[go: up one dir, main page]

UA113208C2 - Похідні бензаміду для інгібування активності abl1, abl2 та bcr-abl1 - Google Patents

Похідні бензаміду для інгібування активності abl1, abl2 та bcr-abl1 Download PDF

Info

Publication number
UA113208C2
UA113208C2 UAA201412051A UAA201412051A UA113208C2 UA 113208 C2 UA113208 C2 UA 113208C2 UA A201412051 A UAA201412051 A UA A201412051A UA A201412051 A UAA201412051 A UA A201412051A UA 113208 C2 UA113208 C2 UA 113208C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
phenyl
mmol
hydroxypyrrolidin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201412051A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48670630&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113208(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113208C2 publication Critical patent/UA113208C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук формули (І):, (І)де Y, Y, R, R, Rта Rвизначені у описі винаходу; здатних до інгібування активності BCR-ABL1 та його мутантів. Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук відповідно до даного винаходу, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, та способи застосування таких сполук при лікуванні раку.

Description

В, у ве Ї
ХМ в 2 М 2-й й
Ж м Кк то де У, Мі, Вч, В», Вз та Ка визначені у описі винаходу; здатних до інгібування активності ВСЕ-
АВІ 1 та його мутантів. Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук відповідно до даного винаходу, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, та способи застосування таких сполук при лікуванні раку.
ВА У. ве о Кк,
Ва М ХО і хх (І) Хі Ко
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет до попередньої заявки США Мо 61/647174, поданої 15 травня 2012 року, та попередньої заявки США Мо 61/790967, поданої 15 березня 2013 року, кожна з яких включена у дану заявку як посилання у повному обсязі.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до сполук, здатних до інгібування тирозинкіназної ферментативної активності білку Абельсона (АВІЛ1), Абельсон-спорідненого білку (АВІ 2) та споріднених химерних білків, зокрема, ВСК-АВІ 1. Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук відповідно до даного винаходу, фармацевтичних препаратів, що містять такі сполуки, та способи застосування таких сполук при лікуванні раку.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Тирозинкіназна активність АВІ 1 білку звичайно жорстко регулюється М-кінцевою кепіруючою областю 5НЗ домену, що грає важливу роль. Один регуляторний механізм включає міристоїлювання гліцин-2 залишку на М-кінцевому кеп-сайті та потім взаємодію з міристат- зв'язуючим сайтом у 5НІ каталітичному домені. Відмітною ознакою хронічного мієлогенного лейкозу (СМІ) є хромосома РПйадеїрпіа (РІ), утворена у результаті (9,22) реципрокальної хромосомної транслокації у гемтатопоетичній стовбуровій клітині. Ця хромосома несе ВСЕ-
АВІ1 онкоген, який кодує химерний ВСЕ-АВІ 1 білок, який не містить М-кінцевий кеп та містить конститутивно активний тирозинкіназний домен.
Хоча лікарські засоби, які інгібують тирозинкіназну активність ВСК-АВІ 1 через АТР- конкурентний механізм, такі як СівемесФфусіїмесф (іматиніб), ТазідпаФ (нілотиніб) та ЗргусеФ (дасатиніб), є ефективними для лікування СМІ, у деяких пацієнтів виникає рецидив через виникнення лікарсько-резистентних клонів, у яких мутації у ЗНІ1 домені заважають зв'язуванню з інгібітором. Хоча ТазідпафФ та 5ргусеїтю зберігають ефективність у відношенні багатьох СіІеемес- резистентних мутантних форм ВСК-АВІ1, мутація, у якій треонін-315 залишок замінений ізолейцином (Т315І), залишається нечутливою до всіх трьох лікарських засобів та може привести до розвитку резистентності до терапії у СМІ. пацієнтів. Тому інгібування ВСЕ-АВІ 1 мутацій, таких як Т315І, залишається незадоволеною медичною потребою. Окрім СМІ, ВСЕ-
АВІ гібридні білки є причиною, що викликає певний відсоток гострих лімфоцитарних лейкозів,
Зо та лікарські засоби, прицільно діючі на АВІ. кіназну активність, також є корисними для цього показання.
Засоби, що прицільно діють на міристоїл-зв'язуючий сайт (так звані алостеричні інгібітори), мають потенціал для лікування ВСК-АВІ 1 розладів (У. 2папод, Р. 9. Аагпап, М/. дайпКе, 5. УМ.
Сомап-дасор, А. а. (ії, А. Е. Іасоб, Т. біт, у). Ромегв, С. Оіегк5, РЕ. Зип, С.-8. Со, О. Оіпо, В. ОКгат, У. Спої, А. М/оісіеспомувКі, Х. Оепд, сх. Пи, Сх. Репаісн, А. 5ігаив5, М. Маї|раї, 5. Си2евієк,
Т. Типапа, У. ім, В. Витзцауа, М. Агат, Р. МУ. Мапіеу, у. В. Епдеп, сх. ОО. ОаІєу, М. УУагтийй.,
М.5. Ссмтау. Тагдеїпд ВСВА-АВІ. Бу сотрбіпіпу аїІовієгіс їй АТР-Бріпаіпд-5е іппіріюгв5. Маїиге 2010; 463:501-6). Для попередження виникнення лікарської резистентності результаті використання
АТР інгібітору та/або алостеричного інгібітору може бути розроблене комбіноване лікування з використанням обох типів інгібітору для лікування ВСК-АВІ 1-зв'язаних розладів. Зокрема, існує потреба у невеликих молекулах або їх комбінаціях, які інгібують активність ВСК-АВІ 1 та ВСЕ-
АВІ 1-мутації через АТР зв'язуючий сайт, міристоїл-зв'язуючий сайт або комбінацію обох сайтів.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу як інгібітори АВІ 1 кіназної активності мають потенціал для використання як терапевтичні засоби для лікування метастатичних інвазивних карцином та вірусних інфекцій, таких як покс-вірус та вірус Ебола.
Сполуки відповідно до даного винаходу також мають потенціал для лікування або профілактики захворювань або розладів, асоційованих з аномально активованою кіназною активністю АВГ 7 дикого типу, включаючи незлоякісні захворювання або розлади, такі як захворювання ЦНС, зокрема, нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба
Альцгеймера, хвороба Паркінсона), захворювання рухових нейронів (аміотрофічний бічний склероз), м'язові дистрофії, аутоїмунні та запальні захворювання (діабет та фіброз легенів), вірусні інфекції, пріонові захворювання.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У одному аспекті даний винахід забезпечує сполуки формули (1):
ве 19) н
У
(І) М Во де:
Ві являє собою піразоліл; де зазначений піразоліл є незаміщеним або заміщений 1-2 групами Ке;
В: являє собою піролідиніл; де зазначений піролідиніл заміщений однією групою К»7;
Аз вибирають з водню та галогену;
Ва вибирають з -5Е5 та -У2-СЕ»-У з;
Ве у кожному випадку незалежно вибирають з водню, гідрокси групи, метилу, метокси групи, ціано групи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміно групи, фторетилу, етилу та циклопропілу;
В; вибирають з гідрокси групи, метилу, галогену, метокси групи, гідроксиметилу, аміно групи, метил-аміно групи, аміно-метилу, трифторметилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, метил-карбоніл-аміно групи, диметил-аміно групи, 2-аміно-3-метилбутаноїл)окси групи, карбокси групи, метоксикарбонілу, фосфоноокси групи, ціано групи та амінокарбонілу;
У вибирають з СН та М;
У вибирають з СН та М;
Уг2 вибирають з СЕ», О та 5(О)о-; та
Уз вибирають з водню, хлору, фтору, метилу, дифторметилу та трифторметилу.
У другому аспекті даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або її М-оксидну похідну, індивідуальні ізомери та суміш ізомерів, або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з одним або декількома підходящими ексципієтами.
У третьому аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювання у тварини, де модуляція ВСК-АВІ 1 активності може попереджати, інгібувати або полегшувати патологію та/лабо симптоматологію захворювань, при цьому спосіб включає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її М-оксидної похідної, індивідуальних ізомерів та суміші ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі.
У четвертому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) для одержання лікарського засобу для лікування захворювання у тварини, у якому ВСЕК-АВІ 1
Зо активність сприяє патології та/або симптоматології захворювання.
У п'ятому аспекті даний винахід забезпечує сполуку формули І для застосування у терапії для тварини, у якому ВСК-АВІ1 активність сприяє патології та/або симптоматології захворювання.
У шостому аспекті даний винахід забезпечує спосіб одержання сполук формули (Ії) та їх М- оксидних похідних, пролікарських похідних, захищених похідних, індивідуальних ізомерів та суміші ізомерів та їх фармацевтично прийнятних солей.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг.1: порошкова рентгенівська дифрактограма (з використанням мідного джерела (лямбда - 1,54А) для вимірювання) для аморфної твердодисперсної композиції прикладу 9 (див. приклад 41), з 25 96 навантаженням сполуки прикладу 9 з РУР МАбаА (37,5 95) та Рпагтасоаї 603 (37,5 95).
Фіг.2: тварини з підшкірними КСІ-22 ксенотрансплантатами, які отримували щоденне лікування сполукою прикладу 9. Продемонстрована дозозалежна протипухлинна активність.
Фіг.3: КСІ-22 клітини вирощували як підшкірні ксенотрансплантати, та чотири тварини отримували дозу 75 мг/кг Нілотинібу ВІО (два рази на день). Коли у пухлин розвивалась резистентність до лікування Нілотинібом, дозування змінювали до 30 мг/кг сполуки прикладу 9 два рази на день. Лікування нілотиніб-резистентних пухлин сполукою прикладу 9 привело до регресії пухлин. Кожна лінія представляє окрему тварину.
Фіг.4: тваринам з підшкірними КСІ -22 ксенотрансплантатами вводили дозу у комбінації 30 мг/кг сполуки прикладу 9 два рази на день та 75 мг/кг Нілотинібу два рази на день. Кожна лінія представляє окрему тварину. Повну регресію пухлини спостерігали у всіх тварин та підтримували до кінця дослідження.
Визначення
Загальні терміни, використовувані вище та нижче у даній заявці, переважно мають у контексті даного розкриття наступні значення, якщо не зазначене інше, при цьому більш загальні терміни, де б вони не використовувалися, незалежно один від іншого, можуть бути замінені більш конкретними визначеннями або зберігатися, у такий спосіб визначаючи більш докладні варіанти втілення даного винаходу. "Алкіл" відноситься до розгалужених або нерозгалужених вуглеводневих груп, що містять від 1 до 7 атомів вуглецю (С:-7залкіл) або від 1 до 4 атомів вуглецю (Сі-залкіл). Репрезентативні приклади алкілу включають, але не обмежуються цим, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н- бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3- метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил та подібні. Заміщений алкіл являє собою алкільну групу, яка містить один або декілька, наприклад, один, два або три замісники, вибрані з галогену, гідрокси групи або алкоксигрупи.
Галогензаміщений алкіл та галогензаміщена алкокси група може бути або лінійною, або розгалуженою та включає метокси групу, етокси групу, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, дифторметокси групу, трифторметокси групу та подібні. "Арил" означає моноциклічну або конденсовану біциклічну ароматичну кільцеву структуру, що містить від шести до десяти кільцевих атомів вуглецю. Наприклад, арил може являти собою феніл або нафтил, переважно феніл. "Арилен" означає двовалентний радикал, утворений з арильної групи. "ВСВ-АВІ 1" відноситься до гібридного білку, утвореного з М-кінцевих екзонів гену, що включає область з кластером точкових розривів (ВСЕ), та основної С-кінцевої частини (екзони 2-11) Ареі5оп(АВІ 1) гену. Найбільш розповсюджені гібридні транскрипти кодують 210-кДа білок (рг1овВсВ-АВІ 1), хоча більш рідкі транскрипти кодують 190-кДа білок (рІОВСК-АВІ 1) та 230- кДа білок (р2езЗОВвсСк-АВІ 1). АВІ 1 послідовності цих білків містять АВІ1 тирозинкіназний домен, який є жорстко регульованим у білку дикого типу, але конститутивно активованим у ВСЕ-АВІ 1 гібридних білках. Ця тирозинкіназа з порушеною регуляцією взаємодіє з декількома клітинними сигнальними путями, приводячи до трансформації та порушеної регуляції проліферації клітин. "ВСВ-АВІ 1 мутанти" відносяться до численних моносайтових мутацій у ВСК-АВІ 1, що включають: ((ІШ255-»Лізин, сІ0255-Валін, Тпг315-»Ізолейцин, Меї244-»МаІ), Рпе317-»ї еи,
Коо) І ем248--Маї, Меї343--ТПпг, СіІу250--АїЇа, Меї351--ТПпг, сіІу250--с1|Ім, СІи355-- Су, Іп252--Нів,
Рпе358--Аїа, СіІп252-зАгуд, Рпе359-»Маї, Туг253--Нів, МаІ379-- Пе, Туг253--Рпе, Рпе382--ї еи,
СІн255--І уз, І еиз387--Меї, СІ0и255--Маї, Ніз396--Рго, Рпе311--Пе, Ніз396--Агод, Рпе311--ї еи, зег417--Туг, Тпг315--ІПе, сІ0459--Ї уз та Рпе486--5ег.
Сполуки відповідно до даного винаходу є чутливими до заміщення на Кз/РК4« заміщеному кільці у положенні, яке є орто відносно точки приєднання МНС(О) групи. Для порівняння представлені, наприклад, наступні сполуки формули (І). Значення ІСзо прикладу 2 становить 1
НМ у порівнянні з хлор- або метилзаміщенням, де значення ІСв5о становить 1,6 та 1,8 мкМ, відповідно: в 6)
З т Саїїрег АВІ 1
Ве Фе (64-515) хо ІСво (мкМ|І (І) Мі во
Сполука формули (І)
Е в) -М 5 й ІФ ГІ М
Е М с сх й 2 0,001
М Суто
Приклад 2
Е
Бу» сі м (Ф) НМ
ІФ
Но | 1,6 -
М С утон
Р. Й (9) -М у С о Дін око
Н | 1,8 -
М ХК учон "Гетероарил" має значення, визначене для арилу вище, де один або декілька з кільцевих членів являє собою гетероатом. Наприклад, 5-8--ленний гетероарил містить мінімум 5 членів кільця, вибраних з вуглецю, азоту, кисню та сірки. Отже, 5-8--ленний гетероарил включає піридил, індоліл, індазоліл, хіноксалініл, хінолініл, бензофураніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензо|1,3З|діоксол, імідазоліл, бензоімідазоліл, піримідиніл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, тієніл та т. д. "Циклоалкіл" означає насичену, моноциклічну, біциклічну або зв'язану містковим зв'язком поліциклічну кільцеву структуру, що містить зазначену кількість кільцевих атомів. Наприклад,
Сз-лоциклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та т. д. Частково ненасичений циклоалкіл означає циклоалкіл, як визначено вище, з щонайменше одним подвійним зв'язком. "Гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл, як він визначений у даній заявці, за умови, що один або декілька із зазначених кільцевих атомів вуглецю заміщені групою, вибраною з -О-, -М-, -МВ-, -С(0)-, -5-, -5(0) - або -5(0)2-, де К являє собою водень, Сі-залкіл або азот-захисну групу (наприклад, карбобензилокси групу, пара-метоксибензилкарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, ацетил, бензоїл, бензил, пара-метокси-бензил, пара-метокси-феніл, 3,4-диметоксибензил та подібні). Наприклад, 3-8-членний гетероциклоалкіл включає морфоліно, піролідиніл, піролідиніл- 2-он, піперазиніл, піперидиніл, піперидинілон, 1,4-діокса-8-аза-спіро|4,5|дец-8-ил, тіоморфоліно, сульфаноморфоліно, сульфономорфоліно тощо. "Галоген" (або гало) переважно являє собою хлор або фтор, але також може бути бромом або йодом.
СГЕЕМЕСФ (іматиніб мезилати) показаний для лікування пацієнтів з КІТ (СО117)- позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (015). Він також показаний для лікування дорослих пацієнтів після повної макроскопічної резекції КІТ (СО117)-позитивних СІ5Т. Він також показаний для лікування вперше діагностованих дорослих пацієнтів та пацієнтів дитячого віку з філадельфійська хромосома-позитивним хронічним мієлоцитарним лейкозом з (РП-СМІ) у хронічній фазі та пацієнтів з РАИ-СМІ. у бластному кризі (ВС), фазі акселерації (АР) або у хронічній фазі (СР) після
Зо невдачі застосування інтерферон-альфа терапії. Він може також бути використаний як прицільно діючий лікарський засіб для лікування наступних рідкісних захворювань з обмеженими властивостями лікування: рецидивного або резистентного філадельфійська хромосома-позитивного гострого лімфобластного лейкозу (РАДА); мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань (МО5/МРОБ), зв'язаних З перегрупуванням генів рецепторів тромбоцитарного фактору росту (РОСЕК); агресивного системного мастоцитозу (АЗМ) без Ю816М с-КІТ мутації або з невідомим мутаційним статусом с-
КІТ; гіпереозинофільного синдрому/хронічного еозинофільного лейкозу (НЕБ/СЕЇ) з РІР1ЇІ1-
РОСЕНКа гібридною кіназою (мутаційний аналіз або РІЗН демонстрація делеції СНІС2 алелю) та для пацієнтів 3 НЕ5 та/або СЕЇ, які є РІР1І1-РОСЕКа гібридна кіназа-негативними або це невідомо; та неоперабельних, рецидивуючих та/або метастатичних випираючих дерматофібросарком (ОЕ5ЗР).
ТАБІСМАФ (нілотиніб) показаний для лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованим філадельфійська хромосома-позитивним хронічним мієлоцитарним лейкозом (РИ-СМІ) у хронічній фазі. Він може бути використаний для лікування дорослих пацієнтів, які більше не отримують позитивного результату або не переносять інші терапії, включаючи іматиніб (СГЕЕМЕСФ)), або отримували інші терапії, включаючи іматиніб (БІ ЕЕМЕС), але не можуть переносити їх.
ЗРЕУСЕЇ Ф (дазатиніб) являє собою рецептурний лікарський засіб для лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованим філадельфійська хромосома-позитивним (Рпж) хронічним мієлоцитарним лейкозом (СМІ) у хронічній фазі та для лікування дорослих пацієнтів, які більше не отримують позитивного результату або не переносять інші терапії, а також для пацієнтів з
А.
ВОБИОЕФ (Босутиніб) являє собою рецептурний лікарський засіб для лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованим філадельфійська хромосома-позитивним (Рпж) хронічним мієлоцитарним лейкозом (СМІ) у хронічній фазі та для лікування дорослих пацієнтів, які більше не отримують позитивного результату або не переносять інші терапії, а також для пацієнтів з
А.
Сполуки формули (І) можуть мати різні ізомерні форми. Наприклад, будь-який асиметричний атом вуглецю може бути присутній у (К)-, (5)- або (К, 5)-конфігурації, переважно у (К)- або (5)- конфігурації. Замісники на подвійному зв'язку або особливо на кільці можуть бути присутніми у цис- (-2-) або транс- (-Е-) формі. Сполуки, таким чином, можуть бути присутніми у вигляді сумішей ізомерів або переважно у вигляді чистих ізомерів, переважно у вигляді чистих діастереомерів або чистих енантіомерів. Наступні сполуки формули (І) можуть існувати у таутомерній формі:
Х. -Е щ-
Кк М й: : рр -
Хі во
ХУ. ака і: Ре но - їі в
Для ілюстрації таутомерії з наступними конкретними прикладами /(Н)-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинамід (права структура, нижче) являє собою таутомер /(К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(3- гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-3-іл)нікотинаміда (ліва структура, нижче), та навпаки: сі СІ ,еЕ (в) -М еЕ в) МН тс ТО й М фр З --- й М й: н |і, но |,
М угон М У угон
Коо)
Коли використовується форма множини (наприклад, сполуки, солі), вона включає і однину (наприклад, одна сполука, одна сіль). "Сполука" не виключає, що присутня (наприклад, у фармацевтичній композиції) більше ніж одна сполука формули (І) (або її сіль). Форму однини, таким чином, переважно слід розуміти як "один або декілька", менш переважно, альтернативно, як "один".
Термін "та/або її М-оксид, її таутомер та/або її (переважно фармацевтично прийнятна) сіль", головним чином, означає, що сполука формули (І) може бути присутня як така або у суміші з її
М-оксидом, у вигляді таутомеру (наприклад, у результаті кето-енольної, лактам-лактимної, амід- імідокислотної або енамін-імінової таутомерії), або у вигляді (наприклад, викликаною еквівалентною реакцією) суміші з її таутомером, або у вигляді солі сполуки формули (І) та/або будь-якої з цих форм або сумішей двох або більше таких форм.
Будь-які формули, представлені у даній заявці, призначені також для представлення немічених форм, а також ізотопномічених форм сполук. Ізотопномічені сполуки мають структури, відображені формулами, приведеними у даній заявці, за виключенням того, що один або декілька атомів замінені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 1940, 15М, 8, зр, згр, 855, 960), 128), 124), 125|, відповідно. Винахід включає різні ізотопномічені сполуки, як визначено у даній заявці, наприклад, ті, у яких радісактивні ізотопи, такі як ЗН та "С, або ті, у яких присутні нерадіоактивні ізотопи, такі як 2Н та "ЗС. Такі ізотопномічені сполуки корисні у метаболічних дослідженнях (з ""С), у дослідженнях кінетики реакцій (наприклад, з 2Н або ЗН), методах детекції або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або тканин субстрату або у радіоактивній терапії пацієнтів. Зокрема, "Є або мічена сполука можуть бути особливо бажаними для РЕТ або 5РЕСТ досліджень. Ізотопномічені сполуки відповідно до даного винаходу, як правило, можуть бути отримані за звичайними способами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або за способами, аналогічними тим, які описані у
Прикладах, що додаються, з використанням підходящих ізотопномічених реагентів.
Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, особливо дейтерієм (тобто 2Н або 0), може давати певні терапевтичні переваги у результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, більший період напівжиття іп мімо або зниження рівня необхідних доз або покращення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник сполуки відповідно до даного винаходу. Концентрація такого важкого ізотопу, особливо дейтерію, може бути визначена за допомогою ізотопного коефіцієнту збагачення. Термін
Зо "мотопний коефіцієнт збагачення", використовуваний у даній заявці, означає співвідношення між розповсюдженістю ізотопу та природною розповсюдженістю конкретного ізотопу. Якщо замісник у сполуці відповідно до даного винаходу позначений як дейтерій, така сполука має ізотопний коефіцієнт збагачення для кожного зазначеного атому дейтерію щонайменше 3500 (52,5 95 включення дейтерію у кожному певному атомі дейтерію), щонайменше 4000 (60 95 включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 96 включення дейтерію), щонайменше 5000 (75 Фо включення дейтерію), щонайменше 5500 (82,5 96 включення дейтерію), щонайменше 6000 (90 Фо включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (95 95 включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (97 956 включення дейтерію), щонайменше 6600 (99 95 включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (99,5 96 включення дейтерію).
Наприклад, сполука формули ІБ, представлена у даній заявці, де Кз являє собою водень та
У являє собою СН, може включати дейтерій на піролідинільному кільці, як показано:
Рв пе йо о Мік йо о ММ
Фі 5 --Нв 5 --в ше са ше сна р р
Ця дейтерована форма менш схильна до метаболічної трансформації (зліва вище) у порівнянні з недейтерованою формою (справа вище).
Опис кращих варіантів втілення
Даний винахід відноситься до сполук, здатних до інгібування активності ВСК-АВІ 1 або мутантів ВСК-АВІ 1 через алостеричний міристоїл-зв'язуючий сайт.
У одному варіанті втілення, що відноситься до сполук відповідно до даного винаходу, представлені сполуки формули (ІБ):
Ре
Ва (о) ММ овоча:
Н о (ІБ) де: Кз вибирають з водню та галогену; Ка вибирають з -5Е5 та -У2-СЕ2-Уз; Рв, коли зв'язаний з азотом піразолільного кільця, вибирають з водню, метилу, гідроксиетилу, фторетилу, етилу та циклопропілу; та Кє, коли зв'язаний з атомом вуглецю піразолільного кільця, вибирають з водню, гідрокси групи, метилу, метокси групи, ціано групи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміно групи, фторетилу, етилу та циклопропілу; К7 вибирають з гідрокси групи, метилу, галогену, метокси групи, гідроксиметилу, аміно групи, метил-аміно групи, аміно-метилу, трифторметилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, метил-карбоніл-аміно групи, диметил-аміно групи, 2- аміно-3-метилбутаноїл)окси групи, карбокси групи, метоксикарбонілу, фосфоноокси групи, ціано групи та амінокарбонілу; М: вибирають з СН та М; М» вибирають з СЕ», О та 5(0О)0-2; Уз вибирають з водню, фтору, хлору, метилу, дифторметилу та трифторметилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті втілення представлені сполуки формули (Іс):
Кв в, о м-м
ХХ зу
Н ча (Іс) ; де: Кз вибирають з водню та галогену; Ка вибирають з -5Е5 та -У2-СЕ2-Уз; Рв, коли зв'язаний з азотом піразолільного кільця, вибирають з водню, метилу, гідроксиетилу, фторетилу, етилу та циклопропілу; та Кє, коли зв'язаний з атомом вуглецю піразолільного кільця, вибирають з водню, гідрокси групи, метилу, метокси групи, ціано групи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміно групи, фторетилу, етилу та циклопропілу; К7 вибирають з гідрокси групи, метилу, галогену, метокси групи, гідроксиметилу, аміно групи, метил-аміно групи, аміно-метилу, трифторметилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, метил-карбоніл-аміно групи, диметил-аміно групи, 2- аміно-3-метилбутаноїл)окси групи, карбокси групи, метоксикарбонілу, фосфоноокси групи, ціано групи та амінокарбонілу; М: вибирають з СН та М; М» вибирають з СЕ», О та 5(0О)0-2; Уз вибирають з водню, фтору, хлору, метилу, дифторметилу та трифторметилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У іншому варіанті втілення представлені сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, де Кі: являє собою піразоліл; де зазначений піразоліл є незаміщеним або
Зо заміщений від 1 до 2 груп Кб.
У наступному варіанті втілення К: являє собою незаміщений піразоліл.
У наступному варіанті втілення К: являє собою піразоліл, заміщений однією групою Кб.
У наступному варіанті втілення К: являє собою піразоліл, заміщений двома групами Кв.
У іншому варіанті втілення Ко» являє собою піролідин-1-іл, заміщений однією групою ЕК».
У іншому варіанті втілення У вибирають з СН та М.
У наступному варіанті втілення У являє собою М.
У наступному варіанті втілення ХУ являє собою СН.
У іншому варіанті втілення У: вибирають з СН та М.
У наступному варіанті втілення У: являє собою М.
У наступному варіанті втілення У: являє собою СН.
Наступні додаткові варіанти відносяться до сполук будь-якої однієї з формул (І), (ІБ) або (Іс) або їх фармацевтично прийнятних солей.
У іншому варіанті втілення Кз вибирають з водню та галогену.
У іншому варіанті втілення Ка вибирають з -5Е5 та -М2-С2-У з.
У наступному варіанті втілення К4 являє собою хлордифторметокси групу.
У наступному варіанті втілення К4 являє собою трифторметокси групу.
У іншому варіанті втілення Ке у кожному випадку незалежно вибирають з водню, гідрокси групи, метилу, метокси групи, ціано групи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміно групи, фторетилу, етилу та циклопропілу.
У наступному варіанті втілення Кб, коли зв'язаний з азотом піразолільного кільця, вибирають з водню, метилу, гідроксиетилу, фторетилу, етилу та циклопропілу.
У наступному варіанті втілення Кв, коли зв'язаний з атомом вуглецю піразолільного кільця, вибирають з водню, гідрокси групи, метилу, метокси групи, ціано групи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміно групи, фторетилу, етилу та циклопропілу.
У іншому варіанті втілення К7 вибирають з гідрокси групи, метилу, галогену, метокси групи, гідроксиметилу, аміно групи, метил-аміно групи, аміно-метилу, трифторметилу, 2- гідроксипропан-2-ілу, метил-карбоніл-аміно групи, диметил-аміно групи, 2-аміно-3- метилбутаноїл)окси групи, карбокси групи, метоксикарбонілу, фосфоноокси групи, ціано групи та амінокарбонілу.
У іншому варіанті втілення У вибирають з СЕ», О та 5(О)0-».
У наступному варіанті втілення У2 являє собою 0.
У наступному варіанті втілення У2 являє собою СЕ».
У наступному варіанті втілення У являє собою З(О)о-».
У іншому варіанті втілення Уз вибирають з водню, хлору, фтору, метилу, дифторметилу та трифторметилу.
У наступному варіанті втілення Уз являє собою хлор.
У наступному варіанті втілення Уз являє собою фтор.
У наступному варіанті втілення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі,
Зо вибрані з:
Ши ен.
ЕЕ В; Е оо
М М М
Нн н Н
Мун ХК утон с. о З до о нм-м ие Шев
М М М
Н н Н
Мтучон М утон
У іншому варіанті втілення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з: ке) пе)
Ж, Іф о Що го Фі (в) нм-М,
М й: М М а й: пов ве
Мне
КЕ ко -м сі о К й Фі (в) нм-М
ЕЕ І м й М зр У
М ду М Н
Н | н -
М см м - ! ! тк о х о они
ЕЕ І м ЕЕ -
М й М М 5 но | Н но ле ло ! до (в х І (в) нМ-М,
ЕЕ І м Е о
М й М М сх но Сн но ж он ко ко 8 -М
А А Я АХ
Е М ху з 4 М но | Н | н ле с, он ко 8 Є. о -М
Е м жи З Е М М но | Н | нн ж С. он во ща
ЕТ (в) З (в) нм-М
Е ! М щі: щу
М и М Б но | Н но - л-
Е е с. 8 до о ня-х, ве Фі о пк
ЕЕ с М им
М й: Но | Н ні, ММ (в) ко в) х о
СЯ РТС х
М и М М жи М
Н | Н Н | Н ря р
М М угон М ХК утон
Е Е о (в) вх Фі о нм М, щу ІФ о нм- М, сі сі ме 7-6 м? Є (є) (в)
Е
Бр ко а Ф "МН нМм-М во Ге! НнМ-М х
Е х о с сх,
КС У і 2 М М Ме)
М у У- о, рон оон ее; ково;
М БО М
Но | Н жде
М Ко он "р-он ці (в)
У іншому варіанті втілення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з: с. о Р. ло -М й фії о М утон г фі о нм-М,
М з а М з а
Н р н - судо о Ум-М вдо о х х Е | М
Е г ХУ Е "
М йо: М зи ТМ но |, Но | Н ле
М Хугон М угон
Е
Е вро ефе) а ІФ гг Фі Ї м сі МН нм-М
М 5 М х н | - д (Ф) й: а м М угон І,
М ТК учон ко с о у
М о нм З сі ІФ м ІФ п Мн НМА КЕ
М й: щу н | р Е Ге) й: Е
М улов
М о учон ее) ее) 9) --О Ге) -М й фі що И- ай Фі с М--
М з М М й но |, н | |і
М угон м угон
Кф) Ге ке) К хх о ПІК; хх о І;
ЕЕ М ри ЕЕ ра но || н Й І | н
М М угон М М утон
У іншому варіанті втілення представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою: ко 8 в їх о ЛУ
Ко а но || н
У іншому варіанті втілення представлені сполуки, вибрані 3: ке)
ФІ я
ЕЕ -- М 7
М Же но |,
Нн | - М ХК ухон ко о о м,
ЕЕ Вг у
М з но Ж н |,
М Тс ме у тучон а : (о) мМ, чо г» Вг
Зо тх ска, - чех М хтучон
Фармакологія та корисність
На основі досліджень інгібування, описаних у розділі "Аналіз" нижче, сполука формули (І) у відповідності з даним винаходом демонструє терапевтичну ефективність, особливо проти розладів, залежних від ВСК-АВІ 1 активності. Зокрема, сполуки відповідно до даного винаходу інгібують алостеричний або міристоїл-зв'язуючий сайт ВСЕК-АВІ 1 (включаючи ВСЕК-АВІ 1 дикого типу та/або його мутації).
Об'єднання АТР-конкурентного інгібітору ВСЕ-АВІ 1 з алостеричним інгібітором ВСК-АВІ 1 уповільнює набуту резистентність у ВСК-АВІ 14КС1-22 клітинах іп мійго. На диво, ВСК-
АВІ 1-КСІ-22 клітини, які обробляли через кожні 3-4 дні сполукою відповідно до даного винаходу, показали набуту резистентність після приблизно 28 днів, тоді як ті ж самі клітини, які обробляли через кожні 3-4 дні нілотинібом або дасатинібом, показали набутну резистентність вже через 18-21 день. Ще більш дивно, коли ВСЕ-АВІ 1--КСЇ -22 клітини обробляли через кожні 3-4 дні комбінацією сполуки відповідно до даного винаходу з або нілотинібом, або дасатинібом, не спостерігали ніякої набутої резистентності щонайменше протягом перших 60 днів. Тому сполуки відповідно до даного винаходу, що зв'язуються з міристоїл-зв'язуючим сайтом, у комбінації з інгібіторами ВСК-АВІ 1, які зв'язуються із сайтом зв'язування АТР, мають особливо важливе значення для лікування проліферативних захворювань, у яких має місце позитивна регуляція АВІ1 кіназної активності, як у випадку з ВСК-АВІ 1 гібридними білками у СМІ. та підвидах інших гематологічних злоякісних захворювань, таких як АГ. та АМІ..
Клітини карциноми використовують іпмародіа для руйнування позаклітинного матриксу у процесі інвазії та метастазування пухлини. АВІ кіназна активність необхідна для 5КС- індукованого утворення іпмародіа, регуляції окремих стадій складання та функції іплародіа. Тому сполуки відповідно до даного винаходу, як інгібітори АВІ., мають потенціал для використання як терапевтичні засоби для лікування метастатичних інвазивних карцином.
Алостеричний інгібітор АВІТ кінази можна використовувати для лікування раку головного мозку: включаючи гліобластому, яка є найпоширенішою та найбільш агресивною злоякісною первинною пухлиною головного мозку, у якій експресія АВІ 1 імуногістохімічно визначається у субпопуляції пацієнтів (Набегієг С, Сеїрі Е, Магові С, Коз5іег К, Вігпег Р, ВиаКа Н, Наїп'теїПпег УА.
Іттипопівіоспетісаї апа!їувів ої ріаїе!вї-дегімей дгоули Тасіог гесеріог-аІрна, -беїа, с-КІТ, АВІ1 та
АВІ2 ргоївїп5 іп діюобіабіота: ров5іріе ітріїсайоп5 їог раїйепі 5еїесіоп ог ітайпір тезуїаїє
Тегару. У Метоопсої. 2006 дап; 76(2):105-9). Однак клінічні випробування з використанням
СіІесемесф не були успішними у пацієнтів з гліобластомою (Кеагдоп А, Огезетапп с, Таїйрегі 5,
Сатропе М, мап деп Вепі М, Сіетепі Р, Віотдиіві Е, Согаомег І, Зсп!ина Н, Ваїгег у, Наш Р,
Еазам У, Сі М, Топп У, Сійепреек А, 5спІеде! О, Вегузігот Р, Стееп 5, М/евїг А, Мікоїома 7.
Мийісепіге ріпазе І 5щшаїе5 емаїнайпаЯ ітайпіб ріи5 Нудеохуцтеа іп райепів м/йй ргодгеввіме діюбіазіота. Ві ) Сапсег. 2009 Оес 15; 101(12):1995-2004; Ва?гів Е, Земіатіаї5 Р, І абгороціоз 5,
Могтів У, 2пи МУ, 5опд 00, Каїебіс Т, Тоїтепв М, Каіодега-Бошпігііа А, Каїкамеїаз С, Кагапавіаві
З, Нієїснег УА, Еошпілііаз Сх. РНазе ІІ вішау ої пеоадіомапі ітаїйпір іп діобіазюта: емаїйайоп ої
З0 сіїпісаї апа тоїІесшаг ейесів ої Ше ігєеайтепі. Сіп Сапсег Ве5. 2009 Осі 1; 15(19):6258-66;
Огезетапп а. Ітаїїпіб апа Нуагохуигєа іп ргєїтєаївд ргодгезвзіме діоріавіота тийпопте: а раїепі зепевз. Апп Опсої. 2005 Осі; 16(10):1702-8), можливо через поганий внутрішньопухлинний вплив лікарського засобу у головному мозку та за відсутності порушеного гемато-енцефалічного бар'єру (Ноїдпоїї еї аї, У Меигоопсої. 2010; 97(2):241-5). Дійсно, у передклінічних дослідженнях було показано, що транспорт Сівемесб через гемато-енцефалічний бар'єр обмежується активним транспортом речовин, що витікають, таких як Р-глікопротеїн. Це також відноситься і до дазатинібу (Спеп У, Адагула! 5, Зпаїк ММ, Спеп С, Мапа 2, ЕІтдиіві МУР. Р-діусоргоївіп апа Бгеаві сапсег гезівіїапсе ргоївїп іпПнепсе Бгаїп дізтішіоп ої дазаїйпір. У Рнаптасої Ехр ТНег. 2009 Зер; 330(3):956-63). Відомо, що опромінення підсилює відкриття гемато-енцефалічного бар'єру. У мишачих моделях, відповідь мультиформної гліобластоми на Сієеместб співвідносилася зі збільшенням затримки пухлинного росту та підвищенням виживання, коли СіеемесФ вводили у комбінації із щоденним опроміненням (Сепд І, Зпіпопага ЕТ, Кіт 0, Тап У, Ози5Ку К, Зпуг У,
Наїанап ОБ. 511571 (СпПеємес) ітргомев5 Штог дгоулй аеєїау апа 5игуїмаї іп інтадіаїед тоизе тоде!5 ої діоріавіота. Іпі у Радіаї Опсої Віо! Ріуз. 2006 дап 1; 64(1):263-71). Тому новий інгібітор АВІ 1 з високою експозицією у головному мозку являє собою серйозний терапевтичний підхід для лікування гліобластоми та інших пухлин головного мозку.
ЦНО-СМ/: повідомлялось про ЦНС бласткризу та несприятливий результат у деяких СМІ. пацієнтів, яких лікували препаратом СіІеемес?т, та це можна пояснити низькою експозицією
СіІєемесфт у головному мозку (Кіт НУ, Уипд СУМ, Кіт К, Айпп 95, Кіт УУ5, Рагк К, Ко УН, Капо УУК,
Рак К. Ізоїаїеа біаві сгівів іп СМ5 іп а райепі м/йй спгопіс туеіодепошв ІєиКетіа таїпіаіпіпуд та|ог суїодепеїїйс гезропзе айег ітаїіпір. у) Сіїп Опсої. 2006 Ацад 20; 24(24):4028-9; Надпіка М, Міпаквпі
М, Радезп М, Мапахз ВЕ, Оеерак Китаг М.Сепіга! пегуоив 5зузієт бБіаві стгівзів іп спгопіс туеїоїа
ІеиКкетіа оп ітаїййпір тезуїаге ІШегару: тероп ої їмо сазев. Іпаїап У Нетаю! Віоод Тгапеїив5. 2011
Маг; 27(1):51-4). Дійсно, у СМІ. пацієнтів концентрація Сівемес?б насправді набагато нижче (у 100 разів) у ЦНС, ніж у плазмі (І еі5 УР, 5іерап ОЕ, Сипіп РТ, Рога УМ, Репд В, 5спибасі 5,
ОгиКег ВУ, Ма?ліаг: ВТ. Сепіга! пегуоив зувієт Гайшге іп райепів м/йй спгопіс тувіодепоив ІєиКетіа
Іутрпоїа бБіабві сгівіз апа Рпіадеї!рніа спготозоте розіїме асшіе Іутрпобіавіїс ІеєиКетіа їгєаїва мій ітайіпір (5ТІ-571). Гек Гутрпота. 2004 Арг; 45(4):695-8). Тому інгібітори АВІ1 відповідно до даного винаходу, які демонструють високу експозицію у головному мозку, являють собою 60 ефективний підхід для розробки терапевтичних засобів проти СМІ, включаючи ЦНО-СМІ.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути корисними у лікуванні вірусних інфекцій. Наприклад, вірусні інфекції можуть бути опосередковані АВІ1 кіназною активністю, як у випадку покс-вірусів та вірусу Ебола. Було показано, що СівемесФ та ТазідпаФ зупиняють вивільнення частинок вірусу Ебола з інфікованих клітин, іп міго (Каїтап, Вапієї; Воттапп,
УММШіат Сегага, Меїнодз ої изе ої поп-АТР сотреййме іугозіпе Кіпазе іппібіюгв ю ігеаї райодепіс іптесіоп, РСТ Іпі. Аррі. 2007, МО 2007002441; Сагсіа Мауга; Соорег АК; 5Нпі М/ві; Воттапп
МУ Шіат; Сатіоп Вісагдо; КаІтап Оапіє!ї; Маре! Сагу 9. Ргодисіїме Веріїсайоп ої Ероїа Мігив Ів
Кедшаївєа ру Ше АВІ1 Тугозіпе Кіпазе. зсіепсе ігапзіайопа! теаісіпе 2012; 4:12Зга24). Тому можна очікувати, що сполуки відповідно до даного винаходу, які інгібують АВІ1 кіназу, будуть знижувати здатність патогену до реплікації.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути корисними у лікуванні нервової дегенерації. Хоча нативна АВІ1 тирозинова кіназа залишається у відносному стані спокою у головному мозку здорової дорослої людини, вона може активуватися у головному мозку пацієнтів 3 ЦНС захворюваннями, включаючи нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (АБ), хвороба Паркінсона (АБ), фронтотемпоральна деменція (ЕТО), хвороба Піка, хвороба Німанна-Піка С типу (МРС) та інші дегенеративні, запальні та аутоімунні захворювання та старіння.
Хвороба Паркінсона (3; другим найбільшим розповсюдженим хронічним нейродегенеративним захворюванням, при цьому найбільше розповсюджена спадкова аутосомально-рецесивна форма викликана мутаціями у ЕЗ убіхітинлігазі, рагКіп. Останні дослідження показали, що активований АВІ 1/АВІ 2 був виявлений у смугастому тілі у пацієнтів із спорадичною хворобою Паркінсона. Одночасно з цим, рагкіп був тирозин-фосфорильованим, викликаючи втрату його убіхітинлігази та цитозахисних дій, на що вказувала акумуляція рагкКкіп субстратів (Ко Но, І ее У, Зпіп УН, Кагиррадоипадег 55, Садад В5, КоїезКе А/У, Рівіпікома 0,
Ттопсовзо УС, бамвоп МІ, ЮОамжзоп ТМ. Ріпозрпогуїайоп Бу Ше с-АБбІ ргоївїп їуговіпе Кіпазе іппібіїв раїкіп'є ибідийіпайоп апа ргоїесіїме їипсіоп. Ргос Май Асай 5сі 0 5 А. 2010 5ер 21; 107(38):16691-6; Ітат 57, 7пои О, Мататоїйо А, Маїепіє АУ, АїЇї ЗЕ, Ваїпз М, Робетгіз ЛІ, Канйіє
РУ, Стаж ВА, Її 5. Моме! гедшіайомп ої ражЖіп їпсіоп (Шгоцди с-АбБі-тедіаїєйд (іуговзіпе рпозрпогуїайоп: ітріісайопв5 ог РаїКіпзоп'5 дізеазе. У Мешговсі. 2011 дап 5; 31(1):157-63). Ці два
Зо дослідження також показали, що у клітині або тваринних моделях хвороби Паркінсона фармакологічне інгібування АВІ1 кінази або генетичний АВІ1 "нокдаун" перешкоджали фосфорилюванню тирозину білку рагкіп та відновлювали активність його ЕЗ лігази та цитозахисну функцію як іп міго, так і іп мімо. Ці результати показують, що АВІ1-залежне фосфорилювання тирозину білку рагкіп являє собою основну після-трансляційну модифікацію, яка приводить до втрати функції рагкіп та прогресуванню захворювання у спорадичній РО. Тому здатність сполук відповідно до даного винаходу інгібувати міристатзв'язуючий сайт АВІ1, як можна очікувати, відкриє нові терапевтичні можливості для блокування розвитку хвороби
Паркінсона.
Хвороба Альцгеймера характеризується двома основними особливостями: позаклітинні відкладення нейротоксичного амілоїду-В, що приводить до розвитку амілоїдних бляшок та внутрішньоклітинної акумуляції гіперфосфорильованого їам, що сприяє розвитку нейрофібрилярних сплетень (МЕТ).
Рівень амілоїду-В знижується після інтратекального введення СіІеемесФ у головному мозку морських свинок дикого типу та у клітинних моделях (Меїгег УМ), Бои Е, Саї О, Меасі 0, Уеап 5,
Ії М, Вогптапп Уа, Сіаїкзоп В, Хи Н, Стеєпадага Р. Сієемес іппіріїв реїа-атуїсід ргодисійоп риї пої Моїсп сівеахаде. Ргос Маї! Асай 5сі ОО 5 А. 2003 Осі 14; 100(21):12444-9). Цією ж групою було зроблено припущення, що (СзІєемест?б досягає амілоїд-В-знижуючого ефекту через новий механізм, що перешкоджає С5АР взаємодії з гама-секретазним субстратом, АРР-СТЕ (Не а, о М, Її Р, Веттегв С, Меїгег М), Непаїіск У, Вемауєь К, НРіа|оїієї М, СогеїїскК ЕР, ММепподіє І Р,
Стеепдага Р. Сатта-з5естеїазе асіїмайіпа ргоївіп із а ІШегареціїс їагдеї їог АІ2Неїтег5 аізеазе.
Маїшге. 2010 бер 2; 467(7311):95-8). У цьому дослідженні ефект СіІеемесфб) такий як інгібування а5АР/АРР-СТЕ, спостерігали тільки при мікромолярних концентраціях. Інша група показала, що фосфорилювання тирозину внутрішньоклітинного домену АРР (тобто Тугб82) регулює процесинг амілоїдогенного АРР, прискорюючи утворення амілоїду-В іп мімо (Вагбадаїййо АР,
МУєЇдоп В, Татауєм В, 2пои 0, аїйїрепо І, Рогетап О, р'Адатіо І. Ту((682) іп Пе іпігасеїїшаг дотаїпй ої АРР гедшіаїе5 атуіоідодепіс АРР ргосеввзіпу іп мімо. РГо5 Опе. 2010 Мом 16; 5Б(11)е15503). Інші дослідження показали, що АРР є тирозин-фосфорильованим у клітинах, що експресують конститутивно активну форму АВІ1 онкогену (2атргапо М, Вгипі Р, Міпороїї с,
Мозса В, Моїїйпо 0, Вивззо С, 5спеціпі Сї, ЗцдОоЇї М, Виззо Т. Те Беїа-ату!оіа ргесиг5ог ргоїєїп АРР 60 ів Тугозіпе-рпозрпогуїаїєдй іп сеї ехргезвзіпа а сопвійцшїїмеїу асіїме їогт ої Те АБІ ргооїюпсодепе. У
Віої Спет. 2001 дип 8; 276(23):19787-92). Ці дані, взяті разом, припускають АВІ. 1-залежний процесинг амілоїдогенного АРР для утворення токсичного амілоїд-В пептиду та наступних амілоїдних бляшок. Тому можна чекати, що інгібітор АВІ1 буде знижувати утворення амілоїдних бляшок у пацієнтів із хворобою Альцгеймера.
Було показано, що Таш фосфорилюється АВІ1 кіназою по тирозинам 18, 197, 310 та 394 у клітинних моделях, та було показано, що їаи руУ394 присутня в ураженнях МЕТ у головному мозку АО пацієнтів.
АВІ1 активований у головному мозку пацієнтів із спорадичною хворобою Альцгеймера, як показано по його фосфорилюванню або по У412, індикатору активації, який ко-локалізує грануловаскулярну дегенерацію, або по Т735, який ко-локалізований з типовими ураженнями, амілоїдними бляшками, нейрофібрилярними сплетеннями (МЕТ), на додаток до ЗМО. Амілоїд-В та окисний стрес активують АВІ1 кіназу у культурах нервових клітин, та інтрацеребральна ін'єкція фібрилярного амілоїдного пептиду приводить до підвищеної експресії АВІ 1 та далі на цьому шляху ефектору р73. Трансгенні миші (АРР/Зме мишача модель АБО) показали підвищені рівні АВІ1 у головному мозку, та, коли цих мишей обробляли інгібітором АВІ 1 СіІевемесф), тай фосфорилювання знижувалося у головному мозку тварин. Трансгенна мишача модель, що експресує конститутивно активний АВІ1 у нейронах переднього мозку, демонструвала втрату нейронів, важке нейрозапалення та тирозин-фосфорильований їаи у головному мозку (див. огляд у Зспіацегег 5О, АсКег СМ, Оаміе5 Р. с-АБІ іп пешгодедепегаїїме дізеазе. ) Мої Меиговсі. 2011 Мом; 45(3):445-52).
На підставі всіх цих результатів існує доказ ролі АВІ1 кінази у патогенезі хвороби
Альцгеймера для розвитку обох уражень - амілоїдних бляшок та нейрофібрилярних сплетень.
Крім того, активований АВІ 1 також є присутнім у інших таупатіях, крім спорадичної хвороби
Альцгеймера, у тому числі у головному мозку пацієнтів із фронтотемпоральною деменцією з
М279К та РЗО1Ї мутаціями, хворобою Піка та Гуам Паркінсон-деменцією (ЗспіацНегег ЗО, АсКег
СМ, амієв Р. с-абрі іп пепгодедепегаїїме дізеавзе. У Мої Мешговсі. 2011 Мом; 45(3):445-52).
Тому сполуки відповідно до даного винаходу, інгібуючі АВІ17 у ЦНС, являють собою ефективний підхід для розробки терапевтичних засобів проти хвороби Альцгеймера, а також інших В-амілоїдозів, таких як судинна деменція та інші таупатії, такі як фронтотемпоральна деменція та хвороба Піка.
Хвороба Німанна-Піка С типу (МРС) являє собою фатальне аутосомальний рецесивний розлад, що характеризується акумуляцією вільного холестерину та глікосфінголіпідів у ендосомальній-лізосомальній системі та прогресуючою загибеллю нейронів, особливо мозочкових нервових клітин Пуркін'є У мишачій моделі МРС проапоптичний АВІ1, що знаходиться далі по ходу транскрипції мішень, а також р/3 гени-мішені експресуються у мозочку. Інгібування АВІ1 за допомогою Сіеемесфт запобігало втраті нервових клітин Пуркін'є, поліпшувало неврологічні симптоми та підвищувало виживаність. Цей ефект провиживання
СіІєемесфб співвідносився зі зниженими рівнями мРНК р7З проапоптичних генів-мішеней (АїЇмаге7
АК, КіІвїп А, Савіго У, Сапсіпо СІ, Атідо У), Моздиеїга М, Магдаз ІМ, Мемепез ГЕ, Вгопітап ЕС, 7апішпдо 5. Ітаїіпір Інегару ріосКк5 сегереїІаг ароріовзі апа ітргомез пешгоіодіса! зутріотв іпа тоиве тодеї ої Міетапп-РісК їуре С дізвазе. ЕАБЗЕВ У). 2008 Осі; 22(10):3617-27). Тому сполуки відповідно до даного винаходу, що інгібують АВІ 1 кіназу, являють собою ефективний підхід для розробки терапевтичних засобів проти захворювань, викликаних проапоптичним шляхом
АВІ 1/р73, таких як МРС.
У моделях пріонових захворювань СієемесФ показав сприятливі ефекти: він уповільнював пріонову нейроінвазію шляхом інгібування розповсюдження пріону з периферії у ЦНС (мМип МУ,
Ептег А, Ріеснзід Е, сіїсп 5, Ківдегег Р, Сепасп М, зспай!і НМ, Кіеіп МА. Тпе їугозіпе Кіпазе іппірітог ітайпір тезуїаїе авеїіауз5 ріоп пешигоіпмавзіоп Бу іппібйіпа ргіоп ргорадаїйоп іп Пе регірНегу.
У Мешйгомікої. 2007 Ацо; 13(4):328-37). СІвемесф та дефіцит АВІ1 індукували клітинний кліренс
РгР5Бс у пріон-інфікованих клітинах (Егітег А, сіїсп 5, Мип ЗМУ, Ріесп5ід Е, КіІебрі В, 5іеіп-Сепасн
М, КіІвїп МА, Зспайі НМ. Тпе їугозіпе Кіпазе іппірйог 511571 іпдисез сеїЇшіаг сівагапсе ої РгР5с іп ргіоп-іптесієй сеїв. У Віої Спет. 2004 Осі 1; 279(40):41918-27). Тому, нові інгібітори АВІ1 відповідно до даного винаходу також являють собою ефективний терапевтичний підхід для лікування пріонових захворювань, таких як хвороба Крейцфельда-Якоба.
Причиною Х-зв'язаної рецесивної м'язової дистрофії Емері-Дрейфуса є мутації емерину, ядерно-мембранного білку, що відіграє роль у ядерній архітектурі, генній регуляції та передачі сигналів. Нещодавно проведене дослідження показало, що емерин тирозин-фосфорилюється безпосередньо за допомогою АВІ1 у клітинних моделях та що статус фосфорилювання емерину змінює зв'язування емерину з іншими білками, такими як ВАК. Це, у свою чергу, може бо пояснити міслокалізацію мутантного емерину з ядерного у цитозольні компартменти та відповідні зміни у розташованому далі на цьому шляху ефекторі та сигнальному інтеграторі для сигнального шляху (шляхів) на ядерній оболонці (ТИЙ КЕ, Вгадбигу КА, Умібоп КІ. Туговіпе рпозрпогуїаїйоп ої писієаг-тетрбгапе ргоїєїп етегіп Бу ЗАС, АВІ 1 апа оїнег Кіпазев. У Сеї! 5сі. 2009 Осі 15; 122(РІ 20):3780-90). Зміни у емерин-ламін взаємодіях як у фазі мітозу, такі у інтерфазі є важливими для патології м'язової дистрофії. Крім того, результати іншого дослідження показують, що Сівеемес?б ослаблює скелетно-м'язову дистрофію у тах мишей (Ниапо Р, 2пао Х5, РієЇїдв М, Вапзопої ВМ, 2пои І. Ітаїїпір анепицаїез 5Кеївїа! тивсівє дувіторпу іп тах тісе. ЕАБЗЕВ У. 2009 Аца; 23(8):2539-48).
Тому, нові інгібітори АВІ1 відповідно до даного винаходу також являють собою терапевтичні підходи для лікування скелетних та м'язових дистрофій.
Крім того, АВІ1 кіназа відіграє роль у запаленні та окисному стресі, двох механізмах, які залучені у різні захворювання людини, від гострих захворювань ЦНС, таких як удар та травматичні ураження головного мозку або спинного мозку, хронічних захворювань ЦНС, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона та захворювання рухових нейронів, до не пов'язаних із ЦНС запальних та аутоїмунних захворювань, таких як діабет, фіброз легенів.
Наприклад, СіІвемес?б попереджає фіброз у різних передклінічних моделях системного склерозу та індукує регресію встановленого фіброзу (АКпітеїсйіпа А, Мепаїї» Р, ЮОеєез С, Вис М, 2 меппа у, Зспей с, ОРізНПег О, ОівЦег УН. Тгтеайтепі м/йп ітаїйпів ргемепів їрговів іп ашегтепі ргесіїпіса! тодеїв ої 5убієтіс 5сіІеговзів апа іпдисеб5 гедгезвіоп ої евіаріїзпей прговів. Ап
АПешт. 2009 Цап; 60(1):219-24), та він демонструє антифібротичні ефекти у блеоміцин- індукованому фіброзі легенів у мишей (Аопо У, МізпіоКа У, Іпауата М, Одаї М, Ківпі )), Оенага Н,
Ігиті К, опе 5. Ітаїйпір ав а помеї! апійїбгоїїс адепі іп Бієотусіп-іпдисед риїтопагу Прговів іп тісе. Ат .) Везрік Стії Саге Мед. 2005 дип 1; 171(11):1279-85). Інше дослідження показало, що як іматиніб, так і нілотиніб зменшували блеоміцин-індуковане гостре легеневе ураження та фіброз легенів у мишей (КПее СК, Г ее 5Н, Мооп НК, Кіт С, ее ЗУ, Кмоп 55, Кіт УК, Кіт КН, Кіт Т/,
Кіт УМ. Епесі ої пійоїіпір оп рБієотусіп-іпдисейд асшіе Ішпод іпішгу апа риїтопагу ПБговів іп тісе.
Везрігавнйоп. 2011; 82(3):273-87). Хоча у цих дослідженнях автори були сфокусовані на участі механізму, пов'язаного з РОСЕК, який представляв інтерес, у дослідженні Кпее еї аї.
Коо) (Безрігайоп. 2011; 82(3):273-87) нілотиніб, який є значно більш сильним інгібітором с-АВГ., ніж іматиніб, показав більш високі терапевтичні антифібротичні ефекти, таким чином підтверджуючи терапевтичну застосовність інгібіторів с-АВІ. для лікування захворювань людини з легеневим запаленням. У іншому дослідженні гіпероксіяї, що викликалася у мишей, підвищувала активацію АВІТ, яка необхідна для фосфорилювання динаміну 2 та продукції реактивних видів кисню та легеневого просочування (5іпдієюп РА, Репауаїа 5, СогепКома ІА,
Матрбеїзагієм М, Мойга у, Сагсіа У, Маїагадап М. Оупатіп 2 апа с-АБІ аге помеї! гедашаїог5 ої
Пурегохіа-тедіатеа МАОРН охідавзе асіїмайоп апа геасіїме охудеп 5ресіє5 ргодисійп іп самеоїїп- епгіспед тістодотаїп5 ої пе епадоїпеї шт. У Віої Снет. 2009 Оес 11; 284(50):34964-75).
Тому ці дані показують, що нові інгібітори с-АВІ відповідно до даного винаходу мають терапевтичну застосовність для лікування захворювань людини з легеневим запаленням.
Активація АВІ 1 інсуліном, через модифікацію ЕАК відповіді, може грати важливу роль у напрямку мітогенного проти метаболічного сигналу інсулінового рецептору (Сепиа М, Рапаїпі с,
Саззагіпо МЕ, Меззіпа ВІ, ЕНгазса Р. с-АБІ апа іпвиїїп гесеріог зідпаіНто9. Мат Нопт. 2009; 80:77- 105). Було показано, що інгібітори с-АБІ, такі як СіеемесФ), забезпечують регресію діабету 1 типу у не страждаючих ожирінням діабетичних мишей (І оимеї С, 520 СІ, І апд у, ее МЕ, Мапіпіег М,
ВоМПад с, 2пи 5, М/вівв А, Віпевіопе УА. Туговіпе Кіпазе іппіріге гемегзе їуре 1 аїіабеїев іп попобезе аїабеїїйс тісе. Ргос Маї! Асад сі 0 5 А. 2008 Оес 2; 105(48):18895-900). Полегшення важкості діабету за допомогою Сіеемесфб імітували шляхом 5іРНК-опосередкованого "нокдауну"
АВІ 1 мРНК (НадегкКмізі К, Запаїег 5, МоКІмМагі ОО, Ууеі5пй М. Атеїїогайоп ої айареїге5 Бу ітацйіпір тезуїаїе (Спіеємес): гоїє ої Беїа-сеї!ї МЕ-КкарраВ асіїмайоп апа апії-ароріоїіїс ргесопайіопіпд. ЕАБЕВ у. 2007 Рер; 21(2):618-28).
Тому нові інгібітори АВІ1 відповідно до даного винаходу мають терапевтичну застосовність для лікування діабету у людини.
Інгібітор АВІ1 відповідно до даного винаходу можна використовувати у комбінації з одним або декількома з існуючих лікувань зазначених вище захворювань: наприклад, інгібітор АВІ 1 відповідно до даного винаходу можна використовувати у комбінації з І емодора або іншими І - рОРА-вмісними лікарськими засобами або допаміновим агоністом для лікування хвороби
Паркінсона, або у комбінації з інгібітором холінестерази, таким як Ехеюп капсула або крізьшкірний пластир, для лікування хвороби Альцгеймера.
У хронічному мієлогенному лейкозі (СМІ), реципрокна збалансована хромосомна транслокація у гематопоетичних стовбурових клітинах (НБЗС) утворює ВСЕ-АВІ 1 гібридний ген.
Цей ген кодує онкогенний ВСК-АВІ 1 гібридний білок. Тоді як АВІ 1 кодує жорстко регульовану тирозинову протеїнкіназу, яка відіграє фундаментальну роль у регуляції клітинної проліферації, адгезії та апоптозу, ВСК-АВІ 1 гібридний ген кодує як конститутивно активовану кіназу. Ця активована кіназа трансформує НС з утворенням фенотипу, що демонструє порушену регуляцію клональної проліферації, знижену здатність до адгезії до строми кісткового мозку та знижену апоптичну відповідь на мутагенні стимули, приводячи до прогресивно більш злоякісних трансформацій. Отримані у результаті гранулоцити не можуть розвиватися у зрілі лімфоцити та вивільняються у кровоток, приводячи до дефіциту зрілих клітин та підвищеної сприйнятливості до інфекції. Було показано, що АТР-конкурентні інгібітори ВСЕ-АВІ 1 перешкоджають кіназній активації мітогенного та антиапоптичного шляхів (наприклад, РІ-3 кіназа та 5ТАТ5), приводячи до загибелі клітин з ВСВ-АВІ 1 фенотипом і, таким чином, забезпечуючи ефективну терапію проти СМ. КСІ -22 клітинна лінія (отримана від О5М2, І (бпі7 Іпбзійше, Сегптапу) виділена із плевральної ефузії 32-річної жінки за допомогою апарату хромосомно-позитивного СМІ.
РІийадеїІрніа у бластному кризі у 1981 р. та описана для вмісту (9; 22), що приводить до гібридного гену ВСК-АВІ 1 та мутації р53. КСІ -22 клітинна лінія може бути використана у моделі
Хеподгай для демонстрації іп мімо ефективності сполук винаходу (див. А5зау 5есіоп, іпіга).
Сполуки відповідно до даного винаходу, як інгібітори ВСК-АВІ 1, включаючи його мутанти, є, таким чином, особливо підходящими для лікування захворювань, пов'язаних з його надмірною експресією, таких як АЇЇ. або СМІ. лейкози.
Також було показано, що сполуки відповідно до даного винаходу мають протипухлинну активність іп міго: іп міго протипухлинну активність випробовують, наприклад, з використанням лейкозних клітинних ліній, таких як Ва/ьг3-ВСВ-АВІ 1, КСІ -22, К-562, МЕС-01, КМО-1, | АМА-84,
КОИ812, ЕМ-2, СМІ--Т1, ВУ-173 або АЇ І -51Ї..
Даний винахід включає спосіб лікування раку, що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу або фармацевтичній композиції.
Наступний варіант втілення включає введення суб'єктові додаткового терапевтичного
Зо засобу.
У наступному варіанті втілення додатковий терапевтичний засіб являє собою інший інгібітор
ВСВ-АВІ 1, вибраний з іматинібу, нілотинібу, дасатинібу, досутинібу, радотинібу, понатинібу та бафетинібу.
У іншому варіанті втілення представлений спосіб лікування стану, опосередкованого ВСЕ-
АВІЛ1, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу або фармацевтичної композиції.
ВСВ-АВІ 1 містить одну або декілька мутацій. Приклади таких мутацій включають М2991І,
Т315І, Е3171І, Е3171, М253Е, М253Н, Е255К, Е255М, Е359С та Е359М (Шапе Р. Аррепгіеу. Рагі 1:
Меспапів т ої гезізїапсе ю ітаїйіпір іп спгопіс туєїоід Ієнкаєтіа. І апсеї Опсоіоду 2007; 8:1018).
У наступному варіанті втілення представлений спосіб лікування стану, опосередкованого
ВСВ-АВІ 1, де ВСК-АВІ 1 містить одну або декілька мутацій, вибраних з М299І, Т315І, Е3171,
Е3171, М253Е, М253Н, Е255К, Е255М, Е359С та ЕЗ59У.
У деяких варіантах втілення даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять парентерально.
У деяких варіантах втілення даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно, перорально, внутрішньолегенево, інтратекально, місцево або інтраназально.
У деяких варіантах втілення даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять системно.
У деяких варіантах втілення даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою ссавця.
У деяких варіантах втілення даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою примата.
У деяких варіантах втілення даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою людину.
У іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування АВІ1/ВСК-АВІ 1- опосредованного розладу, що включає наступну стадію: введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості хіміотерапевтичного засобу у комбінації з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (1).
У іншому аспекті представлена сполука формули | або будь-які конкретні варіанти її втілення, описані вище, для використання при лікуванні раку.
У ще одному аспекті рак являє собою лейкоз, вибраний з хронічного мієлолейкозу (СМІ) та гострого лімфобластного лейкозу (АГ І).
У іншому аспекті представлена сполука формули | або будь-які конкретні варіанти її втілення для використання при лікуванні раку у комбінації з додатковою сполукою, вибраною з іматинібу, нілотинібу, дазатинібу, босутинібу, понатинібу та бафетинібу.
У ще одному аспекті сполука формули І являє собою (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)- 6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-нікотинамід.
У ще одному аспекті сполука формули | являє собою фармацевтично прийнятну сіль (К)-М- (4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду.
У ще одному аспекті додаткову сполуку вводять послідовно.
У ще одному аспекті додаткову сполуку вводять одночасно.
У ще одному аспекті додаткова сполука являє собою нілотиніб.
У ще одному аспекті додаткова сполука являє собою іматиніб.
У ще одному аспекті додаткова сполука являє собою дазатиніюб.
У ще одному аспекті додаткова сполука являє собою босутиніюб.
У ще одному аспекті додаткова сполука являє собою понатиніоб.
У ще одному аспекті додаткова сполука являє собою бафетиніб.
У іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування АВІ1/ВСК-АВІ 1- опосредованного розладу, що включає наступну стадію: введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості хіміотерапевтичного засобу у комбінації з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (1).
Фармацевтичні композиції
У іншому аспекті даний винахід забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість однієї або декількох сполук, описаних вище, сформульованих разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (добавками) та/або розріджувачами. Як описано докладно нижче, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути спеціально сформульовані для введення у твердій
Зо або рідкій формі, включаючи композиції, призначені для наступного: (1) перорального введення, наприклад, змочувальні препарати (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, наприклад, призначені для букального, сублінгвального введення та системної абсорбції, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик; (2) парентерального введення, наприклад, за допомогою підшкірної, внутрішньом'язової, внутрішньовенної або епідуральної ін'єкції, наприклад, у вигляді стерильного розчину або суспензії або композиції уповільненого вивільнення; (3) місцевого нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або пластиру з контрольованим вивільненням або спрею, що наноситься на шкіру; (4) інтравагінального або інтраректального введення, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; (5) сублінгвального введення; (б) очного введення; (7) крізьшкірного введення; (8) назального введення; (9) внутрішньолегеневого введення; або (10) інтратекального введення.
Фраза "терапевтично ефективна кількість", як це використовується у даній заявці, означає таку кількість сполуки, речовини або композиції, що включає сполуку відповідно до даного винаходу, яка є ефективною для одержання деякого бажаного терапевтичного ефекту у щонайменше субпопуляції клітин у тварини при розумному співвідношенні користь/ризик у застосуванні до будь-якого медичного лікування.
Фраза "фармацевтично прийнятний", як це використовується у даній заявці, відноситься до тих сполук, речовин, композицій та/або лікарських форм, які, відповідно зваженій медичній оцінці, є підходящими для використання у контакті із тканинами людини та тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергійних реакцій або інших проблем або ускладнень, відповідаючи розумному співвідношенню користь/ризик.
Фраза "фармацевтично прийнятний носій", як це використовується у даній заявці, означає фармацевтично прийнятну речовину, композицію або носій, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, технологічна добавка (наприклад, змащувальна речовина, тальк, стеарат магнію, кальцію або цинку або стеаринова кислота) або розчинювана інкапсулююча речовина, що бере участь у переносі або транспортуванні сполуки відповідно до даного винаходу з одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Кожен носій повинен бути "прийнятним", у тому розумінні, що він повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції та не бути шкідливим для пацієнта. Деякі приклади речовин, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, такі як лактоза, бо глюкоза та сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; (3)
целюлозу та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (б) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти, такі як масло какао та воски для супозиторіїв; (9) масло, таке як арахісове масло, масло насіння бавовнику, сафлорове масло, кунжутне масло, оливкове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та полієтиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; (13) агар; (14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20). рн буферні розчини; (21) складні поліефіри, полікарбонати та/або поліангідриди; та (22) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних композиціях.
Як описано вище, деякі варіанти втілення сполук відповідно до даного винаходу можуть містити лужну функціональну групу, таку як аміно або алкіламіно, і, таким чином, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними кислотами. Термін "фармацевтично прийнятні солі"? щодо цього, відноситься до відносно нетоксичних неорганічних та органічних кислотно-адитивних солей сполук відповідно до даного винаходу. Ці солі можна одержати іп 5йи у процесі одержання носія для введення або лікарської форми, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки відповідно до даного винаходу у формі вільної основи з підходящою органічною або неорганічною кислотою та виділення утвореної у такий спосіб солі у процесі наступного очищення. Репрезентативні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, ацетат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, наптилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобіонат та лаурилсульфонат та подібні (див., наприклад, Вегоде еї аї. (1977) "Рпаппасеційса! Закв5", У. Рпагт. зЗсі. 66:1-19).
Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу включають традиційні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі сполук, наприклад, утворені з нетоксичних органічних або неорганічних кислот. Наприклад, такі традиційні нетоксичні солі включають солі, утворені з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна та подібні; та солі, утворені з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізотіонова та подібні.
У інших випадках сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити одну або кілька кислотних функціональних груп і, таким чином, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними основами. Термін "фФармацевтично прийнятні солі" у цих випадках відноситься до відносно нетоксичних неорганічних та органічних основно-адитивних солей сполук відповідно до даного винаходу. Ці солі також можна одержати іп 5йи у процесі одержання носія для введення або лікарської форми, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки відповідно до даного винаходу у формі вільної кислоти з підходящою підставою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного металевого катіону, з аміаком або з фармацевтично прийнятним органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію та подібні. Репрезентативні органічні аміни, корисні для утворення основно-адитивних солей, включають етиламін, дієтиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин та подібні (див., наприклад, Вегде еї аї!., зирга)
Змочувальні речовини, емульгатори та змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також барвники, агенти вивільнення, речовини покриттів, підсолоджувачі, віддушки та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти також можуть бути присутніми у композиціях.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїн гідрохлорид, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію та подібні; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол та подібні; та (3) метало-хелатні речовини, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота та подібні.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають композиції, що підходять для перорального, назального введення, місцевого (включаючи букальне та сублінгвальне), ректального, вагінального та/(або парентерального введення. Композиції бо зручним чином можуть бути представлені у стандартній лікарській формі та можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими у фармацевтиці. Кількість активного інгредієнту, яка може бути об'єднана з речовиною-носієм для одержання однієї лікарської дози, варіюється залежно від хазяїна, який приймає лікування, конкретного способу введення.
Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з речовиною-носієм для одержання однієї лікарської дози, як правило, становить таку кількість сполуки, яка забезпечує терапевтичний ефект. Як правило, виходячи зі ста відсотків, ця кількість буде знаходитися у межах від близько 0,1 відсотка до близько дев'яноста дев'яти відсотків активного інгредієнту, переважно від близько 5 відсотків до близько 70 відсотків, найбільш переважно від близько 10 відсотків до близько 30 відсотків.
У деяких варіантах втілення композиція відповідно до даного винаходу включає ексципієнт, вибраний із групи, що включає циклодекстрини, целюлози, ліпосоми, міцелоутворюючі речовини, наприклад, жовчні кислоти, та полімерні носії, наприклад, складні поліефіри та поліангідриди; та сполуку відповідно до даного винаходу. У деяких варіантах втілення зазначена вище композиція робить сполуку відповідно до даного винаходу перорально біодоступною.
Способи одержання цих сполук або композицій включають стадію приведення сполуки відповідно до даного винаходу у асоціацію з носієм та, необов'язково, одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Як правило, композиції одержують шляхом однорідного та гомогенного змішування для приведення у асоціацію сполуки відповідно до даного винаходу з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або і тими і іншими, та потім, якщо це необхідно, формування продукту.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, що підходять для перорального введення, можуть бути у формі капсул, саше, пігулок, таблеток, коржів (з використанням основи, що містить віддушки, звичайно такої як сахароза та аравійська камедь або трагакант), порошків, гранул або у вигляді розчину, суспензії або твердій дисперсії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-у-воді або вода-у-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин та гліцерин або сахароза та аравійська камедь), та/або у вигляді полоскань для ротової порожнини тощо, при цьому кожна така форма містить попередньо визначену кількість сполуки відповідно до даного винаходу як активний інгредієнт. Сполуку відповідно до даного винаходу також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти.
Фармацевтична композиція у вигляді твердої дисперсії відповідно до даного винаходу включає, наприклад, аморфну дисперсію сполуки відповідно до даного винаходу, ексципієнт (співполімери, такі як полівініллпліролідинон (РМР) МАб4 (КоїПдоп?б МАб4 або Соромідопе) та подібні). Тверда дисперсія може бути додатково посилена за допомогою гідроксилпропілметилцелюлоз (НРМС) з низькою в'язкістю (таких як Рпагтасоаї 603, МейПосе!
ЕЗ або подібні). Див. приклад 41 нижче для одержання більш детальної інформації для одержання фармацевтичної композиції у вигляді твердої дисперсії відповідно до даного винаходу.
У одному варіанті втілення даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що включає аморфну дисперсію (К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5- (1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9) та від 1 до 2 ексципієнтів; де ексципієнт вибирають із
НРМС АБ, Ріагтасоаї 603, Ецагадії 100, РМР КЗ0, РМР МАбА та Ецагаодії ЕРО.
У наступному варіанті втілення ексципієнти являють собою РУР МАбА та Рпаптасоаї 603.
У наступному варіанті втілення відсотковий вміст Рпагтасоаї 603 знаходиться у діапазоні від 30 95 до 45 95, відсотковий вміст РУР МАб4 знаходиться у діапазоні від 30 95 до 45 95, та відсотковий вміст (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н- піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9) знаходиться у діапазоні від 20 95 до 30 95.
У наступному варіанті втілення відсотковий вміст РПагтасоаї 603 складає 37,5 965, відсотковий вміст РМР МАб4 складає 37,55905, та відсотковий вміст /(К)-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-нікотинаміду (приклад 9) складає 25 95.
У твердих лікарських формах відповідно до даного винаходу для перорального введення (капсули, таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули, коржі та подібне) активний інгредієнт змішано з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальцій фосфат, та/або будь-яким з наступних: (1) наповнювачі або створюючі об'єм речовини, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; (2) сполучні речовини, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або аравійська камедь; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) бо розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль,
альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію; (5) уповільнювані розчинення речовини, такі як парафін; (б) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки, та поверхнево- активні речовини, такі як полоксамер та лаурилсульфат натрію; (7) змочувальні речовини, такі як, наприклад, цетиловий спирт, гліцеринмоностеарат та неіїонні поверхнево-активні речовини; (8) абсорбенти, такі як каолін та бентонітова глина; (9) змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліеєтиленгліколі, лаурилсульфат натрію, стеарат цинку, стеарат натрію, стеаринова кислота та їх суміші; (10) барвники; та (11) контролюючі вивільнення речовини, такі як кросповідон або етилцелюлоза. У випадку капсул, таблеток та пігулок, фармацевтичні композиції також можуть включати буферні речовини. Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких та твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні полієтиленгліколі та подібні.
Таблетку можна одержати шляхом пресування або формування, необов'язково з використанням одного або декількох допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можна одержати З використанням сполучної речовини (наприклад, желатин або гідроксипропілметилцелюлоза), змащувальної речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, натрій крохмальгліколят або зшита натрій карбоксиметилцелюлоза), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можна одержати шляхом формування у підходящій машині суміші порошкоподібної сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем.
Таблетки та інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, необов'язково можуть мати насічку або можуть бути отримані з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі у галузі фармацевтичного формулювання. Вони також можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта, що міститься у них, Кк! використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози у різних пропорціях для забезпечення бажаного профілю вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом та/або мікросфер. Вони можуть бути сформульовані для швидкого вивільнення, наприклад, з використанням сушіння
Зо заморожуванням. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрування через утримуючий бактерії фільтр або шляхом включення стерилізуючих засобів у формі стерильних твердих композицій, які можна розчинити у стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед використанням. Ці композиції також можуть, але необов'язково, містити речовини, що роблять композицію непрозорою, та можуть мати таку композицію, яка забезпечує вивільнення активного інгредієнту (інгредієнтів) тільки або переважно у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково уповільненим чином.
Приклади композицій, призначених для включення у них лікарського засобу, які можна використовувати, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт також може бути у мікроїнкапсульованій формі, якщо це є підходящим, з одним або декількома описаними вище ексципієнтами.
Рідкі лікарські форми для перорального введення сполук відповідно до даного винаходу включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. Крім активного інгредієнта рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані у даній галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі речовини та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, масла (зокрема, масло насіння бавовнику, масло земляного горіха, кукурудзяне масло, масло із проростків насіння, оливкове, касторове та кунжутне масло), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри жирних кислот сорбітану та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні речовини, емульгатори та суспендуючі речовини, підсолоджувачі, віддушки, барвники, ароматизатори та консерванти.
Суспензії, крім активних сполук, можуть містити суспендуючі речовини, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант та їх суміші.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу для ректального або вагінального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторію, який можна одержати шляхом 60 змішування однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу з одним або декількома підходящими неподразнюючими ексципієнтами або носіями, включаючи, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, та який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла та тому буде плавитися у прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільняти активну сполуку.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, які є підходящими для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або композиції спреїв, що містять такі носії, які відомі з рівня техніки як підходящі.
Лікарські форми для місцевого або крізьшкірного введення сполуки відповідно до даного винаходу включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири та препарати для інгаляцій. Активна сполука може бути змішана у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитися.
Мазі, пасти, креми та гелі можуть містити, крім активної сполуки відповідно до даного винаходу, ексципієнти, такі як тваринні та рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремінна кислота, тальк та оксид цинку або їх суміші.
Порошки та спреї можуть містити, крім сполуки відповідно до даного винаходу, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремінна кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та поліамідний порошок або суміші таких речовин. Спреї додатково можуть містити традиційні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан та пропан.
Крізьшкірні пластири мають додаткову перевагу, забезпечуючи контрольовану доставку сполуки відповідно до даного винаходу у організм. Такі лікарські форми можна одержати шляхом розчинення або диспергування сполуки у підходящому середовищі. Підсилювачі абсорбції також можна використовувати для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість такого потоку можна контролювати або шляхом забезпечення контролюючої швидкість мембрани, або шляхом диспергування сполуки у полімерній матриці або гелі.
Офтальмічні композиції, очні мазі, порошки, розчини тощо також передбачаються як такі, що охоплюються обсягом даного винаходу.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, що підходять для
Зо парентерального введення, включають одну або кілька сполук відповідно до даного винаходу у об'єднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями або стерильними порошками, які можуть бути реструктуровані з одержанням стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій безпосередньо перед використанням, які можуть містити цукри, спирти, антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини, розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або згущувачі.
Приклади підходящих водних та неводних носіїв, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібні) та підходящі суміші таких речовин, рослинні олії, такі як маслинове масло, та органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Підходящу текучість можна підтримувати, наприклад, з використанням речовин для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру часток у випадку дисперсій та шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Ці композиції також можуть містити ад'юванти, такі як консерванти, змочуючі речовини, емульгатори та диспергуючі речовини. Запобігання дії мікроорганізмів на сполуки відповідно до даного винаходу можна забезпечити шляхом включення різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти та подібних. Також може бути бажаним включення у композиції ізотонічних речовин, таких як цукри, хлорид натрію та подібні. Крім того, пролонговану абсорбцію фармацевтичної форми для ін'єкцій можна одержати шляхом включення речовин, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.
У деяких випадках для пролонгування дії лікарського засобу бажано уповільнити абсорбцію лікарського засобу з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції Це можна здійснити з використанням рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини, що має погану водорозчинність. Швидкість абсорбції лікарського засобу у цьому випадку залежить від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристала та кристалічної форми. Альтернативно, уповільнену абсорбцію лікарської форми, що вводиться парентерально, одержують шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу у масляному носії.
Депо форми для ін'єкцій одержують шляхом формування матриці для мікроінксапсулювання сполук відповідно до даного винаходу у полімерах, що біорозкладаються, таких як полілактид- полігліколід. Залежно від відношення лікарського засобу до полімеру та природи конкретного використовуваного полімеру швидкість вивільнення лікарського засобу можна контролювати.
Приклади інших полімерів, що біорозкладаються, включають полі(ортоефіри) та полі(ангідриди).
Депо форми для ін'єкцій також одержують шляхом включення лікарського засобу у ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні із тканиною організму.
Коли сполуки відповідно до даного винаходу вводять у вигляді фармацевтичних засобів людині та тваринам, їх можна вводити рег зе або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99 95 (більш переважно, від 10 до 30 95) активного інгредієнту у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Препарати відповідно до даного винаходу можна вводити перорально, парентерально, місцево або ректально. Їх, безумовно, вводять у формах, що підходять для кожного шляху введення. Наприклад, їх вводять у формі таблеток або капсул, шляхом ін'єкції, інгаляції, у вигляді очного лосьйону, мазі, супозиторію тощо, введення здійснюють шляхом ін'єкції, інфузії або інгаляції; місцевим шляхом з використанням лосьйону або мазі; та ректальним шляхом з використанням супозиторіїв. Пероральні введення є кращими.
Фрази "парентеральне введення" та "що вводиться парентерально", як це використовується у даній заявці, означають способи введення, відмінні від ентерального та місцевого введення, звичайно шляхом ін'єкції, та включають, без обмеження, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, інтраартеріальну, інтратекальну, інтракапсулярну, інтраорбітальну, інтракардіальну, внутрішньошкірну, інтраперитонеальну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, інтраартикулярну, субкапсулярну, субарахіноїдальну, інтраспінальну та інтрастернальну ін'єкцію та інфузію.
Фрази "системне введення", "що вводиться системно", "периферійне введення" та "що вводиться периферійно", як це використовується у даній заявці, означають введення сполуки, лікарського засобу або іншої речовини, відмінне від введення безпосередньо у центральну нервову систему, таким чином, щоб вона надходила у систему пацієнта й, таким чином, зазнала метаболізму та інших подібних процесів, наприклад, підшкірне введення.
Ці сполуки можна вводити людині та іншим тваринам для лікування будь-яким підходящим шляхом введення, у тому числі перорально, назально, наприклад, у вигляді спрею, ректально, інтравагінально, парентерально, інтрацистернально та місцево, наприклад, у формі порошків, мазей або крапель, включаючи букальне та сублінгвальне введення.
Незалежно від обраного шляху введення, сполуки відповідно до даного винаходу, які можна використовувати у підходящій гідратованій формі, та/"або фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу формулюють у фармацевтично прийнятні лікарські форми за традиційними способами, відомими фахівцям у даній галузі.
Фактичні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу можуть варіюватися таким чином, щоб забезпечувати кількість активного інгредієнту, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції та шляху введення, не будучи при цьому токсичними для пацієнта.
Вибраний рівень доз буде залежати від різних факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки відповідно до даного винаходу або її складного ефіру, солі або аміду, шлях введення, час введення, швидкість екскреції або метаболізму конкретної використовуваної сполуки, швидкість та ступінь абсорбції, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки та/або речовини, використовувані у комбінації з конкретною використовуваною сполукою, вік, стать, масу тіла, стан, загальний стан здоров'я та попередню медичну історію пацієнта, якого лікують, та подібні фактори, добре відомі у медицині.
Лікар або ветеринар із середньою кваліфікацією легко зможе визначити та прописати ефективну кількість фармацевтичної композиції, яка потрібно. Наприклад, лікар або ветеринар може почати з доз сполук відповідно до даного винаходу, використовуваних у фармацевтичній композиції, на рівнях нижче тих, які необхідні для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, та поступово збільшувати дозу аж до досягнення бажаного ефекту.
Як правило, підходяща добова доза сполуки відповідно до даного винаходу буде являти собою таку кількість сполуки, яка являє собою найнижчу дозу, ефективну для забезпечення терапевтичного ефекту. Така ефективна доза, як правило, залежить від факторів, описаних вище. Як правило, пероральні, внутрішньовенні, інтрацеребровентрикулярні та підшкірні дози сполук відповідно до даного винаходу для пацієнта, коли їх використовують для показаних аналгетичних ефектів, знаходяться у межах від близько 0,0001 до близько 100 мг на кілограм 60 маси тіла на день.
Якщо бажано, ефективну добову дозу активної сполуки можна вводити у вигляді двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше дробових доз, що вводяться роздільно з підходящими інтервалами часу протягом дня, необов'язково, у стандартних лікарських формах.
РК параметри іп мімо можуть бути використані для оцінки РК параметрів людини. Із застосуванням різних способів, відомих у даній галузі для прогнозування РК людини, можна оцінити прогнозований кліренс людини. Наприклад, (К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(3- гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-нікотинамід (приклад 9) за оцінками становить З мл/хвил./кг, та об'єм розподілу оцінюється як 1 л/кг. Прогнозована ефективна добова доза для людини для сполуки прикладу 9, тому, була визначена як така, що знаходиться у межах від 90 до 130 мг/день.
Хоча сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити окремо, кращим є введення сполуки у вигляді фармацевтичного препарату (композиції).
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути сформульовані для введення будь- яким зручним шляхом для застосування у лікуванні людини або у ветеринарії, аналогічно іншим фармацевтичним засобам.
У іншому аспекті даний винахід забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу, описаних вище, сформульованих разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (добавками) та/або розріджувачами. Як докладно описано нижче, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути спеціально сформульовані для введення у твердій або рідкій формі, включаючи призначені для наступного: (1) перорального введення, наприклад, змочувальні препарати (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик; (2) парентерального введення, наприклад, за допомогою підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, у вигляді стерильного розчину або суспензії; (3) місцевого нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або спрею для нанесення на шкіру, легені або слизові оболонки; (4) інтравагінального або інтраректального введення, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; (5) сублінгвального або букального введення; (б) очного введення; (7) крізьшкірного введення; (8) назального введення.
Зо Термін "лікування" призначений для охоплення також профілактики, терапії та лікування.
Пацієнт, що приймає таке лікування, являє собою будь-яку тварину, яка цього потребує, включаючи приматів, зокрема людину, та інших ссавців, таких як кінь, велика рогата худоба, свині та вівці; а також домашню птицю та свійських тварин у цілому.
Технологія мікроемульгування може покращити біодоступність деяких ліпофільних (не розчинних у воді) фармацевтичних засобів. Приклади включають Триметрин (Оогацйпоо, 5. К., еї а!., Огид ОємеІортенпі апа Іпдивігйа! Рпаптасу, 17(12), 1685-1713, 1991) та КЕМ 5901 (ЗПееп, Р. б., еї аІ., У РНапт сі 80(7), 712-714, 1991). Окрім іншого, мікроемульгування забезпечує підвищену біодоступність шляхом переважного спрямовування абсорбції на лімфатичну систему замість системи кровотоку, яка, таким чином, обходить печінку та попереджає розкладання сполук у гепатобіліарному кровообігу.
Хоча передбачаються всі підходящі амфіфільні носії, у даному винаході кращими носіями в основному є такі, які мають офіційне маркування "Визнаний нешкідливим" (сепегаїїу-гесодпігеа- авз-заїє (ОКАБ)) та які можуть як розчиняти сполуку відповідно до даного винаходу, так і мікроемульгувати її на більш пізній стадії, коли розчин приходить у контакт із комплексною водною фазою (такою як у шлунково-кишковому тракті людини). Звичайно амфіфільні інгредієнти, які задовольняють цим вимогам, мають НІВ (гідрофільно-ліпофільний баланс) значення 2-20, та їх структури містять аліфатичні радикали з лінійним ланцюгом у межах від С-6 до С-20. Прикладами є полієтилен-гліколизьовані гліцериди жирних кислот та поліетиленгліколі.
Особливо передбачаються комерційно доступні амфіфільні носії включаючи ряд
Гелуцирових носіїв, Лабрафіл, Лабразол або Лаурогліколь (виробник та постачальник усіх перерахованих вище Сайеїго55єе Согрогаїйоп, Заїпі Ргієбі, Егапсе), РЕС-моно-олеат, РЕС-ді- олеат, РЕОС-моно-лаурат та ди-лаурат, Лецитин, Полісорбат 80 та т. п. (виробляються та поставляються низкою компаній у США та по всьому світу).
Гідрофільні полімери, що підходять для використання у даньому винаході, являють собою такі, які є легко водорозчинними, можуть бути ковалентно зв'язані з везикулоутворюючим ліпідом та які є переносимими іп мімо без токсичних ефектів (тобто є біосумісними). Підходящі полімери включають поліетиленгліколь (РЕС), полімолочну кислоту (що також називають полілактидом), полігліколеву кислоту (що також називають полігліколідом), співполімер полімолочної-полігліколевої кислоти та полівініловий спирт. Кращі полімери являють собою такі, 60 які мають молекулярну масу від близько 100 або 120 дальтон до близько 5000 або 10000 дальтон та більш переважно від близько 300 дальтон до близько 5000 дальтон. У особливо кращому варіанті втілення полімер являє собою полієтиленгліколь, що має молекулярну масу від близько 100 до близько 5000 дальтон та більш переважно має молекулярну масу від близько 300 до близько 5000 дальтон. У особливо кращому варіанті втілення полімер являє собою поліетиленгліколь із молекулярною масою 750 дальтон (РЕФС(750)). Полімери також можуть визначатися за кількістю мономерів у них; у кращому варіанті втілення даного винаходу використовують полімери, що складаються із щонайменше близько трьох мономерів, такі РЕС полімери, що складаються із трьох мономерів (приблизно 150 дальтон).
Інші гідрофільні полімери, які можуть бути підходящими для використання у даному винаході, включають полівінілпіролідон, поліметоксазолін, поліетилоксазолін, полігідроксипропіл метакриламід, поліметакриламід, полідиметилакриламід та похідні целюлози, такі як гідроксиметилцелюлоза або гідроксиетилцелюлоза.
У деяких варіантах втілення композиція відповідно до даного винаходу включає біосуміний полімер, вибраний з групи, яка включає поліаміди, полікарбонати, поліалкілени, полімери складних ефірів акрилової та метакрилової кислот, полівінілові полімери, полігліколіди, полісилоксани, поліуретани та їх співполімери, целюлози, поліпропілен, поліетилени, полістирол, полімери молочної кислоти та гліколевої кислоти, поліангідриди, полі(орто)ефіри, полі(масляну кислоту), полі(валеріанову кислоту), полі(лактид-со-капролактон), полісахариди, білки, полігіалуронові кислоти, поліціансакрилати та їх композиції, суміші або співполімери.
Циклодекстрини являють собою циклічні олігосахариди, що складаються з 6, 7 або 8 глюкозних ланок, які позначаються грецькими літерами альфа, бета або гама, відповідно.
Невідомо про існування циклодекстринів, що містять менше шести глюкозних ланок. Глюкозні ланки зв'язані альфа-1,4-глюкозидними зв'язками. Як наслідок конформації крісла цукрових ланок, усі вторинні гідроксильні групи (по С-2, 0-3) розташовані на одному боці кільця, тоді як усі первинні гідроксильні групи по С-6 розташовані на іншому боці. Як результат, зовнішні сторони є гідрофільними, роблячи циклодекстрини водорозчинними. На відміну від цього, порожнини циклодекстринів є гідрофобними, оскільки вони вистелені воднем атомів С-3 та С-5 та ефір-подібними киснями. Ці матриці уможливлюють комплексоутворення з різними відносно гідрофобними сполуками, включаючи, наприклад, стероїдні сполуки, такі як бета-естрадіол (див., наприклад, мап Одеп ей а». Ріапі Се Тіб5. Ог9д. Сий 38:1-3-113 (1994).
Комплексоутворення відбувається за допомогою ван-дер-ваальсових взаємодій та шляхом утворення водневих зв'язків. Загальний огляд хімії циклодекстринів див. у Меп, Адпем. Спет.
Іпї. Ед. Епої., 33:803-822 (1994).
Фізико-хімічні властивості циклодекстринових похідних сильно залежать від типу та ступеню заміщення. Наприклад, їхня розчинність у воді знаходиться у діапазоні від нерозчинних (наприклад, триацетил-бета-дциклодекстрин) до розчинності 14795 (мас/об) (05-2-бета- циклодекстрин). Крім того, вони розчинні у багатьох органічних розчинниках. Властивості циклодекстринів дозволяють контролювати розчинність різних компонентів композиції шляхом збільшення або зменшення їх розчинності.
Були описані різні циклодекстрини та способи їх одержання. Наприклад, Раптпегїег (І), еї аї. (Патент США Мо 3453259) та Сгатега, єї а) (Патент США Мо 3459731) описують електронейтральні циклодекстрини. Інші похідні включають циклодекстрини з катіонними властивостями |Рагтеїсїег (ІІ), Патент США Мо 3453257), нерозчинні зшиті циклодекстрини (5оїт5, Патент США Мо 3420788) та циклодекстрини з аніонними властивостями (Рагтеїег (ПП),
Патент США Мо 34260111. Із циклодекстринових похідних з аніонними властивостями можна вказати такі, де карбонові кислоти, фосфористі кислоти, фосфінові кислоти, фосфонові кислоти, фосфорні кислоти, тіофосфонові кислоти, тіосульфінові кислоти та сульфонові кислоти приєднані до батьківського циклодекстрину |див. Рагтеїег (ІІ), зирга)|. Крім того, сульфоалкілефірні похідні циклодекстринів описані 5іеПа, еї аІ. (Патент США Мо 5134127).
БО Ліпосоми складаються із щонайменше однієї ліпідної бішарової оболонки, що містить у собі водний внутрішній компартмент. Ліпосоми можуть бути охарактеризовані по типу та по розміру оболонки. Невеликі одношарові везикули (ЗОМ) мають одну оболонку та типовий діаметр у межах від 0,02 до 0,05 мкм; великі одношарові везикули (Г(ШМ5) типово більше, ніж 0,05 мкм.
Оліголамелярні великі везикули та мультиламелярні везикули мають декілька, звичайно концентричних, шарів оболонки, та вони типово більше ніж 0,1 мкм. Ліпосоми з декількома неконцентричними оболонками, тобто декількома більш дрібними везикулами, що містяться у більшій везикулі, називають мультивезикулярними везикулами.
Один аспект даного винаходу відноситься до композицій, що включають ліпосоми, що містять сполуку відповідно до даного винаходу, де оболонка ліпосоми сформульована для 60 забезпечення ліпосоми з підвищеною несучою здатністю. Альтернативно або на додаток до цього, сполука відповідно до даного винаходу може міститися у, або бути адсорбована на, ліпосомному бішарі ліпосоми. Сполука відповідно до даного винаходу може бути агрегована з ліпідною поверхнево-активною речовиною та може транспортуватися, перебуваючи у внутрішньому просторі ліпосоми; у цих випадках ліпосомна оболонка сформульована таким чином, щоб бути стійкою до руйнівних ефектів агрегату активний засіб-поверхнево-активна речовина.
Відповідно з одним варіантом втілення даного винаходу ліпідний бішар ліпосоми містить ліпіди, дериватизовані поліетиленгліколем (РЕС) таким чином, щоб РЕС ланцюги простиралися від внутрішньої поверхні ліпідного бішару у внутрішній простір, інкапсульований ліпосомою, та простиралися від зовнішньої поверхні ліпідного бішару у оточуюче середовище.
Активні речовини, що містяться у ліпосомах відповідно до даного винаходу, знаходяться у солюбілізованій формі. Агрегати, що складаються з поверхнево-активної речовини та активної речовини (такі як емульсії або міцели, що містять активну речовину, що представляє інтерес), можуть бути поміщені у внутрішньому просторі ліпосом відповідно до даного винаходу.
Поверхнево-активна речовина діє як агент, що диспергує та солюбілізує активну речовину, та може бути вибрана з будь-якої підходящої аліфатичної, циклоаліфатичної або ароматичної поверхнево-активної речовини, включаючи, але не обмежуючись цим, біосумісні лізофосфатидилхоліни (РОС) з різною довжиною ланцюгів (наприклад, від близько С:4 до близько Сго). Полімер-дериватизовані ліпіди, такі як РЕО-ліпіди, також можна використовувати для міцелоутворення, оскільки їх дія спрямована на інгібування злиття міцела/оболонка, та оскільки приєднання полімеру до молекул поверхнево-активної речовини знижує СМС поверхнево-активної речовини та сприяє міцелоутворенню. Кращими є поверхнево-активні речовини з СМС у мікромолярному діапазоні; поверхнево-активні речовини з більш високим
СМС можна використовувати для одержання міцел, поміщених у ліпосоми відповідно до даного винаходу, однак міцелярні поверхнево-активні мономери можуть впливати на стабільність ліпосомного бішару та можуть бути рушійної силою у розробці ліпосом бажаної стабільності.
Ліпосоми у відповідності з даним винаходом можна отримати будь-яким з різних способів, які відомі з рівня техніки. Див., наприклад, Патент США Мо 4235871; опубліковані заявки РСТ
МО 96/14057; Мем ВАС, Іірозотевз: А ргасіїса! арргоаси, ІВІ. Ргез5, Охіога (1990), раде5 33-104;
Зо Іазіс БО, Провзотев Пот рНпузісв о арріїсайоп5, ЕІземієї Зсієпсе Рибріїєпегз ВМ, Атвієгаат, 1993.
Наприклад, ліпосоми відповідно до даного винаходу можна одержати шляхом дифундування ліпіду, дериватизованого гідрофільним полімером, у попередньо сформовані ліпосоми, наприклад, піддаючи попередньо сформовані ліпосоми контактуванню з міцелами, утвореними з ліпідпривитих полімерів, при концентраціях ліпідів, що відповідають кінцевому мольному відсотку дериватизованого ліпіду, який є бажаним, у ліпосомі. Ліпосоми, що містять гідрофільний полімер, також можуть бути утворені шляхом гомогенізації, гідратування ліпідної області або методами екструзії, як це відомо з рівня техніки.
У одному аспекті даного винаходу ліпосоми одержують таким чином, щоб вони мали по суті гомогенні розміри у обраному розмірному діапазоні. Один ефективний спосіб класифікації за розміром включає екструдування водної суспензії ліпосом через ряд полікарбонатних мембран, що мають вибраний однаковий розмір пор; розмір пор мембрани повинен приблизно відповідати найбільшим розмірам ліпосом, які одержують шляхом екструзії через таку мембрану. Див., наприклад, Патент США Мо 4737323 (12 квітня 1988 р.).
Характеристики вивільнення препарату відповідно до даного винаходу залежать від інкапсулюючої речовини, концентрації інкапсульованого лікарського засобу та присутності модифікаторів вивільнення. Наприклад, вивільненням можна маніпулювати, оскільки воно є рн залежним, наприклад, з використанням рН-чутливого покриття, яке вивільняє тільки при низькому рН, як, наприклад, у шлунку, або при більш високому рн, як, наприклад, у кишечнику.
Ентеросолюбільне покриття можна використовувати для запобігання вивільнення доти, поки препарат не пройде через шлунок. Можна використовувати кілька покриттів або суміші ціанаміду, інкапсульованого у різних речовинах, для одержання початкового вивільнення у шлунку з наступним більш пізнім вивільненням у кишечнику. Вивільненням також можна маніпулювати шляхом включення солей або пороутворюючих речовин, які можуть підвищувати водопоглинення або вивільняти лікарський засіб за допомогою дифузії з капсули. Ексципієнти, які модифікують розчинність лікарського засобу, також можна використовувати для контролювання швидкості вивільнення. Речовини, які підсилюють руйнування матриці або вивільняють із матриці, також можуть бути включені. Вони можуть бути додані до лікарського засобу, додані у вигляді окремої фази (тобто у вигляді дрібних часток) або можуть бути спільно бо розчинені у полімерній фазі, залежно від сполуки. У всіх випадках кількість повинна знаходитися у межах від 0,1 до тридцяти відсотків (мас./мас. полімеру). Типи речовин, які підсилюють руйнування, включають неорганічні солі, такі як сульфат амонію та хлорид амонію, органічні кислоти, такі як лимонна кислота, бензойна кислота та аскорбінова кислота, неорганічні основи, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цинку та гідроксид цинку, та органічні основи, такі як протамінсульфат, спермін, холін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін, та поверхнево-активні речовини, такі як ТмеепФфФ та Ріигопіс. Пороутворюючі речовини, які додають мікроструктуру матрицям (тобто водорозчинні сполуки, такі як неорганічні солі та цукри), додають у вигляді твердих часток. Діапазон повинен становити від одного до тридцяти відсотків (мас/мас полімеру).
Поглинанням також можна маніпулювати шляхом зміни часу знаходження часток у кишечнику. Це досягається, наприклад, шляхом покриття часток мукозально-адгезивним полімером або вибору його в якості інкапсулюючої речовини. Приклади включають більшість полімерів з вільними карбоксильними групами, такі як хітозан, целюлози та особливо поліакрилати (як використовується у даній заявці, поліакрилати відносяться до полімерів, що включають акрилатні групи та модифіковані акрилатні групи, таких як ціаноакрилати та метакрилати).
Фармацевтичні комбінації
Винахід, головним чином, відноситься до застосування сполуки формули (І) (або фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І)) у лікуванні одного або декількох захворювань, зазначених у даній заявці; де відповідь на лікування є сприятливою, як показано, наприклад, шляхом часткового або повного усунення одного або декількох симптомів захворювання, аж до повного лікування або ремісії.
Філадельфійська хромосома-позитивний (Рі) АГ. становить 15-30 95 від АГ. дорослих та до 5595 від педіатричних АЇЇ (Радегі 5, Сагсіа-тапего С, Пнрота5 0, єї аї. РНіадеїІрніа
Спготовзоте Розіййме Асше І утрпобріавіїс І ейКкетіа-Ситепі Сопсері5 апа Ешиге Реггресіїмев.
Вем Сіїп Ехр Нетай! 2002; 6:142-160). Педіатричний РАЖАЇЇ. характеризується більш старшим віком (у середньому 9-10 років проти приблизно 4 років для всіх АГ. пацієнтів) та більш високим числом М/ВС при постановці діагнозу. Як у дорослих, так і у дітей РАЖАЇЇ. характеризується реципрокальною транслокацією між хромосомами 9 та 22 ((9; 22)(434; 411)), що приводить до
Зо злиття ВСК гену на хромосомі 22 з АВІ генними послідовностями, транслокованими із хромосоми 9, приводячи до експресії ВСК-АВІ 1 білку. Існують 2 основних варіанти ВСЕ-АВІ 1, різовсСВ-АВІ 1, обумовлений у приблизно 85 95 РАхжАЇ Ї. пацієнтів, та р210 ВСЕ-АВІ 1, типовий для СМІ, ідентифікований у приблизно 15 95 РАЖАЇ ЇЇ. пацієнтів (ботьгеї Н, саїБегі У, Воїгоп У, еї аі. Оцісоте ої Тгеайтепі іп Адийв м/йй РнНїаадеєїрніа спготозоте-розййме асшіе Іутрпобіавіїс
ІеєнКетіа-Незиїйв ої Те ргозресіїме тийПісепіег І АГ А-94 ігіа!. Віоса 2002; 100:2357-2366; Радет 5,
Сагсіа-тапего С, Тротавз 0, єї аїЇ. РНийадеІрніа Спготобзоте Розійме Асцшіе ІутрпПобіавіїс
Ї еникетіа-Сштепі Сопсерів апа Ешиге Регзресіїме5. Вем Сіїп Ехр Нетай! 2002; 6:142-160).
Лікування АГ основане на класифікації ризику для кожного пацієнта, з підвищенням інтенсивності лікування для пацієнтів, які мають більший ризик рецидиву; ця стратегія максимізує швидкості ремісії, при цьому обмежуючи непотрібні токсичності. Прогрес поступово збільшувався, від введення комбінованої хіміотерапії та лікування передсимптоматичного лейкозу центральної нервової системи до більш нових інтенсивних схем лікування для пацієнтів, які мають більший ризик рецидиву (С. Н. Риї апа МУ. Е. Емап5. Асціе І утрпобіавііс
Ї еикетіа Мем Епаї! У Мей 1998; 339:605-615). До розробки іматинібу РААЇ І. пацієнтів лікували за допомогою інтенсивної хіміотерапії з наступною трансплантацією гематопоетичних стовбурових клітин (НЗСТ), ідеально з підходящим родинним донором, оскільки було показано, що це приводить до поліпшеного ЕБ5 проти будь-якого НОСТ з іншими донорами або хіміотерапії, використовуваної окремо. У цілому та на відміну від більшості педіатричних пацієнтів з АЇЇ, пацієнти з РІИЖАЇЇ. мали погані прогнози з низьким відсотком виживання без несприятливих подій (ЕЕ5) (Агісо М, МаЇІзессні М С, Сатіна В, 5спгарре М, Спеззеї5 У), Вагиснеї
А, Саупоп Р, 5імегптап І, дапка-5спаць с, Катрз МУ, еї а. Мем Еподі У Меа 2000; 342:998-1006).
Існуючі терапії (такі як С'ЕЕМЕСФ, ТАБІСМАФ, 5РЕМСЕЇФ, ВОБШІЕФ, ІСІ ОБІСТМ та подібні) зв'язуються з АТР-зв'язуючим сайтом кіназного домену. На відміну від цього, сполуки відповідно до даного винаходу є потужними інгібіторами ВСК-АВІ1, АВІ1 та АВІ2, які зв'язуються із сайтом на кіназному домені, який відрізняється від АТР-зв'язуючого сайту.
Тому сполуки відповідно до даного винаходу з їхнім новим, алостеричним механізмом дії можуть бути використані як самостійна терапія або можуть бути використані послідовно або у комбінації з існуючими терапіями, вибраними з СГ ЕЕМЕСФ, ТАБІСМАФ, 5РЕУСЕЇ Є, ВОБОІЕФ та!Сс вс,
У якості самостійної терапії сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані для лікування ВСК-АВІ 1, АВІ 1 та АВГ. 2-споріднених захворювань та розладів. ВСК-АВІ 1 може бути дикого типу або мутантним ВСК-АВІ1, вибраним з М2991|, Т315І, Е317І/Л, М25ЗР/Н,
Е255К// та Е359СЛ/. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані для лікування пацієнтів, які не реагують на існуючі методи лікування у результаті мутацій, що виникають у АТР-зв'язуючому сайті. У якості комбінованої терапії сполуки відповідно до даного винаходу являють собою унікальну можливість для лікування пацієнтів з Ри- лейкозом з використанням комбінації двох потужних, механістично різних інгібіторів ВСК-АВІ.
Комбінований підхід у клініці може забезпечити пацієнтів з більш глибоким та більш стійким скороченням пухлинного навантаження зі зниженням ризику рецидиву.
У іншому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування теплокровної тварини, що має лейкоз, вибраний із хронічного мієлолейкозу (СМ) та гострого лімфобластного лейкозу (АГ), що включає введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі.
У наступному варіанті втілення теплокровна тварина являє собою людину (пацієнта).
У наступному варіанті втілення сполука відповідно до даного винаходу являє собою (К)-М- (4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинамід (приклад 9) або його фармацевтично прийнятну сіль.
У іншому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування теплокровної тварини, що має лейкоз, вибраний з хронічного мієлолейкозу (СМІ) та гострого лімфобластного лейкозу (АГ І), що включає послідовне введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з іматинібу, нілотинібу, дазатинібу, босутинібу, понатинібу та бафетинібу.
У наступному варіанті втілення теплокровна тварина являє собою людину (пацієнта).
У наступному варіанті втілення сполука відповідно до даного винаходу являє собою (К)-М- (4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинамід (приклад 9) або його фармацевтично прийнятну сіль.
У наступному варіанті втілення доза (К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(3-
Зо гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9) складає 90-130 мг.
У наступному варіанті втілення доза нілотинібу складає 10-50 мг/кг, іматинібу складає 50- 200 мг/кг, дазатинібу складає 5-20 мг/кг або понатинібу складає 2-10 мг/кг.
У наступному варіанті втілення доза босутинібу складає 500 мг.
У іншому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування теплокровної тварини, що має лейкоз, вибраний з хронічного мієлолейкозу (СМІ) та гострого лімфобластного лейкозу (АГ), що включає одночасне введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з іматинібу, нілотинібу, дазатинібу, босутинібу, понатинібу та бафетинібу.
У наступному варіанті втілення теплокровна тварина являє собою людину (пацієнта).
У наступному варіанті втілення сполука відповідно до даного винаходу являє собою (К)-М- (4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинамід (приклад 9) або його фармацевтично прийнятну сіль.
У наступному варіанті втілення доза (К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(3- гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9) складає 90-130 мг.
У наступному варіанті втілення доза нілотинібу складає 10-50 мг/кг, іматинібу складає 50- 200 мг/кг, дазатинібу складає 5-20 мг/кг або понатинібу складає 2-10 мг/кг.
У наступному варіанті втілення доза босутинібу складає 500 мг.
У іншому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування теплокровної тварини, що має лейкоз, вибраний з хронічного мієлолейкозу (СМІ) та гострого лімфобластного лейкозу (АГ), що включає одночасне введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинаміду (приклад 9) або його фармацевтично прийнятної солі та терапевтично ефективної кількості нілотинібу.
У іншому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування теплокровної тварини, що має лейкоз, вибраний з хронічного мієлолейкозу (СМІ) та гострого лімфобластного лейкозу (АГ), що включає одночасне введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинаміду (приклад 9) або його фармацевтично прийнятної солі та терапевтично бо ефективної кількості нілотинібу.
Сполуку формули (І) також можна використовувати у комбінації з іншими протипухлинними сполуками. Такі сполуки включають, але не обмежуються цим, інгібітори рибонуклеотидредуктази, інгібітори топоіїзомерази ! ЗОАК інгібітори, такі як руксолітиніб; інгібітори 5тооїйепей, такі як ГОЕ225; інтерферон; інгібітори топоіїзомерази ІІ; діючі на мікротрубочки активні сполуки; алкілуючі сполуки; інгібітори гістон деацетилази; інгібітори ттТОоР, такі як КАООО1; протипухлинні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки, що прицільно діють на/знижують протеїн- або ліпідкіназну активність, інгібітори метіонінамінопептидази; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори Ка5 онкогенних ізоформ; інгібітори теломерази; інгібітори протеасоми; сполуки, що використовуються у лікуванні гематологічних злоякісних захворювань, такі як флударабін; сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність РКС, такі як мідостаурин; інгібітори НБЗРОО, такі як 17-АДСб (17- аліламіногелданаміцин, М5ЗС330507), 17-0ОМАС (17-диметиламіноетиламіно-17-деметокси- гелданаміцин, М5С707545), ІРІ-504, СМЕ1010, СМЕ2024, СМЕ1010 від компанії Сопіопта
Тпегарешісх, НеРОЗО та АШМУе22; темозоломід (ТЕМОБАЇ Ф); інгібітори кінезинового веретенного білку, такі як 58715992 або 58743921 від компанії СіІахобтійКіївпе або пентамідин/хлорпромазин від компанії Сотбіпас вх; інгібітори РІЗК, такі як ВЕ2235, ВКМ120 або ВУ 719; інгібітори МЕК, такі як АБНКУ142886 від компанії Аггау РіоРпагта, А2О6244 від компанії Азігагепеса, РО181461 від компанії Ріїгег, лейковорин, ЕОО зв'язуючі, антилейкемічні сполуки, інгібітори 5-аденозилметіонін декарбоксилази, антипроліферативні антитіла або інші хіміотерапевтичні сполуки. Крім того, альтернативно або на додаток до цього, їх можна використовувати у комбінації з іонізуючим опроміненням. Крім того, альтернативно або на додаток, вони можуть бути використані у комбінації з ЗАК інгібіторами, такими як руксолітиніб.
Крім того, альтернативно або на додаток, вони можуть бути використані у комбінації з інгібіторами 5тооїпепед, такими як ГОЕ225.
Крім того, альтернативно або на додаток вони можуть бути використані у комбінації з інтерфероном.
Термін "інгібітори рибонуклеотидредуктази" відноситься до піримідинових або пуринових нуклеозидних аналогів, включаючи, але не обмежуючись цим, флударабін та/або цитозин арабінозид (ага-С), б-тіогуанін, 5-фторурацил, кладрибін, б-меркаптопурин (особливо у
Зо комбінації з ага-С проти АГ), клофарабін, неларабін (проліки 9-В-арабінофуранозилгуанін, ага- б), пентостатин, гідроксисечовину або 2-гідрокси-1Н-ізоіндол-1,3-діонові похідні (Мапау еї аї.,
Асіа Опсоіодіса 1994; 33:953-961).
Термін "інгібітор топоіїзомерази !", як це використовується у даній заявці, включає, але не обмежується цим, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотеціан та його аналоги, 9- нітрокамптотецин та макромолекулярний камптотециновий кон'югат РМО-166148 (сполука АТ в
УО99/17804). Іринотекан можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою САМРТОЗАК. Топотекан можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою НУСАМТІМ.
Термін "інгібітор топоіїзомерази ІІ", як це використовується у даній заявці, включає, але не обмежується цим, антрацикліни, такі як доксорубіцин (включаючи ліпосомний препарат, наприклад, САЕЇУХ), даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин та неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лосоксантрон та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою
ЕТОРОРНОЗ. Теніпозид можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою ММ 26-ВКІЗТОЇ. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою АОКІВІАЗТІМ або
АОКІАМУСІМ. Епірубіцин можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, під торговою маркою ЕАКМОКРКИОВІСІМ. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою 2АМЕБО5. Мітоксантрон можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою
МОМАМТРОМ.
Термін "діюча она мікротрубочки активна сполука" відноситься до стабілізуючих мікротрубочки, дестабілізуючих мікротрубочки сполук та інгібіторів полімеризації мікротубуліну, що включають, але не обмежуючись цим, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел, алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, особливо вінбластин сульфат, вінкристин, особливо вінкристин сульфат, та вінорелбін, дискодермоліди, кохіцин та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон В або 0 або їх похідні. Паклітаксел можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, ТАХОЇ. Доцетаксел можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою ТАХОТЕНЕ. Вінбластин 60 сульфат можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою МІМВІ АЗТІМ К.Р. Вінкристин сульфат можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою ЕАКМІЗТІМ. Дискодермолід можна отримати, наприклад, як розкрито у патенті США Мо 5010099. Також включені похідні епотилону, які розкриті у УМО 98/10121, 05 6194181, МО 98/25929, УМО 98/08849, УМО 99/43653, УМО 98/22461 та МО 00/31247. Особливо кращими є Епотилон А та/або В.
Термін "алкілуюча сполука", як це використовується у даній заявці, включає, але не обмежується цим, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан або нітрозосечовину (ВСМО або
СіІіаде)). Циклофосфамід можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою СУС О5ТІМ. Іфосфамід можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою НОГОХАМ.
Термін "інгібітори гістон деацетилази" або "інгібітори НОАС" відноситься до сполук, які інгібують гістон деацетилазу та які мають антипроліферативні активність. Він включає сполуки, такі як ГОН5Ь89, розкритий у УМО 02/22577, особливо М-гідрокси-3-(4-І(2-гідроксиетил)(2-(1 Н- індол-З-іл)етил|-аміно|метилІфеніл|-2Е-2-пропенамід, / М-гідрокси-3-(4-((2-(2-метил-1 Н-індол-3- іл)у-етил|-аміно|метилІфеніл|-2Е-2-пропенамід та його фармацевтично прийнятні солі. Крім того, цей термін особливим чином включає Субероїланілід гідроксамову кислоту (ЗАНА).
Термін "протипухлинний антиметаболіт" включає, але не обмежується цим, 5-фторурацил або 5-БО, капецитабін, геміцитабін. ДНК деметилюючі сполуки, такі як 5-азацитидин та децитабін, метотрексат та едатрексат, та антагоністи фолієвої кислоти, такі як преметрексед.
Капецитабін можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою ХЕГОБА. Геміцитабін можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, під торговою маркою СЕМ2АК.
Термін "сполука платини", як це використовується у даній заявці, включає, але не обмежується цим, карбоплатин, цис-платин, цисплатину та оксаліплатин. Карбоплатин можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою
САКВОРІ АТ. Оксаліплатин можна вводити, наприклад, у формі, як він поставляється на ринок, наприклад, під торговою маркою ЕГОХАТІМ.
Термін "сполуки, що прицільно діють на/знижують протеїн- або ліпідкіназну активність"; або "протеїн- або ліпідфосфатазну активність", як це використовується у даній заявці, включає, але
Зо не обмежується цим, інгібітори тирозинової, та/або серінової, та/або треонінової протеїнкінази або інгібітори ліпідкінази, наприклад: а) сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність членів АВІ 1 сімейства, продукти злиття їх генів (наприклад, ВСК-АВІ 1 кіназа) та мутанти, такі як сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність членів АВІ 1 сімейства та продукти злиття їх генів, наприклад, іматиніб, нілотиніб, дасатиніб, босутиніб, понатиніб, бафетиніб, РО180970, Асо957,
Мо 680410 та РО173955; р) сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність членів протеїнкінази С (РКС) та Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів МЕК, ЗКС, УАК, РАК, РОКІ, РКВ/АКІ та Каз/МАРК сімейства та/або членів сімейства циклінзалежних кіназ (СОК), та особливо ті стауроспоринові похідні, які розкриті у патенті США Мо 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, ШСМ-01, сафінгол, ВАМ 43-9006, Бріостатин 1,
Перифосин; Ілмофосин; КО 318220 та КО 320432; БО 6976; Ізис 3521; І У333531/ 379196; ізохінолінові сполуки, такі як сполуки, розкриті у МО 00/09495; ЕТІ5; ВЕ2235 (інгібітор РІЗК) або
АТ7519 (інгібітор СОК);
Термін "інгібітори ттТОЕ" відноситься до сполук, які інгібують мішень рапаміцину у ссавців (то) та які мають антипроліферативну активність, такі як сіролімус (КаратипеФ)), еверолімус (Сепісап"м), ССІ-779 та АВТ578.
Термін "модифікатор біологічної відповідії, як це використовується у даній заявці, відноситься до лімфокіну або інтерферонів, наприклад, інтерферону у.
Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Ка", наприклад, Н-На5, К-Каб5 або М-Кав5, як це використовується у даній заявці, відноситься до сполук, які прицільно діють на, знижують або інгібують онкогенну активність Ках, наприклад, "інгібітор фарнезилтрансферази", наприклад, І - 744832, ОК8О557 або К115777 (7агпезіга).
Термін "інгібітор теломерази", як це використовується у даній заявці, відноситься до сполук, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність теломерази, головним чином, являють собою сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин.
Термін "інгібітор метіонінамінопептидази", як це використовується у даній заявці, відноситься до сполук, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність метіонінамінопептидази. Сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність метіонінамінопептидази, являють собою, наприклад, бенгамід або його похідну.
Термін "інгібітор протеасоми", як це використовується у даній заявці, відноситься до сполук, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність протеасоми. Сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність протеасоми, включають, наприклад, Бортезомід (МеіІсаде"м) та ММ 341.
Термін "інгібітори НеРОО", як це використовується у даній заявці, включає, але не обмежується цим, сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують власну АТРазну активність НЗРОО; руйнують, прицільно діють на, знижують або інгібують НЗРОО-залежні білки через убіхітинпротеасомний шлях. Сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують власну АТРазну активність НЗРОО, головним чином, являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують АТРазну активність НЗРОО, наприклад, 17-аліламіно, 17-деметоксигелданаміцин (17ААС), гелданаміцинову похідну; інші гелданаміцин-споріднені сполуки; радицикол та інгібітори НОАС. Приклади інгібіторів НЕРОО включають НОРОЗО та АОУ922.
Для лікування гострого мієлогенного лейкозу (АМІ) сполуки формули (І) можна використовувати у комбінації зі стандартними терапіями лейкозу, особливо у комбінації з терапіями, використовуваними для лікування АМІ. Зокрема, сполуки формули (І) можна вводити у комбінації з, наприклад, інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими засобами, корисними для лікування АМІ, такими як Даунорубіцин, Адріаміцин, Ага-
С, МР-16, Теніпозид, Мітоксантрон, Ідарубіцин, Карбоплатинум та РКСА12.
Сполуки, які прицільно діють на, знижують або інгібують активність гістондеацетилази (НОАС), такі як бутират натрію та субероїланілід гідроксамова кислота (ЗАНА), інгібують активність ферментів, відомих як гістондеацетилази. Конкретні інгібітори НОАС включають
М5275, БАНА, ЕК228 (попередня назва ЕК901228), Трихостатин А та сполуки, розкриті у патенті
США Мо 6552065, зокрема, М-гідрокси-3-І(4-((2-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)-етил|-аміно|метиліфенілі|- 2Е-2-пропенамід або його фармацевтично прийнятну сіль та М-гідрокси-3-(4-К(2-гідроксиетил)(2- (1Н-індол-3-іл)етил|-аміно|метилІ|феніл|-2Е-2-пропенамід або його фармацевтично прийнятну сіль, особливо лактатну сіль.
Підходи пошкодження пухлинних клітин відносяться до підходів, таких як іонізуюче
Зо випромінювання. Термін "іонізуюче випромінювання", використовуваний вище й далі, означає іонізуюче випромінювання, яке виникає у вигляді або електромагнітних променів (таких як Х- промені та гама промені), або часток (таких як альфа та бета частки). Іонізуюче випромінювання забезпечується, але не обмежуючись цим, у променевій терапії та відомо з рівня техніки. Див.
Неїтанп, Ргіпсіріє5 ої Надіайоп ТНегару, Сапсег, іп Ргіпсіріеє5 апа Ргасіїсе ої Опсоіоду, Оєміна єї а!., Едв., 4" Еайоп, Мої. 1, рр. 248-275 (1993).
Термін "інгібітори 5-аденозилметіоніндекарбоксилази", як це використовується у даній заявці, включає, але не обмежується цим, сполуки, розкриті у патенті США Мо 5461076. "Інші хіміотерапевтичні сполуки" включають, але не обмежуються цим, рослинні алкалоїди, гормональні сполуки та антагоністи; модифікатори біологічної відповіді, переважно лімфокіни або інтерферони; антисмислові олігонуклеотиди або олігонуклеотидні похідні; 5?АИРНК або 5ігРНК; або різні інші сполуки або сполуки з іншим або невідомим механізмом дії.
Структура активних сполук, що визначаються кодовими номерами, родовими або торговими назвами, може бути взята з діючої редакції стандартного довідника "Ппе МегскК Іпаех" або з баз даних, наприклад, Раїепізх Іпіегпайопаї! (наприклад, ІМ5 Умогій Рибіїсайоп5).
Ніяке цитування посилальних документів, яке можна знайти у даному розкритті, не повинне розглядатися як припущення, що ці цитовані посилальні документи є відомим рівнем техніки, який міг би негативно вплинути на патентоздатність даного винаходу.
Способи одержання сполук відповідно до даного винаходу
Даний винахід також включає способи одержання сполук відповідно до даного винаходу. У описаних реакціях може бути необхідно захищати реакційноздатні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбоксигрупи, де ці групи є бажаними у кінцевому продукті, для уникнення їх небажаної участі у реакціях. Звичайні захисні групи можна використовувати у відповідності зі стандартною практикою, наприклад, див. Т.МУ. сСгеепе та Р. о. М. Ууці5 іп "Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Спетівігу", Уопп Уміеу та Зопв, 1991.
До значень температур, зазначених раніше або далі у заявці, повинне бути додане "близько" як незначні відхилення від наведених числових значень, наприклад, відхилення ж10 95 є припустимими. Усі реакції можуть здійснюватися у присутності одного або декількох розріджувачів та/або розчинників. Вихідні матеріали можна використовувати у еквімолярних кількостях; з іншого боку, сполуку можна використовувати у надлишку, наприклад, для бо функціонування як розчиннику або для зсуву рівноваги у цілому або, у більшості випадків, для
Зо прискорення швидкості реакції. Реакційні реагенти, такі як кислоти, луги або каталізатори, можна додавати у підходящих кількостях, як відомо у даній галузі, необхідних для реакції, та відповідно до загальновідомих процедур.
Сполуки формули (ІЙ можна отримати аналогічно представленому у наступній Схемі реакцій І:
Схема реакцій І: пра щи
Ша а
Ме в У«їд те. жо
У І стадія М ч о я тМмн, Ва с ; 3 не Ж ж а я. 4. Ве и, чо | ре ше а цей ж з
Її д нн ; ! В
Ко Ха Стадія а хе рі сп те сс АВ й ї с Мов Іще
Стадія о ра ка Стадія я вер о
Же, м ех в, м ! Ї
СТЮ
(в) у якій У, М, Ні, Н», Аз та Ка є такими, як визначено для формули (І) у Короткому описі винаходу, та Хі та Хг2 являють собою атоми галогену, Хі може бути вибраний з хлору, брому або йоду, та Хг може бути вибраний з хлору або фтору.
Стадія а: сполуку формули (4) можна отримати шляхом взаємодії хлорангідриду кислоти сполуки формули (2) зі сполукою формули (3) у присутності підходящого розчиннику (наприклад, тетрагідрофурану або подібного) та органічної основи (наприклад, діїзопропілетиламіну або подібного). Реакція протікає при температурі від близько 09С до приблизно кімнатної температури та може протікати приблизно до 2 годин до повного завершення.
Хлорангідрид кислоти сполуки формули (2) можна отримати з використанням хлоруючого агенту (наприклад, тіонілхлориду або оксалілхлориду або подібного) у присутності каталізатору (наприклад, диметилформаміду або подібного) та підходящого розчиннику (наприклад, толуолу або подібного). Реакція протікає при температурі від кімнатної або при нагріванні до близько 85 "С та може протікати приблизно до 2 годин до повного завершення.
Стадія р: сполуку формули (5) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (4) з Ко-
Н, де К» такий, як визначено у Короткому описі винаходу, у присутності підходящого розчиннику (наприклад, 2-пропанолу або диметилсульфоксиду або подібного) та підходящої органічної основи (наприклад, діїізопропілетиламіну або триетиламіну або подібного). Реакція протікає при температурі від близько 909С до близько 140 "С та може зайняти від близько 30 хвилин до близько 72 годин до завершення.
Стадія с: сполуку формули (б) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (4), де
Ко) Хі переважно являє собою бром або йод, з К1-71, де Кі такий, як визначено у даній заявці, 271 переважно являє собою боронову кислоту або складний ефір (реакція Сузукі), у присутності підходящого розчиннику (наприклад, диметоксиетану або суміші диметоксиетану та води або подібного), підходящої неорганічної основи (наприклад, карбонату натрію або подібного) та паладієвого каталізатору (наприклад, бісс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) дихлориду або комплексу 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(І)дихлориду З дихлорметаном або тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або подібного) та, необов'язково, співрозчиннику (наприклад, етанолу або подібного). Реакція протікає при температурі від приблизно 809С до близько 1309С та може зайняти від 20 хвилин до близько 18 годин до завершення.
Альтернативно, стадію с можна здійснити шляхом взаємодії сполуки формули (4), де Хі переважно являє собою бром або йод, з К.1-22, де К: такий, як визначено у даній заявці, 72 переважно являє собою реагент на основі триалкілолова (реакція Стіла), у присутності підходящого розчиннику (наприклад, диметилсульфоксиду або подібного) та паладієвого каталізатору (наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)-паладій(0)). Реакція протікає при температурі від близько 140 "С та може зайняти в цілому до близько 18 годин.
Стадія а: сполуку формули (І) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (5), де Хі переважно являє собою бром або йод, з К.1-21, де К: такий, як визначено у даній заявці, 2: переважно являє собою боронову кислоту або складний ефір (реакція Сузукі), у присутності підходящого розчиннику (наприклад, диметоксиетану або суміші диметоксиетану та води або подібного), неорганічної основи (наприклад, карбонату натрію або подібного) та паладієвого каталізатору (наприклад, біс(трифенілфосфін)паладій(!!) дихлориду або комплексу 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)дихлориду З дихлорметаном або тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або подібного) та, необов'язково, співрозчиннику (наприклад, етанолу або подібного). Реакція протікає при температурі від близько 80-130 "С та може зайняти від близько 20 хвилин до 2 годин до завершення.
Стадія е: сполуку формули (І) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (б) з Ко-
Н, де ЕК» такий, як визначено у даній заявці, у присутності підходящого розчиннику (наприклад, 2-пропанолу або диметилсульфоксиду або подібного), органічної основи (наприклад, діїзопропілетиламіну або триетиламіну або подібного). Реакція протікає при температурі від близько 90-140 "С та може зайняти від близько 30 хвилин до 72 годин до завершення.
Сполуки формули (І) можна отримати аналогічно тому, як описано у наступній Схемі реакцій І:
Схема реакцій І: о о 9
АЖ. об итьи хо АК А ль мк дк. а слові їз що я -ТаЯдІЯ (8 ту "Ве адІЯ 9 (8 м й тва тадІЯ п
Бе зу» КУ г ше:
Ї о їж: Є. Кк ; й ни о нНОобктю ваш А. в ! | (3) й шах що ри Од ще шия Стадія. Н.І А по) Й щ ТУ тв; у якій У, М, Ні, Н», Аз та Ка є такими, як визначено для формули (І) у Короткому описі винаходу, та Хі та Х2 являють собою атоми галогену, Хі, зокрема, хлор, бром або йод, Х»,
Зо зокрема, хлор або фтор, та АІК являє собою ланцюг нижчого алкілу, зокрема, метил.
Стадія ї: сполуку формули (8) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (7) з Ко-
Н, де Ег: такий, як визначено у даній заявці, по аналогії зі стадією б.
Стадія д: сполуку формули (9) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (8), де
Хі переважно являє собою бром або йод, з К.1-71, де Кі такий, як визначено у даній заявці, 21 переважно являє собою боронову кислоту або складний ефір (реакція Сузукі), по аналогії зі стадією 4.
Стадія п: сполуку формули (10) можна отримати шляхом гідролізу складного ефіру сполуки формули (9) у присутності підходящого розчиннику (наприклад, води або подібного), неорганічної основи (наприклад, гідроксиду натрію або подібного). Реакція протікає при кімнатній температурі та може зайняти в цілому до близько 2 годин.
Стадія і: сполуку формули (І) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (10) зі сполукою формули (3) у присутності зв'язуючого реагенту (такого як 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмідгідрохлорид та гідроксибензотриазол або подібного), підходящої основи (такої як М-метилморфолін, діїзопропілетиламін або подібного) та підходящого розчиннику (такого як дихлорметан, диметилформамід або подібного). Реакція протікає при кімнатній температурі та може зайняти приблизно 12 годин до завершення.
Сполуки формули (І) можна отримати аналогічно тому, як описано у наступній Схемі реакцій ПІ:
Схема реакцій ПІ:
Кз й З 9
Мой "в ен ще
Щур в,
Стадія ра й п
Шк: а Шк Ак о рий а ЧИ 4 й ДВ ші й "Кк : а ня пер Єошйев ж сь Же зр ом «ЇХ
Й ут н ну уж Стадія » Е п АК
Стадія І ши я ши ши
Ко за л ладія т їх ІЗ х
Ше 9 Ре Бежя я о й терито
У крм опи ПИ щу ше щ І де гай |. Ї я СТ ЗЕМ
Я: ша
УР Хе у якій У, М, Ні, Н», Аз та Ка є такими, як визначено для формули (І) у Короткому описі винаходу, та Хі та Х2 являють собою атоми галогену, Хі, зокрема, хлор, бром або йод, Х», зокрема, хлор або фтор, Ргої являє собою захисну групу, зокрема, тетрагідро-2Н-піран-2-іл (ТНР) або 2-(триметилсиліл)етокси|метил (ЗЕМ), коли К: являє собою піразол з вільним МН.
Стадія І: сполуку формули (12) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (4) з
РгоЇ-НІ-2ї, де Кі такий, як визначено у даній заявці, 7: переважно являє собою боронову кислоту або складний ефір (реакція Сузукі), Ргої являє собою, зокрема, ТНР або ЗЕМ, по аналогії зі стадією с.
Стадія т: сполуку формули (13) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (12) з
В2-Н, де ЕЕ: такий, як визначено у даній заявці, по аналогії зі стадією е.
Стадія п: сполуку формули (13) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (5) з
РгоЇ-НІ-2ї, де Кі такий, як визначено у даній заявці, 7: переважно являє собою боронову кислоту або складний ефір (реакція Сузукі), Ргої являє собою, зокрема, ТНР або ЗЕМ, по аналогії зі стадією 4.
Стадія о: сполуку формули (І) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (13) з агентом зняття захисту (наприклад, тетра-н-бутиламонійфторидом або трифтороцтовою кислотою або хлористоводневою кислотою або подібним) у присутності підходящого розчиннику (наприклад, тетрагідрофурану або дихлорметану або подібного). Реакція протікає при кімнатній температурі або температурі до близько 80 "С та може зайняти від близько 2 до 24 годин до завершення.
Сполуки формули (І), де Кі: являє собою піразол, заміщений групою Кє, можна отримати
Зо аналогічно тому, як описано у наступній Схемі реакцій ІМ:
Схема реакцій ІМ:
Ка ка КУ
Кк. ня о Вер о го; Ванто З М зд я бе З -к ми й ши Ж "ве з ух бу о
Н Р еко Стадія р зн у Я. Стадія п Н Її. яко рот М» паро т що у якій У, М, Н», Аз, Ва та Кеє є такими, як визначено для формули (І) у Короткому описі винаходу, та Х: являє собою атом галогену, зокрема, бром або йод, та Кє являє собою нижчий алкіл, зокрема, метил.
Стадія р: сполуку формули (14) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (5) з алкілвінілюетоном (наприклад, метилвінілюетоном або подібним) у присутності підходящого розчиннику (наприклад, диметилформаміду або подібного), органічної основи (наприклад, триетиламіну або подібного) та паладієвого каталізатору (наприклад, три-орто-толілфосфін- паладійдиацетату або подібного). Реакція протікає при температурі від близько 1309С та може зайняти до 16 годин до завершення.
Стадія д: сполуку формули (І4) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (14) із захищеним гідразидом (наприклад, гідразидом толуол-4-сульфонової кислоти або подібним) у присутності підходящого розчиннику (наприклад, етанолу або подібного). Реакція протікає при температурі від близько 802С та може зайняти до 2 годин до завершення. Потім захисну групу видаляють іп 5йи з використанням алкоголяту (наприклад, метоксиду натрію або подібного).
Зняття захисту відбувається при температурі близько 809С та може зайняти до 48 годин до завершення.
Сполуки формули (І) можна отримати аналогічно тому, як описано у наступній Схемі реакцій У:
Схема реакцій У: ;
Сни х а а З в Ро петНе
Ак и щи чи: дк в ех й дк. вд стеки (труб зх, Стадія? (8) зуб ду 0 Стадіяг сврзує р, Стадія 8 и: Кал Ва их но опорів в МА; Ше цес шт ни ї о оте й КЕ Ж. тет й К ек чн ОС гладіяї шу в. 0 Стадія у | яв,
ИВ) п (В у якій У, М, Ні, Н», Аз та Ка є такими, як визначено для формули (І) у Короткому описі винаходу, Хі та Хг являють собою атоми галогену, Хі, зокрема, хлор, бром або йод, Хг, зокрема, хпор або фтор, та АІК являє собою ланцюг нижчого алкілу, зокрема, метил, Ргої являє собою захисну групу, зокрема, тетрагідро-2Н-піран-2-іл (ТНР), коли К: являє собою піразол з вільним
МН.
Стадія г: сполуку формули (15) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (8), де
Хі переважно являє собою бром або йод, з Ргої-В1-21, де ЕК: такий, як визначено у даній заявці,
Зо Ргої являє собою, зокрема, тетрагідро-2Н-піран-2-іл (ТНР), коли Кі являє собою піразол з вільним МН, 21 переважно являє собою боронову кислоту або складний ефір (реакція Сузукі), по аналогії зі стадією 4.
Стадія 5: сполуку формули (16) можна отримати шляхом гідролізу складного ефіру сполуки формули (15) у присутності підходящого розчиннику (наприклад, води та метанолу або подібного), неорганічної основи (наприклад, гідроксиду натрію або подібного). Реакція протікає при кімнатній температурі та може зайняти приблизно 14 годин до завершення.
Стадія : сполуку формули (17) можна отримати шляхом взаємодії сполуки (16) зі сполукою формули (3) у присутності зв'язуючого реагенту (такого як 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид та гідроксибензотриазол або подібного), підходящої основи (такої як М-метилморфолін або подібного) та підходящого розчиннику (такого як тетрагідрофуран або подібного). Реакція протікає при температурі від близько 25-65 С та може зайняти до близько 2 днів до завершення.
Стадія и: сполуку формули (І) можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (17) з агентом зняття захисту (наприклад, хлористоводневою кислотою або подібним) у присутності підходящого розчиннику (наприклад, тетрагідрофурану та метанолу або подібного). Реакція протікає при кімнатній температурі близько 2 годин до завершення.
Детальні приклади синтезу сполук формули (І) можна знайти у розділі Приклади, нижче.
Додаткові способи одержання сполук відповідно до даного винаходу
Сполуку відповідно до даного винаходу можна отримати у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі шляхом взаємодії форми вільної основи сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. Альтернативно, фармацевтично прийнятну основно-адитивну сіль сполуки відповідно до даного винаходу можна отримати шляхом взаємодії форми вільної кислоти сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою.
Сполуки формули (І) також можна модифікувати шляхом додавання відповідних функціональних груп для посилення селективних біологічних властивостей. Модифікації подібного роду відомі у даній галузі техніки та включають ті, які збільшують проникнення у дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему, сім'яники), збільшують біодоступність, підвищують розчинність для можливості зробити парентеральне введення (наприклад, ін'єкцію, інфузію), змінюють метаболізм та/або змінюють швидкість секреції. Приклади цього типу модифікацій включають, але не обмежуються цим, етерифікацію, наприклад, з поліетиленгліколями, дериватизацію із замісниками півалоїлокси або жирними кислотами, перетворення у карбамати, гідроксилювання ароматичних кілець та гетероатомне заміщення у ароматичних кільцях. Скрізь, де згадуються сполуки формули (1) та/або М-оксиди, таутомери та/або (переважно фармацевтично прийнятні) солі, це включає такі модифіковані формули, хоча переважно маються на увазі молекули формули (І), їх М-оксиди, їх таутомери та/або їх солі.
Альтернативно, форми солей сполук відповідно до даного винаходу можна одержати з використанням солей вихідних речовин або проміжних сполук. Через тісний взаємозв'язок між новими сполуками формули (І) у вільній формі та сполуками у формі їх солей, включаючи ті солі, які можуть бути використані як проміжні сполуки, наприклад, у очищенні або ідентифікації нових сполук, будь-яке посилання на сполуки або сполуку формули (І) вище та далі у даній заявці слід розуміти як посилання на сполуку у вільній формі та/або також на одну або декілька її солей, як це є підходящим та доцільним, а також на один або кілька сольватів, наприклад, гідратів.
Солі отримують, наприклад, у вигляді кислотно-адитивних солей, переважно з органічними або неорганічними кислотами, зі сполук формули (І) з основним атомом азоту, особливо у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Підходящі неорганічні кислоти являють собою, наприклад, галогенові кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота. Підходящі органічні кислоти являють собою, наприклад, карбонові, фосфонові, сульфонові або сульфамінові кислоти, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, октанову кислоту, деканову кислоту, додеканову кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту, фумарову кислоту, бурштинову кислоту, малонову кислоту, адипінову кислоту, пімелінову кислоту, суберинову кислоту, азелаїнову кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, амінокислоти, такі як глутамінова кислота або аспарагінова кислота, малеїнову кислоту, гідроксималеїнову кислоту, метилмалеїнову кислоту, циклогексанкарбонову кислоту, адамантанкарбонову кислоту, бензойну кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, фталеву кислоту, фенілоцтову кислоту, мигдальну кислоту, коричну кислоту, метан- або етансульфонову кислоту, 2-гідроксиетансульфонову кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, 4-толуолсульфонову кислоту, 2-нафталінсульфонову кислоту, 1,5-нафталін-дисульфонову кислоту, 2- або З-метилбензолсульфонову кислоту, метилсірчану кислоту, етилсірчану кислоту, додецилсірчану кислоту, М- циклогексилсульфамінову кислоту, М-метил-, М-етил- або М-пропіл-сульфамінову кислоту або іншу органічну протонну кислоту, таку як аскорбінова кислота. Солі звичайно можуть бути перетворені у вільні сполуки, наприклад, шляхом обробки підходящими основними сполуками, наприклад, карбонатами лужних металів, гідрокарбонатами лужних металів або гідроксидами лужних металів, звичайно карбонатом калію або гідроксидом натрію.
Для цілей виділення або очищення також є можливим використання фармацевтично неприйнятних солей, наприклад, пікратів або перхлоратів. Для терапевтичного застосування застосовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (де це застосовно у формі фармацевтичних препаратів), та, внаслідок цього, вони є кращими.
Форми вільної кислоти або вільної основи сполук відповідно до даного винаходу можна одержати з відповідної солі приєднання основи або кислотно-адитивної солі, відповідно. 60 Наприклад, сполука відповідно до даного винаходу у формі кислотно-адитивної солі може бути перетворена у відповідну вільну основу шляхом обробки підходящою основою (наприклад, розчином гідроксиду амонію, гідроксиду натрію та т. п.). Сполука відповідно до даного винаходу у формі солі приєднання основи може бути перетворена у відповідну вільну кислоту шляхом обробки підходящою кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою тощо).
Сполуки відповідно до даного винаходу у неокисненій формі можна одержати з М-оксидів сполук відповідно до даного винаходу шляхом обробки відновлюючим агентом (наприклад, сіркою, діоксидом сірки, трифенілфосфіном, боргідридом літію, боргідридом натрію, трихлоридом фосфору, трибромідом або подібним) у підходящому інертному органічному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, етанолі, водному розчині діоксану або подібному) при температурі від О до 80 "С.
Пролікарські похідні сполук відповідно до даного винаходу можна отримати за способами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки (наприклад, детальніше див. Заціпіег МО, І апдієеу
ОК, Кадом/ УР, зепіег РО, Кпіре ЧУ0, Тип ММ, Муаз ОМ та Ооуїе ТУУ (1994) Зупіпевзів ої еторозіде рпозрпайїе, ВМУ-4048 1: а маїегзоїЇшбіє сіїпісаПу асіїме ргодпа ої еюрозіде. Вісога Мед Спет І ей 4:2567-2572; та Кашіо У), Китриїаіпеп Н, Нейтбасі Т, Оїїуаї К, Оп 0, дагміпеп Т та Замоїаіпеп . (2008); Ргодгид5: аезідп апа сіїпіса! арріїсайоп5. Маї Нем Огид Оібвсом. 7:255-70). Наприклад, сполука відповідно до даного винаходу може утворювати фосфатний складний ефір гідроксильної групи. Більш конкретно, сполука відповідно до даного винаходу може утворювати проліки, як показано: й ні
М гуе у, (о)
Не не й о Мк іх о ММ он
Фі СК ЗА пріо Ор
М о ж М й - ,; "он
СОС шах
ТО соя
Ж о он
Крім того, сполука відповідно до даного винаходу може бути проліками іншої сполуки відповідно до даного винаходу. Для ілюстрації, сполука прикладу 36 являє собою проліки сполуки прикладу 37, та сполука прикладу 37 являє собою потенційний метаболіт сполуки прикладу 36.
Захищені похідні сполук відповідно до даного винаходу можна одержати за способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки. Якщо одна або декілька інших функціональних груп, наприклад, карбокси, гідрокси, аміно, сульфгідрил або подібні, є захищеними або їх необхідно
Зо захистити у вихідній речовині, описаній у даній заявці, або у будь-якому іншому попереднику, тому що вони не повинні брати участь у реакції або заважати реакції, це такі групи, які звичайно використовують у синтезі пептидних сполук й також цефалоспоринів та пеніцилінів, а також похідних нуклеїнової кислоти та цукрів. Захисні групи являють собою такі групи, які не присутні у кінцевих сполуках, як тільки їх видаляють, у той час як групи, які залишаються як замісники, не є захисними групами у тому розумінні, яке використовують у даній заявці, вони являють собою групи, які додають на стадії вихідної речовини або проміжної сполуки та видаляють із одержанням кінцевої сполуки. Також у випадку перетворень сполук формули (І) у іншу сполуку формули (І) захисні групи можуть бути введені та вилучені, якщо це необхідно або корисно.
Захисні групи вже можуть бути присутніми у попередниках та повинні захищати зазначені функціональні групи від небажаних побічних реакцій, таких як реакції ацилювання, етерифікації, естерифікації, окиснення, сольволізу та подібні реакції. Характеристикою захисних груп є те, що вони легко піддаються, тобто без небажаних побічних реакцій, видаленню, як правило, за допомогою реакції ацетолізу, протонолізу, сольволізу, відновлення, фотолізу або також у результаті ферментативної активності, наприклад, в умовах, аналогічних фізіологічним умовам, та що вони не присутні у кінцевих продуктах. Фахівець знає або може легко встановити, які захисні групи є підходящими у реакціях, зазначених вище та нижче.
Захист таких функціональних груп за допомогою таких захисних груп, самі захисні групи та реакції їх видалення описані, наприклад, у стандартних довідниках, таких як У. Е. МУ. МсОтіє, "Ргоїесіме Сгоир5 іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргез5, Гопдоп апа Мем/ Могк 1973, в Т. УУ.
Сгеепе, "Ргоїесіїме Сгоцр5 іп Огдапіс Зупіпевзів", Тріга еайоп, УМіеу, Мем Могк 1999, в "пе
Рерііде5"; Моїнте З (едйогв: Е. Сго55 апа у. Меїіепноїег), Асадетіс Ргезв, І опдоп апа Мем Моїк 1981, в "Меїйодеп дег огдапізспеп Спетіе" (МеїмШйоа5 ої огдапіс спетівігу), Ношреп УУеуї, 4 еаййп, Моїште 15/І, бСеогд Тпіете Мегіад, зішйдатй 1974, в Н.-О. ЧаКибКе апа Н. дезсенеї, "Атіпозацгеп, Реріїде, Ргоївіпе" (Атіпо асідв5, реріїдев5, ргоївіп5), Мепйад СПпетіє, МУеіпнеїт,
Оеепієїй Веасп апа Вахзе! 1982, та у доспеп Гептапп, "Спетіє аег КопПіеппуагацсе:
Мопозасспагіде ипа Оеєгімаїє" (Спетівігу ої сапгбопНуагаїев: топозасснагдев5 апа аегімаїімев),
Сеогуд Пієте Мепад, БішйНданй 1974.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути легко отримані або утворені у процесі здійснення способу відповідно до даного винаходу у вигляді сольватів (наприклад, гідратів).
Гідрати сполук відповідно до даного винаходу можна одержати шляхом перекристалізації із суміші вода/органічний розчинник з використанням органічних розчинників, таких як діоксин, тетрагідрофуран або метанол.
Сполуки відповідно до даного винаходу можна одержати у вигляді їх індивідуальних стереоізомерів шляхом взаємодії рацемічної суміші сполуки з оптично активним поділяючим агентом з утворенням пари діастереоізомерних сполук, розділення діастереомерів та виділення оптично чистих енантіомерів. У той час як розчинення енантіомерів може бути здійснене з використанням ковалентних діастереомерних похідних сполук відповідно до даного винаходу, кращими є дисоціюючі комплекси (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). Діастереомери мають різні фізичні властивості (наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, розчинність, реактивність і т. д-) та можуть бути легко розділені завдяки цим відмінностям.
Суміші діастереомерів, наприклад, можна розділити на їхні індивідуальні діастереомери за допомогою фракційної кристалізації, хроматографії, розподілу розчиннику та аналогічних процедур. Цей розділення може відбуватися або на рівні вихідної сполуки, або у самій сполуці формули (І). Енантіомери можна розділити шляхом утворення діастереомерних солей, наприклад, шляхом утворення солі з енантіомерно-чистою хіральною кислотою, або за
Зо допомогою хроматографії, наприклад, за допомогою ВЕРХ, з використанням хроматографічних субстратів з хіральними лігандами. Оптично чистий енантіомер потім виділяють, разом з поділяючим агентом, за допомогою будь-яких практичних засобів, які не будуть приводити до рацемізації. Більш докладний опис методів, які можна використовувати для розділення стереоізомерів сполук з їх рацемічної суміші, можна знайти у Уеап Удасдциез, Апаге СоїІеї, Зати є!
Н. Меп, "Епапіотегв, Насетаїез апа Незо!ішіопв", допп УМіеу апа 5опв, Іпс., 1981.
Узагальнюючи зазначене вище, сполуки формули (І) можна отримати за способом, який включає: (а) способи, показані на Схемах реакцій І-М; та (Б) необов'язково перетворення сполуки відповідно до даного винаходу у фармацевтично прийнятну сіль; (с) необов'язково перетворення форми солі сполуки відповідно до даного винаходу у несольову форму; (а) необов'язково перетворення неокисленої форми сполуки відповідно до даного винаходу у фармацевтично прийнятний М-оксид; (є) необов'язково перетворення М-оксидної форми сполуки відповідно до даного винаходу у її неокислену форму; () необов'язково виділення окремого ізомеру сполуки відповідно до даного винаходу з суміші ізомерів; (4) необов'язково перетворення недериватизованої сполуки відповідно до даного винаходу у фармацевтично прийнятну пролікарську похідну; та (п) необов'язково перетворення пролікарської похідної сполуки відповідно до даного винаходу у її недериватизовану форму.
Оскільки одержання вихідних речовин практично не описане, такі сполуки є відомими, або їх можна одержати аналогічно способам, відомим у даній галузі техніки, або як описано далі у розділі Приклади.
Спеціалісту у даній галузі техніки буде зрозуміло, що приведені вище перетворення являють собою тільки репрезентативні способи одержання сполук відповідно до даного винаходу та що інші добре відомі способи можуть бути використані аналогічним чином.
Приклади
Наступні приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його обсяг. В представлених прикладах температури дані у градусах Цельсію. Якщо не зазначено інше, реакції протікають при кімнатній температурі. Крім того, якщо не зазначено інше, умови аналітичної ВЕРХ є наступними:
Умова 1: НВЕРХ-МС, колонка Асдийу ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм, температура печі 40 "С, елюенти: А-водатО,1 956 мурашиної кислоти, та В-МесСмМ-0,1 95 мурашиної кислоти, градієнт від 20 95 до 100 95 В впродовж 4,3 хвил., швидкість потоку 0,7 мл/хвил., детекція УФЛ/ІЗ (ОА), Е5БІ (-).
Умова 2: ГС-МС, колонка АзсепіївФ Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1х30 мм, 50 "С, елюенти:
А-водатО,05 96 мурашиної кислоти ї 3,75 мМ ацетату амонію, та В-МесСМч0,04 95 мурашиної кислоти, градієнт від 5 95 до 95 95 В впродовж 3,7 хвил., швидкість потоку від 1,2 мл/хвил. до 1,4 мл/хвил. впродовж 3,7 хвил., детекція УФ/МІ5 (АЮ), ЕІ (/-).
Умова 3: НВЕРХ-МС, колонка Асдийу НЗ5 Т3, 1,8 мкм, 2,1х50 мм, температура печі 50 "С, елюенти: А-водатО,05 95 мурашиної кислоти-3,75 мМ ацетату амонію, та В-Местм-0,04 95 мурашиної кислоти, градієнт від 2 95 до 98 95 В впродовж 1,40 хвил., потім 98 95 В впродовж 0,75 хвил., швидкість потоку 1,2 мл/хвил., детекція УФ/МІЗ (АЮ), ЕІ (/-).
Умова 4: ВЕРХ, колонка СпготоїйНФ Репогтапсе, КР-18е, 100х4,6 мм ж передколонка 5х4,6 мм при кімнатній температурі, елюенти: А:водатО,1 96 мурашиної кислоти, та В-МесмМО,1 Фо мурашиної кислоти, градієнт від 2 95 до 100 95 В впродовж 8 хвил., потім 100 956 В впродовж 2 хвил., швидкість потоку 2,0 мл/хвил., детекція УФ/ЛЛЗ (БА).
Умова 5: ВЕРХ, колонка СС125/4 МисіІеозікю 100-3 С18НО, 4,0х125 мм, елюенти:
А-водато,1 95 ТЕА, та В-МесСмМ0,1 95 ТЕА, градієнт від 2 95 до 100 95 В впродовж 7 хвил., потім 100 95 В впродовж 2 хвил. та у кінці від 100 95 до 2 95 В впродовж 1 хвил., швидкість потоку 1,0 мл/хвил., детекція УФ 215 нм.
Умова 6: умова, аналогічна умові 3, температура печі 60 "С замість 50 "С.
Умова 7: ВЕРХ, колонка Есірхсе ХОВ С18, 5 мкм, 4,6х150 мм, температура печі 25 С, елюенти: А-водатО,1 95 НзРО»х, та В-МесмМ, градієнт від 10 95 до 9595 В впродовж 17 хвил., швидкість потоку 1,0 мл/хвил., детекція УФ/ЛІЗ (ОАВ) 210 нм.
Умова 8: І С-МС, колонка Рого5Ппейб 120 58-С18, 3,0х50 мм, 2,7 мкм, елюенти:
А-водато,1 95 ТЕА, та В-МесСмМч0,1 95 ТЕА, градієнт від 5 95 В впродовж 0,5 хвил., 5 95 до 95 95
В впродовж 6,5 хвил., 9595 В впродовж З хвил., 9595 до 595 В впродовж 0,1 хвил., 5 905 В впродовж 2 хвил., швидкість потоку 0,8 мл/хвил., УФ/Л/ІЗ (СА), ЕБІ (хв).
Далі, якщо не зазначено інше, умови препаративної ВЕРХ є наступними:
Умова 9: препаративна ВЕРХ, колонка: ХВгідде С18 З30х100 мм, 5 мкм; швидкість потоку 30 мл/хвил.; рухома фаза: А-водатО,1 95 мурашиної кислоти; В-МесСМ; перемінний градієнт, від початкового 95 В до кінцевого 95 В, та час виконання, як визначено у прикладах.
Умова 10: препаративна ВЕРХ системи сбіїзоп, колонка ЗипРіге"М ргер С18 ОВО, 5 мкм, 30х100 мм, елюенти: А-водатоО,1 95 ТЕА, та В-МесмМ, градієнт 5 95 В впродовж 2 хвил., потім від 5906 до 100 95 В впродовж 20 хвил. та на завершення 100 95 В впродовж З хвил., швидкість потоку 30 мл/хвил., детекція УФ/МІ5.
Препаративну ахіральну 5ЕС здійснюють з використанням наступної системи: М/асег5 ЗЕС
ТНАКІТО00; швидкість потоку 100 мл/хвил.; рухома фаза: А-надкритичний СО:2; В-МеОон; перемінний градієнт, від початкового 96 В до кінцевого 96 В, час виконання та колонки, як визначено у прикладах. Деталі для колонок:
Колонка ОЕАР: колонка Діетиламіно (250х30 мм, 5 мкм, 60 А), Ргіпсеїоп;
Колонка Оіо!: колонка Діол (250х30 мм, 5 мкм, 60 А), Ргіпсеїоп.
Спектри "Н-ЯМР записували на 300 МГц або 400 МГц ЯМР-спектрометрі, як зазначено.
Значимі піки представлені у наступному порядку: мультиплетність (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш. с, уширений синглет) та число протонів.
У наступних прикладах використовують скорочення, приведені нижче: водн. (водний); ОАЮ (детектор на діодній матриці); ОСМ (дихлорметан); ОІРЕА (діїзопропіл-етиламін); ОМЕ (М, М- диметилформамід); ОМЕ (диметоксиетан); ДМСО (диметилсульфоксид); аррі (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен); екв. (еквіваленти); ЕБІ (іонізація електророзпиленням); ЕАсС (етилацетат); ЕЮН (етанол); ЕЄО (діетиловий ефір); год. (година); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); НМ (високий вакуум); ІРГОН (ізопропанол); іІРггО (діізопропіловий ефір);
І С (рідинна хроматографія); М (молярний); МеСМ (ацетонітрил); МеОнН (метанол); МетнЕ (2- метилтетрагідрофуран); хвил. (хвилини); мл (мілілітри); МР (макропористий); МРІ С (рідинна хроматографія середнього тиску); МС (мас-спектрометрія); ММ (мікрохвильове нагрівання); н-
Вигі (н-бутиллітій); МММ (М-метилморфолін); ММР (М-метилпіролідинон); ЯМР (ядерний 60 магнітний резонанс); РІ. (полістирол); РРІз (трифенілфосфін); РТЕЕ (політетрафторетилен); ЕМ
(реакційна суміш); КТ (кімнатна температура); нас. (насичений); сек. (секунди); ЗЕС (надкритична рідинна хроматографія); 5і- Тпіо! (З-силікагель, модифікований меркаптопропілом);
ОРЕ (твердофазна екстракція); ТВАЕ (тетра-н-бутиламонійфторид); ТВМЕ (метил трет- бутиловий ефір); ТЕА (трифтороцтова кислота); ТНЕ (тетрагідрофуран); їв (час утримання);
НВЕРХ (надвисокоефективна рідинна хроматографія) та УФ (ультрафіолет).
Приклад 1 (8)-4-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-3-(1 Н-піразол-5-іл)-М-(4-(трифторметокси)феніл)бензамід
СХ
Е с
М
ССС
Хутон (!)-4-(3-Гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(4-«"трифторметокси)феніл)-3-(1-(2-«триметилсиліл)- етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)бензамід (Стадія 1.1, 149 мг, 0,2 ммоль) додавали у мікрохвильову посудину, яку щільно закривали та продували аргоном. Потім додавали 1 М розчин ТВАБЕ у ТНЕ (2,98 мл, 2,98 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж
З днів. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (40 мл), промивали насиченим розчином МанНсСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ЗЕС (Колонка ОЕАР, від 25 95 до 30 95 впродовж 6 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-0,98 хвил., т/2-433,3 МАНІ, т/2-431,3 ІМ-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6) б млн.ч. 1,75 (уш. с., 1 Н), 1,86 (уш. с., 1 Н), 2,70- 2,19 (м, 1 Н), 3,03-3,19 (м, 2 Н), 3,19-3,28 (м, 1 Н), 4,20 (уш. с., 1 Н), 4,73-4,92 (м, 1 Н), 6,34 (д, 911,00 Гц, 1 Н), 6,73-6,94 (м, 1 Н), 7,32 (д, 9-8,80 Гц, 2 Н), 7,65 (д, У-104,42 Гу, 1 Н), 7,81-7,96 (м, 4 Н), 10,10 (с, 1 Н), 12,88 (д, У-81,67 Гц, 1 Н).
Стадія 1.1: (К)-4-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-"'трифторметокси)феніл)-3-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-5-іл)бензамід »: ко о 00 О7тм-Мм
РО УФ
Е М
Н угон
Суспензію // (К)-3-бром-4-(З3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-«трифторметокси)-феніл)бензаміду (Стадія 1.2, 100 мг, 0,225 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразолу (146 мг, 0,45 ммоль), Ра(РРз)2Сі2 (17,34 мг, 0,025 ммоль) та МагбОз (119 мг, 1,123 ммоль) у суміші води (272 мкл), ОМЕ (953 мкл) та ЕЮН (136 мкл) піддавали мікрохвильовому опроміненню при 125 "С впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ТНЕ (3 мл), обробляли за допомогою 51і-ТПіої (5іїїсусіє, 1,44 ммоль/г, 94 мг, 0,135 ммоль), фільтрували та фільтрат випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (Колонка з силікагелем КедізЗерФф), 4 г, циклогексан/Е(ОАс від 40 95 до 100 95 ЕІАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. НВЕРХ-МС (Умова 1) ін-3,28 хвил., т/2-563,2 |МаНІ», т/2-561,2 |М-НІ.
Стадія 1.2: (К)-3-Бром-4-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-«трифторметокси)-феніл)бензамід
Хе) г Фі Ї Вг
ОХ
Хугон
Суміш 3-бром-4-фтор-М-(4-(трифторметокси)феніл)бензаміду (Стадія 1.3, 100 мг, 0,264 ммоль), (К)-піролідин-3-олу (46,1 мг, 0,529 ммоль) та ТЕА (147 мкл, 1,058 ммоль) у ДМСО (199 мкл) перемішували при 90 С впродовж 16 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою
ТВМЕ/ЕЮЮАс (1:1) (30 мл), промивали 0,5 М розчином НСІ (3х5 мл) та насиченим сольовим розчином (5 мл) та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КедізЗеро), 4 г, циклогексан/Б(ОАс-ЕТОН--О,1 96 МНАОН (8:22), від 30 95 до 80 95 ЕЮАс-ЕЮН-О 1 95 МНАОН (8:2)) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
НВЕРХ-МС (Умова 1) ін-2,83 хвил., пт/2-444,9/446,9 МАНІ, пт/2-443,0/445,0 |М-НІ-; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 млн.ч. 1,80-1,92 (м, 1 Н), 1,92-2,04 (м, 1 Н), 3,24-3,30 (м, 1 Н), 3,36-3,46 (м, 1 Н), 3,60-3,72 (м, 1 Н), 3,81 (дд, 9У-10,51, 4,65 Гц, 1 Н), 4,36 (д, 9У-2,69 Гц, 1 Н), 4,97 (д, 9У-3,42
Гц, 1 Н), 6,93 (д, 9У-8,80 Гу, 1 Н), 7,34 (д, У-8,56 Гц, 2 Н), 7,80-7,90 (м, З Н), 8,14 (д, 9У-1,96 Гц, 1
Н), 10,19 (с, 1 Н).
Стадія 1.3: 3-Бром-4-фтор-М-(4-(трифторметокси)феніл)бензамід
Е (в) що
Е Се
Н
Е
ОСІ (2,92 мл, 40,0 ммоль) та ОМЕ (0,5 мл) додавали по краплям до суспензії 3-бром-4- фторбензойної кислоти (1,752 г, 8 ммоль) у толуолі (20 мл) та реакційну суміш перемішували при 80"С впродовж 1 години. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розводили за допомогою ТНЕ (15 мл). Додавали ОІРЕА (2,79 мл, 16,00 ммоль) та суміш охолоджували до 0 "С, обробляли розчином 4-трифторметоксианіліну (1,181 мл, 8,80 ммоль) у
ТНЕ (5 мл) та перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш обробляли водним 1 М розчином НС (50 мл) та екстрагували за допомогою ТВМЕ. Об'єднані екстракти промивали водним 1 М розчином НСІ, водним 1 М розчином Маон та насиченим сольовим розчином, сушили над М95О5 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, кристалізували з суміші н-гептан/оСМ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 1) ів-3,18 хвил., п/2-377,9/379,9 |МАНЕ,
Коо) т/2-375,9/377,9 М-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), б млн.ч. 7,38 (д, У-8,6 Гц, 2 Н), 7,56 (т, уУ-8,7 Гц, 1 Н), 7,687 (д, 9-9,0 Гц, 2 Н), 8,00-8,06 (м, 1 Н), 8,32 (дд, У9-6,6, 2,2 Гц, 1 Н), 10,50 (с, 1
Н).
Приклад 2 (1)-6-(3-Гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1 Н-піразол-3-іл)-М-(4-"-трифторметокси)феніл)нікотинамід «і о нм-М,
Е М д с сер
М Хухон
Суміш ОМЕ (570 мкл), води (163 мкл) та ЕН (81 мкл) додавали до суміші (К)-5-бром-6-(3- гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-"-трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 2.2, 60 мг, 0,134 ммоль), (1Н-піразол-З3-іл/боронової кислоти (45,1 мг, 0,403 ммоль), Ра(РРз)2Сі2 (9,44 мг, 0,013 ммоль), МагСОз (42,8 мг, 0,403 ммоль) у мікрохвильовій посудині. Посудину щільно закривали, відкачували повітря/продували З рази аргоном та реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню при 120 "С впродовж 10 хвилин. Додавали додаткову кількість (1Н-піразол-3- іл)боронової кислоти (45,1 мг, 0,403 ммоль) та реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню при 120 "С впродовж 30 хвилин, розводили за допомогою ТНЕ (1 мл) та обробляли за допомогою 51-ТПіої! (5іїйсусіе 1,27 ммоль/г, 52,9 мг, 0,067 ммоль), фільтрували та фільтрат випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Умова 9, 15 95 впродовж 0,2 хвил., потім від 15 95 до 45 95 впродовж 14 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Альтернативно, сполуку прикладу 2 отримували шляхом обробки суспензії 6-(Н)-3- гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 2.1, 68,3 г, 132 ммоль) у ОСМ (1 л) за допомогою
ТЕА (305 мл, 3959 ммоль) при кімнатній температурі впродовж 5,5 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕІЮАс (2 л), промивали насиченим розчином МансСоО»з (3х500 мл) та насиченим сольовим розчином (2х500 мл) та сушили над
Ма?»5О». Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок суспендували у ОСМ (300 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Кристалічну речовину фільтрували, промивали за допомогою ОСМ (200 мл), сушили при зниженому тиску, розчиняли у Меон (500 мл) та обробляли за допомогою 5і-Тпіо! (Віоїаде, 10,0 г, 13 ммоль) впродовж 15 годин при 30 "С. Суміш фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 2 кг, ЮОСМ/Меон 95:5) та кристалізували з МесМ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Аналітичні дані для прикладу 2: ВЕРХ (Умова 5) ін-5,37 хвил., хіральна ВЕРХ (СНІКАГ РАКФ
А0-Н, 250х4,6 мм, елюент: ЕЮН/Месм (98:2), 0,5 мл/хвил., УФ 210 нм) їн-9,62 хвил., НВЕРХ-
МС (Умова 1) ів-1,79 хвил., т/2-434,1/435,1 МАНІ, т/2-432,1/433,1 |М-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б млн.ч. 1,65-1,76 (м, 1 Н), 1,76-1,87 (м, 1 Н), 2,97 (д, 9У-11,37 Гц, 1 Н), 3,19-3,29 (м, 2
Н), 3,34-3,48 (м, 1 Н), 4,10-4,23 (м, 1 Н), 4,89 (уш. с., 1 Н), 6,40 (с, 1 Н), 7,33 (д, у-8,70 Гц, 2 МН), 7,58/7,82 (уш. с., 1 Н), 7,89 (д, 9У-8,70 Гц, 2 Н), 8,06 (с, 1 Н), 8,77 (с, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н), 12,88/13,07 (уш. с., 1 Н).
Стадія 2.1: 6-((Н)-3-Гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)-М- (4-«трифторметокси)феніл)нікотинамід оф і.
Е ССС но
Ми угон
Пінаколовий складний ефір 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5о--боронової кислоти (59,9 г, 214,4 ммоль), КзРОх (105,7 г, 498,1 ммоль) та РА(РРз)4 (9,6 г, 8,30 ммоль) додавали до суспензії (К)-5-бром-6-(З3-гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(4-(трифторметокси)феніл)нікотинаміду
Зо (Стадія 2.2, 74 г, 165,8 ммоль) у толуолі (740 мл) та перемішували при 110 "С впродовж 2,5 годин у атмосфері аргону. Суміш потім розводили за допомогою Ес (2 л), промивали водою (2х1 л) та сушили над Ма»5О5. Розчинник випарювали при зниженому тиску та неочищений залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 2 кг, ЮСМ/МеоОнН 95:5).
Отриману речовину розчиняли у суміші МеонН (500 мл) та ТНЕ (800 мл) та обробляли за допомогою 5і- Гі! (Віоїаде, 15 г, 19,5 ммоль) при кімнатній температурі впродовж 17 годин.
Суміш фільтрували та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який кристалізували з МеоОН, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-5,99 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 6) т/27-518,2
ІМАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГг, ДМСО-дв) 6 млн.ч. 1,42 (уш. с., З Н), 1,63-1,98 (м, 4 Н), 2,20-2,37 (м, 1
Н), 2,71-2,94 (м, 1 Н), 3,21 (д, У-6,65 Гц, З Н), 3,32-3,51 (м, 1 Н), 3,69-3,92 (м, 1 Н), 4,08-4,24 (м, 1
Н), 4,75-4,88 (м, 1 Н), 4,89-5,17 (м, 1 Н), 6,29-6,49 (м, 1 Н), 7,32 (д, 9У-8,99 Гц, 2 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,78-8,10 (м, З Н), 8,80 (т, У-2,54 Гц, 1 Н), 10,05-10,28 (м, 1 Н).
Стадія 2.2: (К)-5-Бром-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-"-трифторметокси)-феніл)нікотинамід еф) є Фі о
Е СС но |і
М ХК утон
(А)-Піролідин-3-ол (17,1 мл, 211,2 ммоль) та ОІРЕА (67,6 мл, 387,6 ммоль) додавали до суспензії. 5-бром-6-хлор-М-(4-«трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 2.3, 69,6 г, 175,9 ммоль) у ІРГОН (120 мл) та перемішували при 140 "С впродовж 1 години. Суміш розводили за допомогою ЕОАс (1 л), промивали за допомогою 1М НСЇ (2х200 мл), насиченим розчином МаНСоОз (200 мл) та насиченим сольовим розчином (2х200 мл) та сушили над Маг250».
Розчинник випарювали при зниженому тиску та продукт кристалізували з суміші Е(АС/РггО з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
ВЕРХ (Умова 5) ів-6,58 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 6) т/2-446,0/448,0 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б млн.ч. 1,78-2,01 (м, 2 Н), 3,55 (д, 9У-11,34 Гц, 1 Н), 3,64-3,76 (м, 1 Н), 3,79-3,91 (м, 2
Н), 4,33 (уш. с., 1 Н), 4,97 (д, 9У-3,13 Гц, 1 Н), 7,33 (д, У-9,38 Гц, 2 Н), 7,83 (д, У-8,99 Гц, 2 Н), 8,30-8,36 (м, 1 Н), 8,66 (д, У-2,35 Гц, 1 Н), 10,20 (с, 1 Н).
Стадія 2.3: 5-Бром-б-хлор-М-(4-(трифторметокси)феніл)нікотинамід ефе) вай Фі о
Е о ні,
Ме
Перемішуваний розчин 5-бром-6б-хлорнікотинової кислоти (375 г, 1,586 моль) та ОМЕ (37 мл) у толуолі (3,1 л) обробляли по краплям за допомогою 5ОСІ» (347 мл, 4,758 моль) при кімнатній температурі та потім перемішували при 85 "С впродовж 2,5 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ТНЕ (3,1 л), охолоджували до -25 "С, обробляли спочатку за допомогою ОІРЕА (543 мл, 3,172 моль) та потім додаванням по краплям розчину 4- (трифторметокси)аніліну (295 г, 1,665 моль) у ТНЕ (3,1 л). Через 30 хвилин при 10 "С розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ТВМЕ (4 л), промивали за допомогою 1М НОСІ (2х1 л), насиченим розчином Мансоз (1 л) та насиченим сольовим розчином (2х200 мл) та сушили над Ма»50О5. Розчинник випарювали при зниженому тиску та продукт кристалізували з суміші ЕАс/н-гептан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) і8-1,25 хвил., т/2-393/395/397 ІМ-НІ; 'Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 7,40 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 7,86 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 8,73 (д, 9-2,20
Гц, 1 Н), 8,92 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 10,69 (с, 1 Н).
Приклад З
Зо (8!)-6-(3-Гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(З-метил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід
Ся
Е М пи во
М ХК утон (В, Е)-6-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-5-(З-оксобут-1-ен-1-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід (Стадія 3.1, 50 мг, 0,091 ммоль) та гідразид толуол-4- сульфонової кислоти (34,5 мг, 0,181 ммоль) та ЕН (302 мкл) додавали у мікрохвильову посудину, яку щільно закривали та перемішували при 80 С впродовж 1,5 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали Маоме (17,15 мг, 0,318 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 48 годин. Реакційну суміш підкислювали водним розчином мурашиної кислоти, фільтрували через 0,2 мкм РТЕЕ мембранний фільтр та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Умова 9, від 2095 до 5095 впродовж 18 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 1) ін-2,08 хвил., т/2-448,0 МАНІ", т/2-446,0 ІМ-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,68-1,79 (м, 1 Н), 1,78-1,90 (м, 1 Н), 2,29 (уш. с., З Н), 2,98 (д, 9У-11,74 Гу, 1 Н), 3,25-3,37 (м, 2 Н), 3,40-3,53 (м, 1 Н), 4,21 (уш. с., 1 Н), 4,83 (уш. с., 1 Н), 6,13 (с, 1 Н), 7,33 (д, 9У-8,31 Гц, 2
Н), 7,86 (д, 2 Н), 8,01 (уш. с., 1 Н), 8,71 (уш. с., 1 Н), 10,15 (с, 1 Н), 12,57 (уш. с., 1 Н).
Стадія 3.1: (КБ, Е)-6-(3-Гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(3-оксобут-1-ен-1-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід
РОС А о но -
М М угон (А)-5-Бром-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-"-трифторметокси)феніл)-нікотинамід (Стадія 2.2, 250 мг, 0,560 ммоль), РЯ(ОАс)»2 (3,77 мг, 0,017 ммоль), три-о-толілфосфін (20,46 мг, 0,067 ммоль), бут-З-ен-2-он (55,1 мкл, 0,672 ммоль) та ТЕА (102 мкл, 0,728 ммоль) додавали у мікрохвильову посудину, яку щільно закривали та продували аргоном. Додавали ОМЕ (1,87 мл) та реакційну суміш перемішували при 130 "С впродовж б годин. Потім додавали додаткову кількість бут-3-ен-2-ону (22,96 мкл, 0,280 ммоль) та суміш перемішували при 130 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш виливали у воду (25 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл). Об'єднані екстракти сушили над Ма5О5х та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем Кеаіберфб), 12 г, циклогексан/ЕЕ!ОАсС-ЕТЮН-О,1 96 МНАОН (9:1) від 40 95 до 75 95
ЕЮАсС-ЕЮН 0,1 95 МНАОН (9:1)). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який піддавали азеотропній перегонці з ксилолом та розтирали у порошок з циклогексаном, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 1) їн-2,39 хвил., т/27-436,0
ІМААНІУ, т/2-434,0 ІМ-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-дв) 6 млн.ч. 1,82-1,91 (м, 1 Н), 1,91-2,00 (м, 1
Н), 2,35 (с, З Н), 3,43 (д, 9У-11,25 Гц, 1 Н), 3,59-3,67 (м, 1 Н), 3,78-3,88 (м, 2 Н), 4,34 (уш. с., 1 Н), 4,99 (д, 9У-3,18 Гу, 1 Н), 6,61 (д, 9У-15,89 Гц, 1 Н), 7,36 (д, 9У-8,31 Гц, 2 Н), 7,81-7,93 (м, У-16,14, 9,29 Гц, З Н), 8,29 (д, У-2,20 Гц, 1 Н), 8,71 (д, 9У-2,45 Гц, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н).
Приклад 4 (Н)-6-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-5-(4-метил-1Н-піразол-5-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід ко ща фі 7 Ї М
НТ вн
М угон
ПІРЕА (43,9 мкл, 0,252 ммоль) додавали у розчин б-хлор-5-(4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-піразол-5-іл)-М-(4-"трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 4.1, 55 мг, 0,114 ммоль)
Зо та (К)-піролідин-З-олу (11,96 мг, 0,137 ммоль) у іІРГОН (114 мкл) у посудині, яку щільно закривали, та нагрівали при 140 "С впродовж 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розчиняли у ЕАсС, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску та неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем Кедізер?, ЕЮАс/мМеон 98:2) з одержанням 6-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл)-М-(4-(трифторметокси)феніл)нікотинаміду у вигляді не зовсім білої піни. Цю проміжну сполуку (39 мг, 0,073 ммоль) розчиняли у ОСМ (0,8 мл), обробляли за допомогою ТЕА (0,262 мл, 3,4 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш виливали у 25 мл МагбОз 10 95 та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти сушили над Ма»5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску, та неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем Кедізер?», ОСМ/Меон від 2 9 до 10 965 Меон) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-4,46 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їв-0,92 хвил., т/2-448,4 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б млн.ч. 1,64-1,81 (м, 2 Н), 1,86 (с, З Н), 2,78-2,97 (м, 1 Н), 3,07-3,41 (м, З Н), 4,18 (уш. с., 1 Н), 4,81 (уш. с., 1 Н), 7,32 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 7,58 (уш. с., 1 Н), 7,85 (д, 3-9,38 Гц, 2 Н), 7,93 (уш. с., 1 Н, ) 8,73 (уш. с., 1 Н), 10,14 (с, 1 Н), 12,63 (уш. с., 1 Н).
Стадія 4.1: 6-Хлор-5-(4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід
Р А і.
Е Ссх но |і
М сс
КзРОХ (127 МГ, 0,6 ммоль) додавали у розчин б-хлор-5-йод-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 4.2, 89 мг, 0,2 ммоль) та 4-метил-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (58,4 мг, 0,2 ммоль) у діоксані (1 мл) у посудині, яку продували аргоном, нагрівали до 110 "С та потім додавали
Расіх(аррі) (7,32 мг, 0,01 ммоль). Посудину щільно закривали та реакційну суміш перемішували у атмосфері аргону при 110 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розчиняли у ЕІЮАс та промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Ма»5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КеаізЗере), н-гептан/нЕ(ОАс від 50 95 до 100 95 ЕІАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої піни. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,24 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,22 хвил., т/2-481,2 МАНІ".
Стадія 4.2: 6-Хлор-5-йод-М-(4-«"трифторметокси)феніл)нікотинамід ко вай Фі о но
Ме
ОМЕ (0,13 мл) та 5ОСІ» (0,734 мл, 10,05 ммоль) додавали до суміші б-хлор-5-йоднікотинової кислоти (1,00 г, 3,35 ммоль) та 4-(трифторметокси)аніліну (0,623 мг, 3,52 ммоль) у толуолі (7 мл) та реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 1 години. Розчинник випарювали при зниженому тиску та у атмосфері аргону залишок розчиняли у ТНЕ (7,00 мл) та ОІРЕА (1,17 мл, 6б,/ ммоль), охолоджували до -15С, обробляли по краплям розчином /-(/4- (трифторметокси)аніліну (0,476 мл, 3,52 ммоль) у ТНЕ (7,00 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок обробляли водним 1 М розчином НОСІ (30 мл) та екстрагували за допомогою ТВМЕ (100 мл).
Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином Маг2СбОз (30 мл) та насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5Ох та розчинник випарювали при зниженому тиску, поки не починалася кристалізація. Продукт розтирали у порошок з н-гептаном, фільтрували та
Зо сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,36 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,23 хвил., пп/2-:441,1 ІМ-НІ..
Приклад 5 (А)-5-(4-Фтор-1Н-піразол-5-іл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід а е) і й 7 7 Ї М в
ПБІРЕА (71,9 мкл, 0,412 ммоль) додавали у розчин б-хлор-5-(4-фтор-1Н-піразол-5-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 5.1, 75 мг, 0,187 ммоль) та (К)-піролідин-3-олу (19,97 мг, 0,225 ммоль) у ІРГОН (187 мкл) у посудині, яку щільно закривали та нагрівали при 140 С впродовж 1 години. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розчиняли у ЕТОАс та промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем Кедізер?», ОСМ/Меон від
2 9 до 10 965 Меон) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої піни. ВЕРХ (Умова 4) ін-4,73 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-0,93 хвил., т/2-452,4 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б млн.ч. 1,64-1,95 (м, 2 Н), 3,00 (д, 9-11,34 Гц, 1 Н), 3,18-3,51 (м, З Н), 4,22 (уш. с., 1
Н), 4,86 (уш. с., 1 Н), 7,32 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 7,77-8,11 (м, 4 Н), 8,76 (уш. с., 1 Н), 10,17 (с, 1 Н), 12,90 (уш. с., 1 Н).
Стадія 5.1: 6-Хлор-5-(4-фтор-1Н-піразол-5-іл)-М-(4-"-трифторметокси)-феніл)-нікотинамід ее; Р ово; їн
М сс
Ра(РИзР). (17,33 мг, 0,015 ммоль) додавали у розчин б-хлор-5-йод-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 4.2, 133 мг, 0,3 ммоль) та 4-фтор-5- (трибутилстаніл)-1Н-піразолу (101 мг, 0,270 ммоль) у ДМСО (1 мл) у посудині у атмосфері аргону. Посудину щільно закривали та реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж 18 годин.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розчиняли у ЕІОАсС, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг2505 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КеаіїЗерфбт), н-гептан/п(ОАс від 1095 до 5095 ЕАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,5 хвил.,
НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,05 хвил., т/2-399,2 |М-НІ..
Приклад 6 (Н)-6-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід фе)
Фі Я др»
М й ні
Суміш (К)-5-бром-6-(З3-гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(4-«трифторметокси)феніл)-нікотинаміду (Стадія 2.2, 60 мг, 0,134 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразолу (42 мг, 0,202 ммоль), РА(РРАз)2СіІ» (9,44 мг, 0,013 ммоль), МагбОз (42,8 мг, 0,403 ммоль), ОМЕ (570 мкл), води (163 мкл) та ЕН (81 мкл) у мікрохвильовій посудині щільно
Зо закривали, відкачували повітря/продували аргоном та піддавали мікрохвильовому опроміненню при 120"С впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ТНЕ (1 мл), обробляли за допомогою 51І1-ТПіо! (Зіїсусіє, 1,44 ммоль/г, 46,7 мг, 0,067 ммоль), фільтрували та фільтрат випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Умова 9, 25 95 впродовж 0,2 хвил. потім від 15 95 до 45 95 впродовж 14 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. І С-МС (Умова 2) ін-1,61 хвил., т/27-448,2/449,2 МАНІ", т/2-446,1 ІМ-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,71-1,80 (м, 1 Н), 1,81-1,91 (м, 1 Н), 2,98 (д, 9У-11,25 Гу, 1 Н), 3,25-3,39 (м, 2 Н), 3,44-3,53 (м, 1 Н), 3,89 (с, З Н), 4,22 (с, 1 Н), 4,84 (с, 1 Н), 7,34 (д, 9У-8,56 Гц, 2 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,84 (д, у-5,38 Гц, 2 Н), 7,86-7,88 (м, 1 Н), 7,94 (д, У-2,45 Гц, 1 Н), 8,67 (д, 9У-2,45 Гц, 1 Н), 10,14 (с, 1 Н).
Приклад 7 (5)-6-(3-«Гідроксиметил)піролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинамід
Ся
Е ес но |.
МТМ тон
Зазначену у заголовку сполуку отримували за способом, аналогічним описаному у прикладі 2, З використанням (5)-5-бром-6-(3-(гідроксиметил)піролідин- 1 -іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 7.1) та (1Н-піразол-З-іл)/боронової кислоти з одержанням твердої речовини білого кольору. НВЕРХ-МС (Умова 1) ів-1,89 хвил., т/2-448,0
ІМАНГ, т/2-446,1 (М-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,48-1,64 (м, 1 Н), 1,77-1,90 (м, 1
Н), 2,15-2,28 (м, 1 Н), 3,03 (дд, 9У-11,25, 6,85 Гц, 1 Н), 3,22 (уш. с., 2 Н), 3,25-3,31 (м, 2 Н), 3,34- 3,39 (м, 1 Н), 4,62 (уш. с., 1 Н), 6,39 (уш. с., 1 Н), 7,34 (д, 9У-8,56 Гц, 2 Н), 7,51-7,84 (м, 1 Н), 7,83- 7,90 (м, 2 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,68-8,79 (м, 1 Н), 10,19 (с, 1 Н), 12,87-13,12 (м, 1 Н).
Стадія т: (5)-5-Бром-6-(3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-М-(4-«"трифторметокси)- феніл)нікотинамід ко є Фі о
Е ва но |.
ММ дя
Суміш 5-бром-6б-хлор-М-(4-«трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 2.3, 500 мг, 1,264 ммоль), (5)-бета-пролінолгідрохлориду (226 мг, 1,643 ммоль), ОСІРЕА (662 мкл, 3,79 ммоль) та
ІРОН (1,945 мл) у щільно закритій посудині піддавали мікрохвильовому опроміненню при 140 "С впродовж 60 хвилин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок обробляли водним 0,5 М розчином НОСІ (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали 0,5 М розчином НСеЇІ (10 мл) та водою, сушили над Мд5О»х та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням продукту, який розтирали у порошок з циклогексаном, фільтрували та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 1) ін-2,76 хвил., т/2-460,0/462,0 (МАНІ, т/2-458,0/460,0 (М-НГІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,59-1,76 (м, 1 Н), 1,92-2,04 (м, 1 Н), 2,26-2,44 (М, 1 Н),
З3,37-3,50 (м, 2 Н), 3,56 (дд, 9У-11,00, 7,34 Гц, 1 Н), 3,67-3,85 (м, З Н), 4,71 (уш. с., 1 Н), 7,35 (д, 3-8,56 Гц, 2 Н), 7,85 (д, 1 Н), 8,34 (д, 9У-1,96 Гц, 1 Н), 8,68 (д, У-1,96 Гц, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н).
Приклад 8 (5)-М-(4--"Хлордифторметокси)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід
Коо) сі о пк н || нн
М Хутон
КзРОХ (41,3 мг, 0,195 ммоль) додавали у розчин (5)-5-бром-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)нікотинаміду (Стадія 8.1, 30 мг, 0,067 ммоль) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу (36,2 мг, 0,13 ммоль) у толуолі (0,32 мл) у посудині, яку продували аргоном. Додавали
РДАІ(РРз)4 (3,75 мг, 0,032 ммоль). Посудину щільно закривали та нагрівали при 110 "С впродовж 18 годин. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розчиняли у ЕІЮАСс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш- хроматографії (колонка з силікагелем Кедізер?ж, ОСМ/МеоОН від 295 до 595 Меон) з одержанням / М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-((5)-3-гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду, частину якого (21 мг, 0,039 ммоль) розчиняли у
ОСМ (0,5 мл), обробляли за допомогою ТЕА (0,141 мл, 1,82 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш виливали у 10 95 водний розчин
МагСО: (10 мл) та екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Об'єднані екстракти сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем Кедізер?, ОСМ/Меон від 2 У до 5 95 МеонН) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. ВЕРХ (Умова 4) Ів-4,49 хвил.,
хіральна ВЕРХ (СНІКАССЕСЯФ О0-Н, 250х4,6 мм, елюент: н-гептан/ЕФ Н/Меон (85:10:5), 1 мл/хвил., УФ БАО, ін-13,32 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,92 хвил., т/2-450,3 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 млн.ч. 1,65-1,76 (м, 1 Н), 1,77-1,92 (м, 1 Н), 2,86-2,97 (м, 1 Н), 3,18-3,35 (м, 2 Н), 3,34-3,47 (м, 1 Н), 4,10-4,24 (м, 1 Н), 4,66-4,93 (м, 1 Н), 6,28-6,42 (м, 1 Н), 7,31 (д, 9У-8,99 Гц, 2Н), 7,85 (д, У-8,99 Гц, З Н), 7,96-8,05 (м, 1 Н), 8,64-8,81 (м, 1 Н), 10,17 (с, 1 Н), 12,80-13,14 (м, 1
Н).
Стадія 8.1: (5)-5-Бром-М-(4--«хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1- іл)унікотинамід рф о но |і ї-
М ХК утон
ПСІРЕА (190 мкл, 11 ммоль) додавали у розчин 5-бром-6б-хлор-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 9.3, 206 мг, 0,5 ммоль) та (5)-піролідин-3-олу (52,3 мг, 0,6 ммоль) у ІРГОН (500 мкл) у посудині, яку щільно закривали та нагрівали при 140 С впродовж 1 години. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розчиняли у
ЕОАс, промивали 0,5 М водним розчином НСЇІ та насиченим сольовим розчином, сушили над
Ма»5О»х та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КеаізЗерфб, н- гептан/Е(Ас від 20 до 100 95 ЕТОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,59 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,17 хвил., т/2-462,0/4641 (МАНІ.
Приклад 9 (А)-М-(4--(Хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід
Ох о нм-х,
ЕЕ що
М й ес
Суміш (К)-5-бром-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)нікотинаміду (Стадія 9.2, 100 мг, 0,216 ммоль) та 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-((2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу (215 мг, 0,663 ммоль), Ра(РРз)2Сіг (17 мг, 0,024 ммоль), Маг2бОз (115 мг, 1,081 ммоль), ОМЕ (917 мкл), води (262 мкл) та ЕЮН (131 мкл) у мікрохвильовій посудині щільно закривали, відкачували повітря/продували З рази аргоном та піддавали мікрохвильовому опроміненню при 125 "С впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою 2 мл ОМЕ, перемішували з 51і- Ппіо! (5іїїсусіе 1,44 ммоль/г, 90 мг, 0,130 ммоль) впродовж З годин. Суміш центрифугували та супернатант фільтрували через 0,45 мкм
РТЕЕ фільтр, та розчинник випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КедізерФф), 12 г, циклогексан/Е(Ас від 95 до 100 95 ЕІОАс) з одержанням захищеної проміжної сполуки у вигляді безбарвного масла.
Потім додавали етилендіамін (96 мкл, 1,428 ммоль) та ТВАЕ 1 М у ТНЕ (1,428 мл, 1,428 ммоль) 40 та реакційну суміш перемішували при 80-85 "С впродовж 5 днів. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕІЮОАс (40 мл), промивали З рази насиченим водним розчином МанНсСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою препаративної ЗЕС (колонка ОЕАР, від 25595 до 3095 впродовж б хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Альтернативно, сполуку прикладу 9У отримували шляхом додавання ТЕА (168 мл, 2182 ммоль) до розчину /М-(4--(хлордифторметокси)феніл)-6-((А)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 9.1, 31,3 г, 54,6 ммоль) у ОСМ (600 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕІАс (1,5 л), промивали насиченим розчином Мансоз (3х500 мл) та насиченим сольовим розчином (500 мл), сушили над Ма»бО» та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який суспендували у ОСМ (300 мл), перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин, фільтрували, промивали за допомогою ЮОСМ (200 мл), сушили та очищали за допомогою хроматографії (силікагель, 1 кг, ОСМ/МеонН 95:5). Залишок розчиняли у Меон (500 мл) та обробляли за допомогою 5і-Тпіо! (Віоїаде, 5,0 г, 6,5 ммоль) впродовж 16 годин при 25"С. Смолу відфільтровували, розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок кристалізували з
МесмМм з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Альтернативно, сполуку прикладу 9 отримували шляхом додавання по краплям водного розчину НСІ (7,7 мл 6 М) до розчину М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-((Н)-3- гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 9.1, 3,8 г, 7,12 ммоль) у МеонН (20 мл) та ТНЕ (10 мл) при охолодженні (нижче 35 "С). Суміш перемішували при 22 "С впродовж 2 годин та потім додавали до охолодженого (10 7С) 1,2 М розчину Маон (22 мл). Під час додавання температуру підтримували нижче 30 "С та рн підтримували у межах 9-10. Реакційну суміш потім перемішували впродовж 30 хвилин при 30 С. Розчинник випарювали при зниженому тиску, поки бажана сполука не осаджувалась.
Осад фільтрували та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Аналітичні дані для прикладу 9: ВЕРХ (Умова 5) ін-5,54 хвил., хіральна ВЕРХ (СНІКАГСЕГО
О0Б-Н, 250х4,6 мм, елюент: н-гептан/БЮН/Меон (85:10:5), 1 мл/хвил., УФ 210 нм) ів-10,17 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,93 хвил., пт/2-450,3 |МаНІ», т/2-494,1 |М мурашина кислота-
НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,65-1,76 (м, 1 Н), 1,76-1,87 (м, 1 Н), 2,93 (д, 9У-11,73
Гц, 1 Н), 3,19-3,29 (м, 2 Н), 3,35-3,51 (м, 1 Н), 4,10-4,25 (м, 1 Н), 4,89 (уш. с., 1 Н), 6,41 (уш. с., 1
Н), 7,33 (д, 9У-8,50 Гц, 2 Н), 7,57/7,83 (уш. с., 1 Н), 7,90 (д, У-8,50 Гц, 2 Н), 8,07 (уш. с., 1 Н), 8,77 (уш. с., 1 Н), 10,23 (с, 1 Н), 12,97/13,15 (уш. с., 1 Н).
Стадія 9.1: М-(4--Хлордифторметокси)феніл)-6-((А)-3-гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинамід
Коо) ри о я
ЕЕ ес ні,
М угон 1-(Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (29,6 г, 102 ммоль), КзРОх (51,6 г, 236 ммоль) та РА(РРз)4 (4,55 г, 3,93 ммоль) додавали до суспензії (8)-5-бром-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)нікотинаміду (Стадія 9.2, 36,4 г, 79 ммоль) у толуолі (360 мл) у атмосфері аргону та суміш перемішували при 110 С впродовж 4 годин. Реакційну суміш виливали у насичений сольовий розчин (500 мл) та екстрагували за допомогою ЕЇОАсС (2х1 л). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), сушили над Маг25О04 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою хроматографії (колонка з силікагелем, 1,5 кг, реом/меон 95:5) з одержанням темно-жовтої піни, яку розчиняли у МЕОН/ОСМ (1 л суміші 3:1) та обробляли за допомогою 51-ТПіо! (Віоїаде, 35 г, 45,5 ммоль) впродовж 17 годин при 30 "с.
Смолу відфільтровували та розчинник випарювали при зниженому тиску, поки бажана сполука кристалізувалася. Продукт фільтрували, промивали за допомогою МеОН та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Альтернативно, сполуку Стадії 9.1 отримували шляхом додавання 4- (хлордифторметокси)аніліну (16,6 г, 84,9 ммоль) МММ (21,7 г, 212,1 ммоль), гідроксибензотриазолгідрату (НОВЕНгО, 11,9. ІТ, 77,77 ммоль) "та 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмідгідрохлориду (ЕЮСІ-НСІ, 20,9 г, 109,0 ммоль) до розчину 6-(Н)-
З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл)нікотинової кислоти (Стадія 9.4, 29,83 г, 70,7 ммоль) у ТНЕ (271 мл). Суміш перемішували впродовж 1,5 годин при 25"С та потім при 65 "С впродовж 16 годин. Після охолодження реакційної суміші до 35 С додавали ЕОСІ-НСІ (13,3 г, 69,4 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 годин при 35 "С, потім знову при 65 "С впродовж 16 годин. Після охолодження реакційної суміші до 35 "С додавали воду (150 мл), ТНЕ видаляли при зниженому тиску, додавали Е(ОАс (180 мл) та суміш перемішували при 35 "С впродовж 1 години. Два шари розділяли та водну фазу потім екстрагували за допомогою ЕОАс (60 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (90 мл), насиченим сольовим розчином (90 мл). Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням коричневої твердої речовини, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/МеонН від 40:1 до 20:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Аналітичні дані для Стадії 9.1: ВЕРХ (Умова 5) ін-6,12 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,06 хвил., т/27-533,2 МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,36-2,02 (м, 7 Н), 2,23-2,38 (м, 1
Н), 3,08-3,29 (м, 2 Н), 3,32-3,52 (м, 2 Н), 3,73-3,93 (м, 1 Н), 4,13-4,25 (м, 1 Н), 4,80-4,90 (м, 1 Н), 4,95-5,17 (м, 1 Н), 6,33-6,50 (м, 1 Н), 7,33 (д, 9У-8,99 Гц, 2 Н), 7,61 (д, 9-1,56 Гц, 1 Н), 7,86 (д, 3-8,99 Гц, 2 Н), 7,97-8,11 (м, 1 Н), 8,82 (с, 1 Н), 10,13-10,25 (м, 1 Н).
Стадія 9.2: (К)-5-Бром-М-(4-(-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1- іл)унікотинамід ри о но |і
Ми ХК утон (А)-Піролідин-3-ол (9,55 г, 109,6 ммоль) та ОСІРЕА (35,1 мл, 201,3 ммоль) додавали до суспензії 5-бром-б-хлор-М-(4--(хлордифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 9.3, 37,7 г, 91,5 ммоль) у ІРГОН (65 мл) та перемішували при 140 "С впродовж 1 години. Додавали ЕІЮАс (700 мл) та розчин промивали 1М розчином НСЇІ (2х200 мл), насиченим розчином Мансоз (200 мл) та насиченим сольовим розчином (2х200 мл), сушили над Маг50О54 та розчин концентрували при зниженому тиску, поки не починалася кристалізація. Додавали н-гептан (1 л) та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, фільтрували та промивали за допомогою іРггО (500 мл) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-6,68 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їів-1,10 хвил., т/2-462,2/464,2 МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,78-2,01 (м, 2 Н), 3,55 (д, у-11,34 Гц, 1 Н), 3,66-3,75 (м, 1 Н), 3,79-3,93 (м, 2 Н), 4,34 (уш. с., 1 Н), 4,98 (д, 9У-3,13 Гц, 1 Н),
Зо 7,32 (д, 98,99 Гц, 2 Н), 7,84 (д, 9-8,99 Гц, 2 Н), 8,33 (д, 9-1,96 Гу, 1 Н), 8,66 (д, 9У-1,96 Гц, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н).
Стадія 9.3: 5-Бром-6-хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)нікотинамід
СІ, о ні,
М сеї
ОМЕ (2,55 мл, 33,0 ммоль) та 5ОСІ» (24,08 мл, 330 ммоль) додавали до суспензії 5-бром-6- хлорнікотинової кислоти (26 г, 110 ммоль) у толуолі (220 мл) та реакційну суміш перемішували при 80"С впродовж 1 години. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ТНЕ (220 мл) та охолоджували до -16 "С. Додавали ОІРЕА (38,4 мл, 220 ммоль) з наступним додаванням по краплям розчину 4-(хлордифторметокси)аніліну (22,35 г, 115 ммоль) у ТНЕ (220 мл) впродовж 15 хвилин. Суспензію перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ТВМЕ (700 мл), промивали 1 М розчином НСІ (2х200 мл), насиченим розчином МансСоОз (200 мл) та насиченим сольовим розчином (2х200 мл), сушили над Маг»5О54 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням продукту, який кристалізували з ЕІОАс-н-гептану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) іїн-7,77 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-1,24 хвил., пт/2-409,1/411,1/413,1 (МАНІ; "Н-ЯМР (400
МГу, ДМСО-ав) б млн.ч. 7,38 (д, У-8,99 Гц, 2 Н), 7,85 (д, 9У-8,99 Гц, 2 Н), 8,72 (уш. с., 1 Н), 8,92 (уш. с., 1 Н), 10,68 (с, 1 Н).
Стадія 9.4: 6-(Н)-3-Гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл)нікотинова кислота 907 т-М ще
М М утон
Водний розчин Маон (180 мл 2,6 М) додавали у розчин метил 6-((Н)-3-гідроксипіролідин-1- іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинату (Стадія 9.5, 111 г, 299 ммоль) у
Меон (270 мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 14 годин.
Меон випарювали при зниженому тиску та водний залишок обробляли насиченим сольовим розчином (90 мл), екстрагували за допомогою МетНЕ двічі (540 мл - 360 мл) та об'єднані органічні шари промивали водою (90 мл). Додавали МетНЕ до об'єднаних водних шарів, двофазну суміш охолоджували до 0 "С та підкислювали (рнН-4-4,5) водним розчином НСІ (18 9), та екстрагували за допомогою МетНЕ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який перекристалізовували з суміші ЕЮАС/ТВМЕ (1:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 7) ін-4,74 хвил., Ї/С-МС (Умова 8) ін-3,37 хвил., т/2-359,0 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 млн.ч. 1,44 (уш. с., 2 Н), 1,51 (д, уУ-11,54 Гу, 2 Н), 1,64-1,86 (м, 4 Н), 1,90 (уш. с., 1 Н), 2,31 (д, 9У-9,29 Гц, 1 Н), 2,77 (уш. с., 1 Н), 3,10 (уш. с., 1 Н), 3,21 (д, У-8,78 Гц, 2 Н), 3,27-3,51 (м, 4 Н), 3,87 (д, 9У-11,54 Гц, 1 Н), 4,16 (уш. с., 1 Н), 4,75-4,93 (м, 1 Н), 5,04 (уш. с., 1 Н), 6,35 (д, 9У-17,32 Гу, 1 Н), 7,51-7,64 (м, 1 Н), 7,64-7,82 (м, 1 Н), 8,67 (д, 9У-2,26 Гц, 1 Н), 12,58 (уш. с., 1 Н).
Стадія 9.5: Метил 6-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-іл)нікотинат (о) М
Зо хх У ще
Суміш (К)-метил 5-бром-6-(З3-гідроксипіролідин-1-іл)нікотинату (Стадія 9.6, 90 г, 299 ммоль), пінаколінового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (103,9 г, 373,6 ммоль), КзРОа4 (126,9 г, 597,7 ммоль), Ра(РРАз)2Сі» (6,29 г, 86,97 ммоль) у толуолі (900 мл) перемішували при 92"С та впродовж 16 годин. Після охолодження суміші до кімнатної температури розчин промивали водою (450 мл), 5 956 розчином МанНсоз (430 мл) та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який використовували без подальшого очищення на наступній стадії. ВЕРХ (Умова 7) ін-6,929 хвил., ЇС-МС (Умова 8) ін-4,30 хвил., т/2-373,0 МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,19-1,28 (м, 1 Н), 1,35- 1,63 (м, 4 Н), 1,63-1,86 (м, З Н), 1,89 (уш. с., 1 Н), 2,12-2,39 (м, 1 Н), 3,11 (уш. с., 1 Н), 3,18-3,48 (м, 4 Н), 3,78 (с, 4 Н), 3,88 (д, 9У-11,54 Гц, 1 Н), 4,08-4,24 (м, 1 Н), 4,86 (дд, уУ-18,20, 2,89 Гц, 1 Н), 5,02 (д, У-8,28 Гц, 1 Н), 6,39 (уш. с., 1 Н), 7,58 (д, 9У-1,25 Гц, 1 Н), 7,78 (уш. с., 1 Н), 8,69 (т, 9-2,01 Гц, 1 Н).
Стадія 9.6: (К)-метил 5-бром-6-(З3-гідроксипіролідин-1-іл)нікотинат (в) ще
М М утон 5О0
ОПІРЕА (105,3 г, 142,2 мл, 814,4 ммоль) додавали у розчин метил-5-бром-6б-хлорнікотинату (85 г, 339,5 ммоль) та (К)-піролідин-3-олу (54,2 г, 441,2 ммоль) у ізопропілацетаті та реакційну суміш перемішували при 70 "С впродовж 14 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який розчиняли у толуолі (850 мл), промивали водою (127 мл) та насиченим сольовим розчином (127 мл) та концентрували при зниженому тиску поки не починалось осадження. У перемішувану суміш, яку потім охолоджували до 0 "С, повільно додавали н-гептан (340 мл) при 22 "С та продукт фільтрували, промивали сумішшю толуол/н- гептан (1:1,5) та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 7) Ін-8,54 хвил., І! С-МС (Умова 8) Ін-4,62 хвил., т/27-300,9/302,9 |МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,77-1,99 (м, 2 Н), 3,57 (д, 9У-11,54 Гц, 1 Н), 3,72 (ддд,
У-11,11, 7,97, 3,26 Гц, 1 Н), 3,78 (с, З Н), 3,81-3,90 (м, 2 Н), 4,26-4,39 (м, 1 Н), 4,99 (уш. с., 1 Н), 8,11 (д, У-2,01 Гц, 1 Н), 8,56 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н).
Приклад 10 (5)-М-(4--"Хлордифторметокси)феніл)-6-(3-(гідроксиметил)піролідин- 1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід рф о З но Гн
ММ дя
Суміш (5)-5-бром-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(3-(гідроксиметил)-піролідин-1- іл)унікотинаміду (Стадія 10.1, 119 мг, 0,25 ммоль), 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (139 мг, 0,5 ммоль), Ра(РРАз)2Сі» (0,018 г, 0,025 ммоль), МагСОз (0,106 г, 1,000 ммоль), ОМЕ (1,061 мл), води (0,303 мл) та ЕН (0,152 мл) додавали у мікрохвильову посудину, яку щільно закривали, відкачували повітря/продували
З рази аргоном, потім піддавали мікрохвильовому опроміненню при 125 "С впродовж 20 хвилин.
Реакційну суміш розводили за допомогою ОМЕ (2 мл) та перемішували впродовж ночі з 51- ГНіо (Зійїсусіє 1,43 ммоль/г, 0,105 г, 0,150 ммоль). Суміш центрифугували та супернатант фільтрували через 0,45 мкм РТЕЕ фільтр та розчинник випарювали при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем
Зо Кеадізереф), 12 г, циклогексан/БОАс від 20 95 до 90 96 ЕОАс) з одержанням захищеної проміжної сполуки, яку обробляли сумішшю ОСМ (2,5 мл) та ТЕА (0,963 мл, 12,50 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок обробляли 7 М розчином МНз у Меон (2 мл, 14 ммоль). Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою препаративної 5ЕС (Колонка ОЕАР, ізократичне елюювання 28 9о впродовж 9 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. НВЕРХ-МС (Умова 1) ів-1,87 хвил., т/2-464,1 |МАНІ», т/2-462,1 (ІМ-НІ у "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,49-1,65 (м, 1 Н), 1,75-1,97 (м, 1 Н), 2,14-2,30 (м, 1 Н), 3,04 (дд, 9У-11,37, 6,97 Гц, 1 Н), 3,14-3,26 (м, 2 Н), 3,26-3,29 (м, 1 Н), 3,35-3,46 (м, 2 Н), 4,60 (т, 9-5,14 Гу, 1 Н), 6,39 (д, У-1,96 Гц, 1 Н), 7,33 (д, 9У-9,05 Гц, 2 Н), 7,76 (уш. с., 1 Н), 7,84-7,94 (м, 2
Н), 8,04 (д, 9У-2,45 Гц, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 10,18 (с, 1 Н), 12,87 (уш. с., 1 Н).
Стадія 10.1: (5)-5-Бром-М-(4--«хлордифторметокси)феніл)-6-(3-(гідроксиметил)-піролідин-1- іл)унікотинамід реф о ну |і
ММ вд
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-6-хлор-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-нікотинаміду (Стадія 9.3) та (5)- 1-піролідин-З-іл-метанолу з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,82 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,14 хвил., пт/2-476,2/478,3 |МАНІ".
Приклад 11 (Н)-6-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-б-іл)-М-(4- (трифторметил)тіо)феніл)нікотинамід
Ся
Е М фа: ес
М ХК утон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 9, з використанням (К)-5-бром-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4- (трифторметил)тіо)феніл)нікотинаміду (Стадія 111) та 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу з одержанням твердої речовини білого кольору. НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,97 хвил., т/27-450,2 МАНІ, т/2-448,1 ІМ-НІ у 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6 млн.ч. 1,67-1,78 (м, 1 Н), 1,78-1,88 (м, 1 Н), 2,94 (д, 9У-11,92 Гц, 1
Н), 3,19-3,34 (м, 2 Н), 3,38-3,50 (м, 1 Н), 4,20 (уш. с., 1 Н), 4,81-4,93 (м, 1 Н), 6,33-6,45 (м, 1 Н), 7,83 (м, уУ-113,40, 8,20 Гц, З Н), 7,93 (д, У-8,66 Гц, 2 Н), 7,99-8,08 (м, 1 Н), 8,70-8,81 (м, 1 Н), 10,30 (с, 1 Н), 12,90-13,16 (м, 1 Н).
Стадія 1141: (А)-5-Бром-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-((трифторметил)тіо)- феніл)нікотинамід ко в є Фі о
Е ва но |,
ПСІРЕА (73 мкл, 0,42 ммоль) додавали у розчин 5-бром-6-хлор-М-(4- (трифторметил)тіо)феніл)нікотинаміду (Стадія 11.2, 123 мг, 0,3 ммоль) та (К)-піролідин-3-олу (31,4 мг, 0,36 ммоль) у ІРГОН (300 мкл) у посудині, яку щільно закривали та нагрівали при 140 "С впродовж 1 години. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розводили за допомогою ЕІОАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О0»х та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який розтирали у порошок з іРггО, фільтрували та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого кристалічного порошку. ВЕРХ (Умова 4) їн-5,95 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-1,21 хвил., т/2-4641 МАНІ".
Зо Стадія 11.2: 5-Бром-б-хлор-М-(4-«(трифторметил/)тіо)феніл)нікотинамід ко 8 є Фі о
Е шо но
М с
Додавали ОМЕ (0,12 мл) з наступним повільним додаванням ЗОСІ» (0,73 мл, 10 ммоль) до суміші 5-бром-6б-хлорнікотинової кислоти (473 мг, 2 ммоль) у толуолі (5 мл) та реакційну суміш потім перемішували при 80 "С впродовж 1 години. Після охолодження при кімнатній температурі толуол випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ТНЕ (0,4 мл). Додавали
ПІРЕА (0,7 мл, 4 ммоль) та розчин охолоджували до 0 "С у атмосфері азоту. Потім по краплям додавали 4-трифторметилсульфаніл-анілін (438 мг, 2,2 ммоль) у ТНЕ (1 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ТВМЕ (50 мл), обробляли 1 М розчином НСІ та екстрагували за допомогою ТВМЕ. Об'єднані екстракти промивали 1 М водним розчином Маон та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску та продукт кристалізували з суміші ТВМЕ/н-
гексан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білого кристалічного порошку. ВЕРХ (Умова 4) ів-6,63 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) іІн-1,33 хвил., т/2-411,1 (МАНІ.
Приклад 12 (5)-6-(3-«Гідроксиметил)піролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-М-(4- (трифторметил)тіо)феніл)нікотинамід еф й фі Ї І М м
Н й | н
ММ вд
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 10, з використанням (5)-5-бром-6-(3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-М-(4- (трифторметил)тіо)феніл)нікотинаміду (Стадія 12.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу з одержанням блідо-жовтого порошку.
НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,99 хвил., т/2-464,2 МАНІ, т/2-462,2 ІМ-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б млн.ч. 1,48-1,64 (м, 1 Н), 1,76-1,93 (м, 1 Н), 2,15-2,27 (м, 1 Н), 3,04 (дд, 9-11,49, 7,09
Гу, 1 Н), 3,18-3,26 (м, 2 Н), 3,27-3,29 (м, 1 Н), 3,32-3,41 (м, 2 Н), 4,60 (уш. с., 1 Н), 6,39 (д, 9-1,71
Гц, 1 Н), 7,67 (д, У-8,56 Гц, 2 Н), 7,80 (уш. с., 1 Н), 7,87-7,99 (м, 2 Н), 8,04 (д, 9У-2,45 Гц, 1 Н), 8,74 (уш. с., 1 Н), 10,28 (с, 1 Н), 12,76-13,20 (м, 1 Н).
Стадія 12.1: (5)-5-Бром-6-(3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-М-(4- (трифторметил)тіо)феніл)нікотинамід ко 8
Ой
Е ек ні
ММ до
СІРЕА (4,89 МЛ, 28,0 ммоль) додавали у розчин 5-бром-6б-хлор-М-(4- (трифторметил)тіо)феніл)нікотинаміду (Стадія 11.2, 2,88 г, 7,0 ммоль) та (5)-1-піролідин-З-іл- метанолу (1,156, 8,40 ммоль) у іІРГОН (7,0 мл) у посудині, яку щільно закривали та потім нагрівали при 140 С впродовж 1 години. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розчиняли у ЕОАс, промивали водним 0,5 М розчином НСІ та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який розтирали у порошок з ІРг2О, фільтрували та сушили з одержанням
Зо зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевого кристалічного порошку. ВЕРХ (Умова 4) їн-6,17 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,20 хвил., т/2-:476,2/478,2 |МАНІ".
Приклад 13 (!)-М-(3-Фтор-4-«трифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід
СЯ но |,
Суміш (К)-М-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 13.1, 64 мг, 0,11 ммоль), етилендіаміну (37,2 мкл, 0,55 ммоль) та 1 М розчину ТВАЕ у ТНЕ (1,651 мл, 1,651 ммоль) у мікрохвильовій посудині щільно закривали та перемішували при 80-85 "С впродовж 20 годин.
Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕІЮАс (40 мл), промивали
З рази насиченим водним розчином МанНсСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над
Ма»5О»х та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту,
який очищали за допомогою препаративної 5ЕС (Колонка біо, ізократична хроматографія 27 95) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,95 хвил., т/2-452,3 |МаАНІ", т/2-450,3 ІМ-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,64-1,78 (м, 1 Н), 1,78-1,89 (м, 1 Н), 2,95 (д, 9-11,74 Гц, 1 Н), 3,29 (уш. с., 2 Н), 3,37-3,49 (м, 1 Н), 4,20 (уш. с., 1 Н), 4,83 (уш. с., 1 Н), 6,35-6,42 (м, 1 Н), 7,52 (т, 9У-9,05 Гу, 1 Н), 7,62 (д, 929,29 ГЦ, 1 Н), 7,74 (уш. с., 1 Н), 7,98 (дд, У-13,20, 2,20 Гц, 1 Н), 8,02 (д, 922,20 Гц, 1 Н), 8,74 (д,
У-1,71 Гц, 1 Н), 10,31 (уш. с., 1 Н), 12,95 (уш. с., 1 Н).
Стадія 13.1: (К)-М-(3-Фтор-4-«трифторметокси)феніл)-6-(3З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)нікотинамід
Бо фе) веб
Р шо но | р
М угон
Суміш ()-5-бром-М-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин- 1- іл)нікотинаміду (Стадія 13.2, 100 мг, 0,215 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу (104 мг, 0,321 ммоль), РЯД(РРАз)2Сі» (15,2 мг, 0,022 ммоль), МагСОз (91 мг, 0,862 ммоль), ОМЕ (914 мкл), води (261 мкл) та ЕЮН (131 мкл) у мікрохвильовій посудині щільно закривали, відкачували повітря/продували З рази аргоном та піддавали мікрохвильовому опроміненню при 125 "С впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЮОМЕ (З мл), потім перемішували впродовж ночі з 5і- ТНіо! (Біїїсусіє 1,44 ммоль/г, 90 мг, 0,129 ммоль). Суміш центрифугували та супернатант фільтрували через 0,45 мкм РТЕЕ фільтр та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою препаративної ЕС (колонка ОЕАР, від 1595 до 2095 впродовж 6 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого прозорого масла.
НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,28 хвил., т/27-581,2 МАНІ», т/2-580,4 |М-НІ.
Стадія 13.2: (К)-5-Бром-М-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-6-(3З-гідрокси-піролідин- 1- іл)унікотинамід ко є ,Фі о ще ес но |,
М угон
Зо Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-б-хлор-М-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-нікотинаміду (Стадія 13.3) та (К)-піролідин-3-олу з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,82 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) Ін-1,17 хвил., пп/2-464,1 МАНІ.
Стадія 13.3: 5-Бром-6б-хлор-М-(З3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)нікотинамід ефе)
РО Я
Е Е о но р
Ме
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 11.2 з використанням 5-бром-б-хлорнікотинової кислоти та З3-фтор-4-трифторметокси-аніліну з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,43 хвил.,
НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,29 хвил., т/2-413 |М-НІ.
Приклад 14
(5)-М-(3-Фтор-4-(трифторметокси)феніл)-6-(3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід ко а Фі о Ї м й "(їн
ММ до
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 10, з використанням (5)-5-бром-М-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-6-(3-(гідроксиметил)піролідин- 1-іл)унікотинаміду (Стадія 14.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу з одержанням блідо-жовтого порошку. НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,96 хвил., т/2-466,2 |МАНІ, т/2-464,2 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6) а млн.ч. 2,77 (с, З
Н), 3,38-3,61 (м, 4 Н), 4,61 (уш. с., 1 Н), 6,47 (с, 1 Н), 7,68 (д, У-8,56 Гц, 2 Н), 7,83 (уш. с., 1 Н), 7,93 (д, У-8,80 Гц, 2 Н), 8,15 (уш. с., 1 Н), 8,71 (уш. с., 1 Н), 10,36 (с, 1 Н), 12,83-13,15 (м, 1 Н).
Стадія 14.1: (5)-5-Бром-М-(3-фтор-4-«трифторметокси)феніл)-6-(3-(гідроксиметил)піролідин- 1-іл)нікотинамід фе)
Ой н мм вд
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-б-хлор-М-(3-фтор-4-(трифторметокси)-феніл)нікотинаміду (Стадія 13.3) та (5)-1-піролідин-З-іл-метанолу з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини.
ВЕРХ (Умова 4) ін-5,99 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,18 хвил., т/27-478,1/480,1 (МАНІ.
Приклад 15 (!)-М-(3-Фтор-4-«(трифторметил)тіо)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід
РОС о нм-М н |і,
М Хугон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 13, з використанням /(К)-М-(З-фтор-4-(трифторметил)тіо)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-((2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 15.1) з одержанням білуватої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,00 хвил., пп/2-468,3 |МаНІ, т/2-466,1 (М-
НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,68-1,78 (м, 1 Н), 1,79-1,89 (м, 1 Н), 2,96 (д, 9У-11,74
Гу, 1 Н), 3,24-3,30 (м, 2 Н), 3,40-3,49 (м, 1 Н), 4,20 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 4,84 (уш. с., 1 Н), 6,38 (д, 3-1,96 Гц, 1 Н), 7,66-7,78 (м, З Н), 7,98 (дд, 9У-11,98, 1,96 Гц, 1 Н), 8,03 (д, У-2,45 Гц, 1 Н), 8,75 (д, 9-2,45 Гц, 1 Н), 10,24-10,72 (м, 1 Н), 12,59-13,22 (м, 1 Н).
Стадія 15.1: (К)-М-(3-Фтор-4-(трифторметил/)тіо)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)нікотинамід мод
Е З о
ОА СЮ
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 13.1, з використанням (К)-5-бром-М-(3-фтор-4-«(трифторметил)тіо)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1- іл)унікотинаміду (Стадія 15.2) та 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу з одержанням жовтої смоли. НВЕРХ-МС (Умова 3)
Ін-1,33 хвил., птп/2-598,4 |МАНІ», т/2-596,5 ІМ-НГІ.
Стадія 15.2: (К)-5-Бром-М-(3-фтор-4-(трифторметил)тіо)феніл)-6-(З-гідрокси-піролідин- 1- іл)унікотинамід а: вай Фі о
Е Е о н |і,
М Хугон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-6б-хлор-М-(3-фтор-4-(трифторметил)тіо)-феніл)нікотинаміду (Стадія 15.3) та (К)-піролідин-3-олу з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ів-6,11 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,23 хвил., т/2-480,1 МАНІ.
Стадія 15.3: 5-Бром-6б-хлор-М-(З-фтор-4-«(трифторметил)тіо)феніл)нікотинамід пе:
Е М зи
МСС
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 11.2, з використанням 5-бром-6б-хлорнікотинової кислоти та 3-фтор-4-трифторметилсульфаніл-аніліну з одержанням білої кристалічної речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,71 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3)
Ів-1,34 хвил., птп/2-429 |М-НІ.
Приклад 16 (!)-6-(3-Гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(4-(перфторетил)феніл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинамід
ЕЕ
Рея в но |,
Зо Суміш (К)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-(перфторетил)феніл)-5-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 16.1, 68 мг, 0,114 ммоль) та етилендіаміну (38,4 мкл, 0,569 ммоль) поміщали у мікрохвильову посудину та щільно закривали у атмосфері аргону, додавали 1 М ТВАЕ в ТНЕ (1,707 мл, 1,707 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 20 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕІОАсС (40 мл), промивали З рази насиченим водним розчином МансСоз та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»250О54 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою препаративної 5ЕС (колонка бійої,
ізократична хроматографія 27 96 впродовж 9 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,98 хвил., т/2-468,2 (МАНІ, т/2-466,2 (М-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 млн.ч. 1,68-1,78 (м, 1 Н), 1,83 (дд, У-8,80, 4,40 Гц, 1 Н), 2,96 (д, 9У-11,74 Гц, 1 Н), 3,19-3,29 (м, 2 Н), 3,40-3,50 (м, 1 Н), 4,20 (уш. с.,1Н),4,83 (уш. с., 1 Н), 6,39 (д, 9У-1,96 Гц, 1 Н), 7,65 (д, У-8,80 Гц, 2 Н), 7,77 (уш. с., 1 Н), 8,02 (д, -9,05 Гц, 2 Н), 8,05 (д, 9У-2,45 Гц, 1 Н), 8,76 (д, У-2,20 Гц, 1 Н), 10,33 (с, 1 Н), 12,91 (уш. с., 1
Н).
Стадія 16.1: (К)-6-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-(перфторетил)феніл)-5-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-5-іл)нікотинамід «І
ЕЕ АВ
РО. о отк- н |,
Суміш (К)-5-бром-6-(3-гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(4-(перфторетил)феніл)-нікотинаміду (Стадія 16.2, 100 мг, 0,208 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразолу (135 мг, 0,416 ммоль), Ра(РРз)2Сі2 (14,62 мг, 0,021 ммоль), МагбОз (88 мг, 0,833 ммоль), ОМЕ (883 мкл), води (252 мкл) та ЕЮН (126 мкл) поміщали у мікрохвильову посудину, яку щільно закривали, відкачували повітря/продували З рази аргоном та піддавали мікрохвильовому опроміненню при 125 "С впродовж 20 хвилин.
Реакційну суміш розводили за допомогою З мл ЮМЕ, потім перемішували впродовж ночі з 5і-
Тло! (Зіїсусіє 1,44 ммоль/г, 87 мг, 0,125 ммоль) впродовж ночі. Суміш центрифугували та супернатант фільтрували через 0,45 мкм РТЕЕ фільтр та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою препаративної 5ЕС (колонка біої, від 1595 до 2095 впродовж б хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної прозорої смоли. НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,31 хвил., т/2-598,4 МАНІ", т/2-596,3 |М-
НІ.
Стадія 16.2: (К)-5-Бром-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-(перфторетил)-феніл)нікотинамід
ЕЕ
Е.
РЕ. о
Е о
Но р
Зо Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-б-хлор-М-(4-(перфторетил)феніл)нікотинаміду (Стадія 16.3) та (Р)- піролідин-3-олу з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ів-5,96 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їін-1,20 хвил., т/2-480,2 МАНІ.
Стадія 16.3: 5-Бром-б-хлор-М-(4-(перфторетил)феніл)нікотинамід
КЕ
«во
НІ пл
Ме
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 11.2, з використанням 5-бром-6б-хлорнікотинової кислоти та 4-пентафторетил-аніліну з одержанням білої кристалічної речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,61 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,32 хвил., т/2-429 ІМ-НІ.
Приклад 17
(1)-6-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-(пентафторсульфаніл)феніл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід
Е
РК в обов
М нт В н
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (К)-5-бром-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4- (пентафторсульфаніл)феніл)нікотинаміду (Стадія 17.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу з одержанням бежевої твердої речовини.
ВЕРХ (Умова 4) ін-4,68 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,92 хвил., т/2-476,3 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,64-1,91 (м, 2 Н), 2,93 (д, 9У-11,73 Гц, 1 Н), 3,19-3,34 (т, 2 Н), 3,36- 3,49 (м, 1 Н), 4,12-4,24 (м, 1 Н), 4,81 (д, 9-3,13 Гц, 1 Н), 6,38 (с, 1 Н), 7,73-7,89 (м, З Н), 7,92-8,09 (м, З Н), 8,73 (д, 9У-1,96 Гц, 1 Н), 10,37 (с, 1 Н), 12,82-13,17 (м, 1 Н).
Стадія 17.1: (К)-5-Бром-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-(пентафтор- сульфаніл)феніл)нікотинамід веб
Е фі (в но |.
М угон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-б-хлор-М-(4-(пентафторсульфаніл)-феніл)-нікотинаміду (Стадія 17.2) та (А)-піролідин-З3--олу з одержанням твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) їі8-1,16 хвил., т/2-490,1 ІМ-ААНІ".
Стадія 17.2: 5-Бром-б-хлор-М-(4-«(пентафторсульфаніл)феніл)нікотинамід й,
КО ге)
М с Вг но |.
Ме
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 11.2, з використанням 5-бром-б-хлорнікотинової кислоти та 4-амінофенілсірчаного пентафториду з одержанням помаранчевої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,43 хвил., НВЕРХ-МС (Умова
Коо) З) їн-1,27 хвил., т/2-435,3/437,2 |МАНІ"».
Приклад 18 (!)-М-(4-(Хлордифторметил)тіо)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід сії 5 хх фі о І х
ЕЕ М й М нн
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (К)-5-бром-М-(4-((хлордифторметил)тіо)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин- 1- іл)унікотинаміду (Стадія 18.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу з одержанням білуватої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ін-4,94 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,99 хвил., т/2-466,3 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б млн.ч. 1,65-1,88 (м, 2 Н), 2,86-2,99 (м, 1 Н), 3,19-3,33 (м, 2 Н), 3,36-3,51 (м, 1 Н), 4,13-4,23 (м, 1 Н), 4,76-4,90 (м, 1 Н), 6,31-6,42 (м, 1 Н), 7,65 (д, У-8,21 Гц, 2 Н), 7,76-7,84 (м, 1 Н), 7,92 (д, 3-8,60 Гц, 2 Н), 7,98-8,08 (м, 1 Н), 8,66-8,82 (м, 1 Н), 10,28 (с, 1 Н), 12,82-13,14 (м, 1 Н).
Стадія 18.1: (К)-5-Бром-М-(4-(хлордифторметил)тіо)феніл)-6-(З-гідрокси-піролідин- 1- іл)унікотинамід о о но |,
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-б-хлор-М-(4-((хлордифторметил)-тіо)феніл)-нікотинаміду (Стадія 18.2) та (В)-піролідин-3-олу з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) їв-5,97 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,19 хвил., т/2-:478,2/480,1 (МАНІ.
Стадія 18.2: 5-Бром-б-хлор-М-(4-((хлордифторметил)тіо)феніл)нікотинамід "о. о но |.
Ме
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 11.2, з використанням 5-бром-б-хлорнікотинової кислоти та 4-((хлор-дифторметил)тіо)аніліну (Стадія 18.3) з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ів-6,78 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,32 хвил., т/2-425 |М-НІ.
Стадія 18.3: 4-(Хлордифторметил)тіод)анілін
СМ 5 ме
Е Е
МН»
Коо)
До розчину 4-нітрофенілхлордифторметилсульфіду (отриманого, як описано у ОЕ2845997, 627, 67,5 г, 0,28 моль) у етанолі (270 мл) та води (68 мл), перемішуваного при 72 "С, трьома порціями впродовж 10 хвилин додавали концентрований розчин НСІ (3,4 мл, 41,5 ммоль) та порошок заліза (203 г, 3,63 моль). Реакційну суміш перемішували при 82 "С впродовж 30 хвилин, фільтрували через СеШефФ (ЕН), розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням жовтого масла, яке розчиняли у ОСМ, та промивали насиченим розчином МансСоз та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Ма5О», фільтрували та фільтрат випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтого масла, яке дистилювали (температура кипіння 88-92 "С, 0,9 мм рт. ст.) та фільтрували через
СеїйефФ, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (300 МГЦ, СОСІ») б млн.ч. 3,98 (уш. с., 2 Н), 6,67 (дд, 2 Н), 743 (дд, 2 Н).
Приклад 19 (1)-6-(3-Гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(4-(перфторетокси)феніл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинамід
Е
Е.
Р. (в нм-М,
ЕЕ М хи Ж
Но |.
М М утон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (К)-5-бром-6-(З3-гідроксипіролідин-1 -іл)-М-(4-(перфторетокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 19.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразолу з одержанням білуватої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) їв-4,86 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,97 хвил., т/2-484,4 |МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,62-1,92 (м, 2
Н), 2,94 (д, 9У-1,00 Гц, 1 Н), 3,18-3,34 (м, 2 Н), 3,37-3,51 (м, 1 Н), 4,13-4,22 (м, 1 Н), 4,70-4,91 (м, 1
Н), 6,37 (уш. с., 1 Н), 7,31 (д, У-8,99 Гц, 2 Н), 7,86 (м, У-9,00 Гц, З Н), 8,01 (уш. с., 1 Н), 8,65-8,83 (м, 1 Н), 10,17 (с, 1 Н), 12,84-13,11 (м, 1 Н).
Стадія 19.1: (К)-5-Бром-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-(перфторетокси)-феніл)нікотинамід ке
Р С. о ні,
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.2, з використанням 5-бром-6б-хлор-М-(4-(перфторетокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 19.2) та (РК)- піролідин-3-олу з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ів-6,01 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) іІн-1,17 хвил., т/2-496,2 МАНІ.
Стадія 19.2: 5-Бром-6б-хлор-М-(4-(перфторетокси)феніл)нікотинамід ке ав (в) но |.
Мої
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.3, з використанням 5-бром-б-хлорнікотинової кислоти та 4-(перфторетокси)аніліну з одержанням не зовсім білої кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) ів-6,73 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3)
Ін-1,30 хвил., пп/2-443,1 ІМ-НІ.
Приклад 20 (!Я)-М-(4--(Хлордифторметокси)феніл) -4-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-3-(1 Н-піразол-5- іл)бензамід с о нео;
Н Н
Коо)
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (К)-3-бром-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-4-(3-гідроксипіролідин- 1- іл/бензаміду (Стадія 20.1) та пінаколінового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- боронової кислоти з одержанням білуватої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-0,99 хвил., т/2-449,0 МАНІ, т/2-493,0 |Мамурашина кислота-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,67-1,79 (м, 1 Н), 1,80-1,92 (м, 1 Н), 2,72 (д, 9У-10,88 Гц, 1 Н), 3,03-3,18 (м, 2 Н), 3,19-3,30 бо
(м, 1 Н), 4,19 (уш. с., 1 Н), 4,77-4,92 (м, 1 Н), 6,22-6,42 (м, 1 Н), 6,76-6,93 (м, 1 Н), 7,31 (д, У-8,56
Гц, 2 Н), 7,45-7,81 (м, 1 Н), 7,83-7,95 (м, 4 Н), 10,12 (с, 1 Н), 12,71-13,12 (м, 1 Н).
Стадія 20.1: (К)-3-Бром-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-4-(З-гідроксипіролідин-1- іл)бензамід его о
ЕЕ ей угон
Суміш 3-бром-М-(4--(хлордифторметокси)феніл)-4-фторбензаміду (1 г, 2,53 ммоль), (К)- піролідин-З-олу (0,331 г, 3,80 ммоль), ТЕА (0,706 мл, 5,07 ммоль) та ДМСО (2,53 мл) перемішували при 90 "С впродовж 20 годин. Реакційну суміш обробляли 0,5 М розчином НСІ (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Об'єднані екстракти промивали 0,5 М розчином НОЇ, насиченим водним розчином Мансо»з та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КейдіЗерФ, 40 г, циклогексан/ЕІОАс, від 1 95 до 4,5 95 ЕТОАсС). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який розтирали у порошок у циклогексані, з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої аморфної твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,15 хвил., т/2-462,9 МАНІ, т/2-460,9 (М-НІ; "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,81-1,90 (м, 1 Н), 1,92-2,03 (м, 1 Н), 3,27 (дд, 9У-10,39, 1,10
Гц, 1 Н), 3,36-3,44 (м, 1 Н), 3,62-3,71 (м, 1 Н), 3,81 (дд, 9У-10,45, 4,71 Гц, 1 Н), 4,32-4,40 (м, 1 Н), 4,99 (д, У-3,42 Гц, 1 Н), 6,93 (д, У-8,80 Гц, 1 Н), 7,33 (д, У-9,05 Гц, 2 Н), 7,82-7,91 (м, З Н), 8,14 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н).
Стадія 20.2: 3-Бром-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-4-фторбензамід риф о ши ССС
Е
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 1.3, з використанням З3-бром-4-фторбензойної кислоти та 4-(хлордифторметокси)аніліну з одержанням білуватої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 3) їін-1,25 хвил., т/2-394,0 МАНІ,
Коо) т/2-391,9 М-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 млн.ч. 7,37 (д, 9У-9,17 Гц, 2 Н), 7,57 (т, У-8,68 Гц, 1 Н), 7,84-7,91 (м, 2 Н), 8,03 (ддд, У-8,62, 4,83, 2,32 Гц, 1 Н), 8,32 (дд, У-6,60, 2,20 Гц, 1 Н), 10,52 (с, 1 Н).
Приклад 21 (5)-6-(3-"Амінометил)піролідин-1-іл)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід риф о т но ін
МОМ, о; "мн;
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (5)-трет-бутил((1-(3-бром-5-((4--(хлордифторметокси)-феніл)карбамоїл)-піридин- 2-іл)піролідин-3-іл)уметил)карбамату (Стадія 21.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу з одержанням не зовсім білого порошку.
ВЕРХ (Умова 4) ін-4,15 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,78 хвил., пт/2-463,1 МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4ав) б млн.ч. 1,50-1,62 (м, 1 Н), 1,91 (д, У-6,26 Гц, 1 Н), 2,27 (с, 1 Н), 2,72 (д, 97,04 Гц, 2 Н), 3,04-3,16 (м, З Н), 3,30 (уш. с., 2 Н), 3,47 (дд, 9У-11,34, 7,04 Гц, 1 Н), 6,38 (д,
3-1,96 Гц, 2 Н), 7,31 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 7,64-7,91 (м, 2 Н), 8,05 (д, 9У-2,35 Гц, 1 Н), 8,72 (д, 9-1,95
Гц, 1 Н), 10,19 (с, 1 Н), 12,86-13,01 (м, 1 Н).
Стадія 21.1: (5)-трет-Бутил((1-(3-бром-5-(4-(хлордифторметокси)феніл)-карбамоїл)піридин- 2-іл)піролідин-3-іл)уметил)карбамат риф о н |, о
МОМ вд
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 8.1, з використанням 5-бром-6-хлор-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-нікотинаміду (Стадія 9.3) та трет-бутилового ефіру (К)-1-піролідин-З-ілметил-карбамінової кислоти з одержанням кристалічної твердої речовини. ВЕРХ (Умова 4) їн-6,09 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,36 хвил., т/2-577,2 |МАНІ".
Приклад 22 (!)-М-(4--(Хлордифторметокси)феніл)-4-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-3-(З-метил-1 Н-піразол-5- іл)бензамід его о нк-м
Е Б що ой
З3-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол (Стадія 23.1, 128 мг, 0,329 ммоль), КзРОх (140 мг, 0,658 ммоль) та РаА(РРІз)4« (15,22 мг, 0,013 ммоль) додавали до розчину (К)-3-бром-М-(4--«хлордифторметокси)феніл)-4-(3- гідроксипіролідин-1-іл)бензаміду (Стадія 20.1, 80 мг, 0,165 ммоль) у толуолі (1,5 мл) у атмосфері аргону та реакційну суміш нагрівали при 110 "С впродовж 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ОСМ (4 мл) та обробляли за допомогою ТЕА (0,507 мл, 6,58 ммоль), та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш обробляли насиченим водним розчином МагСОз (20 мл) та екстрагували за допомогою Е(ОАс.
Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5Ох4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Умова 10 - від 20 95 до 8095 В впродовж 20
Зо хвилин). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували, обробляли насиченим водним розчином Маг6СбОз та МесМм випарювали при зниженому тиску. Водний залишок екстрагували за допомогою ОСМ та об'єднані екстракти сушили над Маг25О4, фільтрували та фільтрат випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який кристалізували з суміші ОСМ/н- гексан з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-6,41 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,03 хвил., т/2-463 |МаНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б млн.ч. 1,67-1,78 (м, 1 Н), 1,84 (с, 1 Н), 2,16-2,30 (м, З Н), 2,74 (д, 9У-10,56 Гц, 1 Н), 3,04-3,33 (м, З Н), 4,14-4,23 (м, 1 Н), 4,76-4,87 (м, 1 Н), 6,07 (с, 1 Н), 6,73-6,86 (м, 1 Н), 7,29 (д,
У-8,21 Гц, 2 Н), 7,78-7,90 (м, 9У-8,99 Гц, 4 Н), 10,07 (с, 1 Н), 12,34-12,56 (м, 1 Н).
Приклад 23 (!)-М-(4--(Хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(З-метил-1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід его о нк-в,
ЕЕ оо ні,
М угон
З3-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол (Стадія 23.1, 150 мг, 0,359 ммоль), КзРОх (147 мг, 0,692 ммоль) та Ра(РРІз)4« (15,98 мг, 0,014 ммоль) додавали до розчину (К)-5-бром-М-(4--«хлордифторметокси)феніл)-6-(3- гідроксипіролідин-1-іл)нікотинаміду (Стадія 9.2, 80 мг, 0,173 ммоль) у толуолі (1,5 мл) у атмосфері аргону та реакційну суміш перемішували при 110 "С впродовж 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЮСМ (1,5 мл), обробляли за допомогою ТЕА (0,533 мл, 6,92 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш обробляли насиченим водним розчином МагСОз (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг50О54 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, 12 г,
ОСМ/МеонН від 99:11 до 92:68) та кристалізували з суміші ЮСМ/н-гексан з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ів-5,92 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,94 хвил., т/2-464,1 МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,67-1,89 (м, 2 Н), 2,19-2,31 (м, З Н), 2,98 (д, 9У-10,95 Гц, 1 Н), 3,24-3,35 (м, 2 Н), 3,39-3,52 (м, 1 Н), 4,16-4,25 (м, 1 Н), 4,80-4,90 (м, 1 Н), 6,11-6,17 (м, 1 Н), 7,32 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 7,87 (д, 928,99 Гу, 2 Н), 7,97-8,06 (м, 1 Н), 8,66-8,78 (м, 1 Н), 10,16 (с, 1 Н), 12,51-12,70 (м, 1 Н).
Стадія 23.1: 3-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-1Н-піразол хе о-В
Суміш З-метилпіразолу (3,0 г, 35,4 ммоль), 3,4-дигідро-2Н-пірану (4,97 мл, 53,2 ммоль) та
ТЕА (0,02 мл, 0,260 ммоль) перемішували при 85 "С впродовж б годин у атмосфері аргону.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали Ман 6095 у мінеральному маслі (0,061 г, 1,524 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш очищали за допомогою перегонки з посудини у посудину з одержанням
З-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолу (температура кипіння 150-170 7С/12 мбар).
Розчин н-Виї їі у н-гексані (3,38 мл 1,6 М розчину, 5,41 ммоль) додавали по краплям впродовж 10
Зо хвилин до розчину З-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолу (1,0 г, 5,41 ммоль) у ТНЕ (12 мл) при -70 "С у атмосфері азоту та реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин, та потім обробляли по краплям 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланом (0,898 г, 5,69 ммоль) та перемішували при -70 "С впродовж 1 години. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, обробляли за допомогою н-гексану та продукт фільтрували, розчиняли у воді (10 мл) та підкислювали до рН б водним розчином лимонної кислоти (10 95). Воду випарювали при зниженому тиску та водний залишок екстрагували за допомогою ЕАс, сушили над Ма»5Ох та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді жовтої смоли. НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,56 хвил., ітп/27-211,2
ІМ-АНІ..
Приклад 24 (!/)-М-(4--«Хлордифторметокси)феніл) -3-(4-фтор-1Н-піразол-5-іл)-4-(З-гідроксипіролідин-1- іл)бензамід риф о е З
ЕЕ у;
Н Н
Суміш М-(4--хлордифторметокси)феніл)-4-фтор-3-(4-фтор-1 Н-піразол-5-іл)бензаміду (Стадія 24.1, 62 мг, 0,147 ммоль), К-3-гідроксипіролідину (0,031 мл, 0,206 ммоль) та ТЕА (0,062 мл, 0,442 ммоль) у ДМСО (0,5 мл) перемішували при 100 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (30 мл), обробляли насиченим водним розчином МагСОз (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані екстракти промивали водою (20 мл) та насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О4, та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Умова 10). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували, обробляли насиченим водним розчином МагСОз та МесМ видаляли при зниженому тиску. Водний залишок екстрагували за допомогою ЮСМ та об'єднані екстракти сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ОСМ та обробляли за допомогою н- гексану з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-6,61 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,01 хвил., т/2-467,3 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б млн.ч. 1,69-1,95 (м, 2 Н), 2,79 (д, 9У-10,56 Гц, 1 Н), 3,06-3,20 (м, 2 Н), 3,22-3,35 (м, 1
Н), 4,13-4,30 (м, 1 Н), 4,79-4,96 (м, 1 Н), 6,75-6,92 (м, 1 Н), 7,31 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 7,86 (м, У-9,38
Гц, 5 Н), 10,11 (с, 1 Н), 12,67-13,12 (м, 1 Н).
Стадія 24.1: М-(4--Хлордифторметокси)феніл)-4-фтор-3-(4-фтор-1Н-піразол-5-іл)бензамід
СІ. Ло К овоч;
Н ї
Е
Суміш 3-бром-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-4-фторбензаміду (Стадія 20.2, 200 мг, 0,497 ммоль), 4-фтор-5-(трибутилстаніл)-1Н-піразолу (211 мг, 0,472 ммоль) та РА(РРз)4« (28,7 мг, 0,025 ммоль) у ДМСО (1,5 мл) у щільно закритій посудині перемішували при 100 "С впродовж 20 годин у атмосфері аргону. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕЇЮАс (30 мл), обробляли насиченим водним розчином МагСОз (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані екстракти промивали водою (20 мл) та насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма»5О»х та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, 12 г, н-гексан/Е(ЮАс від 95:5 до 6:4) з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) іІн-7,20 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,12 хвил., т/2-400,1 |МАНІ..
Приклад 25 (!/)-М-(4--«Хлордифторметокси)феніл)-5-(4-фтор-1Н-піразол-5-іл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-
Зо іл)унікотинамід
Е. подо
ЕЕ М ре н | Дн
М ХК угон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 5, з використанням б-хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5-(4-фтор-1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 25.1) та (К)-піролідин-3-олу з одержанням білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-4,89 хвил., хіральна ВЕРХ (СНІКАГ СЕС О0-Н, 250х4,6 мм, елюент: н-гептан/Ю Н/мМейгнН (85:10:5), 1 мл/хвил., УФ 210 нм) ів-9,34 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-0,96 хвил., т/2-468,1 ІМЕНІ; "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б млн.ч. 1,67-1,92 (м, 2 Н), 3,00 (д, 9У-11,73 Гц, 1 Н), 3,19-3,33 (м, 2 Н), 3,43 (м, У-7,00 Гц, 1 Н), 4,22 (уш. с., 1 Н), 4,87 (уш. с., 1 Н), 7,31 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 7,85 (д, 3-8,99 Гц, 2 Н), 7,90-8,10 (м, 2 Н), 8,77 (уш. с., 1 Н), 10,18 (с, 1 Н), 12,83-13,19 (м, 1 Н).
Стадія 25.1: 6-Хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5-(4-фтор-1Н-піразол-5-іл)нікотинамід
Ох МЕ
ЕЕ В; вн
Мої
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 13.1, з використанням б-хлор-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-5-йод-нікотинаміду (Стадія 25.2) та 4- фтор-5-(трибутилстаніл)-1Н-піразолу з одержанням не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,69 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,09 хвил., т/2-415 |ІМ-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б
МлН.ч.
Стадія 25.2: 6-Хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5-йоднікотинамід р.а о
ЕЕ І
М з
Ме
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 11.2, з використанням б-хлор-5-йоднікотинової кислоти та 4-(хлордифторметокси)аніліну з одержанням не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) їн-6,47 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їін-1,26 хвил., т/2-456,8 М-НІ.
Приклад 26 (Я)-М-(4--Хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(3-«(трифторметил)-1 Н- піразол-5-іл)нікотинамід о о нм
ЕЕ м полк Е
КзРОх (135 мг, 0,635 ммоль), 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5- ілборонову кислоту (112 мг, 0,424 ммоль) та РІА(РРІз)4 (12,24 мг, 10,59 мкмоль) додавали до розчину (К)-5-бром-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)нікотинаміду (Стадія 9.2, 100 мг, 0,212 ммоль) у толуолі (2 мл) та реакційну суміш перемішували при 110 С впродовж 2 годин у атмосфері аргону. Реакційну суміш фільтрували через НуйоФ, промивали водою та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, 12 г, ОСМ/ЕЮОН від 99:11 до 94:6). Отриману проміжну сполуку розчиняли у ОСМ (2 мл), обробляли за допомогою
ТЕА (0,462 мл, 5,99 ммоль) та перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (20 мл), обробляли насиченим водним
Зо розчином МагСОз (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш- хроматографії (колонка з силікагелем, 4 г, ОСМ/ЕЮН від 9971 до 9:1). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який розтирали у суміші ОСМ/н-гексан, фільтрували та сушили з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-6,545 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,10 хвил., т/2-518,1 |МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,71-1,95 (м, 2
Н), 2,94 (д, 9У-11,34 Гц, 1 Н), 3,24 (м, 2 Н),3,44 (м, 1 Н), 4,17-4,32 (м, 1 Н), 4,91 (уш. с., 1 Н), 6,88 (с, 1 Н), 7,34 (д, 9У-8,21 Гц, 2 Н), 7,86 (д, У-9,38 Гц, 2 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н), 10,17 (с, 1 Н), 13,94 (с, 1 Н).
Приклад 27 (!)-М-(4--(Хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-метил-1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід его о т-к но |,
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 2.1, з використанням (К)-5-бром-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1- ілунікотинаміду (Стадія 9.2) та 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу з одержанням білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,25 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,98 хвил., т/2-464,1 МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,65-1,89 (м, 2 Н), 2,87- 3,00 (м, 1 Н), 3,09-3,29 (м, З Н), 3,59 (с, З Н), 4,19 (уш. с., 1 Н), 4,87 (д, 9У-3,13 Гц, 1 Н), 6,39 (с, 1
Н), 7,27-7,36 (м, 2 Н), 7,50 (дд, 9У-1,76, 0,98 Гц, 1 Н), 7,78-7,88 (м, 2 Н), 8,00 (д, 9У-2,35 Гц, 1 Н), 8,78 (дд, 922,35, 1,17 Гц, 1 Н), 10,15 (с, 1 Н).
Приклад 28 (!)-М-(4--(Хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-метил-1 Н-піразол-3- іл)унікотинамід его о -
ЕЕ хуй
М хх М бос
М ХК угон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 2.1, з використанням (К)-5-бром-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1- ілунікотинаміду (Стадія 9.2) та 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу з одержанням білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,16 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,98 хвил., т/2-464 |МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,64-1,90 (м, 2 Н), 2,85-3,00 (м, 1 Н), 3,06-3,26 (м, З Н), 3,59 (с, З Н), 4,19 (уш. с., 1 Н), 4,87 (д, 9У-2,74 Гц, 1 Н), 6,39 (с, 1 Н), 7,31 (д, 9-8,60 Гц, 2 Н), 7,50 (дд, У-1,76, 0,98 Гц, 1 Н), 7,84 (д, 9У-8,60 Гц, 2 Н), 8,01 (д, 9-2,74 Гу, 1 Н), 8,78 (дд, У-2,54, 0,98 Гц, 1 Н), 10,15 (с, 1 Н).
Приклад 29 (!/)-М-(4--Хлордифторметокси)феніл)-5-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-піразол-4-іл)-6-(3- гідроксипіролідин-1-іл)нікотинамід фе) -М фі Хр
М 5 ні, 2М розчин МагбОз (0,375 мл, 0,75 ммоль) додавали у розчин (К)-5-бром-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)нікотинаміду (Стадія 9.2, 116 мг, 0,25 ммоль) та 1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)етил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1Н-піразолу (161 мг, 0,5 ммоль) у ОМЕ (1,0 мл) у атмосфері аргону. Потім додавали
Расіг(аррі) (9,15 мг, 0,013 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 100 "С впродовж 2 годин. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розчиняли у ЕЮАсС та промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О0.4 та розчинник випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли у ОСМ (1,4 мл), охолоджували до 0 "С, потім обробляли за допомогою ТРА (0,77 мл, 10 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш виливали у водний 1095 розчин Маг2бОз (15 мл) та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані екстракти сушили над Ма»5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КедізерФ), ОСМ/Меон, від 2 95 до 10 Фо
Меон) з одержанням не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) їв-4,33 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,88 хвил., т/2-494 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 млн.ч. 1,67-1,88 (м, 2 Н), 2,96 (д, 9У-11,73 Гц, 0 Н), 3,24-3,37 (м, 2 Н), 3,41-3,53 (м, 1 Н), 3,75 (кв., 9У-5,73 Гц, 2 Н), 4,04-4,25 (м, 4 Н), 4,81 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н), 4,86-4,94 (м, 1 Н), 7,31 (д, 9У-8,21 Гц, 2 Н), 7,53-7,59 (м, 1 Н), 7,79-7,89 (м, З Н), 7,93 (д, У-2,35 Гц, 1 Н), 8,65 (дд, уУ-2,35, 0,78 Гц, 1 Н), 10,15 (с, 1 Н).
Приклад 30 (2!)-М-(4-(1,1-Дифторетокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинамід
(в) н | н
КзРОї (113 мг, 0,532 ммоль), 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (99 мг, 0,355 ммоль) та Ра(РРз)4 (10,24 мг, 8,86 мкмоль) додавали до розчину /(К)-5-бром-М-(4-(1,1-дифторетокси)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин- 1- іл)унікотинаміду (Стадія 30.1, 80 мг, 0,177 ммоль) у толуолі (1,5 мл) у атмосфері аргону та реакційну суміш перемішували при 110 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕЇОАс (20 мл), обробляли насиченим розчином Мансоз (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою Маг5О:4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, 12 г, ОСМ/ЕЮН від 97:3 до 95:5) з одержанням М-(4-(1,1-дифторетокси)феніл)-6- (В)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (66 мг, 0,129 ммоль), який розчиняли у ОСМ (1,5 мл) та обробляли за допомогою ТЕА (0,546 мл, 7,09 ммоль) та перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (20 мл), обробляли насиченим розчином Мансоз (25 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (20 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Умова 10). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували, обробляли за допомогою 0,5 г МансСоОз та
МесмМ випарювали при зниженому тиску. Водний залишок екстрагували за допомогою ОСМ з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-5,42 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,82 хвил., т/27-4301 (Мені; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б млн.ч. 1,68-1,87 (м, 2 Н), 1,93 (т, У-13,67 Гц, З Н), 2,94 (д, 9У-11,71 Гц, 1 Н), 3,15-3,33 (м, 2
Н), 3,38-3,48 (м, 1 Н), 4,19 (уш. с., 1 Н), 6,37 (с, 1 Н), 7,15 (д, 9У-9,37 Гц, 2 Н), 7,65-7,83 (м, У-9,37
Гц, З Н), 8,03 (д, 9У-2,34 Гц, 1 Н), 8,73 (д, У-2,34 Гц, 1 Н).
Стадія 301: (К)-5-Бром-М-(4-(1,1-дифторетокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1- іл)унікотинамід в о н |,
Коо)
Суміш 5-бром-6б-хлор-М-(4-(1,1-дифторетокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 30.2, 700 мг, 1,752 ммоль), (К)-піролідин-3-олу (0,170 мл, 2,102 ммоль) та ПІРЕА (0,673 мл, 3,85 ммоль) та ІРГОН (2 мл) у щільно закритій посудині нагрівали до 120 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (80 мл), обробляли 10 95 лимонною кислотою (40 мл; рН--4) та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (2х40 мл), сушили над Маг25О05 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який промивали за допомогою ЕСО та н-гексану, та кристали сушили з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді бежевої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-6,4 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,02 хвил., т/2-442,1/444 0 |МАНІ..
Стадія 30.2: 5-Бром-б-хлор-М-(4-(1,1-дифторетокси)феніл)нікотинамід офі но |, ке
Оксалілхлорид (653 мкл, 7,46 ммоль) додавали до суміші 5-бром-б-хлорнікотинової кислоти (1,2 г, 4,97 ммоль) та ОМЕ (20 мкл, 0,258 ммоль) у ОСМ (40 мл) у атмосфері азоту та реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, залишок розчиняли у ОСМ (10 мл) та знову випарювали досуха. Залишок розчиняли у ТНЕ (30 мл), додавали ОІРЕА (1,737 мл, 9,95 ммоль) та реакційну суміш охолоджували до -15 76.
Додавали по краплям 4-(1,1-дифторетокси)анілін (Стадія 30.3, 0,932 г, 5,22 ммоль) у ТНЕ (10 мл) впродовж 15 хвилин та реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розводили за допомогою
ЕЮОАс (100 мл), обробляли 10 95 лимонною кислотою (60 мл) та екстрагували за допомогою
ЕТОАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином Ма»2бОз (50 мл) та насиченим сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який суспендували у н-гексані, фільтрували та сушили з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді бежевої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-7,3 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) Ін-1,16 хвил., т/27-391/393
ІМ-АНІ".
Стадія 30.3: 4-(1,1-Дифторетокси)анілін
НОМ
Е Е
ТМ
Розчин 1-(1,1-дифторетокси)-4-нітробензолу (Стадія 30.4, 2,95 г, 13,94 ммоль) у ЕЮН (100 мл) гідрували (Мі Ренея 1,0 г; 26,5 годин при кімнатній температурі). Реакційну суміш фільтрували через НуйоФ та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного зазначеного у заголовку продукту у вигляді коричневого масла. ВЕРХ (Умова 5) ів-4,5 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-0,74 хвил., т/2-174 1 МАНІ.
Стадія 30.4: 1-(1,1-Дифторетокси)-4-нітробензол (в)
Ци цей КЕ і 4-Нітроацетофенон (2,45 г, 14,54 ммоль) та НЕ-піридин (10,11 мл, 116 ммоль) додавали до
Зо суміші Хе»: (4,92 г, 29,1 ммоль) та ОСМ (50 мл) у пластиковій посудині та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Реакційну суміш додавали обережно до перемішуваної суміші ЕОАс (150 мл) та насиченого розчину МанНсСоОз (250 мл) та екстрагували за допомогою ЕїОАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (2х100 мл), сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, 40 г, н-гексан/ЕТОАс (95:5)) з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді жовтого масла. ВЕРХ (Умова 5) Ін-6,9 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,05 хвил.
Приклад 31 (!)-М-(4-(2-Хлор-1,1,2,2-тетрафторетил)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід
ЕЕ сі ев Я Ах нн
М ХК угон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (К)-5-бром-М-(4-(2-хлор-1,1,2,2-тетрафторетил)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин- 1- іл)унікотинаміду (Стадія 31.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу з одержанням білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ів-4,89 хвил.,
НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,98 хвил., т/2-484,1 |ІМаНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,65-1,89 (м, 2 Н), 2,83-2,98 (м, 1 Н), 3,18-3,33 (м, 2 Н), 3,36-3,49 (м, 1 Н), 4,13-4,24 (м, 1 Н), 4,77- 4,93 (м, 1 Н), 6,31-6,43 (м, 1 Н), 7,62 (д, 9У-8,59 Гц, 2 Н), 7,77-7,84 (м, 1 Н), 7,91-8,09 (м, З Н), 8,64-8,81 (м, 1 Н), 10,31 (с, 1 Н), 12,83-12,96 (м, 1 Н).
Стадія 31.1: (А)-5-Бром-М-(4-(2-хлор-1,1,2,2-тетрафторетил)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1- іл)унікотинамід
Е Е сі о но |.
М ХК угон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 8.1, з використанням 5-бром-б-хлор-М-(4-(2-хлор-1,1,2,2-тетрафторетил)феніл)-нікотинаміду (Стадія 31.2) та (К)-піролідин-3-олу з одержанням білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,05 хвил.,
НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,18 хвил., т/2-498 МАНІ".
Стадія 31.2: 5-Бром-б-хлор-М-(4-(2-хлор-1,1,2,2-тетрафторетил)феніл)-нікотинамід
КЕ
"с. о н |і. ке;
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.3, з використанням 5-бром-б-хлорнікотинової кислоти та 4-(2-хлор-1,1,2,2-тетрафторетил)аніліну (Стадія 31.3) з одержанням бежевого кристалічного порошку. ВЕРХ (Умова 4) ів-6,77 хвил.,
НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,31 хвил., т/2-444,8 |МАНІ..
Стадія 31.3: 4-(2-Хлор-1,1,2,2-тетрафторетил)анілін
НОМ
? ЕЕ
СІ
ЕЕ
М(РРз)4 (222 мг, 0,2 ммоль) додавали до суміші аніліну (745 мг, 8 ммоль) та 1-хлор-1,1,2,2- тетрафтор-2-йодетану (1049 мг, 4 ммоль) у ОМЕ (10 мл) у мікрохвильовій посудині у атмосфері аргону. Посудину щільно закривали та реакційну суміш перемішували впродовж двох днів при
Зо 80 С. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розчиняли у ЕСО, промивали 10 9о розчином МанНсСоОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5ЗО» та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КедізЗерфбт), н-гептан/Е(ОАс, від 0 до 25 95 ЕІОАсС) та далі за допомогою хроматографії з оберненою фазою (МРІ С, І іспгоргерФ 15-25 мкм колонка, елюенти: вода ж- 0,195 мурашиної кислоти/МесСмМ-0,1 96 мурашиної кислоти, градієнт від 10 до 50 55 МесСмМ--0,1 95 мурашиної кислоти). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та МесмМ випарювали при зниженому тиску з одержанням водної фази, яку нейтралізували за допомогою Мансо»з та екстрагували за допомогою ЕСО. Об'єднані екстракти сушили над Мд5О»х та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді червоного масла. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,48 хвил., НВЕРХ-МС (Умова
З) їн-1,04 хвил., т/2-:269 МАНІ".
Приклад 32 (8!)-6-(3-Гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-М-(6-(трифторметил)тіо)піридин-3- іл)унікотинамід ко 8 - М сх М н | нн
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (К)-5-бром-6-(З3-гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(6-«(трифторметил)тіо)піридин-3- іл)унікотинаміду (Стадія 32.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу з одержанням не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) іїн-4,18 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,82 хвил., т/2-451,3 |МаеНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б млн.ч. 1,64-1,89 (м, 2 Н), 2,94 (д, 9У-11,73 Гц, 1 Н), 3,18-3,33 (м, 2 Н), 3,36-3,49 (м, 1 Н), 4,18 (уш. с., 1 Н), 4,81 (д, 9У-3,13 Гц, 1 Н), 6,38 (с, 1 Н), 7,68-7,85 (м, 2 Н), 8,02 (д, У-1,95 Гц, 1 Н), 8,32 (дд, У-8,60, 2,35 Гц, 1 Н), 8,73 (д, 922,35 Гц, 1 Н), 8,98 (д, 9У-2,35 Гц, 1 Н), 10,42 (с, 1 Н), 12,89- 13,12 (м, 1 Н).
Стадія 32.1: (К)-5-Бром-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(6-«(трифторметил)тіо)-піридин-3- іл)унікотинамід ко 8 г їх Ї Вг
М й по
М Хугон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 8.1, з використанням 5-бром-6б-хлор-М-(6-(трифторметил)тіо)піридин-З-іл)нікотинаміду (Стадія 32.2) та (К)-піролідин-3-олу з одержанням не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,53 хвил.,
НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,01 хвил., т/2-463,1 |МАНІ..
Стадія 32.2: 5-Бром-6б-хлор-М-(6-(трифторметил)/)тіо)піридин-3-іл)нікотинамід еф: го 7 Ї Вг
М тях сх
Ме
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 9.3, з використанням 5-бром-б-хлорнікотинової кислоти та б-(трифторметилтіо)піридин-3-аміну з одержанням не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,43 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їІв-1,15 хвил., птп/2-411,9 |М-НІ.
Приклад 33
Зо (!)-М-(4--(Хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(4-метил-1 Н-піразол-5- іл)унікотинамід
Ше
ЕЕ М хе що н | н
ПБІРЕА (77 мкл, 0,44 ммоль) додавали у розчин б-хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5- (4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)унікотинаміду (Стадія 33.1, 99 мг, 0,2 ммоль) та (К)-піролідин-3-олу (20,9 мг, 0,24 ммоль) у ІРГОН (200 мкл) у посудині, яку щільно закривали та реакційну суміш перемішували при 140 "С впродовж 1,5 годин. Після охолодження при кімнатній температурі реакційну суміш розчиняли у Е(ОАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ОСМ (1,1 мл), охолоджували до 0 "С, обробляли за допомогою ТЕА (0,616 мл, 8 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш виливали у 10 95 водний розчин МагСОз (10 мл) та екстрагували за допомогою ЕІАс. Об'єднані екстракти сушили над Маг25О045 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем КеаізЗерФ),
ОСМ/Меон від 2 95 до 10 95 Меон) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-4,79 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-0,95 хвил., пт/2-464
ІМАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6) б млн.ч. 1,63-1,92 (м, 5 Н), 2,81-2,96 (м, 1 Н), 3,05-3,41 (м, З
Н), 4,17 (уш. с., 1 Н), 4,81 (уш. с., 1 Н), 7,30 (д, 9У-8,60 Гц, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,79-8,02 (м, З Н), 8,73 (с, 1 Н), 10,15 (с, 1 Н), 12,58-12,85 (с, 1 Н).
Стадія 33.1: 6-Хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5-(4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинамід риф о я но |,
М СІ
КзРОх (191 мг, 0,9 ммоль) та РА(РРз)4« (17,33 мг, 0,015 ммоль) додавали до розчину б-хлор-
М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5-йоднікотинаміду (Стадія 25.2, 138 мг, 0,3 ммоль) та 4-метил- 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (131 мг, 0,45 ммоль) у толуолі (1,5 мл) у атмосфері аргону у посудині, яку щільно закривали та нагрівали при 110 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш виливали у 20 мл води та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані екстракти сушили над Маг25О0:5 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем Кедізерф), н-гептан/Е(ОАс, від 5 до 50 95 ЕІЮАс) та кристалізували з н- гептану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-6,8 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ін-1,26 хвил., т/2-495 |М-НГІ.
Приклад 34 (5)-6-(3-Гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-М-(4-«трифторметокси)феніл)нікотинамід фе) ово; и.
Коо)
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 8, з використанням (5)-5-бром-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-(трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 34.1) та 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразолу з одержанням не зовсім білого порошку. ВЕРХ (Умова 4) ів-4,42 хвил., хіральна ВЕРХ (СНІКАГРАКФ АБ-Н, 250х4,6 мм, елюент: ЕЮН/Месм (98:2), 0,5 мл/хвил., УФ 210 нм) ін-28,27 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,91 хвил., т/2-434,2 |МаАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн.ч. 1,63-1,88 (м, 2 Н), 2,92 (д, 9У-11,73 Гц, 1 Н), 3,19-3,29 (м, 2 Н), 3,34-3,47 (м, 1 Н), 4,18 (уш. с., 1 Н), 4,80 (д, 9У-3,13 Гц, 1 Н), 6,37 (с, 1 Н), 7,31 (д, 9У-8,99 Гц, 2 Н), 7,75-7,89 (м, З Н), 8,00 (д, 9-2,35 Гц, 1 Н), 8,71 (д, 9У-2,35 Гц, 1 Н), 10,16 (с, 1 Н), 12,85-13,12 (м, 1 Н).
Стадія 34.1: (5)-5-Бром-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-М-(4-"трифторметокси)- феніл)нікотинамід ко г 7 Ї Вг
М Сх сх
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано на Стадії 8.1, з використанням 5-бром-6-хлор-М-(4-(трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 2.3) та (5)- піролідин-3-олу з одержанням не зовсім білого кристалічного порошку. ВЕРХ (Умова 4) ін-5,83 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,06 хвил., т/2-446,1 МАНІ".
Приклад 35 (5)-М-(4--"Хлордифторметокси)феніл)-5-(4-фтор-1 Н-піразол-5-іл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1- іл)унікотинамід
Е. р її
ЕЕ М ре н | Дн
М ХК угон
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 5, з використанням б-хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5-(4-фтор-1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 25.1) та (5)-З-піролідинолу з одержанням твердої речовини білого кольору. ВЕРХ (Умова 5) ін-5,509 хвил., хіральна ВЕРХ (СНІКАГСЕСФ О0-Н, 250х4,6 мм, елюент: н- гептан/ЕТОнН/Меон (85:10:5), 1 мл/хвил., УФ 210 нм) ін-12,62 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 6) їн-0,97 хвил., т/2-468,2 |МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,71-1,81 (м, 1 Н), 1,81- 1,92 (м, 1 Н), 3,02 (д, 9У-11,34 Гц, 1 Н), 3,24-3,37 (м, 2 Н), 3,40-3,49 (м, 1 Н), 4,23 (уш. с., 1 Н), 4,89 (уш. с., 1 Н), 7,32 (д, 9У-9,4 Гц, 2 Н), 7,76-7,98 (м, У-9,00 Гц, З Н), 8,03 (д, 9У-2,35 Гц, 1 Н), 8,79 (д, у-2,35 Гц, 1 Н), 10,20 (уш. с., 1 Н), 12,99 (уш. с., 1 Н).
Приклад 36
Метил 1--5-(4-(хлордифторметокси)феніл)карбамоїл)-3-(1 Н-піразол-5-іл)упіридин-2- іл)упіролідин-3-карбоксилат пе о нк-м, но | о
ММ
-
ПБІРЕА (181 мкл, 1,035 ммоль) додавали у суміші б-хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5- (1-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 36.1, 100 мг, 0,207 ммоль), метил-З-піролідинкарбоксилатгідрохлориду (44,5 мг, 0,269 ммоль) та іІРГОН (414 мкл) у мікрохвильовій посудині, який продували аргоном, щільно закривали та перемішували при
Зо 130 С впродовж 24 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс, обробляли насиченим сольовим розчином та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти сушили над Маг50О54 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, н- гептан/ЕЮюАс від 40 95 до 100 96 ЕІАс) з наступним очищенням за допомогою препаративної
ТС (силікагель, елюент Е(Ас). Додаткова ліофілізація з 1,4-діоксану давала зазначену у заголовку сполуки у вигляді білої легкої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 6) ів-1,09 хвил., т/2-492,1 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв) б млн.ч. 1,90-2,02 (м, 1 Н), 2,02-2,14 (м, 1 Н), 3,06-3,20 (м, 1 Н), 3,23-3,48 (м, 4 Н), 3,61 (с, З Н), 6,35-6,48 (м, 1 Н), 7,34 (д, У-8,78 Гц, 2 Н), 7,79- 7,90 (м, 1 Н), 7,89 (д, 9У-8,80 Гц, 2 Н), 8,03-8,13 (м, 1 Н), 8,70-8,83 (м, 1 Н), 10,26 (с, 1 Н).
Стадія 36.1: 6-Хлор-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл)нікотинамід риф о а но |.
Мої
Пінаколовий ефір 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (9,45 г, 34,0 ммоль), МагСОз (39,2 мл, 78 ммоль) та Расіг(аррі) (0,956 г, 1,307 ммоль) додавали до б-хлор-М- (4-(хлордифторметокси)феніл)-5-йоднікотинаміду (Стадія 25.2, 12 г, 26,1 ммоль) у ОМЕ (160 мл). З суміші відкачували повітря/продували З рази аргоном та перемішували при 80" впродовж 22 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (350 мл), промивали водою (4х150 мл) та екстрагували за допомогою ЕТАс. Об'єднані екстракти сушили над Ма»5О» та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, 850 г, ЕОАс/н-гексан (1:2)) та кристалізували з іІРгО/ЕОАс з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) їн-/,52 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-1,22 хвил., т/2-483/485 |ІМ--НІ".
Приклад 37 1-(5-(4-«Хлордифторметокси)феніл)карбамоїл)-3-(1 Н-піразол-5-іл)піридин-2-іл)піролідин-3- карбонова кислота рф о З н | ДН о
ММ вд
Водний 1 М розчин ПОН (0,199 мл, 0,199 ммоль) додавали у розчин метил 1-(5-((4- (хлордифторметокси)феніл)карбамоїл)-3-(1 Н-піразол-5-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-карбоксилату (приклад 36, 24,5 мг, 0,05 ммоль) у МеОнН (0,5 мл)//ТНЕ (1 мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш обробляли 1 М розчином НСІ (4 екв.) та органічні розчинники випарювали при зниженому тиску. Водну фазу екстрагували двічі за допомогою ЕОАс та об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та розчинник концентрували при зниженому тиску до об'єму 0,5 мл. Додавали н- гептан та продукт фільтрували, промивали н-гептаном та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. НВЕРХ-МС (Умова 6) ін-0,96 хвил., т/2-478,3 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 1,86-2,12 (м, 2 Н), 2,90-3,09 (м, 1 Н), 3,17-3,54 (м, 4 Н), 6,41 (д, 9У-2,08 Гц, 1 Н), 7,34 (д, 9У-9,05 Гц, 2 Н), 7,66-7,83 (м, 1 Н), 7,88 (д, 3-9,17 Гц, 2 Н), 8,06 (д, 9У-2,44 Гц, 1 Н), 8,70-8,84 (м, 1 Н), 10,23 (с, 1 Н), 12,90 (уш. с., 1 Н).
Приклад 38 2-Аміно-3-метилбутаноат (5)-(8)-1-(5-(4-(хлордифторметокси)феніл)карбамоїл)-3-(1 Н- піразол-5-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-ілу ке) (о) ее
М М Не) Мне ід
Вос-їЇ -валін (726 мг, 3,34 ммоль) та ОМАР (102 мг, 0,836 ммоль) додавали до суміші (К)-М- (4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9, 800 мг, 1,672 ммоль) у ОСМ (20 мл) та суспензію перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали М, М'-дізопропілкарбодіїмід (0,521 мл, 3,34 ммоль) та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 19 годин.
Реакційну суміш розводили за допомогою ЕТАс (150 мл), промивали водним насиченим розчином МансСОз (50 мл) та насиченим сольовим розчином (2х50 мл) та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані екстракти сушили над Маг25О:5 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який суспендували у Е(Ас (5 мл), перемішували при кімнатній температурі, фільтрували та промивали за допомогою 10 мл ЕЮАбс. Фільтрат випарювали досуха при зниженому тиску та отриману проміжну сполуку розчиняли у ОСМ (15 мл), обробляли за допомогою ТЕА (4,09 мл, 53,0 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 92 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕІОАсС (150 мл), промивали водним насиченим розчином МансСоз (50 мл) та водою (2х50 мл), сушили над Маг2505 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який розчиняли у МеоН (20 мл) та обробляли за допомогою 5і-ТНіо! (Віоїаде 1,3 ммоль/Гг, 1 г). До суміші додавали силікагель (5 г), розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем Кедізере), 120 г, ОСМ/Меон 95:5) з наступним очищенням за допомогою препаративної 5ЕС (колонка ОЕАР; ізократична хроматографія 2595 впродовж 15 хвилин). Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який розчиняли у гарячому Меон (4 мл) та фільтрували через РТЕЕ 0,45 мкм фільтр. Фільтрат обробляли ультразвуком впродовж 5 хвилин та отриману суспензію білого кольору перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі, фільтрували, промивали за допомогою Меон (1 мл) та сушили з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-5,41 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 3) їн-0,86 хвил., т/27-549,2 |М-А-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн.ч. 0,77 (д, 9У-6,65 Гц, З Н), 0,81 (д, У-6,65
Гц, З Н)У, 1,51-1,64 (м, 2 Н), 1,69-1,81 (м, 1 Н), 1,84-1,94 (м, 1 Н), 1,98-2,12 (м, 1 Н), 3,02 (д, У-5,08
Гц, 1 Н), 3,15 (д, 9У-12,90 Гц, 1 Н), 3,30-3,43 (м, 2 Н), 3,46-3,57 (м, 1 Н), 5,13-5,25 (м, 1 Н), 6,39 (уш. с., 1 Н), 7,31 (д, У-8,21 Гц, 2 Н), 7,76-7,91 (м, З Н), 8,05 (с, 1 Н), 8,73 (уш. с., 1 Н), 10,21 (с, 1
Н), 12,94 (уш. с., 1 Н).
Приклад 39 (8)-1-(5-(4-(Хлордифторметокси)феніл)карбамоїл)-3-(1 Н-піразол-5-іл)піридин-2- іл)піролідин-3-ілдигідрофосфат о о ; з
ЕЕ м
ММ ' дя о
ТЕА (1,227 мл, 15,93 ммоль) додавали у розчин М-(4--хлордифтор-метокси)феніл)-6-((А)-3- ((З-оксидо-1,5-дигідробензої|е|(1,3,2)діоксафосфепін-З3-іл)окси)піролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 39.1, 620 мг, 0,797 ммоль) у ОСМ (10 мл) та реакційну суміш перемішували впродовж 20 годин при кімнатній температурі. Додавали додаткову кількість ТЕА (500 мкл) та реакційну суміш перемішували ще 4 години при кімнатній
Зо температурі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (100 мл), обробляли насиченим водним розчином Маг2бОз (70 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (50 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О»4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш- хроматографії (колонка з силікагелем, 12 г ОСМ/ЕЮН від 9:1 до 4:6). Проміжну сполуку розчиняли у МеОНЛ/ТНЕ (10 мл суміші 1:1) та гідрували (60 мг Ра/сС 5 95, 0,1 бар, 22-25"С, 6,5 годин). Реакційну суміш фільтрували через НуйоФ та розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли у суміші МеОНнН/ТНЕ та обробляли РІ-Тпіої МР 5РЕ картриджем (Зігахозрпеге5 м), Смолу відфільтровували та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту. ВЕРХ (Умова 5) ін-5,50 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 6) ін-0,76 хвил., т/27-530,2 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв,) б млн.ч. 1,88-2,08 (м, 2
Н), 3,12-3,48 (м, 4 Н), 4,73 (уш. с., 1 Н), 6,37-6,44 (м, 1 Н), 7,33 (д, 9У-8,99 Гц, 2 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,87 (д, 9-8,99 Гц, 2 Н), 8,04-8,08 (м, 1 Н), 8,73-8,78 (м, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н).
Стадія 39.1: М-(4--Хлордифторметокси)феніл)-6-((Н)-3-((3З-оксидо-1,5- дигідробензо(е)|П1,3,2|діоксафосфепін-З-іл)уокси)піролідин- 1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-іл)нікотинамід
Фі судо о м-М
Шило но,
М іо; (в) 0-2
СО
М, М-діетил-1,5-дигідробензо(е|(1,3,2|Ідіоксафосфепін-3-амін (355 мг, 1,483 ммоль) додавали до суміші М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(А)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Стадія 9.1, 200 мг, 0,371 ммоль) та тетразолу у МеСМ (8,240 мл, 3,71 ммоль) у посудині та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували до 5 "С, обробляли за допомогою ТЕА (0,775 мл, 5,56 ммоль) та водним розчином НгО» (0,379 мл, 3,71 ммоль) та перемішували при 0" впродовж 30 хвилин та ще З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили 10 95 розчином Маг52Оз (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали водою (20 мл) та насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над Маг25О4 та розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (колонка з силікагелем, 12 г ОСМ/Меон від 98:2 до 9:1) з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді білої піни. ВЕРХ (Умова 5) Ів-7,3 хвил.,
НВЕРХ-МС (Умова 3) ів-1,18 хвил., т/2-716,3 МАНІ.
Приклад 40 (8)-1-(3-1Н-Піразол-5-іл)-5-(4-(трифторметокси)феніл)карбамоїл)піридин-2-іл)піролідин-3- ілу дигідрофосфат ас) ща Іф о Ї м нн
МОМ у о, о Егон о
Зазначену у заголовку сполуку отримували аналогічним чином, як описано у прикладі 39, з використанням (К)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-З3-іл)-М-(4- (трифторметокси)феніл)нікотинаміду (Стадія 2.1) та М, М-дієетил-1,5- дигідробензо(е)(/1,3,2|діоксафосфепін-З-аміну з одержанням бежевої твердої речовини. ВЕРХ (Умова 5) ін-5,3 хвил., НВЕРХ-МС (Умова 6) їін-0,75 хвил., т/2-514,4 |МаАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б млн.ч. 1,88-2,07 (м, 2 Н), 3,21-3,49 (м, 4 Н), 4,66-4,76 (м, 1 Н), 6,41 (д, 9У-1,96 Гц, 1
Н), 7,02-7,15 (м, 1 Н), 7,34 (д, У-8,68 Гц, 2 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,87 (д, 9-9,05 Гц, 2 Н), 8,06 (д, 92,32
Гц, 1 Н), 8,75 (д, 9У-2,32 Гц, 1 Н), 10,21 (с, 1 Н).
Приклад 41
Фармацевтична композиція у вигляді твердої дисперсії
Фармацевтична композиція у вигляді твердої дисперсії може бути отримана для сполук відповідно до даного винаходу, де збільшення їх розчинності є ефективним для біодоступності та/або проникності.
Фармацевтичну композицію у вигляді твердої дисперсії отримували з використанням аморфної дисперсії /(К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н- піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9, см. фіг.1) з ексципієтами, вибраними з РМР МАб4 та
Рпаптасоаї 603. Спочатку розчин для розпорошувальної сушки отримували шляхом змішування (А)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9, 2,5 грамів) з РМР МА 64 (3,75 грамів) та Рпаптасоаї 603 (3,75 грамів). Додавали суміш 50/50 метиленхлорид/етанол, поки всі компоненти не розчинялись, як показував чистий розчин, вільний від частинок та мутності (5200 мл). Альтернативно, суміш 50/50 метиленхлорид/«етанол можна замінити сумішшю ацетон/етанол/вода (5:4:1). Сушку розпорошуванням здійснювали на мінірозпорошувальній сушилці Виспі В290 з температурою на вході 702С, аспірація при 85 905, потік азоту при 50 мм рт.ст., накачування при 15 95, та голка для прочистки сопла була нульовою, з одержанням 5,5 грамів (55 95). Отримана у результаті сушіння розпорошуванням тверда дисперсія містила 23,6 95 лікарського навантаження (К)-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)-нікотинаміду (приклад 9), 37,5 95 РМР МАб4 та 37,595 РНаптасоаї 603. Дисперсія була аморфною з температурою склування (Т53) 1179С та містила приблизно 1,495 води, як визначали за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). Розчинення цієї твердої дисперсії у рН 1 з наступним переключанням рН на 6,8 через 30 хвилин показало повне розчинення при кислотному рівні рН. Дисперсія залишалась повністю розчиненою після зміни рН до нейтрального рівня рн.
Дисперсію суспендували у фосфатно-буферному сольовому розчині (РВ5) при концентрації
З мг/мл (як лікарський засіб) впродовж 12 годин при кімнатній температурі. Не було відмічено кристалізації, розмір частинок ОО (0,9; діаметр частинки, де 9095 частинок нижче цього встановленого значення) становив 14,134 з дуже одноріднім та вузьким розподілом частинок за розмірами. Лікарський засіб не кристалізувався із суспензії, та ніякої хімічної деградації не було відмічено (як оцінювали за допомогою НВЕРХ). Суспензія мала хімічну чистоту 99,4 95, яка відповідала ТО чистоті суспензії та самого лікарського засобу.
Удосконалені властивості фармацевтичної композиції у вигляді твердої дисперсії (К)-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (Приклад 9) у собаки можуть бути продемонстровані за допомогою таблиці фармакокінетичних параметрів, представленої нижче.
Таблиця
Дозаїміиг)! 77777711 Ї111111160111111171Ї111111117160сСс1СС
АЦС |мМ"час) (50) смах |НМІ (50)
Ттах (часі) (30)
Фармацевтична композиція у вигляді твердої дисперсії (К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)- 6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1 Н-піразол-5-іл)унікотинаміду (приклад 9) при дозі 60 мг/кг показала у 6,5 разів більшу експозицію, ніж кристалічна суспензія (671,9 мкМ проти 102,9 мкМ).
Аналізи
Застосовність сполук відповідно до даного винаходу, описаних у даній заявці, може бути підтверджена шляхом випробування у наступних аналізах. Сполуки відповідно до даного
Зо винаходу оцінювали на їх здатність інгібувати АВІ 1 активність у біохімічних аналізах та ВСЕ-
АВІ1 у клітинних аналізах, описаних нижче. Сполуки відповідно до даного винаходу випробовували далі, та було показано, що вони є ефективними іп мімо з використанням моделі ксенотрансплантату КСІ -22.
Біохімічні аналізи
Експресія та очищення протеїнкінази - Експресію та очищення людського АВІ. здійснювали з використанням стандартних процедур експресії та очищення. АВІ 64-515 білок отримували та використовували для іп міїго кіназних аналізів. Білок отримували з використанням вектору ко- експресії що несе ДНК фрагменти для АВІ1 (та ізоформа, з М-кінцевою Нібб-міткою з наступним сайтом розщеплення протеази Ргезсіззіоп) та людську протеїнтирозинфосфатазу-1В (залишки 1-283, немічені), з використанням вектору подвійної експресії РСОЄ Юпиеї-1 (Момадеп).
Ніз-АВІ. експресували у Е.соїї ВІ 21 (ОЕЗ) та АВІ. білки виділяли Мі-афінним методом на Мі-МТА колонці (Оіадеп). Ніз-мітку видаляли за допомогою Ргезсіззіоп протеази (СЕ Неайсаге) та нефосфорильований АВІ додатково очищали на Мопо ОО НК 10/10 (СЕ Неайбсаге, монофосфорильований АВІ складає близько 10-20 95 від загальної кількості АВІ білку) та
Нісоай 16/60 Зирегдех 200 витискуючій за розміром молекул колонці (ЗЕ НеаїйПсаге).
Нефосфорильовані АВІ 64-515 білки аналізували за допомогою мас-спектроскопічного аналізу та швидко заморожували у аліквотах, та зберігали при -80 "С. 5ЕС (амінокислоти 83-535 або
Згс83-535) експресували та очищали, як описано (5.М/. Сожмап-Уасор, С. Еепагісн, Р.МУ. Мапіеу,
МУ. Чанике, 0. Рарьго, У. Переїапл, Т. Меуеєг, с-5гс сгувіа! вігисіцге ргомідев іпвіднів іпіо с-г асіїмайоп. Зтмисіиге 13 (2005) 861-871).
Радіо АВІ 1 (64-515) аналіз
Для визначення АВІ кіназної активності використовували радіометричний фільтр-зв'язуючий аналіз. Аналіз здійснювали шляхом змішування 10 мкл сполуки, попередньо розведеної за допомогою 10 мкл АТР (20 мкМ АТР з 0,1 мкКі |у-З3РІ-АТР) з фосфо-акцепторним пептидом полі(АїабсїІЧ2 узНВгоТугі| - полідЕєЕКУ) у 20 мМ Ттгіз/НСІ рН 7,5, 1 мм ОТТ, 10 мМ Масі», 0,01
ММ МазумО, 50 мМ МасСі. Додавали 10 мкл ферменту (у межах від 5 НМ до 20 нМ) для ініціювання реакції. Пре-інкубацію ферменту зі сполуками (коли зазначено) здійснювали, впливаючи на фермент сполуками до додавання суміші субстрату (АТР та/або пептидний субстрат). Через 15 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли шляхом додавання 50 мкл 125 ММ ЕОТА та пептид-зв'язаного ЗЗР, відділеного на фільтрувальних планшетах (РМОЕ або МАР; Мійіроге, МоїКеївм/її, Зм/йгепапа), отриманого відповідно до інструкцій виробника.
Фільтрувальні планшети промивали Зх за допомогою 0,5 95 НзРоОх, з наступним додаванням 30 мкл сцинтиляційного коктейлю (Місго5сіпі, РегКіп ЕІтег) на лунку та потім аналізували у
ТорСошпі МХТ сцинтиляційному лічильнику (РегКіп ЕІтег). Результати виражали як значення
ІСво. Кт значення для АТР визначали шляхом аналізу АВІ кінази із зростаючими концентраціями АТР, та підтримуючи екзогенний акцепторний білковий субстрат (полі-АЕКУ) при постійній концентрації (при приблизно 2-разовому значенні його Кт), та навпаки. Кт та Мтах розраховували у відповідності з Еадіе-Ноївєіее, як описано (0. Рарбго, б. Репагісп, М. сСиея, Т.
Меуег, Р. Ригеї, у. Мевіап, 9.0. Стійіп, Р.МУ. Мапієу, 5.МУ. Сомжап-Уасоб, Тагдеївйд Іегару міт ітайіпір: Ап ехсерійоп ог а гшШе? Напабоок ої Ехрегітепіа! Рнагтасоїоду 167, Іппірйогв5 ої Ргоївїп
Кіпазез апа Ргоївіп РпозрНаїез (2005) 361-389). Дані використовували для побудови графіку М проти М/5, де М являє собою швидкість реакції при даній концентрації субстрату (5), та будували пряму по точках з використанням аналізу лінійної регресії, де кут нахилу лінії відповідає -Кт, та У-відрізок, що відсікають від координатної вісі, являє собою Мтах.
Саїїрег АВІ-1 (64-515) аналіз
Всі аналізи здійснювали у 384-лункових мікротитрувальних планшетах. Кожен аналітичний планшет містив 8-точкові серійні розведення для 40 випробовуваних сполук, а також чотири 8- точкові серійні розведення стауроспорину як посилальну сполуку, плюс 16 верхніх та 16 нижніх контролів. Маніпуляції з рідинами та стадії інкубації здійснювали на робочій станції Тпегто
Зо Са, оснащеній Іппомайдупе Маподгор Ехргеб55. Між стадіями піпетування кінчики піпеток очищали з використанням промивних циклів за допомогою промивного буферу.
Аналітичні планшети готували шляхом додавання 50 нл на лунку розчину сполуки у 90 95
ДМСО. Кіназні реакції починали шляхом постадійного додавання 4,5 мкл на лунку пептид/АТР- розчину (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 1 мМ ОТТ, 0,0295 В5БА, 0,695 ДМСО, 10 мМ бета- гліцерофосфату та 10 мкМ ортованадату натрію, 20 мМ Маосі», 2 мМ Мпсі», 4 мкМ АТР, 4 мкм пептиду (ЕІТС-АНх-ЕАІМААРЕАККК-МНа)) та 4,5 мкл на лунку розчину ферменту (50 мМ НЕРЕ5,
РН 7,5, 1 мМ ОТТ, 0,025 В5БА, 0,695 ДМСО, 10 мМ бета-гліцерофосфату та 10 мкм ортованадату натрію, 20 мМ Масі»г, 2 мМ Мп», 3,5 нм АВІ. (АВІ(64-515), отриманого на місці з
Е. соїї)). Кіназні реакції інкубували при 30 "С впродовж 60 хвилин та потім зупиняли шляхом додавання 16 мкл на лунку стоп-розчину (100 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 595 ДМСО, 0,1 95 Саїїрег реагенту покриття, 10 мМ ЕОТА та 0,015 95 ВгіїЇ35). Планшети із зупиненими кіназними реакціями переносили на Саїїрег ЇС3000 робочі станції для зчитування. Фосфорильовані та нефосфорильовані пептиди розділяли з використанням Саїїрег мікрофлюідизованого методу зсуву рухливості. Коротко, зразки із зупинених кіназних реакцій наносили на чип. Транспорт аналітів через чип здійснювали за допомогою постійного буферного потоку та міграцію пептидного субстрату відслідковували за сигналом флуоресценції його мітки. Фосфорильований пептид (продукт) та нефосфорильований пептид (субстрат) розділяли у електричному полі на основі їх відношення заряд/маса. Кіназні активності розраховували з кількостей утвореного фосфопептиду. Значення ІСво визначали з відсотків інгібування при різних концентраціях сполуки з використанням аналізу нелінійної регресії.
Одержання розведень сполук: випробовувані сполуки розчиняли у ДМСО (10 мМ) та переносили у 1,4-мл плоскодонні або М-подібні Маїйгіх пробірки, що містять унікальну 20 матрицю. Вихідні розчини зберігали при 2 С, якщо не використовували безпосередньо відразу. Для процедури випробування посудини розморожували та ідентифікували за допомогою сканеру, отримуючи, таким чином, робочий лист, який спрямовував наступні робочі стадії.
Розведення сполук отримували у 96-лункових планшетах. Цей формат дозволяв здійснити аналіз максимально 40 окремих випробовуваних сполук при 8 концентраціях (окремі точки), включаючи 4 посилальні сполуки. Протокол розведення включав одержання "планшетів 60 передрозведення", "еталонних планшетів" та "аналітичних планшетів".
Планшети передрозведення: поліпропіленові 9б-лункові планшети використовували як планшети передрозведення. Всього було отримано 4 планшети передрозведення, що включають 10 випробовуваних сполук, кожна у положеннях планшету А1-А10, одна стандартна сполука у положенні АТ1ї та один ДМСО контроль у положенні А12. Всі стадії розведення здійснювали на робототехнічному пристрої НатійопЗТАК.
Еталонні планшети: 30 мкл індивідуальних розведень сполук, включаючи стандартну сполуку та контролі з 4 "планшетів передрозведення", переносили у 384-лунковий "еталонний планшет", включаючи наступні концентрації 1810, 362, 72,5, 54,6, 14,5, 2,9, 0,58 та 0,12 мкМ, відповідно, у 90 96 ДМСО.
Аналітичні планшети: потім отримували ідентичні "аналітичні планшети" шляхом додавання через піпетку 50 нл кожного з розведень сполук з "еталонних планшетів" у 384-лункові "аналітичні планшети" з використанням 384-канального дозуючого пристрою НититіпоВіга. Ці планшети використовували безпосередньо для аналізу, який здійснювали у загальному об'ємі 9,05 мкл. Це приводило до кінцевої концентрації сполуки 10, 2,0, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 та 0,000128 мкМ та кінцевої ДМСО концентрації 0,5 95 у аналізі.
Клітинні аналізи
Для оцінки здатності сполук відповідно до даного винаходу інгібувати ВСЕ -АВІ 1 активність у клітинних аналізах сполуки оцінювали на їх здатність селективно інгібувати проліферацію клітин, що залежать від ВСК-АВІ 1 експресії, у порівнянні з клітинами, які не залежать від ВСК-
АВІ1 експресії.
Клітинну лінію Ва/ЕЗ, що походить з кісткового мозку миші, використовували для одержання підходящих моделей клітинної лінії. Ва/БЗ клітини отримували від Сеппап СоППесіцопо ої
Місгоогдапізт5 апа Сеїї Сийиге5 (05М2, Вгайпо5спжмеїд апа 05М2 Мо. АСС 300). Батьківські
Ва/ЕЗ клітини залежать від ІЇЗ для росту та виживання, та їх використовували як контрольну клітинну лінію, яка не залежить від ВСК-АВІ 1 активності для росту та виживання. Ці клітини зазначені як Ва/Е3-Му/Т.
Для одержання Ва/ЕЗ клітин, які залежать від ВСК-АВІ 1 експресії для росту та виживання, біотехнологічними методами були отримані Ва/БЗ клітини для експресії ВСК-АВІ1 з використанням ретровірусної трансдукції з ретровірусним вектором на основі М2СУ, що містить
Зо рг10 ВСВ-АВІ 1 експресуючу касету. При рості за відсутності ІІ -3 проліферація клітин залежить від експресії ВСК-АВІ 1 (ВОаїєу, 1.0). апа Вайітоге, О. Тгтапетоптаїіоп ої ап іпіелешкКіп З3-дерепдепі
Петайїйороївеїс сеї! Іїпе Бу їйе спгопіс туеїоїд Іенкетіа-5ресіїйс ра10 ВСВ-АВІ 1 ргоїєїп. РМА5 1988; 85:9312-9316). Ці клітини вказані як Ва/гє3-ВСВ-АВІ -М/Т. Подібний підхід використовували для одержання Ва/ЕЗ клітин, які залежать від ВСК-АВІ 1 варіанту, у якому треонін 315 замінений ізолейцином. Ці клітини вказані як Ва/є3-ВСВ-АВІ -Т3151І.
Ва/г3-М/Т клітини підтримували у КРМІ1640 середовищі з І-глутаміном, НЕРЕЗ (Іопла), 10 95 ЕВ5 (бірсо) та 5 нг/мл 1І--3 (СаІріоснет). Ва/г3-ВСВ-АВІ 1-М/Т клітини та Ва/г3-ВСВ-АВІ 1-
Т315І клітини підтримували у ЕРМІ1640 середови щі з І -глутаміном, НЕРЕЗ (І опла) та 10 95 ЕВ5 (сірсо).
Аналіз проліферації
Для кожної клітинної лінії щільність клітин доводили до 50 000 клітин/мл та 50 мкл (2500 клітин) додавали у кожну лунку 384-лункового аналітичного планшету.
Випробовувані сполуки ресуспендували у ДМСО при концентрації 10 мМ. Серійне триразове розведення кожної сполуки за допомогою ДМСО здійснювали у 384-лункових планшетах з використанням уапи5 Гідцій Оізрепзег (Регкіп ЕІптег). Сполуку розподіляли у аналітичні планшети, що містять 2500 клітин у 50 мкл об'ємі, через акустичну доставку з АТ5-100 (ЕС).
Для Ва/г3-ВСВ-АВІ 1-М/Т клітинних аналізів 2 нл кожного розведення сполуки переносили у аналітичний планшет з одержанням кінцевих аналізованих концентрацій 0,4 мкМ, 0,13 мкм, 0,044 мкМ, 0,015 мкМ, 0,005 мкМ, 0,001 мкМ, 0,00033 мкМ, 0,00011 мкм, 0,000037 мкМ, 0,000012
МКМ. Для Ва/Р3-М/Т та Ва/г3-ВСВ-АВІ 1-Т315І клітинних аналізів 50 нл кожного розведення сполуки переносили у аналітичний планшет з одержанням кінцевих аналізованих концентрацій 10 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,37 мкМ, 0,12 мкМ, 0,041 мкМ, 0,014 мкм, 0,0046 мкМ, 0,0015 мкМ, 0,00051 мкм.
Клітини інкубували при 37 "С у зволоженій атмосфері 5 95 діоксиду вуглецю впродовж 48 годин. ВгіеШе плюс розчин (Регкіп ЕІтег) отримували відповідно до інструкцій виробника та 25 мкл додавали у кожну лунку аналітичного планшету. Планшети інкубували впродовж 3-5 хвилин та люмінесценцію визначали на Епмізіоп Мийптоде планшет-рідері (РегКіп ЕІтег). Ступінь люмінесценції корелює з кількістю клітин у кожній лунці. Тому можна розрахувати ефект кожної концентрації інгібітору та отримати значення ІСзво.
Сполуки відповідно до даного винаходу демонструють значення ІСво у межах від 0,1 нМ до 12 НМ для інгібування АБІ кіназної активності у радіометричному аналізі фільтр- зв'язування (Кадіо). Для мікрофлюідизованих аналізів зсуву рухливості (Саїїрег) значення ІСво знаходяться у межах від 0,1 нМ до 10 нМ. Для аналізів Ва/є3-ВСВ-АВІ -У/Т та Т3151І клітинної проліферації (іо значення знаходяться у межах від 0,8 нМ до 110 нМ та від 13 нМ до 4,2 мкМ, відповідно.
Таблиця
Біохімічні дані
Вадіо АВІ 1 (64- Саїїрег АВІ 1 (64- Вадіо АВІ 1 (64- Саїїрег АВІ 1 (64-
Приклад /515)ІСво|мкМ| 515)ІСво|мкм| | бикладо 515) Сво|мкМ| 515) ІСво (мкМ) 1 «- 0,003 0,0022 21 0,001 0,0013 2 0,004 0,001 22 0,006 « 0,00064
З 0,004 0,0007 23 0,007 0,0005 4 0,0034 0,0013 24 0,005 0,0004 5 0,007 0,0012 25 0,001 0,0007 б 0,003 0,0032 26 0,012 0,0104 7 «- 0,003 0,0004 27 0,002 0,0011 8 0,0019 0,0004 28 0,0028 0,0019 9 0,0024 0,0003 23 0,009 0,0009 « 0,00013 0,0003 зо 0,0004 0,0043 11 «- 0,003 « 0,00013 З1 0,001 0,0025 12 0,006 0,0005 зе 0,003 0,013 13 0,01 0,0006 З3 0,0060 0,0006 14 0,01 0,0009 34 0,0020 0,0041 0,011 0,003 35 0,0004 16 0,012 « 0,00013 36 0,0021 17 0,003 0,0024 37 0,0005 18 0,002 0,002 38 0,0040 0,0025 19 0,005 0,0018 39 0,0030 0,0013 0,0013 0,0004 40 0,0021
Таблиця
Дані клітинної проліферації Ва/є3-ВСВ-АВІ -«У/ЛТ та Т3151І
Ва/г3-ВСВ-
Ва/г3-ВСВ-АВІ 1- Ва/г3-ВСВ-АВІ 1- Ва/г3-ВСВ-АВІ 1- во (МКМІ 2 0,0048 0,135 18 0,0015 0,032
З 0,0075 0,133 19 0,0135 0,236 4 0,0117 0,327 21 0,004 0,149 5 0,0081 0,134 23 0,0017 0,042 7 0,0060 0,132 24 0,0011 0,022 8 0,0022 0,065 25 0,0011 0,023 9 0,0015 0,035 26 0,0090 0,227 10 0,0019 0,044 28 0,0075 0,150 11 0,001 0,038 30 0,0318 0,715 12 0,0019 0,038 З1 0,0041 0,133 13 0,0096 0,150 З3 0,0015 0,032 14 0,0189 0,218 34 0,0150 0,212 15 0,0019 0,031 35 0,0008 0,013 16 0,0041 0,092 36 0,0019 0,071 17 0,0155 0,199
Ефективність іп мімо у моделі ксенотрансплантату КСІ -22 - лікування одним засобом
Сполуки відповідно до даного винаходу вводили перорально мишачій моделі ксенотрансплантату КСІ-22 впродовж 7 днів. б-8--ижневим самкам безтимусних мишей, придбаним у Напап (Іпадіапароїїз ІМ), імплантували підшкірно 5х106 КСІ-22 клітин 50 95 у матригелі (ВО Віозсіепсе5, 5354234) у праву дорсальну підпахвову область. Медикаментозне лікування починали, коли об'єм пухлини досягав у середньому 238 мм (10 днів після імплантації пухлини). Сполуки відповідно до даного винаходу у фосфатному буферному сольовому розчині отримували раз на тиждень та дозували через шлунковий зонд при дозі 3-30 мг/кг двічі на день (п-б мишей на рівень дози). Об'єм пухлини визначали двічі на тиждень цифровим вимірювачем діаметру та розраховували як Довжина х Ширина?/2.
Сполуки відповідно до даного винаходу показали статистично значимі регресії. Наприклад, доза З мг/кг два рази на день (К)-М-(4--(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)- 5-(1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду (приклад 9) привела до інгібування росту пухлини на 45 95 у порівнянні з мишами, обробленими розчинником, у той час як спостерігали регресії 56 95, 88 90 та 92 95 при дозах 7,5, 15 та 30 мг/кг при дозуванні два рази на день, відповідно. Як позитивний контроль нілотиніб вводили при дозі 75 мг/кг два рази на день, що приводило до регресії пухлини 82 95 (фіг.2).
Ефективність іп мімо у моделі ксенотрансплантату КСІ -22 - лікування двома засобами 6б-Я--ижневим самкам безтимусних мишей, придбаним у Нагіап (Іпдіапароїї5 ІМ), імплантували підшкірно 2х105 КОСІ -22 клітин у 50 95 матригелі (ВО Віозсіепсе5, 2354234) у праву дорсальну підпахвову область. Медикаментозне лікування починали, коли об'єм пухлини досягав у середньому 189 мм3 (9 днів після імплантації пухлини). Сполуки відповідно до даного винаходу у фосфатному буферному сольовому розчині отримували раз на тиждень та дозували через шлунковий зонд при дозі 30 мг/кг двічі на день та розчин нілотинібу вводили при 75 мг/кг два рази на день. Тварини отримували або тільки один засіб, або комбінацію обох засобів одночасно. Об'єм пухлини визначали двічі на тиждень цифровим вимірювачем діаметру та розраховували як Довжина х Ширина?/2.
Тварини, яких лікували тільки нілотинібом, досягали »84 95 регресії пухлини після 4- тижневого щоденного лікування, але у більшості випадків після цього знову виникали пухлини »500 мм3. Тварини з нілотинібрезистентними пухлинами потім отримували щоденне лікування
Зо сполукою прикладу 9, та продовжувався моніторинг відповіді пухлини (фіг.3).
Тварини, яких лікували нілотинібом та сполукою прикладу 9 одночасно, демонстрували повну регресію пухлини у всіх тварин до кінця дослідження (фіг.4).
Має бути зрозуміло, що приклади та варіанти втілення, описані у даній заявці, призначені тільки для ілюстративних цілей та що різні модифікації або зміни у світлі цих прикладів та варіантів втілення будуть зрозумілі спеціалістам у даній галузі та включені, по суті, у обсяг даної заявки та обсяг формули винаходу, що додається.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 1. Сполука формули (1): В, у КА вк в2 й: М ОО й вк У 1 2 (0 де: В: являє собою піразоліл; де зазначений піразоліл є незаміщеним або заміщений 1-2 групами Вб; В: являє собою піролідиніл; де зазначений піролідиніл заміщений однією групою К»7; Аз вибирають з водню та галогену; Ва вибирають з -5Е5 та -У2-СЕ»-У з; Вб у кожному випадку незалежно вибирають з водню, гідроксигрупи, метилу, метоксигрупи, ціаногрупи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміногрупи, фторетилу, етилу та циклопропілу;
    АВ; вибирають з гідроксигрупи, метилу, галогену, метоксигрупи, гідроксиметилу, аміногрупи, метиламіногрупи, амінометилу, трифторметилу, 2-гідроксипропан-2г-ілу, метилкарбоніламіногрупи, диметиламіногрупи, 2-аміно-3-метилбутаноїлоксигрупи, карбоксигрупи, метоксикарбонілу, фосфонооксигрупи, ціаногрупи та амінокарбонілу;
    У вибирають з СН та М; У вибирають з СН та М; Уг2 вибирають з СЕ», О та 5(О)о0-; та Уз вибирають з водню, хлору, фтору, метилу, дифторметилу та трифторметилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
  2. 2. Сполука за п. 1 формули (ІБ): Кв В, х в) тм Фе ; 25 ї 0 хх У, Гб ; (ІБ) де: Аз вибирають з водню та галогену; Ва вибирають з -5Е5 та -У2-СЕ»-У з; Ве, коли зв'язаний з азотом піразолільного кільця, вибирають з водню, метилу, гідроксіетилу, фторетилу, етилу та циклопропілу; та Кє, коли зв'язаний з атомом вуглецю піразолільного кільця, вибирають з водню, гідроксигрупи, метилу, метоксигрупи, ціаногрупи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміногрупи, фторетилу, етилу та циклопропілу; АВ; вибирають з гідроксигрупи, метилу, галогену, метоксигрупи, гідроксиметилу, аміногрупи, метиламіногрупи, амінометилу, трифторметилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, метилкарбоніламіногрупи, диметиламіногрупи, 2-аміно-3-метилбутаноїлоксигрупи, карбоксигрупи, метоксикарбонілу, фосфонооксигрупи, ціаногрупи та амінокарбонілу; У вибирають з СН та М; Уг2 вибирають з СЕ», О та 5(О)о-2; Уз вибирають з водню, фтору, хлору, метилу, дифторметилу та трифторметилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
  3. 3. Сполука за п. 2 формули (Іс):
    В. іх в 5 М - Х Й й ХХ У, Ге ; (Іс) де: Аз вибирають з водню та галогену; Ва вибирають з -5Е5 та -У2-СЕ»-У з; Ве, коли зв'язаний з азотом піразолільного кільця, вибирають з водню, метилу, гідроксіетилу, фторетилу, етилу та циклопропілу; та Кє, коли зв'язаний з атомом вуглецю піразолільного Зо кільця, вибирають з водню, гідроксигрупи, метилу, метоксигрупи, ціаногрупи, трифторметилу, гідроксиметилу, галогену, аміногрупи, фторетилу, етилу та циклопропілу; АВ; вибирають з гідроксигрупи, метилу, галогену, метоксигрупи, гідроксиметилу, аміногрупи, метиламіногрупи, амінометилу, трифторметилу, 2-гідроксипропан-2г-ілу, метилкарбоніламіногрупи, диметиламіногрупи, 2-аміно-3-метилбутаноїлоксигрупи, карбоксигрупи, метоксикарбонілу, фосфонооксигрупи, ціаногрупи та амінокарбонілу; У вибирають з СН та М; Уг2 вибирають з СЕ», О та 5(О)о-2; Уз вибирають з водню, фтору, хлору, метилу, дифторметилу та трифторметилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
  4. 4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з:
    сі о Й щі о а ж Ї у Пк Е Х ЕЕ ро й сх М М І Н Н сі (в; с (в; М (в; (в; НнМ-- в У, ре Х Е БЕ у, Е Е і М М М Н Н Н у у
  5. 5. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з: Е (в) сх о й о нм--М Е Е / х й Е Х М М: М М й а Н | Н Н - ХУ М М пен у о, х М а он МН, КО Е (в; СІ ІФ) нМ-М кс о ї х зай іх о ЕЕ М фії ху м й - - М М М Су С сі (в с о АС до АТ ЕЕ М Е Е М М: М" М з й: Н | Н Н - - М ж М Су Е 5 ца о ж о нМ--М ЕЕ Ї у й Е у М й М М ех сх Н | Н Н Ж - М 9-х М М п" ОН он Е (в щі З (в) нМ--М й (в) Рг Со Е М Же М 7 М Н | Н | Н - ХУ М Су М Пк он й З Е (в) в (в) НМ х ви і х Е ко Е р, у Е М 5 Е М М н | р й то бо он ї Е Е Е Е Є о і й щи ве ПЕК Е х рі Е хо М ех М М хх Н | Н Н - М де М Су і ек (о) б (Ї ту РЕ не І х шо у М х М М ех З Н | Н Н | р р М Су М Су (в) І Е о (9) (о) зх / Х, в й ї Х Е БЕ жу м" Е М ху ще і | Н Н | М - -5 Оу ут Е з Е о р (в) нМ--М р: (в) нМ--М Р іх Е щу с М фах СІ ц с і | - ото й р он й 0-5 М 7-5 о, Я Е з ва щи Її не АД од Е оо о МН. о ха ко Ми С іде 7 - , м Сунь он Р 97 тон
    Е (в) РО ЩІ Й М 5 М Н | Н - М М еачОо он о, Урс-он /
    о .
  6. 6. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з: сі (в) й щі М (в) нМ- хх Ге) -К сут в Х ЕЕ «І Е -х М й М ех н | Н -д сі (в) Е (о) т в Ж ї Х ЕЕ у й Ї М ХУ Е / М ох М ох М Н | Н | Н - Е з й Е не Е (в) о СІ М | ех СИ щи - (о) ех м Се - ! М Кун Е з ва сі в) хо ї | й -- Е Е - (в) Ух М Пд | Е ря , М у сі (в) Е о С й - я с Ї -х Е ЕЕ хо ий- Е Ме Н | н р М у у у
    Е о о сх о х Бл щі М М: М М М: М н | н Н | Н - м у М Нд
  7. 7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою: Е 5 с (в) - м ж М" Н | Н р М у
  8. 8. Сполука, вибрана з: сі (в) СУ ве о сі (в) (в) М ще В (в) М- в; Їх М хх " М т ро й | М у - М у Х, Ї і тя о Щх Вг М й х Н | но ех - М СІ ря ! М у
    Фі. ; (в) - я | ру оо | Су й М Су .
  9. 9. Сполука за п. 1, яка являє собою (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1Н-піразол-5-іл)нікотинамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
  10. 10. Фармацевтична композиція, що містить аморфну дисперсію (К)-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду та 1-2 ексципієнти, вибрані з РУР МАбА та Ріпаптасоаї 603.
  11. 11. Композиція за п. 10, де відсотковий вміст Рпаппасоаї 603 знаходиться у діапазоні від З0 до 45 95, відсотковий вміст РУР МАб4 знаходиться у діапазоні від 30 до 45 95, та відсотковий вміст (А)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду знаходиться у діапазоні від 20 до 30 95.
  12. 12. Композиція за п. 11, де відсотковий вміст Рпаптасоаї 603 становить 37,5 95, відсотковий вміст РУИР МАбА4 становить 37,5 95, та відсотковий вміст (К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6- (З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду становить 25 95.
  13. 13. Спосіб лікування пацієнта, що має лейкоз, вибраний з хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ) та гострого лімфобластного лейкозу (АГ), що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості (К)-М-(4--хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1Н-піразол-5-іл)нікотинаміду або його фармацевтично прийнятної солі та необов'язково послідовне або одночасне введення терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з іматинібу, нілотинібу, дазатинібу, босутинібу, понатинібу та бафетинібу.
  14. 14. Спосіб за п. 13, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1Н-піразол-5- іл)унікотинаміду або його фармацевтично прийнятної солі.
  15. 15. Спосіб за п. 13, що включає послідовне введення терапевтично ефективної кількості сполуки (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1Н-піразол-5- іл)унікотинаміду або його фармацевтично прийнятної солі та послідовне введення терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з іматинібу, нілотинібу, дазатинібу, босутинібу, понатинібу та бафетинібу.
  16. 16. Спосіб за п. 13, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-5-(1Н-піразол-5- іл)унікотинаміду або його фармацевтично прийнятної солі та одночасне введення терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з іматинібу, нілотинібу, дазатинібу, босутинібу, понатинібу та бафетинібу. Зо
  17. 17. Спосіб за п. 16, де (К)-М-(4-(хлордифторметокси)феніл)-6-(3-гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1Н- піразол-5-іл)нікотинамід вводять при дозі у межах 90-130 мг/кг.
  18. 18. Спосіб за п. 17, де нілотиніб вводять у дозі 10-50 мг/кг.
  19. 19. Спосіб за п. 18, де іматиніб вводять у дозі 50-200 мг/кг.
  20. 20. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-9 для лікування раку.
  21. 21. Застосування за п. 20, де рак являє собою лейкоз, вибраний з хронічного мієлоїдного лейкозу та гострого лімфобластного лейкозу.
  22. 22. Застосування за п. 20 або 21 разом з додатковою сполукою, вибраною з іматинібу, нілотинібу, дазатинібу, босутинібу, понатинібу та бафетинібу.
  23. 23. Застосування за п. 22 для послідовного або одночасного введення із зазначеною додатковою сполукою, де зазначена додаткова сполука являє собою нілотиніб.
  24. 24. Застосування за будь-яким з пп. 20-23, де сполука являє собою (К)-М-(4- (хлордифторметокси)феніл)-6-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)-5-(1Н-піразол-5-іл)нікотинамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
  25. 25. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у одержанні лікарського засобу для лікування раку.
  26. 26. Застосування за п. 25, де рак являє собою лейкоз, вибраний з хронічного мієлоїдного лейкозу та гострого лімфобластного лейкозу.
    з що А Є г ! ї 4 КВ і
    7 т. | і їй щу : ЛІ щі 1 КЕ. Ей ІВ ЕЙ . ! / ! Тл, з-Тежа Шевля
    Фіг. 1 ХКРО дані для Прикладу 9 амфорна тверда дисперсія
    -ш 2000 ще . -- РБЕ Е є | «во З мекг два рази на день ях й 1500 , -й2 Й.5 мі/кЕкЕ два вази на день щ в ! -к 15 мг/кЕ два рази на лень тор Ка с й є 1000 А --жк- 0 мі/кЕ два рази на день в нй ет -0. Нілотиніб, 75 мг/кг два рази на день єех 7 З В во ши - й ше о Ех ДЕ кв вка о о ж хв: на 10 12 14 18 18 днів після імплантації
    Фіг. 2 Тварини з підшкірними КСІ.-27 ксенотрансплантами отримували щоденне лікування сполукою Прикладу 9. Продемонстрована дозозапежна протипухлинна активність. в 1000 -- Приклад 30 мг/кг два рази на день Я воо --- Нілотиніб. 75 мг/кг два разн на день ГІ В й во во0 т й. аю у хойв М гою ьК, ем з ої "враз бо днів нісля імплантації
    Фіг. З КСІ-22 клітини вирощували як підшкірні ксенотрансплантати, та чотири тварини отримували дозу 75 мг/кг Нілотинібу ВІ ідва рази на день). Коли у пухлин розвивалась резистентність до лікування Нілотинібом, дозування змінювали до 30 мг/кг сполуки прикладу 9 дка рази на день. Лікування ніпотиніб-резистентних пухлин сполукою прикладу 9 привело до регресії пухлин. Кожна лінія представляє окрему тварину.
    сш 1000 шо 8О0 ш Що воо к в 400 Е 290 че 9 о бо во днів після імнлантації Фіг 4 Тваринам з підшкірними КСІ.-22 ксенотрансплантатами вводили дозу у комбінації 30 мг/кг сполуки прикладу 9 два рази на день та 75 мг/кг Нілотинібу два рази на день.
    Кожна лінія представляє окрему тварину.
    Повну регресію пухлини спостерігали у всіх тварин та підтримували до кінця дослідження
UAA201412051A 2012-05-15 2013-09-05 Похідні бензаміду для інгібування активності abl1, abl2 та bcr-abl1 UA113208C2 (xx)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261647174P 2012-05-15 2012-05-15
US201361790967P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/IB2013/053768 WO2013171639A1 (en) 2012-05-15 2013-05-09 Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113208C2 true UA113208C2 (xx) 2016-12-26

Family

ID=48670630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201412051A UA113208C2 (xx) 2012-05-15 2013-09-05 Похідні бензаміду для інгібування активності abl1, abl2 та bcr-abl1

Country Status (50)

Country Link
US (2) US8829195B2 (uk)
EP (1) EP2861579B9 (uk)
JP (1) JP6078639B2 (uk)
KR (1) KR102091893B1 (uk)
CN (1) CN104302638B (uk)
AP (1) AP3613A (uk)
AR (1) AR091063A1 (uk)
AU (1) AU2013261127B2 (uk)
BR (1) BR112014026383B1 (uk)
CA (1) CA2868958C (uk)
CL (1) CL2014002757A1 (uk)
CO (1) CO7131380A2 (uk)
CR (1) CR20140519A (uk)
CU (1) CU24265B1 (uk)
CY (2) CY1120235T1 (uk)
DK (1) DK2861579T5 (uk)
DO (1) DOP2014000256A (uk)
EA (1) EA024391B1 (uk)
ES (1) ES2670601T3 (uk)
FR (1) FR22C1053I2 (uk)
GE (1) GEP201606532B (uk)
GT (1) GT201400253A (uk)
HK (1) HK1203495A1 (uk)
HR (1) HRP20180695T1 (uk)
HU (2) HUE039138T2 (uk)
IL (1) IL235566A (uk)
JO (1) JO3453B1 (uk)
LT (2) LT2861579T (uk)
MA (1) MA37519B1 (uk)
ME (1) ME03095B (uk)
MX (1) MX359014B (uk)
MY (1) MY169377A (uk)
NL (1) NL301201I2 (uk)
NO (1) NO2022043I1 (uk)
NZ (1) NZ701626A (uk)
PE (3) PE20210667A1 (uk)
PH (1) PH12014502531A1 (uk)
PL (1) PL2861579T3 (uk)
PT (1) PT2861579T (uk)
RS (1) RS57177B1 (uk)
SG (1) SG11201407152XA (uk)
SI (1) SI2861579T1 (uk)
SV (1) SV2014004850A (uk)
TN (1) TN2014000427A1 (uk)
TR (1) TR201807023T4 (uk)
TW (1) TWI560183B (uk)
UA (1) UA113208C2 (uk)
UY (1) UY34811A (uk)
WO (1) WO2013171639A1 (uk)
ZA (1) ZA201407065B (uk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3243826T3 (pl) 2012-04-26 2020-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Pochodne imidazotiadiazolu i imidazopirazyny jako inhibitory receptora 4 (par4) aktywowanego proteazą do leczenia agregacji płytek
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US9340537B2 (en) * 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
DK2861579T5 (da) * 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
US9278950B2 (en) 2013-01-14 2016-03-08 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI662030B (zh) 2013-01-15 2019-06-11 英塞特控股公司 適用作ｐｉｍ激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
CR20160135A (es) 2013-08-23 2016-08-05 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de cinasas pim
EP3064489A4 (en) * 2013-11-01 2017-06-21 Ube Industries, Ltd. Aryloyl(oxy or amino)pentafluorosulfanylbenzene compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and prodrugs thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3105238A4 (en) * 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN107001478B (zh) 2014-10-14 2022-01-11 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
CN104478911A (zh) * 2014-12-19 2015-04-01 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
US20180000771A1 (en) * 2015-01-13 2018-01-04 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
LT3370768T (lt) 2015-11-03 2022-05-25 Janssen Biotech, Inc. Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas
US20180371093A1 (en) 2015-12-17 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US9931342B2 (en) 2016-02-02 2018-04-03 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
CN109790144A (zh) * 2016-04-29 2019-05-21 爱仕达生物技术有限责任公司 新型杂环化合物作为酪氨酸激酶bcr-abl抑制剂
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN109715616A (zh) * 2016-09-27 2019-05-03 诺华股份有限公司 用于结晶有机化合物的表面活性剂体系
US20190240176A1 (en) * 2016-10-26 2019-08-08 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of treatment for myeloid leukemia
CA3056356A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Amorphous dispersion of cyclopropanecarboxylic acid (5-{5-[n'-(2- chloro-6-methylbenzoyl) hydrazinocarbonyl]-2-methyl-phenylethynyl}-pyridin-2-yl) amide
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JPWO2018216705A1 (ja) * 2017-05-23 2020-03-26 国立大学法人京都大学 神経変性疾患の予防及び／又は治療剤
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用
CN112312904B (zh) * 2018-04-16 2025-01-07 C4医药公司 螺环化合物
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
KR102618168B1 (ko) * 2018-07-06 2023-12-27 일양약품주식회사 프리온 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물
TWI826525B (zh) 2018-09-18 2023-12-21 美商拓臻股份有限公司 用於治療特定白血病之化合物
KR102119150B1 (ko) * 2018-10-23 2020-06-04 한국원자력의학원 N-1h-벤지미다졸-2-일-3-(1h-피롤-1-일) 벤자미드를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI853027B (zh) * 2019-05-16 2024-08-21 瑞士商諾華公司 N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process
GB201913110D0 (en) * 2019-09-11 2019-10-23 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
WO2021143927A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 作为bcr-abl抑制剂的化合物
US20230097240A1 (en) 2020-01-28 2023-03-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of asciminib and processes for the preparation thereof
WO2021156360A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
CN111321200A (zh) * 2020-02-28 2020-06-23 广州安镝声生物医药科技有限公司 一种细胞外abl1激酶活性检测试剂盒及其应用
CN115124551B (zh) * 2021-03-24 2024-04-30 奥锐特药业(天津)有限公司 一种高纯度米哚妥林的制备方法
WO2022206937A1 (zh) * 2021-04-01 2022-10-06 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种吡唑取代的烟酰胺类化合物的盐酸盐新晶型及其制备方法
IL308095A (en) 2021-05-11 2023-12-01 Novartis Ag Dosing regimens
BR112023024085A2 (pt) * 2021-05-28 2024-02-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Composto usado como inibidor de bcr-abl
CN114149409B (zh) * 2021-11-16 2024-03-22 中国药科大学 一种具有蛋白激酶抑制活性的（杂）芳基酰胺类化合物
CN116135851A (zh) * 2021-11-17 2023-05-19 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 一种芳香胺化合物及其应用
WO2023114759A2 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 The Regents Of The University Of California Abl inhibitors and uses thereof
CN115109048B (zh) * 2022-08-10 2023-12-08 中国药科大学 一种(杂)芳基酰胺类化合物
WO2024100212A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Synthon B.V. Crystalline form of asciminib hydrochloride
WO2024257116A1 (en) * 2023-06-13 2024-12-19 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of asciminib and its pharmaceutical salts thereof

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
DE2845997A1 (de) 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Pflanzenwachstumsregulierende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
BR8807217A (pt) 1987-09-23 1989-10-17 Hoffmann La Roche Compostos heterocilicos
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE938597T1 (de) 1996-09-06 2000-03-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
AU758526B2 (en) 1998-02-25 2003-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
US6794397B2 (en) 2000-01-27 2004-09-21 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
AU2002367087A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 7Tm Pharma A/S Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
SI1569907T1 (sl) 2002-12-13 2016-06-30 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Na nikotinamidu osnovani kinazni inhibitorji
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20080167347A1 (en) 2005-01-20 2008-07-10 Shiongi & Co., Ltd. Ctgf Expression Inhibitor
JP2008540487A (ja) 2005-05-11 2008-11-20 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満症の治療に有用な新規ハロアルキルスルホン置換化合物
WO2007002441A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Emory University Methods of use for non-atp competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
RS51351B (en) 2005-07-20 2011-02-28 Aventis Pharma S.A. 1,4-DIHYDROPYRIDINE-CONDENSED HTEROCYCLES, PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION, USE AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US20090233905A1 (en) * 2006-04-05 2009-09-17 Gregory Peter Burke Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
WO2008021725A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101528744A (zh) 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法
EP2097380A1 (en) * 2006-11-15 2009-09-09 High Point Pharmaceuticals, LLC New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
WO2008086128A2 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrazole kinase inhibitors
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CA2695071A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
NZ584720A (en) 2007-09-17 2012-07-27 Abbott Lab Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
US20110144107A1 (en) 2008-06-11 2011-06-16 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
TW201018670A (en) 2008-09-29 2010-05-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
WO2011008788A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Dawei Zhang Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
US8629132B2 (en) 2009-11-13 2014-01-14 Genosco Kinase inhibitors
JO3634B1 (ar) * 2009-11-17 2020-08-27 Novartis Ag طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
ES2636262T3 (es) 2010-01-29 2017-10-05 Hanmi Science Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora en las proteínas cinasas
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102276500A (zh) * 2011-05-05 2011-12-14 西安交通大学 水杨酰胺类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途
ES2634716T3 (es) 2011-05-31 2017-09-28 Celgene International Ii Sàrl Nuevos estabilizantes y moduladores del receptor GLP-1
US9315489B2 (en) * 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US9278981B2 (en) * 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
DK2861579T5 (da) * 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1
US9340537B2 (en) * 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1

Also Published As

Publication number Publication date
CU20140131A7 (es) 2015-04-29
US8829195B2 (en) 2014-09-09
MX359014B (es) 2018-09-12
EP2861579A1 (en) 2015-04-22
JP2015521185A (ja) 2015-07-27
AR091063A1 (es) 2014-12-30
PE20161416A1 (es) 2017-01-08
MA37519B1 (fr) 2017-03-31
TW201400471A (zh) 2014-01-01
GEP201606532B (en) 2016-08-25
HUE039138T2 (hu) 2018-12-28
TR201807023T4 (tr) 2018-06-21
CN104302638A (zh) 2015-01-21
KR102091893B1 (ko) 2020-03-23
PH12014502531B1 (en) 2015-01-12
TWI560183B (en) 2016-12-01
DK2861579T5 (da) 2022-10-24
EP2861579B1 (en) 2018-02-21
CA2868958C (en) 2020-09-01
LT2861579T (lt) 2018-05-10
MY169377A (en) 2019-03-26
US20140343086A1 (en) 2014-11-20
AU2013261127B2 (en) 2015-03-12
PT2861579T (pt) 2018-04-27
PH12014502531A1 (en) 2015-01-12
AP3613A (en) 2016-02-29
PL2861579T3 (pl) 2018-07-31
CN104302638B (zh) 2016-08-24
EP2861579B9 (en) 2018-08-29
BR112014026383A2 (pt) 2017-06-27
MX2014013374A (es) 2015-01-16
SI2861579T1 (en) 2018-05-31
CL2014002757A1 (es) 2015-01-23
PE20210667A1 (es) 2021-04-05
US20130310395A1 (en) 2013-11-21
IL235566A (en) 2016-09-29
KR20150020170A (ko) 2015-02-25
NO2022043I1 (en) 2022-10-25
CO7131380A2 (es) 2014-12-01
DOP2014000256A (es) 2015-02-27
MA37519A1 (fr) 2016-06-30
CY2022033I2 (el) 2023-01-05
SV2014004850A (es) 2018-04-04
GT201400253A (es) 2017-09-28
LTPA2022523I1 (uk) 2022-12-12
TN2014000427A1 (en) 2016-03-30
AP2014007992A0 (en) 2014-10-31
FR22C1053I2 (fr) 2023-11-10
NZ701626A (en) 2016-02-26
DK2861579T3 (en) 2018-05-28
ZA201407065B (en) 2016-08-31
ME03095B (me) 2019-01-20
EA024391B1 (ru) 2016-09-30
BR112014026383B1 (pt) 2020-11-17
NL301201I2 (nl) 2022-12-07
CR20140519A (es) 2015-03-26
WO2013171639A1 (en) 2013-11-21
SG11201407152XA (en) 2014-11-27
UY34811A (es) 2013-12-31
IL235566A0 (en) 2015-02-01
CY1120235T1 (el) 2019-07-10
FR22C1053I1 (fr) 2022-12-16
JO3453B1 (ar) 2020-07-05
CA2868958A1 (en) 2013-11-21
HUS2200046I1 (hu) 2022-11-28
CY2022033I1 (el) 2023-01-05
ES2670601T3 (es) 2018-05-31
RS57177B1 (sr) 2018-07-31
EA201491824A1 (ru) 2015-02-27
PE20150669A1 (es) 2015-05-17
ES2670601T9 (es) 2022-11-30
CU24265B1 (es) 2017-07-04
HRP20180695T1 (hr) 2018-06-01
AU2013261127A1 (en) 2014-11-20
JP6078639B2 (ja) 2017-02-08
HK1203495A1 (en) 2015-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA113208C2 (xx) Похідні бензаміду для інгібування активності abl1, abl2 та bcr-abl1
EP2858988B1 (en) Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
JP6204975B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
KR20150014452A (ko) Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
BR112016020937B1 (pt) Processo de preparação de compostos antifúngicos
JP2021517570A (ja) イミダゾピロロン化合物及びその使用