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TWI867119B - 經取代之雙環和三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法 - Google Patents

經取代之雙環和三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法 Download PDF

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TWI867119B
TWI867119B TW109144217A TW109144217A TWI867119B TW I867119 B TWI867119 B TW I867119B TW 109144217 A TW109144217 A TW 109144217A TW 109144217 A TW109144217 A TW 109144217A TW I867119 B TWI867119 B TW I867119B
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tetrahydro
chloro
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布魯斯 Ｄ 多西
范怡
史提芬 Ｇ 庫爾特根
歐根 Ｆ 梅薩羅斯
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加拿大商愛彼特生物製藥公司
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Abstract

本揭示包括經取代之芳基甲基脲、經取代之雜芳基甲基脲或其等之類似物，及包含其等之組成物，可用於治療或預防病患之B型肝炎病毒(HBV)及/或D型肝炎病毒(HDV)感染。

Description

經取代之雙環及三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張美國臨時申請號62/951,299(2019年12月20日申請)及63/036,687(2020年6月9日申請)之優先權，該等申請案藉由引用其全文而併入本文中。
本發明係關於經取代之雙環及三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法。
B型肝炎是世界上最流行的疾病之一，被美國過敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)列為重點關注領域。儘管大多數個體在急性症狀後解除感染，但約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350-400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致50-100萬人死亡，大部分是由於發展為肝細胞癌、肝硬化及/或其他併發症。
目前被核准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，其包括兩種α-干擾素(標準的及聚乙二醇化)的調配物以及五種抑制B型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶的核苷/核苷酸類似物(拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及替諾福韋(tenofovir))。目前，第一線治療用藥的選擇是恩替卡韋、替諾福韋及/或佩格-干擾素α-2a(peg-interferon alfa-2a)。然而，接受佩格-干擾素α-2a治療的病患僅有三分之一達到所欲 的血清控管機制，且經常伴隨嚴重副作用。恩替卡韋及替諾福韋為有力的HBV抑製劑，但需要長期或可能終身給藥以持續抑制B型肝炎病毒複製，且最終可能由於出現抗藥性病毒而失敗。因此，迫切需要為慢性B型肝炎引入新穎、安全和有效的療法。
HBV是一種非細胞病變肝向性DNA病毒，屬肝病毒科(Hepadnaviridae)家族。前基因體(pregenomic，pg)RNA是HBV DNA反轉錄複製的模板，pg RNA與病毒DNA聚合酶必需一起包入核鞘蛋白(nucleocapsid)，以進行後續的病毒DNA合成。抑制pg RNA衣殼化可阻止HBV複製，並為HBV治療提供一種新的治療方法。衣殼抑製劑藉由直接或間接抑制衣殼蛋白的表現及/或功能來發揮作用：例如，它可抑制衣殼裝配、誘導非衣殼聚合物形成、促進衣殼裝配過多或誤導衣殼裝配、影響衣殼穩定及/或抑制RNA衣殼化。衣殼抑制劑亦可藉由在復製過程中的一個或多個下游事件中抑制衣殼功能來發揮作用，這些事件例如，但不限於病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(rcDNA)轉運入細胞核、共價閉合環狀、DNA(cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽及/或釋放。
臨床上，抑制pg RNA衣殼化，或更普遍地抑制核衣殼裝配，可提供某些治療優點。一方面，對pg RNA衣殼化的抑制可藉由為不耐受當前藥物或其中得不到好處的病患亞群提供選擇來補充當前藥物。在另一方面，基於其明顯的抗病毒機制，對pg RNA衣殼化的抑制可有效對抗對目前可用的DNA聚合酶抑製劑具有抗性的HBV變異體。在另一方面，pg RNA衣殼化抑制劑與DNA聚合酶抑製劑的組合治療可協同抑制HBV複製並防止抗藥性的出現，因此為慢性B型肝炎感染提供更有效的治療。
D型肝炎病毒(HDV)是一種小型環狀被膜RNA病毒，只能在HBV存在下增殖。特別是，HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我增殖。與單獨的HBV感染相比，HBV和HDV二者感染導致更嚴重的併發症，這些併發症包括在急性感染中出現肝功能衰竭的可能性更大， 且肝硬化迅速發展，在慢性感染中發生肝癌的可能性增加。在結合B型肝炎中，D型肝炎在所有肝炎感染中的死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似，感染大部分限於HBV感染高風險人群，特別是注射藥物的使用者和接受凝血因子濃縮物的人。
目前，並沒有有效的抗病毒療法可用於治療急性或慢性D型肝炎，每週給藥干擾素-α 12至18個月是D型肝炎的唯一許可的治療，對於這種療法的反應是有限的，只有約四分之一的病患者在治療後6個月檢測不到血清HDV RNA。
在臨床上，抑制pg RNA衣殼化，或更普遍地抑制核衣殼裝配，可為B型肝炎及/或D型肝炎的治療提供某些治療優點。一方面，抑制pg RNA衣殼化可藉由為不耐受當前藥物或其中得不到好處的病患亞群提供選擇來補充當前藥物。在另一方面，基於其明顯的抗病毒機制，對pg RNA衣殼化的抑制可有效對抗對目前可用的DNA聚合酶抑製劑具有抗性的HBV及/或HDV變異體。在另一方面，pg RNA衣殼化抑制劑與DNA聚合酶抑製劑的組合治療可協同抑制HBV及/或HDV複製並防止抗藥性的出現，因此為慢性B型肝炎感染提供更有效的治療。
因此，本技術領域需要鑑定可用於治療及/或預防受試者被HBV及/或HDV感染的新穎化合物。在某些實施方式中，新穎化合物抑制HBV及/或HDV核衣殼的裝配。在其他實施方式中，該新穎化合物可被使用於HBV及/或HBV-HDV感染的病患、有成為HBV及/或HBV-HDV感染風險的病患、及/或感染抗藥性HBV及/或HBV-HDV的病患。本揭示解決了此種需求。
本揭示提供一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物、或其同位素標記的衍生物或任何混合物：
Figure 109144217-A0202-12-0004-648
 其中R1、R4、R5、R6、X、Y及A環於本文它處定義。
本揭示進一步提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本揭示之化合物及醫藥上可接受之載劑。
本揭示進一步提供一種在受試者中治療、改善及/或預防的B型肝炎病毒(HBV)感染方法。本揭示進一步提供直接或間接在HBV感染的受試者中抑制病毒衣殼蛋白的表現和/或功能的方法。在某些實施方式中，該方法包含投予所需受試者治療有效量之至少一種本揭示之化合物及/或至少一種本揭示之醫藥組成物。
圖式藉由例示而非限制的方式大體上說明本案的各種實施方式。
圖1說明具有50%熱橢圓體(thermal ellipsoid)之化合物72的ORTEP圖。
在某些方面，本揭示係關於某些在受試者中可用於治療、改善及/或預防B型肝炎病毒(HBV)及/或D型肝炎病毒(HDV)感染及相關症狀之經取代脲類及醯胺類的發現。在某些非限制性實施方式中，本揭示之化合物是病毒衣殼抑製劑。
定義
如本文所使用，以下各術語在本章節中具有與其相關的含義。除另有定義外，否則所有本文使用的技術和科學術語通常具有與本揭示所屬技術領域中具有通常知識者所能理解的涵義相同。一般而言， 本文使用的命名法與動物藥理學、藥學科學、分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應理解的是，只要能使本教示保留可操作性，其步驟的順序或執行某些動作的順序即無關緊要。章節標題的任何使用均旨在幫助閱讀文件，而不應理解為限制性的；與章節標題相關的資訊可能發生在該特定章節之內或之外。此文件中引用的所有出版物、專利及專利文件皆藉由引用整體併入本文，如同藉由引用將其個別併入一樣。
在本案中，當述及元素或成分被包括在列舉的元素或成分列表中及/或從所列舉的元素或成分中選擇的情況下，應當理解，該元素或成分可為列舉的元素或成分中的任何一個，並且可為選自兩個或多個所述元素或成分所組成的群組。
在本文描述的方法中，可以任何順序進行動作，除非明確陳述時間或操作序列。此外，特定的動作可同時進行，除非明確的申請專利範圍語句陳述它們是分開執行的。例如，可在單一操作中同時進行所主張的X行為及所主張的Y行為，並且所產生的過程將落入所主張方法的文義範圍內。
在本文中，除非上下文另外明確指出，否則術語「一」、「一種」或「該」用於包括一個或多個。除非另有說明，否則術語「或」用於表示非排他性的「或」。陳述「A和B中至少一者」或「A或B中至少一者」與「A、B或A及B」具有相同的含義。
如本文所用，術語「約」是本技術領域中具有通常知識者將理解的，並將在其使用的上下文中在一定程度上變化。如本文所使用，當提及例如數量、時間長度等可測量值時，「約」意指包括該特定值的±20%、±10%、±5%、±1%或±0.1%的變化，因此這些變化適於進行所揭示的方法。
如本文所使用，術語「烯基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的穩定單不飽和或二不飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴 豆基(crotyl)、異戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基，及高級同系物和異構物。代表烯烴的官能基團可例如為-CH2-CH=CH2。
如本文所使用，術語「烷氧基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指如本文定義的具有指定碳原子數的烷基，其經由氧原子連接到分子的其他部分，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(或異丙氧基)及更高級的同系物和異構物。特定實例為(C1-C3)烷氧基，例如但不限於乙氧基及甲氧基。
如本文所使用，術語「烷基」其本身或為其它取代基之一部分，除另有說明，否則意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C1-C10意指1至10個碳原子)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基，實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基及環丙基甲基。特定具體實例為(C1-C6)烷基，例如但不限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基及環丙基甲基。
如本文所使用，術語「炔基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的含碳-碳三鍵之穩定直鏈或支鏈烴基。非限制性實例包括乙炔基及丙炔基，及高級同系物和異構物。術語「炔丙基(propargylic)」係指例如-CH2-C≡CH之基團。術語「高炔丙基(homopropargylic)」係指例如-CH2CH2-C≡CH之基團。
如本文所使用，術語「芳香族」係指具有一或多個多不飽和環且具有芳香族特徵的碳環或雜環，即具有(4n+2)非定域π(pi)電子，其中「n」是整數。
如本文所使用，術語「芳基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，否則意指包含一或多個環(典型為一個、兩個或三個環)的碳環芳香族系統，其中此環可以懸垂方式連接在一起，例如聯苯基，或可以是稠合的，如萘。實例包括苯基、蒽基及萘基。芳基亦包括例如與一或多個飽和或部分飽和的碳環(例如雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基稠合的苯基或萘基，其在芳香族及/或飽和或部分飽和的環的一 或多個碳原子上可以被取代。
如本文所使用，術語「芳基-(C1-C6)烷基」係指其中1-6個碳烷烴二基鏈被連接到芳基的官能團，例如-CH2CH2-苯基或-CH2-苯基(或芐基)，具體實例為芳基-CH2-及芳基-CH(CH3)-。術語「經取代的芳基-(C1-C6)烷基」係指芳基-(C1-C6)烷基官能基上的芳基被取代，具體實例為經取代的芳基-(CH2)-。相似地，術語「雜芳基-(C1-C6)烷基」係指其中1至3個碳的伸烷基鏈被連接到雜芳基上的官能團，例如-CH2CH2-吡啶基，具體實例為雜芳基-(CH2)-。術語「經取代的雜芳基-(C1-C6)烷基」係指雜芳基-(C1-C6)烷基官能基上的雜芳基被取代，具體實例是經取代的雜芳基-(CH2)-。
在一方面，與受試者相關的術語「共同投予的(co-administered)」及「共同投予(co-administration)」係指向受試者投予本揭示之化合物及/或組成物連同亦可治療或預防本文所考慮之疾病的化合物及/或組成物。在某些實施方式中，共同投予的化合物及/或組成物係分別投予，或以任何種類的組合作為單一治療方法中的一部分。共同投予的化合物及/或組成物在各種固體、凝膠及液體調配物下可以各種組合調配成固體及液體的混合物，及調配成溶液。
如本文所使用，術語「環烷基」其本身或為另一取代基之一部分，除另有說明，否則係指具有指定碳原子數的環狀鏈烴基(即，C3-C6意指包含3至6個碳原子所組成之環基的環狀基團)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。(C3-C6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基環可選擇地經取代。環烷基之非限制性實例包括：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘基(decalinyl)、2,5-二甲基環戊基、3,5-二氯環己基、4-羥基環己基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫環戊二烯基、八氫-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫薁基、雙環[6.2.0]癸基、十氫化萘基及十二氫-1H-芴基。術語「環烷基」亦包括雙環烴環，其非限 制性實例包括雙環-[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二環[2.2.2]辛基及二環[3.3.3]十一烷基。
如本文所使用，「疾病」為一種受試者的健康狀態，其中該受試者並不能維持體內恆定，且其中若疾病沒有改善，則受試者的健康將持續惡化。
如本文所使用的，受試者中的「失調」為一種健康狀態，其中受試者能夠維持體內恆定，但受試者的健康狀況不如沒有失調時的好。不進行治療，疾病不必然會導致受試者的健康狀況進一步變差。
如本文所使用，術語「鹵化物」係指帶有負電荷的鹵素原子。鹵陰離子是氟離子(F-)、氯離子(Cl-)、溴離子(Br-)及碘離子(I-)。
如本文所使用，術語「鹵」或「鹵素」單獨或作為另一取代基的一部分，除另有說明，否則係指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烯基」單獨或與另一術語組合係指由所述碳原子數目及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子所組成的穩定直鏈或支鏈單不飽和或二不飽和烴基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化(quaternized)。最多可以連續放置兩個雜原子。實例包括-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3及-CH2-CH=CH-CH2-SH。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烷基」單獨或與另一個術語組合係指由所述碳原子數及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子組成的穩定直鏈或支鏈烷基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化。雜原子可位於雜烷基的任何位置，包括介於雜烷基其餘部分及與其連接的片段之間，以及連接到雜烷基中最遠端的碳原子。實例包括：-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3及-CH2CH2S(=O)CH3。最多達兩個雜原子可為連續的，例如，-CH2NH-OCH3或-CH2CH2SSCH3。
如本文所使用，術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有芳香族特徵的雜環。多環雜芳基可包括一或多個部分飽和的環。實例包括四氫喹啉及2,3-二氫苯并呋喃基。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜環」或「雜環基」或「雜環的」其本身或作為另一取代基之一部分係指未取代或經取代的穩定單環或多環雜環系統，其包含碳原子及至少一個選自N、O及S所組成群組的雜原子，且其中氮及硫雜原子能可選擇地被氧化，且氮原子能可選擇地被四級銨化。除另有說明外，雜環系統可連接在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子上。雜環可為自然界的芳香族或非芳香族。在某些實施方式中，雜環為雜芳基。
非芳香族雜環的實例包括單環基團，例如氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷、硫環丙烷(thiirane)、吖呾、氧呾、硫呾、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啶、二氧戊環(dioxolane)、環丁碸(sulfolane)、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌
Figure 109144217-A0202-12-0009-604
、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0009-605
烷、1,3-二
Figure 109144217-A0202-12-0009-606
烷、高哌
Figure 109144217-A0202-12-0009-607
、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷(1,3-dioxepane)、4,7-二氫-1,3-二氧雜環庚烷(4,7-dihydro-1,3-dioxepin)及環氧己烷(hexamethyleneoxide)。
雜芳基的實例包括吡啶基、吡
Figure 109144217-A0202-12-0009-608
基、嘧啶基(例如但不限於2-及4-嘧啶基)、噠
Figure 109144217-A0202-12-0009-610
基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
Figure 109144217-A0202-12-0009-611
唑基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-
Figure 109144217-A0202-12-0009-613
二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-
Figure 109144217-A0202-12-0009-615
二唑基。
多環雜環的實例包括吲哚基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(例如但不限於1-及5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、
Figure 109144217-A0202-12-0009-616
啉基(cinnolinyl)、喹
Figure 109144217-A0202-12-0009-617
啉基(例如但不限於2-及5-喹
Figure 109144217-A0202-12-0009-618
啉基)、喹唑啉基、呋
Figure 109144217-A0202-12-0009-619
基(phthalazinyl)、1,8-
Figure 109144217-A0202-12-0009-620
啶基、1,4-苯并二
Figure 109144217-A0202-12-0009-621
烷基、香豆素(coumarin)、 二氫香豆素、1,5-
Figure 109144217-A0202-12-0010-622
啶基、苯并呋喃基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異
Figure 109144217-A0202-12-0010-623
唑基、苯并噻吩基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并噻吩基)、苯并
Figure 109144217-A0202-12-0010-624
唑基、苯并噻唑基(例如但不限於2-苯并噻唑基及5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基(carbazolyl)、咔啉基(carbolinyl)、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)及喹喏里西啶基(quinolizidinyl)。
前述所列雜環基及雜芳基部分的實例為代表性的而非限制性的。
如本文所使用，術語「醫藥組成物」或「組成物」係指可用於本揭示的至少一種化合物與醫藥上可接受載劑的混合物，醫藥組成物有助於將化合物投予至受試者。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指一種不會消除本揭示中有用化合物的生物活性或性質的物質，例如載劑或稀釋劑，且相對無毒，即該物質可投予至受試者而不引起非所欲之生物效應或與組成物所含的的任何成分以有害的方式相互作用。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受載劑」意指一種例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料的醫藥上可接受物質、組成物或載劑，其可將本)。可用的化合物攜帶或運輸至受試者體內或至受試者，使其發揮其預期的功能。一般而言，此類建構體從身體的一個器官或一部分被攜帶或運輸到另一個器官或身體的另一部分。每種載劑必須是「可接受的」的意義是其與調配物的其他成分(包括可用於本揭示的化合物)相容且對受試者無害。可用作醫藥上可接受載劑的物質之實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如 丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻糖酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer’s)溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及其他醫藥調配物中所使用的無毒相容物質。如本文所使用的，術語「醫藥上可接受載劑」亦包含任何及所有的塗層、抗細菌及抗真菌劑以及吸收延遲劑等，其與本揭示中可用的化合物的活性相容，並對於受試者是生理上可接受的。補充活性化合物亦可以納入組成物中。「醫藥上可接受載劑」可進一步包括可用於本揭露之化合物的醫藥上可接受的鹽類。在本揭示的實踐中使用的醫藥組成物的其它額外成分在本領域中是已知的，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中所述，其藉由引用併入本文所揭露之一部分。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽類」係指施用化合物的鹽類，其由醫藥上可接受的無毒酸及/或鹼(包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑合物(包括水合物)及其籠合物(clathrate))所製備。
如本文所使用，術語化合物之「醫藥上的有效量」、「治療有效量」或「有效量」為足以對投予化合物的受試者提供有益效果的化合物數量。
如本文所使用的術語「預防」、「避免」或「防止」意指在開始投予藥劑或化合物時尚未發展出與疾病或病症有關徵狀的受試者中避免或延遲這些徵狀的發生。疾病、病症及失調在本文中可交替使用。
如本文所使用，術語「特異性結合」或「專一性結合」意指第一分子優先結合至第二分子(例如特定受體或酶)，但非必須僅結合該第二分子。
如本文所使用的，術語「受試者」、「個體」及「病患」可互換使用且係指人類或非人類的哺乳動物或鳥類。非人類的哺乳動物包含，例如家畜及寵物，如綿羊、豬、犬科動物、貓科動物及鼠類哺乳 動物。在某些實施方式中，該受試者為人類。
如本文所使用，術語「經取代」係指一個原子或原子基團已取代了氫作為連接至另一基團上的取代基。
如本文所使用，術語「經取代之烷基」、「經取代之環烷基」、「經取代之烯基」或「經取代之炔基」係指如本文別處所定義，經一個、兩個或三個取代基取代的烷基、環烷基、烯基或炔基，該取代基係獨立地選自營下列所組成之群組：鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-哌喃基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、1-甲基-咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)烷基、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)烷基、-C(=O)N((C1-C6)烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(=NH)NH2及-NO2所組成的群組。在某些實施方式中，其所含有的一或兩個取代基係獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2及-C(=O)OH。在某些實施方式中，係獨立地選自鹵素、烷氧基及-OH。經取代之烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基、2-羧基環戊基及3-氯丙基。
關於芳基、芳基-(C1-C3)烷基及雜環基，術語「經取代的」當應用於這些基團的環時，係指任何的取代程度，即單-、二-、三-、四-或五-取代，其中這些取代是被允許的。取代基是獨立選擇的，且取代可發生在任何化學上可接近的位置。在某些實施方式中，取代基的數量在1和4之間變化。在另外的實施方式中，取代基的數量在1和3之間變化。在另一其他實施方式中，取代基的數量在1和2之間變化。在另外其他實施方式中，取代基係獨立地選自由C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、乙醯胺基及硝基所組成之群組。如本文所使用，當取代基為烷基或烷氧基時，碳鏈可為支鏈、直鏈或環狀的。
除非另有說明，否則當兩個取代基一起形成具有指定環原子數的環(例如，R2及R3與其所連接的氮一起形成具有3至7個環成員的環)時，該環可具有碳原子及可選擇的一或多個(例如1至3個)獨 立選自於氮、氧或硫之額外雜原子。該環可為飽和或部分飽和的，且可選擇地經取代。
每當術語或其前綴字根出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包括本文提供的那些限制。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴字根中之任一者出現在取代基(例如芳香基烷基、烷基胺基)的名稱中時，該名稱將被解釋為包含在本文中他處分別對於「烷基」及「芳基」給定的限制。
在某些實施方式中，化合物的取代基被揭示於群組或範圍中，其具體意旨為該描述包括這些群組和範圍的成員的各個及每個單獨的次組合。例如，術語「C1-6烷基」的具體意旨為分別揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6烷基。
如本文所使用，術語「治療」、「處理」及「治療方法」意指藉由向受試者投予藥劑或化合物來降低受試者經歷疾病或病症的徵狀的頻率或嚴重程度。
本文使用的某些縮寫如下：cccDNA，共價閉合的環狀DNA；DAD，二極管陣列檢測器；DCE，1,2-二氯乙烷；DCM，二氯甲烷；DIEA或DIPEA，二異丙基乙胺；DMF，N,N-二甲基甲醯胺；DMSO，二甲基亞碸；EtOAc，乙酸乙酯；HATU，氮雜苯并三唑四甲基鈾六氟磷酸鹽；HBsAg，HBV表面抗原；HBV，B型肝炎病毒；HDV，D型肝炎病毒；HPLC，高壓液相層析；IPA，異丙醇(2-丙醇)；LCMS，液相層析質譜；LG，脫離基；NARTI或NRTI，逆轉錄酶抑製劑；NBS，N-溴琥珀醯亞胺；NMR，核磁共振；NtARTI或NtRTI，核苷類逆轉錄酶抑制劑；PCC，氯鉻酸吡啶鎓；pg RNA，前基因體RNA；rcDNA，鬆弛環狀DNA；RT，滯留時間；sAg，表面抗原；SFC，超臨界流體層析；STAB，三乙醯氧基硼氫化鈉；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃；TLC，薄層層析；TMSOTf，三甲基矽烷基三氟甲基磺酸酯。
範圍：貫穿本揭示內容，本揭示的各個態樣可以範圍的形 式呈現。應理解的是，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，且不應被解釋為對本揭示範圍的不靈活限制。因此，範圍的描述應被視為已具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。例如，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，而且包括各個值(例如1%、2%、3%及4%)以及在指定範圍內的子範圍(例如0.1%至0.5%、1.1%至2.2%、3.3%至4.4%)。除非另有說明，否則「約X至Y」的含義與「約X至約Y」的含義相同。同樣地，除非另有說明，否則「約X，Y或約Z」與「約X，約Y或約Z」具有相同的含義。無論範圍的寬度如何皆適用。
化合物
本揭示包括式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、前藥、同位素標記的衍生物、立體異構物(例如，在一非限制性實例中，鏡像異構物或非鏡像異構物，及/或其任何混合物，例如，在一非限制性實例中，其鏡像異構物及/或非鏡像異構物之任何比例的混合物)、其互變異構物及任何混合物、及/或其幾何異構物及任何混合物：
Figure 109144217-A0202-12-0014-649
 其中：
X、Y及X與Y之間的鍵使得：
X為NR7，Y為C(=O)，且X與Y之間的鍵為單鍵，或
X為N，Y為CR10，且X與Y之間的鍵為雙鍵，
A環
Figure 109144217-A0202-12-0014-650
選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0015-651
Figure 109144217-A0202-12-0015-652
、
Figure 109144217-A0202-12-0015-653
、
Figure 109144217-A0202-12-0015-654
(其中並無橋頭雙鍵)、
Figure 109144217-A0202-12-0015-655
、
Figure 109144217-A0202-12-0015-656
其中：
在(Ai)中R8a及R8b可選擇地與其等所連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
在(Aii)中R8a及R8b，或R8c及R8d可選擇地與其等所連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
在(Aiii)中R8c及R8d，或R8e及R8f可選擇地與其等所連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
在(Aiv)中R8e及R8f可選擇地與其等所連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
或A環不存在，吡啶-2-酮環之位置3以R8a取代，且吡啶-2-酮環之位置4以R8b取代；
R1選自-NR2R3及
Figure 109144217-A0202-12-0016-657
(可選擇經取代之異吲哚啉-2-基)所組成之群組；
R2選自可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之苯甲基、可選擇經取代之雜芳基及-(CH2)(可選擇經取代之雜芳基)所組成之群組；
R3選自H及C1-C6烷基所組成之群組；
R4選自H、C1-C6烷基及C3-C8環烷基所組成之群組，其中該烷基或環烷基可選擇經選自下列所組成群組之至少一者取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之雜芳基、可選擇經取代之雜環基、-C(=O)OR9、-OC(=O)R9、-SR9、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2NR9R9、-N(R9)S(=O)2R9、-N(R9)C(=O)R9、-C(=O)NR9R9及-NR9R9；
R5選自H及可選擇經取代之C1-C6烷基所組成之群組；
R6為-(CH2)p-Q-(CH2)q-，
其中p及q獨立為0、1、2或3，且
Q為一鍵(不存在)、-O-、-OCH(OH)-、-CH(OH)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR11、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)O-或-OC(=O)-，
其中選擇p及q，從而：
若Q為一鍵(不存在)，則2
Figure 109144217-A0202-12-0016-625
(p+q)
Figure 109144217-A0202-12-0016-626
4，
若Q為-O-、、S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR11、-CH(OH)-或-C(=O)-，則1
Figure 109144217-A0202-12-0016-627
(p+q)
Figure 109144217-A0202-12-0016-628
3，
若Q為-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OCH(OH)-或-CH(OH)O-，則0
Figure 109144217-A0202-12-0016-629
(p+q)
Figure 109144217-A0202-12-0016-630
2，且
其中在R6中之各CH2可選擇地獨立以一個或二個甲基取代；
R7選自H、可選擇經取代之C1-C6烷基及可選擇經取代之C3-C8環烷基所組成之群組；
每次出現R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g及R8h，係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之C1-C6烷氧基、可選擇經取代之C3-C8環烷氧基、雜環基、雜芳基、-S(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO2(可選擇經取代之C1-C6烷氧基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-NH2、-NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)及-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基；
每次出現R9，係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之苯基及可選擇經取代之雜芳基；
R10係選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之C1-C6烷氧基、可選擇經取代之C3-C8環烷氧基、雜環基、雜芳基、-S(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO2(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-O(可選擇經取代之C1- C6烷基)、-O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-NH2、-NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)及-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基；
R11係選自下列所組成之群組：H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之雜芳基及可選擇經取代之C1-C6醯基。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0018-658
(Ia-1i)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0018-659
(Ia-1ii)。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0018-660
(Ia-2)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0019-661
。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0019-662
(Ia-4)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0019-663
。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0019-664
(Ia-6)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0019-665
。 在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0019-666
。在某些 實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0020-667
。在某些實施方式 中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0020-668
。在某些實施方式中，式 (I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0020-669
。在某些實施方式中，式(I)化合 物為
Figure 109144217-A0202-12-0020-670
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0020-671
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0020-672
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0021-673
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0021-674
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0021-675
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0021-676
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0021-677
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0021-678
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0022-679
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0022-680
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0022-681
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0022-682
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0022-683
(Ia-25i)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0022-684
(Ia-25ii)。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0023-685
(Ia-26)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0023-686
。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0023-687
(Ia-28)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0023-688
。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0023-689
(Ib-1i)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0023-690
(Ib-1ii)。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0023-691
(Ib-2)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0024-692
。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0024-693
(Ib-4)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0024-694
。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0024-695
(Ib-6)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0024-696
。 在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0024-697
。在某些 實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0025-698
。在某些實施方 式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0025-699
。在某些實施方式中， 式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0025-700
。在某些實施方式中，式(I) 化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0025-701
。在某些實施方式中，式(I)化合物 為
Figure 109144217-A0202-12-0025-702
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0025-703
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0026-704
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0026-705
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0026-706
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0026-707
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0026-708
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0026-709
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0027-710
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0027-711
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0027-712
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0027-713
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0027-714
(Ib-25i)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0027-715
(Ib-25ii)。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0028-716
(Ib-26)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0028-717
(Ib-27)。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0028-718
(Ib-28)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109144217-A0202-12-0028-719
。
在式(I)化合物中，及在本文所揭示及/或包含在(I)中的任何其他結構中，二價R6基團及此基團所連接之碳原子形成下列B環：
Figure 109144217-A0202-12-0028-720
在某些實施方式中，Q為一鍵且B基團為
Figure 109144217-A0202-12-0028-721
，其中在B環中之各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些 實施方式中，Q為一鍵且B基團為
Figure 109144217-A0202-12-0028-722
，其中B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為一鍵且 B環為
Figure 109144217-A0202-12-0029-723
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0029-724
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中， Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0029-725
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩 個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S=O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0029-726
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中， Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0029-727
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0029-728
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在 某些實施方式中，Q為CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0029-729
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為C=O 且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0030-730
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0030-731
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中， Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0030-732
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩 個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S=O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0030-733
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中， Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0030-734
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0030-735
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在 某些實施方式中，Q為CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0030-736
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為C=O 且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0031-737
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0031-738
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實 施方式中，Q為且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0031-739
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S=O且B 環為
Figure 109144217-A0202-12-0031-740
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩 個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0031-741
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些 實施方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0031-742
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為 CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0031-743
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨 立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為C(=O)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0032-744
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0032-745
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實 施方式中，Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0032-746
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)且 B環為
Figure 109144217-A0202-12-0032-747
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或 兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0032-748
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些 實施方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0032-749
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為 CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0033-750
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為C(=O)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0033-751
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0033-752
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實 施方式中，Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0033-753
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)且 B環為
Figure 109144217-A0202-12-0033-754
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0033-755
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲 基取代。在某些實施方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0034-756
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實 施方式中，Q為CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0034-757
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為 C(=O)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0034-758
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0034-759
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施 方式中，Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0034-760
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)且B環 為
Figure 109144217-A0202-12-0034-761
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲 基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0034-762
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實 施方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0035-763
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為 CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0035-764
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為C(=O)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0035-765
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0035-766
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施 方式中，Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0035-767
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)且B環 為
Figure 109144217-A0202-12-0035-768
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲 基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0036-769
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施 方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0036-770
，其中各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0036-771
，其中各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某 些實施方式中，Q為C(=O)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0036-772
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0036-773
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施 方式中，Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0036-774
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)且B環 為
Figure 109144217-A0202-12-0037-775
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲 基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0037-776
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施 方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0037-777
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為CH(OH) 且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0037-778
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或 兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為C(=O)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0037-779
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為O且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0037-780
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施 方式中，Q為S且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0038-781
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)且B環 為
Figure 109144217-A0202-12-0038-782
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個 甲基取代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0038-783
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些 實施方式中，Q為NR11且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0038-784
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為 CH(OH)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0038-785
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為C(=O)且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0038-786
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為-C(=O)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0038-787
。在某些實施方式中，Q為-OC(=O)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0038-788
。 在某些實施方式中，Q為-OCH(OH)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0039-789
。在某些實 施方式中，Q為-CH(OH)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0039-790
。
在某些實施方式中，Q為-C(=O)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0039-791
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。 在某些實施方式中，Q為且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0039-792
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S=O且B環 為
Figure 109144217-A0202-12-0039-793
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。 在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0039-794
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為-C(=O)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0040-795
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。 在某些實施方式中，Q為且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0040-796
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為S=O且B環 為
Figure 109144217-A0202-12-0040-797
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取 代。在某些實施方式中，Q為S(=O)2且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0040-798
，其中在B環中的CH2可選擇以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為-C(=O)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0040-799
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲 基取代。在某些實施方式中，Q為-OC(=O)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0040-800
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實 施方式中，Q為-OCH(OH)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0041-801
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為- CH(OH)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0041-802
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為-C(=O)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0041-803
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基 取代。在某些實施方式中，Q為-OC(=O)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0041-804
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施 方式中，Q為-OCH(OH)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0041-805
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q為- CH(OH)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0042-806
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，Q為-C(=O)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0042-807
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基 取代。在某些實施方式中，Q為-OC(=O)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0042-808
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實 施方式中，Q為-OCH(OH)-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0042-809
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。在某些實施方式中，Q 為-CH(OH)O-且B環為
Figure 109144217-A0202-12-0042-810
，其中在B環中的各CH2可選擇地獨立以一個或兩個甲基取代。
在某些實施方式中，在本文所述的任何實例中，B環包含與環碳相連的羥基，該環碳為三級的，並被該羥基和甲基取代(即，在本文別處例示的H原子以甲基取代以提供-C(CH3)(OH)-)。作為非限制性 實例，在某些實施方式中，本揭示考量B環為
Figure 109144217-A0202-12-0043-811
或
Figure 109144217-A0202-12-0043-812
在某些實施方式中，每次出現烷基、烯基、炔基或環烷基係獨立為可選擇經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基(-CN)、-ORa、可選擇經取代之苯基(因此產生非限制性實例，可選擇經取代之苯基-(C1-C3烷基)，例如，但不限於苯甲基或經取代之苯甲基)、可選擇經取代之雜芳基、可選擇經取代之雜環基、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa及-N(Ra)(Ra)，其中每次出現Ra係獨立為H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之芳基或可選擇經取代之雜芳基，或二個Ra基團與其等相連之N合併形成雜環。
在某些實施方式中，每次出現芳基或雜芳基係獨立為可選擇經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C6羥基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中每次出現Rb係獨立為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中在在Rb中，烷基或環烷基可選擇經選自下列所組成群組中之至少一者取代：鹵素、-OH、C1-C6烷氧基及雜芳基；或兩個相鄰碳原子上的取代基合併形成-O(CH2)1-3O-。
在某些實施方式中，每次出現芳基或雜芳基係獨立為可選擇經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8 環烷基、苯基、C1-C6羥基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-ORb、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb及-N(Rb)S(=O)2Rb，其中每次出現Rb係獨立為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中在Rb中，烷基或環烷基可選擇經選自下列所組成群組中之至少一者取代：鹵素、-OH、C1-C6烷氧基及雜芳基；或兩個相鄰碳原子上的取代基合併形成-O(CH2)1-3O-。
在某些實施方式中，烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、芳基或苯甲基可選擇獨立地經選自下列所組成群組中之至少一個基團取代：C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵烷基；C1-C6鹵烷氧基；-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、鹵素、-OH、-CN、苯氧基、-NHC(=O)H、-NHC(=O)C1-C6烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C6烷基、-C(=O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、四氫哌喃基、嗎啉基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NHCH3、-C(=O)CH2OMe或其N-氧化物。
在某些實施方式中，每次出現雜芳基係獨立為選自下列所組成之群組：喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 109144217-A0202-12-0044-631
基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異
Figure 109144217-A0202-12-0044-632
唑基、
Figure 109144217-A0202-12-0044-633
二唑基(包括1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-和1,3,4-
Figure 109144217-A0202-12-0044-635
二唑)和三唑基((例如1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基)。
在某些實施方式中，每次出現雜環基係獨立為選自下列所組成之群組：四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌
Figure 109144217-A0202-12-0044-636
基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧負離子基-硫代嗎啉基、1,1-二氧負離子基-硫代嗎啉基、
Figure 109144217-A0202-12-0044-637
唑啶基、氮雜環丁烷基及其對應之側氧基類似物(其中亞甲基環基以羰基取代)。
在某些實施方式中，R1為-NR2R3。在某些實施方式中， R1為
Figure 109144217-A0202-12-0044-813
，其中每次出現R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g 及R8h係獨立選擇並定義於本文它處。在某些實施方式中，在R1中，R8b及R8c中至少一者為鹵素。在某些實施方式中，在R1中，R8b及R8c中至少一者為F。在某些實施方式中，在R1中，R8b及R8c中至少一者為Cl。在某些實施方式中，R1為異吲哚啉-2-基(R8a-R8h=H)。在某些實施方式中，R1為R8b-鹵素異吲哚啉-2-基。在某些實施方式中，R1為R8c-鹵素異吲哚啉-2-基。在某些實施方式中，R1為R8b-鹵素-R8c-鹵素異吲哚啉-2-基，其中在R8b及R8b中的鹵素係獨立選擇。
在某些實施方式中，R2為可選擇經取代之C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，R2為選自下列所組成之群組：可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之苯甲基及-(CH2)(可選擇經取代之雜芳基)，其中苯基、苯甲基或雜芳基可選擇經選自下列所組成群組中之至少一者取代：C1-C6烷基(舉例而言，例如甲基、乙基及異丙基)、鹵素(舉例而言，例如F、Cl、Br及I)、C1-C3鹵烷基(舉例而言，例如一氟甲基、二氟甲基及三氟甲基)及-CN。
在某些實施方式中，R2係選自下列所組成之群組：苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基、4-二氟甲基-3-氟苯基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 109144217-A0202-12-0045-638
-6-基、苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基及6-甲基-4-吡啶基。在其他實施方式中，R2為3,4-二氟苯基。在其他實施例中，R2為3-氯-4-氟苯基。在其他實施例中，R2為4- 氯-3-氟苯基。在其他實施例中，R2為3-氟-4-甲基苯基。在其他實施例中，R2為4-氟-3-甲基苯基。在其他實施例中，R2為3-氰基-4-氟苯基。在其他實施例中，R2為3-二氟甲基-4-氟苯基。
在某些實施方式中，每次出現R3係獨立選自H及甲基所組成之群組。在其他實施方式中，R3為H。在其他實施例中，R3為甲基。
在某些實施方式中，R4為選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、正丙基、環丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丁基、異丙基甲基、-(CH2)2-6OH、-(CH2)2-6O(C1-C6烷基)、可選擇經取代之苯甲基及可選擇經取代之苯基。
在某些實施方式中，R5係選自H及甲基所組成之群組。在其他實施方式中，R5為H。在其他實施方式中，R5為甲基。
在某些實施方式中，當Q為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-NR11時，p係獨立為1或2。
在某些實施方式中，R6係選自下列所組成群組之二價基團：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH(OH)-、-CH(OH)OCH2-、-CH2OC(=O)-、-C(=O)OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(=O)CH2-、-CH2S(=O)2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2N[C(=O)CH3]CH2-、-CH2N[CH2CH2OH]CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-及-CH2CH2OCH2-，其中各CH2基可選地獨立以一個或兩個CH3基取代。
在某些實施方式中，R6為-CH2CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2CH2CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2OCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2OCH(OH)-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH(OH)OCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩 個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2OC(=O)-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-C(=O)OCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2SCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2S(=O)CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2S(=O)2CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2NHCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2N(CH3)CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH3N[C(=O)CH3]CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2N[CH2CH2OH]CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2CH2CH2CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2OCH2CH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。在某些實施方式中，R6為-CH2CH2OCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立以一個或兩個CH3基取代。
在某些實施方式中，R6為選自下列所組成群組之二價基團：-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)-及-C(CH3)2C(CH3)2-。
在某些實施方式中，R6為選自下列所組成群組之二價基團：-CH2OCH2-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2OCH2-、-CH2OC(CH3)2-、-C(CH3)2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OC(CH3)2-及-C(CH3)2OC(CH3)2-。
在某些實施方式中，R6為選自下列所組成群組之二價基團：-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、- CH2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2C(CH3)2CH2-、-C(CH3)2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2CH(CH3)-、CH2C(CH3)2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2C(CH3)2CH(CH3)-及-C(CH3)2C(CH3)2C(CH3)2-。
在某些實施方式中，R6為選自下列所組成群組之二價基團：-CH2OCH2CH2-、-CH(CH3)OCH2CH2-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH(CH3)-、-CH(CH3)OCH(CH3)CH2-、-CH(CH3)OCH2CH(CH3)-、-CH2OCH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2OCH2CH2-、-CH2OC(CH3)2CH2-、-CH2OCH2C(CH3)2-、-CH(CH3)OCH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2OCH(CH3)CH2-、-C(CH3)2OCH2CH(CH3)-、-CH(CH3)OC(CH3)2CH2-、-CH2OC(CH3)2CH(CH3)-、-CH(CH3)OCH2C(CH3)2-、-CH2OCH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2OCH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2OC(CH3)2CH2-、-C(CH3)2OCH2C(CH3)2-、-CH(CH3)OC(CH3)2CH(CH3)-、-CH2OC(CH3)2C(CH3)2-、-CH(CH3)OCH(CH3)C(CH3)2-、-CH(CH3)OC(CH3)2C(CH3)2-、-C(CH3)2OCH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2OC(CH3)2CH(CH3)-及-C(CH3)2OC(CH3)2C(CH3)2-。
在某些實施方式中，R6為選自下列所組成群組之二價基團：-CH2CH2OCH2-、-CH(CH3)CH2OCH2-、-CH2CH(CH3)OCH2-、 -CH2CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)OCH2-、-CH(CH3)CH2OCH(CH3)-、-CH2CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2CH2OCH2-、-CH2C(CH3)2OCH2-、-CH2CH2OC(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2CH(CH3)OCH2-、-C(CH3)2CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2OCH2-、-CH2C(CH3)2OCH(CH3)-、-CH(CH3)CH2OC(CH3)2-、-CH2CH(CH3)OC(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2C(CH3)2OCH2-、-C(CH3)2CH2OC(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2OCH(CH3)-、-CH2C(CH3)2OC(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)OC(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2OC(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)OC(CH3)2-、-C(CH3)2C(CH3)2OCH(CH3)-及-C(CH3)2C(CH3)2OC(CH3)2-。
在某些實施方式中，R7為H。在其他實施方式中，R7為甲基。在其他實施例中，R7為乙基。在其他實施例中，R7為1-(2,2,2-三氟乙基)。在其他實施例中，R7為1-丙基。在其他實施例中，R7為異丙基。在其他實施例中，R7為環丙基。在其他實施例中，R7為1-(2-羥基)乙基。在其他實施例中，R7為1-(2-甲氧基)乙基。在其他實施例中，R7為1-(3-羥基)丙基。在其他實施例中，R7為1-(3-甲氧基)丙基。在其他實施例中，R7為三唑基甲基。
在某些實施方式中，R10為H。在其他實施方式中，R10為甲氧基。在其他實施例中，R10為乙氧基。在其他實施例中，R10為甲基。在其他實施例中，R10為乙基。在其他實施例中，R10為2-羥基乙氧基。在其他實施例中，R10為胺基。在其他實施例中，R10為甲基胺基。在其他實施例中，R10為乙基胺基。在其他實施例中，R10為二甲基胺基。在其他實施例中，R10為(2-羥基乙基)胺基。在其他實施例中，R10為2-胺基乙基)胺基。在其他實施例中，R10為三唑基。在其他實施例中，R10為三唑基甲氧基。在其他實施例中，R10為(N-甲基三唑基)甲基。在其他實施例中，R10為三唑基甲基胺基。在其他實施例中，R10為(N-甲基 三唑基)甲基胺基。在其他實施例中，R10為CN。在其他實施例中，R10為羥基甲基。在其他實施例中，R10為羧基。在其他實施例中，R10為胺基羰基。在其他實施例中，R10為甲基胺基羰基。在其他實施例中，R10為二甲基胺基羰基。在其他實施例中，R10為甲基磺醯基。在其他實施例中，R10為吡啶基甲氧基。
在某些實施方式中，本揭示之化合物為本文所接示之任何化合物，或其鹽、溶劑合物、前藥、同位素標記的、立體異構物、立體異構物的任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
在某些實施方式中，該化合物是選自表3中之至少一者，或其鹽、溶劑合物、前藥、同位素標記的、立體異構物、立體異構物的任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
在某些實施方式中，該化合物為至少下列之一者：
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3- 氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4- c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c] 異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；
1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1- 基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉- 1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲除啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲
1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲； 或其鹽、溶劑合物、前藥、同位素標記的、立體異構物、立體異構物的任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
在某些實施方式中，該化合物為至少下列之一者：
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1R)-(3R-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1R)-(3S-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1S)-(3R-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1S)-(3S-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(S)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；
(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；
(R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；
(R)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(S)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；
(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-4R-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-4S-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-4R-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-4S-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲
(S)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲
(S)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲； 或其鹽、溶劑合物、前藥、同位素標記的、立體異構物、立體異構物的任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
本揭示之化合物可具有一或多個立構中心(stereocenter)，且每個立構中心可獨立以(R)或(S)構型存在。在某些實施方式中，本文所述之化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述之化合物涵蓋具有本文所述有用治療性質的外消旋、光學活性、同質異構及立體異構形式或其之組合。光學活性形式的製備可以任何合適的方式進行，包括作為非限制性實例為，藉由以再結晶技術離析外消旋形式、由光學活性起始物質合成、掌性合成(chiral synthesis)或使用掌性固定相的層析分離。本文中藉由外消旋形式說明的化合物進一步表示兩種鏡 像異構物中的任一種或其任何混合物，或在存在兩種或更多種掌性中心的情況下，表示所有非鏡像異構物或其任何混合物。
在某些實施方式中，本揭示的化合物以互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文所述化合物的範圍內。
本文所述的化合物亦包括同位素標記化合物，其中一或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常自然界中所發現之原子量或質量數的原子所置換。適於包含於本文所述化合物中之同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S。在某些實施方式中，以例如氘之較重同位素取代提供更好的化學穩定性。可藉由任何適合的方法或藉由使用適當的同位素標記試劑代替其他未標記的試劑的方法來製備經同位素標記的化合物。
在某些實施方式中，本文所述之化合物藉由其他方式進行標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在本文所提供的所有實施方式中，適合的可選擇的取代基之實例並不欲限制所主張接室內容的範圍。本揭示之化合物可包含本文所提供之任何取代基或取代基的組合。
鹽類
本文所述的化合物可與酸或鹼形成鹽類，而這些鹽類皆包括於本揭示中。術語「鹽類」包括在本揭示之方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽。術語「醫藥上可接受鹽」係指具有在毒性輪廓範圍內於醫藥應用中可提供效用的鹽類。在某些實施方式中，鹽類係為醫藥上可接受的鹽類。即使是醫藥上不可接受的鹽類，其仍可能具有例如高結晶度的性質，而在實施本揭示上具有實用性，例如用於在本揭示方法中有用化合物的合成、純化或調配的製程中。
適當的醫藥上可接受的酸加成鹽類可由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硝酸、碳酸、硫酸及磷酸(包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。適當的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(embonic)(或撲酸(pamoic))、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、對胺基苯磺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精(saccharin)(例如糖精(saccharinate)、蔗糖酸(saccharate))。對本揭示的任何化合物而言，鹽類包括數份之一、一或大於一之莫耳當量的酸或鹼。
本揭示化合物適當的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽及包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽等金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽亦包括由鹼性胺製成的有機鹽類，例如N,N’-二芐基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因(chloroprocine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(meglumine)或N-甲基葡糖胺及普魯卡因。所有這些鹽類可由對應的化合物藉由例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。
組合療法
在一態樣中，本揭示之化合物可用於本揭示的方法中與一或多種用於治療HBV及/或HDV感染的額外的藥劑組合。這些額外的藥劑可包含本文所定義之化合物或組成物，或已知用於治療、預防或減輕HBV及/或HDV感染徵狀的化合物(例如可商購之化合物)。
用於治療HBV及/或HDV感染的一或多種額外的藥劑之非限制性實例包括：(a)反轉錄酶抑制劑；(b)病毒外殼抑制劑；(c)cccDNA形成抑制劑；(d)RNA去穩定劑；(e)靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；(f)免疫刺激劑，例如檢查點(checkpoint)抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；及(g)靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
(a)反轉錄酶抑制劑
在某些實施方式中，反轉錄酶抑制劑係一種反轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其他實施方式中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑之核苷酸類似物(NtARTI或NtRTI)。
已報導的反轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)及泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇(敘述於美國專利號8,816,074中，其全部內容藉由引用而併入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、艾夫他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)及氨多索韋(amdoxovir)。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、拉美夫定(lamivudine)及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於上述反轉錄酶抑制劑之共價結合的胺基磷酸酯(phosphoramidate)或膦醯胺酯(phosphonamidate)部分，或例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含胺基磷酸酯部分的核苷酸類似物，例如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。亦包括其各別的非對映異構物，其包括例如((R)- (((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含膦醯胺酯部分的化合物，例如泰諾福韋艾拉酚胺及美國專利申請公開案US 2008/0286230 A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。用於製備含有活性物質的立體選擇性胺基磷酸酯或膦醯胺酯的方法描述於例如美國專利號8,816,074及美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(b)病毒外殼抑制劑
如本文所述，術語「病毒外殼抑制劑」包括能夠直接或間接抑制病毒外殼蛋白表現及/或功能的化合物。例如，病毒外殼抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼組裝、誘導非病毒外殼聚合物形成、促進過量的病毒外殼組裝或錯誤的病毒外殼組裝、影響病毒外殼穩定及/或抑制RNA包殼(encapsidation)(pgRNA)的任何化合物。病毒外殼抑制劑亦包括任何在複製過程中抑制下游事件(例如，病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)向細胞核的遞送、共價閉合環狀DNA(cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽及/或釋放等)。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測地測得抑制病毒外殼蛋白的表現水平或生物學活性，例如使用本文所述之分析。在某些實施方式中，該抑制劑將病毒生命週期的rcDNA及下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的病毒外殼抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019及WO 2014089296中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
已報導的病毒外殼抑制劑亦包括但不限於下列化合物及其醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑合物：Bay-41-4109(詳見國際專利 申請公開號WO 2013144129)、AT-61(詳見國際專利申請公開號WO 1998033501；及King,et al.,1998,Antimicrob.Agents Chemother.42(12)：3179-3186)、DVR-01及DVR-23(詳見國際專利申請公開號WO 2013006394；及Campagna,et al.,2013,J.Virol.87(12)：6931，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的病毒外殼抑制劑包含但不限於下列文獻中具體描述者：美國專利申請公開案US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921、US 2019/0225593及國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156、WO 2018052967、WO 2018172852、WO 2020023710，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(c)cccDNA形成抑制劑
共價閉合環狀DNA由病毒rcDNA在細胞核中產生，並作為病毒mRNAs的轉錄模板。如本文所描述，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接抑制cccDNA形成及/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼拆解、rcDNA進入細胞核及/或rcDNA轉化為cccDNA的化合物。例如，在某些實施方式中，抑制劑可檢測地抑制cccDNA的形成及/或穩定性，例如使用本文所述的分析法所測量的。在某些實施方式中，該抑制劑抑制cccDNA形成及/或穩定性至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利 申請公開號WO 2013130703中所述的化合物，且其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開號US 2015/0038515 A1中一般且具體描述者，其全部內容藉由引用而併入本文。
(d)RNA去穩定劑
如本文所使用，術語「RNA去穩定劑」係指一種降低哺乳動物細胞培養物中或人類受試者活體內HBV RNA總量的分子或其鹽。在非限制性實例中，RNA去穩定劑可減少編碼以下一或多種HBV蛋白的RNA轉錄本的量：表面抗原、核心蛋白、RNA聚合酶及e抗原。在某些實施方式中，RNA去穩定劑降低哺乳動物細胞培養物中或人類受試者活體內HBV RNA總量的至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的RNA去穩定劑包括在美國專利號8,921,381中所述之化合物以及美國專利申請公開案US 2015/0087659及US 2013/0303552中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的RNA去穩定劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821、WO 2018085619中一般且具體描述者，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(e)靶定HBV基因體的寡聚核苷酸
已報導的靶定HBV基因體的寡聚核苷酸包括但不限於，Arrowhead-ARC-520(詳見美國專利號8,809,293；及Wooddell et al.,2013,Molecular Therapy 21(5)：973-985，其全部內容皆藉由引 用而併入本文)。
在某些實施方式中，可將寡聚核苷酸設計為靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本。靶定HBV基因體的寡聚核苷酸亦包括但不限於單離的、雙股siRNA分子，其各包含正義股及與該正義股雜交的反義股。在某些實施方式中，siRNA靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本。
(f)免疫刺激劑
檢查點抑制劑
如本文所述，述語「檢查點抑制劑」包括能夠抑制作為免疫系統調節劑(例如，刺激或抑制免疫系統活性)的免疫檢查點分子的任何化合物。例如，一些檢查點抑制劑阻斷抑制性檢查點分子，從而刺激免疫系統功能，例如刺激對抗癌細胞活性的T細胞。檢查點抑制劑的非限制性實例為PD-L1抑制劑。
如本文所述，述語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接抑制細胞程式性死亡配體1(Programmed Death-Ligand 1，PD-L1)的表現及/或功能的任何化合物。PD-L1，亦已知為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，為一種1型跨膜蛋白，其在抑制懷孕、同種異體移植、自身免疫性疾病及肝炎期間的免疫系統適應力中扮演主要角色。PD-L1結合其之受體，抑制檢查點分子PD-1(其被發現於活化的T細胞、B細胞及骨髓細胞)，從而調節免疫系統適應力的活化或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑抑制PD-L1的表現及/或功能至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已發表的PD-L1抑制劑包括但不限於以下專利申請公開案之一中所引述之化合物：US 2018/0057455；US 2018/0057486；WO 2017/106634；WO 2018/026971；WO 2018/045142；WO 2018/118848；WO 2018/119221；WO 2018/119236；WO 2018/119266；WO 2018/119286；WO 2018/121560；WO 2019/076343；WO 2019/087214；且其全部內容皆藉由引用而併入本 文。
(g)靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物
「GalNAc」為N-乙醯半乳糖胺的縮寫，而「siRNA」為短小干擾RNA的縮寫。可用於本揭示之實施的GalNAc-siRNA共軛物中，靶向HBV基因轉錄本的siRNA與GalNAc共價結合。儘管不希望受到理論的束縛，但據信GalNAc與肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor)結合，從而促進siRNA靶向受HBV感染的肝細胞。siRNA進入受感染之肝細胞，並藉由RNA干擾現象刺激HBV基因轉錄本的破壞。
在公開的國際申請案PCT/CA2017/050447(PCT申請公開號WO/2017/177326，2017年10月19日公開)中提出可用於實施本揭示此方面的GalNAc-siRNA共軛物之實例，其全部內容皆藉由引用併入本文。
例如，協同效應可使用適合的方法來計算，舉例而言例如，Sigmoid-Emax方程式(Holford & Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe加成方程式(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)及中-效方程式(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。本文他處所提及的各方程式皆可被應用於實驗數據以產生對應的圖，用以幫助評估藥物組合物的效果。與本文他處所提及的方程式相關的對應圖分別是濃度-效應曲線、等效線圖曲線(isobologram curve)及組合指數曲線。
合成
本揭示進一步提供製備本揭示化合物的方法。本揭示教示的化合物可根據本文所概述的程序，透過使用本領域熟悉技術者已知的標準合成方法及程序，從市售起始物質、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體來製備。用於製備有機分子及官能基轉化及操作的標準合成方法及程序可容易地從相關的科學文獻或本領域的標準教科書中獲得。
可以理解的是，在給予典型或較佳的操作條件(即反應溫度、時間、反應物的莫耳數比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則亦可使用其它操作條件。最佳的反應條件可隨所用的具體反應物或溶劑而變化，但此條件可由本領域熟悉技術者透過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將可理解到，為了優化本文所述的化合物的形成，可改變所提出之合成步驟的性質和順序。
本文描述的製程可根據本領域已知任何適合的方法來監測。例如，可藉由光譜學方法來監測產物的形成，例如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外線光譜法，分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜法，或透過層析法來監測產物的形成，例如高效液相層析法(HPLC)，氣相層析法(GC)，凝膠滲透層析法(GPC)或薄層層析法(TLC)。
化合物的製備可涉及各種化學基團的保護及去保護，本領域熟悉技術者可容易地確定需要保護及去保護以及選擇適當的保護基。保護基的化學可以在例如Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(Wiley & Sons,1991)中找到，出於所有目的，其全部揭示內容藉由引用而併入本文。
本文所述的反應或製程可在適合的溶劑中進行，該溶劑可容易地被有機合成領域的熟悉技術者所選擇。適合的溶劑通常在反應進行的溫度下，實質上與反應物、中間體及/或產物不反應，即溫度範圍可以從溶劑的冷凍溫度到溶劑的沸點溫度。給定的反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。依據特定反應步驟，可選擇適合的溶劑用於特定的反應步驟。
式(I)化合物可例如根據流程1中概述的合成方法由市售或先前記錄的起始原料製備(其中，在某些實施方式中，Y為O或NH)。
Figure 109144217-A0202-12-0095-814
雙環或三環酮IV可在金屬催化劑(例如但不限於碘化銅)存在下，由1,3-二酮II和羧酸衍生物III藉由耦合反應(當III中的LG為鹵素或TfO-基團時(非限制性實例))製備，或藉由羥醛(aldol)型縮合(當III為β-酮酸或β--酮酸酯時)，然後使生成的中間體(無論是分離的還是原位)與氨或胺反應，然後可選擇地藉由烷化反應製備。在後者情 況下，O-烷化反應提供酮VII。N-烷化的酮VII(Y=NH)亦可由酮IV(具有R7=H)藉由在非限制性實例中以POCl3處理，然後用適當的氨或胺進行親核取代得到的氯化物來製備。酮IV和VII與胺縮合，將所生成的中間體亞胺與還原劑(例如但不限於硼氫化鈉)或碳基親核試劑(例如但不限於格任亞(Grignard)試劑或烷基/芳基鋰試劑)反應，生成胺V或V-B。在某些實施方式中，一級R'NH2胺可為外消旋的、部分消旋的或鏡像異構純的，並可用於影響亞胺還原反應或碳基親核試劑添加的立體化學結果。所產生之二級胺可進一步與醛和還原劑(例如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉)反應，並可除去R'基團以提供V或V-B。或者，IV和VII可與一級亞磺醯胺反應以形成亞磺胺，其隨後與還原劑(例如但不限於硼氫化鈉)或碳基親核試劑(例如但不限於格任亞試劑或烷基/芳基鋰)反應。在某些實施方式中，一級亞磺醯胺可為外消旋的、部分消旋的或鏡像異構純的，並可用於影響亞磺醯胺還原的立體化學結果。所產生之二級亞磺醯胺可在鹼(例如但不限於氫化鈉)存在下，以親電子試劑(例如但不限於烷基鹵化物)進一步官能化，並可除去磺醯胺基以提供V或VB。以各種親電試劑(例如異氰酸酯或胺甲酸苯酯VI)對V或V-B官能化，可得到I或I-B。
結合在本文他處之規程例示了本揭示代表性化合物的合成。可以類似於例示使用適當經取代之中間體和試劑的那些方式合成類似化合物。
方法
本揭示提供一種在受試者中治療或預防肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，感染包含B型肝炎病毒(HBV)感染。在其他實施方式中，該方法包含投予所需受試者治療有效量之至少一種本揭示之化合物及/或組成物。在另外其他實施方式中，本揭示之至少一種化合物為投予受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物以醫藥上可接受組成物投予至受試者。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投予至少一種有助於治療肝炎感染之額外藥劑。在另 外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑；病毒殼體抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體之的寡聚核苷酸；免疫刺激劑，例如檢查點抑制劑(例如PD-L1抑制劑)；及針對HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共同投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。
本揭示進一步提供一種在受試者中直接或間接抑制病毒殼體蛋白的表現及/或功能的方法。在某些實施方式中，該方法包含向所需受試者投予治療有效量的本揭示之至少一種化合物及/或組成物。在其他實施方式中，該至少一種化合物以醫藥上可接受組成物投予至受試者。在另外其他實施方式中，本揭示之至少一種化合物為投予受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投予至少一種有助於治療HBV感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑；病毒殼體抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體之的寡聚核苷酸；免疫刺激劑，例如檢查點抑制劑(例如PD-L1抑制劑)；及針對HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共同投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。
在某些實施方式中，該受試者為的哺乳動物。在某些實施方式中，該哺乳動物為人類。
醫藥組成物及調配物
本揭示提供含有至少一種本揭示化合物或其鹽類或溶劑合物之醫藥組成物，其有助於實施本揭示之方法。適於投予受試者之形式的醫藥組成物可由至少一種本揭示的化合物或其鹽類或溶劑合物所組成，或該醫藥組成物可包含至少一種本揭示化合物或其鹽類或溶劑合 物及一或多種醫藥上可接受載體、一或多種額外的成分或上述的任何組合。至少一種本揭示化合物可以生理上可接受的鹽類的形式存在於醫藥組成物中，例如於技術中所熟知之生理上可接受的陽離子或陰離子結合。
在某些實施方式中，可投予用於實施本揭示之方法的醫藥組成物以遞送1ng/kg/天至100mg/kg/天的劑量。在其他實施方式中，可投予用於實施本揭示的醫藥組成物以遞送1ng/kg/天至1000mg/kg/天的劑量來施用。
本揭示醫藥組成物中的活性成分、醫藥上可接受載劑及任何額外成分的相對量將根據所治療受試者的身份、大小及狀況而變化，並進一步取決於施用組成物之途徑。舉例來說，組成物可包含0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。
可用於本揭示方法的醫藥組成物能適合下列施用途徑：鼻腔、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、非腸胃道、局部、經皮、肺部、鼻內、頰、眼部、硬膜外、鞘內、靜脈內或其他施用途徑。在本揭示方法中有用的組成物可直接施用於哺乳動物或鳥類的腦、腦幹或中樞神經系統的任何其他部位。其他被預期的調配物包括噴入的奈米粒子、微球體、微脂體製劑、覆膜粒子、聚合物共軛物、含活性成分的再密封紅血球(resealed erythrocytes)及基於免疫學的製劑。
在某些實施方式中，本揭示的組成物是醫藥基質(pharmaceutical matrix)的一部分，其允許控制不溶性材料及改善其生物可用率、控制或持續釋放產物的發展及生成均質的組成物。舉例而言，可使用熱融擠出法(hot melt extrusion)、固體溶液、固體分散體、尺寸降低技術、分子複合體(例如環糊精等)、微粒、及顆粒及製劑塗層法製備醫藥基質。在此類製程中可使用非晶相或結晶相。
投予途徑對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並取決於許多因素，包括所欲治療之疾病的類型及嚴重程度、所欲治療之獸醫或人類病患的類型及年齡等。
本文所述的醫藥組成物的調配物可藉由藥理學及藥劑學領域已知的或今後開發的任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括：使活性成分與載劑或一或多種的其他輔助成分結合之步驟，然後，若需要或可行，則將產物成形或包裝成所欲的單一劑量或多劑量單元。
如本文所使用，「單位劑量」係包含預定量之活性成分的醫藥組成物的個別量(discrete amount)。活性成分的量通常等於將被投予受試者的活性成分的劑量或該劑量的合宜的一小部分，例如該、劑量的二分之一或三分之一。單位劑型可用於單日劑量或多日劑量中的一種(例如每天約1-4次或更多次)。當使用多日劑量時，單位劑型對於每一劑量可為相同或不同。
雖然本文提供的醫藥組成物的描述主要涉及適合以合乎醫學倫理的方式投予人類的醫藥組成物，但熟悉技術者將理解，該組成物通常適合投予各種動物。為了使組成物適合投予各種動物，對醫藥組成物進行修改是眾所周知的，且通常熟悉技術之獸醫藥理學家只需要透過一般性試驗(如果有需要的話)即可設計並實施這種修改，可投予本揭示醫藥組成物的受試者包括但不限於人類及其他靈長類、哺乳動物，包括商業相關的哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、貓及犬。
在某些實施方式中，可使用一或多種醫藥學上可接受的賦形劑或載劑來調配本揭示之組成物。在某些實施方式中，本揭示之醫藥組成物包含治療有效量的至少一種本揭示化合物及醫藥上可接受載劑。有用的醫藥上可接受載劑包含但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人類白蛋白(如RECOMBUMIN®)、溶解的明膠(如GELOFUSINE®)以及其他醫藥上可接受鹽類溶液，例如磷酸鹽及有機酸鹽類。這些及其他醫藥上可接受的載劑的實例敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991,Mack Publication Co.,New Jersey)。
載劑可為溶劑或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、重組人類白蛋白、溶解的明膠、其適合的混合物及植物油等之分散介質。可例如藉由使用如卵磷脂的包覆、藉由在 分散的情況下維持所需的粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等來防止微生物的作用。在許多情況下，組成物中包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉或多元醇(如甘露醇及山梨醇)。可藉由在組成物中包含例如單硬脂酸鋁或明膠之延遲吸收的試劑來延長可注射組成物的吸收。
調配物可與習知賦形劑(即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內、吸入、靜脈內、皮下、經皮、經腸道或任何其他適合的給藥模式)的醫藥上可接受之有機或無機載劑物質混合使用。醫藥調配物可經滅菌，且如果需要可與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑及/或賦予香氣的物質等。如果需要，還可以將其與其它活性劑(例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或安眠劑)組合。如本文所使用，「額外的成分」包括但不限於一或多種可用作醫藥載劑的成分。
本揭示的組成物可包含佔組成物總重量約0.095%至2.0%的防腐劑，防腐劑在暴露於環境中之污染物的情況下用於防止腐敗。根據本揭示有用的防腐劑之實例包括但不限於選自於苯甲醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲(imidurea)及其組合所組成的群組。此類防腐劑之一為組合約0.5%至2.0%之苯甲醇及0.05%至0.5%山梨酸。
該組成物可包括抑制化合物降解的抗氧化劑及螯合劑。一些化合物的抗氧化劑為BHT、BHA、α-生育酚及抗壞血酸，其例示性範圍是佔組成物總重量的約0.01重量%至0.3重量%，或BHT約0.03重量%至0.1重量%。螯合劑可以佔組成物總重量的0.01重量%至0.05重量%的量存在。例示性的螯合劑包括佔組成物總重量約0.01重量%至0.20重量%、或在0.02重量%至0.10重量%之重量範圍內的依地酸鹽(edetate salts)(例如依地酸二鈉)及檸檬酸。該螯合劑可用於螯合組成物中的金屬離子，該金屬離子可能對調配物的儲存期限不利。雖然BHT 及依地酸二鈉分別是一些化合物的例示性抗氧化劑及螯合劑，但是如本領域熟悉技術者所知，對於一些化合物而言，可以其他適合的及等價的抗氧化劑及螯合劑替代。
液體懸浮液可使用習知方法製備以達到使活性成分在水性或油性媒液中懸浮。水性載液包括例如水及等滲鹽水。油性載液包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。液體懸浮液可進一步包含一或多種額外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或濕潤劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽類、調味劑、著色劑及甜味劑。油性懸浮液可進一步包含增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨醇糖漿、氫化食用脂肪、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠及纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。已知的分散劑或濕潤劑包括但不限於天然存在的磷脂，例如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸的縮合產物、環氧烷與長鏈脂肪醇的縮合產物、環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯類的縮合產物、或環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐(hexitol anhydride)之部分酯類的縮合產物，該己糖醇酐為例如聚乙二醇硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠及離子或非離子界面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、抗壞血酸及山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖及糖精。
含活性成分之水性或油性溶劑的液態溶液可用與液態懸浮液基本上相同的方式製備，主要區別在於活性成分是溶解而非懸浮在溶劑中。如本文所使用，「油性」液體係一種包含含碳液態分子並且表現出比水小的極性特性的液體。本揭示的醫藥組成物的液態溶液可包含關於液態懸浮液描述的各種成分，應理解的是，懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括例如水及等滲鹽水。油性溶劑包 括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。
本揭示醫藥製劑的粉末及顆粒調配物可使用已知方法製備。此類調配物可直接投予受試者，例如用於形成錠劑、填充膠囊、或透過向其中加入水性或油性載劑以製備水性或油性懸浮液或溶液。這些調配物中的每一種皆可進一步包含一或多種分散劑或濕潤劑、懸浮劑、離子型及非離子型界面活性劑以及防腐劑。在這些調配物中亦可包括額外的賦形劑，例如填充劑及甜味劑、調味劑或著色劑。
本揭示的醫藥組成物亦可以水包油乳劑或油包水乳劑的型式製備、包裝或銷售。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其組合。此類組成物可進一步包含一或多種乳化劑，例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆磷脂或卵磷脂)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之組合的酯類或部分酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。這些乳劑亦可包含額外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。
以化學組成物浸漬或塗覆物質的方法是本技術領域已知的，且包括但不限於將化學組成物沉積或結合至表面的方法、在物質合成期間將化學組成物併入物質結構中的方法(即例如用生理上可降解之物質)、及將水性或油性溶液或懸浮液吸收於吸收物質中並後續乾燥或不乾燥的方法。如本領域熟悉技術者所知，用於混合成分的方法包括物理研磨、在固體及懸浮液調配物中使用顆粒及在經皮貼片中混合。
給藥/投藥
治療方案可影響有效量的組成。治療調配物可在疾病或病症發作之前或之後投予病患。此外，可以每日或依序投予若干分開的劑量以及交錯的劑量，或該劑量可被連續輸注，或可為快速推注(bolus injection)。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療調配物的劑量。
可使用已知的程序、劑量及時間期間，投予本揭示之組成物於病患，例如哺乳動物，例如人類，以有效治療本文提出的疾病或病症。達到治療效果所必需的治療化合物有效量可根據許多因素而變化，例如所使用之特定化合物的活性；投予時間；化合物的排泄率；治療的持續時間；與化合物組合使用的其他藥物、化合物或物質；被治療之病患的疾病或病症的狀態、年齡、性別、體重、症狀、一般健康狀況及先前的病史；及醫學領域中所熟知的類似因素。可調整劑量方案以提供優化的治療反應。例如，可每日投予若干分開的劑量，或劑量可該視如治療情況的緊急程度而按比例減少。本揭示治療化合物的有效劑量範圍的非限制性實例為約為0.01毫克/公斤體重/日至100毫克/公斤體重/日。本領域中具有通常知識者將能研究相關因素，並在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效量。
該化合物可每日投予動物數次，或可較低頻率投予，例如每日一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更低頻率，例如每數月一次或甚至每年一次或更少。應理解的是，可投予調成每日劑量的化合物量，其非限制性實例可為每天、每隔一日、每2日、每3日、每4日或每5日投予。例如，每隔一日投予一次，可在星期一開始5mg之每日劑量，在星期三投予第一次後續的5mg之每日劑量，於星期五投予第二次後續的5mg之每日劑量，依此類推。劑量的頻率對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並可取決於許多因素，例如但不限於所治療疾病的類型及嚴重程度，及動物的種類及年齡。
可改變本揭示醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得對於特定病患、組成物及投予模式可有效達到所需治療反應而對患者無毒性的活性成分的量。
本技術領域中具有通常知識的醫師，例如內科醫師或獸醫師可容易地確定及囑咐所需醫藥組成物的有效量。例如，內科醫師或獸醫師可從低於為達所欲治療效果所需的使用於醫藥物組成物的本揭示化合物水平之劑量開始，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。
在特定實施方式中，為了便於投予及劑量的一致性，以單位劑型配製化合物是特別有利的。如本文所使用的單位劑型是指適合作為欲治療病患的統一劑量的物理上獨立的單位；含有預定量的治療化合物的每個單位經計算與所需的藥物媒劑聯合產生所需的治療效果。本揭示的單位劑型取決於(a)治療化合物的獨特特徵和欲達到的特定治療效果，及(b)混合/調配此類治療化合物用於治療患者的疾病或病症在本領域中固有的限制。
在某些實施方式中，本揭示的組成物以每日1至5次或更多的劑量範圍投予病患。在其他實施方式中，本揭示的組成物可包括但不限於每日一次、每兩日一次、每三日至一週或每兩週一次的劑量範圍投予病患。本領域熟悉技術者將可輕易明白，本揭示的各種組合的組成物的給藥頻率將隨著受試者而改變，取決於許多因素，包括但不限於年齡、所欲治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況及其他因素。因此，本揭示不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並應由主治醫師考慮關於病患的所有其他因素來確定要投予任何病患的精確劑量及組成物。
本揭示之化合物的投予範圍可在1μg至約7,500mg、約20μg至約7,000mg、約40μg至約6,500mg、約80μg至約6,000mg、約100μg至約5,500mg、約200μg至約5,000mg、約400μg至約4,000mg、約800μg至約3,000mg、約1mg至約2,500mg、約2mg至約2,000mg、約5mg至約1,000mg、約10mg至約750mg、約20mg至約600mg、約30mg至約500mg、約40mg至約400mg、約50mg至約300mg、約60mg至約250mg、約70mg至約200mg、約80mg至約150mg，及其之間的任何及全部或部分增加量。
在一些實施方式中，本揭示化合物的劑量為約0.5μg至約5,000mg。在一些實施方式中，用於本文所述組成物之本揭示化合物的劑量為小於約5,000mg、或小於約4,000mg、或小於約3,000mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約800mg、或 小於約600mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。相似地，在一些實施方式中，如本文所述的第二化合物的劑量為小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg，及其任何及全部或部分增加量。
在某些實施方式中，本揭示涉及經包裝的醫藥組成物，其包含容納治療有效劑量的本揭示化合物的容器，該化合物單獨或與第二藥劑組合；及使用該化合物治療、預防或減輕病患疾病或病症的一或多種症狀的說明書。
術語「容器」包含用於容納醫藥組成物或用於管理穩定性或吸水性的任何容納物(receptacle)。例如，在某些實施方式中，容器是包含例如液體(溶液及懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液及粉末或存在於雙室(dual chambers)中之凍乾調配物之醫藥組成物的包裝。在其他實施方式中，容器並非包含醫藥組成物的包裝，即容器為例如含經包裝的醫藥組成物或未包裝的醫藥組成物的盒子或小瓶及使用該醫藥組成物的說明書之容納物。再者，包裝技術為本技術領域中所熟知的。應理解的是，醫藥組成物的使用說明書可包含在含有醫藥組成物的包裝上，因此說明書對於包裝產品形成增加的功能關係。然而，應理解的是，說明書可含與執行化合物預期功能的能力有關的訊息，例如治療、預防或降低病者的疾病或病症。
給藥
任何本揭示組成物的投予途徑包括吸入、口服、鼻腔、直腸、非腸胃道、舌下、經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔(內)及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、 肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投予。
適合的組成物及劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、軟膠囊(gel caps)、口含劑、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿、顆粒、珠劑、經皮貼劑、凝膠、粉末、粒劑、乳漿劑、菱形錠、乳霜、膏劑、硬膏劑(plasters)、洗劑、盤劑(discs)、栓劑、用於鼻或口服投予之液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化調配物、用於膀胱內投予的組成物及調配物等。應理解的是，可用於本揭示的調配物及組成物不限於本文所述的特定調配物及組成物。
口服投予
關於口服投予，特別適合的為錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。適合於口服投予的其他調配物包括但不限於粉末狀或顆粒狀製劑、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、膏劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗料、口腔清洗液或乳劑。用於口服的組成物可根據本技術領域已知的任何方法製備，且該組成物可包含一或多種選自由惰性、無毒、一般認定屬於安全的(generally recognized as safe，GRAS)醫藥賦形劑所組成群組的藥劑，其適於製造錠劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；粒化劑及崩解劑，如玉米澱粉；黏合劑，如澱粉；及潤滑劑，如硬脂酸鎂。
錠劑可為未塗層的，或者可使用已知方法塗層以達到在受試者胃腸道中的延遲崩解，藉此提供活性成分的持續釋放及吸收。舉例而言，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用於塗布錠劑。此外，舉例而言，錠劑可使用美國專利號4,256,108、4,160,452及4,265,874中所述之方法進行塗布，以形成滲透性控制釋放錠劑。錠劑可進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或其之組合以提供藥學上精緻且美味的製劑。包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備， 例如明膠。此類硬膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的軟明膠膠囊可使用生理上可降解的組成物製備，例如來自動物衍生膠原的明膠或來自羥丙基甲基纖維素、改良型纖維素，且使用明膠、水及塑化劑(例如山梨醇或甘油)的可選擇混合物製造。此類軟膠囊包含活性成分，其可與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
關於口服投予，本揭示化合物可為錠劑或膠囊形式，其藉由習知方法以醫藥上可接受的賦形劑製備，例如黏合劑；填充劑；潤滑劑；崩解劑；或濕潤劑。如果需要，可使用適合的方法和塗布材料塗布錠劑，例如OPADRY®薄膜塗布系統(可從Colorcon,West Point,Pa.取得)(例如OPADRY® OY Type、OYC Type、Organic Enteric OY-P Type、Aqueous Enteric OY-A Type、OY-PM Type及OPADRY®白色、32K18400)。可理解的是，可使用來自其他公司類似類型的薄膜塗層(包覆)或聚合物產品。
含活性成分的錠劑可例如藉由活性成分及可選擇地與一或多種額外的成分壓製或模製製備。壓製的錠劑的製備可藉由在適當裝置中，壓製自由-流動形式的活性成分(如粉末或顆粒製劑)，可選擇地與一或多種黏合劑、潤滑劑、賦形劑、界面活性劑及崩解劑混合。製造模製錠劑可藉由在適當裝置中模製活性成分、醫藥上可接受的載劑及至少足夠的液體(用以潤濕混合物)的混合物。用於製造錠劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑及分散劑、黏合劑及潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉及羥基乙酸澱粉鈉。已知的界面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣及磷酸鈉。已知的製粒劑及崩解劑包括但不限於玉米澱粉及褐藻糖酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽 及滑石。
造粒技術在製藥領域中是熟知的，用於改良活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。通常將粉末與黏合劑材料混合成較大的恆定自由流動的團聚物(agglomerate)或顆粒，稱為「造粒」。例如，使用溶劑的「濕式」造粒方法的特徵通常在於，將粉末與黏合劑材料混合，並在水或有機溶劑中濕潤條件下形成濕的粒狀物質，然後從中將溶劑蒸發出來。
熱融造粒通常包括使用在室溫下為固體或半固體(即，具有相對低的軟化點或融點範圍)的材料以促進粉末狀或其他材料的造粒，基本上並未添加水或其他液體溶劑。當加熱到融點範圍內的溫度時，低融點固體液化成為黏合劑或造粒介質。液化的固體在與其接觸的粉末材料的表面上展開，並且在冷卻時形成與初始材料結合在一起的固體粒狀物質。接著將獲得的熱融造粒物提供給壓錠機或被包封用於製備口服劑型。熱融造粒藉由形成固體分散液或固體溶液來改善活性物質(即藥物)的溶解速率及生物利用度。
美國專利號5,169,645揭示具有改進的流動性能的可直接壓縮之含蠟顆粒。當蠟在熔體中與某些流動改進添加劑摻合，然後冷卻和造粒摻合物時，得到顆粒。在某些實施方式中，在蠟及一或多種添加劑的熱融組成物中只有蠟本身會熔解，而在其它情況下，一或多種蠟及一或多種添加劑都會熔解。
本揭示亦包括一種多層錠劑，其包含提供一或多種化合物可用於本揭示方法延遲釋放之層，及提供一或多種可用於本揭示方法的組成物立即釋放的另一層。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得其中包埋活性成分的胃不溶性組成物，以確保其延遲釋放。
用於口服投予的液體製劑可為溶液、糖漿或懸浮液的形式。該液體製劑可藉由習知方法以醫藥上可接受的添加劑製備，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例 如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽酯或山梨酸)。適用於口服投予的本揭示醫藥組成物的液體製劑可以液體形式或以使用前用水或其它適當媒劑回溶的乾燥產品形式來製備、包裝和銷售。
非經腸胃道投予
如本文所使用，醫藥組成物的「非腸胃道投予」包括任何投予途徑，其特徵在於對受試者組織的物理破壞及透過組織中的裂口投予醫藥組成物。因此，非腸胃道投予包括，但不限於經由注射組成物、透過手術切口施用組成物、透過穿透組織的非手術傷口施用組成物來投予醫藥組成物等。具體而言，非腸胃道投予包括，但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、胸骨內注射及腎臟透析輸注技術。
適於非腸胃道投予的醫藥組成物的調配物包含與醫藥上可接受的載劑(例如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分，此類調配物可以適於推注投予或連續投予的形式製備、包裝或銷售。可注射調配物可以單位劑型製備、包裝或銷售，例如安瓿或含有防腐劑的多劑量容器中。可注射調配物亦可在例如病患自控式止痛(patient-controlled anaigesia，PCA)裝置的裝置中製備、包裝或銷售。用於非腸胃道投予的調配物包括但不限於懸浮液、溶液、在油性或水性媒劑中的乳劑、膏劑及可植入性緩釋或生物可降解調配物。此類調配物可進一步包含一或多種額外成分，包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非腸胃道投予之調配物的一實施方式中，活性成分以乾燥形式(即粉末或顆粒)提供，並在非腸胃道投予之前以適當媒劑(例如無菌無熱原水)回溶組成物。
醫藥組成物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。此懸浮液或溶液可根據已知技術配製，除了活性成分外亦可包含額外成分，例如本文所述的分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此類無菌可注射調配物可使用無毒的非腸胃道可接受的稀釋劑或溶劑製備，例如水或1,3-丁二醇。其他可接受的稀釋劑和溶劑包括但不限於林格氏(Ringer)溶液、等滲氯化鈉溶液和固定油如合成的甘油單酯或甘 油二酯。其它有用的可非腸胃道投予的調配物包括在重組人類白蛋白、流動明膠、脂質體製劑中包含微晶形式的活性成分的調配物，或包含作為生物可降解聚合物系統之組分的活性成分的調配物。用於持續釋放或植入的組成物可包含醫藥上可接受的聚合物或疏水性材料，例如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。
局部投予
局部施用的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸及各種其他脂質構成的高度耐受層，包括角質化細胞及活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透速率(通量)的因素之一為可加載或施用於皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施用的活性物質的量越大，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，且活性物質通過皮膚的擴散力越大。因此，含有更高濃度活性物質的調配物比具有較低活性物質濃度的調配物更可能導致活性物質穿透皮膚，所有其他物質亦同。
適於局部投予的調配物包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑、水包油或油包水乳劑(例如霜劑、軟膏劑或膏劑)及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的製劑可例如包含約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部投予的調配物可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。
可使用滲透增強劑，這些材料增加藥物穿透皮膚的速度。本技術領域中典型增強劑包括乙醇、甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、二甲基亞碸等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮(laurocapram)、烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。
用於局部遞送一些本發明組成物的一種可接受的媒劑可包含微脂體。微脂體的組成及其用途在本領域是已知的(即美國專利號6,323,219)。
在替代的實施方式中，局部活性醫藥組成物可選擇地與其它成分組合，例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、濕潤劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等。在其他實施方式中，組成物中包括滲透或穿透促進劑，且相對於缺乏滲透促進劑的組成物，其有效改善活性成分進入並穿過角質層的經皮穿透。各種穿透促進劑為本領域熟悉技術者已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一方面，該組成物可進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的紊亂，因此可允許增加穿過角質層的運輸。本領域熟悉技術者已知的各種增溶劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。
局部活性醫藥組成物應以有效影響所需變化的量來施用。如本文所使用，「有效量」應指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應以組成物的重量體積約0.0001%至約15%的量存在。例如，其應以組成物的約0.0005%至約5%的量存在；例如其應以組成物的約0.001%至約1%的量存在。該化合物可為合成的或天然衍生的。
口頰投予
本揭示的醫藥組成物可適於口腔投予的調配物來製備、包裝或銷售。該調配物可例如為使用習知方法所製成的錠劑或菱形錠的形式，並且可以含有例如0.1%至20%(w/w)的活性成分，其餘包含可經口溶解或可降解的組成物及可選擇地一或多種本文所述的額外的成分。或者，適用於口腔投予的調配物可包含含有活性成分的粉末或霧化或噴霧化溶液或懸浮液。此類粉末、霧化或噴霧化調配物在分散時可具有約0.1至約200奈米的平均顆粒或液滴尺寸，並可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。本文所述之調配物的實例並非全面的，且應理解的是，本揭示包括本文中未描述但是為本領域熟知技術者所知的這些及其他調配物的額外的改良。
直腸投予
本揭示的醫藥組成物可以適於直腸投予的調配物來製備、 包裝或銷售。此類組成物可例如為栓劑、保留灌腸製劑及用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。
栓劑可透過將活性成分與非刺激性的醫藥上可接受的賦形劑組合而製得，該賦形劑在通常室溫(即約20℃)下為固體且在受試者的直腸溫度下為液體(即在健康人類約37℃)。適合的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇及各種甘油酯。栓劑調配物可進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
保留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌洗的溶液可藉由將活性成分與醫藥上可接受的液體載劑組合來製備。如技術中所熟知的，灌腸製劑可使用並可以包裝在適用於受試者的直腸解剖學的遞送裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
額外給藥型式
本揭示的額外的劑型包括如下列文獻所述的劑型：美國專利號6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837及5,007,790。本揭示的額外劑型亦包括如下列中所述的劑型：美國專利申請號20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688及20020051820。本揭示的額外劑型亦包括下列中所述的劑型：國際專利申請號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755及WO 90/11757。
控制釋放調配物及藥物遞送系統：
在某些實施方式中，本揭示的組成物及/或調配物可為短期、超速效及/或快速失效及受控制的，例如緩釋，延遲釋放及脈衝釋放調配物，但不以此為限。
術語持續釋放以其習知含義使用，係指在延長的時間區段內提供逐漸釋放的藥物的藥物調配物，且雖非必要，但可在延長的時間 區段期間造成藥物在血中濃度基本上恆定。這段時間可長達一個月或更長時間，且其應比以推注形式投予相同量之藥劑更長的釋放。
為了持續釋放，該化合物可與提供持續釋放性質於化合物的適當聚合物或疏水性材料配製。因此，用於本揭示方法的化合物可以微粒的形式投予，例如藉由注射或藉由植入晶片(wafers)或盤(discs)的形式投予。
在本揭示的在某些實施方式中，將可用於本揭示的化合物單獨或與另一種藥劑組合，使用緩釋調配物投予至受試者。
術語延遲釋放在本文中以其習知含義使用，係指在藥物投予後延遲一段時間後才提供藥物的初始釋放的藥物調配物，且雖非必要，但包括約10分鐘至最多約12個小時的延遲。
術語脈衝釋放(pulsatile release)在本文中以其習知含義使用，係指一種提供藥物釋放以便在藥物投予後產生藥物的脈衝式血漿輪廓的藥物調配物。
術語立即釋放以其習知含義使用，係指在藥物投予後立即提供藥物釋放的藥物調配物。
如本文所使用，短期係指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部，或部分增加量。
如本文所使用，快速補償是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部或部分增加量。
本領域熟悉技術者將了解，或使用不多於常規實驗就能確定本文所述的特定程序、實施方式、申請專利範圍及實施例的許多等效物。這些等效物被認為在本揭示之範圍內，且由後附之申請專利範圍所涵蓋。舉例而言，應當理解，以本領域公認的替代方案並且僅使用常規 實驗修改反應條件，包括但不限於反應時間、反應尺寸/體積和實驗試劑，例如溶劑、催化劑、壓力、大氣條件(例如氮氣)和還原劑/氧化劑，都在本案的範圍內。
應理解的是，無論在本文何處提供的值和範圍，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，且不應被解釋為對本揭示範圍的不靈活限制。因此，這些數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍皆包括在本揭示的範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限亦被本申請案所預期。範圍的描述應被視為已具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值，在適當的情況下，數值的部分整數應在範圍內。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。無論範圍的寬度如何皆適用。
以下實施例進一步說明本揭示的各態樣。然而，其並非為對於本文所述之本發明的教示或揭示內容的限制。
實施例
本揭示現以參照下列實施例敘述，本揭示現以參照下列實施例敘述，這些實施例僅用於說明之目的，且本揭示不受這些實施例之限制，而是涵蓋因本文所提供之教示而顯見的所有變化。
材料與方法
以下程序可用於評估及選擇可抑制B型肝炎病毒感染的化合物。
以HBV rcDNA之bDNA定量的HepDE19測定：
HepDE19細胞培養系統是一種HepG2(人類肝癌)衍生的細胞株，以四環素(Tet)調控的方式支持HBV DNA複製和cccDNA的形成，並產生HBV rcDNA和可檢測的報導子，該報導子依賴於cccDNA的產生和維持(Guo,et al.,2007,J.Virol.81：12472-12484)。
將HepDE19(50,000個細胞/孔)平盤培養於的96孔經膠 原蛋白包覆之組織培養物處理的微量滴定盤中的DMEM/F12培養基中，該培養基補充10%胎牛血清、1%青黴素-鏈黴素及1μg/mL四環素，並在加濕的培養箱中於37℃和5% CO2溫育隔夜。第二天，將細胞轉移至不含四環素的新鮮培養基中，並在37℃和5%CO2下溫育4小時。用新鮮的不含Tet的化合物培養基處理細胞，該化合物的濃度從25μM開始，一式兩份，連續的½ log，8點滴定係列。測定中的最終DMSO濃度為0.5%。將盤在37℃和5% CO2的濕潤培養箱中培養7天。溫育7天后，使用具有HBV特異性客制探針組和製造商的說明書的Quantigene 2.0 bDNA測訂套組(Affymetrix，Santa Clara，CA)，對經抑製劑處理之小孔中存在的rcDNA水平進行測量。同時，使用複製盤評估化合物對細胞生存力的影響，將盤以5,000個細胞/孔的密度平盤培養並溫育4天，根據製造商的說明，使用細胞滴定glo試劑(CTG；Promega Corporation,Madison,WI)確定ATP含量，作為衡量細胞活力的指標。使用Victor luminescence平盤讀取機(PerkinElmer Model 1420 Multilabel counter)讀取平盤，且從每孔生成的相對發光單位(RLU)數據計算為未經處理之對照小孔的抑制%，並使用Microsoft Excel中的XL-Fit模組進行分析，以使用4參數曲線擬合演算法確定EC50及EC90(bDNA)與CC50(CTG)值。
LCMS方法：
LCMS方法A：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50 x 2.1mm管柱，在9.5分鐘內使用2-98% CH3CN/H2O(0.05%TFA)的乙腈系水溶液梯度。流速=0.8mL/min。
LCMS方法B：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50 x 2.1mm管柱，在1.0分鐘內使用2-98% CH3CN/H2O(0.05%TFA)的乙腈系水溶液梯度。流速=0.8mL/min。
LCMS方法C：Shimadzu UFLC系統，採用ACE UltraCore Super PhenylHexyl、2.5μm、50 x 2.1mm管柱，在5.0分鐘內使用5-100% CH3CN/H2O(0.05%甲酸)的乙腈系水溶液梯度。流速=1.0mL/min。
LCMS方法D：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC C18，1.7μm，50 x 2.1mm管柱，在4.0分鐘內使用5-95% CH3CN/H2O(0.05%甲酸)的乙腈系水溶液梯度。流速=0.5mL/min。
LCMS方法E：X Bridge BEH C18，2.5μm，50 x 2.1mm管柱，在4.0分鐘內使用5-95% CH3CN/(10mM含乙酸銨之水)的乙腈系水溶液梯度。流速=0.5mL/min。
如本文所述，「鏡像異構物I」或「非鏡像異構物I」係指在針對本文其他地方所提供的實施例詳述的特定掌性分析條件下，從掌性管柱中洗提出的第一鏡像異構物或非鏡像異構物；而「鏡像異構物II」或「非鏡像異構物II」係指在針對本文其他地方所提供的實施例詳述的特定掌性分析條件下，從掌性管柱中洗提出的第二鏡像異構物或非鏡像異構物。這種命名法並非暗示或賦予這些化合物任何特定的相對和/或絕對構型。
實施例1：化合物
2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVa)
Figure 109144217-A0202-12-0116-815
步驟i：在密封管中於氮氣壓下，將2-碘苯甲酸(IIIa，2.00g，8.06mmol)、環己烷-1,3-二酮(IIa,1.09g，9.68mmol)、碘化亞銅(I)(0.15g，0.81mmol)及磷酸鉀(2.39g，11.29mmol)合併於乾1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0116-639
烷(12mL)中。將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後於110℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯(10mL)稀釋並通過CELITE® 過濾，並將濾餅以乙酸乙酯(3 x 10mL)洗滌。在高真空下蒸發溶劑，並將產物進一步藉由快速層析(Silicagel，乙酸乙酯/己烷0-90%梯度)純化，提供中間體3,4-二氫-2H-苯并[c]苯并哌喃-1,6-二酮(1.09g，63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.05(ddd,1H),8.28(ddd,1H),7.83-7.74(m,1H),7.52(ddd,1H),2.94(t,2H),2.70-2.62(m,2H),2.17(tt,2H).
步驟ii：在密封管中，將步驟i所獲得之3,4-二氫-2H-苯并[c」苯并哌喃-1,6-二酮(1.09g，5.11mmol)及乙酸銨(2.36g，30.67mmol)在1,2-二氯乙烷(24mL)中於140℃攪拌10小時。使反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷(100mL)稀釋，並將有機相以飽和氯化銨(50mL)洗滌。水相以二氯甲烷(50mL each)萃取三次，並將合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，然後過濾。蒸發溶劑，並將產物藉由快速層析(Silicagel，甲醇/二氯甲烷0-5%梯度)分離，提供784mg(72%產率)2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVa)。LCMS：M/z發現值214.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.32(s,1H),9.32(ddd,1H),8.41(ddd,1H),7.83-7.74(m,1H),7.52(ddd,1H),3.05(t,2H),2.70(dd,2H),2.28-2.11(m,2H).
1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Va)
Figure 109144217-A0202-12-0117-816
將四異丙氧基鈦(0.28mL，0.94mmol)添加至含2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(50mg，0.23mmol)之1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0117-640
烷(1mL)與含2M甲胺溶液之THF(1.17mL，2.34mmol)的混合物中。然後將混合物在密封管中在氮氣壓下於95℃加熱16小時。將反應混合物以1mL無水甲醇稀釋並在冰浴上冷卻。以一份方式添加硼氫化鈉(17.75mg，0.47mmol)並在5分鐘後移除冰浴。在額外的20分鐘後，藉由添加鹽水(1mL)終止反應，以20mL乙酸乙酯稀釋，並攪拌額外15分鐘。混合物 通過CELITE®過濾，並將濾餅以額外25mL乙酸乙酯洗滌。合併的有機溶液在硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發溶劑，提供45mg(84%產率)之1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Va)，將其不經進一步純化用於下一步驟。LCMS：M/z發現值216[M-(MeNH2)+H2O+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.67-9.59(m,1H),8.39(ddd,1H),7.85-7.61(m,2H),7.44(ddd,1H),3.87(d,1H),2.73-2.52(m,5H),2.28-2.15(m,1H),2.17-1.96(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.63-1.49(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲(化合物6/化合物16/化合物17).
Figure 109144217-A0202-12-0118-817
將含2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(21uL，0.16mmol)之0.5mL二氯甲烷溶液於0℃緩慢添加至攪拌的含粗製1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Va,45mg，0.20mmol)之1mL二氯甲烷混合物中。10分鐘後，添加甲醇(0.1mL)，並將反應混合物蒸發至初始體積的一半，然後直接裝載於經預處理的Silicagel管柱。產物藉由快速層析純化(Silicagel，乙酸乙酯/己烷20-100%)，提供消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲(化合物6,38mg，48%)。LCMS：M/z發現值400.2/402.2[M+H]+；RT=4.31min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.31(s,1H),8.46(s,1H),8.20(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.90(dd,1H),7.70(ddd,1H),7.53(ddd,1H),7.48-7.37(m,2H),7.32(t,1H),5.59(br.s,1H),2.73-2.60(m,4H),2.57(t,1H),1.89(s,1H),1.95-1.69(m,1H).
隨後藉由SFC(Waters)分離鏡像異構物，管柱：IG-semiprep(10mmX 250mm)5μ，35% IPA於CO2中，流速9ml/min， 提供9.5mg及7.2mg之解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲：鏡像異構物I(化合物16)。LCMS：M/z發現值400.1/402.1[M+H]+；RT=4.38min，(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.12(s,1H),8.44(dd,1H),7.74-7.61(m,2H),7.54(d,1H),7.51-7.42(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.08(td,1H),6.41(s,1H),5.81(s,1H),2.92-2.74(m,2H),2.73(s,3H),2.13-2.02(m,2H),1.91(dt,2H)；掌性分析SFC：RT=6.23min，管柱：IG-分析性；35% IPA於CO2中；流速=3.0g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲：鏡像異構物II(化合物17)。LCMS：m/z發現值400.1/402.2[M+H]+；RT=4.38min，(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.02(s,1H),8.44(dd,1H),7.74-7.62(m,2H),7.54(dd,1H),7.47(ddd,1H),7.31-7.22(m,1H),7.08(t,1H),6.40(s,1H),5.81(s,1H),2.91-2.74(m,2H),2.73(s,3H),2.13-2.02(m,2H),1.91(dt,2H)；掌性分析SFC：RT=11.47min，管柱：IG-分析性；35% IPA於CO2中；流速=3.0g/min。
化合物17亦以以下所述程序，根據流程2步驟獨立地製備。
6-甲氧基-3,4-二氫-2H-啡啶-1-酮(VII-A)及5-甲基-3,4-二氫-2H-啡啶-1,6-二酮(IV-B)
在密封管中，將2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(Iva，0.22g，1.03mmol)、碘甲烷(321uL，5.16mmol)及碳酸銀(0.17g，0.62mmol)在氯仿(4mL)中於室溫攪拌48小時。LCMS分析指出約60%轉化。當LCMS分析指出完全轉化，區域選擇性沒有顯著變化時，將反應混合物於50℃加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，並通過CELITE®過濾。在減壓下蒸發溶劑並將將產物藉由快速層析分離(Silicagel，乙酸乙酯/己烷0-30%)，提供：6-甲氧基-3,4-二氫 -2H-啡啶-1-酮(VII-A,192mg，82%產率)；LCMS：m/z發現值228.1[M+H]+；RT=1.31min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(dt,1H),8.23(ddq,1H),7.80-7.70(m,1H),7.55-7.46(m,1H),4.16(s,3H),3.17-3.09(m,2H),2.72(ddd,2H),2.17(pd,2H)；及5-甲基-3,4-二氫-2H-啡啶-1,6-二酮(IV-B,29mg，12%)；LCMS：m/z發現值228.2[M+H]+；RT=0.96min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dt,1H),8.42(ddd,1H),7.72(ddd,1H),7.49(ddd,1H),3.69(s,3H),3.03(t,2H),2.69-2.61(m,2H),2.26-2.14(m,2H).
Figure 109144217-A0202-12-0120-818
(R)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(VIII)
將(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.21g，1.76mmol)及工 業級四乙氧基鈦(0.28mL，1.32mmol)混合物在密封小瓶中於90℃攪拌48小時。然後添加含6-甲氧基-3,4-二氫-2H-啡啶-1-酮(VII-A,50.00mg，0.22mmol)之無水二
Figure 109144217-A0202-12-0121-641
烷(0.2mL)溶液並持續攪拌24小時。添加另一份(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.21g，1.76mmol)，並持續攪拌額外24小時。使反應混合物冷卻至室溫並以3mL無水2-甲基四氫呋喃稀釋，然後進一步冷卻至-40℃，以一份方式添加硼氫化鈉(25mg，0.66mmol)。反應溫度維持在-40與-20℃之間50分鐘，然後於-10℃ 1小時。然後將反應在30分鐘內緩慢溫熱至0℃，反應以0.5mL鹽水於0℃終止，並以乙酸乙酯(25mL)稀釋，通過CELITE®過濾，並將濾餅以乙酸乙酯(3 x 20mL)洗滌。蒸發溶劑，並將產物藉由快速層析分離(Silicagel，EtOAc/己烷0-25%)，提供(R)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(VIII,18.7mg，26%)。LCMS m/z發現值333.3[M+H]+；RT=4.45min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.15(m,2H),7.75(ddd,1H),7.49(ddd,1H),5.07(s,1H),4.10(s,3H),3.29(s,1H),3.00-2.79(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.14(dddd,1H),1.91-1.69(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.21(m,1H).
(R)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-N,2-二甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(IX)
將含(R)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(VIII，18.0mg，0.05mmol)之1mL無水DMF溶液，在氮氣下，於冰浴上冷卻，並以一份方式添加氫化鈉，60% w/w於礦物油中(4.33mg，0.11mmol)。於0℃ 20分鐘後，添加碘甲烷(6.7uL，0.11mmol)。然後將反應於0℃攪拌90分鐘。將反應混合物藉由緩慢添加1mL水終止，以二乙醚萃取，並將合併的有機萃取物以水洗滌2x，然後以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，倒出並在真空下蒸發溶劑。粗產物無需進一步純化而用於下一步驟：(R)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-N,2-二甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(IX，16mg，85%)。LCMS m/z發現值347.3[M+H]+；RT=4.49min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(ddd,1H),7.90(dt,1H),7.69(ddd,1H),7.46(ddd,1H),4.86(dd,1H),4.11(s,3H),3.13-2.99(m,1H),2.86(ddd,1H),2.58(s,3H),2.35-2.19(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.63(s,1H),1.01(s,8H),0.92-0.80(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲：鏡像異構物II(化合物17).
步驟i：將含氯化氫1.25M之甲醇(1.85mL，2.31mmol)添加至(R)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-N,2-二甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(IX，16.0mg，0.05mmol)，並將混合物於室溫攪拌1小時，然後於55℃攪拌16小時。真空除去揮發物，殘餘物與甲苯共沸2次，然後在高真空下進一步乾燥，無需進一步純化即可用於下一步反應。
步驟ii：將在先前步驟獲得的粗製，鏡像異構富集的1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(10.54mg，0.05mmol)懸浮於0.5mL二氯甲烷中，並於0℃以二異丙基乙胺(20uL，0.12mmol)處理。緩慢添加含2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(5.2uL，0.04mmol)之0.5mL二氯甲烷溶液，並持續攪拌1小時。將反應以0.5mL MeOH終止，並在5分鐘後將混合物於Silicagel上吸附，並將產物藉由快速層析分離(Silicagel，乙酸乙酯/己烷10-95%)，並在高真空下乾燥，提供3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲：鏡像異構物II(化合物17,10.5mg，57%)。LCMS：m/z發現值400.1/402.2[M+H]+；RT=4.38min，(方法A)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.32(ddd,1H),7.76-7.66(m,2H),7.58-7.44(m,2H),7.39(ddd,1H),7.17(t,1H),5.72(s,1H),2.83-2.60(m,2H),2.69(s,3H),2.14-1.81(m,4H)；掌性分析SFC：RT=11.62min，管柱：IG-分析性；35% IPA於CO2中；流速=3.0g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲(化合物31)
Figure 109144217-A0202-12-0123-819
以上述用於化合物6的類似方式，由5-甲基-3,4-二氫-2H-啡啶-1,6-二酮(IV-B)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲。LCMS：m/z發現值414.3/416.3[M+H]+；RT=4.59min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(s,1H),8.27(ddd,1H),7.91(dd,1H),7.71(ddd,1H),7.54(ddd,1H),7.51-7.39(m,2H),7.32(t,1H),5.64(s,1H),3.56(s,3H),2.91(d,1H),2.81-2.70(m,1H),2.63(s,3H),1.87(m,4H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(化合物34)
Figure 109144217-A0202-12-0123-820
以上述用於化合物6的類似方式，由6-甲氧基-3,4-二氫-2H-啡啶-1-酮(VII-A)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值414.3/416.3[M+H]+；RT=5.60min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.22-8.14(m,1H),7.91(dd,1H),7.76(ddd,1H),7.70-7.63(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.32(t,1H),5.87(s,1H),4.06(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.81(dt,1H),2.51(s,3H),2.05-1.90(m,3H),1.85-1.69(m,1H).
1-(3-羥基丙基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vb)
Figure 109144217-A0202-12-0124-821
以上述類似方式，由2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVa)及3-胺基丙-1-醇合成1-(3-羥基丙基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.36(m,1H),7.70(ddd,1H),7.59(d,1H),7.44(ddd,1H),3.95(t,1H),2.71-2.58(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.08-1.91(m,1H),1.87(td,1H),1.74(tt,2H),1.70-1.64(m,3H),1.59(tt,1H),1.29-1.20(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲(化合物7)
Figure 109144217-A0202-12-0124-822
以上述類似方式，由消旋1-(3-羥基丙基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲。LCMS：m/z發現值444.1/446.2[M+H]+；RT=4.21min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(s,1H),8.68(s,1H),8.19(dd,1H),7.85(dd,1H),7.69(ddd,1H),7.51-7.38(m,3H),7.33(t,1H),5.62(s,1H),4.94(s,1H),3.15(tt,4H),2.68(m,1H),2.56(q,1H),2.01-1.82(m,3H),1.74(s,1H),1.31-1.22(m,1H),1.14(s,1H).
1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vc)
Figure 109144217-A0202-12-0125-823
以上述類似方式，由2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVa)及2-甲基丙-1-胺合成1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。LCMS：m/z發現值198.1[M-(Me2CHCH2NH)]+；RT=0.66min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H),8.41(dt,1H),7.76-7.63(m,2H),7.52-7.39(m,1H),3.93(t,1H),2.71-2.60(m,3H),2.54(dd,1H),2.23-2.13(m,1H),2.08(tdd,1H),1.80(ddd,1H),1.70(dp,1H),1.54(tt,1H),1.25(s,1H),1.08-0.79(m,6H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲(化合物8)
Figure 109144217-A0202-12-0125-824
以上述類似方式，由消旋1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vc)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲。LCMS：m/z發現值442.2/444.3[M+H]+；RT=1.08min，(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(s,1H),8.49(s,1H),8.17(dd,1H),7.81(dd,1H),7.69(ddd,1H),7.55(d,1H),7.48(ddd,1H),7.46-7.37(m,1H),7.30(t,1H),5.62(s,1H),3.00(dd,1H),2.83(dd,1H),2.72-2.65(m,1H),2.54(q,1H),2,00(m,1H),1.89-1.80(m,2H),1.70(m,1H),1.34(dt,1H),0.61(d,J=6.7Hz,3H),0.43(d, 3H).
8-氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVb)
Figure 109144217-A0202-12-0126-825
步驟i：於氮氣壓下將5-氟-2-碘-苯甲酸(IIIb，543.7mg，2.04mmol)、環己烷-1,3-二酮(IIa,275.02mg，2.45mmol)、碘化亞銅(I)(38.93mg，0.20mmol)及磷酸鉀(606.64mg，2.86mmol)合併於試管中。添加無水1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0126-642
烷(1.5mL)並將反應試管以氮氣掃氣並於室溫攪拌30分鐘，然後於110℃加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(10mL)稀釋，通過CELITE®過濾，並將濾餅以乙酸乙酯(3 x 25mL)洗滌。合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並在高真空下蒸發溶劑，提供符合要求之純度的434mg(91%產率)之8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[c]苯并哌喃-1,6-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(ddd,1H),7.91(ddd,1H),7.49(ddd,1H),2.93(t,2H),2.69-2.58(m,2H),2.23-2.11(m,2H).
步驟ii：在密封管中將來自步驟i的8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[c]苯并哌喃-1,6-二酮(434.00mg，1.87mmol)及乙酸銨(1.44g，18.69mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中在140℃攪拌10小時。將反應混合物冷卻，及以二氯甲烷稀釋並以飽和氯化銨洗滌。水相以二氯甲烷萃取三次，並將合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，然後過濾。蒸發溶劑，並將產物藉由快速層析分離(Silicagel，甲醇/二氯甲烷0-5%梯度)，提供225mg(52%產率)8-氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVb)。LCMS：m/z發現值232.1[M+H]+；RT=0.82min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,1H),7.87(ddd,1H),7.38(dddd,1H),2.83(t,2H),2.57(dd,2H),2.09(dt,2H).
8-氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vd)
Figure 109144217-A0202-12-0127-826
以上述類似方式，由8-氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVb)及甲胺.合成8-氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。LCMS：M/z發現值216.1[M-MeNH)]+；RT=0.60min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.49(s,1H),8.12-7.97(m,1H),7.69(dd,1H),7.43(ddd,1H),3.86-3.82(m,1H),2.65(dd,1H),2.58(s,3H),2.24(dd,1H),2.08-1.91(m,1H),1.85(dt,1H),1.56(tt,1H),1.25(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(化合物9)
Figure 109144217-A0202-12-0127-827
以上述類似方式，由消旋8-氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vd)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值418.1/420.1[M+H]+；RT=4.56min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),8.47(s,1H),8.02-7.78(m,2H),7.65(td,1H),7.59-7.40(m,2H),7.32(t,1H),5.59(s,1H),2.74-2.52(m,2H),2.62(s,3H),1.98-1.65(m,4H).
3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(化合物32)
Figure 109144217-A0202-12-0128-828
以上述類似方式，由消旋8-氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vd)及1,2-二氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值402.3[M+H]+；RT=4.23min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),8.48(s,1H),7.85(dd,1H),7.77(ddd,1H),7.65(td,1H),7.47(dd,1H),7.40-7.26(m,2H),5.59(s,1H),2.67(dd,1H),2.62(s,3H),2.56(t,1H),1.97-1.61(m,4H).
1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲(化合物33)
Figure 109144217-A0202-12-0128-829
以上述類似方式，由消旋8-氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vd)及1,2,3-三氟-5-異氰酸基-苯合成1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲。LCMS：m/z發現值420.2[M+H]+；RT=4.58min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(s,1H),8.62(s,1H),7.85(dd,1H),7.70-7.56(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.44(dd,1H),5.58(s,1H),2.67(dd,1H),2.62(s,3H),2.56(t,1H),2.05-1.57(m,4H).
8-氟-1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Ve)
Figure 109144217-A0202-12-0129-830
以上述類似方式，由8-氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVb)及2-甲基丙-1-胺合成8-氟-1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。產物藉由快速層析純化(Silicagel，MeOH/DCM 0-10%)。LCMS：M/z發現值216.1[M-(Me2CHCH2NH)]+；RT=0.70min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.86(s,1H),8.04(dd,1H),7.73(dd,1H),7.41(ddd,1H),3.90(t,1H),2.72-2.58(m,3H),2.50(dd,1H),2.25-2.14(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.83(dt,1H),1.70(dq,1H),1.54(tt,1H),0.94(dd,6H).
8-氟-1-(3-羥基丙基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vf)
Figure 109144217-A0202-12-0129-831
以上述類似方式，由8-氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVb)及3-胺基丙-1-醇合成8-氟-1-(3-羥基丙基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。LCMS：M/z發現值216.1[M-(HO(CH2)3NH)]+；RT=0.62min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.96(s,1H),8.03(dd,1H),7.63(dd,1H),7.43(dddd,1H),3.94(d,1H),3.82(td,2H),3.11(dt,1H),3.01(dt,1H),2.89(s,1H),2.66(dd,2H),2.28-2.18(m,1H),2.07-1.83(m,1H),1.75(hept,2H),1.66-1.53(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲(化合物10)
Figure 109144217-A0202-12-0130-832
以上述類似方式，由消旋8-氟-1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Ve)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲。LCMS：m/z發現值460.2/462.2[M+H]+；RT=5.28min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(s,1H),8.52(s,1H),7.84(ddd,2H),7.66(dd,2H),7.49(ddd,1H),7.32(t,1H),5.65(s,1H),3.05(dd,1H),2.82(dd,1H),2.69(dt,1H),2.57(t,1H),2.04-1.95(m,1H),1.86(m,2H),1.72(m,1H),1.32(dq,1H),0.63(d,3H),0.44(d,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物11)
Figure 109144217-A0202-12-0130-833
以上述類似方式，由消旋8-氟-1-(3-羥基丙基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vf)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲。LCMS：m/z發現值462.2[M+H]+；RT=4.43min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),8.68(s,1H),7.85(ddd,2H),7.65(td,1H),7.58-7.42(m,2H),7.33(td,1H), 5.62(s,1H),4.94(s,1H),3.24-2.96(m,4H),2.80-2.62(m,1H),2.57(t,1H),2.05-1.79(m,3H),1.74(s,1H),1.25(d,1H),1.11(s,1H).
3,4-二氫-2H-環戊[c]異喹啉-1,5-二酮(IVc)
Figure 109144217-A0202-12-0131-834
步驟i：以上述類似方式，由2-碘苯甲酸(IIIa)及環戊烷-1,3-二酮(IIb)合成2,3-二氫環戊[c]異苯并哌喃-1,5-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(ddd,1H),8.29(ddd,1H),7.82(ddd,1H),7.58(ddd,1H),3.08-3.00(m,2H),2.80-2.72(m,2H).
步驟ii：以上述類似方式，由2,3-二氫環戊[c]異苯并哌喃-1,5-二酮及乙酸銨合成3,4-二氫-2H-環戊[c]異喹啉-1,5-二酮。LCMS：M/z發現值200.1[M+H]+；RT=0.75min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.37(s,1H),8.56(ddd,1H),8.19(ddd,1H),7.88-7.75(m,1H),7.54(ddd,1H),2.98-2.91(m,2H),2.64-2.54(m,2H).
1-(甲基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮(Vg)
Figure 109144217-A0202-12-0131-835
以上述類似方式，由3,4-二氫-2H-環戊[c]異喹啉-1,5-二酮(IVc)及甲胺合成1-(甲基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮。LCMS：M/z發現值184.1[M-MeNH)]+；RT=0.58min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.17(s,1H),8.38(ddd,1H),7.76(dt,1H),7.66(ddd,1H),7.41(ddd,1H),4.48(dt,1H),3.22-3.04(m,1H),2.83(ddd,1H),2.47(s,3H),2.39(ddt,1H),2.13(ddt, 1H).
1-(異丁基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮(Vh)
Figure 109144217-A0202-12-0132-836
以上述類似方式，由3,4-二氫-2H-環戊[c]異喹啉-1,5-二酮(IVc)及2-甲基丙-1-胺合成1-(異丁基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮。LCMS：m/z發現值184.1[M-(Me2CHCH2NH)]+；RT=0.69min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.41(s,1H),8.40(dp,1H),7.82(dt,1H),7.77-7.61(m,1H),7.46-7.37(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.16-3.02(m,1H),2.82(ddd,1H),2.58-2.41(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.11-1.97(m,2H),1.79-1.61(m,1H),0.91(ddd,6H).
1-(3-羥基丙基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮(Vi)
Figure 109144217-A0202-12-0132-837
以上述類似方式，由3,4-二氫-2H-環戊[c]異喹啉-1,5-二酮(IVc)及3-胺基丙-1-醇合成1-(3-羥基丙基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮。LCMS：m/z發現值184.1[M-(HO(CH2)3NH)]+；RT=0.59min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43-8.34(m,1H),7.73-7.57(m,2H),7.42(ddd,1H),4.49(dt,1H),3.88-3.70(m,2H),3.08(dddd,1H),2.97(ddd,1H),2.90(ddd,1H),2.82(ddd,1H),2.36(ddt,1H),2.21-2.06(m,1H),1.82-1.61(m,2H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲(化合物12)
Figure 109144217-A0202-12-0133-838
以上述類似方式，由消旋1-(甲基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮(Vg)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲。LCMS：m/z發現值386.2/388.2[M+H]+；RT=4.23min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.64(s,1H),8.56(s,1H),8.19(dq,1H),7.87(ddd,1H),7.73-7.64(m,1H),7.52(dddd,1H),7.47-7.38(m,2H),7.32(td,1H),6.06(d,1H),2.98(dt,1H),2.73(ddd,1H),2.59(s,3H),2.56-2.43(m,1H),1.96-1.83(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲(化合物13)
Figure 109144217-A0202-12-0133-839
以上述類似方式，由消旋1-(異丁基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮(Vh)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲。LCMS：m/z發現值428.1/430.3[M+H]+；RT=1.05min，(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.61(s,1H),8.54(s,1H),8.18(ddd,1H),7.78(dd,1H),7.70(ddd,1H),7.56-7.49(m,1H),7.49-7.37(m,2H),7.30(t,1H),5.85(s,1H),3.10-2.84(m,3H),2.72(ddd,1H),2.66-2.53(m,1H),1.99(s,1H),1.50(s,1H),0.64(dd,6H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲(化合物14)
Figure 109144217-A0202-12-0134-840
以上述類似方式，由消旋1-(3-羥基丙基胺基)-1,2,3,4-四氫環戊[c]異喹啉-5-酮(Vi)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲。LCMS：m/z發現值430.2[M+H]+；RT=4.11min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.64(s,1H),8.73(s,1H),8.18(dd,1H),7.81(dd,1H),7.73-7.64(m,1H),7.49-7.37(m,3H),7.32(t,1H),6.04(d,1H),4.92(t,1H),3.23(d,1H),3.24-3.10(m,1H),3.06(td,2H),2.73(ddd,1H),2.57(dt,1H),2.01-1.86(m,1H),1.32(d,2H).
8,9-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVd)
Figure 109144217-A0202-12-0134-841
步驟i：以上述類似方式，由4,5-二氟-2-碘-苯甲酸(IIIc)及環己烷-1,3-二酮(IIa)合成8,9-二氟-3,4-二氫-2H-苯并[c]苯并哌喃-1,6-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(dd,1H),8.04(dd,1H),2.94(t,2H),2.73-2.58(m,2H),2.24-2.12(m,2H).
步驟ii：以上述類似方式，由8,9-二氟-3,4-二氫-2H-苯并[c]苯并哌喃-1,6-二酮及乙酸銨合成8,9-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值250.1[M+H]+；RT=0.90min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.15(s,1H),9.14(dd,1H), 8.06(dd,1H),2.88(t,2H),2.54(dd,2H),2.02(h,2H).
8,9-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vj)
Figure 109144217-A0202-12-0135-842
將四異丙氧基鈦(0.48mL，1.58mmol)添加至含8,9-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(0.1g，0.40mmol)及2M甲胺溶液之THF(0.36mL，0.71mmol)的1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0135-643
烷(5mL)混合物中。將混合物在氮氣下於室溫攪拌2小時。將額外的0.1mL 2M甲胺溶液及0.2mL四異丙氧基鈦至反應，並在室溫持續攪拌2小時，然後在45℃進一步攪拌1小時。將反應混合物以2mL無水甲醇稀釋並在冰浴上冷卻。以一份方式添加硼氫化鈉(30mg，0.79mmol)，將反應混合物攪拌5分鐘並移除冰浴。經額外15分鐘後，藉由添加鹽水(1.5mL)終止反應，以20mL乙酸乙酯稀釋，攪拌額外15分鐘。混合物通過CELITE®過濾，並將濾餅以25mL乙酸乙酯洗滌。產物藉由快速層析分離(Silicagel，MeOH/DCM 0-10%)，提供84mg(80%產率)8,9-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。LCMS：m/z發現值265.2[M+H]+,234.1[M-MeNH]+；RT=0.70min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(dd,1H),7.33(dd,1H),3.65(dd,1H),3.59-3.37(bs,exchangeable protons),2.59-2.45(m,5H),2.21-2.11(m,1H),1.96-1.79(m,1H),1.78(tt,1H),1.49(tt,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(化合物15/化合物38/化合物39)
以上述類似方式，由消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vj)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(消旋)。LCMS：m/z發現值436.1/438.1[M+H]+；RT=4.76min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),8.50(s,1H),8.07(dd,1H),7.85(dd,1H),7.52(ddd,1H),7.38-7.26(m,2H),5.56(s,1H),2.71-2.63(m,2H),2.63(s,3H),2.56(t,1H),2.01-1.89(m,1H),1.84(q,1H),1.74(m,1H)。鏡像異構物隨後藉由製備性SFC分離：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：CHIRALPAK IC(30x150mm)5μm；40%甲醇；總流量：90g/min。
鏡像異構物I(化合物38)。LCMS：m/z發現值436.1/438.1[M+H]+；RT=4.51min，(方法A)；掌性分析SFC：RT=1.40min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm)3μm；40%甲醇；總流量：3g/min。
鏡像異構物II(化合物39)。LCMS：m/z發現值436.2/438.1[M+H]+；RT=4.51min，(方法A)；掌性分析SFC：RT=2.16min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm)3μm；40%甲醇；總流量：3g/min。
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物19)
Figure 109144217-A0202-12-0136-843
以上述類似方式，由消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vj)及1-氟-4-異氰酸基-苯合成1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值402.2[M+H]+；RT=4.21min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),8.35(s,1H),8.07(dd,1H),7.60-7.49(m,2H),7.35(dd,1H),7.17-7.06(m,2H),5.58(d,1H),2.72-2.62(m,1H),2.62(s,3H),2.55(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.83(m,2H),1.77-1.70(m,1H).
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲(化合物144)
Figure 109144217-A0202-12-0137-844
將三乙胺(47uL，0.34mmol)添加至含消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vj，23.0mg，0.09mmol)及N-[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲酸苯酯(VIf-製備相似於VIb-21.3mg，0.09mmol)之1mL無水THF混合物中，並將反應混合物於室溫攪拌5分鐘，然後於50℃攪拌隔夜。反應混合物以30mL EtOAc稀釋並以0.2N HCl(10mL)洗滌，然後以5% NaHCO3水溶液(15mL)洗滌，然後以水及鹽水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾有機溶液，並蒸發溶劑，並將將殘留物吸附到Silicagel上。產物藉由快速層析純化(Silicagel，EtOAc/己烷s 20-95%)，並在高真空下乾燥隔夜，提供19.9mg(55%產率)之1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲。LCMS m/z發現值416.2[M+H]+；RT=3.30分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.48(s,1H),8.05(dd,1H),7.56-7.04(m,2H),5.50(s,1H),2.72-2.58(m,1H),2.46(d,2H),1.97-1.60(m,3H),1.35-1.18(m,2H),1.18-0.96(m,2H).
4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVe)
Figure 109144217-A0202-12-0138-845
步驟i：於氮氣壓下，將2-碘苯甲酸(IIIa,0.99g，4.0mmol)、四氫哌喃-3,5-二酮、(IIc，0.55g，4.8mmol)、碘化亞銅(I)(76mg，0.4mmol)及磷酸鉀(1.19g，5.6mmol)合併於試管中，添加無水1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0138-644
烷(10mL)並將反應試管以氮氣掃氣，並於室溫攪拌30分鐘，然後於110℃進一步攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯(10mL)稀釋，通過CELITE®過濾，並將濾餅以乙酸乙酯(3 x 10mL)洗滌。在高真空下蒸發濾液並將殘餘物藉由快速層析純化(Silicagel，乙酸乙酯/己烷0-90%)，提供0.41g(47%產率)之4H-哌喃并[3,4-c]異苯并哌喃-1,6-二酮。LCMS m/z發現值217.1[M+H]+；RT=0.94min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(ddd,1H),8.30(ddd,1H),7.84(ddd,1H),7.59(ddd,1H),4.74(d,J=0.9Hz,2H),4.36-4.30(m,2H).
步驟ii：在密封管中，將4H-哌喃并[3,4-c]異苯并哌喃-1,6-二酮(80mg，0.37mmol)及乙酸銨(0.17g，2.22mmol)於1,2-二氯乙烷(4mL)中在140℃攪拌7小時。使反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷/甲醇稀釋，並吸附於Silicagel上。產物藉由快速層析分離(Silicagel，乾裝載，MeOH/DCM 0-4%)，提供60mg(75%產率)之4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值216.1[M+H]+；RT=0.87min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),9.02(dq,1H),8.23(ddd,1H),7.82(ddd,1H),7.56(ddd,1H),4.79(d,2H),4.27(d,2H).
1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vk)
Figure 109144217-A0202-12-0139-846
將四異丙氧基鈦(0.56mL，1.86mmol)添加至含4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVe，0.10g，0.46mmol)及2M甲胺之THF溶液(0.46mL，0.93mmol)及1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0139-645
烷(5mL)的混合物中。將混合物在氮氣下於80℃攪拌3小時。反應混合物以2mL無水MeOH稀釋，冷卻至0℃，以硼氫化鈉(35.2mg，0.93mmol)處理及允許攪拌1小時。將反應藉由添加鹽水(1.5mL)終止，以20mL乙酸乙酯稀釋，攪拌額外15分鐘。將混合物通過CELITE®過濾，且濾餅以額外25mL乙酸乙酯洗滌。合併的濾液在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發溶劑。產物藉由快速層析分離(Silicagel，MeOH/DCM 0-10%)，提供86mg(80%產率)之1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS：m/z發現值200.1[M-(MeNH)]+；RT=0.59min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.61(s,1H),8.46-8.39(m,1H),7.79-7.68(m,2H),7.49(ddd,1H),4.72(d,1H),4.60(dd,1H),4.42(d,1H),3.69-3.60(m,2H),2.62(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物18/化合物36/化合物37)
Figure 109144217-A0202-12-0139-847
將含2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(24.3μL，0.19mmol)之0.5mL二氯甲烷緩於0℃慢添加至攪拌的含1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vk，61mg，0.26mmol)之2mL二氯甲烷混合物中。將反應攪拌1.5小時使冷卻浴溫熱至室溫。添加MeOH(0.1mL)並在5分鐘後將粗製反應混合物質接吸附於Silicagel上，產 物藉由快速層析分離(4g Silicagel，20%-80%乙酸乙酯/己烷梯度)，之後以乙酸鹽/己烷研製，並在高真空下乾燥，提供消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物18，49mg，46.0%)。LCMS：m/z發現值402.1/404.1[M+H]+；RT=4.17min，(方法A)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.34(ddd,1H),7.80-7.66(m,2H),7.62(d,1H),7.53(ddd,1H),7.39(ddd,1H),7.18(t,1H),5.55(s,1H),4.67(d,1H),4.54(dd,1H),4.21(dd,1H),4.01(dd,1H),2.89(s,3H)。鏡像異構物隨後以製備性SFC分離：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：CHIRALPAK AD(30x150mm)5μm；總流量：90g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲：鏡像異構物I(化合物36)。LCMS：m/z發現值402.2/404.1[M+H]+；RT=3.80min，(方法A)；掌性分析SFC：RT=1.77min，管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6x150mm)3μm；40%甲醇；總流量：3g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲：鏡像異構物II(化合物37)。LCMS：m/z發現值402.2/404.1[M+H]+；RT=3.79min，(方法A)；掌性分析SFC：RT=4.30min，管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6x150mm)3μm；40%甲醇；總流量：3g/min。
1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-IH-啡啶-6-酮(Vel)
Figure 109144217-A0202-12-0140-848
以上述類似方式，由4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVe)及2-甲基丙-1-胺合成1-(異丁基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。LCMS：m/z發現值200.1[M-(Me2CHCH2NH)]+；RT=0.77 min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.76(s,1H),8.45-8.31(m,1H),7.81-7.62(m,2H),7.48(ddd,1H),4.72(d,1H),4.59(dd,1H),4.37(dd,1H),3.70-3.55(m,2H),2.77(dd,1H),2.50(dd,1H),1.76(dq,1H),0.95(t,6H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物30)
Figure 109144217-A0202-12-0141-849
將含2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(10μL,0.07mmol)之0.5mL二氯甲烷於0℃緩慢添加至含1-(異丁基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vel，28mg，0.10mmol)之1.5mL二氯甲烷攪拌溶液中。將反應攪拌1.5小時使冷卻浴溫熱至室溫。添加MeOH(~1.5mL)並在15分鐘後在真空下蒸發溶劑至接近乾燥。將產物以甲醇研製並過濾收集產物，以甲醇洗滌，然後以約1：1之甲醇/二氯甲烷洗滌，然後以己烷洗滌，並在高真空中乾燥，提供3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(33.3mg，73.0%)。LCMS m/z發現值444.2/446.2[M+H]+；RT=4.67min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.40(s,1H),8.53(s,1H),8.25-8.18(m,1H),7.82(dd,1H),7.75(ddd,1H),7.57-7.44(m,3H),7.33(t,1H),5.42(s,1H),4.57(d,1H),4.44(dd,1H),4.14-4.05(m,1H),3.93(dd,1H),3.33-3.20(m,1H),2.96(dd,1H),1.64(p,1H),0.67(d,3H),0.60(d,3H).
8,10-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVf)
Figure 109144217-A0202-12-0142-850
以上述類似方式，由環己烷-1,3-二酮(IIa)及2-溴-3,5-二氟-苯甲酸(IIId)合成8,10-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值250.1[M+H]+；RT=0.85min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(dddd,1H),7.21-7.05(m,1H),2.83-2.70(m,2H),2.60(td,2H),2.17-2.05(m,2H).
8,10-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vm)
Figure 109144217-A0202-12-0142-851
以上述類似方式，由8,10-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVf)及甲胺合成8,10-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。LCMS：m/z發現值234.1[M-MeNH]+；RT=0.71min，(方法B)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.85(dd,1H),7.36-7.25(m,1H),4.29(s,1H),2.70-2.60(m,2H),2.54(s,3H),2.28-2.17(m,1H),2.02(dddd,1H),1.83(dt,1H),1.68(tt,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(化合物20)
Figure 109144217-A0202-12-0142-852
以上述類似方式，由消旋8,10-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vm)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)- 1-甲基脲。LCMS：m/z發現值438.1/440.1[M+H]+；RT=4.21min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(s,1H),8.51(s,1H),7.88-7.76(m,2H),7.79-7.66(m,1H),7.48(ddd,1H),7.30(t,1H),5.37(s,1H),4.59(d,1H),4.52-4.42(m,1H),4.04(dd,1H),3.85(dd,1H),2.80(s,3H).
7,8,9,10-四氫-6H-環庚[c]異喹啉-5,11-二酮(IVg)
Figure 109144217-A0202-12-0143-853
步驟i：以上述類似方式，由環庚烷-1,3-二酮(IId)及2-碘苯甲酸(IIIa)合成7,8,9,10-四氫環庚[c]異苯并哌喃-5,11-二酮。LCMS：m/z發現值229.1[M+H]+；RT=1.03min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(ddd,1H),8.11(ddd,1H),7.79-7.68(m,1H),7.51(ddd,1H),3.00-2.88(m,2H),2.87-2.75(m,2H),2.04-1.90(m,4H).
步驟ii：以上述類似方式，由7,8,9,10-四氫環庚[c]異苯并哌喃-5,11-二酮及乙酸銨合成7,8,9,10-四氫-6H-環庚[c]異喹啉-5,11-二酮。LCMS：m/z發現值228.1[M+H]+；RT=0.87min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.81(s,1H),8.43(ddd,1H),8.30(dt,1H),7.71(ddd,1H),7.50(ddd,1H),3.09-3.01(m,2H),2.82-2.74(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.98-1.85(m,2H).
11-(甲基胺基)-6,7,8,9,10,11-六氫環庚[c]異喹啉-5-酮(Vn)
Figure 109144217-A0202-12-0143-854
以上述類似方式，由7,8,9,10-四氫-6H-環庚[c]異喹啉-5,11-二酮(IVg)及甲胺合成11-(甲基胺基)-6,7,8,9,10,11-六氫環庚[c] 異喹啉-5-酮。LCMS：m/z發現值212.1[M-MeNH]+；RT=0.71min，(方法B)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.34(ddd,1H),7.97(dd,1H),7.77(ddd,1H),7.48(ddd,1H),4.60(dd,1H),3.32-3.20(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.42(s,3H),2.30-2.18(m,1H),2.09-1.91(m,2H),1.95-1.73(m,2H),1.68-1.52(m,1H).
11-(3-羥基丙基胺基)-6,7,8,9,10,11-六氫環庚[c]異喹啉-5-酮(Vo)
Figure 109144217-A0202-12-0144-855
以上述類似方式，由7,8,9,10-四氫-6H-環庚[c]異喹啉-5,11-二酮(IVg)及3-胺基丙-1-醇合成11-(3-羥基丙基胺基)-6,7,8,9,10,11-六氫環庚[c]異喹啉-5-酮。LCMS：m/z發現值212.1[M-(HO(CH2)3NH)]+；RT=0.71min，(方法B)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.34(dd,1H),7.90-7.83(m,1H),7.71(ddd,1H),7.44(ddd,1H),4.52(dd,1H),3.71-3.54(m,2H),3.22(ddd,1H),2.81(dt,1H),2.70-2.51(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.07-1.89(m,2H),1.82-1.64(m,4H),1.68-1.51(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲(化合物21)
Figure 109144217-A0202-12-0144-856
以上述類似方式，由消旋11-(甲基胺基)-6,7,8,9,10,11-六氫環庚[c]異喹啉-5-酮(Vn)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹 啉-11-基)脲。LCMS：m/z發現值414.2/416.2[M+H]+；RT=4.61min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.19(s,1H),8.47(s,1H),8.24-8.17(m,1H),7.87(ddd,1H),7.73-7.63(m,1H),7.59(d,1H),7.56-7.47(m,1H),7.42(ddd,1H),7.32(td,1H),5.73(t,1H),3.25-3.12(m,1H),2.71(s,3H),2.61(d,1H),2.13-1.87(m,2H),1.76(d,3H),1.28(dd,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲(化合物22)
Figure 109144217-A0202-12-0145-857
以上述類似方式，由消旋11-(3-羥基丙基胺基)-6,7,8,9,10,11-六氫環庚[c]異喹啉-5-酮(Vo)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲。LCMS：m/z發現值458.2/460.2[M+H]+；RT=4.50min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),8.73(s,1H),8.19(dd,1H),7.81(dd,1H),7.73-7.64(m,1H),7.57(d,1H),7.48-7.37(m,2H),7.33(t,1H),5.73(t,1H),5.06(s,1H),3.33-3.15(m,2H),3.15(d,2H),2.59(d,1H),2.15-2.06(m,1H),1.92(q,1H),1.77(m,3H),1.21(m,4H).
8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVh)
Figure 109144217-A0202-12-0145-858
步驟i；將5-氟-2-碘-苯甲酸(IIIb,2.51g，9.44mmol)、四氫哌喃-3,5-二酮(IIc，3.23g，28.31mmol)、碘化亞銅(I)(0.18g， 0.94mmol)、L-脯胺酸(0.22g，1.89mmol)及重碳酸鉀(8.69g，37.74mmol)合併於試管中，並蒸發及填充氮氣。添加乾DMSO(30mL)並將反應混合物以氮氣掃氣，密封並於於室溫攪拌10分鐘，然後於90℃攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻，以8mL水稀釋，以2M HCl酸化至pH<2，並以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併的有機萃取物以水洗滌3次及以鹽水洗滌1次。在硫酸鈉上乾燥並過濾。在高真空下蒸發溶劑，提供粗產物，將其進一步在高真空下乾燥隔夜(當發生完全凝固時)及不進一步純化而使用於下一步驟。
步驟ii：在密封管中將前步驟所獲得之粗製5-氟-2-(3-羥基-5-側氧基-2H-哌喃-4-基)苯甲酸(2.38g，9.44mmol)及乙酸銨(7.27g，94.37mmol)在1,2-二氯乙烷(100mL)中於120℃攪拌5小時。反應混合物以二氯甲烷/甲醇稀釋並吸附於Silicagel上，然後送至快速層析(Silicagel，MeOH/DCM 0-10%)。所需產物進-步以EtOAc/己烷研製，提供8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(1.15g，52.3%)。LCMS m/z發現值234.1[M+H]+；RT=0.77min，(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.18(s,1H),9.06(dd,1H),7.86(dd,1H),7.70(ddd,1H),4.76(s,2H),4.25(s,2H).
8-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vp)
Figure 109144217-A0202-12-0146-859
以上述類似方式，由8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVh)及甲胺合成8-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS：m/z發現值249.2[M+H]+；RT=0.49min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00-7.92(m,1H),7.68(dd,1H),7.42(dddd,1H),4.60(d,1H),4.53-4.44(m,1H),4.36(dd,1H),3.60(dd,1H),3.55(dt,1H),2.55(d,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物23/化合物40/化合物41)
Figure 109144217-A0202-12-0147-860
將含2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(23μL,0.17mmol)之0.5mL二氯甲烷溶液於0℃逐滴添加至含消旋8-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vp，54mg，0.22mmol)之2mL二氯甲烷攪拌混合物中。將反應攪拌1.5小時而使其溫熱至室溫。添加甲醇(1.5mL)，並在15分鐘後過濾收集產物，以甲醇洗滌，之後以1：1甲醇/二氯甲烷洗滌，然後以己烷洗滌，並在高真空下於50℃乾燥，提供消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物23,75.0mg，82%)。LCMS：m/z發現值420.2/422.1[M+H]+；RT=4.28min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(s,1H),8.57(s,1H),7.92-7.84(m,2H),7.69(td,1H),7.61-7.48(m,2H),7.32(t,1H),5.44(s,1H),4.58(d,1H),4.47-4.38(m,1H),4.05(d,1H),3.93(dd,1H),2.80(s,3H).
隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：CHIRALPAK AD(30x150mm)5μm；總流量：90g/min。
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物40)。LCMS：m/z發現值420.1/422.1[M+H]+；RT=4.03min，(方法A)；掌性分析SFC：RT=1.37min，管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6x150mm)3μm；40%甲醇；總流量：3g/min。
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫- 2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物41)。LCMS：m/z發現值420.1/422.1[M+H]+；RT=4.02，(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.25(s,1H),8.08(dd,1H),7.69(td,2H),7.46(td,1H),7.24(d,1H),7.10(t,1H),6.42(s,1H),5.71(d,1H),4.78(d,1H),4.62(d,1H),4.30(d,1H),3.99(dd,1H),2.93(s,3H)；掌性分析SFC：RT=7.15min，管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6x150mm)3μm；40%甲醇；總流量：3g/min。
化合物41亦可如以下說明並根據通用流程3獨立製備。
Figure 109144217-A0202-12-0148-861
(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xa)
Figure 109144217-A0202-12-0149-862
將四異丙氧基鈦(1.95mL，6.43mmol)添加至含8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVh，500mg，2.14mmol)及(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(400uL，2.65mmol)合併至1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0149-646
烷(5mL)的混合物中，將混合物在氮氣下於80℃攪拌3小時。將反應混合物以5mL二
Figure 109144217-A0202-12-0149-647
烷稀釋，然後冷卻至-12℃，並以含硼氫化鈉(162mg，4.29mmol)之10mL無水MeOH處理。將反應混合物攪拌1小時，使冷卻浴溫熱至0℃。當LCMS指示起始物質完全轉化時，於0℃持續攪拌30分鐘。於0℃藉由添加3mL鹽水及15mL EtOAc終止反應。將混合物倒入10mL鹽水與40mL EtOAc之攪拌的混合物中，並維持於室溫。15分鐘後，將混合物通過CELITE®過濾，並將濾餅以額外的40mL EtOAc洗滌。合併的濾液在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發溶劑，提供非鏡像異構物混合物的粗製物質(d.r.~5：1,by LCMS DAD整合)。主要非鏡像異構物藉由快速層析分離(Silicagel，MeOH/DCM 0-2% 15分鐘梯度，然後等度，然後3%洗提次要異構物)，提供(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xa，522.0mg，66%產率；d.r.=49：1以LCMS DAD整合)。LCMS：m/z發現值369.3[M+H]+；RT=0.59，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.12(s,1H),8.04(dd,1H),7.87(dd,1H),7.47(dddd,1H),7.34-7.23(m,2H),6.92-6.80(m,2H),4.63(d,1H),4.56-4.47(m,1H),4.17-4.03(m,2H),3.87(t,1H),3.78(d,3H),3.52(dd,1H),1.45(dd,3H).
(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)- 1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIa)
Figure 109144217-A0202-12-0150-863
將非鏡像異構純的(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xa，120mg，0.33mmol)、甲醛(70uL，0.85mmol)水溶液(37%)、三乙醯氧基硼氫化鈉(124mg，0.59mmol)及乙酸(34uL，0.59mmol)混合物在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中於室溫攪拌隔夜。反應混合物以5mL二氯甲烷稀釋並以1M NaOH水溶液中和。水相以二氯甲烷萃取二次以上，並將合併的有機萃取物以鹽水(1.5mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在減壓下蒸發溶劑。產物進一步藉由快速層析純化(Silicagel，EtOAc/己烷)，提供非鏡像異構純的(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIa,80.6mg，65%)。LCMS：m/z發現值383.3[M+H]+；RT=2.09，(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.05(s,1H),8.23(dd,1H),8.05(dd,1H),7.48(ddd,1H),7.19-7.11(m,2H),6.83-6.74(m,2H),4.67(d,1H),4.57-4.48(m,1H),4.46(d,1H),4.20(s,1H),3.92(q,1H),3.77(s,3H),3.63(dd,1H),2.16(s,3H),1.50(d,3H).
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物41)。
Figure 109144217-A0202-12-0150-864
步驟i：將非鏡像異構純的(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xia，11mg，0.03mmol)與含三氟乙酸(0.12mL，1.05mmol)之二氯甲烷(0.12mL)於室溫攪拌隔夜。當深紫色溶液幾乎立即轉變為無色透明溶液時，將反應混合物以0.2mL MeOH處理。蒸發揮發物並將殘餘物與甲苯共沸2次，並進一步在高真空下乾燥，提供粗製，鏡像異構純的(S)-8-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vp)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：m/z發現值249.3[M+H]+；RT=0.45，(方法B)。
步驟ii：添加二異丙基乙胺(13uL，0.07mmol)至上步驟所獲得之殘餘物，於0℃懸浮於0.5mL二氯甲烷。緩慢添加含2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(3uL，0.03mmol)之0.5mL二氯甲烷溶液，並持續攪拌1小時。以0.5mL MeOH終止反應，並在5分鐘後將混合物質接吸附於Silicagel上。產物藉由快速層析分離(Silicagel，EtOAc/己烷10-95%)，並在高真空下乾燥，提供(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物41，10mg，82.2%)。LCMS m/z 420.2/422.2[M+H]+；RT=4.02，(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.06(s,1H),8.08(ddd,1H),7.74-7.63(m,2H),7.45(tdd,1H),7.33-7.20(m,1H),7.10(td,1H),6.46(s,1H),5.70(d,1H),4.83(d,1H),4.64(dt,1H),4.34-4.26(m,1H),3.99(dd,1H),2.93(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.83min，管柱：OD-10分析性；35%甲醇；總流量：3g/min；ee=98%。
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物64)
Figure 109144217-A0202-12-0152-865
以敘述於化合物41及70類似之方式，自非鏡像異構純的(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIa)及N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z 411.3[M+H]+；RT=0.80min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.59(s,1H),8.75(s,1H),8.09(dd,1H),7.93-7.84(m,2H),7.70(td,1H),7.57(dd,1H),7.46(t,1H),5.45(s,1H),4.58(d,1H),4.48-4.38(m,1H),4.06(d,1H),3.94(dd,1H),2.81(s,3H).
(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物67)
Figure 109144217-A0202-12-0152-866
以上述用於化合物41的類似方式，由非鏡像異構純的(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xa)合成(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。LCMS m/z 406.1/408.2[M+H]+；RT=3.91min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.48(s,1H),8.57(s,1H),7.91-7.66(m,4H),7.28 (t,1H),7.20(ddd,1H),6.76(d,1H),4.91(d,1H),4.55-4.40(m,2H),4.00(dd,1H),3.83(dd,1H).
8-氟-1-(異丁基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vq)
Figure 109144217-A0202-12-0153-867
以上述類似方式，由8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVh)及2-甲基丙-1-胺合成8-氟-1-(異丁基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS：m/z發現值291.2.2[M+H]+；RT=0.52min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.52(s,1H),8.06-7.98(m,1H),7.82(dd,1H),7.44(dddd,1H),4.69(d,1H),4.57(d,1H),4.39(d,1H),3.69-3.58(m,2H),2.82-2.72(m,1H),2.47(dd,1H),1.74(hept,1H),1.10-0.91(m,6H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲(化合物43)
Figure 109144217-A0202-12-0153-868
以上述類似方式，由消旋8-氟-1-(異丁基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vq)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲。LCMS：m/z發現值462.3/464.3[M+H]+；RT=4.83，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1H),8.53(s,1H),7.92-7.78(m,2H),7.71(td,1H),7.62(dd,1H),7.49(ddd,1H),7.33(t,1H),5.44(s,1H),4.57(d,1H),4.43(d,1H),4.09(d,1H),3.93(dd,1H),3.33-3.20(m,1H),3.00(dd,1H),1.61(dt,1H),0.67 (d,3H),0.58(d,3H).
3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-2,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲(化合物99及100)
Figure 109144217-A0202-12-0154-869
以上述類似方式，由8-氟-1-(異丁基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vq)及1,2-二氟-d-異氰酸基苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-2,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-20：80。管柱：(R,R)Whelk-01(30x250mm)，5μm，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物99)：LCMS：m/z發現值446.3[M+H]+,RT=4.48min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(br s,1H),8.53(br s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.36-7.26(m,2H),5.44-5.43(m,1H),4.56(d,1H),4.43(d,1H),4.8(d,1H),3.95-3.90(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.03-2.97(m,1H),1.66-1.58(m,1H),0.67(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.35min；Column((R,R)Whelk-01(4.6x250mm)3.5μ,15%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物100)：LCMS：m/z發現值446.3[M+H]+,RT=4.48，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(br s,1H),8.53(br s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.36-7.26(m,2H),5.44-5.43(m,1H),4.56(d,1H),4.43(d,1H),4.8(d,1H),3.95-3.90(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.03-2.97(m,1H),1.66-1.58(m,1H),0.67(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.24min；管柱((R,R)Whelk-01(4.6x250 mm)3.5μ，15%甲醇，流速：3.0g/min。
1-(8-氟-6-側氧基-2,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲(化合物113及114)
Figure 109144217-A0202-12-0155-870
以上述類似方式，由8-氟-1-(異丁基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vq)及1,2,3-三氟-5-異氰酸基苯合成1-(8-氟-6-側氧基-2,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-15：85。管柱：Chiralpak IC(30x250mm)，5μm，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物113)：LCMS：m/z發現值464.3[M+H]+,RT=4.88min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(br s,1H),8.66(br s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.59-7.48(m,3H),5.42-5.41(m,1H),4.56(d,1H),4.43(d,1H),4.09(d,1H),3.94-3.90(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.02-2.96(m,1H),1.65-1.58(m,1H),0.66(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.01min，管柱CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，25%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物114)：LCMS：m/z發現值464.3[M+H]+,RT=4.88min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(br s,1H),8.68(br s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.59-7.48(m,3H),5.42-5.41(m,1H),4.56(d,1H),4.43(d,1H),4.09(d,1H),3.94-3.90(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.02-2.96(m,1H),1.65-1.58(m,1H),0.66(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.91min，管柱CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm) 3μm，25%甲醇，流速：3.0g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲(化合物115及116)
Figure 109144217-A0202-12-0156-871
在含100mg(0.34mmol)8-氟-1-(異丁基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vq)之5mL DMF攪拌溶液中，添加0.13mL(1.03mmol)DIPEA，之後於室溫添加105.9mg(0.43mmol)(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)，將反應混合物加熱至80℃並攪拌4小時。混合物以水稀釋(20mL)並於室溫攪拌另30分鐘。過濾收集反應所形成之固體並在真空下乾燥，所獲得的粗產物於室溫以Et2O(10mL)及MTBE(10mL)研製，過濾固體並在真空下乾燥，提供130mg(0.28mmol，84%)3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-45：55。管柱：Chiralpak IG(30 x 250)mm，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物115)：LCMS：m/z發現值453.3[M+H]+,RT=4.20min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(br s,1H),8.69(br s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.46(t,1H),5.44(s,1H),4.57(d,1H),4.43(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.91(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.03-2.97(m,1H),1.64-1.58(m,1H),0.67(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.42min；管柱CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3um，20%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物116)：LCMS：m/z發現值453.3[M+H]+,RT=4.20min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ 11.57(br s,1H),8.69(br s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.46(t,1H),5.44(s,1H),4.57(d,1H),4.43(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.91(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.03-2.97(m,1H),1.64-1.58(m,1H),0.67(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.85min；管柱CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3um，20%甲醇，流速：3.0g/min。
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲(化合物131及132)
Figure 109144217-A0202-12-0157-872
以上述類似方式，由8-氟-1-(異丁基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vq)及1-氟-4-異氰酸基-2-甲基苯合成3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-20：80。管柱：Chiralpak IC(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物131)：LCMS：m/z發現值442.3[M+H]+,RT=4.50min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6 δ 11.52(br s,1H),8.28(br s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.72-7.62(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.03(t,1H),5.45-5.44(m,1H),4.57(d,1H),4.43(d,1H),4.07(d,1H),3.94-3.90(m,1H),3.31-3.21(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.21(s,3H),1.64-1.59(m,1H),0.67(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.49min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物132)：LCMS：m/z發現值442.3 [M+H]+,RT=4.51min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6 δ 11.52(br s,1H),8.28(br s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.72-7.62(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.03(t,1H),5.45-5.44(m,1H),4.57(d,1H),4.43(d,1H),4.07(d,1H),3.94-3.90(m,1H),3.31-3.21(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.21(s,3H),1.64-1.59(m,1H),0.67(d,3H),0.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.84min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3.0g/min。
1-(乙基胺基)-8-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vr)
Figure 109144217-A0202-12-0158-873
以上述類似方式，由8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVh)及乙胺合成1-(乙基胺基)-8-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS：m/z發現值263.2[M+H]+；RT=0.44min，(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96-7.81(m,1H),7.68(dd,1H),7.41(td,1H),4.60-4.32(m,2H),4.30(d,1H),3.65(dd,1H),3.63-3.54(m,1H),3.08(br s,exch.protons),2.89(dq,1H),2.73(dq,1H),1.14(td,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物44)
Figure 109144217-A0202-12-0158-874
以上述類似方式，由消旋1-(乙基胺基)-8-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vr)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1- (8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。LCMS：m/z發現值434.2/436.1[M+H]+；RT=4.22min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(s,1H),8.47(s,1H),7.95-7.82(m,2H),7.75-7.63(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.33(td1H),5.46(s,1H),4.59(d,1H),4.48-4.39(m,1H),4.03(d,1H),3.91(dd,1H),3.48-3.34(m,1H),3.23(ddd,1H),0.84(t,3H).
(S)-1-(乙基((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-8-氟-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIb)
Figure 109144217-A0202-12-0159-875
以上述用於Xia(86%產率)的類似方式，由非鏡像異構純的(S)-8-氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xa)及乙醛起始，合成非鏡像異構純的(S)-1-(乙基((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-8-氟-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS m/z發現值397.4[M+H]+；RT=0.64min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.03(s,1H),8.11(dd,1H),8.02(dd,1H),7.39(ddd,1H),7.03(d,2H),6.74-6.65(m,2H),4.77(d,1H),4.64-4.49(m,2H),4.19-4.06(m,2H),3.74(s,3H),3.66(dd,1H),2.83(dq,1H),2.72(dq,1H),1.48(d,3H),0.90(t,3H).
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物87)
Figure 109144217-A0202-12-0160-876
以上述用於化合物41的類似方式，由非鏡像異構純的(S)-1-(乙基((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-8-氟-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIb)合成光學純的(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。LCMS m/z 434.3/436.3[M+H]+；RT=6.73min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.58(s,1H),8.47(s,1H),7.93-7,84(m,2H),7.70(td,1H),7.55(dddd,2H),7.33(td,1H),5.46(s,1H),4.59(d,1H),4.44(dd,1H),4.03(d1H),3.91(dd,1H),3.41(dd,1H),3.33-3,15(m,1H),0.84(t,3H)；掌性分析SFC：RT=7.74min，管柱：AD-分析性；35%甲醇；總流量：3g/min；ee=98.5%。
8-氟-1-((3-羥基丙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vpa)
Figure 109144217-A0202-12-0160-877
以上述類似方式，由8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVh)及3-胺基丙-1-醇合成8-氟-1-((3-羥基丙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS：m/z發現值293.1[M+H]+；RT=1.70min，(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.91-7.79(m,2H),7.65-7.58(m,1H),4.46-4.31(m,2H),4.21(d,1H),3.67(s,1H),3.58-3.53(m,1H),3.48-3.40(m,3H),2.87- 2.78(m,1H),2.73-2.67(m,1H),1.63-1.48(m,4H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物109及110)
Figure 109144217-A0202-12-0161-878
以上述類似方式，除了使用DMF作為溶劑外，由8-氟-1-((3-羥基丙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vpa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相甲醇：CO2-25：75。管柱：Chiralpak IG(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物109)：LCMS：m/z發現值464.3/466.3[M+H]+,RT=3.94min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(br s,1H),8.82(br s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.33(t,1H),5.47-5.46(m,1H),5.02(br s,1H),4.58(d,1H),4.44(d,1H),4.04(d,1H),3.93-3.89(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.25-3.17(m,3H),1.41-1.31(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.04min，管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3μm，25%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物110)：LCMS：m/z發現值464.2/466.2[M+H]+,RT=3.93min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(br s,1H),8.82(br s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.33(t,1H),5.47-5.46(m,1H),5.02(br s,1H),4.58(d,1H),4.44(d,1H),4.04(d,1H),3.93-3.89(m,1H),3.50-3.42(m, 1H),3.25-3.17(m,3H),1.41-1.31(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.0min，管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3μm，25%甲醇，流速：3.0g/min。
8-氟-1-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vpb)
Figure 109144217-A0202-12-0162-879
以上述類似方式，由8-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVh)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇合成8-氟-1-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS：m/z發現值307.22[M+H]+；RT=1.42min，(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.91-7.79(m,2H),7.65-7.58(m,1H),4.46-4.31(1m，2H),4.21(d,1H),3.67(s,1H),3.58-3.53(m,1H),3.48-3.40(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.73-2.67(m,1H),1.63-1.48(m,4H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲(化合物111及112)
Figure 109144217-A0202-12-0162-880
以上述類似方式，由8-氟-1-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vpb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲。產物藉由製備型HPLC純化(管柱：SYMMETRY C18(300 x 19)mm 7u；流動相 A：10mM重碳酸銨(Aq)；流動相B：乙腈；方法T/%B=0.1/40、11/70、11.1/100、13/100、13.1/40、15/40流速；19mL/min。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相甲醇：CO2-15：85。管柱：CHIRALPAK-IC(30x250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物111)：LCMS：m/z發現值478.3/480.2[M+H]+,RT=4.36min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(br s,1H),10.70(br s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.34(t,1H),7.28-7.23(m,1H),6.16(br s,1H),5.65-5.64(m,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.91(m,1H),3.44(d,1H),3.34-3.31(m,1H),1.12(s,3H),0.57(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.66min，管柱CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物112)：LCMS：m/z發現值478.3/480.2[M+H]+,RT=4.36min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(br s,1H),10.70(br s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.34(t,1H),7.28-7.23(m,1H),6.16(br s,1H),5.65-5.64(m,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.91(m,1H),3.44(d,1H),3.34-3.31(m,1H),1.12(s,3H),0.57(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.94min，管柱CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3.0g/min。
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物57)
Figure 109144217-A0202-12-0163-881
以上述用於化合物41的類似方式，由8-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮三氟乙酸鹽(Vp)及1-氟-4-異氰酸基-2-甲基-苯合成3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基- 1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值400.3[M+H]+；RT=3.69min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.57(s,1H),8.34(s,1H),7.88(dd,1H),7.74-7.64(m,1H),7.59(dd,1H),7.51-7.43(m,1H),7.36(ddd,1H),7.03(t,1H),6.77(s,3H),5.45(s,1H),4.58(d,1H),4.47-4.38(m,1H),4.03(d,1H),3.92(dd,1H),2.81-2.76(m,3H),2.21(d,3H).
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物97及98)
Figure 109144217-A0202-12-0164-882
在含8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vp，0.18g，0.72mmol)之5mL THF攪拌溶液中，於0℃添加0.22g(2.17mmol)三乙胺，之後添加0.22g(0.72mmol)(3,5-二氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(Vic，類似於VIb製備)並於室溫持續攪拌16小時。將混合物倒入冰冷水(50mL)中，並過濾收集沉澱固體，以水(10mL)及正戊烷(10mL)洗滌並在真空下乾燥，提供105mg(0.23mmol，32%)之3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-50：50。管柱：Chiralcel OD-H(30x250mm)，5μ，流速：70g/min。
鏡像異構物I(化合物97)：LCMS：m/z發現值454.2/456.2[M+H]+,RT=4.70min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(br s,1H),8.69(br s,1H)7.89-7.83(m,3H),7.72-7.65(m,1H),7.55-7.51(m,1H),5.43-5.42(m,1H),4.57(d,1H),4.42(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.79(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.31min，管柱CHIRALCEL OD-3(4.6 x 150 mm)3μm；40%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物98)：LCMS：m/z發現值454.3/456.2[M+H]+,RT=4.70min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(br s,1H),8.69(br s,1H)7.89-7.83(m,3H),7.72-7.65(m,1H),7.55-7.51(m,1H),5.43-5.42(m,1H),4.57(d,1H),4.42(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.79(s,3H)；UPLC：99.66%,RT=3.43min；掌性分析SFC：RT=2.03min管柱：Chiralcel OD-H(30x250mm)，5μ，流速：70g/min.
3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物107及108)
Figure 109144217-A0202-12-0165-883
以上述類似方式，由8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vp)及(3-氯-4,5-二氟苯基)胺甲酸苯酯(VId)合成3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相2-丙醇：CO2-40：60。管柱：Chiralpak 1A 30x250mm，5μ，流速：60g/min。
鏡像異構物I(化合物107)：LCMS：m/z發現值438.2/440.2[M+H]+,RT=4.40min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(br s,1H),8.70(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.75-7.66(m,3H),7.56-7.52(m,1H),5.43-5.42(m,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),4.06(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.80(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.84min，管柱：Chiralpak IA(250x4.6mm)，5μ，25% 2-丙醇，流速：3.0ml/min。
鏡像異構物II(化合物108)：LCMS：m/z發現值 438.2/440.2[M+H]+,RT=4.40min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(br s,1H),8.70(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.75-7.66(m,3H),7.56-7.52(m,1H),5.43-5.42(m,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),4.06(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.80(s,3H)；掌性分析SFC：RT=8.02min，管柱：Chiralpak IA(250x4.6mm)，5μ，25% 2-丙醇，流速：3.0ml/min。
3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物123及124)
Figure 109144217-A0202-12-0166-884
以上述類似方式，由8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vp)及(3-氯-4,5-二氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)合成3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相2-丙醇：CO2-50：50。管柱：Chiralpak IC(30x250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物123)：LCMS：m/z發現值436.3[M+H]+,RT=3.77min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.59(br s,1H),8.62(br s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.77-7.65(m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.34-7.06(m,2H),5.45-5.44(m,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=0.98min，管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物124)：LCMS：m/z發現值436.2[M+H]+,RT=3.77min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.59(br s,1H),8.62(br s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.77-7.65 (m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.34-7.06(m,2H),5.45-5.44(m,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=7.09min，管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3.0g/min。
8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi)
Figure 109144217-A0202-12-0167-885
步驟i：將4,5-二氟-2-碘-苯甲酸(IIIc,7.50g，26.4mmol)、四氫哌喃-3,5-二酮(IIc，7.53g，66.0mmol)、碘化亞銅(I)(0.50g，2.64mmol)、L-脯胺酸(0.61g，5.28mmol)及重碳酸鉀(21.3g，92.43mmol)合併於250mL圓底燒瓶中，然後將其蒸發及回充氮氣。添加無水DMSO(90mL)並將反應混合物以氮氣掃氣，並在氮氣壓下於室溫攪拌10分鐘，然後於90℃(預熱浴溫度)攪拌4小時。LCMS分析指出起使物質酸接近完全轉化成產物(<4%殘留，DAD整合)。將反應混合物冷卻至室溫，緩慢以水稀釋直至均質化，然後於0℃以2M HCl水溶液酸化至pH<2，並以乙酸乙酯(3 x400mL)萃取。合併的有機萃取物以5%鹽水洗滌3次及以飽和鹽水洗滌一次。在硫酸鈉上乾燥並在真空下蒸發溶劑成殘餘物，將其藉由與甲苯(50mL)共沸蒸發而進一步乾燥，然後在高真空下乾燥隔夜，提供粗製8,9-二氟-4H-哌喃并[3,4-c]異苯并哌喃-1,6-二酮，其無需進一步純化即可用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72(ddd,1H),8.25(ddd,1H),4.82(s,2H),4.35(d,2H).
步驟ii：在密封管中將上一步驟所獲得之粗製8,9-二氟-4H-哌喃并[3,4-c]異苯并哌喃-1,6-二酮及乙酸銨(10.2g，132.1mmol)於1,2-二氯乙烷(150mL)在120℃中攪拌5小時。揮發物在真空下蒸發，並將殘餘物懸浮於水中並攪拌15分鐘，然後過濾收集產物，以水 洗滌，之後以甲醇洗滌，然後以二乙醚洗滌，並在高真空下乾燥隔夜，提供8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(4.53g，68%)。252.2[M+H]+；RT=0.74min(方法B)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.33(s,1H),8.90(dd,1H),8.08(dd,1H),4.77(s,2H),4.27(s,2H).
8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)
Figure 109144217-A0202-12-0168-886
以上述用於Vp(87%產率)的類似方式，由8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi)及甲胺合成8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS m/z發現值267.1[M+H]+；RT=0.45min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.40(s,1H),8.16(dd,1H),7.54(dd,1H),4.66(d,1H),4.56(d,1H),4.43(d,1H),3.63(dd,1H),3.49(d,1H),2.61(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物24/化合物71/化合物72)
Figure 109144217-A0202-12-0168-887
將含2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(32.8μL,0.25mmol)之0.5mL二氯甲烷於0℃緩慢添加至含8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs，83.4mg，0.31mmol)之5mL二氯甲烷攪拌混合物中，並將反應攪拌1.5小時，同時允許其溫熱至室溫。 添加MeOH(1.5mL)，並在15分鐘後，在真空下蒸發溶劑至接近乾燥。產以甲醇研製並過濾收集，以甲醇洗滌，之後以1：1甲醇/二氯甲烷洗滌，然後以己烷洗滌，並在高真空下乾燥，提供消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(118.0mg，86.0%)。LCMS：m/z發現值438.1/440.2[M+H]+；RT=4.24min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.67(s,1H),8.60(s,1H),8.11(dd,1H),7.84(dd,1H),7.56-7.43(m,2H),7.34(t,1H),5.41(s,1H),4.59(d,1H),4.47-4.37(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.93(dd,1H),2.82(s,3H)。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：CHIRALPAK AD(30x150mm)5μm；總流量：90g/min。
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物71)。LCMS m/z發現值438.2/440.2[M+H]+；RT=4.26min(方法A)；掌性分析SFC：RT=4.06min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm)3μm；40%甲醇；總流量：3g/min。
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物72)。LCMS m/z發現值438.2/440.2[M+H]+；RT=4.26min(方法A)；掌性分析SFC：RT=6.55min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm)3μm；20%甲醇；總流量：3g/min。
化合物72亦如下所述及根據通用流程3獨立製備。
(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xb)
Figure 109144217-A0202-12-0170-888
以上述用於Xa(69%產率)的類似方式，由8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi)起始，合成非鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS m/z發現值387.27[M+H]+；RT=0.60min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.29(s,1H),8.14(dd,1H),7.67(dd,1H),7.31-7.27(m,2H),6.90-6.79(m,2H),4.61(d,1H),4.55-4.46(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.08(q,1H),3.84-3.76(m,1H),3.78(s,3H),3.54(dd,1H),1.47(d,3H).
基於化合物72的X射線晶體學分析，新生成的掌性α-中心的立體化學顯示為(S)-(參見本文他處)。
(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物68)
Figure 109144217-A0202-12-0170-889
以上述用於化合物41的類似方式，由光學純的(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xb)合成鏡像異構純的(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。 LCMS m/z 424.2[M+H]+；RT=4.20min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.57(s,1H),8.62(s,1H),8.09(dd,1H),7.78(dd,1H),7.68(dd,1H),7.29(t,1H),7.22(ddd,1H),6.80(d,1H),4.88(d,1H),4.55-4.40(m,2H),4.00(dd,1H),3.84(dd,1H).
(S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物135)
Figure 109144217-A0202-12-0171-890
以上述用於化合物41及70的類似方式，由光學純的(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xb)及N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成鏡像異構純的(S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。LCMS m/z 415.3[M+H]+；RT=3.67min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.58(s,1H),8.76(s,1H),8.09(dd,1H),7.94(dd,1H),7.73-7.62(m,2H),7.43(t,1H),6.91(d,1H),4.88(d,1H),4.55-4.41(m,2H),4.01(d,1H),3.84(dd,1H).
(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIc)
Figure 109144217-A0202-12-0171-891
以上述用於Xia(82%產率)的類似方式，由(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xb)起始，合成非鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS m/z發現值401.3[M+H]+；RT=2.24min(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.01(s,1H),8.14(dd,1H),8.03(dd,1H),7.22-7.10(m,2H),6.85-6.74(m,2H),4.70(d,1H),4.53(dd,1H),4.45(d,1H),4.19-4.06(m,1H),3.90(q,1H),3.78(s,3H),3.63(dd,1H),2.14(s,3H),1.51(d,3H).
(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vs)；鏡像異構純的
Figure 109144217-A0202-12-0172-892
將(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIc，1.93g，4.82mmol)與含三氟乙酸(20mL，175.4mmol)之二氯甲烷(20.0mL)於室溫在氮氣下攪拌隔夜。然後將反應混合物以40mL MeOH處理，並當深紫色不透明混合物轉變為黃色透明溶液時，將混合物攪拌20分鐘。蒸發揮發物，並將殘餘物進一步藉由與1：1 v/v甲醇/甲苯混合物共沸蒸發乾燥，然後與甲苯共沸蒸發乾燥一次。以二乙醚研製15分鐘，過濾收集生成的沉澱物，以二乙醚洗滌，及在高真空下乾燥，提供(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮，呈單一鏡像異構物，單TFA鹽(1.67g，91%)。LCMS發現值m/z 267.2[M+H]+；RT=0.47min(方法B)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.17(dd,1H),7.83(dd,1H),4.89(s,1H),4.76-4.60(m,2H), 4.58(s,1H),4.51(dd,1H),3.98(dd,1H),2.86(s,3H)。將上述獲得之(S)-Vs TFA鹽的一部分分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉之間，將水相進一步以乙酸乙酯萃取，確保最終萃取後pH>8.5，並將合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾，在減壓下蒸發溶劑並將固體殘餘物在高真空下進一步乾燥，提供呈游離鹼之鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vs)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.40(br s,1H),8.03(dd,1H),7.73(dd,1H),4.41(d,1H),4.34(d,1H),4.22(dd,1H),3.59-3.51(m,1H),3.33(s,1H),2.39(s,3H),1.90(br s,1H).
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物72)
Figure 109144217-A0202-12-0173-893
以上述用於化合物41(75%產率)的類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)起始，合成鏡像異構純的(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲：鏡像異構物II。LCMS m/z發現值438.2/440.2[M+H]+；RT=4.26min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.66(s,1H),8.60(s,1H),8.10(dd,1H),7.84(dt,1H),7.57-7.42(m,2H),7.34(t,1H),5.41(d,1H),4.59(d,1H),4.42(dd,1H),4.06(dd,1H),3.93(dd,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.83min，管柱：OD-10分析性；20%甲醇；總流量：3g/min；ee=99.5%。
化合物72之X射線結構測定
使用1：3 v/v甲醇：二氯甲烷作為溶劑，及1：2 v/v二乙 醚：己烷作為抗溶劑，藉由氣相擴散將化合物72成晶。化合物72(分子式：C20H15ClF3N3O3)，在斜方晶系空間群P212121結晶(系統消光(systematic absences)h00：h=odd，0k0：k=odd及00l：l=odd)，具有a=7.53710(10)Å，b=8.59410(10)Å，c=27.5971(2)Å，V=1787.59(3)Å3，Z=4及dcalc=1.627g/cm3。X射線強度數據收集於配備配備HPC區域檢測器(HyPix-6000HE)的Rigaku XtaLAB Synergy-S繞射儀，並在溫度100K採用共焦多層光學單色Cu-Kα輻射(λ=1.54184Å)。從一系列60個0.5°旋轉作標系進行初步分度，其中θ=±47.2°的曝光時間為0.25秒，而θ=107.75°的曝光時間為1秒。使用ω掃描收集總共4658幀(41次掃描)，其中晶體到檢測器的距離為34.0mm，旋轉寬度為0.5°，對於θ=±47.2°的曝光時間為0.05秒，對於θ=107.75°的曝光時間為0.1秒。
使用CrysAlisPro(CrysAlisPro 1.171.40.53：Rigaku Oxford Diffraction,Rigaku Corporation,Oxford,UK,2019)整合旋轉作標系，生成未平均的F2及σ(F2)值列表。在6.406
Figure 109144217-A0202-12-0174-481
2θ
Figure 109144217-A0202-12-0174-482
148.832°，-9
Figure 109144217-A0202-12-0174-483
h
Figure 109144217-A0202-12-0174-484
9，-10
Figure 109144217-A0202-12-0174-485
k
Figure 109144217-A0202-12-0174-486
10，-27
Figure 109144217-A0202-12-0174-487
l
Figure 109144217-A0202-12-0174-488
34的範圍內共測量30097次反射，產生3668次唯一反射(Rint=0.0517)。使用SCALE3 ABSPACK(SCALE3 ABSPACK v1.0.7：Oxford Diffraction程式；Oxford Diffraction Ltd：Abingdon，UK，2005)校正強度數據用於勞倫茲(Lorentz)及偏振作用和用於吸收(最小和最大透射率0.6358，1.0000)。藉由直接方法-SHELXT(SHELXT v2014/4：Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,A,71,3-8(2015))解決了該結構。使用SHELXL-2018(SHELXL-2018/3：Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,A,71,3-8(2015))，藉由基於F2的全矩陣最小二乘法進行精密分析。在精密分析過程中使用所有反射。使用的加權流程為w=1/[σ2(Fo 2)+(0.0398P)2+0.4843P]，其中P=(Fo 2+2Fc 2)/3。非等向性地細化非氫原子，並使用跨式模型(riding model)細化氫原子。對於F>4σ(F)的3642個觀察到的反射，精密分析收斂至R1=0.0255和wR2=0.0666，且對於所 有3668個唯一，非零反射及272個變量，R1=0.0257及wR2=0.0667及GOF=1.028。在最小平方的最終循環中，最大的△/σ為0.001，且最終差分傅立葉(difference Fourier)中的兩個最突出的峰為+0.18及-0.31e/Å3。
表1列出化合物72的晶格資訊、數據收集參數及精密分析數據。
Figure 109144217-A0202-12-0175-894
Figure 109144217-A0202-12-0176-895
化合物72的最終位置及等向性熱參數提供於表2。
Figure 109144217-A0202-12-0176-896
Figure 109144217-A0202-12-0177-897
定義化合物72絕對構型為(S)-(因此，XIc的主要非鏡像異構物的α-甲基取代基的絕對構型為(S)-)的化合物72的ORTEP表示法顯示於圖1。
8,9-二氟-6-甲氧基-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺(XIe)及8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-5-甲基-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIf)
Figure 109144217-A0202-12-0177-898
在含1g(2.4mmol，1.0eq)非鏡像異構純的(S)-8,9-二 氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIc)之10mL甲苯的攪拌溶液中，於室溫添加1.3g(4.9mmol，2.0eq)碳酸銀及0.2mL(4.9mmol，2.0eq)甲基碘，將反應混合物於60℃攪拌16小時。當冷卻時，將反應混合物通過Celite墊，並將Celite床以EtOAc(100mL)洗滌。合併的濾液在減壓下濃縮，且粗產物混合物藉由管柱層析純化(使用含10%-20%乙酸乙酯之石油醚作為線性梯度)，提供呈淺黃色固體之400mg(S)-8,9-二氟-6-甲氧基-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺(XIe，0.96mmol，38%)及300mg(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-5-甲基-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIf，0.72mmol，30%)。XIe：LCMS：m/z發現值415.31[M+H]+；RT=1.76min，(方法D)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(m,1H),8.05(m,1 H),7.16(d,2H),6.83(d,2H),4.69(d,1H),4.55(d,1H),4.37(d,2H),4.01(s,3H),3.94(m,1H),3.70(s,3H),3.64(m,1H),1.94(s,3H),1.46(d,3H).XIf：LCMS：m/z發現值415.31[M+H]+；RT=1.42min，(方法D)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.12-7.99(m,2H),7.14(d,2H),6.81(d,2H),4.84(d,1H),4.51(d,1H),4.29(d,1H),4.16(s,1H),3.98(m,1H),3.75(s,3H),3.53(m,1H),3.40(s,3H),2.25(s,3H),1.46(d,3H).
8,9-二氟-5-甲基-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vaaa)
Figure 109144217-A0202-12-0178-899
在含300mg(0.18mmol，1.0eq)(S)-8,9-二氟-1-(((R)- 1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-5-甲基-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIf)之5mL DCM攪拌溶液中，於0℃添加0.5mL TFA，使混合物溫熱至RT並攪拌12小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，並以EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併的有機物以冰水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並蒸發，提供120mg粗製(S)-8,9-二氟-5-甲基-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮，將其直接使用於下一步驟。
LCMS：m/z發現值281.2[M+H]+；RT=0.84min，(方法D)。
(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物233)
Figure 109144217-A0202-12-0179-900
在含80mg(0.28mmol，1.0eq)粗製(S)-8,9-二氟-5-甲基-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vaaa)之2mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.12mL(0.86mmol，3.0eq)DIPEA，之後在墮性氣壓下添加80mg(0.28mmol，1.0eq)(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)，將反應混合物加熱至70℃並攪拌1小時。反應完成後，反應混合物以冰冷水(40mL)稀釋，過濾所產生之沉澱物，以洗滌水(10mL)及在真空下乾燥，所獲得之粗製固體產物藉由快速層析純化(Silicagel，MeOH/DCM 5-10%)，提供呈米白色固體之30mg(0.06mmol，22%)(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值468.1[M+H]+；RT=4.35min，(方法A)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.64(s,1H),8.20(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.34-7.07(m, 2H),5.47(s,1H),4.96(d,1H),4.64(d,1H),4.08(d,1H),3.90(m,1H),3.44(s,3H),2.82(s,3H).掌性分析SFC：RT=3.29min，管柱：ChiralPakl AD-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物243)
Figure 109144217-A0202-12-0180-901
以上述類似方式，由粗製(S)-8,9-二氟-5-甲基-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vaaa)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值452.1/454.0[M+H]+；RT=5.89min，(方法A)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(s,1H),8.20(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.56-7.45(m,2H),7.36(t,1H),5.46(s,1H),4.96(d,1H),4.64(d,1H),4.08(d,1H),3.90(m,1H),3.45(s,3H),2.82(s,3H).掌性分析SFC：RT=2.34min，管柱：ChiralPak AD-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
8,9-二氟-6-甲氧基-N-甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺(V-Bc)
Figure 109144217-A0202-12-0180-902
在含400mg(0.18mmol，1.0eq)(S)-8,9-二氟-6-甲氧基-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺(XIe)之5mL DCM攪拌溶液中，於0℃添加0.5mL TFA，使混合物溫熱至RT並攪拌12小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應並以EtOAc(2 x 50mL)萃取，合併的有機物以冰-水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並蒸發至乾燥，提供200mg粗製(S)-8,9-二氟-6-甲氧基-N-甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺，其直接使用於下一步驟。LCMS：m/z發現值281.23[M+H]+.
(S)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物234)
Figure 109144217-A0202-12-0181-903
在含80mg(0.28mmol，1.0eq)8,9-二氟-6-甲氧基-N-甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺(V-Bc)之2mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.12mL(0.86mmol，3.0eq)DIPEA，之後在惰性氣壓下添加80mg(0.28mmol，1.0eq)(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌1小時。冷卻時，將反應混合物以冰冷水(40mL)稀釋，過濾固體沉澱物，以水(10mL)洗滌並在真空下乾燥。所獲得之粗製固體產物藉由快速層析純化(Silicagel，MeOH/DCM 5-10%)，提供呈米白色固體之30mg(0.06mmol，22%)(S)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值468.1[M+H]+；RT=5.63min，(方法A)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.66(s,1H),8.17(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.35-7.05(m,2H),5.69(s,1H),4.82(d,1H),4.67(d,1H),4.17(d,1H),4.06(s,3H),3.99(m,1H),2.77(s,3H).掌性分析SFC： RT=1.22min，管柱：ChiralPak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min.
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物244)
Figure 109144217-A0202-12-0182-904
以上述類似方式，由粗製(S)-8,9-二氟-6-甲氧基-N-甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺(V-Bc)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值452.1/454.0[M+H]+；RT=5.89min，(方法A)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1H),8.17(m,1H),7.86(m,1H),7.72(m,1H),7.35-7.55(m,1H),7.37(m,1H),5.68(s,1H),4.82(d,1H),4.67(d,1H),4.16(d,1H),4.02(s,3H),3.99(m,1H),2.76(s,3H).掌性分析SFC：RT=2.057min，管柱：ChiralPakl AD-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min.
2-(((S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(XIg)及2-((S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(XIh)
Figure 109144217-A0202-12-0183-905
在含2.0g(5.0mmol，1.0eq.)8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIc)之20mL DMF攪拌溶液中，於0℃添加180mg NaH(7.5mmol，1.5eq.)，並將反應混合物攪拌15分鐘。添加2.44g 2-碘乙酸乙酯(10.0mmol，2.0eq.)並將反應混合物於80℃加熱3小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，以冰冷水終止反應，並以乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。合併的有機層以冰冷水(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並蒸發揮發物。管柱層析(矽膠100-200網目，含20%乙酸乙酯之石油醚作為線性梯度)，提供呈米白色固體之410mg(17%產率)之2-(8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(XIg)及430mg(18%產率)之2-(8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(XIh)。XIg：LCMS：m/z發現值487.32[M+H]+,RT=1.71min，(方法D)；XIh：LCMS：m/z發現值487.32[M+H]+,RT=1.55min，(方法D).
(2-(8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙基)胺甲酸苯甲酯(XIi)及(2-((8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯(XIj)
Figure 109144217-A0202-12-0184-906
以類似於上述方式，將8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XIc)轉化成(2-(8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙基)胺甲酸苯甲酯(XIi)及(2-((8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯(XIj)。XIi：LCMS：m/z發現值578.70[M+H]+,RT=1.62min，(方法D)；XIj：LCMS：m/z發現值578.70[M+H]+,RT=1.77min，(方法D).
2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(V-Be)
Figure 109144217-A0202-12-0184-907
在含350mg(0.72mmol，1.0eq.)2-(8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(XIg)之3.5mL二氯甲烷攪拌溶液中，於0℃添加1.72mL三氟乙酸並將混合物攪拌12小時。反應完成後， 混合物以飽和碳酸氫鈉終止反應並以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機層以冰冷水洗滌，在無水Na2SO4上乾燥並蒸發，獲得280mg 2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯。LCMS：m/z發現值352.9[M+H]+,RT=1.26min，(方法D).
(S)-(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯(V-Bf)
Figure 109144217-A0202-12-0185-908
以上述類似方式，由(2-((8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯(XIj)合成(S)-(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯。LCMS：m/z發現值444.32[M+H]+,RT=2.02min，(方法D).
2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(Vaab)
Figure 109144217-A0202-12-0185-909
以上述類似方式，由2-(8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉 -5-基)乙酸乙酯(XIh)合成2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(Vaab)。LCMS m/z發現值352.9[M+H]+；RT=1.01min，(方法D).
(2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙基)胺甲酸苯甲酯(Vaac)
Figure 109144217-A0202-12-0186-910
以上述類似方式，由(2-(8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙基)胺甲酸苯甲酯(XIi)合成(2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙基)胺甲酸苯甲酯(Vaac)。LCMS m/z發現值444.32[M+H]+；RT=1.35min，(方法D).
(S)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物256)
Figure 109144217-A0202-12-0186-911
步驟1.在含50mg(0.14mmol，1.0eq.)2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(V-Be)及39mg(0.14mmol，1.0eq.)(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)之1mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.07mL (0.42mmol，2.0eq.)DIPEA，將所產生之混合物於80℃攪拌1小時。反應完成後，將混合物冷卻並倒入冰冷水(20mL)中，並攪拌30分鐘。過濾收集所產生之固體，以Et2O(2x10mL)洗滌並在真空下乾燥，提供55mg粗製(S)-2-((1-(3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：m/z發現值539.1[M-1]-,RT=2.21min，(方法D)。步驟2.在含50mg(0.092mmol，1.0eq.)(S)-2-((1-(3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯之1mL MeOH攪拌溶液中，於0℃添加24mg K2CO3(0.18mmol，2.0eq.)，並將反應混合物於室溫攪拌2小時。反應完成後，將混合物以10ml MeOH稀釋及過濾，並蒸發濾液。產物藉由管柱層析純化(矽膠(60-120網目，含60%乙酸乙酯之石油醚作為線性梯度)，提供呈米白色固體之26mg(S)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(單一鏡像異構物)。LCMS m/z發現值498.17[M+H]+；RT=1.94min，(方法D)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.64(s,1 H),8.32(t,1 H),7.89(d,1H),7.74(m,2H),7.35-7.05(m,2H),5.69(s,1H),5.01(t,1H),4.79-4.61(m,2H),4.46(t,2H),4.17-4.02(m,2H),3.84(t,2H),2.76(s,3H).掌性分析SFC：RT=2.15min，管柱：Chiralcel IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物255)
Figure 109144217-A0202-12-0187-912
以上述類似方式，由2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基 -1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(V-Be)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯(VIj)合成(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值482.10[M+H]+；RT=2.02min，(方法D)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1 H),8.32(t,1 H),7.86(d,1H),7.73(1,2H),7.55(1,2H),7.37(t,1H),5.68(s,1H),5.01(t,1H),4.79-4.61(m,2H),4.46(t,2H),4.16-4.01(m,2H),3.84(t,2H),2.75(s,3H).掌性分析SFC：RT=4.41min，管柱：Chiralcel IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物251)
Figure 109144217-A0202-12-0188-913
以上述類似方式，由2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(Vaab)及(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)合成(S)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值496.35[M-H]-；RT=1.82min，(方法D)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.64(s,1 H),8.19(t,1 H),7.88(d,1H),7.74(d,1H),7.52(m,1H),7.34-7.07(m,2H),5.46(s,1H),5.14-5.02(m,2H),4.70(d,1H),4.07-3.84(m,6H),2.82(s,3H).掌性分析SFC：RT=1.36min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物254)
Figure 109144217-A0202-12-0189-914
以上述類似方式，由2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙酸乙酯(Vaab)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯(VIj)合成(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值482.41[M-H]-；RT=1.87min，(方法D)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(s,1 H),8.19(t,1 H),7.86(m,1H),7.54-7.32(m,3H),5.45(s,1H),5.14-5.02(m,2H),4.69(d,1H),4.06-3.84(m,6H),2.81(s,3H).掌性分析SFC：RT=1.92min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物252)
Figure 109144217-A0202-12-0189-1091
步驟1.以上述類似方式，由(S)-(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲 酯(V-Bf)及(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)合成(S)-(2-((1-(3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯。LCMS m/z發現值631.2[M-H]-；RT=2.10min，(方法D).步驟2.在含150mg(0.23mmol，1.0eq.)(S)-(2-((1-(3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯(來自步驟1)之10mL EtOH攪拌溶液中，添加80mg(0.11mmol，0.6eq.)Pd/C，並在氫氣壓(氣球)下攪拌混合物6小時。反應完成後，將混合物通過Celite墊過濾並以10% DMF/MeOH(20mL)洗滌。在減壓下濃縮合併的濾液，並將粗製物質藉由製備性HPLC純化，提供呈米白色固體之12mg(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(單一鏡像異構物)。LCMS m/z發現值495.42[M-H]-；RT=5.26min，(方法：流動相-A：含10mM乙酸銨之水，流動相-B：ACN.，管柱-Ascentis R Express C18，2.7μm，50 X 2.1mm，流量-0.5mL/min，Temp：40℃，時間(min)及%B：0-3；0.3-3；2.5-97；3.7-97；4-3；4.6-3)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.67(s,1 H),8.35(t,1 H),7.88(d,1H),7.73-7.07(m,4H),5.68(s,1H),4.79(d,1H),4.65(d,1H),4.37(bs,2H),4.16-4.02(m,2H),2.97(bs,2H),2.76(s,3H).掌性分析SFC：RT=3.68min，管柱：Chiralcel IC-3(4.6 x 150mm)3μm，25%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物253)
Figure 109144217-A0202-12-0191-916
以上述類似方式，由(2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙基)胺甲酸苯甲酯(Vaac)及(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)合成(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值497.45[M+H]+,RT=1.52min，(方法：流動相-A：含10mM乙酸銨之水，流動相-B：ACN.，管柱-Ascentis R Express C18,2.7μm，50 X 2.1mm，流量-0.5mL/min，Temp：40℃，時間(min)及%B：0-3；0.3-3；2.5-97；3.7-97；4-3；4.6-3)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.65(s,1 H),8.18(t,1 H),7.88(d,1H),7.73(d,1H),7.51(m,1H),7.34-7.07(m,2H),5.45(s,1H),5.12(d,1H),4.71(d,1H),4.07-3.74(m,4H),2.82(s,5H),1.23(bs,2H).掌性分析SFC：RT=2.98min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物257)
Figure 109144217-A0202-12-0191-917
以上述類似方式，由(2-(8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,6-四氫-5H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-5-基)乙基)胺甲酸苯甲酯(Vaac)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯(VIj)合成(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值481.11[M+H]+,RT=1.54min，(方法：流動相-A：含10mM乙酸銨之水，流動相-B：ACN.，管柱-Ascentis R Express C18,2.7μm，50 X 2.1mm，流量-0.5mL/min，Temp：40℃，時間(min)及%B：0-3；0.3-3；2.5-97；3.7-97；4-3；4.6-3)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(s,1 H),8.18(t,1 H),7.86-7.83(m,1H),7.54-7.32(m,3H),5.44(s,1H),5.11(d,1H),4.70(d,1H),4.07-3.82(m,4H),2.82(s,5H),1.23(bs,2H).掌性分析SFC：RT=3.59min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物258)
Figure 109144217-A0202-12-0192-918
以上述類似方式，由(S)-(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)氧基)乙基)胺甲酸苯甲酯(V-Bf)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯(VIj)合成(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值481.41[M+H]+,RT=1.51min，(方法：流動相-A：含10mM乙酸銨之水，流動相-B：ACN.，管柱-Ascentis R Express C18,2.7μm，50 X 2.1mm，流量-0.5mL/min，Temp：40℃，時間(min)及%B：0-3；0.3-3；2.5-97；3.7-97；4-3； 4.6-3)；1H(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.62(s,1 H),8.34(t,1 H),7.86(m,1H),7.72(m,1H),7.55(m,1H)7.37(t,1H),5.68(s,1H),4.79(d,1H),4.65(d,1H),4.37(bs,2H),4.16-4.02(m,2H),2.97(bs,2H),2.75(s,3H),1.98(bs,2H).掌性分析SFC：RT=4.25min，管柱：Chiralcel IC-3(4.6 x 150mm)3μm，25%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲：鏡像異構物II(化合物146)
Figure 109144217-A0202-12-0193-919
藉由與上述化合物72類似的掌性合成程序，由8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi)起始，但除了使用氘標記的試劑：NaBD4、CD2O及CD3CO2D之外，合成(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲：鏡像異構物II。LCMS m/z發現值442.2/444.2[M+H]+；RT=4.25min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.66(s,1H),8.59(s,1H),8.10(dd,1H),7.84(dd,1H),7.59-7.41(m,2H),7.34(t,1H),4.59(d,1H),4.42(d,1H),4.10-4.04(m,1H),3.93(d,1H).
Figure 109144217-A0202-12-0194-920
8,9-二氟-6-甲氧基-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VII-B)
在55℃氮氣壓下，將8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi，1g，4.0mmol)、碘甲烷(3.25mL，52.2mmol)及碳酸銀(2.74g，10mmol)在氯仿(150mL)中於攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋並通過CELITE®過濾。在減壓下蒸發溶劑並將區域異構產物藉由快速層析分離(Silicagel，EtOAc/己烷0-30%)，提供8,9-二氟-6-甲氧基-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VII-B於流程4中；497mg，47%產率)，為主要區域異構物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.16(dd,1H),8.00(dd,1H),4.94(d,2H),4.39(dd,2H),4.16(s,3H)，及8,9-二氟-5-甲基-4H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮，為次要異構物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.05(dd,1H),8.18(dd,1H),4.93(s,2H),4.45-4.22(m,2H),3.58(s,3H)。
N-(8,9-二氟-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XII)
步驟i.將四異丙氧基鈦(915μL,3.0mmol)添加至含 8,9-二氟-6-甲氧基-4H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-酮(VII-B,200mg，0.75mmol)及2M甲胺(1.13mL，2.26mmol)溶液之THF混合物中，併入1,4-二
Figure 109144217-A0202-12-0195-480
烷(10mL)，將混合物在氮氣下於65℃攪拌2小時。然後反應混合物以4mL無水甲醇稀釋，並使其在冰浴中冷卻至。以一份方式添加硼氫化鈉(57mg，1.5mmol)，攪拌反應混合物5分鐘，並移除冰浴。額外的1小時後，將反應藉由添加鹽水(2mL)終止，以20mL乙酸乙酯稀釋，並攪拌額外15分鐘。將混合物通過CELITE®過濾，並將濾餅以額外25mL乙酸乙酯洗滌。合併的有機濾液在硫酸鈉上乾燥，再次過濾並蒸發溶劑，粗產物不經進一部純化使用於下一步驟。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.13-7.97(m,1H),7.79(dd,1H),4.76(d,1H),4.65(d,1H),4.42(dd,1H),4.07(s,3H),3.85(dt,1H),3.70(dd,1H),2.55(s,3H).
步驟ii.將含如上所述獲得的8,9-二氟-6-甲氧基-N-甲基-2,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-胺(210mg，0.75mmol)之5mL二氯甲烷於0℃以三乙胺(0.21mL，1.5mmol)處理，之後以含第三丁氧基羰基 第三丁基 碳酸酯(180mg，0.82mmol)之二氯甲烷(5mL)處理。添加完成後，持續反應隔夜使其溫熱至室溫。反應混合物以30mL二氯甲烷稀釋，以0.5% HCl(20mL)洗滌，然後以5%碳酸氫鈉(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮並將產物藉由快速層析純化(Silicagel，EtOAc/己烷0-15%)，提供消旋N-(8,9-二氟-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XII於流程4中，226mg，78%產率，二步驟內)。LCMS m/z 381.3[M+H]+,RT=1.18min(方法B)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.96(ddd,1H),7.56(ddd,1H),5.49(p,1H),5.25(s)*,4.81(d,1H),4.65(dd,1H),4.30-4.18(m,1H),4.07(s,3H),3.96(ddd,1H),2.64(d,3H),1.61(s)*,1.53(s,6H)."*"表示次要的胺甲酸酯旋轉異構物之信號。
N-(8,9-二氟-4-羥基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XIIIa)
將含N-(8,9-二氟-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XII，100mg，0.26mmol)之5mL四氯化碳以1-溴吡咯啶-2,5-二酮(47mg，0.26mmol)及苯碳過氧酸苯甲醯基酯(3mg，0.01mmol)於80℃處理1小時。將反應混合物過濾並蒸發溶劑。將殘餘物再溶於THF/水1：1 v/v混合物(12mL)中，並以1mL 1M NaOH溶液處理，並於75℃攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫並以2M HCl處理，之後以飽和碳酸氫鈉處理至pH~6，並以EtOAc萃取。有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發溶劑。產物藉由快速層析分離(Silicagel，EtOAc/己烷0-55%)，提供N-(8,9-二氟-4-羥基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯，呈變旋異構物混合物(XIIIa於流程4中，66mg，63%產率)。LCMS m/z 397.3[M+H]+,RT=1.02min(次要變旋異構物：RT=1.01min)(方法B).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.14-7.90(m,1H),7.78-7.65(m,1H),5.99(s,1H),5.49(d,1H),4.61(td,1H),4.15(s,3H),4.06(d,1H),2.67-2.51(m,3H),1.53(s,9H).註：報告主要的變旋異構物的信號。
N-(8,9-二氟-6-甲氧基-4-側氧基-1,2-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XIIIb)
將含N-(8,9-二氟-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XII，95mg，0.25mmol)之5mL二氯甲烷以氯鉻酸吡啶鎓(323mg，1.5mmol)處理，並將反應於55℃攪拌48小時。將反應混合物質接吸附於Silicagel上，並將產物藉由快速層析純化，提供N-(8,9-二氟-6-甲氧基-4-側氧基-1,2-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XIIIb於流程4中，38mg，39%產率)。LCMS m/z 395.2[M+H]+,,RT=1.01min(方法B).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(dd,1H),7.98(dd,1H),5.98(d,1H),4.82(dd,1H),4.72(dd,1H),4.26(s,3H),2.69(s,3H), 1.55(s,9H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物151)
Figure 109144217-A0202-12-0197-921
步驟i.將N-(8,9-二氟-4-羥基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XIIIa，26mg，0.07mmol)以含4M氯化氫(2mL，8.00mmol)之二
Figure 109144217-A0202-12-0197-479
烷於室溫處理1小時。逐滴添加水(0.4mL，22.2mmol)，並將反應持續16小時。蒸發揮發物，並將殘餘物與甲苯共沸，然後在高真空下乾燥1小時。使用前無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS m/z 283.1[M+H]+,RT=0.45min(minor變旋異構物：RT=0.50min)(方法B).
步驟ii.將二異丙基乙胺(29μL，0.16mmol)添加至預冷的(冰浴)含8,9-二氟-4-羥基-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮鹽酸鹽(18.5mg，0.07mmol)(如上所述獲得)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯(8μL,0.06mmol)之1mL二氯甲烷混合物中，並將反應混合物攪拌1小時，使浴溫熱至室溫。反應混合物以10mL EtOAc稀釋並以0.2M HCl(5mL)及5%碳酸鈉(5mL)洗滌，然後以水及鹽水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾有機溶液，並蒸發溶劑。產物以乙酸乙酯研製，過濾並在高真空下乾燥隔夜，提供3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲，呈非鏡像異構物混合物(13.4mg，36%產率)。LCMS m/z發現值454.1/456.1[M+H]+；RT=4.00min(方法A)；1H NMR(400MHz，乙腈-d 3 )δ 9.75(s,1H),8.19-8.07(m,1H),7.76(dd,1H),7.66-7.50(m,1H),7.43(dddd,1H),7.29(d,1H),7.19(t,1H),5.75-5.70(m,1H),5.56-5.45(m,2H),5.14(s,1H),4.40 (ddd,1H),4.20-4.03(m,1H),4.03-3.84(m,1H),3.84-3.67(m,1H),2.87(s,1H),2.81(s,2H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物152)
Figure 109144217-A0202-12-0198-922
以如上化合物151所述的類似方式，由消旋N-(8,9-二氟-6-甲氧基-4-側氧基-1,2-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(XIIIb)起始，藉由二步驟程序合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值452.1/454.1[M+H]+；RT=0.90min(方法B)；1H NMR(400MHz，乙腈-d 3 ；D2O/CD3OD)δ 8.23(dd,1H),7.92(dd,1H),7.70(dd,1H),7.39(ddd,1H),7.18(t,1H),6.04(d,1H),4.86(dd,1H),4.70(dd,1H),2.80(s,3H).
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲(化合物69)
以上述用於化合物41的類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)及1-氟-4-異氰酸基-2-甲基-苯起始，合成鏡像異構純的(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值418[M+H]+； RT=3.24min(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.66(s,1H),8.37(s,1H),8.11(dd,1H),7.50(dd,1H),7.44(dd,1H),7.39-7.30(m,1H),7.05(t,1H),5.42(s,1H),4.58(d,1H),4.47-4.37(m,1H),4.04(d,1H),3.93(dd,1H),2.80(s,3H),2.21(d,3H).
(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物147)
Figure 109144217-A0202-12-0199-923
以上述用於化合物41的類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)及2-氯-4-異氰酸基-1-甲氧基苯起始，合成鏡像異構純的(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值450.2/452.2[M+H]+；RT=3.81min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.66(s,1H),8.40(s,1H),8.10(dd,1H),7.69(dd,1H),7.60-7.33(m,2H),7.09(d,1H),5.42(s,1H),4.58(d,1H),4.51-4.31(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.93(dd,1H),3.82(s,3H),2.80(s,3H).
(S)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物148)
Figure 109144217-A0202-12-0199-924
將三溴硼烷(25μL,0.27mmol)添加至含鏡像異構純的(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H- 哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物147，48mg，0.11mmol)之2.0mL二氯甲烷(以冰浴預冷)混合物中，並將反應混合物攪拌1小時，然後藉由緩慢添加1mL甲醇，之後添加5%碳酸氫鈉溶液終止反應。反應混合物以30mL EtOAc萃取並以0.2m HCl(10mL)及5%碳酸氫鈉(15mL)溶液洗滌，然後以水及以鹽水(各10mL)洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾有機溶液，並蒸發溶劑。產物以乙酸乙酯研製，過濾並在高真空下乾燥隔夜，提供(S)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(28mg，60%產率)。LCMS m/z發現值436.2/438.1[M+H]+；RT=2.97min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(s,1H),9.76(s,1H),8.29(s,1H),8.10(dd,1H),7.59-7.45(m,2H),7.26(dd,1H),6.92-6.78(m,1H),5.41(s,1H),4.58(d,1H),4.46-4.37(m,1H),4.12-3.99(m,1H),3.92(dd,1H),2.78(s,3H).
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物70)
Figure 109144217-A0202-12-0200-925
將三乙胺(26uL，0.19mmol)添加至含鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)(29mg，0.08mmol)之1mL無水THF中，添加N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯(Via，19mg，0.08mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌5分鐘，然後於50℃攪拌2小時。反應混合物以30mL EtOAc稀釋及以0.2M HCl(10mL)洗滌，然後以5% NaHCO3水溶液(15mL)洗滌，然後以鹽水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾有機溶液並蒸發溶劑成白色固體，將其以甲醇研製並過濾收集產物，以甲醇洗 滌，然後以1：1甲醇/二氯甲烷洗滌，然後以己烷洗滌，並在高真空下於50℃乾燥隔夜，提供鏡像異構純的(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(25.0mg，77.7%)。LCMS m/z發現值429.2[M+H]+；RT=3.68min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.67(s,1H),8.77(s,1H),8.10(dd,1H),8.04(dd,1H),7.89(ddd,1H),7.52-7.40(m,2H),5.41(d,1H),4.59(d,1H),4.47-4.38(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.93(dd,1H),2.83(s,3H).掌性分析SFC：RT=4.83min，管柱：OD-10分析性；30%甲醇；總流量：3g/min.
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物141)
Figure 109144217-A0202-12-0201-926
以上述類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)及N-(4-氯-3-氟-苯基)胺甲酸苯酯(VIg)起始，合成鏡像異構純的(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值438.1[M+H]+；RT=4.41min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(s,1H),8.72(s,1H),8.11(dd,1H),7.74(dd,1H),7.52-7.37(m,3H),5.41(s,1H),4.59(d,1H),4.47-4.38(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.93(dd,1H),2.83(s,3H).
(S)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物142)
Figure 109144217-A0202-12-0202-927
以上述類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)及N-(4-氯-3-氰基-苯基)胺甲酸苯酯(VIh)起始，合成鏡像異構純的(S)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值445.2/447.2[M+H]+；RT=4.08min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(s,1H),8.86(s,1H),8.18-8.06(m,2H),7.90(dt,1H),7.66(d,1H),7.45(dd,1H),5.41(s,1H),4.59(d,1H),4.48-4.38(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.94(dd,1H),2.84(s,3H).
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物143)
Figure 109144217-A0202-12-0202-928
以上述類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)及1,2-二氯-4-異氰酸基-苯(VIi)起始，合成鏡像異構純的(S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值454.1/456.2[M+H]+；RT=4.71min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.67(s,1H),8.69 (s,1H),8.11(dd,1H),7.94(d,1H),7.61-7.49(m,2H),7.46(dd,1H),5.41(s,1H),4.59(d,1H),4.47-4.38(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.93(dd,1H),2.82(s,3H).
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲(化合物145)
Figure 109144217-A0202-12-0203-929
以上述類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮單-TFA鹽(Vs)及N-[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲酸苯酯(VIf)起始，合成鏡像異構純的(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲。LCMS m/z發現值418.35[M+H]+；RT=3.10min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.48(s,1H),7.95(dd,1H),7.34(dd,1H),7.25-7.20(m,1H),5.23(s,1H),4.41(d,1H),4.30-4.21(m,1H),3.86-3.71(m,2H),2.50(s,3H),1.19-1.06(m,2H),1.02(d,1H),0.92(s,1H).
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物218)
Figure 109144217-A0202-12-0203-930
在含30mg(0.113mmol，1eq)(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮((S)-Vs)之1mL THF攪拌溶液中，於0℃添加0.04ml DIPEA(0.28mmol，2.5eq) 及20mg(0.068mmol，0.6eq)三光氣，並將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。添加異吲哚啉(13.4mg，0.113mmol，1eq)，並將反應持續4小時。將反應混合物倒入水(20mL)中並以乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取，合併的有機層以水(10mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。產物藉由管柱層析純化(Silicagel，等度60%乙酸乙酯之石油醚)，提供呈米白色固體之10mg(22%產率)之(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺。LCMS m/z發現值412.3[M+H]+；RT=7.24min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.77-7.72(q,1H),7.34-7.27(m,4H)5.14(s,1H),4.82(d,2H),4.71(d,2H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.23(d,1H),3.96-3.92(m,1H),2.79(s,3H).
(S)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物219)
Figure 109144217-A0202-12-0204-1092
以上述類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vs)及5-氯異吲哚啉起始，合成鏡像異構純的(S)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺。LCMS m/z發現值446.3/448.3[M+H]+；RT=7.54min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),8.1(t,1 H),7.76-7.71(q,1H),7.43(s,1H),7.37-7.32(m,2H),5.13(s,1H),4.83-4.66(m,4H),4.57(d,1H),4.42(d,1H),4.22(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.77(s,3H).
(S)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃 并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物220)
Figure 109144217-A0202-12-0205-932
以上述類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vs)及5-溴異吲哚啉起始，合成鏡像異構純的(S)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺。LCMS m/z發現值490.2[M+H]+；RT=7.57min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),8.1(t,1 H),7.77-7.72(q,1H),7.56(s,1H),7.46(d,1H),7.30(d,1H),5.13(s,1H),4.83-4.55(m,5H),4.42(d,1H),4.22(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.77(s,3H).
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物221)
Figure 109144217-A0202-12-0205-933
以上述類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vs)及5-氟異吲哚啉起始，合成鏡像異構純的(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺。LCMS m/z發現值430.2[M+H]+；RT=6.39min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),8.1(t,1 H),7.76-7.71(q,1H),7.36(t,1H),7.18(d,1H),7.08(t,1H),5.13(s,1H),4.83-4.66(m,4H),4.57(d,1H),4.42(d,1H),4.22(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.77(s,3H).
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物230)
Figure 109144217-A0202-12-0206-934
以上述類似方式，除了使用二甲基甲醯胺作為溶劑外，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vs)及5-(三氟甲基)異吲哚啉鹽酸鹽起始，合成鏡像異構純的(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺。LCMS m/z發現值480.2[M+H]+；RT=4.72min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),8.13(t,1 H),7.78-7.73(m,2H),7.66(d,1H),7.57(d,1H),5.14(s,1H),4.90-4.76(q,4 H),4,60(d,1H),4.44(d,1H),4.25(d,1H),3.95(d,1H),2.79(s,3H).
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物106)
Figure 109144217-A0202-12-0206-935
以上述類似方式，由消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)起始，合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值429.3[M+H]+；RT=3.68min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.68(s,1H),8.77 (s,1H),8.11(dd,1H),8.04(dd,1H),7.89(ddd,1H),7.52-7.41(m,2H),5.41(d,1H),4.59(d,1H),4.43(dd,1H),4.12-3.97(m,1H),3.93(dd,1H),2.83(s,3H).
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物125及126)
Figure 109144217-A0202-12-0207-936
以上述類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)及3-(二氟甲基)-4-氟苯基胺甲酸酯(VIe)起始，合成1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak IG(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物125)：LCMS：m/z發現值454.3[M+H]+,RT=4.00min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(br s,1H),8.64(s,1H),8.11-8.06(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.21(t,1H),5.41(s,1H),4.57(d,1H),4.41(d,1H),4.06(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=0.96min，管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3um，35%甲醇，流速：3.0g/min。
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物126)：LCMS：m/z發現值454.3[M+H]+,RT=4.00 min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(br s,1H),8.64(s,1H),8.11-8.06(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.21(t,1H),5.41(s,1H),4.57(d,1H),4.41(d,1H),4.06(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=7.24min，管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3um，35%甲醇，流速：3.0g/min。以如上所述的類似方式，由鏡像異構純的(S)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮((S)-Vs)及3-(二氟甲基)-4-氟苯基胺甲酸酯(VIe)起始，亦獨立製備鏡像異構物II(化合物126)，自乙酸乙酯重結晶後為62%產率。
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲(化合物101及102)
Figure 109144217-A0202-12-0208-937
以上述用於化合物24的類似方式，由消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)及異氰酸基苯，合成1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralpak IC(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物101)：LCMS：m/z發現值386.2[M+H]+,RT=3.46min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(br s,1H),8.38(br s,1H),8.12-8.07(m,1H),7.55-7.49(m,3H),7.29-7.25(m,2H),7.00-6.96(m,1H),5.43(s,1H),4.58(d,1H),4.41(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.55min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3um，25%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物102)：LCMS：m/z發現值386.2[M+H]+,RT=3.44min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(br s,1H),8.38(br s,1H),8.12-8.07(m,1H),7.55-7.49(m,3H),7.29-7.25(m,2H),7.00-6.96(m,1H),5.43(s,1H),4.58(d,1H),4.41(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=5.79min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3um，25%甲醇，流速：3g/min。
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物103及104)
Figure 109144217-A0202-12-0209-938
以上述類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)及1-氟-4-異氰酸基苯，合成1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralpak IC(30x250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物103)：LCMS：m/z發現值404.2[M+H]+,RT=3.59min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(br s,1H),8.43(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.56-7.48(m,3H),7.14-7.09(m,2H),5.43(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.60min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物104)：LCMS：m/z發現值404.2 [M+H]+,RT=3.60min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(br s,1H),8.43(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.56-7.48(m,3H),7.14-7.09(m,2H),5.43(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=5.55min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min。
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲(化合物117及118)
Figure 109144217-A0202-12-0210-939
以上述類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)及1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成1-(8，9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-20：80。管柱：Chiralpak IC(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物117)：LCMS：m/z發現值422.2[M+H]+,RT=3.95min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(br s,1H),8.60(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.36-7.31(m,2H),5.41(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.03min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物118)：LCMS：m/z發現值422.3[M+H]+,RT=4.95min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(br s,1H),8.60(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.36-7.31(m,2H),5.41(s,1H),4.58 (d,1H),4.42(d,1H),4.05(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；HPLC：98.95%,RT=10.65min；掌性分析SFC：RT=4.49min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物119及120)
Figure 109144217-A0202-12-0211-940
以上述類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)及1-氯-3-異氰酸基苯合成3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-35：65，管柱：Chiralpak IC(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物119)：LCMS：m/z發現值420.2/422.2[M+H]+,RT=4.16min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.65(br s,1H),8.57(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.04-7.02(m,1H),5.42(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.06(d,1H),3,95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；掌性SFC：RT=2.25min，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物120)：LCMS：m/z發現值420.2/422.2[M+H]+,RT=4.16min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.65(br s,1H),8.57(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.04-7.02(m,1H),5.42(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.06(d,1H),3.95-3.91(m,1H),2.82(s,3H)；掌性SFC：RT=3.44min，管柱： CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%甲醇，流速：3g/min。
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲(化合物133及134)
Figure 109144217-A0202-12-0212-941
以上述類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vs)及1,2,3-三氟-5-異氰酸基苯合成1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-15：85，管柱：(R,R)WHELK-01(30x250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物133)：LCMS：m/z發現值440.2[M+H]+,RT=4.37min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.66(br s,1H),8.74(br s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.44-7.39(m,1H),5.40(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.06(d,1H),3.94-3.90(m,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.88min，管柱：(R,R)WHELK-01(4.6 x 150mm)3.5μm，20%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物134)；LCMS：m/z發現值440.3[M+H]+,RT=4.37min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.66(br s,1H),8.74(br s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.44-7.39(m,1H),5.40(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.06(d,1H),3.94-3.90(m,1H),2.82(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.56min，管柱：(R,R)WHELK-01(4.6 x 150mm)3.5μm，20%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫- 2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲(化合物45)
Figure 109144217-A0202-12-0213-942
以上述用於化合物44的類似方式，由8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲。LCMS：m/z發現值452.1/454.2[M+H]+；RT=4.46min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.67(s,1H),8.50(s,1H),8.11(dd,1H),7.84(dd,1H),7.53(ddd,1H),7.44(dd,1H),7.34(t,1H),5.42(d,1H),4.60(d,1H),4.44(d,1H),4.04(d,1H),3.92(dd,1H),3.43(dq 1H),3.28(dd,1H),0.85(t,3H).
(S)-1-(乙基((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-8,9-二氟-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XId)
以上述用於Xia(79%產率)的類似方式，由(S)-8,9-二氟-1-(((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Xb)及乙醛起始，合成(S)-1-(乙基((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-8,9-二氟-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS m/z發現值415.4[M+H]+；RT=0.67min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.10(s,1H),8.11(dd,1H),7.88(dd,1H),7.08(d,2H),6.79-6.70(m,2H),4.74(d,1H),4.61-4.48 (m,2H),4.17-4.05(m,2H),3.75(s,3H),3.66(dd,1H),2.84(dq,1H),2.72(dq,1H),1.48(d,3H),0.90(t,3H).
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲(化合物88)
Figure 109144217-A0202-12-0214-943
以上述用於化合物41的類似方式，由(S)-1-(乙基((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-8,9-二氟-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XId)合成光學純的(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲。LCMS m/z 452.2/454.3[M+H]+；RT=4.49min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.67(s,1H),8.50(s,1H),8.11(dd,1H),7.84(ddd,1H),7.53(dddd,1H),7.44(dd,1H),7.34(td,1H),5.42(s,1H),4.60(d,1H),4.44(d,1H),4.04(d,1H),3.92(dd,1H),3.50-3.36(m,1H),3.28(dd,1H),0.85(t,3H)；掌性分析SFC：RT=6.32min，管柱：OD-10-分析性；25%甲醇；總流量：3g/min；ee=99.99%。
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲(化合物138)
Figure 109144217-A0202-12-0214-944
以上述用於化合物70的類似方式，由(S)-1-(乙基((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基)-8,9-二氟-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(XId)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成光學純的(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲。LCMS發現值m/z 443.15[M+H]+,RT=2.88min(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(s,1H),8.66(s,1H),8.11(dd,1H),8.05(dd,1H),7.91(ddd,1H),7.53-7.37(m,2H),5.42(s,1H),4.60(d,1H),4.49-4.40(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.92(dd,1H),3.43(dt,1H),3.34-3.23(m,1H),0.86(t,3H).
8,9-二氟-1-(異丁基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vx)
Figure 109144217-A0202-12-0215-945
以上述用於Vs的類似方式，由8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi)及2-甲基丙-1-胺合成消旋8,9-二氟-1-(異丁基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS：m/z發現值309.19[M+H]+,RT=1.23min(方法A).
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲(化合物121及122)
Figure 109144217-A0202-12-0215-946
在含150mg(0.48mmol)8,9-二氟-1-(異丁基胺基)- 1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vx)之4mL DMF溶液中，於室溫添加0.26mL(1.46mmol)DIPEA，之後添加125mg(0.48mmol)(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)，並將混合物於70℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並以冰冷水(30mL)稀釋，過濾收集所產生之沉澱物，以水(10mL)、正戊烷(10mL)洗滌並在真空下乾燥，提供190mg(0.40mmol，84%)3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-15：85，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物121)：LCMS：m/z發現值471.3[M+H]+,RT=4.41min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(br s,1H),8.74(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.55-7.45(m,2H),5.39(s,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),4.11(d,1H),3.95-3.91(m,1H),3.32-3,24(m,1H),3.11-3.04(m,1H),1.64-1.58(m,1H),0.68(d,3H),0.57(d,3H)；掌性分析SFC RT=3.12min，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 150mm)3μ，20%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物122)：LCMS：m/z發現值471.3[M+H]+,RT=4.42min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(br s,1H),8.74(br s,1H),8.13-8.08(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.55-7.45(m,2H),5.39(s,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),4.11(d,1H),3.95-3.91(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.11-3.04(m,1H),1.64-1.58(m,1H),0.68(d,3H),0.57(d,3H)；掌性分析SFC RT=3.90min，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 150mm)3μ，20%甲醇，流速：3.0g/min。
2-((8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(Vsa)
Figure 109144217-A0202-12-0217-947
以上述類似方式，由8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVi)及2-胺基乙烷-1-磺醯胺合成2-((8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)胺基)乙烷-1-磺醯胺。粗產物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C-18-12g管柱：10-30%線性梯度之含0.1%甲酸之水與MeOH+THF(1：1))。LCMS：m/z發現值360.13[M+H]+,RT=1.05min，(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(br s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.85-7.78(m,1H),6.76(br s,2H),4.47-4.33(m,2H),4.20(d,1H),3.73(s,1H),3.61-3.57(m,1H),3.22-3.03(m,5H).
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物136及137)
Figure 109144217-A0202-12-0217-948
在含0.2g(0.55mmol)2-((8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(Vsa)之5mL DMF溶液中，於0℃添加95mg(0.55mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物攪拌1小時。混合物以水(20mL)稀釋並過濾收集所產生之固體，以乙醇(5mL)洗滌及在真空下乾燥，提供110mg(0.20 mmol，37%)2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-45：55，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)，5μ，流速：60g/min。
鏡像異構物I(化合物136)：LCMS：m/z發現值531.2/533.2[M+H]+,RT=3.99min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.69(br s,1H),8.76(br s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.39.-7.30(m,2H),6.84(br s,2H),5.30(s,1H),4.62(d,1H),4.45(d,1H),4.12(d,1H),3.92-3.88(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.32-3.26(m,1H),3.08-3.03(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.45min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ，40%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物137)：LCMS：m/z發現值531.2/533.2[M+H]+,RT=3.99min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.69(br s,1H),8.76(br s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.39-7.30(m,2H),6.84(br s,2H),5.30(s,1H),4.62(d,1H),4.45(d,1H),4.12(d,1H),3.92-3.88(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.32-3.26(m,1H),3.08-3.03(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.90min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ,40%甲醇，流速：3.0g/min。
8,9-二氟-1-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vsb)
Figure 109144217-A0202-12-0218-949
以上述類似方式，由8,9-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異 喹啉-1,6-二酮(IVi)及2-(甲基磺醯基)乙-1-胺合成8,9-二氟-1-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS：m/z發現值359.17[M+H]+,RT=1.46，(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.01(br s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.18-7.12(m,1H),2.84-2.79(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.34(s,3H),2.19-2.14(m,1H),2.05-1.94(m,5H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲(化合物139及140)
Figure 109144217-A0202-12-0219-950
以上述類似方式，由8,9-二氟-1-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vsb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-35：65，管柱：Chiralcel OD-H(30x250mm)，5μ，流速：60g/min。
鏡像異構物I(化合物139)：LCMS：m/z發現值530.2/532.2[M+H]+,RT=4.19min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(br s,1H),8.78(br s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.31(m,2H),5.34(s,1H),4.58(d,1H),4.46(d,1H),4.13(d,1H),3.93-3.89(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.47-3.36(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.88(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.87min，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)，3μ，25%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物140)：LCMS：m/z發現值530.2/532.2[M+H]+,RT=4.19min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(br s,1H),8.78(br s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.31(m,2H),5.34(s,1H),4.58(d,1H),4.46(d,1H),4.13(d,1H),3.93-3.89(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.47-3.36(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.88(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.52min，管柱：Chiralccl OD-3(4.6 x 150mm)，3μ，25%甲醇，流速：3.0g/min。
6-氯-8,9-二氟-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIa)
Figure 109144217-A0202-12-0220-951
將圓底燒瓶填充含3g(11.9mmol，1eq.)8,9-二氟-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6(4H,5H)-二酮(VIi)之15mL甲苯，並在惰性氣壓下添加3.3mL(35.8mmol，0.2eq.)POCl3，將反應混合物於110℃攪拌4小時。反應完成後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)鹼化。過濾所產生之固體，並將濾液以乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取，合併的有機層以鹽水(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈淡黃色固體之1.6g 6-氯-8,9-二氟-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIa)，其不經純化直接用於步驟中。LCMS：m/z發現值270.13[M]-.
8,9-二氟-6-(甲基胺基)-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIb)
Figure 109144217-A0202-12-0221-952
在含400mg(1.48mmol，1eq.)6-氯-8,9-二氟-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIa)之4mL二甲基亞碸溶液的密封管中，添加含2.2mL(4.4mmol，3eq.)甲胺之THF(2M)及二異丙基乙胺(0.5mL)，並將反應混合物在50℃攪拌16小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並倒入冰冷水(20mL)，然後以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機層以鹽水(50mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所產生之粗產物以二乙醚研製，提供呈棕色固體之320mg(81%產率)8,9-二氟-6-(甲基胺基)-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIb)。LCMS：m/z發現值265.34[M]-.
(2-((8,9-二氟-1-側氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯(VIIc)
Figure 109144217-A0202-12-0221-953
在含600mg(2.22mmol，1eq.)6-氯-8,9-二氟-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIa)之4mL DMSO溶液的密封管中，添加469mg(2.6mmol，1.2eq.)(2-胺基乙基)胺甲酸苯甲酯及0.77mL(4.45mmol，3.0eq.)二異丙基乙胺，並於室溫攪拌混合物16小時。反應完成後，將混合物倒入冰冷水(20mL)，然後以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機層以鹽水(50mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所產生之產物以二乙醚研製，提供呈棕色固體 之650mg(68%產率)(2-((8,9-二氟-1-側氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯(VIIc)。LCMS：m/z發現值265.34[M]-.
2-((8,9-二氟-1-側氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙酸乙酯(VIId)
Figure 109144217-A0202-12-0222-954
在含500mg(1.85mmol，1.0eq)6-氯-8,9-二氟-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIa)之5mL DMSO溶液的密封管中，添加309mg(2.22mmol，1.2eq)2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽及DIPEA(0.09mL，3.0eq)。將試管加蓋並於50℃加熱16小時。冷卻時，將混合物倒入冰冷水(20mL)中，並以EtOAC(2 x 50mL)萃取。合併的有機物以鹽水(50mL)洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所產生之粗產物以二乙醚研製，提供呈棕色固體之420mg(1.2mmol，67%)2-((8,9-二氟-1-側氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙酸乙酯。LCMS：m/z發現值335.17[M+H]+；RT=1.83min，(方法D).
8,9-二氟-N 1 ,N 6 -二甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二胺(V-Ba)
Figure 109144217-A0202-12-0222-955
在含239mg(0.9mmol，1eq.)8,9-二氟-6-(甲基胺基)-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1(4H)-酮(VIIb)之2.5mL THF攪拌溶液中， 於室溫在惰性氣壓下添加含0.1mL(2mmol，2.2eq.)2M甲胺溶液之THF，之後添加0.72mL異丙氧基鈦，並將混合物於80℃攪拌24小時。亞胺形成後，將反應冷卻至0℃並以無水甲醇(2mL)稀釋。在此混合物中，於0℃批式添加85mg(2.2mmol，2.5eq.)NaBH4，並將反應混合物於室溫攪拌4小時。反應完成後，混合物以水(50mL)稀釋，通過Celite過濾，並將濾餅以乙酸乙酯(50ml)洗滌。分離有機層，且水層以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併的有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所產生之粗產物以二乙醚(10mL)研製，過濾收集所產生之固體，並在真空下乾燥，提供呈淡棕色固體之200mg消旋8,9-二氟-N1,N6-二甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二胺(V-Ba)，將其攜至下一步驟。
LCMS：m/z發現值251.19[M+H]+.
(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯(V-Bb)
Figure 109144217-A0202-12-0223-956
以上述類似方式，由(2-((8,9-二氟-1-側氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯(VIIc)合成消旋(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯。LCMS：m/z發現值443.29[M+H]+.
2-((9-氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙-1-醇(V-Bd)
Figure 109144217-A0202-12-0224-957
在含240mg(0.9mmol，1.0eq)2-((8,9-二氟-1-側氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙酸乙酯(VIId)之3mL THF攪拌溶液中，於室溫在惰性氣壓下添加含1.07mL(1.96mmol，2.2eq)2M甲胺溶液之THF，之後添加1.5mL(5vol)異丙氧基鈦。將將小管加蓋並在50℃加熱24小時。將反應冷卻至0℃並以甲醇(2mL)稀釋。在此混合物中，於0℃逐分添加84mg(2.2mmol，2.5eq)NaBH4並於室溫攪拌4小時。反應混合物以水(50mL)稀釋，過濾並將濾液以乙酸乙酯(50ml)洗滌。分離有機層，並將水層以乙酸乙酯(3 X 100mL)萃取。合併的有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。所產生之粗產物以二乙醚(10mL)研製。收集所產生之沉澱物並在真空下乾燥，提供呈淡棕色固體250mg 2-((9-氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙-1-醇，以其原樣進行下一步驟。LCMS：m/z發現值310.26[M+H]+；RT=0.86min，(方法D).
1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物235及236)
Figure 109144217-A0202-12-0224-958
在含200mg(0.71mmol，1eq.)消旋8,9-二氟-N1,N6-二甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二胺(V-Ba)之2mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.24mL(0.86mmol，2eq.)二異丙基乙胺，之後在惰性氣壓下添加241mg(0.86mmol，1eq.)(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)，將反應混合物於70℃攪拌1小時。反應完成後，將混合物以冰冷水(40mL)稀釋。過濾沉澱固體，以水(10mL)洗滌，並在真空下乾燥。產物藉由MPLC純化(Grace系統，矽膠-40g管柱；以5-10%線性梯度之含甲醇之二氯甲烷洗提)，提供呈米白色固體之140mg(42%產率)消旋1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值467.30[M+H]+.隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-17：83，管柱：Chiralpak IG(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物235)：LCMS：m/z發現值467.1[M+H]+,RT=3.31min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(br s,1H),8.35-8.30(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.74-7.66(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.34-7.07(m,2H),5.54(s,1H),4.68(d,1H),4.55(d,1H),4.11(d,1H),3.96(d,1H),2.95(d,3H),2.75(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.89min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)，3μ，20%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物236)：LCMS：m/z發現值467.1[M+H]+,RT=3.31min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(br s,1H),8.35-8.30(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.74-7.66(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.34-7.07(m,2H),5.54(s,1H),4.68(d,1H),4.55(d,1H),4.11(d,1H),3.96(d,1H),2.95(d,3H),2.7.5(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.86min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)，3μ，20%甲醇，流速：3.0g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物241及242)
Figure 109144217-A0202-12-0226-959
以上述類似方式，由8,9-二氟-N1,N6-二甲基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二胺(V-Ba)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-20：80，管柱：Chiralpak IG(30x250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物241)：LCMS：m/z發現值451.1[M+H]+,RT=3.57min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(br s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.68(d,1H),7.54-7.49(m,2H),7.35-7.31(t,1H),5.52(s,1H),4.68(d,1H),4.55(d,1H),4.10(d,1H),3.96(d,1H),3.17(d,3H),2.74(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.0min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)，3μ，20%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物242)：LCMS：m/z發現值451.1[M+H]+,RT=3.57min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(br s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.68(d,1H),7.54-7.49(m,2H),7.35-7.31(t,1H),5.52(s,1H),4.68(d,1H),4.55(d,1H),4.10(d,1H),3.96(d,1H),3.17(d,3H),2.74(s,3H)；掌性分析SFC：RT=5.74min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)，3μ，20%甲醇，流速：3.0g/min。
1-(6-((2-胺基乙基)胺基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物239、247及248)
Figure 109144217-A0202-12-0227-960
步驟1.以上述類似方式，由(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯(V-Bb)及(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIe)合成消旋(2-((1-(3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯。LCMS：m/z發現值614.35.
步驟2.在含200mg(0.35mmol，1eq.)粗製(2-((1-(5,6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯(如上所述獲得)之10mL乙酸乙酯攪拌溶液中，添加80mg(0.195mmol，0.6eq.)Pd/C。將反應小管配備氫氣球，並將反應持續16小時。反應完成後，混合物通過Celite墊過濾，將其進一步以甲醇及四氫呋喃(30mL)洗滌。合併的濾液在減壓下濃縮，提供180mg粗製物，將其藉由掌性SFC純化，提供呈米白色固體之80mg(51%產率)消旋1-(6-((2-胺基乙基)胺基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物239)。LCMS：m/z發現值496.1[M+H]+,RT=3.33min，(方法A).
隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物。
鏡像異構物I(化合物247)：LCMS：m/z發現值496.29[M+H]+,RT=1.55min，(方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(br s,1H),8.47-8.30(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.61-7.49(m,2H),7.37-7.07(m,2H),5.53(s,1H),4.65 (d,1H),4.49(d,1H),4.10(d,1H),3.96(d,1H),3.48-3.45(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.75(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.1min，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 150mm)，3μ，30%(含0.2% 7N甲醇氨之乙腈：甲醇；1：1)，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物248)：LCMS：m/z發現值496.29[M+H]+,RT=1.55min，(方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(br s,1H),8.47-8.30(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.61-7.49(m,2H),7.37-7.07(m,2H),5.53(s,1H),4.65(d,1H),4.49(d,1H),4.10(d,1H),3.96(d,1H),3.48-3.45(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.75(s,3H)；掌性分析SFC：RT=6.58min，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 150mm)，3μ，30%(含0.2% 7N甲醇氨之乙腈：甲醇；1：1)，流速：3.0g/min。
N-(6-((2-胺基乙基)胺基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-5,6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物240、249及250)
Figure 109144217-A0202-12-0228-961
以上述類似方式，由(2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙基)胺甲酸苯甲酯(V-Bb)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成消旋N-(6-((2-胺基乙基)胺基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-5,6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物240)。LCMS：m/z發現值480.1[M+H]+,RT=2.35min，(方法E)；隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物。
鏡像異構物I(化合物249)：LCMS：m/z發現值 480.29/482.26[M+H]+,RT=1.58min，(方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.57(br s,1H),8.42-8.30(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.54-7.30(m,3H),5.53(s,1H),4.92(bs,1H),4.61(t,1H),4.52(d,1H),4.08(d,1H),3.95(d,1H),3.57-3.54(m,2H),3.17(m,2H),2.76(bs,2H),2.73(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.14min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)，3μ，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物250)：LCMS：m/z發現值480.29/482.26[M+H]+,RT=1.58min，(方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.57(br s,1H),8.42-8.30(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.54-7.30(m,3H),5.53(s,1H),4.92(bs,1H),4.61(t,1H),4.52(d,1H),4.08(d,1H),3.95(d,1H),3.57-3.54(m,2H),3.17(m,2H),2.76(bs,2H),2.73(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.22min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)，3μ，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3.0g/min。
1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物237及238)
Figure 109144217-A0202-12-0229-962
在含200mg(0.64mmol，1.0eq)2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙-1-醇(V-Bd)之2mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.24mL(0.86mmol，2.0eq)DIPEA，之後添加145mg(0.51mmol，0.8eq)(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(1)。將混合物加熱至70℃並攪拌1小時。反應混合物以冰冷水(40mL)稀釋，收集沉澱固體，以水(10mL)洗滌並在 真空下乾燥，所獲得之粗製固體產物藉由MPLC純化(Grace系統，矽膠-40g管柱；以5-10%線性梯度之含甲醇的二氯甲烷洗提)，提供80mg(0.16mmol，25%)1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-20：80。管柱：Chiralpak-IG-3(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物237)：LCMS m/z發現值497.1[M+H]+；RT=3.31min，(方法A)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1H),8.45-8.40(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.34-7.07(m,2H),5.53(s,1H),4.76(t,1H),4.65(d,1H),4.53(d,1H),4.10(d,1H),3.96(m,1H),3.64-3.31(m,4H),2.75(s,3H).掌性分析SFC：RT=2.08min，管柱：ChiralPak IG-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物238)：LCMS m/z發現值497.1[M+H]+；RT=3.29min，(方法A)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(s,1H),8.45-8.40(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.34-7.07(m,2H),5.53(s,1H),4.76(t,1H),4.65(d,1H),4.53(d,1H),4.10(d,1H),3.96(m,1H),3.64-3.31(m,4H),2.75(s,3H).掌性分析SFC：RT=3.01min，管柱：ChiralPak IG-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物245及246)
Figure 109144217-A0202-12-0231-963
以上述類似方式，由消旋2-((8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-基)胺基)乙-1-醇(V-Bd)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-25：75。管柱：Chiralpak-IG-3(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物245)：LCMS m/z發現值481.0/483.0[M+H]+；RT=3.48min，(方法A)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),8.45-8.40(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.36(t,1H),5.52(s,1H),4.76(t,1H),4.65(d,1H),4.53(d,1H),4.10(d,1H),3.96(m,1H),3.64-3.31(m,4H),2.74(s,3H).掌性分析SFC：RT=3.01min，管柱：ChiralPak IG-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物246)：LCMS m/z發現值481.0/483.1[M+H]+；RT=3.48min，(方法A)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.56(s,1H),8.45-8.40(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.36(t,1H),5.52(s,1H),4.76(t,1H),4.65(d,1H),4.53(d,1H),4.10(d,1H),3.96(m,1H),3.64-3.31(m,4H),2.74(s,3H).掌性分析SFC：RT=5.82min，管柱：ChiralPak IG-3(4.6 x 150mm)3μm，20%甲醇，流速：3g/min.
8,10-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVj)
Figure 109144217-A0202-12-0232-964
以上述類似方式，由四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)及2-溴-3,5-二氟-苯甲酸(IIId)合成8,10-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值252.1[M+H]+；RT=0.87min，(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32(s,1H),7.83-7.71(m,2H),4.71(s,2H),4.29(s,2H).
8,10-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vt)
Figure 109144217-A0202-12-0232-965
以上述類似方式，由8,10-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVj)合成8,10-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS m/z發現值236.1[M-MeNH]+；RT=0.70min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98-7.89(m,1H),7.25-7.14(m,1H),4.69(d,1H),4.59(d,1H),4.34(d,1H),3.88(s,1H),3.65(dd,1H),3.49(s,1H),2.58(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物25)
Figure 109144217-A0202-12-0232-966
以上述用於24(60%產率)的類似方式，由8,10-二氟-1- (甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vt)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值438.1/440.1[M+H]+；RT=4.21min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),8.51(s,1H),7,88-7.76(m,2H),7.79-7.66(m,1H),7.48(ddd,1H),7.30(t,1H),5.37(s,1H),4.59(d,1H),4.52-4.42(m,1H),4.04(dd,1H),3.85(dd,1H),2.80(s,3H).
3-甲基-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVk)
Figure 109144217-A0202-12-0233-967
以上述用於IVa的類似方式，由5-甲基環己烷-1,3-二酮(IIe)及2-碘苯甲酸(IIIa)合成消旋3-甲基-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值228.1[M+H]+；RT=0.92min(方法B)；.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(s,1H),9.19(dt,1H),8.19(ddd,1H),7.75(ddd,1H),7.49(ddd,1H),2.87(ddd,1H),2.70-2.60(m,1H),2.64-2.45(m,1H),2.39-2.23(m,2H),1.05(d,3H).
3-甲基-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vu，消旋順式/反式異構物之混合物)
Figure 109144217-A0202-12-0233-968
以上述類似方式，由消旋3-甲基-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVk)合成3-甲基-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(消旋順式/反式異構物混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.59(s,1H),8.63-8.29(m,1H),7.84(dd,1H),7.76-7.56(m,1H),7.44 (ddd,1H),4.09(t,1H),3.86(dd,1H)*,2.85-2.73(m,1H)*,2.67(ddd,1H),2.59(s,1H),2.51-2.35(m,5H),2.35-2.09(m,1H),1.89(tdd,1H),1.40(ddd,1H),1.35-1.23(m,1H)*,1.15(d,3H)["*"表示次要消旋非鏡像異構物的可分辨信號]。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲(化合物26，消旋順式/反式異構物混合物)
Figure 109144217-A0202-12-0234-969
以上述用於24(81%產率，呈85%消旋順式及15%消旋反式異構物的混合物)的類似方式，由3-甲基-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vu)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲。LCMS：m/z發現值414.2/416.2[M+H]+；RT=4.56min(主要異構物)；m/z發現值414.2/416.2[M+H]+；RT=4.59min(次要異構物)(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.33(s,1H)*,11.28(s,1H),8.19(ddt,1H),7.91(dd,1H)*,7.88(dd,1H),7.74-7.69(m,1H)*,7.69-7.62(m,1H),7.53(dtd,1H),7.49-7.40(m,2H),7.38(d,1H)*,7.32(td,1H),5.75(s,1H),5.57(s,1H)*,2.75(dd,1H)*,2.66(s,1H),2.45(s,3H),2.33(dd,1H),2.25-2.16(m,1H)*,2.12(d,1H),1.94(d,1H)*,1.82(s,1H),1.59(td,1H)*,1.33(q,1H),1.03(dd,3H),1.03(dd,3H，重疊的)*["*"表示次要異構物的可區分信號].
3,3-二甲基-4,5-二氫-2H-啡啶-1,6-二酮(IVm)
Figure 109144217-A0202-12-0235-970
以上述用於IVa的類似方式，由5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(IIf)及2-碘苯甲酸(IIIa)合成3,3-二甲基-4,5-二氫-2H-啡啶-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值242.1[M+H]+；RT=0.97min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.91(s,1H),9.20(ddd,1H),8.20(ddd,1H),7.76(ddd,1H),7.50(ddd,1H),2.79(s,2H),2.45(s,2H),1.06(s,6H).
3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫啡啶-6-酮(Vv)
Figure 109144217-A0202-12-0235-971
以上述類似方式，由3,3-二甲基-4,5-二氫-2H-啡啶-1,6-二酮(IVm)合成3,3-二甲基-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.01(s,1H),8.45(dd,1H),7.82(dt,1H),7.70(ddd,1H),7.45(ddd,1H),3.95(t,1H),2.62(d,1H),2.50(s,3H),2.43(d,1H),1.99-1.89(m,1H),1.74(dd,1H),1.20(s,3H),1.01(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(化合物27)
Figure 109144217-A0202-12-0235-972
以上述用於24的類似方式，由3,3-二甲基-1-(甲基胺基)- 1,2,4,5-四氫啡啶-6-酮(Vv)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值428.2/430.2[M+H]+；RT=4.74min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.27(s,1H),8.44(s,1H),8.24-8.16(m,1H),7.89(dd,1H),7.67(ddd,1H),7.56-7.38(m,3H),7.32(t,1H),5.68(s,1H),2.62(d,1H),2.47(s,3H),2.22(dd,1H),1.84(d,1H),1.51(dd,1H),1.08(s,3H),0.90(s,3H).
7,8-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVn)
Figure 109144217-A0202-12-0236-973
以上述用於IVa的類似方式，由環己烷-1,3-二酮(IIa)及2-溴-3,4-二氟-苯甲酸(IIIe)合成7,8-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值250.1[M+H]+；RT=0.87min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.05(s,1H),8.05(ddd,1H),7.59(ddd,1H),2.80(t,2H),2.53(d,2H),2.07-1.96(m,2H).
7,8-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vw)
Figure 109144217-A0202-12-0236-974
以上述類似方式，由7,8-二氟-2,3,4,5-四氫啡啶-1,6-二酮(IVn)合成7,8-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮。LCMS：m/z發現值265.28[M+H]+；RT=0.71min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(ddd,1H),7.23(td,1H),4.17(s,1H),2.74-2.61(m,2H),2.55(s,3H),2.25-2.16(m,1H),2.07(s,1H),1.78(d,1H),1.56(t,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲(化合物28)
Figure 109144217-A0202-12-0237-975
以上述用於24的類似方式，由7,8-二氟-1-(甲基胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-啡啶-6-酮(Vw)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值436.1[M+H]+；RT=4.36min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.56(s,1H),8.39(s,1H),8.11(ddd,1H),7.86(dd,1H),7.57-7.45(m,2H),7.30(t,1H),5.57(s,1H),2.69(s,3H),2.59(dt,1H),2.02-1.94(m,1H),1.91-1.59(m,4H).
7,8-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVo)
Figure 109144217-A0202-12-0237-976
以上述類似方式，由四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)及2-溴-3,4-二氟-苯甲酸(IIIe)合成7,8-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值252.1[M+H]+；RT=0.65min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.29(s,1H),8.10(ddd,1H),7.67(ddd,1H),4.72(s,2H),4.31(s,2H).
7,8-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vy)
Figure 109144217-A0202-12-0237-977
以上述類似方式，由7,8-二氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVo)合成7,8-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS：m/z發現值267.2[M+H]+；RT=0.46min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(ddd,1H),7.28(td,1H),4.71(d,1H),4.65-4.55(m,1H),4.35(dd,1H),3.89(s,1H),3.65(dd,1H),2.58(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物35)
Figure 109144217-A0202-12-0238-978
以上述類似方式，由消旋7,8-二氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vy)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值438.1/440.2[M+H]+；RT=3.88min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.69(s,1H),8.52(s,1H),8.13(dd,1H),7.84(dd,1H),7.56(td,1H),7.49(ddd,1H),7.30(t,1H),5.38(s,1H),4.60(d,1H),4.48(d,1H),4.06(d,1H),3.86(dd,1H),2.82(s,3H).
N-(3-氯-5-氟-苯基)胺甲酸苯酯(VIb)
Figure 109144217-A0202-12-0238-979
於氮氣壓下將含3-氯-5-氟-苯胺(1.0g，6.87mmol)及吡啶(2.2mL，27.48mmol)之10mL無水THF混合物冷卻至0℃，緩慢添加氯甲酸苯酯(0.95mL，7.56mmol)，移除冰浴並將混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以30mL水稀釋，並以EtOAc(2 x 35mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(10mL)洗滌，在硫酸鈉上乾燥， 過濾並蒸發至乾燥，產物藉由快速層析分離(Silicagel，EtOAc/己烷0-20%)，並在高真空下乾燥，提供呈白色固體之N-(3-氯-5-氟-苯基)胺甲酸苯酯(1.39g，76.2%)。LCMS：m/z發現值266.2[M+H]+；RT=1.29min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.37(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.83(ddd,1H).
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物29)
Figure 109144217-A0202-12-0239-980
將三乙胺(45uL，0.33mmol)添加至含1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Va，30mg，0.13mmol)之1.5mL無水THF，添加含N-(3-氯-5-氟-苯基)胺甲酸苯酯(VIb,31.2mg，0.12mmol)之0.5mL無水THF溶液，並將反應混合物於室溫攪拌45分鐘，然後在50℃攪拌2小時。以30mL EtOAc稀釋反應混合物並以0.2M HCl(10mL)、dil.NaHCO3(15mL)洗滌，然後以鹽水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。過濾有機溶液，並將溶劑蒸發成白色固體，將其以甲醇研製，過濾收集產物，以甲醇洗滌，然後以1：1 v/v甲醇/二氯甲烷洗滌，然後以己烷洗滌，並在高真空下於50℃乾燥隔夜，提供3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(28.1mg，54%)。LCMS：m/z發現值402.2/404.2[M+H]+；RT=4.33min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.44(s,1H),8.72(s,1H),8.22(ddd,1H),7.79-7.70(m,1H),7.59(td,1H),7.58-7.44(m,3H),6.99(ddd,1H),5.43(s,1H),4.58(d,1H),4.44(dd,1H),4.13-4.02(m,1H),3.94(dd,1H),2.81(s, 3H).
8-氯-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVp)
Figure 109144217-A0202-12-0240-981
以上述用於IVi的類似方式，由四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)及5-氯-2-碘-苯甲酸(IIIf)合成8-氯-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮。LCMS：m/z發現值250.2[M+H]+；RT=0.76min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.30(s,1H),9.04(dd,1H),8.15(dd,1H),7.88(ddd,1H),4.81-4.76(m,2H),4.30-4.25(m,2H).
8-氯-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vz)
Figure 109144217-A0202-12-0240-982
以上述類似方式，由8-氯-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVp)合成8-氯-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS：m/z發現值234.1[M-MeNH]+；RT=0.49min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.84(s,1H),8.31(d,1H),7.69-7.58(m,2H),4.69(d,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),3.64(dd,1H),3.56(s,1H),2.60(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物55)
Figure 109144217-A0202-12-0240-1093
以上述類似方式，由8-氯-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vz)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值436.1/438.2[M+H]+；RT=4.36min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.63(s,1H),8.57(s,1H),8.15(dd,1H),7.86(ddd,2H),7.56-7.47(m,2H),7.32(td,1H),5.43(s,1H),4.58(d,1H),4.43(dd,1H),4.05(d,1H),3.93(dd,1H),2.82-2.77(s,3H).
8-氯-1-(乙基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vaa)
Figure 109144217-A0202-12-0241-984
以上述類似方式，由8-氯-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVp)合成8-氯-1-(乙基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。LCMS：m/z發現值279.3[M+H]+；RT=0.52min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(t,1H),7.56(d,2H),4.46(d,1H),4.36(dd,1H),4.23(dd,1H),3.83(br s,exchangeable Hs),3.63-3.49(m,2H),2.81(dq,1H),2.67(dq,1H),1.07(t,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲(化合物56)
Figure 109144217-A0202-12-0241-985
以上述類似方式，由8-氯-1-(乙基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vaa)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲。LCMS m/z 發現值450.2/452.1[M+H]+：RT=4.60min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.63(s,1H),8.47(s,1H),8.15(d,1H),7.86(ddd,2H),7.59-7.47(m,2H),7.33(t,1H),5.44(d,1H),4.59(d,1H),4.44(dd,1H),4.03(d,1H),3.91(dd,1H),3.40(dq,1H),3.33-3.13(m,1H),0.84(t,3H).
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲(化合物58)
Figure 109144217-A0202-12-0242-986
以上述類似方式，由8-氯-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vz)合成1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值416.2/418.2[M+H]+；RT=4.07min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,1H),7.83(dd,1H),7.55(d,1H),7.47(dd,1H),7.40-7.31(m,1H),7.03(t,1H),5.44(s,1H),4.58(d,1H),4.42(d,1H),4.03(d,1H),3.92(dd,1H),2.81-2.75(m,3H),2.21(d,3H).
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲(化合物59)
Figure 109144217-A0202-12-0242-987
以上述類似方式，由8-氯-1-(乙基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vaa)合成1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲。LCMS m/z發現值430.2/432.3[M+H]+；RT=4.31min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,1H),7.83(dd,1H),7.53(d,1H),7.46(dd,1H),7.37(dt,1H),7.03(t,1H),5.45(s,1H),4.59(d,1H),4.48-4.39(m,1H),4.01(d,1H),3.90(dd,1H),3.45-3.36(m,1H),3.32-3.16(m,1H),2.22(d,3H),0.84(t,3H).
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物65)
Figure 109144217-A0202-12-0243-988
以上述用於化合物29的類似方式，由8-氯-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vz)及N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值427.2/429.2[M+H]+；RT=3.82min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.64(s,1H),8.74(s,1H),8.15(d,1H),8.08(d,1H),7.91-7.80(m,2H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),5.43(s,1H),4.58(d,1H),4.43(d,1H),4.06(d,1H),3.93(dd,1H),2.80(s,3H).
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲(化合物66)
Figure 109144217-A0202-12-0243-989
以上述類似方式，由8-氯-1-(乙基胺基)-1,2,4,5-四氫哌 喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vaa)及N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲。LCMS m/z發現值441.2/443.2[M+H]+；RT=4.03min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.64(s,1H),8.67-8.61(m,1H),8.12(dd,2H),7.94-7.87(m,1H),7.84(d,1H),7.54-7.42(m,2H),5.45(s,1H),4.60(d,1H),4.44(d,1H),4.04(d,1H),3.92(dd,1H),3.41(dd,1H),3.32-3.19(m,1H),2.50(t,3H),0.84(t,3H).
3,4,7,8,9,10-六氫啡啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVq)
Figure 109144217-A0202-12-0244-990
步驟i：在含2.5g(22.3mmol)環己烷-1,3-二酮(IIa)之7.5mL吡啶攪拌溶液中，於室溫在氮氣壓下添加5.69g(33.48mmol)2-側氧基環己烷-1-羧基乙酯(IIIg)，之後添加54mg(0.44mmol)4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。然後混合物於140℃加熱6小時。註：反應以4 X 2.5g規模平行進行。使所有反應混合物冷卻至室溫，合併，以水稀釋(500mL)並以乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取，合併的有機萃取物以1M HCl(200mL)水溶液、鹽水(200mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。所獲得的粗產物藉由矽膠管柱層析純化(以10-20%乙酸乙酯及石油醚線性梯度洗提)。純的濾份在減壓下濃縮，提供3.1g(14.2mmol，16%總產率)3,4,7,8,9,10-六氫-1H-苯并[c]苯并哌喃-1,6(2H)-二酮。LCMS：m/z發現值219.08[M+H]+,RT=1.73min，(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.97-2.95(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.55-2.45(m,4H),2.11-2.05(m,2H),1.71-1.68(m,4H).
步驟ii：將含1.1g(5.04mmol)3,4,7,8,9,10-六氫-1H-苯并[c]苯并哌喃-1,6(2H)-二酮(獲自步驟i)之25mL 7M甲醇氨攪拌 溶液在熱壓器中加熱至140℃ 4小時。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。所獲得之殘餘物以戊烷(10mL)研製，過濾，並將固體在真空下乾燥，提供0.7g(3.22mmol，63%)3,4,7,8,9,10-六氫啡啶-1,6(2H,5H)-二酮。LCMS：m/z發現值218.11[M+H]+,RT=1.41min，(方法：D)；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：11.80(br s,1H),2.92-2.88(m,2H),2.77-2.73(m,2H),2.42-2.37(m,2H),2.34-2.30(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.60-1.56(m,4H).
1-(甲基胺基)-1,3,4,5,7,8,9,10-八氫啡啶-6(2H)-酮(Vab)
Figure 109144217-A0202-12-0245-991
在含0.3g(1.38mmol)3,4,7,8,9,10-六氫啡啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVq)之3mL THF溶液中，於室溫在惰性氣壓下添加1.3mL(2.60mmol)含2M甲胺溶液之THF，之後添加1.5mL異丙氧基鈦，然後將混合物於80℃加熱6小時。將反應冷卻至0℃，以甲醇(1.5mL)稀釋並以0.14g(4.14mmol)硼氫化鈉逐份處理，然後於室溫攪拌2小時。然後將混合物以水(30mL)及乙酸乙酯(30mL)稀釋，將非均相混合物過濾並以乙酸乙酯(10mL)洗滌。分離有機層並將水層以乙酸乙酯(2 x 40mL)萃取，合併的有機萃取物以鹽水(50mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，提供250mg1-(甲基胺基)-1,3,4,5,7,8,9,10-八氫啡啶-6(2H)-酮，將其直接攜至下一步驟。LCMS：m/z發現值233.19[M+H]+.
1-(乙基胺基)-1,3,4,5,7,8,9,10-八氫啡啶-6(2H)-酮(Vac)
Figure 109144217-A0202-12-0246-992
以上述類似方式，合成1-(乙基胺基)-1,3,4,5,7,8,9,10-八氫啡啶-6(2H)-酮。LCMS：m/z發現值247.15[M+H]+,RT=1.04min，(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：10.90(br s,1H),3.46-3.44(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.51-2.26(m,5H),2.00-1.92(m,1H),1.87-1.73(m,1H),1.68-1.52(m,5H),1.30-11.19(m,3H),1.01(t,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲(化合物46及47)
Figure 109144217-A0202-12-0246-993
在含0.16g 1-(甲基胺基)-1,2,3,4,7,8,9,10-八氫啡啶-6(5H)-酮(Vab)之4mL二氯甲烷攪拌溶液中，於0℃添加0.21g(2.06mmol)三乙胺，之後添加70mg(0.41mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並於室溫持續攪拌2小時。然後以水稀釋(50mL)反應混合物，過濾沉澱物收集固體，將固體以戊烷(10mL)洗滌並在真空下乾燥，提供0.20g(0.48mmol，二步驟54%總產率)消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-50：50。管柱：Chiralpak IG(30x 250mm)5μm，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物46)：LCMS：m/z發現值404.3/406.2[M+H]+,RT=3.88min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.27(br s,1H),8.38(br s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.28(t,1H),5.18-5.17(m,1H),2.67(s,3H), 2.51-2.09(m,6H),1.79-1.53(m,6H),1.53-1.48(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.16min，管柱：Chiralpak IG(250x4.6mm,5μm)，50%甲醇，流速：4.0ml/min。
鏡像異構物II(化合物47)：LCMS：m/z發現值404.2/406.2[M+H]+,RT=3.88min；(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.27(br s,1H),8.39(br s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.28(t,1H),5.18-5.17(m,1H),2.67(s,3H),2.51-2.09(m,6H),1.79-1.53(m,6H),1.53-1.48(m,2H)；掌性分析SFC：RT=7.76min，管柱：Chiralpak IG(250x4.6mm)5μm，50%甲醇，流速：4.0ml/min。
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲(化合物48及49)
Figure 109144217-A0202-12-0247-994
以上述類似方式，由1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-55：45。管柱：Chiralpak IG(30x 250mm)5μm，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物48)：LCMS：m/z發現值388.3[M+H]+,RT=3.55min；(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.26(br s,1H),8.39(br s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.33-7.27(m,2H),5.19-5.18(m,1H),2.67(s,3H),2.60-2.34(m,4H),2.28-2.07(m,2H),1.79-1.64(m,6H),1.52-1.46(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.62min；(管柱：Chiralpak IG-3(4.6x150mm)3μm,0.5%異丙胺，30%異丙醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物49)：LCMS：m/z發現值388.3 [M+H]+,RT=3.55min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.26(br s,1H),8.39(br s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.33-7.27(m,2H),5.19-5.18(m,1H),2.67(s,3H),2.60-2.34(m,4H),2.28-2.07(m,2H),1.79-1.64(m,6H),1.52-1.46(m,2H)；掌性分析SFC：RT=7.45min；(管柱：Chiralpak IG-3(4.6x150mm)3μm,0.5%異丙基胺，30%異丙醇，流速：3.0g/min。
3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲(化合物50及51)
Figure 109144217-A0202-12-0248-1094
以上述類似方式，由1-(乙基胺基)-1,3,4,5,7,8,9,10-八氫啡啶-6(2H)-酮(Vac)及1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲，隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物50)：LCMS：m/z發現值402.3[M+H]+,RT=3.78min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.27(br s,1H),8.32(br s,1H),7.77-7.67(m,1H),7.32-7.25(m,2H),5.19-5.18(m,1H),3.23-3.06(m,2H),2.61-2.25(m,6H),1.79-1.52(m,8H),0.91(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.23min；管柱Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)，5μ,40%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物51)：LCMS：m/z發現值402.3[M+H]+,RT=3.78min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.27(br s,1H),8.32(br s,1H),7.77-7.67(m,1H),7.32-7.25(m,2H),5.19-5.18(m,1H),3.23-3.06(m,2H),2.61-2.25(m,6H),1.79-1.52(m,8H),0.91(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.76min；管柱Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)，5μ，40%甲醇，流速：3.0g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲(化合物53及54)
Figure 109144217-A0202-12-0249-1095
以上述類似方式，由1-(乙基胺基)-1,3,4,5,7,8,9,10-八氫啡啶-6(2H)-酮(Vac)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-45：55。管柱：Chiralpak IG(30 x 250)mm，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物53)：LCMS：m/z發現值418.3/420.3[M+H]+,RT=4.10min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.27(br s,1H),8.32(br s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.29(t,1H),5.19-5.17(m,1H),3.28-3.04(m,2H),2.61-2.24(m,6H),1.78-1.51(m,8H),0.91(t,3H)；掌性分析SFC：RT=1.94min；管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3μm,45%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物54)：LCMS：m/z發現值418.3/420.3[M+H]+,RT=4.09min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.27(br s,1H),8.32(br s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.29(t,1H),5.19-5.17(m,1H),3.28-3.04(m,2H),2.61-2.24(m,6H),1.78-1.51(m,8H),0.91(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.02min；管柱CHIRALPAK IG-3(4.6 x 150mm)3μm，45%甲醇，流速：3.0g/min。
4-溴-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸(IIIh)
Figure 109144217-A0202-12-0249-997
在含2.9g(15.18mmol)4-溴-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲醛之29mL 1：1(v/v)乙腈：水的攪拌溶液中，於0℃添加0.55g(4.60mmol)磷酸二氫鈉(NaH2PO4)及5.8mL 30% H2O2水溶液，之後添加1.94g(21.48mmol)亞氯酸鈉(NaClO2)。使反應於室溫攪拌4小時，在減壓下蒸發乙腈並將剩餘溶液以1M HCl水溶液酸化(至pH~4-5)並以含10%甲醇之二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。合併的有機萃取物在無水硫酸鈉上乾燥，並在減壓下濃縮，提供2.5g(12.07mmol，79%)4-溴-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 13.10(br s,1H),4.24(t,2H),3.73(t,2H),2.67-2.61(m,2H).
1,2,4,7,8,9-六氫-5H-哌喃并[3,4-c]喹啉-5,10(6H)-二酮(IVr)
Figure 109144217-A0202-12-0250-998
步驟i：將微波試管充填含1.0g(4.85mmol)4-溴-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸(IIIh)之10mL DMF溶液、0.82g(7.28mmol)環己烷-1,3-二酮(IIa)及2.06g(9.70mmol)K3PO4，並將混合物以氮氣脫氣5分鐘。添加碘化亞銅(I)(0.37g，1.94mmol)，將小管密封，並將混合物受微波照射，維持150℃反應溫度1小時。註：反應以1.0g規模一式三份進行，合併一式三份的反應混合物，並通過矽膠塞(以40-50%乙酸乙酯及石油醚之線性梯度洗提)。濾液在減壓下濃縮並將產物藉由矽膠管柱層析純化(以25-35%乙酸乙酯及石油醚之線性梯度洗提)，提供0.85g(3.86mmol，26%)1,2,4,7,8,9-六氫-5H,10H-哌喃并[3,4-c]苯并哌喃-5,10-二酮。LCMS：m/z發現值221.04[M+H]+,RT=1.39min(方法A)；1H NMR(400,CDCl3)δ 4.49-4.48(m,2H),3.84(t,2H),3.09-3.06(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.15-2.08(m,2H).
步驟ii：將熱壓器充填1.1g(4.31mmol)步驟i所獲得 之1,2,4,7,8,9-六氫-5H,10H-哌喃并[3,4-c]苯并哌喃-5,10-二酮及15mL 7M甲醇氨，並將反應混合物於140℃攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，殘餘物以戊烷(10mL)研製，過濾固體並在真空下乾燥，提供0.81g(3.69mmol，85%)1,2,4,7,8,9-六氫-5H-哌喃并[3,4-c]喹啉-5,10(6H)-二酮。LCMS：m/z發現值220.07[M+H]+,RT=1.17min，(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.28(br s,1H),4.34-4.32(m,2H),3.73-3.69(m,2H),2.97-2.93(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.44-2.39(m,2H),1.98-1.92(m,2H).
10-(甲基胺基)-1,2,4,6,7,8,9,10-八氫-5H-哌喃并[3,4-c]喹啉-5-酮(Vad)
Figure 109144217-A0202-12-0251-999
以上述類似方式，由1,2,4,7,8,9-六氫-5H-哌喃并[3,4-c]喹啉-5,10(6H)-二酮(IVr)及甲胺合成10-(甲基胺基)-1,2,4,6,7,8,9,10-八氫-5H-哌喃并[3,4-c]喹啉-5-酮。LCMS：m/z發現值235.14[M+H]+,RT=0.32min(方法A).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲(化合物60及61)
Figure 109144217-A0202-12-0251-1000
以上述類似方式，由10-(甲基胺基)-1,2,4,6,7,8,9,10-八氫-5H-哌喃并[3,4-c]喹啉-5-酮(Vad)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方 法等度，流動相MeOH：CO2-50：50。管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物60)：LCMS：m/z發現值406.2/408.2[M+H]+,RT=3.24min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.47(br s,1H),8.40(br s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.29(t,1H),5.23-5.21(m,1H),4.40(d,1H),4.27(d,1H),3.90-3.85(m,1H),3.59-3.53(m,1H),2.65-2.56(m,4H),2.49-2.31(m,3H),1.78-7.65(m,4H)；掌性分析SFC：RT=2.74min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3.5μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物61)：LCMS：m/z發現值406.3/408.3[M+H]+,RT=3.24min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.47(br s,1H),8.40(br s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.29(t,1H),5.23-5.21(m,1H),4.40(d,1H),4.27(d,1H),3.90-3.85(m,1H),3.59-3.53(m,1H),2.65-2.56(m,4H),2,49-2.31(m,3H),1.78-7.65(m,4H)；掌性分析SFC：RT=5.19min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3.5μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲(化合物62及63)
Figure 109144217-A0202-12-0252-1001
以上述類似方式，由10-(甲基胺基)-1,2,4,6,7,8,9,10-八氫-5H-哌喃并[3,4-c]喹啉-5-酮(Vad)及1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方 法等度，流動相MeOH：CO2-50：50。管柱：Chiralpak IC(30 x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物62)：LCMS：m/z發現值390.3[M+H]+,RT=2.89min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.47(br s,1H),8.41(br s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.33-7.27(m,2H),5.23-5.21(m,1H),4.40(d,1H),4.27(d,1H),3.89-3.85(m,1H),3.57-3.54(m,1H),2.66-2.56(m,4H),2.50-2.32(m,3H),1.82-1.65(m,4H)；掌性分析SFC：RT=2.21min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3.5μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物63)：LCMS：m/z發現值390.3[M+H]+,RT=2.89min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.47(br s,1H),8.41(br s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.33-7.27(m,2H),5.23-5.21(m,1H),4.40(d,1H),4.27(d,1H),3.89-3.85(m,1H),3.57-3.54(m,1H),2.66-2.56(m,4H),2.50-2.32(m,3H),1.82-1.65(m,4H)；掌性分析SFC：RT=3.96min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3.5μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3,4,8,9-四氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-5,10(6H,7H)-二酮(IVs)
Figure 109144217-A0202-12-0253-1002
以上述用於IVq的類似方式，由3-側氧基四氫-2H-哌喃-4-羧基甲酯/3-側氧基四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(IIIi)之約1：1混合物及環己烷-1,3-二酮(IIa)合成3,4,8,9-四氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-5,10(6H,7H)-二酮。LCMS：m/z發現值220.13[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.98(br s,1H),4.78(s,2H),3.74(t,2H),2.80-2.76(m,2H),2.45-2.38(m,4H),1.97-1.91(m,2H).
10-(甲基胺基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹 啉-5(6H)-酮(Vae)
Figure 109144217-A0202-12-0254-1003
以上述類似方式，由3,4,8,9-四氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-5,10(6H,7H)-二酮(IVs)及甲胺合成10-(甲基胺基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-5(6H)-酮。LCMS：m/z發現值235.14[M+H]+,RT=0.29min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.23(br s,1H),4.81(d,1H),4.51(d,1H),3.76(t,2H),2.43-2.31(m,8H),2.03-1.97(m,1H),1.86-1.62(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.40-1.29(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲(化合物79及80)
在含100mg(0.51mmol)10-(甲基胺基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-5(6H)-酮(Vae)之10mL二氯甲烷攪拌溶液中，在0℃添加43mg(0.25mmol)1-氟-2-氯-4-異氰酸基苯，並於室溫攪拌1小時。反應混合物以水(50mL)稀釋並以含10%甲醇之二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。合併的有機層以鹽水(30mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物於室溫以二乙醚(20mL)研製，過濾固體並在真空下乾燥，提供120mg(0.29mmol，69%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-60：40。管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)， 5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物79)：LCMS：m/z發現值406.3/408.3[M+H]+,RT=3.23min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(br s,1H),8.42(br s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.30(t,1H),5.17-5.16(m,1H),4.36(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.89(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.67-2.50(m,5H),2.49-2.37(m,2H),1.84-1.61(m,4H)；掌性分析SFC：RT=3.69min；管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,40%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物80)：LCMS：m/z發現值406.3/408.3[M+H]+,RT=3.23min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(br s,1H),8.42(br s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.30(t,1H),5.17-5.16(m,1H),4.36(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.89(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.67-2.50(m,5H),2.49-2.37(m,2H),1.84-1.61(m,4H)；掌性分析SFC：RT=5.47min；管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,40%甲醇，流速：3.0g/min。
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲(化合物81及82)
Figure 109144217-A0202-12-0255-1004
以上述類似方式，由10-(甲基胺基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-5(6H)-酮(Vae)及1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-50：50。管柱：Chiralpak IG(30 x 250 mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物81)：LCMS：m/z發現值390.3[M+H]+,RT=2.89min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.44(br s,1H),8.43(br s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.34-7.26(m,2H),5.17-5.16(m,1H),4.36(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.89(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.66-2.51(m,5H),2.49-2.37(m,2H),1.82-1.61(m,4H)；掌性分析SFC：RT=2.93min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,40%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物82)：LCMS：m/z發現值390.3[M+H]+,RT=2.88min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.44(br s,1H),8.43(br s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.34-7.26(m,2H),5.17-5.16(m,1H),4.36(d,1H),4.10(d,1H),3.95-3.89(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.66-2.51(m,5H),2.49-2.37(m,2H),1.82-1.61(m,4H)；掌性分析SFC：RT=6.21min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,40%甲醇，流速：3.0g/min。
4,7-二氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-5,10(6H,9H)-二酮(IVt)
Figure 109144217-A0202-12-0256-1096
以上述類似方式，由3-側氧基四氫-2H-哌喃-4-羧酸甲酯/3-側氧基四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(IIIi)約1：1混合物及四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)合成4,7-二氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-5,10(6H,9H)-二酮。LCMS：m/z發現值222.12[M+H]+,RT=1.12min，(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.02(br s,1H),4.78-4.68(m,4H),4.16-4.12(m,2H),3.80-3.76(m,2H),2.43-2.39(m,2H).
10-(甲基胺基)-4,7,9,10-四氫-1H,3H-二哌喃并[3,4- b：3',4'-d]吡啶-5(6H)-酮(Vaf)
Figure 109144217-A0202-12-0257-1006
以上述類似方式，由4,7-二氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-5,10(6H,9H)-二酮(IVt)及甲胺合成10-(甲基胺基)-4,7,9,10-四氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-5(6H)-酮。LCMS：m/z發現值237.13[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲(化合物83及84)
Figure 109144217-A0202-12-0257-1007
以上述類似方式，由10-(甲基胺基)-4,7,9,10-四氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-5(6H)-酮(Vaf)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物83)：LCMS：m/z發現值408.3/410.3[M+H]+,RT=2.96min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(br s,1H),8.52(br s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.30(t,1H),5.03-5.02(m,1H),4.50(d,1H),4.45(d,1H),4.33(d,1H),4.15(d,1H),3.94-3.85(m,2H),3.81-3.76(m,1H),3.71-3.65(m,2H),2.79(s,3H),2.41-2.37(br m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.94min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,35%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物84)：LCMS：m/z發現值 408.3/410.2[M+H]+,RT=2.96min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(br s,1H),8.52(br s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.30(t,1H),5.03-5.02(m,1H),4.50(d,1H),4.45(d,1H),4.33(d,1H),4.15(d,1H),3.94-3.85(m,2H),3.81-3.76(m,1H),3.71-3.65(m,2H),2.79(s,3H),2.41-2.37(br m,2H)；掌性分析SFC：RT=5.93min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,35%甲醇，流速：3.0g/min。
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,3,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲(化合物85及86)
Figure 109144217-A0202-12-0258-1008
以上述類似方式，由10-(甲基胺基)-4,7,9,10-四氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-5(6H)-酮(Vaf)及1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,3,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-35：65。管柱：(R,R)WHELK-01(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物85)：LCMS：m/z發現值392.3[M+H]+,RT=2.60min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(br s,1H),8.53(br s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.35-7.29(m,2H),5.03-5.01(m,1H),4.50(d,1H),4.44(d,1H),4.33(d,1H),4.15(d,1H),3.94-3.85(m,2H),3.81-3.77(m,1H),3.71-3.66(m,1H),2.79(s,3H),2.39-2.37(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.04min；管柱：(R,R)WHELK-01(4.6 x 150mm)3.5μm，35%甲醇，流速：3.0g/min。
鏡像異構物II(化合物86)：LCMS：m/z發現值392.3 [M+H]+,RT=2.60min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(br s,1H),8.53(br s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.35-7.29(m,2H),5.03-5.01(m,1H),4.50(d,1H),4.44(d,1H),4.33(d,1H),4.15(d,1H),3.94-3.85(m,2H),3.81-3.77(m,1H),3.71-3.66(m,1H),2.79(s,3H),2.39-2.37(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.75min；管柱：(R,R)WHELK-01(4.6 x 150mm)3.5μm，35%甲醇，流速：3.0g/min。
5,7,9,10-四氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1,6(2H,4H)-二酮(IVu)
Figure 109144217-A0202-12-0259-1009
步驟i：在含0.5g(2.42mmol)4-溴-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸(IIIh)之5mL乾DMSO攪拌溶液中，添加0.83g(7.28mmol)2H-哌喃-3,5(4H,6H)-二酮(IIc)、1.34g(9.70mmol)碳酸鉀、46mg(0.29mmol)碘化亞銅(I)及56mg(0.48mmol)L-脯胺酸，將反應混合物以氬氣掃氣5分鐘，並在預熱油浴中於90℃攪拌2.5小時。註：上述詳細反應以每0.5g規模一式兩份進行。合併反應混合物並以2M HCl(30mL)水溶液酸化，所產生的溶液以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，合併的有機萃取物以鹽水(50mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥及在減壓下濃縮。化合物藉由矽膠管柱層析分離(以40-45%乙酸乙酯及石油醚之線性梯度洗提)，提供0.65g 4,7,9,10-四氫-6H-二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]哌喃-1,6(2H)-二酮，將其攜至下一步驟。LCMS：m/z發現值223.13[M+H]+,RT=1.31min，(方法A).
步驟ii：將熱壓器充填0.65g步驟i所獲得之4,7,9,10-四氫-6H-二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]哌喃-1,6(2H)-二酮及20mL 7M甲醇氨，然後將反應混合物於140℃攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，所獲得之殘餘物以1：1(v/v)乙醇：正戊烷(15mL) 研製，過濾固體然後在真空下乾燥，提供0.4g(1.80mmol，二步驟內37%)5,7,9,10-四氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1,6(2H,4H)-二酮(IVu)。LCMS：m/z發現值222.11[M+H]+,RT=1.48min，(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.47(br s,1H),4.69(s,2H),4.36(s,2H),4.16(s,2H),3.77-3.73(m,2H),2.98-2.94(m,2H).
1-(甲基胺基)-1,2,5,7,9,10-六氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-6(4H)-酮(Vag)
Figure 109144217-A0202-12-0260-1010
以上述類似方式，由5,7,9,10-四氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1,6(2H,4H)-二酮(IVu)及甲胺合成1-(甲基胺基)-1,2,5,7,9,10-六氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-6(4H)-酮。LCMS：m/z發現值237.13[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲(化合物91及92)
Figure 109144217-A0202-12-0260-1011
以上述類似方式，由1-(甲基胺基)-1,2,5,7,9,10-六氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-6(4H)-酮(Vag)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-60：40。管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物91)：LCMS：m/z發現值 408.2/410.2[M+H]+,RT=2.95min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(br s,1H),8.51(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.29(t,1H),5.08-5.06(m,1H),4.50(d,1H),4.37-4.28(m,3H),3.96(d,1H),3.88-3.83(m,2H),3.67-3.62(m,1H),2.78(s,3H),2.49-2.39(m,1H),2.33-2.28(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.79min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物92)：LCMS：m/z發現值408.2/410.3[M+H]+,RT=2.95min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(br s,1H),8.51(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.29(t,1H),5.08-5.06(m,1H),4.50(d,1H),4.37-4.28(m,3H),3.96(d,1H),3.88-3.83(m,2H),3.67-3.62(m,1H),2.78(s,3H),2.49-2.39(m,1H),2.33-2.28(m,1H)；掌性分析SFC：RT=4.90min，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲(化合物93及94)
Figure 109144217-A0202-12-0261-1012
以上述類似方式，由1-(甲基胺基)-1,2,5,7,9,10-六氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-6(4H)-酮(Vag)及1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成消旋3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralpak AD-H(30x250mm)，5μ，流速：90g/min。
鏡像異構物I(化合物93)：LCMS：m/z發現值392.3 [M+H]+,RT=2.58min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(br s,1H),8.52(br s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.34-7.28(m,2H),5.08-5.06(m,1H),4.50(d,1H),4.41-4.27(m,3H),3.96(d,1H),3.87-3.78(m,2H),3.67-3.62(m,1H),2.78(s,3H),2.49-2.37(m,1H),2.34-2.22(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.61min，管柱：Chiralpak AD-3(4.6 x 150mm)3μm，30%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物94)：LCMS：m/z發現值392.3[M+H]+,RT=2.58min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(br s,1H),8.52(br s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.34-7.28(m,2H),5.08-5.06(m,1H),4.50(d,1H),4.41-4.27(m,3H),3.96(d,1H),3.87-3.78(m,2H),3.67-3.62(m,1H),2.78(s,3H),2.49-2.37(m,1H),2.34-2.22(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.85min，管柱：Chiralpak AD-3(4.6 x 150mm)3μm，30%甲醇，流速：3g/min。
9-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVv)
Figure 109144217-A0202-12-0262-1013
以上述用於IVh的類似方式，由4-氟-2-碘-苯甲酸(IIIj)及四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)合成9-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮。LCMS m/z發現值234；RT=0.69min，(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.20(s,1H),8.72(dd,1H),8.28(dd,1H),7.42(td,1H),4.79(s,2H),4.27(s,2H).
9-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vah)
Figure 109144217-A0202-12-0262-1014
以上述類似方式，由9-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVv)及甲胺合成9-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.78(s,1H),8.41(dd,1H),7.36(dd,1H),7.17(td,1H),4.70(d,1H),4.62-4.53(m,1H),4.42(dd,1H),3.62(dd,1H),3.50(d,1H),2.61(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物73)
Figure 109144217-A0202-12-0263-1015
以上述類似方式，由9-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vah)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值420.2[M+H]+；RT=3.24min(方法C，Shimadzu)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),8.59(s,1H),8.28(dd,1H),7.84(dd,1H),7.51(ddd,1H),7.39-7.29(m,2H),7.23(dd,1H),5.41(s,1H),4.59(d,1H),4.43(dd,1H),4.10-4.02(m,1H),3.94(dd,1H),2.82(s,3H).
1-(乙基胺基)-9-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vai)
Figure 109144217-A0202-12-0263-1016
以上述類似方式，由9-氟-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-1,6-二酮(IVv)及乙胺合成1-(乙基胺基)-9-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.91(s,1H), 8.39(dd,1H),7.38(dd,1H),7.21-7.07(m,1H),4.71(d,1H),4.57(d1H),4.42-4.34(m,1H),3.63(m,2H),2.97(dq,1H),2.78(dq,1H),1.20(t,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物74)
Figure 109144217-A0202-12-0264-1017
以上述類似方式，由1-(乙基胺基)-9-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vai)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。LCMS m/z發現值434.2[M+H]+；RT=3.33min(方法C，Shimadzu)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),8.50(s,1H),8.32-8.23(m,1H),7.84(ddd,1H),7.53(dddd,1H),7.34(ddt,2H),7.21(dd,1H),5.42(s,1H),4.60(d,1H),4.49-4.40(m,1H),4.04(d,1H),3.92(dd,1H),3.44(dt,1H),3.33-3.22(m,1H),0.85(t,3H).
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物75)
Figure 109144217-A0202-12-0264-1018
以上述類似方式，由9-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vah)及1-氟-4-異氰酸基-2-甲基-苯合成3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值400.2[M+H]+；RT=3.15min(方法C，Shimadzu)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51 (s,1H),8.36(s,1H),8.28(dd,1H),7.44(dd,1H),7.39-7.29(m,2H),7.26(dd,1H),7.04(t,1H),5.42(d,1H),4.59(d,1H),4.42(dd,1H),4.08-4.00(m,1H),3.93(dd,1H),2.80(s,3H),2.21(d,3H).
1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物76)
Figure 109144217-A0202-12-0265-1019
以上述類似方式，由1-(乙基胺基)-9-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vai)及1-氟-4-異氰酸基-2-甲基-苯合成1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。LCMS m/z發現值414.2[M+H]+；RT=3.21min(方法C，Shimadzu)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(s,1H),8.32-8.23(m,2H),7.47-7.39(m,1H),7.40-7.28(m,2H),7.24(dd,1H),7.05(t,1H),5.42(s,1H),4.59(d,1H),4.48-4.39(m,1H),4.02(d,1H),3.92(dd,1H),3.42(dd,1H),3.33-3.13(m,1H),2.22(d,3H),0.85(t,3H).
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物77)
Figure 109144217-A0202-12-0265-1020
以上述類似方式，由9-氟-1-(甲基胺基)-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vah)及N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯合 成3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值411.2[M+H]+；RT=3.07min(方法C，Shimadzu)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),8.77(s,1H),8.28(dd,1H),8.05(dd,1H),7.94-7.84(m,1H),7.47(t,1H),7.34(td,1H),7.22(dd,1H),5.40(s,1H),4.59(d,J=16.2Hz,1H),4.43(dd,1H),4.07(d,1H),3.94(dd,1H),2.83(s,3H).
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲(化合物78)
Figure 109144217-A0202-12-0266-1021
以上述類似方式，由1-(乙基胺基)-9-氟-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-6-酮(Vai)及N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯合成3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲。LCMS m/z發現值425.2[M+H]+；RT=3.17min(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),8.66(s,1H),8.28(dd,1H),8.05(dd,1H),7.96-7.87(m,1H),7.48(t,1H),7.34(td,1H),7.19(dd,1H),5.42(d,1H),4.60(d,1H),4.44(dd,1H),4.05(d,1H),3.93(dd,1H),3.44(dq,1H),3.29(dt,1H),0.86(t,3H).
1,6-二側氧基-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈(IVw)
Figure 109144217-A0202-12-0266-1022
以上述類似方式，由5-氰基-2-碘-苯甲酸(IIIk)及四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)合成1,6-二側氧基-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈。LCMS m/z發現值241.2[M+H]+,RT=2.17min(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.45(s,1H),9.11(d,1H),8.53(d,1H),8.16(dd,1H),4.80(s,2H),4.29(s,2H).
1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈(Vaj)
Figure 109144217-A0202-12-0267-1023
以上述類似方式，由1,6-二側氧基-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈(IVw)及甲胺合成1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈。LCMS m/z發現值256.2[M+H]+,RT=0.44min(方法B)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63-8.58(m,1H),7.93(dd,1H),7.84(d,1H),4.59(d,1H),4.48(dd,1H),4.42-4.33(m,1H),3.70-3.55(m,2H),2.55(s,3H).
1-(乙基胺基)-6-側氧基-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈(Vak)
Figure 109144217-A0202-12-0267-1024
以上述類似方式，由1,6-二側氧基-4,5-二氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈(IVw)及乙胺合成1-(乙基胺基)-6-側氧基-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈。LCMS m/z發現值270.2[M+H]+,RT=0.45min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),8.49(dt,1H),8.08(ddd,1H),8.00-7.92(m,1H),4.46(d,1H),4.39(d,1H),4.22(d,1H),3.72(s,1H),3.57(dd,1H),2.79 (dq,1H),2.74-2.61(m,1H),1.04(td,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物89)
Figure 109144217-A0202-12-0268-1025
以上述類似方式，由1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈(Vaj)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值427.25[M+H]+；RT=3.25min(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),8.61-8.52(m,2H),8.14(ddd,1H),7.88(ddd,1H),7.67-7.59(m,1H),7.52(dddd,1H),7.33(td,1H),5.46(d,1H),4.62(d,1H),4.46(dd,1H),4.07(d,1H),3.94(dd,1H),2.80(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲(化合物90)
Figure 109144217-A0202-12-0268-1026
以上述類似方式，由1-(乙基胺基)-6-側氧基-1,2,4,5-四氫哌喃并[3,4-c]異喹啉-8-甲腈(Vak)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲。LCMS m/z發現值441.25[M+H]+；RT=3.33min(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),8.55(dd,1H),8.48(s,1H),8.14(dd,1H),7.88(dd,1H),7.64-7.57(m,1H),7.54(ddd,1H),7.33(t,1H),5.47(s,1H),4.63(d,1H),4.47(dd,1H),4.04(d,1H),3.92(dd,1H),3.47-3.35(m, 1H),3.33-3.18(m,1H),0.84(t,3H).
2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1,6(4H,5H)-二酮(IVx)
Figure 109144217-A0202-12-0269-1027
以上述類似方式，由3-溴噻吩-2-羧酸(IIIm)及四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)合成2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1,6(4H,5H)-二酮。LCMS m/z發現值222.1[M+H]+；RT=0.59min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.31(s,1H),8.21(d,1H),8.11(d,1H),4.81(s,2H),4.28(s,2H).
1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并-[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮(Val)
Figure 109144217-A0202-12-0269-1028
以上述類似方式，由2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1,6(4H,5H)-二酮(IVx)及甲胺合成1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮。LCMS m/z發現值237.1[M+H]+；RT=0.36min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H),7.38(d,1H),4.78(d,1H),4.61(d,1H),4.35(d,1H),3.70-3.57(m,2H),2.58(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲(化合物95)
Figure 109144217-A0202-12-0270-1029
以上述類似方式，由1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮(Val)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲。LCMS m/z發現值408.2/410.2[M+H]+；RT=3.46min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.63(s,1H),8.58(s,1H),8.08(dd,1H),7.87(dd,1H),7.52(dddd,1H),7.32(t,1H),7.17(dd,1H),5.47(s,1H),4.61(d,1H),4.43(dd,1H),4.02(dd,1H),3.94(dd,1H),2.80(s,3H).
5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-4,9(6H,8H)-二酮(IVy)
Figure 109144217-A0202-12-0270-1030
以上述類似方式，由2-溴噻吩-3-羧酸(IIIn)及四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)合成5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-4,9(6H,8H)-二酮。LCMS m/z發現值222.1[M+H]+；RT=0.58min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),7.71(d,1H),7.51(d,1H),4.83(s,2H),4.35(s,2H).
9-(甲基胺基)-8,9-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-4(6H)-酮(Vam)
Figure 109144217-A0202-12-0270-1031
以上述類似方式，由5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡 啶-4,9(6H,8H)-二酮(IVy)及甲胺合成9-(甲基胺基)-8,9-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-4(6H)-酮。LCMS m/z發現值237.1[M+H]+；RT=0.36min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(d,1H),7.30(d,1H),4.74(d,1H),4.63-4.57(m,1H),4.25(dd,1H),3.82-3.74(m,1H),3.60(s,1H),2.59(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲(化合物96)
Figure 109144217-A0202-12-0271-1032
以上述類似方式，由9-(甲基胺基)-8,9-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-4(6H)-酮(Vam)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲。LCMS m/z發現值408.2/410.2[M+H]+；RT=3.37min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),8.64(s,1H),7.86(ddd,1H),7.58-7.55(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.47(dd,1H),7.33(td,1H),5.36(s,1H),4.60(d,1H),4.44(d,1H),4.04-3.90(m,2H),2.77(s,3H).
6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-4,9(5H,8H)-二酮(IVz)
Figure 109144217-A0202-12-0271-1033
以上述類似方式，由4-溴噻吩-3-羧酸(IIIo)及四氫哌喃-3,5-二酮(IIc)合成6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-4,9(5H,8H)-二酮。LCMS m/z發現值222.1[M+H]+；RT=0.58min(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),7.71(d,1H),7.51(d, 1H),4.83(s,2H),4.35(s,2H).
9-(甲基胺基)-8,9-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-4(5H)-酮(Van)
Figure 109144217-A0202-12-0272-1034
以上述類似方式，由6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-4,9(5H,8H)-二酮(IVz)及甲胺合成9-(甲基胺基)-8,9-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-4(5H)-酮。LCMS m/z發現值237.1[M+H]+；RT=0.40min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.72(s,1H),8.37(dd,1H),7.45-7.38(m,1H),4.58(d,1H),4.47(dd,1H),4.29(dd,1H),3.64(dd,1H),3.52(p,1H),2.58(s,3H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲(化合物105)
Figure 109144217-A0202-12-0272-1035
以上述類似方式，由9-(甲基胺基)-8,9-二氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-4(5H)-酮(Van)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲。LCMS m/z發現值408.2/410.2[M+H]+；RT=3.64min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.78(s,1H),8.56(s,1H),8.46(dd,1H),7.88(dd,1H),7.52(ddd,1H),7.40-7.27(m,2H),5.36(s,1H),4.47(d,1H),4.32(dd,1H),4.02-3.87(m,2H),2.83(s,3H).
5-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2- 酮(Vao)
Figure 109144217-A0202-12-0273-1036
在氮氣壓下將四異丙氧基鈦(0.25g，0.87mmol)添加至含4-(三氟甲基)-1,6,7,8-四氫喹啉-2,5-二酮(IVaa，50mg，0.22mmol)及2-甲基丙-1-胺(65uL，0.65mmol)之THF(2mL)混合物，並將混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以3mL無水甲醇稀釋，並在冰浴上冷卻。以一份方式添加硼氫化鈉(16mg，0.43mmol)，並將反應混合物攪拌5分鐘，並移除冰浴。在額外的1小時後，藉由添加鹽水(1mL)終止反應，以20mL EtOAc稀釋並攪拌15分鐘。混合物通過CELITE®過濾，並將濾餅以額外的15mL EtOAc洗滌。合併的濾液在硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發溶劑。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟：5-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2-酮(40.0mg，64.1%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 6.66(s,1H),3.77(s,1H),2.82-2.57(m,2H),2.51(dd,1H),2.35(dd,1H),2.15(dd,2H),1.66(hept,2H),1.46(t,1H),0.92(q,6H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲(化合物1)
Figure 109144217-A0202-12-0273-1037
以上述類似方式，由5-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2-酮(Vao)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲。LCMS m/z發現值460.1/462.1[M+H]+；RT=4.70 min(方法A)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.50(dd,1H),7.28-7.19(m,1H),7.12(t,1H),6.71(s,1H),3.30(p,2H),3.08(d,1H),2.82(dt,1H),2.75-2.64(m,1H),2.12(s,1H),2.06-1.98(m,3H),1.81(t,2H),0.88(dd,6H).
5-(甲基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2-酮(Vap)
Figure 109144217-A0202-12-0274-1038
以上述類似方式，由4-(三氟甲基)-1,6,7,8-四氫喹啉-2,5-二酮(IVaa)及甲胺合成5-(甲基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.83(s,1H),6.73(s,1H),3.69(d,1H),2.94-2.76(m,1H),2.67(ddd,1H),2.40(d,3H),2.22-2.03(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.48-1.34(m,1H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲(化合物2)
Figure 109144217-A0202-12-0274-1039
以上述類似方式，由5-(甲基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2-酮(Vap)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲。LCMS m/z發現值418.1/420.2[M+H]+；RT=3.87min(方法A)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.60(dd,1H),7.32(ddd,1H),7.14(t,1H),6.74(d,1H),5.49(s,1H),2.83-2.65(m,2H),2.78(s,3H),2.03(dt,1H),1.89(m,3H).
5-(3-羥基丙基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹 啉-2-酮(Vaq)
Figure 109144217-A0202-12-0275-1040
以上述類似方式，由4-(三氟甲基)-1,6,7,8-四氫喹啉-2,5-二酮(IVaa)及3-胺基丙-1-醇合成5-(3-羥基丙基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2-酮。LCMS m/z發現值291.2[M+H]+；RT=0.49min(方法B).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲(化合物3)
Figure 109144217-A0202-12-0275-1041
以上述類似方式，由5-(3-羥基丙基胺基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-2-酮(Vaq)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲。LCMS m/z發現值462.1/464.1[M+H]+；RT=3.80min(方法A)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.61(dd,1H),7.31(ddd,1H),7.13(t,1H),6.73(s,1H),5.48(s,1H),3.52(hept,2H),3.27(d,2H),2.97-2.55(m,3H),2.06(td,1H),2.02-1.79(m,4H),1.78-1.54(m,2H).
5-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫環戊[b]吡啶-2-酮(Var)
Figure 109144217-A0202-12-0276-1042
以上述類似方式，由4-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-環戊[b]吡啶-2,5-二酮(IVab)及2-甲基丙-1-胺合成5-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫環戊[b]吡啶-2-酮。LCMS m/z發現值275.2[M+H]+；RT=0.61min(方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.68(d,1H),4.30(d,1H),3.14(dt,1H),2.85-2.73(m,1H),2.39(dd,2H),2.33(dd,1H),2.31-2.16(m,1H),2.17-2.01(m,1H),1.67(dq,1H),0.89(d,6H).
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲(化合物4)
Figure 109144217-A0202-12-0276-1043
以上述類似方式，由5-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫環戊[b]吡啶-2-酮(Var)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲。LCMS m/z發現值446.1/448.1[M+H]+；RT=4.64min(方法A)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.45(dd,1H),7.19(d,1H),7.10(t,1H),6.60(s,1H),3.35(s,1H),3.26-3.01(m,3H),2.82(ddd,1H),2.66(dtd,1H),2.33(s,1H),2.09-1.81(m,1H),0.97(dd,6H).
3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲(化合物5)
Figure 109144217-A0202-12-0277-1044
以上述類似方式，由5-(異丁基胺基)-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫環戊[b]吡啶-2-酮(Var)及1,2-二氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲。LCMS m/z發現值430.2[M+H]+；RT=4.37min(方法A)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.29(t,1H),7.11(dt,1H),7.02(s,1H),6.60(s,1H),3.35(s,1H),3.26-2.94(m,2H),2.82(ddd,1H),2.66(dtd,1H),2.33(s,1H),2.13-1.82(m,1H),0.96(dd,6H).
8-氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVac)
Figure 109144217-A0202-12-0277-1045
步驟i：將含3.0g(10.56mmol，1.0eq)4-氟-2-溴苯甲酸(IIIp)、2.7g(12.68，1.2eq.)3,5-二側氧哌啶-1-羧酸第三丁基酯(IIg)、5.8g(42.2mmol，4.0eq.)碳酸鉀、0.25g(2.11mmol，0.2eq.)L-脯胺酸及0.2g(1.05mmol，0.1eq.)碘化亞銅(I)之15mL乾DMSO的混合物在氮氣壓下於110℃攪拌16小時(註：反應以3 x 3g規模平行進行)。在冷卻至室溫時，合併一式三份的反應混合物並以冷水(100mL)稀釋。然後以飽和檸檬酸溶液(100mL)酸化混合物，過濾所產生之懸浮液，並將濾液以乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。合併的有機層以鹽水(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供含12.2g 8-氟-1,6-二側氧基-1,2,4,6-四氫-3H-苯并哌喃并[3,4- c]吡啶-3-羧酸第三丁酯及2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-羥基-3-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸混合物，將其不羥純化直接用於下一步驟。
步驟ii：在含6g上述製備之8-氟-1,6-二側氧基-1,2,4,6-四氫-3H-苯并哌喃并[3,4-c]吡啶-3-羧酸第三丁酯與2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-羥基-3-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-氟苯甲酸粗製混合物之30mL 1,2-二氯乙烷混合物的密封管中，添加3.4g(4.54mmol，2.5eq.)乙酸銨並將混合物在120℃加熱16小時。(註：反應以2 x 6g規模平行進行)。在冷卻至室溫時，合併一式二份的反應混合物並倒入冰冷水(200mL)中，並以乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(50mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所產生之粗產物以丙酮(50mL)研製，提供3.8g(1.14mmol，二步驟內28%)8-氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVac)。LCMS：m/z發現值349.5[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.45(br s,1H),9.03-8.97(m,1H),8.12(dd,1H),7.9(dd,1H),4.71(br s,2H),4.18(br s,2H),1.42(s,9H).
8-氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vas)
Figure 109144217-A0202-12-0278-1046
在含2.0g(6.02mmol，1.0eq.)8-氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVac)之10mL THF攪拌溶液的密封管中，於室溫在氮氣壓下添加含3.6mL(7.2mmol，1.2eq.)2M甲胺溶液之THF，之後添加10mL(5vol)異丙氧基鈦，並將反應混合物在70℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，然後以甲醇(2mL)稀釋。在此混合物中，於0℃逐份 添加0.69mg(18.64mmol，3.0eq)NaBH4，然後將反應於室溫持續2小時。然後將混合物以飽和鹽水(15mL)及含10% MeOH之二氯甲烷(200mL)稀釋。攪拌30分鐘後，過濾非均質混合物並以含10% MeOH之二氯甲烷(50mL)洗滌。濾液在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。所產生之粗產物以正戊烷(50mL)研製，過濾收集沉澱固體並在真空下乾燥，提供1.3g 8-氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vas)。LCMS：m/z發現值348.3[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物153及154)
Figure 109144217-A0202-12-0279-1047
步驟i.在含280mg(0.81mmol，1.0eq)8-氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vas)之5mL二氯甲烷攪拌溶液中，在0℃添加0.8mL(0.645mmol，1.0eq)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將所產生之混合物於室溫攪拌1小時。然後以水稀釋(20mL)混合物並以乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(30mL)洗滌，在上無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。所產生之粗產物以二乙醚(10mL)研製，提供呈無色液體之200mg(0.386mmol，47%)1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯。LCMS：m/z發現值517.3[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )at 90℃：δ 11.57(br s,1H),8.57(s,1H),8.11-8.06(m,1H)7.83(dd,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37-7.26(m,2H),5.46(s,1H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.09-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.75-2.66(m,1H),1.4(s,9H).
步驟ii.在含200mg(0.386mmol，1.0eq)步驟i所獲得之1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯之5mL二氯甲烷攪拌溶液中，於0℃添加171mg(0.77mmol，2.0eq)三氟甲磺酸三甲基矽烷酯，並將所產生之混合物於室溫攪拌1小時。然後在減壓下移除揮發物，所產生之殘餘物以飽和NaHCO3溶液(20mL)稀釋，並過濾收集沉澱固體及在真空下乾燥；粗製物以二氯甲烷(2ml)及正戊烷(10mL)研製，提供呈白色固體之130mg(0.317mmol，75%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物153)：LCMS：m/z發現值419.2/421.2[M+H]+,RT=3.04min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)at 90℃：δ 11.58(br s,1H),8.58(br s,1H),8.11-8.06(m,1H)7.83(dd,1H),7.51-7.47(m,1H),7.37-7.30(m,2H),5.33(s,1H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.09-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.42min，管柱：Chiralcel OD-H(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物154)：LCMS：m/z發現值419.2/421.2[M+H]+,RT=3.04min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)at 90℃：δ 11.57(br s,1H),8.57(br s,1H),8.11-8.06(m,1H)7.83(dd,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37-7.26(m,2H),5.46(s,1H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.09-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.2min，管柱：Chiralcel OD-H(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物161及162)
Figure 109144217-A0202-12-0281-1048
步驟i.在含8-氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vas，250mg，0.97mmol，1.0eq)之5mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.52mL(4.1mmol，2.91eq)DIPEA及338mg(0.97mmol，1.0eq)(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)，並將所產生之反應混合物於70℃攪拌3小時。然後以冷水(15mL)稀釋混合物並攪拌30分鐘。過濾沉澱固體，提供呈米白色固體200mg(0.37mmol，54%產率)之1-(3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯。LCMS：m/z發現值508.3[M-H]-.
步驟ii.在含1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(200mg，0.392mmol，1.0eq)之4mL二氯甲烷攪拌溶液中，在0℃添加三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(0.145mL，0.78mmol，2eq)並將所產生之反應混合物於室溫攪拌1小時。然後在減壓下移除揮發物，所產生之殘餘物以飽和NaHCO3溶液(15mL)稀釋，過濾收集沉澱固體並在真空下乾燥，提供120mg(0.293mmol，72%產率)之3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相(含0.2% 7M甲醇氨之乙腈：MeOH(1：1)v/v)：CO2-45：55。管柱：Chiralpak-IE(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物161)：LCMS：m/z發現值410.2[M+H]+,RT=2.61min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.65(br s,1H),8.96(br s,1H),8.11-8.04(m,1H)7.91-7.84(m, 1H),7.86(t,1H),7.65-7.60(t,2H),7.4(d,1H),5.42(s,1H),4.9(d,1H),4.3(d,1H),3.70(s,1H),3.07(d,2H),2.61(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.89min，管柱：Chiralpak IE-3(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.2% 7M甲醇氨之ACN：MeOH(1：1))，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物162)：LCMS：m/z發現值410.2[M+H]+,RT=2.61min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.65(br s,1H),8.96(br s,1H),8.11-8.04(m,1H)7.91-7.84(m,1H),7.86(t,1H),7.65-7.60(t,2H),7.4(d,1H),5.42(s,1H),4.9(d,1H),4.3(d,1H),3.70(s,1H),3.07(d,2H),2.61(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.92min，管柱：Chiralcel OD-H(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.2% 7M甲醇氨之ACN：MeOH(1：1))，流速：3g/min。
3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVad)
Figure 109144217-A0202-12-0282-1049
步驟i：在含2.0g(6.024mmol，1.0eq)8-氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVac)之20mL二氯甲烷攪拌溶液中，在0℃添加1.6mL(9.03mmol，1.5eq)三氟甲磺酸三甲基矽烷酯，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌1小時。在減壓下移除揮發物並將殘餘物以飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)研製。過濾收集固體並在真空下乾燥，提供呈棕色固體1.3g(5.85mmol，93%)8-氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6-(2H,5H)-二酮。LCMS：m/z發現值233.4[M-H]-.
步驟ii：在含1.75g(7.54mmol，1.0eq.)8-氟-3,4-二 氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮之17.5mL甲醇攪拌溶液中，添加1.96g(11.31,1.5eq.)2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛、0.87mL乙酸及0.95g(15.08mmol，2.0eq.)氰基硼氫化鈉，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌16小時。然後濃縮反應混合物，並將殘餘物以水稀釋(50mL)及攪拌30分鐘。過濾收集沉澱固體並在真空下乾燥，提供1.3g(3.3mmol，45%)3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVad)。LCMS：m/z發現值391.17[M+H]-.
3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vat)
Figure 109144217-A0202-12-0283-1050
藉由與上述用於Vas相似的程序，由甲胺及3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVad)製備3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮。LCMS：m/z發現值406.5[M-H]-.
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物171及172)
Figure 109144217-A0202-12-0283-1051
步驟i.在含3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vat，350mg，0.86mmol，1.0eq)之7mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.46mL(2.58mmol，3.0eq)DIPEA、155mg(0.60mmol，0.7eq)(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)，並將所產生之反應混合物於70℃攪拌3小時。然後以冷水(25mL)稀釋反應混合物，並攪拌30分鐘。過濾沉澱固體並乾燥，提供呈淡棕色固體450mg(0.81mmol，55%產率)之1-(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值568.50[M+H]-.
步驟ii.在含1-(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲(450mg，0.811mmol，1.0eq)之9mL THF攪拌溶液中，在0℃添加TBAF(1.62mL，1.62mmol，2.0eq)並於室溫將反應持續2小時。反應(以TLC監控)完成後，以MeOH(1mL)終止反應反應，然後將有機揮發物在減壓下蒸發。殘餘物以水(20mL)稀釋並攪拌30分鐘。過濾收集沉澱固體並乾燥，提供3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(180mg，85%)。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralcel-OX-H(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物171)：LCMS：m/z發現值454.3[M+H]+,RT=2.87min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(br s,1H),8.6(br s,1H),8.09(s,1H),7.86-7.80(d,2H)7.64(t,1H),7.58-7.48(d,2H),5.5(s,1H),4.53(t,1H),3.88(d,1H),3.53-3.58(m,2H),3.17(d,1H),3.02(d,1H),2.83(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.59-2.51(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.51min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之 甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物172)：LCMS：m/z發現值454.3[M+H]+,RT=2.87min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(br s,1H),8.6(br s,1H),8.09(s,1H),7.86-7.80(d,2H)7.64(t,1H),7.58-7.48(d,2H),5.5(s,1H),4.53(t,1H),3.88(d,1H),3.53-3.58(m,2H),3.17(d,1H),3.02(d,1H),2.83(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.59-2.51(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.49min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
8-氟-3-甲基-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVae)
Figure 109144217-A0202-12-0285-1052
在含1.0g(4.31mmol，1.0eq.)8,9-二氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(如上述IVad，步驟i獲得)之10mL甲醇攪拌溶液中，添加5mL 37%甲醛水溶液及0.54g(8.62mmol，2.0eq)氰基硼氫化鈉，並將所產生之混合物於室溫攪拌16小時。然後以水(150mL)稀釋混合物並以乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。合併的有機萃取物在無水硫酸鈉上乾燥，並在減壓下濃縮，提供粗製0.75g(3.17mmol，78%)8-氟-3-甲基-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVae)。LCMS：m/z發現值247.19[M+H]+.
8-氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vau)
Figure 109144217-A0202-12-0285-1053
以上述用於Vas的類似方式，由8-氟-3-甲基-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVae)及甲胺合成消旋8-氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮。LCMS：m/z發現值262.29[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物155及156)
Figure 109144217-A0202-12-0286-1054
以如上所述化合物153及154(步驟i)的類似方式，由8-氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vau)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)，5μ，流速：60g/min。
鏡像異構物I(化合物155)：LCMS：m/z發現值433.2/435.2[M+H]+,RT=3.02min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(br s,1H),8.51(br s,1H),7.88-7.85(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.31(t,1H),5.52(br s,1H),3.66(d,1H),3.01(d,1H),2.91(d,1H),2.77(s,3H),2.61-2.57(m,1H),2.33(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.10min，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物156)：LCMS：m/z發現值433.2/435.2[M+H]+,RT=3.02min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(br s,1H),8.51(br s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.50-7.47(m,2H),7.31(t,1H),5.52(br s,1H),3.66(d,1H),3.01(d,1H),2.91(d,1H),2.77(s,3H),2.61-2.57 (m,1H),2.33(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.55min，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物163及164)
Figure 109144217-A0202-12-0287-1055
以如上所述化合物161及162(步驟i)的類似方式，由8-氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vau)合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-35：65。管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)，5μ，流速：60g/min。
鏡像異構物I(化合物163)：LCMS：m/z發現值424.2[M+H]+,RT=2.58min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(br s,1H),8.69(brs,1H),8.09(brs,1H),7.88-7.82(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.51-7.43(m,2H),5.52(brs,1H),3.66(d,1H),3.01(d,1H),2.92(d,1H),2.78(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.32(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.45min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5 DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物164)：LCMS：m/z發現值424.2[M+H]+,RT=2.58min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(br s,1H),8.69(brs,1H),8.09(brs,1H),7.88-7.82(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.51-7.43(m,2H),5.52(brs,1H),3.66(d,1H),3.01(d,1H),2.92(d,1H),2.78(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.32(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.23min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5 DEA之甲醇)，流速：3g/min。
3-乙醯基-8-氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVaf)
Figure 109144217-A0202-12-0288-1056
在含0.5g(2.16mmol，3.0eq.)氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(如上述IVad，步驟i所獲得)之5mL二氯甲烷攪拌溶液中，添加0.6mL(4.31mmol，2.0eq.)三乙胺及0.20mL(2.16mmol，1.0eq.)乙酸酐，並將混合物於室溫攪拌4小時。濃縮反應混合物並以水(20mL)洗滌，提供呈淡黃色固體之0.4g 3-乙醯基-8-氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVaf)。LCMS：m/z發現值275.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.13-9.09(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.73-7.68(1H),4.80-479(d,2H),4.34-4.28(d 2H),2.13-2.10(d,3H).
3-乙醯基-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vav)
Figure 109144217-A0202-12-0288-1057
以上述用於Vas的類似方式，由3-乙醯基-8-氟-3,4-二氫苯并[c][1,7]萘啶-1,6(2H,5H)-二酮(IVaf)及甲胺合成消旋3-乙醯基-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮。LCMS：m/z發現值288.4[M-H]+.
1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物157及158)
Figure 109144217-A0202-12-0289-1058
以如上所述的類似方式，由3-乙醯基-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vav)合成消旋1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak OJ(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物157)：LCMS：m/z發現值461.2[M+H]+,RT=3.85min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.7(br s,1H),8.609-8.50(d,1H),7.90-7.87(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.57-7.48(m 2H),7.35-7.31(t,1H),5.61-5.5(d,1H),5.11-4.71(m,1H),4.59-4.3(m,1H)4.10-3.9(m,1H),3.61-3.5(m,1H),2.61(s 3H),2.11(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.56min，管柱：Chiralpak OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物158)：LCMS：m/z m/z發現值461.2[M+H]+,RT=3.85min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.7(br s,1H),8.60-8.50(d,1H),7.91-7.87(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.57-7.49(m 2H),7.35-7.31(t,1H),5.61-5.5(d,1H),5.11-4.71(m,1H),4.59-4.3(m,1H)4.10-3.9(m,1H),3.61-3.5(m,1H),2.61(s 3H),2.11(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.60min，管柱：Chiralpak OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min.
1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物165及166)
Figure 109144217-A0202-12-0290-1059
以如上所述的類似方式，自3-乙醯基-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vav)合成消旋1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物165)：LCMS：m/z發現值452.2[M+H]+,RT=3.36min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.92-7.85(m,2H),7.636-7.559(m,2H),7.41-7.37(t,1H),8.79-8.70(m,1H),8.14-8.06(m,2H)7.92-7.89(m,1H),7.50-7.34(m,2H),7.37-7.30(m,2H),5.58(s,1H),5.04-3.62(m,4H)2.61(s 3H)2.09(s 3H)：掌性分析SFC：RT=3.96min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物166)：LCMS：m/z m/z發現值452.2[M+H]+,RT=3.36min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.92-7.85(m,2H),7.636-7.559(m,2H),7.41-7.37(t,1H),8.79-8.70(m,1H),8.14-8.06(m,2H)7.92-7.89(m,1H),7.50-7.34(m,2H),7.37-7.30(m,2H),5.58(s,1H),5.04-3.62(m,4H)2.61(s 3H)2.09(s 3H)；掌性分析SFC：RT=5.40min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
8,9-二氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶- 3(2H)-羧酸第三丁酯(IVag)
Figure 109144217-A0202-12-0291-1060
以上述用於IVac的類似方式，由3,5-二側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(IIg)及4,5-二氟-2-碘-苯甲酸(IIIc)合成8,9-二氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(br s,1H),9.03-8.97(m,1H),8.12(dd,1H),4.71(br s,2H),4.18(br s,2H),1.42(s,9H).
8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)
Figure 109144217-A0202-12-0291-1061
以上述用於Vas的類似方式，由8,9-二氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVag)及甲胺合成消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯。LCMS：m/z發現值366.3[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物149及150)
Figure 109144217-A0202-12-0291-1062
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側 氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相(含0.2% 7M甲醇氨之乙腈：MeOH(1：1)v/v)：CO2-45：55。管柱：Chiralpak-IE(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物149)：LCMS：m/z發現值437.2/439.2[M+H]+,RT=3.19min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)at 90℃：δ 11.58(br s,1H),8.58(br s,1H),8.11-8.06(m,1H)7.83(dd,1H),7.51-7.47(m,1H),7.37-7.30(m,2H),5.33(s,1H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.09-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.92min，管柱：Chiralpak IE-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物150)：LCMS：m/z發現值437.2/439.2[M+H]+,RT=3.19min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)at 90℃：δ 11.57(br s,1H),8.57(br s,1H),8.11-8.06(m,1H)7.83(dd,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37-7.26(m,2H),5.46(s,1H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.09-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=5.18min，管柱：Chiralpak IE-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲(化合物191及192)
Figure 109144217-A0202-12-0292-1063
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)及1,2-二氟-4-異氰酸基苯合成消旋1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6- 六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相(含0.2% 7M甲醇氨之乙腈：MeOH(1：1)v/v)：CO2-50：50。管柱：Chiralcel-IE(30 x 250mm)，5μ，流速：120g/min。
鏡像異構物I(化合物191)：LCMS：m/z發現值421.2[M+H]+,RT=4.47min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.5(brs,1H),8.59(brs,1H),8.11-8.06(t,1H),7.73-7.68(m,1H),7.37-7.32(m,3H),5.33(s,1H),3.73(d,1H),3.58(d,1H),3.06(s,2H),),2.80-2.66(m,4H)；掌性分析SFC：RT=1.22min，管柱：Chiralcel IE-3(4.6 x 150mm)3μm，50%(含0.2% 7M甲醇氨之ACN：MeOH(1：1))，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物192)：LCMS：m/z發現值421.2[M+H]+,RT=4.47min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.5(brs,1H),8.59(brs,1H),8.11-8.06(t,1H),7.73-7.68(m,1H),7.37-7.32(m,3H),5.33(s,1H),3.73(d,1H),3.58(d,1H),3.06(s,2H),),2.80-2.66(m,4H)；掌性分析SFC：RT=2.37min，管柱：Chiralcel IE-3(4.6 x 150mm)3μm，50%(含0.2% 7M甲醇氨之ACN：MeOH(1：1))，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物175及176)
Figure 109144217-A0202-12-0293-1064
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)製備 消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相(含0.2% 7M甲醇氨之乙腈：MeOH(1：1)v/v)：CO2-45：55。管柱：Chiralpak-IE(30 x 250mm)，5μ，流速：120g/min。
鏡像異構物I(化合物175)：LCMS：m/z發現值428.2[M+H]+,RT=3.19min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.55(br s,1H),8.76(br s,1H),8.11-8.04(m,2H)7.91-7.84(m,1H),7.46(t,1H),7.35-7.30(m,2H),5.32(s,1H),3.76(d,1H),3.60(d,1H),3.12-3.07(m,2H),2.81(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.84min，管柱：Chiralpak IE-3(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.2% 7M甲醇氨之乙腈：MeOH(1：1)v/v)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物176)：LCMS：m/z發現值428.2[M+H]+,RT=3.19min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.55(br s,1H),8.76(br s,1H),8.11-8.04(m,2H)7.91-7.84(m,1H),7.46(t,1H),7.35-7.30(m,2H),5.32(s,1H),3.76(d,1H),3.60(d,1H),3.12-3.07(m,2H),2.81(s,3H),2.75-2.66(m,1H)；掌性分析SFC：RT=6.65min，管柱：Chiralpak IE-3(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.2% 7M甲醇氨之乙腈：MeOH(1：1)v/v)，流速：3g/min。
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物216及217)
Figure 109144217-A0202-12-0294-1065
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸酯(Vaw)及3-(二氟甲基)-4-氟苯基胺甲酸第三丁酯(VIe)製備消旋1-(3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(4H)-羧酸第三丁酯。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralpak-OX-3(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。以如上所述類似方式，將各鏡像異構物轉化成1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲單一鏡像異構物。
鏡像異構物I(化合物216)：LCMS：m/z發現值453.3[M+H]+,RT=7.20min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(s,1H),8.63(br s,1H),8.09(t,1H),7.87(d,1H),7.73-7.71(m,1H),7.38-7.06(m,3H),5.34(br s,1H)3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.09-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.73(br s,1H)；掌性分析SFC：RT=5.00min，管柱：Chiralpak OX-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5%DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物217)：LCMS：m/z發現值453.3[M+H]+,RT=7.20min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(s,1 H),8.63(br s,1H),8.09(t,1H),7.87(d,1H),7.73-7.71(m,1H),7.38-7.06(m,3H),5.34(br s,1H)3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.09-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.73(br s,1H)；掌性分析SFC：RT=5.58min，管柱：Chiralpak OX-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5%DEA之甲醇)，流速：3g/min。
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物222及223)
Figure 109144217-A0202-12-0296-1066
在含150mg(0.136mmol，1eq)消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)之2mL THF攪拌溶液中，在0℃添加0.17ml DIPEA(0.96mmol，2.3eq)及74mg(0.82mmol，0.6eq)三光氣，並將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。添加異吲哚啉(50mg，0.136mmol，1eq)並將反應於相同溫度持續4小時。將反應混合物倒入水(20mL)中，並以乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。合併的有機層以水(10mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，並在減壓下濃縮。產物藉由管柱層析純化(矽膠，等度含60%乙酸乙酯之石油醚)，提供呈米白色固體之90mg(0.17mmol，42%產率)之消旋8,9-二氟-1-(N-甲基異吲哚啉-2-羧醯胺)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralcel OD-3(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。以如上所述的類似方式，將各鏡像異構物藉由以三氟甲磺酸三甲基矽烷酯處理個別轉化成最終產物。
鏡像異構物I(化合物223)：LCMS：m/z發現值411.2[M+H]+,RT=2.96min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.55(bs,1H),8.08(t,1H),7.63-7.58(m,1H),7.33-7.26(m,4H),5.11(s,1H),4.79(d,2H),4.68(d,2H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.20(d,1H),3.10-3.06(m,1H),2.79-2.67(m,4H)；掌性分析SFC：RT=4.62min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物222)：LCMS：m/z發現值411.2[M+H]+,RT=2.96min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO- d6)：δ 11.55(bs,1 H),8.08(t,1H),7.63-7.58(m,1H),7.33-7.26(m,4H),5.11(s,1H),4.79(d,2H),4.68(d,2H),3.75(d,1H),3.60(d,1 H),3.20(d,1H),3.10-3.06(m,1H),2.79-2.63(m,4H)；掌性分析SFC：RT=5.71min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物224及225)
Figure 109144217-A0202-12-0297-1067
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)及5-氟異吲哚啉製備N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺。中間體8,9-二氟-1-(5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-羧醯胺)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯之鏡像異構物藉由製備性SFC分離：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralcel OD-3(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物225)：LCMS：m/z發現值429.2[M+H]+,RT=3.10min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.55(bs,1H),8.08(t,1H),7.62-7.57(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.19-7.08(m,2H),5.10(s,1H),4.80-4.61(m,4H),3.74(d,1H),3.59(d,1H),3.20(d,1H),3.09(d,1H),2.77(m,3H)；掌性分析SFC：RT=3.88min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物224)：LCMS：m/z發現值429.2[M+H]+,RT=3.10min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO- d6)：δ 11.55(bs,1 H),8.08(t,1H),7.62-7.57(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.19-7.08(m,2H),5.10(s,1H),4.80-4.61(m,4H),3.74(d,1 H),3.59(d,1 H),3.20(d,1H),3.09(d,1H),2.77(m,3H)；掌性分析SFC：RT=4.85min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物226及227)
Figure 109144217-A0202-12-0298-1068
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)及5-氯-異吲哚啉製備5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺。中間體第三丁基-1-(5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-羧醯胺)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸酯之鏡像異構物藉由製備性SFC分離：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralcel OJ-3(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物226)：LCMS：m/z發現值445.2/447.2[M+H]+,RT=3.43min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.55(bs,1H),8.08(t,1H),7.62-7.57(m,1H),7.42(m,1H),7.34(t,2H),5.10(s,1H),4.80-4.64(m,4H),3.74(d,1H),3.59(d,1 H),3.18-3.06(m,2H),2.77(m,3H)；掌性分析SFC：RT=3.88min，管柱：Chiralcel OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物227)：LCMS：m/z發現值445.2/447.2[M+H]+,RT=3.43min,min，(方法A)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.55(bs,1 H),8.08(t,1H),7.62-7.57(m,1H),7.42(m,1H),7.34(t,2H),5.10(s,1H),4.80-4.64(m,4H),3.74(d,1H),3.59(d,1H),3.18-3.06(m,2H),2.77(m,3H)；掌性分析SFC：RT=4.85min，管柱：Chiralcel OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物228及229)
Figure 109144217-A0202-12-0299-1069
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)及5-溴-異吲哚啉製備5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺。中間體第三丁基-1-(5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-羧醯胺)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸酯之鏡像異構物藉由製備性SFC分離：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralcel OJ-3(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物228)：LCMS：m/z發現值491.1[M+H]+,RT=3.55min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.55(bs,1H),8.08(t,1H),7.62-7.56(m,2H),7.46(d,1H),7.29(d,1H),5.10(s,1H),4.80-4.62(m,4H),3.74(d,1H),3.59(d,1H),3.21-3.08(m,2H),2.77(m,3H),2.61(s,1H)；掌性分析SFC：RT=3.46min，管柱：Chiralcel OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物229)：LCMS：m/z發現值491.1[M+H]+,RT=3.55min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO- d6)：δ 11.55(bs,1 H),8.08(t,1H),7.62-7.56(m,2H),7.46(d,1H),7.29(d,1H),5.10(s,1H),4.80-4.62(m,4H),3.74(d,1H),3.59(d,1 H),3.21-3.08(m,2H),2.77(m,3H),2.61(s,1H)；掌性分析SFC：RT=5.42min，管柱：Chiralcel OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺(化合物231及232)
Figure 109144217-A0202-12-0300-1070
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(Vaw)及5-(三氟甲基)異吲哚啉鹽酸鹽製備N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺。中間體8,9-二氟-1-(N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羧醯胺)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯之鏡像異構物藉由製備性SFC分離：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralcel OJ-3(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物231)：LCMS：m/z發現值479.1[M+H]+,RT=3.64min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(bs,1H),8.09(t,1H),7.73(s,1H),7.65-7.54(m,3H),5.11(s,1H),4.86(d,2H),4.76(d,2H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.23-3.16(m,1H),3.1-3.06(m,1H),2.79-2.63(m,4H)；掌性分析SFC：RT=1.30分鐘，管柱：Chiralcel OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物232)：LCMS：m/z發現值479.1[M+H]+,RT=3.64min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO- d6)：δ 11.56(bs,1H),8.09(t,1H),7.73(s,1H),7.65-7.54(m,3H),5.11(s,1H),4.86(d,2H),4.76(d,2H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),3.23-3.16(m,1H),3.1-3.06(m,1H),2.79-2.63(m,4H)；掌性分析SFC：RT=1.69min，管柱：Chiralcel OJ-3(4.6 x 150mm)3μm，20%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vax)
Figure 109144217-A0202-12-0301-1071
以如上所述用於Vat的類似方式，由8,9-二氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVag)、2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛及甲胺製備消旋3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮。LCMS：m/z發現值422.5[M-H]-.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物179及180)
Figure 109144217-A0202-12-0301-1072
步驟i.在含粗製3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vax，271mg，0.64mmol，1.0eq)之5mL二氯甲烷攪拌溶液中， 在0℃添加2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯(35μL,0.288mmol，0.45eq基於Vax純度)，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌1小時。然後以水稀釋(15mL)混合物並以含10% MeOH之二氯甲烷(2x30mL)萃取。合併的有機層以鹽水(30mL)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，並在減壓下濃縮。粗產物藉由快速層析純化(矽膠，含4% MeOH之二氯甲烷，等度)，提供呈棕色樹脂狀物之113mg(0.19mmol，69%)1-(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS m/z發現值595.5[M+H]+.
步驟ii.在含113mg(0.19mmol，1.0eq)1-(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲之3mL THF攪拌溶液中，在0℃添加TBAF(380μL，0.38mmol，2.0eq)，並將反應於室溫持續12小時。然後以MeOH(0.6mL)終止反應並將有機揮發物在減壓下蒸發。殘餘物以水(15mL)稀釋並以乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合併的有機層以鹽水(30mL)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，並在減壓下濃縮。產物藉由快速層析純化(矽膠，使用含4.8% MeOH之二氯甲烷，等度)，提供3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(31mg，0.064mmol，33%)。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物179)：LCMS：m/z發現值481.1/483.2[M+H]+,RT=4.03min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(br s,1H),8.55(br s,1H),8.11-8.06(m,1H)7.84(dd,1H),7.58-7.48(m,1H),7.41-7.30(m,2H),5.47(s,1H),4.53(t,1H),3.78(d,1H),3.51-3.58(m,2H),3.17(d,1H),3.02(d,1H),2.83(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.59-2.51(m,2H)；掌性分析 SFC：RT=1.25min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物180)：LCMS：m/z發現值481.1/483.2[M+H]+,RT=4.03min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(br s,1H),8.55(br s,1H),8.11-8.06(m,1H)7.84(dd,1H),7.58-7.48(m,1H),7.41-7.30(m,2H),5.47(s,1H),4.53(t,1H),3.78(d,1H),3.51-3.58(m,2H),3.17(d,1H),3.02(d,1H),2.83(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.59-2.51(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.83min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物169及170)
Figure 109144217-A0202-12-0303-1073
以如上所述的類似方式，由3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vat)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物169)：LCMS：m/z發現值463.2/465.2[M+H]+,RT=3.30分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(br s,1H),8.55(br s,1H),7.88-7.86(m,2H)7.64(dd,1H),7.58-7.48(m,2H),7.41-7.30(t,1H),5.5(s,1H),4.53(t,1H),3.88(d,1H),3.53-3.58(m,2H),3.17(d,1H),3.02(d,1H),2.83(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.59-2.51(m,2H)；掌性 分析SFC：RT=2.50min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物170)：LCMS：m/z發現值463.2/465.2[M+H]+,RT=3.30分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(br s,1H),8.55(br s,1H),7.88-7.86(m,2H)7.64(dd,1H),7.58-7.48(m,2H),7.41-7.30(t,1H),5.5(s,1H),4.53(t,1H),3.88(d,1H),3.53-3.58(m,2H),3.17(d,1H),3.02(d,1H),2.83(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.59-2.51(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.65min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物181及182
Figure 109144217-A0202-12-0304-1074
以如上所述的類似方式，由3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vax)合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物181)：LCMS：m/z發現值472.2[M+H]+,RT=3.63min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63(br s,1H),8.74(br s,1H),8.11-8.06(m,2H)7.86-7.83(m, 1H),7.46(t,1H),7.39-7.34(m,1H),5.47(s,1H),4.53(s,1H),3.78(d,1H),3.56(br s,2H),3.20(d,1H),3.03(dd,1H),2.84(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.56-2.49(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.50min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物182)：LCMS：m/z發現值472.2[M+H]+,RT=3.63min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63(br s,1H),8.74(br s,1H),8.11-8.06(m,2H)7.86-7.83(m,1H),7.46(t,1H),7.39-7.34(m,1H),5.47(s,1H),4.53(s,1H),3.78(d,1H),3.56(br s,2H),3.20(d,1H),3.03(dd,1H),2.84(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.56-2.49(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.34min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
8,9-二氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vay)
Figure 109144217-A0202-12-0305-1075
以上述用於Vau的類似方式，由8,9-二氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVag)、甲醛及甲胺合成消旋8,9-二氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物167及168)
Figure 109144217-A0202-12-0306-1076
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vay)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物167)：LCMS：m/z發現值451.2/453.2[M+H]+,RT=3.27min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.66(br s,1H),8.54(br s,1H),8.09(dd,1H)7.83(dd,1H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.30(m,2H),5.49(br s,1H),3.66(d,1H),3.00(d,1H),2.90(d,1H),2.799(s,3H),2.61(dd,1H),2.33(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.71min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物168)：LCMS：m/z發現值451.2/453.2[M+H]+,RT=3.27min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.66(br s,1H),8.54(br s,1H),8.09(dd,1H)7.83(dd,1H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.30(m,2H),5.49(br s,1H),3.66(d,1H),3.00(d,1H),2.90(d,1H),2.799(s,3H),2.61(dd,1H),2.33(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.02min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，30%(含0.5% DEA之甲醇)，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲(化合物173及174)
Figure 109144217-A0202-12-0307-1077
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-3-甲基-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vay)合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相(含0.2% 7M甲醇氨之乙腈：MeOH(1：1)v/v)：CO2-25：75。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物173)：LCMS：m/z發現值442.2[M+H]+,RT=3.18min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.66(br s,1H),8.72(br s,1H),8.12-8.04(m,2H)7.92-7.85(m,1H),7.46(t,1H),7.35(dd,1H),5.49(s,1H),3.67(d,1H),3.00(d,1H),2.95(d,1H),2.81(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.33(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.09min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，25%(0.2% DEA in甲醇)，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物174)：LCMS：m/z發現值442.2[M+H]+,RT=3.18min,min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.66(br s,1H),8.72(br s,1H),8.12-8.04(m,2H)7.92-7.85(m,1H),7.46(t,1H),7.35(dd,1H),5.49(s,1H),3.67(d,1H),3.00(d,1H),2.95(d,1H),2.81(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.33(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.41min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，25%(0.2% DEA in甲醇)，流速：3g/min。
3-乙醯基-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vaz)
Figure 109144217-A0202-12-0308-1078
以上述用於Vav的類似方式，由8,9-二氟-1,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫苯并[c][1,7]萘啶-3(2H)-羧酸第三丁酯(IVag)、乙酸酐及甲胺合成消旋3-乙醯基-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮。LCMS：m/z發現值308.29[M-H]+.
1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物159及160)
Figure 109144217-A0202-12-0308-1079
以如上所述的類似方式，由3-乙醯基-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vaz)合成消旋1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物159)：LCMS：m/z發現值479.2[M+H]+,RT=4.09min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.58(br s,1H),8.13-8.07(m,1H)7.87-7.85(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.44-7.32(m,2H),5.53(s,1H),5.10(d,1H),4.78(d,1H),4.60-4.37(m,1H),3.64(dd,1H),2.61(s,3H),2.11(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.13min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物160)：LCMS：m/z發現值479.2[M+H]+,RT=4.09min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.58(br s,1H),8.13-8.07(m,1H)7.87-7.85(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.44-7.32(m,2H),5.53(s,1H),5.10(d,1H),4.78(d,1H),4.60-4.37(m,1H),3.64(dd,1H),2.61(s,3H),2.11(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.41min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物177及178)
Figure 109144217-A0202-12-0309-1080
以如上所述的類似方式，由3-乙醯基-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(Vaz)合成消旋1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物177)：LCMS：m/z發現值470.2[M+H]+,RT=4.53min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.79-8.70(m,1H),8.14-8.06(m,2H)7.92-7.89(m,1H),7.50-7.34(m,2H),7.37-7.30(m,2H),5.58(s,1H),5.06(d,1H),4.73(d,1H),4.35(d,1H),3.59(d,1H),2.63(s,3H),2.11(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.47min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物178)：LCMS：m/z發現值470.2[M+H]+,RT=4.53min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.79-8.70(m,1H),8.14-8.06(m,2H)7.92-7.89(m,1H),7.50-7.34(m,2H),7.37-7.30(m,2H),5.58(s,1H),5.06(d,1H),4.73(d,1H),4.35(d,1H),3.59(d,1H),2.63(s,3H),2.11(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.66min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
8,9-二氟-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1,6(4H,5H)-二酮(IVah)
Figure 109144217-A0202-12-0310-1097
步驟i：將含5.0g(17.6mmol，1.0eq)4,5-二氟-2-碘苯甲酸(IIIc)、2.74g(21.12mmol，1.2eq)2H-硫哌喃-3,5(4H,6H)-二酮(IIh)、9.7g(70.4mmol，4.0eq)碳酸鉀、0.41g(3.5mmol，0.2eq)L-脯胺酸及0.33g(1.17mmol，0.1eq)碘化亞銅(I)之30mL乾DMSO混合物在氮氣壓下於110℃攪拌16小時(註：反應以4 x 5g規模平行進行)。冷卻至室溫時，將反應混合物合併並以冷水(100mL)稀釋，及以2M HCl溶液(30mL)酸化。過濾所產生懸浮液，並將濾液以乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(150mL)洗滌，在無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供15.2g 8,9-二氟噻喃并[3,4-c]異苯并哌喃-1,6(2H,4H)-二酮及4,5-二氟-2-(5-羥基-3-側氧基-3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基)苯甲酸，將其以此攜至下一步驟。
步驟ii：在含5g(1.86mmol，1.0eq)上述製備之粗製8,9-二氟噻喃并[3,4-c]異苯并哌喃-1,6(2H,4H)-二酮與4,5-二氟-2-(5-羥基-3-側氧基-3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基)苯甲酸混合物之鋼製高壓罐中，於-35℃添加100mL 7M甲醇氨，將小管密封並將混合物於 120℃加熱1小時。然後將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，殘餘物與10vol DMSO：Water(1：9)攪拌30分鐘，獲得固體，將其過濾並以水洗滌，提供1.3g(4.8mmol，26%)8,9-二氟-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1,6(4H,5H)-二酮(IVah)。LCMS：m/z發現值266.2[M-H]-.
8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vba)
Figure 109144217-A0202-12-0311-1098
以上述類似方式，由8,9-二氟-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1,6(4H,5H)-二酮(IVah)及甲胺合成消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS：m/z發現值283.3[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物187及188)
Figure 109144217-A0202-12-0311-1083
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vba)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物187)：LCMS：m/z發現值 454.1/456.1[M+H]+,RT=5.42min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.67(br s,1H),8.56(s,1H),8.11-8.06(t,1H)7.83-7.80(dd,1H),7.54-7.50(m,1H),7.37-7.26(m,2H),5.6(s,1H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),2.9(d,1H),2.87(d,1H),2.80(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.80min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物188)：LCMS：m/z發現值454.1/456.1[M+H]+,RT=5.42(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.67(br s,1H),8.56(s,1H),8.11-8.06(t,1H)7.83-7.80(dd,1H),7.54-7.50(m,1H),7.37-7.26(m,2H),5.6(s,1H),3.75(d,1H),3.60(d,1H),2.9(d,1H),2.87(d,1H),2.80(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.94min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物189及190)
Figure 109144217-A0202-12-0312-1084
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vba)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-35：65。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：70g/min。
鏡像異構物I(化合物189)：LCMS：m/z發現值445.2[M+H]+,RT=5.21min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ 11.67(br s,1H),8.72(s,1H),8.12-8.04(m,2H)7.92-7.85(m,1H),7.54-7.44(t,1H),7.35-7.22(dd,1H),5.64(s,1H),3.8-3.7(d,1H),3.6-3.5(d,1H),3.18-3.15(dd,1H),3.0-2.9(dd,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.21min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物190)：LCMS：m/z發現值445.2[M+H]+,RT=5.21min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.67(br s,1H),8.72(s,1H),8.12-8.04(m,2H)7.92-7.85(m,1H),7.54-7.44(t,1H),7.35-7.22(dd,1H),5.64(s,1H),3.8-3.7(d,1H),3.6-3.5(d,1H),3.18-3.15(dd,1H),3.0-2.9(dd,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.66min，管柱；Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
8-氟-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1,6(4H,5H)-二酮(IVai)
Figure 109144217-A0202-12-0313-1085
以上述用於IVah之類似方式，由2H-硫哌喃-3,5(4H,6H)-二酮(IIh)及5-氟-2-溴-苯甲酸(IIIp)合成8-氟-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1,6(4H,5H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(br s,1H),9.03-8.97(m,1H),8.12(dd,1H),4.71(br s,2H),4.18(br s,2H),1.42(s,9H).LCMS：m/z發現值250.17[M+H]+.註：該反應在5g規模上重複多次，並具有一致的結果。
8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vbb)
Figure 109144217-A0202-12-0314-1086
以上述類似方式，由8-氟-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1,6(4H,5H)-二酮(IVai)及甲胺合成消旋8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮。LCMS：m/z發現值263.29[M-H]-.註：該反應在0.5g規模上重複多次，並具有一致的結果。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物183及184)
Figure 109144217-A0202-12-0314-1087
以如上所述的類似方式，除了以二氯甲烷及DMF之1：1 v/v混合物作為溶劑進行反應之外，由8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vbb)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IC(30 x 250mm)，5μ，流速：100g/min。
鏡像異構物I(化合物183)：LCMS：m/z發現值436.1/438.1[M+H]+,RT=5.15min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.67(br s,1H),8.53(s,1H),7.91-7.86(m,2H)7.71-7.68(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.34-7.30(t,1H),5.68(s,1H),3.82(d,1H),3.56(d,1H),3.12(d,1H),2.96(d,1H),2.79(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.90min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物184)：LCMS：m/z發現值436.1/438.1[M+H]+,RT=5.15min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.67(br s,1H),8.53(s,1H),7.91-7.86(m,2H)7.71-7.68(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.34-7.30(t,1H),5.68(s,1H),3.82(d,1H),3.56(d,1H),3.12(d,1H),2.96(d,1H),2.79(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.56min，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物185及186)
Figure 109144217-A0202-12-0315-1088
以如上所述的類似方式，由8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vbb)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-30：70。管柱：Chiralpak-OX-H(30 x 250mm)，5μ，流速：70g/min。
鏡像異構物I(化合物185)：LCMS：m/z發現值427.2[M+H]+,RT=4.73min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(br s,1H),8.71(s,1H),8.11-8.09(m,1H)7.91-7.86(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.49-7.44(m,2H),5.68(s,1H),3.78(d,1H),3.56(d,1H),3.17(d,1H),3.13(d,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.10min，管柱：Chiralpak OX-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物186)：LCMS：m/z發現值427.2 [M+H]+,RT=4.73min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(br s,1H),8.71(s,1H),8.11-8.09(m,1H)7.91-7.86(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.49-7.44(m,2H),5.68(s,1H),3.78(d,1H),3.56(d,1H),3.17(d,1H),3.13(d,1H),2.81(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.60min，管柱：Chiralpak OX-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbc)
Figure 109144217-A0202-12-0316-1089
在含500mg(1.89mmol，1.0eq)8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vbb)之5mL乙腈：水(1：1，v/v)攪拌溶液中，於室溫添加523mg(1.7mmol，0.9eq)Oxone並將所產生之反應混合物攪拌4小時。然後濃縮混合物並以甲醇(10mL)稀釋。過濾懸浮液後，將濾液在減壓下濃縮，提供粗製8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbc,800mg)，將其不經進一步純化用於下一步驟。LCMS：m/z發現值281.18[M-H]-.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物193、194、195及196)
Figure 109144217-A0202-12-0316-1090
在含400mg(1.43mmol，1eq.)8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbc)之3mL DMF攪拌溶液中，於室溫添加0.76mL(4.28mmol，3eq.)DIPEA、378mg(1.43mmol，1eq.)(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)，並將所產生之反應混合物攪拌16小時。然後以冷水(15mL)稀釋反應混合物，並攪拌30分鐘。過濾所產生之懸浮液，並將固體以5mL水洗滌。粗製固體(150mg)以乙酸乙酯(5mL)研製，提供110mg(0.24mmol，二步驟內26%產率)3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。將110mg的此產物進行掌性製備性SFC：方法等度，流動相MeOH：CO2-35：75。管柱：DCPAK-P4VP(21x250)mm，5μ，流速：65g/min，提供75mg一種消旋非鏡像異構物及65mg另一種消旋非鏡像異構物。將這二種外消旋體各別各自進行掌性製備性SFC：管柱：Chiralcel OX-H(21 x 250)mm，5μ，方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60，流速：60g/min及流動相MeOH：CO2-45：55，流速：110g/min，提供各別的20mg化合物193及22mg化合物194，及各別的13mg化合物195及12.8mg化合物196。
立體異構物I(化合物193)：LCMS：m/z發現值452.2/454.2[M+H]+,RT=5.16min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.58(brs,1H),7.91-7.88(m,2H)7.74-7.69(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.33(t,1H),6.02(t,1H),4.12(s,2H),3.57-3.52(m,1H),3.27-3.24(m,1H),2.61(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.63min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物II(化合物194，193之鏡像異構物)：LCMS：m/z發現值452.2/454.2[M+H]+,RT=5.16min，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.58(brs,1H),7.91-7.88(m,2H)7.74-7.69(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.33(t,1H),6.02 (t,1H),4.12(s,2H),3.57-3.52(m,1H),3.27-3.24(m,1H),2.61(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.18min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物III(化合物195)：LCMS：m/z發現值452.2/454.2[M+H]+,RT=5.10min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.62(brs,1H),7.89-7.86(m,2H)7.69-7.64(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.33(t,1H),6.08(t,1H),4.30(d,1H),3.84(d,1H),3.50-3.45(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.57(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.81min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物IV(化合物196，196之鏡像異構物)：LCMS：m/z發現值452.2/454.2[M+H]+,RT=5.10min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.62(brs,1H),7.89-7.86(m,2H)7.69-7.64(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.33(t,1H),6.08(t,1H),4.30(d,1H),3.84(d,1H),3.50-3.45(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.57(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.59min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物199、200、201及202)
Figure 109144217-A0202-12-0318-479
以如上所述的類似方式，自8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbc)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成呈立體異構物混合物之3-(3-氰基-4-氟苯基)- 1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後將立體異構物藉由製備性SFC分離：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60，管柱：DCPAK-P4VP(21x250)mm，5μ，流速：60g/min，各自分離化合物201及202，之後進行第二製備性SFC：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60，管柱：Chiralcel OD-H(30x250)mm，5μ，流速：100g/min，在其餘的混合物，各自分離化合物199及200。
立體異構物I(化合物199)：LCMS：m/z發現值443.2[M+H]+,RT=5.33min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.82(brs,1H),8.10-8.08(m,1H)7.91-7.87(m,2H),7.73-7.68(m,1H),7.54-7.45(m,2H),6.09(t,1H),4.32(d,1H),3.86(d,1H),3.58-3.48(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.59(s,3H)；掌性分析SFC：RT=7.68min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物II(化合物200，199之鏡像異構物)：LCMS：m/z發現值443.2[M+H]+,RT=5.33min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.83(brs,1H),8.10-8.08(m,1H)7.92-7.87(m,2H),7.74-7.67(m,1H),7.54-7.45(m,2H),6.09(t,1H),4.32(d,1H),3.86(d,1H),3.53-3.51(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.59(s,3H)；掌性分析SFC：RT=13.59min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物III(化合物201)：LCMS：m/z發現值443.1[M+H]+,RT=5.37min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.75(brs,1H),8.10-8.08(m,1H)7.89-7.87(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.51-7.44(m,2H),6.02(t,1H),4.10(s,2H),3.58-3.53(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.61(s,3H)；掌性分析SFC：RT=7.09min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物IV(化合物202，201之鏡像異構物)：LCMS：m/z發現值443.1[M+H]+,RT=5.37min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.76(brs,1H),8.10-8.08(m,1H)7.91-7.86(m,2H),7.75-7.70(m,1H),7.52-7.44(m,2H),6.03(t,1H),4.12(s,2H),3.57-3.52(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.62(s,3H)；掌性分析SFC：RT=10.05min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbf)
Figure 109144217-A0202-12-0320-480
在含850mg(282mmol，1eq)8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vba)之10mL乙腈：水(1：1)之攪拌溶液中，於室溫添加740mg(2.44mmol，0.8eq)Oxone，並將所產生之反應混合物攪拌6小時。然後濃縮混合物並以甲醇(20mL)稀釋。過濾懸浮液後，將濾液在減壓下濃縮，提供粗製(700mg)8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbf)。此物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：m/z發現值299.24[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物207、208、209及210)
Figure 109144217-A0202-12-0321-481
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbf)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成呈立體異構物混合物之3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。藉由逆相製備型HPLC分離粗製物質成非鏡像異構消旋物，方法10min梯度(含重碳酸銨之水)/乙腈，管柱：X-bridge C18(30 x 150)mm，5μ，流速18mL/min。這些消旋物各別藉由製備性SFC進一步分離成個別鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60，管柱：Chiralcel OX-H(21 x 250)mm，5μ，流速：70g/min。
立體異構物I(化合物207)：LCMS：m/z發現值470.2/472.2[M+H]+,RT=6.23min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.31(br s,1H),8.67(brs,1H),8.16-8.11(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43-7.33(m,2H),6.03(t,1H),4.31(d,1H),3.86(d,1H),3.52-3.51(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.61(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.21min，管柱：Chiralpak AS-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物II(化合物208，207之鏡像異構物)：LCMS：m/z發現值470.2/472.2[M+H]+,RT=6.23min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.31(br s,1H),8.67(brs,1H),8.16-8.11(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43-7.33(m,2H),6.03(t,1H),4.31(d,1H),3.86(d,1H),3.52-3.51(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.61(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.62min，管柱： Chiralpak AS-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物III(化合物209)：LCMS：m/z發現值470.1/472.1[M+H]+,RT=6.33min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.11(br s,1H),8.62(brs,1H),8.15-8.10(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43-7.32(m,2H),6.01(t,1H),4.18-4.10(m,2H),3.59-3.56(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.64(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.03min，管柱：Chiralpak AS-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物IV(化合物210，209之鏡像異構物)：LCMS：m/z發現值470.1/472.1[M+H]+,RT=6.33min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.11(br s,1H),8.62(brs,1H),8.15-8.10(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.43-7.32(m,2H),6.01(t,1H),4.18-4.10(m,2H),3.59-3.56(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.64(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.35min，管柱：Chiralpak AS-3(4.6 x 150mm)3μm，50%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物211、212、213及214)
Figure 109144217-A0202-12-0322-482
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3-氧化物(Vbf)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成呈立體異構物混合物之3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離立體異構物： 方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60，管柱：Chiralcel OX(30 x 250)mm，5μ，流速：70g/min，分離各化合物213及214，之後進行第二製備性SFC：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60，管柱：DCPAK-P4VP(21x250)mm，5μ，流速：60g/min，在其餘的混合物，分離各化合物211及212。
立體異構物I(化合物211)：LCMS：m/z發現值461.2[M+H]+,RT=6.00min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.69(s,1H),8.83(brs,1H),8.16-8.11(m,1H)8.04-8.02(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.49(t,1H),7.41-7.36(m,1H),6.03(t,1H),4.33(d,1H),3.87(d,1H),3.53-3.48(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.62(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.12min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物II(化合物212，211之鏡像異構物)：LCMS：m/z發現值461.2[M+H]+,RT=6.00min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.69(s,1H),8.83(brs,1H),8.16-8.11(m,1H)8.04-8.02(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.49(t,1H),7.41-7.36(m,1H),6.03(t,1H),4.33(d,1H),3.87(d,1H),3.53-3.48(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.62(s,3H)；掌性分析SFC：RT=6.84min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物III(化合物213)：LCMS：m/z發現值461.3[M+H]+,RT=6.00min(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.71(s,1H),8.78(brs,1H),8.15-8.10(m,1H)8.05-8.03(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.48(t,1H),7.38-7.33(m,1H),6.01(t,1H),4.14(s,2H),3.58-3.54(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.65(s,3H)；掌性分析SFC：RT=4.65min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
立體異構物IV(化合物214，213之鏡像異構物)：LCMS： m/z發現值461.3[M+H]+,RT=6.00min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.71(s,1H),8.78(brs,1H),8.15-8.10(m,1H)8.05-8.03(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.48(t,1H),7.38-7.33(m,1H),6.01(t,1H),4.14(s,2H),3.58-3.54(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.65(s,3H)；掌性分析SFC：RT=10.05min，管柱：Chiralcel OX-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物(Vbd)
Figure 109144217-A0202-12-0324-483
在含600mg(2.26mmol，1eq)8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vbb)之12mL乙腈：水(1：1，v/v)之攪拌溶液中，於室溫添加2.1g(6.8mmol，3eq)Oxone，並將所產生之反應混合物攪拌16小時。然後濃縮混合物，並將殘餘物以甲醇(15mL)稀釋。過濾懸浮液後，濾液在減壓下濃縮，提供800mg粗產物。將此產物以含20%甲醇之DCM(10mL)研製，獲得8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物(Vbd)，無需進一步純化即可將其用於下一步驟。LCMS：m/z發現值297.24[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物197及198)
Figure 109144217-A0202-12-0325-485
以如上所述的類似方式，由8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物(Vbd)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralcel OD(30 x 250mm)，5μ，流速：120g/min。
鏡像異構物I(化合物197)：LCMS：m/z發現值468.2/470.2[M+H]+,RT=5.41min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.64(brs,1H),7.93-7.88(m,2H)7.77-7.72(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.34(t,1H),6.09(t,1H),4.73(d,1H),4.21-4.16(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.62-3.57(m,1H),2.62(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.01min，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物198)：LCMS：m/z發現值468.2/470.2[M+H]+,RT=5.41(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(br s,1H),8.63(brs,1H),7.92-7.89(m,2H)7.73-7.69(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.34(t,1H),6.08(t,1H),4.70(d,1H),4.20-4.15(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.61(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.37min，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μm，35%甲醇，流速：3g/min。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物 215)
Figure 109144217-A0202-12-0326-486
以如上所述的類似方式，由8-氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物(Vbd)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。LCMS：m/z發現值459.2[M+H]+,RT=6.10min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(br s,1H),8.82(brs,1H),8.11-8.09(m,1H)7.94-7.86(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.53-7.45(m,2H),6.09(t,1H),4.72(d,1H),4.22-4.17(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.63(s,3H).
8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物(Vbe)
Figure 109144217-A0202-12-0326-487
以如上所述的類似方式，由8-8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮(Vba)及Oxone合成消旋8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物。LCMS：m/z發現值315.24[M+H]+.
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合物203及204)
Figure 109144217-A0202-12-0327-488
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物(Vbe)及(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIj)合成消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-40：60。管柱：Chiralpak-IA(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物203)：LCMS：m/z發現值486.1/488.1[M+H]+,RT=6.09min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.67(s,1H),8.17-8.12(m,1H)7.85-7.83(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.41-7.33(m,2H),6.09-6.02(m,1H),4.79(d,1H),4.15(dd,1H),3.85-3.81(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.64(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.64min，管柱：Chiralpak IA-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min.
鏡像異構物II(化合物204)：LCMS：m/z發現值486.1/488.1[M+H]+,RT=6.09(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.67(s,1H),8.17-8.12(m,1H)7.85-7.83(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.41-7.33(m,2H),6.09-6.02(m,1H),4.79(d,1H),4.15(dd,1H),3.85-3.81(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.64(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.56min，管柱：Chiralpak IA-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min.
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲(化合 物205及206)
Figure 109144217-A0202-12-0328-489
以如上所述的類似方式，由8,9-二氟-1-(甲基胺基)-1,5-二氫-2H-噻喃并[3，4-c]異喹啉-6(4H)-酮3,3-二氧化物(Vbe)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯(VIa)合成消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲。隨後藉由製備性SFC分離鏡像異構物：方法等度，流動相MeOH：CO2-50：50。管柱：Chiralpak-IA(30 x 250mm)，5μ，流速：110g/min。
鏡像異構物I(化合物205)：LCMS：m/z發現值477.1[M+H]+,RT=5.68min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.85(s,1H),8.17-8.12(m,1H)8.05-8.03(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.49(t,1H),7.39-7.34(m,1H),6.03(t,1H),4.78(d,1H),4.16(dd,1H),3.86-3.82(m,1H),3.65-3.60(m,1H),2.65(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.12min，管柱：Chiralpak IA-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min。
鏡像異構物II(化合物206)：LCMS：m/z發現值477.1[M+H]+,RT=5.68min,(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.78(br s,1H),8.84(s,1H),8.15-8.11(m,1H)8.05-8.03(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.49(t,1H),7.37-7.32(m,1H),6.03(t,1H),4.75(d,1H),4.16(dd,1H),3.83-3.80(m,1H),3.64-3.59(m,1H),2.65(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.90min，管柱：Chiralpak IA-3(4.6 x 150mm)3μm，40%甲醇，流速：3g/min.
實施例2：生物結果
如本文他處所述，在HepDE19測定中測試本揭示的代表性化合物抑制鬆弛環狀DNA(rcDNA)形成的能力，結果列於表3。
Figure 109144217-A0202-12-0329-490
Figure 109144217-A0202-12-0330-491
Figure 109144217-A0202-12-0331-492
Figure 109144217-A0202-12-0332-493
Figure 109144217-A0202-12-0333-494
Figure 109144217-A0202-12-0334-495
Figure 109144217-A0202-12-0335-496
Figure 109144217-A0202-12-0336-498
Figure 109144217-A0202-12-0337-500
Figure 109144217-A0202-12-0338-501
Figure 109144217-A0202-12-0339-502
Figure 109144217-A0202-12-0340-503
Figure 109144217-A0202-12-0341-504
Figure 109144217-A0202-12-0342-505
Figure 109144217-A0202-12-0343-507
Figure 109144217-A0202-12-0344-509
Figure 109144217-A0202-12-0345-511
Figure 109144217-A0202-12-0346-512
Figure 109144217-A0202-12-0347-513
Figure 109144217-A0202-12-0348-514
Figure 109144217-A0202-12-0349-515
Figure 109144217-A0202-12-0350-516
Figure 109144217-A0202-12-0351-517
Figure 109144217-A0202-12-0352-518
Figure 109144217-A0202-12-0353-519
Figure 109144217-A0202-12-0354-520
Figure 109144217-A0202-12-0355-522
Figure 109144217-A0202-12-0356-523
Figure 109144217-A0202-12-0357-524
Figure 109144217-A0202-12-0358-525
Figure 109144217-A0202-12-0359-526
Figure 109144217-A0202-12-0360-527
Figure 109144217-A0202-12-0361-528
Figure 109144217-A0202-12-0362-529
Figure 109144217-A0202-12-0363-530
Figure 109144217-A0202-12-0364-531
Figure 109144217-A0202-12-0365-532
Figure 109144217-A0202-12-0366-533
Figure 109144217-A0202-12-0367-534
Figure 109144217-A0202-12-0368-535
Figure 109144217-A0202-12-0369-536
Figure 109144217-A0202-12-0370-537
Figure 109144217-A0202-12-0371-538
Figure 109144217-A0202-12-0372-539
Figure 109144217-A0202-12-0373-541
Figure 109144217-A0202-12-0374-542
Figure 109144217-A0202-12-0375-543
列舉之實施方式
提供下列例示性實施方式，其編號不應解釋為指定重要性程度：
實施方式1提供一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物、前 藥、立體異構物、互變異構物、或其同位素標記的衍生物或任何混合物：
Figure 109144217-A0202-12-0376-544
，其中：
X、Y及X與Y之間的鍵使得：
X為NR7，Y為C(=O)，且X與Y之間的鍵為單鍵，或
X為N，Y為CR10，且X與Y之間的鍵為雙鍵，
A環
Figure 109144217-A0202-12-0376-545
選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0376-546
Figure 109144217-A0202-12-0376-547
、
Figure 109144217-A0202-12-0376-548
、
Figure 109144217-A0202-12-0376-549
(其中並無橋頭雙鍵)、
Figure 109144217-A0202-12-0376-551
、
Figure 109144217-A0202-12-0376-553
其中：在(Ai)中R8a及R8b可選擇地與其等所連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
在(Aii)中R8a及R8b，或R8c及R8d可選擇地與其等所 連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
在(Aiii)中R8c及R8d，或R8e及R8f可選擇地與其等所連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
在(Aiv)中R8e及R8f可選擇地與其等所連接之碳原子結合形成羰基(-(C=O)-)；
或A環不存在，吡啶-2-酮環之位置3以R8a取代，且吡啶-2-酮環之位置4以R8b取代；
R1為-NR2R3或可選擇經取代之異吲哚啉-2-基；
R2選自可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之苯甲基、可選擇經取代之雜芳基及-(CH2)(可選擇經取代之雜芳基)所組成之群組；
R3選自H及C1-C6烷基所組成之群組；
R4選自H、C1-C6烷基及C3-C8環烷基所組成之群組，其中該烷基或環烷基可選擇經選自下列所組成群組之至少一者取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之雜芳基、可選擇經取代之雜環基、-C(=O)OR9、-OC(=O)R9、-SR9、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2NR9R9、-N(R9)S(=O)2R9、-N(R9)C(=O)R9、-C(=O)NR9R9及-NR9R9；
R5選自H及可選擇經取代之C1-C6烷基所組成之群組；
R6為-(CH2)p-Q-(CH2)q-，
其中p及q獨立為0、1、2或3，且
Q為一鍵(不存在)、-O-、-OCH(OH)-、-CH(OH)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR11、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)O-或-OC(=O)-，
其中選擇p及q，從而：
若Q為一鍵，2
Figure 109144217-A0202-12-0377-603
(p+q)
Figure 109144217-A0202-12-0377-604
4，
若Q為-O-、、S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR11、-CH(OH)- 或-C(=O)-，則1
Figure 109144217-A0202-12-0378-605
(p+q)
Figure 109144217-A0202-12-0378-606
3，
若Q為-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OCH(OH)-或-CH(OH)O-，則0
Figure 109144217-A0202-12-0378-607
(p+q)
Figure 109144217-A0202-12-0378-608
2，且
其中各CH2可選擇地獨立以一個或二個甲基取代；
R7選自H、可選擇經取代之C1-C6烷基及可選擇經取代之C3-C8環烷基所組成之群組；
每次出現R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g及R8h，係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之C1-C6烷氧基、可選擇經取代之C3-C8環烷氧基、雜環基、雜芳基、-S(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO2(可選擇經取代之C1-C6烷氧基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-NH2、-NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)及-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基；
每次出現R9，係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之苯基及可選擇經取代之雜芳基；
R10係選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之C1-C6烷氧 基、可選擇經取代之C3-C8環烷氧基、雜環基、雜芳基、-S(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-SO2(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-O(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-NH2、-NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)NH(可選擇經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)N(可選擇經取代之C3-C8環烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基)及-C(=O)N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C3-C8環烷基；
R11係選自下列所組成之群組：H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之雜芳基及可選擇經取代之C1-C6醯基。
實施方式2提供實施方式1之化合物，其為：
Figure 109144217-A0202-12-0379-554
實施方式3提供實施方式1至2中任一者之化合物，其中R5選自下列所組成之群組：H及CH3。
實施方式4提供實施方式1至3中任一者之化合物，其中每次出現芳基或雜芳基係獨立為可選擇經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C6羥基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、- OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb,-S(=O)2Rb、N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中每次出現Rb係獨立為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中在Rb中烷基或環烷基可選擇經選自下列所組成群組中之至少一者取代：鹵素、-OH、C1-C6烷氧基及雜芳基；或兩個相鄰碳原子上的取代基合併形成-O(CH2)1-3O-。
實施方式5提供實施方式1至4中任一者之化合物，其中每次出現烷基、烯基、炔基或環烷基係獨立為可選擇經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基(-CN)、-ORa、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之雜芳基、可選擇經取代之雜環基、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa及-N(Ra)(Ra)，其中每次出現Ra係獨立為H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之芳基或可選擇經取代之雜芳基，或二個Ra基團與其等相連之N合併形成雜環。
實施方式6提供實施方式1至5中任一者之化合物，其中R2為苯基，其可選擇經選自下列所組成群組中之至少一者取代：C1-C6烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基及-CN。
實施方式7提供實施方式1至6中任一者之化合物，其中R2選自下列所組成之群組：苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基及4-二氟甲基-3-氟苯基。
實施方式8提供實施方式1至7中任一者之化合物，其 中R3選自下列所組成之群組：H及甲基。
實施方式9提供實施方式1至8中任一者之化合物，其中R6為選自下列所組成群組之二價基團：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH(OH)-、-CH(OH)OCH2-、-CH2OC(=O)-、-C(=O)OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(=O)CH2-、-CH2S(=O)2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2N[C(=O)CH3]CH2-、-CH2N[CH2CH2OH]CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-及-CH2CH2OCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立經一個或二個CH3基取代。
實施方式10提供實施方式1至9中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0381-555
實施方式11提供實施方式1至10中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0381-556
實施方式12提供實施方式1至11中任一者之化合物， 其選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0382-557
Figure 109144217-A0202-12-0383-559
實施方式13提供實施方式1至11中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0384-560
Figure 109144217-A0202-12-0385-561
實施方式14提供實施方式1至11中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0385-564
實施方式15提供實施方式1至11中任一者之化合物， 其選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0386-565
實施方式16提供實施方式1至11及14至15中任一者之化合物，其係選自下列所組成群組中之至少一者：
Figure 109144217-A0202-12-0386-566
實施方式17提供實施方式1至16中任一者之化合物， 其中環B
Figure 109144217-A0202-12-0386-567
係藉由R6與R6所連接之碳原子形成，且環B係選自下列所組成之群組：
Figure 109144217-A0202-12-0386-568
Figure 109144217-A0202-12-0387-569
Figure 109144217-A0202-12-0388-571
實施方式18提供實施方式1至17中任一者之化合物，其選自下列所組成群組中之至少一者：
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六 氫喹啉-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基) 脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶 -1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；
1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲
1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；或其鹽、溶劑合物、前藥、同位素標記的衍生物、立體異構物或互變異構物，或其等之任何混合物。
實施方式19提供實施方式1至18中任一者之化合物，其選自下列所組成群組中之至少一者：
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7- 四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c] 異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶 -1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1R)-(3R-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1R)-(3S-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1S)-(3R-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫 啡啶-1-基)脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1S)-(3S-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5- 三氟苯基)脲；
(S)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫 啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)- 1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；
(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；
(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃 并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H- 哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二 哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；
(R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；
(R)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(S)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；
(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；
(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-4R-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫- 2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-4S-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-4R-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-4S-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并 [c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯 并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻 喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基- 1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8，9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)- 3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)- 5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；
(R)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異 喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(R)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹 啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；或其鹽、溶劑合物、前藥、同位素標記的、立體異構物、立體異構物的任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
實施方式20提供一種醫藥組成物，其包含至少一種實施方式1至19中任一者之化合物及醫藥上可接受之載劑。
實施方式21提供實施方式20之醫藥組成物，其進一步包含有用於治療肝炎感染的至少一種額外藥劑。
實施方式22提供實施方式21之醫藥組成物，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一者：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
實施方式23提供實施方式22之醫藥組成物，其中該免疫刺激劑為檢查點(checkpoint)抑制劑。
實施方式24提供實施方式23之醫藥組成物，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
實施方式25提供一種在受試者中治療、改善及/或預防的B型肝炎病毒(HBV)感染方法，該方法包含投予有需要之受試者治療有效量之至少一種實施方式1至19中任一者之化合物及/或至少一種實施方式20至24中任一者之醫藥組成物。
實施方式26提供實施方式25之方法，其中該受試者進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
實施方式27提供實施方式25至26中任一者之方法，其中該至少一種化合物及/或組成物以醫藥上可接受之組成物的形式投予該受試者。
實施方式28提供實施方式25至27中任一者之方法，其 中該受試者進一步被投予有用於治療、改善及/或預防B型肝炎病毒感染之至少一種額外藥劑。
實施方式29提供實施方式28之方法，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一者：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
實施方式30提供實施方式29之方法，其中該免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
實施方式31提供實施方式30之方法，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
實施方式32提供實施方式28至31中任一者之方法，其中該受試者被共同投予至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑。
實施方式33提供實施方式28至32中任一者之方法，其中該至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑被共同調配。
實施方式34提供一種在經B型肝炎病毒感染之受試者中直接或間接抑制病毒外殼蛋白表現及/或功能的方法，該方法包含投予該有需要之受試者治療有效量之至少一種實施方式1至19中任一者之化合物及/或至少一種實施方式20至24中任一者之醫藥組成物。
實施方式35提供實施方式34之方法，其中該受試者進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
實施方式36提供實施方式34至35中任一者之方法，其中該至少一種化合物及/或組成物以醫藥上可接受之組成物的形式投予該受試者。
實施方式37提供實施方式34至36中任一者之方法，其中該受試者進一步被投予有用於治療、改善及/或預防B型肝炎病毒感染之至少一種額外藥劑。
實施方式38提供實施方式37之方法，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一者：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
實施方式39提供實施方式38之方法，其中該免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
實施方式40提供實施方式39之方法，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
實施方式41提供實施方式37至40中任一者之方法，其中該受試者被共同投予至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑。
實施方式42提供實施方式37至41中任一者之方法，其中該至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑被共同調配。
實施方式43提供實施方式25至42中任一者之方法，其中該受試者為哺乳動物。
實施方式44提供實施方式43之方法，其中該哺乳動物為人類。
本文中所引用之每一個及各個專利案、專利申請案及公開文獻的揭示內容藉由引用其全文而併入本文中。本發明雖已參照特定實施方式進行揭示，但很明顯地，對於其他本技術領域的技術人員而言，在不背離本揭示真實精神與範圍之下，可設計出其他實施方式與變形。後附之申請專利範圍意在解釋包括所有此類實施方式及等效的變形。

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物，或其鹽、立體異構物、互變異構物、或其同位素標記的衍生物或任何混合物：
    Figure 109144217-A0305-02-0428-1
    ，其中：X、Y及X與Y之間的鍵使得：X為NR7，Y為C(=O)，且X與Y之間的鍵為單鍵，或X為N，Y為CR10，且X與Y之間的鍵為雙鍵，A環
    Figure 109144217-A0305-02-0428-2
    選自下列所組成之群組：
    Figure 109144217-A0305-02-0428-3
    、
    Figure 109144217-A0305-02-0428-4
    、
    Figure 109144217-A0305-02-0428-5
    、
    Figure 109144217-A0305-02-0428-6
    (其中並無橋頭雙鍵)、
    Figure 109144217-A0305-02-0428-7
    、
    Figure 109144217-A0305-02-0428-8
    、及
    Figure 109144217-A0305-02-0428-9
    ；或A環不存在，吡啶-2-酮環之位置3以R8a取代，且吡啶-2-酮環之位置4以R8b取代；R1為-NR2R3或可選擇經取代之異吲哚啉-2-基；R2選自可選擇經取代之C3-C8環烷基及可選擇經取代之苯基；R3為H；R4選自H、C1-C6烷基及C3-C8環烷基所組成之群組，其中該烷基或環烷基可選擇經選自下列所組成群組之至少一者取代：C1-C6烷基、 C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、-S(=O)2R9、及-S(=O)2NR9R9；R5為H；R6為-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p及q獨立為0、1、2或3，且Q為一鍵(不存在)、-O-、-OCH(OH)-、-CH(OH)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR11、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)O-或-OC(=O)-，其中選擇p及q，從而：若Q為一鍵，2
    Figure 109144217-A0305-02-0429-22
    (p+q)
    Figure 109144217-A0305-02-0429-23
    4，若Q為-O-、、S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR11、-CH(OH)-或-C(=O)-，則1
    Figure 109144217-A0305-02-0429-24
    (p+q)
    Figure 109144217-A0305-02-0429-25
    3，若Q為-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OCH(OH)-或-CH(OH)O-，則0
    Figure 109144217-A0305-02-0429-26
    (p+q)
    Figure 109144217-A0305-02-0429-27
    2，且其中各CH2可選擇地獨立以一個或二個甲基取代；R7選自H、可選擇經取代之C1-C6烷基及可選擇經取代之C3-C8環烷基所組成之群組；每次出現R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g及R8h，係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之C1-C6烷氧基、及可選擇經取代之C3-C8環烷氧基；每次出現R9，係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇經取代之C1-C6烷基、及可選擇經取代之C3-C8環烷基；R10係選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、-O(可選擇經取代之C1-C6烷基)、-NH2、-NH(可選擇經取代之C1-C6烷基)、及-N(可選擇經取代之C1-C6烷基)(可選擇經取代之C1-C6烷基)；R11係選自下列所組成之群組：H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、及可選擇經取代之C1-C6醯基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其為：
    Figure 109144217-A0305-02-0430-10
  3. 如請求項1所述之化合物，其中每次出現烷基或環烷基係獨立為可選擇經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基(-CN)、-ORa、可選擇經取代之苯基、可選擇經取代之雜芳基、可選擇經取代之雜環基、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa及-N(Ra)(Ra)，其中每次出現Ra係獨立為H、可選擇經取代之C1-C6烷基、可選擇經取代之C3-C8環烷基、可選擇經取代之芳基或可選擇經取代之雜芳基，或二個Ra基團與其等相連之N合併形成雜環。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中R2為苯基，其可選擇經選自下列所組成群組中之至少一者取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、鹵素、C1-C3鹵烷基及-CN。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中R2選自下列所組成之群組：苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基及4-二氟甲基-3-氟苯基。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中R6為選自下列所組成群組之二價基團：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH(OH)-、-CH(OH)OCH2-、-CH2OC(=O)-、-C(=O)OCH2-、 -CH2SCH2-、-CH2S(=O)CH2-、-CH2S(=O)2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2N[C(=O)CH3]CH2-、-CH2N[CH2CH2OH]CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-及-CH2CH2OCH2-，其中各CH2基可選擇地獨立經一個或二個CH3基取代。
  7. 如請求項1所述之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109144217-A0305-02-0431-11
  8. 如請求項1所述之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109144217-A0305-02-0431-12
    Figure 109144217-A0305-02-0432-13
  9. 如請求項1所述之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109144217-A0305-02-0432-14
    Figure 109144217-A0305-02-0433-15
  10. 如請求項1所述之化合物，其為：
    Figure 109144217-A0305-02-0433-16
  11. 如請求項1所述之化合物，其係選自下列所組成群組中之至少一者：
    Figure 109144217-A0305-02-0433-17
  12. 如請求項1所述之化合物，其中B環
    Figure 109144217-A0305-02-0433-19
    係藉由R6與R6所連接之碳原子形成，且B環係選自下列所組成之群組：
    Figure 109144217-A0305-02-0433-18
    Figure 109144217-A0305-02-0434-20
    Figure 109144217-A0305-02-0435-21
  13. 如請求項1所述之化合物，其選自下列所組成群組中之至少一者：3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲； 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲； 1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲； 1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙 基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃 并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌 喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1- 基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四 氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；及1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；或其鹽、同位素標記的衍生物、立體異構物或互變異構物，或其等之任何混合物。
  14. 如請求項1所述之化合物，其選自下列所組成群組中之至少一者：(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-5-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-異丁基-1-(2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7- 四氫-1H-環戊[b]吡啶-5-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c] 異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-環戊[c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶 -1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(5-側氧基-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚[c]異喹啉-11-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,10-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1R)-(3R-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1R)-(3S-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1S)-(3R-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-(1S)-(3S-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫 啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5- 三氟苯基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫啡啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(7,8-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫 啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(6-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫啡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-1,4,5,6,7,8,9,10-八氫-2H-哌喃并[3,4-c]喹啉-10-基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(8-氯-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃 并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-1-乙基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-乙基-1-(9-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H- 哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-1H-哌喃并[4,3-c]喹啉-10-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(5-側氧基-4,5,6,7,9,10-六氫-1H,3H-二哌喃并[3,4-b：3',4'-d]吡啶-10-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氰基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二 哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,2,4,5,6,7,9,10-八氫二哌喃并[3,4-b：4',3'-d]吡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-1-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,6,8,9-四氫-5H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[2,3-d]吡啶-9-基)脲；(R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-苯基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(4-側氧基-4,5,8,9-四氫-6H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,4-d]吡啶-9-基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)脲；(R)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-異丁基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1- 基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)脲；(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氯-3-氰基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫啡啶-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基-1-d)-1-(甲基-d3)脲；(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-4R-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-4S-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫 -2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-4R-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-4S-羥基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-4,6-二側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并 [c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(3-乙醯基-8-氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-甲基-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并 [c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(3-乙醯基-8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻 喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8-氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基 -1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1R)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3R-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；3-(3-氰基-4-氟苯基)-(1S)-(8,9-二氟-3S-氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(8-氟-3,3-二氧負離子基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-噻喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1- 基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-5-氯-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-5-溴-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-5-氟-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氟-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1- 基)-5-氯-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-5-溴-N-甲基異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；(S)-N-(8,9-二氟-6-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[c][1,7]萘啶-1-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲醯胺；(R)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異 喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-胺基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(甲基胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-5-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-((2-羥基乙基)胺基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并 [3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-1-甲基脲；(R)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(8,9-二氟-6-(2-羥基乙氧基)-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(5-(2-胺基乙基)-8,9-二氟-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉-1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；及(S)-1-(6-(2-胺基乙氧基)-8,9-二氟-1,4-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]異喹啉 -1-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；或其鹽、同位素標記的、立體異構物、立體異構物的任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
  15. 一種醫藥組成物，其包含至少一種請求項1所述之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  16. 如請求項15所述之醫藥組成物，其進一步包含有用於治療肝炎感染的至少一種額外藥劑。
  17. 如請求項16所述之醫藥組成物，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一者：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
  18. 如請求項17所述之醫藥組成物，其中該免疫刺激劑為檢查點(checkpoint)抑制劑。
  19. 如請求項18所述之醫藥組成物，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
  20. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物及/或至少一種請求項15至19中任一項所述之醫藥組成物用於製備藥物之用途，該藥物用於在受試者中治療、改善及/或預防的B型肝炎病毒(HBV)感染。
  21. 如請求項20所述之用途，其中該受試者進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
  22. 如請求項20所述之用途，其中該至少一種化合物及/或組成物以醫藥上可接受之組成物的形式投予該受試者。
  23. 如請求項20所述之用途，其中該受試者進一步被投予有用於治療、改善及/或預防B型肝炎病毒感染之至少一種額外藥劑。
  24. 如請求項23所述之用途，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一者：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
  25. 如請求項24所述之用途，其中該免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
  26. 如請求項25所述之用途，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
  27. 如請求項23所述之用途，其中該受試者被共同投予至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑。
  28. 如請求項23所述之用途，其中該至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑被共同調配。
  29. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物及/或至少一種請求項15至19中任一項所述之醫藥組成物用於製備藥物之用途，該藥物用於在經B型肝炎病毒感染之受試者中直接或間接抑制病毒外殼蛋白表現及/或功能。
  30. 如請求項29所述之用途，其中該受試者進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
  31. 如請求項29所述之用途，其中該至少一種化合物及/或組成物以醫藥上可接受之組成物的形式投予該受試者。
  32. 如請求項29所述之用途，其中該受試者進一步被投予有用於治療、改善及/或預防B型肝炎病毒感染之至少一種額外藥劑。
  33. 如請求項32所述之用途，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一者：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚 核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
  34. 如請求項33之用途，其中該免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
  35. 如請求項34之用途，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
  36. 如請求項32所述之用途，其中該受試者被共同投予至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑。
  37. 如請求項32所述之用途，其中該至少一種化合物及/或組成物及至少一種額外藥劑被共同調配。
  38. 如請求項20所述之用途，其中該受試者為哺乳動物，且其中該哺乳動物可選擇地為人類。
  39. 如請求項29之用途，其中該受試者為哺乳動物，且其中該哺乳動物可選擇地為人類。
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