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CN119486734A - 癌症治疗中的egfr抑制剂 - Google Patents

癌症治疗中的egfr抑制剂 Download PDF

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CN119486734A
CN119486734A CN202380044905.6A CN202380044905A CN119486734A CN 119486734 A CN119486734 A CN 119486734A CN 202380044905 A CN202380044905 A CN 202380044905A CN 119486734 A CN119486734 A CN 119486734A
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CN
China
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alkyl
compound
stereoisomer
solvate
tautomer
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Application number
CN202380044905.6A
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R·阿巴吉扬
N·I·瓦西列维奇
A·卡洼特
A·V·伊瓦奇琴科
N·萨夫楚克
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Celine Treatment Co
Original Assignee
Celine Treatment Co
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Abstract

本发明涉及式(A)的化合物，即EGFR的抑制剂。本文描述的抑制剂可用于治疗与EGFR相关的疾病或病症，例如肺癌。具体地，本发明涉及抑制细胞中EGFR激酶活性的化合物和药物组合物、治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物的方法。

Description

癌症治疗中的EGFR抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年4月20日提交的题为“癌症治疗中的EGFR抑制剂”的美国临时专利申请序列第63/332835号的优先权和权益，该申请的公开内容出于所有目的通过引用整体并入。
技术领域
本发明涉及表皮生长因子受体(EGFR或EGF受体)-酪氨酸激酶家族的受体的抑制剂。本文描述的抑制剂可用于治疗与EGFR相关的疾病或病症，例如癌症。具体地，本发明涉及抑制EGFR的化合物和药物组合物、治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)的生理功能是调节上皮组织发育和内稳态。表皮生长因子受体(EGFR)是用于多种生长因子的酪氨酸激酶受体，所述生长因子包括EGF(表皮生长因子)、TGF-α(转化生长因子-α)和其它EGF样配体。EGFR通路在肺生理学中发挥着重要作用，特别是通过信号转导的上皮细胞的功能，其调节关键的细胞过程，如自我更新、伤口愈合、增殖、存活、粘附、迁移和分化。表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有细胞质激酶活性的跨膜蛋白，可以将重要的生长因子信号从细胞外环境转导至细胞。
在各种癌症适应症中经常观察到EGFR基因扩增、过表达和突变，并且与不良预后相关。在大量癌症中观察到表皮生长因子受体(EGFR)过度激活。
在病理环境中，主要是在肺癌和乳腺癌中以及在胶质母细胞瘤中，EGFR是肿瘤发生的驱动因素。癌症中EGFR的不适当激活主要是由于基因组基因座的扩增和点突变造成的，但也描述了由于自分泌/旁分泌机制导致的转录上调或配体过度产生。此外，EGFR越来越被认为是肿瘤中耐药性的生物标志物，因为发现它的扩增或二次突变是在药物压力下出现的。除了该受体在正常上皮细胞中发挥的突出功能之外，这一证据也促使人们对EGFR在生理和病理水平上的作用进行深入研究。
在脑肿瘤中经常观察到高丰度的EGFR和大的内部缺失，而激酶结构域内的点突变和小插入在肺癌中很常见。
鉴于超过60％的非小细胞肺癌(NSCLC)表达EGFR，EGFR已成为治疗这些肿瘤的重要治疗靶点。EGFR抑制剂已广泛用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
最近发表的多份报告表明，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂对改善诸如阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病(NDD)以及大脑和脊髓损伤(SCI)中的病理和行为状况具有有益作用。
综上所述，EGFR是一个有前景的癌症治疗的药物靶点。靶向EGFR及其下游信号级联被认为是癌症治疗中合理且有价值的方法。近年来，已经评估了多种合成的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，大多在相关模型中表现出临床疗效，并且分为第一代、第二代、第三代和第四代。然而，鉴于对目前抑制剂的耐药性，研究仍在继续，以寻找更高效的EGFR抑制剂。
EGFR抑制剂对响应性类型的癌症产生了令人印象深刻的治疗效果。然而不幸的是，最初对抗-EGFR药物有反应的患者几乎不可避免地会产生耐药性。解决耐药机制转化为更高粒度的信号通路图，并且有望延长患者的反应。一种能够专门针对EGFR-C797S获得性耐药突变的新型靶向治疗将对这些患者非常有益。
特别地，由于EGFR外显子20插入而对已批准的抗-EGFR疗法产生原发性耐药的患者迄今为止只有很少的治疗选择，因此非常需要新的替代性和/或改进的疗法来为这些患者提供有效的、耐受性良好的疗法。因此，与野生型EGFR相比显示出更高选择性的、突变型EGFR的强效抑制剂，特别是具有外显子20插入突变的突变型EGFR的强效抑制剂，代表了有价值的化合物，其应该作为单一药剂或与其它药物联合使用来补充治疗选择。
发明内容
本发明的第一方面涉及式(A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，
Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基(arenediyl)；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
L1选自杂环二基-C1-C10-烷二基、C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代；
其中，
芳基是具有1至3个芳香族环的环状、芳香族烃基团；
芳二基是通过除去两个氢而衍生自芳香族二价基团的有机基团；
杂环基是具有一个或多个选自O、N、S、P、Se或B中的杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元单环、7-12元双环(稠合、桥接或螺环)或11-14元三环系统(稠合、桥接或螺环)；
杂环二基是通过从环原子上除去两个氢原子而衍生自杂环的二价官能团；杂芳基是含有一个或多个选自N、O、S、P或B中的环杂原子且其余环原子为C的5至24个环原子的一价单环或多环芳香族基团；
杂芳二基是通过从环原子上除去两个氢原子而衍生自杂芳烃的二价官能团。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。该药学可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。该药学可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。该药学可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本发明的另一方面涉及一种治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗与EGFR相关的疾病或病症的患者给药有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗与EGFR相关的疾病或病症的患者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗与EGFR相关的疾病或病症的患者给药有效量的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种抑制EGFR的方法。该方法包括向有需要的患者给药有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种抑制EGFR的方法。该方法包括向有需要的患者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种抑制EGFR的方法。该方法包括向有需要的患者给药有效量的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物，其用于制造用于抑制EGFR的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物，其用于制造用于抑制EGFR的药物。
本发明的另一方面涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物，其用于制造用于抑制EGFR的药物。
本发明的另一方面涉及式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗与EGFR相关的疾病和病症中的用途。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗与EGFR相关的疾病和病症中的用途。
本发明的另一方面涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗与EGFR相关的疾病和病症中的用途。
本发明的另一方面涉及式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物，其用于制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物，其用于制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物。
本发明的另一方面涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物，其用于制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物。
本发明的另一方面涉及一种在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗的患者给药有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗的患者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗的患者给药有效量的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明的另一方面涉及式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗本文公开的疾病或病症中的用途。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗本文公开的疾病或病症中的用途。
本发明的另一方面涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗本文公开的疾病或病症中的用途。
本发明进一步提供了治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法，包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者给药式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明进一步提供了治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法，包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明进一步提供了治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法，包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者给药式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明提供了EGFR的抑制剂，其为疾病和病症治疗中的治疗剂。
本发明进一步提供了相对于已知的EGFR的抑制剂具有改善的功效和安全性的化合物和组合物。本公开还提供了在治疗各种类型的疾病中具有针对EGFR的新作用机制的药剂。
本发明进一步提供了治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法，包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者给药式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明进一步提供了治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法，包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明进一步提供了治疗与EGFR相关的疾病或病症的方法，包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者给药式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。
本发明提供了EGFR的抑制剂，其为疾病和病症治疗中的治疗剂。
本发明进一步提供了治疗选自以下的疾病、病症或病情的方法，所述疾病、病症或病情选自新生儿炎症性皮肤和肠道疾病2(NISBD2)；肺癌；肺癌易感性(Lung CancerSusceptibility)3(LNCR3)；肺鳞状细胞癌；胶质肉瘤；脑干胶质瘤；腺癌；结直肠癌；胶质母细胞瘤；乳腺癌；鳞状细胞癌；肺小细胞癌；肺鳞状细胞癌；新生儿炎症性皮肤和肠道疾病2；胃癌；前列腺癌；头颈部鳞状细胞癌；胰腺癌；脑癌；卵巢癌；食管癌；巨细胞胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；肺良性肿瘤；神经胶质瘤；疹病；子宫内膜癌；腺样囊性癌；膀胱癌；Cowden综合症1；细支气管肺泡腺癌；少突胶质细胞瘤；肝细胞癌；肺非鳞状非小细胞癌；高级别神经胶质瘤；神经胶质肿瘤；喉部鳞状细胞癌；非乳头状肾细胞癌；慢性肾脏病；鼻咽癌；口腔鳞状细胞癌；肺部疾病；间质性肺部疾病；腺鳞状肺癌；胆管癌；家族性脑膜瘤；小细胞癌；肿瘤易感综合征；胰腺腺癌；腹泻；乳腺导管癌。
在一些方面，本公开提供了一种可通过或通过用于制备本文描述的化合物的方法(例如包括在一般程序中描述的一个或多个步骤的方法)获得的化合物。
在一些方面，本公开提供了一种如本文描述的中间体，其适合用于制备本文描述的化合物的方法中(例如，该中间体选自制备部分-P1-P79中描述的中间体)。
在一些方面，本公开提供了一种制备本公开的化合物的方法。
在一些方面，本公开提供了一种制备本公开的化合物的方法，包括本文描述的一个或多个步骤。
在一些具体的非限制性方面，本公开提供了制备本公开的化合物的方法，如实施例1-20中所述。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试，但是以下描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用并入。本文引用的参考文献不被承认为所要求保护的发明的现有技术。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的并且不旨在限制。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间发生冲突的情况下，以化学结构为准。
本公开的其它特征和优点将从以下详细描述和权利要求中变得显而易见。
具体实施方式
本公开提供了通过向有需要的受试者给药治疗有效量的本文公开的化合物来治疗、预防或改善与抑制EGFR相关的疾病或病症的方法。
在下面的随附描述中阐述了本公开的细节。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试，但是现在描述了说明性方法和材料。本公开的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求中变得显而易见。在说明书和所附权利要求中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用整体并入本文。
定义
冠词“一个(a)”和“一种(an)”在本公开中用于指代冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
术语“和/或”在本公开中用于表示“和”或“或”，除非另有说明。
术语“任选地取代的”应理解为是指给定的化学部分(例如烷基)可以(但不要求)与其它取代基(例如杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即纯烃)。或者，相同的任选地取代的烷基可以具有一个或多个不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链的任何点处与卤素原子、羟基或本文描述的任何其它取代基结合。因此，术语“任选地取代的”是指给定的化学部分有可能含有其它官能团，但不一定具有任何进一步的官能团。用于所述基团的任选取代中的合适取代基包括但不限于卤素、氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。本文所用的“任选地取代的”还指取代的或未取代的，其含义如下所述。
如本文所用，术语“取代的”是指指定基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中该取代基可以在一个或多个位置连接至该指定基团或部分。例如，被环烷基取代的芳基可以表示环烷基通过键或通过与芳基稠合并共享两个或更多个共同原子而连接至芳基的一个原子。
如本文所用，术语“未取代的”是指指定基团不带有取代基。
除非另有具体定义，术语“芳基”是指具有1至3个芳香族环的环状芳香族烃基，包括单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳香族环(双环等)时，芳基的芳香族环可以在单点处连接(例如联苯基)，或稠合(例如萘基)。芳基可任选地在任意连接点被一个或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。示例性的取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基可具有与完全不饱和芳香族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。这些芳基的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并环烯基等。
“芳二基”、“亚芳基”或“芳烯基”是指通过从诸如苯基、萘基、茚基、茚满基和芴基等基团中除去至少两个氢而衍生自芳香族二价基团的有机基团。亚芳基通常作为两个其它基团之间的桥接基团或连接基团而存在。此类亚芳基的非排他性示例包括1,2-二取代的苯基、1,3-二取代的苯基、1,4-二取代的苯基等。
除非另有具体定义，“杂芳基”是指具有5至24个环原子的一价单环或多环芳香族基团，含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，其余环原子为C。多环芳香族基团包括两个或更多个稠合环并且可以进一步包括两个或更多个螺稠合环，例如双环、三环、四环等。除非另有具体定义，“稠合”是指共享两个环原子的两个环。除非另有具体定义，“螺稠合”是指共享一个环原子的两个环。本文定义的杂芳基还指双环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O、S、P或B。本文定义的杂芳基还指含有一个或多个选自N、O、S、P或B中的环杂原子的三环杂芳基。本文定义的杂芳基还指含有一个或多个选自N、O、S、P或B中的环杂原子的四环杂芳香族基团。芳香族基团任选独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。示例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、恶二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]恶二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]恶嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基可以具有与一个或多个完全不饱和芳香族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。在含有多于两个稠合环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和环可以进一步与本文描述的饱和或部分不饱和环稠合。此外，当含有三个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基可以具有一个或多个饱和或部分不饱和的螺稠合环。本文描述的任何饱和或部分不饱和环任选地被一个或多个氧基取代。这些杂芳基的示例性环系统包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢噻喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羟吲哚基、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、8H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基，1,5,6,7-四氢环戊[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[c][1,2]氧杂硼醇-1(3H)-醇基、6,6a,7,8-四氢-9H-吡啶并|2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]恶嗪-9-酮基或6a’,7’-二氢-6’H,9’H-螺[环丙烷-1,8’-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]恶嗪]-9’-酮基。
如本文所用，术语“杂芳二基”是指通过从环原子除去两个氢原子而衍生自杂芳烃的二价官能团。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“烷基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷二基”、“亚烷基”或“烷烯基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃双基。除非另有说明，此类烷二基包括取代的烷二基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“烷氧基”是指链中含有末端“O”的含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，即-O(烷基)。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭的。烯基的示例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未取代的或取代的。如本文所定义的烯基可以是直链或支链的。
“烯二基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链烯双基。除非另有说明，此类烯二基包括取代的烯二基。“烯二基”在链中含有至少一个双键。烯二基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭的。烯基的示例包括乙烯二基、丙烯二基、正丁烯二基、异丁烯二基、戊烯二基或己烯二基。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。烯基的示例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未取代的或取代的。
“炔二基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃双基。“炔二基”在链中含有至少一个三键。烯二基的示例包括乙炔二基、丙炔二基、正丁炔二基、异丁炔二基、戊炔二基或己炔二基。炔二基可以是未取代的或取代的。
“环烷基”是指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。多环环烷基可以是稠合双环环烷基、桥连双环环烷基或螺-稠合双环环烷基。多环环烷基包含至少一个非芳香族环。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、降冰片烯基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、螺[3.5]壬基、螺[5.5]十一烷基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。
“环烷二基”是指通过从环原子上除去两个氢原子而衍生自环烷烃的二价官能团。环烷二基可以是含有3-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。多环环烷二基可以稠合双环环烷基、桥连双环环烷基或螺-稠合双环环烷二基。多环环烷二基包含至少一个非芳香族环。
“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是含有3-24个原子的单环或多环，其包括碳和一个或多个选自N、O、S、P或B的杂原子，并且其中所述环不是芳香族的。杂环烷基环结构可被一个或多个取代基取代。该取代基本身可以任选地被取代。杂环基环的示例包括但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、恶唑啉基、恶唑烷基(oxazolidinyl)、噻唑啉基、噻唑烷基(thiazolidinyl)、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二恶啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚基(azepinyl)、氧杂环庚基(oxepinyl)、二氮杂环庚基、托品基(tropanyl)、恶唑烷酮基和同托品基。
如本文所用，术语“杂环二基”是指通过从环原子除去两个氢原子而衍生自杂环的二价官能团。
术语“芳香族”是指在共轭体系中具有4n+2个电子的平面环。如本文所使用的，“共轭系统”是指具有离域电子的连接的p轨道的系统，并且该系统可以包括孤电子对。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的本文所定义的烷基。卤代烷基的示例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如本文所定义的烷氧基。卤代烷基的示例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
本文所用的术语“氰基”是指碳原子通过三键与氮原子连接的取代基，即C≡N。
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本公开目的的此类溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的示例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水为溶剂分子的溶剂化物通常称为水合物。水合物包括含有化学计算量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可能在于构成(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。对于立体异构体，式(A)的化合物可以具有一个或多个不对称的碳原子并且可以以外消旋体、外消旋混合物和单独的对映体或非对映体的形式出现。
术语“立体异构体”是指具有相同分子式和键合原子序列(构成)但其原子在空间中的三维取向不同的化合物。
本公开还考虑了同位素标记的式I的化合物(例如，用2H和14C标记的那些)。氘代(即2H或D)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素(例如氘)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)而产生的，并因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式I的化合物通常可以通过遵循类似于下文方案和/或实施例中公开的那些的程序，通过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本公开还包括药物组合物，其包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollyarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二甲酸盐、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、缩醛酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物，例如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物结合使用时，“有效量”是有效治疗或预防本文所述的受试者中的疾病的量。
本公开中使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指涉及将药剂从受试者的一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的另一部分的材料、组合物或载具，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地改善病症。
除非另有说明，术语“病症”在本公开中用于表示术语疾病、病情或不适，并且可与术语疾病、病情或不适互换使用。
本公开中所使用的术语“给药(administer)”、“给药(administering)”或“给药(administration)”是指将所公开的化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或组合物直接给药给受试者，或者将所述化合物或该化合物或组合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物给药至受试者，其可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
本公开中使用的术语“前药”是指可在体内通过代谢方式(例如通过水解)转化为所公开的化合物的化合物。
术语“盐”是指药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”也指具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的本公开的组合物和碱的盐。
本公开中使用的符号是指E-或Z-构型的双键或E-和Z-构型混合的双键。
本文所用的“EGFR抑制剂”是指抑制EGFR的式I化合物和/或包含式I化合物的组合物。
为实现治疗效果所需的本文描述的组成的化合物的量可以根据用于特定目的的常规程序凭经验确定。一般而言，对于为了治疗目的给药治疗剂(例如本文描述的式I的化合物或组合物(和/或附加药剂))，以药理学有效剂量给予所述治疗剂。“药理学有效量”、“药理学有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生所需生理效应的量或能够实现所需结果的量，特别是用于治疗病症或疾病。本文所用的有效量可以包括足以例如延迟病症或疾病的症状的发展、改变病症或疾病的症状的进程(例如减缓疾病症状的进展)、减少或消除病症或疾病的一种或多种症状或临床表现和逆转病症或疾病的症状的量。例如，向患有癌症的受试者给药治疗剂提供了治疗益处，这不仅是在潜在病情被根除或改善时，而且是在受试者报告与疾病相关的症状的严重程度或持续时间减少时，例如肿瘤负荷减少、循环肿瘤细胞减少、无进展生存期增加。治疗益处还包括停止或减缓潜在疾病或病症的进展，而无论是否实现改善。
本公开的化合物
在一方面，本公开提供了式(A)的化合物及其盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物和互变异构体：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z如本文所述。
应当理解的是，对于式(A)的化合物，Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z在适用的情况下可以各自选自本文所述的基团，并且本文针对任何Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z所描述的任何基团在适用的情况下可以与本文针对剩余的Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z中的一个或多个描述的任何基团组合。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，
Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
L1选自杂环二基-C1-C10-烷二基、C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-H)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环A选自C3-C10-环烷烃、芳烃、杂环、杂芳烃；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-A-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中i是选自0、1、2中的整数；j是选自0、1、2中的整数；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；Q选自键、CH2、NH、O、S、S(O)、S(O)2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-A-A-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中i是选自0、1、2中的整数；j是选自0、1、2中的整数；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；Q选自键、CH2、NH、O、S、S(O)、S(O)2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-A-A-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中i是选自0、1、2中的整数；j是选自0、1、2中的整数；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；Q选自键、CH2、NH、O、S、S(O)、S(O)2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-A-A-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中i是选自0、1、2中的整数；j是选自0、1、2中的整数；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；Q选自键、CH2、NH、O、S、S(O)、S(O)2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-A-A-1-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中i是选自0、1、2中的整数；j是选自0、1、2中的整数；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；Q选自键、CH2、NH、O、S、S(O)、S(O)2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-A-A-1-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中i是选自0、1、2中的整数；j是选自0、1、2中的整数；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；Q选自键、CH2、NH、O、S、S(O)、S(O)2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环A选自C3-C10-环烷烃、芳烃、杂环、杂芳烃；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；v是选自0、1、2、3、4和5中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-A-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中v是选自0、1、2、3、4和5中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-B-0)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-B-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-B-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-B-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环H是包含1-3个选自N、O、S中的杂原子的3-10元单环或双环杂环；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；v是选自0、1、2、3、4和5中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-a-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-a-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-b-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-b-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；W是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-c-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-c-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-1-c-III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；f是选自1、2和3中的整数；g是选自1、2和3中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-2-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-2-a-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-2-a-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-2-a-III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；f是选自1、2和3中的整数；g是选自1、2和3中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-3-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-3-a-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-C-3-a-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-D)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环D是包含1-3个选自N、O、S中的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量无如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-D-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-D-1-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-a-I-D-1-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环A选自C3-C10-环烷烃、芳烃、杂环、杂芳烃；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；v是选自0、1、2、3、4和5中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-A-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中v是选自0、1、2、3、4和5中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-B-0)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-B-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-B-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-B-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环H是包含1-3个选自N、O、S中的杂原子的3-10元单环或双环杂环；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；v是选自0、1、2、3、4和5中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-a-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-a-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-b-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-b-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-c-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-c-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-1-c-III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；f是选自1、2和3中的整数；g是选自1、2和3中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-2-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-2-a-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-2-a-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-2-a-III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；f是选自1、2和3中的整数；g是选自1、2和3中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-3-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-3-a-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-C-3-a-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；W是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-D)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环D是包含1-3个选自N、O、S中的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-D-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-D-1-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-1-b-I-D-1-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中W是(CH2)w；W是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基，并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物为式(A-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中环A选自C3-C10-环烷烃、芳烃、杂环、杂芳烃；W是(CH2)w；w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基；u是选自0和1的整数；并且所有其它变量均如本文所定义。
在更具体的方面，本公开提供了式(I)的化合物及其盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物和互变异构体：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z如本文所述。
应当理解的是，对于式(I)的化合物，Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z在适用的情况下，可以各自选自本文所述的基团，并且本文针对任何Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z描述的任何基团在适用的情况下可以与本文针对Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z剩余部分的一个或多个描述的任何基团组合。
在一些实施方式中，所述化合物为式(I)的化合物
其中，
Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
L1选自杂环二基-C1-C10-烷二基、C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
在另一个更具体的方面，本公开提供了式(II)的化合物及其盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物和互变异构体：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z如本文所述。
应当理解的是，对于式(I)的化合物，Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z在适用的情况下，可以各自选自本文所述的基团，并且本文针对任何Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z所描述的任何基团可以在适用的情况下与本文针对Ra、Rb、Rc、Rd、X、L1、Y、L2和Z剩余部分的一个或多个所描述的任何基团组合。
在一些实施方式中，所述化合物为式(II)的化合物
其中，
Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
L1选自杂环二基-C1-C10-烷二基、C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，Ra是H。
在一些实施方式中，Ra是C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Ra是被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Ra是被一个或多个F取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Ra是-CH3。
在一些实施方式中，Ra是-CH2CH3。
在一些实施方式中，Ra是-CH2F。
在一些实施方式中，Ra是-CHF2。
在一些实施方式中，Ra是-CF3。
在一些实施方式中，Ra是-CH2CHF2。
在一些实施方式中，Ra是C2-C6烯基。
在一些实施方式中，Ra是-CH2CH＝CH2。
在一些实施方式中，Rb选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代。
在一些实施方式中，Rb是H。
在一些实施方式中，Rb是卤素。
在一些实施方式中，Rb是F。
在一些实施方式中，Rb是Cl。
在一些实施方式中，Rb是Br。
在一些实施方式中，Rb是OH。
在一些实施方式中，Rb是CN。
在一些实施方式中，Rb是CF3。
在一些实施方式中，Rc选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代。
在一些实施方式中，Rc是H。
在一些实施方式中，Rc是卤素。
在一些实施方式中，Rc是F。
在一些实施方式中，Rc是Cl。
在一些实施方式中，Rc是Br。
在一些实施方式中，Rc是OH。
在一些实施方式中，Rc是CN。
在一些实施方式中，Rc是CF3。
在一些实施方式中，Rd选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选被一个或多个卤素、CN取代。
在一些实施方式中，Rd是H。
在一些实施方式中，Rd是卤素。
在一些实施方式中，Rd是F。
在一些实施方式中，Rd是Cl。
在一些实施方式中，Rd是Br。
在一些实施方式中，Rd是OH。
在一些实施方式中，Rd是CN。
在一些实施方式中，Rd是CF3。
在一些实施方式中，所述化合物为式(I-A)的化合物：
其中，
X选自O、键、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
L1选自杂环二基-C1-C10-烷二基、C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，化合物为式(II-A)的化合物：
其中
X选自O、键、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
L1选自杂环二基-C1-C10-烷二基、C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O或N(R2)C(O)NR2。
在一些实施方式中，X是键。
在一些实施方式中，X是单键。
在一些实施方式中，X是-O-。
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是-S-。
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，X是
在一些实施方式中，R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基或S(O)2R2，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1为CH3。
在一些实施方式中，R2选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，R2为H。
在一些实施方式中，R2为CH3。
在一些实施方式中，Y是键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2；C(O)；C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基。
在一些实施方式中，Y是键。
在一些实施方式中，Y是单键。
在一些实施方式中，Y是-O-。
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是-S-。
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是-OC(O)O-。
在一些实施方式中，Y是N(R2)C(O)NR2。
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Y是
在一些实施方式中，Z选自键、O或C(R2)2。
在一些实施方式中，Z是键。
在一些实施方式中，Z是单键。
在一些实施方式中，Z是-O-。
在一些实施方式中，Z是C(R2)2。
在一些实施方式中，Z是CH2。
在一些实施方式中，L1选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，L1是C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L1是任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代的C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L1是甲二基。
在一些实施方式中，L1是乙二基。
在一些实施方式中，L1是1,1-乙二基。
在一些实施方式中，L1是1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L1是丙二基。
在一些实施方式中，L1是1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L1是1-甲基丙二基-1,3。
在一些实施方式中，L1是2-甲基丙二基-1,3。
在一些实施方式中，L1是丁二基。
在一些实施方式中，L1是1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L1是2-甲基丁二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是戊二基。
在一些实施方式中，L1是1,5-戊二基。
在一些实施方式中，L1是3-甲基戊二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是2,3-二甲基戊二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是己二基。
在一些实施方式中，L1是1,6-己二基。
在一些实施方式中，L1是3-甲基己二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是3,4-二甲基己二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是C2-C10烯二基。
在一些实施方式中，L1是E-C2-C10烯二基。
在一些实施方式中，L1是Z-C2-C10烯二基。
在一些实施方式中，L1是乙烯二基。
在一些实施方式中，L1是乙烯二基-1,2。
在一些实施方式中，L1是丙烯二基。
在一些实施方式中，L1是丙烯二基-1,3。
在一些实施方式中，L1是2-甲基丙烯二基-1,3。
在一些实施方式中，L1是丁烯二基。
在一些实施方式中，L1是丁烯-1-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是E-丁烯-1-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是Z-丁烯-1-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是E-丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是Z-丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是2-甲基丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是E-2-甲基丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是Z-2-甲基丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L1是戊烯二基。
在一些实施方式中，L1是戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是E-戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是Z-戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是2-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是E-2-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是Z-2-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是3-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是E-3-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是Z-3-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是2,3-二甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是E-2,3-二甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是Z-2,3-二甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L1是己烯二基。
在一些实施方式中，L1是己烯-2-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是3-甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是E-3-甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是Z-3-甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是3,4-二甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是E-3,4-二甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是Z-3,4-二甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L1是C2-C10炔二基。
在一些实施方式中，L1是乙炔二基。
在一些实施方式中，L1是丙炔二基。
在一些实施方式中，L1是丙炔-1-二基-1,3。
在一些实施方式中，L1是3-甲基丙炔-1-二基-1,3。
在一些实施方式中，L1是C3-C10-环烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是芳二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是芳二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-甲二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-乙二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-丙二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-丁二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-戊二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-己二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-庚二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-辛二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-壬二基。
在一些实施方式中，L1是芳二基-癸二基。
在一些实施方式中，L1是亚苯基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是杂环二基。
在一些实施方式中，L1是3元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是包含N作为杂原子的3元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是4元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是包含N作为杂原子的4元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是5元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是包含N作为杂原子的5元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是6元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是包含N作为杂原子的6元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是哌啶二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是7元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是包含N作为杂原子的7元杂环二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-甲二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-乙二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-丙二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-丁二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-戊二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-己二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-庚二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-辛二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-壬二基。
在一些实施方式中，L1是杂环二基-癸二基。
在一些实施方式中，L1是3元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是4元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是5元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是6元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是7元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基。
在一些实施方式中，L1是5元杂芳二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是6元杂芳二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-甲二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-乙二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-丙二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-丁二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-戊二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-己二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-庚二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-辛二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-壬二基。
在一些实施方式中，L1是杂芳二基-癸二基。
在一些实施方式中，L1是5元杂芳二基-C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是6元杂芳二基-C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L1是-CH2-O-CH2-。
在一些实施方式中，L1是-CH2-O-CH2CH2-。
在一些实施方式中，L1是-CH2-O-CH2CH2CH2-。
在一些实施方式中，L1是-CH2CH2-O-CH2CH2-。
在一些实施方式中，L1是-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-。
在一些实施方式中，L1是-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2-。
在一些实施方式中，L1是C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L1是C1-C6烷二基-NH-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L1是C1-C6烷二基-N(CH3)-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中每个烷二基独立地任选地被独立选自卤素、OH、氧基、CN、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，L1是-CH2CH2CH2NHC(O)CH2-。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是-CH2CH2CH2NHC(O)C(CH3)H-。
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1是
在一些实施方式中，L1独立地被选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，L2是C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L2是甲二基。
在一些实施方式中，L2是乙二基。
在一些实施方式中，L2是1,1-乙二基。
在一些实施方式中，L2是1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L2是丙二基。
在一些实施方式中，L2是1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L2是1-甲基丙二基-1,3。
在一些实施方式中，L2是2-甲基丙二基-1,3。
在一些实施方式中，L2是丁二基。
在一些实施方式中，L2是1,3-丁二基。
在一些实施方式中，L2是1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L2是2-甲基丁二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是戊二基。
在一些实施方式中，L2是1,5-戊二基。
在一些实施方式中，L2是3-甲基戊二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是2,3-二甲基戊二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是己二基。
在一些实施方式中，L2是1,6-己二基。
在一些实施方式中，L2是3-甲基己二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是3,4-二甲基己二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是C2-C10烯二基。
在一些实施方式中，L2是乙烯二基。
在一些实施方式中，L2是乙烯二基-1,2。
在一些实施方式中，L2是丙烯二基。
在一些实施方式中，L2是丙烯二基-1,3。
在一些实施方式中，L2是2-甲基丙烯二基-1,3。
在一些实施方式中，L2是丁烯二基。
在一些实施方式中，L2是丁烯-1-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是E-丁烯-1-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是Z-丁烯-1-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是E-丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是Z-丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是2-甲基丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是E-2-甲基丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是Z-2-甲基丁烯-2-二基-1,4。
在一些实施方式中，L2是戊烯二基。
在一些实施方式中，L2是戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是E-戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是Z-戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是2-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是E-2-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是Z-2-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是3-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是E-3-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是Z-3-甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是2,3-二甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是E-2,3-二甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是Z-2,3-二甲基戊烯-2-二基-1,5。
在一些实施方式中，L2是己烯二基。
在一些实施方式中，L2是己烯-2-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是3-甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是E-3-甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是Z-3-甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是3,4-二甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是E-3,4-二甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是Z-3,4-二甲基己烯-3-二基-1,6。
在一些实施方式中，L2是C2-C10炔二基。
在一些实施方式中，L2是乙炔二基。
在一些实施方式中，L2是丙炔二基。
在一些实施方式中，L2是丙炔-1-二基-1,3。
在一些实施方式中，L2是3-甲基丙炔-1-二基-1,3。
在一些实施方式中，L2是C3-C10-环烷二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是芳二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是芳二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-甲二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-乙二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-丙二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-丁二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-戊二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-己二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-庚二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-辛二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-壬二基。
在一些实施方式中，L2是芳二基-癸二基。
在一些实施方式中，L2是亚苯基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是杂环二基。
在一些实施方式中，L2是3元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是包含N作为杂原子的3元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是4元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是包含N作为杂原子的4元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是5元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是包含N作为杂原子的5元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是6元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是包含N作为杂原子的6元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是哌啶二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是7元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是包含N作为杂原子的7元杂环二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-甲二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-乙二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-丙二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-丁二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-戊二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-己二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-庚二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-辛二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-壬二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-癸二基。
在一些实施方式中，L2是3元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是4元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是5元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是6元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是7元杂环二基-C1-C10-烷二基。
在一些实施方式中，L2是杂环二基-C(O)。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是杂芳二基。
在一些实施方式中，L2是5元杂芳二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是6元杂芳二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-甲二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-乙二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-1,2-乙二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-丙二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-1,3-丙二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-丁二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-1,4-丁二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-戊二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-己二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-庚二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-辛二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-壬二基。
在一些实施方式中，L2是杂芳二基-癸二基。
在一些实施方式中，L2是5元杂芳二基-C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是6元杂芳二基-C1-C10烷二基。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L2是-CH2-O-CH2-。
在一些实施方式中，L2是-CH2-O-CH2CH2-。
在一些实施方式中，L2是-CH2-O-CH2CH2CH2-。
在一些实施方式中，L2是-CH2CH2-O-CH2CH2-。
在一些实施方式中，L2是-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-。
在一些实施方式中，L2是-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2-。
在一些实施方式中，L2是C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L2是C1-C6烷二基-NH-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L2是C1-C6烷二基-N(CH3)-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L2是C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基。
在一些实施方式中，L2是-CH2-NH-C(O)-CH2-。
在一些实施方式中，L2是-CH2-N(CH3)-C(O)-CH2-。
在一些实施方式中，L2是-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-。
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2是
在一些实施方式中，L2被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NH-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基。
在一些实施方式中，R3和R4是H。
在一些实施方式中，R3是H且R4是CH3。
在一些实施方式中，R3和R4是CH3。
在一些实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
在一些优选的实施方式中，X、Y、Z、L1和L2的组合是从表1中选择的。
表1.X、Y、Z、L1和L2的可能值的选择。
本领域普通技术人员将理解，本文描述的任何双基可以使用两个未成对价电子中的任何一个与根据通式(A)的本文描述的任何双基键合，前提条件是该键是能够通过化学方式形成。表2中列出了本文描述的可能键合双基的一些示例。
表2.本文描述的双基的可能键合(非限制性示例)。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-C)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-C’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-C”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-C-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-C-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-C-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-D)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-D’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-D”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-E)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-E’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-E”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-F)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-F’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-F”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-G)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-G’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-G”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-M)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-M’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-M”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-IP)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-IP’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-IP”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-Ar)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-Ar’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-Ar”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-e)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-e’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-e”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-f)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-f’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-f”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-g)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-g’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-g”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-i)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-j)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-k)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-k’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-k”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，化合物具有式(I-A-I-B-1-a”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-M)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-M’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-M”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-e)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-e’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-e”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-f)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-f’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-f”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-g)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-g’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-g”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-h)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-h’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-1-h”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-i)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-j)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-k)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-k’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-k”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-1’)或(I-A-I-A-a-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-2’)或(I-A-I-A-a-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-3’)或(I-A-I-A-a-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-4’)或(I-A-I-A-a-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-5’)或(I-A-I-A-a-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-6’)或(I-A-I-A-a-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-7’)或(I-A-I-A-a-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-8’)或(I-A-I-A-a-8”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-9’)或(I-A-I-A-a-9”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-10’)或(I-A-I-A-a-10”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-11)或(Z-I-A-I-A-a-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-11’)、(Z-I-A-I-A-a-11’)、(E-I-A-I-A-a-11”)或(Z-I-A-I-A-a-11”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-12)或(Z-I-A-I-A-a-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-12’)、(E-I-A-I-A-a-12”)、(Z-I-A-I-A-a-12’)或(Z-I-A-I-A-a-12”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-13)或(Z-I-A-I-A-a-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-13’)、(E-I-A-I-A-a-13”)、(Z-I-A-I-A-a-13’)或(Z-I-A-I-A-a-13”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-14)或(Z-I-A-I-A-a-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-14’)、(E-I-A-I-A-a-14”)、(Z-I-A-I-A-a-14’)或(Z-I-A-I-A-a-14”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-15)或(Z-I-A-I-A-a-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-15’)、(E-I-A-I-A-a-15”)、(Z-I-A-I-A-a-15’)或(Z-I-A-I-A-a-15”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-16)或(Z-I-A-I-A-a-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-16’)、(E-I-A-I-A-a-16”)、(Z-I-A-I-A-a-16’)或(Z-I-A-I-A-a-16”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-17)或(E-I-A-I-A-a-17)：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-a-17’)、(E-I-A-I-A-a-17”)、(Z-I-A-I-A-a-17’)或(Z-I-A-I-A-a-17”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-18’)或(I-A-I-A-a-18”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-19’)或(I-A-I-A-a-19”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-20)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-20’)或(I-A-I-A-a-20”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-21)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-21’)或(I-A-I-A-a-21”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-22)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-22’)或(I-A-I-A-a-22”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-23)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-23’)或(I-A-I-A-a-23”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-24)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-24’)、(I-A-I-A-a-24”)、(I-A-I-A-a-24’”)或(I-A-I-A-a-24””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-25)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-25’)、(I-A-I-A-a-25”)、(I-A-I-A-a-25’”)或(I-A-I-A-a-25””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-26)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-26’)、(I-A-I-A-a-26”)、(I-A-I-A-a-26’”)或(I-A-I-A-a-26””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-27)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-27’)、(I-A-I-A-a-27”)、(I-A-I-A-a-27’”)或(I-A-I-A-a-27””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-28)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-28’)、(I-A-I-A-a-28”)、(I-A-I-A-a-28’”)或(I-A-I-A-a-28””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-29)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-29’)、(I-A-I-A-a-29”)、(I-A-I-A-a-29’”)或(I-A-I-A-a-29””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-30)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-30’)、(I-A-I-A-a-30”)、(I-A-I-A-a-30’”)或(I-A-I-A-a-30””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-1’)或(I-A-I-A-b-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-2’)或(I-A-I-A-b-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-3’)或(I-A-I-A-a-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-4’)或(I-A-I-A-b-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-5’)或(I-A-I-A-b-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-6’)或(I-A-I-A-a-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-7’)或(I-A-I-A-b-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-8’)或(I-A-I-A-b-8”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-9)或(Z-I-A-I-A-b-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-9’)、(E-I-A-I-A-b-9”)、(Z-I-A-I-A-b-9’)、(Z-I-A-I-A-b-9”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-10)或(Z-I-A-I-A-b-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-10’)、(E-I-A-I-A-b-10”)、(Z-I-A-I-A-b-10’)或(Z-I-A-I-A-b-10”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-11)或(Z-I-A-I-A-b-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-11’)、(I-A-I-A-b-11”)、(I-A-I-A-b-11’)或(I-A-I-A-b-11”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-12)或(Z-I-A-I-A-b-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-12’)、(E-I-A-I-A-b-12”)、(Z-I-A-I-A-b-12’)、(Z-I-A-I-A-b-12”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-13)或(Z-I-A-I-A-b-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-13’)、(E-I-A-I-A-b-13”)、(Z-I-A-I-A-b-13’)、(Z-I-A-I-A-b-13”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-14’)或(I-A-I-A-b-14”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-15’)或(I-A-I-A-b-15”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-16’)或(I-A-I-A-b-16”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-17’)或(I-A-I-A-b-17”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-18’)或(I-A-I-A-b-18”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-b-19’)或(I-A-I-A-b-19”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-1’)或(I-A-I-A-c-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-2’)或(I-A-I-A-c-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-3’)或(I-A-I-A-c-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-4’)或(I-A-I-A-c-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-5’)或(I-A-I-A-c-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-6’)或(I-A-I-A-c-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-c-7’)或(I-A-I-A-c-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-1’)或(I-A-I-A-d-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-2’)或(I-A-I-A-d-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-3’)或(I-A-I-A-d-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-4’)或(I-A-I-A-d-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-d-5’)或(I-A-I-A-d-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-e-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-e-1’)或(I-A-I-A-e-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-e-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-e-2’)或(I-A-I-A-e-2”)：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-f-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-f-1’)或(I-A-I-A-f-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-g-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-g-1’)或(I-A-I-A-g-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-g-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-g-2’)或(I-A-I-A-g-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h-1’)或(I-A-I-A-h-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h-2’)或(I-A-I-A-h-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-100)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-101)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-102)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-103)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-104)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-105)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-106)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-107)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-108)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中i是选自0、1、2和3中的整数；j是选自1、2、3、4和5中的整数；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-109)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-110)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-110’)、(I-A-I-A-110”)、(I-A-I-A-110’”)或(I-A-I-A-110””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-111)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-1’)或(I-A-I-B-a-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-2’)或(I-A-I-B-a-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-3’)或(I-A-I-B-a-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-4’)或(I-A-I-B-a-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-5’)或(I-A-I-B-a-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-6’)或(I-A-I-B-a-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-7’)或(I-A-I-B-a-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-8’)或(I-A-I-B-a-8”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-9’)或(I-A-I-B-a-9”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-10’)或(I-A-I-B-a-10”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-11)或(Z-I-A-I-B-a-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-11’)、(Z-I-A-I-B-a-11’)、(E-I-A-I-B-a-11”)或(Z-I-A-I-B-a-11”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-12)或(Z-I-A-I-B-a-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-12’)、(E-I-A-I-B-a-12”)、(Z-I-A-I-B-a-12’)或(Z-I-A-I-B-a-12”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-13)或(Z-I-A-I-B-a-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-13’)、(E-I-A-I-B-a-13”)、(Z-I-A-I-B-a-13’)或(Z-I-A-I-B-a-13”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-14)或(Z-I-A-I-B-a-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-14’)、(E-I-A-I-B-a-14”)、(Z-I-A-I-B-a-14’)或(Z-I-A-I-B-a-14”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-15)或(Z-I-A-I-B-a-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-15’)、(E-I-A-I-B-a-15”)、(Z-I-A-I-B-a-15’)或(Z-I-A-I-B-a-15”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-16)或(Z-I-A-I-B-a-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-16’)、(E-I-A-I-B-a-16”)、(Z-I-A-I-B-a-16’)或(Z-I-A-I-B-a-16”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物为式(E-I-A-I-B-a-17)或(E-I-A-I-B-a-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-a-17’)、(E-I-A-I-B-a-17”)、(Z-I-A-I-B-a-17’)或(Z-I-A-I-B-a-17”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-18’)或(I-A-I-B-a-18”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-19’)或(I-A-I-B-a-19”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-20)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-20’)或(I-A-I-B-a-20”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-21)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-21’)或(I-A-I-B-a-21”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-22)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-22’)或(I-A-I-B-a-22”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-23)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-23’)或(I-A-I-B-a-23”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-24)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-24’)或(I-A-I-B-a-24”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-1’)或(I-A-I-B-b-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-2’)或(I-A-I-B-b-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-3’)或(I-A-I-B-a-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-4’)或(I-A-I-B-b-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-1-B-b-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-5’)或(I-A-I-B-b-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-a-6’)或(I-A-I-B-a-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-7’)或(I-A-I-B-b-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-8’)或(I-A-I-B-b-8”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-9)或(Z-I-A-I-B-b-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-9’)、(E-I-A-I-B-b-9”)、(Z-I-A-I-B-b-9’)、(Z-I-A-I-B-b-9”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-10)或(Z-I-A-I-B-b-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-10’)、(E-I-A-I-B-b-10”)、(Z-I-A-I-B-b-10’)或(Z-I-A-I-B-b-10”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-11)或(Z-I-A-I-B-b-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-11’)、(I-A-I-B-b-11”)、(I-A-I-B-b-11’)或(I-A-I-B-b-11”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-12)或(Z-I-A-I-B-b-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-12’)、(E-I-A-I-B-b-12”)、(Z-I-A-I-B-b-12’)、(Z-I-A-I-B-b-12”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-13)或(Z-I-A-I-B-b-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-B-b-13’)、(E-I-A-I-B-b-13”)、(Z-I-A-I-B-b-13’)、(Z-I-A-I-B-b-13”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-14’)或(I-A-I-B-b-14”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-15’)或(I-A-I-B-b-15”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-16’)或(I-A-I-B-b-16”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-17’)或(I-A-I-B-b-17”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-18’)或(I-A-I-B-b-18”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-b-19’)或(I-A-I-B-b-19”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-1’)或(I-A-I-B-c-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-2’)或(I-A-I-B-c-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-3’)或(I-A-I-B-c-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-4’)或(I-A-I-B-c-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-5’)或(I-A-I-B-c-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-6’)或(I-A-I-B-c-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-c-7’)或(I-A-I-B-c-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d-1’)或(I-A-I-B-d-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d-2’)或(I-A-I-B-d-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-d-3’)或(I-A-I-B-d-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-e-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-e-1’)或(I-A-I-B-e-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-e-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-e-2’)或(I-A-I-B-e-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-f-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-f-1’)或(I-A-I-B-f-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-g-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-g-1’)或(I-A-I-B-g-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-g-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-g-2’)或(I-A-I-B-g-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-h-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-h-1’)或(I-A-I-B-h-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-h-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-B-h-2’)或(I-A-I-B-h-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II-A)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II-B)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(A-B)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，Ra选自C1-C6烷基、H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
L1选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
环A选自C3-C10-环烷烃、芳烃、杂环、杂芳烃；
W是(CH2)w；
w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；
u是选自0和1的整数；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代；
R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II-A-a)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II-A-a-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II-A-h)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II-A-h-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-II-A-h-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中所有变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-C)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-C’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-C”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-C-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-C-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-C-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-D)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-D’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-D”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-E)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-E’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-E”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-F)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-F’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-F”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-G)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-G’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-G”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-M)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-M’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-M”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-e)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-e’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-e”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-f)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-f’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-f”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-g)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-g’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-g”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-h)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-h’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-h”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-i)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-j)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-k)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-k’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-k”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-H)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-H’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-H”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-M)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-M’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-M”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-d)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-d’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-d”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-e)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-e’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-e”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-f)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-f’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-f”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-g)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-g’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-g”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-h)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-h’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-h”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-i)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-j)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-i’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-i”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中t是0、1或2并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-k)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-k’)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-k”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-1’)或(II-A-I-A-a-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-2’)或(II-A-I-A-a-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-3’)或(I-A-I-A-a-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-4’)或(II-A-I-A-a-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-5’)或(II-A-I-A-a-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-6’)或(II-A-I-A-a-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-7’)或(II-A-I-A-a-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-8’)或(II-A-I-A-a-8”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-9’)或(II-A-I-A-a-9”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-a-10’)或(I-A-I-A-a-10”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-a-11)或(Z-II-A-I-A-a-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-a-12)或(Z-II-A-I-A-a-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-a-13)或(Z-II-A-I-A-a-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-a-14)或(Z-II-A-I-A-a-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-a-15)或(Z-II-A-I-A-a-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-a-16)或(Z-II-A-I-A-a-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-a-17)或(E-II-A-I-A-a-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-18’)或(II-A-I-A-a-18”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-19’)或(II-A-I-A-a-19”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-20)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-20’)或(II-A-I-A-a-20”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-21)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-21’)或(II-A-I-A-a-21”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-22)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-22’)或(II-A-I-A-a-22”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-23)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-23’)或(II-A-I-A-a-23”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-24)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-24’)、(II-A-I-A-a-24”)、(II-A-I-A-a-24’”)或(II-A-I-A-a-24””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-25)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-25’)、(II-A-I-A-a-25”)、(II-A-I-A-a-25’”)或(II-A-I-A-a-25””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-26)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-26’)、(II-A-I-A-a-26”)、(II-A-I-A-a-26’”)或(II-A-I-A-a-26””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-27)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-27’)、(II-A-I-A-a-27”)、(II-A-I-A-a-27’”)或(II-A-I-A-a-27””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-28)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-28’)、(II-A-I-A-a-28”)、(II-A-I-A-a-28’”)或(II-A-I-A-a-28””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-29)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-29’)、(II-A-I-A-a-29”)、(II-A-I-A-a-29’”)或(II-A-I-A-a-29””)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-1’)或(II-A-I-A-b-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-2’)或(II-A-I-A-b-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-3’)或(II-A-I-A-a-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-4’)或(II-A-I-A-b-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-5’)或(II-A-I-A-b-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-a-6’)或(II-A-I-A-a-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-7’)或(II-A-I-A-b-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-8’)或(II-A-I-A-b-8”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-I-A-I-A-b-9)或(Z-I-A-I-A-b-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-b-10)或(Z-II-A-I-A-b-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-b-11)或(Z-II-A-I-A-b-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-b-12)或(Z-II-A-I-A-b-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(E-II-A-I-A-b-13)或(Z-II-A-I-A-b-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-14’)或(II-A-I-A-b-14”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-15’)或(II-A-I-A-b-15”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-16’)或(II-A-I-A-b-16”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-17’)或(II-A-I-A-b-17”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-18’)或(II-A-I-A-b-18”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-b-19’)或(II-A-I-A-b-19”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-1’)或(II-A-I-A-c-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-2’)或(II-A-I-A-c-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-3’)或(II-A-I-A-c-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-4’)或(II-A-I-A-c-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-5’)或(II-A-I-A-c-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-6’)或(II-A-I-A-c-6”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-c-7’)或(II-A-I-A-c-7”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-1’)或(II-A-I-A-d-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物为式(II-A-I-A-d-2’)或(II-A-I-A-d-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-3’)或(II-A-I-A-d-3”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-4’)或(II-A-I-A-d-4”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-d-5’)或(II-A-I-A-d-5”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-e-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-e-1’)或(II-A-I-A-e-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-e-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-e-2’)或(II-A-I-A-e-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-f-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-f-1’)或(II-A-I-A-f-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、 同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-g-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-g-1’)或(II-A-I-A-g-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-g-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-g-2’)或(II-A-I-A-g-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-h-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(I-A-I-A-h-1’)或(I-A-I-A-h-1”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-h-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-h-2’)或(II-A-I-A-h-2”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-100)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-101)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-102)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-103)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-104)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-105)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-106)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-107)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-108)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体，其中i是选自0、1、2和3中的整数；j是选自1、2、3、4和5中的整数；并且所有其它变量均如本文所定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-109)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-110)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-A-111)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-2)：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-7)：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-20)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-21)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-22)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-23)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-a-24)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-8)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-9)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-10)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-11)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-12)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-13)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-14)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-15)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-16)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-17)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-18)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-b-19)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-4)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-5)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-6)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-c-7)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-d-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-d-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-d-3)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-e-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-e-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-f-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-g-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-g-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-h-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II-A-I-B-h-2)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物选自表3中描述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、同位素衍生物或互变异构体。
在一些实施方式中，所述化合物选自表3中描述的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物选自表3中描述的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物选自表3中描述的化合物的前药及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物选自表3中描述的化合物。
表3.式A化合物的某些示例
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表4中描述的任何酸和表3中描述的任一化合物的盐。
表4.与式(A)化合物形成盐的药学可接受的酸。
在一些实施方式中，所述化合物是乙酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是己二酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是抗坏血酸(L)与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是氢溴酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是盐酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是柠檬酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是谷氨酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是草酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是甲酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是硫酸与表3中描述的任一化合物的盐。
在一些方面，本公开提供了一种化合物，其为本文所公开的式的化合物中任一种的同位素衍生物(例如同位素标记的化合物)。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的同位素衍生物及其前药和药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的化合物的任一种前药的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的同位素衍生物。
应当理解的是，可以使用多种本领域公认的技术中的任何一种来制备所述同位素衍生物。例如，通常可以通过进行本文描述的方案和/或实施例中公开的程序，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备所述同位素衍生物。
在一些实施方式中，所述同位素衍生物是氘标记的化合物。
在一些实施方式中，所述同位素衍生物是本文公开的式的化合物中任一种的氘标记的化合物。
本文使用的术语“同位素衍生物”是指其中一个或多个原子被同位素富集或标记的化合物的衍生物。例如，与相应的式(A)化合物相比，式(A)化合物的同位素衍生物富集了一种或多种同位素或用一种或多种同位素标记。在一些实施方式中，所述同位素衍生物富集了或标记有选自下列中的一种或多种原子：2H、13C、14C、15N、18O、29Si、31P和34S。在一些实施方式中，所述同位素衍生物是氘标记的化合物(即，关于其一个或多个原子，富集了2H)。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的氘标记化合物及其前药和药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的氘标记化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的化合物的任意一种前药的氘标记化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物是表3中描述的任一化合物的氘标记化合物。
应当理解的是，所述氘标记的化合物包含氘原子，其氘丰度大幅大于氘的天然丰度0.015％。
在一些实施方式中，所述氘标记的化合物对于每个氘原子具有至少3500(在每个氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的氘富集因子。如本文所用，术语“氘富集因子”是指氘丰度与氘的天然丰度之间的比率。
应当理解的是，可以使用多种本领域认可的技术中的任何一种来制备所述氘标记的化合物。例如，通常可通过进行本文描述的方案和/或实施例中公开的程序，通过用氘标记的试剂替代非氘标记的试剂来制备所述氘标记的化合物。
含有前述氘原子的本公开化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本公开的范围内。此外，用氘(即2H)取代可以提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
在一些实施方式中，所述化合物是18F标记的化合物。
在一些实施方式中，所述化合物是123I标记了化合物、124I标记的化合物、125I标记的化合物、129I标记的化合物、131I标记的化合物、135I标记的化合物或其任何组合。
在一些实施方式中，所述化合物是33S标记的化合物、34S标记的化合物、35S标记的化合物、36S标记的化合物或其任意组合。
应当理解的是，18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和/或36S标记的化合物可以使用多种本领域认可的技术中的任何一种来制备。例如，氘标记的化合物通常可以通过进行本文所述的方案和/或实施例中公开的程序，通过用18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和/或36S标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。
含有前述18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和36S原子中一个或多个的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本公开的范围内。此外，用同位素取代(例如18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和/或36S)可以提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
为了避免疑问，应当理解的是，在本说明书中当基团被“本文描述”限定时，所述基团涵盖首次出现的且最广泛的定义以及该基团的每个和所有特定定义。
通常选择构成式(A)化合物的各种官能团和取代基，使得所述化合物的分子量不超过1000道尔顿。更通常地，所述化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于750、或小于700、或小于650道尔顿。更适宜地，所述分子量小于600，且例如为550道尔顿或更小。
本公开的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如本公开的化合物的酸加成盐，其具有足够的碱性，例如与例如无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬甲磺酸盐或马来酸。此外，足够酸性的本公开化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
应当理解的是，本文公开的任一式的化合物及其任何药学上可接受的盐包含所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、所有异构体形式的多晶型物。
如本文所用，术语“异构”是指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且作为彼此不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时是旋光异构体。含有等量的相反手性的单个对映体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“手性中心”是指与四个不同取代基键合的碳原子。
本文所用的术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映体或作为非对映体的混合物存在，非对映体的混合物称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基在空间中的排列。所考虑的手性中心所连接的取代基按照Cahn,Ingold和Prelog的序列规则排列。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误表511；Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
本文所用的术语“几何异构体”是指其存在归因于围绕双键或环烷基连接基(例如1,3-环丁基)的受阻旋转的非对映异构体。这些构型在名称上通过前缀顺式和反式或Z和E来区分，这指示了根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述基团位于分子中双键的同一侧或相对侧。
应当理解的是，本公开的化合物可以描述为不同的手性异构体或几何异构体。还应当理解的是，当化合物具有手性异构体或几何异构体形式时，所有异构体形式均旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构体形式，应当理解的是，并非所有异构体都具有相同水平的活性。
应当理解的是，本公开中讨论的结构和其它化合物包括其所有的阿托异构体(atropic isomer)。还应当理解的是，并非所有阿托异构体都可以具有相同水平的活性
如本文所用，术语“阿托异构体”是一种立体异构体，其中两种异构体的原子在空间上排列不同。阿托异构体的存在归因于大基团围绕中心键的旋转受阻而导致的受限旋转。这种阿托异构体通常作为混合物存在，然而，由于色谱技术的最新进展，在某些情况下已经可以分开两种阿托异构体的混合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是平衡存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一种。这种转化导致氢原子的正式迁移，并伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体以溶液中互变异构组的混合物形式存在。在可能发生互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于多个因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可相互转化的互变异构体的概念称为互变异构。在可能的各种类型的互变异构中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子同时发生移动。环链互变异构是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应而产生的，得到如葡萄糖所表现的环状(环形)形式。
应当理解的是，本公开的化合物可以被描述为不同的互变异构体。还应当理解的是，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。应当理解的是，某些互变异构体可能比其它互变异构体具有更高水平的活性。
具有相同分子式但原子键合性质或顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此为非重叠镜像的立体异构体被称为“对映体”。例如，当化合物具有不对称中心时，它与四个不同的基团键合，则可能有一对对映体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或者通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独对映体或其混合物形式存在。含有等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物的形式生产。除非另有说明，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映体及其混合物(外消旋或其它形式)。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见“Advanced OrganicChemistry”,第四版,J.March,John Wiley and Sons,New York,2001第4章中的讨论)，例如通过光学活性起始材料的合成或通过外消旋形式的拆分。本公开的一些化合物可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应当理解的是，本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本公开还涵盖包含一种或多种同位素取代的本文所定义的本公开的化合物。
应当理解的是，本文描述的任何式的化合物包括化合物本身，以及如果适用的话，它们的盐和它们的溶剂化物。例如，可以在阴离子和本文公开的取代的化合物上的带正电基团(例如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适合形成药学上可接受的盐的阴离子。同样地，也可以在阳离子和本文公开的取代的化合物上的带负电基团(例如羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，例如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文公开的取代的化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
应当理解的是，本公开的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或未水合(无水)形式存在，或者作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性示例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性示例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加合形式。一些化合物倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一个或多个水分子与物质的一个分子结合形成的，其中水保持其分子状态，为H2O。
本文所用的术语“类似物”是指结构上与另一种类似但组成略有不同的化合物(如用不同元素的原子替换一个原子或存在特定官能团，或用另一个官能团替换一个官能团)。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或相当，但在结构或来源上不相似或相当的化合物。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同核心结构并且被本文所述的各种基团取代的化合物。
如本文所用，术语“生物电子等排体”是指由一个原子或一组原子与另一大致相似的原子或一组原子交换而产生的化合物。生物电子等排替换的目的是创造一种与母体化合物具有相似生物学特性的新化合物。生物电子等排替换可以是基于物理化学或拓扑学的。羧酸生物电子等排体的示例包括但不限于酰基磺酰胺、四唑、磺酸盐和膦酸盐。参见，例如Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。
还应当理解的是，本文公开的任一式的某些化合物可以溶剂化以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。合适的药学上可接受的溶剂化物是例如水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。应当理解的是，本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有此类溶剂化形式。
还应当理解的是，本文所公开的任一式的某些化合物可以表现出多晶型，并且本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有此类形式或其混合物。众所周知，可以使用常规技术来分析晶体材料，例如X射线粉末衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱、近红外(NIR)光谱、溶液和/或固态核磁共振波谱。可以通过卡尔费休分析来确定这种结晶材料的水含量。
本文公开的任一式的化合物可以多种不同的互变异构形式存在，并且对式(A)化合物的提及包括所有此类形式。为了避免疑问，当化合物可以以多种互变异构形式之一存在时，并且仅具体描述或显示了一种，所有其它形式仍然被式(A)包括。互变异构形式的示例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，例如如下互变异构对所示：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫代酮/烯硫醇和硝基/酸-硝基。
含有胺官能团的本文公开的任一式的化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式(A)化合物还包括N-氧化物。当化合物含有多个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体示例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如Jerry March著的Advanced Organic Chemistry,第四版,WileyInterscience，页数。更具体地，可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序制备N-氧化物，其中例如在惰性溶剂如二氯甲烷中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应。
本文所公开的任一式的化合物可以以前药的形式给药，所述前药在人体或动物体内分解以释放本公开的化合物。前药可用于改变本公开化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物含有可连接性质修饰基团的合适基团或取代基时，可形成前药。前药的示例包括在本文公开的任一式中的酯或酰胺基团处含有体内可裂解的烷基或酰基取代基的衍生物。
因此，本公开包括当通过有机合成可获得时并且当通过其前药裂解在人体或动物体内可获得时，如上文所定义的本文公开的任一式的那些化合物。因此，本公开包括通过有机合成方法产生的本文公开的任一式的那些化合物，以及通过前体化合物的代谢在人体或动物体内产生的此类化合物，即本文公开的任一式的化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
本文公开的任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断适合于给药于人体或动物体而没有不希望的药理学活性并且没有过度毒性的前药。例如，在以下文献中已经描述了各种形式的前药：a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder等人编(Academic Press,1985)；b)Design of Pro-drugs,H.Bundgaard编(Elsevier,1985)；c)ATextbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，H.Bundgaard著的第5章“Design and Application of Pro-drugs”，p.113-191(1991)；d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as NovelDelivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14；以及h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
具有羟基的本文公开的任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的本文所公开的任一式的化合物的体内可裂解的酯或醚是例如药学上可接受的酯或醚，其在人体或动物体内裂解以产生母体羟基化合物。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。羟基的进一步合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-C10烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)、C1-C10烷氧基羰基(如乙氧基羰基、N,N-(C1-C6烷基)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基)。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的示例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的本文所公开的任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺形成的酰胺，所述胺为如氨、C1-4烷基胺如甲胺、(C1-C4烷基)2胺如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺、C1-C4烷氧基-C2-C4烷基胺例如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-C4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯。
具有氨基的本文公开的任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-C10烷酰基形成的酰胺，所述C1-C10烷酰基为例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的示例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。
可以部分地通过给药本文公开的任一式的化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥本文公开的任一式的化合物的体内作用。如上文所述，还可以通过前体化合物(前药)的代谢来发挥本文公开的任一式的化合物的体内作用。
合成所述化合物的方法
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学方法。下面给出的方案中描述了合适的合成路线。
可以由以下合成方案所部分阐述的有机合成领域中公知的方法来制备式(A)的化合物。在下面描述的方案中，完全可以理解的是，根据一般原理或化学，必要时使用了用于敏感基团或反应基团的保护基团。保护基团根据有机合成的标准方法进行操作(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,Wiley,New York 1999)。使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的方便阶段除去这些基团。如果式(A)化合物中存在立构中心，本领域技术人员将认识到选择过程以及反应条件和顺序。因此，本发明包括两种可能的立体异构体(除非在合成中具体说明)，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括单独的对映体和/或非对映异构体。当期望化合物为单一对映体或非对映异构体时，其可以通过立体有择合成或通过最终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法来实现。参见，例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander著的“Stereochemistry ofOrganic Compounds”(Wiley-lnterscience,1994)。
本文描述的化合物可以由市售起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
可以通过有机合成领域技术人员熟知的多种方法来制备本发明的化合物。举例来说，如本领域技术人员所理解的，可以使用以下描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或其变型来合成本发明的化合物。合适的方法包括但不限于下文描述的那些方法。本发明的化合物可以通过遵循一般程序中概述的步骤来合成，其包含组装中间体或化合物的不同顺序。起始材料可以是商购的或通过报道文献中或如下所示的已知程序制备。
一般程序
一般而言，可以使用方案1呈现的任何反应来制备式(A)的化合物：方案1
烯烃复分解
取代反应
还原胺化
所有试剂可以是市售化合物本身或由市售试剂合成的产物。为了制备，这些试剂可用于一步或多步合成程序，包括但不限于本文制备部分中描述的程序。
一般而言，可以使用方案2呈现的任何反应来制备式(I)的化合物：方案2
烯烃复分解
取代反应
还原胺化
一般而言，可以使用方案3呈现的任何反应来制备式(II)的化合物：方案3
烯烃复分解
取代反应
还原胺化
一般程序A.1
在更具体的方面，可以使用方案4呈现的反应序列来制备式(I)的化合物：
方案4
其中，L2a和L2b各自独立地是L2的部分-原子团或键。
所有试剂可以是市售化合物本身或由市售试剂合成的产物。为了制备，这些试剂可用于一步或多步合成程序，包括但不限于本文制备部分中描述的程序。
一般程序A.2
在另一个更具体的方面，可以使用方案5呈现的反应顺序来制备式(I)的化合物：
方案5
其中i是选自0、1、2中的整数；j是选自0、1、2中的整数；Q选自CH2、NH、O、S、S(O)、S(O)2并且所有其它变量均如本文所定义。
具体制备例
在具体的非限制性方法中，可以使用方案6呈现的反应顺序来制备式(I)的化合物：
方案6
所有试剂可以是市售化合物本身或由市售试剂合成的产物。为了制备，这些试剂可用于一步或多步合成程序，包括但不限于本文制备部分中描述的程序。
对于本领域专家应该显而易见的是，根据上述程序获得的任何式(A)化合物都可以是用于进一步转化和修饰的对象，这将导致获得其它式(A)化合物。
对于本领域专家应该显而易见的是，根据上述程序获得的任何式(I)化合物都可以是用于进一步转化和修饰的对象，这将导致获得其它式(I)化合物。
对于本领域专家应该显而易见的是，根据上述程序获得的任何式(II)化合物都可以是用于进一步转化和修饰的对象，这将导致获得其它式(II)化合物。
生物测定
一旦产生通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物，就可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定化合物是否具有生物活性。例如，分子可以通过常规测定来表征，包括但不限于下文描述的那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用于加速使用此类测定的分析。因此，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文描述的分子的活性。例如，Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和美国专利第5,763,263号中描述了用于进行高通量筛选的一般方法。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下文描述的那些。
各种体外或体内生物测定可适合于检测本公开的化合物的作用。这些体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变化测定、报告基因测定、体外细胞活力测定和本文描述的测定。
药物组合物
在一些方面，本公开提供了一种包含本公开的化合物作为活性成分的药物组合物。在一些实施方式中，本公开提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述各式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，本公开提供了一种包含至少一种选自表3的化合物的药物组合物。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料的物质。在粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分之外，固体形式制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体配方也适合口服给药，包括液体配方，包括乳液、糖浆、酏剂、水溶液、水悬浮液。这些包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以制备成溶液，例如丙二醇水溶液，或者可以含有乳化剂，诸如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性组分与粘性材料分散在水中来制备水悬浮液，所述粘性材料例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且可以以单位剂量形式存在于添加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的示例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配方剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干而获得，以在使用前与合适的载体(例如无菌、无热原水)重构。
本公开的化合物可以配制成用于口服给药的形式，例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放配方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳液。本公开的化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌内或经皮(例如贴剂)给药，所有均使用制药领域普通技术人员熟知的形式。
本公开的配方可以是包含水性载体的水溶液的形式。水性载体组分可包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物中的那些。
可以使用任何合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的示例包括环糊精，诸如选自下列的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、无规甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵)丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、无规甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。
可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的示例包括选自乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物中的螯合剂。
可以使用任何合适的防腐剂。防腐剂的示例包括选自下列的那些：季铵盐，例如苯甲烃铵卤化物(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基双胍和对羟基苯甲酸丁酯和山梨酸以及它们的混合物。
在一些实施方式中，防腐剂的示例包括选自下列的那些：季铵盐，例如苯甲烃铵卤化物(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苄基溴、硝酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基双胍和对羟基苯甲酸丁酯和山梨酸及其混合物。
水性载体还可包括张度剂以调节张度(渗透压)。所述张度剂可以选自二醇(诸如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。在一些实施方式中，张度剂选自二醇(诸如丙二醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。
水性载体还可以含有粘度剂/助悬剂。合适的粘度剂/助悬剂包括选自下列的那些：纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(诸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和交联丙烯酸聚合物(卡波姆)，诸如丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的聚合物(卡波姆(Carbopol)-例如卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆971、卡波姆974和卡波姆974P)及其混合物。
为了将配方调节至可接受的pH(通常约5.0至约9.0，更优选约5.5至约8.5，特别是约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2至约7.7、约7.1至约7.9或约7.5至约8.0的pH范围)，配方可含有pH调节剂。pH调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸及其混合物，并且优选氢氧化钠和/或盐酸。添加这些酸性和/或碱性pH调节剂以将配方调节至目标可接受的pH范围。因此，可能不必同时使用酸和碱-取决于配方，添加酸或碱之一可能足以使混合物达到所需的pH范围。
水性载体还可以含有缓冲剂以稳定pH。当使用时，缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(例如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(例如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸以及它们的混合物。
所述配方还可以包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自下列的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚的聚合物(泰洛沙泊(Tyloxapol))、聚氧基40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯以及它们的混合物。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可以使用用作漱口剂的流体载体来制备，其中将流体载体中的化合物口服施用和漱口并咳出或吞咽。药学相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味料。
根据本公开的进一步方面，提供了一种药物组合物，其包含如上文所定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可以进一步包含一种或多种附加药物活性剂。
本公开的组合物可以是适合于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适合于局部使用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮液)、适合于通过吸入给药的形式(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)、适合于通过吹入给药的形式(例如作为细碎粉末)或适合于肠胃外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
可以通过常规程序使用本领域熟知的常规药用赋形剂来获得本公开的组合物。因此，旨在用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于疗法中的本公开化合物的治疗有效量是足以治疗或预防本文提及的EGFR相关病情、减缓其进展和/或减轻与该病情相关的症状的量。
用于疗法中的本公开化合物的治疗有效量是足以治疗本文提及的EGFR相关病情、减缓其进展和/或减轻与该病情相关的症状的量。
根据众所周知的医学原理，式(A)化合物用于治疗或预防目的的剂量大小自然可根据病情的性质和严重程度、动物或受试者的年龄和性别以及给药途径而变化。
使用方法
在一些方面，本公开提供了一种抑制EGFR的方法(例如体外或体内)，包括使细胞与治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗本文公开的疾病或病症的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些实施方式中，所述疾病或病症与EGFR相关。在一些实施方式中，所述疾病或病症是涉及EGFR的疾病或病症。
本发明的化合物还可用于治疗与EGFR相关的疾病。例如，可根据本发明的方法治疗的疾病或病情包括肺癌；肺癌易感性3(LNCR3)；肺鳞状细胞癌；胶质肉瘤；脑干胶质瘤；腺癌；结直肠癌；胶质母细胞瘤；乳腺癌；鳞状细胞癌；肺小细胞癌；肺鳞状细胞癌；新生儿炎症性皮肤和肠道疾病2；胃癌；前列腺癌；头颈部鳞状细胞癌；胰腺癌；脑癌；卵巢癌；食管癌；巨细胞胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；肺良性肿瘤；神经胶质瘤；疹病；子宫内膜癌；腺样囊性癌；膀胱癌；Cowden综合症1；细支气管肺泡腺癌；少突胶质细胞瘤；肝细胞癌；肺非鳞状非小细胞癌；高级别神经胶质瘤；神经胶质肿瘤；喉部鳞状细胞癌；非乳头状肾细胞癌；慢性肾脏病；鼻咽癌；口腔鳞状细胞癌；肺部疾病；间质性肺部疾病；腺鳞状肺癌；胆管癌；家族性脑膜瘤；小细胞癌；肿瘤易感综合征；胰腺腺癌；腹泻；乳腺导管癌。
在一些实施方式中，所述疾病或病症是肺癌。
在一些方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防肺癌的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗肺癌的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种用于在抑制EGFR中使用(例如体外或体内)的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于在治疗本文公开的疾病或病症中使用的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于在有需要的受试者中治疗或预防肺癌的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了一种用于在有需要的受试者中治疗肺癌的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制EGFR(例如体外或体内)的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗本文公开的疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在有需要的受试者中治疗或预防肺癌的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在有需要的受试者中治疗肺癌的药物的用途。
本公开提供了充当EGFR的抑制剂的化合物(例如在体外或体内)。因此，本公开提供了一种体外或体内抑制EGFR的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方式中，所述EGFR的抑制剂是本公开的化合物。
可以根据本领域中描述的并且在当前常识中发现的阐明确定化合物有效性的标准实践，通过行业接受的测定/疾病模型来确定本公开的化合物的有效性。
本公开还提供了一种治疗需要这种治疗的受试者中涉及EGFR的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或药物组合物。
在一些实施方式中，受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，受试者是人类。
给药途径
本公开的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的给药途径给药于受试者，无论是全身/外周给药途径还是局部给药途径(即在期望作用的位点)。
给药途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；经颊；舌下含服；透皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过鼻喷雾剂)；眼部(例如通过滴眼剂)；肺部(例如通过使用例如通过气雾剂，例如通过嘴或鼻子进行吸入或吹入疗法)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过子宫托)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌内植入贮库或储库。
实施例
化合物制备的一般合成程序和实施例
所有试剂均是市售的并且无需进一步纯化即使用。收率是指纯化的和光谱纯的化合物。使用Merck TLC铝板硅胶60F254板进行薄层色谱(TLC)并且通过UV光下的荧光猝灭进行可视化。使用购自Fuji Silysia Chemicals的硅胶(Chromatorex，MB70-40/75，40-75μm)进行快速色谱。在400MHz下运行的Varian-400MR上记录1H的NMR谱。化学位移以ppm为单位报告，以溶剂共振作为内标。数据报告如下：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双重的双重峰；耦合常数单位为Hz；积分。在Waters e2695分离模块/2998PDA检测器HPLC系统上记录纯度(柱：XBridge Cl8，5μm，4.6mm(ID)x150mm(L)，洗脱液：流动相A和B的混合物，流动相A：100％乙腈；流动相B：含0.1％甲酸和10mM NH4OAC的纯水，流速：0.5mL/min。检测：UV，254nm)。
以下实施例和本文其它地方使用的缩写是：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
ATP 三磷酸腺苷
anh. 无水
aq. 水性
br. 宽峰
BSA 牛血清白蛋白
BSTFA N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺
d 双重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMS 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EGFR 表皮生长因子受体
eq 当量
FBS 胎牛血清
g 气体
h 小时
HPLC 高压(或高效)液相色谱
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱
m 多重峰
M 摩尔
MHz 兆赫
min 分钟
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PTSA 对-甲苯磺酸
rhEGF 重组人表皮生长因子
q 四重峰
rt 室温
s 单峰
s 固体
sat. 饱和的
t 温度、三重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TRIS 2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇
构建嵌段的合成
合成3-烯丙基-4-[[3-(2-烯丙氧基乙氧基)-4-吡啶基]甲基氨基]-5-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]-6-氧基-2,3-二氢吡啶-l-羧酸叔丁酯(P3)
制备1.5-烯丙基-2,4-二氧基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(P1)。
根据WO2021/198020中描述的程序合成了中间体P1。
制备2.3-烯丙基-5-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]-4-羟基-6-氧基-2,3-二氢吡啶-l-羧酸叔丁酯(P2)。
根据WO2021/198020中描述的程序合成了中间体P2。
制备3.3-烯丙基-4-[[3-(2-烯丙氧基乙氧基)-4-吡啶基]甲基氨基]-5-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]-6-氧基-2,3-二氢吡啶-l-羧酸叔丁酯(P3)。
在0℃下，向5-烯丙基-3-(3-氟-2-甲氧基苯基硫代氨基甲酰基)-4-羟基-2-氧基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P2，4.75g，7 58mmol，1.0当量)和[3-[[3-(2-烯丙氧基乙氧基)苯基]甲氧基]-4-吡啶基]甲胺(2.37g，11.4mmol，1.5当量)在干燥乙腈(41mL)中的溶液中，逐滴加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，6.04mL，22.8mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用水处理，并用DCM萃取3次。用Na2SO4(s)干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(正己烷:EtOAc＝2:1至1:1)纯化，得到棕色泡沫状5-烯丙基-4-((3-(2-(烯丙氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲基氨基)-3-(3-氟-2-甲氧基苯基硫代氨基甲酰基)-2-氧基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(P3)(1.93g，34％)。
合成7-烯丙基-2-[3-(2-烯丙氧基乙氧基)-4-吡啶基]-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P5)
制备4.7-烯丙基-2-[3-(2-烯丙氧基乙氧基)-4-吡啶基]-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-4-氧基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P4)。在0℃下，向P3(1.63g，2.60mmol，1.0当量)在甲醇(37mL)的溶液中，逐滴加入TFA(0.20mL，2.60mmol，1.0当量)和30％w/w过氧化氢(0.53mL，5.2mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取3次。用Na2SO4(s)干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物通过C-18反相柱色谱纯化(流动相A：水(含有0.1％ NH4HCO3)，流动相B：甲醇，UV：214和254nm，流速：60mL/min，梯度：3-100％(％B))，得到黄色泡沫状7-烯丙基-2-(3-(2-(烯丙氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-(3-氟-2-甲氧基苯基氨基)-4-氧基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(P4)(909mg,59％收率)。
制备5.7-烯丙基-2-[3-(2-烯丙氧基乙氧基)-4-吡啶基]-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P5)。
向粗制P4(419mg，0.707mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的溶液中，逐滴加入TFA(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用饱和碳酸氢钠水溶液处理溶液直至pH＝7并用DCM萃取3次。用Na2SO4(s)干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残余物通过C-18反相柱色谱纯化(流动相A：水(含0.1％ NH4HCO3)，流动相B：甲醇，UV：214和254nm，流速：35mL/min，梯度：3-100％(％B))，得到黄色泡沫状7-烯丙基-2-(3-(2-(烯丙氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-(3-氟-2-甲氧基苯基氨基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(P5)(213mg，61％收率)。
合成[3-[(3-烯丙氧基苯基)甲氧基]-4-吡啶基]甲胺(P10)
制备6.3-烯丙氧基苯甲醛(P6)。
向3-羟基苯甲醛(17g,0.14mol,1当量)在MeCN(V＝150mL)中的混合物中添加K2CO3(39g，0.28mol，2当量)，并将混合物在室温下搅拌5min。添加3-溴丙-1-烯(18.5g，0.153mol，1.1当量)并将混合物在70℃下搅拌17h。TLC(CHCl3:MeOH＝19:1)。将反应混合物旋转蒸发至干，将EtOAc(100mL)和水(200mL)加入到残余物中并将混合物在室温下搅拌5min。分离有机层，并用EtOAc(2x100 mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发,得到22g，97％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:9.97(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),6.13-5.98(m,1H),5.41(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.28(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.69-4.61(m,2H)。
制备7.(3-烯丙氧基苯基)甲醇(P7)。
向3-(烯丙氧基)苯甲醛(P6，22g，0.14mol，1当量)在MeOH(220mL)的溶液中(水浴，室温)，分批添加NaBH4(5.1g，0.13mol，1当量)并将所得混合物在室温下搅拌10min。TLC(CHCl3:MeOH＝19:1)。将混合物旋转蒸发，将饱和NaHCO3溶液(150mL)添加到残余物中并用EtOAc萃取产物(3x100 mL)。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发至干，得到P7(21.9g，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.12-5.96(m,1H),5.44-5.34(m,1H),5.29-5.21(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.58-4.51(m,2H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H)。
制备8.3-[(3-烯丙氧基苯基)甲氧基]吡啶-4-甲腈(P8)。
在-10-0℃下，向NaH(60％在油中，3.03g，75.8mmol，1.5当量)在DMF(200mL)中的悬浮液中，逐滴加入[3-(烯丙氧基)苯基]甲醇(P7，9.13g，55.6mmol，1.1当量)在DMF(15mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min。在室温下将在DMF(30mL)中的3-氯异烟腈(7g，50.5mmol，1当量)添加至反应混合物中并在室温下继续搅拌17h。TLC(己烷:EtOAc＝2:1)。加入饱和NH4Cl溶液(10mL)并将混合物旋转蒸发至干。将残余物悬浮于水(200mL)和EtOAc(100mL)混合物中，用EtOAc萃取(3x100 mL)。用水(40mL)、盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发至干。通过柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝4:1-2:1-1:1)纯化产物，得到P8(9.1g，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:8.76(s,1H),8.38(d,J＝6.5Hz,1H),7.79(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.00(m,2H),6.95(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.12-5.96(m,1H),5.46-5.33(m,3H),5.25(d,J＝10.5Hz,1H),4.58(d,J＝5.2Hz,2H)。
制备9.N-[[3-[(3-烯丙氧基苯基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(P9)。
向LAH(3.72g，98.1mmol，3当量)在THF(800mL)中的悬浮液(水浴，室温)中逐滴加入3-{[3-(烯丙氧基)苄基]氧基}异烟腈溶液(P8，8.7g，32.7mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌17h。TLC(CHCl3:MeOH:NH4OH(25％水溶液)＝100:10:1)。反应混合物中逐滴加入水(3.7mL)(冰水浴)，然后小心添加NaOH水溶液(1.2g在3.7mL水中)。然后将反应混合物在室温下搅拌15min。过滤固体并用THF(2x)洗涤。将滤液旋转蒸发至干。将残余物溶解在DCM(100mL)和Et3N(5g，48.9mmol，1.5当量)中，并且加入Boc2O(7.1g，32.6mmol，1当量)在DCM(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h并旋转蒸发至干。TLC(CHCl3:MeOH＝19:1)。产物通过柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝3:1-2:1-1:1-0:1)纯化，得到4.7g，39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:8.32(s,1H),8.18(d,J＝4.7Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),7.15(d,J＝4.6Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.92(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.11-5.97(m,1H),5.43-5.35(m,1H),5.28-5.21(m,3H),4.58(d,J＝5.2Hz,2H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H)。
制备10.[3-[(3-烯丙氧基苯基)甲氧基]-4-吡啶基]甲胺(P10)。
在0℃下，向[(3-{[3-(烯丙氧基)苄基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P9，2.2g，5.8mmol，1当量)在DCM(33mL)中的溶液中，添加CF3COOH(13mL)。将混合物在室温下搅拌20min，并旋转蒸发至干。TLC(CHCl3:MeOH:NH4OH(25％水溶液)＝100:10:1)。残余物用DCM(50mL)和饱和NaHCO3水溶液处理，用DCM萃取(3x50 mL)。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发至干，得到1.5g(91％)的P10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:8.29(s,1H),8.23-8.14(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.37-7.26(m,1H),7.11-7.00(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.12-5.98(m,1H),5.39(d,J＝17.2Hz,1H),5.31-5.17(m,3H),4.65-4.54(m,2H),3.75(s,2H),1.93(br.s.2H)。
合成7-烯丙基-2-[3-[(3-烯丙氧基苯基)甲氧基]-4-吡啶基]-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P12)
制备11.3-烯丙基-4-{[(3-{[3-(烯丙氧基)苄基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P11)。
在0℃下，将BSTFA(2.5g，9.6mmol，3当量)滴加至5-烯丙基-3-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-2,4-二氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(P2，1.4g，3.2mmol，1.0当量)和[(3-{[3-(烯丙氧基)苄基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺(P10，1g，3.8mmol，1.2当量)在甲苯(14mL)中的溶液中，并在80℃下在氩气下将反应混合物搅拌48h。TLC(100％ EtOAc)。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液与EtOAc的混合物中。用EtOAc(2x60 mL)萃取产物。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发至干。通过柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝2:1-1:1)纯化产物，得到P11(440mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.63(s,1H),13.49(s,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J＝4.5Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.43(d,J＝4.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.95-6.89(m,1H),6.07-5.97(m,1H),5.83-5.70(m,1H),5.41-5.33(m,1H),5.29-5.20(m,3H),5.11(d,J＝10.1Hz,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.85-4.67(m,2H),4.61-4.41(m,3H),3.78(d,J＝14.8Hz,4H),3.20-3.11(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.46(s,9H)。
制备12.7-烯丙基-2-(3-{[3-(烯丙氧基)苄基]氧基}吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P12)。向3-烯丙基-4-{[(3-{[3-(烯丙氧基)苄基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P11，440mg，0.639mmol，1当量)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入TFA(72.5mg，0.636mol，0.996当量)、2-叔丁基苯酚(96mg，0.639mmol，1当量)和过氧化氢(117.4mg，37％，1.28mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌5min，然后在CEM MW系统中在100℃下加热30min。TLC(100％ EtOAc)。用饱和亚硫酸氢钠溶液和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物并用EtOAc(3x60 mL)萃取。干燥有机层并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝2:1-1:1-1:2-0:1)纯化产物，得到P12(140mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.95(s,1H),11.12(s,1H),8.42(s,1H),8.08-8.00(m,1H),7.42(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.11-7.00(m,3H),6.94-6.88(m,1H),6.60-6.52(m,1H),6.48-6.39(m,1H),6.06-5.94(m,2H),5.90-5.75(m,1H),5.39-5.20(m,4H),5.14-5.05(m,2H),4.55-4.48(m,2H),3.82(s,3H),3.49-3.41(m,1H),3.20-3.12(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.37-2.19(m,1H)。
合成7-烯丙基-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(1-己-5-烯酰基哌啶-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P16)
制备13.3-烯丙基-4-{[(3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P13)。
在0℃下，向5-烯丙基-3-(3-氟-2-甲氧基苯基硫代氨基甲酰基)-4-羟基-2-氧基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯P2(1.0g，2.3mmol，1.0当量)、3-({[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.88g，2.7mmol，1.2当量)和分子筛(1g)在干燥ACN(10mL)的混合物中，逐滴加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，1.8mL，6.9mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。过滤除去固体，浓缩溶液，用水处理，用DCM萃取三次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:EtOAc 0→50％)纯化残余物，得到黄色油状的P13(1.47g，87％)。LCMS(ESI+)m/z：740[M+H]+。
制备14.7-烯丙基-2-(3-{[l-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P14)。
在0℃下，向P13(1.47g，1.98mmol，1.0当量)在甲醇(40mL)中的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.15mL，1.98mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.38mL，3.97mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状的P14(900mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.95(s,1H),11.44(s,1H),8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.28(t,J＝5.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(s,1H),6.47-6.34(m,1H),6.03(t,J＝8.0Hz,1H),5.84(d,J＝6.9Hz,1H),5.18-5.00(m,2H),3.96-3.92(m,5H),3.85(s,3H),3.76(d,J＝19.2Hz,2H),3.17(s,1H),2.90-2.63(m,2H),2.56(s,1H),2.28(s,1H),1.79(s,1H),1.61(s,1H),1.46-1.39(m,9H),1.34(s,13H)。LCMS(ESI+)m/z:706[M+H]+。
制备15.7-烯丙基-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P15)。
向P14(900mg，1.27mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(4.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7，并用DCM萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色固体状的P15(500mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.36-11.32(m,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝4.1Hz,2H),8.28(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(d,J＝3.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.65-6.61(m,1H),6.58-6.46(m,1H),5.98-5.75(m,2H),5.21-5.08(m,3H),4.18-3.98(m,3H),3.50-3.41(m,1H),3.26-3.22(m,4H),2.84-2.65(m,2H),2.57-2.53(m,1H),2.34(s,2H),1.85-1.82(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.42-1.19(m,1H)。MS(ESI+)m/z:506[M+H]+。
制备16.7-烯丙基-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(1-己-5-烯酰基哌啶-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P16)。
向P15(150mg，0.3mmol，1当量)、DIPEA(0.08mL，0.45mmol，1.5当量)、己-5-烯酸(37mg，0.33mmol，1.1当量)、HOBt(40mg，0.3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加EDAC(75mg，0.39mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物用水处理并用DCM萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc:MeOH 0→10％)纯化残余物，得到黄色油状的P16(125mg，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.94(s,1H),11.15(d,J＝9.7Hz,2H),8.39(d,J＝7.0Hz,2H),8.09(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.9Hz,1H),7.47(d,J＝11.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.33-7.19(m,2H),7.05(s,2H),6.66-6.52(m,2H),6.47-6.35(m,2H),6.04-5.93(m,2H),5.78-5.75(m,4H),5.17-5.03(m,4H),4.93-4.88(m,4H),4.21-3.91(m,7H),3.85(t,J＝13.9Hz,7H),3.57(s,1H),3.48-3.44(m,2H),3.23-2.94(m,6H),2.41-2.21(m,5H),2.21-2.08(m,2H),2.02-1.98(m,4H),1.89-1.77(m,4H),1.72-1.52(m,5H),1.50-1.39(m,4H),1.30-1.23(m,3H)。MS(ESI+)m/z:602[M+H]+。合成19-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-6,7,8,9,12,12a,13,14-八氢-16,18-甲烯二吡啶并[3,4-i:4',3'-m][l,4,11]氧杂二氮杂环十四碳烯-15(17H)-酮(P21)
制备17.3-烯丙基-4-{[(3-{2-[烯丙基(甲基)氨基]乙氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P17)。
在0℃下，向P2(1.0g，2.3mmol，1.0当量)、N-(2-{[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(0.6g，2.7mmol，1.2当量)和分子筛(1g)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中，逐滴添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，1.8mL，6.9mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。过滤除去固体，浓缩溶液，用水处理，并且用DCM萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→10％)纯化残余物，得到黄色油状的P17(1.1g，75％收率)。LCMS(ESI+)m/z640[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO),δ:13.59(s,1H),13.37(s,1H),8.42(s,1H),8.24(d,J＝4.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.22-6.99(m,2H),5.96-5.70(m,2H),5.22-4.99(m,4H),4.71(s,2H),4.26(d,J＝3.6Hz,2H),3.92-3.74(m,4H),3.46(d,J＝12.4Hz,1H),3.17(s,1H),3.05(d,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.38-2.12(m，，5H),1.46(s,9H)。
制备18.7-烯丙基-2-(3-{2-[烯丙基(甲基)氨基]乙氧基}吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P18)。
在0℃下，向P17(1.1g，1.7mmol，1.0当量)在甲醇(40mL)中的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.13mL，1.7mol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.33mL，3.44mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:EtOAc 0→100，EtOAc:MeOH 0→10％)纯化残余物，得到黄色泡沫状的P18(500mg，48％)。LCMS(ESI+)m/z 606[M+H]+。
制备19.19-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-15-氧基-7,8,9,12,12a,13,15,17-八氢-16,18-甲烯二吡啶并[3,4-i:4',3'-m][1,4,11]氧杂二氮杂环十四碳烯-14(6H)-羧酸叔丁酯(P19)。
向P18(150mg，0.25mmol，1.0当量)和Ti(iOPr)(14mg，0.05mmol，0.2当量)在甲苯(1.0mL)中的溶中，添加Grubbs(5mg)。将反应混合物回流3h，真空浓缩。蒸发后的残余物通过硅胶柱色谱(EtOAc:MeOH 0→10％)纯化，得到P19。LCMS(ESI+)m/z 578[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:10.54(s,8H),8.29(s,7H),8.01(s,8H),7.55(s,7H),7.46(s,7H),6.42-6.65(m,2H),6.09-5.87(m,3H),4.17-4.38(m,3H),4.12(s,3H),3.66-3.36(m,5H),3.24-3.08(m,2H),3.09-2.90(m,1H),2.78-2.63(m,1H),2.57-2.35(m,5H),1.55(s,9H)。
制备20.19-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-6,7,8,9,12,12a,13,14-八氢-16,18-甲烯二吡啶并[3,4-i:4',3'-m][1,4,11]氧杂二氮杂环十四碳烯-15(17H)-酮(P20)。
向P19(100mg，0.17mmol，1.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7，并用DCM萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到橙色固体状的P20(80mg，97％)。LCMS(ESI+)m/z 478[M+H]+。
合成13-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-14,15,16,17-四氢-11H-3-氧杂-1(2,7)-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(4,3)-吡啶环辛烷-6-烯-14-酮(P26)
制备21.3-(丁-3-烯-1-基氧基)异烟腈(P21)。
在0℃下，向丁-3-烯-1-醇(3.1g，43mmol)在THF(140mL)中的溶液中添加NaH(1.7g，42mmol)，并在0℃下搅拌30min。在0℃下，向该溶液中加入3-氯吡啶-4-甲腈(5.0g，36mmol)并将反应在室温下搅拌4h。用NH4Cl(aq)处理混合物并用EtOAc萃取。用Na2SO4(s)干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(0-50％ EtOAc在正己烷中)纯化粗品，得到黄色固体状的P21(5.1g，81％)。C10H10N2O的计算的LCMS(ESI)m/z为174.08；检测值为174.9[M+H]+。
制备22.(3-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲胺(P22)。
在0℃下，向P21(5.1g，3.44mmol)在THF(60mL)中的溶液中，添加LAH(1M在THF中，32mL，32mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。用NaOH(aq)处理溶液。过滤混合物并用EtOAc洗涤。浓缩滤液。通过C18柱色谱(0-100％甲醇在H2O中)纯化粗品，得到黄色油状的P22(3.0g，58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ:8.20(s,1H),8.14(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),6.03-5.87(m,1H),5.25-5.15(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,Hz,2H),2.65-2.54(m,2H)；C10H14N2O的计算的LCMS(ESI)m/z为178.11；检测值为179.0[M+H]+。
制备23.3-烯丙基-4-(((3-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基)-5-((3-氟-2-甲氧基苯基))硫代氨基甲酰基)-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P23)。
向P2(1.50g，3.44mmol)在无水乙腈(11mL)的溶液中，添加P22(919mg，5.15mmol)和N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，2.7mL，10mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。浓缩溶液以除去溶剂。通过硅胶柱色谱(0-10％甲醇在DCM中)纯化粗品，得到黄色固体状的P23(2.0g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:13.72(br.s,1H),8.26(s,1H),8.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.03-6.94(m,2H),5.92-5.80(m,1H),5.80-5.68(m,1H),5.22-5.07(m,4H),4.67-4.50(m,2H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),4.07-4.04(m,1H),3.94(s,3H),3.38-3.36(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.49-2.38(m,1H),2.35-2.23(m,1H),1.51(s,9H)；C31H37FN4O5S的计算的LCMS(ESI)m/z为596.25；检测值为597.3[M+H]+。
制备24.7-烯丙基-2-(3-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-4-基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P24)。
向P23(2.0g，3.3mmol)在甲醇(17mL)中的溶液中添加TFA(0.25mL，3.30mmol)和过氧化氢(30％在水中，0.76mL，6.7mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。浓缩溶液。粗品(1.6g)无需进一步纯化即用于下一步骤。C31H35FN4O5的计算的LCMS(ESI)m/z为562.26；检测值为563.4[M+H]+。
制备25.7-烯丙基-2-(3-(丁-3-烯-1-丙氧基)吡啶-4-基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P25)。
将P24(1.60g，2.80mmol)和TFA(6.0mL)在DCM(12mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将溶液浓缩以除去溶剂。通过硅胶柱色谱(0-20％甲醇在DCM中)和C18柱色谱(10-100％甲醇在H2O中)纯化粗品，得到黄色固体状的P25(1.10g，不纯)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:10.07(br.s,1H),8.70(s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,1H),7.50(d,J＝6.2Hz,1H),6.69-6.54(m,2H),6.13-5.92(m,2H),5.92-5.76(m,1H),5.45-5.15(m,4H),4.52-4.44(m,2H),4.16-4.06(m,3H),3.76-3.66(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.11-2.97(m,1H),2.83-2.76(m,2H),2.55-2.43(m,2H)；C26H27FN4O3的计算的LCMS(ESI)m/z为462.21；检测值为463.2[M+H]+。
制备26.13-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-14,15,16,17-四氢-11H-3-氧杂-1(2,7)-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(4,3)-吡啶环辛烷-6-烯-14-酮(P26)。
用氩气将P25(300mg，0.649mmol)在无水DCM(65mL)中的混合物脱气10min。向反应混合物中添加第二代Grubbs催化剂(83mg，0.097mmol)，并将其在50℃下搅拌1.5h。真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(0-10％ MeOH在DCM中)纯化残余物，得到黄色固体状的P26(反式/顺式异构体，200mg，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:12.51-12.40(br.s,1H),8.64-8.59(s,1H),8.09-8.00(m,1H),7.62(br.s,1H),7.26-7.19(m,1H),6.89-6.65(m,1H),6.65-6.54(m,1H),6.22-5.86(m,3H),5.61(br.s,1H),5.01-4.89(m,1H),4.89-4.83(m,1H),4.34-4.01(m,4H),3.63-3.32(m,3H),3.04-2.86(m,1H),2.82-2.67(m,2H),2.42-2.26(m,1H)；C24H23FN4O3的计算的LCMS(ESI)m/z为434.18；检测值为435.1[M+H]+。
合成3-(3,3-二甲氧基丙基)-5-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]-4-羟基-6-氧基-2,3-二氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(P33)
制备27.3-苄氧基丙-1-醇(P27)。
将KOH(26.09g，464.9mmol，4.23当量)和溴甲基苯(18.8g，109.9mmol，1当量)分批添加至丙烷-1,3-二醇(37g，488.0mmol，4.44当量)中。将混合物在25℃下搅拌5h。用H2O(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc萃取(2x30 mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝5:1→1:1)纯化产物P27，得到浅黄色油状的15.6g(84％)。
制备28.3-苄氧基丙醛(P28)。
向草酰氯(9.6ml，1.2当量)在DCM(260ml)中的冷却(-78℃)溶液中逐滴添加干燥DMSO(16ml，从CaH2中新鲜蒸馏，2.4当量)，并将所得混合物在-78℃下搅拌5min。然后，逐滴加入P27(15.6g，1当量)在DCM(60ml)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌20min。然后快速引入三乙胺(78ml，6当量)，在-78℃下搅拌10min后，将反应混合物温热至室温并用DCM(400mL)稀释。有机层用盐水洗涤(2x100 mL)。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(己烷:EtOAc＝10:1-9:1)，得到11.5g浅黄色油状物(72％)。
制备29.3,3-二甲氧基丙氧基甲基苯(P29)。
将P28(11.5g，1当量)、原甲酸三甲酯(11.5ml，1.5当量)和PTSA(650mg，0.05当量)在MeOH(220ml)中的溶液在室温下搅拌1h。添加饱和NaHCO3溶液(～25mL)和H2O后，用DCM(3×100ml)萃取混合物。有机层用Na2SO4干燥，并且减压蒸发溶剂，得到无色油状物(12.8g，88％)。
制备30.3,3-二甲氧基丙-1-醇(P30)。
向P29(12.8g，1当量)在MeOH(200mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(1.4g，0.02当量)，并将混合物在H2气氛下在室温下搅拌17h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并将滤液旋转蒸发至干，得到无色油的P30(6.56g，89％)。
制备31.3-碘-1,1-二甲氧基-丙烷(P31)。
向P30(6.56g，1当量)在DCM(200mL)中的溶液中添加PPh3(15g，1.05当量)和咪唑(4.65g，1.25当量)。向反应混合物中分批添加碘(15.3g，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌24h。反应混合物用10％ Na2SO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并旋转蒸发。向残余物中加入己烷(100ml)，将混合物在室温下搅拌5min，然后过滤。固体用己烷洗涤两次。将合并的滤液旋转蒸发至干，得到浅黄色油状的P31(8.92g，71％)。
制备32.5-(3,3-二甲氧基丙基)-2,4-二氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(P32)。在-50℃和氮气下，将LiHMDS(1M在THF中，7.5mL)逐滴添加至2,4-二氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，1当量)和P31(8.92g，1.45当量)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物缓慢温热至室温，用DCM(500mL)稀释并用KHSO4(5％，800ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3-MeOH 0→2％)纯化产物，得到黄色油状的P32(7.32g，90％)。
制备33.3-(3,3-二甲氧基丙基)-5-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]-4-羟基-6-氧基-2,3-二氢吡啶-l-羧酸叔丁酯(P33)。
向冷却至0℃的P32(7.62g，1当量)在150ml DMF中的溶液中添加4.47g(1.05当量)相应的异硫代异氰酸酯和7.3ml(2.25当量)的Et3N。将反应混合物在室温下搅拌24h。蒸发反应混合物。通过柱色谱(硅胶，CCl4-CHCl3 0→100％)纯化产物，得到黄色油状的P33(8.62g，74％)。合成5-(4,4-二甲氧基丁基)-3-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-2,4-二氧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(P40)
制备34.4-苄氧基丁-1-醇(P34)。
在室温搅拌丁-1,4-二醇(64.80g，0.72mol)，历时1h向其中等份添加粉末状KOH(38.44g，0.68mol)和苄基溴(27.7g，0.16mol)。在室温下搅拌3h后，加入50mLH2O并用乙醚(50mL)萃取反应三次。用MgSO4干燥合并的有机层，并真空除去溶剂。经柱色谱(4:1，Et2O/己烷)得到29.0g(99％)透明油状的P34。
制备35.4-苄氧基丁醛(P35)。
历经35min，向预冷却至-70℃的草酰氯(27.40g，0.21mol)在250ml DCM中的溶液中添加DMSO(29.90g，0.37mol)在50ml DCM中的溶液。将溶液在-70℃下搅拌10min。然后，历经35min添加P34(30.00g，0.16mol)在150ml DCM中的溶液，同时将温度维持在-65℃至-70℃下。再继续搅拌20min，然后在-60℃至-70℃历经10min加入三乙胺(84.20g，0.80mol)。将混合物在-70℃下搅拌20min，然后在45min内升温至20℃。添加250ml水后，继续搅拌15min。分离各层并用300ml DCM萃取水相。有机相用300ml水洗涤并用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。通过柱色谱(4:1，己烷/乙酸乙酯)得到28.8g(97％)无色油状的P35。
制备36.4,4-二甲氧基丁氧基甲基苯(P36)。
在室温下，向P35(2.88g，0.016mol)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中添加原甲酸三甲酯(5.14g，0.048mol)，随后添加PTSA(5.6mg，2mol％)。将反应混合物在室温下搅拌8h。用5％氢氧化钠水溶液(5mL)洗涤所得混合物并用DCM(2x30 mL)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗化合物P36，其无需进一步纯化即用于下一步的碘化反应(用1HNMR鉴定后)。P36的产量为2.60g(74％)，为棕色油状物。
制备37.4,4-二甲氧基丁-1-醇(P37)。
将Pd/C-10％(1.4g)和Pd(OH)2/C(0.7g)添加到P36(13.9g，0.062mol)在MeOH(200ml)中的溶液中，并将反应混合物在H2气氛下在室温搅拌17h。通过TLC控制。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液旋转蒸发至干，得到纯P37。P37的产量为8.25g，99％。
制备38.4-碘-1,1-二甲氧基-丁烷(P38)。
向P37(8.25g，0.062mol)在DCM(200ml)中的溶液中添加PPh3(16.8g，0.064mol)和咪唑(5.2g，0.076mol)。将碘(17.0g，0.067mol)分批添加至反应混合物中并将混合物在室温下搅拌24h。反应混合物用10％Na2SO3水溶液(200ml)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并旋转蒸发。向残余物中加入己烷(200ml)，将混合物在室温下搅拌5min，然后过滤。用己烷洗涤固体。将合并的滤液旋转蒸发至干并且不经纯化用于下一步。P38的产量为11g，74％。
制备39.5-(4,4-二甲氧基丁基)-2,4-二氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P39)。在-40℃下，向2,4-二氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.8g，0.032mol)和P38(11g，0.045mol)在THF(130ml)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(13.4g，0.08mol)在THF(80ml)中的溶液，反应内部温度保持在-50-40℃。将反应混合物缓慢升至环境温度并搅拌17h。向反应混合物中加入水(200ml)和乙醚(100ml)，并将混合物在室温下搅拌10min。分离水层，与乙醚(100ml)和EtOAc(100ml)混合并用2N HCl酸化直至pH～3-4。分离有机层；用乙醚萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并旋转蒸发至干。产物通过柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝3:1-1:1-0:1)纯化。P39的产量为2.54g，24％。
制备40.5-(4,4-二甲氧基丁基)-3-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]-2,4-二氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P40)。
在-10℃下，向P39(2.54g，0.0077mol)和Et3N(2.7ml，0.019mol)在DMF(8ml)中的溶液中，逐滴添加1-氟-3-异硫氰酸基-2-甲氧基-苯(1.48g，0.0081mol)并将反应混合物在室温下搅拌17h。向反应混合物中加入水(20ml)并用乙醚萃取产物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并旋转蒸发至干。通过柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝3:1-1:1-0:1)纯化产物。P40的产量为1.6g，60％。
合成3-({[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(P42a)
制备41.3-{[(4-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(P41a)。
向3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(680mg，3.4mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.2g，5.0mmol，60％)，并将所得混合物在环境温度下搅拌15min。然后添加3-氯-4-氰基吡啶(470mg，3.4mmol)，将溶液在室温下搅拌1h。用水和Et2O稀释反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发滤液。将蒸发后的残余物进行硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOAc(0→10％)洗脱，得到3-{[(4-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯P41a(1.0g，99％收率)。LCMS(ESI+)m/z 304[M+H]+。
制备42.3-({[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(P42a)。
将3-{[(4-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯P41a(1.0g，3.3mmol)溶解于乙醇/AcOH(9:1，10mL)中。添加Pd/C(200mg)并将混合物在H2气氛下搅拌16h。TLC表明反应完成。过滤除去催化剂并将溶液蒸发至干。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液蒸发。将蒸发后的残余物进行硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(0→30％)洗脱，得到P42a(690mg，69％)。LCMS(ESP)m/z 308[M+H]+。
使用上述程序(制备41和制备42)，制备了胺42b、42c、42d、42e、42f和42g。胺42a、42b、42c、42d、42e、42f和42g的分析数据列于表5中。
表5.化合物42(a-g)的LCMS
合成3-[2-[3-(3-氨基丙氧基)-4-吡啶基]-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-4-氧基-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙醛(P46)
制备43.3-(3,3-二甲氧基丙基)-4-[[3-[3-(1,3-二氧基异吲哚啉-2-基)丙氧基]-4-吡啶基]甲基氨基]-5-[(3-氟-2-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]-6-氧基-2,3-二氢吡啶-1-羧酸叔丁酯酯(P43)。
将2-[3-[[4-(氨基甲基)-3-吡啶基]氧基]丙基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，1.1当量)和DIPEA(1.6g，3当量)添加至搅拌并冷却至0℃的硫代酰胺P33(1.02g，1当量)在无水乙腈(15mL)中的溶液中，随后分批添加BSTFA(1.6g，3当量)。将反应混合物密封并在80℃下搅拌直至硫代酰胺P33完全消耗(18h，LCMS监测)并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶，DCM-EtOH梯度(0-5％))纯化残余物，得到棕色油状的P43(1.18g，76％)。
制备44.7-(3,3-二甲氧基丙基)-2-[3-[3-(1,3-二氧基异吲哚啉-2-基)丙氧基]-4-吡啶基]-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-4-氧基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P44)。
向1.18g(1当量)的P43在MeOH(30mL)中的溶液中添加171mg TFA(1当量)和1.1mL(5当量)H2O2(30％水溶液)。将混合物在60℃下搅拌直至完全转化为P44(3h，LCMS监测)，如果需要可以使用附加的H2O2。将混合物冷却至室温，用25ml饱和Na2SO3溶液处理。用乙酸乙酯萃取产物(3×20ml)。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上蒸发。通过柱色谱(硅胶，DCM/EtOH梯度(0-5％))纯化残余物，得到黄色固体状的化合物P44(680mg，60％)。
制备45.2-[3-(3-氨基丙氧基)-4-吡啶基]-7-(3,3-二甲氧基丙基)-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-4-氧基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P45)。
向660mg(1当量)的P44在EtOH中的溶液中添加170μl(4当量)N2H4×H2O，并且将混合物回流搅拌2h。将反应混合物旋转蒸发至干，向残余物中加入Et2O(50ml)，将混合物搅拌10min，然后过滤，用Et2O洗涤固体两次。将滤液旋转蒸发至干，得到黄色固体状的P45(510mg，93％)。
制备46.3-[2-[3-(3-氨基丙氧基)-4-吡啶基]-3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-4-氧基-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丙醛(P46)。
向110mg(1当量)的P45在1,4-二氧六环中的溶液中添加45mg(1.5当量)的PTSA×H2O。将混合物在55℃下搅拌直至醛完全脱保护(2h，LCMS监测，Boc基团可能保留)。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并用饱和NaHCO3、盐水处理，合并的萃取物用Na2SO4干燥并旋转蒸发至干。残余物无需额外纯化即用于下一步骤。
合成3-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-[3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}丙醛(P49)
制备47.4-{[(3-{[l-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-(3,3-二甲氧基丙基)-3-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-2-氧基哌啶-l-羧酸叔丁酯(P47)。
在0℃下，向5-(3,3-二甲氧基丙基)-3-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-2,4-二氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯P33(500mg，1.0mmol，1.0当量)、3-({[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯P42f(483mg，1.5mmol，1.5当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中，逐滴添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，0.8mL，3.0mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化，得到黄色油状的P47(430mg，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.52(s,1H),13.26(s,1H),8.39(s,1H),8.24(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.37(d,J＝4.4Hz,1H),7.21-6.96(m,2H),4.69(s,2H),4.33(s,1H),4.03(d,J＝14.0Hz,4H),3.85-3.66(m,4H),3.47(d,J＝15.0Hz,1H),3.19(d,J＝10.4Hz,6H),3.06(s,1H),2.84(s,2H),2.50(s,3H),1.89(d,J＝40.6Hz,2H),1.64(d,J＝6.0Hz,4H),1.46(s,9H),1.35(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z802[M+H]+。
制备48.2-(3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(3,3-二甲氧基丙基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P48)。
在0℃下，向P47(430mg，0.5mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴添加三氟乙酸(0.04mL，0.5mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.10mL，1.0mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的P48(400mg)。将该化合物用于下一步，无需额外纯化。LCMS(ES1+)m/z 768[M+H]+。
制备49.3-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-[3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}丙醛(P49)。向P48(400mg，0.5mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(2.0mL，26mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7，并用DCM/t-BuOH(10mL，1:1)萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到P49(250mg，粗产物)。LCMS(ESI+)m/z 522[M+H]+。
合成7-烯丙基-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(l-己-5-烯酰基哌啶-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P53)
制备50.3-烯丙基-4-{[(3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P50)。
在0℃下，向5-烯丙基-3-(3-氟-2-甲氧基苯基硫代氨基甲酰基)-4-羟基-2-氧基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯P2(1.0g，2.3mmol，1.0当量)、3-({[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯P42f(0.88g，2.7mmol，1.2当量)和分子筛(1g)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中，逐滴加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，1.8mL，6.9mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。通过过滤除去固体，并将溶液浓缩，用水处理，并用CH2Cl2萃取三次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:EtOAc 0→50％)纯化残余物，得到黄色油状的P50(1.47g，87％)。LCMS(ES1+)m/z 740[M+H]+。
制备51.7-烯丙基-2-(3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P51)。
在0℃下，向P50(1.47g，1.98mmol，1.0当量)在甲醇(40mL)中的溶液中，逐滴添加TFA(0.15mL，1.98mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.38mL，3.97mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。混合物用DCM萃取三次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到黄色泡沫状的P51(900mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.95(s,1H),11.44(s,1H),8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.28(t,J＝5.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(s,1H),6.47-6.34(m,1H),6.03(t,J＝8.0Hz,1H),5.84(d,J＝6.9Hz,1H),5.18-5.00(m,2H),3.96-3.92(m,5H),3.85(s,3H),3.76(d,J＝19.2Hz,2H),3.17(s,1H),2.90-2.63(m,2H),2.56(s,1H),2.28(s,1H),1.79(s,1H),1.61(s,1H),1.46-1.39(m,9H),1.34(s,13H)。LCMS(ESI+)m/z 706[M+H]+。
制备52.7-烯丙基-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P52)。
向P51(900mg，1.27mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入TFA(4.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7，并用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈橙色固体的P52(500mg，78％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.36-11.32(m,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝4.1Hz,2H),8.28(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(d,J＝3.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.65-6.61(m,1H),6.58-6.46(m,1H),5.98-5.75(m,2H),5.21-5.08(m,3H),4.18-3.98(m,3H),3.50-3.41(m,1H),3.26-3.22(m,4H),2.84-2.65(m,2H),2.57-2.53(m,1H),2.34(s,2H),1.85-1.82(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.42-1.19(m,1H)。LCMS(ESI+)m/z 506[M+H]+。
制备53.7-烯丙基-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(1-己-5-烯酰基哌啶-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(P53)。
向P52(150mg，0.3mmol，1当量)、DIPEA(0.08mL，0.45mmol，1.5当量)、己-5-烯酸(37mg，0.33mmol，1.1当量)、HOBt(40mg，0.3mmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中，添加EDAC(75mg，0.39mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用水处理反应混合物，并用DCM萃取三次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc:MeOH0→10％)纯化残余物，得到黄色油状的P53(125mg，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.94(s,1H),11.15(d,J＝9.7Hz,2H),8.39(d,J＝7.0Hz,2H),8.09(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.9Hz,1H),7.47(d,J＝11.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.33-7.19(m,2H),7.05(s,2H),6.66-6.52(m,2H),6.47-6.35(m,2H),6.04-5.93(m,2H),5.78-5.75(m,4H),5.17-5.03(m,4H),4.93-4.88(m,4H),4.21-3.91(m,7H),3.85(t,J＝13.9Hz,7H),3.57(s,1H),3.48-3.44(m,2H),3.23-2.94(m,6H),2.41-2.21(m,5H),2.21-2.08(m,2H),2.02-1.98(m,4H),1.89-1.77(m,4H),1.72-1.52(m,5H),1.50-1.39(m,4H),1.30-1.23(m,3H)。LCMS(ESI+)m/z 602[M+H]+。
合成4-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-4-氧基-2-[3-(4-哌啶基甲氧基)-4-吡啶基]-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丁醛(P56)
制备54.4-{[(3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-5-(4,4-二甲氧基丁基)-3-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-2-氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(P54)。
在0℃下，向P40(500mg，0.97mmol，1.0当量)、P42g(470mg，1.5mmol，1.5当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中，逐滴加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，0.8mL，3.0mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化残余物，得到黄色油状的P54(400mg，40％)。LCMS(ESI+)m/z 817[M+H]+。
制备55.2-(3-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(4,4-二甲氧基丁基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P55)。
在0℃下，向给定P54(400mg，0.5mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.04mL，0.5mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.1mL，0.98mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的P56(350mg)。所述化合物无需额外纯化即用于下一步。LCMS(ESI+)m/z782[M+H]+。
制备56.4-[3-(3-氟-2-甲氧基-苯胺基)-4-氧基-2-[3-(4-哌啶基甲氧基)-4-吡啶基]-1,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基]丁醛(P56)。
向P55(350mg，0.45mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(1.7mL，22mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7并用DCM/t-BuOH(10mL，1:1)萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到P56(200mg，粗产物)。LCMS(ESI+)m/z 536[M+H]+。
合成2-(3-(3-氟-2-甲氧基苯胺基)-4-氧基-2-3-[2-(2-哌嗪乙氧基)乙氧基]-4-吡啶基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙酸(P61)
制备57.4-(2-2-[(4-氰基-3-吡啶基)氧基]乙氧基乙基)四氢-1(2H)-吡嗪羧酸叔丁酯(P57)。
在室温下，将4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3g，10.9mmol)添加至60％-NaH(0.523g，13.6mmol)在30ml DMF中的悬浮液中，将溶液在室温下搅拌1h。接下来，将在10mL DMF中的3-氯-4-氰基吡啶(1.5g，10.9mmol)添加到溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。通过添加30ml水对反应物料进行后处理。用乙酸乙酯(3x50 ml)萃取反应产物。有机层用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上蒸发。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH)纯化残余物,得到P57(2g，49％)。LCMS(ESI+)m/z 377[M+H]+。
制备58.4-[2-(2-[4-(氨基甲基)-3-吡啶基]氧基乙氧基)乙基]四氢-1(2H)-吡嗪羧酸叔丁酯(P58)。
在高压釜中，将1g 64％-Ni-Ra/SiO2和10ml NH3/H2O加入到在50ml无水MeOH中的2g(5.3mmol)P57中。将反应在30巴的压力下在氢气气氛中在室温下搅拌24h。之后，滤出沉淀，用MeOH洗涤，蒸发滤液。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH)纯化残余物，得到P58(0.9g，47％)。LCMS(ESI+)m/z 381[M+H]+。
制备59.4-2-[2-(4-[(1-(叔丁氧基羰基)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧基乙基]-5-[(3-氟-2-甲氧基苯胺基)硫代羰基]-6-氧基-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基氨基)甲基]-3-吡啶氧基)乙氧基]乙基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸叔丁酯(P59)。
向0℃下的硫代酰胺(500mg，1mmol)在无水乙腈(7mL)中的溶液中，添加P58(0.55g，1.5mmol)和N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，3mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将溶液浓缩以除去溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH)纯化粗品，得到黄色油状的P59(0.57g，67％)。LCMS(ESI+)m/z 874[M+H]+。
制备60.2-[3-(2-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]乙氧基乙氧基)-4-吡啶基]-7-[2-(叔丁氧基)-2-氧基乙基]-3-(3-氟-2-甲氧基苯胺基)-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P60)。
向P59(0.6g，0.68mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中添加TFA(0.08mL，1mmol)和过氧化氢(30％在水中，0.2mL，5.44mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，然后浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4(s)干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(DCM:THF＝2:1)纯化粗品，得到P60(290mg，50％)。LCMS(ESI+)m/z 839[M+H]+。
制备61.2-(3-(3-氟-2-甲氧基苯胺基)-4-氧基-2-3-[2-(2-哌嗪基乙氧基)乙氧基|-4-吡啶基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)乙酸(P61).在0℃下，向P60(290mg，0.34mmol，1.0当量)在二氧六环(3mL)中的溶液中，逐滴加入HCl在二氧六环中的3M溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。过滤固体，用二氧六环洗涤两次并干燥，得到橙色固体状的氨基酸P61的盐酸盐(250mg，99％)。LCMS(ESI+)m/z 583[M+H]+。合成4-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4-氧基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丁醛(P64)
制备62.(2S)-2-{[(4-{[(1-(叔丁氧基羰基)-5-(4,4-二甲氧基丁基)-3-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基]-2-氧基哌啶-4-基)氨基]甲基}吡啶-3-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(P62)。
在0℃下，向P40(500mg，0.97mmol，1.0当量)、P42e(470mg，1.5mmol，1.5当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中，逐滴加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，0.8mL，3.0mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化残余物，得到黄色油状的P62(350mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.55(s,1H),13.36(s,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.18-7.02(m,2H),4.69(s,2H),4.32-4.17(m,3H),4.05-3.67(m,9H),3.45(d,J＝7.9Hz,2H),3.20(d,J＝2.9Hz,6H),3.05(s,1H),2.89(s,2H),1.47(s,9H),1.40(d,J＝8.7Hz,9H)。LCMS(ESI+)m/z 818[M+H]+。
制备63.2-(3-{[(2S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(4,4-二甲氧基丁基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P63)。
在0℃下，向P62(350mg，0.4mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴加入TFA(0.03mL，0.4mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.08mL，0.85mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的P63(150mg)。该化合物无需额外纯化即用于下一步。LCMS(ES1+)m/z 784[M+H]+。
制备64.4-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4-氧基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丁醛(P64)。向P63(150mg，0.2mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入TFA(0.7mL，10mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7并用DCM/t-BuOH(10mL，1:1)萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到P64(100mg，粗产物)。LCMS(ESI+)m/z 538[M+H]+。
合成3-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4-氧基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙醛(P67)
制备65.(2S)-2-{[(4-{[(1-叔丁氧基羰基)-5-(3,3-二甲氧基丙基)-3-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-2-氧基哌啶-4-基)氨基]甲基}吡啶-3-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(P65)。
在0℃下，向P33(500mg，1.0mmol，1.0当量)、P42e(486mg，1.5mmol，1.5当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入BSTFA(0.8mL，3.0mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化残余物，得到黄色油状的P65(500mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.53(s,1H),13.27(s,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝4.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.20-6.99(m,2H),4.69(s,2H),4.28(d,J＝39.3Hz,3H),3.96-3.67(m,2H),3.53-3.36(m,2H),3.24-3.14(m,6H),3.07(s,1H),2.89(s,1H),1.65(s,2H),1.47(s,9H),1.39(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z 804[M+H]+。
制备66.2-(3-{[(2S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(3,3-二甲氧基丙基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P66)。
在0℃下，向P65(500mg，0.6mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴添加TFA(0.05mL，0.6mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.12mL，1.2mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的P66(400mg)。该化合物无需额外纯化即用于下一步。LCMS(ESI+)m/z770[M+H]+。
制备67.3-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4-氧基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙醛(P67)。向P66(400mg，0.5mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入TFA(2.0mL，26mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7并用DCM/t-BuOH(10mL，1:1)萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到P67(300mg，粗产物)。LCMS(ESI+)m/z 524[M+H]+。
合成3-{2-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}丙醛(P70)
制备68.4-{[(3-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-(3,3-二甲氧基丙基)-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P68)。
在0℃下，向P33(700mg，1.4mmol，1.0当量)、P42d(620mg，2.1mmol，1.2当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入BSTFA(1.1mL，4.2mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化残余物，得到黄色油状的P68(700mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.56(s,1H),13.29(s,1H),8.42(s,1H),8.25(d,J＝4.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J＝4.7Hz,1H),7.19-7.01(m,2H),4.65(s,2H),4.35-4.20(m,3H),4.12-3.89(m,3H),3.81(s,3H),3.73(s,2H),3.21(s,3H),3.18(s,3H),3.09-2.92(m,2H),1.74-1.53(m,2H),1.47(s,9H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z 774[M+H]+。
制备69.2-(3-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(3,3-二甲氧基丙基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P69)。
在0℃下，向P68(700mg，0.9mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴添加TFA(0.07mL，0.9mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.17mL，1.8mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化，得到黄色泡沫状的P69(280mg，42％)。LCMS(ESI+)m/z 740[M+H]+。
制备70.3-{2-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}丙醛(P70)。向P69(280mg，0.38mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1.5mL，20mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。真空浓缩溶液，得到P70(230mg)。LCMS(ESI+)m/z 494[M+H]+。合成3-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-[3-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}丙醛(P73)
制备71.4-{[(3-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-(3,3-二甲氧基丙基)-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P71)。
在0℃下，向P33(370mg，1.0mmol，1.0当量)、P42a(340mg，1.1mmol，1.5当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入BSTFA(0.6mL，2.2mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化残余物，得到黄色油状的P71(250mg，43％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.53(s,1H),13.27(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),7.20-7.02(m,2H),4.68(s,2H),4.38-4.17(m,2H),4.15-3.99(m,3H),3.83(s,3H),3.48(d,J＝12.7Hz,1H),3.20(s,3H),3.17(s,3H),3.06(s,1H),1.92(d,J＝14.2Hz,3H),1.80(s,1H),1.63(s,2H),1.47(s,9H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z 788[M+H]+。
制备72.2-(3-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(3,3-二甲氧基丙基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P72)。
在0℃下，向P71(250mg，0.3mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴加入TFA(0.02mL，0.3mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.06mL，0.6mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的P72(190mg)。该化合物无需额外纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z 755[M+H]+。
制备73.3-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-[3-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基}丙醛(P73)。
向P72(190mg，0.25mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1.0mL，12mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7并用DCM/t-BuOH(10mL，1:1)萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到P73。LCMS(ESI+)m/z 508[M+H]+。
合成3-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-{3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙醛(P76)
制备74.4-{[(3-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-(3,3-二甲氧基丙基)-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P74)。
在0℃下，向P33(500mg，1.0mmol，1.0当量)、P42b(460mg，2.1mmol，1.5当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入BSTFA(0.8mL，3.0mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化残余物，得到黄色油状的P74(467mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.53(s,1H),13.27(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),7.20-7.02(m,2H),4.68(s,2H),4.38-4.17(m,2H),4.15-3.99(m,3H),3.83(s,3H),3.48(d,J＝12.7Hz,1H),3.20(s,3H),3.17(s,3H),3.06(s,1H),1.92(d,J＝14.2Hz,3H),1.80(s,1H),1.63(s,2H),1.47(s,9H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z 788[M+H]+。
制备75.2-(3-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(3,3-二甲氧基丙基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P75)。
在0℃下，向P74(467mg，0.6mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴添加TFA(0.05mL，0.6mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.12mL，1.2mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的P75(450mg)。该化合物无需额外纯化即用于下一步。LCMS(ESI+)m/z 755[M+H]+。
制备76.3-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-{3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙醛(P76)。向P75(450mg，0.6mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入TFA(2.3mL，30mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7并用DCM/t-BuOH(10mL，1:1)萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到P76(350mg，粗产物)。LCMS(ESI+)m/z 508[M+H]+。
合成3-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-{3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙醛(P79)
制备77.4-{[(3-{[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-3-(3,3-二甲氧基丙基)-5-{[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]硫代羰基}-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(P77)。
在0℃下，向P33(500mg，1.0mmol，1.0当量)、P42c(460mg，2.1mmol，1.5当量)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入BSTFA(0.8mL，3.0mmol，3.0当量)，然后将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→2％)纯化残余物，得到黄色油状的P77(465mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMS0-d6),δ:13.53(s,1H),13.27(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),7.20 -7.02(m,2H),4.68(s,2H),4.38-4.17(m,2H),4.15-3.99(m,3H),3.83(s,3H),3.48(d,J＝12.7Hz,1H),3.20(s,3H),3.17(s,3H),3.06(s,1H),1.92(d,J＝14.2Hz,3H),1.80(s,1H),1.63(s,2H),1.47(s,9H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z 788[M+H]+。
制备78.2-(3-{[(2S)-l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-4-基)-7-(3,3-二甲氧基丙基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(P78)。
在0℃下，向P77(465mg，0.6mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中，逐滴添加TFA(0.05mL，0.6mmol，1.0当量)和35％w/w过氧化氢(0.12mL，1.2mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7。将混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的P78(470mg)。该化合物无需额外纯化即用于下一步。LCMS(ESI+)m/z 755[M+H]+。
制备79.3-(3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-4-氧基-2-{3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶-4-基}-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)丙醛(P79)。向P78(470mg，0.6mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中逐滴加入TFA(2.3mL，30mmol，50当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH＝7并用DCM/t-BuOH(10mL，1:1)萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到P79(370mg，粗产物)。LCMS(ESI+)m/z 508[M+H]+。
最终化合物的示例
表6中呈现了式(A)化合物的某些非限制性示例。
表6.式(A)化合物的选定示例
合成化合物的代表性实施例
实施例1.(13E)-23-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8,11-二氧杂-5,18,22-三氮杂四环[18.2.1.02,7.016,21]二十三碳-1(23),2,4,6,13,20-六烯-19-酮(化合物99)和(13Z)-23-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8,11-二氧杂-5,18,22-三氮杂四环[18.2.1.02,7.016,21]二十三碳-1(23),2,4,6,13,20-六烯-19-酮(化合物104)。
将P5(0.10g，0.20mmol)在干燥DCM(20mL)中的溶液通过氩气脱气10min。添加第二代Grubbs催化剂(20mg，0.024mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1.5h。然后真空浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(0-20％ MeOH在DCM中)纯化，得到黄色固体状的(E)-异构体化合物99(15mg，16％)和黄色固体状的(Z)-异构体化合物104(4mg，4％)。E/Z异构体难以分离，因此获得黄色固体状的化合物99和化合物104的混合级分(44mg，47％)。
实施例2.23-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8,11-二氧杂-5,18,22-三氮杂四环[18.2.1.02,7.016,21]二十三碳-1(23),2,4,6,20-五烯-19-酮(化合物100)。
将E/Z异构体(化合物99和化合物104，20mg，0.043mmol)和Pd/C(10mg)在EtOH(1mL)中的混合物在H2(g)气球下在室温下搅拌5h。将反应过滤并用EtOH洗涤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0-20％MeOH在DCM中)纯化，得到黄色固体状的化合物100(17mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:10.45(s,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.41(d,J＝5.1Hz,1H),6.60(td,J＝8.2,5.7Hz,1H),6.48(dd,J＝10.1,J＝8.2Hz,1H),6.12(d,J＝8.2Hz,1H),5.48(s,1H),4.40-4.44(m,2H),4.11(s,3H),3.90-3.99(m,2H),3.66-3.80(m,2H),3.43-3.48(m,1H),3.37(t,J＝11.6,1H),3.14-3.19(m,1H),1.83-2.00(m,2H),1.55-1.75(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：C25H27FN4O4的计算值467.2095；检测值467.5[M+H]+。
实施例3.(16R)-23-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8,11-二氧杂-5,18,22-三氮杂四环[18.2.1.02,7.016,21]二十三碳-1(23),2,4,6,20-五烯-19-酮(化合物114)和(16S)-23-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8,11-二氧杂-5,18,22-三氮杂四环[18.2.1.02,7.016,21]二十三碳-1(23),2,4,6,20-五烯-19-酮(化合物115)。
化合物100(15mg，0.032mmol)在手性柱Phenomenex 5μm Cellulose-4、LC柱250x4.6mm上进行对映体拆分，流动相乙腈/甲酸100:1，温度23℃，检测器UV/CD 260nm，流速1ml/min。获得了第一个对映体-化合物114(4mg，0.009mmol，27％)，tR为10.402，和第二个对映体-化合物115(4mg，0.009mmol，27％)，tR为7.875。
实施例4.(19E)-28-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-3,22-二氧杂-6,11,15-三氮杂五环[21.3.1.110,13.04,9.012,17]二十八碳-1(27),4,6,8,10(28),12,19,23,25-九烯-14-酮(化合物29)。
在氩气下，将Hoveyda-Grubb的第二代催化剂M720(C627)[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-基叉基]-二氯-[(2-丙-2-基氧基苯基)亚甲基]钌(16mg，0.025mmol，0.1当量)添加至P12(140mg，0.25mmol，1当量)在DCM(70mL)中的溶液中，然后将混合物加热回流2h。TLC(100％EtOAc)。通过制备型HPLC纯化产物，得到化合物29(27mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO),δ:10.54(s,1H),8.60(s,1H),8.05-7.95(m,1H),7.47(s,1H),7.39-7.26(m,3H),7.14-7.08(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.72-6.62(m,1H),6.56-6.48(m,1H),6.04-5.96(m,1H),5.83-5.74(m,1H),5.64-5.52(m,1H),5.42-5.23(m,2H),4.78-4.56(m,2H),3.91(s,3H),3.54-3.46(m,1H),3.20-3.09(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.44 -2.36(m,2H)。
实施例5.28-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-3,22-二氧杂-6,11,15-三氮杂五环[21.3.1.110,13.04,9.012,17]二十八碳-1(27),4,6,8,10(28),12,23,25-八烯-14-酮(化合物2)。
将化合物29(20mg，0.038mmol)和Pd/C(10mg)在EtOH(1mL)中的溶液在H2(g)气球下在室温下搅拌5h。将反应过滤并用EtOH洗涤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(0-20％ MeOH在DCM中)纯化残余物，得到固体状的化合物2(16mg，80％)。
实施例6.25-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-7,8,9,10,14,15,18,18a,19,20-十氢-6H-7,11-甲桥-22,24-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,15]氧杂二氮杂环二十碳烯-12,21(13H,23H)-二酮(化合物116)。
向7-烯丙基-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(1-己-5-烯酰基哌啶-3-基)甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮P16(120mg，0.2mmol，1.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中，添加Grubbs(5mg)。将反应混合物回流3h，真空浓缩。将蒸发后的残余物进行制备型HPLC，得到目标化合物116，为两种异构体(化合物117和化合物118)的混合物。LCMS(ESI)m/z：574.4[M+H]+。
实施例7.25-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-7,8,9,10,14,15,16,17,18,18a,19,20-十二氢-6H-7,11-甲桥-22,24-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,15]氧杂二氮杂环二十碳烯-12,21(13H,23H)-二酮(化合物119)。
向MeOH(1mL)中的化合物116(10mg，0.02mmol)中添加Pd/C(2mg)，并将该混合物在H2气氛下搅拌12h。TLC表明反应完成。过滤除去催化剂，并将溶液蒸发至干，得到目标化合物119(10mg，99％)。LCMS(ESI)m/z：576.6[M+H]+。
实施例8.19-(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-8-甲基-6,7,8,9,10,11,12,12a,13,14-十氢-16,18-甲烯二吡啶并[3,4-i:4',3'-m][1,4,11]氧杂二氮杂环十四碳烯-15(17H)-酮(化合物127)。
向P20(80mg，0.17mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中添加Pd/C(2mg)并将混合物在H2气氛下搅拌12h。TLC表明反应完成。过滤除去催化剂，并将溶液蒸发至干，得到目标化合物127(15mg，19％)。LCMS(ESI+)m/z 481[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:11.04(s,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.55(s,1H),7.45(s,1H),6.66-6.52(m,1H),6.55-6.40(m,1H),6.09(d,J＝8.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.48-4.27(m,2H),4.11(s,3H),3.52 -3.40(m,1H),3.38-3.25(m,1H),3.20-2.90(m,2H),2.84-2.60(m,2H),2.61-2.46(m,1H),2.20(s,3H),1.95-1.46(m,9H)。
实施例9.13-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-14,15,16,17-四氢-11H-3-氧杂-1(2,7)-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(4,3)-吡啶环辛烷-14-酮(化合物101)。
将反式/顺式异构体P26(100mg，0.23mmol)和Pd/C(50mg)在MeOH(10.0mL)中的混合物在H2(g)气球下在室温下搅拌48h。反应通过硅藻土垫过滤并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过C18柱色谱(10-100％ MeOH在H2O中)纯化，得到黄色固体状的化合物101(20mg，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:10.72(br.s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),6.92(s,1H),6.72-6.69(m,1H),6.54-6.49(m,1H),6.13(d,J＝8.2Hz,1H),5.21(d,J＝3.8Hz,1H),4.09(s,3H),4.06-4.04(m,1H),3.91(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.80-3.68(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.79-1.68(m,4H),1.61-1.54(m,1H),1.43-1.29(m,1H),1.05-0.95(m,1H)；为C24H25FN4O3计算的LCMS(ESI)m/z为436.19；检测值为437.2[M+H]+；HPLC纯度：99.76％，tR＝15.141min。
实施例10.23-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-12-甲基-8-氧杂-5,12,18,22-四氮杂四环[18.2.1.02,7.016,21]二十三碳-1(23),2,4,6,20-五烯-19-酮(化合物8)和23-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8-氧杂-5,12,18,22-四氮杂四环[18.2.1.02,7.016,21]二十三碳-1(23),2,4,6,20-五烯-19-酮(化合物9)。
向粗P46(55mg，1当量)在DCE中的溶液中添加AcOH(45mg，15当量)、STAB(70mg，3当量)并将混合物在室温下搅拌10h。分离出化合物9。然后，如果不需要分离化合物9，则添加25μl(2当量)的HCHO(37％水溶液)，随后添加另外的70mg的STAB，将反应混合物在室温下搅拌12h。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，并且用DCM萃取有机物，合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并旋转蒸发至干。向残余物中添加MeOH(5ml)和NH4OH(2.5ml)并将混合物在50℃下搅拌17h。将反应混合物旋转蒸发至干。通过HPLC纯化残余物，得到18mg化合物8。
实施例11.21-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-7,8,9,10,12,13,14,14a,15,16-十氢-6H-7,11-甲桥-18,20-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,11]氧杂二氮杂环十六碳烯-17(19H)-酮(化合物12)。
向P49(250mg，0.47mmol，1当量)、DIPEA(0.25mL，1.4mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(610mg，2.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7，并且用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对蒸发后的残余物进行HPLC，得到目标化合物12(29mg)。LCMS(ESI+)m/z 506[M+H]+。
实施例12.25-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-7,8,9,10,14,15,18,18a,19,20-十氢-6H-7,11-甲桥-22,24-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,15]氧杂二氮杂环二十碳烯-12,21(13H,23H)-二酮(化合物117和118)。
向P53(120mg，0.2mmol，1.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加Grubbs(5mg)。将反应混合物回流3h，真空浓缩。对蒸发后的残余物进行HPLC，得到目标化合物117和118。
实施例13.25-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-7,8,9,10,14,15,16,17,18,18a,19,20-十二氢-6H-7,11-甲桥-22,24-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,15]氧杂二氮杂环二十碳烯-12,21(13H,23H)-二酮(化合物119)。
向化合物117和118(10mg，0.02mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中添加Pd/C(2mg)并将混合物在H2气氛下搅拌12h。TLC表明反应完成。过滤除去催化剂，并将溶液蒸发至干，得到目标化合物119(10mg，99％)。LCMS(ESI+)m/z 576[M+H]+。
实施例14.21-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6,7,8,9,12,13,14,14a,15,16-十氢-11H-7,10-乙桥-18,20-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,12]氧杂二氮杂环十六碳烯-17(19H)-酮(化合物136)。
向P56(100mg，0.1mmol，1当量)、DIPEA(0.05mL，0.3mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(130mg，0.6mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物以调节pH＝7，并且用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对蒸发后的残余物进行HPLC，得到目标化合物136(8mg)。LCMS(ESI+)m/z520[M+H]+。
实施例15.29-(3-氟-2-甲氧基苯胺基)-18,21-二氧杂-1,6,10,15,24-五氮杂五环[22.2.2.18,11.04’9.012,17]二十九碳-8,11(29),12(17),13,15-五烯-2,7-二酮(化合物153)。
向P61(85mg，0.13mmol，1当量)的溶液中添加在DMF(3mL)中的EDCI(80mg，3当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用盐水处理反应混合物，从水中提取的尝试没有成功。将真空浓缩的残余物通过HPLC纯化(其也可以通过硅胶柱色谱使用洗脱液DCM:MeOH 20％:Et3N 1％纯化)，得到橙色固体状的化合物153(13mg，16％)。LCMS(ESI+)m/z 565[M+H]+。
实施例16.(7S)-22-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基])-6,7,9,10,13,14,15,15a,16,17-十氢-12H-7,11-甲桥-19,21-甲烯二吡啶并[3,4-l:4',3'-p][1,4,7,14]二氧杂二氮杂环十七碳烯-18(20H)-酮(化合物155和156)。
向P64(100mg，0.1mmol，1当量)、DIPEA(0.05mL，0.3mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(130mg，0.6mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理以调节pH＝7，并且用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对蒸发后的残余物进行HPLC，得到目标化合物155(12mg)和156(13mg)。化合物155：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.45(s,1H),9.71(s,1H),8.57(s,1H),8.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.32(d,J＝5.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.63(td,J＝8.3,6.0Hz,1H),6.55-6.36(m,1H),6.00(d,J＝8.2Hz,1H),4.56-4.42(m,1H),4.12(q,J＝12.6,11.7Hz,4H),3.96-3.77(m,4H),3.73(d,J＝12.5Hz,1H),3.57-2.96(m,8H),2.25-1.99(m,1H),1.99-1.73(m,2H),1.73-1.38(m,2H).LCMS(ESI+)m/z 522.3[M+H]+。化合物156：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.39(s,1H),10.19(s,1H),8.63(s,1H),8.23(d,J＝5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.43(d,J＝5.9Hz,1H),7.28(s,1H),6.80-6.59(m,1H),6.59-6.40(m,1H),6.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,1H),4.25(d,J＝8.1Hz,2H),4.18-4.00(m,1H),3.97-3.69(m,4H),3.60-2.97(m,8H),1.95-1.31(m,7H)。LCMS(ESI+)m/z 522.3[M+H]+。
实施例17.(7S)-21-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-6,7,9,10,12,13,14,14a,15,16-十氢-7,11-甲桥-18,20-甲烯二吡啶并[3,4-k:4',3'-o][1,4,7,13]二氧杂二氮杂环十六碳烯-17(19H)-酮(化合物157和158)。
向P67(300mg，0.6mmol，1当量)、DIPEA(0.3mL，1.7mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(720mg，3.4mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物以调节pH＝7，并且用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对蒸发后的残余物进行HPLC，得到目标化合物157(48mg)和158(18mg)。化合物157：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.57(s,1H),10.22(s,1H),8.59(s,1H),8.23(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.34(d,J＝5.5Hz,1H),7.21(s,1H),6.78-6.56(m,1H),6.56-6.39(m,1H),5.94(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(d,J＝6.4Hz,1H),4.23(s,1H),4.18 -3.98(m,2H),3.88(s,3H),3.65-2.93(m,8H),2.01-1.68(m,5H),1.56-1.32(m,1H)。LCMS(ESI+)m/z508.4[M+H]+。化合物158：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),8.69-8.38(m,1H),8.22(s,1H),7.97-7.62(m,1H),7.57-7.19(m,2H),6.81-6.46(m,2H),5.98(s,1H),4.19(s,2H),3.91(s,3H),3.76(s,1H),3.58(s,1H),3.35 -2.72(m,10H),2.01-1.46(m,4H)。LCMS(ESI+)m/z 508.3[M+H]+。
实施例18.19-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-7,8,10,11,12,12a,13,14-八氢-6H-7,9-甲桥-16,18-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,11]氧杂二氮杂环十四碳烯-15(17H)-酮(化合物160).
向P70(230mg，0.38mmol，1当量)、DIPEA(0.32mL，1.9mmol，5当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(240mg，1.1mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物以调节pH＝7，并且用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→5％)纯化残余物，得到黄色油状的化合物160(64mg，36％)。LCMS(ESI+)m/z 478.5[M+H]+。
实施例19.20-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-6,7,8,9,11,12,13,13a,14,15-十氢-7,10-甲桥-17,19-甲烯二吡啶并[3,4-b:4',3'-f][1,5,11]氧杂二氮杂环十五碳烯-16(18H)-酮(化合物162和163)。
向P73(150mg，0.6mmol，1当量)、DIPEA(0.13mL，0.74mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(160mg，0.74mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物以调节pH＝7，并且用DCM提取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH 0→10％)纯化，得到目标化合物162(4mg)和163(5mg)。
实施例20.(12aR)-20-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1,2,12a,13,14,15,17,18,19,19a-十氢-12H-4,6-甲烯二吡啶并[3,4-h:4',3'-l]吡咯并[2,1-c][1,4,10]氧杂二氮杂环十三碳烯-3(5H)-酮(化合物167和168)。
向P76(350mg，0.6mmol，1当量)、DIPEA(0.32mL，1.9mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(440mg，1.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物以调节pH＝7，并且用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对蒸发后的残余物进行HPLC，得到目标化合物167(8mg)和168(79mg)。化合物168：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.30(s,1H),9.62(s,1H),8.48(s,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.53-7.24(m,3H),6.99(s,2H),6.66(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.52-6.34(m,1H),6.06(d,J＝8.2Hz,1H),4.57(dd,J＝10.7,3.7Hz,1H),4.28(t,J＝10.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.60(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.25-2.87(m,5H),2.35-1.81(m,7H)。LCMS(ES1+)m/z 492.4[M+H]+。
实施例21.(12aS)-20-[(3-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-1,2,12a,13,14,15,17,18,19,19a-十氢-12H-4,6-甲烯二吡啶并[3,4-h:4',3'-l]吡咯并[2,1-c][1,4,10]氧杂二氮杂环十三碳烯-3(5H)-酮(化合物169和170)。
向P79(370mg，0.6mmol，1当量)、DIPEA(0.32mL，1.9mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加STAB(440mg，1.8mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物以调节pH＝7，并且用DCM萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对蒸发后的残余物进行HPLC，得到目标化合物169(28mg)和170(32mg)。化合物169：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.59(s,1H),9.68(s,1H),8.51(s,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.56-7.29(m,2H),7.23-6.96(m,2H),6.70(td,J＝8.2,5.9Hz,1H),6.54(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),6.02(d,J＝8.2Hz,1H),4.90-4.57(m,1H),4.27-4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.67(dd,J＝12.6,4.7Hz,1H),3.55-3.22(m,3H),3.22-2.81(m,3H),2.40-2.24(m,1H),2.14-1.78(m,3H),1.78-1.40(m,3H)。LCMS(ESI+)m/z 492.4[M+H]+。化合物170：1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:11.38(s,1H),9.78(s,1H),8.48(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(d,J＝3.5Hz,2H),6.66(td,J＝8.3,6.0Hz,1H),6.53-6.32(m,1H),6.06(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(dd,J＝10.7,3.6Hz,1H),4.37-4.24(m,2H),3.81(s,3H),3.78-3.65(m,1H),3.65-3.51(m,1H),3.30–2.79(m,4H),2.32-1.66(m,7H),1.64-1.38(m,1H)。LCMS(ESI+)m/z 492.3[M+H]+。
生物测定
实施例A.用于确定EGFR(A767-S768insTLA)酶活性抑制的效力的初步测定。
使用重组EGFR(A767-S768insTLA)蛋白(SignalChem，#E10-132CG-10)和聚(Glu，Tyr)底物(Sigma-Aldrich，#P0275)在体外酶促反应中确定化合物活性。用于确定活性的酶测定是使用微孔板读取器ClarioStar Plus的发光测定。在测定缓冲液(40mM TRIS-HCl pH7.4-7.6，20mM MgCl2，2.5mM MnCl2，0.05mM DTT，0.1mg/ml BSA)中进行酶促反应。使用Biomek FX液体处理系统将化合物以化合物在DMSO中的80x溶液分配到384孔Diamond WellPlate(Axigen，Cat#P-384-120SQ-C-S)上。在1x测定缓冲液中制备2x蛋白质-底物混合物(最终浓度为2.5nM的EGFR(A767-S768insTLA)和100ng/μl的聚(Glu，Tyr)，并将每孔4μl混合物添加到具有NBS的384w白色反应板(Corning，Cat#4513)中。将在1x缓冲液中的具有/不具有EGFR的4μl聚(Glu，Tyr)底物用于阴性对照。将板在200g下离心1min。下一步，使用Biomek工作站通过以下步骤将化合物添加到反应板中：将1μl 80x化合物(在DMSO中)与39μl在测定缓冲液中的2x10μM ATP彻底混合，然后将4μl该混合物添加到具有4μl蛋白质-底物混合物的反应板中。将板在200g下离心1min，并在室温下温育1h。接下来，每孔添加4μLADP-Glo试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)。将板在室温下温育30min。然后每孔添加8μL激酶检测试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)，并使用微孔板读取器测量发光。然后使用％抑制来计算IC50值。
实施例B.用于确定EGFR(D770_N771insNPG)酶活性抑制的效力的初步测定。
使用重组EGFR(D770_N771insNPG)蛋白(SignalChem，#E10-132GG-10)和聚(Glu，Tyr)底物(Sigma-Aldrich，#P0275)在体外酶促反应中确定化合物活性。用于确定活性的酶测定是使用微孔板读取器ClarioStar Plus的发光测定。在测定缓冲液(40mM TRIS-HCl pH7.4-7.6，20mM MgCl2，2.5mM MnCl2，0.05mM DTT，0.1mg/ml BSA)中进行酶促反应。使用Biomek FX液体处理系统将化合物以化合物在DMSO中的80x溶液分配到384孔Diamond WellPlate(Axigen，Cat#P-384-120SQ-C-S)上。在1x测定缓冲液中制备2x蛋白质-底物混合物(最终浓度为1.5nM的EGFR(D770_N771insNPG)和50ng/μl的聚(Glu，Tyr))，并将每孔4μl混合物添加到具有NBS的384w白色反应板(Corning，Cat#4513)中。将在1x缓冲液中具有/不具有EGFR的4μl聚(Glu，Tyr)底物用于阴性对照。将板以200g离心1min。下一步，使用Biomek工作站通过以下步骤将化合物添加到反应板中：将1μl 80x化合物(在DMSO中)与在测定缓冲液中的39μl 2x10μM ATP彻底混合，然后将4μl该混合物添加到具有4μl蛋白质-底物混合物的反应中板中。将板在200g下离心1min，并在室温下温育1h。接下来每孔添加4μL ADP-Glo试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)。将板在室温下温育30min。然后每孔添加8μL激酶检测试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)，并使用微孔板读取器测量发光。然后使用％抑制来计算EC50值。EC50值显示为字母A-E，其中：A≤0.001μM；0.001μM<B≤0.005μM；0.005μM<C≤0.01μM；001<D≤0.05μM；E>0.05。
表B.EGFR(D770_N771insNPG)酶活性抑制的效力
化合物# EC50，μM* 化合物# EC50，μM*
99 B 114 B
100 B 115 B
104 A
*-EC50：半最大有效浓度：在特定暴露时间后，诱导在基线和最大值之间的半途响应的化合物的浓度；EC50：A≤0.001μM；0.001μM<B≤0.005μM；0.005μM<C≤0.01μM；0.01<D≤0.05μM；E>0.05
实施例C.用于确定EGFR(T790M L858R)酶活性抑制的效力的初步测定。
使用重组EGFR(T790M L858R)蛋白(SignalChem，#E10-122DG-10)和聚(Glu，Tyr)底物(Sigma-Aldrich，#P0275)在体外酶促反应中确定化合物活性。用于确定活性的酶测定是使用微孔板读取器ClarioStar Plus的发光测定。在测定缓冲液(40mM TRIS-HCl pH7.4-7.6，20mM MgCl2，2.5mM MnCl2，0.05mM DTT，0.1mg/ml BSA)中进行酶促反应。使用Biomek FX液体处理系统将化合物以化合物在DMSO中的80x溶液分配到384孔Diamond WellPlate(Axigen，Cat#P-384-120SQ-C-S)上。在1x测定缓冲液中制备2x蛋白质-底物混合物(最终浓度为0.7nM的EGFR(T790ML858R)和100ng/μl的聚(Glu，Tyr))，并将每孔4μl的混合物添加到384w具有NBS的白色反应板(Corning，Cat#4513)中。将在1x缓冲液中的具有/不具有EGFR的4μl聚(Glu，Tyr)底物用于阴性对照。将板以200g离心1min。下一步，使用Biomek工作站通过以下步骤将化合物添加到反应板中：将1μl 80x化合物(在DMSO中)与在测定缓冲液中的39μl 2x10μM ATP彻底混合，然后将4μl该混合物添加到具有4μl蛋白质-底物混合物的反应中板中。将板在200g下离心1min，并在室温下温育1h。接下来，每孔添加4μL ADP-Glo试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)。将板在室温下温育30min。然后每孔添加8μL激酶检测试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)，并使用微孔板读取器测量发光。然后使用％抑制来计算IC50值。
实施例D.用于确定EGFR酶活性抑制的效力(WT)的初步测定。使用重组EGFR蛋白(SignalChem，#E10-112G-10)和聚(Glu，Tyr)底物(Sigma-Aldrich，#P0275)在体外酶促反应中确定化合物活性。用于确定活性的酶测定是使用微孔板读取器ClarioStar Plus的发光测定。在测定缓冲液(40mM TRIS-HCl pH 7.4-7.6，20mM MgCl2，2.5mM MnCl2，0.05mMDTT，0.1mg/ml BSA)中进行酶反应。使用Biomek FX液体处理系统将化合物以化合物在DMSO中的80x溶液分配到384孔Diamond Well Plate(Axigen，Cat#P-384-120SQ-C-S)上。在1x测定缓冲液中制备2x蛋白质-底物混合物(最终浓度为4nM的EGFR和50ng/μl的聚(Glu，Tyr))，并将每孔4μl混合物添加到具有NBS的384w白色反应板(Corning，Cat#4513)中。将在1x缓冲液中的具有/不具有EGFR的4μl聚(Glu，Tyr)底物用于阴性对照。将板以200g离心1min。下一步，使用Biomek工作站通过以下步骤将化合物添加到反应板中：将1μl 80x化合物(在DMSO中)与在测定缓冲液中的39μl 2x10μM ATP彻底混合，然后将4μl该混合物添加到具有4μl蛋白质-底物混合物的反应板中。将板在200g下离心1min，并在室温下温育1h。接下来，每孔添加4μL ADP-Glo试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)。将板在室温下温育30min。然后，每孔添加8μL激酶检测试剂(Promega，ADP-GloTM激酶测定，Cat#V9102)，并使用微孔板读取器测量发光。然后使用％抑制来计算EC50值。某些化合物的结果列于表D中。EC50值显示为字母A-E，其中：A≤0.001μM；0.001μM<B≤0.005μM；0.005μM<C≤0.01μM；0.01<D≤0.05μM；E>0.05。
表D.EGFR酶活性抑制的效力(WT)
化合物# EC50，μM* 化合物# EC50，μM*
99 B 114 B
100 A 115 B
104 B
*-EC50：半最大有效浓度：在特定暴露时间后，诱导在基线和最大值之间半途响应的化合物的浓度；EC50：A≤0.001μM；0.001μM<B≤0.005μM；0.005μM<C≤0.01μM；0.01<D≤0.05μM；E>0.05
实施例E.细胞生长抑制测定。
将Ba/F3(空载体)(Signosis)、Ba/F3(野生型)(Signosis)、Ba/F3(L858R+T790M)(Signosis)、Ba/F3(A767_dupASV)(Signosis)、Ba/F3(D770_N771insSVD)(Signosis)、Ba/F3(H773_V774insNPH)(Signosis)以每孔4000个细胞的密度接种在384孔平坦透明底黑色聚苯乙烯微孔板(Coming，USA，Cat#3770)中，在45μl总体积的RPMI(PanEco，Cat#C330，Russia)中，其中具有10％ FBS(HyClone，Cat#SV30160.03)和10ng/ml rmIL-3(RD systems，USA，Cat#403-ML-025)(对于Ba/F3(空载体))和具有10ng/ml rhEGF(ThermoFisher，USA，Cat#PHG0311L)(对于Ba/F3(野生型))。将在DMSO(Sigma Cat#D2650)中的500x化合物溶液制备到Cmpnds板(Diamond Well Plate，Axigen，Cat#P-384-120SQ-C-S)中，并且包括仅DMSO的对照。将1μl 500x化合物(Cmpnds板)添加到稀释板(Diamond WellPlate，Axigen，Cat#P-384-120SQ-C-S)中的49μl培养基中，混合，然后将5μl 10x化合物溶液转移至细胞，然后在100g下离心1min。最终DMSO浓度为0.2％。温育3天后，将10μlCellTiter-Glo(Promega，CAT#G7572)添加到细胞中，将板在100g下离心1min，并使用微孔板读取器(CLARIOStar)测量发光信号。
表E.细胞生长抑制测定*
*-CC50：细胞毒性浓度：与未处理的对照相比，使细胞活力降低50％的提取物浓度；CC50：A≤0.0001μM；0.0001μM<B≤0.001μM；0.001μM<C≤0.01μM；0.01<D≤0.1μM；0.1<E≤lμM；1<F≤10μM；G>10
等同物
本领域技术人员仅使用常规实验，就可以认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方式的许多等同物。此类等同物旨在包含在所附权利要求的范围内。

Claims (29)

1.一种式(A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，
Ra选自C1-C6烷基、H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；
X选自O、键、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
L1选自杂环二基-C1-C10-烷二基、C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中，烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中，烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；
或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中，该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代；
其中，
芳基是具有1至3个芳香族环的环状芳香族烃基团；
芳二基是通过除去两个氢而衍生自芳香族二价基团的有机基团；
杂环基是具有一个或多个选自O、N、S、P、Se或B中的杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元单环、7-12元双环(稠合、桥接或螺环)或11-14元三环环系统(稠合、桥接或螺环)；
杂环二基是通过从环原子上除去两个氢原子而衍生自杂环的二价官能团；
杂芳基是5至24个环原子的一价单环或多环芳香族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B中的环杂原子，其余环原子为C；
杂芳二基是通过从环原子上除去两个氢原子而衍生自杂芳烃的二价官能团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I’)或式(I”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(II)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物具有式(II’)或式(II”)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，
Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基，其中，所述烷基或烯基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NH2、CN、NO2中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
X选自键、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-；
Y选择键、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH(CH3)2)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-；
Z选自键、-O-、-CH2-；
L1选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-CH2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)-、-CH2CH(CH3)CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)3-、-(CH2)2CH(CH3)CH(CH3)(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-、-(CH2)2C(CH3)＝CH-、-(CH2)2CH＝CHCH2-、-(CH2)2C(CH3)＝CHCH2-、-(CH2)2CH＝C(CH3)CH2-、-(CH2)2C(CH3)＝C(CH3)CH2-、-(CH2)2C(CH3)＝CH(CH2)2-、-(CH2)2C(CH3)＝C(CH3)(CH2)2-、-C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-、-CH2CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2-C(O)NH-CH2CH2-、
L2选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-CH2CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)-、-CH2CH(CH3)CH(CH3)(CH2)2-、-(CH2)2CH(CH3)(CH2)3-、-(CH2)2CH(CH3)CH(CH3)(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-、-(CH2)2C(CH3)＝CH-、-(CH2)2CH＝CHCH2-、-(CH2)2C(CH3)＝CHCH2-、-(CH2)2CH＝C(CH3)CH2-、-(CH2)2C(CH3)＝C(CH3)CH2-、-(CH2)2C(CH3)＝CH(CH2)2-、-(CH2)2C(CH3)＝C(CH3)(CH2)2-、-C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡C-CH(CH3)-、-CH2-C(O)NH-CH2-、-CH2-C(O)N(CH3)-CH2-、-CH2-C(O)NH-C(CH3)-、-CH2-C(O)NH-CH2CH2-、
其中，L1和L2任选地被独立选自卤素、OH、氧基、CN、NH2中的一个或多个取代基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(A-1)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述化合物具有式(A-1-a)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述化合物具有式(A-1-b)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-A)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-A-I)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，t是选自0、1和2中的整数并且所有其它变量均如本文所定义。
13.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物具有式(II-A)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，所述化合物具有式(II-A-I)：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，t为选自0、1和2中的整数，并且所有其它变量均为本文所定义。
16.一种式(A-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，
Ra选自C1-C6烷基、H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；
X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
环A选自C3-C10-环烷烃、芳烃、杂环、杂芳烃；
W是(CH2)w；
w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；
L2选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中，烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；
或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中，该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代；
R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基。
17.一种式(A-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，其中，
Ra选自C1-C6烷基、H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、NR3R4、CN、NO2、COOR1、CONR3R4中的一个或多个取代基取代；
Rb、Rc、Rd各自独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、NO2、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中，烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤素、CN取代；
X选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2、芳二基；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、杂环、芳基、杂芳基和S(O)2R2，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
每个R2独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基和杂芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂环、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基取代；
L1选自C1-C10烷二基、C2-C10烯二基、C2-C10炔二基、C3-C10-环烷二基、C3-C10-环烷二基-C1-C10-烷二基、芳二基、芳二基-C1-C10-烷二基、杂环二基、杂环二基-C1-C10-烷二基、杂环二基-C(O)、杂芳二基、杂芳二基-C1-C10烷二基、C1-C6烷二基-O-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-NR1-C1-C6烷二基、C1-C6烷二基-C(O)NR1-C1-C6烷二基，其中，烷二基、烯二基、炔二基、芳二基、杂环二基或杂芳二基杂芳基任选地被独立地选自卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4、芳基和-S(O)2C1-C6烷基中的一个或多个取代基取代；
Y选自键、O、NR1、C(R2)2、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、OC(O)O、N(R2)C(O)NR2；
Z选自键、O、C(R2)2；
环A选自C3-C10-环烷烃、芳烃、杂环、杂芳烃；
W是(CH2)W；
w是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的整数；
u是选自0和1的整数；
R3和R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6酰基和C3-C10环烷基；
或R3和R4与它们所连接的原子和任何居间原子一起形成5-14元杂环，其中，该杂环任选地被独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个取代基取代；
R5选自H、卤素、OH、氧基、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NR1-C1-C6烷基、NR3R4、-C(O)NR3R4、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2NR3R4和-S(O)2C1-C6烷基。
18.一种选自下列的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物选自：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
20.一种药物组合物，包含权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或互变异构体，以及药学上可接受的载体。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，进一步包含一种或多种附加的药物活性剂。
22.一种抑制细胞中EGFR激酶活性的方法，包括使所述细胞与权利要求1-19中任一项所述的化合物或权利要求20或21所述的药物组合物接触。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述接触是在体外或体内。
24.一种用于治疗、缓解或预防与EGFR激酶活性相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者给药权利要求1-19中任一项所述的化合物或权利要求20或21所述的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述疾病是对诱导细胞死亡有反应的过度增殖性疾病和/或病症。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述疾病或病症选自肺癌；肺癌易感性3(LNCR3)；肺鳞状细胞癌；胶质肉瘤；脑干胶质瘤；腺癌；结直肠癌；胶质母细胞瘤；乳腺癌；鳞状细胞癌；肺小细胞癌；肺鳞状细胞癌；新生儿炎症性皮肤和肠道疾病2；胃癌；前列腺癌；头颈部鳞状细胞癌；胰腺癌；脑癌；卵巢癌；食管癌；巨细胞胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；肺良性肿瘤；神经胶质瘤；疹病；子宫内膜癌；腺样囊性癌；膀胱癌；Cowden综合症1；细支气管肺泡腺癌；少突胶质细胞瘤；肝细胞癌；肺非鳞状非小细胞癌；高级别神经胶质瘤；神经胶质肿瘤；喉部鳞状细胞癌；非乳头状肾细胞癌；慢性肾脏病；鼻咽癌；口腔鳞状细胞癌；肺部疾病；间质性肺部疾病；腺鳞状肺癌；胆管癌；家族性脑膜瘤；小细胞癌；肿瘤易感综合征；胰腺腺癌；腹泻；乳腺导管癌。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述疾病或病症是肺癌。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述受试者是人类。
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