo
y congestivo; hipotensión; hipertensión; retención urinaria;
osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; apoplejía
isquémica o hemorrágica; hemorragia subaracnoidea; lesión en la
cabeza tal como hemorragia sub-aracnoidea asociada
con una lesión de la cabeza traumática; úlceras, alergias;
hipertrofia de la próstata benigna; fallo renal crónico; enfermedad
renal; tolerancia deteriorada en la glucosa; migraña; hiperalgesia;
dolor; sensibilidad reforzada o exagerada al dolor tal como
hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por
quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de la
espalda; síndromes I y II del dolor regional complejo; dolor
artrítico; dolor por lesiones en el deporte; dolor relacionado con
la infección, por ejemplo HIV, síndrome post-polio y
neuralgia post-herpética; dolor del miembro
fantasma; dolor por trabajo; dolor de cáncer; dolor en la
post-quimioterapia; dolor en la
post-apoplejía; dolor
post-operativo; neuralgia; náuseas, vómitos; estados
asociados con el dolor visceral, incluido el síndrome del intestino
irritable; migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria,
por ejemplo incontinencia impulsiva; tolerancia a narcóticos o
retirada de los narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño;
narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome del
"jet-lag"; y trastornos neurodegenerativos que
incluye entidades nosológicas tales como complejo de
disinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia;
degeneración pálido-ponto-nigral,
epilepsia y trastornos en la aprensión.
Experimentos han demostrado que la
administración central del ligando orexina-A
(descrito con mayor detalle seguidamente) estimulaba la ingestión
de alimentos en ratas que tenían libre acceso a los alimentos
durante un período de tiempo de 4 horas. Este incremento era
aproximadamente de cuatro veces frente a las ratas testigo que
recibían vehículo. Estos datos sugieren que
orexina-A puede ser un regulador endógeno del
apetito. Por lo tanto, antagonistas de su receptor pueden ser
útiles para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes, véase
Cell, 1998, 92, 573-585.
Existe una incidencia importante de la obesidad
en las sociedades de Occidente. De acuerdo con definiciones de la
OMS, una media de 35% de los sujetos en 39 estudios tenían sobrepeso
y un 22% adicional eran clínicamente obesos. Se ha estimado que el
5,7% de todos los costes para el cuidado de salud en los EE.UU. son
a consecuencia de la obesidad. Aproximadamente el 85% de diabéticos
del tipo 2 son obesos y la dieta y el ejercicio son valiosos en
todos los diabéticos. La incidencia de diabetes diagnosticada en
países occidentales es típicamente del 5%, y se estima que hay un
número igual de personas no diagnosticadas. La incidencia de ambas
enfermedades está creciendo, demostrando la inadecuidad de los
actuales tratamientos que pueden ser ineficaces o tener riesgos de
toxicidad incluidos efectos cardiovasculares. El tratamiento de la
diabetes con sulfonilureas o insulina puede provocar hipoglicemia,
mientras que la metformina provoca efectos secundarios
gastrointestinales (GI). Ningún tratamiento con fármacos para la
diabetes de tipo 2 ha demostrado reducir las complicaciones de la
enfermedad a largo plazo. Sensibilizadores de insulina serán útiles
para muchos diabéticos, pero no tienen un efecto
anti-obesidad.
Estudios de sueño/EEG en ratas han demostrado
también que la administración central de orexina-A,
un agonista de los receptores de orexina, provoca un incremento
relacionado con la dosis en el despertar, ampliamente a expensas de
una reducción en el sueño paradóxico y el sueño 2 de onda lenta,
cuando se administra al comienzo del período normal de sueño. Por
lo tanto, antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el
tratamiento de los trastornos del sueño, incluido el insomnio.
La presente invención proporciona derivados de
N-aroil-amina cíclicos que son
antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humanos, en
particular receptores de orexina-1. En particular,
estos compuestos son de un uso potencial en el tratamiento de la
obesidad, incluida la obesidad observada en pacientes de diabetes
de tipo 2 (no dependientes de insulina), y/o trastornos del sueño.
Adicionalmente, estos compuestos son útiles en la apoplejía,
particularmente en la apoplejía isquémica o hemorrágica, y/o en el
bloqueo de la respuesta emética, es decir los compuestos son útiles
en el tratamiento de náuseas y vómitos.
Las Solicitudes de Patente Internacional
WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 y WO00/47580 describen derivados
de fenilurea, y el documento WO00/47576 describe derivados de
quinolinil-cinamida en calidad de antagonistas de
receptores de orexina.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I):
en
donde:
X representa (CH_{2});
Y representa CH_{2}, CO, CH(OH) o
CH_{2}CH(OH);
Het es un grupo heteroarilo bicíclico
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en
quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, naftiridinilo,
benzotiazolilo, indolilo, triazolopiridinilo, furopiridinilo,
piridopirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, oxazolilpiridinilo,
tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzofuranilo o
tetrahidrotriazolopiridinilo;
Ar^{2} representa un fenilo opcionalmente
sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros seleccionado
del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
triazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo, en donde el fenilo o grupo
heterociclilo está sustituido con R^{1}; o Ar^{2} representa un
grupo aromático bicíclico o un grupo heteroaromático bicíclico
opcionalmente sustituido, que contiene hasta 3 heteroátomos
seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, ciano,
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos
seleccionados de N, O y S;
en donde los sustituyentes opcionales para los
grupos Het, Ar^{2} y R^{1} son halógeno, hidroxi. Oxo, ciano,
nitro, alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), hidroxi-alcoxi
(C_{1-4}), halo-alquilo
(C_{1-4}), halo-alcoxi
(C_{1-4}), aril-alcoxi
(C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-6})-alcoxi
(C_{1-4}), alcanoílo (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil
(C_{1-4})-sulfonilo, alquil
(C_{1-4})-sulfoniloxi, alquil
(C_{1-4})-sulfonil-alquilo
(C_{1-4}), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonil-alquilo (C_{1-4}),
alquil (C_{1-4})-sulfonamido,
alquil (C_{1-4})-amido, alquil
(C_{1-4})-sulfonamido-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})-amido-alquilo
(C_{1-4}), arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo (C_{1-4}),
arilcarboxamido-alquilo
(C_{1-4}), aroílo, aroil-alquilo
(C_{1-4}) o aril-alcanoílo
(C_{1-4}); un grupo R^{a}R^{b}N-,
R^{a}OCO(CH_{2})_{r},
R^{a}CON(R^{a})(CH_{2})_{r},
R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r},
R^{a}R^{b}NSO_{2}(CH_{2})_{r} o
R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r}, en que cada
uno de R^{a} y R^{b}, independientemente, representa un átomo
de hidrógeno o un alquilo (C_{1-4}), o en que
R^{a}R^{b} forma parte de un anillo de azacicloalcano
(C_{3-6}) o
(2-oxo)azacicloalcano y r representa cero o
un número entero de 1 a 4. Sustituyentes adicionales son acilo
(C_{1-4}), arilo, aril-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})-amino-alquilo
(C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-,
R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en donde n representa
un número entero de 1 a 4. Adicionalmente, cuando el sustituyente es
R^{a}R^{b}N(CH_{2})n- o
R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO, R^{a} con al menos un
CH_{2} de la porción (CH_{2})n del grupo forma un
azacicloalcano (C_{3-6}) y R^{b} representa
hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o, con el
nitrógeno al que está fijado, forma un segundo azacicloalcano
(C_{3-6}) fusionado al primer azacicloalcano
(C_{3-6});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Preferiblemente, en los casos en los que
Ar^{2} representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6
miembros, el grupo R^{1} está situado junto al punto de unión al
carbonilo de la amida.
Y es preferiblemente CH_{2}.
Het puede tener hasta 5, preferiblemente 1, 2 ó
3 sustituyentes opcionales.
Preferiblemente, Het es benzofuranilo,
benzoxazolilo, bencimidazolilo, furopiridinilo, benzotiazolilo,
indolilo, benzotienilo, triazolopiridinilo, quinolinilo y
tetrahidrotriazolopiridinilo, más preferiblemente bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo, incluso más preferiblemente
benzofuranilo o bencimidazolilo.
Más específicamente, ejemplos de Ar^{2} son
tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, oxazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo y tienilo.
Cuando R^{1} es un grupo heterociclilo de 5 ó
6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y
S, éste puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo,
triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo. Grupos heterociclilo
adicionales pueden ser morfolinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo.
Además, puede ser tetrazolilo, piperidinilo o pirrolidinilo.
Preferiblemente, cuando R^{1} es un grupo
heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos
seleccionados de N, O y S, éste puede ser oxadiazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, morfolinilo, pirazolilo o pirrolilo.
Ejemplos de los casos en los que Ar^{2}
representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico
opcionalmente sustituido incluyen naftilo, quinolinilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo o
quinazolinilo. Adicionalmente, Ar^{2} puede ser isoquinolinilo o
benzoxazolilo. Además, puede ser benzotriazolilo, benzotienilo,
indolilo, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.
Preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo
opcionalmente sustituido, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo,
piridazinilo, tienilo, naftilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo
o isoquinolinilo.
Más preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo
opcionalmente sustituido, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo,
tienilo, triazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
Incluso más preferiblemente, Ar^{2} representa
fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo,
tienilo ó 1,2,3-triazolilo.
Alternativamente, R^{1} representa hidrógeno,
alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo,
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos
seleccionados de N, O y S.
Preferiblemente, R^{1} representa alcoxi
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos
seleccionados de N, O y S.
Incluso más preferiblemente, R^{1} representa
un grupo fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, pirazolilo,
pirimidinilo u oxadiazolilo.
Sustituyentes opcionales preferidos para
Ar^{2} son halógeno, ciano, alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n} o R^{a}R^{b}N,
más preferiblemente halógeno, ciano y alquilo
(C_{1-4}). Sustituyentes adicionales son acilo
(C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O, alcoxi
(C_{1-4}), fenilo y
alquil-(C_{1-4})-amido.
Sustituyentes más preferidos para Ar^{2} son
alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), R^{a}R^{b}N, alcoxi
(C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N
(CH_{2})_{n}, acilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})-amido.
(CH_{2})_{n}, acilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})-amido.
Sustituyentes opcionales preferidos para Het son
halógeno, ciano, alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}), acilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}),
R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r},
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n},
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O, o R^{a}R^{b}N.
Sustituyentes opcionales adicionales son alcoxi
(C_{1-4}) o CF_{3}.
Sustituyentes más preferidos para Het son
halógeno, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, ciano,
alcoxi (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}), acilo
(C_{1-4}) o alcoxi
(C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}).
Sustituyentes opcionales preferidos para R^{1}
son halógeno, alcoxi
(C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}), R^{a}R^{b}N,
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O o
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}. Sustituyentes
opcionales adicionales son alquilo (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4}) y acilo
(C_{1-4}).
Sustituyentes más preferidos para R^{1} son
halógeno, R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O, alquilo
(C_{1-4}), y alcoxi
(C_{1-4}).
\newpage
En los grupos Het y Ar^{2}, los sustituyentes
situados en posición orto uno con respecto a otro pueden estar
enlazados para formar un anillo.
Compuestos ilustrativos de fórmula (I) se pueden
seleccionar de:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos adicionales de fórmula (I) se pueden
seleccionar de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos adicionales de fórmula (I) se pueden
seleccionar de
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Cuando en el compuesto de fórmula (I) está
presente un átomo de halógeno, éste puede ser flúor, cloro, bromo o
yodo.
Cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un
grupo alquilo, ya sea solo o formando parte de un grupo mayor, por
ejemplo alcoxi o alquiltio, el grupo alquilo puede ser de cadena
lineal, ramificado o cíclico, o combinaciones del mismo,
preferiblemente es metilo o etilo.
Cuando se utiliza en esta memoria el término
arilo, éste significa un anillo de 5 a 6 miembros, por ejemplo
fenilo, o un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, en
donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo
naftilo.
Cuando se utiliza en esta memoria, la expresión
hetero-arilo bicíclico significa un sistema de
anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, en donde al menos uno de los
anillos es aromático, por ejemplo bencimidazolilo o
tetrahidrobencimidazolilo.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
pueden existir en forma de enantiómeros R o S. La presente
invención incluye, dentro de su alcance, la totalidad de estos
isómeros, incluidas sus mezclas. En los casos en los que centros
quirales adicionales estén presentes en compuestos de fórmula (I),
la presente invención incluye dentro de su alcance todos los
posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes
formas isómeras se pueden separar o resolver una de otra por
métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener
por métodos de síntesis convencionales o por síntesis
estereoespecíficas o asimétricas.
Se comprenderá que la invención incluye
derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I),
y que éstos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Compuestos particulares de acuerdo con la
invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza en esta memoria "derivado
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, éster o sal
de éster de un compuesto de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable
que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar
(directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un
metabolito activo o residuo del
mismo.
mismo.
Se apreciará que para uso en medicina, las sales
de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente
aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán
evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen sales por
adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos
orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico,
cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden utilizar otras
sales, por ejemplo oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de
compuestos de fórmula (I) y están incluidas dentro del alcance de
esta invención. También incluidos dentro del alcance de la invención
se encuentran solvatos e hidratos de compuestos de fórmula (I).
Determinados compuestos de fórmula (I) pueden
formar sales por adición de ácidos con uno o más equivalentes del
ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las
posibles formas estequiométricas y no estequiométricas.
Dado que los compuestos de fórmula (I) están
destinados al uso en composiciones farmacéuticas, resultará
fácilmente comprensible que éstas se proporcionan preferiblemente
en cada caso en forma esencialmente pura, por ejemplo con al menos
una pureza del 60%, más adecuadamente con una pureza del 75% y,
preferiblemente, al menos una pureza del 85%, en especial al menos
una pureza del 98% (% se encuentra en una relación de peso a peso).
Preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para
preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones
farmacéuticas.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos. Los siguientes
esquemas detallan algunas vías de síntesis para obtener compuestos
de la invención.
\newpage
Esquema
1
en donde X, Het, y Ar^{2} son
como se define para los compuestos de fórmula (I), P es un grupo
protector y M es un metal, por ejemplo
litio.
Ejemplos de grupos lábiles L_{1} adecuados
incluyen halógeno, OC(=O)alquilo y
OC(=O)O-alquilo. La transformación de (II) a
(I) se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como
diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina.
Alternativamente, esta etapa se puede llevar a cabo cuando L^{1}
represente hidroxi, en cuyo caso la reacción con (II) tiene lugar
en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un
reactivo de diimida tal como hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
y un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol.
Ejemplos de grupos protectores P incluyen
t-butiloxi-carbonilo,
trifluoroacetilo y benciloxicarbonilo. Las condiciones de
desprotección son, respectivamente, hidrólisis ácida (por ejemplo
ácido trifluoroacético en diclorometano), básica (por ejemplo
hidróxido de sodio en un disolvente tal como metanol acuoso) y
catalítica en un disolvente inerte (por ejemplo utilizando paladio
sobre carbón vegetal en un alcohol inferior o acetato de etilo).
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos en
la bibliografía o se pueden preparar por métodos conocidos.
Esquema
2
en donde X y Ar^{2} son como se
definen para los compuestos de fórmula (I), Z es S, u O, y P es un
grupo
protector.
\newpage
Esquema
3
en donde X y Ar^{2} son como se
definen para los compuestos de fórmula (I) y P es un grupo
protector.
Ejemplos de grupos protectores P incluyen
t-butiloxi-carbonilo,
trifluoroacetilo y benciloxicarbonilo. Las condiciones de
desprotección son, respectivamente, hidrólisis ácida (por ejemplo
ácido trifluoroacético en diclorometano), básica (por ejemplo
hidróxido de sodio en un disolvente tal como metanol acuoso) y
catalítica en un disolvente inerte (por ejemplo utilizando paladio
sobre carbón vegetal en un alcohol inferior o acetato de etilo).
La transformación de A en B se puede llevar a
cabo a temperatura elevada en ausencia de un disolvente o en
presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido
polifosfórico, habitualmente a temperatura elevada. La
desprotección se puede producir in situ bajo condiciones de
carácter ácido si, por ejemplo, P es
t-butoxicarbonilo, para proporcionar directamente
C.
Ejemplos de grupos lábiles L_{1} adecuados
incluyen halógeno, OC(=O)alquilo y
OC(=O)O-alquilo. La transformación de C en D
se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como
diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina.
Alternativamente, esta etapa se puede llevar a cabo cuando L_{1}
representa hidroxi, en cuyo caso la reacción con C tiene lugar en
un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un
reactivo de diimida tal como hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
y de un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol.
También, cuando L_{1} representa hidroxi, la reacción se puede
efectuar utilizando hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) con una base tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina.
Esquema
4
en donde Het, X y Ar^{2} son como
se definen para la fórmula I y P es un grupo protector. Agentes
reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio, que se puede
utilizar a temperatura ambiente en
metanol.
\newpage
Esquema
5
en donde Het, X y Ar^{2} son como
se definen para la fórmula I, P es un grupo protector y M es un
metal, por ejemplo
litio.
Dentro de los esquemas anteriores, existe la
posibilidad de la interconversión del grupo funcional; la conversión
de un compuesto de fórmula (I) en otro de fórmula (I) por
interconversión de sustituyentes.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
individualmente o en forma de librerías de compuestos que
comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1000, de preferencia 10 a 100
compuestos de fórmula (I). Las librerías de compuestos se pueden
preparar por un método de "escisión y mezcla" combinatorio o
mediante síntesis paralela múltiple utilizando la química en fase
en solución o en fase sólida, por procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una librería de compuestos que comprende
al menos 2 compuestos de fórmula (I) o sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
Sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de
ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables son útiles para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los
que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humana tal
como obesidad y diabetes; prolactinoma; hipoprolactinemia;
trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona del
crecimiento; deficiencia de la hormona del crecimiento idiopática;
síndrome/enfermedad de Cushing; disfunción
hipotalámica-adrenal; enanismo; trastornos del
sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome
del "jet-lag"; perturbaciones del sueño
asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos,
dolor neuropático y síndrome de las piernas sin descanso;
enfermedades de corazón y pulmones; depresión; ansiedad; adicciones;
trastorno compulsivo obsesivo; neurosis/trastorno afectivo;
neurosis/trastorno depresivo; neurosis por ansiedad; trastornos
distímicos; trastornos del comportamiento; trastornos del talante;
disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastornos del sexo;
trastornos sexuales; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio;
demencia; bulimia e hipopituitarismo. Los compuestos de fórmula (I)
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos son también
útiles para el tratamiento de la apoplejía, en particular la
apoplejía isquémica o hemorrágica. Además de ello, los compuestos de
fórmula (I) o derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en
el bloqueo de una respuesta emética.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad,
incluida la obesidad asociada con diabetes de tipo 2, y trastornos
del sueño. Adicionalmente, los compuestos son útiles en la apoplejía
y/o el bloqueo de la respuesta emética, por ejemplo nauseas y
vómitos.
Otras enfermedades o trastornos para los que se
pueden utilizar los compuestos de fórmula I para la fabricación de
un medicamento incluyen ritmos biológico y circadiano perturbados;
enfermedad de la adrenohipófisis; enfermedad de la hipófisis;
tumor/adenoma de la hipófisis; hipofunción de la adrenohipófisis;
amenorrea funcional o psicogénica; hiperfunción de la
adrenohipófisis; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad
reforzada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia y
alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico;
dolor neuropático; dolor de la espalda; síndromes I y II del dolor
regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones en el
deporte; dolor relacionado con la infección, por ejemplo VIH,
síndrome post-polio y neuralgia
post-herpética; dolor del miembro fantasma; dolor
por trabajo; dolor post-quimioterapia; dolor
post-apoplejía; dolor
post-operativo; neuralgia y tolerancia a narcóticos
o retirada de narcóticos.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención de obesidad, diabetes, trastornos del sueño, insomnio,
parasomnio o apoplejía.
Para uso en terapia, los compuestos de la
invención se administran habitualmente en forma de una composición
farmacéutica. La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por cualquier
método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral,
bucal, sublingual, nasal, rectal o transdermal, y las composiciones
farmacéuticas adaptadas de manera correspondiente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran
por vía oral se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo
en forma de jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas
o grageas.
Una formulación líquida consistirá,
generalmente, en la suspensión o solución del ingrediente activo en
uno o más soportes líquidos adecuados, por ejemplo un disolvente
acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso
tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener
también un agente de suspensión, conservante, saboreante y/o un
agente coloreante.
Se puede preparar una composición en forma de un
comprimido utilizando cualesquiera soporte o soportes farmacéuticos
adecuados utilizados rutinariamente para preparar formulaciones
sólidas tales como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa
y celulosa.
Una composición en forma de una cápsula se puede
preparar utilizando procedimientos de encapsulación rutinarios, por
ejemplo gránulos que contienen el ingrediente activo se pueden
preparar utilizando soportes convencionales y luego envasar en una
cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o
suspensión se puede preparar utilizando cualesquiera soporte o
soportes farmacéuticos adecuados, por ejemplo gomas acuosas,
celulosas, silicatos o aceites y, a continuación, la dispersión o
suspensión se envasa en una cápsula de gelatina blanda.
Composiciones parenterales típicas consisten en
una solución o suspensión del ingrediente activo en un soporte
acuoso estéril o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede
liofilizar y luego reconstituir con un disolvente adecuado justo
antes de la administración.
Composiciones para la administración nasal se
pueden formular, convenientemente, en forma de aerosoles, gotas,
geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden,
típicamente, una solución o suspensión fina del ingrediente activo
en un disolvente acuoso o no acuoso, farmacéuticamente aceptable, y
habitualmente se presentan en cantidades sencillas o de dosis
múltiples en forma estéril en un recipiente sellado que puede
adoptar la forma de un cartucho, o rellenar para uso con un
dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado
puede ser un dispositivo dispensador desechable tal como un
inhalador nasal de dosis sencilla o un dispensador de aerosol
equipado con una válvula dosificadora. En los casos en los que la
forma de dosificación comprenda un dispensador de aerosol, éste
contendrá un agente propulsor que puede ser un gas comprimido, por
ejemplo aire, o un agente propulsor orgánico tal como un
fluoroclorohidrocarbono o hidrofluorocarbono. Formas de dosificación
en aerosol pueden también adoptar la forma de atomizadores de
bomba.
Composiciones adecuadas para la administración
bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en
los casos en los que el ingrediente activo se formula con un soporte
tal como azúcar y acacia, tragacanto o gelatina y glicerina.
Composiciones para la administración rectal se
encuentran, convenientemente, en forma de supositorios que contienen
una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao.
Composiciones adecuadas para la administración
transdermal incluyen ungüentos, geles y parches.
Preferiblemente, la composición se encuentra en
una forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o
ampolla.
La dosis del compuesto de fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizado en el
tratamiento o la profilaxia de los trastornos o enfermedades antes
mencionados, variará de manera habitual con el trastorno o
enfermedad particular que está siendo tratado, el peso del sujeto y
otros factores similares. Sin embargo, como norma general, dosis
unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente
0,05 a 500 mg. Dosis unitarias se pueden administrar más de una vez
al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la
dosificación diaria total se encuentra en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y una terapia de este tipo puede
extenderse durante un cierto número de semanas o meses. En el caso
de derivados farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores se
calculan como el compuesto parental de la fórmula (I).
No se indican/esperan efectos toxicológicos
cuando un compuesto de fórmula (I) se administra en el intervalo de
dosificación antes mencionado.
Orexina-A humana tiene la
secuencia de aminoácidos:
Orexina-A se puede emplear en
procedimientos de rastreo de compuestos que inhiben la activación
del ligando del receptor de orexina-1.
En general, procedimientos de rastreo de este
tipo implican proporcionar células apropiadas que expresan el
receptor de orexina-1 en su superficie. Células de
este tipo incluyen células de mamíferos, levaduras, Drosophila o
E. coli. En particular, un polinucleótido que codifica el
receptor de orexina-1 se utiliza para transfectar
células para expresar el receptor. El receptor expresado se pone a
continuación en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando de
receptor de orexina-1 para observar la inhibición de
una respuesta funcional. Un procedimiento de rastreo de este tipo
implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el
receptor de orexina-1, según se describe en el
documento WO 92/01810.
Otro procedimiento de rastreo implica introducir
ARN que codifica el receptor de orexina-1 en oocitos
de Xenopus para expresar transitoriamente el receptor. Los oocitos
del receptor se ponen luego en contacto con un ligando del receptor
y un compuesto de ensayo, seguido de la detección de la inhibición
de una señal en el caso del rastreo de compuestos que se piensa
inhiben la activación del receptor por parte del ligando.
Otro método implica el rastreo de compuestos que
inhiben la activación del receptor al determinar la inhibición de
la unión de un ligando de receptor de orexina-1
marcado a células que tienen el receptor sobre su superficie. Este
método implica transfectar una célula eucariótica con ADN que
codifica el receptor de orexina-1, de modo que la
célula expresa el receptor sobre su superficie, y poner en contacto
la célula o preparación de membrana celular con un compuesto en
presencia de una forma marcada de un ligando de receptor de
orexina-1. El ligando puede contener un marcador
radiactivo. La cantidad de ligando marcado unido a los receptores se
mide, por ejemplo, midiendo la radiactividad.
Todavía otra técnica de rastreo implica el uso
de un equipo FLIPR para un rastreo de alto rendimiento de compuestos
de ensayo que inhiben la movilización de iones calcio
intracelulares u otros iones, afectando la interacción de un ligando
de receptor de orexina-1 con el receptor de
orexina-1.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las
descripciones D1-D59 ilustran la preparación de
compuestos intermedios de los compuestos de la invención.
En los Ejemplos, ^{1}H-RMNs se
midieron a 250 MHz en CDCl_{3}, a menos que se establezca de otro
modo. En esta memoria se utilizan las siguientes abreviaturas:
PyBop significa hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)-fosfonio
THF significa tetrahidrofurano
EDC\cdotHCl significa hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATU significa hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TFA significa ácido trifluoroacético
DMF significa
N,N-dimetilformamida
DME significa
1,2-dimetoxietano.
\newpage
Descripción
1
A ácido
(RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-piperidinacarboxílico
(2,64 g, 11,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió
secuencialmente N,O-dimetilhidroxilamina (1,34 g,
13,7 mmol), trietilamina (6 ml, 43,0 mmol) y Py.Bop (6,60 g, 12,7
mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
6 h, luego se diluyó con diclorometano (170 ml) y se vertió en HCl
1 M (22 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con
hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado (3 x
25 ml) y salmuera (25 ml) y luego se evaporó en vacío. El aceite
incoloro resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del
título (2,43 g, 77%) en forma de un aceite incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 273
(MH^{+}). C_{13}H_{24}N_{2}O_{4} requiere 272.
Descripción
2
A una solución de benzofurano (0,37 ml, 3,36
mmol) en THF (40 ml) a -35ºC se añadió
n-butil-litio (1 M en THF) (3,34
ml, 3,34 mmol) a lo largo de 3 min. La mezcla resultante se agitó
durante 10 min a -35ºC y luego se añadió a lo largo de 1 min
(RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina
(1,0 g, 3,68 mmol) en THF (5 ml), y la solución resultante se agitó
durante 15 min a -35ºC. La mezcla se vertió en cloruro de amonio
saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los
componentes orgánicos reunidos se lavaron con hidrógenocarbonato de
sodio acuoso saturado (15 ml) y luego se evaporaron en vacío. El
residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del título
(0,32 g, 26%) en forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 330
(MH^{+}). C_{19}H_{23}NO_{4} requiere 329.
Descripción
3
A una solución de
(RS)-2-(2-benzofuranilcarbonil)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidina
(0,30 g, 0,91 mmol) en dietilenglicol (20 g) se añadió hidrato de
hidrazina (0,16 ml, 2,79 mmol), y la mezcla resultante se calentó a
170ºC durante 30 min y luego se enfrió hasta la temperatura
ambiente. Se añadió hidróxido de potasio (0,44 g, 7,86 mmol), y la
mezcla se calentó a 200ºC durante 18 h. A continuación, el producto
resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con dietiléter
(3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío para dar el compuesto del
título (10 mg, 36%) en forma de un aceite dorado.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 216
(MH^{+}). C_{14}H_{17}NO requiere 215.
Descripción
4
Una mezcla de éster terc.-butílico de ácido
2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(0,97 g), (Peschke, Bernd; Ankersen, Michael; Hansen, Birgit
Sehested; Hansen, Thomas Kruse; Johansen, Nils Langeland; Lau,
Jesper; Madsen, Kjeld; Petersen, Hans; Thogersen, Henning; Watson,
Brett. Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(5),
363-380) en dimetilformamida (8,0 ml) se trató
secuencialmente con EDC.HCl (0,76 g), 2-aminofenol
(0,43 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g). La
mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a
presión reducida para dar el compuesto del título (1,29 g) en forma
de una goma.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 335
(MH^{+}). C_{18}H_{26}N_{2}O_{4} requiere 334.
Descripción
5
Éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-[(2-hidroxifenilcarbamoil)-metil]piperidina-1-carboxílico
(1,25 g), ácido 4-toluenosulfónico (0,07 g) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (0,023 g)
se combinaron en 1,3-diclorobenceno (30 ml) y la
mezcla se hirvió durante 48 h. La mezcla se diluyó con diclorometano
y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se cromatografió
en columna (gel de sílice, metanol al 0 \rightarrow 1% en
diclorometano) para dar el compuesto del título (0,50 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 317
(MH^{+}). C_{18}H_{24}N_{2}O_{3} requiere 316.
Descripción
6
Se enfrió (baño de hielo) éster terc.-butílico
de ácido
(RS)-2-benzooxazol-2-ilmetilpiperidina-1-carboxílico
(0,50 g) en diclorometano (8 ml) y se añadió ácido trifluoroacético
(2 ml). La mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 4 h,
se vertió sobre carbonato de potasio saturado (20 ml) y se extrajo
con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y
el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del
título
(0,10 g).
(0,10 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217
(MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}O requiere 216.
Descripción
7
El compuesto del título se preparó utilizando el
método de la Descripición 2, a partir de
5-fluorobenzofurano (1,36 g, 10 mmol, para la
preparación véase el documento WO99/51575) en forma de un sólido
amarillo pálido (2,81 g, 84%).
^{1}H RMN \delta: 1,20-1,60
(11H, m), 1,60-1,85 (2H, m), 1,90 (1H, m ancho),
2,15-2,30 (1H, m ancho), 3,20-3,40
(1H, m ancho), 3,85-4,05 (1H, m ancho),
5,20-5,70 (1H, m ancho), 7,10-7,25
(1H, m), 7,25-7,4 (1H, d, J = 7,4 Hz),
7,45-7,75 (2H, m).
Descripción
8
El compuesto del título se preparó utilizando el
método de la Descripción 3, a partir de éster terc.-butílico de
ácido
(RS)-2-[1-(5-fluorobenzofuran-2-il)metanoil]-piperidina-1-carboxílico,
D7 (1,21 g, 3,49 mmol) en forma de una goma amarilla pálida (0,72 g,
89%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 234
(MH^{+}). C_{14}H_{16}FNO requiere 233.
Descripción
9
Una solución de
(RS)-2-(2-benzofuranilcarbonil)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidina,
D2 (0,86 g, 2,61 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) y
diclorometano (20 ml) se calentó a 35ºC durante 0,5 h. La mezcla de
reacción se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre
diclorometano (30 ml) e hidróxido de sodio 1 N (30 ml). La capa
acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml) y las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de una goma amarilla
pálida (0,59 g, 99%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 230
(MH^{+}). C_{14}H_{15}NO_{2} requiere 229.
Descripción
10
N-butil-litio
2,5 N en hexanos (2,3 ml, 5,75 mmol) se añadió gota a gota a lo
largo de 10 min a una solución agitada de
furo[2,3-b]piridina (0,57 g, 4,79
mmol) (H. Sliwa, Bull. Soc. Chim. France, 646, 1970) en THF
anhidro (20 ml) a -75ºC bajo argón. La mezcla resultante se agitó
durante 5 min a -70ºC y luego se añadió, a lo largo de 2 min, una
solución de
(RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina,
D1 (1,41 g, 5,19 mmol) en THF anhidro (20 ml), y la solución
resultante se agitó a -70ºC durante 15 min. La mezcla se vertió en
cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 50 ml). Los componentes orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al
0-1% en diclorometano para dar el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (0,51 g, 32%).
^{1}H RMN \delta: 1,25-1,55
(11H, m), 1,60-1,80 (2H, m),
1,85-2,05 (1H, m ancho), 2,15-2,40
(1H, m ancho), 3,15-3,40 (1H, m ancho),
3,80-4,15 (1H, m ancho), 5,35-5,65
(1H, m ancho), 7,30 (1H, m ancho), 7,56 (1H, s ancho), 8,08 (1H, m
ancho), 8,53 (1H, m ancho).
\newpage
Descripción
11
El compuesto del título se preparó utilizando el
método de la Descripción 3, a partir de éster terc.-butílico de
ácido
(RS)-2-(1-furo[2,3-b]piridin-2-il)metanoil-piperidina-1-carboxílico,
D10 (0,51 g, 1,55 mmol) en forma de una goma parda clara (0,26 g,
74%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217
(MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}O requiere 216.
Descripción
12
Se añadió hidruro de potasio al 30% dispersado
en aceite mineral (0,8 g, 6 mmol) a una solución agitada de
2-bromoquinolina (1,12 g, 0,29 mmol) (O. Sugimoto,
Tet. Lett. 4, (1999), 7477-8) en THF anhidro (20 ml)
a -70ºC bajo argón. A esto se añadió
n-butil-litio 2 N en hexanos (2,7
ml, 6,75 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La mezcla
resultante se agitó durante 10 min a -70ºC y luego se añadió, a lo
largo de 2 min, una solución de
(RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina,
D1 (1,57 g, 5,77 mmol) en THF anhidro (10 ml). El baño de
enfriamiento se separó y la mezcla de reacción se dejó calentar
hasta -20ºC y se mantuvo a -20ºC durante 10 min. La mezcla se
vertió en cloruro de amonio saturado (300 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml). Los componentes orgánicos reunidos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al
0-10% en pentano para dar el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo pálido (1,2 g, 66%).
^{1}H RMN \delta: 1,2-1,65
(12H, m), 1,65-1,85 (1H, m),
1,90-2,10 (1H, m), 2,20-2,50 (1H,
m), 3,30-3,60 (1H, m), 3,85-4,20
(1H, m), 6,20-6,40 (1H, m),
7,50-7,90 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,18
(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20-8,35 (1H, m).
Descripción
13
El compuesto del título se preparó utilizando el
método de la Descripción 3, a partir de éster terc.-butílico de
ácido
(RS)-2-(1-quinolin-2-ilmetanoil)piperidina-1-carboxílico,
D12 (1,2 g, 3,66 mmol) en forma de una goma parda pálida (0,053 g,
6%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 227 (MH^{+}). C_{15}H_{18}N_{2} requiere 226.
Descripción
14
Se añadió EDC.HCl (2,47 g, 12,88 mmol) a una
mezcla agitada de ácido
2-amino-3-nitrobenzoico
(2,18 g, 11,98 mmol) (Mickelson, J. Med. Chem. 39(23) 4662
(1996)), dimetilamina 2 M en THF (6,45 ml, 12,9 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,1 g, 0,74 mmol) en
diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en
vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma
naranja pálida (2,5 g, 100%).
^{1}H RMN \delta: 3,08 (6H, s), 6,70 (1H,
m), 6,85 (2H, s ancho), 7,33 (1H, dd, J = 2 y 8 Hz), 8,2 (1H, dd, J
= 2 y 8 Hz).
Descripción
15
Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio 1 M en THF (18,1 ml, 18,1 mmol) a lo largo de 5 min a una
solución de
2-amino-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida
agitada y enfriada con hielo, D14 (1,26 g, 6,03 mmol) en THF
anhidro (40 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 0,5 h y luego a la temperatura ambiente durante 2 h
adicionales antes de volverse a enfriar en hielo, a medida que se
añadía gota a gota y secuencialmente agua (3,2 ml), hidróxido de
sodio 2 N (3,6 ml) y agua (3,2 ml). La mezcla se agitó durante 10
min, se añadió Na_{2}SO_{4} sólido y se continuó agitando
durante 10 min. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de
etilo y los componentes orgánicos reunidos se evaporaron en vacío
para dar el compuesto del título en forma de un sólido
naranja
(0,9 g, 91%).
(0,9 g, 91%).
^{1}H RMN \delta: 2,19 (6H, s), 3,29 (2H, s
ancho), 3,42 (2H, s), 4,50 (2H, s ancho), 6,50-6,80
(3H, m).
\newpage
Descripción
16
Una solución agitada de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(3,00 g, 12,5 mmol) en DMF (50 ml) bajo argón se trató
secuencialmente con N,N-diisopropiletilamina (6,8
ml), HATU (4,77 g, 12,5 mmol) y luego, después de agitar durante
0,25 h, se añadió éster metílico de ácido
piperidin-2-ilacético (Beckett et
al, J. Med. Chem., 563, 1969) (1,83 g, 12,5 mmol). La mezcla se
agitó durante 16 h a la temperatura ambiente y luego se diluyó con
agua. El producto se extrajo en dietiléter. La fase orgánica se lavó
con agua (3 veces) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente
se separó en vacío para proporcionar el compuesto del título en
forma de una goma amarilla (4,00 g, 85%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 377
(MH^{+}). C_{19}H_{21}FN_{2}O_{3}S requiere 376.
Descripción
17
Una solución agitada de éster metílico de ácido
(RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético,
D16 (4,00 g, 10,6 mmol) en metanol/agua (75 ml/25 ml) se trató con
hidróxido de sodio (0,85 g, 21,3 mmol). La mezcla se agitó durante
16 h a la temperatura ambiente. El metanol se separó en vacío y el
residuo se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter (2 veces).
La fase acuosa se acidificó con HCl 5 N y el producto se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó en vacío. El residuo se trituró con pentano
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (3,10 g, 82%).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO)
\delta: 0,98 (0,6H, m), 1,15-1,70 (5,4, m ancho),
2,18 (0,4H, dd), 2,38 (0,6H, dd, J = 6 y 15 Hz), 2,70 (4,4H, m),
2,93 (0,6H, m), 3,17 (0,6H, d, J = 12 Hz), 3,94 (0,4H, m), 4,40
(0,4H, d, J = 12 Hz), 5,05 (0,6H, m), 7,27 (2H, m), 7,47 (2H, m),
12,20 (1H, s ancho).
Descripción
18
Una mezcla de éster terc.-butílico de ácido
2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (10,0 g, 41 mmol) y
4,5-difluorobenceno-1,2-diamina
(5,95 g, 41 mmol) en ácido polifosfórico (140 g) se calentó a 140ºC
durante 7 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre
carbonato de potasio sólido en exceso y hielo machacado. La
solución acuosa de carácter básico resultante se extrajo con acetato
de etilo (2 veces) y los componentes orgánicos reunidos se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
separó en vacío. El residuo se trituró con dietiléter, acetato de
etilo y pentano para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido pardo claro (7,14 g, 69%).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO)
\delta: 1,08 (1H, m), 1,27 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,70 (1H, m),
2,48 (1H, m, oscurecido por DMSO), 2,78 (2H, d, J = 7 Hz), 2,88 (2H,
m), 7,51 (2H, ap.t, J = 6 Hz).
Descripción
19
4,5-Difluorobenceno-1,2-diamina
(1,00 g, 6,9 mmol) y éster terc.-butílico de ácido
2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (1,69 g, 6,9 mmol)
se calentaron a 120ºC con agitación bajo argón durante 4 h. Se
añadió una porción adicional de éster terc.-butílico de ácido
2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(0,85 g) y el calentamiento se continuó durante 2 h adicionales. La
mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 veces) y salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se
cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al
0-30%-pentano) para dar un sólido amarillo que se
trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido pardo pálido (0,38 g, 15%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 352
(MH^{+}). C_{18}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 351.
Descripción
20
Una solución agitada de éster terc.-butílico de
ácido
(RS)-2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico,
D19 (375 mg, 1,1 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con HCl 1 M en
1,4-dioxano (5 ml). Después de agitar bajo argón a
temperatura ambiente durante 5 h, los componentes volátiles se
separaron en vacío para proporcionar el compuesto del título en
forma de una goma (100%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 252
(MH^{+}). C_{13}H_{15}F_{2}N_{3} requiere 251.
Descripción
21
Una mezcla de éster terc.-butílico de ácido
2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (6,72 g, 28 mmol) y
3,4-difluorobenceno-1,2-diamina
(4,00 g, 28 mmol) en ácido polifosfórico (130 g) se calentó a 140ºC
durante 7,5 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre
carbonato de potasio sólido en exceso y hielo machacado. La
solución acuosa de carácter básico resultante se extrajo con acetato
de etilo (2 veces) y los componentes orgánicos reunidos se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
separó en vacío. El residuo se trituró con dietiléter, acetato de
etilo y pentano para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (4,29 g, 62%).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO)
\delta: 1,08 (1H, m), 1,28 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,72 (1H, m),
2,46 (1H, m, oscurecido por DMSO), 2,81 (2H, d, J = 7 Hz), 2,90 (2H,
m), 7,14 (1H, m), 7,24 (1H, m).
Descripción
22
Se añadió éster etílico de ácido
4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(2,4 g, 10 mmol) a una suspensión, enfriada con hielo, de hidruro
de sodio (0,82 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 20 mmol) en
DMF (20 ml) bajo argón. Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,8 ml, 10 mmol), seguido
de 2-cloroetildimetilamina.HCl (1,48 g, 10 mmol) y
yoduro de potasio (5 mg). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 h y luego a 80ºC durante 48 h. Se
añadieron HCl 2 N y agua y el produjo se extrajo con acetato de
etilo (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó
en vacío. La cromatografía (gel de sílice, metanol al
3-10%-diclorometano) proporcionó éster etílico de
ácido
2-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(900 mg) y el compuesto del título (630 mg).
^{1}H RMN \delta: 1,31 (3H, t, J = 7 Hz),
2,29 (6H, s), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 4,30 (4H, m), 7,05 (2H, m),
7,44 (2H, m), 7,56 (1H, s).
Descripción
23
Una solución de éster etílico de ácido
1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
D22 (610 mg, 2 mmol) en metanol/agua (15 ml/10 ml) se trató con
hidróxido de sodio 2 N (4 ml). El agua se separó en vacío. Después
de agitar a la temperatura ambiente durante 16 h, el metanol se
separó en vacío y el residuo se trató con HCl 2 N (4 ml). El agua
se separó en vacío. Al residuo se añadió diclorometano y el sólido
inorgánico se separó por filtración. La separación del disolvente a
partir del filtrado en vacío proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (350 mg, 63%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 278
(MH^{+}). C_{14}H_{16}FN_{3}O_{2} requiere 277.
Descripción
24
Se añadió gota a gota éster metílico de ácido
5-(4-fluorofenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(2,21 g, 10 mmol) en THF (10 ml) a una suspensión, enfriada con
hielo, de hidruro de sodio (0,42 g, dispersión al 60% en aceite
mineral, 10 mmol) en THF (45 ml) bajo argón. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó
a 80ºC durante 16 h. A la mezcla enfriada se añadió agua, y el
producto se extrajo con dietiléter (2 veces). Los componentes
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al
10-50%-pentano) proporcionó éster metílico de ácido
5-(4-fluorofenil)-1-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
(763 mg, 33%) y el compuesto del título (943 mg, 40%).
^{1}H RMN \delta: 3,94 (3H, s), 4,29 (3H,
s), 7,13 (2H, m), 7,87 (2H, m).
Descripción
25
Éster metílico de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
D24 (940 mg, 4 mmol) en agua (65 ml) se trató con hidróxido de
sodio 2 N (4 ml), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 2 h. El
volumen de agua se redujo a 20 ml en vacío, y el residuo enfriado
con hielo se trató con HCl 2 N (4 ml). La filtración, el lavado con
agua y el secado en vacío proporcionaron el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (810 mg, 91%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 222
(MH^{+}). C_{10}H_{8}FN_{3}O_{2} requiere 221.
Descripción
26
Éster etílico de ácido
(RS)-piperidin-2-ilacético
(Rhodes et al., J. Am. Pharm. Assoc., 1956, 45, 746) (6,0 g)
se disolvió en diclorometano seco (60 ml) y se enfrió hasta -10ºC
bajo una atmósfera de argón. A la solución agitada se añadió
trietilamina (5,0 ml), seguido de anhídrido trifluoroacético (5,1
ml), y la agitación se continuó a la temperatura ambiente durante 16
h. A continuación, la solución de reacción se repartió entre
diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. La
solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en
vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite (4,2 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 268
(MH^{+}). C_{11}H_{16}F_{3}NO_{3} requiere 267.
Descripción
27
Éster etílico de ácido
(RS)-[1-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperidin-2-il]acético,
D26 (1,34 g) y 2-aminotiofenol (1,50 g) se
suspendieron en ácido polifosfórico (30 ml) y se calentaron hasta
90ºC durante 2 h con agitación vigorosa. Después del enfriamiento,
la mezcla de reacción se virtió en agua helada y se agitó
vigorosamente durante 1 h. La solución acuosa se extrajo luego
varias veces con acetato de etilo. Después del secado (MgSO_{4}),
el disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió (gel
de sílice) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite
(1,2 g).
(1,2 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 329
(MH^{+}). C_{15}H_{15}F_{3}N_{2}SO requiere 328.
Descripción
28
(RS)-1-(2-Benzotiazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona,
D29 (1,2 g) se disolvió en metanol (40 ml) y solución de hidróxido
de sodio 2 N (20 ml) y se calentó hasta 50ºC durante 0,75 h. Después
del enfriamiento, la solución de reacción se repartió entre
diclorometano y agua. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de
sílice, [MeOH/solución de amoníaco concentrado 9:1] al
0-10% en diclorometano) para proporcionar el
compuesto del título (0,68 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 233
(MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}S requiere 232.
Descripción
29
(RS)-(1-Bencilpiperidin-2-il)metanol
(R. Sreekumar et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39 5151) (10,0
g) se convirtió en el compuesto del título (5,2 g) mediante
tratamiento con trifenilfosfina (13,0 g) y
N-bromosuccinimida (9,4 g) en diclorometano
utilizando procedimientos de la bibliografía (Tetrahedron Lett.,
1999, 40, 7477-8).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 270
(MH^{+}). C_{13}H_{18}^{81}BrN requiere 269.
Descripción
30
(RS)-1-Bencil-2-bromometilpiperidina,
D29 (4,2 g) se disolvió en dimetilsulfóxido seco (15 ml) y se trató
con cianuro de sodio (5,0 g). A continuación, la solución se agitó a
85ºC bajo argón durante 18 h. Después, la solución se vertió en agua
(300 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío.
La cromatografía (gel de sílice, mezclas de dietiléter/éter de
petróleo) proporcionó el compuesto del título (3,3 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 215
(MH^{+}). C_{14}H_{18}N_{2} requiere 214.
\newpage
Descripción
31
(RS)-1-Bencil-2-cianometilpiperidina,
D30 (1,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano seco (10 ml) que
contenía etanol (0,28 ml). A continuación, la solución de reacción
se enfrió hasta la temperatura del baño de hielo y a través de la
solución se burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante 1 h. Después,
la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La
solución resultante se diluyó con tetrahidrofurano (30 ml) y
diclorometano (30 ml) y yoduro de 1-aminopiridinio
(1,0 g), seguido de la adición de carbonato de potasio en exceso y
etanol (30 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente bajo argón durante 24 h. Luego, la mezcla se
filtro y el disolvente se separó en vacío. El residuo se
cromatografió (gel de sílice, dietiléter-éter de petróleo
80-20, luego diclorometano-metanol
9-1) para proporcionar el compuesto del título.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 307
(MH^{+}). C_{14}H_{18}N_{2} requiere 306.
Descripción
32
(RS)-2-(1-Bencilpiperidin-2-ilmetil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina,
D31 (0,200 g) se disolvió en etanol (25 ml). Se añadieron hidróxido
de paladio (0,100 g), seguido de sulfuro de platino IV (0,020 g, y
la mezcla de reacción se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} y a 50ºC
durante 16 h. La suspensión se evaporó para proporcionar una mezcla
de los compuestos del título (0,180 g).
Descripción
33
Una solución de éster terc.-butílico de ácido
2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (2,29 g, 10 mmol)
en DMF (20 ml) se trató secuencialmente con
N,N-diisopropiletilamina (4,0 ml), HATU (3,8 g, 10
mmol) y O,N-dimetilhidroxilamina\timesHCl (0,98 g,
10 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo argón a la temperatura
ambiente durante 16 h. Los componentes volátiles se separaron en
vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, dietiléter)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (2,60 g, 90%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 187
(MH^{+}-^{t}BOC).
C_{14}H_{26}N_{2}O_{4} requiere 286.
Descripción
34
A una solución de benzofurano (0,95 g, 8,0 mmol)
en THF (40 ml), bajo argón a -40ºC, se añadió
n-butil-litio (2,5 M en hexanos)
(4,00 ml, 10,0 mmol) a lo largo de 5 min. La mezcla resultante se
agitó durante 15 min a -40ºC y luego se añadió, a lo largo de 1
min, éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-[(metoximetilcarbamoil)metil]piperidina-1-carboxílico,
D33 (2,30 g, 8,0 mmol) en THF (10 ml), y la solución resultante se
agitó durante 20 min a -40ºC. La mezcla se vertió en cloruro de
amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 veces).
Los componentes orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó en vacío. El residuo resultante se
cromatografió (gel de sílice, diclorometano) para proporcionar el
compuesto del título (2,2 g, 84%).
^{1}H RMN \delta: 1,35 (9H, s), 1,44 (1H,
m), 1,65 (5H, m), 2,94 (1H, dt, J = 3 y 13 Hz), 3,17 (2H, m), 4,05
(1H, d ancho), 4,89 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 7,48 (1H, m),
7,57 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=8Hz).
Descripción
35
Una solución agitada de éster terc.-butílico de
ácido
(RS)-2-(2-benzofuran-2-il-2-oxoetil)piperidina-1-carboxílico,
D34 (1,68 g, 4,9 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h, se
enfrió y los componentes volátiles se separaron en vacío. El residuo
se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio
saturado, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío
para proporcionar el compuesto del título (1,20 g, 99%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 244
(MH^{+}). C_{15}H_{17}NO_{2} requiere 243.
\newpage
Descripción
36
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
y
(RS)-1-benzofuran-2-il-2-piperidin-2-iletanona,
D35 de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción
33.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 463
(MH^{+}). C_{26}H_{23}FN_{2}O_{3}S requiere 462.
Descripción
37
El compuesto del título se preparó utilizando el
método de la Descripción 18, a partir de
3-bromobenceno-1,2-diamina
(0,50 g, 2,7 mmol) y éster terc.-butílico de ácido
2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(0,65 g, 2,7 mmol), en forma de un sólido amorfo pardo pálido (0,70
g, 88%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado M-H 292. C_{13}H_{16}^{79}BrN_{3}
requiere 293.
Descripción
38
A
(RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina,
D3 (500 mg, 2,3 mmol) en diclorometano, que contenía trietilamina
(0,35 ml, 2,5 mmol) a 0ºC bajo argón se añadió anhídrido
trifluoroacético (0,36 ml, 2,5 mmol) en diclorometano (3 ml) a lo
largo de 5-10 min. La reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 64 h, se diluyó con diclorometano y se
lavó secuencialmente con agua e hidrógenocarbonato de sodio
saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en
vacío. La cromatografía (gel de sílice) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido (740 mg, 99%).
^{1}H RMN \delta: 1,50-1,90
(6H, m), 2,90-3,20 (2H, m),
3,27-3,35 (1H, m), 3,85-3,89 (0,66H,
m), 4,51-4,54 (0,66H, m), 5,09-5,14
(0,66H, m), 6,48 y 6,50 (1H, s), 7,15-7,25 (2H, m),
7,39-7,45 (1H, m), 7,45-7,50 (1H,
m).
Descripción
39
A una solución de
(RS)-1-(2-benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona,
D38 (700 mg, 2,2 mmol) en dietiléter (10 ml) a -12ºC bajo argón se
añadió una solución de bromo (360 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (4
ml) gota a gota a lo largo de 0,3 h. Se dejó que la mezcla de
reacción alcanzara la temperatura ambiente y, después de 1 h, los
componentes volátiles se separaron en vacío. La
re-evaporación en diclorometano (3 veces)
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (840 mg,
96%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 310 (MH^{+}-Br).
C_{16}H_{15}^{79}BrF_{3}NO_{2} requiere 389.
Descripción
40
A una solución de
(RS)-1-(2-(3-bromobenzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona,
D39 (840 mg, 2,1 mmol) en N-metilpirrolidinona (15
ml) se añadió cianuro de cobre (I) (387 mg, 4,2 mmol) y la mezcla se
sometió a reflujo durante 4,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y
se diluyó con agua (100 ml), amoníaco (3 ml) y acetato de etilo (3
veces). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se separó en vacío. El aceite residual se redisolvió en
acetato de etilo (75 ml) y se lavó con agua (4 veces), salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La
cromatografía (gel de sílice) proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 337 (MH^{+}). C_{17}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2}
requiere 336.
Descripción
41
El compuesto del título se preparó utilizando el
método de la Descripción 10 a partir de
furo[3,2-b]piridina (1,14 g, 9,6 mmol)
(Shiotani y Morita, J. Het. Chem., 23, 665, 1986) en forma de un
sólido amarillo pálido (1,97 g, 62%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 331
(MH^{+}). C_{18}H_{22}N_{2}O_{4} requiere 330.
\newpage
Descripción
42
El compuesto del título se preparó utilizando el
método de la Descripción 3 a partir de éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-(1-furo[3,2-b]piridin-2-ilmetanoil)-piperidina-1-carboxílico,
D41 (1,95 g, 5,9 mmol) en forma de una goma verde pálida (0,75 g,
59%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217
(MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}O requiere 216.
Descripción
43
Se calentó éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico
(1,93 g) con
1,2-diamino-3-fluorobenceno
(1,00 g) (Kirk, K.L, J. Org. Chem., 1969, 34, 384) tal como se
describe en la Descripción 18, para proporciona el compuesto del
título (1,14 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 234
(MH^{+}). C_{13}H_{16}FN_{3} requiere 333.
Descripción
44
Una solución de
(RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D18 (1,5 g) en diclorometano se trató con trietilamina (0,98 ml), y
luego con dicarbonato de
di-terc-butilo (1,3 g). Después de
agitar durante 18 h a temperatura ambiente bajo argón, la mezcla se
diluyó con diclorometano y luego se lavó con HCl (2 M). La fase
acuosa se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso,
salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó en vacío
para proporcionar el compuesto del título (2 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 352
(MH^{+}). C_{18}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 351.
Descripción
45
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(0,46 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida
(30 ml) a 0ºC, bajo argón, se añadió éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico,
D44 (2 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min
adicionales antes de la adición de yodometano (0,78 ml). A
continuación, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h, se añadió un equivalente adicional de
yodometano (0,35 ml) y se continuó agitando durante 24 h. Se
añadieron porciones adicionales de hidruro de sodio (0,23 g,
dispersión al 60% en aceite mineral) y yodometano (0,35 ml), y la
reacción se agitó durante 24 h adicionales. Después de diluir con
agua, la capa acuosa se extrajo con dietiléter (3 veces). Los
componentes orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó en vacío para proporcionar el compuesto del
título (0,5 g).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 266 (MH^{+}-^{t}BOC).
C_{19}H_{25}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 365.
Descripción
46
Éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-(5,6-difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico,
D45 (0,5 g) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) según se
describe para la Descripción 6, para proporcionar el compuesto del
título (0,363 g).
Espectro de masas (electroproyección):
Encontrado 266 (MH^{+}). C_{14}H7_{5}F_{2}N_{3} requiere
265.
Descripción
47
Una solución agitada y enfriada con hielo de
indol (5,86 g, 50 mmol) en DMF (130 ml) bajo argón se trató con
hidruro de sodio (3,3 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 80
mmol), y la mezcla de reacción se agitó luego a la temperatura
ambiente durante 45 min. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió
gota a gota cloruro de 2,2-(trimetilsilil)etoximetilo (12,5
g, 75 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. La DMF se separó en vacío, el residuo se
vertió en agua y el producto se extrajo con dietiléter. Los
componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La
cromatografía (gel de sílice, dietiléter al
0-20%-éter de petróleo 40-60)
proporcionó el compuesto del título (12,2 g, 100%).
^{1}H RMN \delta: 0,00 (9H, s), 0,96 (2H, t,
J = 8 Hz), 3,53 (2H, t, J = 8 Hz), 5,55 (2H, s), 6,59 (1H, m), 7,20
(2H, m), 7,30 (1H, m con CHCl_{3}), 7,55 (1H, dd, J = 1 y 8 Hz),
7,70 (1H, dd, J = 1 y 8 Hz).
Descripción
48
Una solución agitada y enfriada con hielo de
1-(2--trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol,
D47 (742 mg, 3 mmol) en DME (5 ml) se trató gota a gota con
n-butil-litio (2,2 ml, 1,6 M en
hexanos, 3,5 mmol). La solución verde resultante se agitó a
0-5ºC durante 15 min y luego se trató con
(RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina,
D1 (952 mg, 3,5 mmol) en DME (2,5 ml). Después de agitar a esa
temperatura durante 45 min adicionales, se añadió NH_{4}Cl acuoso
saturado (10 ml) y el producto se extrajo con dietiléter. Los
componentes orgánicos se reunieron, el disolvente se separó en
vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, dietiléter al
10%-pentano) para proporcionar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (510 mg, 37%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 359
(MH^{+}-^{t}BOC).
C_{25}H_{38}N_{2}O_{4}Si requiere 458.
Descripción
49
El compuesto del título (1,1 g) se preparó a
partir de éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-{1-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-2-il]metanoil}-piperidina-1-carboxílico,
D48 (1,9 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 3, y se utilizó sin purificación.
Descripción
50
El compuesto del título (0,96 g) se preparó a
partir de 5-bromobenzofurano (3,6 g, preparado de
acuerdo con procedimientos similares a los descritos en Synth.
Commun., 257, (1989) y
(RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina,
D1 (4,9 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 308
(MH^{+}-^{t}BOC).
C_{19}H_{22}^{79}BrNO_{4} requiere 407.
Descripción
51
El compuesto del título (0,53 g) se preparó a
partir de éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-[1-(5-bromobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico,
D50 (1,00 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 294
(MH^{+}). C_{14}H_{16}^{79}BrNO requiere 293.
Descripción
52
El compuesto del título (1,45 g) se preparó a
partir de 4-bromobenzofurano (3,65 g, documento
WO0109111) y
(RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina,
D1 (5,17 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 308
(MH^{+}-^{t}BOC).
C_{19}H_{22}^{79}BrNO_{4} requiere 407.
Descripción
53
El compuesto del título (0,90 g) se preparó a
partir de éster terc-butílico de ácido
(RS)-2-[1-(4-bromobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico,
D52 (1,40 g) de acuerdo con procedimiento similar al de la
Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Descripción
54
El compuesto del título (300 mg) se preparó a
partir de 3-metilbenzofurano (390 mg) y
(RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina,
D1 (820 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 244
(MH^{+}-^{t}BOC). C_{20}H_{25}NO_{4}
requiere 343.
Descripción
55
El compuesto del título (184 mg) se preparó a
partir de éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-[1-(3-metilbenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico,
D54 (300 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Descripción
56
El compuesto del título (500 mg) se preparó a
partir de 4-fluorobenzofurano (450 mg) y
(RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina,
D1 (900 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 248
(MH^{+}-^{t}BOC). C_{19}H_{22}FNO_{4}
requiere 347.
Descripción
57
El compuesto del título (310 mg) se preparó a
partir de éster terc.-butílico de ácido
2-[1-(4-fluorobenzofuran-2--il)metanoil]piperidina-1-carboxílico,
D56 (500 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Descripción
58
El compuesto del título (1,60 g) se preparó a
partir de benzo[b]tiofeno (0,80 g) y
(RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina,
D1 (1,62 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 2.
Descripción
59
El compuesto del título (410 mg) se preparó a
partir de éster terc.-butílico de ácido
(RS)-2-(1-benzo[b]tiofen-2-il-metanoil)piperidina-1-carboxílico,
D58 (666 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la
Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Se añadió cloruro de
5-(4-(fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo
(136 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de
(RS)-2-(2-benzofuranilmetil)-piperidina
(104 mg, 0,48 mmol) y trietilamina (0,20 ml, 1,45 mmol) en
diclorometano (4 ml), y la mezcla se sacudió a la temperatura
ambiente durante 30 min. Lo resultante se lavó con
hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml). La capa orgánica
se aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice
precargada y se cromatografió eluyendo con mezclas de acetato de
etilo-hexano para dar el compuesto del título (50
mg, 24%) en forma de un sólido blancuzco.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 435
(MH^{+}: C_{25}H_{23}FN_{2}O_{2}S requiere 434.
Ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(0,05 g) en dimetilformamida (2,5 ml) se trató secuencialmente con
diisopropiletilamina (0,12 ml), hexafluorofosfato de
[O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio]
(0,08 g) y la amina de la Descripción 6 (0,047 g) en
dimetilformamida (2,5 ml). La mezcla se agitó durante 16 h, se
diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 0
\rightarrow 30%: pentano) para dar el compuesto del título (0,06
g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 436
(MH^{+}: C_{24}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 435.
El compuesto del título (0,02 g) se preparó a
partir de la amina de la Descripción 6 (0,047 g) y ácido
2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico
(0,045 g) de acuerdo con el método del Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 403
(MH^{+}): C_{23}H_{22}N_{4}O_{3} requiere 402.
Una mezcla de
(RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina,
D3 (0,108 g, 0,5 mmol), ácido
4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,11 g, 0,5 mmol), EDC.HCl (0,106 g, 0,55 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,01 g, 0,07 mmol) en
diclorometano (4 ml) se sacudió durante 20 h. Lo resultante se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) y la capa orgánica
se añadió directamente a un cartucho de gel de sílice precargado
seco de 10 g. La elución con un gradiente de acetato de etilo en
hexano al 10-100% y luego un gradiente de metanol en
acetato de etilo al 1-20% proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido amorfo incoloro (0,059 g, 28%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,05-1,30 (1H, m), 1,35-1,80 (5H,
m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,53 (0,55H, m ancho), 3,81 y
3,93 (3H, 2 x s), 4,13 (0,45H, m ancho), 4,74 (0,45H, m ancho), 5,41
(0,55H, m ancho), 6,26 y 6,60 (1H, 2 x s), 6,85 y 6,95 (2H, 2 x t, J
= 8, 6Hz), 7,10-7,55 (7H, m).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 418 (MH^{+}): C_{25}H_{24}FN_{3}O_{2} requiere
417.
Los compuestos de los Ejemplos
5-22 y 81-82 en la Tabla 1 se
prepararon a partir de la amina y del ácido apropiados utilizando
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 4. El
compuesto del Ejemplo 13 se preparó en forma de las sales
hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó, utilizando
el método del Ejemplo 4, a partir de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(0,171 g, 0,72 mmol) y
(RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[2,3-b]piridina,
D11 (0,13 g, 0,60 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,129 g,
49%).
^{1}H RMN \delta: 0,90-1,20
(1H, m), 1,30-1,85 (5H, m), 2,49 y 2,70 (3H, 2 x s),
2,80-3,20 (3H, m), 3,40 (0,45H, m), 4,10 (0,55H, m),
4,70 (0,55H, m), 5,35 (0,45H, m), 6,34 y 6,65 (1H, 2 x s), 6,92 y
7,00 (2H, 2 x t, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, m),
7,35-7,50 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,23 (1H, m).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 436 (MH^{+}). C_{24}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere
435.
El compuesto del título se preparó, utilizando
el método del Ejemplo 4, a partir de ácido
4-(4-(fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,159 g, 0,72 mmol) y
(RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[2,3-b]piridina,
D11 (0,13 g, 0,60 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,12 g,
48%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 419 (MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere
418.
El compuesto del título se preparó, utilizando
el método del Ejemplo 1, a partir de cloruro de
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiaazol-4-carbonilo
(0,09 g, 0,35 mmol) y
2-piperidin-2-ilmetilquinolina,
D13 (0,053 g, 0,23 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,038 g,
37%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,00-1,90 (6H, m), 2,37 y 2,66 (3H, 2 x
s), 2,90-3,30 (3,5H, m), 4,15 (0,5H, m), 4,45 (0,5H,
m), 5,25 (0,5H, m), 7,05 (2H, m), 7,10-7,85 (6H, m),
7,90 (1H, m), 8,05-8,30 (1H, 2 x d, J=8,4Hz).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 446 (MH^{+}). C_{26}H_{24}FN_{3}OS requiere
445.
El compuesto del título se preparó, utilizando
el método del Ejemplo 1, a partir de cloruro de
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo
(0,1 g, 0,39 mmol) y
(RS)-1-benzofuran-2-il-1-piperidin-2-ilmetanona,
D9 (0,1 g, 0,43 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,074 g,
43%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 449 (MH^{+}). C_{25}H_{21}FN_{2}O_{3}S
requiere 448.
Ácido
(RS)-1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético,
D17 (110 mg, 0,3 mmol) y
benceno-1,2-diamina (33 mg, 0,3
mmol) en PPA (2 g) se calentaron a 140ºC durante 3,5 h. La mezcla de
reacción enfriada se vertió sobre una mezcla de hielo machacado y
K_{2}CO_{3}. La solución acuosa de carácter básico se extrajo
con acetato de etilo (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo)
proporcionó el compuesto del título en forma de una goma amarilla
oscura (72 mg, 52%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 435 (MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}OS requiere
434.
Los compuestos de los Ejemplos
28-34 en la Tabla 2 que figura a continuación se
prepararon a partir de la
benceno-1,2-diamina y del ácido
(RS)-1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético,
D17, apropiados, utilizando procedimientos similares al descrito en
el Ejemplo 27.
Una solución de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(700 mg, 3,0 mmol), HATU (1,12 mg, 3,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (1,54 ml, 9,0 mmol) en DMF
(20 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 2
min. La mezcla se trató luego con
(RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D18 (742 mg, 3,0 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. El
disolvente se separó en vacío y el residuo se repartió entre agua y
acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice,
metanol al 0,5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo pálido (1,35 g, 97%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 471 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere
470.
^{1}H RMN \delta 0,80-1,90
(6H+H_{2}O, bm), 2,71 y 2,75 (3H, 2 x s), 3,04 (1H, dt, J = 3 y 13
Hz), 3,17 (0,8H, dd, J = 5 y 13 Hz), 3,42-3,58
(1,8H, m ancho), 3,74 (0,2H, m), 4,43 (0,4H, m), 5,35 (1H, 0,8H, m),
6,75 (1,6H, t, J = 8 Hz), 7,00-7,20 (3H, m ancho),
7,40-7,57 (1,4H, m), 11,30 y 12,38 (1H, 2 x s
ancho).
El compuesto del título (900 mg) se disolvió en
metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los
componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró
con acetato de etilo para dar un sólido blanco (805 mg). Una
muestra (850 mg) se cristalizó en acetato de etilo para dar la sal
hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco
(420 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 471. C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
Una solución de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(1,00 g, 4,2 mmol), HATU (1,60 g, 4,2 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (2,00 ml, 11,6 mmol) en DMF
(20 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 2
min. La mezcla se trató luego con
(RS)-4,5-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D21 (1,06 g, 4,2 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. El
disolvente se separó en vacío y el residuo se lavó con agua y se
trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blancuzco (1,68 g, 85%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 471 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere
470.
El compuesto del título (650 mg) se disolvió en
metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los
componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró
con acetato de etilo para proporcionar la sal hidrocloruro del
compuesto del título en forma de un sólido blanco (615 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 471 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere
470.
Una solución agitada de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-carboxílico
(632 mg, 2,0 mmol, 80% de pureza), EDC.HCl (311 mg, 2,0 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (270 mg, 2,0 mmol) en DMF (20
ml) se trató con
(RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D18 (500 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. La DMF se separó en
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó
en vacío. La cromatografía (gel de sílice, metanol al
0-10%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo pálido (350 mg, 36%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S
requiere 486.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,90-1,80 (6H, m ancho),
2,92-3,30 (3H+DMSO, m ancho), 4,15 (0,4H, m),
4,40-4,60 (1H, m ancho), 4,73 (1H, d, J = 9 Hz),
5,30 (0,6H, m), 6,20 (1H, m), 7,05-7,65 (6H, m
ancho), 12,24 y 12,56 (1H, 2 x s ancho).
El compuesto del título (350 mg) se disolvió en
metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los
componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró
con EtOAc para proporcionar la sal hidrocloruro del compuesto del
título en forma de un sólido blanco (215 mg)
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S
requiere 486.
Una solución agitada de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-carboxílico
(320 mg, 1,0 mmol, 80% de pureza) y
(RS)-4,5-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D21 (250 mg, 1,0 mmol) en DMF (10 ml) se trató con EDC.HCl (194 mg,
1,0 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (50 mg, 0,4 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón
durante 16 h. La solución resultante se diluyó con dietiléter y
luego se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua (3 veces) y
salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la separación del disolvente
vacío proporcionaron una goma naranja. La cromatografía (gel de
sílice, metanol al 0-2%-diclorometano) proporcionó
el compuesto del título en forma de un polvo naranja (160 mg,
33%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S
requiere 486.
El compuesto del título (80 mg) se disolvió en
metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los
componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró
con dietiléter para proporcionar la sal hidrocloruro del compuesto
del título en forma de un sólido naranja (65 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S
requiere 486.
Una solución de ácido
4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(73 mg, 0,33 mmol), HATU (124 mg, 0,33 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,35 ml) en DMF (6 ml) se
agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 0,5 h. A
continuación, la mezcla se trató con
(RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol.2HCl,
D20 (105 mg, 0,33 mmol) y se continuó agitando bajo argón durante
16 h. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter y luego se
lavó con agua (3 veces), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo)
proporcionó el compuesto del título (88 mg, 57%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 454 (MH^{+}). C_{24}H_{22}F_{3}N_{5}O requiere
453.
Una mezcla agitada de ácido
(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-metanoil}piperidin-2-il)acético,
D17 (150 mg, 0,42 mmol) y
4-metoxibenceno-1,2-diamina
(58 mg, 0,42 mmol) se calentó a 120ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción enfriada se disolvió en acetato de etilo, se lavó con
hidrógenocarbonato de sodio (2 veces) y luego con salmuera. El
disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió (gel de
sílice, acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título
en forma de una goma parda (25 mg, 13%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 465 (MH^{+}). C_{25}H_{25}FN_{4}O_{2}S requiere
464.
Los compuestos de los Ejemplos
41-50 y 83-99 se prepararon a partir
del ácido carboxílico o cloruro de ácido apropiados y
(RS)-4,5-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D21, utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo
2, o un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 1 ó 4. Los
compuestos de los Ejemplos 47, 48 y 49 se convirtieron en las sales
hidrocloruro por tratamiento con HCl 1 M en dietiléter. El
compuesto del Ejemplo 96 se preparó en forma de la sal
trifluoroacetato.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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Los compuestos de los Ejemplos
51-55 y 100-103 en la Tabla 4 se
prepararon a partir del ácido carboxílico apropiado y
(RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D18 utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2
o el Ejemplo 4, o a partir del cloruro de ácido apropiado y
(RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D18, utilizando un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 1. El compuesto del Ejemplo 55 se convirtió en la sal
hidrocloruro por tratamiento con HCl 1 M en dietiléter. El compuesto
del Ejemplo 109 se preparó en forma de la sal trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente
(RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E35 (400 mg, 0,85 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de NaH
(68 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,7 mmol) en DMF (10
ml). Después de 0,5 h, se añadió yodometano (0,90 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante
16 h. Se añadieron HCl 2 N (9 gotas) y luego agua (100 ml). La fase
acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces) y los componentes orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
el disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel
de sílice, pentano al 50-100%-acetato de etilo).
DMF residual se separó disolviendo en acetato de etilo/dietiléter y
lavando con agua (2 veces). El secado (Na_{2}SO_{4}) y la
separación del disolvente en vacío proporcionaron el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo pálido (142 mg, 34%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 485 (MH^{+}). C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}OS requiere
484.
Se disolvieron en DMF seca
2-piperidin-2-ilmetilbenzotiazol,
D28 (0,135 g), HATU (0,228 g), diisopropiletilamina (0,300 ml) y
ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(0,144 g) y se sacudieron a temperatura ambiente durante 16 horas.
A continuación, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió
entre diclorometano y salmuera. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice. La elución con dietiléter proporcionó el compuesto del
título en forma de una espuma (220 mg).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 452
(MH^{+}). C_{24}H_{22}FN_{3}OS_{2} requiere 451.
El compuesto del título (0,210 g) se preparó a
partir de
2-piperidin-2-ilmetilbenzotiazol,
D28 (0,135 g) y ácido
4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,135 g) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 435
(MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}OS requiere 434.
El compuesto del título (0,170 g) se preparó a
partir de
2-piperidin-2-ilmetilbenzotiazol,
D28 (0,135 g) y ácido
2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico
(0,126 g) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 419
(MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}OS requiere 418.
Ejemplo 60 y Ejemplo
61
y
La mezcla de
2-piperidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina
y
2-piperidin-2-ilmetil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina,
D32 (0,220 g) se trató con HATU (0,380 g),
N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml) y ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(0,240 g) en DMF seca, de acuerdo con el procedimiento descrito en
el Ejemplo 57. El producto bruto se cromatografió (gel de sílice,
metanol al 4%-dietiléter) para proporcionar
1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
en forma de una espuma incolora (0,070 g) (Espectro de masas
(API^{+}): Encontrado 436 (MH^{+}). C_{23}H_{22}FN_{5}OS
requiere 435). La elución continuada (metanol al 10%-dietiléter
proporcionó
1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
en forma de una espuma incolora (0,230 g) (Espectro de masas
(API^{+}): Encontrado 440 (MH^{+}). C_{23}H_{26}FN_{5}OS
requiere 439).
\newpage
Ejemplos 62a y
b
Una solución de
(RS)-1-benzofuran-2-il-2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)etanona,
D38 (50 mg, 0,11 mmol) en metanol se trató con borohidruro de sodio
(50 mg). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
bajo argón durante 16 h. Los componentes volátiles se separaron en
vacío y el residuo se trituró con diclorometano. El material
soluble en diclorometano se cromatografió (gel de sílice,
dietiléter) para proporcionar, por separado, los dos
diastereoisómeros del compuesto del título.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 447
(MH^{+}-H_{2}O):
C_{26}H_{25}FN_{2}O_{3}S requiere 464 (primer
diastereoisómero eluyente).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 447
(MH^{+}-H_{2}O):
C_{26}H_{25}FN_{2}O_{3}S requiere 464 (segundo
diastereoisómero eluyente).
Se añadió en porciones cloruro de
2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carbonilo
(383 mg, 1,5 mmol) a lo largo de 5 min a una solución agitada de
(RS)-4-bromo-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D37 (400 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (0,57 ml, 5,0 mmol) en
diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 h, la
mezcla se lavó con hidrógenocarbonato de sodio saturado. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en
vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al
10-100%-hexano, luego metanol al
1-10%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido amorfo pardo pálido (620 mg, 89%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 513 (MH^{+}). C_{24}H_{22}^{79}BrFN_{4}OS
requiere 512.
Una mezcla de
(RS)-1-[2-(4-bromo-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E63 (216 mg, 0,42 mmol) y cianuro de cobre (I) (76 mg, 0,84 mmol)
en N-metilpirrolidinona (15 ml) se calentó a
reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). A la capa acuosa
se añadió cloruro de sodio sólido, que se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo (2 veces). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente
se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice,
acetato de etilo al 10-100%-hexano, luego metanol
al 1-20%-acetato de etilo). La purificación
adicional por HPLC (Supercosil ABZ^{+}, acetonitrilo al
5-95% que contiene ácido trifluoroacético al
0,1%-agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionó
el compuesto del título en forma de un sólido amorfo pardo pálido
(5,3 mg, 3%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 460 (MH^{+}): C_{25}H_{22}FN_{5}OS requiere
459.
A una solución desoxigenada de
(RS)-1-[2-(4-bromo-1H--bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E63 (200 mg, 0,39 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10
ml) se añadió
tributil(1-etoxivinil)estaño (155 mg,
0,43 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg,
0,026 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo argón
durante 20 h. Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (60 mg,
0,052 mmol) adicional y el reflujo se continuó durante 24 h
adicionales. Tras el enfriamiento, se añadieron agua (15 ml) y ácido
clorhídrico 5 N (10 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los componentes orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en
vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al
0-100%-hexano, luego metanol al
2-5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido naranja pálido (62 mg, 33%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 475 (MH^{+}): C_{26}H_{25}FN_{4}O_{2}S requiere
476.
Una mezcla agitada de
(RS)-1-[2-(5-bromo-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E34 (25 mg, 0,44 mmol) y cianuro de cobre(I) (79 mg, 0,88
mmol) en N-metilpirrolidinona (7 ml) bajo argón se
calentó a 200ºC durante 5 h. La mezcla de reacción enfriada se
diluyó con agua/acetato de etilo y se filtró a través de tierra de
diatomeas. La fase orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera (2
veces), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El
residuo se cromatografió (gel de sílice, metanol al
0-4% (que contenía 0,880 de amoníaco al
10%)-diclorometano). La purificación adicional por
HPLC (Supercosil ABZ^{+}, acetonitrilo al 5-95%
que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%-agua que contenía ácido
trifluoroacético al 0,1%) proporcionó el compuesto del título en
forma de una goma parda pálida (2 mg, 1%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 460 (MH^{+}): C_{25}H_{22}FN_{5}OS requiere
459.
Se añadió lentamente
(RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E35 (150 mg, 0,32 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de
hidruro de sodio (26 mg, 0,064 mmol, dispersión al 60% en aceite
mineral) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 0,5 h
adicionales, se añadió 1-yodopropano (60 mg, 0,35
mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h y
luego se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice,
acetato de etilo al 50-100%-pentano, luego metanol
al 0-5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 513 (MH^{+}): C_{27}H_{27}F_{3}N_{4}OS requiere
512.
El producto se disolvió en metanol y se trató
con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los componentes volátiles se
separaron en vacío para proporcionar la sal hidrocloruro del
compuesto del título en forma de un sólido verde pálido (170
mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 513 (MH^{+}): C_{27}H_{27}F_{3}N_{4}OS requiere
512.
El compuesto del título se preparó a partir de
(RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4.il]metanona,
E35 (300 mg) y (2-cloroetil)dimetilamina, de
acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 68,
en forma de un sólido blanco (88 mg, 26%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 542 (MH^{+}): C_{28}H_{30}F_{3}N_{5}OS requiere
541.
La sal hidrocloruro del compuesto del título se
preparó según se describe para E71.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 542 (MH^{+}): C_{28}H_{30}F_{3}N_{5}OS
requiere 541.
Se añadió lentamente
(RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E35 (250 mg, 0,53 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de
hidruro de sodio (43 mg, 1,1 mmol, dispersión al 60% en aceite
mineral) en DMF (10 ml) bajo argón. Después de agitar durante 0,5 h
adicionales, se añadió 2-bromoetanol (0,045 ml,
0,64 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante 48 h, pero sólo se
había formado una pequeña cantidad de producto (MS). Se añadieron
carbonato de potasio (1,00 g),
N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml) y una porción
adicional de 2-bromoetanol (0,5 ml) y el
calentamiento se continuó durante 16 h. Los componentes volátiles
se separaron en vacío a partir de la mezcla de reacción enfriada. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La
cromatografía (gel de sílice, metanol al
0-5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (78 mg, 29%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 515 (MH^{+}): C_{26}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2}S
requiere 514.
\newpage
Ejemplo 71 y Ejemplo
72
y
Se añadió lentamente
(RS)-1-[2-(4,5-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E36 (400 mg, 0,85 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de
hidruro de sodio (68 mg, 1,7 mmol, dispersión al 60% en aceite
mineral) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 0,5 h
adicionales, se añadió yodometano (266 mg, 0,87 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 72 h y luego se repartió
entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua,
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en
vacío. La purificación por HPLC (Supercosil ABZ^{+}, acetonitrilo
al 5-95% que contiene ácido trifluoroacético al
0,1%-agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionó
los compuestos del título (la asignación de estructuras basada en
experimentos nOe):
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 485 (MH^{+}): C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}OS requiere
484.
^{1}H RMN \delta: 0,75-1,85
(6H, m ancho), 2,42 y 2,72 (3H, s), 0,85-3,15 (2H, m
ancho), 3,30 (1H, m), 3,42 (0,7H, m), 3,70 y 4,15 (3H, s), 4,25
(0,3H, m), 4,75 (0,3H, m), 5,10 (0,7H, m), 7,00 (3H, m), 7,35 (3H,
m).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 485 (MH^{+}): C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}OS requiere
484.
^{1}H RMN \delta: 0,75-1,90
(6H, m ancho), 2,25 y 2,70 (3H, s), 2,9-3,2 (2H, m),
3,15-3,45 (1,7H, m ancho), 3,56 y 3,94 (3H, s),
4,25 (0,3H, m), 4,76 (0,3H, m), 5,09 (0,7H, m), 6,98 (3H, m), 7,08
(1H, m), 7,36 (2H, m).
A una solución de
(RS)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperidin-2-ilmetil)-benzofuran-3-carbonitrilo,
D40 (480 mg, 1,4 mmol) en metanol (15 ml) y agua (3 ml) se añadió
carbonato de potasio (700 mg, 4,9 mmol), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 1,25 h. El disolvente se separó en vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano y agua y se basificó hasta
pH 14. La fase acuosa se re-extrajo con
diclorometano (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío para
proporcionar un sólido (0,34 g, 99%). A una porción de este
material (67 mg, 0,28 mmol) en diclorometano se añadió ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(73 mg, 0,30 mmol), EDC.HCl (60 mg, 0,30 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (10 mg). Después de 16 h a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con
hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase orgánica se
aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice precargada.
La elución con mezclas de acetato de etilo y metanol proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido amorfo (8 mg, 6%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 478 (MH^{+}): C_{26}H_{24}FN_{3}O_{3}S requiere
477.
El compuesto del título (7 mg, 5%) se preparó
según se describe para E73 a partir de
(RS)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperidin-2ilmetil)benzofuran-3-carbonitrilo,
D40 y ácido
4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolcarboxílico
(61 mg, 0,3 mmol)
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 461 (MH^{+}): C_{26}H_{25}FN_{4}O_{3} requiere
460.
El compuesto del título se preparó utilizando el
método del Ejemplo 4, a partir de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(120 mg, 0,5 mmol) y
(RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[3,2-b]piridina,
D42 (108 mg, 0,5 mmol) en forma de un sólido incoloro (95 mg,
43%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 436 (MH^{+}): C_{24}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere
435.
El compuesto del título se preparó utilizando el
método del Ejemplo 4, a partir de ácido
4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(110 mg, 0,5 mmol) y
(RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[3,2-b]piridina,
D42 (108 mg, 0,5 mmol) en forma de un sólido incoloro (130 mg,
62%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 419 (MH^{+}): C_{24}H_{23}FN_{4}O_{2} requiere
418.
A
(RS)-2-(2-benzofuranilmetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)carbonil)piperidina,
E1 (0,90 g, 2 mmol) en dietiléter seco (10 ml) y diclorometano (20
ml), enfriado hasta -12ºC bajo argón, se añadió gota a gota una
solución de bromo (0,36 g, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a lo
largo de 0,5 h. La solución resultante se calentó hasta la
temperatura ambiente a lo largo de 1,5 h y luego se agitó durante 18
h adicionales. La mezcla de reacción se evaporó y luego se
re-evaporó en diclorometano (3 veces). El sólido
amorfo resultante se cromatografió (gel de sílice con mezclas de
acetato de etilo y hexano) para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido amorfo (0,27 g, 25%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 513 (MH^{+}): C_{25}H_{22}^{79}BrFN_{2}O_{2}S
requiere 512.
A
(RS)-1-[2-(3-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E77
(270 mg, 0,53 mmol) en N-metilpirrolidinona (8 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (96 mg, 1,06 mmol) y la mezcla se agitó bajo argón a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (80 ml) y acetato de etilo (50 ml) y luego se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con agua (4 x 50 ml), se secaron y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco (94 mg, 39%).
(270 mg, 0,53 mmol) en N-metilpirrolidinona (8 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (96 mg, 1,06 mmol) y la mezcla se agitó bajo argón a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (80 ml) y acetato de etilo (50 ml) y luego se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con agua (4 x 50 ml), se secaron y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco (94 mg, 39%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 460 (MH^{+}): C_{26}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere
459.
El compuesto del título (120 mg, 41%) se obtuvo
a partir de
(RS)-1-[2-(3-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E77 (320 mg, 0,62 mmol) utilizando el método del Ejemplo 65.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 477 (MH^{+}): C_{27}H_{25}FN_{2}O_{3}S requiere
476.
Ejemplo 80a y Ejemplo
80b
y
Se separó
(RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E35 (380 mg) para dar los compuestos del título (estereoquímica no
asignada) sobre una columna Chiralpak AD (d.i. 250 mm x 19 mm;
tamaño de partícula 10 micras); fase móvil:n-hexano,
HiPerSiolv: etaol, 99,7% v/v-100% v/v, Analar:
trietilamina, Analar (90:10:0,25 v/v/v):
pre-mezclado: proceso isocrático; inyectar a 2,5 ml
a una concentración de 20 mg/ml de racemato en etanol, 99,7%
v/v-100% v/v, Analar.
Enantiómero de elución más rápida (132 mg, >
99,8% e.e.):
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 471 (MH^{+}): C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere
470.
Enantiómero de elución más lenta (173 mg, >
99,8% e.e.):
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 471 (MH^{+}): C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere
470.
Los compuestos de los Ejemplos
104-109 se prepararon a partir del ácido carboxílico
apropiado y
(RS)-4-fluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D43 utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2
o el Ejemplo 4.
Se añadió borohidruro de sodio (145 mg) en
porciones a lo largo de 2 min a una solución enfriada
(0-10ºC) de
(RS)-1-[2-(4-acetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E65 (365
mg) en metanol (10 ml). Después de agitar durante 2,5 h adicionales a la temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 veces). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), evaporaron y el residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexano, luego metanol al 2-10%-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (320 mg).
mg) en metanol (10 ml). Después de agitar durante 2,5 h adicionales a la temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 veces). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), evaporaron y el residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexano, luego metanol al 2-10%-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (320 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 479 (MH^{+}): C_{26}H_{27}FN_{4}O_{2}S requiere
478.
El compuesto del título (100 mg) se preparó a
partir de
(RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina,
D3 (64 mg) y ácido
5-(4-clorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(76 mg) median-te un procedimiento similar al
descrito para el Ejemplo 2.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 451
(MH^{+}). C_{23}H_{23}^{35}ClN_{2}O_{2}S requiere
450.
Una solución de cloro (28 mg) en diclorometano
(3 ml) se añadió a una solución enfriada (-12ºC) de
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-furo[3,2-b]piridin-2-ilmetilpiperidin-1-il)metanona,
E75 (170 mg) en diclorometano (4 ml). Después de agitar a -12ºC
durante 0,5 h, la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h y luego la solución se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo
al 0-100%-hexano, luego metanol al
0-10%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del
título (24 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 470 (MH^{+}). C_{24}H_{21}^{35}ClFN_{3}O_{2}S
requiere 469.
El compuesto del título (15 mg) se preparó a
partir de ácido
5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-carboxílico
(84 mg) y
(RS)-5,6-difluoro-1-metil-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol,
D46 (86 mg) mediante un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 501 (MH^{+}). C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}O_{2}S
requiere 500.
Se preparó
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[1-(2-trimetil-silaniletoximetil)-1H-indol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
(130 mg) a partir de
(RS)-(2-piperidin-2-ilmetil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol,
D49 (520 mg) y cloruro de
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo
(512 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 1.
Una solución agitada de la amida anterior (125 mg) en THF seco (5
ml) se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (2,2
mmol) en THF (5 ml). Una vez que la cromatografía en capa fina (CCF)
indicó que la reacción se había completado, la mezcla de reacción
se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo.
Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La
cromatografía (gel de sílice, pentano al
0-100%-acetato de etilo, seguido de CCF
preparativa, acetato de etilo al 40%-pentano) proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,5 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 434 (MH^{+}). C_{25}H_{24}FN_{3}OS requiere
433.
El compuesto del título (65 mg) se preparó a
partir de
(RS)-2(2-benzofuranilmetil)piperidina,
D3 (65 mg) y ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-5-carboxílico
(39 mg) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 2.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 391 (MH^{+}). C_{23}H_{22}N_{2}O_{4} requiere
390.
El compuesto del título (490 mg) se preparó a
partir de cloruro de
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo
(488 mg) y
(RS)-2-(5-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidina,
D51 (530 mg) mediante un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 1.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 513 (MH^{+}). C_{25}H_{22}^{79}BrFN_{2}O_{2}S
requiere 512.
El compuesto del título (19 mg) se preparó a
partir de
(RS)-1-[2-(5-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E129 (420 mg) y cianuro de cobre(I) de acuerdo con un
procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 64.
Espectro de masas (API^{+} LC/MS): Encontrado
460 (MH^{+}). C_{26}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 459.
El compuesto del título (0,45 g) se preparó a
partir de cloruro de
5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carbonilo
(0,89 g) y
2-(4-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidina,
D53 (0,88 g) mediante un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 1.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 513 (MH^{+}). C_{25}H_{22}^{79}BrFN_{2}O_{2}S
requiere 512.
El compuesto del título (80 mg) se preparó a
partir de
(RS)-1-[2-(4-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E131 (400 mg) y cianuro de cobre(I) de acuerdo con un
procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 64.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 460 (MH^{+}). C_{26}H_{22}FN_{3}O_{2}S
requiere 459.
El compuesto del título (18 mg) se preparó a
partir de
(RS)-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)piperidina,
D74 (92 mg) y ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(190 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 4.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 499
(MH^{+}). C_{26}H_{25}FN_{2}O_{2}S requiere 448.
El compuesto del título (60 mg) se preparó a
partir de
(RS)-2-(4-fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidina,
D57 (157 mg) y ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(160 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 4.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 453
(MH^{+}). C_{25}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2}S requiere 452.
El compuesto del título (45 mg) se preparó a
partir de
(RS)-2-(4-fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidina,
D57 (157 mg) y ácido
4-(4-fluorofenil)-1-metil1H-pirazol-3-carboxílico
(160 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 4.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 436
(MH^{+}). C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 435.
El compuesto del título (40 mg) se preparó a
partir de
2-benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidina
D59 (133 mg) y ácido
5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico
(136 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 451 (MH^{+}). C_{25}H_{23}FN_{2}OS_{2} requiere
450.
El compuesto del título (6 mg) se preparó a
partir de
2-benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidina
D83 (133 mg) y ácido
4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(140 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 434 (MH^{+}). C_{25}H_{24}FN_{3}OS requiere
433.
El compuesto del título (4 mg) se preparó a
partir de
2-benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidina,
D59 (133 mg) y ácido 8-quinolincarboxílico (109 mg)
de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo
4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 387 (MH^{+}). C_{24}H_{22}N_{2}OS requiere
386.
El compuesto del título (90 mg) se preparó a
partir de
(RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina,
D3 (100 mg) y cloruro de
5-fenil-2-metiltiazol-4-carbonilo
(122 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el
Ejemplo 1.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 417 (MH^{+}). C_{25}H_{24}N_{2}O_{2}S requiere
416.
El compuesto del título (33 mg) se preparó a
partir de
(RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina,
D3 (108 mg) y ácido
2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico
(102 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo
2.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS):
Encontrado 402 (MH^{+}). C_{24}H_{23}N_{3}O_{3} requiere
401.
Ejemplo 128a y Ejemplo
128b
y
(RS)-1-[2-(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona,
E32 se separó para dar los compuestos del título (estereoquímica no
asignada) utilizando los siguientes procedimientos:
Separación analítica: 10 \mul de
muestra diluida (compuesto en metanol) se separó en una columna
analítica ChiralCel OD de 4,6 x 250 mm, 10 micras. Se utilizó un
instrumento Berger Analytical SFC (Super Critical Fluid) con
parámetros del sistema como sigue: fase móvil = 90% de CO_{2}:10%
de modificador orgánico, modificador orgánico = 90% de metanol: 10%
de cloroformo v/v, 210 kg/cm^{2}, 2 ml/min, 40C \lambda = 254
nm.
Los enantiómeros eluían a 6,4 min y 8,1 min.
Separación preparativa: la extrapolación
se efectuó en un instrumento Prochrom Super C.20. Los parámetros del
instrumento eran como sigue: 40C, 21 MPa, 40 g/min CO_{2}+4,5
ml/min de modificador orgánico (como antes), \lambda = 300 nm,
columna ChiralCel OD de 20 x 250 nm, 10 micras. Por ciclo se
introdujeron 30 mg de racemato. Concentración de la muestra = 875
mg/13 ml de disolvente (disolvente de la muestra = 5 ml de
cloroformo y 8 ml de metanol). Tiempo del ciclo (tiempo de
funcionamiento) = 17 minutos. Los enantiómeros eluían a 10,2 y 13,6
min. Los tiempos de elución se midieron a máximos de pico.
Se ha de entender que la presente invención
cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos aquí anteriormente.
La actividad antagonista del receptor de
orexina-1 de los compuestos de fórmula (I) se
determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Células CHO-DG44 que expresan el
receptor de orexina-1 humana se hicieron crecer en
un medio de células (medio MEM con sales de Earl) que contenía
L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de sulfato G418
procedente de GIBCO BRL y suero de ternero fetal inactivado por
calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de
20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo
transparente negro de 96 pocillos procedentes de Costar que habían
sido pre-revestidas con 10 \mug/pocillo de
poli-L-lisina procedente de SIGMA.
Las placas sembradas se incubaron durante una noche a 37ºC en 5% de
CO_{2}.
Se prepararon agonistas en forma de materiales 1
mM en agua: DMSO (1:1). los valores EC50 (la concentración
requerida para producir un 50% de respuesta máxima) se estimaron
utilizando diluciones de 11x de media unidad logarítmica (Biomek
2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecida (HEPES
10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM,
MgCl_{2} 1,2 mM y probenecida 2,5 mM; pH 7,4). Los antagonistas
se prepararon en calidad de materiales 10 mM en DMSO (100%). Los
valores IC50 de los antagonistas (concentración de compuesto
necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) se
determinaron frente a orexina-A humana 3,0 mM
utilizando diluciones de 11x de media unidad logarítmica en tampón
de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecida.
El día del análisis, 50 \mul medio de células
que contenían probenecida (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence
Laboratories) se añadió (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar
concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las
placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 min a 37ºC en 5% de
CO_{2}. La solución de carga que contenía colorante se aspiró a
continuación y las células se lavaron con 4 x 150 \mul de tampón
de Tyrode que contenía probenecida y 0,1% de gelatina (Denley Cell
Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125
\mul. Antagonista o tampón (25 \mul) se añadió (Quadra) a las
placas de células suavemente sacudidas y se incubaron a 37ºC en 5%
de CO_{2} durante 30 minutos. A continuación, las placas de
células se transfirieron al instrumento Fluorescent Imaging Plate
Reader (PLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición del fármaco
se tomó una imagen sencilla de la placa de células (ensayo de señal)
para evaluar la consistencia de carga del colorante. El protocolo de
funcionamiento utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1
segundo, seguido de 24 imágenes adicionales a intervalos de 5
segundos. Se añadieron agonistas (mediante el FLIPR) después de 20
segundos (durante una lectura continua). De cada pocillo se
determinó la fluorescencia pico a lo largo del período total de
ensayo y la media de las lecturas 1-19 inclusive se
restó de esta cifra. El aumento pico en la fluorescencia se
representó frente a la concentración de compuesto y se representó
iterativamente en una curva utilizando un ajuste logístico de
cuatro parámetros (según se describe por Bowen y Jerman, TiPS, 1995,
16, 413-417) para generar un valor de efecto de la
concentración. Los valores Kb del antagonista se calcularon
utilizando la ecuación:
Kb =
IC50/(1+([3/EC50])
en donde EC50 era la potencia de la
orexina-A humana determinada en el análisis (en
términos de nM) e IC50 se expresa en términos
molares.
Compuestos de los Ejemplos sometidos a ensayo de
acuerdo con este método tenía valores pKb > 7,0 a 9,4 en el
receptor de orexina-1 clonada humana.
La actividad antagonista del receptor de
orexina-2 de los compuestos de fórmula (I) se
determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Células CHO-DG44 que expresan el
receptor de orexina-2 humana se hicieron crecer en
un medio de células (medio MEM con sales de Earl) que contenía
L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de sulfato G418
procedente de GIBCO BRL y suero de ternero fetal inactivado por
calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de
20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo
transparente negro de 96 pocillos procedentes de Costar que habían
sido pre-revestidas con 10 \mug/pocillo de
poli-L-lisina procedente de SIGMA.
Las placas sembradas se incubaron durante una noche a 37ºC en 5% de
CO_{2}.
Se prepararon agonistas en forma de materiales 1
mM en agua: DMSO (1:1). los valores EC50 (la concentración requerida
para producir un 50% de respuesta máxima) se estimaron utilizando
diluciones de 11x de media unidad logarítmica (Biomek 2000,
Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecida (HEPES 10 mM
con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM,
MgCl_{2} 1,2 mM y probenecida 2,5 mM; pH 7,4). Los antagonistas
se prepararon en calidad de materiales 10 mM en DMSO (100%). Los
valores IC50 de los antagonistas (concentración de compuesto
necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) se
determinaron frente a orexina-A humana 10,0 mM
utilizando diluciones de 11x de media unidad logarítmica en tampón
de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecida.
El día del análisis, 50 \mul medio de células
que contenían probenecida (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence
Laboratories) se añadió (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar
concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las
placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 min a 37ºC en 5% de
CO_{2}. La solución de carga que contenía colorante se aspiró a
continuación y las células se lavaron con 4 x 150 \mul de tampón
de Tyrode que contenía probenecida y 0,1% de gelatina (Denley Cell
Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125
\mul. Antagonista o tampón (25 \mul) se añadió (Quadra) a las
placas de células suavemente sacudidas y se incubaron a 37ºC en 5%
de CO_{2} durante 30 min. A continuación, las placas de células se
transfirieron al instrumento Fluorescent Imaging Plate Reader
(PLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición del fármaco se tomó
una imagen sencilla de la placa de células (ensayo de señal) para
evaluar la consistencia de carga del colorante. El protocolo de
funcionamiento utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1
segundo, seguido de 24 imágenes adicionales a intervalos de 5
segundos. Se añadieron agonistas (mediante el FLIPR) después de 20 s
(durante una lectura continua). De cada pocillo se determinó la
fluorescencia pico a lo largo del período total de ensayo y la
media de las lecturas 1-19 inclusive se restó de
esta cifra. El aumento pico en la fluorescencia se representó frente
a la concentración de compuesto y se representó iterativamente en
una curva utilizando un ajuste logístico de parámetros (según se
describe por Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16,
413-417) para generar un valor de efecto de la
concentración. Los valores Kb del antagonista se calcularon
utilizando la ecuación:
Kb =
IC50/(1+([3/EC50])
en donde EC50 era la potencia de la
orexina-A humana determinada en el análisis (en
términos de nM) e IC50 se expresa en términos
molares.
Compuestos de los Ejemplos sometidos a ensayo de
acuerdo con este método tenían valores pKb en el intervalo de
6,5-8,4 en el receptor de orexina-2
clonada humana.
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en
donde
X representa (CH_{2});
Y representa CH_{2}, CO, CH(OH) o
CH_{2}CH(OH);
Het es un grupo heteroarilo bicíclico
opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en
quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, naftiridinilo,
benzotiazolilo, indolilo, triazolopiridinilo, furopiridinilo,
piridopirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, oxazolilpiridinilo,
tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzofuranilo o
tetrahidrotriazolopiridinilo;
Ar^{2} representa un fenilo opcionalmente
sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros seleccionado
del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
triazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo, en donde el fenilo o grupo
heterociclilo está sustituido con R^{1}; o Ar^{2} representa un
grupo aromático bicíclico o un grupo heteroaromático bicíclico
opcionalmente sustituido, que contiene hasta 3 heteroátomos
seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, ciano,
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos
seleccionados de N, O y S;
en donde los sustituyentes opcionales para los
grupos Het, Ar^{2} y R^{1} son halógeno, hidroxi. Oxo, ciano,
nitro, alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), hidroxi-alcoxi
(C_{1-4}), halo-alquilo
(C_{1-4}), halo-alcoxi
(C_{1-4}), aril-alcoxi
(C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-6})-alcoxi
(C_{1-4}), alcanoílo (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil
(C_{1-4})-sulfonilo, alquil
(C_{1-4})-sulfoniloxi, alquil
(C_{1-4})-sulfonil-alquilo
(C_{1-4}), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonil-alquilo (C_{1-4}),
alquil (C_{1-4})-sulfonamido,
alquil (C_{1-4})-amido, alquil
(C_{1-4})-ulfonamido-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})-amido-alquilo
(C_{1-4}), arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo (C_{1-4}),
arilcarboxamido-alquilo (C_{1-4}),
aroílo, aroil-alquilo (C_{1-4}) o
aril-alcanoílo (C_{1-4}); un grupo
R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r},
R^{a}CON(R^{a})(CH_{2})_{r},
R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r},
R^{a}R^{b}NSO_{2}(CH_{2})_{r} o
R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r}, en que cada
uno de R^{a} y R^{b}, independientemente, representa un átomo de
hidrógeno o un alquilo (C_{1-4}), o en que
R^{a}R^{b} forma parte de un anillo de azacicloalcano
(C_{3-6}) o
(2-oxo)azacicloalcano y r representa cero o
un número entero de 1 a 4. Sustituyentes adicionales son acilo
(C_{1-4}), arilo, aril-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})-amino-alquilo
(C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-,
R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en donde n representa un
número entero de 1 a 4. Adicionalmente, cuando el sustituyente es
R^{a}R^{b}N(CH_{2})n- o
R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO, R^{a} con al menos un
CH_{2} de la porción (CH_{2})n del grupo forma un
azacicloalcano (C_{3-6}) y R^{b} representa
hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o, con el
nitrógeno al que está fijado, forma un segundo azacicloalcano
(C_{3-6}) fusionado al primer azacicloalcano
(C_{3-6});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido,
piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, tienilo, naftilo,
triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
sustituido, piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo u oxadiazolilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar^{2} está opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N, alcoxi (C_{1-4}),
R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}, acilo
(C_{1-4}) y alquil
(C_{1-4})-amido.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde Het es bencimidazolilo,
benzofuranilo o benzoxazolilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde Y representa CH_{2}.
7. Un compuesto de fórmula (I), seleccionado del
grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de uno cualquiera de
ellos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de la obesidad, diabetes, trastornos del
sueño, insomnio, parasomnio o apoplejía.
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