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TWI867484B - Ｌｒｒｋ２抑制劑 - Google Patents

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TWI867484B
TWI867484B TW112112228A TW112112228A TWI867484B TW I867484 B TWI867484 B TW I867484B TW 112112228 A TW112112228 A TW 112112228A TW 112112228 A TW112112228 A TW 112112228A TW I867484 B TWI867484 B TW I867484B
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弗拉迪米爾 基希爾
弗拉迪斯拉夫 澤諾諾維奇 帕欽斯基
阿列克謝 普什尼科夫
亞歷山大 瓦西裡耶維奇 伊瓦奇琴科
尼古拉 薩楚克
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美商布雷寧療法公司
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Abstract

本發明係有關作為LRRK2抑制劑的式(I)之化合物。本文所描述之抑制劑可用於治療與LRRK2相關之疾病或病症，諸如帕金森氏病(Parkinson disease，PD)。具體言之，本發明係關於抑制LRRK2之化合物及醫藥組成物、治療與LRRK2相關之疾病或病症之方法及合成此等化合物之方法。

Description

LRRK2抑制劑
本發明係關於富白胺酸重複激酶2(LRRK2)抑制劑。本文所描述之抑制劑可用於治療與LRRK2相關之疾病或病症，諸如帕金森氏病(Parkinson disease，PD)。特定言之，本發明係關於抑制LRRK2之化合物及醫藥組成物、治療與LRRK2相關之疾病或病症之方法及合成此等化合物之方法。
與許多常見的年齡相關病況一樣，帕金森氏病(PD)被認為具有重要遺傳成分。帕金森氏病(PD)係影響約2%的超過60歲之個體的進行性神經退化性病症。
多條證據表明，富白胺酸重複激酶2(LRRK2)係瞭解PD之病因的重要因素。LRRK2係廣泛表現的多域且多功能的較大蛋白質。LRRK2突變係引起遺傳性及散發性PD之主要原因。近來，對於散發性PD，野生型LRRK2亦被視為潛在目標。在患有體染色體顯性PD之患者中以及在臨床上與患有特發性PD之患者無法區分的患有明顯散發性PD之患者中觀察到LRRK2突變，且尤其是最常見突變Gly2019Ser。LRRK2基因中之致病性突變會增加LRRK2激酶活性且小分子LRRK2激酶抑制劑在臨床前PD模型中可具有神經保護作用的發現使得LRRK2成為針對PD之疾病修飾研究的中心。越來越多的證據強調，LRRK2控制腦免疫細胞、小神經膠質細胞及星形細胞中之多個過程，且表明由基因突變引起的此等細胞中之LRRK2活性失調可能與潛在PD之病理機制直接相關。近 期的研究亦表明，LRRK2在特發性PD之發病機制中具有作用且因此，LRRK2療法(LRRK2突變型及野生型)在此種常見PD亞型中可為有益的。
對於帕金森氏病之治療，應當採用綜合治療，諸如藥物治療、手術療法、復健療法、心理療法等等。其中，藥物治療係首選的主要治療方法。舉例而言，丘腦下核(STN)之深層腦刺激(DBS)係一種針對晚期PD的確定療法且STN-DBS結果不受LRRK2 p.G2019S突變影響。然而，所有治療皆無法停止PD之進程，更不用說治癒。所有該等療法之主要目標皆為緩解PD之運動及非運動症狀。因此，對於逆轉、預防或減慢PD進展之新穎藥物的需求係PD研究之主要目標之一。
本發明之第一態樣係關於式(I)之化合物：
Figure 112112228-A0202-12-0002-4
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構物、溶劑合物或互變異構物，其中
V係選自C及N；
W係選自C及N；
且V及W中之一者係N；
鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0002-700
N係選自單鍵及雙鍵；
鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0002-701
N係選自單鍵及雙鍵；
其限制條件為，當V係N時，該鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0003-702
N係單鍵，該鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0003-706
N係雙鍵且W係C，且當V係C時，該鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0003-704
N係雙鍵，該鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0003-705
N係單鍵且W係N；
X係選自CR7 及N；
Y係選自C=O、CR8 及N；
其限制條件為，X及Y中之一者係N；
鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0003-707
N係選自單鍵及雙鍵；
r係選自0及1之整數；
其限制條件為，當Y係C=O時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0003-708
N係單鍵且r係1，且當Y係CR8 或N時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0003-710
N係雙鍵且r係0；
當Y係C=O或N時，Z係選自CR9 及N；
當Y係CR8 時，Z係CR9 ；
Q係選自CH2 、NR5 、O、S、S(O)、S(O)2 ；
R1 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；
R2 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔 基、雜環、芳基及雜芳基；或
R1 及R2 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R3 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；或
R2 及R3 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R4 係選自H、OH、CN、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 、C(O)OC1 -C6 烷基、OC(O)C1 -C6 烷基，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R5 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R6 獨立地選自鹵素、OH、側氧基、CN、CONR10 R11 、NR10 R11 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷氧基、O-C1 -C6 烷基-C(O)NR10 R11 、NR10 C(O)R11 、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷二基-S(O)2 -C1 -C6 烷基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
或兩個R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基、芳基、3-14員雜環或5-10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；
R7 、R8 及R9 各自獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、烷氧基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、S(O)2 R12 、環烷基及雜環；
R10 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、S(O)2 R12 ，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R11 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；或
R10 及R11 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R12 係選自C1 -C6 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)或-N(C1 -C3 烷基)2 ，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、 C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
其中，
m係選自1、2、3、4之整數；
n係選自0、1、2、3、4之整數；
u係選自0、1、2、3、4、5、6之整數；
芳基係具有1至3個芳環之環狀、芳族烴基；
雜環基係具有一或多個選自O、N、S、P、Se或B之雜原子的飽和或部分不飽和3-10員單環、7-12員雙環(稠合環、橋接環或螺環)或11-14員三環系統(稠合環、橋接環或螺環)；
雜芳基係含有一或多個選自N、O、S、P或B之雜原子且其餘環原子為C的具有5至24個環原子的單價單環或多環芳族基團。
本發明之另一態樣係關於醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
本發明之另一態樣係關於一種治療與LRRK2相關之疾病或病症的方法。該方法包含向需要治療與LRRK2相關之疾病或病症的患者投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係針對一種抑制LRRK2之方法。該方法涉及向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於用於製造供抑制LRRK2用之藥劑的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、 互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療與LRRK2相關之疾病及病症中的用途。
本發明之另一個態樣係關於用於製造供治療或預防本文所揭示之疾病或病症之藥劑的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示之疾病或病症的方法。該方法涉及向需要治療之患者投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療本文所揭示之疾病或病症中的用途。
本發明進一步提供治療與LRRK2相關之疾病或病症的方法，其包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明提供LRRK2抑制劑，該等抑制劑係治療疾病及病症之治療劑。
本發明進一步提供相對於已知之LRRK2抑制劑具有改良之功效及安全概貌的化合物及組成物。本揭示案亦提供在各種類型疾病之治療中針對LRRK2具有新穎作用機制的藥劑。
本發明進一步提供治療與LRRK2相關之疾病或病症的方法，其 包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明提供LRRK2抑制劑，該等抑制劑係治療疾病及病症之治療劑。
本發明進一步提供治療疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況選自體染色體顯性帕金森氏病8(Parkinson Disease 8,Autosomal Dominant；PARK8)；遺傳性遲發性帕金森氏病(LOPD)；脊髓小腦萎縮症；體染色體顯性克-費二氏症候群1(Klippel-Feil Syndrome 1,Autosomal Dominant；KFS1)；體染色體顯性小腦共濟失調(SCA)；遲發性帕金森氏病(PD)；幼年型體染色體隱性帕金森氏病2(PARK2)；帕金森氏症；快速動眼期睡眠行為障礙(Rem Sleep Behavior Disorder)；路易氏體癡呆(Dementia,Lewy Body；DLB)；Lrrk2帕金森氏病；體染色體顯性帕金森氏病3(PARK3)；早發性帕金森氏病；多系統萎縮1(MSA1)；自發性震顫；動作障礙疾病；進行性核上神經麻痹症1(PSNP1)；克-費二氏症候群1；癡呆；帕金森氏病10(PARK10)；震顫；額顳葉型癡呆(FTD)；腦炎後帕金森氏病；血管型帕金森氏症；失語症；體染色體顯性帕金森氏病1(PARK1)；手足徐動症；克-費二氏症候群(KFS)；庫弗-拉科布二氏症候群(Kufor-Rakeb Syndrome，KRS)；麻瘋3(LPRS3)；阿茲海默氏病8(Alzheimer Disease 8，AD8)；克羅恩氏病(Crohn's Disease)；類風濕性關節炎(RA)；阿茲海默氏病(AD)；顏色失認症；I型戈謝氏病(Gaucher Disease,Type I；GD1)；早發性體染色體隱性帕金森氏病15(PARK15)；馮艾克諾默氏病(Von Economo's Disease)；格斯特曼-斯特勞斯勒二氏病(Gerstmann-Straussler Disease，GSD)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症-帕金森氏症/癡呆複征症候群1(ALS-PDC1)；肌張力障礙；神經鞘脂病；橈神經病變；中毒性腦病；睡眠障礙；腦部匹克氏病(Pick Disease of Brain，PIDB)； 眼蠅蛆病；戈謝氏病(GD)；伴隨或不伴隨聽覺神經病變之視神經萎縮7型(OPA7)；尺神經病變；發炎性腸病4(IBD4)；發炎性腸病；Iii型3-甲基戊烯二酸尿症(MGCA3)；神經系統疾病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症1(ALS1)；細胞核1型粒線體複合物I缺乏症(MC1DN1)，該方法包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種可藉由用於製備本文所描述之化合物之方法(例如包含一般程序A、B或C中所描述之一或多個步驟的方法)獲得或藉由該方法獲得的化合物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種適用於製備如本文所描述之化合物之方法中的如本文所描述之中間物(例如該中間物係選自製備部分-P1-P44 中所描述之中間物)。
在一些態樣中，本揭示案提供一種製備本揭示案之化合物的方法。
在一些態樣中，本揭示案提供一種製備本揭示案之化合物的方法，其包含本文所描述之一或多個步驟。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本揭示案所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式亦包括複數。儘管可使用與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料實踐或測試本揭示案，但下文描述適合方法及材料。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入。本文所引用之參考文獻並不承認為所主張之本發明的先前技術。在有衝突之情況下，以本說明書(包括定義)為主。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲為限制性的。在本文所揭示之化合物的化學結構與名稱之間有衝突的情況下，將以化學結構為主。
本揭示案之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍而變得顯而易知。
本揭示案提供藉由向有需要之個體投予治療有效量的如本文所揭示之化合物來治療、預防或減輕與抑制LRRK2相關之疾病或病症的方法。
本揭示案之細節闡述於以下隨附說明中。儘管可使用與本文所描述之方法及材料類似或等效的方法及材料實踐或測試本揭示案，但現描述說明性方法及材料。本揭示案之其他特徵、目標及優勢將由說明書及申請專利範圍而變得顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形成亦包括複數。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本揭示案所屬領域的一般技術者通常所理解相同之含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案皆以全文引用之方式併入本文中。
定義
冠詞「一(a/an)」在本揭示案中用以指一個(種)或多於一個(種)(亦即，至少一個(種))冠詞的文法對象。舉例而言，「一要素」意謂一種要素或多於一種要素。
除非另外指出，否則本發明中使用術語「及/或」意謂「及」或「或」。
術語「視情況經取代」應理解為意謂，給定化學部分(例如烷基)可(但不需要)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和的烷基鏈(亦即，純烴)。或者，該視情況經取代之烷基可具有一或多個與氫不同之取代基。舉例而言，其可在沿鏈之任何位置處鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂給定化學部分有可能含有其他官能基，但不一定具有任何其他官能基。所描述基團的視情況進行之取代中所使用的適合取代基包括但不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、- COOH、-CH2 CN、-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-O-(C2 -C6 )烯基、-O-(C2 -C6 )炔基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-OC(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)N((C1 -C6 )烷基)2 。該等取代基本身可視情況經取代。如本文所使用，「視情況經取代」亦指經取代或未經取代，其含義描述於下文中。
如本文所使用，術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個適合取代基，其中該等取代基可在一或多個位置處連接至該指定基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可指示環烷基經由一個鍵或藉由與芳基稠合併共享兩個或更多個共用原子而連接至芳基之一個原子。
如本文所使用，術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳環之環狀、芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單個位置處接合(例如聯苯)或稠合(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、-O-(C2 -C6 )烯基、-O-(C2 -C6 )炔基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-OC(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 -(C1 -C6 )烷基、-S(O)NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)N((C1 -C6 )烷基)2 。該等取代基本身可視情況經取代。另外，當含有兩個稠合環時，本文所定義之芳基可具有與完全不飽和之芳環稠合之一或多個飽和或部分不飽和環。此等芳基之例示性環系統包括但不限於苯基、聯苯、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及類似基團。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子且其餘環原子為C的具有5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團。多環芳族基團包括兩個或更多個稠合環，且可進一步包括兩個或更多個螺-稠合環，例如雙環、三環、四環及類似環。除非另外明確定義，否則「稠合」意謂兩個環共享兩個環原子。除非另外明確定義，否則「螺-稠合(spiro-fused)」意謂兩個環共享一個環原子。本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子係選自N、O、S、P或B。本文所定義之雜芳基亦意謂含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子的三環雜芳族基團。本文所定義之雜芳基亦意謂含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子的四環雜芳族基團。芳族基團視情況獨立地經一或多個本文所描述之取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異
Figure 112112228-A0202-12-0012-717
唑基、
Figure 112112228-A0202-12-0012-711
Figure 112112228-A0202-12-0012-712
唑基、
Figure 112112228-A0202-12-0012-713
二唑基、吡
Figure 112112228-A0202-12-0012-714
基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三
Figure 112112228-A0202-12-0012-718
基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、
Figure 112112228-A0202-12-0012-719
烷基、硫代
Figure 112112228-A0202-12-0012-720
烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻
Figure 112112228-A0202-12-0012-721
、喹啉基、異喹啉基、1,6-
Figure 112112228-A0202-12-0012-722
啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]
Figure 112112228-A0202-12-0012-723
啶基、噻吩并[2,3-b]吡
Figure 112112228-A0202-12-0012-725
基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻
Figure 112112228-A0202-12-0012-727
基、苯并
Figure 112112228-A0202-12-0012-728
唑基、苯并異
Figure 112112228-A0202-12-0012-736
唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、 1,5-
Figure 112112228-A0202-12-0013-732
啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒
Figure 112112228-A0202-12-0013-738
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]
Figure 112112228-A0202-12-0013-739
二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]
Figure 112112228-A0202-12-0013-740
基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。另外，當含有兩個或更多個稠合環時，本文所定義之雜芳基可具有與一或多個完全不飽和之芳環稠合的一或多個飽和或部分不飽和環。在含有多於兩個稠合環之雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可進一步與本文所描述之飽和或部分不飽和環稠合。此外，當含有三個或更多個稠合環時，本文所定義之雜芳基可具有一或多個飽和或部分不飽和環螺-稠合。本文所描述之任何飽和或部分不飽和環視情況經一或多個側氧基取代。此等雜芳基之例示性環系統包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、
Figure 112112228-A0202-12-0013-741
烷基、硫代
Figure 112112228-A0202-12-0013-742
烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻
Figure 112112228-A0202-12-0013-743
、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羥吲哚基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 112112228-A0202-12-0013-744
基、8H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 112112228-A0202-12-0013-745
基、1,5,6,7-四氫環戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 112112228-A0202-12-0013-748
、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡
Figure 112112228-A0202-12-0013-749
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[c ][1,2]氧硼雜環戊-1(3H )-醇基、6,6a,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]吡咯并[1,2-d ][1,4]
Figure 112112228-A0202-12-0013-753
-9-酮基或6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[2,3-b ]吡咯并[1,2-d ][1,4]
Figure 112112228-A0202-12-0013-752
]-9'-酮基。
鹵素或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
烷基係指含有1-12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C1 -C6 )烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指含有1-12個碳原子且在鏈中含有末端「O」之直鏈 或分支鏈飽和烴，亦即，-O(烷基)。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基或戊氧基。
「烯基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可與另一不飽和基團為非共軛或共軛的。烯基之實例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義，烯基可為直鏈或分支鏈的。
「炔基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個參鍵。烯基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」係指二價烷基。以上提及之單價烷基中之任一者皆可藉由自烷基抽出第二個氫原子而成為伸烷基。如本文所定義，伸烷基亦可為C1 -C6 伸烷基。伸烷基可進一步為C1 -C4 伸烷基。典型伸烷基包括但不限於-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及類似基團。
「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環。多環環烷基可為稠合雙環環烷基、橋接雙環環烷基或螺-稠合雙環環烷基。多環環烷基包含至少一個非芳環。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、螺[3.5]壬基、螺[5.5]十一烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。
「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」係含有3-24個原子之單環或多環，該等原子包括碳及一或多個選自N、O、S、P或B之雜原子且其中該等環並非芳環。雜環烷基環結構可經一或多個取代基取代。該等取代基本身可視情況經取代。雜環基環之實例包括但不限於氧呾基(oxetanyl)、吖呾基(azetidinyl)、四 氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、
Figure 112112228-A0202-12-0015-754
唑啉基、
Figure 112112228-A0202-12-0015-755
唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二
Figure 112112228-A0202-12-0015-757
啉基、哌啶基、
Figure 112112228-A0202-12-0015-758
啉基、硫代
Figure 112112228-A0202-12-0015-759
啉基、硫代
Figure 112112228-A0202-12-0015-762
啉基S-氧化物、硫代
Figure 112112228-A0202-12-0015-763
啉基S-二氧化物、哌
Figure 112112228-A0202-12-0015-768
基、氮呯基(azepinyl)、
Figure 112112228-A0202-12-0015-765
平基(oxepinyl)、二氮呯基(diazepinyl)、莨菪烷基(tropanyl)、
Figure 112112228-A0202-12-0015-766
唑啶酮基及高莨菪烷基(homotropanyl)。
術語「芳族」意謂在共軛系統中具有4n +2個電子的平面環。如本文所使用，「共軛系統」意謂連接有非定域電子之p軌道系統，且該系統可包括孤電子對。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用，術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷氧基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用，術語「氰基」意謂具有經參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，亦即，C≡N。
「螺環烷基」或「螺環基」意謂兩個環經由單個原子連接之含碳雙環系統。環在大小及性質方面可不同，或在大小及性質方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一個或兩個環可與另一個環碳環、雜環、芳環或雜芳環稠合。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。(C3 -C12 )螺環烷基係含有3與12個之間的碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺雜環烷基」、「螺雜環」或「螺雜環基」應理解為意謂至少一個環為雜環(例如至少一個環係呋喃基、
Figure 112112228-A0202-12-0015-767
啉基或哌啶基)之螺環。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本揭示案之目的，此類溶劑不可干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱作水合物。水合物包括含有化學計量之量之水的組成物以及含有可變量之水的組成物。
術語「異構物」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可能在構造(幾何異構物)或旋轉偏光平面之能力(立體異構物)方面。關於立體異構物，式(I)之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式出現。
本揭示案亦涵蓋經同位素標記的式I之化合物(例如經2 H及14 C標記之化合物)。氚化(亦即，2 H或D)及碳-14(亦即，14 C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤佳。此外，用諸如氘之較重同位素取代可由於較大代謝穩定性而獲得某些治療優勢(例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)，且因此在某些情況下可為較佳的。經同位素標記的式I之化合物一般可藉由遵循與下文之方案及/或實例中所揭示之程序類似的程序，藉由用適當同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本揭示案亦包括醫藥組成物，其包含治療有效量的所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽 (glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N -甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
「患者」或「個體」係哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
當與化合物結合使用時，「有效量」係有效治療或預防個體的如本文所描述之疾病的量。
如本揭示案中所使用，術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分運載或轉運至身體之另一器官或部分的材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊裝材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體病症之至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另外指示，否則術語「病症」在本揭示案用於意謂術語疾病、病況或病痛且可與該等術語互換使用。
如本揭示案中所使用，術語「投予(administer)」、「投予(administering)」或「投予(administration)」係指向個體直接投予所揭示之化合物或所揭示之化合物或組成物的醫藥學上可接受之鹽，或向個體投予該化合物或該化合物或組成物之醫藥學上可接受之鹽的前藥衍生物或類似物，該前藥衍生 物或類似物可在個體之身體內形成等效量的活性化合物。
如本揭示案中所使用，術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)在活體內轉化成所揭示之化合物的化合物。
術語「鹽」係指醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」亦指具有諸如羧酸官能基之類酸性官能基的本揭示案之組成物及鹼的鹽。
如本文所使用，「LRRK2抑制劑」係指抑制LRRK2激酶的式I之化合物及/或包含式I之化合物的組成物。
實現治療作用所需的本文所描述之組成物中化合物的量可根據用於特定目的之習知程序，憑經驗確定。一般而言，對於投予治療劑(例如本文所描述的式I之化合物或組成物(及/或額外藥劑))用於治療目的，該等治療劑係以藥理學上有效之劑量給予。「藥理學有效量」、「藥理學有效劑量」、「治療有效量」或「有效量」係指足以產生所需生理作用的量或能夠達成所需結果、尤其是治療病症或疾病的量。如本文所使用，有效量將包括足以例如延遲病症或疾病之症狀的發展、改變病症或疾病之症狀的過程(例如減慢疾病症狀之進展)、減少或消除病症或疾病之一或多種症狀或臨床表現及逆轉病症或疾病之症狀的量。舉例而言，向罹患癌症之個體投予治療劑不僅在根除或減輕潛在病況時提供治療益處，而且在個體報告與疾病相關之症狀的嚴重程度或持續時間降低時亦提供治療益處，例如腫瘤負荷減小、循環腫瘤細胞減少、無進展存活期延長。治療益處亦包括阻止或減慢潛在疾病或病症之進展，無論是否實現了改善。
本揭示案之化合物
在一個態樣中，本揭示案提供式(I)之化合物及其鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物及互變異構物：
Figure 112112228-A0202-12-0019-5
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、V、W、X、Y、Z、Q、m、n、r及u如本文所描述。
應理解，對於式(I)之化合物，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、V、W、X、Y、Z、Q、m、n、r及u在適用時可各自選自本文所描述之群組，且本文關於任何R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、V、W、X、Y、Z、Q、m、n、r及u所描述之任何群組在適用時可與本文關於R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、V、W、X、Y、Z、Q、m、n、r及u中的其餘部分中之一或多者所描述之任何群組相組合。
在一些實施例中，
V係選自C及N；
W係選自C及N；
且V及W中之一者係N；
鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0019-775
N係選自單鍵及雙鍵；
鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0019-770
N係選自單鍵及雙鍵；
其限制條件為，當V係N時，該鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0019-771
N係單鍵，該鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0019-779
N係雙鍵且W係C，且當V係C時，該鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0019-776
N係雙鍵，該鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0019-777
N係單鍵且W係N；
X係選自CR7 及N；
Y係選自C=O、CR8 及N；
其限制條件為，X及Y中之一者係N；
鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0020-780
N係選自單鍵及雙鍵；
r係選自0及1之整數；
其限制條件為，當Y係C=O時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0020-781
N係單鍵且r係1，且當Y係CR8 或N時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0020-782
N係雙鍵且r係0；
當Y係C=O或N時，Z係選自CR9 及N；
當Y係CR8 時，Z係CR9 ；
Q係選自CH2 、NH、O、S、S(O)、S(O)2
R1 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；
R2 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；或
R1 及R2 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R3 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；或
R2 及R3 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R4 係選自H、OH、CN、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 、C(O)OC1 -C6 烷基、OC(O)C1 -C6 烷基，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R5 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R6 獨立地選自鹵素、OH、側氧基、CN、CONR10 R11 、NR10 R11 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷氧基、O-C1 -C6 烷基-C(O)NR10 R11 、NR10 C(O)R11 、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷二基-S(O)2 -C1 -C6 烷基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
或兩個R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基、芳基、3-14員雜環或5-10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；
R7 、R8 及R9 各自獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、烷氧基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、S(O)2 R12 、環烷基及雜環；
R10 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、S(O)2 R12 ，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R11 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；或
R10 及R11 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R12 係選自C1 -C6 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)或-N(C1 -C3 烷基)2 ，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
其中，
m係選自1、2、3、4之整數；
n係選自0、1、2、3、4之整數；
u係選自0、1、2、3、4、5、6之整數。
在一些實施例中，V係C或N。在一些實施例中，V係C。在一些實施例中，V係N。
在一些實施例中，W係C或N。在一些實施例中，W係C。在一些實施例中，W係N。
在一些實施例中，V係N，鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0023-783
N係單鍵，鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0023-786
N係雙鍵，W係C。
在一些實施例中，V係C，鍵V
Figure 112112228-A0202-12-0023-792
N係雙鍵，鍵W
Figure 112112228-A0202-12-0023-788
N係單鍵，W係N。
在一些實施例中，X係CR8 或N。在一些實施例中，X係CR8 。在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，X係CR8 。
在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，Y係C=O、CR9 或N。在一些實施例中，Y係C=O。在一些實施例中，Y係CR9 。在一些實施例中，Y係N。
在一些實施例中，Y係C=O。
在一些實施例中，Y係CR9 。
在一些實施例中，Y係N。
在一些實施例中，Z係CH或N。在一些實施例中，Z係CH。在一些實施例中，Z係N。
在一些實施例中，Z係CH。
在一些實施例中，當Y係N時，Z亦為N。
在一些實施例中，r係0。在一些實施例中，r係1。
在一些實施例中，r係0。
在一些實施例中，r係1。
在一些實施例中，當Y係C=O時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0024-794
N係單鍵。
在一些實施例中，當Y係CR9 或N時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0024-795
N係雙鍵。
在一些實施例中，當Y係C=O時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0024-796
N係單鍵且r係1。
在一些實施例中，當Y係CR9 或N時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0024-797
N係雙鍵且r係0。
在一些實施例中，R1 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，R1 係氫。
在一些實施例中，R1 係鹵素。
在一些實施例中，R1 係F。在一些實施例中，R1 係Cl。在一些實施例中，R1 係Br。在一些實施例中，R1 係I。
在一些實施例中，R1 係F。
在一些實施例中，R1 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R1 係-CH3 。在一些實施例中，R1 係-CH2 CH3 。在一些實施例中，R1 係-CH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，R1 係-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R1 係甲基。
在一些實施例中，R1 係-CH2 F。在一些實施例中，R1 係-CHF2 。在一些實施例中，R1 係-CF3 。
在一些實施例中，R1 係C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R1 係-OCH3 。在一些實施例中，R1 係-OCH2 CH3 。在一些實施例中，R1 係-OCH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，R1 係-OCH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R1 係-OMe。
在一些實施例中，R1 係甲氧基。
在一些實施例中，R1 係-OCH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R1 係異丙氧基。
在一些實施例中，R1 係-OC(CH3 )3 。
在一些實施例中，R1 係-OCF3 。在一些實施例中，R1 係-OCF2 CF3 。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、CN、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之原子及插入原子一起形成包含一個選自O、N、S之雜原子的5員雜環。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之原子及插入原子一起形成包含一個雜原子-O之5員雜環。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之原子及插入原子一起形成包含一個選自O、N、S之雜原子的6員雜環。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之原子及插入原子一起形成包含一個雜原子-O之6員雜環。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之原子及插入原子一起形 成
Figure 112112228-A0202-12-0025-7
。
在一些實施例中，R2 係H。在一些實施例中，R2 係鹵素。在一些實施例中，R2 係C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R2 係C1 -C6 烷氧基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R2 係C3 -C10 單環環烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R2 係C2 -C6 烯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R2 係C2 -C6 炔基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R2 係雜環、芳基或雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R2 係NR10 R11 。在一些實施例中，R2 係S(O)2 R12 。
在一些實施例中，R2 係H。
在一些實施例中，R2 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係甲基。在一些實施例中，R2 係乙基。在一些實施例中，R2 係丙基。在一些實施例中，R2 係正丙基。在一些實施例中，R2 係異丙基。在一些實施例中，R2 係丁基。在一些實施例中，R2 係正丁基。在一些實施例中，R2 係異丁基。在一些實施例中，R2 係二級丁基。在一些實施例中， R2 係三級丁基。在一些實施例中，R2 係戊基。在一些實施例中，R2 係己基。
在一些實施例中，R2 係經一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係經一或多個F取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係-CH2 F。在一些實施例中，R2 係-CHF2 。在一些實施例中，R2 係-CF3 。在一些實施例中，R2 係-CF2 CH3 。在一些實施例中，R2 係-CH2 CF3 。在一些實施例中，R2 係-CF2 CF3 。在一些實施例中，R2 係-CF2 CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0027-8
。
在一些實施例中，R2 係經一或多個CN取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係-CH2 CN。在一些實施例中，R2 係-CH(CH3 )CN。在一些實施例中，R2 係-C(CH3 )2 CN。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0027-9
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0027-10
。
在一些實施例中，R2 係C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R2 係-OCH3 。在一些實施例中，R2 係-OCH2 CH3 。在一些實施例中，R2 係-OCH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，R2 係-OCH(CH3 )2 。在一些實施例中，R2 係-OCH2 CH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，R2 係-OCH2 CH(CH3 )2 。在一些實施例中，R2 係-OCH(CH3 )CH2 CH3 。在一些實施例中，R2 係-OC(CH3 )3 。
在一些實施例中，R2 係-OCH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R2 係異丙氧基。
在一些實施例中，R2 係-OC(CH3 )3 。
在一些實施例中，R2 係三級丁氧基。
在一些實施例中，R2 係經一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R2 係-OCH2 F。在一些實施例中，R2 係-OCHF2 。在一些實施例中，R2 係-OCF3 。在一些實施例中，R2 係-OCF2 CH3 。在一些實施例中，R2 係-OCH2 CF3 。在一些實施例中，R2 係-OCF2 CF3 。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0028-11
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0028-12
。
在一些實施例中，R2 係C3 -C10 單環環烷基。
在一些實施例中，R2 係環丙基。在一些實施例中，R2 係環丁基。在一些實施例中，R2 係環戊基。在一些實施例中，R2 係環己基。在一些實施例中，R2 係環庚基。
在一些實施例中，R2 係經一或多個鹵素取代之C3 -C10 單環環烷基。
在一些實施例中，R2 係經一或多個F取代之C3 -C10 單環環烷基。
在一些實施例中，R2 係經一個鹵素取代之C3 -C10 單環環烷基。
在一些實施例中，R2 係經一個F取代之C3 -C10 單環環烷基。
在一些實施例中，R2 係經一個F取代之環丙基。在一些實施例中，R2 係經一個F取代之環丁基。在一些實施例中，R2 係經一個F取代之環戊基。在一些實施例中，R2 係經一個F取代之環己基。在一些實施例中，R2 係經一個F取代之環庚基。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0028-13
。
在一些實施例中，R2 係經一或多個CN取代之C3 -C10 單環環烷基。
在一些實施例中，R2 係經一個CN取代之C3 -C10 單環環烷基。
在一些實施例中，R2 係經一個-CN取代之環丙基。在一些實施例中，R2 係經一個-CN取代之環丁基。在一些實施例中，R2 係經一個-CN取代之環戊基。在一些實施例中，R2 係經一個-CN取代之環己基。在一些實施例中，R2 係經一個-CN取代之環庚基。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-14
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-15
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-17
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-18
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-19
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-20
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-21
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0029-22
。
在一些實施例中，R2 係C3 -C10 環烷氧基。
在一些實施例中，R2 係環丙氧基。在一些實施例中，R2 係環丁氧基。在一些實施例中，R2 係環戊氧基。在一些實施例中，R2 係環己氧基。在一些實施例中，R2 係環庚氧基。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-23
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-24
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-26
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-27
。
在一些實施例中，R2 係經一或多個C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷氧基。
在一些實施例中，R2 係經一個C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷氧基。
在一些實施例中，R2 係經一個甲基取代之C3 -C10 環烷氧基。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-1188
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-29
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-1187
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-1191
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-1186
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-1190
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-37
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-1189
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-39
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0030-40
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0031-41
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0031-43
。
在一些實施例中，R2 係雜環。
在一些實施例中，R2 係包含1-3個選自O、N、S之雜原子的3-10員雜環，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含S(O)2 且經1-4個選自以下之取代基取代的5員雜環：OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0031-46
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0031-45
。
在一些實施例中，R2 係包含N且經1-4個選自以下之取代基取代的5員雜環：OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0031-44
。
在一些實施例中，R2 係雜芳基。
在一些實施例中，R2 係雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含至少一個選自N、O、S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R2 係5員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含O之5員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含N之5員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含S之5員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含O及N之5員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含兩個N之5員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含S及N之5員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含O之6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含N之6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含S之6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含O及N之6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含兩個N之6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係包含S及N之6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 係經-CH3 取代之雜芳基。
在一些實施例中，R2 係經鹵素取代之雜芳基。
在一些實施例中，R2 係經-CN取代之雜芳基。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0032-47
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0032-49
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0032-50
。
在一些實施例中，R2 係
Figure 112112228-A0202-12-0033-51
。
在一些實施例中，R2 係-NR10 R11 。
在一些實施例中，R2 係-NHS(O)2 R12 。
在一些實施例中，R2 係-NHS(O)2 R12 ，其中R12 係視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係-NHS(O)2 R12 ，其中R12 係視情況經一或多個F取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係-NHS(O)2 CHF2 。
在一些實施例中，R2 係-S(O)2 R12 。
在一些實施例中，R2 係-S(O)2 R12 ，其中R12 係視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R2 係-S(O)2 CH3 。
在一些實施例中，R2 及R3 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、=O、CN、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 。
在一些實施例中，R2 及R3 連同其所連接之原子及插入原子一起形成包含一個選自O、N、S之雜原子的5員雜環。
在一些實施例中，R2 及R3 連同其所連接之原子及插入原子一起形成包含一個雜原子-O之5員雜環。
在一些實施例中，R2 及R3 連同其所連接之原子及插入原子一起形成包含一個選自O、N、S之雜原子的6員雜環。
在一些實施例中，R2 及R3 連同其所連接之原子及插入原子一起形 成包含一個雜原子-O之6員雜環。
在一些實施例中，R2 及R3 連同其所連接之原子及插入原子一起形 成
Figure 112112228-A0202-12-0034-52
。
在一些實施例中，R3 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，R3 係H。
在一些實施例中，R3 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R3 係甲基。在一些實施例中，R3 係乙基。在一些實施例中，R3 係丙基。在一些實施例中，R3 係正丙基。在一些實施例中，R3 係異丙基。在一些實施例中，R3 係丁基。在一些實施例中，R3 係正丁基。在一些實施例中，R3 係異丙基。在一些實施例中，R3 係二級丁基。在一些實施例中，R3 係三級丁基。在一些實施例中，R3 係戊基。在一些實施例中，R3 係己基。
在一些實施例中，R3 係-CH3。
在一些實施例中，R4 係選自H、OH、CN、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 、C(O)OC1 -C6 烷基、OC(O)C1 -C6 烷基，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
在一些實施例中，R4 係H。
在一些實施例中，當V係C時，R4 係鹵素。
在一些實施例中，R4 係F。在一些實施例中，R4 係Cl。在一些實施例中，R4 係Br。在一些實施例中，R4 係I。
在一些實施例中，當V係C時，R4 係CN。
在一些實施例中，當V係N時，R4 係C(O)OC1 -C6 烷基。
在一些實施例中，當V係N時，R4 係C(O)O-三級丁基。
在一些實施例中，R5 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、烯基、炔基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。
在一些實施例中，R5 係H。
在一些實施例中，R5 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R5 係CH3 。在一些實施例中，R5 係C2 H5 。在一些實施例中，R5 係CH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，R5 係CH(CH3 )2 。在一些實施例中，R5 係CH2 CH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，R5 係CH2 CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R5 係甲基。
在一些實施例中，R5 係乙基。
在一些實施例中，R5 係異丙基。
在一些實施例中，R5 係異丁基。
在一些實施例中，R5 係經一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R5 係經一或多個F取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R5 係-CHF2 。
在一些實施例中，R5 係-CF3 。
在一些實施例中，R5 係C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R5 係環丙基。
在一些實施例中，R5 係環丁基。
在一些實施例中，R5 係環戊基。
在一些實施例中，Q係CH2 。在一些實施例中，Q係NR5 。在一些實施例中，Q係O。在一些實施例中，Q係S。在一些實施例中，Q係S(O)。在一些實施例中，Q係S(O)2 。
在一些實施例中，Q係視情況經一個或兩個R6 取代之CH2 。
在一些實施例中，Q係CH2 。
在一些實施例中，Q係CHR6 。
在一些實施例中，Q係C(R6 )2 。
在一些實施例中，Q係O。
在一些實施例中，Q係NR5 。
在一些實施例中，Q係NH。
在一些實施例中，Q係N(C1 -C6 烷基)。
在一些實施例中，Q係NCH3 。
在一些實施例中，Q係NCH(CH3 )2 。
在一些實施例中，Q係N(C1 -C6 鹵烷基)。
在一些實施例中，Q係NCH2 CF3 。
在一些實施例中，Q係N(C1 -C6 羥基烷基)。
在一些實施例中，Q係
Figure 112112228-A0202-12-0036-53
。
在一些實施例中，Q係S(O)2 。
在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施 例中，m係3。在一些實施例中，m係4。
在一些實施例中，m係1。
在一些實施例中，m係2。
在一些實施例中，m係3。
在一些實施例中，m係4。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係4。
在一些實施例中，n係0。
在一些實施例中，n係1。
在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，n係3。
在一些實施例中，n係4。
在一些實施例中，m及n之組合係選自下表：
Figure 112112228-A0202-12-0037-54
在一些實施例中，m係1且n係2。
在一些實施例中，m係1，n係2，且Q係CH2 。
在一些實施例中，m係1，n係2，且Q係CHR6 。
在一些實施例中，m係1，n係2，且Q係C(R6 )2 。
在一些實施例中，m係1，n係2，且Q係C(CH3 )2 。
在一些實施例中，m係1，n係2，且Q係
Figure 112112228-A0202-12-0038-55
。
在一些實施例中，m係1，n係2，且Q係
Figure 112112228-A0202-12-0038-56
。
在一些實施例中，m係2且n係2。
在一些實施例中，m係2，n係2，且Q係O。
在一些實施例中，m係2，n係2，且Q係NR5 。
在一些實施例中，m係2，n係2，且Q係S(O)2 。
在一些實施例中，m係2，n係2，且Q係CH2 。
在一些實施例中，m係3且n係2。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係O。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係NR5 。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係NH。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係NCH3 。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係NCH(CH3 )2 。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係NCH2 CF3 。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係
Figure 112112228-A0202-12-0038-57
。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係CH2 。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係CHCH3 。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係C(CH3 )2 。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係CH(鹵素)。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係CHF。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係CH(OH)。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係C(CH3 )OH。
在一些實施例中，m係3，n係2，且Q係S(O)2 。
在一些實施例中，u係0。在一些實施例中，u係1。在一些實施例中，u係2。在一些實施例中，u係3。在一些實施例中，u係4。在一些實施例中，u係5。在一些實施例中，u係6。
在一些實施例中，u係0。
在一些實施例中，u係1。
在一些實施例中，u係2。
在一些實施例中，u係3。
在一些實施例中，u係4。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自鹵素、OH、側氧基、CN、CONR10 R11 、NR10 R11 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷氧基、O-C1 -C6 烷基-C(O)NR10 R11 、NR10 C(O)R11 、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷二基-S(O)2 -C1 -C6 烷基，其中該烷基、或烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。
在一些實施例中，R6 係選自鹵素。在一些實施例中，R6 係OH。在一些實施例中，R6 係側氧基。在一些實施例中，R6 係CN。在一些實施例中，R6 係CONR10 R11 。在一些實施例中，R6 係NR10 R11 。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R6 係O-C1 -C6 烷基-C(O)NR10 R11 。在一些實施例中，R6 係NR10 C(O)R11 。
在一些實施例中，R6 係鹵素。
在一些實施例中，R6 係F。
在一些實施例中，R6 係OH。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R6 係-CH3 。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R6 係-CF3 。
在一些實施例中，R6 係-CH2 Cl。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 羥基烷基。
在一些實施例中，R6 係-CH2 OH。
在一些實施例中，R6 係
Figure 112112228-A0202-12-0040-58
。
在一些實施例中，R6 係C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R6 係-CH2 -O-CH3 。
在一些實施例中，R6 係-CH2 -O-CH2 CH3 。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基、芳基、3-14員雜環或5-10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 。
在一些實施例中，兩個偕位的R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基或3-14員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 。
在一些實施例中，兩個鄰位的R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基、芳基、3-14員雜環或5-10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 。
在一些實施例中，兩個分開的R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員環烷基或5-14員雜環，其中該環烷基或雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子及插入原子一起形 成
Figure 112112228-A0202-12-0041-59
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子及插入原子一起形 成
Figure 112112228-A0202-12-0041-60
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0041-61
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0041-69
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0041-63
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0041-65
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0041-66
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0041-68
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-70
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-71
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-72
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-77
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-76
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-74
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-78
。
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-79
在一些實施例中，兩個R6 連同其所連接之原子一起形成
Figure 112112228-A0202-12-0042-80
在一些實施例中，R7 係H。在一些實施例中，R7 係C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R7 係C3 -C10 環烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、 OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R7 係C1 -C6 烷氧基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R7 係C2 -C6 烯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R7 係C2 -C6 炔基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R7 係雜環，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R7 係芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R7 係雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。
在一些實施例中，R7 係H。
在一些實施例中，R8 係H。在一些實施例中，R8 係C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R8 係C3 -C10 環烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R8 係C1 -C6 烷氧基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R8 係C2 -C6 烯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷 基及雜環。在一些實施例中，R8 係C2 -C6 炔基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R8 係雜環，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R8 係芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R8 係雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。
在一些實施例中，R8 係H。
在一些實施例中，R8 係C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、NH2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。
在一些實施例中，R8 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R8 係-CH3 。
在一些實施例中，R9 係H。在一些實施例中，R9 係C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R9 係C3 -C10 環烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R9 係C1 -C6 烷氧基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R9 係C2 -C6 烯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜 環。在一些實施例中，R9 係C2 -C6 炔基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R9 係雜環，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R9 係芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。在一些實施例中，R9 係雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環。
在一些實施例中，R9 係H。
在一些實施例中，R9 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R9 係-CH3 。
在一些實施例中，R10 係H。在一些實施例中，R10 係C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R10 係C3 -C10 環烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R10 係S(O)2 R12 。
在一些實施例中，R10 係H。
在一些實施例中，R10 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R10 係甲基。
在一些實施例中，R10 係-S(O)2 R12 。
在一些實施例中，R10 係-S(O)2 C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R10 係-S(O)2 CH3 。
在一些實施例中，R10 係-S(O)2 CHF2 。
在一些實施例中，R11 係H。在一些實施例中，R11 係C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R11 係C3 -C10 環烷基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R11 係H。
在一些實施例中，R11 係C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R11 係甲基。
在一些實施例中，R12 係C1 -C6 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)或-N(C1 -C3 烷基)2 ，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R12 係視情況經一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R12 係-CHF2 。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I)：
Figure 112112228-A0202-12-0046-81
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II)：
Figure 112112228-A0202-12-0047-82
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-O)：
Figure 112112228-A0202-12-0047-83
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-N)：
Figure 112112228-A0202-12-0047-84
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-S)：
Figure 112112228-A0202-12-0048-85
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I)：
Figure 112112228-A0202-12-0048-86
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構物、溶劑合物或互變異構物，其中
X係選自CR7 及N；
Y係選自C=O、CR8 及N；
其限制條件為，X及Y中之一者係N；
鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0048-798
N係選自單鍵及雙鍵；
r係選自0及1之整數；
其限制條件為，當Y係C=O時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0049-799
N係單鍵且r係1，且當Y係CR8 或N時，該鍵Y
Figure 112112228-A0202-12-0049-800
N係雙鍵且r係0；
當Y係C=O或N時，Z係選自CR9 及N；
當Y係CR8 時，Z係CR9 ；
Q係選自CH2 、NR5 、O、S、S(O)、S(O)2
R1 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；
R2 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；或
R1 及R2 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R3 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔 基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；或
R2 及R3 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R4 係選自H、OH、CN、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 、C(O)OC1 -C6 烷基、OC(O)C1 -C6 烷基，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R5 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R6 獨立地選自鹵素、OH、側氧基、CN、CONR10 R11 、NR10 R11 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷氧基、O-C1 -C6 烷基-C(O)NR10 R11 、NR10 C(O)R11 、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷二基-S(O)2 -C1 -C6 烷基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
或兩個R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基、芳基、3-14員雜環或5-10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；
R7 、R8 及R9 各自獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、烷氧基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、S(O)2 R12 、環烷基及雜環；
R10 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、S(O)2 R12 ，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R11 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；或
R10 及R11 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R12 係選自C1 -C6 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)或-N(C1 -C3 烷基)2 ，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
其中，
m係選自1、2、3、4之整數；
n係選自0、1、2、3、4之整數；
u係選自0、1、2、3、4、5、6之整數；
芳基係具有1至3個芳環之環狀、芳族烴基。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-QN)：
Figure 112112228-A0202-12-0052-88
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構物、溶劑合物或互變異構物，其 中片段
Figure 112112228-A0202-12-0052-89
係選自：
Figure 112112228-A0202-12-0052-90
、
Figure 112112228-A0202-12-0052-91
、
Figure 112112228-A0202-12-0052-92
、
Figure 112112228-A0202-12-0052-94
Figure 112112228-A0202-12-0053-95
Figure 112112228-A0202-12-0054-96
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0054-97
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-B)：
Figure 112112228-A0202-12-0055-98
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-C)：
Figure 112112228-A0202-12-0055-99
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D)：
Figure 112112228-A0202-12-0055-101
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物具有式(I-I-D)：
Figure 112112228-A0202-12-0056-100
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中：
Q係選自CH2 、NR5 、O、S、S(O)、S(O)2 ；
R1 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；
R2 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；或
R1 及R2 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R3 係選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 單環環烷基、C3 -C10 環烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、NR10 R11 及S(O)2 R12 ，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、雜環、芳基及雜芳基；或
R2 及R3 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3 -C10 環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NHC1 -C6 烷基及NR10 R11 ；
R4 係選自H、OH、CN、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 、C(O)OC1 -C6 烷基、OC(O)C1 -C6 烷基，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R5 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
各R6 獨立地選自鹵素、OH、側氧基、CN、CONR10 R11 、NR10 R11 、C1 -C6 烷 基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷氧基、O-C1 -C6 烷基-C(O)NR10 R11 、NR10 C(O)R11 、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷二基-S(O)2 -C1 -C6 烷基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、環烷基及雜環；
或兩個R6 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基、芳基、3-14員雜環或5-10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；
R7 、R8 及R9 各自獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-NR10 R11 ，其中該烷基、烷氧基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR10 R11 、S(O)2 R12 、環烷基及雜環；
R10 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、S(O)2 R12 ，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R11 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；或
R10 及R11 連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
R12 係選自C1 -C6 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)或-N(C1 -C3 烷基)2 ，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基；
其中，
m係選自1、2、3、4之整數；
n係選自0、1、2、3、4之整數；
u係選自0、1、2、3、4、5、6之整數。
在一些較佳實施例中，該化合物具有式(I-I-D-QN)：
Figure 112112228-A0202-12-0059-102
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物，其中片段
Figure 112112228-A0202-12-0059-108
係選自：
Figure 112112228-A0202-12-0059-105
、
Figure 112112228-A0202-12-0059-106
、
Figure 112112228-A0202-12-0059-104
Figure 112112228-A0202-12-0060-109
Figure 112112228-A0202-12-0061-110
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0062-111
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-B)：
Figure 112112228-A0202-12-0062-112
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-C)：
Figure 112112228-A0202-12-0062-113
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D)：
Figure 112112228-A0202-12-0063-114
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0063-115
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-B-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0063-116
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-C-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0064-117
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-I)：
Figure 112112228-A0202-12-0064-118
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0065-119
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-M-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0065-120
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-M-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0065-121
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-M-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0066-122
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-M-1*)：
Figure 112112228-A0202-12-0066-123
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-M-1**)：
Figure 112112228-A0202-12-0067-124
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O)：
Figure 112112228-A0202-12-0067-125
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0067-128
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0068-129
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-A-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0068-130
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-A-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0069-131
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-A-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0069-132
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-A--2)：
Figure 112112228-A0202-12-0069-133
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-A-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0070-134
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-A-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0070-135
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-3-A-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0071-136
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-B)：
Figure 112112228-A0202-12-0071-137
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-B-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0071-138
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-B-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0072-141
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-B-1*)：
Figure 112112228-A0202-12-0072-140
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-B-1**)：
Figure 112112228-A0202-12-0073-142
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-B-1***)：
Figure 112112228-A0202-12-0073-143
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-B-1****)：
Figure 112112228-A0202-12-0073-144
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-C)：
Figure 112112228-A0202-12-0074-145
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-C-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0074-146
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-C-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0075-147
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-C-1*)：
Figure 112112228-A0202-12-0075-148
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-C-1**)：
Figure 112112228-A0202-12-0075-149
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-D)：
Figure 112112228-A0202-12-0076-150
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-D-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0076-153
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-D-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0077-154
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-D-1*)：
Figure 112112228-A0202-12-0077-155
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-D-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0077-1158
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-E)：
Figure 112112228-A0202-12-0078-158
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-E-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0078-159
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-E-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0078-161
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F)：
Figure 112112228-A0202-12-0079-1159
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0079-163
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0080-164
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F-1*)：
Figure 112112228-A0202-12-0080-165
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F-1**)：
Figure 112112228-A0202-12-0080-1160
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0081-168
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F-2*)：
Figure 112112228-A0202-12-0081-169
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-O-F-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0082-170
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-II)：
Figure 112112228-A0202-12-0082-171
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z)：
Figure 112112228-A0202-12-0082-1161
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0083-174
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-0)：
Figure 112112228-A0202-12-0083-175
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0084-176
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0084-177
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-1-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0084-178
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-1-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0085-180
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-1-a*)：
Figure 112112228-A0202-12-0085-181
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-Z-1-a**)：
Figure 112112228-A0202-12-0086-182
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D)：
Figure 112112228-A0202-12-0086-183
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0086-184
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0)：
Figure 112112228-A0202-12-0087-185
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0087-1162
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0088-187
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0088-188
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-B)：
Figure 112112228-A0202-12-0088-189
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0089-190
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-C)：
Figure 112112228-A0202-12-0089-1163
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-c)：
Figure 112112228-A0202-12-0090-192
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-cc)：
Figure 112112228-A0202-12-0090-193
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-ccc)：
Figure 112112228-A0202-12-0090-194
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-D)：
Figure 112112228-A0202-12-0091-195
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-0-d)：
Figure 112112228-A0202-12-0091-196
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0092-197
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0092-198
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0092-1164
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0093-200
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-B)：
Figure 112112228-A0202-12-0093-201
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0094-202
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-C)：
Figure 112112228-A0202-12-0094-203
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-c)：
Figure 112112228-A0202-12-0094-204
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-1-cc)：
Figure 112112228-A0202-12-0095-205
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0095-206
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0096-207
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0096-208
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0096-209
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0097-210
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-D-4-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0097-211
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-III)：
Figure 112112228-A0202-12-0098-212
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0098-213
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0098-214
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-0)：
Figure 112112228-A0202-12-0099-1166
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-0-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0099-216
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0100-217
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0100-218
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0100-219
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0101-220
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-2-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0101-221
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0102-222
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0102-223
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0102-224
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-1-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0103-226
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-1-a-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0103-227
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-1-a-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0104-228
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0104-229
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中q係選自1、2、3、4及5之整數；p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0105-230
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0105-231
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-a-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0106-232
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-a-1-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0106-233
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0106-1167
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0107-235
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0107-236
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0108-237
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0108-1168
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0108-239
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0109-1169
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0109-243
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0110-244
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-4-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0110-245
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5)：
Figure 112112228-A0202-12-0110-246
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；R67 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0111-247
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中R67 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0111-248
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所 有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0112-249
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0112-250
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5-b-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0113-251
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5-c)：
Figure 112112228-A0202-12-0113-252
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-b-5-c-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0114-253
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-2-c)：
Figure 112112228-A0202-12-0114-254
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0114-256
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0115-257
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0115-258
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；環H係包含1-3個選自N、O、S之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和雜環基；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0116-259
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；環H係包含1-3個選自N、O、S之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和雜環基；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0116-260
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中w係選自1、2、3、4及5之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0117-261
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中w係選自1、2、3、4及5之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-a-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0117-262
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0117-264
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0118-265
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中x及y係獨立地選自1、2及3之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0118-266
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中x及y係獨立地選自1、2及3之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0119-267
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0119-269
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0119-270
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0120-271
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0120-272
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-b-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0121-273
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c)：
Figure 112112228-A0202-12-0121-274
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中w係選自1、2、3、4及5之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0122-275
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中w係選自1、2、3、4及5之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0122-276
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0122-277
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0123-278
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0123-279
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-2-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0124-280
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-2-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0124-282
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-2-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0124-283
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-c-2-b-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0125-284
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d)：
Figure 112112228-A0202-12-0125-285
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中x及y係獨立地選自1、2及3之整數；p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0126-286
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中x及y係獨立地選自1、2及3之整數；p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0126-287
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0127-288
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0127-289
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0128-290
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-2-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0128-291
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-2-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0129-292
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-2-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0129-293
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-d-2-b-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0129-294
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e)：
Figure 112112228-A0202-12-0130-295
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中w係選自1、2、3、4及5之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0130-296
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中w係選自1、2、3、4及5之整數；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0131-297
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0131-298
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-1-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0131-697
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-1-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0132-299
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0132-1172
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0133-301
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-2-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0133-302
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-2-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0133-303
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-2-b)：
Figure 112112228-A0202-12-0134-304
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-e-2-b-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0134-305
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f)：
Figure 112112228-A0202-12-0135-306
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中x及y係獨立地選自1、2及3之整數；p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0135-307
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中x及y係獨立地選自1、2及3之整數；p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0136-801
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0136-802
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-1-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0136-803
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-1-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0137-804
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0137-805
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0138-806
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自0、1及2之整數；R66 係選自鹵素、OH、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 烷氧基、S(O)2 R12 ；且所有其他變數如本文所描述。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-2-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0138-807
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P-3-4-f-2-a-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0139-808
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-PP)：
Figure 112112228-A0202-12-0139-809
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-PP-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0139-810
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-PP-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0140-811
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-PP-1-a)：
Figure 112112228-A0202-12-0140-812
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0141-813
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0141-814
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0141-815
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0142-816
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0142-817
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-3*)：
Figure 112112228-A0202-12-0143-818
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-3**)：
Figure 112112228-A0202-12-0143-819
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-3***)：
Figure 112112228-A0202-12-0143-820
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-3****)：
Figure 112112228-A0202-12-0144-821
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0144-822
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-4*)：
Figure 112112228-A0202-12-0145-823
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-4**)：
Figure 112112228-A0202-12-0145-824
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-5)：
Figure 112112228-A0202-12-0145-825
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-6)：
Figure 112112228-A0202-12-0146-826
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-6*)：
Figure 112112228-A0202-12-0146-827
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-6**)：
Figure 112112228-A0202-12-0147-828
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-6***)：
Figure 112112228-A0202-12-0147-829
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-6****)：
Figure 112112228-A0202-12-0147-830
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-7)：
Figure 112112228-A0202-12-0148-831
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A-8)：
Figure 112112228-A0202-12-0148-832
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-IV)：
Figure 112112228-A0202-12-0149-833
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-T)：
Figure 112112228-A0202-12-0149-834
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-T-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0149-835
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-TZ)：
Figure 112112228-A0202-12-0150-836
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-TZ-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0150-837
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0151-838
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-B-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0151-839
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-C-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0151-840
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-M)：
Figure 112112228-A0202-12-0152-1173
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0152-842
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-B-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0152-843
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-C-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0153-844
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0153-845
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0153-846
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-B-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0154-847
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-C-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0154-848
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-P)：
Figure 112112228-A0202-12-0155-849
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0155-850
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-B-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0155-851
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-C-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0156-852
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0156-853
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0156-854
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-B-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0157-855
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-C-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0157-856
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-A)：
Figure 112112228-A0202-12-0157-857
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0158-858
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0158-859
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0159-860
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0159-861
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0159-862
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0160-863
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0160-864
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-4-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0160-865
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-5)：
Figure 112112228-A0202-12-0161-866
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自1、2、3及4之整數且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-A-5-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0161-867
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自1、2、3及4之整數且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-B-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0161-868
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-B-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0162-869
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-C-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0162-1174
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-C-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0162-871
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0163-872
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0163-873
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-1-H-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0164-874
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-1-H-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0164-875
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-1-H-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0164-876
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0165-877
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0165-878
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0165-879
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中b係選自1、2及3之整數且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0166-880
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中b係選自1、2及3之整數且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-3-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0166-1175
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-3-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0166-882
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-3-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0167-883
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-3-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0167-884
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0167-885
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-4-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0168-886
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-5)：
Figure 112112228-A0202-12-0168-887
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RS 係H、鹵素、CN或CH3 且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-5-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0168-888
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RS 係H、鹵素、CN或CH3 且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-6)：
Figure 112112228-A0202-12-0169-889
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RS 係H、鹵素、CN或CH3 且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-6-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0169-890
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RS 係H、鹵素、CN或CH3 且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-7)：
Figure 112112228-A0202-12-0169-891
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，L係CH2 、O、S、NH，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-7-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0170-892
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，L係CH2 、O、S、NH，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-7-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0170-893
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-7-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0170-894
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-8)：
Figure 112112228-A0202-12-0171-895
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中L係CH2 、O、S或NH，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-8-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0171-896
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中L係CH2 、O、S或NH，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-7-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0171-897
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-7-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0172-898
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-9)：
Figure 112112228-A0202-12-0172-899
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-9-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0172-900
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-9-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0173-901
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I-D-9-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0173-902
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0173-903
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RA 係選自H及C1 -C3 烷基且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0174-904
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RA 係選自H及C1 -C3 烷基且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0174-905
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自1、2、3、4及5之整數且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0174-906
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物，其中p係選自1、2、3、4及5之整數，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-2-H-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0175-907
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-2-H-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0175-908
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-2-H-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0175-909
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-2-H-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0176-910
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-2-H-5)：
Figure 112112228-A0202-12-0176-911
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0177-912
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中環A係雜環基或雜芳基；v係選自0、1、2之整數；各RH 獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、C1 -C6 烷基；且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0177-913
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中環A係雜環基或雜芳基；v係選自0、1、2之整數；各RH 獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、C1 -C6 烷基；且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0178-914
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0178-915
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-1-H')：
Figure 112112228-A0202-12-0178-916
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-1-H")：
Figure 112112228-A0202-12-0179-917
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0179-918
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0179-919
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或 互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0180-920
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-A-3-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0180-921
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-B-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0180-922
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-C-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0181-923
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0181-924
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RA 係選自H及C1 -C3 烷基且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-1-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0181-925
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RA 係選自H及C1 -C3 烷基且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-1-H-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0182-926
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-1-H-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0182-927
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0182-928
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自1、2、3、4及5之整數，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-2-H)：
Figure 112112228-A0202-12-0183-929
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中p係選自1、2、3、4及5之整數，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-2-H-1)：
Figure 112112228-A0202-12-0183-930
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-2-H-2)：
Figure 112112228-A0202-12-0184-931
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-2-H-3)：
Figure 112112228-A0202-12-0184-932
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-2-H-4)：
Figure 112112228-A0202-12-0184-933
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II-D-2-H-5)：
Figure 112112228-A0202-12-0185-934
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自式(I-I-A-M)、式(I-I-B-M)、式(I-I-C-M)、式(I-I-D-M)、式(I-II-A-M)、式(I-II-B-M)、式(I-II-C-M)或式(I-II-D-M)之化合物：
Figure 112112228-A0202-12-0185-935
Figure 112112228-A0202-12-0186-936
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自式(I-I-A-G)、式(I-I-B-G)、式(I-I-C-G)或式(I-I-D-G)之化合物：
Figure 112112228-A0202-12-0186-937
Figure 112112228-A0202-12-0187-938
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自式(I-II-A-G)、式(I-II-B-G)、式(I-II-C-G)或式(I-II-D-G)之化合物：
Figure 112112228-A0202-12-0187-939
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自式(I-I-A-A)、式(I-I-B-A)、式(I-I-C-A)、式(I-I-D-A)、式(I-II-A-A)、式(I-II-B-A)、式(I-II-C-A)或式(I-II-D-A)之化合物：
Figure 112112228-A0202-12-0188-940
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物，其中u係0或1且所有其他變數如本文所定義。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物27 ：
Figure 112112228-A0202-12-0189-1176
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物50 ：
Figure 112112228-A0202-12-0189-942
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物59 ：
Figure 112112228-A0202-12-0189-1177
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物62 ：
Figure 112112228-A0202-12-0190-944
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物65 ：
Figure 112112228-A0202-12-0190-945
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物70 ：
Figure 112112228-A0202-12-0190-946
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物74 ：
Figure 112112228-A0202-12-0191-947
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物78 ：
Figure 112112228-A0202-12-0191-1178
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物79 ：
Figure 112112228-A0202-12-0191-1179
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物81 ：
Figure 112112228-A0202-12-0192-950
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物82 ：
Figure 112112228-A0202-12-0192-951
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物88 ：
Figure 112112228-A0202-12-0192-952
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物92 ：
Figure 112112228-A0202-12-0193-953
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物121 ：
Figure 112112228-A0202-12-0193-954
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物122 ：
Figure 112112228-A0202-12-0193-1180
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物123 ：
Figure 112112228-A0202-12-0194-956
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物124 ：
Figure 112112228-A0202-12-0194-957
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物125 ：
Figure 112112228-A0202-12-0194-958
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物126 ：
Figure 112112228-A0202-12-0194-959
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物127 ：
Figure 112112228-A0202-12-0195-1181
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物128 ：
Figure 112112228-A0202-12-0195-961
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物129 ：
Figure 112112228-A0202-12-0195-962
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物130 ：
Figure 112112228-A0202-12-0196-963
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物131 ：
Figure 112112228-A0202-12-0196-964
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物132 ：
Figure 112112228-A0202-12-0196-965
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物133 ：
Figure 112112228-A0202-12-0196-966
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些較佳實施例中，該化合物係化合物134 ：
Figure 112112228-A0202-12-0197-967
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自表1 中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自表1 中所描述之化合物以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自表1 中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自表1 中所描述之化合物的前藥及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自表1 中所描述之化合物。
表1 .本揭示案之非限制性說明性化合物
Figure 112112228-A0202-12-0197-968
Figure 112112228-A0202-12-0198-969
Figure 112112228-A0202-12-0199-970
Figure 112112228-A0202-12-0200-971
Figure 112112228-A0202-12-0201-972
Figure 112112228-A0202-12-0202-973
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽。
在一些實施例中，該化合物係表2 中所描述之任何酸與表1 中所描述之化合物中之任一者的鹽。
表2 .與式(I)之化合物形成鹽的醫藥學上可接受之酸
Figure 112112228-A0202-12-0202-974
Figure 112112228-A0202-12-0203-975
在一些實施例中，該化合物係乙酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係己二酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係抗壞血酸(L)與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係氫溴酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係鹽酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係檸檬酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係麩胺酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係草酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係甲酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些實施例中，該化合物係硫酸與表1 中所描述化合物中之任一者的鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供一種化合物，該化合物係具有本文所揭示各式之化合物中之任一者的同位素衍生物(例如經同位素標記之化合物)。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者及其醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物之前藥中之任一者及其醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者的同位素衍生物。
應理解，同位素衍生物可使用多種此項技術中公認之技術中之任一者來製備。舉例而言，一般可藉由實施本文所描述之方案及/或實例中所揭示 之程序，用經同位素標記之試劑代替未經同位素標記之試劑來製備同位素衍生物。
在一些實施例中，同位素衍生物係經氘標記之化合物。
在一些實施例中，同位素衍生物係具有本文所揭示各式之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
如本文所使用，術語「同位素衍生物」係指一或多個原子經同位素增濃或標記的化合物衍生物。舉例而言，相較於相應式(I)之化合物，式(I)之化合物的同位素衍生物關於一或多種同位素為同位素增濃或標記的。在一些實施例中，同位素衍生物係關於一或多個選自2 H、13 C、14 C、15 N、18 O、29 Si、31 P及34 S之原子為增濃的或經該一或多個原子標記的。在一些實施例中，同位素衍生物係經氘標記之化合物(亦即，關於其一或多個氫原子為2 H增濃的)。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者及其醫藥學上可接受之鹽的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述化合物之前藥中之任一者及醫藥學上可接受之鹽的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係表1 中所描述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
應理解，經氘標記之化合物包含氘豐度實質上大於0.015%之氘天然豐度的氘原子。
在一些實施例中，經氘標記之化合物中各氘原子之氘增濃因數為至少3500(在各氘原子處52.5%氘併入量)、至少4000(60%氘併入量)、至少4500(67.5%氘併入量)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘併入量)、至少6000 (90%氘併入量)、至少6333.3(95%氘併入量)、至少6466.7(97%氘併入量)、至少6600(99%氘併入量)或至少6633.3(99.5%氘併入量)。如本文所使用，術語「氘增濃因素」意謂氘豐度與氘天然豐度之間的比率。
應理解，經氘標記之化合物可使用多種此項技術中公認技術中之任一者來製備。舉例而言，一般可藉由實施本文所描述之方案及/或實例中所揭示之程序，用經氘標記之試劑代替未經氘標記之試劑來製備經氘標記之化合物。
含有前述氘原子的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在本揭示案之範圍內。此外，用氘(亦即，2 H)取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
在一些實施例中，該化合物係經18 F標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係123 I標記之化合物、124 I標記之化合物、125 I標記之化合物、129 I標記之化合物、131 I標記之化合物、135 I標記之化合物或其任何組合。
在一些實施例中，該化合物係33 S標記之化合物、34 S標記之化合物、35 S標記之化合物、36 S標記之化合物或其任何組合。
應理解，18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及/或36 S標記之化合物可使用多種此項技術中公認之技術中之任一者製備。舉例而言，一般可藉由實施本文所描述之方案中及/或實例中所揭示之程序，用18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及/或36 S標記之試劑代替非同位素標記之試劑製備氘標記之化合物。
含有前述18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及36 S原子中之一或多者的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係在本揭示案之範圍內。另外，用同位素(例如18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及/或36 S)取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如延長 之活體內半衰期或降低之劑量需求。
為避免疑問，應理解，在本說明書中基團由「本文所描述」限定時，該基團涵蓋第一次出現及最廣泛的定義以及該基團之各個及所有特定的定義。
構成式(I)之化合物之各種官能基及取代基的選擇典型地使得化合物之分子量不超過1000道爾頓(dalton)。更通常的是，化合物之分子量將小於900道爾頓，例如小於800道爾頓，或小於750道爾頓，或小於700道爾頓，或小於650道爾頓。更適宜地是，分子量小於600道爾頓，且例如為550道爾頓或更小，例如500道爾頓或更小，例如450道爾頓或更小。
本揭示案之化合物的適合醫藥學上可接受之鹽係例如具有足夠鹼性的本揭示案之化合物的酸加成鹽，例如，與例如無機或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲烷磺酸或順丁烯二酸的酸加成鹽。另外，具有足夠酸性的本揭示案之化合物的適合醫藥學上可接受之鹽為：鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與提供醫藥學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、
Figure 112112228-A0202-12-0207-537
啉或參-(2-羥乙基)胺之鹽。
應理解，具有本文所揭示各式中之任一者的化合物及其任何醫藥學上可接受之鹽包含該等化合物之立體異構物、立體異構物混合物、所有異構物形式之多晶型物。
如本文所使用，術語「異構」意謂具有相同分子式但原子鍵結序列或原子空間排列不同的化合物。原子空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。不互為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且互為不重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構物。含有等量具相反對掌性之個別鏡像異構形式的混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所使用，術語「對掌性中心」係指鍵結至四個不同取代基之碳原子。
如本文所使用，術語「對掌性異構物」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有超過一個對掌性中心之化合物可以呈個別非鏡像異構物形式或非鏡像異構物混合物形式存在，稱為「非鏡像異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構物可以藉由該對掌性中心之絕對組態(R或S)表徵。絕對組態係指連接至對掌性中心之取代基之空間排列。連接至所考慮對掌性中心之取代基係根據Cahn、Ingold及Prelog之序列法則(Sequence Rule )排序。(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit. 1966,5,385；勘誤511；Cahn等人，Angew.Chem. 1966,78,413；Cahn及Ingold,J.Chem.Soc. 1951(London),612；Cahn等人，Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ. 1964,41,116)。
如本文所使用，術語「幾何異構物」意謂因圍繞雙鍵或環烷基連接基團(例如1,3-環丁基)之旋轉受阻而存在的非鏡像異構物。此等組態以其名稱帶字首順式及反式或Z及E來區分，此種情況指示根據Cahn-Ingold-Prelog法則，基團處於分子中雙鍵之同側或對側。
應理解，本揭示案之化合物可描繪為不同對掌性異構物或幾何異構物。亦應理解，當化合物具有對掌性異構形式或幾何異構形式時，所有異構形式皆意欲包括在本揭示案之範圍內，且化合物之命名不排除任何異構形式，應理解，並非所有異構物皆可具有相同之活性水平。
應理解，本揭示案中所論述的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物。亦應理解，並非所有阻轉異構物皆可具有相同之活性水平。
如本文所使用，術語「阻轉異構物」係兩種異構物之原子在空間排列方面不同的一種類型之立體異構物。阻轉異構物之存在係歸因於較大基團圍繞中心鍵之旋轉受阻引起的旋轉受限。此類阻轉異構物典型地以混合物形式 存在，然而，由於近期層析技術之進展，有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所使用，術語「互變異構物」係平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構物中之一者。此轉化引起氫原子之形式遷移伴隨相鄰共軛雙鍵之交換。互變異構物係以溶液中之互變異構物集合之混合物形式存在。在可能發生互變異構化之溶液中，將達到互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括溫度、溶劑及pH值。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構物的概念稱為互變異構現象。在可能出現的各種類型之互變異構現象中，有兩種係最常觀察到的。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。正如葡萄糖所展現的，環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應，使其呈現環狀(環形)形式而出現。
應理解，本揭示案之化合物可描繪為不同互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均意欲包括在本揭示案之範圍內，且化合物之命名不排除任何互變異構物形式。應理解，某些互變異構物相較於其他互變異構物可具有較高活性水平。
分子式相同但原子之鍵給性質或順序或原子之空間排列不同的化合物稱為「異構物」。原子之空間排列不同的異構物稱為「立體異構物」。不互為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」且互為不可重疊之鏡像的異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R-定序法則及S-定序法則描述，或藉由分子旋轉偏光平面之方式表徵且指定為右旋或左旋的(亦即，分別為(+)-異構物或(-)-異構物)。對掌性化合物可呈個別鏡像異構物形式或呈其混合物形式存在。含有相等比例 之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
本揭示案之化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，此類化合物可製備為個別(R)-立體異構物或(S)-立體異構物形式或者其混合物形式。除非另有指示，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名欲包括個別鏡像異構物及其混合物(外消旋混合物或其他混合物)。用於確定立體化學及分離立體異構物之方法係此項技術中熟知的(參見「Advanced Organic Chemistry」，第4版，J.March,John Wiley and Sons,New York,2001第4章中之論述)，例如藉由自光學活性起始物質合成或藉由解析外消旋形式進行。一些本揭示案之化合物可具有幾何異構中心(E-異構物及Z-異構物)。應理解，本揭示案涵蓋具有炎性小體抑制活性之所有光學異構物、非鏡像異構物及幾何異構物以及其混合物。
本揭示案亦涵蓋包含一或多個同位素取代的如本文所定義之本揭示案之化合物。
應理解，適用時，本文所描述的任何式之化合物包括化合物本身，以及其鹽，及其溶劑合物。舉例而言，鹽可在陰離子與本文所揭示之經取代化合物上帶正電基團(例如胺基)之間形成。適合陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之陰離子」係指適於形成醫藥學上可接受之鹽的陰離子。同樣，鹽亦可在陽離子與本文所揭示之經取代化合物上之帶負電基團(例如羧酸根基)之間形成。適合陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲基銨離子或二乙胺離子。本文所揭示的經取代之化合物亦包括含有四級氮原子之鹽。
應理解，本揭示案之化合物，例如化合物之鹽，可呈水合形式或未水合(無水)形式或呈與其他溶劑分子之溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截留固定莫耳比呈結晶固體狀態之溶劑分子，由此形成溶劑合物的傾向。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個分子之水與一個分子之物質來形成，其中水保留其分子狀態H2 O。
如本文所使用，術語「類似物」係指結構類似於另一化合物但組成略有不同(如一個原子經不同元素之原子置換或存在特定官能基，或一個官能基經另一官能基置換的情形)之化合物。因此，類似物係功能及外觀與參考化合物類似或相當，但結構或來源與參考化合物不類似或相當的化合物。
如本文所使用，術語「衍生物」係指具有共同核心結構且經如本文所描述之各種基團取代的化合物。
如本文所使用，術語「生物類性體」係指由一個原子或原子團與明顯類似之另一原子或原子團交換而產生之化合物。生物類性體置換之目的係產生與母體化合物具有類似生物特性的新化合物。生物類性體置換可為基於物理化學或拓樸學的。羧酸生物類性體之實例包括但不限於醯基磺醯胺、四唑、磺酸鹽及膦酸鹽。參見例如Patani及LaVoie,Chem.Rev. 96,3147-3176,1996。
亦應理解，本文所揭示各式中之任一者的某些化合物可呈溶劑化形式以及未溶劑化形式(諸如水合形式)存在。適合的醫藥學上可接受之溶劑合物為例如水合物，諸如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。應理解，本揭示案涵蓋具有炎性小體抑制活性之所有此類溶劑化形式。
亦應理解，本文所揭示各式中之任一者的某些化合物可展現多形現象，且本揭示案涵蓋具有炎性小體抑制活性之所有此類形式或其混合物。一般已知，結晶材料可使用習知技術分析，該等習知技術諸如為X射線粉末繞射、差示掃描熱量測定、熱解重量分析、漫反射紅外傅立葉變換(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform；DRIFT)光譜分析、近紅外(NIR)光譜分析、溶液及/或固態核磁共振光譜分析。此類結晶材料之水含量可藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。
本文所揭示各式中之任一者的化合物可呈多種不同互變異構形式存在，且提及式(I)或式(II)之化合物包括所有此類形式。為避免疑問，在化合物可呈若干互變異構形式中之一者存在，且僅具體描述或顯示其中一者的情況下，所有其他形式仍包含在式(I)或式(II)內。互變異構形式之實例包括酮形式、烯醇形式及烯醇化物形式，例如在以下互變異構物對中：酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇及硝基/異硝基。
Figure 112112228-A0202-12-0212-976
本文所揭示各式中之任一者的含有胺官能基之化合物亦可形成N -氧化物。本文提及的含有胺官能基的式(I)或式(II)之化合物亦包括N -氧化物。若化合物含有數個胺官能基，則一個或多於一個氮原子可經氧化以形成N -氧化物。N -氧化物之特定實例為三級胺或含氮雜環之氮原子的N -氧化物。N -氧化物可藉由用諸如過氧化氫或過氧酸(例如過氧羧酸)之類氧化劑處理相應胺來形成，參見例如Advanced Organic Chemistry,Jerry March編，第4版，Wiley Interscience，頁。更特定言之，N -氧化物可藉由L.W Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)之程序製備，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)例如在諸如二氯甲烷之類惰性 溶劑中反應。
本文所揭示各式中之任一者的化合物可以前藥形式投予，該前藥在人體或動物體內分解而釋放出本揭示案之化合物。前藥可用於改變本揭示案之化合物的物理特性及/或藥物動力學特性。當本揭示案之化合物含有可連接特性修飾基團的適合基團或取代基時，可形成前藥。前藥之實例包括在本文所揭示各式中之任一者中的酯或醯胺基處含有活體內可裂解之烷基或醯基取代基的衍生物。
因此，本揭示案包括如上文所定義的本文所揭示各式中之任一者的化合物，該等化合物可藉由有機合成得到且在人體或動物身體內時可藉助於其前藥之裂解得到。因此，本揭示案包括藉由有機合成方式產生的本文所揭示各式中之任一者的化合物，以及在人體或動物體內藉助於前驅化合物代謝產生之此類化合物，亦即，本文所揭示各式中任一者的化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。
本文所揭示各式中任一者之化合物的適合醫藥學上可接受之前藥係基於合理醫學判斷適於投予人體或動物體而無不當藥理學活性且無異常毒性之前藥。前藥之各種形式已例如在以下文獻中描述：a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等人編輯(Academic Press,1985)；b)Design of Pro-drugs,H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯，「Design and Application of Pro-drugs」，第5章，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi及V.Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及h)E.Roche(編輯)，「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Pergamon Press,1987。
具有羥基的本文所揭示各式中任一者之化合物的適合醫藥學上可接受之前藥係例如其活體內可裂解之酯或醚。含有羥基的本文所揭示各式中任一者之化合物的活體內可裂解酯或醚係例如在人體或動物體內裂解產生母羥基化合物的醫藥學上可接受之酯或醚。針對羥基的適合醫藥學上可接受之酯形成基團包括無機酯，諸如磷酸酯(包括胺基磷酸環酯)。針對羥基的其他適合醫藥學上可接受之酯形成基團包括C1- C10 烷醯基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基；C1- C10 烷氧羰基，諸如乙氧羰基、N ,N -(C1 -C6 烷基)2 胺甲醯基、2-二烷基胺基乙醯基及2-羧基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺基甲基、N -烷基胺基甲基、N ,N -二烷基胺基甲基、N-
Figure 112112228-A0202-12-0214-538
Figure 112112228-A0202-12-0214-539
啉基甲基、哌
Figure 112112228-A0202-12-0214-540
-1-基甲基及4-(C1 -C4 烷基)烷基哌
Figure 112112228-A0202-12-0214-541
-1-基甲基。針對羥基的適合醫藥學上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基及三甲基乙醯基氧基甲基。
具有羧基的本文所揭示各式中任一者之化合物的適合醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解之醯胺，例如與以下形成之醯胺：胺，諸如氨；C1-4 烷基胺，諸如甲基胺；(C1 -C4 烷基)2 胺，諸如二甲基胺、N -乙基-N -甲基胺或二乙基胺；C1 -C4 烷氧基-C2 -C4 烷基胺，諸如2-甲氧基乙胺；苯基-C1 -C4 烷基胺，諸如苯甲胺；及胺基酸，諸如甘胺酸，或其酯。
具有胺基的本文所揭示各式中任一者之化合物的適合醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解之醯胺衍生物。來自胺基之適合醫藥學上可接受之醯胺包括例如與C1 -C10 烷醯基形成之醯胺，該等烷醯基為諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基之實例包括胺基甲基、N -烷基胺基甲基、N ,N -二烷基胺基甲基、N-
Figure 112112228-A0202-12-0214-542
啉基甲基、哌
Figure 112112228-A0202-12-0214-543
-1-基甲基及4-(C1 -C4 烷基)哌
Figure 112112228-A0202-12-0214-544
-1-基甲基。
本文所揭示各式中任一者之化合物的活體內作用可部分地藉由在投予本文所揭示各式中任一者之化合物之後在人體或動物體內形成的一或多種代謝物來發揮。如上文所陳述，本文所揭示各式中任一者之化合物之活體內作用亦可藉助於前驅化合物(前藥)之代謝而發揮。
合成化合物之方法
本發明之化合物可藉由包括標準化學方法在內之多種方法製得。適合的合成途徑描繪於下文給出之方案中。
式(I)之化合物可藉由部分由以下合成方案所闡述之有機合成技術中已知的方法製備。在下文所描述之方案中，應充分理解，必要時，根據一般原則或化學，對敏感性或反應性基團使用保護基。保護基係根據有機合成之標準方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999)操作。此等基團係在化合物合成之適宜階段，使用熟習此項技術者顯而易見之方法移除。熟習此項技術者之選擇方法以及反應條件及次序將識別式(I)之化合物中是否存在立體異構中心。因此，本發明包括兩種可能的立體異構物(除非在合成中指明)，且不僅包括外消旋化合物且亦包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當需要呈單一鏡像異構物或非鏡像異構物形式之化合物時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。可藉由此項技術中已知的任何適合方法來實現對最終產物、中間物或起始材料之解析。參見例如「Stereochemistty of Organic Compounds」,E.L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。
本文所描述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知的有機、無機及/或酶方法合成。
化合物之製備
本發明之化合物可以按熟習有機合成技術者熟知之多種方式製 備。舉例而言，本發明之化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學領域中已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解的其變化形式合成。適合方法包括但不限於下文所描述之方法。本發明之化合物可藉由遵循一般程序A或B中所概述之步驟合成，該等一般程序包含不同的組裝中間物或化合物之序列。起始物質係市售的或藉由報導之文獻中已知之程序或如下文所說明來製得。
一般程序A
一般而言，式(I-I)之化合物可使用方案1 所呈現之反應序列製備：
Figure 112112228-A0202-12-0216-977
所有試劑可為市售化合物本身或為由市售試劑合成之產物。對於此等試劑之製備可用於一個步驟或多步合成程序，包括但不限於本文在製備部分中所描述之程序。
一般程序B
一般而言，式(I-II)之化合物可使用方案2 中所呈現之反應序列製 備：
Figure 112112228-A0202-12-0217-978
此程序之具體非限制性實例可藉由在R1' 、R2' 或R3' 係Br之情況下式I-II之化合物的製備反應呈現。
所有試劑可為市售化合物本身或為由市售試劑合成之產物。對於製備，此等試劑可用於一個步驟或多步合成程序，包括但不限於本文在製備部分中所描述之程序。
一般程序C
一般而言，式(I-II)之化合物可使用方案3 中所呈現之反應序列製 備：
Figure 112112228-A0202-12-0218-979
其中PG係適當保護基。
所有試劑可為市售化合物本身或為由市售試劑合成之產物。對於製備，此等試劑可用於一個步驟或多步合成程序，包括但不限於本文在製備部分中所描述之程序。
本領域中之專家應顯而易見的是，根據上述程序A、程序B或程序C獲得的式(I)之化合物中之任一者可經歷進一步轉換及修飾，由此獲得其他式(I)之化合物。
生物分析
藉由上述方法設計、選擇及/或最佳化之化合物一旦製成，即可使用熟習此項技術者已知之多種分析表徵以確定化合物是否具有生物活性。舉例而言，分子可藉由習知分析，包括但不限於下文所描述之分析表徵，以確定其是否具有預測的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高通量篩選加速使用此類分析法進行之分析。因此，可使用此項技術中已知之技術快速篩選本文所描述之分子的活性。用於執行高通量篩選之一般方法描述於例如Devlin(1998)High Throughput Screening ,Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量分析可使用一或多種不同的分析技術，包括但不限於下文所描述之分析技術。
各種活體外或活體內生物分析可適用於偵測本揭示案之化合物的作用。此等活體外或活體內生物分析可包括但不限於酶活性分析、電泳遷移率變動分析、報導基因分析、活體外細胞活力分析及本文所描述之分析。
醫藥組成物
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含本揭示案之化合物作為活性成分。在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本文所描述各式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含至少一種選自表1 之化合物。
如本文所使用，術語「組成物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。
固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。在粉劑中，載劑一般為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組分之混合物。在錠劑中，活性組分一般以 適合比例與具有必要黏合能力之載劑混合且壓實成所需形狀及大小。適合載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及類似載劑。除活性組分以外，固體形式製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及類似物。
液體配製物亦適於經口投予，包括液體調配物，包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。此等包括意欲在即將使用前轉化成液體形式製劑的固體形式製劑。乳劑可在溶液中，例如在丙二醇水溶液中製備，或可含有乳化劑，諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。可藉由將活性組分溶解於水中且添加適合著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備水溶液。水性懸浮液可藉由在黏性物質存在下將細粉狀活性組分分散於水中來製備，該黏性物質為諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知的懸浮劑。
本發明之化合物可調配成供非經腸投予(例如藉由注射，例如彈丸注射或連續輸注)，且可以單位劑型提供於安瓿、預填充注射器、小體積輸注或添加有防腐劑之多劑量容器中。組成物可呈於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，例如於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈粉末形式，其係藉由無菌分離無菌固體或藉由自在使用前用適合媒劑(例如無菌、無熱原質水)構成之溶液凍乾獲得。
本揭示案之化合物可調配成諸如錠劑、膠囊(其中各者包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液形式以供經口投予。本揭示案之化合物亦可調配成供靜脈內(彈丸注射或輸注)、腹膜內、表面、皮下、肌肉內或經皮(例如貼片)投予，全部使用醫藥領域中 之一般技術者熟知的形式。
本揭示案之調配物可呈包含水性媒劑之水溶液形式。水性媒劑組分可包含水及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。可接受的適合賦形劑包括選自由以下組成之群的賦形劑：溶解性增強劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、增黏劑/懸浮劑、緩衝劑及pH調節劑，以及其混合物。
可使用任何適合之溶解性增強劑。溶解性增強劑之實例包括環糊精，諸如選自由以下組成之群者：羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、隨機甲基化之β-環糊精、乙基化β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、全乙醯化β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲銨基)丙基-β-環糊精、葡糖基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺丁基醚、分支化β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、隨機甲基化之γ-環糊精及三甲基-γ-環糊精，以及其混合物。
可使用任何適合的螯合劑。適合螯合劑之實例包括選自由以下組成之群者：乙二胺四乙酸及其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉及依地酸四鈉，以及其混合物。
可使用任何適合的防腐劑。防腐劑之實例包括選自由以下組成之群者：四級銨鹽，諸如苯紮鹵銨(benzalkonium halide)(較佳為苯紮氯銨(benzalkonium chloride))、氯己定葡糖酸鹽(chlorhexidine gluconate)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯化鯨蠟基吡錠、苯甲基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙基胺基丙基二胍，以及對羥基苯甲酸丁酯及山梨酸，以及其混合物。
防腐劑之實例包括選自由以下組成之群者：四級銨鹽，諸如苯紮鹵銨(較佳為苯紮氯銨)、氯己定葡糖酸鹽、苄索氯銨、氯化鯨蠟基吡錠、苯甲基 溴、硝酸苯汞、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙基胺基丙基二胍，以及對羥基苯甲酸丁酯及山梨酸，及其混合物。
水性媒劑亦可包括張力劑以調節張力(滲透壓)。張力劑可選自由以下組成之群：二醇(諸如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀及氯化鈉，以及其混合物。在一些實施例中，張力劑係選自由以下組成之群：二醇(諸如丙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀及氯化鈉，以及其混合物。
水性媒劑亦可含有增黏劑/懸浮劑。適合增黏劑/懸浮劑包括選自由以下組成之群者：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素；聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)；羧甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；及交聯丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，諸如丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交聯之聚合物(卡波普(Carbopols)，諸如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974及卡波普974P)，以及其混合物。
為了將調配物調節至可接受的pH值(典型地為約5.0至約9.0，更佳約5.5至約8.5，尤其約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9或約7.5至約8.0範圍內的pH值)，調配物可以含有pH調節劑。pH調節劑典型地為選自下組的礦物酸或金屬氫氧化物鹼：氫氧化鉀、氫氧化鈉及鹽酸，以及其混合物，且較佳為氫氧化鈉及/或鹽酸。添加此等酸性及/或鹼性pH調節劑以將調配物調節至可接受的目標pH值範圍。因此，可能不需要使用酸與鹼兩者，即，取決於調配物，添加酸或鹼中之一者可足以使混合物達到所需pH範圍。
水性媒劑亦可含有使pH穩定的緩衝劑。當使用時，緩衝劑選自由以下組成之群：磷酸鹽緩衝劑(諸如磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝劑(諸 如硼酸或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝劑(諸如檸檬酸或其鹽，包括檸檬酸鈉)，及ε-胺基己酸，以及其混合物。
調配物可進一步包含濕潤劑。適合類別之濕潤劑包括選自由以下組成之群者：聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))、蓖麻油之聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脫水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚之聚合物(泰洛沙泊(Tyloxapol))、聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯及聚氧化乙烯脂肪酯，以及其混合物。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥學上可接受之載劑。其可以封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療性投予之目的，活性化合物可與賦形劑合併且以錠劑、糖衣錠或膠囊形式使用。亦可使用流體載劑製備口服組成物作為漱口水使用，其中將在流體載劑中之化合物經口施用且漱口，並吐出或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及類似物可含有以下成分中之任一者或類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
根據本揭示案之另一態樣，提供一種醫藥組成物，其包含如上文所定義的本揭示案之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組成物可進一步包含一或多種額外的醫藥活性劑。
本揭示案之組成物可呈適於以下目的之形式：經口使用(例如呈錠劑、口含錠、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、分散性粉劑或顆粒劑、 糖漿或酏劑形式)、表面使用(例如呈乳膏、軟膏、凝膠，或者水性或油性溶液或懸浮液形式)、經吸入投予(例如呈細粉狀粉末或液體氣霧劑形式)、經吹入投予(例如呈細粉狀粉末形式)或非經腸投予(例如呈供靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液形式，或者呈供直腸給藥之栓劑形式)。
本揭示案之組成物可藉由習知程序，使用此項技術中熟知的習知醫藥賦形劑獲得。因此，意欲供經口使用之組成物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
用於療法中的本揭示案之化合物的治療有效量係足以治療或預防本文所提及之LRRK2相關病況、減慢其進展及/或減少與該病況相關之症狀的量。
用於療法中的本揭示案之化合物的治療有效量係足以治療本文所提及之LRRK2相關病況、減慢其進展及/或減少與該病況相關之症狀的量。
用於治療或預防目的之式(I)之化合物的劑量規格將根據病況之性質及嚴重程度、動物或個體之年齡及性別以及投予途徑，根據藥品之熟知原理自然地變化。
使用方法
在一些態樣中，本揭示案提供一種抑制LRRK2(例如在活體外或活體內)之方法，其包含使細胞與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療或預防有需要之個體之本文所揭示疾病或病症的方法，其包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本揭示案之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本揭示案之醫藥組成物。
在一些實施例中，該疾病或病症與LRRK2相關。在一些實施例中，該疾病或病症係涉及LRRK2之疾病或病症。
本發明之化合物亦可用於治療與LRRK2相關之疾病。舉例而言，可根據本發明之方法治療的疾病及病況包括體染色體顯性帕金森氏病8(PARK8)；遺傳性遲發性帕金森氏病(LOPD)；脊髓小腦萎縮症；體染色體顯性克-費二氏症候群1(KFS1)；體染色體顯性小腦共濟失調(SCA)；遲發性帕金森氏病(PD)；幼年型體染色體隱性帕金森氏病2(PARK2)；帕金森氏症；快速動眼期睡眠行為障礙；路易氏體癡呆(DLB)；Lrrk2帕金森氏病；體染色體顯性帕金森氏病3(PARK3)；早發性帕金森氏病；多系統萎縮1(MSA1)；自發性震顫；動作障礙疾病；進行性核上神經麻痹症1(PSNP1)；克-費二氏症候群1；癡呆；帕金森氏病10(PARK10)；震顫；額顳葉型癡呆(FTD)；腦炎後帕金森氏病；血管型帕金森氏症；失語症；體染色體顯性帕金森氏病1(PARK1)；手足徐動症；克-費二氏症候群(KFS)；庫弗-拉科布二氏症候群(KRS)；麻瘋3(LPRS3)；阿茲海默氏病8(AD8)；克羅恩氏病；類風濕性關節炎(RA)；阿茲海默氏病(AD)；顏色失認症；I型戈謝氏病(GD1)；早發性體染色體隱性帕金森氏病15(PARK15)；馮艾克諾默氏病；格斯特曼-斯特勞斯勒二氏病(GSD)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症-帕金森氏症/癡呆複征症候群1(ALS-PDC1)；肌張力障礙；神經鞘脂病；橈神經病變；中毒性腦病；睡眠障礙；腦部匹克氏病(PIIDB)；眼蠅蛆病；戈謝氏病(GD)；伴隨或不伴隨聽覺神經病變之視神經萎縮7型(OPA7)；尺神經病變；發炎性腸病4(IBD4)；發炎性腸病；Iii型3-甲基戊烯二酸尿症(MGCA3)；神經系統疾病；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症1(ALS1)；細胞核1型粒線體複合物I缺乏症(MC1DN1)。
在一些實施例中，該疾病或病症係帕金森氏病(PD)。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療或預防有需要之個體之帕金森氏病(PD)的方法，其包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本揭示案之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之個體之帕金森氏病(PD)的方法，其包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本揭示案之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示案提供用於抑制LRRK2(例如活體外或活體內)的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療本文所揭示之疾病或病症的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療或預防有需要之個體之帕金森氏病(PD)的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療有需要之個體之帕金森氏病(PD)的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於抑制LRRK2(例如活體外或活體內)之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要之個體之帕金森氏病(PD)之藥劑中的用 途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療有需要之個體之帕金森氏病(PD)之藥劑中的用途。
本揭示案提供充當LRRK2抑制劑(例如活體外或活體內)之化合物。因此，本揭示案提供一種在活體外或活體內抑制LRRK2之方法，該方法包含使細胞與治療有效量的如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，LRRK2抑制劑係本揭示案之化合物。
本揭示案之化合物的有效性可藉由業界公認之分析/疾病模型，根據此項技術中所描述的闡明有效性之標準實踐確定且見於當前常識中。
本揭示案亦提供一種治療需要此類治療之個體的涉及LRRK2之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者醫藥組成物。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體係人類。
投予途徑
本揭示案之化合物或包含此等化合物之醫藥組成物可藉由任何適宜的投予途徑，即全身性/周圍地抑或表面(亦即，在所希望之作用部位處)投予個體。
投予途徑包括但不限於口服(例如藉由攝取)；經頰；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、藥膏等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、藥膏等)；鼻內(例如藉由鼻噴霧)；經眼(例如藉由滴眼劑)；經肺(例如藉由吸入或吹入療法，使用例如經由氣霧劑，例如經由口腔或鼻進行)；經直腸(例如藉由栓劑或灌腸劑)；經陰道(例如藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、 動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內注射；或藉由例如皮下或肌肉內植入藥物儲槽或儲集囊。
實例
化合物製備的一般合成程序及實例.
所有試劑皆為市售的且不經進一步純化即使用。產率係指經純化及光譜純的化合物。薄層層析法(TLC)係使用Merck TLC鋁片矽膠60 F254 盤執行且藉由在UV光下螢光猝滅觀測。急驟層析法係使用在Fuji Silysia Chemicals購買之矽膠(Chromatorex,MB 70-40/75,40-75μm)執行。NMR譜記錄於Varian-400MR上，對於1 H，在400MHz下操作。化學位移係以ppm報導，以溶劑共振作為內標。資料係如下報導：s=單峰，br=寬峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=兩個二重峰；耦合常數，以Hz表示；積分。純度係記錄於Waters e2695分離模組/2998 PDA偵測器HPLC系統(管柱：XBridge C18，5μm，4.6mm(ID)×150mm(L)，溶析液：流動相A及流動相B之混合物，流動相A：100%乙腈；流動相B：含有0.1%甲酸及10mM NH4 OAc之純水，流動速率：0.5mL/min，偵測：UV，254nm)
以下實例及本文中別處所使用之縮寫為：
Figure 112112228-A0202-12-0228-980
Figure 112112228-A0202-12-0229-981
合成建構組元
合成 5-溴-3-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0229-545
(P2 )
Figure 112112228-A0202-12-0229-982
製備1 . 5-溴-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸甲酯(P1 ).
在密封管中，在120℃下將3,5-二氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0229-546
(3.4g，22.82mmol，1.0eq)及30%氫氧化銨(34mL)的混合物攪拌16小時。將所得沈澱藉由過濾收集起來並用水及乙醚洗滌，得到呈褐色固體狀之P1 (2.54g，86%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.49(d,J =2.4Hz,1H),6.82(br.s,2H),6.65(d,J =2.4Hz,1H)。
製備2 . 5-溴-3-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0230-547
(P2 ).
在0℃下，向P1 (2.92g，22.54mmol，1.0eq)及亞硝酸三級丁酯(4.02mL，33.81mmol，1.5eq)於乙腈(60mL)中之溶液中添加溴化銅(II)(7.55g，33.81mmol，1.5eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時後，將反應混合物用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=5：1)純化，得到呈黃色固體狀之P2 (2.04g，47%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.22(d,J =2.0Hz,1H),7.78(d,J =2.0Hz,1H)。
合成 1-(5-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0230-548
-3-基)吖呾-3-醇(P8 )
Figure 112112228-A0202-12-0230-983
製備3 . 5-異丙氧基-1H -吲唑(P3 ).
向1H -吲唑-5-醇(1.00g，7.46mmol，1.0eq)於DMF(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.91g，8.95mmol，1.2eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將2- 碘丙烷(0.89mL，8.95mmol，1.2eq)添加至反應中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用水處理，用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=3：1)純化，得到呈橙色固體狀之P3 (876mg，67%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.86(br.s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.41(d,J =9.0Hz,1H),7.17(d,J =2.2Hz,1H),6.96(dd,J =9.0,2.2Hz,1H),4.56(septet,J =6.0Hz,1H),1.27(d,J =6.0Hz,6H)。
製備4 . 3-碘-5-異丙氧基-1H -吲唑(P4 ).
向P3 (872mg，4.95mmol，1.0eq)於乙腈(21mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.37g，9.90mmol，2.0eq)及碘(1.88g，7.42mmol，1.5eq)。將溶液在室溫下攪拌16小時後，將混合物藉由飽和Na2 S2 O3(aq) 淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=5：1)純化，得到呈橙色泡沫狀之P4 (1.48g，99%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：13.34(br.s,1H),7.45(d,J =8.8Hz,1H),7.05(dd,J =8.8,2.0Hz,1H),6.75(d,J =2.0Hz,1H),4.63(septet,J =6.0Hz,1H),1.28(d,J =6.0Hz,6H)。
製備5 . 3-碘-5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑(P5 ).
在0℃下，向60%於礦物油中之氫化鈉(235.12mg，5.88mmol，1.2eq)於無水THF(10mL)中之溶液中添加P4 (1.48g，4.90mmol，1.0eq)於無水THF(11mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，且接著整份添加TrCl(1.50g，5.39mmol，1.1eq)。將反應混合物緩慢升溫並在室溫下攪拌16小時。將反應用水淬滅並用乙醚萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=6：1)純化，得到呈橙色固體狀之P5 (2.56g，96%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.32-7.28 (m,2H),7.28-7.26(m,3H),7.26-7.24(m,5H),7.22-7.19(m,6H),6.74(d,J =2.6Hz,1H),6.65(dd,J =9.4,2.6Hz,1H),6.22(d,J =9.4Hz,1H),4.55(septet,J =6.0Hz,1H),1.34(d,J =6.0Hz,6H)。
製備6 . 5-異丙氧基-3-(三甲基錫烷基)-1-三苯甲基-1H -吲唑(P6 ).
用氬使P5 (1.55g，2.85mmol，1.0eq)及六甲基二錫烷(0.86mL，4.27mmol，1.5eq)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0232-549
烷(26mL)中之溶液脫氣10分鐘。向混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(263.2mg，0.228mmol，0.08eq)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，用水處理，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到作為產物之P6 ，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.35-7.29(m,5H),7.25-7.22(m,7H),7.19-7.16(m,4H),7.01(d,J =2.4Hz,1H),6.59(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.21(d,J =9.2Hz,1H),4.46(septet,J =6.0Hz,1H),1.33(d,J =6.0Hz,6H),0.35(s,9H)。
製備7 . 3-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0232-550
-4-基)-5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑(P7 ).
用氬使粗P6 (2.85mmol，1.0eq)及5-溴-3-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0232-551
(P2 ，991.23mg，5.12mmol，1.8eq)於無水甲苯(70mL)中之溶液脫氣10分鐘。向混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(263.2mg，0.228mmol，0.08eq)，且接著將反應混合物在110℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，用水處理，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=20：1至10：1)純化，得到呈黃色固體狀之P7 (660mg，44%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.64(d,J =1.8Hz,1H),7.87(d,J =1.8Hz,1H),7.32-7.28(m,10H),7.19-7.16(m,6H),6.72(dd,J =9.4,2.4Hz,1H),6.40(d,J =9.4Hz,1H),4.58(septet,J =6.0Hz,1H),1.37(d,J =6.0Hz,6H)。
製備8 . 3-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0232-552
-4-基)-5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑(P8 ).
向P7 (120.0mg，0.226mmol，1.0eq)於DMSO(1.1mL)中之溶液中添加三乙胺(0.19mL，1.36mmol，6.0eq)及3-羥基吖呾鹽酸鹽(74.3mg，0.678mmol，3.0eq)。將反應混合物在120℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：MeOH=30：1)純化，得到呈黃色固體狀之P8 (47mg，37%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.15(d,J =1.6Hz,1H),7.30-7.27(m,10H),7.21-7.17(m,6H),6.94(d,J =2.2Hz,1H),6.68(dd,J =9.2,2.2Hz,1H),6.35(d,J =9.2Hz,1H),4.89-4.86(m,1H),4.54(septet,J =6.0Hz,1H),4.47-4.43(m,2H),4.05-4.01(m,2H),1.35(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 (R )-1-(5-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0233-553
-3-基)吡咯啶-3-醇(P9 )
Figure 112112228-A0202-12-0233-984
製備9 . (R )-1-(5-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0233-554
-3-基)吡咯啶-3-醇(P9 )
向P7 (120.0mg，0.23mmol，1.0eq)於DMSO(1.1mL)中之溶液中添加三乙胺(0.2mL，1.36mmol，6.0eq)及(R )-吡咯啶-3-醇(0.055mL，0.68mmol，3.0eq)。將反應混合物在110℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，用水處理，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含NH4 HCO3 )，流動相B：甲醇，UV：214及254nm，流動速率：30mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈淺黃色固體狀之P9 (113mg，86%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ： 9.07(d,J =1.8Hz,1H),7.32-7.24(m,10H),7.20-7.14(m,6H),7.03(d,J =1.8Hz,1H),6.66(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.33(d,J =9.2Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),4.52(septet,J =6.0Hz,1H),3.78-3.63(m,4H),2.23-2.11(m,2H),1.33(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 5-異丙氧基-3-(6-(3-甲基吡咯啶-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0234-555
-4-基)-1-三苯甲基-1H -吲唑(P10 )
Figure 112112228-A0202-12-0234-985
製備10 . 5-異丙氧基-3-(6-(3-甲基吡咯啶-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0234-556
-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(P10 )
向P7 (120.0mg，0.23mmol，1.0eq)於DMSO(1.1mL)中之溶液中添加三乙胺(0.2mL，1.36mmol，6.0eq)及3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(82.4mg，0.678mmol，3.0eq)。將反應混合物在120℃下攪拌24小時。將溶液冷卻至室溫，用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=2：1)純化，得到呈黃色固體狀之P10 (66mg，50%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.06(d,J =1.8Hz,1H),7.33(d,J =2.2Hz,1H),7.31-7.27(m,8H),7.22-7.16(m,7H),7.01(d,J =1.8Hz,1H),6.68(dd,J =9.2,2.2Hz,1H),6.34(d,J =9.2Hz,1H),4.54(septet,J =6.0Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.35(d,J =6.0Hz,6H),1.17(d,J =6.8Hz,3H)。
合成 4-(5-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0234-557
-3-基)
Figure 112112228-A0202-12-0234-558
啉(P11 )
Figure 112112228-A0202-12-0235-986
製備11 . 4-(5-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0235-559
-3-基)
Figure 112112228-A0202-12-0235-560
啉(P11 )
向P7 (50.0mg，0.094mmol，1.0eq)於DMSO(0.50mL)中之溶液中添加三乙胺(0.079mL，0.56mmol，6.0eq)及
Figure 112112228-A0202-12-0235-561
啉(0.025mg，0.28mmol，3.0eq)。將反應混合物在110℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，用水處理，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=2：1)純化，得到呈黃色固體狀之P11 (40mg，73%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.19(d,J =1.6Hz,1H),7.34-7.27(m,10H),7.22-7.15(m,7H),6.69(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.36(d,J =9.6Hz,1H),4.55(septet,J =6.0Hz,1H),3.90-3.85(m,4H),3.68-3.64(m,4H),1.35(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 5-異丙氧基-3-(6-(吡咯啶-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0235-562
-4-基)-1-三苯甲基-1H -吲唑(P12 )
Figure 112112228-A0202-12-0235-987
製備12 . 5-異丙氧基-3-(6-(吡咯啶-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0235-563
-4-基)-1-三苯甲基-1H -吲唑(P12 )
向P7 (240.0mg，0.45mmol，1.0eq)於DMSO(2.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.4mL，2.71mmol，6.0eq)及吡咯啶(0.110mL，1.36mmol，3.0eq)。將反應 混合物在110℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，用水處理，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=1：1)純化，得到呈黃色固體狀之P12 (205mg，80%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.07(s,1H),7.34-7.29(m,6H),7.26-7.15(m,10H),7.04(s,1H),6.68(d,J =9.4Hz,1H),6.35(d,J =9.4Hz,1H),4.54(septet,J =6.0Hz,1H),3.58(br.m,4H),2.10-2.04(m,4H),1.35(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 4-(6-氯-3-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0236-564
-4-基)
Figure 112112228-A0202-12-0236-565
啉(P16 )
Figure 112112228-A0202-12-0236-988
製備13 . 肼甲酸苯酯(P13 ).
向碳酸二苯酯(15.0g，70.0mmol)於DCM(230mL)中之溶液中添加水合肼(6.80g，140mmol)並將其在室溫下攪拌隔夜。將反應物濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P13 (5.5g，52%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.73(br.s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.06(d,J =7.6Hz,2H),4.21(br.s,2H)。
製備14 . (E )-2-(3-側氧基亞丁-2-基)肼-1-甲酸苯酯(P14 ).
向P13 (5.5g，36.1mmol)於甲醇(120mL)中之溶液中添加2,3-丁二酮(3.40g，39.7mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物P14 (7.9g，99%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：11.13(br.s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.30-7.23(m,2H),2.32(s,3H),1.96(s,3H)。
製備15 . 6-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0237-566
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0237-567
-3(2H )-酮(P15 ).
向P14 (1.0g，4.5mmol)於三氟甲苯(9mL)中之溶液中添加三甲基乙酸(1.10mL，13.6mmol)、硫酸鎂(540mg，4.50mmol)及
Figure 112112228-A0202-12-0237-568
啉(91mg，0.90mmol)。在微波照射下，在175℃下攪拌反應2小時。將反應物經由矽藻土墊過濾並用二氯甲烷洗滌，並濃縮濾液以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色固體狀之P15 (400mg，45%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：11.00(br.s,1H),6.17(s,1H),3.84(t,J =4.6Hz,4H),3.01(t,J =4.6Hz,4H),2.31(s,3H)。
製備16 . 4-(6-氯-3-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0237-569
-4-基)
Figure 112112228-A0202-12-0237-570
啉(P16 ).
使6-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0237-571
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0237-572
-3(2H )-酮(P15 ，110mg，0.56mmol)於POCl3 (5mL)中之溶液回流隔夜。將反應物冷卻並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋並用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌。將有機層經NaSO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮，得到粗產物(P16 ，90mg，75%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.81(s,1H),3.87(t,J =4.8Hz,4H),3.08(t,J =4.8Hz,4H),2.61(s,3H)。
合成 4-(6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-3-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0237-573
-4-基)
Figure 112112228-A0202-12-0237-574
啉(P17 )
Figure 112112228-A0202-12-0238-989
製備17 . 4-(6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-3-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0238-575
-4-基)
Figure 112112228-A0202-12-0238-576
啉(P17 ).
在室溫下，向P6 (400mg，crude)於二
Figure 112112228-A0202-12-0238-577
烷(5.0mL)中之溶液中添加P16 (90mg，0.42mmol)及Pd(PPh3 )4 (50mg，0.04mmol)。在氬氛圍下，在100℃下攪拌反應隔夜。將其冷卻至室溫後，將混合物經由矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC(正己烷：EtOAc=1：1)純化，得到P17 (40mg，19%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.20(d,J =2.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.31-7.27(m,9H),7.22-7.20(m,6H),6.65(dd,J =2.8,9.4Hz,1H),6.23(d,J =9.4Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),3.89-3.87(m,4H),3.05-3.03(m,4H),2.69(s,3H),1.34(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 3-溴-5-異丙氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲某)-1H -吲唑(P19 )
Figure 112112228-A0202-12-0238-990
製備18 . 3-溴-5-異丙氧基-1H -吲唑(P18 ).
在0℃下，向5-異丙氧基-1H -吲唑(P3 ，3.0g，17mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加N -溴代琥珀醯亞胺(3.32g，18.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪 拌隔夜。將反應物直接濃縮並藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=1：1)純化，得到P18 (4.11g，95%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.37(br.s,1H),7.38(d,J =9.0Hz,1H),7.10(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.97(d,J =2.4Hz,1H),4.62(septet,J =6.0Hz,1H),1.38(d,J =6.0Hz,6H)。
製備19 . 3-溴-5-異丙氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑(P19 ).
在氬氛圍下，在0℃下向P18 (4.11g，16.2mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加60%於礦物油中之NaH(780mg，19.4mmol)。在0℃下攪拌反應1小時。在0℃下，向反應中添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl，3.42mL，19.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時後，將溶液倒入水中並用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4 (s)乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(正己烷：DCM=2：1)純化，得到P19 (4.75g，76%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.46(d,J =9.0Hz,1H),7.11(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.95(d,J =2.4Hz,1H),5.64(s,2H),4.60(septet,J =6.0Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),1.38(d,J =6.0Hz,6H),0.89-0.85(m,2H),-0.06(s,9H)。
合成 4-(5-(5-異丙氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-3-基)-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0239-578
-3-基)
Figure 112112228-A0202-12-0239-579
啉(P24 )
Figure 112112228-A0202-12-0240-991
製備20 . 3-(甲基硫基)-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0240-580
-5(2H )-酮(P20 ).
在室溫下，向3-巰基-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0240-581
-5(4H )-酮(1.66g，12.8mmol)於乙醇(83mL)中之溶液中添加碘甲烷(1.60mL，25.6mmol)及氫氧化鈉(620mg，15.5mmol)。在40℃下攪拌反應隔夜。將其冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(甲醇：DCM=20：1)純化，得到P20 (556mg，31%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.58(br.s,1H),2.46(s,3H)。
製備21 . 3-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0240-582
啉基)-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0240-583
-5(4H )-酮(P21 ).
在室溫下，向P20 (190mg，1.33mmol)於THF(7.0mL)中之溶液中添加
Figure 112112228-A0202-12-0240-584
啉(340mg，3.98mmol)。在回流下攪拌反應隔夜。將其在0℃下冷卻30分鐘後，將所得固體藉由過濾收集起來並用EtOAc洗滌。在高真空下乾燥濾餅，得到P21 (190mg，79%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.51(br.s,1H),7.31(s,1H),3.65-3.62(m,4H),3.54-3.51(m,4H)。
製備22 . 4-(5-氯-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0240-585
-3-基)
Figure 112112228-A0202-12-0240-586
啉(P22 ).
在室溫下，向三苯基膦(432mg，1.65mmol)於二
Figure 112112228-A0202-12-0240-587
烷(20mL)中之溶液中添加N -氯代琥珀醯亞胺(220mg，1.65mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘後， 添加P21 (100mg，0.55mmol)，並將反應混合物在回流下攪拌1小時。將反應冷卻至0℃並添加三乙胺(110mg，1.10mmol)。將混合物在0℃下再攪拌1小時。將反應混合物濃縮且接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=3：1)純化，得到P22 (100mg，91%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.34(s,1H),3.65-3.63(m,4H),3.55-3.53(m,4H)。
製備23 . 4-(5-(三甲基錫烷基)-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0241-588
-3-基)
Figure 112112228-A0202-12-0241-589
啉(P23 ).
在氬氛圍下，在室溫下向P22 (100mg，0.50mmol)於二
Figure 112112228-A0202-12-0241-590
烷(5.0mL)中之溶液中添加六甲基二錫(250mg，0.75mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(60mg，0.05mmol)。在100℃下攪拌反應隔夜。將其冷卻至室溫後，將混合物經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到P23 (100mg，粗品)，將其不經純化即用於下一步驟中。
製備24 . 4-(5-(5-異丙氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-3-基)-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0241-591
-3-基)
Figure 112112228-A0202-12-0241-592
啉(P24 ).
在氬氛圍下，在室溫下向P23 (100mg)於二
Figure 112112228-A0202-12-0241-593
烷(5.0mL)中之溶液中添加P19 (211mg，0.55mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(60mg，0.05mmol)。在100℃下攪拌反應隔夜。將其冷卻至室溫後，將混合物過濾，並濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=3：1)純化，得到P24 (30mg，12%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.37(s,1H),7.88(d,J =2.2Hz,1H),7.55(d,J =9.0Hz,1H),7.14(dd,J =2.2,9.0Hz,1H),5.78(s,2H),4.57(septet,J =6.0Hz,1H),4.05-4.02(m,4H),3.89-3.87(m,4H),3.61-3.57(m,2H),1.41(d,J =6.0Hz,6H),0.93-0.89(m,2H),-0.06(s,9H)。
合成 6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0241-594
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0241-595
-3(2H)-酮(P29 )
Figure 112112228-A0202-12-0242-992
製備25 . 甲基4-溴-6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0242-596
-3(2H)-酮(P25 ).
在冰浴中，向亞硝酸鈉(7.94g，115mol)於濃硫酸(130mL)中之溶液中添加4-溴-6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0242-597
-3-胺(20.00g，95.95mol)於乙酸(440mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物直至溶液變澄清，且接著向混合物中添加水(660mL)。將溶液在室溫下攪拌2天後，將沈澱藉由過濾收集起來並用水洗滌，得到呈黃色固體狀之P25 (15.00g，75%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.68(s,1H)。
製備26 . 3-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(P26 ).
在冰浴中，向P25 (15.00g，71.62mmol)及碳酸銫(35.30g，108.0mmol)於 DMF(115mL)中之溶液中添加碘甲烷(6.70mL，108mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜後，將混合物用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P26 (9.79g，61%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.62(s,1H),3.80(s,3H)。
製備27 . 6-氯-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0243-598
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0243-599
-3(2H)-酮(P27 ).
向P26 (1.5g，6.71mmol)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0243-600
烷(56mL)中之溶液中添加
Figure 112112228-A0202-12-0243-601
啉(0.60mL，6.7mmol)、碳酸銫(4.37g，13.4mmol)及Xantphos(388mg，0.67mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(307mg，0.34mmol)添加至混合物中並將溶液在80℃下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/正己烷)純化，得到呈橙色油狀之P27 (1.23g，80%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.23(s,1H),3.84(dd,J =5.7,4.0Hz,4H),3.70(s,3H),3.52(dd,J =5.7,4.0Hz,4H)。
製備28 . (1-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0243-602
啉基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0243-603
-3-基)硼酸(P28 ).
向P27 (1.20g，5.23mmol)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0243-604
烷(60mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(6.63g，26.12mmol)及乙酸鉀(1.026g，10.45mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。將XPhos(500mg，1.05mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(382mg，0.52mmol)添加至混合物中。使氬在溶液中鼓泡15分鐘。將混合物在50℃下攪拌16小時後，將溶液經由矽藻土墊過濾，並濃縮濾液，得到作為粗產物之P28 ，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備29 . 6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0243-605
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0243-606
-3(2H)-酮(P29 ).
向P28 (5.23mmol)於DME(50mL)中之溶液中添加P5 (2.37g，4.35mmol)、磷酸鉀(2M於水中之溶液，2.77g，13.1mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(356mg，0.44mmole)添加至溶液中。在90℃下攪拌反應隔夜後，將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/正己烷)純化，得到4.6gP29 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.79(d,J =2.4Hz,1H),7.29-7.26(m,8H),7.20-7.17(m,7H),7.06(s,1H),6.65(dd,J =9.2,2.4Hz,1H)),6.21(d,J =9.2Hz,1H),4.59(septet,J =6.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.88-3.84(m,4H),3.43-3.40(m,4H),1.37(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 3-碘-4-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑(P32 )
Figure 112112228-A0202-12-0244-993
製備30 . 4-異丙氧基-1H -吲唑(P30 ).
向1H -吲唑-4-醇(3.0g，22.3mmol，1.0eq)於DMF(29mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(2.60mL，26.8mmol，1.2eq)及碳酸銫(8.71g，26.8mmol，1.2eq)。在室溫下攪拌反應16小時。將反應物用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層 析法(0-100%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P30 (3.2g，87%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.99(br.s,1H),8.13(d,J =1.2Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.50-6.48(m,1H),4.75(septet,J =6.0Hz,1H),1.43(d,J =6.0Hz,6H)。
製備31 . 3-碘-4-異丙氧基-1H -吲唑(P31 ).
向P30 (3.2g，18.0mmol，1.0eq)於乙腈(90mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.9g，36.0mmol，2.0eq)及碘(6.8g，27.0mmol，1.5eq)。在室溫下攪拌反應16小時。將混合物用Na2 S2 O3(aq) 淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(0-50%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P31 (2.0g，37%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.28(br.s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.02(d,J =8.4Hz,1H),6.48(d,J =7.6Hz,1H),4.73(septet,J =6.0Hz,1H)),1.47(d,J =6.0Hz,6H)。
製備32 . 3-碘-4-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑(P32 ).
在0℃下，向P31 (2.0g，6.6mmol，1.0eq)於THF(33mL)中之溶液中添加氫化鈉(190mg，7.9mmol，1.2eq)及TrCl(2.0g，7.2mmol，1.1eq)。在室溫下攪拌反應16小時。將混合物用水淬滅並用乙醚萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(0-50%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P32 (3.3g，92%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.25-7.23(m,8H),7.21-7.17(m,7H),6.84-6.80(m,1H),6.34(d,J =7.6Hz,1H),6.93(d,J =8.4Hz,1H),4.67(septet,J =6.0Hz,1H),1.45(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 6-(4-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0245-607
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0245-608
-3(2H )-酮(P33 )
Figure 112112228-A0202-12-0246-994
製備33 . 6-(4-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0246-609
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0246-610
-3(2H )-酮(P33 ).
向(1-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0246-611
啉基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0246-612
-3-基)硼酸(P28 ，2.20mmol)於DME(20mL)中之溶液中添加3-碘-4-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑(P32 ，1.00g，1.84mmol)及磷酸鉀(2M於H2 O中，2.75mL，5.51mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(150mg，0.184mmol)添加至混合物中，並用氬使其脫氣。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將溶液用EtOAc處理並經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈褐色固體狀之P33 (812mg，72%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.26-7.19(m,15H),6.88(dd,J =8.4,7.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.42(d,J =7.8Hz,1H),6.02(d,J =8.4Hz,1H),4.766(septet,J =6.0Hz,1H),3.89-3.82(m,7H),3.47-3.39(m,4H),1.34(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)
Figure 112112228-A0202-12-0246-613
啉(P35 )
Figure 112112228-A0202-12-0246-995
製備34 . 6-溴-1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0247-614
-4-基)-1H -吲唑(P34 ).
向6-溴-1H -吲唑(100.0mg，0.508mmol，1.0eq)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加P2 (147.3mg，0.761mmol，1.5eq)、碘化銅(I)(19.3mg，0.102mmol，0.2eq)及磷酸三鉀(215.5mg，1.02mmol，2.0eq)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘且接著在130℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫後，將其用水處理並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=6：1至5：1)純化，得到呈淺黃色固體狀之P34 (62mg，39%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.78(d,J =2.4Hz,1H),8.31(d,J =0.8Hz,1H),8.10(d,J =1.6Hz,1H),7.92(d,J =2.4Hz,1H),7.74(dd,J =8.4,0.8Hz,1H),7.52(dd,J =8.4,1.6Hz,1H)。
製備35 . 6-溴-1-(6-(吡嗒啶-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0247-615
-4-基)-1H -吲唑(P35 ).
向P34 (62.0mg，0.20mmol，1.0eq)於DMSO(1.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.17mL，1.20mmol，6.0eq)及吡咯啶(0.05mL，0.60mmol，3.0eq)。將溶液在110℃下攪拌16小時並冷卻至室溫後，將其用水處理並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=50：1)純化，得到呈淺黃色固體狀之P35 (58mg，84%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.08(d,J =2.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.69(d,J =8.4Hz,1H),7.42(d,J =8.4Hz,1H),6.92(d,J =2.2Hz,1H),3.68-3.61(m,4H),2.14-2.07(m,4H)。
合成 2-(1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0247-616
-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲基丙腈(P36 )
Figure 112112228-A0202-12-0248-996
製備36 . 2-(1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0248-617
-4-基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲基丙腈(P36 ).
在室溫下，將40mg NaH(60%於礦物油中，1mmol)整份添加至2-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-丙腈(185mg，1mmol)及3,5-二氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0248-618
(148mg，1mmol)於2mL DMF中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌8小時，隨後將其倒至冷水(50mL)上。過濾出沈澱並減壓乾燥。P36 的產量是150mg(53%)。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持3分鐘，滯留時間1.52分鐘)。MS(ESI )m/z：298.5[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.91(d,J =2.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.33(d,J =2.2Hz,1H),8.01(d,J =8.5Hz,1H),7.55(dd,J =8.5,1.5Hz,1H),7.14(d,J =2.2Hz,1H),1.80(s,6H)。
合成 1-(1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0248-619
-4-基)-1H-吲唑-6-基)環己烷甲腈(P37 )
Figure 112112228-A0202-12-0248-997
製備37 . 1-[1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0248-620
-4-基)吲唑-6-基]環己烷甲腈(P37 ).
在室溫下，將40mg NaH(60%於礦物油中，1mmol)整份添加至1-(1H-吲唑-6-基)環己烷甲腈(225mg，1mmol)及3,5-二氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0248-621
(148mg，1mmol)於2mL DMF 中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌8小時，隨後倒入冷水(50mL)中。過濾出所形成的沈澱並減壓乾燥。P37 的產量是240mg(71%)。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持3分鐘，滯留時間1.76min)。MS(ESI )m/z：338.5[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.91(d,J=2.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),2.21(d,J=12.9Hz,2H),2.07-2.00(m,2H),1.91-1.88(d,2H),1.80-1.64(m,3H),1.42-1.32(m,1H)。
合成 1-[1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0249-622
-4-基)吲唑-6-基]環戊烷甲腈(P38 )
Figure 112112228-A0202-12-0249-998
製備38 . 1-[1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0249-623
-4-基)吲唑-6-基]環戊烷甲腈(P38 ).
在室溫下，將40mg NaH(60%於礦物油中，1mmol)整份添加至1-(1H-吲唑-6-基)環戊烷甲腈(211mg，1mmol)及3,5-二氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0249-624
(148mg，1mmol)於2mL DMF中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌8小時，隨後將其倒至冷水(50mL)上。過濾出所形成的沈澱並減壓乾燥。P38 產量是241mg(74%)。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持3分鐘，滯留時間1.65分鐘)。MS(ESI )m/z：324.5[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.90(d,J =2.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.35(d,J =2.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J =8.5Hz,1H),7.58(d,J =8.5Hz,1H),2.60-2.55(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.98-1.95(m,4H)。
合成 1-[1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0249-625
-4-基)-1H-吲唑-6-基]-1H-吡咯-2-甲腈(P42 )
Figure 112112228-A0202-12-0250-999
製備39 . 6-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑(P39 ).
在0℃下，向6-溴-1H-吲唑(10g，50.7mmol)於DMF(50ml)中之冰冷溶液中60% NaH於礦物油中之分散液(2.2g，55mmol)，並攪拌反應一小時。接著，將SEM-Cl(10ml，9.42g，56.5mmol)添加至混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時並在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中蒸發溶劑並使殘餘物在DCM與水(各100ml)之間分配。分離有機層；用DCM(50ml)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法(梯度溶析：50-0%己烷/CHCl3 )純化，得到8.2g(49%)化合物P39 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),5.71(s,2H),3.57(dd,J=25.9,17.8Hz,2H),1.00-0.80(m,2H),-0.05(s,9H)。
製備40 . 1-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(P40 ).
稱取化合物P39 (1g，3.05mmol)、碘化銅(60mg，0.31mmol)、碘化鈉(0.96g，6.4mmol)、2-氰基吡咯(0.3g，3.2mmol)及K3 PO4 (1.4g，6.6mmol)放入小瓶中，添加攪拌棒；將小瓶密封並用氮氣吹掃。添加1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0250-626
烷(3mL)，隨後反-N,N'-二甲基-1,2-二胺(0.04mg，0.032g，0.37mmol)。將混合物加熱至110℃，保 持隔夜。將混合物真空蒸發且接著用DCM及水稀釋。將混合物經由疏水性玻璃料過濾且接著經由管柱層析法純化，得到化合物P40 (0.73g，67%)。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持3分鐘，滯留時間2.02分鐘)。MS(ESI )m/z：339.5[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.10(s,1H),7.88(d,J =8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.33(dd,J =8.5,1.6Hz,1H),7.18(d,J =1.8Hz,1H),7.05(dd,J =3.9,1.4Hz,1H),6.45-6.36(m,1H),5.79(s,2H),3.71-3.46(m,2H),1.02-0.81(m,2H),-0.01--0.14(m,9H)。
製備41 . 1-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(P41 ).
將化合物P40 (0.4g，1.18mmol)溶解於DCM(10ml)及TFA(3.4ml，5.05g，44.2mmol)中。將混合物在環境溫度下攪拌48小時。接著，真空蒸發混合物。將殘餘物用NaHCO3 水溶液處理並將產物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥並濃縮。將產物P41 (0.2g，81%)不經額外純化即進一步使用。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持3分鐘，滯留時間1.47分鐘)。MS(ES1)m/z 209.4[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.80(br.s,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J =8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.32-7.23(m,1H),7.18(dd,J =2.3,1.3Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.46-6.37(m,1H)。
製備42 . 1-[1-(6-氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0251-627
-4-基)-1H-吲唑-6-基]-1H-吡咯-2-甲腈(P42 ).
在0℃下，向化合物P41 (240mg，1.15mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液中添加60% NaH於礦物油中之分散液(70.0mg，1.75mmol)，並攪拌反應20分鐘。接著，將3,5-二氯嗒
Figure 112112228-A0202-12-0251-628
(0.2mg，1.34mmol)添加至混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(10mL)中並用EtOAc(3×30mL)萃取。將有機層用水(10mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由矽 膠層析法(梯度溶析：0-22% EtOAc/己烷)純化，得到0.17g(45%)化合物P42 。LCMS(C18管柱20×2mm。2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持3分鐘，滯留時間1.55分鐘)。MS(ESI )m/z：321.4[M+H]+ 。
合成 1-(1H -吲唑-6-基)環丙烷甲腈(P43 )
Figure 112112228-A0202-12-0252-1000
製備43 . 1-(1H -吲唑-6-基)環丙烷甲腈(P43 ).
在0℃下，向6-溴-1H -吲唑(5.0g，25mmol)、環丙烷甲腈(2.6g，39mmol)、Pd2 dba3 (1.2g，1.3mmol)及NiXantPhos(1.4g，2.5mmol)於THF/CPME(1：1(v/v)，150mL)中之溶液中添加LiHMDS(76mL，76mmol，1M於THF中)。在80℃下攪拌反應30分鐘後，將混合物用NH4 Cl(aq) 處理並用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P43 (2.95g，64%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.51(br.s,1H),8.07(s,1H),7.74(dd,J =8.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.00(d,J =8.6Hz,1H),1.81-1.78(m,2H),1.51-1.47(m,2H)；LRMS(ESI )m/z：C11 H9 N3 之計算值183.08；實驗值184.1[M+H]+ ；HPLC純度：99.27%,t R =14.56min。
合成 2-(1H -吲唑-6-基)-2-甲基丙腈(P44 )
Figure 112112228-A0202-12-0252-1182
製備44 . 2-(1H -吲唑-6-基)-2-甲基丙腈(P44 ).
在0℃下，向6-溴-1H -吲唑(2.00g，10.2mmol)、異丁腈(1.06g，15.3mmol)、Pd2 dba3 (468mg，0.510mmol)及NiXantPhos(564mg，1.02mmol)於THF/CPME(1：1(v/v)，60mL)中之溶液中添加LiHMDS(30mL，30.45mmol，1M於THF中)。在80℃下攪拌反應隔夜後，將混合物用NH4 Cl(aq) 處理並用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P44 (1.16g，62%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.34(br.s,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J =8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.26(dd,J =8.4Hz,1.6Hz,1H),1.80(s,6H)；LRMS(ESI )m/z：C11 H11 N3 的計算值185.10；實驗值186.2[M+H]+ ；HPLC純度：94.14%，t R =15.43min。
合成 2-環丙基-6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0253-629
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0253-630
-3(2H )-酮(P48 )
Figure 112112228-A0202-12-0253-1002
製備45 . 4-溴-6-氯-2-環丙基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0254-631
-3(2H )-酮(P45 ).
向P25 (1.50g，7.16mmol)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0254-632
烷(10mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(1.85g，21.5mmol)、吡啶(4.57mL，57.3mmol)及三乙胺(5.00mL，35.8mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。將乙酸銅(II)(1.30g，7.16mmol)添加至混合物中，並用氬使其脫氣。將混合物在80℃下攪拌30分鐘後，將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-15% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P45 (252mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.57(s,1H),4.11(s,1H),1.13-1.12(m,2H),1.05-1.04(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C7 H6 BrClN2 O的計算值247.94；實驗值248.6[M+H]+ 。
製備46 . 6-氯-2-環丙基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0254-633
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0254-634
-3(2H )-酮(P46 ).
向P45 (250mg，1.00mmol)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0254-635
烷(10mL)中之溶液中添加
Figure 112112228-A0202-12-0254-636
啉(0.087mL，1.00mmol)及碳酸銫(652mg，2.00mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。將Xantphos(57.9mg，0.100mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(45.8mg，0.050mmol)添加至混合物中，並用氬使其脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾並將濾液用水處理且用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色膠狀之P46 (183mg，71%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.20(s,1H),3.94-3.87(m,1H),3.87-3.81(m,4H),3.55-3.48(m,4H),1.13-0.94(m,4H)；LCMS(ESI)m/z C11 H14 ClN3 O2 的計算值255.08；實驗值255.9[M+H]+ 。
製備47 . (1-環丙基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0254-637
啉基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0254-638
-3-基)硼酸(P47 ).
向P46 (180mg，0.704mmol)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0254-639
烷(7.0mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(894mg，3.52mmol)及乙酸鉀(138mg，1.41mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。將XPhos(67mg，0.14mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯 鈀(II)(52mg，0.070mmol)添加至混合物中並用氬使溶液脫氣15分鐘。將混合物在50℃下攪拌16小時後，將溶液經由矽藻土墊過濾並濃縮濾液，得到作為粗產物之P47 ，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備48 . 2-環丙基-6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0255-640
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0255-641
-3(2H )-酮(P48 ).
向P47 (粗品，0.704mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(7.0mL)中之溶液中添加P5 (319mg，0.586mmol)及磷酸鉀(2M於H2 O中，0.80mL，1.8mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之錯合物(48mg，0.059mmol)添加至混合物中，並再次用氬使其脫氣。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將溶液用EtOAc稀釋並經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈褐色固體狀之P48 (316mg，69%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.72(d,J =2.4Hz,1H),7.31-7.27(m,8H),7.20-7.14(m,7H),7.04(s,1H),6.63(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.21(d,J =9.2Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.32-4.22(m,1H),3.87-3.82(m,4H),3.47-3.38(m,4H),1.41(s,3H),1.40(s,3H),1.10-1.03(m,4H)；LCMS(ESI)m/z C40 H39 N5 O3 的計算值637.31；實驗值638.5[M+H]+ 。
合成 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0255-642
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0255-643
-3(2H)-酮(P51 )
Figure 112112228-A0202-12-0256-1003
製備49 . 5-(1-甲基環丙氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H -吲唑(P49 ).
向5-(1-甲基環丙氧基)-1H-吲唑(1.9g，10.09mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加碘(3.5g，14mmol)，在室溫下添加碳酸鉀(1.5g，27mmol)及碘(3.84g，15.14mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-50%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P49 (1.8g，57%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.37(d,J =8.8Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.05(d,J =2.4Hz,1H),1.07-1.04(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。
製備50 . 3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(1-甲基環丙氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H -吲唑(P50 ).
將P49 (2.2g，7.0mmol)、單水合對甲苯磺酸(269mg，1.4mmol)及3,4-二氫-2H -哌喃(1.3mL，14.0mmol)於甲苯(345mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。將混合物用EtOAc處理並用NaHCO3(aq) 洗滌。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗品藉由矽膠管柱層析法(0-60% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P50 (2.29g，82%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.45(d,J =8.8Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),7.00(d,J =2.0Hz,1H),5.65-5.62(m,1H),4.03-3.98(m,1H), 3.74-3.68(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.15-2.10(m,1H),2.08-2.03(m,2H),1.77-1.60(m,3H),1.58(s,3H),1.05-1.02(m,2H),0.78-0.74(m,2H)。
製備51 . 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0257-644
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0257-645
-3(2H)-酮(P51 ).
向P28 (粗品，1.74mmol)於二甲氧基乙烷(15mL)中之溶液中添加P50 (577mg，1.45mmol)及磷酸鉀(2M於水中，2.2mL，4.35mmol)。將混合物用氬使脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之錯合物(118mg，0.15mmol)並再次用氬脫氣。將混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫並用矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化。用甲醇洗滌所得固體，得到呈黃色固體狀之P51 (943mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.05(d,J =2.4Hz,1H),7.48(d,J =8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(dd,J =8.8,2.4Hz,1H),5.68(dd,J =9.4,2.4Hz,1H),4.10-3.84(m,8H),3.77-3.72(m,1H),3.54-3.52(m,4H),2.65-2.55(m,1H),2.13-2.05(m,2H),1.80-1.72(m,3H),1.61(s,3H),1.09-1.05(m,2H),0.76-0.72(m,2H)。
合成 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0257-646
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0257-647
-3(2H)-酮(P60 )
Figure 112112228-A0202-12-0258-1004
製備52 . 2-溴-4-環丙氧基-1-硝基苯(P52 ).
在0℃下，向60%於礦物油中之氫化鈉(2.36g，59.1mmol，1.3eq)於無水DMF(100mL)中之溶液中添加環丙醇(3.16mL，49.9mmol，1.1eq)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下添加2-溴-4-氟-1-硝基苯(10.0g，45.4mmol，1.0eq)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時後，在0℃下用H2 O稀釋溶液。將混合物溶液用EtOAc萃取並用1N HCl(aq) 洗滌.將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(16% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色液體狀之P52 (4.17g，35%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ7.97(d,J =9.2Hz,1H),7.38(d,J =2.8Hz,1H),7.05(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),3.83-3.79(m,1H),0.91-0.79(m,4H)。
製備53 . 4-環丙氧基-2-甲基-1-硝基苯(P53 ).
向P51 (4.45g，17.2mmol，1.0eq)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0259-648
烷(170mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.14g，34.5mmol，2.0eq)、碳酸銫(2.52g，17.2mmol，1.0eq)及50%三甲基環硼氧烷之THF溶液(4.34mL，34.5mmol，2.0eq)。用氬使反應混合物脫氣且接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(895mg，1.72mmol，0.1eq)。將反應溶液在100℃下攪拌16小時後，將溶液經由矽藻土墊過濾並減壓濃縮濾液。將粗品用水處理並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色液體狀之P53 (2.54g，76%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.07(d,J =9.2Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.41(s,3H),0.88-0.77(m,4H)。
製備54 . 4-環丙氧基-2-甲基苯胺(P54 ).
向Pd/C(139mg，10% w/w)於乙醇(75mL)中之溶液中添加P52 (1.39g，7.19mmol，1.0eq)於乙醇(10mL)中之溶液。在氫氣氛圍下，在室溫下將溶液攪拌16小時後，將反應溶液經由矽藻土墊過濾並用溶劑洗滌。減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(16% EtOAc/正己烷)純化，得到呈粉色液體狀之P54 (920mg，78%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.78-6.75(m,2H),6.61(d,J =8.4Hz,1H),3.68-3.63(m,1H),3.30(br.s,2H),2.16(s,3H),0.73-0.70(m,4H)。
製備55 .N -(4-環丙氧基-2-甲基苯基)乙醯胺(P55 )。
在0℃下，向P53 (920mg，5.63mmol，1.0eq)於DCM(8.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.864mL，6.20mmol，1.1eq)及乙酸酐(0.586mL，6.20mmol，1.1eq)。將反應溶液在室溫下攪拌16小時後，將溶液用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(16% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P55 (1.06g，92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.43(d,J =8.4Hz,1H),6.90-6.86(m,3H),3.72-3.67(m,1H),2.22(s,3H), 2.18(s,3H),0.76-0.73(m,4H)。
製備56 . 1-(5-環丙氧基-1H -吲唑-1-基)乙-1-酮(P56 ).
在室溫下，向P55 (1.06g，5.16mmol，1.0eq)於甲苯(60mL)中之溶液中添加乙酸鉀(760mg，7.75mmol，1.5eq)及乙酸酐(2.19mL，23.2mmol，4.5eq)。將反應溶液加熱至80℃後，將亞硝酸異戊酯(2.76mL，20.6mmol，4.0eq)添加至溶液中。將反應溶液在80℃下攪拌16小時。將溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(16% EtOAc/正己烷)純化，得到呈橙色固體狀之P56 (1.03g，92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.32(d,J =9.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.36(d,J =2.4Hz,1H),7.21(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),3.81-3.76(m,1H),2.76(s,3H),0.84-0.80(m,4H)。
製備57 . 5-環丙氧基-1H -吲唑(P57 ).
向P56 (1.03g，4.76mmol，1.0eq)於甲醇(20mL)中之溶液中添加7N氨之甲醇溶液(3.40mL，23.8mmol，5.0eq)。將反應溶液在室溫下攪拌16小時。將反應溶液減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之P57 (869mg，100%)，將其不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.00(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.07(dd,J =8.8,2.4Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),0.82-0.79(m,4H)。
製備58 . 5-環丙氧基-3-碘-1H -吲唑(P58 ).
向P57 (869mg，4.98mmol，1.0eq)於乙腈(25mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.06g，14.9mmol，3.0eq)及碘(2.53g，9.97mmol，2.0eq)。將反應溶液在室溫下攪拌4小時後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用Na2 S2 O3(aq) 洗滌，經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P58 (1.25g，83%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.32(brs,1H),7.36(dd,J =10.0Hz,1H),7.12-7.11(m,2H),3.84-3.81(m,1H),0.88-0.79(m,4H)。
製備59 . 5-環丙氧基-3-碘-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑(P59 ).
在室溫下，向P58 (1.25g，4.16mmol，1.0eq)於甲苯(20mL)中之溶液中添加3,4-二氫哌喃(700mg，8.33mmol，2.0eq)及單水合對甲苯磺酸(158mg，0.833mmol，0.2eq)。將反應溶液在60℃下攪拌2小時後，將其用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(33% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P59 (1.66g，100%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.45(d,J =9.2Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),5.64(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.67-1.63(m,1H),0.87-0.77(m,4H)。
製備60 . 6-(5-環丙氧基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0261-649
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0261-650
-3(2H )-酮(P60 ).
在室溫下，向(1-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0261-651
啉基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0261-652
-3-基)硼酸之粗溶液(P28 ，0.468mmol)中添加P59 (150mg，0.390mmol，1.0eq)、K3 PO4(aq) (0.585mL)及1,2-二甲氧基乙烷(4.5mL)。用氬(g) 使混合物溶液脫氣且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(31.8mg，0.039mmol，0.1eq)。將反應溶液在90℃下攪拌16小時後，將溶液經由矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。將過濾溶液用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈褐色固體狀之P60 (41mg，23%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.09(d,J =2.4Hz,1H),7.49(d,J =8.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.13(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),5.69(dd,J =9.6,2.8Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),3.91-3.89(m,7H),3.85-3.81(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.55-3.53(m,4H),2.86-2.57(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.07-2.04(m,1H)1.81-1.76(m,2H),1.67-1.66(m,1H),0.84-0.82(m,4H)。
合成 4-((3aR ,6aS )-3,3-二甲基六氫-1H -呋喃并[3,4-b ]吡咯-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲 基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0262-653
-3(2H )-酮(P60 )
Figure 112112228-A0202-12-0262-1005
製備61 . 6-氯-4-((3aR ,6aS )-3,3-二甲基六氫-1H -呋喃并[3,4-b ]吡咯-1-基)-2-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0262-654
-3(2H )-酮(P61 ).
向P26 (250mg，1.12mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0262-655
烷(7.5mL)中之溶液中添加(3aR ,6aS )-3,3-二甲基-1,2,3a ,4,6,6a -六氫呋喃并[3,4-b ]吡咯(190mg，1.34mmol)、碳酸銫(729mg，2.24mmol)及Xantphos(64.7mg，0.11mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(51mg，0.06mmol)並用氬脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P61 (69mg，28%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD),δ：6.09(s,1H),4.85(s,2H),3.93-3.89(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.66-3.64(m,1H),3.61(s,3H),3.28(br.s,1H),2.59-2.53(m,1H),1.13(s,3H),1.12(s,3H)；LCMS(ESI)m/z C13 H18 ClN3 O2 的計算值283.11； 實驗值284.1[M+H]+ 。
製備62 . (5-((3aR ,6aS )-3,3-二甲基六氫-1H -呋喃并[3,4-b ]吡咯-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0263-656
-3-基)硼酸(P62 ).
向P61 (153mg，0.54mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0263-657
烷(5.4mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(684mg，2.70mmol)、乙酸鉀(106mg，1.08mmol)、XPhos(5.1mg，0.11mmol)。使氬在混合物中鼓泡15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(39mg，0.05mmol)且接著用氬鼓泡15分鐘。將混合物在50℃下攪拌隔夜後，將溶液不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z C13 H20 BN3 O4 的計算值293.15；實驗值294.2[M+H]+ 。
製備63 . 4-((3aR ,6aS )-3,3-二甲基六氫-1H -呋喃并[3,4-b ]吡咯-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0263-658
-3(2H )-酮(P63 ).
用氬使P62 (粗品，0.54mmol)、P50 (150mg，0.38mmol)及磷酸鉀(242mg，1.14mmol，2M於水中)於1,2-二甲氧基乙烷(3.8mL)中之溶液中脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(33mg，0.04mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P63 (69mg，34%)。1 H(399MHz,CD3 OD),δ：8.07(d,J =2.4Hz,1H),7.56(d,J =9.2Hz,1H),7.07(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.96(s,1H),5.79-5.77(m,1H),5.31(br.s,1H),4.61(br.s,2H),4.03-3.99(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.84(s,3H),3.79-3.77(m,3H),3.72-3.69(m,1H),3.38(br.s,2H),2.60-2.49(m,2H),2.14-2.11(m,1H),2.07-2.18(m,1H),1.87-1.67(m,3H),1.60(s,3H),1.13-1.12(m,6H),1.04-1.00(m,2H),0.80-0.77(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C29 H37 N5 O4 的計算值519.28；實驗值520.4[M+H]+ 。
合成 4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0264-659
啉基))-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0264-660
-3(2H )-酮(P60 )
Figure 112112228-A0202-12-0264-1006
製備64 . 6-氯-4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0264-661
啉基))-2-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0264-662
-3(2H )-酮(P64 ).
向P26 (1g，4.48mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0264-663
烷(30mL)中之溶液中添加順-2,6-二甲基
Figure 112112228-A0202-12-0264-664
啉(0.6mL，4.92mmol)、碳酸銫(2.9g，8.96mmol)及Xantphos(259mg，0.45mmol)。將混合物用氬使脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(205mg，0.22mmol)並再次用氬脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P64 (472mg，40%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD),δ：6.22(s,1H),4.12-4.09(m,2H),3.84-3.76(m,2H),3.70(s,3H),2.50-2.45(m2H),1.22(d,J =6.0Hz,6H)。
製備65 . (5-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0264-665
啉基))-1-甲基-6-側氧基-1,6- 二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0265-666
-3-基)硼酸(P65 ).
向P64 (200mg，0.78mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0265-667
烷(7.8mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(990mg，3.90mmol)、乙酸鉀(153mg，1.56mmol)、XPhos(75mg，0.16mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(57mg，0.08mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在50℃下攪拌隔夜後，將溶液不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z C13 H20 BN3 O4 的計算值293.15；實驗值294.2[M+H]+ 。
製備66 . 4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0265-668
啉基))-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0265-669
-3(2H )-酮(P66 ).
用氬使上述P65 (0.78mmol)、P50 (259mg，0.65mmol)及磷酸鉀(413mg，1.95mmol，2M於水中)於1,2-二甲氧基乙烷(6.5mL)中之粗溶液中脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(64mg，0.08mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P66 (423mg，99%)。1 H(400MHz,CDCL3 ),δ：8.06(d,J =2.4Hz,1H),7.48(d,J =9.2Hz,1H),7.11(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.98(s,1H),5.69(dd,J =9.9,2.6Hz,1H),4.64(br.s,2H),4.17-4.08(m,3H),3.94-3.85(m,4H),3.79-3.73(m,2H),2.53-2.44(m,2H),2.06-2.00(m,4H),1.61(s,3H),1.29-1.28(m,6H),1.10-1.08(m,2H),0.76-0.73(m,2H)。
合成 2-環丙基-4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0265-670
啉基))-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0265-671
-3(2H )-酮(P69 )
Figure 112112228-A0202-12-0266-1007
製備67 . 6-氯-2-環丙基-4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0266-672
啉基))嗒
Figure 112112228-A0202-12-0266-673
-3(2H )-酮(P67 ).
向P45 (300mg，1.20mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0266-674
烷(8.6mL)中之溶液中添加順-2,6-二甲基
Figure 112112228-A0202-12-0266-675
啉(148μL，1.20mmol)、碳酸銫(782mg，2.40mmol)及Xantphos(69mg，0.12mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(55mg，0.06mmol)並用氬脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P67 (50mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.19(s,1H),4.11-4.09(m,2H),3.92-3.85(m,1H),3.85-3.77(m,2H),2.49-2.43(m,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.11-1.07(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。
製備68 . (1-環丙基-5-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0266-676
啉基))-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0266-677
-3-基)硼酸(P68 ).
向P67 (90mg，0.32mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0266-678
烷(3.2mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(403mg，1.59mmol)、乙酸鉀(63mg，0.64mmol)、XPhos(31mg， 0.06mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(23mg，0.03mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在50℃下攪拌隔夜後，將溶液不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z C13 H20 BN3 O4 的計算值293.15；實驗值294.2[M+H]+ 。
製備69 . 2-環丙基-4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0267-679
啉基))-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0267-680
-3(2H )-酮(P69 ).
向P68 之粗溶液(0.32mmol)中添加P50 (106mg，0.27mmol)、磷酸鉀(172mg，0.81mmol，2M於水中)及1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)，並用氬使其脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(26mg，0.03mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P69 (130mg，99%)。1 H(400MHz,CDCl3 ),δ：7.94(d,J =2.4Hz,1H),7.47(d,J =9.0Hz,1H),7.03(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.97(s,1H),5.69-5.66(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.17-4.08(m,2H),4.03-4.00(m,4H),3.99-3.93(m,2H),3.87-3.81(m,4H),2.43-2.36(m,2H),1.64(s,3H),1.31-1.30(m,6H),0.95-0.92(m,8H)。
合成 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[2.6]壬-8-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0267-681
-3(2H )-酮(P73 )
Figure 112112228-A0202-12-0268-1008
製備70 . 6-氯-2-甲基-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[2.6]壬-8-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0268-682
-3(2H )-酮(P70 ).
向P26 (100mg，0.45mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0268-683
烷(3mL)中之溶液中添加5-氧雜-8-氮雜螺[2.6]壬烷鹽酸鹽(88mg，0.54mmol)、碳酸銫(440mg，1.35mmol)及Xantphos(29mg，0.05mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(21mg，0.02mmol)並用氬脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P70 (71mg，58%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.01(s,1H),4.10-4.06(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.64(s,3H),3.48-3.44(m,4H),0.70(br m,2H),0.62(br.m,2H)。
製備71 . (1-甲基-6-側氧基-5-(5-氧雜-8-氮雜螺[2.6]壬-8-基)-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0268-684
-3-基)硼酸(P71 ).
向P70 (137mg，0.51mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0268-685
烷(5mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(645mg，2.54mmol)、乙酸鉀(100mg，1.02mmol)、XPhos(48.6mg， 0.10mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(37mg，0.05mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在50℃下攪拌隔夜後，將溶液不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z C12 H18 BN3 O4 的計算值279.14；實驗值280.1[M+H]+ 。
製備72 . 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[2.6]壬-8-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0269-686
-3(2H )-酮(P72 ).
向P71 之粗溶液(粗品，0.51mmol)中添加P50 (169mg，0.43mmol)、磷酸鉀(273mg，1.29mmol，2M於水中)及1,2-二甲氧基乙烷(4.3mL)，並用氬使其脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(35mg，0.04mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-70% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P72 (160mg，62%)。1 H(400MHz,CD3 OD),δ：8.07(d,J =2.4Hz,1H),7.57(d,J =9.0,Hz,1H),7.24(s,1H),7.08(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),5.79(dd,J =9.6,2.4Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),4.02-3.99(m,1H),3.94-3.92(m,2H),3.85(s,3H),3.82-3.78(m,1H),3.58(s,2H),3.52(s,2H),2.59-2.49(m,1H),2.17-2.13(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.60(s,3H),1.04-1.00(m,2H),0.80-0.77(m,2H),0.73-0.69(m,4H)；LCMS(ESI)m/z C28 H35 N5 O4 的計算值505.27；實驗值506.4[M+H]+ 。
合成 4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0269-687
-3(2H )-酮(P73 )
Figure 112112228-A0202-12-0270-1009
製備73 . 6-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0270-688
-3(2H )-酮(P73 ).
向P26 (500mg，2.25mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0270-689
烷(15mL)中之溶液中添加3,3-二氟哌啶鹽酸鹽(390mg，2.50mmol)、碳酸銫(2.19g，6.75mmol)及Xantphos(130mg，0.23mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(105mg，0.11mmol)並用氬脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P73 (71mg，12%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.29(s,1H),3.99(t,3 J H-F =11.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.54-3.49(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.94-1.86(m,2H)。
製備74 . (5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0270-690
-3-基)硼酸(P74 ).
向P73 (86mg，0.33mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0270-691
烷(3.0mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(418mg，1.65mmol)、乙酸鉀(65mg，0.66mmol)、XPhos(33mg， 0.07mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(22mg，0.03mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在50℃下攪拌隔夜後，將溶液不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z C10 H14 BF2 N3 O3 的計算值273.11；實驗值274.1[M+H]+ 。
製備75 . 4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0271-692
-3(2H )-酮(P75 ).
用氬使P74 (粗品，0.33mmol)、P50 (109mg，0.28mmol)及磷酸鉀(178mg，0.84mmol，2M於水中)於1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中之溶液脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(24mg，0.03mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P75 (93mg，57%，2個步驟)。1 H(400MHz,CDCl3 ),δ：8.05(d,J =2.4Hz,1H),7.48(d,J =9.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(dd,J =9.6,2.4Hz,1H),5.69(dd,J =9.6,2.8Hz,lH),5.09(s,1H),4.09-4.06(m,1H),3.96-3.88(m,6H),3.80-3.71(m,2H),3.62-3.46(m,3H),2.65-2.56(m,1H),1.80-1.74(m,3H),1.61(s,3H),1.09-1.05(m,2H),0.76-0.72(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C26 H31 F2 N5 O3 的計算值499.24；實驗值500.3[M+H]+ 。
合成 4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0271-693
-3(2H )-酮(P73 )
Figure 112112228-A0202-12-0272-1010
製備76 . 6-氯-2-甲基-4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0272-694
-3(2H )-酮(P76 ).
向P26 (100mg，0.45mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0272-695
烷(3.0mL)中之溶液中添加6-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽(73mg，0.50mmol)、碳酸銫(437mg，1.35mmol)及Xantphos(26mg，0.04mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(21mg，0.02mmol)並用氬脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-80% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P76 (100mg，88%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD),δ：5.97(s,1H),4.86(s,4H),3.59(s,3H),2.10-1.88(m,8H)。
製備77 . (1-甲基-6-側氧基-5-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0272-696
-3-基)硼酸(P77 ).
向P76 (100mg，0.39mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0272-697
烷(4mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(500mg，1.97mmol)、乙酸鉀(77.3mg，0.79mmol)、XPhos(38mg， 0.08mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(29mg，0.04mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在50℃下攪拌隔夜後，將溶液不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z C12 H18 BN3 O3 的計算值263.14；實驗值264.2[M+H]+ 。
製備78 . 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0273-705
-3(2H )-酮(P78 ).
用氬使P77 (粗品，0.39mmol)、P50 (129mg，0.32mmol)及磷酸鉀(206mg，0.98mmol，2M於水中)於1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中之溶液脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(26.5mg，0.03mmol)且接著用氬脫氣15分鐘。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P78 (72.3mg，37%，2個步驟)。1 H(400MHz,CDCl3 ),δ：8.06(d,J =2.4Hz,1H),7.45(d,J =9.0Hz,1H),7.07(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.73(s,1H),5.68-5.65(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.77(m,1H),3.74-3.69(m,2H),2.92-2.55(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.04-2.02(m,2H),1.95-1.90(m,5H),1.78-1.66(m,2H),1.59(s,3H),1.14-1.12(m,2H),1.07-1.04(m,2H),0.93-0.91(m,2H),0.74-0.70(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C28 H35 N5 O3 的計算值489.27；實驗值490.4[M+H]+ 。
合成 2-環戊基-6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0273-706
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0273-707
-3(2H )-酮(P82 )
Figure 112112228-A0202-12-0274-1011
製備79 . 4-溴-6-氯-2-環戊基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0274-708
-3(2H )-酮(P79 ).
在冰浴中，向P25 (1.0g，4.8mmol)及碳酸銫(2.3g，7.2mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加碘代環戊烷(1.4g，7.2mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。將混合物用水處理且用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P79 (1.15g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.57(s,1H),5.38-5.31(m,1H),2.09-2.0(m,2H),1.88-1.83(m,4H),1.68-1.63(m,2H)。
製備80 . 6-氯-2-環戊基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0274-709
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0274-710
-3(2H )-酮(P81 ).
向P79 (500mg，1.8mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0274-711
烷(15mL)中之溶液中添加
Figure 112112228-A0202-12-0274-712
啉(157μL，1.80mmol)、碳酸銫(1.27g，3.6mmol)及Xantphos(104.3mg，0.18mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(80mg，0.1mmol)並再次用氬脫氣。將混合物在80℃下攪拌隔夜後，將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/正己烷)純化，得到呈橙色油狀之P80 (450mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.20(s,1H),5.34-5.27(m, 1H),3.84-3.82(m,4H),3.47-3.45(m,4H),2.04-1.97(m,2H),1.91-1.81(m,4H),1.67-1.59(m,2H)。
製備81 . (1-環戊基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0275-713
啉基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0275-714
-3-基)硼酸(P81 ).
向P80 (450mg，1.59mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0275-715
烷(16mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(2.01g，7.93mmol)、乙酸鉀(312mg，3.18mmol)、XPhos(152mg，0.32mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(117mg，0.16mmol)且接著再次用氬脫氣15分鐘。將混合物在50℃下攪拌6小時後，將溶液經由矽藻土墊過濾並濃縮濾液，得到呈橙色油狀之P81 (473mg)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z C13 H20 BN3 O4 的計算值293.15；實驗值293.8[M+H]+ 。
製備82 . 2-環戊基-6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0275-716
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0275-717
-3(2H )-酮(P82 ).
向P81 (粗品，1.59mmol)於二甲氧基乙烷(16mL)中之溶液中添加P50 (721mg，1.33mmol)及磷酸鉀(2M於水中，2mL，3.99mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(109mg，0.13mmol)並用氬使溶液脫氣。將混合物在90℃下攪拌隔夜且接著冷卻至室溫。將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化。用甲醇洗滌所得固體，得到呈黃色固體狀之P82 (1.2g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.78(d,J =2.4Hz,1H),7.28-7.27(m,8H),7.18-7.16(m,7H),7.06(s,1H),6.63(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.21(d,J =9.2Hz,1H),5.58-5.50(m,1H),4.56(septet,J =6.0Hz,1H),3.88-3.83(m,4H),3.39-3.37(m,4H),2.19-2.06(m,4H),1.76-1.72(m,4H),1.36(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 2-環戊基-6-(5-異丙氧基-1-三苯甲基-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0275-718
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0275-719
- 3(2H )-酮(P85 )
Figure 112112228-A0202-12-0276-1012
製備83 . 3-碘-5-(三氟甲氧基)-1H -吲唑(P83 ).
向5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(1.00g，4.95mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中添加碘(1.88g，7.42mmol)及碳酸鉀(1.37g，9.89mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜後，將混合物用飽和硫代硫酸鈉(10mL)處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P83 (1.50g，99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.68(br.s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.41-7.32(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C8 H4 F3 IN2 O的計算值327.93；實驗值328.7[M+H]+ 。
製備84 . 3-碘-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-5-(三氟甲氧基)-1H -吲唑(P84 ).
在0℃下，向P83 (1.40g，4.27mmol)於甲苯(17mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃(0.780mL，8.54mmol)及單水合對甲苯磺酸(162mg，0.854mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜後，將混合物用水(20mL)處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P84 (1.43g，81%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.63-7.58(m,1H),7.35-7.29(m,2H),5.70(dd,J =8.8,2.8Hz,1H),4.04- 3.95(m,1H),3.78-3.68(m,1H),2.58-2.44(m,1H),2.21-2.02(m,2H),1.83-1.61(m,3H)；LCMS(ESI)m/z C13 H12 F3 IN2 O2 的計算值411.99；實驗值412.7[M+H]+ 。
製備85 . 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0277-720
啉基)-6-(1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-5-(三氟甲氧基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0277-721
-3(2H )-酮(P85 ).
向P28 (粗品，1.31mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(12mL)中之溶液中添加P84 (448mg，1.09mmol)及磷酸鉀(2M於H2 O中之溶液，1.60mL，3.26mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(89mg，0.11mmol)添加至混合物中，並再次用氬使其脫氣。將混合物在90℃下攪拌隔夜後，將溶液用EtOAc稀釋並經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P85 (800mg，N1/N2異構物)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.27(s,1H),7.61(d,J =9.2Hz,1H),7.32(dd,J =8.4,2.4Hz,1H),5.74(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),4.12-4.04(m,1H),3.93-3.87(m,7H),3.83-3.73(m,1H),3.58-3.51(m,4H),2.67-2.52(m,1H),2.17(s,2H),1.84-1.76(m,3H)；LCMS(ESI)m/z C22 H24 F3 N5 O4 的計算值479.18；實驗值480.6[M+H]+ 。
合成 3-碘-5-異丙氧基-4-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑(P89 )
Figure 112112228-A0202-12-0277-1013
製備86 . 4-甲基-1H -吲唑-5-醇(P86 ).
在室溫下，將(4-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(7.0g，40mmol)、H2 O2 (30%於H2 O中，5.4g，48mmol)、H2 O(42mL)中之NaOH(2.0g，50mmol)於THF(210mL)中之溶液攪拌3小時。將混合物用1N HCl(aq) 淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之P86 (3.8g，65%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.68(br.s,1H),8.72(s,1H),7.90(s,1H),7.14(d,J =8.8Hz,1H),6.91(d,J =8.8Hz,1H),2.31(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 149.0[M+H]+ 。
製備87 . 5-異丙氧基-4-甲基-1H -吲唑(P87 ).
在室溫下，向P86 (4.3g，29mmol)及碳酸銫(19g，58mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(7.4g，44mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗品藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P87 (3.0g，54%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.03(s,1H),7.24(d,J =8.8Hz,1H),7.11(d,J =8.8Hz,1H),4.37(septet,J =5.6Hz,1H),2.48(s,3H),1.33(d,J =5.6Hz,6H)；LRMS(ESI)m/z 191.3[M+H]+ 。
製備88 . 3-碘-5-異丙氧基-4-甲基-1H-吲唑(P88 ).
在室溫下，向P87 (3.0g，16mmol)及氫氧化鉀(3.5g，63mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加碘(8.0g，32mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物用EtOAc處理並用Na2 S2 O3(aq) 洗滌。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc/正己烷(1：5)處理。將所得沈澱藉由過濾收集起來，得到呈黃色固體狀之P88 (2.8g，56%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 11.35(br s,1H),7.46-7.34(m,1H),7.15(d,J =9.0Hz,1H),4.35(septet,J =6.0Hz,1H),2.74(s,3H),1.33(d,J =6.0Hz,6H)；LRMS(ESI)m/z 317.1[M+H]+ 。
製備89 . 3-碘-5-異丙氧基-4-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑 (P89 ).
將P88 (1.0g，3.2mmol)、單水合對甲苯磺酸(0.30g，1.6mmol)、3,4-二氫-2H -哌喃(0.53g，6.3mmol)及N,N -二甲基甲醯胺(1.0mL)於甲苯(15mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。將混合物用EtOAc處理並用NaHCO3(aq) 洗滌。 將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗品藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P89 (0.9g，71%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.35(d,J =9.0Hz,1H),7.12(d,J =9.0Hz,1H),5.61(dd,J =9.4,2.8Hz,1H),4.33(m,1H),4.08-3.96(septet,J =6.0Hz,1H),3.77-3.65(m,1H),2.71(s,3H),2.60-2.47(m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.66-1.60(m,1H),1.31(d,J =6.0Hz,3H),1.30(d,J =6.0Hz,3H)；LRMS(ESI)m/z 401.1[M+H]+ 。
合成 3-碘-5-異丙氧基-4-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑(P90 )
Figure 112112228-A0202-12-0279-1014
製備90 . 6-(5-異丙氧基-4-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0279-722
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0279-723
-3(2H )-酮(P90 ).
向P28 (粗品，1.74mmol)於二甲氧基乙烷(15mL)中之溶液中添加P89 (580mg，1.45mmol)及磷酸鉀(2M於水中，2.2mL，4.35mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(118mg，0.15mmol)並再次用氬脫氣。將混合物在90℃下攪拌隔夜且接著冷卻 至室溫。將溶液經由矽藻土墊過濾並濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化。用甲醇洗滌所得固體，得到呈黃色固體狀之P90 (323mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.39(d,J =9.0Hz,1H),7.15(d,J =9.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.69(dd,J =9.6,2.4Hz,1H),4.36(septet,J =6.0Hz,1H),3.89-3.85(m,7H),3.78-3.71(m,1H),3.53-3.50(m,4H),2.61-2.51(m,1H),2.42(s,3H),2.16-2.11(m,1H),2.07-2.06(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.65-1.64(m,2H),1.32(d,J =6.0Hz,6H)。
合成 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0280-724
啉基)-6-(3-(四氫-2H -哌喃-2-基)-3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e ]吲唑-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0280-725
-3(2H )-酮(P96 )
Figure 112112228-A0202-12-0280-1015
製備91 . 5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1H -吲唑(P91 ).
在室溫下，向1H-吲唑-5-醇(1.00g，7.45mmol，1.0eq)於DMF(8.0mL)中 之溶液中添加碳酸鉀(2.06g，14.9mmol，2.0eq)及80% 3-溴丙-1-炔之甲苯溶液(1.00mL，8.94mmol，1.2eq)。在室溫下攪拌反應16小時後，將混合物倒入冰水中並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈橙色固體狀之P91 (682mg，53%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.93(br.s,1H),7.96(s,1H),7.45(d,J =9.2Hz,1H),7.25(d,J =2.4Hz,1H),7.02(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),4.78(d,J =2.4Hz,2H),3.54(t,J =2.4Hz,1H)。
製備92 . 3,7-二氫哌喃并[3,2-e ]吲唑(P92 ).
在密封管中，將P91 (100mg，0.581mmol，1.0eq)於均三甲苯(1.5mL)中之溶液加熱至160℃，保持6小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將溶液用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並藉由矽膠管柱層析法(25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P92 (50.0mg，50%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.00(br.s,1H),8.03(s,1H),7.24(d,J =8.8Hz,1H),6.95(d,J =8.8Hz,1H),6.81(d,J =9.6Hz,1H),5.94-5.89(m,J =9.6,4.0Hz,1H),4.86-4.84(m,2H)。
製備93 . 3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e ]吲唑(P93 ).
向Pd/C(24.4mg，10% w/w)於乙醇(15mL)中之溶液中添加P92 (244mg，1.42mmol，1.0eq)於乙醇(5.0mL)中之溶液。在氫氣氛圍下，在室溫下將溶液攪拌16小時後，將反應溶液經由矽藻土墊過濾並減壓濃縮濾液，得到呈灰色固體狀之P93 (224mg，91%)，將其不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.99(br.s,1H),7.95(s,1H),7.22(d,J =8.8Hz,1H),6.93(d,J =8.8Hz,1H),4.24-4.22(m,2H),3.00(t,J =6.8Hz,2H),2.15-2.09(m,2H)。
製備94 . 1-碘-3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e ]吲唑(P94 ).
在室溫下，向P93 (41.0mg，0.235mmol，1.0eq)於DMF(2.0mL)中之溶液 中添加碳酸鉀(97.5mg，0.706mmol，3.0eq)及碘(119mg，0.471mmol，2.0eq)。將溶液在室溫下攪拌16小時後，將溶液用水稀釋。將混合物溶液用EtOAc萃取並用Na2 S2 O3(aq) 洗滌。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈褐色油狀之粗P94 (59mg，83%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.44(br.s,1H),7.23(d,J =8.8Hz,1H),6.95(d,J =8.8Hz,1H),4.20-4.18(m,2H),3.40(t,J =6.8Hz,2H),2.12-2.06(m,2H)。
製備95 . 1-碘-3-(四氫-2H -哌喃-2-基)-3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e ]吲唑(P95 ).
在室溫下，向P94 (59.0mg，0.196mmol，1.0eq)於甲苯(3.5mL)中之溶液中添加3,4-二氫哌喃(35.8μg，0.393mmol，2.0eq)及單水合對甲苯磺酸(7.48mg，0.0393mmol，0.2eq)。將反應溶液在60℃下攪拌16小時後，將反應物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(33% EtOAc/正己烷)純化，得到呈灰色油狀之P95 (47mg，62%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.32(d,J =8.8Hz,1H),6.93(d,J =8.8Hz,1H),5.59(dd,J =9.6,2.8Hz,1H),4.19-4.16(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.89(t,J =6.8Hz,2H),2.55-2.45(m,1H),2.15-1.98(m,4H),1.75-1.72(m,2H),1.65-1.61(m,1H)。
製備96 . 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0282-726
啉基)-6-(3-(四氫-2H -哌喃-2-基)-3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e ]吲唑-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0282-727
-3(2H )-酮(P96 ).
在室溫下，向P28 之粗溶液中添加P95 (47.0mg，0.122mmol，1.0eq)、2M K3 PO4(aq) (0.183mL)及1,2-二甲氧基乙烷(4.5mL)。用氬(g) 使混合物溶液脫氣且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(9.99mg，0.0122mmol，0.1eq)。將反應溶液在90℃下攪拌16小時後，將溶液經由矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌該墊。將混合物溶液用水洗滌。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過 濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(33% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P96 (35mg，63%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.36(d,J =9.2Hz,1H),6.97(d,J =9.2Hz,1H),6.88(s,1H),5.67(dd,J =9.6,2.8Hz,1H),4.22-4.19(m,2H),3.89-3.84(m,8H),3.54-3.51(m,4H),3.46-3.44(m,2H),2.97(t,J =6.8Hz,2H),2.56-2.49(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.04-1.98(m,3H),1.78-1.72(m,2H)。
合成 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0283-728
啉基)-6-(1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1,6,7,8-四氫哌喃并[2,3-f ]吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0283-729
-3(2H )-酮(P106 )
Figure 112112228-A0202-12-0283-1016
製備97 . 1-烯丙基-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(P97 ).
用氬使1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(5.0g，21mmol)、烯丙基三丁基錫烷(7.8 g，23mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.2g，1.0mmol)於甲苯(50mL)中之溶液脫氣。將混合物在110℃下加熱並攪拌隔夜。在室溫下添加KF(aq) 並用矽藻土過濾。將濾液用EtOAc萃取，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/正己烷)純化，得到P97 (4.1g，100%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.92(d,J =7.0Hz,1H),6.99(d,J =9.8Hz,1H),6.04-5.83(m,1H),5.23-5.03(m,2H),3.41(d,J =6.6Hz,2H),2.58(s,3H)。
製備98 . 3-(2-氟-4-甲基-5-硝基苯基)丙-1-醇(P98 ).
在室溫下，將P98 (4.1g，21mmol)及2M二甲基硫醚硼烷(21mL，42mmol)於THF(50mL)中之溶液攪拌4小時。將1N NaOH(aq) (150mL)及30% H2 O2 (75mL)添加至反應物中並將其在室溫下攪拌1小時。將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/正己烷)純化，得到P99 (1.6g，36%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.94(dd,J =7.0,1.8Hz,1H),6.98(dd,J =10.0,1.2Hz,1H),3.69(t,J =6.2Hz,2H),2.77(t,J =7.8Hz,2H),2.58(d,J =2.4Hz,3H),1.95-1.82(m,2H)。
製備99 . 7-甲基-6-硝基
Figure 112112228-A0202-12-0284-730
烷(P99 ).
向P98 (1.4g，6.6mmol)於DMF(140mL)中之溶液中添加NaH(1.1g，28mmol)並在70℃下攪拌反應隔夜。將混合物用水處理。將混合物用EtOAc萃取，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/正己烷)純化，得到P99 (568mg，45%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.88(s,1H),6.67(s,1H),4.29-4.17(m,2H),2.80(t,J =6.4Hz,2H),2.56(s,3H),2.07-1.98(m,2H)。
製備100 . 7-甲基
Figure 112112228-A0202-12-0284-731
烷-6-胺(P100 ).
將P99 (0.69g，3.6mmol)及Pd/C(200mg)於MeOH(20mL)中之溶液添加在H2(g) (1atm)下在室溫下攪拌5小時。經由矽藻土墊過濾混合物。將濾液真空 濃縮，得到P100 (580mg，99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：6.53(s,1H),6.38(s,1H),4.13-4.04(m,2H),3.29(br.s,2H),2.69(t,J =6.6Hz,2H),2.11(s,3H),2.00-1.90(m,2H)。
製備101 .N -(7-甲基
Figure 112112228-A0202-12-0285-732
烷-6-基)乙醯胺(P101 ).
在室溫下，將P100 (0.58mg，3.6mmol)、Ac2 O(0.50mL，5.4mmol)及Et3 N(1.0mL，6.9mmol)於DCM(10.0mL)中之溶液攪拌隔夜。將混合物用NaHCO3(aq) 洗滌，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮，得到P101 (630mg，85%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.25(s,1H),6.77(s,1H),6.62(s,1H),4.20-4.07(m,2H),2.74(t,J =6.6Hz,2H),2.17(d,J =2.6Hz,6H),2.03-1.91(m,2H)。
製備102 . 1-(7,8-二氫哌喃并[2,3-f]吲唑-1(6H )-基)乙-1-酮(P102 ).
將P101 (0.63g，3.1mmol)、Ac2 O(1.3mL，14mmol)、KOAc(0.45g，4.6mmol)及亞硝酸異戊酯(1.4g，12mmol)於甲苯(15mL)中之溶液在80℃下保持16小時。將混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液用水洗滌，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化，得到P102 (540mg，81%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.14(d,J =0.6Hz,1H),7.98(d,J =0.8Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),4.27-4.18(m,2H),3.01(t,J =6.6Hz,2H),2.75(s,3H),2.08-2.03(m,2H)。
製備103 . 1,6,7,8-四氫哌喃并[2,3-f]吲唑(P103 ).
將P102 (0.54mg，2.5mmol)及NH3(MeOH) (1.8mL，7M於MeOH中)於MeOH/CH2 Cl2 (17mL，16：1(v/v)中之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到P103 (0.42mg，97%)，將其不經純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z 174.8[M+H]+ 。
製備104 . 3-碘-1,6,7,8-四氫哌喃并[2,3-f]吲唑(P104 ).
在室溫下，向P103 (0.42mg，2.4mmol)及氫氧化鉀(540mg，9.64mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10.0mL)中之溶液中添加碘(1.2g，4.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時並用EtOAc處理。將溶液用Na2 S2 O3(aq) 洗滌。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到P104 (720mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：11.06(br.s,1H),7.17(s,1H),6.83(s,1H),4.25-4.15(m,2H),3.00-2.95(m,2H),2.10-2.01(m,2H)。
製備105 . 3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6,7,8-四氫哌喃并[2,3-f]吲唑(P105 ).
將P104 (720mg，2.40mmol)、單水合對甲苯磺酸(228mg，1.20mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(404mg，4.80mmol)及N,N -二甲基甲醯胺(0.7mL)於甲苯(12mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。將混合物用EtOAc處理並用NaHCO3(aq) 洗滌。將有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗品藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到P105 (0.4mg，43%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.23(s,1H),6.82(s,1H),5.60(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),4.25-4.17(m,2H),4.05-3.93(m,1H),3.77-3.65(m,1H),3.00(t,J =6.4Hz,2H),2.61-2.41(m,1H),2.23-2.09(m,1H),2.07-2.01(m,3H),1.81-1.71(m,2H)。
製備106 . 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0286-733
啉基)-6-(1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1,6,7,8-四氫哌喃并[2,3-f ]吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0286-734
-3(2H )-酮(P106 ).
向P28 (粗品，1.00mmol)於二甲氧基乙烷(8.0mL)中之溶液中添加P105 (320mg，0.83mmol)及磷酸鉀(2M於水中，1.2mL，2.49mmol)。用氬使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(68mg，0.08mmol)並用氬脫氣。將混合物在90℃下攪拌隔夜並冷卻至室溫。將溶液經由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化。用甲醇洗滌所得固體，得到呈橙色固體狀之P106 (128mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.76(s,1H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),5.66(dd,J =9.7,2.6Hz,1H),4.25-4.22(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.90-3.80(m,7H),3.79-3.73(m, 1H),3.53-3.51(m,4H),3.01(t,J =6.6Hz,2H),2.67-2.57(m,1H),2.17-2.16(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.67-1.63(m,2H)。
合成 6-(5-(二氟甲氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0287-735
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0287-697
-3(2H )-酮(P112 )
Figure 112112228-A0202-12-0287-1017
製備107 . 5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1H -吲唑(P107 ).
在0℃下，向1H-吲唑-5-醇(5.00g，37.28mmol，1.0eq)及咪唑(5.08g，74.55mmol，2.0eq)於DMF(50mL)中之溶液中添加三級丁基二甲基矽烷基氯(TBSCl，8.43g，55.91mmol，1.5eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將溶液用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物P107 (8.95g，97%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.93(br.s,1H),7.95(s,1H),7.35(d,J =9.0Hz,1H),7.12(d,J =2.2Hz,1H),6.98(dd,J =9.0,2.2Hz,1H),1.01(s,9H),0.21(s,6H)。
製備108 . 5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-碘-1H -吲唑(P108 ).
向P107 (8.95g，36.0mmol，1.0eq)於DMF(125mL)中之溶液中添加碳酸鉀(9.96g，72.06mmol，2.0eq)，隨後添加碘(13.72g，54.05mmol，1.5eq)。在室溫下攪拌反應16小時。將混合物用飽和Na2 S2 O3(aq) 淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=3：1)純化，得到呈黃色固體狀之P108 (6.83g，51%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.28(br.s,1H),7.33(d,J =9.0Hz,1H),7.03(dd,J =9.0,2.2Hz,1H),6.85(d,J =2.2Hz,1H),1.01(s,9H),0.23(s,6H)。
製備109 . 5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-碘-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑(P109 ).
在0℃下，向P108 (6.83g，18.25mmol，1.0eq)於甲苯(70mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃(DHP，3.33mL，36.50mmol，2.0eq)及單水合對甲苯磺酸(694.2mg，3.65mmol，0.2eq)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將溶液濃縮，用水處理，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=20：1至2：1)純化，得到呈黃色固體狀之P109 (5.89g，70%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.42(d,J =9.2Hz,1H),7.01(dd,J =9.2,2.2Hz,1H),6.81(d,J =2.2Hz,1H),5.63(dd,J =9.6,2.8Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.76-3.68(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.78-1.62(m,3H),1.01(s,9H),0.21(s,6H)。
製備110 . 3-碘-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-5-醇(P110 ).
向P109 (5.89g，12.85mmol，1.0eq)於THF(58mL)中之溶液中添加1.0M氟化四正丁基銨溶液(TBAF，64.2mL，64.2mmol，5.0eq)，並將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將溶液濃縮，用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之 有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=2：1至1：1)純化，得到呈淺黃色固體狀之P110 (3.84g，87%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.51(s,1H),7.57(d,J =9.0Hz,1H),7.02(dd,J =9.0,2.2Hz,1H),6.64(dd,J =2.2Hz,1H),5.74(dd,J =10.0,2.4Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.60-1.51(m,2H)。
製備111 . 5-(二氟甲氧基)-3-碘-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑(P111 ).
在-78℃下，向P110 (500mg，1.45mmol，1.0eq)於ACN(1.9mL)中之溶液中逐滴添加5.3M氫氧化鉀水溶液(1.92mL，10.17mmol，7.0eq)，隨後添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(0.28mL，1.60mmol，1.1eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將溶液用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=5：1)純化，得到呈白色固體狀之P111 (430mg，75%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.57(d,J =9.2Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.54(t,J =74.0Hz,1H),5.69(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.77-3.69(m,1H),2.58-2.46(m,1H),2.20-2.03(m,2H),1.82-1.61(m,3H)。
製備112 . 6-(5-(二氟甲氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0289-736
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0289-737
-3(2H )-酮(P112 ).
用氬使P27 (150.0mg，0.653mmol，1.0eq)、雙(頻哪醇基)二硼(829.3mg，3.27mmol，5.0eq)及乙酸鉀(128.2mg，1.31mmol，2.0eq)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0289-738
烷(5mL)中之溶液脫氣10分鐘。向反應混合物中添加二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)[1,1'-聯苯]-2-基]磷烷(XPhos，62.3mg，0.131mmol，0.2eq)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(47.8mg，0.065mmol，0.1eq)。在50℃下攪拌反應16小時，得到P28 。向以上混合物P28 中添加P111 (200mg，0.507mmol，1.0eq)、2.0M磷酸 鉀水溶液(0.76mL，1.52mmol，3.0eq)及DME(5.0mL)。用氬使反應混合物脫氣10分鐘。向反應混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(41.4mg，0.051mmol，0.1eq)。在90℃下攪拌反應16小時後，將混合物用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=3：1)純化，隨後形成漿液(利用甲醇)，得到呈淺黃色固體狀之P112 (104mg，44%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.16(d,J =1.6Hz,1H),7.59(d,J =9.2Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),6.56(t,J =74.4Hz,1H),5.73(dd,J =9.6,2.8Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),3.93-3.88(m,7H),3.82-3.73(m,1H),3.59-3.52(m,4H),2.67-2.55(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.85-1.74(m,2H),1.73-1.65(m,1H)。
合成 2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0290-739
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0290-740
-3(2H )-酮(P120 )
Figure 112112228-A0202-12-0291-1018
製備113 . 甲基(3-甲基-4-硝基苯基)硫烷(P113 ).
向4-氟-2-甲基-1-硝基苯(1.10g，7.09mmol，1.0eq)於DMF(12mL)中之溶液中添加15%甲烷磺酸鈉水溶液(3.48g，7.45mmol，1.05eq)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時。將反應混合物用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物P113 (1.29g，99%產率，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.99(d,J =8.4Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),2.62(s,3H),2.53(s,3H)。
製備114 . 2-甲基-4-(甲基硫基)苯胺(P114 ).
向P113 (1.29g，7.04mmol，1.0eq)於甲醇(70mL)中之溶液中添加Pd/C粉末(260mg，10% wt)。在氫氣球(1atm)下，在室溫下攪拌反應16小時。將溶液經由矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗產物P114 (1.07g，99%產率，粗品)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：6.95(d,J =2.4Hz,1H),6.91(dd,J =8.4,2.4Hz,1H),6.56(d,J =8.4Hz,1H),4.88(br.s,2H,NH2 ),2.31(s,3H),2.02(s,3H)。
製備115/116 . 2-甲基-4-(甲基硫基)苯胺(P116 ).
在0℃下，向P114 (1.07g，6.98mmol，1.0eq)於氯仿(8.2mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(1.50mL，15.85mmol，2.27eq)，並將所得混合物在室溫下攪拌3小時。在60℃下，向以上反應混合物中添加乙酸鉀(205.6mg，2.09mmol，0.3eq)及亞硝酸異戊酯(2.02mL，15.01mmol，2.15eq)。將溶液在60℃下攪拌16小時後，濃縮混合物並將6.0M HCl水溶液(8.2mL)添加至混合物中。在60℃下再攪拌反應4小時。藉由添加NaOH(aq) 將pH值調至10並將溶液用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=3：1)純化，得到呈黃色固體狀之P116 (864mg，75%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.02(d,J =1.2Hz,1H),7.68(dd,J =2.0,1.2Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),2.53(s,3H)。
製備117 . 3-碘-5-(甲基硫基)-1H -吲唑(P117 ).
向P116 (430.0mg，2.62mmol，1.0eq)於ACN(11mL)中之溶液中添加碳酸鉀(723.7mg，5.24mmol，2.0eq)，隨後添加碘(996.8mg，3.93mmol，1.5eq)。在室溫下攪拌反應16小時。將混合物用飽和Na2 S2 O3(aq) 淬滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=4：1)純化，得到呈淺黃色固體狀之P117 (718mg，95%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.31(br.s,1H),7.45-7.36(m,3H),2.56(s,3H)。
製備118 . 3-碘-5-(甲基硫基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑(P118 ).
在0℃下，向P117 (718.0mg，2.47mmol，1.0eq)於甲苯(10mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃(DHP，0.45mL，4.95mmol，2.0eq)及單水合對甲苯磺酸(94.2mg，0.50mmol，0.2eq)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將溶液濃縮，用水處理，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc=5：1)純化，得到呈橙色固體狀之P119 (820mg，89%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.52-7.31(m,3H),5.66(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),4.04-3.98(m,1H),3.76-3.67(m,1H),2.59-2.47(m,4H),2.19-2.10(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.81-1.61(m,3H)。
製備119 . 2-甲基-6-(5-(甲基硫基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0293-741
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0293-742
-3(2H )-酮(P119 ).
用氬使P27 (150.0mg，0.653mmol，1.0eq)、雙(頻哪醇基)二硼(829.3mg，3.27mmol，5.0eq)及乙酸鉀(128.2mg，1.31mmol，2.0eq)於1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0293-743
烷(5mL)中之溶液脫氣10分鐘。向反應混合物中添加二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)[1,1'-聯苯]-2-基]磷烷(XPhos，62.3mg，0.131mmol，0.2eq)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl2 ，47.8mg，0.065mmol，0.1eq)。在50℃下攪拌反應16小時，得到P28 。向以上混合物P28 中添加P118 (200.0mg，0.534mmol，1.0eq)、2.0M磷酸鉀水溶液(0.8mL，1.60mmol，3.0eq)及DME(5mL)，且接著用氬使反應物脫氣10分鐘。向反應混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(43.6mg，0.053mmol，0.1eq)。將溶液在90℃下攪拌16小時後，將混合物用水處理並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(正己烷：EtOAc =3：1至1：1)純化，隨後形成漿液(利用甲醇)，得到呈白色固體狀之P119 (130mg，55%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.33(dd,J =1.8,0.4Hz,1H),7.53(d,J =8.8,0.4Hz,1H),7.41(dd,J =8.8,1.8Hz,1H),7.28(s,1H),5.71(dd,J =10.0,2.8Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),3.94-3.87(m,7H),3.81-3.73(m,1H),3.58-3.52(m,4H),2.67-2.58(m,1H),2.56(s,3H),2.23-2.13(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.85-1.74(m,2H),1.71-1.64(m,1H)。
製備120 . 2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0294-744
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0294-745
-3(2H )-酮(P120 ).
在0℃下，向P119 (80.0mg，0.181mmol，1.0eq)於MeOH(2mL)中之溶液中添加二水合鎢酸鈉(3.0mg，0.009mmol，0.05eq)及30%過氧化氫水溶液(1.0mL)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。經由過濾收集所得沈澱並在空氣下乾燥，得到呈白色固體狀之P120 (81mg，94%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.06(s,1H),7.96(d,J =8.8Hz,1H),7.77(d,J =8.8Hz,1H),7.25(s,1H),5.79(dd,J =9.6,2.4Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.97-3.87(m,7H),3.84-3.75(m,1H),3.62-3.53(m,4H),3.11(s,3H),2.68-2.54(m,1H),2.25-2.08(m,2H),1.86-1.68(m,3H)。
合成 2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0294-746
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0294-747
-3(2H )-酮(P125 )
Figure 112112228-A0202-12-0295-1019
製備121 . 4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(P121 ).
在室溫下，向4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(3.7g，32.7mmol)於二
Figure 112112228-A0202-12-0295-748
烷(89mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(9.0mL，39mmol)及4-二甲基胺基吡啶(4.80g，39.2mmol)。在45℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。將合併之有機層用3M HCl(aq) (100mL)洗滌，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮，得到所需產物(7.17g，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：3.48-3.40(m,2H),2.36-2.27(m,2H),1.56-1.46(m,9H),1.20-1.09(m,6H)。
製備122 . 3-氟-4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(P122 ).
在-60℃下，向4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(P121 )(8.17g，38.3mmol)於THF(204mL)中之溶液中添加2M二異丙基胺基鋰之四氫呋喃溶液(25mL，50mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1小時後，逐滴添加N -氟代苯磺醯胺(15.7g，49.8mmol)並將反應混合物在0℃下再攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl(aq) (30mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：0至0：10)純化，得到所需產物(7.67g，90%純度，87%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ), δ：4.64(d,J =51.6Hz,1H),3.55-3.53(m,1H),3.30(d,J =10.8Hz,1H),1.52(s,9H),1.24(s,3H),1.11(d,J =2.4Hz,3H)。
製備123 . 4-氟-3,3-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(P123 ).
在室溫下，向3-氟-4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯P122 (5.89mg，25.5mmol)於THF(65mL)中之溶液中添加二甲基硫醚硼烷(26mL，51mmol，2M於THF中)。將溶液在70℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇(100mL)淬滅並真空濃縮。將殘餘物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(80mL)萃取兩次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：0至10：1)純化，得到呈無色液體狀之所需產物(2.03g，23%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：4.82-4.40(m,1H),3.81-2.79(m,5H),1.70-1.37(m,9H),1.23-0.97(m,6H)。
製備124 . 4-氟-3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(P124 ).
在0℃下，向4-氟-3,3-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(P123 ，500mg，2.30mmol)於二
Figure 112112228-A0202-12-0296-749
烷(4mL)中之溶液中添加4M氯化氫(2mL)。在0℃下攪拌2小時後，將反應混合物濃縮至乾，得到呈無色油狀之所需產物(350mg，70%純度，77%產率)。LCMS(ESI)：RT =0.217min，C6 H13 ClFN的質量計算值153.1，m/z實驗值118.0[M+H-HCl]+ 。
製備125 . 6-氯-4-(4-氟-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0296-750
-3(2H )-酮(P125 ).
向4-氟-3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(P124 ,350mg，2.28mmol)於無水1,4-二
Figure 112112228-A0202-12-0296-751
烷(6mL)中之溶液中添加4-溴-6-氯-2-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0296-752
-3(2H)-酮(610mg，2.73mmol)、碳酸銫(1.5g，4.56mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
Figure 112112228-A0202-12-0296-753
(130mg，0.23mmol)。用氮氣使混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(100mg，0.12mmol)並用氮氣脫氣。在80℃下攪拌16小時後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液用水(15mL)處理並用乙酸乙酯(15mL)萃取三次。將合 併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=4：1)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(260mg，88%純度，44%產率)。LCMS(ESI)：RT =1.470min，C11 H15 ClFN3 O的質量計算值259.1，m/z實驗值260.1[M+H]+ 。
合成 2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0297-754
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0297-755
-3(2H )-酮(P127 )
Figure 112112228-A0202-12-0297-1020
製備126 . 5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑(P126 ).
在氮氣氛圍下，向3-碘-5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(P50 ,2.0g，5.02mmol)於二
Figure 112112228-A0202-12-0297-756
烷(20mL)中之溶液中添加1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(8.23g，25.11mmol)及肆(三苯基膦)鈀(580mg，0.50mmol)。在100℃下攪拌16小時後，將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮，留下殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到呈黃色油狀之所需產物P126 (1.4g， 90%純度，60%產率)。LCMS(ESI)：RT =2.018min，C19 H18 N2 O2 Sn的質量計算值434.1，m/z實驗值435.1[M+H]+ 。
製備127 . 4-(4-氟-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0298-757
-3(2H)-酮(P127 ).
在氮氣氛圍下，在室溫下向5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑(P126 ，100mg，0.23mmol)及6-氯-4-(4-氟-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0298-758
-3(2H)-酮(P125 ，72mg，0.27mmol)於甲苯(3mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(26mg，0.026mmol)。在120℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並濃縮，留下殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(75mg，59%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.02(d,J =2.8Hz,1H),7.70(d,J =12.4Hz,1H),7.12(dd,J =12.4,2.8Hz,1H),6.72(s,1H),5.89-5.86(m,1H),4.85(dd,J =71.2,4.0Hz,1H),4.34-4.16(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.82-3.69(m,5H),3.47-3.44(m,1H),2.46-2.29(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.81-1.77(m,1H),1.66-1.62(m,2H),1.58(s,3H),1.20(s,3H),1.05(s,3H),1.01-0.97(m,2H),0.84-0.81(m,2H)。
在表3 中呈現關鍵中間物之某些實例。
表3 . 關鍵中間物之某些實例.
Figure 112112228-A0202-12-0298-1021
Figure 112112228-A0202-12-0299-1022
Figure 112112228-A0202-12-0300-1023
最終化合物之實例
在表4 中呈現式(I)之化合物的某些非限制性實例。
表4 . 式(I)之化合物的選定實例
Figure 112112228-A0202-12-0300-1024
Figure 112112228-A0202-12-0301-1025
Figure 112112228-A0202-12-0302-1026
Figure 112112228-A0202-12-0303-1027
Figure 112112228-A0202-12-0304-1028
Figure 112112228-A0202-12-0305-1029
Figure 112112228-A0202-12-0306-1030
Figure 112112228-A0202-12-0307-1031
Figure 112112228-A0202-12-0308-1032
Figure 112112228-A0202-12-0309-1033
Figure 112112228-A0202-12-0310-1034
Figure 112112228-A0202-12-0311-1035
Figure 112112228-A0202-12-0312-1036
Figure 112112228-A0202-12-0313-1037
Figure 112112228-A0202-12-0314-1038
Figure 112112228-A0202-12-0315-1039
Figure 112112228-A0202-12-0316-1040
Figure 112112228-A0202-12-0317-1041
Figure 112112228-A0202-12-0318-1042
Figure 112112228-A0202-12-0319-1043
Figure 112112228-A0202-12-0320-1044
Figure 112112228-A0202-12-0321-1045
Figure 112112228-A0202-12-0322-1046
Figure 112112228-A0202-12-0323-1047
Figure 112112228-A0202-12-0324-1048
Figure 112112228-A0202-12-0325-1049
Figure 112112228-A0202-12-0326-1050
Figure 112112228-A0202-12-0327-1051
Figure 112112228-A0202-12-0328-1052
Figure 112112228-A0202-12-0329-1053
Figure 112112228-A0202-12-0330-1054
Figure 112112228-A0202-12-0331-1055
Figure 112112228-A0202-12-0332-1056
Figure 112112228-A0202-12-0333-1057
Figure 112112228-A0202-12-0334-1058
Figure 112112228-A0202-12-0335-1059
合成化合物之代表性實例
實例1 . 1-[5-(5-異丙氧基-1H-吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0335-759
-3-基]吖呾-3-醇(化合物1 )
Figure 112112228-A0202-12-0336-1060
向P8 (47.0mg，0.083mmol，1.0eq)於DCM(0.6mL)中之溶液中添加TFA(0.6mL)及三乙基矽烷(0.014mL，0.087mmol，1.05eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH值調至7。將溶液用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含NH4 HCO3 )，流動相B：甲醇，UV：214及254nm，流動速率：35mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物1 (13.0mg，48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：13.54(br.s,1H),9.13(d,J =2.0Hz,1H),7.56(d,J =8.8Hz,1H),7.46(d,J =2.0Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),5.76(d,J =6.4Hz,1H),4.76(septet,J =6.0Hz,1H),4.70-4.64(m,1H),4.38-4.33(m,2H),3.90-3.86(m,2H),1.31(d,J =6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z ：C17 H19 N5 O2 的計算值325.15；實驗值326.25[M+H]+ ；HPLC純度：97.5%，t R =12.977min。
實例2 . 1-[5-(5-異丙氧基-1H-吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0336-760
-3-基]吡咯啶-3-醇(化合物2 )
Figure 112112228-A0202-12-0336-1061
向P9 (112.0mg，0.193mmol，1.0eq)於DCM(1.3mL)中之溶液中添加TFA(1.3mL)及三乙基矽烷(0.032mL，0.20mmol，1.05eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調至約7。將溶液用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含NH4 HCO3 )，流動相B：甲醇，UV：214及254nm，流動速率：35mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈白色固體狀之化合物2 (31.6mg，48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：13.51(br.s,1H),9.05(d,J =1.6Hz,1H),7.56(d,J =9.0Hz,1H),7.46(d,J =2.0Hz,1H),7.14(d,J =1.6Hz,1H),7.09(d,J =9.0,2.0Hz,1H),5.05(d,J =2.8Hz,1H),4.74(septet,J =6.0Hz,1H),4.46(br.m,1H),3.69-3.57(m,3H),3.53-3.46(m,1H),2.13-2.03(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.31(d,J =6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z ：C18 H21 N5 O2 的計算值339.17；實驗值340.31[M+H]+ ；HPLC純度：98.8%，t R =12.798min。
實例3 . 5-異丙氧基-3-[6-(3-甲基吡咯啶-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0337-761
-4-基]-1H-吲唑(化合物3 )
Figure 112112228-A0202-12-0337-1062
向P10 (66.0mg，0.114mmol，1.0eq)於DCM(0.80mL)中之溶液中添加TFA(0.80mL)及三乙基矽烷(0.019mL，0.12mmol，1.05eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH值調至約7並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含NH4 HCO3 )，流動相B：甲醇， UV：214及254nm，流動速率：35mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈白色固體狀之化合物3 (17.9mg，47%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.68(br.s,1H),9.14(d,J =2.2Hz,1H),7.48(d,J =9.2Hz,1H),7.39(d,J =2.2Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),4.60(septet,J =6.0Hz,1H),3.87-3.74(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.39(d,J =6.0Hz,6H),1.18(d,J =6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z ：C19 H23 N5 O的計算值337.19；實驗值338.28[M+H]+ ；HPLC純度：99.4%，t R =16.770min。
實例4 . 4-[5-(5-異丙氧基-1H-吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0338-762
-3-基]
Figure 112112228-A0202-12-0338-763
啉(化合物4 )
Figure 112112228-A0202-12-0338-1063
向P11 (40.0mg，0.0690mmol，1.0eq)於DCM(0.50mL)中之溶液中添加TFA(0.50mL)及水(0.30mL)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調至約7並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含NH4 HCO3 )，流動相B：甲醇，UV：214及254nm，流動速率：35mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈白色固體狀之化合物4 (10.6mg，45%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.45(br.s,1H),9.25(d,J =2.0Hz,1H),7.48(d,J =9.2Hz,1H),7.43(d,J =2.0Hz,1H),7.38(d,J =2.0Hz,1H),7.15(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),4.61(septetJ =6.4Hz,1H),3.91-3.88(m,4H),3.76-3.72(m,4H),1.39(d,J =6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z ：342.24[M+H]+ ；HPLC純度：99.8%，t R =15.959min。
實例5. 5-異丙氧基-3-(6-吡咯啶-1-基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0339-764
-4-基)-1H-吲唑(化合物5 )
Figure 112112228-A0202-12-0339-1064
向P12 (200mg，0.354mmol，1.0eq)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)及三乙基矽烷(0.056mL，0.354mmol，1.0eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調至約7並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含NH4 HCO3 )，流動相B：甲醇，UV：214及254nm，流動速率：35mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈白色固體狀之化合物5 (60mg，53%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.39(s,1H),9.14(d,J =2.0Hz,1H),7.47(d,J =9.2Hz,1H),7.39(d,J =2.4Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),4.60(septet,J =6.0Hz,1H),3.66-3.63(m,J =6.8Hz,4H),2.17-2.02(m,4H),1.39(d,J =6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z ：C18 H21 N5 O的計算值323.17；實驗值324.2[M+H]+ ；HPLC純度：98.9%，t R =15.298min。
實例6 . 4-(6-(5-異丙氧基-1H -吲唑-3-基)-3-甲基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0339-765
-4-基)
Figure 112112228-A0202-12-0339-766
啉(化合物10 )
Figure 112112228-A0202-12-0340-1065
在室溫下，向P17 (40mg，0.067mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)及三乙基矽烷(8.0mg，0.07mmol)。將溶液攪拌隔夜後，將混合物濃縮且接著藉由C18管柱(MeOH：水=5-100%)純化，得到化合物10 (10mg，42%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD),δ：8.03(d,J =2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J =9.0Hz,1H),7.08(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),4.68-4.65(m,1H),3.91-3.87(m,4H),3.21-3.19(m,4H),2.69(s,3H),1.36(d,J =6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z ：C19 H23 N5 O2 的計算值353.43；實驗值354.2[M+H]+ ；HPLC純度：100%，t R =16.326min。
實例7 . 4-[5-(5-異丙氧基-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-三
Figure 112112228-A0202-12-0340-767
-3-基]
Figure 112112228-A0202-12-0340-768
啉(化合物13 )
Figure 112112228-A0202-12-0340-1066
在室溫下，向P24 (30mg，0.063mmol)於MeOH(5.0mL)中之溶液中添加HCl(4N於二
Figure 112112228-A0202-12-0340-769
烷中，5.0mL)。將溶液在65℃下攪拌隔夜後，將混合物濃縮並 藉由製備型TLC(正己烷：EtOAc=1：1)純化，得到化合物13 (10mg，46%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.38(s,1H),7.89(d,J =2.2Hz,1H),7.47(d,J =9.0Hz,1H),7.13(dd,J =2.4,9.0Hz,1H),4.57(septet,J =6.4Hz,1H),4.06-4.03(m,4H),3.90-3.87(m,4H),1.41(d,J =6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z C17 H20 N6 O2 的計算值340.39；實驗值341.2[M+H]+ ；HPLC純度：99.77%，t R =18.187min。
實例8 . 6-(5-異丙氧基-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0341-770
啉基)-嗒
Figure 112112228-A0202-12-0341-771
-3-酮(化合物14 )
Figure 112112228-A0202-12-0341-1067
向P29 (2.30g，3.76mmol)於DCM(62.5mL)及TFA(12.5mL)中之溶液中添加三異丙基矽烷(0.772mL，3.76mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/正己烷)純化，得到固體。用甲醇洗滌所得固體，得到呈白色固體狀之化合物14 (310mg，22%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.01(br.s,1H),7.87(d,J =2.4Hz,1H),7.37(dd,J =9.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.09(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),4.60(septet,d,J =6.0Hz,1H),3.90-3.86(m,7H),3.54-3.52(m,4H),1.40(d,J =6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z ：C19 H23 N5 O3 的計算值369.18；實驗值370.2[M+H]+ ；HPLC純度：99.8%，t R =18.519min。
實例9 . 6-(4-異丙氧基-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0341-772
啉基)-嗒
Figure 112112228-A0202-12-0341-773
-3-酮(化合物15 )
Figure 112112228-A0202-12-0342-1068
向P33 (400mg，0.654mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加TFA(4.0mL)及三異丙基矽烷(0.140mL，0.687mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜後，將混合物用飽和碳酸氫鈉(20mL)處理並用DCM萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(0-100% MeOH/H2 O)純化，得到呈白色固體狀之化合物15 (12mg，5%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.19(br.s,1H),7.32(dd,J =8.4,8.0Hz,1H),7.06(d,J =8.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.56(d,J =8.0Hz,1H),4.70(septet,J =6.0Hz,1H),3.94-3.83(m,7H),3.56-3.47(m,4H),1.33(d,J =6.4Hz,6H)；LCMS(ESI )m/z：C19 H23 N5 O3 的計算值369.18；實驗值370.5[M+H]+ ；HPLC純度：99.7%，t R =15.836min。
實例10 . 2-[1-(6-吡咯啶-1-基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0342-774
-4-基)吲唑-6-基]硫雜環戊烷1,1-二氧化物(化合物34 )
Figure 112112228-A0202-12-0342-1069
在-20℃下，向四氫噻吩1,1-二氧化物(30.0mg，0.25mmol，1.0eq)於無水THF(0.5mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LiHMDS，1.0M於THF 中，0.37mL，0.37mmol，1.5eq)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。在-20℃下，向反應混合物中添加氯化鋅(0.5M於THF中，0.75mL，0.37mmol，1.5eq)，且接著將反應混合物在室溫下再攪拌1小時。向反應混合物中添加P35 (60.2mg，0.18mmol，0.7eq)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)[1,1'-聯苯]-2-基]磷烷(XPhos,13.1mg，0.027mmol，0.11eq)及乙酸鈀(II)(3.4mg，0.015mmol，0.06eq)於無水THF(0.50mL)中之溶液。用氬使反應混合物脫氣10分鐘且接著在65℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅，並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含NH4 HCO3 )，流動相B：甲醇，UV：214及254nm，流動速率：35mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈白色固體狀之化合物34 (10mg，10%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.12(d,J =2.0Hz,1H),8.27(d,J =1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J =8.6Hz,1H),7.33(dd,J =8.6,1.0Hz,1H),6.97(d,J =2.0Hz,1H),4.34(dd,J =9.2,6.8Hz,1H),3.68-3.60(m,4H),3.40-3.33(m,1H),3.27-3.19(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.12-2.06(m,4H)；LCMS(ESI )m/z：C19 H21 N5 O2 S的計算值383.14；實驗值384.2[M+H]+ ；HPLC純度：98.8%，t R =12.300min。
實例11 . 2-甲基-2-[1-(6-吡咯啶-1-基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0343-775
-4-基)吲唑-6-基]丙腈(化合物35 )
Figure 112112228-A0202-12-0343-1070
將150mg化合物P36 (0.505mmol)及3mL吡咯啶放入小瓶中，密封並加熱至120℃，保持12小時。將反應混合物減壓濃縮並經由HPLC(YMC-Pack ODS-AQ 250×20mml，S-10μm,12nm，梯度水-乙腈)純化。化合物35 之產量係52mg(31%)。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持10分鐘，t R =4.53min)。MS(ESI )m/z：333.7[MH]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.07(d,J =2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J =8.5Hz,1H),7.55(dd,J =8.5,1.5Hz,1H),7.14(d,J =2.2Hz,1H),3.56(m,4H),2.02(m,4H),1.80(s,6H)。
實例12 . 1-(1-(6-(吡咯啶-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0344-776
-4-基)-1H-吲唑-6-基)環己烷甲腈(化合物37 )
Figure 112112228-A0202-12-0344-1071
將113mg化合物P37 (0.335mmol)及3mL吡咯啶放入小瓶中，密封，並加熱至120℃，保持12小時。將反應混合物減壓濃縮並經由HPLC(YMC-Pack ODS-AQ 250×20mml，S-10μm,12nm，梯度水-乙腈)純化。化合物37 之產量係87mg(70%)。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持10分鐘，t R =5.03min)。MS(ESI)m/z：373.6[MH]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ),δ：9.08(d,J=2.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),3.57(m,4H),2.17(d,J=13.1Hz,2H),2.02(m,6H),1.88(d,J=14.0Hz,2H),1.69(m,3H),1.37(m,1H)。
實例13 . 1-[1-(6-吡咯啶-1-基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0344-777
-4-基)吲唑-6-基]環戊烷甲腈(化 合物39 )
Figure 112112228-A0202-12-0345-1072
將91mg化合物P38 (0.282mmol)及3mL吡咯啶放入小瓶中，密封，並加熱至120℃，保持12小時。將反應混合物減壓濃縮並經由HPLC(YMC-Pack ODS-AQ 250×20mml，S-10μm，12nm，梯度水-乙腈)純化。化合物39 之產量係54mg(53%)。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持10分鐘，t R =4.82min)。LCMS(ESI )m/z：359.7[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.06(d,J =2.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J =8.5Hz,1H),7.52(dd,J =8.5,1.5Hz,1H),7.14(d,J =2.2Hz,1H),3.56(m,4H),2.51(m,2H),2.22(m,2H),2.02(m,4H),1.94(m,4H)。
實例14 . 1-[1-(6-吡咯啶-1-基嗒
Figure 112112228-A0202-12-0345-778
-4-基)吲唑-6-基]吡咯-2-甲腈(化合物40 )
Figure 112112228-A0202-12-0345-1073
向化合物P42 (0.17g，0.53mmol)於THF(5ml)、吡咯啶(0.1ml，0.085g，1.2mmol)中之溶液中。使所得混合物回流隔夜且接著真空蒸發。使殘餘物在DCM與水(各5ml)之間分配。分離有機層；用DCM(5ml)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法(梯度溶析：100 至60：1的CHCl3 /甲醇)純化，得到0.18g(96%)化合物40 。LCMS(C18管柱20×2mm，2.5μm，孔徑100Å，水-乙腈+0.1% TFA，梯度5至87%，保持10分鐘，滯留時間4.74min)。LCMS(ESI )m/z：356.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.53(s,1H),9.32(d,J =2.2Hz,1H),8.03(d,J =8.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.65(d,J =2.6Hz,1H),7.44(d,J =2.2Hz,1H),7.33(dd,J =8.9,1.9Hz,1H),7.27(d,J =3.9Hz,1H),6.49(t,J =3.4Hz,1H),3.57(t,J =6.4Hz,4H),2.02(m,4H)。
實例15 . 1-[1-(1-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0346-779
啉基)-6-側氧基-嗒
Figure 112112228-A0202-12-0346-780
-3-基)吲唑-6-基]環丙烷甲腈(化合物41 )
Figure 112112228-A0202-12-0346-1074
向(1-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0346-781
啉基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 112112228-A0202-12-0346-782
-3-基)硼酸(P28 ，2.79mmol)於甲醇(28mL)中之溶液中添加1-(1H -吲唑-6-基)環丙烷-1-甲腈(P43 ，510mg，2.79mmol)、乙酸銅(II)(507mg，2.79mmol)及吡啶(0.450mL，5.58mmol)。使氧氣在混合物中鼓泡15分鐘。在氧氣氛圍下，在室溫下將混合物攪拌隔夜後，將混合物濃縮並用EtOAc處理。將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/DCM)純化，得到固體。用甲醇洗滌所得固體，得到呈白色固體狀之化合物41 (317mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.56(s,1H),8.12(s,1H),7.73(d,J =8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.10(d,J =8.4Hz,1H),3.93-3.85(m,7H),3.65-3.60(m,4H),1.87-1.81(m,2H),1.56-1.51(m,2H)；LCMS(ESI )m/z：C20 H20 N6 O2 的計算值376.16；實驗值377.0[M+H]+ ；HPLC純 度：97.8%，t R =19.279min。
實例16 . 2-甲基-2-[1-(1-甲基-5-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0347-783
啉基)-6-側氧基-嗒
Figure 112112228-A0202-12-0347-784
-3-基)吲唑-6-基]丙腈(化合物43 )
Figure 112112228-A0202-12-0347-1075
向P44 (1.31mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加2-(1H -吲唑-6-基)-2-甲基丙腈(242mg，1.31mmol)、乙酸銅(II)(237mg，1.31mmol)及吡啶(0.21mL，2.6mmol)。使氧氣在混合物中鼓泡15分鐘。在氧氣氛圍下，在室溫下將混合物攪拌隔夜後，將混合物濃縮並用EtOAc稀釋。將溶液經由矽藻土墊過濾。將濾液真空濃縮且接著藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化。用甲醇洗滌所得固體，得到呈白色固體狀之化合物43 (65mg，13%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.74(s,1H),8.14(d,J =1.2Hz,1H),7.78(d,J =8.4Hz,1H),7.37(dd,J =1.2Hz,8.4Hz,1H),7.24(s,1H),3.91-3.89(m,7H),3.64-3.62(m,4H),1.83(s,6H)。LCMS(ESI )m/z：C20 H22 N6 O2 的計算值378.18；實驗值379.0[M+H]+ ；HPLC純度：95.22%，t R =20.149min。
實例17 . 2-環丙基-6-(5-異丙氧基-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0347-785
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0347-698
Figure 112112228-A0202-12-0347-699
-3(2H )-酮(化合物19 )。
Figure 112112228-A0202-12-0348-1076
向P48 (250mg，0.392mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)及三異丙基矽烷(0.085mL，0.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜後，將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)處理並用DCM萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(0-100% MeOH/H2 O)純化，得到呈白色固體狀之化合物19 (24mg，15%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.97(s,1H),7.77(d,J =2.4Hz,1H),7.38(d,J =8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.09(dd,J =8.8,2.4Hz,1H),4.70-4.58(m,1H),4.35-4.24(m,1H),3.94-3.86(m,4H),3.59-3.51(m,4H),1.44(d,J =6.0Hz,6H),1.37-1.28(m,2H),1.14-1.05(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C21 H25 N5 O3 的計算值395.20；實驗值396.2[M+H]+ ；HPLC純度：97.46%，t R =8.00min。
實例18 . 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0348-786
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0348-787
-3(2H )-酮(化合物27 ).
Figure 112112228-A0202-12-0348-1077
向P51 (943mg，1.45mmol)於DCM(8.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL)，接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮並藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之化合物27 (190mg，36%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.08(s,1H),7.39(d,J =8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J =8.4Hz,1H),3.91-3.88(m,7H),3.54(br.s,4H),1.63(s,3H),1.17-1.01(m,2H),0.77-0.74(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C20 H23 N5 O3 的計算值381.18；實驗值382.5[M+H]+ ；HPLC純度：94%，t R =18.990min。
實例19 . 6-(5-環丙氧基-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0349-788
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0349-789
-3(2H )-酮(化合物30 ).
Figure 112112228-A0202-12-0349-1078
向P60 (41.0mg，0.0908mmol，1.0eq)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50mL)。將溶液在室溫下攪拌16小時後，將混合物溶液用NaHCO3(aq) 淬滅並用DCM萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之化合物30 (13.9mg，42%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：13.2(br.s,1H),7.99(d,J =2.4Hz,1H),7.48(d,J =8.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.07(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),3.77-3.73(m,7H),3.47-3.45(m,4H),0.84-0.79(m,2H),0.71-0.67(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C19 H21 N5 O3 的計算值367.1；實驗值368.3[M+H]+ ；HPLC純度：99.2%，t R =17.955min。
實例20 . 4-((3aR ,6aS )-3,3-二甲基六氫-1H -呋喃并[3,4-b ]吡咯-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0350-790
-3(2H )-酮(化合物48 ).
Figure 112112228-A0202-12-0350-1079
向P63 (69mg，0.13mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.0mL)且接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，用DCM稀釋，並用Dowex-OH將pH值調至7。將混合物真空濃縮且接著藉由C18反相管柱(0-100% MeOH/水)純化，得到呈黃色固體狀之化合物48 (11mg，19%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.09(d,J =2.4Hz,1H),7.36(d,J =9.0Hz,1H),7.10(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.80(s,1H),5.39(br.s,1H),4.04-4.00(m,1H),3.87(s,3H),3.82-3.71(m,3H),3.38(br.s,2H),2.55-2.52(m,1H),1.63(s,3H),1.16(s,3H),1.14(s,3H),1.09-1.08(m,2H),0.77-0.74(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C24 H29 N5 O3 的計算值435.23；實驗值436.3[M+H]+ ；HPLC純度：95.4%，t R =22.069min。
實例21 . 4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0350-791
啉基))-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0350-792
-3(2H )-酮(化合物50 ).
Figure 112112228-A0202-12-0351-1080
向P66 (423mg，0.65mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.0mL)且接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，用DCM稀釋，並用Dowex-OH將pH值調至7。將混合物真空濃縮且接著藉由C18反相管柱(0-100% MeOH/水)純化，得到呈橙色固體狀之化合物50 (50mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.08(d,J =2.2Hz,1H),7.39(d,J =8.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(dd,J =8.8,2.2Hz,1H),4.15-4.12(m,2H),3.91-3.88(m,5H),2.53-2.47(m,2H),1.26-1.24(m,9H),1.11-1.08(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C22 H27 N5 O3 的計算值409.21；實驗值410.3[M+H]+ ；HPLC純度：97.6%，t R =21.583min。
實例22 . 2-環丙基-4-((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-
Figure 112112228-A0202-12-0351-793
啉基))-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0351-794
-3(2H )-酮(化合物51 ).
Figure 112112228-A0202-12-0351-1081
向P67 (130mg，0.25mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.0mL)且接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，用DCM稀釋，並用Dowex-OH將pH值調至7。將混合物真空濃縮且接著藉由C18反相管柱(0-100% MeOH/水)純化，得到呈橙色固體狀之化合物51 (6.5mg，6%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.98(d,J =2.2Hz,1H),7.38(d,J =9.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.05(dd,J =9.0,2.2Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.15-4.12(m,2H),3.93-3.88(m,2H),2.53-2.47(m,2H),1.67(s,3H),1.38-1.34(m,2H),1.26(s,3H),1.25(s,3H),1.10-1.05(m,4H),0.84-0.80(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C24 H29 N5 O3 的計算值435.23；實驗值436.3[M+H]+ ；HPLC純度：96.9%，t R =23.664min。
實例22 . 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1H -吲唑-3-基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺[2.6]壬-8-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0352-795
-3(2H )-酮(化合物52 ).
Figure 112112228-A0202-12-0352-1082
向P72 (160mg，0.32mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.0mL)且接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，用DCM稀釋，並用Dowex-OH將pH值調至7。將混合物真空濃縮且接著藉由C18反相管柱(0-100% MeOH/水)純化，得到呈黃色固體狀之化合物52 (51.1mg，38%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD),δ：8.06(d,J =2.2Hz,1H),7.42(d,J =8.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(dd,J =8.8,2.2Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),3.99-3.96(m,2H),3.86(s,3H),3.62(s,2H),3.55(s,2H),1.61(s,3H),1.04-1.00(m,2H),0.81-0.77(m,2H),0.74-0.67(m, 4H)；LCMS(ESI)m/z C23 H27 N5 O3 的計算值421.21；實驗值422.3[M+H]+ ；HPLC純度：97.9%，t R =21.332min。
實例23 . 4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0353-796
-3(2H )-酮(化合物54 ).
Figure 112112228-A0202-12-0353-1083
向P75 (93mg，0.19mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.0mL)且接著在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，用DCM稀釋，並用Dowex-OH將pH值調至7。將混合物真空濃縮且接著藉由C18反相管柱(0-100% MeOH/水)純化，得到呈黃色固體狀之化合物54 (22.5mg，29%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD),δ：8.05(d,J =2.0Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.06(dd,J =9.0,2.2Hz,1H),4.01(t,3 J H-F =11.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.59-3.53(m,2H),2.15-2.06(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.61(s,3H),1.03-1.00(m,2H),0.81-0.78(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C21 H23 F2 N5 O2 的計算值415.18；實驗值416.3[M+H]+ ；HPLC純度：94.3%，t R =22.263min。
實例24 . 2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1H -吲唑-3-基)-4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0353-797
-3(2H )-酮(化合物56 ).
Figure 112112228-A0202-12-0354-1084
向P78 (72.3mg，0.15mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.0mL)，並將溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，用DCM稀釋，並用Dowex-OH將pH值調至7。將混合物真空濃縮且接著藉由C18反相管柱(0-100% MeOH/水)純化，得到呈黃色固體狀之化合物56 (22.4mg，37%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD),δ：8.06(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.04(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.82(s,1H),3.82(s,3H),3.75-3.70(m,4H),2.1-1.94(m,8H),1.61(s,3H),1.03-1.00(m,2H),0.80-0.77(m,2H).；LCMS(ESI)m/z C23 H27 N5 O2 的計算值405.22；實驗值406.3[M+H]+ ；HPLC純度：91.8%，t R =25.199min。
實例25 . 2-環戊基-6-(5-異丙氧基-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0354-798
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0354-700
Figure 112112228-A0202-12-0354-701
-3(2H )-酮(化合物16 ).
Figure 112112228-A0202-12-0354-1085
向P82 (1.2g，1.33mmol)於DCM(22mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5.0mL)及三異丙基矽烷(211mg，1.33mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。將混合物濃縮並藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之化合物16 (180mg，31%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.84(d,J =2.4Hz,1H),7.39(d,J =9.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),5.62-5.54(m,1H),4.60(septet,J =6.0Hz,1H),3.91-3.88(m,4H),3.53-3.50(m,4H),2.20-2.09(m,4H),1.99-1.91(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.40(d,J =6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z C23 H29 N5 O3 的計算值423.23；實驗值424.6[M+H]+ ；HPLC純度：99%，t R =24.056min。
實例26 . 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0355-799
啉基)-6-(5-(三氟甲氧基)-1H -吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0355-702
-3(2H )-酮(化合物22 ).
Figure 112112228-A0202-12-0355-1086
向P85 (400mg，0.834mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜後，將混合物用飽和碳酸氫鈉(10mL)處理並用DCM萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之化合物22 (22.7mg，7%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ),δ：13.65(br.s,1H),8.20(s,1H),7.72(d,J =9.2Hz,1H),7.42(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),7.20(s,1H),3.81-3.70(m,7H),3.54-3.43(m,4H)；LCMS(ESI)m/z C17 H16 F3 N5 O3 的計算值395.12；實驗值396.3[M+H]+ ；HPLC純度：98.9%，t R =20.199min。
實例27 . 6-(5-異丙氧基-4-甲基-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0355-800
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0355-801
-3(2H )-酮(化合物24 ).
Figure 112112228-A0202-12-0356-1088
向P90 (323mg，0.69mmol)於DCM(8.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。在室溫下，將溶液攪拌隔夜。將混合物濃縮並藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之化合物24 (190mg，71%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：10.07(s,1H),7.27(d,J =8.8Hz,1H),7.17(d,J =8.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.38(septet,J =6.0Hz,1H),3.89-3.86(m,7H),3.54-3.51(m,4H),2.47(s,3H),1.33(d,J =6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z C20 H25 N5 O3 的計算值383.20；實驗值384.5[M+H]+ ；HPLC純度：99%，t R =18.114min。
實例28 . 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0356-802
啉基)-6-(3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2-e ]吲唑-1-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0356-803
-3(2H )-酮(化合物29 ).
Figure 112112228-A0202-12-0356-1087
向P96 (35.0mg，0.0775mmol，1.0eq)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50mL)並將其在室溫下攪拌16小時。將混合物用NaHCO3(aq) 淬滅並用DCM萃取。將有機層經MgSO4(s) 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠 管柱層析法(50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之化合物29 (9.3mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：9.81(br.s,1H),7.23(d,J =8.8Hz,1H),6.98(d,J =8.8Hz,1H),6.88(s,1H),4.23-4.21(m,2H),3.89-3.86(m,7H),3.54-3.52(m,4H),3.02(t,J =6.8Hz,2H),2.04-1.98(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C19 H21 N5 O3 的計算值367.1；實驗值368.3[M+H]+ ；HPLC純度：98.36%，t R =15.303min。
實例29 . 2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0357-804
啉基)-6-(1,6,7,8-四氫哌喃并[2,3-f ]吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0357-805
-3(2H )-酮(化合物31 ).
Figure 112112228-A0202-12-0357-1089
向P106 (128mg，0.28mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。在室溫下，將溶液攪拌隔夜。將混合物濃縮並藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之化合物31 (45.9mg，44%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：7.78(s,1H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),4.28-4.24(m,2H),3.89-3.87(m,7H),3.55-3.52(m,4H),3.01(t,J =6.6Hz,2H),2.10-2.04(m,2H)；LCMS(ESI)m/z C19 H21 N5 O3 的計算值367.16；實驗值368.2[M+H]+ ；HPLC純度：98%，t R =16.564min。
實例30 . 6-(5-(二氟甲氧基)-1H -吲唑-3-基)-2-甲基-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0357-806
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0357-703
-3(2H )-酮(化合物32 ).
Figure 112112228-A0202-12-0358-1090
向P112 (104mg，0.225mmol，1.0eq)於DCM(1.2mL)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.0mL)。將溶液在室溫下攪拌4小時後，將溶液用飽和NaHCO3(aq) 處理，將pH值調至7並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含0.1% NH4 HCO3 )，流動相B：乙腈，UV：214及254nm，流動速率：40mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈白色固體狀之化合物32 (41mg，48%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ),δ：8.20-8.18(m,1H),7.49(dd,J =8.8,0.8Hz,1H),7.28(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.57(t,J =74.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.91-3.87(m,4H),3.58-3.54(m,4H)；LCMS(ESI)m/z C17 H17 F2 N5 O3 的計算值377.13；實驗值378.0[M+H]+ 。
實例31 . 2-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-1H -吲唑-3-基)-4-(N-
Figure 112112228-A0202-12-0358-807
啉基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0358-704
-3(2H )-酮(化合物33 ).
Figure 112112228-A0202-12-0358-1091
向P120 (80.0mg，0.169mmol，1.0eq)於DCM(1.7mL)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.2mL)。將溶液在室溫下攪拌16小時後，將溶液用飽和NaHCO3(aq) 處理，將pH值調至7並用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4(s) 乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由C-18反相管柱層析法(流動相A：水(含0.1% NH4 HCO3 )，流動相B：乙腈，UV：214及254nm，流動速率：40mL/min，梯度：3-90%(%B))純化，得到呈白色固體狀之化合物33 (56mg，85%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：13.88(br.s,1H),8.87(s,1H),7.93(dd,J =8.8Hz,1H),7.83(d,J =8.8Hz,1H),7.23(s,1H),3.80(s,3H),3.78-3.73(m,4H),3.54-3.48(m,4H),3.26(s,3H)；LCMS(ESI)m/z C17 H19 N5 O4 S的計算值389.12；實驗值390.1[M+H]+ 。
實例32 . 4-(4-氟-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0359-808
-3(2H)-酮(化合物55 ).
Figure 112112228-A0202-12-0359-1092
在室溫下，向4-(4-氟-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-6-(5-(1-甲基環丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)嗒
Figure 112112228-A0202-12-0359-809
-3(2H)-酮(P127 ，75mg，0.23mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌16小時後，將混合物用水(10mL)及DCM(20mL)稀釋三次。將合併之有機層乾燥，過濾，並濃縮，得到殘餘物，將其藉由C18管柱(乙腈：0.02%碳酸氫銨水溶液=05%至95%)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(33.5mg，98.5%純度，52%產率)。LCMS(ESI)：RT =3.868min，C22 H26 FN5 O2 的質量計算值411.2，m/z實驗值412.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：13.13(s,1H),7.97(d,J =2.4Hz,1H),7.46(d,J = 8.8Hz,1H),7.03(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.74(s,1H),4.82(dd,J =53.6,2.8Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.72-3.43(m,2H),1.55(s,3H),1.17(s,3H),1.02(s,3H),0.97-0.94(m,2H),0.80-0.77(m,2H)。
生物分析
實例A . 用於確定LRRK2抑制之效力的主要分析。用於確定針對LRRK2[G2019S]之酶活性抑制作用的分析。
在活體外酶反應中，使用重組LRRK2[G2019S]蛋白質(SignalChem Biotech,Inc.，目錄號L10-12GG-10)及LRRKtide受質(SignalChem Biotech,Inc.，目錄號L10-58)測定化合物活性。酶反應係在分析緩衝液(40mM TRIS-HCl pH 7.4、20mM MgCl2 、0.05mM DTT、0.1mg/mL BSA)中進行。使用Biomek FX液體處理系統將化合物以化合物於DMSO中之80×溶液形式施配於384孔菱形孔盤(Diamond Well Plate)(Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)中。在1×分析緩衝液中製備2×蛋白質-受質混合物(LRRK2[G2019S]之最終濃度為36nM且LRRKtide之最終濃度為0.8μg/μL)並將每孔4μL混合物添加至含NBS之384孔白色反應盤(Corning，目錄號CLS4513)中。使用4μL於1×緩衝液中的不含LRRK2[G2019S]之LRRKtide受質作為陰性對照。將盤以200g離心1分鐘。接下來，使用Biomek工作站，經由以下步驟將化合物添加至反應盤中：將1μL之80×化合物(於DMSO中)與39μL於分析緩衝液中之2×10μM ATP充分混合，接著將4μL此混合物添加至含4μL蛋白質-受質混合物之反應盤中。將盤以200g離心1分鐘並在室溫下培育1小時。接著，添加每孔4μL的ADP-Glo試劑(Promega，ADP-GloTM 激酶分析，目錄號V9102)。將盤在室溫下培育30分鐘。接著，每孔添加8μL激酶偵測試劑(Promega，ADP-GloTM 激酶分析，目錄號V9102)並使用微量盤讀取器量測冷光信號。利用CLARIOstar Plus(BMG LABTECH)微量盤讀取器偵測冷光信號。接著，使用抑制百分比計算Ki值。平均Ki值顯示於表A 中，其中「A」 對應於5.0nM，「B」對應於5.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0361-810
Ki<10.0nM，「C」對應於10.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0361-836
Ki<50.0nM，「D」對應於50.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0361-812
Ki<100.0nM且「E」對應於Ki>100.0nM。
表A ：LRRK2(G2019S)活性抑制分析
Figure 112112228-A0202-12-0361-1093
*-Ki 係酶-抑制劑複合物(E-I)之解離平衡常數。Ki值係經由一系列實驗，使用存在的不同量抑制劑測定。Ki：A
Figure 112112228-A0202-12-0361-813
5nM；5nM<B
Figure 112112228-A0202-12-0361-814
10nM；10nM<C
Figure 112112228-A0202-12-0361-816
50nM；50nM<D
Figure 112112228-A0202-12-0361-817
100nM；E>100nM
實例B . 用於確定LRRK2抑制之效力的主要分析。用於確定針對LRRK2 WT之酶活性抑制作用的分析。
在活體外酶反應中，使用重組LRRK2 WT蛋白質(SignalChem Biotech,Inc.，目錄號L10-11G-10)及LRRKtide受質(SignalChem Biotech,Inc.，目錄號L10-58)測定化合物活性。酶反應係在分析緩衝液(40mM TRIS-HCl pH 7.4、20mM MgCl2 、0.05mM DTT、0.1mg/mL BSA)中進行。使用Biomek FX液體處理系統將化合物以化合物於DMSO中之80×溶液形式施配於384孔菱形孔盤(Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)中。在1×分析緩衝液中製備2×蛋白質-受質混合物(LRRK2 WT之最終濃度為36nM且LRRKtide之最終濃度為0.8μg/μL)並將每孔4μL混合物添加至含NBS之384孔白色反應盤(Corning，目錄號CLS4513) 中。使用4μL於1×緩衝液中的不含LRRK2 WT之LRRKtide受質作為陰性對照。將盤以200g離心1分鐘。接下來，使用Biomek工作站，經由以下步驟將化合物添加至反應盤中：將1μL之80×化合物(於DMSO中)與39μL於分析緩衝液中之2×10μM ATP充分混合，接著將4μL此混合物添加至含4μL蛋白質-受質混合物之反應盤中。將盤以200g離心1分鐘並在室溫下培育1小時。接著，添加每孔4μL的ADP-Glo試劑(Promega，ADP-GloTM 激酶分析，目錄號V9102)。將盤在室溫下培育30分鐘。接著，每孔添加8μL激酶偵測試劑(Promega，ADP-GloTM 激酶分析，目錄號V9102)並使用微量盤讀取器量測冷光信號。接著，使用抑制百分比計算Ki 值。平均Ki值顯示於表B 中，其中「A」對應於Ki<10.0nM，「B」對應於10.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0362-818
Ki<20.0nM，「C」對應於20.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0362-819
Ki<50.0nM，「D」對應於50.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0362-820
Ki<100.0nM且「E」對應於Ki>100.0nM。
表B ：LRRK2(WT)活性抑制分析
Figure 112112228-A0202-12-0362-1094
*-Ki 係酶-抑制劑複合物(E-I)之解離平衡常數。Ki值係經由一系列實驗，使用存在的不同量抑制劑測定。Ki：A
Figure 112112228-A0202-12-0362-821
10nM；10nM<B
Figure 112112228-A0202-12-0362-822
20nM；20nM<C
Figure 112112228-A0202-12-0362-823
50nM；50nM<D
Figure 112112228-A0202-12-0362-824
100nM；E>100nM
實例C . 在用LRRK2 WT-或LRRK2(G2019S)-Nano Luc融合物載 體短暫轉染的HEK293細胞中進行的基於細胞之NanoBRET目標參與度分析
用1μg LRRK2 WT或LRRK2(G2019S)及9μg轉染載體DNA轉染HEK293(ATCC)細胞。用化合物(以1μM起始，10種劑量，3倍稀釋)及參考化合物CEP-701或星形孢菌素(Staurosporine)(以1μM起始，10種劑量，3倍稀釋)處理經轉染細胞；化合物處理時間：1小時。藉由NanoBRET分析量測LRRK2 WT及LRRK2(G2019S)目標參與度。只有在最高濃度化合物下NanoBret信號%小於55%時才執行曲線擬合。分析型式：384孔型式，4000個細胞/孔。IC50 值顯示於表C 中，其中「A」對應於IC50 <50.0nM，「B」對應於50.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0363-825
IC50 <100.0nM，「C」對應於100.0nM
Figure 112112228-A0202-12-0363-826
IC50 。
表C . HEK293 NanoBRET LRRK2[WT]及LRRK2[G2019S]活性.
Figure 112112228-A0202-12-0363-1095
Figure 112112228-A0202-12-0364-1096
實例D . 用於測定LRRK2抑制劑之安全性的A549細胞毒性分析.
將A549(ATCC，CCL-185)細胞以4000個細胞/孔之密度接種於384孔透明底盤(Greiner目錄號781090)中45μL總體積的含10% FBS(HyClone目錄號SV30160.03)之完全細胞培養基DMEM(PanEco，目錄號C420，Russia)中。使細胞在37℃、5% CO2 下黏附隔夜。在化合物盤(菱形孔盤，Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)中製備500×化合物於DMSO(Sigma目錄號D2650)中之溶液且包括DMSO作為媒劑對照。將500×化合物(化合物盤)之1μL等分試樣添加至稀釋盤(菱形孔盤，Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)中之49μL培養基中，混合且接著將10×化合物溶液之5μL等分試樣轉移至細胞中，隨後以100g離心1分鐘。最終DMSO濃度為0.2%。培育3天之後，將每孔10μL之CellTiter-Glo(Promega，目錄號G7572)添加至細胞中，將盤以100g離心1分鐘。利用CLARIOstar Plus (BMG LABTECH)微量盤讀取器偵測冷光信號。CC50 值顯示於表D 中。
表D. A549細胞毒性.
Figure 112112228-A0202-12-0365-1097
等效內容
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文中特定描述之特定實施例的許多等效形式。此類等效內容意欲涵蓋在以下申請專利範圍之範圍內。
Figure 112112228-A0202-11-0002-3

Claims (13)

  1. 一種化合物(I-I-D)：
    Figure 112112228-A0305-02-0368-1
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、同位素衍生物或其互變異構體，其中：Q係選自CH2、NR13、O、S、S(O)、S(O)2；R1係選自H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、NR10R11及S(O)2R12，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基及雜芳基；R2係選自H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10單環環烷基、C3-C10環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-雜芳基、C2-C6烯基-芳基、C2-C6烯基-雜芳基、C2-C6炔基-芳基、C2-C6炔基-雜芳基、NR10R11及S(O)2R12，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基及雜芳基；或R1及R2連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3-C10環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NHC1-C6烷基及NR10R11；R3係選自H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10單環環烷基、C3-C10環烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-雜芳基、C2-C6烯基-芳基、C2-C6烯基-雜芳基、C2-C6炔基-芳基、C2-C6炔基-雜芳基、NR10R11及S(O)2R12，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基及雜芳基；或R2及R3連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成C3-C10環烷基、5-14員雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NHC1-C6烷基及NR10R11；R4係選自H、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR10R11、C(O)OC1-C6烷基、OC(O)C1-C6烷基，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR10R11、環烷基及雜環；R5獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷 氧基、C1-C6烷基-NR10R11，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR10R11、環烷基及雜環；各R6獨立地選自鹵素、OH、側氧基、CN、CONR10R11、NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C3-C8環烷氧基、O-C1-C6烷基-C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、-S(O)2-C1-C6烷基、-C1-C6烷二基-S(O)2-C1-C6烷基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR10R11、環烷基及雜環；或兩個R6連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員環烷基、芳基、3-14員雜環或5-10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、S(O)2R12；R10係選自H、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、S(O)2R12，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R11係選自H、C1-C6烷基、C3-C10環烷基，其中烷基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或R10及R11連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-14員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R12係選自C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、 OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R13係選自H、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR10R11，其中該烷基、環烷基或烷基-烷氧基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、側氧基、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR10R11、環烷基及雜環；其中，m係選自1、2、3、4之整數；n係選自0、1、2、3、4之整數；u係選自0、1、2、3、4、5、6之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I-I-D-I)、式(I-I-D-III)或式(I-I-D-IV)：
    Figure 112112228-A0305-02-0371-3
    Figure 112112228-A0305-02-0371-4
    Figure 112112228-A0305-02-0372-5
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  3. 如請求項1中任一項之化合物，其中片段
    Figure 112112228-A0305-02-0372-44
    係選 自：
    Figure 112112228-A0305-02-0372-42
    、
    Figure 112112228-A0305-02-0372-41
    、
    Figure 112112228-A0305-02-0372-40
    、
    Figure 112112228-A0305-02-0372-43
    、
    Figure 112112228-A0305-02-0372-46
    、
    Figure 112112228-A0305-02-0372-6
    Figure 112112228-A0305-02-0373-7
    Figure 112112228-A0305-02-0374-8
  4. 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中R4係H。
  5. 一種化合物，其選自：
    Figure 112112228-A0305-02-0375-9
    Figure 112112228-A0305-02-0376-10
    Figure 112112228-A0305-02-0377-11
    Figure 112112228-A0305-02-0378-12
    Figure 112112228-A0305-02-0379-13
    Figure 112112228-A0305-02-0380-15
    Figure 112112228-A0305-02-0381-16
    Figure 112112228-A0305-02-0382-17
    Figure 112112228-A0305-02-0383-18
    Figure 112112228-A0305-02-0384-19
    Figure 112112228-A0305-02-0385-20
    Figure 112112228-A0305-02-0386-21
    Figure 112112228-A0305-02-0387-22
    Figure 112112228-A0305-02-0388-23
    Figure 112112228-A0305-02-0389-24
    Figure 112112228-A0305-02-0390-25
    Figure 112112228-A0305-02-0391-26
    Figure 112112228-A0305-02-0392-27
    Figure 112112228-A0305-02-0393-28
    Figure 112112228-A0305-02-0394-29
    Figure 112112228-A0305-02-0395-30
    Figure 112112228-A0305-02-0396-31
    Figure 112112228-A0305-02-0397-32
    Figure 112112228-A0305-02-0398-33
    Figure 112112228-A0305-02-0399-34
    Figure 112112228-A0305-02-0400-35
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  6. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，以及醫藥學上可接受之載劑。
  7. 如請求項6之醫藥組成物，其進一步包含一或多種另外的醫藥活性劑。
  8. 一種抑制活體外細胞中之LRRK2的方法，該方法包含使細胞與請求項中1-5中任一項的化合物或請求項6或7的藥物組合物接觸。
  9. 一種使用請求項1-5中任一項的化合物或請求項6或7的藥物組成物的用途，其係用以製備用於治療或預防個體之LRRK2相關疾病或病症之藥物。
  10. 如請求項9之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：體染色體顯性帕金森氏病8(Parkinson Disease 8,Autosomal Dominant；PARK8)；遺傳性遲發性帕金森氏病(LOPD)；脊髓小腦萎縮症；體染色體顯性克-費二氏症候群1(Klippel-Feil Syndrome 1,Autosomal Dominant；KFS1)；體染色體顯性小腦共濟失調(SCA)；遲發性帕金森氏病；幼年型體染色體隱性帕金森氏病2(PARK2)；快速動眼期睡眠行為障礙(Rem Sleep Behavior Disorder)；路易氏體癡呆(Dementia,Lewy Body；DLB)；Lrrk2帕金森氏病；體染色體顯性帕金森氏病3(PARK3)；早發性帕金森氏病；多系統萎縮1 (MSA1)；自發性震顫；進行性核上神經麻痹症1(PSNP1)；克-費二氏症候群1；癡呆；帕金森氏病10(PARK10)；震顫；額顳葉型癡呆(FTD)；腦炎後帕金森氏病；血管型帕金森氏症；失語症；體染色體顯性帕金森氏病1(PARK1)；手足徐動症；克-費二氏症候群(KFS)；庫弗-拉科布二氏症候群(Kufor-Rakeb Syndrome，KRS)；麻瘋3(LPRS3)；阿茲海默氏病8(Alzheimer Disease 8，AD8)；克羅恩氏病(Crohn's Disease)；類風濕性關節炎(RA)；顏色失認症；I型戈謝氏病(Gaucher Disease,Type I；GD1)；早發性體染色體隱性帕金森氏病15(PARK15)；馮艾克諾默氏病(Von Economo's Disease)；格斯特曼-斯特勞斯勒二氏病(Gerstmann-Straussler Disease，GSD)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症-帕金森氏症/癡呆複征症候群1(ALS-PDC1)；肌張力障礙；神經鞘脂病；橈神經病變；中毒性腦病；腦部匹克氏病(Pick Disease of Brain，PIDB)；眼蠅蛆病；戈謝氏病(Gaucher's Disease，GD)；伴隨或不伴隨聽覺神經病變之視神經萎縮7型(OPA7)；尺神經病變；發炎性腸病4(IBD4)；Iii型3-甲基戊烯二酸尿症(MGCA3)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症1(ALS1)；細胞核1型粒線體複合物I缺乏症(MC1DN1)。
  11. 如請求項9之用途，其中該疾病或病症係帕金森氏病(PD)。
  12. 如請求項9至11中任一項之用途，其中該個體係哺乳動物。
  13. 如請求項12之用途，其中該個體係人類。
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