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JP2015521185A - Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体 - Google Patents

Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１およびその変異体の活性を阻害する能力のある、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において定義されている）に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬調製物、および癌の治療におけるそのような化合物の使用方法を提供する。【化１１５】【選択図】 なし

Description

本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１２年５月１５日出願の米国仮特許出願第６１／６４７，１７４号、および２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９０，９６７号の利益を主張する。
本発明は、アベルソン（Abelson）タンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、およびアベルソン関連キメラタンパク質、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する能力がある化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬調製物、および癌の治療におけるそのような化合物の使用方法を提供する。
ＡＢＬ１タンパク質のチロシンキナーゼ活性は、通常、厳密に調節され、ＳＨ３ドメインのＮ末端キャップ領域が重要な役割を果たす。調節メカニズムの１つには、Ｎ末端キャップグリシン−２残基がミリストイル化され、次にＳＨ１触媒ドメイン内のミリステート結合部位と相互作用することが含まれる。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の顕著な特徴は、造血幹細胞におけるｔ（９，２２）染色体相互転座によって形成されるフィラデルフィア染色体（Ｐｈ）である。この染色体は、Ｎ末端キャップを欠損しているキメラＢＣＲ−ＡＢＬ１タンパク質をコードする、ＢＣＲ−ＡＢＬ１癌遺伝子を保持しており、構成的に活性なチロシンキナーゼドメインを有している。
ＡＴＰ競合的メカニズムを経るＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ活性を阻害する薬物（Ｇｌｅｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロチニブ）、およびＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（ダサチニブ）など）は、ＣＭＬの治療に有効であるが、一部の患者は、薬物耐性クローンが出現するために再発し、この場合、ＳＨ１ドメインにおける変異により、阻害剤の結合が損なわれる。Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）およびＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）は、Ｇｌｅｅｖｅｃ耐性を示すＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体形態の多くに有効性を維持しているものの、スレオニン−３１５残基がイソロイシン（Ｔ３１５Ｉ）により置きかえられている変異体は、３種の薬物すべてに対して非感受性のままであり、ＣＭＬ患者は治療耐性を発症する恐れがある。したがって、Ｔ３１５ＩなどのＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の阻害は、依然として医学的ニーズを満たしてはいないままである。ＣＭＬに加えて、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質は、ある一定の割合の急性リンパ性白血病の原因であり、ＡＢＬキナーゼ活性を標的とする薬物はやはり、本適応症において有用性がある。
ミリストイル結合部位（いわゆる、アロステリック阻害剤）を標的とする薬剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１障害を治療する可能性を有している（J. Zhang、F. J. Adrian、W. Jahnke、S. W. Cowan-Jacob、A. G. Li、R. E. Iacob4、T. Sim、J. Powers、C. Dierks、F. Sun、G.-R. Guo、Q. Ding、B. Okram、Y. Choi、A. Wojciechowski、X. Deng、G. Liu、G. Fendrich、A. Strauss、N. Vajpai、S. Grzesiek、T. Tuntland、Y. Liu、B. Bursulaya、M. Azam、P. W. Manley、J. R. Engen、G. Q. Daley、M. Warmuth.、N. S. Gray、Targeting BCR-ABL by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors、Nature 2010年、463巻、501〜6頁）。ＡＴＰ阻害剤および／またはアロステリック阻害剤の使用に起因する薬物耐性の出現を防止するため、ＢＣＲ−ＡＢＬ１関連障害の治療用に、両方のタイプの阻害剤を使用する併用治療を開発することができる。特に、ＡＴＰ結合部位、ミリストイル結合部位、または両部位の組合せによる、ＢＣＲ−ＡＢＬ１およびＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の活性を阻害する、低分子またはその組合せ物の必要性が存在する。
さらに、ＡＢＬ１キナーゼ活性の阻害剤は、転移性浸潤癌、ならびにポックスウイルスおよびエボラウイルスなどウイルス感染症を治療するための療法として使用される可能性を有する。
本発明に由来する化合物はまた、非悪性疾患または障害（ＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症）、筋ジストロフィー、自己免疫性および炎症性疾患（糖尿病および肺線維症）、ウイルス感染症、プリオン疾患など）を含む、野生型ＡＢＬ１の異常活性化キナーゼ活性に伴う疾患もしくは障害を治療または予防できる可能性も有する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：

［式中、
Ｒ１は、ピラゾリルであり（ここで、前記ピラゾリルが、無置換であるか、または１〜２つのＲ６基により置換されている）、
Ｒ２は、ピロリジニルであり（ここで、前記ピロリジニルが、１つのＲ７基により置換されている）、
Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
Ｙ３は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される］。
第２の態様では、本発明は、１種以上の適切な賦形剤との混合物中に、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を含有している医薬組成物を提供する。
第３の態様では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性をモジュレートすることにより、疾患の病変および／または症候を予防する、阻害する、または改善することができる、動物における疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を、該動物に投与することを含む、方法を提供する。
第４の態様では、本発明は、動物における疾患を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用であって、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性が、該疾患の病変および／または症候に寄与する、使用を提供する。
第５の態様では、本発明は、動物において治療に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性が、疾患の病変および／または症候に寄与する、化合物を提供する。
第６の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。
２５％の充てん量の実施例９を有しており、ＰＶＰ ＶＡ６４（３７．５％）およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（３７．５％）を含む、実施例９（実施例４１を参照されたい）のアモルファス固体分散製剤に関するＸ線粉回折パターン（測定には、銅源（ラムダ＝１．５４Ａ）を使用）を示す図である。 実施例９による治療を毎日受けた、ＫＣＬ−２２異種移植片を皮下に有する動物を示すグラフである。用量依存的な抗腫瘍活性が実証された。 ＫＣＬ−２２細胞を皮下異種移植片として増殖させ、４匹の動物にニロチニブをＢＩＤ（１日２回）で７５ｍｇ／ｋｇ投与したグラフである。腫瘍がニロチニブによる治療に対して耐性を発現した場合、この投与をＢＩＤで３０ｍｇ／ｋｇの実施例９に変更した。実施例９によるニロチニブ耐性腫瘍の治療により、腫瘍が退縮した。各線は、個別の動物を表している。 ＫＣＬ−２２の異種移植片を皮下に有する動物に、ＢＩＤで３０ｍｇ／ｋｇの実施例９とＢＩＤで７５ｍｇ／ｋｇのニロチニブとを組み合わせて投与したグラフである。各線は、個別の動物を表している。完全な腫瘍退縮がすべての動物において見られ、試験の終了時まで維持された。
定義
上記および下記において使用される一般用語は、特に示さない限り、本開示の文脈の範囲内では、好ましくは以下の意味を有しており、使用されるどのような場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置きかえられてもよく、またはこうして定義するより詳細な本発明の実施形態のままであってもよい。
「アルキル」とは、１〜７個の炭素原子（Ｃ１〜７アルキル）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４アルキル）を有する、分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ基またはアルコキシ基から選択される、１つ以上（１つ、２つまたは３つ）の置換基を含有しているアルキル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは、直鎖または分岐のいずれかとすることができ、これには、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
「アリール」とは、６〜１０個の環炭素原子を含有している、単環式または二環式縮合芳香族環構造体（assembly）を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルとすることができる。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価ラジカルを意味する。
「ＢＣＲ−ＡＢＬ１」とは、易切断領域（ＢＣＲ）遺伝子のＮ末端エクソンとアベルソン（ＡＢＬ１）遺伝子の主要Ｃ末端部分（エクソン２−１１）から産生した融合タンパク質を指す。最も一般的な融合転写物は、２１０−ｋＤａタンパク質（ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ１）をコードするが、より希な転写物は、１９０−ｋＤａタンパク質（ｐ１９０ ＢＣＲ−ＡＢＬ１）および２３０−ｋＤａタンパク質（ｐ２３０ ＢＣＲ−ＡＢＬ１）をコードする。これらのタンパク質のＡＢＬ１配列は、野生型タンパク質において厳密に調節されるが、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質において構成的に活性化されている、ＡＢＬ１チロシンキナーゼドメインを含有している。この調節解除されたチロシンキナーゼは、複数の細胞シグナル伝達経路と相互作用し、これらの細胞の形質転換および調節解除された増殖をもたらす。
「ＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体」とは、Ｇｌｕ２５５→リシン、Ｇｌｕ２５５→バリン、Ｔｈｒ３１５→イソロイシン、Ｍｅｔ２４４→Ｖａｌ、Ｐｈｅ３１７→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ２４８→Ｖａｌ、Ｍｅｔ３４３→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ａｌａ、Ｍｅｔ３５１→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ｇｌｕ、Ｇｌｕ３５５→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ２５２→Ｈｉｓ、Ｐｈｅ３５８→Ａｌａ、Ｇｌｎ２５２→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３５９→Ｖａｌ、Ｔｙｒ２５３→Ｈｉｓ、Ｖａｌ３７９→Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２５３→Ｐｈｅ、Ｐｈｅ３８２→Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｌｅｕ３８７→Ｍｅｔ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｈｉｓ３９６→Ｐｒｏ、Ｐｈｅ３１１→Ｉｌｅ、Ｈｉｓ３９６→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３１１→Ｌｅｕ、Ｓｅｒ４１７→Ｔｙｒ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｇｌｕ４５９→ＬｙｓおよびＰｈｅ４８６→Ｓｅｒを含む、ＢＣＲ−ＡＢＬ１における、多数の単一部位変異体を指す。
本発明の化合物は、Ｒ３／Ｒ４で置換されている環上の、ＮＨＣ（Ｏ）基の結合点に対してオルト位の置換に対して影響を受けやすい。例えば、以下の式（Ｉ）の化合物を比較されたい。クロロまたはメチル置換のＩＣ５０が、それぞれ１．６μＭおよび１．８μＭであるのに比較して、実施例２のＩＣ５０は、１ｎＭである。
「ヘテロアリール」は、１個以上の環員がヘテロ原子である、上記アリールについて定義されているとおりである。例えば、５〜８員のヘテロアリールは、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される、最小で５環の員を有する。したがって、５〜８員のヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。
「シクロアルキル」とは、示されている環原子数を含有する、飽和の、単環式、二環式縮合または架橋多環式環構造体を意味する。例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。部分的に不飽和のシクロアルキルとは、少なくとも１つの結合が二重結合である、上で定義したシクロアルキルを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、本出願において定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、示されている１個以上の環炭素は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置きかえられており、Ｒが水素、Ｃ１〜４アルキル、または窒素保護基である（例えば、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）。例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノなどが含まれる。
「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）は、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）−陽性の切除不能かつ／または転移性の悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の患者の治療に適応される。ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）は、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）−陽性ＧＩＳＴの完全摘出後の成人患者を治療するためにも適応される。ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）は、慢性期のフィラデルフィア染色体−陽性の慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）と新たに診断された成人およびその小児患者、ならびにインターフェロン−アルファ治療が不成功に終わった、急性転化（ＢＣ）、移行期（ＡＰ）または慢性期（ＣＰ）のＰｈ＋ＣＭＬ患者を治療するためにも適応される。ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）は、治療選択肢の限られた以下の希有な障害、すなわち：再発または治療耐性フィラデルフィア染色体−陽性の急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）遺伝子再配列に伴う骨髄異形成性／骨髄増殖性疾患（ＭＤＳ／ＭＰＤ）；Ｄ８１６Ｖ ｃ−ＫＩＴ変異がないか、または未知のｃ−ＫＩＴ変異性状態を有する侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）；ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合キナーゼを有する好酸球増多症候群／慢性好酸球性白血病（ＨＥＳ／ＣＥＬ）（変異解析またはＦＩＳＨによりＣＨＩＣ２アレル欠失が実証されたもの）、ならびにＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合キナーゼ陰性もしくは未知のＨＥＳおよび／またはＣＥＬ患者に対して；ならびに切除不能の、再発性かつ／または隆起性皮膚線維肉腫転移巣（ＤＦＳＰ）を治療するための標的医薬品としても使用することもできる。
ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）（ニロチニブ）は、慢性期のフィラデルフィア染色体−陽性の慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）と新たに診断された成人患者を治療するために適応されている。ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）は、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））を含む別の治療からもはや利益を受けていない、もしくはそれに耐容性を示さないか、またはイマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）を含む他の治療を受けているが、それらに耐容できない成人を治療するためにも使用することができる。
ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）（ダサチニブ）は、慢性期におけるフィラデルフィア染色体−陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と新たに診断された成人を治療するため、および他の治療からの利益をもはや受けていないか、または他の治療に対して耐容性を示さない成人を治療するため、ならびにＡＬＬ患者のために使用される、処方医薬品である。
ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）（ボスチニブ）は、慢性期におけるフィラデルフィア染色体−陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と新たに診断された成人を治療するため、および他の治療からの利益をもはや受けていないか、または他の治療に対して耐容性を示さない成人を治療するため、ならびにＡＬＬ患者のために使用される、処方医薬品である。
式（Ｉ）の化合物は、様々な異性体を有することができる。例えば、いかなる不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することができる。二重結合における置換基、またはとりわけ環は、シス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）体で存在することができる。すなわち、本化合物は異性体混合物として、もしくは好ましくは純粋な異性体、好ましくは純粋なジアステレオマーとして、または純粋な鏡像異性体として存在することができる。以下の式（Ｉ）の化合物は、互変異性体で存在すると思われる。
以下の具体例における互変異性を例示すると、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（以下の右の構造）は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド（以下の左の構造）の互変異性体であり、またその逆でもある。
複数形（例えば化合物、塩）が使用される場合、これには単数（例えば、単一化合物、単一塩）が含まれる。「化合物（a compound）」は、（例えば、医薬製剤中に）２つ以上の式（Ｉ）の化合物（または、その塩）が存在することを排除するものではなく、「１つ（a）」とは、単に不定冠詞を表すに過ぎない。したがって、「１つ（a）」とは、好ましくは「１つ以上の」として、それほど好ましくはないが、あるいは「１つ（one）」として読解することができる。
用語「および／またはそのＮ−オキシド、その互変異性体、ならびに／または（好ましくは、薬学的に許容される）その塩」とは、式（Ｉ）の化合物が、そのまま、またはそのＮ−オキシドとの混合物中に、互変異性体（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸、またはエナミン−イミン互変異性による）として、あるいはその互変異性体との（例えば、等価な反応が引き起こされる）混合物中に、あるいは式（Ｉ）の化合物の塩、および／またはこれらの任意の形態、または２種以上のそのような形態の混合物として存在することができることをとりわけ意味している。
本明細書において与えられているいかなる式も、非標識体、および本化合物の同位体標識体を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置きかえられていることを除いて、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、またはその中に２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝試験（１４Ｃによる）、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメーイング技法、（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、適当な同位体標識試薬を用い、当業者に公知の従来の技法によって、または添付の実施例において記載されているものと類似の方法によって、一般に調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の低減または治療指数の改善に起因する、ある種の治療的利点をもたらすことができる。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
例えば、Ｒ３が水素であり、ＹがＣＨであるとここで示されている、式Ｉｂの化合物は、以下に示されるとおり、ピロリジニル環上に重水を取り込むことができる。
この重水素化形態（上記左）は、非重水素化形態（上記、右）と比べて、代謝性転換を受けにくい。
本発明は、アロステリックなミリストイル結合部位により、ＢＣＲ−ＡＢＬ１、またはＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の活性を阻害する能力がある化合物に関する。
一実施形態では、本発明の化合物に関すると、式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である：

（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され；Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され；Ｒ６は、ピラゾリル環の窒素に連結している場合、水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、またＲ６は、ピラゾリル環の炭素原子に連結している場合、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され；Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され；Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）。
さらなる実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である：

（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され；Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され；Ｒ６は、ピラゾリル環の窒素に連結している場合、水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、またＲ６は、ピラゾリル環の炭素原子に連結している場合、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され；Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され；Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）。
別の実施形態では、Ｒ１がピラゾリルであり、前記ピラゾリルが、無置換であるか、または１〜２つのＲ６基により置換されている、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、無置換ピラゾリルである。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ６基により置換されているピラゾリルである。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、２つのＲ６基により置換されているピラゾリルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、１つのＲ７基により置換されているピロリジン−１−イルである。
別の実施形態では、Ｙは、ＣＨおよびＮから選択される。
さらなる実施形態では、ＹはＮである。
さらなる実施形態では、ＹはＣＨである。
別の実施形態では、Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択される。
さらなる実施形態では、Ｙ１はＮである。
さらなる実施形態では、Ｙ１はＣＨである。
以下のさらなる実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩に適用する。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素およびハロから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択される。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、クロロジフルオロメトキシである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメトキシである。
別の実施形態では、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択される。
さらなる実施形態では、Ｒ６は、ピラゾリル環の窒素に連結している場合、水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
さらなる実施形態では、Ｒ６は、ピラゾリル環の炭素原子に連結している場合、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択される。
別の実施形態では、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択される。
さらなる実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。
さらなる実施形態では、Ｙ２は、ＣＦ２である。
さらなる実施形態では、Ｙ２は、Ｓ（Ｏ）０〜２である。
別の実施形態では、Ｙ３は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
さらなる実施形態では、Ｙ３は、クロロである。
さらなる実施形態では、Ｙ３は、フルオロである。
さらなる実施形態では、

から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、


から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、

から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、

である化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、化合物は、

から選択される。
薬理学および利用性
以下の「アッセイ」の項目において記載されている阻害検討に基づき、本発明による式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性に依存する障害に対する治療有効性を示す。特に、本発明の化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１（その野生型ＢＣＲ−ＡＢＬ１および／または変異体を含む）のアロステリックまたはミリストイル結合部位を阻害する。
ＢＣＲ−ＡＢＬ１のＡＴＰ競合性阻害剤とＢＣＲ−ＡＢＬ１のアロステリック阻害剤とを組み合わせることにより、ＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞における獲得耐性がインビトロで遅延する。驚くべきことに、本発明の化合物により３〜４日間毎に処理されたＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞は、約２８日後に獲得耐性を示す一方、ニロチニブまたはダサチニブにより３〜４日間毎に処理されたこれらの同じ細胞は、たった１８〜２１日後に獲得耐性を示す。さらに一層驚くべきことに、本発明の化合物とニロチニブまたはダサチニブのどちらか一方とを組み合わせて、ＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞を３〜４日毎に処理しても、少なくとも最初の６０日に、獲得耐性が観察されなかった。したがって、ＣＭＬにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質、ならびにＡＬＬおよびＡＭＬなどの他の造血性悪性腫瘍のサブセットの場合と同様に、ＡＴＰ結合部位に結合するＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤と組み合わせた本発明のミリストイル結合部位化合物は、ＡＢＬ１キナーゼ活性の上方調節を伴う増殖性疾患の治療にとってとりわけ重要である。
癌細胞は、浸潤突起（invapodia）を利用して、腫瘍の浸潤および転移の間に、細胞外マトリックスを分解する。ＡＢＬキナーゼ活性は、ＳＲＣ誘発性浸潤突起形成に必要であり、浸潤突起構造体および機能の個別の段階を調節する。したがって、本発明の化合物は、ＡＢＬ１の阻害剤として、転移性浸潤癌の治療のための治療法として使用される可能性を有している。
ＡＢＬ１キナーゼのアロステリック阻害剤は、最も一般的かつ最も進行性の原発性悪性脳腫瘍である神経膠芽腫を含む、脳癌を治療するために使用することができ、この場合、患者のサブセットにおいて、ＡＢＬ１発現が免疫組織化学に検知されている（Haberler C、Gelpi E、Marosi C、Rossler K、Birner P、Budka H、Hainfellner JA.、Immunohistochemical analysis of platelet-derived growth factor receptor-alpha、-beta、c-KIT、ABL1、and ABL2 proteins in glioblastoma: possible implications for patient selection for imatinib mesylate therapy.、J Neurooncol. 2006年、1月、76巻（2号）、105〜9頁）。しかし、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を用いる臨床試験は、恐らく薬物の脳の腫瘍内暴露が不十分であること、および血液脳関門障害がないこと(Holdhoffら、J Neurooncol. 2010;97(2):241-5)から、神経膠芽腫の患者では成功しなかった（Reardon DA、Dresemann G、Taillibert S、Campone M、van den Bent M、Clement P、Blomquist E、Gordower L、Schultz H、Raizer J、Hau P、Easaw J、Gil M、Tonn J、Gijtenbeek A、Schlegel U、Bergstrom P、Green S、Weir A、Nikolova Z. Multicentre phase II studies evaluating imatinib plus hydroxyurea in patients with progressive glioblastoma.、Br J Cancer.、2009年、12月15日、101巻（12号）、1995〜2004頁; Razis E、Selviaridis P、Labropoulos S、Norris JL、Zhu MJ、Song DD、Kalebic T、Torrens M、Kalogera-Fountzila A、Karkavelas G、Karanastasi S、Fletcher JA、Fountzilas G.、Phase II study of neoadjuvant imatinib in glioblastoma: evaluation of clinical and molecular effects of the treatment.、Clin Cancer Res.、2009年10月1日、15巻（19号）、6258〜66頁; Dresemann G. Imatinib and hydroxyurea in pretreated progressive glioblastoma multiforme: a patient series.、Ann Oncol.、2005年10月、16巻（10号）、1702〜8頁）。血液脳関門を通過するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の輸送は、実際には、前臨床試験において、Ｐ−糖タンパク質などの活性な排出トランスポーターにより制限されることが示されている。これは、ダサチニブの場合も同様である（Chen Y、Agarwal S、Shaik NM、Chen C、Yang Z、Elmquist WF.、P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib.、J Pharmacol Exp Ther. 2009年9月、330巻（3号）、956〜63頁）。放射線照射により、血液脳関門の開口が増強されることが知られている。マウスモデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）に対する多形膠芽細胞腫の応答は、毎日の放射線照射と組み合わせてＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を投与した場合、腫瘍成長の遅延および生存の向上と相関があった（Geng L、Shinohara ET、Kim D、Tan J、Osusky K、Shyr Y、Hallahan DE.、STI571（Gleevec）improves tumor growth delay and survival in irradiated mouse models of glioblastoma.、Int J Radiat Oncol Biol Phys.、2006年1月1日、64巻（1号）、263〜71頁）。したがって、脳への高い暴露を有するＡＢＬ１阻害剤は、神経膠芽腫および他の脳癌に対する確固たる治療手法となる。
ＣＮＳ−ＣＭＬ：Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）により治療された一部のＣＭＬ患者では、ＣＮＳ急性転化および不成功となることが報告されており、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の乏しい脳暴露により説明することができる（Kim HJ、Jung CW、Kim K、Ahn JS、Kim WS、Park K、Ko YH、Kang WK、Park K. Isolated blast crisis in CNS in a patient with chronic myelogenous leukemia maintaining major cytogenetic response after imatinib.、J Clin Oncol.、2006年8月20日、24巻（24号）、4028〜9頁; Radhika N、Minakshi M、Rajesh M、Manas BR、Deepak Kumar M.、Central nervous system blast crisis in chronic myeloid leukemia on imatinib mesylate therapy: report of two cases.、Indian J Hematol Blood Transfus.、2011年3月、27巻（1号）、51〜4頁）。実際、ＣＭＬ患者では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）濃度は、血漿中よりもＣＮＳの方が、実際のところかなり低い（約１００分の１）（Leis JF、Stepan DE、Curtin PT、Ford JM、Peng B、Schubach S、Druker BJ、Maziarz RT. Central nervous system failure in patients with chronic myelogenous leukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated with imatinib（STI-571）.、Leuk Lymphoma.、2004年4月、45巻（4号）、695〜8頁）。したがって、高い脳暴露を示す本発明に由来するＡＢＬ１阻害剤は、ＣＮＳ−ＣＭＬを含むＣＭＬに対する治療開発にとって有効な手法となる。
本発明の化合物は、ウイルス性疾患の治療において有用となり得る。例えば、ウイルス感染症は、ポックスウイルスおよびエボラウイルスの場合と同様に、ＡＢＬ１キナーゼ活性により媒介され得る。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＴａｓｉｇｎａ（登録商標）は、インビトロで、感染した細胞からエボラウイルス粒子が放出するのを阻止することが示されている（Kalman, Daniel; Bornmann、William Gerard、Methods of use of non-ATP competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection、PCT国際特許出願 2007年、ＷＯ２００７００２４４１、Garcia Mayra; Cooper Arik; Shi Wei; Bornmann William; Carrion Ricardo; Kalman Daniel; Nabel Gary J. Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the ABL1 Tyrosine Kinase.、Science translational medicine、2012年、4巻、123ra24頁）。したがって、ＡＢＬ１キナーゼを阻害する本発明の化合物は、病原体の複製能力の低下を期待することができる。
本発明の化合物は、ニューロン（neural）変性の治療にも有用となり得る。天然のＡＢＬ１チロシンキナーゼは、健常な成人脳では比較的静止状態のままでいるが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、および他の変性疾患などの神経変性疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患、ならびに老化を含む、ＣＮＳ疾患の患者の脳中では活性化される恐れがある。
パーキンソン病は、２番目に流行している慢性神経変性疾患であり、最も一般的な家族性常染色体劣性型が、Ｅ３ユビキチンリガーゼであるパーキンにおける変異によって引き起こされている。最近の研究により、散発性パーキンソン病の患者の線条体において、活性化ＡＢＬ１／ＡＢＬ２が発見されることが示された。同時に、パーキンはチロシンがリン酸化され、これにより、パーキン基質の蓄積により示されるとおり、そのユビキチンリガーゼおよび細胞防御活性の喪失を引き起こした（Ko HS、Lee Y、Shin JH、Karuppagounder SS、Gadad BS、Koleske AJ、Pletnikova O、Troncoso JC、Dawson VL、Dawson TM. Phosphorylation by the c-Abl protein tyrosine kinase inhibits parkin’s ubiquitination and protective function.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2010年9月21日、107巻（38号）、16691〜6頁; Imam SZ、Zhou Q、Yamamoto A、Valente AJ、Ali SF、Bains M、Roberts JL、Kahle PJ、Clark RA、Li S. Novel regulation of parkin function through c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation: implications for Parkinson’s disease.、J Neurosci.、2011年1月5日、31巻（1号）、157〜63頁）。これらの２つの研究はまた、パーキンソン病の細胞中、または動物モデルにおいて、ＡＢＬ１キナーゼの薬理学的阻害または遺伝子ＡＢＬ１ノックダウンにより、パーキンのチロシンリン酸化が防止され、インビボとインビトロの両方において、Ｅ３リガーゼ活性および細胞防御機能が回復されることも示した。これらの結果は、パーキンのＡＢＬ１依存性チロシンリン酸化は、パーキン機能の喪失、および散発性ＰＤの疾患進行をもたらす、主要な翻訳後修飾であることを示している。したがって、本発明の化合物が、ＡＢＬ１のミリステート結合部位を阻害する能力は、パーキンソン病の進行を阻止するための新規な治療機会の提供を期待することができる。
アルツハイマー病は、以下の２つの主要な顕著な特徴を特徴としている。すなわち、アミロイドプラークの発生をもたらす神経毒性アミロイド−βの細胞外沈着、および神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生に寄与する、過リン酸化タウの細胞内蓄積である。
アミロイド−βのレベルは、野生型モルモットの脳および細胞モデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）による髄膜下治療後に低下する（Netzer WJ、Dou F、Cai D、Veach D、Jean S、Li Y、Bornmann WG、Clarkson B、Xu H、Greengard P.、Gleevec inhibits beta-amyloid production but not Notch cleavage.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2003年10月14日、100巻（21号）、12444〜9頁）。上記の同じグループは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、ガンマ−セクレターゼ基質であるＡＰＰ−ＣＴＦとのＧＳＡＰ相互作用を防止する新規なメカニズムによりアミロイド−βの低下作用を実現することを提唱している（He G、Luo W、Li P、Remmers C、Netzer WJ、Hendrick J、Bettayeb K、Flajolet M、Gorelick F、Wennogle LP、Greengard P.、Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease.、Nature.、2010年9月2日、467巻、（7311号）、95〜8頁）。この研究において、ＧＳＡＰ／ＡＰＰ−ＣＴＦを阻害するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の作用は、マイクロモル濃度でしか観察されなかった。別のグループは、ＡＰＰ（すなわち、Ｔｙｒ６８２）の細胞内ドメインのチロシンリン酸化により、インビボでアミロイド−β形成を促進するアミロイド形成ＡＰＰプロセシングが調節されることを示した（Barbagallo AP、Weldon R、Tamayev R、Zhou D、Giliberto L、Foreman O、D’Adamio L.、Tyr（682）in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo.、PLoS One.、2010年11月16日、5巻（11号）、e15503頁）。他の研究により、ＡＢＬ１癌遺伝子の構成的活性型を発現する細胞において、ＡＰＰがチロシンリン酸化されることを示した（Zambrano N、Bruni P、Minopoli G、Mosca R、Molino D、Russo C、Schettini G、Sudol M、Russo T.、The beta-amyloid precursor protein APP is tyrosine-phosphorylated in cells expressing a constitutively active form of the Abl protoncogene.、J Biol Chem. 2001年6月8日、276巻（23号）、19787〜92頁）。これらのデータはともに、毒性アミロイド−βペプチドおよびその後のアミロイドプラークの形成のための、ＡＢＬ１依存性アミロイド形成ＡＰＰプロセシングを示唆している。したがって、ＡＢＬ１阻害剤は、アルツハイマー患者において、アミロイドプラーク形成を低下させることが予期される。
タウは、細胞モデルにおいて、チロシン１８、１９７、３１０、および３９４においてＡＢＬ１キナーゼによりリン酸化されていることが示されており、タウｐＹ３９４は、ＡＤ患者の脳中の損傷ＮＦＴにおいて存在していることが示されている。
ＡＢＬ１は、顆粒空胞変性と共局在するＹ４１２（活性化の指標）か、またはＧＶＤの他に、典型的な損傷であるアミロイドプラークと共局在するＴ７３５のどちらかのリン酸化（神経原線維変化（ＮＦＴ））により示される、散発性アルツハイマー病患者の脳において活性化されている。アミロイド−βおよび酸化ストレスが、ニューロン培養におけるＡＢＬ１キナーゼを活性化し、大脳内に線維性アミロイドペプチドを注射すると、ＡＢＬ１の発現および下流エフェクターｐ７３の向上がもたらされる。トランスジェニックマウス（ＡＤのＡＰＰ／Ｓｗｅマウスモデル）は、脳内のＡＢＬ１レベルがより高いことを示しており、これらのマウスをＡＢＬ１阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）により治療すると、タウのリン酸化がマウスの脳内で低下した。前脳ニューロンにおける構成的に活性なＡＢＬ１を発現するトランスジェニックマウスモデルは、脳において、ニューロンの喪失、重症なニューロン炎症、およびタウのチロシンリン酸化を示した（総説は、Schlatterer SD、Acker CM、Davies P.、c-Abl in neurodegenerative disease.、J Mol Neurosci.、2011年11月、45巻（3号）、445〜52頁を参照されたい）。
これらのすべての結果に基づくと、アミロイドプラークと神経原線維変化の両方の病変の発症について、アルツハイマー病因におけるＡＢＬ１キナーゼの役割に関する証拠が存在している。
さらに、活性化ＡＢＬ１は、散発性アルツハイマー病の他に、Ｎ２７９ＫおよびＰ３０１Ｌ変異体による前頭側頭型認知症、ピック病、およびグアムパーキンソン−認知症の患者の脳における場合を含む、他のタウオパシーにも存在している（Schlatterer SD、Acker CM、Davies P.、c-Abl in neurodegenerative disease.、J Mol Neurosci.、2011年11月、45巻（3号）、445〜52頁）。
したがって、ＣＮＳにおいてＡＢＬ１を阻害することによる本発明の化合物は、アルツハイマー病、ならびに他のβ−アミロイドーシス（血管性認知症など）および他のタウオパシー（前頭側頭型認知症およびピック病など）に対する治療法を開発するための有効な手法となる。
ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）は、エンドソーム−リソソーム系における遊離コレステロールおよび糖スフィンゴ脂質の蓄積、ならびに特に小脳のプルキンエニューロンの進行性ニューロン死を特徴とする、致死性常染色体劣性障害である。ＮＰＣのマウスモデルにおいて、下流標的であるアポトーシス促進性ＡＢＬ１、およびｐ７３標的遺伝子が、小脳中で発現する。プルキンエニューロンの喪失を予防する、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）によるＡＢＬ１の阻害により、神経症状が改善され、生存率が向上した。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）のそのような生存促進効果は、ｐ７３アポトーシス促進性標的遺伝子のｍＲＮＡレベルの低下と相関した（Alvarez AR、Klein A、Castro J、Cancino GI、Amigo J、Mosqueira M、Vargas LM、Yevenes LF、Bronfman FC、Zanlungo S.、Imatinib therapy blocks cerebellar apoptosis and improves neurological symptoms in a mouse model of Niemann-Pick type C disease.、FASEB J.、2008年10月、22巻（10号）、3617〜27頁）。したがって、ＡＢＬ１キナーゼの阻害による本発明の化合物は、ＮＰＣなどのアポトーシス促進性ＡＢＬ１／ｐ７３経路により引き起こされる疾患に対する治療法開発の有効な手法となる。
プリオン疾患モデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は有益な効果を示した。Ｇｌｅｅｖｅｃは、末梢からＣＮＳへのプリオンの伝播を阻害することにより、プリオンの神経侵襲を遅延させる（Yun SW、Ertmer A、Flechsig E、Gilch S、Riederer P、Gerlach M、Schatzl HM、Klein MA.、The tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion propagation in the periphery.、J Neurovirol.、2007年8月、13巻（4号）、328〜37頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＡＢＬ１欠損は、プリオン感染細胞中のＰｒＰＳｃの細胞クリアランスを誘発した（Ertmer A、Gilch S、Yun SW、Flechsig E、Klebl B、Stein-Gerlach M、Klein MA、Schatzl HM.、The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cells.、J Biol Chem.、2004年10月1日、279巻（40号）、41918〜27頁）。したがって、本発明からの新規ＡＢＬ１阻害剤は、クロイツフェルト−ヤコブ病などのプリオン病の治療に対する有効な治療手法ともなる。
Ｘ連鎖劣性エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィーは、核アーキテクチャにおける役割、すなわち遺伝子調節およびシグナル伝達を有する核膜タンパク質である、エメリンの変異により引き起こされる。最近の研究により、エメリンは、細胞モデルにおいてＡＢＬ１により直接チロシンリン酸化されること、およびエメリンのリン酸化状態により、ＢＡＦなどの他のタンパク質に結合しているエメリンに変化させることが示されている。ひいては、これにより、核から細胞質基質区画への変異エメリンの局在異常、およびその結果となる、核エンベロープにおけるシグナル伝達経路（複数可）のための下流エフェクターおよびシグナルインテグレーターの変化を説明することができる（Tifft KE、Bradbury KA、Wilson KL.、Tyrosine phosphorylation of nuclear-membrane protein emerin by SRC, ABL1 and other kinases.、J Cell Sci.、2009年10月15日、122巻（Pt 20）、3780〜90頁）。有糸分裂と中間期の両方の間のエメリン−ラミン相互作用の変化は、筋ジストロフィーの病理学と関連がある。さらに、別の研究からの結果により、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、ｍｄｘマウスにおける骨格筋ジストロフィーを減衰させることが実証されている（Huang P、Zhao XS、Fields M、Ransohoff RM、Zhou L.、Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice.、FASEB J.、2009年8月、23巻（8号）、2539〜48頁）。
したがって、本発明からの新規ＡＢＬ１阻害剤は、骨格および筋ジストロフィーの治療のための治療手法にもなる。
さらに、ＡＢＬ１キナーゼは、急性ＣＮＳ疾患（脳卒中、および外傷性脳障害または脊髄損傷、慢性ＣＮＳ疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および運動ニューロン疾患など））から、非ＣＮＳ炎症性疾患、および自己免疫疾患（糖尿病、肺線維症など）までの範囲に及ぶ、様々なヒト疾患に関与する炎症および酸化ストレスという２つのメカニズムにおいて、役割を果たしている。
例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、様々な全身性硬化症の前臨床モデルにおいて線維症を予防して、定着した線維症の回帰を引き起こし（Akhmetshina A、Venalis P、Dees C、Busch N、Zwerina J、Schett G、Distler O、Distler JH.、Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established fibrosis.、Arthritis Rheum. 2009年1月、60巻（1号）、219〜24頁）、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性肺線維症における抗線維化作用を示す（Aono Y、Nishioka Y、Inayama M、Ugai M、Kishi J、Uehara H、Izumi K、Sone S.、Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.、Am J Respir Crit Care Med.、2005年、6月1日、171巻（11号）、1279〜85頁）。別の研究により、イマチニブとニロチニブの両方が、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性急性肺損傷および肺線維症を減衰させることが示された（Rhee CK、Lee SH、Yoon HK、Kim SC、Lee SY、Kwon SS、Kim YK、Kim KH、Kim TJ、Kim JW.、Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice.、Respiration.、2011年、82巻（3号）、273〜87頁）。これらの研究では、著者らは、Ｒｈｅｅらによる研究において対象となった、ＰＤＧＦＲに関連するメカニズムの関わりに着目していたが（Respiration.、2011年、82巻（3号）、273〜87頁）、イマチニブよりも強力なｃ−ＡＢＬ阻害剤であるニロチニブが、優れた治療的抗線維化作用を示し、こうして、肺炎症を含むヒト疾患の治療のためのｃ−ＡＢＬ阻害剤の治療適応可能性を裏付けている。別の研究では、マウスを高酸素状態に暴露すると、ダイナミン２リン酸化、および反応性酸素種の生成、ならびに肺漏出に必要なＡＢＬ１活性化が向上した（Singleton PA、Pendyala S、Gorshkova IA、Mambetsariev N、Moitra J、Garcia JG、Natarajan V.、Dynamin 2 and c-Abl are novel regulators of hyperoxia-mediated NADPH oxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium.、J Biol Chem.、2009年12月11日、284巻（50号）、34964〜75頁）。
したがって、これらのデータにより、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、肺炎症を含むヒト疾患の治療のための治療的適用可能性を有することが示される。
ＦＡＫ応答の修飾を経たインスリンによるＡＢＬ１活性化は、分裂促進性対代謝性インスリン受容体シグナル伝達に向かわせる際に重要な役割を果たし得る（Genua M、Pandini G、Cassarino MF、Messina RL、Frasca F.、c-Abl and insulin receptor signalling.、Vitam Horm. 2009年、80巻、77〜105頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）などのｃ−Ａｂｌ阻害剤は、非肥満性糖尿病マウスにおける１型糖尿病を反転させることが示されている（Louvet C、Szot GL、Lang J、Lee MR、Martinier N、Bollag G、Zhu S、Weiss A、Bluestone JA.、Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic mice.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2008年12月2日、105巻（48号）、18895〜900頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）による糖尿病の改善は、ＡＢＬ１のｍＲＮＡのｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンに似ていた（Hagerkvist R、Sandler S、Mokhtari D、Welsh N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate（Gleevec）: role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning.、FASEB J.、2007年2月、21巻（2号）、618〜28頁）。
したがって、本発明からの新規ＡＢＬ１阻害剤は、ヒト糖尿病の治療のための治療的適用可能性を有する。
本発明からのＡＢＬ１阻害剤は、上記の疾患のための１つ以上の既存治療と併用することができる。例えば、本発明からのＡＢＬ１阻害剤は、パーキンソン病の治療のために、レボドパもしくは他のＬ−ドーパ含有医薬、またはドーパミンアゴニストと併用することができ、あるいはアルツハイマー病の治療のために、エクセロンカプセル剤もしくは経皮用パッチ剤などのコリンエステラーゼ阻害剤と併用することができる。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、造血幹細胞（ＨＳＣ）における、染色体均衡相互転座により、ＢＣＲ−ＡＢＬ１のハイブリッド遺伝子が生じる。後者の遺伝子は、発癌性ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質をコードする。ＡＢＬ１は、細胞増殖、接着およびアポトーシスを調節する際に基本的な役割を果たす、厳密に調節されているタンパク質チロシンキナーゼをコードする一方、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合遺伝子は構成的に活性化されているキナーゼをコードする。この活性化キナーゼはＨＢＣを形質転換して、クローナル増殖の調節解除、骨髄間質に接着する能力の低下、および変異誘発性刺激に対するアポトーシス応答の低下を示す表現型を産生し、徐々により悪性の形質転換物となる。生成した顆粒球は成熟したリンパ球には発達せず、循環血液中に放出されて、成熟細胞の不足および感染に対する感受性の向上をもたらす。ＢＣＲ−ＡＢＬ１のＡＴＰ競合性阻害剤により、キナーゼが分裂促進性経路および抗アポトーシス経路を活性化するのが防止され（例えば、ＰＩ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５）て、ＢＣＲ−ＡＢＬ１表現型細胞の死亡に至り、これによりＣＭＬに対する有効な治療法が実現することが実証された。ＫＣＬ−２２細胞系（ＤＳＭＺ社（Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ドイツ）から購入）は、１９８１年に急性転化したフィラデルフィア染色体−陽性ＣＭＬを有する３２歳の女性の胸水から確立したものであり、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合遺伝子およびｐ５３変異体に至るｔ（９；２２）を含有していると記載されている。ＫＣＬ−２２細胞系は、本発明の化合物のインビボ有効性を示すための、異種移植片モデルにおいて使用することができる（以下のアッセイの項目を参照されたい）。こうして、ＢＣＲ−ＡＢＬ１（その変異体を含む）阻害剤としての本発明の化合物は、ＡＬＬまたはＣＭＬ白血病などの、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の過剰発現に関連する疾患の治療法にとってとりわけ好適なものとなる。
本発明の化合物は、インビトロ抗腫瘍活性を有することも実証されている。インビトロ抗腫瘍活性は、例えば、Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１、ＫＣＬ−２２、Ｋ−５６２、ＭＥＧ−０１、ＫＹＯ−１、ＬＡＭＡ−８４、ＫＵ８１２、ＥＭ−２、ＣＭＬ−Ｔ１、ＢＶ−１７３、またはＡＬＬ−ＳＩＬなどの白血病細胞系を使用して試験される。
本発明には、癌を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、そのような治療を必要としている対象に投与することを含む、方法が含まれる。
さらなる実施形態は、対象に追加的な治療剤を投与することを含む。
さらなる実施形態では、この追加的な治療剤は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ドスチニブ（dosutinib）、ラドチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、異なるＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤である。
別の実施形態では、ＢＣＲ−ＡＢＬ１により媒介される状態を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、その治療を必要としている対象に投与することを含む、方法である。
ＢＣＲ−ＡＢＬ１は、１種以上の変異体を含有できる。これらの変異には、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｆ３５９Ｃ、およびＦ３５９Ｖが含まれる（UJane F. Apperley. Part 1: Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncology 2007年、8巻、1018頁）。
さらなる実施形態では、ＢＣＲ−ＡＢＬ１により媒介される状態を治療する方法であって、ＢＣＲ−ＡＢＬ１が、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｆ３５９ＣおよびＦ３５９Ｖから選択される、１つ以上の変異を含む、方法である。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が非経口的に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所、または鼻腔内に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が全身的に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が哺乳動物である、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が霊長類である、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者がヒトである、前記の方法に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、ＡＢＬ１／ＢＣＲ−ＡＢＬ１媒介性障害を治療する方法に関する。
別の態様では、癌の治療に使用するための、上記の式Ｉの化合物、またはその任意の具体的な実施形態である。
さらなる態様では、この癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病である。
別の態様では、癌の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその任意の具体的な実施形態は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、付加的な化合物と組み合わされる。
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドである。
さらなる態様では、式Ｉの化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドの薬学的に許容される塩である。
さらなる態様では、付加的な化合物は、逐次投与される。
さらなる態様では、付加的な化合物は、同時に投与される。
さらなる態様では、付加的な化合物は、ニロチニブである。
さらなる態様では、付加的な化合物は、イマチニブである。
さらなる態様では、付加的な化合物は、ダサチニブである。
さらなる態様では、付加的な化合物は、ボスチニブである。
さらなる態様では、付加的な化合物は、ポナチニブである。
さらなる態様では、付加的な化合物は、バフェチニブである。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、ＡＢＬ１／ＢＣＲ−ＡＢＬ１媒介性障害を治療する方法に関する。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つ以上の上記化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合したものを含めた、固体または液体形態で投与するために、特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水溶液剤もしくは非水溶液剤、または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤として）、または徐放性製剤による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤として）、または皮膚に施用するスプレー剤、（４）膣内、または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下、（６）眼内、（７）経皮的、（８）鼻内、（９）肺内、または（１０）鞘内である。
本明細書で使用される「治療有効量」という言い回しは、妥当な利益／リスク比で、任意の医学的治療を施用される動物における少なくとも細胞の部分集団において、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」という言い回しは、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれている、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という言い回しは、薬学的に許容される物質、組成物もしくはビヒクル（液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、マグネシウムタルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）など）、または１つの器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の別の部分に対象化合物を運ぶかまたは輸送する際に関与する、溶媒封入物質を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者にとって有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、（１）糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）、（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなど）、（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤（カカオ脂および坐剤用ワックス（suppository wax）など）、（９）オイル（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）、（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤中に使用される他の非毒性適合物質、が含まれる。
上で説明したとおり、本発明の化合物のある種の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される酸との薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離塩基形態の本発明の精製済み化合物と適切な有機酸もしくは無機酸との反応と、その後の精製中に、こうして形成した塩の単離とを別々に行うことにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれる（例えば、Bergeら（1977年）「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.66巻、1〜19頁を参照されたい）。
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機酸または無機酸からの、本化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
他の場合では、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例では、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離酸形態の精製済み化合物と適切な塩基（薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩など）、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンとの反応を別々に行うことにより、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記のBergeらのものを参照されたい）。
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も、本組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫化水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、（２）油溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）および、（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。
本発明の製剤には、経口、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適しているものが含まれる。本製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であることがあり、また製剤分野で周知のいかなる方法によって調製してもよい。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、治療されるホスト、特定の投与形式に応じて変わることになろう。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量となろう。一般に、１００パーセントから、この量は、約０．１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲となろう。
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、およびポリマー担体（例えば、ポリエステルおよびポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤、および本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口的に生体利用可能なものにする。
これらの製剤または組成物を調製する方法には、本発明の化合物と、担体および、任意に、１種以上の補助成分とを混合することが含まれる。一般に、本製剤は、本発明の化合物を、液体担体または微粉砕状固体担体、またはそれらの両方と均質に、かつしっかりと混合し、次に、必要に応じて、製品に成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液剤、懸濁剤または固体分散剤として、あるいは水中油もしくは油中水型液状エマルション剤として、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、パステル剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、ならびに／または口腔洗浄剤などとしての形態とすることができ、各々は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
本発明の固体分散製剤は、例えば、本発明の化合物、添加剤（ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）ＶＡ６４（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４またはコポビドン）などのコポリマー）のアモルファス分散を含む。この固体分散は、低粘性ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３、ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ３など）によりさらに強化することができる。本発明の固体分散製剤の調製に関するより具体的な詳細については、以下の実施例４１を参照されたい。
本発明の一実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）、および１〜２種の添加剤を含む医薬組成物であり、この添加剤は、ＨＰＭＣ ＡＳ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ ＶＡ６４およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯから選択される。
さらなる実施形態では、この添加剤は、ＰＶＰ ＶＡ６４、およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３である。
さらなる実施形態では、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３の割合は、３０％〜４５％の範囲にあり、ＰＶＰ ＶＡ６４の割合は、３０％〜４５％の範囲にあり、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）の割合は、２０％〜３０％の範囲にある。
さらなる実施形態では、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３の割合は、３７．５％であり、ＰＶＰ ＶＡ６４の割合は、３７．５％であり、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）の割合は、２５％である。
経口投与のための本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種以上の薬学的に許容される担体、および／または以下、すなわち（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）、（３）保湿剤（グリセロールなど）、（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなど）、（５）溶解遅延剤（solution retarding agent）（パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）および界面活性剤（ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなど）、（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など）、（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物など）、（１０）着色剤、ならびに（１１）放出制御剤（クロスポビドンまたはエチルセルロースなど）のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物は、緩衝剤も含んでもよい。同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖としてのそのような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質シェルおよび硬質シェルゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固形剤形（糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤など）は、任意に刻み目を付けられるか、または医薬製剤化技術において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどの、コーティングならびにシェルと共に調製することができる。上記の固形剤形は、それらの中に、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすよう、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを使用して、活性成分をゆっくりまたは制御して放出するのを実現するよう、製剤化することもできる。上記の固形剤形は、急速放出用に、例えば凍結乾燥して製剤化してもよい。上記の固形剤形は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、または滅菌水もしくはある他の注射用滅菌媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、不透明化剤を任意に含有していてもよく、それらが活性成分（複数可）だけ、または消化管のある種の部分で優先的に、任意に遅延的に活性剤を放出する組成物からなっていてもよい。使用することができる埋込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、１種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロ封入形態にすることもできる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など）などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、本経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を包含してもよい。
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、この坐剤は、１つ以上の本発明の化合物と１種以上の適切な非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む）とを混合することにより調製することができ、かつ室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出することになろう。
膣投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤も含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤とを滅菌条件下で混合してもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は追加的に、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含むことができる。
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流動を増加させるために使用することができる。このような流動速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのどちらかにより制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液剤もしくは非水溶液剤、分散剤、懸濁剤もしくはエマルション剤、または滅菌散剤（これは、使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液中で再構成することができ、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質（これは、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする）を含有していてもよい）、あるいは懸濁化剤、あるいは増粘剤とを組み合わせて含む。
本発明の医薬組成物において使用することができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、ならびに注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合、要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含んでもよい。対象化合物に対する微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も組成物中に含ませることが望ましいことがある。さらに、注射可能な医薬形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤の含有によりもたらすことが可能である。
一部の場合、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性またはアモルファス性物質の液体懸濁剤を使用することにより、達成することができる。次に、該薬物の吸収速度は、溶出速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に該薬物を溶解するかまたは懸濁させることにより達成される。
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を取り込ませることによっても調製される。
本発明の化合物が、ヒトおよび動物に製薬として投与される場合、その製薬は、それ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含有している医薬組成物として、薬学的に許容される担体と一緒に与えることができる。
本発明の調製物は、経口、非経口、局所、または直腸に与えられてもよい。それらは、当然ながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などにより、錠剤またはカプセル剤の形態で投与され、注射、注入または吸入による投与、ローション剤または軟膏剤による局所、および坐剤による直腸がある。経口投与が好ましい。
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という言い回しは、経腸および局所投与以外の投与形式、通常注射によるものを意味しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜下、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経器官、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、髄腔内および胸骨内注射ならびに注入を含む。
「全身投与」、「全身的に投与される」「末梢投与」、および「末梢に投与される」という言い回しは、本明細書で使用する場合、患者の全身に入り込み、こうして代謝過程および他の類似過程にさらされるよう、中枢神経系に直接以外に、化合物、薬物または他の物質を投与することを意味する（例えば、皮下投与）。
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによるものとして）、直腸、経膣、非経口的、大槽内、および局所（散剤、軟膏剤または点眼剤によるものとして）（口腔および舌下を含む）を含めた任意の適切な投与経路により治療するために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物が、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を示さないで、具体的な患者、組成物、および投与形式に対して所望の治療応答を実現するのに有効な活性成分の量が得られるよう、変動することができる。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の具体的な化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される具体的な化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度およびその程度、治療期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、ならびに医学技術において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存することになろう。
当技術分野の通常の技量を有する医師または獣医師は、医薬組成物の要求される有効量を容易に決定し、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、所望の治療効果を実現するため、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を必要とされるよりも低いレベルから開始し、所望の効果が実現するまで投与量を徐々に増加することができる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果が生じるのに有効な最低用量となる化合物の量になろう。そのような有効用量は、上に記載されている要因に、一般に依存することになろう。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、示されている鎮痛効果を得るために使用する場合、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲となろう。
所望の場合、活性化合物の有効な１日全体の用量は、終日適切な間隔で個別に投与される、２回、３回、４回、５回、６回以上の分割用量として、任意に単位剤形で投与することができる。
ヒトＰＫパラメーターを評価するために、インビボにおけるＰＫパラメーターを利用することができる。ヒトＰＫの予測に関する当技術分野で公知の様々な方法を適用して、予測ヒトクリアランスを見積もることができる。例えば、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）は、３ｍＬ／分／ｋｇと見積もられ、また分布体積は１Ｌ／ｋｇと見積もられた。したがって、ヒトの実施例９に関する計画有効１日用量は、９０〜１３０ｍｇ／日の間と見積もられた。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、医薬製剤（組成物）として化合物を投与することが望ましい。
本発明による化合物は、他の製薬と同様に、ヒトまたは獣医学医薬品において使用するのに便利な任意の方法で投与するために製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つ以上の上記の対象化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するようになされたものを含めた、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性もしくは非水性溶液剤または懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌へ施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤）による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚、肺、もしくは粘膜に施用するスプレー剤として）、（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下または口腔、（６）眼内、（７）経皮的、または（８）鼻によるものである。
用語「治療」は、やはり予防、治療、および治癒を包含するよう意図されている。
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ；ならびに一般に家禽およびペットなどの他の哺乳動物を含む、必要としている任意の動物である。
マイクロエマルション化技術は、一部の親油性（水不溶性）製薬剤の生体利用率を改善することができる。例には、トリメトリン（Dordunoo, S. K.ら、Drug Development and Industrial Pharmacy、17巻（12号）、1685〜1713頁、1991年）、およびREV 5901（Sheen, P. C.ら、J Pharm Sci 80巻（7号）、712〜714頁1991年）が含まれる。とりわけ、マイクロエマルション化は、循環系の代わりに、リンパ系に優先的に吸収するよう向かわせることにより生体利用率が高まり、これにより肝臓を迂回することになり、肝胆循環中で該化合物の破壊が防止される。
適切な両親媒性担体はすべて意図されているが、現在のところ好ましい担体は、一般に、一般に安全だと認識されている（Generally-Recognized-as-Safe）（ＧＲＡＳ）地位を有しているものであって、かつ溶液が複雑な水相（ヒトの胃腸管で見られるものなど）に接触するようになると、後期段階で本発明の化合物を溶解すること、およびその化合物をマイクロエマルション化することのどちらも行うことができるものである。通常、これらの要件を満足する両親媒性成分は、ＨＬＢ（親水性と親油性のバランス）値が２〜２０を有しており、かつその構造が、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の脂肪族直鎖ラジカルを含有しているものである。例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−ｓｅｒｉｅｓ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべて、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、フランス）により製造されて流通されている）、ＰＥＧ−モノオレート、ＰＥＧ−ジオレート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０など（米国および世界中のいくつかの会社により製造されて流通されている）を含む、市販の両親媒性担体が特に意図されている。
本発明で使用するに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解するものであって、ベシクル形成性脂質に共有結合することができ、かつ毒性作用なしにインビボで許容される（すなわち、生体適合性である）ものである。適切なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが含まれる。好ましいポリマーは、分子量が、約１００または１２０ダルトンから、最大約５，０００または１０，０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトンから約５，０００ダルトンを有するものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、分子量が約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００〜約５，０００ダルトンを有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、このポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、その中のモノマー数によっても定義することができる。本発明の好ましい実施形態は、少なくともおよそ３種のモノマーからなるポリマーを利用するものであり、そのようなＰＥＧポリマーは、３種のモノマーからなる（約１５０ダルトン）。
本発明で使用するに適し得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、およびヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが含まれる。
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸（butic acid））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびそれらのブレンド、混合物、またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
シクロデキストリンは、ギリシャ文字である、アルファ、ベータまたはガンマによりそれぞれ呼ばれる、６、７または８グルコース単位からなる環状オリゴ糖である。６個未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンが存在するとは知られていない。グルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合により連結されている。糖単位のいす形配座の結果として、二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３位）はすべて、環の一方側に位置している一方、Ｃ−６位の一級ヒドロキシル基はすべて、もう一方の側に位置している。その結果、外部の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの穴は、Ｃ−３およびＣ−５原子の水素、およびエーテル様酸素により覆われているので、疎水性である。これらのマトリックスにより、例えば、１７−ベータ−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む、様々な比較的疎水性の化合物との錯体形成が可能になる（例えば、van Udenら、Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38巻、1-3-113頁（1994年）を参照されたい）。錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、および水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学的性質の一般的な総説に関しては、Wenz, Agnew.、Chem. Int. Ed. Engl.、33巻、803〜822頁（1994年）を参照されたい。
シクロデキストリン誘導体の物理化学性質は、置換の種類およびその程度に強く依存する。例えば、水中におけるそれらの溶解度は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から１４７％可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）までの範囲にある。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶である。シクロデキストリンの特性により、それらの溶解度を増加、または減少させることにより、様々な製剤成分の溶解度を制御することができる。
それらの調製のための多数のシクロデキストリンおよび方法が記載されている。例えば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ（Ｉ）ら（米国特許第３，４５３，２５９号）およびＧｒａｍｅｒａら（米国特許第３，４５９，７３１号）は、電気的に中性なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体には、陽イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号］、不溶性架橋化シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ、米国特許第３，４２０，７８８号）、および陰イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号］が含まれる。陰イオン性性質を有するシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が、親シクロデキストリンに付加されている［上記のＰａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）を参照されたい］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が、Ｓｔｅｌｌａらにより記載されている（米国特許第５，１３４，１２７号）。
リポソームは、水性内部区画を取り囲む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソームは、膜のタイプ、およびサイズにより特徴づけることができる。小単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）は、単一膜を有しており、通常、０．０２〜０．０５μｍの間の直径を有している。大単一ラメラベシクル（ＬＵＶＳ）は、通常、０．０５μｍより大きい。オリゴラメラ大ベシクルおよび多重層ラメラベシクルは、複数の、通常、同心円膜層を有しており、通常０．１μｍより大きい。いくつかの非同心円膜を有するリポソーム、すなわちより大きなベシクル内部に含有されているいくつかのより小さなベシクルは、多重小胞性ベシクル（multivesicular vesicle）と呼ばれる。
本発明の一態様は、本発明の化合物を含有しているリポソームを含む製剤であって、このリポソーム膜が、リポソームの収容力の増加をもたらすよう製剤化されている、製剤である。あるいは、または、さらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内部に含有され得るか、またはその上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤により凝集して、リポソームの内部空間内に収容され得る。これらの場合、リポソーム膜は、活性剤−界面活性剤の凝集体の崩壊作用に耐えるよう、製剤化される。
本発明の一実施形態によれば、リポソームの二層脂質は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が、この二層脂質の内部表面からリポソームにより封入されている内部空間まで延びるよう、およびこの二層脂質の外部から周囲環境にまで延びるよう、上記ＰＥＧにより誘導体化されている脂質を含有している。
本発明のリポソーム内部に含有されている活性剤は、可溶化形態にある。界面活性剤と活性剤の凝集体（対象となる活性剤を含有しているエマルションまたはミセルなど）は、本発明によるリポソームの内部空間内に取り込まれ得る。界面活性剤は、活性剤を分散および可溶化するよう作用し、以下に限定されないが、様々な鎖長（例えば、約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む、任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ脂質などのポリマー誘導体化脂質は、ミセル／膜融合を阻害する働きをすることになり、かつ界面活性剤分子にポリマーが付加すると、界面活性剤のＣＭＣを低下させて、ミセル形成の手助けをするので、ポリマー誘導体化脂質をミセル形成のために利用することもできる。好ましいのは、マイクロモル濃度の範囲のＣＭＣを有する界面活性剤である。より高いＣＭＣ界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内部に取り込まれたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤のモノマーは、二層リポソームの安定性に影響を及ぼす恐れがあり、所望の安定性のあるリポソームを設計する際の一要因となろう。
本発明によるリポソームは、当技術分野で公知の様々な技法のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／１４０５７；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford（1990年）、33〜104頁、Lasic DD, Liposomes from physics to applications、Elsevier Science Publishers BV、Amsterdam、1993年を参照されたい。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を事前形成させたリポソームに拡散させることにより（誘導体化脂質の該リポソーム中での望ましい最終モルパーセントに相当する脂質濃度で、脂質グラフトポリマーからなるミセルに、事前形成させたリポソームを暴露することによるなど）調製することができる。親水性ポリマーを含有しているリポソームはまた、当技術分野で公知のとおり、均質化、脂質場水和（lipid-field hydration）、または押出技法によって形成することもできる。
本発明の一態様では、リポソームは、選択されたサイズ範囲の実質的に均一なサイズを有するよう調製される。有効なサイズ調整方法の１つは、選択された均質な孔径を有する一連のポリカーボネート膜によりリポソームの水性懸濁液を押し出すことが含まれる。この膜の孔径は、該膜により押し出されることにより生成するリポソームの最大サイズにほぼ相当することになろう。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号を参照されたい（１９８８年４月１２日）。
本発明の製剤の放出特性は、封入物質、被封入薬物濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃における場合のように低いｐＨでしか放出しない、または腸における場合のように高いｐＨでしか放出しないｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ依存性を示すよう操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過した後まで、放出が起こらないようにすることができる。異なる物質中に封入されているシアナミドの多重コーティングまたは混合物を使用して、胃において最初の放出が得られ、続いて腸でその後の放出を得ることができる。放出はまた、水の吸収を向上させるか、またはカプセルからの拡散により薬物を放出することができる、塩または細孔形成剤を含ませることにより操作することもできる。薬物の溶解度を改変する賦形剤も使用して、放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解、またはこのマトリックスからの放出を増強する作用剤も取り込ませることができる。それらは、薬物に添加する、個々の相（すなわち、微粒子として）として加えることができ、または化合物に応じてポリマー相中に共溶解することができる。すべての場合において、その量は０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。分解増強剤のタイプには、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が含まれる。微細構造をマトリックスに付与する細孔形成剤（すなわち、無機塩および糖などの水溶性化合物）を微粒子として加える。その範囲は、１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。
吸収は、消化管中の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば、封入物質として粘膜粘着性ポリマーにより粒子をコーティングすることにより、または封入物質として粘膜粘着性ポリマーを選択することにより実現することができる。例には、キトサン、セルロース、とりわけポリアクリレート（本明細書で使用する場合、ポリアクリレートとは、アクリレート基、およびシアノアクリレートおよびメタクリレートなどの修飾アクリレート基を含むポリマーのことを指す）などの、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマーが含まれる。
製薬組合せ
本発明はとりわけ、本明細書に言及されている１つ以上の疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、（または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用であって、例えば疾患の１つ以上の症状を部分的もしくは完全に除き、最大で完全治癒または寛解に至ることにより実証されるとおり、治療に対する応答が有益である、使用に関する。
フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）ＡＬＬは、成人ＡＬＬの１５〜３０％、および小児ＡＬＬの最大５％を占める（Faderl S、Garcia-MAnero G, Thomas Dら、Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives.、Rev Clin Exp Hematol 2002年、6巻、142〜160頁）。小児Ｐｈ＋ＡＬＬは、より年齢が高い（すべてのＡＬＬ患者について、約４歳に対して平均で９〜１０歳である）こと、および診断時にＷＢＣ数がより高いことを特徴としている。成人と小児との両方において、Ｐｈ＋ＡＬＬは、染色体２２上のＢＣＲ遺伝子と染色体９から転座したＡＢＬ遺伝子配列との融合をもたらす、染色体９と染色体２２（ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１））との間の相互転座を特徴としており、ＢＣＲ−ＡＢＬ１タンパク質が発現する。２つの主要なＢＣＲ−ＡＢＬ１バリアント、すなわち、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者のおよそ８５％において検出されるｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬ１、およびＰｈ＋ＡＬＬ患者のおよそ１５％において特定されている、ＣＭＬに典型的なｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ１が存在している（Dombret H、Galbert J、Boiron Jら、Outcome of Treatment in Adults with Philadelphia chromosome-posititve acute lymphoblastic leukemia- Results of the prospective multicenter LALA-94 trial.、Blood 2002年、100巻、2357〜2366頁; Faderl S、Garcia-MAnero G、Thomas Dら、Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia-Current Concepts and Future Perspectives.、Rev Clin Exp Hematol 2002年、6巻、142〜160頁）。
ＡＬＬの治療は、各患者のリスク分類に基づいており、再発リスクがより高い患者に関してますます集中的な治療を伴う。この戦略は不必要な毒性を制限しながら、寛解率を最大化するものである。再発リスクが高い患者に関しては、発症前の中枢神経系白血病に対する組合せ化学療法および治療の導入から、より新しい集中的な治療レジメンへという進歩が徐々に高まっている（C. H. Pui、およびW. E. Evans.、Acute Lymphoblastic Leukemia New Engl J Med、1998年、339巻、605〜615頁）。イマチニブの開発前には、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者は集中的な化学療法、次いで理想的には適合した血縁ドナーによる造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）により治療されており、なぜなら、これにより、他人のドナーによるＨＳＣＴまたは化学療法単独のどちらかに対して、ＥＦＳが改善されることが示されたからである。総合的、かつＡＬＬの大多数の小児患者とは対照的に、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者は、無事象生存率（ＥＦＳ）が低い不幸な予後を有した（Arico M、Valsecchi M G、Camitta B、Schrappe M、Chessells J、Baruchel A、Gaynon P、Silverman L、Janka-Schaub G, Kamps Wら、New Engl J Med、2000年、342巻、998〜1006頁）。
既存治療（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）、ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）、ＩＣＬＵＳＩＧ（商標）など）は、キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合する。対照的に、本発明の化合物は、ＡＴＰ結合部位とは異なるキナーゼドメイン上のある部位に結合する、強力なＢＣＲ−ＡＢＬ１、ＡＢＬ１、およびＡＢＬ２阻害剤である。
したがって、アロステリックな新規作用機序を有する本発明の化合物は、単独療法として使用することができ、またはＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）、ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）およびＩＣＬＵＳＩＧ（商標）から選択される既存療法と逐次もしくは組み合わせて使用することができる。
単独療法として、本発明の化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１、ＡＢＬ１およびＡＢＬ２関連疾患および障害を治療するために使用することができる。ＢＣＲ−ＡＢＬ１は、野生型、またはＶ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ／Ｌ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／ＶおよびＦ３５９Ｃ／Ｖから選択される変異体ＢＣＲ−ＡＢＬ１とすることができる。本発明の化合物は、ＡＴＰ結合部位において起こる変異の結果として、既存療法に応答しない患者を治療するために使用することができる。併用療法として、本発明の化合物は、２種の作用機序の異なる強力なＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤を組み合わせて使用する、Ｐｈ＋白血病患者を治療する、特異な機会を提供する。臨床（clinic）における組合せ手法は、再発リスクの低減を伴う腫瘍の負荷の一層深い、かつ一層持続的な低減を患者にもたらすことができる。
本発明の別の実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病を有する温血動物を治療する方法であって、前記動物に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法である。
さらなる実施形態では、この温血動物はヒト（患者）である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の別の実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病を有する温血動物を治療する方法であって、前記動物に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物を逐次投与することを含む、方法である。
さらなる実施形態では、この温血動物は、ヒト（患者）である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）の用量は、９０〜１３０ｍｇである。
さらなる実施形態では、ニロチニブの用量は１０〜５０ｍｇ／ｋｇであり、イマチニブは５０〜２００ｍｇ／ｋｇであり、ダサチニブは５〜２０ｍｇ／ｋｇであり、またはポナチニブは２〜１０ｍｇ／ｋｇである。
さらなる実施形態では、ボスチニブの用量は、５００ｍｇである。
本発明の別の実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病を有する温血動物を治療する方法であって、前記動物に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物を同時に投与することを含む、方法である。
さらなる実施形態では、この温血動物はヒト（患者）である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）の用量は、９０〜１３０ｍｇである。
さらなる実施形態では、ニロチニブの用量は１０〜５０ｍｇ／ｋｇであり、イマチニブは５０〜２００ｍｇ／ｋｇであり、ダサチニブは５〜２０ｍｇ／ｋｇであり、またはポナチニブは２〜１０ｍｇ／ｋｇである。
さらなる実施形態では、ボスチニブの用量は、５００ｍｇである。
本発明の別の実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病を有する温血動物を治療する方法であって、前記動物に治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のニロチニブを同時に投与することを含む、方法である。
本発明の別の実施形態では、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病を有する温血動物を治療する方法であって、前記動物に治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のニロチニブを同時に投与することを含む、方法である。
式（Ｉ）の化合物はまた、他の抗新生物性化合物と組み合わせて使用することもできる。そのような化合物には、以下に限定されないが、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤；ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤；ＬＤＥ２２５などのスムーズンド阻害剤；インターフェロン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤を標的とする／低下させる化合物；生物学的応答調節剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；フルダラビンなどの血液悪性腫瘍の治療において使用される化合物；ミドスタウリンなどのＰＫＣ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０、ＨＳＰ９９０、およびＡＵＹ９２２などのＨＳＰ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０もしくはＢＹＬ７１９などのＰＩ３Ｋ阻害剤；Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１などのＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学治療用化合物が含まれる。さらに、あるいはまたは追加で、それらは、電離放射線と組み合わせて使用することができる。さらに、代替的にまたは追加で、上記の化合物は、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
さらに、代替的にまたは追加で、上記の化合物は、ＬＤＥ２２５などのスムーズンド阻害剤と組み合わせて使用することができる。
さらに、代替的にまたは追加で、上記の化合物は、インターフェロンと組み合わせて使用することができる。
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはサイトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対しては、ａｒａ−Ｃと組み合わせる）、クロファラビン、ネララビン（９−β−アラビノフラノシルグアニンのプロドラッグ、ａｒａ−Ｇ）、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド同族体を指す（Nandyら、Acta Oncologica、1994年、33巻、953〜961頁）。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその同族体、９−ニトロカンプトテシンおよびその巨大分子カンプトテシンコンジュゲート、ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮという商標下で、例えば上市されているままの形態で投与することができる。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ドキソルビシン（リポソマール製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxines）であるエトポシドおよびテニポシドなどのアントラサイクリンが含まれる。エトポシドは、例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。テニポシドは、例えば、ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。エピルビシンは、例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イダルビシンは、例えば、ＺＡＶＥＤＯＳという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
「微小管活性化合物」という用語は、以下に限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コチシン、およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＬで、例えば上市されている形態で投与することができる。ドセタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．という商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に開示されているとおり、得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１、およびＷＯ００／３１２４７に開示されている、エポチロン誘導体も含まれる。とりわけ、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
本明細書で使用される「アルキル化化合物」という用語には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イホスファミドは、例えば、ＨＯＬＯＸＡＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、抗増殖活性を有するヒストンデアセチラーゼを阻害する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示されているＬＤＨ５８９などの化合物、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。それにはさらに、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）がとりわけ含まれる。
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストが含まれる。カペシタビンは、例えば、ＸＥＬＯＤＡの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、ＧＥＭＺＡＲの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
本明細書で使用される「プラチン化合物」という用語は、以下に限定されないが、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」という用語には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、タンパク質チロシンキナーゼ、および／またはセリン、ならびに／またはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤が含まれ、例えば、
ａ）ＡＢＬ１ファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ１キナーゼ）、および変異体を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物（ＡＢＬ１ファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物など）、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０およびＰＤ１７３９５５、
ｂ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）メンバーを標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物であり、とりわけ、ＵＳ５，０９３，３３０に開示されているそのようなスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；付加的な化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されているものなどのイソチノリン化合物；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる。
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物（シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８など）に関する。
本明細書で使用される「生物学的応答調節剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓ発癌アイソフォーム」、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤という用語は、Ｒａｓを標的とする、その発癌活性を低下させる、または阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
本明細書で使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。例ＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９９０およびＡＵＹ９２２である。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療法と組み合わせて、とりわけ、ＡＭＬ治療のために使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物（ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２など）と組み合わせて投与することができる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（酪酸ナトリウムおよびヒドロキム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）など）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前は、ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、およびＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］−メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩が含まれる。
腫瘍細胞損傷手法は、電離放射線などの手法を指す。「電離放射線」という用語は、上記および下記で、電磁波（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のどちらかとして生じる電離放射線を指す。電離放射線は、放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当技術分野で公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology、Devitaら（編）、第4版、第1巻、248〜275頁（1993年）を参照されたい。
本明細書で使用される「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ＵＳ５，４６１，０７６に開示されている化合物が含まれる。
「他の化学療法化合物」には、以下に限定されないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または様々な化合物、あるいは他の作用機序もしくは作用機序が不明の化合物が含まれる。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準概論「The Merck Index」の実際版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取り出すことができる。
本開示内でなされる参考文献の引用はいずれも、引用された参考文献が本発明の特許性に負の影響を与える従来技術であるとの是認と理解されるべきでない。
本発明の化合物を製造する方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法も含まれる。記載されている反応において、反応に望ましくない反応性官能基の関与を回避するため、これらの官能基が最終生成物中に望ましい場合、これらの基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を保護することが必要となり得る。従来的な保護基は、標準的実施に従い使用することができ、例えば、T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。
温度が上記または下記で与えられている場合、「約」は与えられている数値から小さな偏差として加えられていなければならず、例えば、±１０％の変動が許容される。反応はすべて、１種以上の希釈剤および／または溶媒の存在下で行うことができる。出発原料は、等モル量で使用されてもよい；あるいは、化合物は、例えば溶媒として機能させるため、または平衡をシフトさせるため、または一般に反応速度を加速するために、過剰に使用してもよい。反応は、反応によって必要とされており、かつ一般に公知の手順に沿って、本分野で公知のとおり、酸、塩基または触媒などの反応助剤を適切な量で加えてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩ

（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択することができ、Ｘ２は、クロロまたはフルオロから選択することができる）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ａ：式（４）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）および有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（２）の化合物由来の酸塩化物と、式（３）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、約０℃〜およそ室温で行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
式（２）の化合物の酸塩化物は、触媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）および適切な溶媒（例えば、トルエンなど）の存在下、塩素化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）により調製することができる。反応はおよそ室温で、または約８５℃に加熱することにより行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
工程ｂ：式（５）の化合物は、適切な溶媒（例えば、２−プロパノールまたはジメチルスルホキシドなど）および適切な有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）の存在下、式（４）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、発明の概要において定義されているとおりである）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約９０℃〜約１４０℃で行われ、完結まで約３０分〜約７２時間かかり得る。
工程ｃ：式（６）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン、またはジメトキシエタンと水の混合物など）、適切な無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ならびに任意に共溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下で、式（４）の化合物（Ｘ１は好ましくはブロモまたはヨードである）と、Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０℃〜約１３０℃で行われ、完結まで約２０分〜約１８時間かかり得る。
あるいは、工程ｃは、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、式（４）の化合物（Ｘ１は、好ましくはブロモまたはヨードである）と、Ｒ１−Ｚ２（Ｒ１は、本明細書で定義されているとおりであり、Ｚ２は、好ましくはトリアルキルスズ試薬である）（Ｓｔｉｌｌｅ反応）とを反応させることにより行うことができる。反応は、約１４０℃で行われ、完結まで最大約１８時間かかり得る。
工程ｄ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン、またはジメトキシエタンと水の混合物など）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ならびに任意に共溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下、式（５）の化合物（Ｘ１は好ましくはブロモまたはヨードである）と、Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０〜１３０℃で行われ、完結まで最大約２０分〜約２時間かかり得る。
工程ｅ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、２−プロパノールまたはジメチルスルホキシドなど）、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）の存在下、式（６）の化合物と、Ｒ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義されているとおりである）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約９０〜１４０℃で行われ、完結まで最大約３０分〜７２時間かかり得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩＩ

（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、特に、クロロ、ブロモ、またはヨードを表し、Ｘ２は、特にクロロまたはフルオロを表し、Ａｌｋは、低級アルキル鎖、特にメチルを表す）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ｆ：式（８）の化合物は、工程ｂと同様に、式（７）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義するとおりである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｇ：式（９）の化合物は、工程ｄと同様に、式（８）の化合物（Ｘ１は、好ましくはブロモまたはヨードである）とＲ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義するとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｈ：式（１０）の化合物は、適切な溶媒（例えば、水など）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）の存在下、式（９）の化合物のエステルを加水分解することにより調製することができる。反応は、室温で行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
工程ｉ：式（Ｉ）の化合物は、カップリング試薬（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、およびヒドロキシベンゾトリアゾールなど）、適切な塩基（Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、および適切な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど）の存在下で、式（１０）の化合物と式（３）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、室温で行われ、完結まで最大約１２時間かかり得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩＩＩ

（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、特に、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、Ｘ２は、特にクロロまたはフルオロを表し、Ｒ１が遊離ＮＨを有するピラゾールである場合、Ｐｒｏｔは、保護基、特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）または２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）を表す）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ｌ：式（１２）の化合物は、工程ｃと同様に、式（４）の化合物とＰｒｏｔ−Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されているとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）であり、Ｐｒｏｔは、特にＴＨＰまたはＳＥＭである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｍ：式（１３）の化合物は、工程ｅと同様に、式（１２）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義されているとおりである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｎ：式（１３）の化合物は、工程ｄと同様に、式（５）の化合物とＰｒｏｔ−Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されているとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）であり、Ｐｒｏｔは、特にＴＨＰまたはＳＥＭである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｏ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど）の存在下、式（１３）の化合物と脱保護剤（例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはトリフルオ酢酸（trifluoacetic acid）、または塩酸など）とを反応させることにより調製することができる。反応は、室温〜約８０℃で行われ、完結まで約２〜２４時間までかかり得る。
Ｒ１が、Ｒ６基により置換されているピラゾールである、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩＶ

（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１は、ハロゲン原子、特にブロモまたはヨードであり、Ｒ６は低級アルキル、特にメチルである）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ｐ：式（１４）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）、有機塩基（例えば、トリエチルアミンなど）、およびパラジウム触媒（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン−二酢酸パラジウムなど）の存在下、式（５）の化合物と、アルキルビニルケトン（例えば、メチルビニルケトンなど）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約１３０℃で行われ、完結まで最大１６時間かかり得る。
工程ｑ：式（Ｉｄ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下、式（１４）の化合物と保護ヒドラジド（例えば、トルエン−４−スルホン酸ヒドラジドなど）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０℃で行われ、完結まで最大２時間かかり得る。次に、保護基をインシチューでアルコレート（例えば、ナトリウムメトキシドなど）により除去する。脱保護は、約８０℃で行われ、完結まで最大４８時間かかり得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＶ

（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、特に、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、Ｘ２は、特にクロロまたはフルオロを表し、Ａｌｋは、低級アルキル鎖、特にメチルであり、Ｒ１が遊離ＮＨを有するピラゾールの場合、Ｐｒｏｔは、保護基、特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）を表す）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ｒ：式（１５）の化合物は、工程ｄと同様に、式（８）の化合物（Ｘ１は、好ましくはブロモまたはヨードである）とＰｒｏｔ−Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されているとおりであり、Ｒ１が遊離ＮＨを有するピラゾールの場合、Ｐｒｏｔは、特に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）であり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｓ：式（１６）の化合物は、適切な溶媒（例えば、水およびメタノールなど）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）の存在下、式（１５）の化合物であるエステルを加水分解することにより調製することができる。反応は、室温で行われ、完結まで最大約１４時間かかり得る。
工程ｔ：式（１７）の化合物は、カップリング試薬（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾールなど）、適切な塩基（Ｎ−メチルモルホリンなど）、および適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）の存在下で、（１６）の化合物と式（３）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、約２５°〜６５℃で行われ、完結まで最大約２日間かかり得る。
工程ｕ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびメタノールなど）の存在下、式（１７）の化合物と脱保護剤（例えば、塩酸など）とを反応させることにより調製することができる。反応は、室温で行われ、完結まで約２時間かかる。
式（Ｉ）の化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例において見いだすことができる。
本発明の化合物を製造する追加的方法
本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることにより調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、適切な官能基を結合させることにより修飾して、選択的な生物的特性を増強することもできる。この種の修飾は当技術分野で公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への浸透を向上するもの、生体利用率を向上するもの、溶解度を高めて非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にするもの、代謝を変えるもの、および／または排泄速度を変えるものを含む。この種の修飾の例には、以下に限定されないが、例えばポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カーバメートへの転換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環中のヘテロ原子置換が含まれる。式（Ｉ）の化合物、および／もしくはそのＮ−オキシド、互変異性体ならびに／または（好ましくは薬学的に許容される）塩が言及されるいかなる場合も、これは、そのような修飾されている式を含むが、好ましくは式（Ｉ）の分子、そのＮ−オキシド、その互変異性体、および／またはその塩が意図される。
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。遊離形態の式（Ｉ）の新規化合物とその塩形態の化合物（中間体として使用することができるそれらの塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、例えば、新規化合物の精製または同定において、これらの化合物、または上記および下記の式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、遊離形態の化合物、および／またはやはり１種以上のその塩、適宜および得策な場合、１種以上の溶媒和物（例えば、水和物）を指すものとして理解すべきである。
塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば塩酸などのハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンまたはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。塩は、適切な塩基性化合物により、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、通常、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムにより処理することによって、遊離化合物に一般に変換することができる。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途に関すると、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが使用され（必要に応じて、医薬調製物の形態で）、したがって、これらが好ましい。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から、それぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
未酸化形態の本発明の化合物は、０〜８０℃で、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細に関しては、Saulnier MG、Langley DR、Kadow JF、Senter PD、Knipe JO、Tun MM、Vyas DM、およびDoyle TW（1994年）、Synthesis of etoposide phosphate, BMY-4048 1: a watersoluble clinically active prodrug of etoposide.、Bioorg Med Chem Lett 4巻、2567〜2572頁;およびRautio J、Kumpulainen H、Heimbach T、Oliyai R、Oh D、Jarvinen T、およびSavolainen J（2008年）、Prodrugs: design and clinical applications. Nat Rev Drug Discov. 7巻、255頁〜70頁を参照されたい）。例えば、本発明の化合物は、ヒドロキシル基のリン酸エステルを形成することができる。より具体的には、本発明の化合物は、以下に示されるプロドラッグ

を形成することができる。
さらに、本発明の化合物は、本発明の別の化合物のプロドラッグとすることができる。例示すると、実施例３６は、実施例３７のプロドラッグであり、実施例３７は、実施例３６の潜在的な代謝物である。
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により製造することができる。１つ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフィドリルなどが存在するか、または本明細書において記載されている出発原料または任意の他の前駆体において保護する必要がある場合、それらの官能基は、反応に関与すべきではないか、または反応を妨害すべきではないので、これらの基は、ペプチド化合物、ならびにやはりセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されているような基である。保護基は、一旦除去されると、最終化合物中にもはや存在しないような基である一方、置換基として残っている基は、ここで使用される意味では、出発原料または中間体の段階において与えられ、かつ最終化合物を得るために除去される基となる保護基ではない。また、式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換する場合、有用または必要な場合、保護基を導入して除去してもよい。保護基は前駆体に既に存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応などの、望ましくない二次反応に関わる官能基を保護すべきである。保護基が、通常、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解により、またはさらに、例えば生理的条件に類似した条件下、酵素活性により、容易に除去するのに役立つ（すなち、望ましくない二次反応なしに）こと、および保護基は最終生成物中に存在しないことが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているかを承知しているか、または容易に確定することができる。
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley, New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press, London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of organic chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻/I、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, peptides, proteins）, Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives）、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974年などの標準的な参照研究に記載されている。
本発明の化合物は、本発明の工程中、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製するか、または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン（dioxin）、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、都合よく調製することができる。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤とを反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、本化合物の個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性ジアステレオ異性体誘導体を使用して、鏡像異性体の分割を実施することができるが、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、かつこれらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオ異性体混合物は、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の手順により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発化合物のレベル、または式（Ｉ）の化合物自体でのいずれかで行うことができる。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体塩の形成により、例えば、鏡像異性体の純粋なキラル酸との塩形成により、またはキラル配位子によるクロマトグラフィー用基質を使用する、クロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣにより、分離することができる。次に、この光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化を起こさない任意の実践的手段により、分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物由来の化合物の立体異性体の分離に適用することができる技法のより詳細な説明は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981年に見いだすことができる。
要約すると、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）反応スキームＩ〜Ｖのもの、および
（ｂ）任意に、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
（ｃ）任意に、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること、
（ｄ）任意に、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること、
（ｅ）任意に、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること、
（ｆ）任意に、異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割すること、
（ｇ）任意に、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
（ｈ）任意に、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること、
を含む方法により製造することができる。
出発原料の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の類似の方法により、もしくは以下の実施例中に記載されているとおり、調製することができる。
当業者であれば、上記の変換は、単に本発明の化合物の代表的な調製法に過ぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを理解されよう。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示している。提供されている実施例において、温度は摂氏度で与えられている。特に示さない限り、反応は室温で行われる。さらに、特に示されていない場合、分析用ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
条件１：ＵＰＬＣ−ＭＳ、カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ギ酸およびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、４．３分でＢ２０％から１００％までのグラジエント、流速０．７ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
条件２：ＬＣ−ＭＳ、カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、５０℃、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ギ酸、３．７分でＢ５％から９５％までのグラジエント、流速、３．７分で１．２ｍＬ／分から１．４ｍＬ／分まで、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
条件３：ＵＰＬＣ−ＭＳ、カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ギ酸、１．４０分でＢ２％から９８％まで、次に０．７５分間Ｂ９８％のグラジエント、流速１．２ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
条件４：ＨＰＬＣ、カラムＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ、１００×４．６ｍｍ＋プレカラム５×４．６ｍｍ、室温、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ギ酸およびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、８分でＢ２％から１００％まで、次に２分間Ｂ１００％のグラジエント、流速２．０ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）。
条件５：ＨＰＬＣ、カラム、ＣＣ１２５／４ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−３ Ｃ１８ＨＤ、４．０×１２５ｍｍ、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、７分でＢ２％から１００％まで、次に２分間Ｂ１００％、および最終的に１分でＢ１００％から２％まで、流速１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２１５ｎｍ。
条件６：条件３と類似条件、５０℃の代わりに６０℃のオーブン。
条件７：ＨＰＬＣ、カラム Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、２５℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４およびＢ＝ＭｅＣＮ、１７分でＢ１０％から９５％までのグラジエント、流速１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、２１０ｎｍ。
条件８：ＬＣ−ＭＳ、カラム、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ（登録商標）１２０ ＳＢ−Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、０．５分間Ｂ５％から、６．５分でＢ５％から９５％まで、３分間Ｂ９５％、０．１分でＢ９５％から５％まで、２分間Ｂ５％のグラジエント、流速０．８ｍＬ／分、ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋）。
さらに、特に示されていない場合、分取ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
条件９：分取ＨＰＬＣ、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ；流速３０ｍＬ／分；移動相：Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ；様々なグラジエント、実施例において指定されているＢ初期％から最終Ｂ％まで、および実施時間。
条件１０：分取ＨＰＬＣ、Ｇｉｌｓｏｎ ｓｙｓｔｅｍ、カラムＳｕｎＦｉｒｅ（商標）、ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、２分間Ｂ５％、次に２０分でＢ５％からＢ１００％まで、および最終的に３分でＢ１００％のグラジエント、流速３０ｍＬ／分、検出ＵＶ／ＶＩＳ。
分取アキラルＳＦＣは、以下のシステムを使用して行う。Ｗａｔｅｒｓ、ＳＦＣ ＴＨＡＲ１００；流速１００ｍＬ／分；移動相：Ａ＝超臨界ＣＯ２；Ｂ＝ＭｅＯＨ；様々なグラジエント、実施例において指定されている初期Ｂ％から最終Ｂ％まで、実施時間、およびカラム。カラムの詳細は以下のとおりである。
カラムＤＥＡＰ：カラム ジエチルアミノ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
カラムＤｉｏｌ：カラム ジオール（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示されるとおり、３００ＭＨｚ、または４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録した。顕著なピークを順に表にまとめている。多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ．ｓ、幅広いシングレット）、およびプロトン数。
以下の実施例では、以下に与えられている略語を使用する：ａｑ．（水性）；ＤＡＤ（ダイオードアレー検出器）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピル−エチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＥ（ジメトキシエタン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ｅｑ．（当量）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ｈ（時間）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＶ（高真空）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ｉＰｒ２Ｏ（ジイソプロピルエーテル）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；Ｍ（モル濃度）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ＭＰ（マクロ多孔質）；ＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）；ＭＳ（質量分析法）；ＭＷ（マイクロ波）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＬ（ポリスチレン）；ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）；ＰＴＥＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＭ（反応混合物）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．（飽和した）；ｓｅｃ（秒）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（３−メルカプトプロピル修飾シリカゲル）；ＳＰＥ（固相抽出）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＢＭＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔR（保持時間）；ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）およびＵＶ（紫外線）。
実施例１
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド

（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（ステージ１．１、１４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、アルゴンでフラッシュした。次いで１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、６分で２５％から３０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 (br. s, 1 H) 1.86 (br. s, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 3.03 - 3.19 (m, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 4.20 (br. s, 1 H) 4.73 - 4.92 (m, 1 H) 6.34 (d, J = 11.00 Hz, 1 H) 6.73 - 6.94 (m, 1 H) 7.32 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) 7.65 (d, J = 104.42 Hz, 1 H) 7.81 - 7.96 (m, 4 H) 10.10 (s, 1 H) 12.88 (d, J = 81.67 Hz, 1 H).
ステージ１．１：（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

（Ｒ）−３−ブロモ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．２、１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７．３４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）の水（２７２μＬ）、ＤＭＥ（９５３μＬ）およびＥｔＯＨ（１３６μＬ）の混合物中懸濁液を、１２５℃で２０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．２８分、ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ−Ｈ］−。
ステージ１．２：（Ｒ）−３−ブロモ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド

３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．３、１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（４６．１ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４７μＬ、１．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１９９μＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（３０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ（３×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（８：２）、３０％〜８０％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（８：２））により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．８３分、ｍ／ｚ＝４４４．９／４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４３．０／４４５．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H). 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 3.81 (dd, J = 10.51, 4.65 Hz, 1 H) 4.36 (d, J = 2.69 Hz, 1 H) 4.97 (d, J = 3.42 Hz, 1 H) 6.93 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.80 - 7.90 (m, 3 H) 8.14 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
ステージ１．３：３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ベンズアミド

ＳＯＣｌ２（２．９２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１．７５２ｇ、８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＩＰＥＡ（２．７９ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、４−トリフルオロメトキシアニリン（１．１８１ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＨＣｌ水溶液、１ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｎ−ヘプタン／ＤＣＭから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．１８分、ｍ／ｚ＝３７７．９／３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７５．９／３７７．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.56 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 8.00 - 8.06 (m, 1 H) 8.32 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
実施例２
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

ＤＭＥ（５７０μＬ）、水（１６３μＬ）およびＥｔＯＨ（８１μＬ）の混合物を、ＭＷバイアル中（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．２、６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（４５．１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．４４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２．８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。バイアルを密封し、排気し／アルゴンで３回パージし、反応混合物を１２０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。さらに（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（４５．１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で３０分間ＭＷ照射に供し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、５２．９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件９、０．２分間１５％、次いで１４分で１５％から４５％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
代替として、６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．１、６８．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中懸濁液をＴＦＡ（３０５ｍＬ、３９５９ｍｍｏｌ）で室温にて５．５時間処理することにより、実施例２を調製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×５００ｍＬ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中で懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。結晶物を濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−チオール（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）で３０℃にて１５時間処理した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２ｋｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製し、ＭｅＣＮから結晶化して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。
実施例２に関する分析的データ：ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．３７分、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（９８：２）、０．５ｍＬ／分、ＵＶ２１０ｎｍ）ｔＲ＝９．６２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝４３４．１／４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３２．１／４３３．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.97 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.34 - 3.48 (m, 1 H) 4.10 - 4.23 (m, 1 H) 4.89 (br. s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.58/7.82 (br. s, 1 H) 7.89 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H) 12.88/13.07 (br. s, 1 H).
ステージ２．１：６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（５９．９ｇ、２１４．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０５．７ｇ、４９８．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．２、７４ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７４０ｍＬ）中懸濁液に加え、アルゴン下１１０℃で２．５時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２ｋｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製した。得られた物質をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）とＴＨＦ（８００ｍＬ）との混合物に溶解し、Ｓｉ−チオール（Ｂｉｏｔａｇｅ、１５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）で室温にて１７時間処理した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＭｅＯＨから結晶化して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．９９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (br. s, 3 H) 1.63 - 1.98 (m, 4 H) 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.71 - 2.94 (m, 1 H) 3.21 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.32 - 3.51 (m, 1 H) 3.69 - 3.92 (m, 1 H) 4.08 - 4.24 (m, 1 H) 4.75 - 4.88 (m, 1 H) 4.89 - 5.17 (m, 1 H) 6.29 - 6.49 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.78 - 8.10 (m, 3 H) 8.80 (t, J=2.54 Hz, 1 H) 10.05 - 10.28 (m, 1 H).
ステージ２．２：（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１７．１ｍｌ、２１１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７．６ｍｌ、３８７．６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．３、６９．６ｇ、１７５．９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１２０ｍＬ）中懸濁液に加え、１４０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、生成物をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ２Ｏから結晶化して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．５８分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｍ／ｚ＝４４６．０／４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.01 (m, 2 H) 3.55 (d, J=11.34 Hz, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.79 - 3.91 (m, 2 H) 4.33 (br. s, 1 H) 4.97 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=9.38 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 8.30 - 8.36 (m, 1 H) 8.66 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H).
ステージ２．３：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（３７５ｇ、１．５８６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３７ｍＬ）のトルエン（３．１Ｌ）中撹拌溶液を、ＳＯＣｌ２（３４７ｍＬ、４．７５８ｍｏｌ）で室温にて滴下処理し、次いで８５℃で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（３．１Ｌ）に溶解し、−２５℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５４３ｍＬ、３．１７２ｍｏｌ）で最初に処理し、次いで４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２９５ｇ、１．６６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．１Ｌ）中溶液を滴下添加した。１０℃で３０分後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＢＭＥ（４Ｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１Ｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１Ｌ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去し、生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから結晶化して、標題化合物をベージュ色結晶性固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３９３／３９５／３９７［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 8.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.69 (s, 1 H).
実施例３
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｒ，Ｅ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３．１、５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸ヒドラジド（３４．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０２μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＯＭｅ（１７．１５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。水性反応混合物をギ酸水溶液で酸性化し、０．２μＭ ＰＴＦＥメンブランフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（条件９、１８分で２０％から５０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．０８分、ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.29 (br. s, 3 H) 2.98 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 3.25 - 3.37 (m, 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 4.21 (br. s, 1 H) 4.83 (br. s, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.86 (d, 2 H) 8.01 (br. s, 1 H) 8.71 (br. s, 1 H) 10.15 (s, 1 H) 12.57 (br. s, 1 H).
ステージ３．１：（Ｒ，Ｅ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．２、２５０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．７７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０．４６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン−２−オン（５５．１μＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０２μＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、アルゴンでパージした。ＤＭＦ（１．８７ｍＬ）を加え、反応混合物を１３０℃で６時間撹拌した。次いでさらにブタ−３−エン−２−オン（２２．９６μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９：１）４０％〜７５％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをキシレンと共沸し、シクロヘキサン中で摩砕して、標題化合物を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．３９分、ｍ／ｚ＝４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.43 (d, J = 11.25 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 2 H) 4.34 (br. s, 1 H) 4.99 (d, J = 3.18 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 15.89 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) 7.81 - 7.93 (m, J = 16.14, 9.29 Hz, 3 H) 8.29 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.71 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
実施例４
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

ＤＩＰＥＡ（４３．９μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、バイアル中６−クロロ−５−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４．１、５５ｍｇ、０１１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１１．９６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１１４μＬ）中溶液に加え、これを密封し、１４０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドを灰白色泡状物として得た。この中間体（３９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２６２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を灰白色粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．４６分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 2.78 - 2.97 (m, 1 H) 3.07 - 3.41 (m, 3 H) 4.18 (br. s, 1 H) 4.81 (br. s, 1 H) 7.32 (d, J = 8.60 Hz, 2 H) 7.58 (br. s, 1 H) 7.85 (d, J = 9.38 Hz, 2 H) 7.93 (br. s, 1 H) 8.73 (br. s, 1 H) 10.14 (s, 1 H) 12.63 (br. s, 1 H).
ステージ４．１：６−クロロ−５−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、バイアル中６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４．２、８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に加え、これをアルゴンでフラッシュし、１１０℃に加熱し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．３２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応混合物をアルゴン下１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．２４分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ４．２：６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

ＤＭＦ（０．１３ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（０．７３４ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−ヨードニコチン酸（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．６２３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、アルゴン下残留物をＴＨＦ（７．００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）に溶解し、−１５℃に冷却し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．４７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．００ｍＬ）中溶液で滴下処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、結晶化が開始するまで、溶媒を減圧下に留去した。生成物をｎ−ヘプタンで摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．３６分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５
（Ｒ）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

ＤＩＰＥＡ（７１．９μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、バイアル中６−クロロ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ５．１、７５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１９．９７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１８７μＬ）中溶液に加え、これを密封し、１４０℃で１時間加熱した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．７３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.95 (m, 2 H) 3.00 (d, J = 11.34 Hz, 1 H) 3.18 - 3.51 (m, 3 H) 4.22 (br. s, 1 H) 4.86 (br. s, 1 H) 7.32 (d, J = 8.60 Hz, 2 H) 7.77 - 8.11 (m, 4 H) 8.76 (br. s, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 12.90 (br. s, 1 H).
ステージ５．１：６−クロロ−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７．３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、バイアル中アルゴン雰囲気下６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ４．２、１３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（１０１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に加えた。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を灰白色粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．５分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．２、６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．４４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２．８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５７０μＬ）、水（１６３μＬ）およびＥｔＯＨ（８１μＬ）のＭＷバイアル中混合物を密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２０℃で１０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、４６．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件９、０．２分間２５％、次いで１４分で１５％から４５％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝４４８．２／４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.80 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.98 (d, J = 11.25 Hz, 1 H) 3.25 - 3.39 (m, .2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.22 (s, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 7.34 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.84 (d, J = 5.38 Hz, 2 H) 7.86 - 7.88 (m, 1 H) 7.94 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 8.67 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 10.14 (s, 1 H).
実施例７
（Ｓ）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ７．１）および（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸を用い、実施例２の方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.64 (m, 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 3.03 (dd, J = 11.25, 6.85 Hz, 1 H) 3.22 (br. s, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 4.62 (br. s, 1 H) 6.39 (br. s, 1 H) 7.34 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.51 - 7.84 (m, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 8.68 - 8.79 (m, 1 H) 10.19 (s, 1 H) 12.87 - 13.12 (m, 1 H).
ステージ７．１：（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．３、５００ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−β−プロリノール塩酸塩（２２６ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６２μＬ、３．７９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（１．９４５ｍＬ）の混合物を、密封したバイアル中１４０℃で６０分間ＭＷ照射に供した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して生成物を得、これをシクロヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．７６分、ｍ／ｚ＝４６０．０／４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５８．０／４６０．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.76 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 2.26 - 2.44 (m, 1 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 3.56 (dd, J = 11.00, 7.34 Hz, 1 H) 3.67 - 3.85 (m, 3 H) 4.71 (br. s, 1 H) 7.35 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.85 (d, 1 H) 8.34 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 8.68 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

Ｋ３ＰＯ４（４１．３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、バイアル中（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ８．１、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３２ｍＬ）中溶液に加え、これをアルゴンでフラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、１１０℃で１８時間加熱した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２％〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドを得、この一部（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１４１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２％〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．４９分、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８５：１０：５）、１ｍＬ／分、ＵＶ ＤＡＤ、ｔＲ＝１３．３２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.92 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 3.18 - 3.35 (m, 2 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 4.66 - 4.93 (m, 1 H) 6.28 - 6.42 (m, 1 H) 7.31 (d, J = 8.99 Hz, 2 H) 7.85 (d, J = 8.99 Hz, 3 H) 7.96 - 8.05 (m, 1 H) 8.64 - 8.81 (m, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 12.80 - 13.14 (m, 1 H).
ステージ８．１：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

ＤＩＰＥＡ（１９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、バイアル中５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ９．３、２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（５２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５００μＬ）中溶液に加え、これを密封し、１４０℃で１時間加熱した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．５９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４６２．０／４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ９．２、１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２１５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９１７μＬ）、水（２６２μＬ）およびＥｔＯＨ（１３１μＬ）のＭＷバイアル中混合物を密封し、排気し／アルゴンで３回パージし、１２５℃で２０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＤＭＥ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）と共に３時間撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄み液を０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護化した中間体を無色油状物として得た。次いでエチレンジアミン（９６μＬ、１．４２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１．４２８ｍＬ、１．４２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０〜８５℃で５日間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、６分で２５％から３０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
代替として、ＴＦＡ（１６８ｍＬ、２１８２ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ９．１、３１．３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液に加えることにより、実施例９を調製した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ（３００ｍＬ）中で懸濁させ、室温で１５分間撹拌し、濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｋｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製した。残留物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−チオール（Ｂｉｏｔａｇｅ、５．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）で２５℃にて１６時間処理した。樹脂を濾別し、溶媒を減圧下に留去し、残留物をＭｅＣＮから結晶化して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。
代替として、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、７．７ｍＬ）をＮ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ９．１、３．８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に冷却（３５℃未満）しながら滴下添加することにより、実施例９を調製した。混合物を２２℃で２時間撹拌し、次いで冷却（１０℃）した。１．２Ｍ ＮａＯＨ（２２ｍＬ）に加えた。添加の間、温度を３０℃未満に維持し、ｐＨを９〜１０の範囲に維持した。次いで反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。所望の化合物が沈殿するまで、溶媒を減圧下に留去した。沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例９に関する分析的データ：ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．５４分、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８５：１０：５）、１ｍＬ／分、ＵＶ２１０ｎｍ）ｔＲ＝１０．１７分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.93 (d, J=11.73 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.35 - 3.51 (m, 1 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 4.89 (br. s, 1 H) 6.41 (br. s, 1 H) 7.33 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 7.57/7.83 (br. s, 1 H) 7.90 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 8.07 (br. s, 1 H) 8.77 (br. s, 1 H) 10.23 (s, 1 H) 12.97/13.15 (br. s, 1 H).
ステージ９．１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５１．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．５５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ９．２、３６．４ｇ、７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３６０ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をブライン（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１．５ｋｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して暗黄色泡状物を得、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：１、１Ｌ）に溶解し、Ｓｉ−チオール（Ｂｉｏｔａｇｅ、３５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）で３０℃にて１７時間処理した。樹脂を濾別し、所望の化合物が結晶化するまで、溶媒を減圧下に留去した。生成物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。
代替として、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（１６．６ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１．７ｇ、２１２．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、１１．９ｇ、７７．７７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、２０．９ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）を、６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチン酸（ステージ９．４、２９．８３ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７１ｍＬ）中溶液に加えることにより、ステージ９．１を調製した。混合物を２５℃で１．５時間、次いで６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を３５℃に冷却した後、さらにＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１３．３ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５℃で１．５時間、次いで再度６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を３５℃に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）を加え、混合物を３５℃で１時間撹拌した。２層を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（９０ｍＬ）、ブライン（９０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に留去して茶褐色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１〜２０：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
ステージ９．１に関する分析的データ：ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．１２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 2.02 (m, 7 H) 2.23 - 2.38 (m, 1 H) 3.08 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.52 (m, 2 H) 3.73 - 3.93 (m, 1 H) 4.13 - 4.25 (m, 1 H) 4.80 - 4.90 (m, 1 H) 4.95 - 5.17 (m, 1 H) 6.33 - 6.50 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.97 - 8.11 (m, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 10.13 - 10.25 (m, 1 H).
ステージ９．２：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（９．５５ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５．１ｍｌ、２０１．３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ９．３、３７．７ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６５ｍＬ）中懸濁液に加え、１４０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、結晶化が開始するまで、溶液を減圧下に濃縮した。ｎ−ヘプタン（１Ｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、ｉＰｒ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．６８分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４６２．２／４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.01 (m, 2 H) 3.55 (d, J=11.34 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 4.34 (br. s, 1 H) 4.98 (d, =3.13 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
ステージ９．３：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

ＤＭＦ（２．５５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２４．０８ｍｌ、３３０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶解し、−１６℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３８．４ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（２２．３５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液を１５分かけて滴下添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＢＭＥ（７００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して生成物を得、これをＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘプタンから結晶化して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝７．７７分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝４０９．１／４１１．１／４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, =8.99 Hz, 2 H) 7.85 (d, =8.99 Hz, 2 H) 8.72 (br. s, 1 H) 8.92 (br. s, 1 H) 10.68 (s, 1 H).
ステージ９．４：６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチン酸

ＮａＯＨ水溶液（２．６Ｍ、１８０ｍＬ）を、メチル６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチネート（ステージ９．５、１１１ｇ、２９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下に留去し、水性残留物をブライン（９０ｍＬ）で処理し、ＭｅＴＨＦ（５４０ｍＬ＋３６０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を水（９０ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＴＨＦを合わせた水層に加え、２相混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１８％）で酸性化（ｐＨ＝４〜４．５）し、ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ（１：１）から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝４．７４分、ＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝３．３７分、ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (br. s, 2 H), 1.51 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 1.64 - 1.86 (m, 4 H), 1.90 (br. s, 1 H), 2.31 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 2.77 (br. s, 1 H), 3.10 (br. s, 1 H), 3.21 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 3.27 - 3.51 (m, 4 H), 3.87 (d, J=11.54 Hz, 1 H), 4.16 (br. s, 1 H), 4.75 - 4.93 (m, 1 H), 5.04 (br. s, 1 H), 6.35 (d, J=17.32 Hz, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.82 (m, 1 H), 8.67 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 12.58 (br. s, 1 H).
ステージ９．５：メチル６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチネート

（Ｒ）−メチル５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチネート（ステージ９．６、９０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０３．９ｇ、３７３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２６．９ｇ、５９７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．２９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）中混合物を、９２℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶液を水（４５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（４３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．９２９分、ＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝４．３０分、ｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.28 (m, 1 H), 1.35 - 1.63 (m, 4 H), 1.63 - 1.86 (m, 3 H), 1.89 (br. s, 1 H), 2.12 - 2.39 (m, 1 H), 3.11 (br. s, 1 H), 3.18 - 3.48 (m, 4 H), 3.78 (s, 4 H), 3.88 (d, J=11.54 Hz, 1 H), 4.08 - 4.24 (m, 1 H), 4.86 (dd, J=18.20, 2.89 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.39 (br. s, 1 H), 7.58 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.78 (br. s, 1 H), 8.69 (t, J=2.01 Hz, 1 H).
ステージ９．６：（Ｒ）−メチル５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチネート

ＤＩＰＥＡ（１０５．３ｇ、１４２．２ｍＬ、８１４．４ｍｍｏｌ）を、メチル−５−ブロモ−６−クロロニコチネート（８５ｇ、３３９．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（５４．２ｇ、４４１．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアセテート中溶液に加え、反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをトルエン（８５０ｍＬ）に溶解し、水（１２７ｍＬ）およびブライン（１２７ｍＬ）で洗浄し、沈殿が開始するまで減圧下に濃縮した。ｎ−ヘプタン（３４０ｍＬ）を撹拌混合物に２２℃でゆっくり加え、次いでこれを０℃に冷却し、生成物を濾過し、トルエン／ｎ−ヘプタン混合物（１：１．５）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝８．５４分、ＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝４．６２分、ｍ／ｚ＝３００．９／３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 1.99 (m, 2 H), 3.57 (d, J=11.54 Hz, 1 H), 3.72 (ddd, J=11.11, 7.97, 3.26 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.81 -3.90 (m, 2 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 4.99 (br. s, 1 H), 8.11 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ１０．１、１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ），Ｎａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．０６１ｍＬ）、水（０．３０３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１５２ｍＬ）の混合物を、ＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンで３回パージし、次いで１２５℃で２０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＤＭＥ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１０５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と共に終夜撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄み液を０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護化した中間体を得、これをＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．９６３ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）の混合物で処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、定組成９分で２８％）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.65 (m, 1 H) 1.75 - 1.97 (m, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 3.04 (dd, J = 11.37, 6.97 Hz, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.26 - 3.29 (m, 1 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 4.60 (t, J = 5.14 Hz, 1 H) 6.39 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 9.05 Hz, 2 H) 7.76 (br. s, 1 H) 7.84 - 7.94 (m, 2 H) 8.04 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 10.18 (s, 1 H) 12.87 (br. s, 1 H).
ステージ１０．１：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ９．３）および（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．８２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝４７６．２／４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１１．１）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 2.94 (d, J = 11.92 Hz, 1 H) 3.19 - 3.34 (m, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 1 H) 4.20 (br. s, 1 H) 4.81 - 4.93 (m, 1 H) 6.33 - 6.45 (m, 1 H) 7.83 (m, J = 113.40, 8.20 Hz, 3 H) 7.93 (d, J = 8.66 Hz, 2 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.70 - 8.81 (m, 1 H) 10.30 (s, 1 H) 12.90 - 13.16 (m, 1 H).
ステージ１１．１：（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド

ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、バイアル中５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１１．２、１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３１．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３００μＬ）中溶液に加え、これを密封し、１４０℃で１時間加熱した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｉＰｒ２Ｏで摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１１．２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（４７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）を加え、続いてＳＯＣｌ２（０．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温で冷却後、トルエンを減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下０℃に冷却した。次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルスルファニル−アニリン（４３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をＴＢＭＥ／ｎ−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を灰白色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．６３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
（Ｓ）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１２．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例１０に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、淡黄色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 - 1.64 (m, 1 H) 1.76 - 1.93 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 3.04 (dd, J = 11.49, 7.09 Hz, 1 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 3.27 - 3.29 (m, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 4.60 (br. s, 1 H) 6.39 (d, J = 1.71 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.80 (br. s, 1 H) 7.87 - 7.99 (m, 2 H) 8.04 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 8.74 (br. s, 1 H) 10.28 (s, 1 H) 12.76 - 13.20 (m, 1 H).
ステージ１２．１：（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド

ＤＩＰＥＡ（４．８９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、バイアル中５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１１．２、２．８８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（１．１５６、８．４０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（７．０ｍＬ）中溶液に加え、これを密封し、次いで１４０℃で１時間加熱した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｉＰｒ２Ｏで摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物をベージュ色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．１７分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４７６．２／４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ１３．１、６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（３７．２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１．６５１ｍＬ、１．６５１ｍｍｏｌ）のＭＷバイアル中混合物を密封し、８０〜８５℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、定組成２７％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.78 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 2.95 (d, J = 11.74 Hz, 1 H) 3.29 (br. s, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 4.20 (br. s, 1 H) 4.83 (br. s, 1 H) 6.35 - 6.42 (m, 1 H) 7.52 (t, J = 9.05 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.74 (br. s, 1 H) 7.98 (dd, J = 13.20, 2.20 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.74 (d, J = 1.71 Hz, 1 H) 10.31 (br. s, 1 H) 12.95 (br. s, 1 H).
ステージ１３．１：（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ１３．２、１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９１４μＬ）、水（２６１μＬ）およびＥｔＯＨ（１３１μＬ）のＭＷバイアル中混合物を密封し、排気し／アルゴンで３回パージし、１２５℃で２０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、次いでＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と共に終夜撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄み液を０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、６分で１５％から２０％）により精製して、標題化合物を黄色透明油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５８０．４［Ｍ−Ｈ］−。
ステージ１３．２：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１３．３）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．８２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１３．３：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸および３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−アニリンを用い、ステージ１１．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．４３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ１４．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例１０に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、淡黄色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ−Ｈ］−。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.77 (s, 3 H) 3.38 - 3.61 (m, 4 H) 4.61 (br. s, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 7.68 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.83 (br. s, 1 H) 7.93 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) 8.15 (br. s, 1 H) 8.71 (br. s, 1 H) 10.36 (s, 1 H) 12.83 - 13.15 (m, 1 H).
ステージ１４．１：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１３．３）および（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝４７８．１／４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ１５．１）を用い、実施例１３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 2.96 (d, J = 11.74 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 4.20 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 4.84 (br. s, 1 H) 6.38 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 7.66 - 7.78 (m, 3 H) 7.98 (dd, J = 11.98, 1.96 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 8.75 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 10.24 - 10.72 (m, 1 H) 12.59 - 13.22 (m, 1 H).
ステージ１５．１：（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ１５．２）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、ステージ１３．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色樹脂を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５９６．５［Ｍ−Ｈ］−。
ステージ１５．２：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１５．３）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．１１分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１５．３：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸および３−フルオロ−４−トリフルオロメチルスルファニル−アニリンを用い、ステージ１１．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．７１分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１６
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ１６．１、６８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（ethylene damien）（３８．４μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＭＷバイアル中混合物を、アルゴン雰囲気下密封した。ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１．７０７ｍＬ、１．７０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、定組成９分で２７％）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 1.83 (dd, J = 8.80, 4.40 Hz, 1 H) 2.96 (d, J = 11.74 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 4.20 (br. s, 1 H) 4.83 (br. s, 1 H) 6.39 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 7.65 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) 7.77 (br. s, 1 H) 8.02 (d, J = 9.05 Hz, 2 H) 8.05 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 8.76 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H) 12.91 (br. s, 1 H).
ステージ１６．１：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１６．２、１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１３５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．６２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（８８３μＬ）、水（２５２μＬ）およびＥｔＯＨ（１２６μＬ）の混合物をＭＷバイアル中で密封し、排気し／アルゴンで３回パージし、１２５℃で２０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物をＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、次いでＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、８７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と共に終夜撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄み液を０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、６分で１５％から２０％）により精製して、標題化合物を無色透明樹脂として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５９６．３［Ｍ−Ｈ］−。
ステージ１６．２：（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１６．３）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９６分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１６．３：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸および４−ペンタフルオロエチル−アニリンを用い、ステージ１１．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．６１分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１７
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１７．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．６８分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.91 (m, 2 H) 2.93 (d, J = 11.73 Hz, 1 H) 3.19 - 3.34 (m, 2 H) 3.36 - 3.49 (m, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 1 H) 4.81 (d, J = 3.13 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.73 - 7.89 (m, 3 H) 7.92 - 8.09 (m, 3 H) 8.73 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 10.37 (s, 1 H) 12.82 - 13.17 (m, 1 H).
ステージ１７．１：（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１７．２）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１７．２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸および４−アミノフェニル硫黄ペンタフルオリドを用い、ステージ１１．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、橙色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）、ｔＲ＝６．４３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）、ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４３５．３／４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（クロロジフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（（クロロジフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ１８．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．９４分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.88 (m, 2 H) 2.86 - 2.99 (m, 1 H) 3.19 - 3.33 (m, 2 H) 3.36 - 3.51 (m, 1 H) 4.13 - 4.23 (m, 1 H) 4.76 - 4.90 (m, 1 H) 6.31 - 6.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J = 8.21 Hz, 2 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 7.92 (d, J = 8.60 Hz, 2 H) 7.98 - 8.08 (m, 1 H) 8.66 - 8.82 (m, 1 H) 10.28 (s, 1 H) 12.82 - 13.14 (m, 1 H).
ステージ１８．１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（（クロロジフルオロメチル）チオ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（クロロジフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１８．２）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９７分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝４７８．２／４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１８．２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（クロロジフルオロメチル）チオ）フェニル）−ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸および４−（（クロロ−ジフルオロメチル）チオ）アニリン（ステージ１８．３）を用い、ステージ１１．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．７８分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３２ｍ分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ−Ｈ］−。
ステージ１８．３：４−（（クロロジフルオロメチル）チオ）アニリン

４−ニトロフェニルクロロジフルオロメチルスルフィド（ＤＥ２８４５９９７、６２７に記載されているとおりに調製した、６７．５ｇ、０．２８ｍｏｌ）のエタノール（２７０ｍＬ）および水（６８ｍＬ）中溶液を７２℃で撹拌し、これに濃ＨＣｌ（３．４ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）および鉄粉（２０３ｇ、３．６３ｍｏｌ）を１０分かけて３回に分けて加えた。反応混合物を８２℃で３０分間撹拌し、セライト（登録商標）（ＥｔＯＨ）を通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して黄色油状物を得、これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に留去して、粗生成物を黄色油状物として得、これを蒸留（ｂ．ｐ．８８〜９２℃、０．９ｍｍＨｇ）し、セライト（登録商標）を通して濾過して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.98 (br. s, 2 H) 6.67 (dd, 2 H) 7.43 (dd, 2 H).
実施例１９
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１９．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．８６分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.92 (m, 2 H) 2.94 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 3.18 - 3.34 (m, 2 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.70 - 4.91 (m, 1 H) 6.37 (br. s, 1 H) 7.31 (d, J = 8.99 Hz, 2 H) 7.86 (m, J = 9.00 Hz, 3 H) 8.01 (br. s, 1 H) 8.65 - 8.83 (m, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 12.84 - 13.11 (m, 1 H).
ステージ１９．１：（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ペルフルオロエトキシ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ペルフルオロエトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１９．２）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ９．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．０１分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１９．２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（ペルフルオロエトキシ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸および４−（ペルフルオロエトキシ）アニリンを用い、ステージ９．３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．７３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（ステージ２０．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４９３．０［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 2.72 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 4.19 (br. s, 1 H) 4.77 - 4.92 (m, 1 H) 6.22 - 6.42 (m, 1 H) 6.76 - 6.93 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.45 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.95 (m, 4 H) 10.12 (s, 1 H) 12.71 - 13.12 (m, 1 H).
ステージ２０．１：（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド

３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロベンズアミド（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．３３１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７０６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．５３ｍＬ）中混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４０ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１％〜４．５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをシクロヘキサン下に摩砕して、標題生成物を白色アモルファス固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６０．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 3.27 (dd, J=10.39, 1.10 Hz, 1 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.81 (dd, J=10.45, 4.71 Hz, 1 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.99 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.82 - 7.91 (m, 3 H) 8.14 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
ステージ２０．２：３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロベンズアミド

３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸および４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ１．３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=8.68 Hz, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H) 8.03 (ddd, J=8.62, 4.83, 2.32 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=6.60, 2.20 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H).
実施例２１
（Ｓ）−６−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（３−ブロモ−５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（ステージ２１．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．１５分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.62 (m, 1 H) 1.91 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 2.27 (s, 1 H) 2.72 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 3 H) 3.30 (br. s, 2 H) 3.47 (dd, J=11.34, 7.04 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.64 - 7.91 (m, 2 H) 8.05 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H) 12.86 - 13.01 (m, 1 H).
ステージ２１．１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（３−ブロモ−５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ９．３）および（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、ステージ８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．０９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステージ２３．１、１２８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．２２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（ステージ２０．１、８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５０７ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０−２０分で２０％〜８０％Ｂ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去した。水性残留物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ／ｎ−ヘキサンから結晶化して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．４１分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.84 (s, 1 H) 2.16 - 2.30 (m, 3 H) 2.74 (d, J=10.56 Hz, 1 H) 3.04 - 3.33 (m, 3 H) 4.14 - 4.23 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 6.73 - 6.86 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.78 - 7.90 (m, J=8.99 Hz, 4 H) 10.07 (s, 1 H) 12.34 - 12.56 (m, 1 H).
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステージ２３．１、１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４７ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．９８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ９．２、８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５３３ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１〜９２：８）により精製し、ＤＣＭ／ｎ−ヘキサンから結晶化して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．９２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 3 H) 2.98 (d, J=10.95 Hz, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.80 - 4.90 (m, 1 H) 6.11 - 6.17 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.97 - 8.06 (m, 1 H) 8.66 - 8.78 (m, 1 H) 10.16 (s, 1 H) 12.51 - 12.70 (m, 1 H).
ステージ２３．１：３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

３−メチルピラゾール（３．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．９７ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下８５℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、鉱油中６０％ＮａＨ（０．０６１ｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をバルブツーバルブ蒸留により精製して、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（沸点１５０〜１７０℃／１２ｍｂａｒ）を得た。ｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン中溶液（１．６Ｍ、３．３８ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に−７０℃で１０分かけて滴下添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８９８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、ｎ−ヘキサンで処理し、生成物を濾過し、水（１０ｍＬ）に溶解し、クエン酸水溶液（１０％）でｐＨ６に酸性化した。水を減圧下に留去し、水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を黄色樹脂として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド

Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（ステージ２４．１、６２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン（０．０３１ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に除去した。水性残留物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ｎ−ヘキサンで処理して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．６１分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.95 (m, 2 H) 2.79 (d, J=10.56 Hz, 1 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 3.22 - 3.35 (m, 1 H) 4.13 - 4.30 (m, 1 H) 4.79 - 4.96 (m, 1 H) 6.75 - 6.92 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.86 (m, J=9.38 Hz, 5 H) 10.11 (s, 1 H) 12.67 - 13.12 (m, 1 H).
ステージ２４．１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロ−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロベンズアミド（ステージ２０．２、２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（２１１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中アルゴン雰囲気下１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜６：４）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝７．２０分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ２５．１）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、実施例５に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．８９分、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８５：１０：５）、１ｍＬ／分、ＵＶ２１０ｎｍ）ｔＲ＝９．３４分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.92 (m, 2 H) 3.00 (d, J=11.73 Hz, 1 H) 3.19 - 3.33 (m, 2 H) 3.43 (m, J=7.00 Hz, 1 H) 4.22 (br. s, 1 H) 4.87 (br. s, 1 H) 7.31 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.90 - 8.10 (m, 2 H) 8.77 (br. s, 1 H) 10.18 (s, 1 H) 12.83 - 13.19 (m, 1 H).
ステージ２５．１：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ２５．２）および４−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、ステージ１３．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．６９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm.
ステージ２５．２：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド

６−クロロ−５−ヨードニコチン酸および４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ１１．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．４７分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４５６．８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

Ｋ３ＰＯ４（１３５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１１２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２４ｍｇ、１０．５９μｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ９．２、１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、水で洗浄し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９９：１〜９４：６）により精製した。得られた中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４６２ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９９：１〜９：１）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ／ｎ−ヘキサン中で摩砕し、濾過し、乾燥して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．５４５分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.95 (m, 2 H) 2.94 (d, J=11.34 Hz, 1 H) 3.24 (m, 2 H) 3.44 (m, 1 H) 4.17 - 4.32 (m, 1 H) 4.91 (br. s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=9.38 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 13.94 (s, 1 H).
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ９．２）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、ステージ２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．２５分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.89 (m, 2 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 3.09 - 3.29 (m, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 4.19 (br. s, 1 H) 4.87 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=1.76, 0.98 Hz, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 2 H) 8.00 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.35, 1.17 Hz, 1 H) 10.15 (s, 1 H).
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ９．２）および１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、ステージ２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．１６分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.90 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.06 - 3.26 (m, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 4.19 (br. s, 1 H) 4.87 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=1.76, 0.98 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.54, 0.98 Hz, 1 H) 10.15 (s, 1 H).
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ９．２、１１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．０ｍＬ）中溶液に加えた。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＤＣＭ（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．３３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.88 (m, 2 H) 2.96 (d, J=11.73 Hz, 0 H) 3.24 - 3.37 (m, 2 H) 3.41 - 3.53 (m, 1 H) 3.75 (q, J=5.73 Hz, 2 H) 4.04 - 4.25 (m, 4 H) 4.81 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 3 H) 7.93 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.65 (dd, J=2.35, 0.78 Hz, 1 H) 10.15 (s, 1 H).
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

Ｋ３ＰＯ４（１１３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．２４ｍｇ、８．８６μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ３０．１、８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９７：３〜９５：５）により精製して、Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドを得、この一部（６６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５４６ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３（０．５ｇ）で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去した。水性残留物をＤＣＭで抽出して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．４２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.87 (m, 2 H) 1.93 (t, J=13.67 Hz, 3 H) 2.94 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.15 - 3.33 (m, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 4.19 (br. s, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.15 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.65 - 7.83 (m, J=9.37 Hz, 3 H) 8.03 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
ステージ３０．１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３０．２、７００ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．１７０ｍＬ、２．１０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６７３ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、密封したバイアル中１２０℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（４０ｍＬ；約ｐＨ４）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＥｔ２Ｏおよびｎ−ヘキサンで洗浄し、結晶を乾燥して、標題生成物をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．４分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４４２．１／４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ３０．２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエトキシ）フェニル）ニコチンアミド

塩化オキサリル（６５３μＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（１．２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、再度蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．７３７ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１５℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−（１，１−ジフルオロエトキシ）アニリン（ステージ３０．３、０．９３２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（６０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中で懸濁させ、濾過し、乾燥して、標題生成物をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝７．３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ３０．３：４−（１，１−ジフルオロエトキシ）アニリン

１−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−ニトロベンゼン（ステージ３０．４、２．９５ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を水素化した（ラネーＮｉ、１．０ｇ；室温で２６．５ｈ）。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗製の標題生成物を茶褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝４．５分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ３０．４：１−（１，１−ジフルオロエトキシ）−４−ニトロベンゼン

４−ニトロアセトフェノン（２．４５ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）およびＨＦ−ピリジン（１０．１１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、プラスチック製バイアル中ＸｅＦ２（４．９２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）との撹拌混合物に注意深く加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５））により精製して、標題生成物を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝６．９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０５分。
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ３１．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．８９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.89 (m, 2 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.36 - 3.49 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 1 H) 4.77 - 4.93 (m, 1 H) 6.31 - 6.43 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.91 - 8.09 (m, 3 H) 8.64 - 8.81 (m, 1 H) 10.31 (s, 1 H) 12.83 - 12.96 (m, 1 H).
ステージ３１．１：（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３１．２）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．０５分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ３１．２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロニコチン酸および４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）アニリン（ステージ３１．３）を用い、ステージ９．３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色結晶性粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．７７分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝４４４．８［Ｍ−Ｈ］−。
ステージ３１．３：４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）アニリン

Ｎｉ（ＰＰｈ３）４（２２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＭＷバイアル中アルゴン雰囲気下アリニン（７４５ｍｇ、８ｍｍｏｌ）および１−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−２−ヨードエタン（１０４９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に加えた。バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、逆相クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）１５〜２５μｍカラム、溶出液：水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、濃度勾配１０〜５０％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）によりさらに精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＭｅＣＮを減圧下に留去して水相を得、これをＮａＨＣＯ３で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．４８分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（６−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（ステージ３２．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．１８分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.89 (m, 2 H) 2.94 (d, J=11.73 Hz, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.36 - 3.49 (m, 1 H) 4.18 (br. s, 1 H) 4.81 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.68 - 7.85 (m, 2 H) 8.02 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.60, 2.35 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H) 12.89 - 13.12 (m, 1 H).
ステージ３２．１：（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（ステージ３２．２）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．５３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ３２．２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（６−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロニコチン酸および６−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−３−アミンを用い、ステージ９．３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．４３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４１１．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

ＤＩＰＥＡ（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、バイアル中６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ３３．１、９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２０．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２００μＬ）中溶液に加え、これを密封し、反応混合物を１４０℃で１．５時間撹拌した。室温で冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．６１６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物をベージュ色粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．７９分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.92 (m, 5 H) 2.81 - 2.96 (m, 1 H) 3.05 - 3.41 (m, 3 H) 4.17 (br. s, 1 H) 4.81 (br. s, 1 H) 7.30 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.79 - 8.02 (m, 3 H) 8.73 (s, 1 H) 10.15 (s, 1 H) 12.58 - 12.85 (m, 1 H).
ステージ３３．１：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、バイアル中アルゴン雰囲気下６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ２５．２、１３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に加え、これを密封し、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水２０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｎ−ヘプタンから結晶化して、標題化合物を灰白色粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．８分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３４
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３４．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．４２分、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（９８：２）、０．５ｍＬ／分、ＵＶ２１０ｎｍ）ｔＲ＝２８．２７分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.88 (m, 2 H) 2.92 (d, J=11.73 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 4.18 (br. s, 1 H) 4.80 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.75 - 7.89 (m, 3 H) 8.00 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.16 (s, 1 H) 12.85 - 13.12 (m, 1 H).
ステージ３４．１：（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．３）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用い、ステージ８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．８３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド

６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ２５．１）および（Ｓ）−３−ピロリジノールを用い、実施例５に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．６９分、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８５：１０：５）、１ｍＬ／分、ＵＶ２１０ｎｍ）ｔＲ＝１２．６２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 3.02 (d, J=11.34 Hz, 1 H) 3.24 - 3.37 (m, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 4.23 (br. s, 1 H) 4.89 (br. s, 1 H) 7.32 (d, J=9.4 Hz, 2 H) 7.76 - 7.98 (m, J=9.00 Hz, 3 H) 8.03 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 10.20 (br. s, 1 H) 12.99 (br. s, 1 H).
実施例３６
メチル１−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート

ＤＩＰＥＡ（１８１μＬ、１．０３５ｍｍｏｌ）を、ＭＷバイアル中６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ３６．１、１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、メチル−３−ピロリジンカルボキシレート塩酸塩（４４．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（４１４μＬ）の混合物に加え、これをアルゴンでフラッシュし、密封し、１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶出液ＥｔＯＡｃ）により精製した。さらに１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を薄白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 3.06 - 3.20 (m, 1 H) 3.23 - 3.48 (m, 4 H) 3.61 (s, 3 H) 6.35 - 6.48 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.03 - 8.13 (m, 1 H) 8.70 - 8.83 (m, 1 H) 10.26 (s, 1 H).
ステージ３６．１：６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（９．４５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９．２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９５６ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１６０ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ２５．２、１２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を排気し／アルゴンで３回パージし、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、８５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：２））により精製し、ｉＰｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝７．５２分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
１−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸

１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．１９９ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、メチル１−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（実施例３６、２４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１時間２０分撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（４当量）で処理し、有機溶媒を減圧下に留去した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮して容量を０．５ｍＬにした。ｎ−ヘプタンを加え、生成物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.12 (m, 2 H) 2.90 - 3.09 (m, 1 H) 3.17 - 3.54 (m, 4 H) 6.41 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.66 - 7.83 (m, 1 H) 7.88 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.70 - 8.84 (m, 1 H) 10.23 (s, 1 H) 12.90 (br. s, 1 H).
実施例３８
（Ｓ）−（Ｒ）−１−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート

Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（７２６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９、８００ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．５２１ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で懸濁させ、室温で撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、得られた中間体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４．０９ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で９２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でおよび水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−チオール（Ｂｉｏｔａｇｅ１．３ｍｍｏｌ／ｇ、１ｇ）で処理した。シリカゲル（５ｇ）を混合物に加え、溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により、続いて分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ；定組成１５分で２５％）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを加熱ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＰＴＦＥ０．４５μｍフィルターを通して濾過した。濾液を５分間超音波処理し、得られた白色懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．４１分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 0.81 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.51 - 1.64 (m, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H) 3.02 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 3.15 (d, J=12.90 Hz, 1 H) 3.30 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 5.13 - 5.25 (m, 1 H) 6.39 (br. s, 1 H) 7.31 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.76 - 7.91 (m, 3 H) 8.05 (s, 1 H) 8.73 (br. s, 1 H) 10.21 (s, 1 H) 12.94 (br. s, 1 H).
実施例３９
（Ｒ）−１−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルリン酸二水素

ＴＦＡ（１．２２７ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−（（３−オキシド−１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ３９．１、６２０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらにＴＦＡ（５００μＬ）を加え、反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９：１〜４：６）により精製した。中間体をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、水素化した（６０ｍｇ、Ｐｄ／Ｃ５％、０．１ｂａｒ、２２〜２５℃、６．５時間）。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解し、ＰＬ−チオールＭＰ ＳＰＥカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標））で処理した。樹脂を濾別し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．５０分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.08 (m, 2 H) 3.12 - 3.48 (m, 4 H) 4.73 (br. s, 1 H) 6.37 - 6.44 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.99 Hz, 2 H) 8.04 - 8.08 (m, 1 H) 8.73 - 8.78 (m, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
ステージ３９．１：Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−（（３−オキシド−１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド

Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−３−アミン（３５５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）を、バイアル中Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ９．１、２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびテトラゾールのＭｅＣＮ（８．２４０ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）中混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＴＥＡ（０．７７５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２水溶液（０．３７９ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間、続いて室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２〜９：１）により精製して、標題生成物を白色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝７．３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝７１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルリン酸二水素

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２．１）およびＮ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−３−アミンを用い、実施例３９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件５）ｔＲ＝５．３分、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｔＲ＝０．７５分−ｍ／ｚ＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 2 H) 3.21 - 3.49 (m, 4 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 6.41 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
実施例４１
固体分散製剤
本発明の化合物について固体分散製剤が調製でき、本発明の化合物の溶解度を高めることは生物学的利用効率および／または浸透率において有用である。
固体分散製剤を、ＰＶＰ ＶＡ６４およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３から選択される賦形剤を含む（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９、図１参照）のアモルファス分散を用いて調製した。最初に、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９、２．５ｇ）をＰＶＰ ＶＡ６４（３．７５ｇ）およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（３．７５ｇ）と混合することにより、スプレー乾燥用溶液を調製した。微粒子およびヘイズの無い透明溶液（約２００ｍＬ）で示されるようにすべての成分が溶解するまで、５０／５０塩化メチレン／エタノールの混合物を加えた。代替として、５０／５０塩化メチレン／エタノールの混合物を、アセトン／エタノール／水（５：４：１）混合物に置きかえることができる。吸込温度７０℃、８５％での吸引、５０ｍｍＨｇでの窒素流、１５％でのポンプおよびノズルクリーナーゼロにてＢｕｃｈｉ Ｂ２９０ミニ−スプレードライヤー上でスプレー乾燥を行い、５．５ｇ（５５％）を得た。得られたスプレー乾燥した固体分散は、２３．６％（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）の薬剤装填、３７．５％ＰＶＰ ＶＡ６４および３７．５％Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３を含んでいた。分散はアモルファスであり、このガラス転移温度（Ｔｇ）値は１１７ｏＣであり、熱重量分析（ＴＧＡ）により決定されるように約１．４％の水を含んでいた。この固体分散は、ｐＨ１にて、続いて３０分後にｐＨを６．８に切り替えることにより、酸性ｐＨ下で完全に溶解した。残った分散は、ｐＨを中性ｐＨにした後に完全に溶解した。
分散を、（薬剤として）３ｍｇ／ｍＬの濃度で室温にて１２時間、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁させた。結晶化は見られず、粒径Ｄ（０．９；粒子の９０％がこの規定値未満である粒径）は、極めて均一であり、狭い粒度分布幅を有する１４．１３４であった。薬剤は懸濁液から結晶化せず、化学的分解は見られなかった（ＵＰＬＣにより評価したとおり）。懸濁液は９９．４％の化学的純度を有しており、これは懸濁液および薬剤自体のＴ０純度と一致した。
ドック中での（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）の固体分散製剤の性質が高められていることを、以下の薬物動態学的パラメーターの表により明示することができる。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）の固体分散製剤を６０ｍｐｋの用量で、結晶性懸濁液より６．５倍多く暴露させた（６７１．９μＭ対１０２．９μｍ）。
アッセイ
本明細書に記載されている本発明の化合物の利用性は、以下のアッセイにおいて試験することにより証明することができる。本発明の化合物は、生化学アッセイにおけるＡＢＬ１活性、および以下に記載されている細胞アッセイにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１を阻害する、これらの化合物の能力について評価した。ＫＣＬ−２２異種移植片モデルを使用して、本発明の化合物をさらに試験し、インビボにおいて有効であることが示された。
生化学アッセイ
タンパク質キナーゼの発現および精製−ヒトＡＢＬの発現および精製は、標準的な発現精製手順を使用して実施した。ＡＢＬ６４−５１５タンパク質を生成し、インビトロでのキナーゼアッセイに使用した。タンパク質は、デュアル発現ベクターｐＣＤＦ Ｄｕｅｔ−１（Ｎｏｖａｇｅｎ）を使用し、ＡＢＬ１に対するＤＮＡ断片（Ｎ−末端Ｈｉｓ６−ｔａｇ、次いでＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ切断部位を有する１ａアイソフォーム）、およびヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（残基１〜２８３、非標識）を保持する共発現ベクターにより生成した。Ｈｉｓ−ＡＢＬは、大腸菌（E.coli）ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現し、ＡＢＬタンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡカラム（Ｑｉａｇｅｎ）上へのＮｉ親和性により単離した。Ｈｉｓ−ｔａｇは、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により除去し、非リン酸化ＡＢＬは、Ｍｏｎｏ Ｑ ＨＲ １０／１０（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、モノリン酸化ＡＢＬは、全ＡＢＬタンパク質の約１０〜２０％である）およびＨｉＬｏａｄ１６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００サイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で精製した。非リン酸化ＡＢＬ６４−５１５タンパク質は、質量分光分析により分析し、一定量で急速凍結して−８０℃で保管した。ＳＲＣ（アミノ酸８３−５３５またはＳｒｃ８３−５３５）を発現し、記載されているとおり精製した（S.W. Cowan-Jacob、G. Fendrich、P.W. Manley、W. Jahnke、D. Fabbro、J. Liebetanz、T. Meyer、c-Src crystal structure provides insights into c-Src activation. Structure 13巻（2005年）861〜871頁）。
放射線ＡＢＬ１（６４−５１５）アッセイ
ＡＢＬキナーゼ活性の決定については、放射分析フィルター結合アッセイを使用した。このアッセイは、ＡＴＰ（０．１μＣｉ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰを含むＡＴＰ２０μＭ）１０μＬにより予め希釈した本化合物１０μＬを、ホスホ受容体ペプチドポリ［Ａｌａ６Ｇｌｕ２ＬｙｓＨＢｒ５Ｔｙｒ１］＝ポリＡＥＫＹ）と、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ中で混合することにより行った。酵素（５ｎＭ〜２０ｎＭの間の範囲）１０μＬを加え、反応を開始した。酵素と化合物との予備インキュベーション（明記した場合）は、基質混合物（ＡＴＰおよび／またはペプチド基質）を添加する前に、酵素を化合物に暴露することにより行った。室温で１５分後、１２５ｍＭ ＥＤＴＡ５０μＬを添加することによりこの反応を停止し、ペプチド結合３３Ｐを、製造元の指示書に従い調製したフィルタープレート（ＰＶＤＦまたはＭＡＩＰ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｖｏｌｋｅｔｓｗｉｌ、スイス）上で分離した。フィルタープレートは、０．５％Ｈ３ＰＯ４により洗浄（３×）し、次いでウェルあたりシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）３０μＬを加え、次にＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴシンチレーション計測器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で分析した。結果は、ＩＣ５０値として表した。ＡＴＰに関するＫｍ値は、ＡＴＰ濃度を向上しながら、かつ外因性受容体タンパク質基質（ポリ−ＡＥＫＹ）を一定濃度（そのＫｍの約２倍）に保ちながら、およびそれらを反対にして、ＡＢＬキナーゼをアッセイすることにより決定した。ＫｍおよびＶｍａｘは、記載されているとおり、Ｅａｄｉｅ−Ｈｏｆｓｔｅｅに従い算出した（D. Fabbro、G. Fendrich、V. Guez、T. Meyer、P. Furet、J. Mestan、J.D. Griffin、P.W. Manley、S.W. Cowan-Jacob、Targeted therapy with imatinib: An exception or a rule? Handbook of Experimental Pharmacology 167, Inhibitors of Protein Kinases and Protein Phosphates、（2005年）361〜389頁）。データをＶ対Ｖ／Ｓとしてプロット（Ｖは所与の基質（Ｓ）濃度における反応速度である）し、線形回帰分析を使用して直線に適合させた（直線の傾きは−Ｋｍに相当し、Ｙ切片はＶｍａｘを表す）。
Ｃａｌｉｐｅｒ ＡＢＬ１（６４−５１５）アッセイ
アッセイはすべて、３８４−ウェルマイクロタイタープレートで行った。各アッセイプレートは、４０個の試験化合物について、８点段階希釈液、および参照化合物としてスタウロスポリンの４種の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含んだ。液体の取り扱いおよびインキュベート工程は、Ｉｎｎｏｖａｄｙｎｅ Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ ＣａｔＸワークステーションで行った。ピペット操作の工程の間、チップは洗浄用緩衝液を使用する、洗浄サイクルにおいて清浄した。
このアッセイプレートは、ウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎＬを添加することにより調製した。キナーゼ反応は、ウェルあたりペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータ−グリセロリン酸塩、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、４μＭ ＡＴＰ、４μＭペプチド（ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＮＨ２））、およびウェルあたり酵素溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータ−グリセロリン酸塩、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、３．５ｎＭ ＡＢＬ（大腸菌（E.coli）から内製したＡＢＬ（６４−５１５））４．５μＬを段階的に加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いてウェルあたりストップ溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）１６μＬを添加することにより終了させた。終了したキナーゼ反応を含むプレートを読み取るために、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティシフト技法を使用して分離した。手短に言えば、終了したキナーゼ反応由来の試料をチップに吸わせた。チップを介して、分析物を一定流速の緩衝液により移送し、基質ペプチドの移動を、その標識の蛍光シグナルによりモニターする。リン酸化ペプチド（生成物）および非リン酸化ペプチド（基質）を、それらの電荷／質量比により電場中で分離する。キナーゼ活性は、形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析により、様々な化合物濃度における阻害率値から決定した。
化合物希釈液の調製：試験化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、１．４ｍＬ水平底または独特な２Ｄマトリックスを保持しているＶ字形マトリックスチューブに移送した。ストック溶液は、直ちに使用しない場合、＋２℃で保管した。試験手順については、バイアルを解凍してスキャナによって同定し、これにより、後の作業工程を案内する作業用シートを作成した。
化合物希釈液は、９６−ウェルプレート中で製造した。このフォーマットにより、４種の参照化合物を含む、８種の濃度（単一点）において、最大４０種の個々の試験化合物のアッセイが可能になった。希釈プロトコルには、「希釈前プレート」、「マスタープレート」および「アッセイプレート」の製造が含まれた。
希釈前プレート：ポリプロピレン製９６−ウェルプレートを希釈前プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０の各々に１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含めて、合計４枚の希釈前プレートを調製した。希釈ステップはすべて、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
マスタープレート：以下の濃度、すなわちＤＭＳＯ９０％中にそれぞれ１’８１０、３６２、７２．５、５４．６、１４．５、２．９、０．５８および０．１２μＭを含む、３８４「マスタープレート」に、上記４枚の「希釈前プレート」の標準化合物および対照を含む個々の化合物の希釈液３０μＬを移注した。
アッセイプレート：次に、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ ３８４−チャネル分注器により、「マスタープレート」の化合物希釈液の各々の５０ｎＬを３８４−ウェル「アッセイプレート」にピペット操作することにより、同一「アッセイプレート」を調製した。これらのプレートをアッセイに直接使用し、このアッセイは全体積９．０５μＬで行った。これにより、このアッセイでは、最終化合物濃度は１０、２．０、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４および０．０００１２８μＭ、ならびに最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％になった。
細胞アッセイ
細胞アッセイにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１活性を阻害する本発明の化合物の能力を評価するため、化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現に依存しない細胞に対する、ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現依存性細胞の増殖を選択的に阻害する能力について評価した。
マウス骨髄由来の細胞系Ｂａ／Ｆ３を使用して、適切な細胞系モデルを製造した。Ｂａ／Ｆ３細胞は、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ （ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ ａｎｄ ＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ３００）から取得した。Ｂａ／Ｆ３親細胞は、成長および生存についてＩＬ３に依存しており、成長および生存に対するＢＣＲ−ＡＢＬ１活性に依存しない参照細胞系として使用した。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＷＴと呼ぶ。
増殖および生存についてＢＣＲ−ＡＢＬ１発現に依存するＢａ／Ｆ３細胞を製造するため、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現カセットを含有している、ＭＳＣＶをベースとするレトロウイルスベクターによるレトロウイルスの形質導入を使用してＢＣＲ−ＡＢＬ１を発現するよう、Ｂａ／Ｆ３細胞を操作した。ＩＬ−３の非存在下で成長した場合、細胞増殖はＢＣＲ−ＡＢＬ１の発現に依存する（Daley, G. Q.および Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL1 protein.、PNAS 1988年、85巻、9312〜9316頁）。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ−ＷＴと呼ぶ。同様の手法を使用して、スレオニン３１５がイソロイシンにより置きかえられているＢＣＲ−ＡＢＬ１バリアントに依存するＢａ／Ｆ３細胞を製造した。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ−Ｔ３１５Ｉと呼ぶ。
Ｂａ／Ｆ３−ＷＴ細胞は、Ｌ−グルタミン、ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ）、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）およびＩＬ−３（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）５ｎｇ／ｍｌを含むＲＰＭＩ１６４０培地中に維持した。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴ細胞およびＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉ細胞は、Ｌ−グルタミン、ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ）および１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。
増殖アッセイ
各細胞系について、細胞密度は５０，０００個細胞／ｍＬに調節し、３８４−ウェルアッセイプレートのウェルあたり、５０μＬ（２５００個細胞）を加えた。
試験化合物を濃度１０ｍＭで、ＤＭＳＯ中で再懸濁した。ＤＭＳＯを含む各化合物の一連の３倍希釈液は、Ｊａｎｕｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、３８４−ウェルプレートで行った。化合物は、ＡＴＳ−１００（ＥＤＣ）からの音響送液により、５０μＬ体積中に２５００個の細胞を含有しているアッセイプレートに送液した。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴ細胞アッセイについては、各化合物の希釈液２ｎＬを、最終アッセイ濃度０．４μＭ、０．１３μＭ、０．０４４μＭ、０．０１５μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ、０．０００３３μＭ、０．０００１１μＭ、０．００００３７μＭ、０．００００１２μＭについてアッセイプレートに移送した。Ｂａ／Ｆ３−ＷＴおよびＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉ細胞アッセイについては、各化合物の希釈液５０ｎＬを、最終アッセイ濃度１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１μＭ、０．０１４μＭ、０．００４６μＭ、０．００１５μＭ、０．０００５１μＭについてアッセイプレートに移送した。
細胞は、５％二酸化炭素を含む加湿環境中、３７℃で４８時間インキュベートした。Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）は、製造元の指示書に従い調製し、２５μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートを３〜５分間インキュベートし、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出した。発光度は、各ウェルにおける細胞数に相関する。したがって、各阻害剤濃度の効果を算出して、ＩＣ５０値を生成することができる。
本発明の化合物は、放射分析フィルター結合（Ｒａｄｉｏ）におけるＡｂｌキナーゼ活性の阻害について、０．１ｎＭ〜１２ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示している。マイクロ流体モビリティシフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ）については、ＩＣ５０値は、０．１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲で見いだすことができる。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ−ＷＴおよびＴ３１５Ｉ細胞増殖アッセイについては、ＧＩ５０値は、０．８ｎＭ〜１１０ｎＭ、および１３ｎＭ〜４．２μＭの範囲で、それぞれ見いだすことができる。
ＫＣＬ−２２異種移植片モデルにおけるインビボ有効性−単剤治療
ＫＣＬ−２２異種移植片モデルのマウスにおいて、本発明の化合物を７日間経口投与した。Ｈａｒｌａｎ社（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ ＩＮ）から購入した６〜８週齢の雌ヌードマウスの右背部の腋窩部に、５０％ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、＃３５４２３４）中の５×１０６個のＫＣＬ−２２細胞を皮下に埋め込んだ。腫瘍体積が、平均２３８ｍｍ３（腫瘍埋込み１０日後）に達すると、薬物治療を開始した。リン酸緩衝生理食塩水中の本発明の化合物を毎週調製し、１日２回、３〜３０ｍｇ／ｋｇで経口栄養により投与した（１用量レベルあたりｎ＝６マウス）。腫瘍体積は、１週間に２回、デジタル式カリパス測定により決定し、長さ×幅２／２として計算した。
本発明の化合物は、統計的に有意な退縮を示した。例えば、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例９）を１日２回、３ｍｇ／ｋｇ投与すると、ビヒクル治療マウスと比べて、４５％の腫瘍増殖阻害となる一方、７．５、１５および３０ｍｇ／ｋｇの１日２回の投与で、それぞれ５６％、８８％および９２％の退縮が観察された。ポジティブ対照として、ニロチニブを１日２回、７５ｍｇ／ｋｇで投与すると、８２％の腫瘍退縮となった（図２）。
ＫＣＬ−２２異種移植片モデルにおけるインビボ有効性−二剤治療
Ｈａｒｌａｎ社（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ ＩＮ）から購入した６〜８週齢の雌ヌードマウスの右背部の腋窩部に、５０％ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、＃３５４２３４）中の２×１０６個のＫＣＬ−２２細胞を皮下に埋め込んだ。腫瘍体積が、平均１８９ｍｍ３（腫瘍埋込み９日後）に達すると、薬物治療を開始した。リン酸緩衝生理食塩水溶液中の本発明の化合物を毎週調製し、１日２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口栄養により投与し、かつニロチニブ溶液を７５ｍｇ／ｋｇで１日２回投与した。動物は、単剤単独か、両方の同時組合せのどちらか一方を受けた。腫瘍体積は、１週間に２回、デジタル式カリパス測定により決定し、長さ×幅２／２として計算した。
ニロチニブ単独で治療された動物は、毎日治療の４週間後に＞８４％の腫瘍退縮を達成したが、その後、ほとんどの腫瘍は＞５００ｍｍ３まで再発した。次に、ニロチニブ耐性腫瘍を有する動物に実施例９の治療を毎日与え、腫瘍応答について継続してモニタリングした（図３）。
ニロチニブおよび実施例９により同時に治療された動物は、すべての動物において、試験の終了時まで完全な腫瘍退縮を実証した（図４）。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：

［式中、
Ｒ １ は、ピラゾリルであり（ここで、前記ピラゾリルは、無置換であるか、または１〜２つのＲ ６ 基により置換されている）、
Ｒ ２ は、ピロリジニルであり（ここで、前記ピロリジニルは、１つのＲ ７ 基により置換されている）、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される］。
［２］ 式（Ｉｂ）の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：

（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、ピラゾリル環の窒素に連結している場合、水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、またＲ ６ は、ピラゾリル環の炭素原子に連結している場合、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ ７ は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）。
［３］ 式（Ｉｃ）の［２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：

（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、ピラゾリル環の窒素に連結している場合、水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、またＲ ６ は、ピラゾリル環の炭素原子に連結している場合、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ ７ は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）。
［４］

から選択される、［３］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［５］


から選択される、［３］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［６］

から選択される、［３］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［７］

である、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［８］

から選択される化合物。
［９］ （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドである［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１０］ （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド、ならびにＰＶＰ ＶＡ６４およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３から選択される１〜２種の添加剤のアモルファス分散を含む、医薬組成物。
［１１］ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３の割合が、３０％〜４５％の範囲にあり、ＰＶＰ ＶＡ６４の割合が、３０％〜４５％の範囲にあり、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドの割合が、２０％〜３０％の範囲にある、［１０］に記載の組成物。
［１２］ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３の割合が３７．５％であり、ＰＶＰ ＶＡ６４の割合が３７．５％であり、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドの割合が２５％である、［１１］に記載の組成物。
［１３］ 慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病を有する患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与することと、任意にイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物の逐次または同時投与とを含む、方法。
［１４］ 前記患者に、治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、［１３］に記載の方法。
［１５］ 治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドの化合物または薬学的に許容されるその塩の逐次投与と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物の逐次投与とを含む、［１３］に記載の方法。
［１６］ 前記患者に、治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与することと、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物の同時投与とを含む、［１３］に記載の方法。
［１７］ （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドを９０〜１３０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する、［１６］に記載の方法。
［１８］ ニロチニブが、１０〜５０ｍｇ／ｋｇで投与される、［１７］に記載の方法。
［１９］ イマチニブが、５０〜２００ｍｇ／ｋｇで投与される、［１８］に記載の方法。
［２０］ 癌の治療に使用するための、［１］から［９］のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２１］ 前記癌が、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される白血病である、［２０］に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２２］ イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブから選択される付加的な化合物と共に使用する、［２０］または［２１］に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２３］ ニロチニブである前記付加的な化合物と逐次または同時投与される、［２２］に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２４］ （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［２０］から［２３］のいずれかに記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２５］ 癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
［２６］ 前記癌が、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される白血病である、［２５］に記載の使用。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：

    ［式中、
    Ｒ１は、ピラゾリルであり（ここで、前記ピラゾリルは、無置換であるか、または１〜２つのＲ６基により置換されている）、
    Ｒ２は、ピロリジニルであり（ここで、前記ピロリジニルは、１つのＲ７基により置換されている）、
    Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
    Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
    Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
    Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、
    Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
    Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
    Ｙ３は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される］。
  2. 式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：

    （式中、
    Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
    Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
    Ｒ６は、ピラゾリル環の窒素に連結している場合、水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、またＲ６は、ピラゾリル環の炭素原子に連結している場合、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、
    Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
    Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
    Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
    Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）。
  3. 式（Ｉｃ）の請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：

    （式中、
    Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
    Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
    Ｒ６は、ピラゾリル環の窒素に連結している場合、水素、メチル、ヒドロキシ−エチル、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、またＲ６は、ピラゾリル環の炭素原子に連結している場合、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、
    Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
    Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
    Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
    Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）。

  4. から選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。


  5. から選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

  6. から選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

  7. である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

  8. から選択される化合物。
  9. （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドである請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド、ならびにＰＶＰ ＶＡ６４およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３から選択される１〜２種の添加剤のアモルファス分散を含む、医薬組成物。
  11. Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３の割合が、３０％〜４５％の範囲にあり、ＰＶＰ ＶＡ６４の割合が、３０％〜４５％の範囲にあり、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドの割合が、２０％〜３０％の範囲にある、請求項１０に記載の組成物。
  12. Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３の割合が３７．５％であり、ＰＶＰ ＶＡ６４の割合が３７．５％であり、（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドの割合が２５％である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される白血病を有する患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与することと、任意にイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物の逐次または同時投与とを含む、方法。
  14. 前記患者に、治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドの化合物または薬学的に許容されるその塩の逐次投与と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物の逐次投与とを含む、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記患者に、治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与することと、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、治療有効量の化合物の同時投与とを含む、請求項１３に記載の方法。
  17. （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドを９０〜１３０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する、請求項１６に記載の方法。
  18. ニロチニブが、１０〜５０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１７に記載の方法。
  19. イマチニブが、５０〜２００ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１８に記載の方法。
  20. 癌の治療に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  21. 前記癌が、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される白血病である、請求項２０に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  22. イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、およびバフェチニブから選択される付加的な化合物と共に使用する、請求項２０または請求項２１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  23. ニロチニブである前記付加的な化合物と逐次または同時投与される、請求項２２に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  24. （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  25. 癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
  26. 前記癌が、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される白血病である、請求項２５に記載の使用。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015516460A (ja) * 2012-05-15 2015-06-11 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP2015520158A (ja) * 2012-05-15 2015-07-16 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
WO2018216705A1 (ja) * 2017-05-23 2018-11-29 国立大学法人京都大学 神経変性疾患の予防及び／又は治療剤
JP2019515932A (ja) * 2016-04-29 2019-06-13 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物
JP2019532942A (ja) * 2016-09-27 2019-11-14 ノバルティス アーゲー 有機化合物を結晶化させるための界面活性剤系
JP2022532404A (ja) * 2019-05-16 2022-07-14 ノバルティス アーゲー Ｎ－［４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］－６－［（３ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－５－（１ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの結晶性形態
JP7620572B2 (ja) 2019-05-16 2025-01-23 ノバルティス アーゲー 化学プロセス

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2841437B1 (en) 2012-04-26 2017-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
PT2900637T (pt) 2012-05-15 2017-11-15 Novartis Ag Derivados de amida de pirimidina, piridina e pirazina substituídos com tiazole ou imidazole e compostos relacionados como inibidores de abl1, abl2 e bcr-abl1 para tratamento do cancro, infecções virais específicas e disturbios do snc específicos
RS57177B1 (sr) 2012-05-15 2018-07-31 Novartis Ag Derivati benzamida za inhibiranje aktivnosti abl1, abl2 i bcr-abl1
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CN108715590B (zh) 2013-01-15 2022-03-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物
TW201605866A (zh) 2013-08-23 2016-02-16 英塞特公司 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
US9682931B2 (en) * 2013-11-01 2017-06-20 Ube Industries, Ltd. Aryloyl(oxy or amino)pentafluorosulfanylbenzene compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and prodrugs thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
AU2015229103C9 (en) 2014-03-14 2020-11-26 Immutep S.A.S Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
CN104478911A (zh) * 2014-12-19 2015-04-01 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法
US20180000771A1 (en) * 2015-01-13 2018-01-04 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
PE20171448A1 (es) 2015-03-10 2017-10-02 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion dependiente del estimulador del gen de interferon
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EA201891093A1 (ru) 2015-11-03 2018-10-31 Янссен Байотек, Инк. Антитела, специфически связывающие pd-1, и их применение
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
US9931342B2 (en) 2016-02-02 2018-04-03 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US20190240176A1 (en) * 2016-10-26 2019-08-08 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of treatment for myeloid leukemia
RU2768887C2 (ru) * 2017-03-15 2022-03-25 Сан Фарма Эдвансд Рисёч Компани Лимитед Новая аморфная дисперсия (5-{ 5-[n'-(2-хлор-6-метилбензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-фенилэтинил} -пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
EP3781156A4 (en) 2018-04-16 2022-05-18 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC COMPOUNDS
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
KR102618168B1 (ko) * 2018-07-06 2023-12-27 일양약품주식회사 프리온 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물
MX2021003093A (es) 2018-09-18 2021-05-12 Terns Inc Compuestos para tratar ciertas leucemias.
KR102119150B1 (ko) 2018-10-23 2020-06-04 한국원자력의학원 N-1h-벤지미다졸-2-일-3-(1h-피롤-1-일) 벤자미드를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201913110D0 (en) * 2019-09-11 2019-10-23 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
WO2021143927A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 作为bcr-abl抑制剂的化合物
EP4096790A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of asciminib and processes for the preparation thereof
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
CN111321200A (zh) * 2020-02-28 2020-06-23 广州安镝声生物医药科技有限公司 一种细胞外abl1激酶活性检测试剂盒及其应用
CN115124551B (zh) * 2021-03-24 2024-04-30 奥锐特药业(天津)有限公司 一种高纯度米哚妥林的制备方法
WO2022206937A1 (zh) * 2021-04-01 2022-10-06 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种吡唑取代的烟酰胺类化合物的盐酸盐新晶型及其制备方法
CN117396202A (zh) 2021-05-11 2024-01-12 诺华股份有限公司 给药方案
CA3219641A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Yinsheng ZHANG Compound used as bcr-abl inhibitor
CN114149409B (zh) * 2021-11-16 2024-03-22 中国药科大学 一种具有蛋白激酶抑制活性的（杂）芳基酰胺类化合物
CN116135851A (zh) * 2021-11-17 2023-05-19 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 一种芳香胺化合物及其应用
US20250144224A1 (en) * 2021-12-13 2025-05-08 The Regents Of The University Of California Abl inhibitors and uses thereof
CN115109048B (zh) * 2022-08-10 2023-12-08 中国药科大学 一种(杂)芳基酰胺类化合物
WO2024100212A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Synthon B.V. Crystalline form of asciminib hydrochloride
WO2024257116A1 (en) * 2023-06-13 2024-12-19 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of asciminib and its pharmaceutical salts thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533827A (ja) * 2002-07-05 2005-11-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チロシンキナーゼの阻害剤
WO2008059023A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
JP2015516460A (ja) * 2012-05-15 2015-06-11 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP2015520157A (ja) * 2012-05-15 2015-07-16 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するための化合物および組成物
JP2015520158A (ja) * 2012-05-15 2015-07-16 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
DE2845997A1 (de) 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Pflanzenwachstumsregulierende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
EP0333791A1 (de) 1987-09-23 1989-09-27 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische verbindungen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
JP2002513445A (ja) 1996-09-06 2002-05-08 オブデュキャット、アクチボラグ 導電材料内の構造の異方性エッチング方法
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
CN1152031C (zh) 1998-08-11 2004-06-02 诺瓦提斯公司 具有血管生成抑制活性的异喹啉衍生物
CN100381566C (zh) 1998-11-20 2008-04-16 科森生物科学公司 产生环氧噻酮及其衍生物的重组方法和材料
JP2003520854A (ja) 2000-01-27 2003-07-08 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
AU2002367087A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 7Tm Pharma A/S Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator
US8030336B2 (en) 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20080167347A1 (en) 2005-01-20 2008-07-10 Shiongi & Co., Ltd. Ctgf Expression Inhibitor
EP1881961A1 (en) 2005-05-11 2008-01-30 Novo Nordisk A/S New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
WO2007002441A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Emory University Methods of use for non-atp competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
SI1746097T1 (sl) 2005-07-20 2010-05-31 Aventis Pharma Sa dihidropiridin kondenzirani heterocikli postopek za njihovo pripravo njihova uporaba in sestavki ki jih vsebujejo
US20090233905A1 (en) * 2006-04-05 2009-09-17 Gregory Peter Burke Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
WO2008021725A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
KR101079520B1 (ko) 2006-10-20 2011-11-03 아이알엠 엘엘씨 Ｃ-ｋｉｔ 및 ｐｄｇｆｒ 수용체를 조절하기 위한 조성물 및 방법
WO2008086128A2 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrazole kinase inhibitors
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
BRPI0815038A2 (pt) 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
PE20090705A1 (es) 2007-09-17 2009-07-17 Abbott Lab Derivados de uracilo en el tratamiento de hepatitis c
WO2009152356A2 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
CN102227421A (zh) 2008-09-29 2011-10-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 抗增殖化合物
WO2011008788A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Dawei Zhang Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
KR101663637B1 (ko) 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
JO3634B1 (ar) * 2009-11-17 2020-08-27 Novartis Ag طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011093684A2 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Hanmi Holdings Co., Ltd. THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102276500A (zh) * 2011-05-05 2011-12-14 西安交通大学 水杨酰胺类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途
ES2634716T3 (es) 2011-05-31 2017-09-28 Celgene International Ii Sàrl Nuevos estabilizantes y moduladores del receptor GLP-1
RS57177B1 (sr) * 2012-05-15 2018-07-31 Novartis Ag Derivati benzamida za inhibiranje aktivnosti abl1, abl2 i bcr-abl1

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533827A (ja) * 2002-07-05 2005-11-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チロシンキナーゼの阻害剤
WO2008059023A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
JP2015516460A (ja) * 2012-05-15 2015-06-11 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP2015520157A (ja) * 2012-05-15 2015-07-16 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するための化合物および組成物
JP2015520158A (ja) * 2012-05-15 2015-07-16 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015516460A (ja) * 2012-05-15 2015-06-11 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP2015520158A (ja) * 2012-05-15 2015-07-16 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP2019515932A (ja) * 2016-04-29 2019-06-13 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物
JP2019532942A (ja) * 2016-09-27 2019-11-14 ノバルティス アーゲー 有機化合物を結晶化させるための界面活性剤系
WO2018216705A1 (ja) * 2017-05-23 2018-11-29 国立大学法人京都大学 神経変性疾患の予防及び／又は治療剤
JP2022532404A (ja) * 2019-05-16 2022-07-14 ノバルティス アーゲー Ｎ－［４－（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］－６－［（３ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－５－（１ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの結晶性形態
JP7620572B2 (ja) 2019-05-16 2025-01-23 ノバルティス アーゲー 化学プロセス

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150020170A (ko) 2015-02-25
MX2014013374A (es) 2015-01-16
CU24265B1 (es) 2017-07-04
CY1120235T1 (el) 2019-07-10
BR112014026383A2 (pt) 2017-06-27
TN2014000427A1 (en) 2016-03-30
IL235566A (en) 2016-09-29
MA37519A1 (fr) 2016-06-30
CA2868958A1 (en) 2013-11-21
UA113208C2 (xx) 2016-12-26
DOP2014000256A (es) 2015-02-27
PH12014502531A1 (en) 2015-01-12
JP6078639B2 (ja) 2017-02-08
TR201807023T4 (tr) 2018-06-21
EP2861579B1 (en) 2018-02-21
ZA201407065B (en) 2016-08-31
HK1203495A1 (en) 2015-10-30
PE20161416A1 (es) 2017-01-08
EA201491824A1 (ru) 2015-02-27
ES2670601T9 (es) 2022-11-30
US20140343086A1 (en) 2014-11-20
CN104302638B (zh) 2016-08-24
ES2670601T3 (es) 2018-05-31
AR091063A1 (es) 2014-12-30
HUE039138T2 (hu) 2018-12-28
PE20150669A1 (es) 2015-05-17
DK2861579T5 (da) 2022-10-24
EP2861579B9 (en) 2018-08-29
CO7131380A2 (es) 2014-12-01
BR112014026383B1 (pt) 2020-11-17
HRP20180695T1 (hr) 2018-06-01
CY2022033I1 (el) 2023-01-05
IL235566A0 (en) 2015-02-01
CA2868958C (en) 2020-09-01
AU2013261127B2 (en) 2015-03-12
US8829195B2 (en) 2014-09-09
SI2861579T1 (en) 2018-05-31
SG11201407152XA (en) 2014-11-27
EP2861579A1 (en) 2015-04-22
CU20140131A7 (es) 2015-04-29
NZ701626A (en) 2016-02-26
HUS2200046I1 (hu) 2022-11-28
PL2861579T3 (pl) 2018-07-31
CL2014002757A1 (es) 2015-01-23
LTPA2022523I1 (ja) 2022-12-12
AP3613A (en) 2016-02-29
CY2022033I2 (el) 2023-01-05
MA37519B1 (fr) 2017-03-31
PE20210667A1 (es) 2021-04-05
FR22C1053I1 (fr) 2022-12-16
DK2861579T3 (en) 2018-05-28
EA024391B1 (ru) 2016-09-30
GT201400253A (es) 2017-09-28
NO2022043I1 (en) 2022-10-25
JO3453B1 (ar) 2020-07-05
AP2014007992A0 (en) 2014-10-31
CR20140519A (es) 2015-03-26
TWI560183B (en) 2016-12-01
PT2861579T (pt) 2018-04-27
TW201400471A (zh) 2014-01-01
RS57177B1 (sr) 2018-07-31
LUC00287I2 (ja) 2025-05-12
SV2014004850A (es) 2018-04-04
LT2861579T (lt) 2018-05-10
MX359014B (es) 2018-09-12
ME03095B (me) 2019-01-20
KR102091893B1 (ko) 2020-03-23
UY34811A (es) 2013-12-31
GEP201606532B (en) 2016-08-25
FR22C1053I2 (fr) 2023-11-10
PH12014502531B1 (en) 2015-01-12
US20130310395A1 (en) 2013-11-21
NL301201I2 (nl) 2022-12-07
MY169377A (en) 2019-03-26
WO2013171639A1 (en) 2013-11-21
AU2013261127A1 (en) 2014-11-20
CN104302638A (zh) 2015-01-21

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