JP2023532027A

JP2023532027A - 新規な化合物およびこれを含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物

Info

Publication number: JP2023532027A
Application number: JP2022580171A
Authority: JP
Inventors: ジンユン、ヨ; ナムキム、ヒョン; ヘイ、イン
Original assignee: Holosmedic
Current assignee: Holosmedic
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2021-06-26
Publication date: 2023-07-26
Also published as: AU2021296681A1; WO2021261970A1; US20240101562A1; CA3188173A1; KR20220000854A; BR112022026558A2; EP4174068A1; CN115916206A; KR102682775B1; KR20220000853A

Abstract

新規な化合物および新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物に関し、本出願の組成物と抗がん剤を共に投与すると、優れた抗がん効果を示すことができる。【選択図】図１

Description

本出願は、２０２０年６月２６日に韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０－２０２０－００７８２４２号の出願日の利益を主張し、その内容全部は本明細書に含まれる。
本出願は、新規な化合物およびこれを含むがんの予防または治療用薬学組成物に関する。

がんは、全世界的に最も普遍的な死亡原因中の１つで、死亡原因の約１２％を占めている。代表的な抗がん療法である化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）は、単独でまたは放射能療法のような他の治療法と組み合わせて現在がんを治療するための最も効率的な治療法として使用されている。しかしながら、化学療法においてがん治療薬物の効能は、がん細胞を殺すことができる能力に従うが、薬物の使用時に、がん細胞だけでなく、一般的な細胞にも作用することができるという問題がある。

一方、がん幹細胞（ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ）が無制限再生能力を有するがん細胞であって、腫瘍が幹細胞に由来するという仮設は、９０年代末に急性骨髄性白血病においてがん幹細胞になりうる細胞を免疫抑制マウスに移植して、ヒトの白血病がマウスで再現されることが発表されて、確かになり、その後、乳がんにおいてがん幹細胞を証明することによって、固形がん腫でも幹細胞の存在を確信することになった。

がん幹細胞は、自己再生能力があり、他の細胞へ分化できる能力も有する細胞であり、がん再発と転移の原因として作用する。特定の患者群は、がん幹細胞が活性化して、強い抗がん剤抵抗性を示すことになって、従来の抗がん療法では、治療しにくい難治性がん患者に分類される。悪性腫瘍が見える多様な異質性は、幹細胞の多様な分化性と一致し、多くの標的治療にもかかわらず、絶えず発現するがん細胞の薬物抵抗性は、幹細胞の基本特性と一致する。

がん幹細胞は、新しい標的治療分野になり得、正常幹細胞には、損傷を与えることなく、がん幹細胞のみを標的とする治療を効率的に行うためには、がん幹細胞の維持と調節に重要な分子生物学的な特性や、その調節経路に関する知識と理解が必要である。

がん幹細胞の仮設に基づいて様々な治療方法が考案されたが、その中で、多く知られた方法は、がん幹細胞の自己再生経路を利用する方法である。このような治療において重要な点は、正常幹細胞の自己再生を維持しつつ、がん幹細胞の自己再生のみを標的としなければならないことである。例として、Ｎｏｔｃｈシグナルは、ガンマセクレターゼ（ｇａｍｍａｓｅｃｒｅｔａｓｅ）という酵素により進行されるが、これに対する抑制剤（ｇａｍｍａｓｅｃｒｅｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）をＮｏｔｃｈ１が過発現した乳がんに使用すると、腫瘍抑制効果を達成することができる。Ｈｅｄｇｅｈｏｇシグナル体系を標的とする場合にも、抗がん効果を示すという最近報告があり、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ抑制剤であるシクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）を、腫瘍を異種移植（ｔｕｍｏｒｘｅｎｏｇｒａｆｔ）した動物に投与したとき、劇的に腫瘍が萎縮したということである。
その他にも、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＭＡＰＫ、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３シグナル機序（ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ）と関連すると知られている。

このようにがん幹細胞の直接的なターゲット遺伝子を抑制する実験でがん幹細胞を抑制したり、がん幹細胞の上位シグナル伝達タンパク質を抑制してがん幹細胞を抑制する研究が多数進行されている。しかしながら、現在までがん幹細胞を直接的にターゲッティングする抗がん剤や天然物由来抽出物の研究は、殆どない実情であり、多くの腫瘍患者において腫瘍遺伝子の変異やタンパク質の変異によってターゲッティング実験に多くの困難が存在する。

したがって、腫瘍遺伝子やタンパク質の変異によって従来の抗がん薬物抵抗性を克服し、抗がん効果を有する新しい薬の開発が必要である。

本出願の一態様は、新規な化合物を提供することにある。
また、本出願の他の一態様は、新規な化合物を含むがんの予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
また、本出願の他の一態様は、新規な化合物を含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
また、本出願の他の一態様は、新規な化合物の耐性がんの予防または治療用途を提供することにある。
また、本出願の他の一態様は、新規な化合物を耐性がんを有する個体に投与して、腫瘍学的療法に対して耐性を示すがんを治療する方法を提供することにある。
本出願の解決課題は、以上で言及されたものに限定されず、言及されていない他の解決課題は、下記の記載から当業者が明確に理解できる。

本出願の一実施例は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

前記化学式１において、
Ｌ^１は、直接連結されるか、Ｃ_１－１０のアルキレンであり；

Ａｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキルまたはＯ、ＮまたはＳから独立して選択された０個～３個のヘテロ原子を含有できる５員～１６員のモノサイクリック、ビサイクリック、トリサイクリック、またはテトラサイクリック環であり、これらは、置換されないか、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＮ、ニトロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（＝ＮＺ^ａ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＯＺ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルＮ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－ＯＣ_２－６アルキルＮＺ^ａＺ^ａ、－ＯＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、－ＳＺ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｎ（Ｚａ）Ｃ（＝ＮＺ^ａ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＣ_２－６アルキルＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニル（ここで、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニルは、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－１２ヘテロアリールから独立して選択された０個～３個の置換基により置換される）から独立して選択されたグループで置換されてもよく；

Ｚ^ａは、それぞれ独立して、水素またはＺ^ｂであり；

Ｚ^ｂは、それぞれ独立して、フェニル、ベンジル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－８ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、前記フェニル、ベンジル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３－８シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－ＯＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＣ_１－４アルキル、－ＮＨ_２、－ＣＮ、または－ＮＺ^ａＺ^ａから独立して選択された０個～３個の置換基により置換され；

Ｚ^ｃは、それぞれ独立して、水素、またはＣ_１－６アルキルであるか、グループＣＺ^ｃＺ^ｃは、Ｃ_３－８シクロアルキル環を形成することができ；

ｍおよびｙは、それぞれ独立して、０～２の整数であり、

Ｒ^１またはＲ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－１５のモノサイクリックまたはビサイクリック環（これは、Ｃ_３－１０シクロアルキル；Ｃ_６－１２アリール；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の飽和または部分的飽和のヘテロ環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子のうち２個以上がＯまたはＳであるわけではない）を含有する５員または６員の芳香族ヘテロ環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、７員～１５員の飽和、部分的飽和、または不飽和のヘテロ環）であり；
前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結されてもよい。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを含むがんの予防または治療用薬学組成物を提供する。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物を提供する。
本出願の一実施例において、前記組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤または免疫補助剤をさらに含んでもよい。
本出願の一実施例において、前記組成物は、ＳＥＲＣＡタンパク質発現を抑制することができる。
本出願の一実施例において、前記耐性がんは、抗がん薬物に対する耐性を有するか、放射能に対する耐性を有することができる。

本出願の一実施例において、前記抗がん薬物は、ナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、パゾパニブ、トセラニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、チボザニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウム、キトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、５－フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトル、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストトラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタットおよびカルムスチンからなる群から選ばれた少なくとも１つでありうる。

本出願の一実施例において、前記抗がん薬物は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１：０．００１～１：１０００のモル濃度比で含まれてもよい。

本出願の一実施例において、前記耐性がんは、卵巣がん、大腸がん、すい臓がん、胃がん、肝がん、乳がん、子宮頸がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、非小細胞性肺がん、前立腺がん、胆のうがん、胆道がん、血液がん、膀胱がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、骨がん、皮膚がん、頭頸部がん、子宮がん、直腸がん、脳がん、肛門付近がん、ラッパ管がん腫、子宮内膜がん腫、膣がん、陰門がん腫、食道がん、小腸がん、内分泌腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、輸尿管がん、腎臓細胞がん腫、腎臓骨盤がん腫、血液がん、白血病、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫および脳下垂体腺腫からなる群から選ばれた少なくとも１つでありうる。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；の治療学的有効量をがんを有する個体に投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；の治療学的有効量を耐性がんを有する個体に投与することを含む、腫瘍学的療法に対して耐性を示すがんを治療する方法を提供する。

本出願の一実施例は、がんまたは増殖性疾患の治療に有用な化学療法剤を同時に、個別的に、または順次に投与することを含む、腫瘍学的療法に対して耐性を示すがんを治療する方法を提供する。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩をがんまたは耐性がんの治療のための薬剤を製造するための用途を提供する。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを幹細胞性がんの治療のための薬剤を製造するための用途を提供する。

本出願の一実施例による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、抗がん剤または放射線の抗がん活性を増進させることができ、がん細胞の増殖抑制および細胞死滅などを誘導して効果的にがんを治療することができる。
本出願の一実施例による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、抗がん剤または放射線に対する耐性を有するがんの耐性を克服し、効果的に耐性がんを治療することができる。
本出願の一実施例による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、単独使用の場合にも、がんの予防または治療効果がある。
本出願による効果は、上記に例示された内容によって限定されず、さらに多様な効果が本明細書内に含まれている。

（ａ）は、ＳＫＯＶ３のパクリタキセルとドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図であり、（ｂ）は、ＳＫＯＶ３－ＴＲのパクリタキセルとドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。

本出願のメリットおよび特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すると明確になる。しかしながら、本出願は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現されてもよく、ただ本実施例は、本出願の開示を完全にし、本出願の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本出願は、請求項の範疇によって定義されるだけである。

以下、本出願の実施例を説明する。
本出願の一実施例は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本出願の一実施例において、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２～１０のうちいずれか１つである化合物またはその薬学的に許容可能な塩でありうる。

本出願の一実施例において、前記化学式2で表される化合物は、下記化学式２a～２cのうちいずれか１つである化合物でありうる。

前記化学式１において、前記Ａｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキルまたはＯ、ＮまたはＳから独立して選択された０個～３個のヘテロ原子を含有できる５員～１６員のモノサイクリック、ビサイクリック、トリサイクリック、またはテトラサイクリック環であり、これらは、置換されないか、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＮ、ニトロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（＝ＮＺ^ａ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＯＺ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルＮ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－ＯＣ_２－６アルキルＮＺ^ａＺ^ａ、－ＯＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、－ＳＺ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝ＮＺ^ａ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＣ_２－６アルキルＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニル（ここで、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニルは、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－１２ヘテロアリールから独立して選択された０個～３個の置換基により置換される）から独立して選択されたグループで置換されてもよく；

Ｚ^ａは、それぞれ独立して、水素またはＺ^ｂであり；
Ｚ^ｂは、それぞれ独立して、フェニル、ベンジル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－８ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、前記フェニル、ベンジル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３－８シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－ＯＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＣ_１－４アルキル、－ＮＨ_２、－ＣＮ、または－ＮＺ^ａＺ^ａから独立して選択された０個～３個の置換基により置換され；
Ｚ^ｃは、それぞれ独立して、水素、またはＣ_１－６アルキルであるか、グループＣＺ^ｃＺ^ｃは、Ｃ_３－８シクロアルキル環を形成することができる。

具体的には、前記Ａｒ^１は、Ｃ_１－６直鎖または分岐鎖アルキル、ナフチル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピレニル、フラニル、インドール、クロモン、キノリン、カルバゾールまたはチオフェニルであり、これらは、置換されないか、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１２アリールまたはＣ_５－１２ヘテロアリールのうち少なくとも１つで置換されてもよい。

より具体的には、前記Ａｒ^１は、
Ｃ_１－６直鎖または分岐鎖アルキル、

前記化学式において、
Ｌ^１は、直接連結されるか、Ｃ_１－１０のアルキレンであってもよい。具体的には、Ｃ_１－６のアルキレンであってもよく、より具体的には、Ｃ_１－３のアルキレンであってもよい。

前記Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、またはＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＲまたはＮでありうる。

前記ＲまたはＲ′は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_６－１２アリール、Ｃ_５－１２ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニル（ここで、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニルは、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－１２ヘテロアリールから独立して選択された０個～３個の置換基により置換されてもよい）でありうる。

前記ｎおよびｎ′は、それぞれ独立して、０～１３の整数でありうる。
前記ｍおよびｙは、それぞれ独立して、０～２の整数でありうる。具体的には、前記ｍは、１であり、前記ｙは、１または２でありうる。

前記Ｒ^１またはＲ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－１５のモノサイクリックまたはビサイクリック環（これは、Ｃ_３－１０シクロアルキル；Ｃ_６－１０アリール；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の飽和または部分的飽和のヘテロ環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子のうち２個以上がＯまたはＳであるわけではない）を含有する５員または６員の芳香族ヘテロ環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、７員～１５員の飽和、部分的飽和、または不飽和のヘテロ環）であり；前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結され得る。

具体的には、前記Ｒ_１またはＲ_２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、ベンジル、ナフチルアルキル、ベンゾフラニルアルキル、キノリニルアルキル、ピリジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、チオフェニルアルキル、ピロリルアルキル、フラニルアルキルまたはベンゾチオフェニルアルキルであり、これらは、置換されないか、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_１－６ハロアルコキシのうち少なくとも１つで置換されてもよく；前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結され得る。

より具体的には、前記Ｒ_１またはＲ_２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６直鎖または分岐鎖アルキル、

であり、

前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結され得る。

本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が適用時ごとに独立して変わることを意味する。したがって、Ｒ^ａＸＹＲ^ａのような化合物において、Ｒ^ａが「独立して炭素または窒素」であれば、両方のＲ^ａが共に炭素であってもよく、両方のＲ^ａが共に窒素であってもよく、または一方のＲ^ａが炭素であり、他方のＲ^ａが窒素であってもよい。

本明細書において使用されるような「アルキル」という用語は、別途特定しない限り、典型的にＣ_１～Ｃ_１０の飽和の直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、および２，３－ジメチルブチルなどを含む。前記用語は、置換および非置換のアルキル基の両方ともを含む。アルキル基は、選択的にヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選ばれた１つ以上のモイエティで置換されてもよい。アルキルの炭素原子に付着した１つ以上の水素原子は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチルなどのように、例えば、フッ素または塩素またはこれらすべてのような１つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。前記炭化水素鎖は、また、中間にＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子を含んでもよい。

本明細書において使用されるような「シクロアルキル」という用語は、別途特定しない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのように３－８炭素原子、好ましくは、３－６炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。前記シクロアルキル基は、シクロプロピルメチルなどのようにアルキル基により環が置換されてもよい。
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換体を有するアミノ基を意味する。

本明細書において使用されるような「保護された」という用語は、別に定義しない限り、追加反応を防止したりまたは他の目的のために酸素、窒素またはリン原子に添加された基を意味する。非常に多様な酸素および窒素保護基が有機合成分野の当業者に知られている。非制限的な例としては、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）アリール、ＣＨ_３、ＣＨ_２－アルキル、ＣＨ_２－アルケニル、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２－アリール、ＣＨ_２Ｏ－アルキル、ＣＨ_２Ｏ－アリール、ＳＯ_２－アルキル、ＳＯ_２－アリール、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、および１，３－（１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン）を含む。

本明細書において使用される「アリール」という用語は、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール基、具体的には、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール基を意味し、環にヘテロ原子を含有しない６個～２０個の炭素原子を有する芳香環基を含む。アリール基は、具体的には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピレニル、クリセニル、またはピセニルを意味し、より具体的には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルまたはピレニルである。前記用語は、置換および非置換のモイエティを共に含む。前記アリール基は、必要に応じて非保護または保護のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート、またはホスホネートを含む１つ以上の置換体で置換されてもよいが、これに限定されない。

「アルカリル」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換体を有するアルキル基を意味する。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換体、例えば、ベンジルを有するアリール基を意味する。
本明細書において使用されるような「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを含む。

「アシルエステル」または「Ｏ－結合エステル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ′のカルボン酸エステルを意味し、エステル基の非－カルボニルモイエティであるＲ′は、直鎖または分岐のアルキル、またはシクロアルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、選択的にハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシ、メタンスルホニル、モノ－、ジ－またはトリホスフェートエステルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニルのようなスルホネートエステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換されたベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル－ｔ－ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルである。前記エステルにおけるアリール基は、選択的にフェニル基を含む。

「アシル」という用語は、式Ｒ′′Ｃ（Ｏ）－である基を意味し、前記Ｒ′′は、直鎖または分岐のアルキル、またはシクロアルキル、アミノ酸、フェニルを含むアリール、アルキルアリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル；または置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、選択的に塩素、ブロム、フッ素、ヨードで置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシ、メタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニルのようなスルホネートエステル、前記モノ－、ジ－またはトリホスフェートエステル、トリチルまたはモノメトキシ－トリチル、置換されたベンジル、アルカリル、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキルである。前記エステル内のアリール基は、フェニル基を含むことが最適である。特に、アシル基は、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ－ヘプタノイル、フェニルアセチル、２－アセトキシ－２－フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α－メトキシ－αトリフルオロメチル－フェニルアセチル、ブロモアセチル、２－ニトロ－ベンゼンアセチル、４－クロロ－ベンゼンアセチル、２－クロロ－２，２－ジフェニルアセチル、２－クロロ－２－フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２－チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３－メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ－ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ－アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ－ドデカフルオロ－ヘプタノイル、ペルフルオロ－ヘプタノイル、７Ｈ－ドデカ－フルオロヘプタノイル、７－クロロドデカフルオロ－ヘプタノイル、７－クロロ－ドデカフルオロ－ヘプタノイル、７Ｈ－トデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ－ドデカ－フルオロヘプタノイル、ノナ－フルオロ－３，６－ジオキサ－ヘプタノイル、ノナフルオロ－３，６－ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３－アミノ－５－フェニルチオフェン－２－カルボキシル、３，６－ジクロロ－２－メトキシ－ベンゾイル、４－（１，１，２，２－テトラフルオロ－エトキシ）－ベンゾイル、２－ブロモ－プロピオニル、オメガ－アミノカプリル、デカノイル、ｎ－ペンタデカノイル、ステアリル、３－シクロペンチル－プロピオニル、１－ベンゼン－カルボキシル、Ｏ－アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１－アダマンタン－カルボキシル、シクロヘキサン－カルボキシル、２，６－ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン－カルボキシル、シクロブタン－カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４－メチルベンゾイル、クロロメチルイソキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル、２－プロペニル、イソバレリル、１－ピロリジンカルボニル、４－フェニルベンゾイルを含む。アシルという用語が使用される場合、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ－ヘプタノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ｃｔ－トリフルオロメチル－フェニルアセチル、ブロモアセチル、４－クロロ－ベンゼンアセチル、２－クロロ－２，２－ジフェニルアセチル、２－クロロ－２－フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、２－チオフェンアセチル、ｔｅｒｔ－ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ－アセチル、ジクロロアセチル、メトキシベンゾイル、２－ブロモ－プロピオニル、デカノイル、ｎ－ペンタデカノイル、ステアリル、３－シクロペンチル－プロピオニル、１－ベンゼン－カルボキシル、ピバロイルアセチル、１－アダマンタン－カルボキシル、シクロヘキサン－カルボキシル、２，６－ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン－カルボキシル、シクロブタン－カルボキシル、４－メチルベンゾイル、クロトニル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル、２－プロペニル、イソバレリル、４－フェニルベンゾイルを特定的かつ独立的に開示していることを意味する。

本出願において、用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、１個～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ）、セカンダリーブチル（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル、アミル（ａｍｙｌ）、およびヘキシル（ｈｅｘｙｌ）などを含むが、これに限定されるものではなく、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルであることが好ましい。

本出願において、用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」は、１個～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシを意味し、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ）、プロポキシ（ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）とブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ）などを含むが、これに限定されるものではない。

本出願において、用語「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」は、２個～６個の炭素原子を有する１個の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルケニルを意味し、ビニル（ｖｉｎｙｌ）、プロペニル（ｐｒｏｐｅｎｙｌ）、ブテニル（Ｂｕｔｅｎｙｌ）、イソブテニル（ｉｓｏｂｕｔｅｎｙｌ）、ペンテニル（ｐｅｎｔｅｎｙｌ）とヘキセニル（ｈｅｘｅｎｙｌ）などを含むが、これに限定されるものではない。

本出願において、用語「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル」は、２個～６個の炭素原子を有する１個の三重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルキニルを意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニルとヘキシニルなどを含むが、これに限定されるものではない。

本出願において、用語「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」は、環に３個～１０個の炭素原子を有する環状アルキルを意味し、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ）とシクロデシル（ｃｙｃｌｏｄｅｃｙｌ）などを含む。用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」と「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、類似した含意を有する。

本出願において、用語「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルケニル」は、環に３個～１０個の炭素原子を有する環状アルケニルを意味し、シクロプロペニル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）、シクロブテニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｙｌ）、シクロペンテニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、シクロヘキセニル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、シクロヘプテン（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｅ）、シクロオクテン（ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ）とシクロデセン（ｃｙｃｌｏｄｅｃｅｎｅ）などを含むが、これに限定されるものではない。用語「Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルケニル」は、類似した含意を有している。

本出願において、用語「３～１２員のヘテロサイクリック」は、環に酸素、硫黄と窒素の中から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する飽和または不飽和の３～１２員環基を意味するところ、例えば、ジオキソール（ｄｉｏｘｏｌ）である。用語「３～７員のヘテロサイクリック」は、類似した含意を有している。

本出願において「アルキレン」は、２価のヒドロカルビル基を示すが；これは、これが２価であるから、２個の他の基と共にリンクされることができるためである。一般的に、これは、－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ここで、ｎは、１－８であり、好ましくは、ｎは、１－４であるが、特定の場合、アルキレンは、他の基により置換されていてもよく、長さが異なっていてもよく、オープン原子価が必ず鎖の反対側に位置しなければならない必要もない。

一般的に、置換基内に含有されたすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールまたはアリールアルキル基は、それ自体が他の付加的な置換基により選択的に置換されてもよい。これら置換基の性質は、置換基が別途説明されない限り、一次置換基自体に対して引用されたことと類似している。

本出願において、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄のように炭素や水素でない原子を示す。これが鎖や環のバックボーンまたは骨格の一部であれば、ヘテロ原子は、少なくとも２価でなければならず、一般的にＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される。

「置換されてもよい」という用語は、選択的に置換されるものと称される特定の基または基が非－水素置換基を有しないか、または前記特定の基または基が結果的な分子の化学および薬理学的活性と符合する１個以上の非－水素置換基を有することができることを示す。別途特定されない限り、存在しうるこのような置換基の総個数は、説明される基の置換されない形態に存在する水素原子の総個数と同じであり；このような置換基の最大個数より少ない数で存在してもよい。選択的置換基が、二重結合、例えば、カルボニル酸素（Ｃ＝Ｏ）を通じて結合される場合、当該基は、その選択的置換基が付着される炭素原子上で利用可能な２原子価を取ることによって、含まれ得る置換基の総個数は、利用可能な原子価の数によって減少する。本出願において、「置換の」という用語は、「置換されてもよい」という用語の一部として使用されるか、または別に使用されても、特定の基、モイエティまたはラジカルを変形させるように使用される場合、１個以上の水素原子がそれぞれ独立して互いに同じか異なる置換基または置換基により代替されることを意味する。

特定の基、モイエティまたはラジカルのうち飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基の非制限的な例としては、－Ｚ^ａ、＝Ｏ、－ＯＺ^ｂ、－ＳＺ^ｂ、＝Ｓ－、－ＮＺ^ｃＺ^ｃ、＝ＮＺ^ｂ、＝Ｎ－ＯＺ^ｂ、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、＝Ｎ_２、－Ｎ_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＺ^ｂ、－Ｓ（Ｏ_２）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ_２）ＯＺ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ_２）ＯＺ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ_２）ＯＺ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ^ｂ）（Ｏ－）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ^ｂ）（ＯＺ^ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（ＮＺ^ｂ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－Ｃ（ＮＺ^ｂ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂＣ（Ｏ）Ｚ^ｂ、－ＮＺ^ｂＣ（Ｓ）Ｚ^ｂ、－ＮＺ^ｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＺ^ｂＣ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂＣ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂＣ（Ｏ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－ＮＺ^ｂＣ（ＮＺ^ｂ）Ｚ^ｂ、－ＮＺ^ｂＣ（ＮＺ^ｂ）ＮＺ^ｃＺ^ｃが挙げられるが、ここで、Ｚ^ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる；それぞれのＺ^ｂは、独立して水素またはＺ^ａであり；およびそれぞれのＺ^ｃは、独立してＺ^ｂであるか、または２個のＺ^ｃ′は、これらが結合した窒素原子とともに４－、５－、６－、または７－員のシクロヘテロアルキル環構造を形成することができ、この環構造は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれる同じか異なる１～４個のヘテロ原子を選択的に含んでもよい。特別な例として、－ＮＺ^ｃＺ^ｃは、－ＮＨ_２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ－ピロリジニル、および－Ｎ－モルホリニルを含むように意図されるが、特定の代替物に限定されるものではなくて、当該技術分野に知られた他の代替物も含む。同様に、他の特定の例として、置換されたアルキルは、－アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－ヘテロアリール、－アルキレン－シクロヘテロアリール、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＺ^ｂＺ^ｂ、および－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３を含むように意図されるが、これらの特定の代替例に限定されず、当該技術分野において公知となった他の代替例をも含む。１個以上の置換基は、これらが結合した原子と共に、非制限的な例としてシクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルをはじめとするシクリック環を形成することができる。

同様に、特定の基、モイエティまたはラジカルのうち不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基の非制限的な例としては、－Ｚ^ａ、ｈａｌｏ、－Ｏ－、－ＯＺ^ｂ、－ＳＺ^ｂ、－Ｓ－、－ＮＺ^ｃＺ^ｃ、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－Ｓ（Ｏ）２Ｚ^ｂ、－Ｓ（Ｏ_２）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ_２）ＯＺ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ_２）ＯＺ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ^ｂ）（Ｏ－）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ^ｂ）（ＯＺ^ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（ＮＺ^ｂ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－Ｃ（ＮＺ^ｂ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂｃ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂｃ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂｃ（Ｏ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－ＮＺ^ｂｃ（ＮＺ^ｂ）Ｚ^ｂ、および－ＮＺ^ｂｃ（ＮＺ^ｂ）ＮＺ^ｃＺ^ｃが挙げられ、ここで、Ｚ^ａ、Ｚ^ｂ、およびＺ^ｃは、上記で定義した通りである。

同様に、ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するのに有用な置換基の非制限的な例としては、－Ｚ^ａ、ｈａｌｏ、－Ｏ－、－ＯＺ^ｂ、－ＳＺ^ｂ、－Ｓ－、－ＮＺ^ｃＺ^ｃ、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－Ｓ（Ｏ）２Ｚ^ｂ、－Ｓ（Ｏ_２）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ_２）ＯＺ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ_２）ＯＺ^ｂ、－ＯＳ（Ｏ_２）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ^ｂ）（Ｏ－）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＺ^ｂ）（ＯＺ^ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（ＮＺ^ｂ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－Ｃ（ＮＺ^ｂ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＯＣ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂｃ（Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂｃ（Ｓ）ＯＺ^ｂ、－ＮＺ^ｂｃ（Ｏ）ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－ＮＺ^ｂｃ（ＮＺ^ｂ）Ｚ^ｂ、および－ＮＺ^ｂｃ（ＮＺ^ｂ）ＮＺ^ｃＺ^ｃが挙げられ、ここで、Ｚ^ａ、Ｚ^ｂ、およびＺ^ｃは、上記で定義した通りである。

本出願に説明された化合物は、１個以上のキラル中心および／または二重結合を含有することができるので、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体、例えば、ＥおよびＺ）、エナンチオマーまたは部分立体異性体として存在してもよい。本出願は、それぞれ分離した立体異性体形態（例えば、エナンチオマー的に純粋な異性体、ＥおよびＺ異性体、および立体異性体のその他代替物）およびキラル純度とＥおよびＺの百分率が異なる立体異性体の混合物も包括する（特定の立体異性体に限定されない限り）。したがって、本出願に説明された化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、または部分立体異性体的に純粋な）およびエナンチオマー混合物および立体異性体の混合物をはじめとして、説明された化合物の可能なすべてのエナンチオマーと立体異性体を全部包括する。エナンチオマー混合物と立体異性体の混合物は、当業界においてよく知られた分離技術またはキラル合成技術を用いてそれらの対応するエナンチオマーまたは立体異性体成分に分割され得る。本出願は、それぞれの分離した立体異性体形態だけでなく、ラセミ混合物をはじめとしてキラル純度が異なる立体異性体の混合物も含む。本出願は、また、多様な部分立体異性体も包括する。その他構造が特定異性体を描写するよう見られるが、これは、便宜上そうであるものに過ぎず、本出願がそのように特定して説明された異性体に限定されるものではない。化学名称が化合物の異性体形態を明示しない場合、化合物の異性体形態の可能なすべての異性体形態またはそれらの混合物を示すものである。

本明細書および下記請求範囲において使用される場合、単語「～を含む」、「～を含む」、「～を包括する」および「～を包括する」は、言及された特徴、整数、成分、または段階を具体化するためのものであるが、これが１つ以上の他の特徴、整数、成分、段階、またはこれらのグループの存在または付加を不可能にするものではない。

時間、温度とともに使用されるとき、用語「約」は、±５時間、例えば、±１時間を示す。温度、温度とともに使用されるとき、用語「約」は、±５摂氏温度、例えば、±１摂氏温度を示す。百分率またはその他の値、温度とともに使用されるとき、用語「約」は、言及された百分率または値の±１０％、例えば、±５％を示す。

用語「～を治療する」または「治療」は、治療剤、予防的、一時的処方のまたは予防的方法をいう。本出願のために、有益なまたは望む臨床結果は、非制限的に、検出可能または検出不可能であるか、症状緩和、疾患程度の弱化、疾患の安定（すなわち、弱化しない）状態、疾患進行の遅延または徐々な進行、疾患状態の改善または一時的処方および改善傾向（部分的または全体的）を含む。「治療」は、また、治療を受けない場合、期待される生存と比較する場合、持続的生存を意味し得る。治療が必要なものには、病態または障害を有しやすいものだけでなく、すでに病態または障害を有するものまたは病態または障害が予防されたものが含まれる。

用語「がん」および「がん性」は、典型的に、異常または調節されない細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理的条件を言うかまたは表現する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例には、非制限的に、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が含まれる。そのようながんのさらに特定の例には、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮性扁平上皮細胞がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺がん種および肺の扁平上皮がん腫を含む）、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃または胃がん、すい臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん腫、唾液泉がん腫、腎臓または腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん腫、肛門がん腫、陰茎がん腫、黒色腫を含む皮膚がんだけでなく、頭頸部がんが含まれる。

表現「薬学的に許容可能な」は、前記物質または組成物がそれにより治療される哺乳動物および／または剤形を含むその他の成分と化学的におよび／または毒物学的に両立可能なものを示す。
本願において使用されるような表現「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な本出願の化合物の有機または無機塩をいう。

本願において使用されるような表現「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載された化合物の薬剤学的に許容可能な有機または無機塩を意味する。例示的な塩としては、非制限的に、サルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、ブロミド、ヨージド、ニトラート、バイサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タルトレート、オレート、タンネート、パントテネート、バイタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾアート、グルタメート、メタンスルホネート「エシレート」、エタンスルホネート、エタンジスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、およびパモネート（すなわち、１，１′－メチレン－ｂｉｓ－（２－ヒドロキシ－３－ナフトネート））塩が含まれる。薬剤学的に許容可能な塩は、もう１つの分子の封入体、例えば、アセテートイオン、スクシネートイオンまたは他の対イオンを含んでもよい。対イオンは、母化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機モイエティでありうる。しかも、薬剤学的に許容可能な塩は、その構造に１超過充填された原子を有することができる。多重充填された原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合の例は、多重対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の充填された原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
本出願による化合物は、下記化学式からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物でありうるが、これに限定されない。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤または免疫補助剤を含むがんの予防または治療用薬学組成物を提供する。前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を単独で投与した場合、がん活性が抑制される効果がある。

本出願の一実施例は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤または免疫補助剤を含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物を提供する。前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を耐性がんに抗がん薬物や、放射線療法などと併用で投与した場合、がん活性が抑制される効果がある。

本出願の一実施例は、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物を提供する。前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を耐性がんに抗がん薬物や、放射線療法などと併用で投与した場合、がん活性が抑制される効果がある。

本出願の一実施例において、前記がんまたは耐性がんは、卵巣がん、大腸がん、すい臓がん、胃がん、肝がん、乳がん、子宮頸がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、非小細胞性肺がん、前立腺がん、胆のうがん、胆道がん、血液がん、膀胱がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、骨がん、皮膚がん、頭頸部がん、子宮がん、直腸がん、脳がん、肛門付近がん、ラッパ管がん腫、子宮内膜がん腫、膣がん、陰門がん腫、食道がん、小腸がん、内分泌腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、輸尿管がん、腎臓細胞がん腫、腎臓骨盤がん腫、血液がん、白血病、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫および脳下垂体腺腫からなる群から選ばれた少なくとも１つでありうる。

本出願の一実施例による薬学組成物は、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗がん剤を１：０．００１～１：１０００、１：０．０１～１：１００、１：０．１～１：５０または１：０．１～１：２０モル濃度比で含んでもよい。

本出願の一実施例による薬学組成物は、カプセル、錠剤、顆粒、注射剤、軟膏剤、粉末または飲料形態であってもよく、経口型剤形、外用剤、坐剤および注射剤の形態で剤形化して使用できる。

本出願薬学組成物の剤形は、薬学的に許容される担体と混合して多様に製造することができ、経口または非経口投与することができる。薬学的に許容可能な担体は、経口投与時には、結合剤、滑沢剤、崩解剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などであってもよく、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤などを混合して使用してもよく、局所投与用の場合は、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを使用してもよいる。

例えば、経口投与のための製剤としては、錠剤、トローチ、カプセル、エリクシール（ｅｌｉｘｉｒ）、サスペンション、シロップ、ウェハー、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態で製造することができる。前記製剤のうち固形製剤の場合、少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調製することができる。また、賦形剤の以外に、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤を使用することもできる。液状製剤の場合、単純希釈剤である水、液体パラフィンの他に、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを使用することができるが、これに限定されない。

例えば、非経口投与のための製剤としては、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などでありうる。注射剤の場合には、単位投薬アンプルまたは多数回投薬形態で製造することができ、腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射の注入方式を選択することができる。

薬学組成物の製剤化のための担体、賦形剤および希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、マグネシウムステアレート、鉱物油、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤または防腐剤などでありうる。

本出願薬学組成物の投与経路は、これらに限定されるものではないが、口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下または直腸が含まれる。

さらに使用可能な免疫補助剤（アジュバント）は、当業界において通常使用される免疫補助剤を制限なく使用することができる。本出願において、免疫補助剤は、同時に、同時間帯にまたは連続して投与される場合、本出願の活性成分に対して特定反応をすることができるか、激しくなったりまたは変形可能なすべての物質を示す。注射溶液用公知の免疫補助剤は、例えば、アルミニウム組成物、例えば、アルミニウムヒドロキシドまたはアルミニウムホスフェート、サポニン、例えば、ＱＳ２１、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えば、ガンマ－インターフェロンまたはＴＮＦ、Ｍ５９、スクアレンまたはポリオールがある。

本出願の薬学組成物の投与量は、患者の状態および体重、病気の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者が適宜選択することができる。例えば、本出願の薬学組成物は、１日に０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇまたは０．００１～５００ｍｇ／ｋｇで投与することができる。本出願の薬学組成物の投与は、１日に１回投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。前記投与量は、いかなる面にもおいても、本出願の範囲を限定するものではない。
また、本出願は、耐性がんの治療に使用するための化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
耐性がん、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一で、具体的な説明は、省略する。

本出願は、がんを有する対象に前述した化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；の治療的有効量を投与する段階を含むがん治療方法を提供する。前記投与は、がんまたは増殖性疾患の治療に有用な化学療法剤を同時に、個別的に、または順次に投与することができる。

また、本出願は、耐性がんを有する対象に前述した化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；の治療的有効量を投与する段階を含む腫瘍学的療法に対して耐性を示すがん治療方法を提供する。前記投与は、がんまたは増殖性疾患の治療に有用な化学療法剤を同時に、個別的に、または順次に投与することができる。

用語「治療的に効果的な量」または「効果的な量」は、本出願に記載された（ｉ）特定の疾患、病態、または障害の治療または予防、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の弱化、改善または緩和、または（ｉｉｉ）特定の疾患、病態の１つ以上の症状の開始の予防または遅延に十分な、そのような治療が必要な哺乳動物に投与される場合、化学式Ｉの化合物の量を意味する。そのような量に該当する化合物の量は、因子、例えば特定の化合物、疾患状態およびそれの重症度、治療が必要な哺乳動物の同一性（例えば、重量）によって異なるが、それにもかかわらず、当該分野の熟練家が日常的に決定することができる。
用語「投与」は、適切な方法で個体に所定の物質を導入することを意味する。
耐性がん、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一で、具体的な説明は、省略する。

「耐性がんを有する対象」は、耐性がんが発病したり、発病可能性が高くて適切な治療を必要とする個体を意味するものであり、抗がん治療療法で、例えば、外科的切除治療法、抗がん剤を利用した化学的治療法、放射線治療法または免疫治療法を受けたが、これに対して耐性を有して再発した個体でありうる。
耐性がんを有する対象は、ヒト、ウシ、イヌ、ギニア、ピッグ、ウサギ、ニワトリまたは昆虫などを含んでもよい。

また、本出願は、耐性がんを有する対象に前述した化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する段階と、放射線を照射する段階と、を含む放射線治療方法を提供する。
耐性がん、耐性がんを有する対象、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一で、具体的な説明は、省略する。

放射線照射は、がんの放射線治療のために従来使用された任意の放射線照射方法または将来開発されるがんに対する放射線照射方法を全部適用することができる。

本出願の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与と放射線照射を併用する場合、がん細胞またはがん幹細胞の成長抑制および／または死滅誘導に相乗効果を付与してがんを効果的に予防または治療できるだけでなく、ひいては、放射線に対する耐性や、がんの転移またはがんの再発を防止することができる。

本出願の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＳＥＲＣＡタンパク質をターゲットとする抑制剤として作用できる効果がある。本出願の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＳＥＲＣＡタンパク質発現を抑制することができる。

がん幹細胞が有する抗がん剤抵抗性の核心原因が細胞内カルシウムイオンの輸送と貯蔵に関与するタンパク質である「ＳＥＲＣＡ（ｓａｒｃｏ／ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｃａｌｃｉｕｍＡＴＰａｓｅ）」にあることを明らかにした従来研究結果がある。

一般がん細胞は、抗がん剤を投与すると、過度なストレスが誘発され、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）でカルシウムイオンが過多分泌され、分泌されたカルシウムイオンがミトコンドリアに積もって、がん細胞の自殺につながるが、がん幹細胞は、抗がん剤の投与時に過度なカルシウムイオンの分泌を減らし、同時に過度に分泌されたカルシウムイオンをさらに小胞体に戻して入れることができるＳＥＲＣＡ発現を増やしてカルシウムイオン濃度を調節することで生存することが明らかにされた。すなわち、ＳＥＲＣＡタンパク質は、小胞体ストレスシグナル伝達過程で生存シグナル伝達のための役割をすることができる。

本出願の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、がん幹細胞が有する抗がん剤抵抗性を発現させる原因であるＳＥＲＣＡタンパク質をターゲットとする抑制剤として作用できる効果がある。したがって、抗がん薬物による化学療法の効能を増加させて、さらに低い用量の薬物でも優れた抗がん効果を奏することができる。

製造例
下記製造例の方法で本出願による化合物を製造した。
１．製造例１：ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ

下記に記載された５段階の工程を経て化学式８の骨格を示すｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ（ＰＰＤ）を製造した。各段階での合成方法を以下で具体的に説明する。
１）段階１：１，４－ｂｉｓ（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ

Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ３０ｇ（２３１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ、精製水１５０ｍｌを投入する。反応物を冷却し、炭酸ナトリウム２６．８ｇ（２５４ｍｍｏｌ）を投入する。反応物を冷却し、ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄiｃａｒｂｏｎａｔｅ１１０．６ｇ（５０６ｍｍｏｌ）を投入した後、室温で撹拌する。反応物を減圧濃縮する。濃縮残渣にジクロロメタン５００ｍｌを投入する。反応物を冷却し、４Ｍ塩酸を滴加する。有機層を抽出する。水層をジクロロメタン６０ｍｌで抽出する。有機層を集め、精製水３００ｍｌで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン６０ｍｌ、ｎ－ヘプタン２１０ｍｌを投入し、室温で撹拌した。ｎ－ヘプタン２１０ｍｌを追加投入し、室温で撹拌した。反応物をろ過し、６０℃で熱風乾燥させて、表題化合物を固体として得た（７０ｇ、収率９２％）。

２）段階２：ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ２－（（２－ｍｅｔｏｘｙ－２－ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，４－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ

１，４－ｂｉｓ（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ７０ｇ（２１２ｍｍｏｌ）、ｇｌｙｃｉｎｅｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ２８．６ｇ（２２８ｍｍｏｌ）、ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ３０．８ｇ（２２８ｍｍｏｌ）、４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ２．５ｇ（２１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１，４００ｍｌ、Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ３９ｍｌ（２２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′－ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ４７．２ｇ（２２９ｍｍｏｌ）を投入し、室温で撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を精製水７００ｍｌで３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を減圧濃縮して、表題化合物を残渣として収得し、後続段階に使用した。

３）段階３：Ｍｅｔｈｙｌ［（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔａｔｅ２トリフルオロ酢酸塩

ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ２－（（２－ｍｅｔｏｘｙ－２－ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，４－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ濃縮残渣９５．４ｇ、ジクロロメタン７００ｍｌ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２００ｍｌを投入し、４５℃で還流撹拌した後、ジクロロメタンを減圧濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルアルコール３００ｍｌを投入し、４５℃で３０分間撹拌した。イソプロピルアルコール１００ｍｌを投入し、反応液を室温に冷却した。反応物にｎ－ヘプタン６００ｍｌを投入し、室温で撹拌した。反応物にｎ－ヘプタン６００ｍｌを追加投入し、室温で撹拌した。反応物をろ過した後、固体を回収し、６０℃で熱風乾燥させて、表題化合物を固体として得た（７６ｇ、２つの段階の総収率８５％）。

４）段階４：ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅトリフルオロ酢酸塩

Ｍｅｔｈｙｌ［（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔａｔｅ２トリフルオロ酢酸塩７６ｇ（１７７ｍｍｏｌ）、メチルアルコール４６０ｍｌ、１，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（５．４．０）ｕｎｄｅｃ－７－ｅｎｅ（ＤＢＵ）７９ｍｌ（５３１ｍｍｏｌ）を投入し、室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート２３０ｍｌを投入し、反応物を１０℃以下に冷却した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１２２ｍｌを滴加した。室温でイソプロピルエーテル６８４ｍｌを投入し、３時間撹拌した後、反応物をろ過した。固体を回収して、６０℃で熱風乾燥して、表題化合物を固体として得た（４８ｇ、収率９５％）。

tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.64 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.07 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 1H).

13C NMR (176 MHz, D2O) δ 164.62, 164.43, 53.47, 44.48, 43.73, 42.13, 38.04.
MS (ESI) m/z for C7H11N3O2 [M+H]+ : calcd 170.0930, found 170.0917.

２．製造例２：８－［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ（化学式Ｎ５０１）

室温で製造例１によって収得したｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅトリフルオロ酢酸塩１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍｌ、トリエチルアミン１．０ｍｌ、２－ｎａｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ０．６１ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．５ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応液を精製水１０ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水１０ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、反応液を濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン６ｍｌを投入し、反応液を溶解させた。ｎ－ヘプタン６ｍｌをゆっくり滴加して結晶を生成させ、室温で２時間撹拌した後、反応物をろ過した。固体を６０℃で熱風乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（０．９５ｇ、収率８７％）。

8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione (化学式Ｎ５０１）

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ7.84-7.80(m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.04 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.17 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ163.41, 161.66, 134.91, 132.92, 128.93, 128.51, 128.17, 127.80, 127.65, 127.11, 126.09, 125.82, 62.69, 57.31, 56.71, 51.30, 48.53, 41.26.
MS (ESI) m/z for C18H19N3O2[M+H]+:calcd310.1556,found310.1550.

３．製造例３：化学式Ｎ５１３
製造例２で収得した化合物（化学式Ｎ５０１）を出発物質として使用して下記反応式６の段階を追加にさらに進めて、化学式Ｎ５１３の化合物を収得した。

８－［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ０．３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、ベンジルブロミド０．１８ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌する。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１５ｍｌで反応を終結する。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過する。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－ｂｅｎｚｙｌ－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（６Ｈ）－ｄｉｏｎｅを得る（０．１５ｇ、収率３９％）。

2-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.80(m,3H), 7.72(s,1H), 7.49-7.45(m,3H), 7.35-7.30(m,3H), 7.24(d,J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.16 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl3) δ165.84, 162.76, 134.79, 134.57, 133.23, 132.86, 130.73, 130.04, 128.68, 128.08, 127.77, 127.64, 127.35, 127.11, 126.08, 125.80, 62.67, 57.39, 55.94, 55.76, 51.09, 41.50, 41.12.
MS (ESI) m/z for C25H25N3O2[M+H]+:calcd400.2025,found400.2018.
４．製造例４：化学式Ｓ４６１

室温で製造例１によって収得したｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍｌ、トリエチルアミン１．０ｍｌ、Ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ０．６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．５ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した後、反応液を精製水８ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水８ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、反応液を濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン６ｍｌを投入し、反応液を溶解させた。ｎ－ヘプタン６ｍｌをゆっくり滴加して結晶を生成させ、室温で２時間撹拌した後、反応物をろ過した。固体を６０℃で熱風乾燥して、８－ｂｅｎｚｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅを白色の固体として得た（０．７８ｇ、収率５１％）。

8-benzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.11 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 163.41, 161.64, 137.89, 134.91, 128.94, 128.51, 128.32, 128.19, 57.27, 56.44, 51.22, 49.31, 48.53, 41.23.
Mass 260.13

５．製造例５：化学式Ｓ４６２
製造例４で収得した化合物（化学式Ｓ４６１）を出発物質として使用して下記反応式８の段階を追加にさらに進めて、化学式Ｓ４６２の化合物を収得した。

８－ｂｅｎｚｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ０．５ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．１６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを添加し、１時間撹拌後、ベンジルブロミド０．３５ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２，８－ｄｉｂｅｎｚｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅを得た（０．４９ｇ、収率７２％）。

2,8-dibenzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.25 (m, 10H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.47 (d, J = 13.0Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.66 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.11 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 163.43, 161.64, 137.02, 134.93, 129.07, 128.93, 128.50, 128.41, 128.18, 127.44, 62.54, 57.31, 56.61, 51.27, 49.30, 48.53, 41.26.
Mass 350.18

６．製造例６：化学式Ｓ４７１

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍｌ、トリエチルアミン１．０ｍｌ、３－Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．６６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．５ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応液を精製水８ｍｌで洗浄した後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水８ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過する。反応液を濃縮する。濃縮残渣にジクロロメタン６ｍｌを投入し、反応液を溶解させた。ｎ－ヘプタン６ｍｌをゆっくり滴加して結晶を生成させ、室温で２時間撹拌した後、反応物をろ過した。固体を６０℃で熱風乾燥して、８－［（ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅを得た（０．７５ｇ、収率４８％）。

8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.66 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5Hz), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 166.09, 161.86, 137.81, 128.30, 125.90, 123.27, 57.09, 56.83, 55.88, 51.35, 44.50, 41.42.
Mass 266.09

７．製造例７：化学式Ｓ４７２
製造例６で収得した化合物（化学式Ｓ４７１）を出発物質として使用して下記反応式８の段階を追加にさらに進めて、化学式Ｓ４７２の化合物を収得した。

８－［（ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ０．５ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．１５ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを添加し、１時間撹拌後、ベンジルブロミド０．３３ｍｌ（２．８１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌとエチルアセテート３０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－ｂｅｎｚｙｌ－８－［（ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅを得た（０．４２ｇ、収率６２％）。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.05 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.15 - 4.14 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.67 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.08 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 166.03, 161.88, 134.54, 133.25, 132.90, 128.18, 127.80, 127.71, 127.66, 127.10, 126.13, 125.85, 62.69, 56.85, 56.12, 51.50, 50.58, 44.48, 41.45.
Mass 356.14

8．製造例8：化学式 N021

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.50 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 161.62, 140.19, 139.45, 127.09, 127.02, 125.71, 122.88, 122.64, 121.20, 120.45, 118.80, 108.50, 108.32, 77.34, 77.03, 76.71, 63.01, 56.93, 56.13, 51.31, 44.63, 41.54, 37.59, 13.85.
Mass 377.19

9．製造例9：化学式 N022

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．１５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１５ｍｌ、トリエチルアミン１．５ｍｌ、９－ｂｅｎｚｙｌ－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ０．１５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．２２ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応液を精製水１０ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水１０ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン２ｍｌを投入し、反応液を溶解させた。ｎ－ヘプタン６ｍｌをゆっくり滴加して結晶を生成させ、反応物をろ過した。固体を乾燥して、２－（（９－ｂｅｎｚｙｌ－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１２６ｇ、収率５４％）。

2-((9-benzyl-9H-carbazol-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 8H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 166.16, 161.87, 141.12, 140.37, 137.28, 128.98, 127.78, 127.67, 127.48, 126.59, 126.16, 123.19, 122.93, 121.31, 120.60, 119.46, 109.17, 108.95, 63.16, 57.10, 56.32, 51.56, 46.82, 44.77, 41.70.
Mass 439.21

10. 製造例10：化学式 N024

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (brs, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 4.05 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 30.4, 13.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.96 - 2.94 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H).
Mass 377.06

11. 製造例11：化学式 N025

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, MeOD) δ 167.61, 164.81, 155.34, 133.54, 129.58, 126.83, 113.09, 112.92, 110.95, 102.02, 58.15, 56.84, 56.40, 54.33, 52.71, 45.24, 42.54.
Mass 329.16

12. 製造例12：化学式 N026

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.08, 161.84, 137.53, 136.50, 130.39, 128.85, 128.68, 128.28, 127.71, 126.89, 121.24, 120.91, 110.38, 101.69, 63.22, 56.96, 56.17, 51.27, 50.16, 44.65, 41.54.
Mass 389.19

13. 製造例13：化学式 N032

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩１．４１ｇ（１．２当量）、メチルアルコール１５ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌ、２－ｃｈｌｏｒｏ－３－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．８ｇ（１当量）を投入し、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン３ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２．６５ｇを入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（（３－ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０４ｇ、収率３％）。

2-((3-chloroquinolin-2-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.74, 162.98, 151.30, 147.00, 139.24, 130.90, 129.35, 127.85, 127.81, 127.64, 127.51, 59.04, 57.09, 56.11, 51.96, 44.44, 41.71.
Mass 345.11

１４．製造例１４：化学式Ｎ０３３

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．３ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、６－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．２４ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．４４９ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。酢酸を追加してｐＨ４～５に調整し、室温で５時間撹拌した。反応液を精製水２４ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液２４ｍｌ、また、精製水２４ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２３４ｇ、収率５６％）。

2-((2-chloro-6-mrthylquinolin-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 - 8.23 (m, 2H), 7.87 - 7.803 (m, 2H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.75 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.15 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.68, 162.63, 149.60, 144.82, 138.34, 137.07, 132.70, 129.40, 127.29, 126.97, 126.64, 58.05, 56.04, 55.31, 51.41, 43.90, 40.66, 21.13.
Mass 359.2

１5．製造例１5：化学式Ｎ０３4

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.48(m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 3H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.95 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 2H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.77, 163.08, 149.87, 148.00, 144.04, 130.08, 129.23, 127.87, 127.17, 124.46, 121.92, 59.37, 57.15, 56.49, 52.15, 44.45, 41.73.
Mass 311.14

１６．製造例１６：化学式Ｎ０３５

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．２ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌ、６－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．１２２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．３ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。酢酸を追加してｐＨ４～５に調整し、室温で５時間撹拌した。反応液を精製水１６ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液１６ｍｌ、また、精製水１６ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－６－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１１４ｇ、収率５２％）。

2-(quinoline-6-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 35.8, 13.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 165.99, 161.95, 150.51, 148.03, 136.11, 135.77, 130.85, 129.82, 128.24, 127.63, 121.50, 62.51, 57.00, 56.30, 51.78, 44.74, 41.63.
Mass 311.2

１７．製造例１７：化学式Ｎ０３６

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．３ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、８－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．１６６ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．４４９ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。酢酸を追加してｐＨ４～５に調整し、室温で５時間撹拌した。反応液を精製水２４ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液２４ｍｌ、また、精製水２４ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－８－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１４１ｇ、収率４３％）。

2-(quinoline-8-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.54 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 166.20, 161.87, 149.72, 146.98, 136.58, 135.43, 129.46, 128.51, 127.41, 126.52, 121.22, 57.20, 56.75, 56.50, 52.26, 44.76, 41.77.
Mass 311.2

１8．製造例１8：化学式Ｎ０54

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.87, 161.90, 141.56, 140.99, 129.02, 128.87, 128.19, 128.05, 127.49, 127.27, 126.58, 62.63, 56.77, 56.06, 51.48, 44.66, 41.40.
Mass 336.17

１９．製造例１９：化学式Ｎ３０１

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩５．４ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５．５ｍｌ、トリエチルアミン５．５ｍｌ、３－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ３．０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド８．１ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６時間撹拌した。反応液を精製水１０ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水１０ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た。

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 36.4, 13.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 161.95, 151.71, 147.61, 135.86, 129.88, 129.48, 129.12, 127.80, 127.65, 126.93, 60.04, 56.75, 56.00, 51.59, 44.52, 41.37.
Mass 451.2

２０．製造例２０：化学式Ｎ３１１

２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加して室温で３０分間撹拌後、１－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．１７１ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌ）－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２１２ｇ、収率７３％）。

8-(naphthalen-1-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 35.8, 14.5 Hz, 2H), 4.43 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.62 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 162.85, 161.62, 151.77, 147.70, 135.74, 133.96, 131.47, 130.01, 129.90, 129.49, 129.40, 129.22, 128.89, 128.54, 127.79, 127.64, 126.92, 126.86, 126.26, 125.14, 123.53, 60.03, 57.24, 56.57, 51.30, 48.13, 47.23, 41.08.
Mass 451.2

２１．製造例２１：化学式Ｎ３１２

２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、２－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．１７１ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１８１ｇ、収率６２％）。

8-(naphthalen-2-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m. 4H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 4.47 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 56.3, 13.5 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.43, 161.78, 151.88, 147.80, 135.84, 133.29, 133.11, 132.34, 129.98, 129.50, 129.32, 129.12, 127.89, 127.84, 127.80, 127.74, 126.96, 126.63, 126.46, 126.08, 60.13, 57.31, 56.67, 51.46, 49.63, 48.64, 41.26.
Mass 451.2

２２．製造例２２：化学式Ｎ３１３

２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ０．０８ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－ｂｅｎｚｙｌ－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１０６ｇ、収率４１％）。

8-benzyl-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.26, 161.73, 151.80, 147.73, 135.76, 134.85, 129.89, 129.41, 129.25, 128.97, 128.52, 128.24, 127.80, 127.65, 126.87, 60.07, 57.20, 56.59, 51.39, 49.35, 48.53, 41.19.
Mass 401.2

２３．製造例２３：化学式Ｎ３２２

２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０７７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、２－（Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ０．１６６ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１５８ｇ、収率５４％）。

8-(quinolin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 4H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.53 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 51.5, 13.4 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.68, 161.94, 155.18, 151.80, 147.70, 147.66, 137.32, 135.77, 129.89, 129.85, 129.40, 129.22, 127.79, 127.65, 127.59, 127.44, 126.86, 126.73, 120.11, 77.32, 77.06, 76.81, 60.07, 57.20, 56.56, 51.55, 51.43, 49.86, 41.24.
Mass 452.2

２４．製造例２４：化学式Ｎ３２３

２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０７７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、３－（Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ０．１２７ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０５ｇ、収率１９％）。

8-(pyridin-3-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.54, 161.31, 151.74, 149.68, 147.67, 136.23, 135.80, 130.76, 129.82, 129.45, 129.18, 127.78, 127.65, 126.90, 123.87, 77.37, 77.12, 76.86, 60.02, 57.11, 56.46, 51.36, 48.72, 47.02, 41.24.
Mass 402.2

２５．製造例２５：化学式Ｎ３２４

２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０７７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、２－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ０．１９６ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０６８ｇ、収率２６％）。

8-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 43.5, 14.9 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 47.4, 13.5 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.55, 161.89, 154.98, 151.75, 149.57, 147.63, 137.01, 135.76, 129.89, 129.38, 129.15, 127.77, 127.63, 126.84, 122.86, 122.59, 60.00, 57.09, 56.43, 51.39, 50.97, 49.78, 41.18.
Mass 402.2

２６．製造例２６：化学式Ｎ４０１

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩８．１ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン８１ｍｌ、トリエチルアミン８．１ｍｌ、２－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ４．５ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１２．１ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応液を精製水６５ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液６５ｍｌ、また、精製水６５ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（５．８ｇ、収率６５％）。

2-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz,0 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 4H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, MeOD) δ 167.20, 164.67, 160.14, 148.34, 138.76, 131.12, 129.05, 129.01, 128.87, 127.85, 122.56, 64.91, 58.03, 57.02, 53.14, 45.10, 42.43.
Mass 311.2

２７．製造例２７：化学式Ｎ４１１
製造例２６の化学式Ｎ４０１の化合物を用いて下記化学式Ｎ４１１の化合物を製造した。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.73 - 7.69 (m,1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 54.7, 14.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 42.9, 13.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 162.98, 161.63, 158.35, 147.78, 136.82, 134.05, 131.58, 130.12, 129.66, 129.56, 129.21, 128.96, 128.63, 127.65, 127.56, 127.03, 126.49, 126.35, 125.22, 123.63, 120.99, 64.80, 57.48, 56.96, 51.81, 48.24, 47.31, 41.21.
Mass 451.21

２８．製造例２８：化学式Ｎ４１２
製造例２６の化学式Ｎ４０１の化合物を用いて下記化学式Ｎ４１２の化合物を製造した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 4H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.44, 161.67, 158.33, 147.77, 136.80, 133.28, 133.09, 132.36, 129.65, 129.20, 129.10, 127.87, 127.82, 127.79, 127.64, 127.55, 126.60, 126.48, 126.42, 126.08, 121.00, 64.81, 57.44, 56.98, 51.86, 49.59, 48.63, 41.29.
Mass 451.21

２９．製造例２９：化学式Ｎ４１３
製造例２６の化学式Ｎ４０１の化合物を用いて下記化学式Ｎ４１３の化合物を製造した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 3H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.28, 161.67, 158.24, 147.60, 136.86, 134.83, 129.66, 128.98, 128.52, 128.25, 127.59, 127.49, 126.47, 120.95, 64.64, 57.32, 56.86, 51.78, 49.33, 48.51, 41.22.
Mass 401.19

３０．製造例３０：化学式Ｎ４１４
製造例２６の化学式Ｎ４０１の化合物を用いて下記化学式Ｎ４１４の化合物を製造した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 5H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.32, 161.66, 158.23, 147.63, 141.26, 140.47, 136.83, 133.81, 129.65, 129.02, 128.83, 127.71, 127.58, 127.51, 127.49, 127.10, 126.46, 120.95, 77.36, 77.05, 76.73, 64.69, 57.35, 56.88, 51.79, 49.08, 48.58, 41.24.
Mass 477.22

３１．製造例３１：化学式Ｎ４２２
製造例２６の化学式Ｎ４０１の化合物を用いて下記化学式Ｎ４２２の化合物を製造した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 30.5, 13.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.72, 161.87, 158.27, 155.21, 147.65, 137.39, 136.82, 129.89, 129.64, 129.21, 129.05, 127.60, 127.58, 127.49, 127.46, 126.75, 126.45, 120.95, 120.11, 64.72, 57.32, 56.89, 51.83, 51.57, 49.83, 41.28.
Mass 452.2

３２．製造例３２：化学式Ｎ４２３
製造例２６の化学式Ｎ４０１の化合物を用いて下記化学式Ｎ４２３の化合物を製造した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.57, 161.23, 158.13, 149.73, 149.70, 147.62, 136.86, 136.27, 130.77, 129.67, 129.02, 127.59, 127.48, 126.49, 123.92, 120.94, 64.65, 57.24, 56.79, 51.74, 48.72, 47.02, 41.28.
Mass 402.19

３３．製造例３３：

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.4, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.60, 161.84, 158.27, 155.08, 149.62, 147.68, 137.02, 136.74, 129.59, 129.10, 127.57, 127.48, 126.41, 122.87, 122.59, 120.94, 64.72, 57.26, 56.81, 51.81, 51.05, 49.81, 41.26.
Mass 402.19

３４．製造例３４：化学式Ｎ５０２
製造例２のＮ５０１化合物を用いて下記Ｎ５０２化合物を製造した。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2.5H), 7.22 - 7.14 (m, 2.5H), 7.03 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 0.5H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.52 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 0.5H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 0.5H), 0.78 (t, J = 11.2 Hz, 0.5H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 165.06, 162.44, 135.04, 134.68, 133.28, 132.86, 130.78, 129.93, 129.01, 128.93, 128.63, 128.33, 128.05, 127.68, 127.63, 127.11, 126.05, 125.77, 62.15, 58.54, 55.07, 50.82, 46.35, 41.29, 35.98.
Mass 400.2

３５．製造例３５：化学式Ｎ５０３
製造例３４のＮ５０２化合物を出発物質として用いて下記反応をさらに進めて、Ｎ５０３化合物を製造した。

３－Ｂｅｎｚｙｌ－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ０．３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド６ｍｌを添加し、１時間撹拌後、ベンジルブロミド０．１３ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１５ｍｌで反応を終結する。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過する。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して２，３－ｄｉｂｅｎｚｙｌ－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（６Ｈ）－ｄｉｏｎｅを得た（０．２８ｇ、収率７６％）。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 8H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 45.5, 13.0 Hz, 2H), 3.25 (ddd, J = 18.2, 14.0, 3.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.30, 162.67, 135.60, 134.88, 134.70, 133.47, 133.09, 131.03, 130.18, 129.27, 129.19, 128.99, 128.89, 128.58, 128.40, 128.30, 128.23, 128.04, 127.97, 127.94, 127.88, 127.41, 126.29, 126.02, 62.91, 59.49, 56.67, 55.31, 51.07, 46.94, 41.09, 37.17.
Mass 490.24

３６．製造例３６：化学式Ｎ５０４
製造例２のＮ５０１化合物を用いて下記Ｎ５０４化合物を製造した。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 0.5H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.22 (t, J = 3.7 Hz, 0.5H), 4.17 - 4.05 (m, 1.5H), 3.88 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 0.5H), 3.60 (dd, J = 107.4, 13.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 0.5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1.5H), 2.40 - 2.33 (m, 0.5H), 2.31 - 2.25 (m, 0.5H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 6H), 1.31 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.87 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.55, 162.82, 134.88, 134.57, 133.44, 133.07, 131.13, 130.23, 129.11, 128.90, 128.27, 128.17, 127.94, 127.84, 127.70, 127.38, 126.25, 125.98, 62.85, 61.20, 51.04, 50.12, 37.57, 35.92, 32.16, 31.38, 30.77, 29.93, 29.59, 26.55, 26.04, 25.86.
Mass 496.29

３７．製造例３７：化学式Ｎ５１１
製造例２のＮ５０１化合物を用いて下記Ｎ５１１化合物を製造した。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 7H), 5.05 (dd, J = 34.8, 14.5 Hz, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.74 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.27, 161.81, 134.87, 134.23, 133.53, 133.18, 131.76, 130.36, 129.72, 129.14, 128.81, 128.45, 128.07, 128.00, 127.94, 127.39, 127.17, 126.51, 126.38, 126.10, 125.40, 123.86, 62.95, 57.65, 57.01, 51.50, 48.42, 47.47, 41.45.
Mass 450.21

３８．製造例３８：化学式Ｎ５１２
製造例２のＮ５０１化合物を用いて下記Ｎ５１２化合物を製造した。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.77 (m, 6H), 7.70 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 5H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 2H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.75, 161.88, 134.86, 133.53, 133.46, 133.27, 133.18, 132.58, 129.26, 128.45, 128.08, 128.05, 128.01, 128.00, 127.98, 127.93, 127.40, 126.78, 126.60, 126.37, 126.29, 126.10, 62.96, 57.61, 56.99, 51.58, 49.76, 48.82, 41.53.
Mass 450.21

３９．製造例３９：化学式Ｎ５１４
製造例２のＮ５０１化合物を用いて下記Ｎ５１４化合物を製造した。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.80 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 4H), 7.51 - 7.42 (m, 7H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.67 (m,2H), 3.60 (ddd, J = 11.4, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.70, 161.91, 141.45, 140.72, 134.86, 134.15, 133.53, 133.17, 129.26, 129.08, 128.44, 128.07, 127.99, 127.93, 127.76, 127.39, 127.34, 126.36, 126.09, 62.97, 57.60, 56.98, 51.58, 49.29, 48.86, 41.55.
Mass 476.23

４０．製造例４０：化学式Ｎ５２２

８－［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０８１ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、２－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ０．２０８ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１９５ｇ、収率５３％）。

2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 57.1, 13.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.83, 161.87, 155.25, 147.65, 137.28, 134.57, 133.25, 132.90, 129.82, 129.21, 128.16, 127.82, 127.72, 127.65, 127.57, 127.42, 127.13, 126.69, 126.08, 125.81, 120.10, 62.71, 57.30, 56.69, 51.54, 51.34, 49.83, 41.32.
Mass 451.4

４１．製造例４１：化学式Ｎ５２３

８－［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０８１ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、３－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ０．１５９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２０１ｇ、収率６２％）。

2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 3H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.70, 161.42, 149.74, 136.34, 133.34, 133.06, 130.89, 128.37, 128.16, 128.11, 127.84, 127.76, 127.23, 127.21, 126.27, 126.05, 123.94, 62.70, 57.12, 56.51, 51.31, 48.82, 47.10, 41.25.
Mass 401.2

４２．製造例４２：化学式Ｎ５２４

８－［（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０８１ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加して１時間撹拌後、２－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ０．２４５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０３３ｇ、収率１０％）。

2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 - 8.52 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.72, 161.84, 155.09, 149.60, 137.00, 134.59, 133.26, 132.91, 128.16, 127.82, 127.73, 127.65, 127.13, 126.09, 125.81, 122.85, 122.58, 62.71, 57.25, 56.63, 51.34, 51.02, 49.79, 41.31.
Mass 401.2

４３．製造例４３：化学式Ｎ６０１

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩１．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１５ｍｌ、トリエチルアミン１．５ｍｌ、１－ｎａｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ０．８３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２．２５ｇ（１０．５９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応液を精製水１０ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水１０ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（１．５２６ｇ、収率９３％）。

2-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.48 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.11, 161.73, 133.90, 132.67, 132.38, 128.50, 128.48, 127.77, 125.89, 125.74, 125.09, 124.62, 60.93, 56.88, 56.37, 51.57, 44.48, 41.47.
Mass 310.15

44. 製造例 44：化学式 N611

The following N611 compound was prepared using the N601 compound of Preparation Example 43.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 5.11 - 5.01 (m, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 121.6, 12.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.04, 161.49, 133.95, 133.93, 132.75, 132.41, 131.47, 130.07, 129.45, 128.86, 128.53, 128.48, 127.76, 126.90, 126.23, 125.88, 125.73, 125.12, 125.10, 124.67, 123.56, 60.92, 57.40, 56.95, 51.31, 48.14, 47.22, 41.20.
Mass 450.21

45. 製造例 45：化学式 N612

The following N612 compound was prepared using the N601 compound of Preparation Example 43.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.53, 161.57, 133.93, 133.18, 132.99, 132.75, 132.41, 132.30, 129.00, 128.48, 127.77, 127.76, 127.73, 127.69, 126.51, 126.33, 125.98, 125.88, 125.73, 125.10, 124.67, 60.94, 57.36, 56.94, 51.38, 49.49, 48.54, 41.29.
Mass 450.21

46. 製造例 46：化学式 N613

The following N613 compound was prepared using the N601 compound of Preparation Example 43.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.45 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.46, 161.62, 134.92, 133.94, 132.76, 132.42, 128.94, 128.49, 128.19, 127.78, 125.88, 125.74, 125.10, 124.68, 60.93, 57.32, 56.93, 51.38, 49.29, 48.52, 41.29.
Mass 400.2

47. 製造例 47：化学式 N614

The following N614 compound was prepared using the N601 compound of Preparation Example 43.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 6H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.49, 161.60, 141.20, 140.45, 133.93, 133.88, 132.74, 132.41, 128.96, 128.81, 128.49, 127.77, 127.67, 127.48, 127.07, 125.88, 125.73, 125.10, 124.67, 60.94, 57.35, 56.93, 51.39, 49.03, 48.59, 41.31.
Mass 476.23

48. 製造例 48：化学式 N622

The following N622 compound was prepared using the N601 compound of Preparation Example 43.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 4H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 88.3, 12.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.85, 161.81, 155.25, 147.61, 137.24, 133.90, 132.74, 132.38, 129.79, 129.17, 128.45, 127.75, 127.54, 127.38, 126.65, 125.85, 125.70, 125.08, 124.65, 120.04, 77.35, 77.10, 76.84, 60.88, 57.26, 56.85, 51.48, 51.40, 49.80, 41.29, 0.00.
Mass 451.21

49. 製造例 49：化学式 N641

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 4.38 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.23, 161.46, 148.25, 139.29, 138.05, 133.98, 132.78, 132.46, 128.53, 127.80, 125.93, 125.78, 125.14, 124.69, 124.64, 124.23, 123.31, 122.39, 121.35, 60.94, 57.38, 56.97, 51.36, 47.65, 45.47, 41.25, 39.39, 21.97, 16.18.
Mass 484.4

５０．製造例５０：化学式Ｎ７０１

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．３ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、ｂｉｐｈｅｎｙｌ－４－ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．１９３ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．４４９ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応液を精製水２４ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液２４ｍｌで洗浄し、さらに精製水２４ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２４９ｇ、収率７０％）。

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 39.7, 13.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 165.95, 161.71, 140.78, 140.42, 135.98, 129.50, 128.77, 127.28, 127.19, 127.06, 62.23, 56.88, 56.08, 51.48, 44.57, 41.48.
Mass 336.2

５１．製造例５１：化学式Ｎ７１１
製造例５０で収得した化学式Ｎ７０１の化合物を出発物質として使用して下記反応式３０の段階をさらに進めて、化学式Ｎ７１１の化合物を収得した。

２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３６ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、１－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．１５８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（［１，１′２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２３３ｇ、収率８１％）。

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 6H), 7.48 - 7.30 (m, 7H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 5H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.04, 161.54, 140.85, 140.43, 136.08, 133.97, 131.49, 130.07, 129.49, 128.88, 128.75, 128.56, 127.24, 127.19, 127.07, 126.91, 126.25, 125.14, 123.58, 62.21, 57.39, 56.64, 51.27, 48.15, 47.22, 41.19.
Mass 476.4

５２．製造例５２：化学式Ｎ７１２
製造例５０で収得した化学式Ｎ７０１の化合物を出発物質として使用して下記反応式３１の段階をさらに進めて、化学式Ｎ７１２の化合物を収得した。

２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３６ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、２－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．１５８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２５０ｇ、収率８７％）。

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.53 - 7.31 (m, 8H), 4.79 - 4.67 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.62, 161.72, 140.96, 140.54, 136.18, 133.31, 133.12, 132.42, 129.61, 129.11, 128.86, 127.90, 127.85, 127.82, 127.35, 127.30, 127.18, 126.63, 126.45, 126.12, 62.33, 57.46, 56.73, 51.46, 49.62, 48.67, 41.38.
Mass 476.23

５３．製造例５３：化学式Ｎ７１３
製造例５０で収得した化学式Ｎ７０１の化合物を出発物質として使用して下記反応式３２の段階をさらに進めて、化学式Ｎ７１３の化合物を収得した。

２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３６ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、Ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ０．０８ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－ｂｅｎｚｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２２８ｇ、収率８９％）。

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.48 - 7.30 (m, 8H), 7.28 -7.24 (m, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.52, 161.76, 140.94, 140.52, 136.15, 135.00, 129.60, 129.04, 128.84, 128.61, 128.30, 127.33, 127.28, 127.16, 62.31, 57.41, 56.69, 51.44, 49.41, 48.63, 41.37.
Mass 426.21

５４．製造例５４：化学式Ｎ７１４
製造例５０で収得した化学式Ｎ７０１の化合物を出発物質として使用して下記反応式３３の段階をさらに進めて、化学式Ｎ７１４の化合物を収得した。

２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３６ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、４－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ０．１７７ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２，８－ｂｉｓ（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２６１ｇ、収率８６％）。

2,8-bis([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.52 (m, 8H), 7.48 - 7.30 (m, 10H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.54, 161.72, 141.28, 140.92, 140.53, 140.49, 136.16, 133.98, 129.58, 129.08, 128.90, 128.83, 127.75, 127.57, 127.32, 127.26, 127.15, 62.29, 57.41, 56.68, 51.43, 49.12, 48.68, 41.36.
Mass 502.4

５５．製造例５５：化学式Ｎ７２２
製造例５０で収得した化学式Ｎ７０１の化合物を出発物質として使用して下記反応式３４の段階をさらに進めて、化学式Ｎ７２２の化合物を収得した。

２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０９７ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、２－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ０．２０８ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．３０１ｇ、収率８４％）。

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 5H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.95, 161.97, 155.37, 147.78, 140.96, 140.52, 137.37, 136.17, 129.91, 129.61, 129.34, 128.85, 127.67, 127.53, 127.34, 127.28, 127.17, 126.79, 120.20, 62.33, 57.42, 56.68, 51.67, 51.50, 49.97, 41.43.
Mass 477.4

５６．製造例５６：化学式Ｎ７２３
製造例５０で収得した化学式Ｎ７０１の化合物を出発物質として使用して下記反応式３５の段階をさらに進めて、化学式Ｎ７２３の化合物を収得した。

２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０９７ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、３－（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ０．１５９ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１６１ｇ、収率５０％）。

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 5H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.74, 161.25, 149.76, 140.84, 140.49, 136.21, 135.99, 130.79, 129.51, 128.77, 127.27, 127.22, 127.08, 123.85, 62.23, 57.28, 56.55, 51.34, 48.75, 47.04, 41.37.
Mass 427.2

５７．製造例５７：化学式Ｎ７２４
製造例５０で収得した化学式Ｎ７０１の化合物を出発物質として使用して下記反応式３６の段階をさらに進めて、化学式Ｎ７２４の化合物を収得した。

２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０９７ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、１時間撹拌後、２－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ０．２４５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート１０ｍｌで反応を終結した。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１７２ｇ、収率５３％）。

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 50.2, 14.9 Hz, 2H), 4.52 (ddd, J = 13.1, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.73, 161.83, 155.12, 149.61, 140.86, 140.41, 136.97, 136.09, 129.50, 128.74, 127.23, 127.17, 127.06, 122.83, 122.56, 77.32, 77.06, 76.81, 62.22, 57.25, 56.51, 51.38, 51.04, 49.81, 41.30, 0.00.
Mass 427.2

５８．製造例５８：化学式Ｓ２１１５

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．５ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、９－Ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．３６ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．７４８ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間３０分間撹拌した。反応液を精製水１０ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水１０ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．４９７ｇ、収率７８％）。

2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 3H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.64 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 161.49, 131.40, 129.13, 128.05, 127.97, 125.97, 124.93, 124.62, 57.17, 56.58, 53.85, 51.36, 44.63, 41.65.
Mass 360.17

５９．製造例５９：化学式Ｓ２１２０

２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で１時間撹拌後、１－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．０６７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１１８ｇ、収率９３％）。

2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 - 8.37 (m, 3H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.59 - 7.36 (m, 8H), 5.07 (dd, J = 40.3, 14.4 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 40.2, 13.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.58 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.20, 161.60, 134.14, 131.64, 131.55, 130.26, 129.66, 129.28, 129.05, 128.78, 128.18, 127.10, 126.42, 126.09, 125.29, 125.07, 124.80, 123.77, 57.82, 57.22, 53.98, 51.30, 48.30, 47.44, 41.48.
Mass 500.23

６０．製造例６０：化学式Ｓ２１２１

２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で１時間撹拌後、２－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．０６７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０８８ｇ、収率６９％）。

2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 - 8.39 (m, 3H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 6H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 40.8, 14.3 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 43.0, 13.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.71, 161.70, 133.34, 133.15, 132.44, 131.51, 129.24, 129.15, 128.18, 128.14, 127.90, 127.89, 127.85, 126.66, 126.48, 126.12, 126.07, 125.05, 124.78, 57.70, 57.26, 53.93, 51.19, 49.63, 48.68, 41.53.
Mass 500.4

６１．製造例６１：化学式Ｓ２１２４

２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で１時間撹拌後、Ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ０．０３６ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－８－ｂｅｎｚｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１ｇ、収率８７％）。

2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 - 8.38 (m, 3H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 4.65 - 4.46 (m, 4H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.48, 161.61, 134.91, 134.09, 131.38, 131.37, 129.10, 128.96, 128.49, 128.21, 128.04, 128.01, 125.93, 124.91, 124.64, 57.52, 57.12, 53.78, 51.04, 49.30, 48.51, 41.40.
Mass 450.2

６２．製造例６２：化学式Ｓ２１２５

２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で１時間撹拌後、４－ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ０．０７５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２－（ａｎｔｈｒａｃｅｎ－９－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０９６ｇ、収率７２％）。

8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 - 8.36 (m, 3H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.62 - 7.41 (m, 10H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 4.70 - 4.46 (m, 4H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 149.41, 147.48, 127.13, 126.36, 119.76, 117.26, 114.99, 114.86, 114.71, 113.92, 113.88, 113.57, 113.39, 112.97, 111.82, 110.80, 110.53, 43.44, 43.02, 39.68, 36.93, 34.93, 34.48, 27.30.
Mass 526.4

６３．製造例６３：化学式Ｓ２１３９

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩１．５ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１．５ｍｌ、トリエチルアミン１．５ｍｌ、１－ｐｙｒｅｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ１．２ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２．２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応液を精製水１０ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水１０ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン２ｍｌを投入し、反応液を溶解させた。ｎ－ヘプタン６ｍｌをゆっくり滴加して結晶を生成させ、反応物をろ過した。固体を乾燥して、２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た。

２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、１－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．１７２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌ）－２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．３４４ｇ、収率９９％）。

8-(naphthalen-1-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 4H), 8.09 - 7.98 (m, 4H), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.14, 161.63, 134.08, 131.60, 131.37, 131.25, 130.92, 130.58, 130.20, 130.12, 129.58, 128.99, 128.65, 128.40, 127.49, 127.03, 126.36, 126.08, 125.28, 125.24, 125.21, 124.81, 124.52, 124.06, 123.70, 60.96, 57.55, 57.15, 51.37, 48.26, 47.33, 41.33.
Mass 524.4

６４．製造例６４：化学式Ｓ２１４０
製造例６３の反応式４２で収得した化合物を出発物質として使用して下記反応式４４の段階をさらに進めて、化学式Ｓ２１４０の化合物を収得した。

２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、２－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．１７２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）－２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．３２１ｇ、収率９４％）。

8-(naphthalen-2-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 4H), 8.08 - 7.97 (m, 3H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.63, 161.71, 133.32, 133.13, 132.43, 131.37, 131.25, 130.92, 130.59, 130.11, 129.12, 128.39, 127.89, 127.86, 127.83, 127.49, 126.64, 126.45, 126.11, 126.08, 125.29, 125.21, 124.81, 124.52, 124.06, 60.98, 57.50, 57.16, 51.42, 49.61, 48.66, 41.41.
Mass 524.23

６５．製造例６５：化学式Ｓ２１４１
製造例６３の反応式４２で収得した化合物を出発物質として使用して下記反応式４５の段階をさらに進めて、化学式Ｓ２１４１の化合物を収得した。

２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ０．０９ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－ｂｅｎｚｙｌ－２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．３２３ｇ、収率９９％）。

8-benzyl-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.54, 161.75, 135.02, 131.36, 131.23, 130.91, 130.57, 130.10, 129.05, 128.60, 128.39, 128.31, 127.48, 126.07, 125.28, 125.19, 124.79, 124.50, 124.05, 60.95, 57.45, 57.14, 51.41, 49.40, 48.62, 41.40.
Mass 474.4

６６．製造例６６：化学式Ｓ２１４２
製造例６３の反応式４２で収得した化合物を出発物質として使用して下記反応式４６の段階をさらに進めて、化学式Ｓ２１４２の化合物を収得した。

２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．２５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０３９ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、４－ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ０．１９２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２－（ｐｙｒｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．３１４ｇ、収率８７％）。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 3H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.47, 161.62, 141.20, 140.46, 133.89, 131.25, 131.12, 130.80, 130.47, 129.99, 128.97, 128.81, 128.27, 127.66, 127.49, 127.37, 127.07, 125.96, 125.16, 125.09, 124.69, 124.39, 123.94, 60.86, 57.37, 57.04, 51.31, 49.03, 48.59, 41.31.
Mass 550.4

６７．製造例６７：化学式Ｓ２２１７

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．５ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ０．３１ｍｌ（１．７７ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．７４８ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応液を精製水１０ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水１０ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．７４８ｇ）。

2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.16 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.3, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.03, 161.75, 143.29, 143.18, 128.55, 128.25, 128.24, 126.53, 63.08, 56.83, 56.34, 52.05, 48.53, 44.68, 41.50.
Mass 350.2

６８．製造例６８：化学式Ｓ２１２６
製造例６７の反応式４７で収得した化合物Ｓ２２１７を出発物質として使用して下記反応式４８の段階をさらに進めて、化学式Ｓ２１２６の化合物を収得した。

２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０１７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、１－（Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．０７５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０９６ｇ、収率６８％）。

2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 10H), 5.08 (dd, J = 43.9, 14.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 2H).
Mass 490.4

６９．製造例６９：化学式Ｓ２１２７
製造例６７の反応式４７で収得した化合物Ｓ２２１７を出発物質として使用して下記反応式４９の段階をさらに進めて、化学式Ｓ２１２７の化合物を収得した。

２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０１７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、２－（Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ０．０７５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０７７ｇ、収率５５％）。

2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.17 (m, 11H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H).
Mass 490.4

７０．製造例７０：化学式Ｓ２１３０
製造例６７の反応式４７で収得した化合物Ｓ２２１７を出発物質として使用して下記反応式５０の段階をさらに進めて、化学式Ｓ２１３０の化合物を収得した。

２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１６８ｇ（０．４８１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０２９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、Ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ０．０６９ｍｌ（０．５８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－ｂｅｎｚｙｌ－２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０５８ｇ、収率２７％）。

8-benzyl-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.15 (m, 15H), 4.57 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H).
Mass 440.2

７１．製造例７１：化学式Ｓ２１３１
製造例６７の反応式４７で収得した化合物Ｓ２２１７を出発物質として使用して下記反応式５１の段階をさらに進めて、化学式Ｓ２１３１の化合物を収得した。

２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ０．１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム０．０１７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを添加し、室温で３０分間撹拌後、４－Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ０．０８５ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌとエチルアセテート２０ｍｌを入れ、撹拌後、有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、８－（［１，１′－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．１０２ｇ、収率６８％）。

8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 13H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H).
Mass 516.4

72. 製造例 72：化学式 S2204

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 63.4, 13.1 Hz, 2H), 3.47 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 168.25, 165.53, 134.68, 133.26, 132.89, 128.15, 127.75, 127.71, 127.65, 127.11, 126.10, 125.81, 62.71, 57.45, 56.43, 56.03, 51.70, 41.70, 29.16, 28.95.
Mass 338.18

73. 製造例 73：化学式 S2211

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 4.47 (ddd, J = 13.1, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.4, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.42, 161.37, 134.45, 133.19, 132.83, 128.08, 127.79, 127.66, 127.59, 127.12, 126.03, 125.76, 62.60, 57.12, 56.57, 51.23, 51.10, 41.18, 33.25.
Mass 324.17

74. 製造例 74：化学式 S2212

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 77.0, 13.1 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 11.4, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 162.98, 161.87, 134.61, 133.29, 132.93, 128.17, 127.86, 127.76, 127.68, 127.20, 126.12, 125.84, 62.72, 57.29, 56.67, 51.33, 48.59, 41.30, 40.89, 11.60.
Mass 338.18

75. 製造例 75：化学式 S2213

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 77.3, 13.1 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.4, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (td, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.30, 161.97, 134.69, 133.36, 133.00, 128.24, 127.91, 127.82, 127.74, 127.24, 126.17, 125.90, 62.80, 57.36, 56.82, 51.41, 49.23, 45.86, 41.38, 28.51, 20.01, 13.80.
Mass 366.21

76. 製造例 76：化学式 S2214

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 4.46 (brs, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 80.7, 13.1 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.5, 12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.36 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.7, 11.8, 3.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 171.49, 163.97, 134.07, 133.28, 132.99, 128.41, 128.05, 127.75, 127.70, 126.94, 126.26, 126.01, 79.55, 62.28, 60.94, 60.45, 50.98, 38.55, 28.29, 26.08, 25.57.
Mass 350.18

77. 製造例 77：化学式 S2215

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.24 - 1.19 (m, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 171.81, 163.70, 134.24, 133.40, 133.11, 128.53, 128.17, 127.87, 127.81, 127.06, 126.36, 126.12, 79.51, 62.42, 61.55, 60.46, 51.15, 38.69, 38.26, 27.23, 25.87, 14.57.
Mass 366.21

７8. 製造例 78：化学式 S2216

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 168.18, 163.81, 134.76, 133.33, 132.95, 128.18, 127.83, 127.78, 127.69, 127.18, 126.09, 125.81, 77.41, 77.16, 76.90, 62.77, 61.15, 57.02, 56.88, 51.61, 43.08, 41.76, 31.36, 26.62, 26.28, 20.51, 13.80.
Mass 394.24

７９．製造例７９：化学式Ｎ５０２

下記誘導体の合成には、ｂｅｎｚｙｌ４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅが同一に使用され、その合成方法として下記の方法を使用した。

２－Ｎａｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ０．４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ１．０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、１，２－ジクロロエタン２０ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．４ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、ｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｅｖｅ４Å ３．５ｇを投入し、室温で一晩撹拌した。反応物に精製水２５ｍｌを投入し、２０分間激しく撹拌する。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物を残渣として収得し、後続段階に使用した（１．４ｇ）。

１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ１．４ｇ、ジメチルホルムアミド７ｍｌ、ピペリジン３．２ｍｌを投入し、室温で１時間撹拌した。反応物に塩化アンモニウム水溶液８０ｍｌ、ジクロロメタンを投入、撹拌した後、有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮した残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、ｂｅｎｚｙｌ４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを得た（０．４７ｇ、収率５４％）。

Ｂｅｎｚｙｌ４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ１．９ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｌ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ１．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ２．９ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応物に精製水６０ｍｌ、エチルアセテート３０ｍｌを投入し、撹拌する。有機層を抽出して、塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃縮した残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、ｂｅｎｚｙｌ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－２－ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）－４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを得る（２．６ｇ、収率８１％）。

Ｂｅｎｚｙｌ１－（２－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－２－ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）－４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ２．６ｇ（４．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２６ｍｌ、トリフルオロ酢酸６．５ｍｌを投入し、室温で３０分間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液８０ｍｌで中和させ、有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ｂｅｎｚｙｌ１－（２－ａｍｉｎｏ－２－ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）－４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを残渣として収得し、後続段階に使用した（１．９ｇ）。

Ｂｅｎｚｙｌ１－（２－ａｍｉｎｏ－２－ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ）－４－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ残渣１．９ｇ、イソプロパノール１０ｍｌ、酢酸３ｍｌを投入し、室温で一晩撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液１１０ｍｌ、エチルアセテート３０ｍｌを投入し、撹拌する。有機層を抽出し、塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮する。濃縮した残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、３－ｂｅｎｚｙｌ－８－（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ（Ｎ５０２）を得た（１．５ｇ、２つの段階の収率８８％）。

3-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2.5H), 7.22 - 7.14 (m, 2.5H), 7.03 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 0.5H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.52 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 0.5H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 0.5H), 0.78 (t, J = 11.2 Hz, 0.5H).
Mass 400.2

＜実験例＞
製造例の化合物の抗がん治療活性増進効果
１．ＳＫＯＶ３とＳＫＯＶ３－ＴＲの準備

上皮性卵巣がん細胞株であるＳＫＯＶ３とこれに由来してパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）抗がん剤に抵抗性を有する耐性がん細胞株で製作されたＳＫＯＶ３－ＴＲを対象に細胞実験を進め、図１（ａ）は、ＳＫＯＶ３のパクリタキセルとドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図であり、（ｂ）は、ＳＫＯＶ３－ＴＲのパクリタキセルとドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図である。

２．パクリタキセル処理によるＷＳＴ－１分析
細胞増殖や生存を測定するＷＳＴ－１分析結果によれば、パクリタキセル処理によってＳＫＯＶ３およびＳＫＯＶ３－ＴＲで物質代謝の減少を誘発した。ＳＫＯＶ３の７９とＳＫＯＶ３－ＴＲの７９種に対してパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）と併用処理した後、ＷＳＴ－１分析を実施した。

具体的には、９６－Ｗｅｌｌで成長している２つのがん細胞株に７９種類の化合物を低濃度（０．５μＭ）および高濃度（２μＭ）でパクリタキセルを共に処理し、パクリタキセル濃度は、ＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株には３μＭまたは４μＭ、ＳＫＯＶ３細胞株には２ｎＭまたは０．０５μＭ処理した。細胞毒性を分析のために、ＤＭＳＯ（パクリタキセル、化合物溶媒）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）と７９種の化合物を併用処理してから３日後にＷＳＴ－１分析を実施し、図２～図１３に示した。

図２、図３は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、パクリタキセル、Ｓ４６１（０．５μＭ）、Ｓ４６１（２μＭ）、Ｓ４６２（０．５μＭ）、Ｓ４６２（２μＭ）、Ｓ４７１（０．５μＭ）、Ｓ４７１（２μＭ）、Ｓ４７２０．５μＭ）、Ｓ４７２（２μＭ）、Ｎ５０１（０．５μＭ）、Ｎ５０１（２μＭ）、Ｎ５０２（０．５μＭ）、Ｎ５０２（２μＭ）、Ｎ５０３（０．５μＭ）、Ｎ５０３（２μＭ）、Ｎ５１１（０．５μＭ）、Ｎ５１１（２μＭ）、Ｎ５１２（０．５μＭ）、Ｎ５１２（２μＭ）、Ｎ５１３（０．５μＭ）、Ｎ５１３（２μＭ）、Ｎ５１４（０．５μＭ）、Ｎ５１４（２μＭ）、Ｎ６０１（０．５μＭ）、Ｎ６０１（２μＭ）、Ｎ６１１（０．５μＭ）、Ｎ６１１（２μＭ）、Ｎ６１２（０．５μＭ）、Ｎ６１２（２μＭ）、Ｎ６１４（０．５μＭ）、Ｎ６１４（２μＭ）の順に示す図である。

図４、図５は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、パクリタキセル、Ｎ７０１（０．５μＭ）、Ｎ７０１（２μＭ）、Ｎ６１３（０．５μＭ）、Ｎ６１３（２μＭ）、Ｎ０２４（０．５μＭ）、Ｎ０２４（２μＭ）、Ｎ５２２（０．５μＭ）、Ｎ５２２（２μＭ）、Ｎ６２２（０．５μＭ）、Ｎ６２２（２μＭ）、Ｎ５２３（０．５μＭ）、Ｎ５２３（２μＭ）、Ｎ７１１（０．５μＭ）、Ｎ７１１（２μＭ）、Ｎ７１２（０．５μＭ）、Ｎ７１２（２μＭ）、Ｎ７１３（０．５μＭ）、Ｎ７１３（２μＭ）、Ｎ７１４（０．５μＭ）、Ｎ７１４（２μＭ）、Ｎ７２２（０．５μＭ）、Ｎ７２２（２μＭ）、Ｎ４０１（０．５μＭ）、Ｎ４０１（２μＭ）、Ｎ７２４（０．５μＭ）、Ｎ７２４（２μＭ）、Ｎ７２３（０．５μＭ）、Ｎ７２３（２μＭ）、Ｎ５２４（０．５μＭ）、Ｎ５２４（２μＭ）、Ｎ４１１（０．５μＭ）、Ｎ４１１（２μＭ）、Ｎ４１２（０．５μＭ）、Ｎ４１２（２μＭ）、Ｎ４１３（０．５μＭ）、Ｎ４１３（２μＭ）の順に示す図である。

図６、図７は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、パクリタキセル、Ｎ４１４（０．５μＭ）、Ｎ４１４（２μＭ）、Ｎ４２２（０．５μＭ）、Ｎ４２２（２μＭ）、Ｎ４２３（０．５μＭ）、Ｎ４２３（２μＭ）、Ｎ６４１（０．５μＭ）、Ｎ６４１（２μＭ）、Ｎ３１１（０．５μＭ）、Ｎ３１１（２μＭ）、Ｎ３１２（０．５μＭ）、Ｎ３１２（２μＭ）、Ｎ３１３（０．５μＭ）、Ｎ３１３（２μＭ）、Ｎ３２２（０．５μＭ）、Ｎ３２２（２μＭ）、Ｎ３２３（０．５μＭ）、Ｎ３２３（２μＭ）、Ｎ３２４（０．５μＭ）、Ｎ３２４（２μＭ）、Ｎ３０１（０．５μＭ）、Ｎ３０１（２μＭ）、Ｎ４２４（０．５μＭ）、Ｎ４２４（２μＭ）の順に示す図である。

図８、図９は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、パクリタキセル、Ｎ５０４（０．５μＭ）、Ｎ５０４（２μＭ）、Ｎ０５３（０．５μＭ）、Ｎ０５３（２μＭ）、Ｎ０３１（０．５μＭ）、Ｎ０３１（２μＭ）、Ｎ０５４（０．５μＭ）、Ｎ０５４（２μＭ）、Ｎ０２６（０．５μＭ）、Ｎ０２６（２μＭ）、Ｎ０３２（０．５μＭ）、Ｎ０３２（２μＭ）、Ｎ０３４（０．５μＭ）、Ｎ０３４（２μＭ）、Ｎ０２１（０．５μＭ）、Ｎ０２１（２μＭ）、Ｎ０２５（０．５μＭ）、Ｎ０２５（２μＭ）、Ｎ０１１（０．５μＭ）、Ｎ０１１（２μＭ）、Ｎ０３５（０．５μＭ）、Ｎ０３５（２μＭ）、Ｓ２１２６（０．５μＭ）、Ｓ２１２６（２μＭ）、Ｓ２１２７（０．５μＭ）、Ｓ２１２７（２μＭ）、Ｓ２１３０（０．５μＭ）、Ｓ２１３０（２μＭ）の順に示す図である。

図１０、図１１は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、パクリタキセル、Ｎ０３３（０．５μＭ）、Ｎ０３３（２μＭ）、Ｎ０３６（０．５μＭ）、Ｎ０３６（２μＭ）、Ｎ０２２（０．５μＭ）、Ｎ０２２（２μＭ）、Ｓ２１１５（０．５μＭ）、Ｓ２１１５（２μＭ）、Ｓ２１２０（０．５μＭ）、Ｓ２１２０（２μＭ）、Ｓ２１２１（０．５μＭ）、Ｓ２１２１（２μＭ）、Ｓ２１２４（０．５μＭ）、Ｓ２１２４（２μＭ）、Ｓ２１２５（０．５μＭ）、Ｓ２１２５（２μＭ）の順に示す図である。

図１２、図１３は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、パクリタキセル、Ｓ２１３１（０．５μＭ）、Ｓ２１３１（２μＭ）、Ｓ２１３９（０．５μＭ）、Ｓ２１３９（２μＭ）、Ｓ２１４０（０．５μＭ）、Ｓ２１４０（２μＭ）、Ｓ２１４１（０．５μＭ）、Ｓ２１４１（２μＭ）、Ｓ２１４２（０．５μＭ）、Ｓ２１４２（２μＭ）、Ｓ２２０４（０．５μＭ）、Ｓ２２０４（２μＭ）、Ｓ２２１１（０．５μＭ）、Ｓ２２１１（２μＭ）、Ｓ２２１２（０．５μＭ）、Ｓ２２１２（２μＭ）、Ｓ２２１３（０．５μＭ）、Ｓ２２１３（２μＭ）、Ｓ２２１４（０．５μＭ）、Ｓ２２１４（２μＭ）、Ｓ２２１５（０．５μＭ）、Ｓ２２１５（２μＭ）、Ｓ２２１６（０．５μＭ）、Ｓ２２１６（２μＭ）、Ｓ２２１７（０．５μＭ）、Ｓ２２１７（２μＭ）の順に示す図である。

すなわち、パクリタキセル処理群は、ＳＫＯＶ３およびＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制などの現象によってＤＭＳＯ処理群に比べて４５０ｎｍの吸光度が減少した。化合物をパクリタキセルと併用処理時に、耐性がん細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、パクリタキセルの抗がん効能を増強して、パクリタキセル処理群に比べてさらに低い吸光度を示したが、ＳＫＯＶ３では、パクリタキセルの抗がん効能を増強しなかった。また、ＳＫＯＶ３－ＴＲでは、０．５μＭの化合物より２μＭの化合物においてパクリタキセルによる物質代謝の減少をさらに促進することから見て、用量－反応関係（ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）が成立することが分かった。比較例であるパクリタキセル処理群の吸光度に基準線を入れた。パクリタキセルの抗がん増強効能は、パクリタキセル処理群に比べてパクリタキセル＋化合物処理時にＷＳＴ－１分析で吸光度（ＯＤＶａｌｕｅａｔ４５０ｎｍ）が有意に減少した。

３．ドセタキセル処理によるＷＳＴ－１分析
細胞増殖や生存を測定するＷＳＴ－１分析結果によれば、ドセタキセル処理によってＳＫＯＶ３およびＳＫＯＶ３－ＴＲ物質代謝の減少を誘発した。
ＳＫＯＶ３の７９種とＳＫＯＶ３－ＴＲの７９種に対してドセタキセルと併用処理した後、ＷＳＴ－１分析を実施した。

具体的には、９６－Ｗｅｌｌで成長している２つのがん細胞株に７９種類の化合物を低濃度（０．５μＭ）および高濃度（２μＭ）でドセタキセルを共に処理し、ドセタキセル濃度は、ＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株には１μＭ、ＳＫＯＶ３細胞株には０．７５ｎＭ処理した。細胞毒性を分析するために、ＤＭＳＯ（ドセタキセル、化合物溶媒）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）と８０種の化合物を併用処理してから３日後に、ＷＳＴ－１分析を実施して、図１４～図２５に示した。

図１４、図１５は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、ドセタキセル、Ｓ４６１（０．５μＭ）、Ｓ４６１（２μＭ）、Ｓ４６２（０．５μＭ）、Ｓ４６２（２μＭ）、Ｓ４７１（０．５μＭ）、Ｓ４７１（２μＭ）、Ｓ４７２(０．５μＭ）、Ｓ４７２（２μＭ）、Ｎ５０１（０．５μＭ）、Ｎ５０１（２μＭ）、Ｎ５０２（０．５μＭ）、Ｎ５０２（２μＭ）、Ｎ５０３（０．５μＭ）、Ｎ５０３（２μＭ）、Ｎ５０４（０．５μＭ）、Ｎ５０４（２μＭ）、Ｎ５１１（０．５μＭ）、Ｎ５１１（２μＭ）、Ｎ５１２（０．５μＭ）、Ｎ５１２（２μＭ）、Ｎ５１３（０．５μＭ）、Ｎ５１３（２μＭ）、Ｎ５１４（０．５μＭ）、Ｎ５１４（２μＭ）、Ｎ６０１（０．５μＭ）、Ｎ６０１（２μＭ）、Ｎ６１１（０．５μＭ）、Ｎ６１１（２μＭ）、Ｎ６１２（０．５μＭ）、Ｎ６１２（２μＭ）、Ｎ６１４（０．５μＭ）、Ｎ６１４（２μＭ）の順に示す図である。

図１6、図１7は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、ドセタキセル、Ｎ６２２（０．５μＭ）、Ｎ６２２ (２μＭ）、Ｎ５２３（０．５μＭ）、Ｎ５２３（２μＭ）、Ｎ７１１（０．５μＭ）、Ｎ７１１（２μＭ）、Ｎ７１２（０．５μＭ）、Ｎ７１２（２μＭ）、Ｎ７１３（０．５μＭ）、Ｎ７１３（２μＭ）、Ｎ７１４（０．５μＭ）、Ｎ７１４（２μＭ）、Ｎ７２２（０．５μＭ）、Ｎ７２２（２μＭ）、Ｎ４０１（０．５μＭ）、Ｎ４０１（２μＭ）、Ｎ７２４（０．５μＭ）、Ｎ７２４（２μＭ）、Ｎ７２３（０．５μＭ）、Ｎ７２３（２μＭ）、Ｎ５２４（０．５μＭ）、Ｎ５２４（２μＭ）、Ｎ４１１（０．５μＭ）、Ｎ４１１（２μＭ）、Ｎ４１２（０．５μＭ）、Ｎ４１２（２μＭ）の順に示す図である。

図１8、図１9は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、ドセタキセル、Ｎ４１３（０．５μＭ）、Ｎ４１３（２μＭ）、Ｎ４１４（０．５μＭ）、Ｎ４１４（２μＭ）、Ｎ４２２（０．５μＭ）、Ｎ４２２（２μＭ）、Ｎ４２３（０．５μＭ）、Ｎ４２３（２μＭ）、Ｎ６４１（０．５μＭ）、Ｎ６４１（２μＭ）、Ｎ３１１（０．５μＭ）、Ｎ３１１（２μＭ）、Ｎ３１２（０．５μＭ）、Ｎ３１２（２μＭ）、Ｎ３１３（０．５μＭ）、Ｎ３１３（２μＭ）、Ｎ３２２（０．５μＭ）、Ｎ３２２（２μＭ）、Ｎ３２３０．５μＭ）、Ｎ３２３（２μＭ）、Ｎ３２４（０．５μＭ）、Ｎ３２４（２μＭ）、Ｎ３０１（０．５μＭ）、Ｎ３０１（２μＭ）、Ｎ４２４（０．５μＭ）、Ｎ４２４（２μＭ）の順に示す図である。

図20、図21は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、ドセタキセル、Ｎ０５３（０．５μＭ）、Ｎ０５３（２μＭ）、Ｎ０３１（０．５μＭ）、Ｎ０３１（２μＭ）、Ｎ０５４（０．５μＭ）、Ｎ０５４（２μＭ）、Ｎ０２６（０．５μＭ）、Ｎ０２６（２μＭ）、Ｎ０３２（０．５μＭ）、Ｎ０３２（２μＭ）、Ｎ０３４（０．５μＭ）、Ｎ０３４（２μＭ）、Ｎ０２１（０．５μＭ）、Ｎ０２１（２μＭ）、Ｎ０２５（０．５μＭ）、Ｎ０２５（２μＭ）、Ｎ０１１（０．５μＭ）、Ｎ０１１（２μＭ）、Ｎ０３５（０．５μＭ）、Ｎ０３５（２μＭ）、Ｎ７０１（０．５μＭ）、Ｎ７０１（２μＭ）、Ｎ６１３（０．５μＭ）、Ｎ６１３（２μＭ）、Ｎ０２４（０．５μＭ）、Ｎ０２４（２μＭ）、Ｎ５２２（０．５μＭ）、Ｎ５２２（２μＭ）の順に示す図である。

図22、図23は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、ドセタキセル、Ｎ０３３（０．５μＭ）、Ｎ０３３（２μＭ）、Ｎ０３６（０．５μＭ）、Ｎ０３６（２μＭ）、Ｎ０２２（０．５μＭ）、Ｎ０２２（２μＭ）、Ｓ２１１５（０．５μＭ）、Ｓ２１１５（２μＭ）、Ｓ２１２０（０．５μＭ）、Ｓ２１２０（２μＭ）、Ｓ２１２１（０．５μＭ）、Ｓ２１２１（２μＭ）、Ｓ２１２４（０．５μＭ）、Ｓ２１２４（２μＭ）、Ｓ２１２５（０．５μＭ）、Ｓ２１２５（２μＭ）の順に示す図である。

図24、図25は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、ドセタキセル、Ｓ２１２６（０．５μＭ）、Ｓ２１２６（２μＭ）、Ｓ２１２７（０．５μＭ）、Ｓ２１２７（２μＭ）、Ｓ２１３０（０．５μＭ）、Ｓ２１３０（２μＭ）、Ｓ２１３１（０．５μＭ）、Ｓ２１３１（２μＭ）、Ｓ２１３９（０．５μＭ）、Ｓ２１３９２μＭ）、Ｓ２１４０（０．５μＭ）、Ｓ２１４０（２μＭ）、Ｓ２１４１（０．５μＭ）、Ｓ２１４１（２μＭ）、Ｓ２１４２（０．５μＭ）、Ｓ２１４２（２μＭ）、Ｓ２２０４（０．５μＭ）、Ｓ２２０４（２μＭ）、Ｓ２２１１（０．５μＭ）、Ｓ２２１１（２μＭ）、Ｓ２２１２（０．５μＭ）、Ｓ２２１２（２μＭ）、Ｓ２２１３（０．５μＭ）、Ｓ２２１３（２μＭ）、Ｓ２２１４（０．５μＭ）、Ｓ２２１４（２μＭ）、Ｓ２２１５（０．５μＭ）、Ｓ２２１５（２μＭ）、Ｓ２２１６（０．５μＭ）、Ｓ２２１６（２μＭ）、Ｓ２２１７（０．５μＭ）、Ｓ２２１７（２μＭ）の順に示す図である。

すなわち、ドセタキセル（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）処理群は、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制などの現象によってＤＭＳＯ処理群に比べて４５０ｎｍの吸光度が減少した。化合物をドセタキセル（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）と併用処理時に、耐性がん細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、ドセタキセルの抗がん効能を増強して、ドセタキセル（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）処理群に比べてさらに低い吸光度を示したが、ＳＫＯＶ３では、ドセタキセルの抗がん効能を増強しなかった。また、ＳＫＯＶ３－ＴＲでは、０．５μＭの化合物より２μＭの化合物においてドセタキセルによる物質代謝の減少をさらに促進することから見て、用量－反応関係（ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）が成立することが分かった。比較例であるドセタキセル（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）処理群の吸光度に基準線を入れた。ドセタキセルの抗がん増強効能は、ドセタキセル（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）に比べてドセタキセル＋化合物処理時にＷＳＴ－１分析で吸光度（ＯＤＶａｌｕｅａｔ４５０ｎｍ）が有意に減少した。

本出願の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本出願がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面において例示的なものであり、限定的でない。本出願の範囲は、前記詳細な説明よりは、後述する請求範囲により示され、請求範囲の意味および範囲、そしてその均等概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本出願の範囲に含まれる。

であり、

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩１．４１ｇ（１．２当量）、メチルアルコール１５ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌ、3－ｃｈｌｏｒｏ－2－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．８ｇ（１当量）を投入し、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン３ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２．６５ｇを入れ、室温で１０分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（（３－ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．０４ｇ、収率３％）。

室温でｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－１，４（３Ｈ，６Ｈ）－ｄｉｏｎｅ・トリフルオロ酢酸塩０．３ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、2－ｃｈｌｏｒｏ－6－ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ０．２４ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を投入した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．４４９ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。酢酸を追加してｐＨ４～５に調整し、室温で５時間撹拌した。反応液を精製水２４ｍｌで洗浄した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液２４ｍｌ、また、精製水２４ｍｌの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。反応液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して、２－（（２－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを得た（０．２３４ｇ、収率５６％）。

Claims

下記化学式１：

（前記化学式１において、
Ｌ^１は、直接連結されるか、Ｃ_１－１０のアルキレンであり；
Ａｒ^１は、Ｃ_１－１２アルキルまたはＯ、ＮまたはＳから独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を含有できる５員～１６員のモノサイクリック、ビサイクリック、トリサイクリック、またはテトラサイクリック環であり、これらは、置換されないか、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＮ、ニトロ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｃ（＝ＮＺ^ａ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＯＺ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルＮ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－ＯＣ_２－６アルキルＮＺ^ａＺ^ａ、－ＯＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、－ＳＺ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ｃＺ^ｃ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｚ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｃ（＝ＮＺ^ａ）ＮＺ^ａＺ^ａ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－Ｎ（Ｚ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＣ_２－６アルキルＮＺ^ａＺ^ａ、－ＮＺ^ａＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_５－１０ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニル（ここで、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニルは、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－１２ヘテロアリールから独立して選択される０個～３個の置換基により置換される）から独立して選択されるグループで置換されてもよく；
Ｚ^ａは、それぞれ独立して、水素またはＺ^ｂであり；
Ｚ^ｂは、それぞれ独立して、フェニル、ベンジル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－８ヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、前記フェニル、ベンジル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_４－８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３－８シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｚ^ｂ、－ＯＣ_２－６アルキルＯＺ^ａ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＣ_１－４アルキル、－ＮＨ_２、－ＣＮ、または－ＮＺ^ａＺ^ａから独立して選択される０個～３個の置換基により置換され；
Ｚ^ｃは、それぞれ独立して、水素、またはＣ_１－６アルキルであるか、グループＣＺ^ｃＺ^ｃは、Ｃ_３－８シクロアルキル環を形成することができ；
ｍおよびｙは、それぞれ独立して、０～２の整数であり、
Ｒ^１またはＲ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－１５のモノサイクリックまたはビサイクリック環（これは、Ｃ_３－１０シクロアルキル；Ｃ_６－１２アリール；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の飽和または部分的飽和のヘテロ環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子のうち２個以上がＯまたはＳであるわけではない）を含有する５員または６員の芳香族ヘテロ環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、７員～１５員の飽和、部分的飽和、または不飽和のヘテロ環）であり；
前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結され得る）
で表される
ことを特徴とする化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化学式１で表される化合物は、
下記化学式２～１０：

（前記化学式２～１０において、
Ｌ^１は、直接連結されるか、Ｃ_１－６のアルキレンであり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、またはＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＲまたはＮであり、
ＲまたはＲ′は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_６－１２アリール、Ｃ_５－１２ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニル（ここで、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニルは、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－１２ヘテロアリールから独立して選択される０個～３個の置換基により置換されてもよい）であり；
ｎおよびｎ′は、それぞれ独立して、０～１３の整数であり；
ｍおよびｙは、それぞれ独立して、０～２の整数であり、
Ｒ^１またはＲ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_４－１５のモノサイクリックまたはビサイクリック環（これは、Ｃ_３－１０シクロアルキル；Ｃ_６－１０アリール；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の飽和または部分的飽和のヘテロ環；Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子のうち２個以上がＯまたはＳであるわけではない）を含有する５員または６員の芳香族ヘテロ環；またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、０個～３個のヘテロ原子を含有する、７員～１５員の飽和、部分的飽和、または不飽和のヘテロ環）であり；
前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結され得る）
のうちいずれか１つである化合物である
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｌ^１は、直接連結されるか、Ｃ_１－３アルキレンであり；
前記Ａｒ^１は、Ｃ_１－６直鎖または分岐鎖アルキル、ナフチル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピレニル、フラニル、インドール、クロモン、キノリン、カルバゾールまたはチオフェニルであり、これらは、置換されないか、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、－Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１２アリールまたはＣ_５－１２ヘテロアリールのうち少なくとも１つで置換されてもよく；
前記ｍは、１であり、
前記ｙは、１または２であり、
前記Ｒ_１またはＲ_２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、ベンジル、ナフチルアルキル、ベンゾフラニルアルキル、キノリニルアルキル、ピリジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、チオフェニルアルキル、ピロリルアルキル、フラニルアルキルまたはベンゾチオフェニルアルキルであり、これらは、置換されないか、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_１－６ハロアルコキシのうち少なくとも１つで置換されてもよく；
前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結され得る
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｌ^１は、Ｃ_１－３アルキレンであり；
前記Ａｒ^１は、
Ｃ_１－６直鎖または分岐鎖アルキル、

であり、
前記ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_６－１２アリール、Ｃ_５－１２ヘテロアリール、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニル（ここで、－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ_２－６アルケニルまたは－Ｃ_２－６アルキニルは、Ｃ_１－６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－１２ヘテロアリールから独立して選択される０個～３個の置換基により置換されてもよい）であり；
前記ｍは、１であり、
前記ｙは、１または２であり、
前記Ｒ_１またはＲ_２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６直鎖または分岐鎖アルキル、

であり、
前記Ｒ^１およびＲ^２は、５員～１２員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成しつつ連結され得る
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物は、下記化合物からなる群：

から選ばれるものである
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを含むがんの予防または治療用薬学組成物。
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記組成物は、
ＳＥＲＣＡタンパク質発現を抑制するものである
請求項７に記載の耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記耐性がんは、
抗がん薬物に対する耐性を有するか、放射能に対する耐性を有する
請求項７に記載の耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記抗がん薬物は、
ナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、パゾパニブ、トセラニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、チボザニブ、ポナチニブ、カボザンチニブカルボプラチン、ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウムキトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、５－フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトル、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストトラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタットおよびカルムスチンからなる群から選ばれた少なくとも１つである
請求項９に記載の耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記抗がん薬物は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１：０．００１～１：１０００のモル濃度比で含まれる
請求項９に記載の耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記耐性がんは、
卵巣がん、大腸がん、すい臓がん、胃がん、肝がん、乳がん、子宮頸がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、非小細胞性肺がん、前立腺がん、胆のうがん、胆道がん、血液がん、膀胱がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、骨がん、皮膚がん、頭頸部がん、子宮がん、直腸がん、脳がん、肛門付近がん、ラッパ管がん腫、子宮内膜がん腫、膣がん、陰門がん腫、食道がん、小腸がん、内分泌腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、輸尿管がん、腎臓細胞がん腫、腎臓骨盤がん腫、血液がん、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫および脳下垂体腺腫からなる群から選ばれた少なくとも１つである
請求項９に記載の耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；の治療学的有効量をがんを有する個体に投与することを含む、がんを治療する方法。
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；の治療学的有効量を耐性がんを有する個体に投与することを含む、腫瘍学的療法に対して耐性を示すがんを治療する方法。
がんまたは増殖性疾患の治療に有用な化学療法剤を同時に、個別的に、または順次に投与することを含む
請求項１４に記載の腫瘍学的療法に対して耐性を示すがんを治療する方法。
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をがんまたは耐性がんの治療のための薬剤を製造するための用途。
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを幹細胞性がんの治療のための薬剤を製造するための用途。