UA117940C2 - Новий спосіб синтезу 7-метоксинафтален-1-карбальдегіду і його застосування в синтезі агомелатину - Google Patents
Новий спосіб синтезу 7-метоксинафтален-1-карбальдегіду і його застосування в синтезі агомелатину Download PDFInfo
- Publication number
- UA117940C2 UA117940C2 UAA201606901A UAA201606901A UA117940C2 UA 117940 C2 UA117940 C2 UA 117940C2 UA A201606901 A UAA201606901 A UA A201606901A UA A201606901 A UAA201606901 A UA A201606901A UA 117940 C2 UA117940 C2 UA 117940C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- conversion
- industrial synthesis
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 15
- WYDUFXRPFJPXGH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(OC)=CC=C21 WYDUFXRPFJPXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical group [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N captafol Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)C(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UNFNRIIETORURP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 UNFNRIIETORURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- -1 transition metal salt Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLRHRVKMEDXJPI-UHFFFAOYSA-N (1-formyl-7-methoxynaphthalen-2-yl)methanesulfonic acid Chemical compound COc1ccc2ccc(CS(O)(=O)=O)c(C=O)c2c1 ZLRHRVKMEDXJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQGADZACBGKOHW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-7-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(O)=C(C=O)C2=CC(OC)=CC=C21 WQGADZACBGKOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1 KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- MPIMZAKRTOXRAO-UHFFFAOYSA-N N[C]N Chemical class N[C]N MPIMZAKRTOXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N aminoboron Chemical compound N[B] TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- XYYQWMDBQFSCPB-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethylsilane Chemical compound COC([SiH3])OC XYYQWMDBQFSCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/86—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується промислового способу синтезу сполуки формули (І): .
Description
Даний винахід належить до нового способу промислового синтезу (7-метокси-1-нафтален-1- карбальдегіду і до його застосування в промисловому отриманні агомелатину, або М-(2-(7- метокси-1-нафтил)етиліІацетаміду.
Більш конкретно, даний винахід належить до способу промислового синтезу сполуки формули (1): (0510;
МеОо
Сполука формули (І), отримувана у відповідності до способу за винаходом, є застосовуваною у синтезі агомелатину, або М-(2-(7-метокси-1-нафтил)етилІіацетаміду, формули (у:
МНСОМе
Ме
Агомелатин, або М-(2-(7-метокси-1-нафтил)етиліІацетамід, має цінні фармакологічні якості.
Він має, насправді, подвійну характеристику, з однієї сторони, антагоніста рецепторів мелатонінергічної системи та, з іншої сторони, антагоніста рецептора 5-НТ2С. Ці властивості забезпечують його активність у центральній нервовій системі і, більш конкретно, у лікуванні великої депресії, сезонного афективного розладу, порушень сну, сердечно-судинних патологій, патологій травної системи, безсоння і втомлюваності внаслідок розладів добового ритму, апетиту й ожиріння. пИр://ммм-іар. ції-дгепобіе /сіепігопе/роптеїтО/тдлЛото хПио.|ра
Агомелатин, його отримання та його застосування у терапії були описані в описах європейських патентів ЕР 0 447 2851 ЕР 1 564 202.
У зв'язку із фармацевтичною цінністю цієї сполуки, важливо мати можливість отримувати її за допомогою ефективного способу синтезу, який легко перенести у промисловий масштаб і який дає агомелатин із хорошим виходом та з відмінною чистотою, виходячи з економічних і легкоотримуваних вихідних матеріалів.
Опис патенту ЕР 0 447 285 описує отримання агомелатину за вісім етапів, виходячи з 7- метокси-1-тетралону. Проте, при переносі на промисловий масштаб, швидко з'явилися труднощі у здійсненні цього способу.
У літературі описано отримання 7-метокси-нафтален-1-карбальдегіду за 5 етапів, виходячи з в-аміно-нафтален-2-олу (Капаадацйа еї аї., Теїігапедгоп Гей. 2012, 53, 7125-7127). Також було описано отримання 7-метокси-нафталін-1-карбальдегіду за 4 етапи, виходячи з 7-метокси- тетралону (Сагіраї; єї аї., Віоогд. Мед. Спет. Гей. 1997, 7, 1421-1426). 7-Метокси-1-тетралон і 8- аміно-нафтален-2-ол є, проте, дорогими вихідними матеріалами і, отже, досі продовжується пошук нових шляхів синтезу, особливо виходячи з менш дорогих реагентів.
Заявник продовжив свої дослідження і розробив новий промисловий синтез, який, відтворюваним способом, і без необхідності кропіткої очистки, дає агомелатин із чистотою, яка сумісна із його застосуванням у якості фармацевтичного активного інгредієнта, виходячи з менш дорогого і більш легко отримуваного вихідного матеріалу.
Більш конкретно, на даний момент заявник розробив новий промисловий спосіб синтезу, який дозволяє отримати 7-метокси-нафтален-1-карбальдегід відтворюваним способом без необхідності трудомісткої очистки, із застосуванням 7-метокси-нафтален-2-олу в якості вихідного матеріалу. Цей новий вихідний матеріал має перевагу простоти і може бути легко отриманий у великих кількостях при менших затратах. 7-Метокси-нафтален-2-ол також має ту перевагу, що має у своїй структурі нафталенову кільцеву систему, яка дозволяє уникнути етапу ароматизації у синтезі етапу, який завжди є проблемним із промислової точки зору.
Більш конкретно, даний винахід належить до способу промислового синтезу сполуки формули (1):
(Ф15(0)
Мео
Фе (0) за яким 7-метокси-нафтален-2-ол формули (ПП):
Мео он застосовують у реакції, причому реакцію формілювання здійснюють за позицією 1 сполуки формули (ІІЇ) з отриманням сполуки формули (ІМ): (Ф15(9)
Мео он
Фо (ПМ) сполуку формули (ІМ) піддають реакції сульфування з отриманням сполуки формули (М): (Ф15(0)
Мео ОБО
Фе (У де ЕК являє собою -СНв, -(СНг)2-СНз, -СЕз або толільну групу; сполука формули (М) вступає у реакцію дезоксигенування у присутності перехідного металу та відновлюючого засобу з отриманням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини.
Сполука формули (Ії) є комерційно доступною або може бути легко отриманою спеціалістом у даній галузі техніки із застосуванням хімічних реакцій, які є загальноприйнятими або описані в літературі.
Е, переважно, являє собою -СНз або толільну групу.
У способі за винаходом перетворення сполуки формули (ІП) на сполуку формули (ІМ) включає дію етілортоформіату за присутності аніліну з наступним гідролізом проміжного отриманого іміну.
У способі за винаходом перетворення сполуки формули (ІМ) на сполуку формули (М) включає етап сульфування, здійснюваний за допомогою дії сульфонілхлориду, сульфонового ангідриду або сульфоніміду. У переважному варіанті реалізації винаходу цей етап сульфування здійснюють за допомогою дії сульфонілхлориду і, конкретно, тозилхлориду або мезилхлориду.
У способі за винаходом перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) включає етап дезоксигенування у присутності перехідного металу та відновлюючого засобу.
Переважно, перехідний метал являє собою нікель, паладій або платину. Такий перехідний метал може бути або у вигляді солі, або у вигляді простої речовини. Переважно, сіль перехідного металу являє собою сіль нікелю або сіль паладію, більш переважно, сіль паладію.
Переважно, відновлюючий засіб являє собою або гідрид, такий як натрій боргідрид, або літій алюмогідрид; або аміноборан, такий як диметиламінборан; або алкоксисилан, такий як диметоксиметилсилан; або алкілсилан, такий як триетилсилан; або лужноземельний метал, такий як магній; або молекулярний гідроген. Переважно, відновлюючий засіб являє собою молекулярний гідроген, який застосовують безпосередньо у газоподібному стані або опосередковано отримують при розкладанні амоній форміату. Відновлюючий засіб, переважно, молекулярний гідроген, отримують шляхом розкладання амоній форміату.
У відповідності до іншого переважного варіанту реалізації винаходу перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) включає етап дезоксигенування у присутності нікелю, конкретно, солі нікелю, і гідриду, переважно, натрій боргідриду.
У відповідності до іншого переважного варіанту реалізації винаходу перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) включає етап дезоксигенування у присутності паладію і молекулярного гідрогену.
У відповідності до іншого переважного варіанту реалізації винаходу перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) включає етап дезоксигенування у присутності паладію та лужноземельного металу, переважно, магнію.
Переважно, реакцію перетворення сполуки формули (У) на сполуку формули (І) здійснюють у диметилформаміді, діоксані, тетрагідрофурані та толуолі і, більш переважно, диметилформаміді.
Переважно, реакцію перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) здійснюють між 25 і 110 "С, більш конкретно, між 40 і 95 76.
У відповідності до іншого переважного варіанту реалізації винаходу перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) включає етап дезоксигенування у присутності перехідного металу, відновлюючого засобу та ліганду.
Ліганд може представляти собою або фосфіновий ліганд, або діамінокарбеновий ліганд, більш переважно, фосфіновий ліганд і, більш конкретно, 1,3-біс(ідифенілфосфіно)пропан або (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-дііл)бісідифенілфосфан).
Варіант, який є вигідним у випадку промислового способу синтезу, включає перетворення сполуки формули (ІМ), здійснюване з утворенням безпосередньо сполуки формули (І), вказаної реакції сульфування та вказаної реакції дезоксигенування у присутності перехідного металу, здійснюваної в якості "однореакторної" процедури.
Цей спосіб є особливо переважним із наступних причин: - він робить можливим отримання сполуки формули (Ї) у промисловому масштабі з хорошими виходами, виходячи з простого і недорогого вихідного матеріалу; - він робить можливим уникнути реакції ароматизації тому що нафталенова кільцева система присутня у вихідному субстраті; - він робить можливим отримання агомелатину, виходячи з 7-метокси-нафтален-2-олу з меншою кількістю етапів.
Сполуки формули (М), отримувані у відповідності до способу за винаходом, є новими і корисними в якості проміжних сполук у синтезі агомелатину і сполуки формули (1).
Переважні сполуки формули (М) являють собою наступні: - 1-форміл-7-метоксинафтален-2-іл 4-метилбензенсульфонат; - 1-форміл-7-метоксинафтален-2-іл метансульфонат.
Сполуку формули (І), отримувану таким чином, потім піддають серії звичайних хімічних реакцій (наприклад, відновленню альдегіду у первинний спирт, ціануванню, відновленню і ацетилюванню отримуваного первинного аміну) з отриманням агомелатину формули (ІІ).
Приклади, наведені нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його будь-яким способом.
Для того, щоб правильно перевірити шляхи реакції, систематично виділяли та визначали інтермедіати синтезу. Проте, можливо істотно оптимізувати процедуру шляхом обмеження кількості виділених проміжних сполук.
Структури описаних сполук підтверджували звичайними технологіями спектроскопії: протонним ЯМР (с - синглет; д - дублет; дд - дублет дублетів); карбоновим ЯМР (с - синглет; д - дублет; к - квадруплет). 10) ПРИКЛАД 1: 7-метоксинафтален-1-карбальдегід
Етап А: 2-гідрокси-7-метоксинафтален-1-карбальдегід
У колбу, обладнану холодильником, вводили 7-метоксинафтален-2-ол (3,5 г; 20,11 ммоль), етилортоформіат (3,51 мл; 21,12 ммоль) та анілін (1,83 мл; 20,11 ммоль). Після перемішування протягом 20 годин зі зворотним холодильником і охолодження, тверду речовину перемелювали в 2 М етанольному розчині хлористоводневої кислоти (20 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин при 60 "С і охолодження, тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, а потім промивали водою і висушували за допомогою азеотропної перегонки з етанолом і застосовували безпосередньо без будь-якої додаткової очистки (2,95 г; 73 90).
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІ», в ч./млн.): 13,17 (с, 1Н); 10,74 (с, 1Н); 7,88 (д, У - 9,1
Гц, ТН); 7,69 (д, У - 8,9 Гц, 1Н); 7,65 (д, У - 2,4 Гц, 1Н); 7,07 (дд, у) - 8,9 та 2,4 Гц, 1Н); 6,97 (д, у - 9,1 Гц, 1Н); 3,95 (с, ЗН).
Етап В: 1-форміл-7-метоксинафтален-2-іл-4-метилбензенсульфонат
До розчину продукту з Етапу А вище (1 г; 4,95 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали триетиламін (826 мкл; 5,94 ммоль) і тозилхлорид (0,99 г; 5,2 ммоль). Після перемішування протягом 24 годин, розчинник випарювали, а залишок потім поміщали у суміш вода/етилацетат.
Органічну фазу промивали розведеним розчином хлористоводневої кислоти, водою і насиченим розчином солі, а потім висушували над натрій сульфатом і відфільтровували. Випарювання розчинників давало неочищений продукт, який очищали за допомогою перекристалізації із гарячого етилацетату для отримання вказаної у назві сполуки (1,132 г; 65 905).
Температура плавлення: 147-148 76.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІз», в ч./млн.): 10,41 (с, 1Н); 8,68 (д, У - 2,6 Гц, 1Н); 7,95 (д, У -8,9 Гц, 1Н); 7,74 (д, 9 -8,2 Гц, 2Н); 7,72 (д, У -8,9 Гц, 1Н); 7,33 (д, У - 8,2 Гц, 2Н); 7,19 (дд, у) 28,9 та 2,6 Гц, 1Н); 7,15 (д, У - 8,9 Гц, 1Н); 3,93 (с, ЗН); 2,45 (с, ЗН). 136 ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІ», в ч./млн.): 190,3 (д); 161,5 (с); 154,3 (с); 146,4 (с); 136,4 (д); 132,8 (с); 131,5 (с); 130,3 (2 х д); 129,9 (д); 128,6 (2 х д); 127,8 (с); 121,5 (с); 120,1 (д); 118,6 (д); 104,1 (д); 55,6 (ю); 21,9 (ю).
Етап С: 7-метоксинафтален-1-карбальдегід
Продукт із Етапу В вище (356 мг; 1 ммоль), паладій ацетат (4,5 мг; 0,02 ммоль), 1,3- бісідифенілфосфіно)пропан (8,2 мг; 0,02 ммоль), диметилформамід (2 мл), триетиламін (556 мкл; 4 ммоль) і метанову кислоту(150 мкл; 4 ммоль) вводили у колбу, поміщену у піч, і продували аргоном. Колбу поміщали на баню, нагрівали до 90 "С протягом 1,5 годин. Після охолодження, суміш розбавляли етилетаноатом і промивали органічну фазу за допомогою 1 М водного розчину хлористоводневої кислоти і насиченого розчину солі, висушували над натрій сульфатом і відфільтровували. Після випарювання розчинника, неочищений продукт очищали за допомогою фільтрування над нейтральним алюміній оксидом для отримання вказаної у назві сполуки (139 мг; 75965).
Температура плавлення: 65-67 70.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІз, 300,13 МГЦ, в ч./млн.): 10,29 (с, 1Н); 8,75 (д, У - 2,6
Гц, 1Н); 7,99 (д, У -8,1 Гц, 1Н); 7,9 (д, У - 7,1 Гц, 1Н); 7,77 (д, у - 8,9 Гц, 1Н); 7,45 (дд, у) - 8,1 та 71 Гц, 1Н); 7,23 (дд, У - 8,9 та 2,6 Гц, 1Н); 3,98 (с, ЗН). 13 ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІз, 75,5 МГц, в ч./млн.): 194,1 (д); 160,7 (с); 138,3 (д); 135,1 (д); 132,2 (с); 130,2 (с); 129,9 (д); 129,3 (с); 122,5 (д); 119,8 (д); 103,6 (д); 55,6 (ю).
ПРИКЛАД 2: 7-метоксинафтален-1-карбальдегід
Етап А: 1-форміл-7-метоксинафтален-2-ілметансульфонат
До розчину сполуки, отриманої на Етапі А Прикладу 1 (300 мг; 1,485 ммоль), у дихлорметані (5 мл) додавали триєтиламін (250 мкл; 1,782 ммоль) і мезилхлорид (120 мкл). Після перемішування протягом однієї години, розчинник випарювали, а залишок поміщали у суміш етилацетат/вода. Органічну фазу промивали двічі водою і потім розчином солі, висушували над натрій сульфатом і відфільтровували. Випарювання розчинника давало чистий вказаний у назві продукт (416 мг; 9595) без необхідності очистки.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІ», в ч./млн.): 10,74 (с, 1Н); 8,72 (д, У - 2,4 Гц, 1Н); 8,03 (д,У - 8,9 Гц, 1Н); 7,75 (д, У - 8,9 Гц, 1Н); 7,36 (д, У - 8,9 Гц, 1Н); 7,22 (дд, у - 8,9 та 2,4 Гц, 1Н); 3,97 (с, ЗН); 3,32 (с, ЗН). 13 ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІз», в ч./млн.): 190,4 (д); 161,6 (с); 153,2 (с); 136,8 (д); 133,1 (с); 130,0 (д); 128,0 (с); 121,6 (с); 120,3 (д); 118,2 (д); 104,0 (д); 55,7 (кю); 38,5 (ю.
Етап В: 7-метоксинафтален-1-карбальдегід
Вказаний у назві продукт (84 95) отримували у відповідності зі способом, описаним на Етапі 10) С Приклада 1, виходячи з продукту, отримуваного на стадії А вище, і з часом реакції 4 години при 90 "С замість 1,5 годин.
Температура плавлення: 65-67 70.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІз, 300,13 МГЦ, в ч./млн.): 10,29 (с, 1Н); 8,75 (д, У - 2,6
Гц, 1Н); 7,99 (д, У - 8,1 Гц, 1Н); 7,9 (д, У - 7,1 Гц, 1Н); 7,77 (д, У - 8,9 Гц, 1Н); 7,45 (дд, У - 8,1 та 71 Гц, 1Н); 7,23 (дд, У - 8,9 та 2,6 Гц, 1Н); 3,98 (с, ЗН). 13 ЯМР спектроскопічний аналіз (СОСІз, 75,5 МГц, в ч./млн.): 194,1 (д); 160,7 (с); 138,3 (д); 135,1 (д); 132,2 (с); 130,2 (с); 129,9 (д); 129,3 (с); 122,5 (д); 119,8 (д); 103,6 (д); 55,6 (ю.
ПРИКЛАД 3: 7-метоксинафтален-1-карбальдегід
До розчину 7-метокси-нафтален-2-олу (70 мг; 0,35 ммоль) у безводному диметилформаміді 60 (1 мл) у колбі, яку продували аргоном, додавали натрій гідрид (6095; 17 мг; 0,415 ммоль) у вигляді декількох порцій. Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім у вигляді декількох порцій додавали тозилхлорид (190,5 мг; 0,36 ммоль). Після перемішування протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища, додавали 1,3-біс(ідифенілфосфіно)пропан (7,1 мг; 0,017 ммоль), паладій ацетат (3,9 мг; 0,073 ммоль), триетиламін (192 мкл; 1,38 ммоль) і метанову кислоту (150 мкл; 4 ммоль) і нагрівали реакційну суміш при 90 "С протягом 1,5 годин. Після охолодження, суміш розбавляли етилетаноатом і промивали органічну фазу за допомогою 1 М водного розчину хлористоводневої кислоти і потім розчином солі, висушували над натрій сульфатом і відфільтровували. Після випарювання розчинника, неочищений продукт відфільтровували над нейтральним алюміній оксидом (елюент: етилацетат) для отримання вказаної у назві сполуки (61,6 мг; 95 95).
Температура плавлення: 65-67 70.
Claims (22)
1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (1): сно Мей ся . поши ех р. (Фо за яким 7-метоксинафтален-2-ол формули (1): Мей | ке Он (п 20 застосовують для реакції, причому формільну групу вводять у положення 1 з одержанням сполуки формули (ІМ): сно Мей он о ро (У рий де сполуку формули (ІМ) піддають реакції сульфування з одержанням сполуки формули (М): сно МеО лк ОБО І! | ! СУ 25 де К являє собою -СНз, -(СНг)2-СНз, -СЕз або толільну групу; сполуку (М) піддають реакції дезоксигенування у присутності перехідного металу та відновлюючого засобу з одержанням сполуки формули (І), яку виділяють у вигляді твердої речовини.
2. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому К являє собою -СНз або 30 толільну групу.
3. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому перетворення сполуки формули (ІМ) на сполуку формули (М) здійснюють за допомогою дії сульфонілхлориду, сульфонового ангідриду або сульфоніміду.
4. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 3, в якому перетворення сполуки формули (ІМ) на сполуку формули (М) здійснюють за допомогою дії сульфонілхлориду.
5. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому у перетворенні сполуки формули (М) на сполуку формули (І) перехідний метал являє собою нікель, паладій або платину.
6. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому у перетворенні сполуки формули (М) на сполуку формули (І) перехідний метал являє собою сіль паладію.
7. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) здійснюють у диметилформаміді, діоксані, тетрагідрофурані або толуолі.
8. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 7, в якому перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) здійснюють у диметилформаміді.
9. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) здійснюють між 25 і 110 76.
10. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 9, в якому перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) здійснюють між 40 і 95 76.
11. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому у перетворенні сполуки формули (М) на сполуку формули (І) відновлюючий засіб являє собою молекулярний гідроген.
12. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 11, в якому молекулярний гідроген одержують шляхом розкладання форміату амонію.
13. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) здійснюють у присутності паладію і молекулярного гідрогену.
14. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) за п. 1, в якому перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (І) здійснюють у присутності (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5- діїл)/бісідифенілфосфану) або 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану.
15. Сполука формули (М) за п. 1, яка придатна для застосування як проміжної сполуки в синтезі сполуки формули (1).
16. Сполука формули (М) за п. 15, яка придатна для застосування як проміжної сполуки в синтезі агомелатину формули (11).
17. Сполука формули (М) за пп. 15 та 16, що вибрана з наступних сполук: - 1-форміл-7-метоксинафтален-2-іл 4-метилбензенсульфонату; - 1-форміл-7-метоксинафтален-2-іл метансульфонату.
18. Застосування сполуки формули (М) за пп. 15-17 в синтезі сполуки формули (1).
19. Застосування сполуки формули (М) за п. 18 в синтезі агомелатину формули (І).
20. Застосування сполуки формули (І) за п. 1 в синтезі сполуки формули (1).
21. Застосування сполуки формули (І) за п. 20 в синтезі агомелатину формули (І).
22. Спосіб синтезу агомелатину, виходячи зі сполуки формули (М), за яким сполуку формули (М) одержують шляхом способу синтезу за одним із пп. 1-4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1362200A FR3014434B1 (fr) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| PCT/FR2014/053159 WO2015082849A2 (fr) | 2013-12-05 | 2014-12-04 | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA117940C2 true UA117940C2 (uk) | 2018-10-25 |
Family
ID=50482960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201606901A UA117940C2 (uk) | 2013-12-05 | 2014-04-12 | Новий спосіб синтезу 7-метоксинафтален-1-карбальдегіду і його застосування в синтезі агомелатину |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9701608B2 (uk) |
| EP (1) | EP3077355B1 (uk) |
| JP (1) | JP2016539169A (uk) |
| KR (1) | KR20170018799A (uk) |
| CN (1) | CN105793226B (uk) |
| AU (1) | AU2014358967B2 (uk) |
| CA (1) | CA2932196C (uk) |
| CY (1) | CY1120160T1 (uk) |
| DK (1) | DK3077355T3 (uk) |
| EA (1) | EA031684B1 (uk) |
| ES (1) | ES2668527T3 (uk) |
| FR (1) | FR3014434B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20186847B (uk) |
| HR (1) | HRP20180693T1 (uk) |
| HU (1) | HUE036874T2 (uk) |
| LT (1) | LT3077355T (uk) |
| MA (1) | MA39062B1 (uk) |
| MD (1) | MD20160072A2 (uk) |
| ME (1) | ME03048B (uk) |
| MX (1) | MX2016007130A (uk) |
| NO (1) | NO3077355T3 (uk) |
| PL (1) | PL3077355T3 (uk) |
| PT (1) | PT3077355T (uk) |
| RS (1) | RS56933B1 (uk) |
| RU (1) | RU2680243C1 (uk) |
| SI (1) | SI3077355T1 (uk) |
| TR (1) | TR201802197T4 (uk) |
| UA (1) | UA117940C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015082849A2 (uk) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| KR100849559B1 (ko) * | 2004-01-22 | 2008-07-31 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제 |
| FR2866337B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'aglomelatine |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2918369B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN101638376B (zh) * | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2013
- 2013-12-05 FR FR1362200A patent/FR3014434B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-04-12 UA UAA201606901A patent/UA117940C2/uk unknown
- 2014-12-04 SI SI201430642T patent/SI3077355T1/en unknown
- 2014-12-04 AU AU2014358967A patent/AU2014358967B2/en not_active Ceased
- 2014-12-04 CN CN201480066210.9A patent/CN105793226B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-04 RU RU2016126660A patent/RU2680243C1/ru active
- 2014-12-04 GE GEAP201414198A patent/GEP20186847B/en unknown
- 2014-12-04 CA CA2932196A patent/CA2932196C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-04 MD MDA20160072A patent/MD20160072A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 JP JP2016536761A patent/JP2016539169A/ja not_active Ceased
- 2014-12-04 KR KR1020167017809A patent/KR20170018799A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 WO PCT/FR2014/053159 patent/WO2015082849A2/fr active Application Filing
- 2014-12-04 HU HUE14821796A patent/HUE036874T2/hu unknown
- 2014-12-04 ES ES14821796.1T patent/ES2668527T3/es active Active
- 2014-12-04 LT LTEP14821796.1T patent/LT3077355T/lt unknown
- 2014-12-04 EA EA201600439A patent/EA031684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-04 DK DK14821796.1T patent/DK3077355T3/en active
- 2014-12-04 MX MX2016007130A patent/MX2016007130A/es unknown
- 2014-12-04 US US15/101,120 patent/US9701608B2/en active Active
- 2014-12-04 ME MEP-2018-43A patent/ME03048B/me unknown
- 2014-12-04 TR TR2018/02197T patent/TR201802197T4/tr unknown
- 2014-12-04 RS RS20180247A patent/RS56933B1/sr unknown
- 2014-12-04 PL PL14821796T patent/PL3077355T3/pl unknown
- 2014-12-04 EP EP14821796.1A patent/EP3077355B1/fr active Active
- 2014-12-04 PT PT148217961T patent/PT3077355T/pt unknown
- 2014-12-04 MA MA39062A patent/MA39062B1/fr unknown
- 2014-12-04 NO NO14821796A patent/NO3077355T3/no unknown
-
2018
- 2018-05-02 CY CY20181100451T patent/CY1120160T1/el unknown
- 2018-05-03 HR HRP20180693TT patent/HRP20180693T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101135336B1 (ko) | 아고멜라틴의 합성 방법 | |
| KR101127278B1 (ko) | 아고멜라틴의 합성 방법 | |
| KR101466245B1 (ko) | 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 | |
| WO2015154637A1 (zh) | 一种制备西洛多辛中间体的方法 | |
| WO2012070025A1 (en) | Process for the preparation of agomelatine | |
| Landagaray et al. | New melatonin (MT1/MT2) ligands: Design and synthesis of (8, 9-dihydro-7H-furo [3, 2-f] chromen-1-yl) derivatives | |
| JP5021004B2 (ja) | アゴメラチン合成の新規な方法 | |
| RU2683279C1 (ru) | Новый способ синтеза агомелатина | |
| WO2016161826A1 (zh) | 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 | |
| UA117940C2 (uk) | Новий спосіб синтезу 7-метоксинафтален-1-карбальдегіду і його застосування в синтезі агомелатину | |
| TWI500596B (zh) | 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 | |
| JP2019534313A (ja) | 光学活性ジアザスピロ［４．５］デカン誘導体の分割 | |
| CN107641080A (zh) | 一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法 | |
| TW201309623A (zh) | 阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 | |
| CN109305932B (zh) | 一种西洛多辛中间体的制备方法 | |
| CA2747392A1 (en) | Process for the preparation of n-[5-(3-dimethylamino-acryloyl)-2-fluoro-phenyl]-n-methyl-acetamide | |
| EP3845518A1 (en) | Preparation method for (1r,3s)-3-amino-1-cyclopentanol and salts thereof | |
| Taborsky | Preparation of Halo-5-nitro-2-furanancrylanilides | |
| CN106883140A (zh) | 一种含叠氮基小分子化合物的制备方法 | |
| ITMI20111672A1 (it) | Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato | |
| WO2015082848A2 (fr) | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |