[go: up one dir, main page]

TWI842721B - 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 - Google Patents

用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI842721B
TWI842721B TW108124960A TW108124960A TWI842721B TW I842721 B TWI842721 B TW I842721B TW 108124960 A TW108124960 A TW 108124960A TW 108124960 A TW108124960 A TW 108124960A TW I842721 B TWI842721 B TW I842721B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
peg
water
solution
Prior art date
Application number
TW108124960A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202033196A (zh
Inventor
勞拉 伊莉莎白 包爾
安娜 裘
艾瑞克 Ｍ 戈爾曼
安德魯 史蒂芬 穆拉托
馬汀 鲜光 李
查理斯 威廉 羅伊
史考特 Ｐ 塞勒斯
迪米特里 史蒂芬帝
浚鉻 謝
史蒂芬 Ｒ 揚特
Ｊ 萊維納 戴娜
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商基利科學股份有限公司 filed Critical 美商基利科學股份有限公司
Publication of TW202033196A publication Critical patent/TW202033196A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI842721B publication Critical patent/TWI842721B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於式(Ia) 及(Ib) 化合物：

Description

用於治療HIV之蛋白殼抑制劑
本發明係關於用於治療有大量治療經驗的患者(例如患有多重抗藥性HIV感染之患者)之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法。
病毒蛋白殼蛋白(CA)為HIV生命週期之多個階段所必須的。在病毒成熟期間，在Gag聚合蛋白質藉由HIV蛋白酶加工之後，CA自組裝成成熟HIV-1病毒粒子之圓錐形狀核心特徵。病毒RNA、核蛋白殼、反轉錄酶及整合酶含於此蛋白殼核心內。不能產生適合的核心杜絕感染性。另外，CA促進HIV複製早期階段期間之多個必需過程，包括在調整適當蛋白殼核心拆卸(脫殼)動力學以確保經由偶聯反轉錄進行有效及高產病毒DNA合成中的重要作用，及促進將整合前複合物主動轉運至細胞核區室中以支持將病毒DNA整合至轉錄活性基因座中。缺乏蛋白殼之適當功能最終抑制有效細胞核吸收及抑制將病毒DNA整合至宿主基因組中。
目前存在多種抗反轉錄病毒藥物可用於對抗HIV感染。此等藥物可基於其所靶向之病毒蛋白或其作用模式而分類。單獨使用，此等藥物有效降低病毒複製。然而，該效果僅為暫時性的，因為病毒容易對所有用作單一療法之已知藥劑產生抗性。已證實組合療法在減少病毒及抑制許多患者中出現抗性上極有效。在組合療法廣泛可用之美國，HIV相關死亡之數目已顯著下降(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D.; N. Engl. J. Med. 1998, 338:853-860)。
儘管抗反轉錄病毒組合療法成功，但顯著比例之患者經歷目前方案之病毒、免疫或臨床益處之損失，導致治療失敗及可在血液中量測到HIV之量反彈。初步研究表明約30-50%患者最終因抑制組合中之至少一種藥物而失敗。治療失敗可能係由出現病毒抗性引起。病毒抗性可又由感染過程期間HIV-1之複製速率以及與病毒聚合酶相關的相對較高病毒突變速率及HIV感染個體在服用其指定藥品時缺乏順適性引起。因為抗反轉錄病毒類別內之藥物之結構相似性，對於該類別之其他成員通常看見交叉抗性(例如，在含有非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)之方案上的病毒失敗將引起對其他第一代NNRTI藥劑之交叉抗性)。由於患者在抗反轉錄病毒組合療法上經歷重複病毒失敗，其病毒產生廣泛多種類別抗反轉錄病毒藥物抗性，其限制下一回合之抗反轉錄病毒療法的效果。許多有大量治療經驗患者對於若干類別之抗反轉錄病毒藥物具有病毒抗性，且通常甚至連兩種藥物都不能保留完全活性以形成新穎有效抗反轉錄病毒藥物方案的核心。常常，此等患者具有有限的替代性治療方案選擇，且處於相當大的發病率及死亡風險下。
因此，需要針對歸因於抗反轉錄病毒藥物抗性具有有限治療選擇之有大量治療經驗的患者的安全且有效的療法。
本發明係關於治療有大量治療經驗的患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法。該方法包括向患者投與治療有效量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該HIV感染為特徵在於對一或多種抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1突變的HIV-1感染。在一些實施例中，該HIV感染為特徵在於對兩種或更多種抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1突變的HIV-1感染。在一些實施例中，該HIV感染為特徵在於對三種或更多種抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1突變的HIV-1感染。
在一些實施例中，該HIV-1突變對以下具有抗性：蛋白酶抑制劑(PI)、核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑(NNRTI)或整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。在某些實施例中，對蛋白酶抑制劑具有抗性之該HIV-1突變係選自I50V、I84V/L90M、G48V/V82A/L90M及G48V/V82S。在某些實施例中，對核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑具有抗性之該HIV-1突變係選自K65R、M184V及6TAMs。在某些實施例中，對非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑具有抗性之該HIV-1突變係選自K103N、Y181C、Y188L、L100I/K103N及K103N/Y181C。在某些實施例中，對整合酶股轉移抑制劑具有抗性之該HIV-1突變係選自Y143R、E138K/Q148K、G140S/Q148R、E92Q/N155H、N155H/Q148R及R263K/M50I。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性的多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對來自三種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性的多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。
在一些實施例中，該NRTI係選自恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine) (3TC)、齊多夫定(zidovudine) (疊氮胸苷(AZT))、地達諾新(didanosine) (ddI)、雙去氧肌苷(dideoxyinosine)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、司他夫定(stavudine) (d4T)、紮西他濱(zalcitabine) (雙去氧胞苷，ddC)及阿巴卡韋(abacavir)。
在一些實施例中，該NNRTI係選自依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)、奈韋拉平(nevirapine)及地拉韋定(delavirdine)。
在一些實施例中，該PI係選自安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、達魯那韋(darunavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)及替拉那韋(tipranavir)。
在一些實施例中，該INSTI係選自雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、多魯格韋(dolutegravir)及比替格韋(bictegravir)。
在該方法之一些實施例中，該患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少3個月、至少6個月、至少9個月或至少12個月。
在一些實施例中，該患者之先前HIV治療方案失敗，該先前HIV治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品。在某些實施例中，該先前治療方案包括投與來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品。在某些實施例中，該先前治療方案包括投與來自三種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。
在該方法之某些實施例中，經口、皮下、肌肉內或靜脈內投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在約20 mg/mL至約100 mg/mL之濃度下，經口投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物調配為硬明膠膠囊。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物調配為軟明膠膠囊。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物調配為錠劑。
在一些實施例中，皮下投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約50 mg/mL至約500 mg/mL之濃度下，皮下投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為溶液調配物。在一些實施例中，該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為水性懸浮液。在一些實施例中，該式(Ia) 化合物為鈉鹽。在一些實施例中，該式(Ib) 化合物為三氟乙酸鹽。
在該方法之一些實施例中，該式(Ia) 或式(Ib) 化合物與選自以下之一或多種其他化合物一起調配：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑及藥物動力學增強劑。在一些實施例中，該HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑為4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷三磷酸(MK-8591)。
在一些實施例中，每天一次投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每1週、2週、4週、8週、12週、16週、20週、24週或48週一次投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在該方法之一些實施例中，該患者在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，具有大於約200個HIV-1 RNA複本/毫升、大於約500個HIV-1 RNA複本/毫升、大於約750個HIV-1 RNA複本/毫升、大於約1000個HIV-1 RNA複本/毫升或大於約2000個HIV-1 RNA複本/毫升的病毒負荷。
在一些實施例中，在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，該患者之包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品之HIV治療方案失敗。
在該方法之一些實施例中，投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，引起患者之病毒負荷減小。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，病毒負荷降低約0.5 log10 至約2.5 log10 。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，病毒負荷降低約0.5 log10 、約1 log10 、約1.5 log10 、約2 log10 或約2.5 log10 。
在一些實施例中，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，患者之病毒負荷為約200個HIV-1 RNA複本/毫升或更低。在一些實施例中，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，患者之病毒負荷為約50個HIV-1 RNA複本/毫升或更低。
在一些實施例中，該患者同時用至少一種另外抗反轉錄病毒藥品治療。在一些實施例中，該另外抗反轉錄病毒藥品係選自核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶股轉移抑制劑(INSTI)、gp41融合抑制劑、CCR5輔受體拮抗劑及其組合。
在一些實施例中，該NRTI係選自恩曲他濱、拉米夫定(3TC)、齊多夫定(疊氮胸苷(AZT))、地達諾新(ddI)、雙去氧肌苷、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、司他夫定(d4T)、紮西他濱(雙去氧胞苷，ddC)及阿巴卡韋。
在一些實施例中，該NNRTI係選自依法韋侖、依曲韋林、利匹韋林、奈韋拉平及地拉韋定。
在一些實施例中，該PI係選自安普那韋、阿紮那韋、達魯那韋、夫沙那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋及替拉那韋。
在一些實施例中，該INSTI係選自雷特格韋、埃替格韋、多魯格韋及比替格韋。
在一些實施例中，該gp41融合抑制劑係選自艾博衛泰(albuvirtide)、恩夫韋地(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋地生物改良物(enfuvirtide biobetter)、恩夫韋地生物類似物(enfuvirtide biosimilar)、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽(sifuvirtide)。
在一些實施例中，該CCR5輔受體拮抗劑係選自阿普維若(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu))。
本發明亦包括一種治療患有多重抗藥性HIV-1之有大量治療經驗的患者的人類免疫缺乏病毒-1 (HIV-1)感染的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的式(Ia) 或式(Ib) 化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者先前已用包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品之HIV治療方案治療，且該治療方案失敗；及投與該化合物引起患者之HIV病毒負荷減小。
在該方法之一些實施例中，該多重抗藥性HIV-1對來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性。在該方法之一些實施例中，該多重抗藥性HIV-1對來自三種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。
在一些實施例中，該患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少3個月、至少6個月、至少9個月或至少12個月。在一些實施例中，該先前治療方案包括投與來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品。在一些實施例中，該先前治療方案包括投與來自三種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。
本發明提供一種治療患有多重抗藥性HIV-1之有大量治療經驗的患者的人類免疫缺乏病毒-1 (HIV-1)感染的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的式(Ia) 或式(Ib) 化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該多重抗藥性HIV-1對來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性，其中該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)；該患者先前已用包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品之HIV治療方案治療且該治療方案失敗；該患者在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物時，具有大於約200個HIV-1 RNA複本/毫升的病毒負荷；及投與該化合物引起該患者的HIV病毒負荷減小。
亦提供一種減小與患有多重抗藥性HIV之有大量治療經驗的患者的HIV感染相關的病毒負荷的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的式(Ia) 或式(Ib) 化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本文揭示本發明之其他實施例。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2018年7月16日申請之美國臨時申請案第62/698,611號之權益，該申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
在本發明被視為所主張之主題的例證且不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之具體實施例的理解下進行以下描述。為方便起見，提供在本發明通篇中使用的標題，且不應解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。
當在本文中使用商標名時，意欲獨立地包括商標名產品及商標名產品之活性醫藥成分。
本文中，對「約」一個值或參數之提及包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 8%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 3%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。如本文中及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「該化合物」包含複數個此類化合物，且提及「該分析」包括提及一或多個分析等。
作為另一實例，提及「一醫藥學上可接受之賦形劑」包括單種醫藥學上可接受之賦形劑及複數種醫藥學上可接受之賦形劑兩者。
如本文所用，「HIV」或「人類免疫缺乏病毒」係指HIV-1及/或係指HIV-2。
如本文所用，「有大量治療經驗的患者」係指歸因於多重抗藥性HIV感染具有有限的治療選擇的HIV感染患者。舉例而言，在一些實施例中，「有大量治療經驗的患者」為患有HIV、已對來自至少一種類別之抗反轉錄病毒藥品之一抗反轉錄病毒藥品產生抗性的患者，該等抗反轉錄病毒藥品係選自由NRTI、NNRTI、PI及INSTI組成之群。
在一些實施例中，「多重抗藥性HIV感染」意謂對來自至少一種類別之抗反轉錄病毒藥品之一抗反轉錄病毒藥品具有抗性，該等抗反轉錄病毒藥品係選自由NRTI、NNRTI、PI及INSTI組成之群。在一些實施例中，「多重抗藥性HIV感染」意謂對來自兩種類別之抗反轉錄病毒藥品之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性，該等抗反轉錄病毒藥品係選自由NRTI、NNRTI、PI及INSTI組成之群。在一些實施例中，「多重抗藥性HIV感染」意謂對來自三種類別之抗反轉錄病毒藥品之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性，該等抗反轉錄病毒藥品係選自由NRTI、NNRTI、PI及INSTI組成之群。在一些實施例中，「多重抗藥性HIV感染」意謂對來自四種類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性，該等抗反轉錄病毒藥品係選自由NRTI、NNRTI、PI及INSTI組成之群。
如本文所用，術語「NRTI」係指核苷反轉錄酶抑制劑或核苷酸反轉錄酶抑制劑。
如本文所用，術語「NNRTI」係指非核苷反轉錄酶抑制劑或非核苷酸反轉錄酶抑制劑。
如本文所用，術語「PI」係指蛋白酶抑制劑。
如本文所用，術語「INSTI」係指整合酶股轉移抑制劑。
如本文所用，當提及HIV療法或HIV治療方案時，術語「失敗(fail/failed)」意謂在將來在患有HIV之患者中杜絕使用相同藥劑或相同類別之治療結果。此可歸因於由預先存在之病毒抗性所致之不充分的初始病毒反應、由出現的病毒抗性所致之病毒反彈或由不耐受性或安全性問題所致之患者不能繼續治療。
如本文所用，術語「Cmax 」係指觀測到之藥物之最大血漿/血清濃度。
「醫藥學上可接受」係指適用於製備適合於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之化合物的鹽，且其具有母體化合物之所需藥理學活性(或可轉化成具有此活性之形式)。此類鹽包括：由無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或由有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、三甲基乙酸及其類似者；及當母體化合物中存在之酸性質子經任一金屬離子置換時形成之鹽，該金屬離子例如鹼金屬離子(例如，鈉或鉀)、鹼土金屬離子(例如，鈣或鎂)或鋁離子；或與有機鹼配位形成之鹽，該等有機鹼諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似者。此定義亦包括銨鹽及經取代之銨鹽或四級銨鹽(例如含有N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)陽離子之四級銨鹽)。醫藥學上可接受之鹽之代表性非限制性清單可見於S.M. Berge等人, J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編,第21版, Lippincott、Williams及Wilkins, Philadelphia, PA, (2005),第732頁,表38-5中，其兩者均在此以引用之方式併入本文中。
「患者(Patient/patients)」係指人類、家畜(例如犬及貓)、農畜(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、犬及猴)及其類似者。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括(但不限於)症狀緩解及/或症狀程度減輕及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療(treatment/treating)」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀引起之一或多種症狀，及/或減弱疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如使疾病或病狀穩定，延遲疾病或病狀之惡化或進展)；及/或c)減輕疾病或病狀，例如使臨床症狀消退、改善疾病狀態、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指有效地引起所需生物或醫學反應之量，其包括當向患者投與以用於治療疾病時，足以實現對疾病之此類治療的化合物的量，或係指有效防止疾病感染或發作的量。有效量將視化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療之患者之年齡、體重等而變化。有效量可包括一系列量。如在此項技術中所理解，有效量可呈一或多次劑量形式，例如可能需要單次劑量或多次劑量來達成所需治療結果。在投與一或多種治療劑之情形下可考慮有效量，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或已達成所需或有益的結果，則單一藥劑可視為以有效量給予。任何共投與化合物之適合劑量可視情況歸因於化合物之組合作用(例如，累加或協同效應)而減少。
除如另外明確定義外，本發明包括本文詳述之化合物之所有互變異構體，即使僅明確呈現一種互變異構體(例如，藉由呈現一對兩種互變異構體可存在之一種互變異構形式，預期及描述兩種互變異構形式)。舉例而言，若(例如藉由結構或化學名稱)提及含有醯胺之化合物，則應理解，對應亞胺酸互變異構體包括在本發明內且進行描述，如同醯胺單獨或與亞胺酸一起明確被敍述一般。在多於兩種互變異構體可存在時，本發明包括所有此類互變異構體，即使僅藉由化學名稱及/或結構描繪出單一互變異構形式。
熟習此項技術者應理解，本發明亦包括可在任何或所有原子處以高於天然存在之同位素比率用一或多個同位素(諸如(但不限於)氘(2 H或D))增濃之任何本文所揭示之化合物(例如，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
亦揭示化合物，其中與碳原子連接之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。當向哺乳動物投與時，此類化合物可增加抗代謝性，且因此可適用於增加化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之方式合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始材料。
可併入所揭示之化合物中之同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)之取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以用於檢查受質受體佔有率。式(Ia) 或式(Ib) 之同位素標記化合物或其醫藥學上可接受之鹽，一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由類似於如下文闡述之實例中描述之彼等方法的方法，使用適當同位素標記試劑替代先前採用之未標記試劑來製備。
本文所描述之化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心(E-及Z-異構體)，且應理解，涵蓋所有此類光學、對映異構、非對映異構及幾何異構體。在化合物以其對掌性形式表示時，應理解，實施例涵蓋(但不限於)特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在未指定但存在對掌性時，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或該(等)化合物之外消旋或非外消旋混合物。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。
在一實施例中，本發明係關於一種式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療由HIV病毒引起之感染，其包含向有需要之患者投與治療有效量，其中該患者為患有多重抗藥性HIV感染之有大量治療經驗的患者。
本發明包括使用具有以下結構之式(Ia) 化合物N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺： 或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其用於治療患有多重抗藥性HIV感染之有大量治療經驗的患者的HIV感染。
本發明亦包括使用具有以下結構之式(Ib) 化合物N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺： 或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其用於治療患有多重抗藥性HIV感染之有大量治療經驗的患者的HIV感染。
在一些實施例中，化合物為式(Ia) 或式(Ib) 化合物之醫藥學上可接受之鹽。式(Ia) 及式(Ib) 化合物之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實施例包括鈉鹽及三氟乙酸鹽。在一些實施例中，該式(Ia) 化合物為鈉鹽。在一些實施例中，該式(Ib) 化合物為三氟乙酸鹽。
用於本文所揭示之方法中之化合物(例如，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)針對由以下選擇之主要HIV-1突變具有活性：蛋白酶抑制劑(PI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)及/或整合酶抑制劑(INSTI)。
治療方法 本發明提供一種治療有大量治療經驗的患者的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法，其包括向該患者投與治療有效量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在所揭示之方法中，有大量治療經驗的患者經多重抗藥性HIV感染。在一些實施例中，有大量治療經驗的患者患有多重抗藥性HIV感染且其HIV治療方案失敗。在一些實施例中，有大量治療經驗的患者具有大於約1,000個HIV RNA複本/毫升之病毒負荷。
在一些實施例中，HIV感染為HIV-1感染。在一些實施例中，HIV-1感染之特徵在於對抗反轉錄病毒藥品，例如對於一種、兩種、三種、四種或更種類別之抗反轉錄病毒藥品(例如PI、NRTI、NNRTI、INSTI等)具有抗性之HIV-1突變。在一些實施例中，HIV-1感染之特徵在於對一或多種類別之抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1突變。在一些實施例中，HIV-1感染之特徵在於對兩種或更多種類別之抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1突變。在一些實施例中，HIV-1感染之特徵在於對三種或更多種類別之抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1突變。
在一些實施例中，HIV-1感染之特徵在於HIV-1突變，其包括(但不限於)： (a)        對PI具有抗性之HIV-1突變(例如I50V、I84V/L90M、G48V/V82A/L90M、G48V/V82S等)； (b)       對NRTI具有抗性之HIV-1突變(例如K65R、M184V、6TAMs等)； (c)        對NNRTI具有抗性之HIV-1突變(例如K103N、Y181C、Y188L、L100I/K103N、K103N/Y181C等)；及/或 (d)       對INSTI具有抗性之HIV-1突變(Y143R、E138K/Q148K、G140S/Q148R、E92Q/N155H、N155H/Q148R、R263K/M50I等)。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性之HIV-1感染。在一些實施例中，患者經多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種、兩種、三種、四種或更多種抗反轉錄病毒藥品具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性的多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對來自三種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性的多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自NRTI、NNRTI及PI。在一些實施例中，患者經對至少一種NRTI及至少一種NNRTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NRTI及至少一種PI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NRTI及至少一種INSTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NNRTI及至少一種PI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NNRTI及至少一種INSTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種PI及至少一種INSTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NRTI、至少一種NNRTI及至少一種PI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NRTI、至少一種NNRTI及至少一種INSTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NRTI、至少一種PI及至少一種INSTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NNRTI、至少一種PI及至少一種INSTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。在一些實施例中，患者經對至少一種NRTI、至少一種NNRTI、至少一種PI及至少一種INSTI具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品(即NRTI)具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。NRTI之實例包括(但不限於)恩曲他濱(FTC；Emtriva®)、拉米夫定(3TC；Epivir®)、齊多夫定(疊氮胸苷(AZT)；Retrovir®)、地達諾新(ddI；Videx-EC®)、雙去氧肌苷(Videx®)、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺(Vemlidy®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(Viread®)、司他夫定(d4T；Zerit®)、紮西他濱(雙去氧胞苷，ddC；Hivid®)及阿巴卡韋(Ziagen®)。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品(即NNRTI)具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。NNRTI之實例包括(但不限於)依法韋侖(Sustiva®)、依曲韋林(Intelence®)、利匹韋林(Edurant®)、奈韋拉平(Viramune®)及地拉韋定(Rescriptor®)。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品(即PI)具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。PI之實例包括(但不限於)安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達魯那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Telzir®，Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品(即INSTI)具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。INSTI之實例包括(但不限於)雷特格韋(Isentress®)、埃替格韋(Vitekta®)、多魯格韋(Tivicay®)、卡伯格韋及比替格韋。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品(即gp41融合抑制劑)具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。gp41融合抑制劑之實例包括(但不限於)艾博衛泰、恩夫韋地、BMS-986197、恩夫韋地生物改良物、恩夫韋地生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽。
在一些實施例中，患者經對至少一種抗反轉錄病毒藥品(即CCR5輔受體拮抗劑)具有抗性之多重抗藥性HIV-1感染。CCR5輔受體拮抗劑之實例包括(但不限於)阿普維若、維克維若、馬拉維若、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(RAP-101)、尼非韋羅(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普)。
在所揭示之方法之一些實施例中，在用式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少3個月，諸如至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少3個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少6個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少9個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少12個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少18個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少24個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少30個月。在一些實施例中，患者先前已用至少一種抗反轉錄病毒藥品治療至少36個月。
在所揭示之方法之一些實施例中，在用式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，患者之HIV治療方案已失敗或失敗。在一些實施例中，先前HIV治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品。在一些實施例中，經HIV感染之患者在對先前HIV治療方案(例如抗反轉錄病毒療法)之初始反應之後已復發。在一些實施例中，在用式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，在療法(例如抗反轉錄病毒療法)約48週之後，患者具有大於約50個HIV RNA複本/毫升之病毒負荷。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品。在一些實施例中，先前治療方案包括投與來自三種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者之至少一種抗反轉錄病毒藥品。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自NRTI、NNRTI及PI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NRTI及至少一種NNRTI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NRTI及至少一種PI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NRTI及至少一種INSTI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NNRTI及至少一種PI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NNRTI及至少一種INSTI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種PI及至少一種INSTI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NRTI、至少一種NNRTI及至少一種PI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NRTI、至少一種NNRTI及及至少一種INSTI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NRTI、至少一種PI及至少一種INSTI。在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種NNRTI、至少一種PI及至少一種INSTI。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即gp41融合抑制劑。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即CCR5輔受體拮抗劑。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即NRTI。NRTI之實例包括(但不限於)恩曲他濱(FTC；Emtriva®)、拉米夫定(3TC；Epivir®)、齊多夫定(疊氮胸苷(AZT)；Retrovir®)、地達諾新(ddI；Videx-EC®)、雙去氧肌苷(Videx®)、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺(Vemlidy®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(Viread®)、司他夫定(d4T；Zerit®)、紮西他濱(雙去氧胞苷，ddC；Hivid®)及阿巴卡韋(Ziagen®)。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即NNRTI。NNRTI之實例包括(但不限於)依法韋侖(Sustiva®)、依曲韋林(Intelence®)、利匹韋林(Edurant®)、奈韋拉平(Viramune®)及地拉韋定(Rescriptor®)。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即PI。PI之實例包括(但不限於)安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達魯那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Telzir®，Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即INSTI。INSTI之實例包括(但不限於)雷特格韋(Isentress®)、埃替格韋(Vitekta®)、多魯格韋(Tivicay®)、卡伯格韋及比替格韋。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即gp41融合抑制劑。gp41融合抑制劑之實例包括(但不限於)艾博衛泰、恩夫韋地、BMS-986197、恩夫韋地生物改良物、恩夫韋地生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽。
在一些實施例中，先前治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，即CCR5輔受體拮抗劑。CCR5輔受體拮抗劑之實例包括(但不限於)阿普維若、維克維若、馬拉維若、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(RAP-101)、尼非韋羅(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普)。
在所揭示之方法之一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，經HIV感染之有大量治療經驗的患者具有約200個HIV-1 RNA複本/毫升(c/mL)至約1,000,000 c/mL的病毒負荷，諸如以下的病毒負荷：約200 c/mL至約500,000 c/mL、約200 c/mL至約250,000 c/mL、約200 c/mL至約100,000 c/mL、約200 c/mL至約50,000 c/mL、約200 c/mL至約25,000 c/mL、約200 c/mL至約10,000 c/mL、約200 c/mL至約5,000 c/mL、約200 c/mL至約3,000 c/mL、約200 c/mL至約2,000 c/mL、約200 c/mL至約1,000 c/mL、約200 c/mL至約750 c/mL、約200 c/mL至約500 c/mL、約500 c/mL至約1,000,000 c/mL、約500 c/mL至約500,000 c/mL、約500 c/mL至約250,000 c/mL、約500 c/mL至約100,000 c/mL、約500 c/mL至約50,000 c/mL、約500 c/mL至約25,000 c/mL、約500 c/mL至約10,000 c/mL、約500 c/mL至約5,000 c/mL、約500 c/mL至約3,000 c/mL、約500 c/mL至約2,000 c/mL、約500 c/mL至約1,000 c/mL、約500 c/mL至約750 c/mL、約750 c/mL至約1,000,000 c/mL、約750 c/mL至約500,000 c/mL、約750 c/mL至約250,000 c/mL、約750 c/mL至約100,000 c/mL、約750 c/mL至約50,000 c/mL、約750 c/mL至約25,000 c/mL、約750 c/mL至約10,000 c/mL、約750 c/mL至約5,000 c/mL、約750 c/mL至約3,000 c/mL、約750 c/mL至約2,000 c/mL、約750 c/mL至約1,000 c/mL、約1,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約1,000 c/mL至約500,000 c/mL、約1,000 c/mL至約250,000 c/mL、約1,000 c/mL至約100,000 c/mL、約1,000 c/mL至約50,000 c/mL、約1,000 c/mL至約25,000 c/mL、約1,000 c/mL至約10,000 c/mL、約1,000 c/mL至約5,000 c/mL、約1,000 c/mL至約3,000 c/mL、約1,000 c/mL至約2,000 c/mL、約2,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約2,000 c/mL至約500,000 c/mL、約2,000 c/mL至約250,000 c/mL、約2,000 c/mL至約100,000 c/mL、約2,000 c/mL至約50,000 c/mL、約2,000 c/mL至約25,000 c/mL、約2,000 c/mL至約10,000 c/mL、約2,000 c/mL至約5,000 c/mL、約2,000 c/mL至約3,000 c/mL、約3,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約3,000 c/mL至約500,000 c/mL、約3,000 c/mL至約250,000 c/mL、約3,000 c/mL至約100,000 c/mL、約3,000 c/mL至約50,000 c/mL、約3,000 c/mL至約25,000 c/mL、約3,000 c/mL至約10,000 c/mL、約3,000 c/mL至約5,000 c/mL、約5,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約5,000 c/mL至約500,000 c/mL、約5,000 c/mL至約250,000 c/mL、約5,000 c/mL至約100,000 c/mL、約5,000 c/mL至約50,000 c/mL、約5,000 c/mL至約25,000 c/mL、約5,000 c/mL至約10,000 c/mL、約10,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約10,000 c/mL至約500,000 c/mL、約10,000 c/mL至約250,000 c/mL、約10,000 c/mL至約100,000 c/mL、約10,000 c/mL至約50,000 c/mL、約10,000 c/mL至約25,000 c/mL、約25,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約25,000 c/mL至約500,000 c/mL、約25,000 c/mL至約250,000 c/mL、約25,000 c/mL至約100,000 c/mL、約25,000 c/mL至約50,000 c/mL、約50,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約50,000 c/mL至約500,000 c/mL、約50,000 c/mL至約250,000 c/mL、約50,000 c/mL至約100,000 c/mL、約100,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約100,000 c/mL至約500,000 c/mL、約100,000 c/mL至約250,000 c/mL、約250,000 c/mL至約1,000,000 c/mL、約250,000 c/mL至約500,000 c/mL或約500,000 c/mL至約1,000,000 c/mL。
在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約200個HIV-1 RNA複本/mL (c/mL)之病毒負荷，諸如在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，以下的病毒負荷：大於約500 c/mL、約750 c/mL、約1,000 c/mL、約2,000 c/mL、約3,000 c/mL、約5,000 c/mL、約10,000 c/mL、約25,000 c/mL、約50,000 c/mL、約100,000 c/mL、約250,000 c/mL、約500,000 c/mL或大於約1,000,000 c/mL。在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約200 c/mL之病毒負荷。在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約500 c/mL之病毒負荷。在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約750 c/mL之病毒負荷。在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約1,000 c/mL之病毒負荷。在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約2,000 c/mL之病毒負荷。
可根據有效給藥方案向患者投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽所需時間段或持續時間，諸如至少約一天、至少約一週、至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約6個月或至少約12個月或更長。在一些實施例中，基於每天一次或間歇性時程投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每月兩次(亦即每兩週)投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每兩個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每三個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每四個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每五個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每6個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每九個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在所揭示之方法之一些實施例中，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽引起患者之病毒負荷減小。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽一定時間量之後，病毒負荷降低約0.5 log10 至約2.5 log10 。舉例而言，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽一定時間量之後，病毒負荷降低約0.5 log10 、約1 log10 、約1.5 log10 、約2 log10 或約2.5 log10 。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，病毒負荷降低約0.5 log10 。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，病毒負荷降低約1 log10 。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，病毒負荷降低約1.5 log10 。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，病毒負荷降低約2 log10 。在一些實施例中，相較於在開始投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時之病毒負荷，在投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，病毒負荷降低約2.5 log10 。
在所揭示之方法之一些實施例中，在投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽一定時間量之後，患者之病毒負荷為約200 c/mL或更低，諸如約175 c/mL或更低、約150 c/mL或更低、約125 c/mL或更低、約100 c/mL或更低、約75 c/mL或更低或約50 c/mL或更低。在一些實施例中，在投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，患者之病毒負荷為約200 c/mL或更低。在一些實施例中，在投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，患者之病毒負荷為約100 c/mL或更低。在一些實施例中，在投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽約24週之後，患者之病毒負荷為約50 c/mL或更低。
在所揭示之方法之某些實施例中，有大量治療經驗的患者同時用至少一種另外抗反轉錄病毒藥品治療。在一些實施例中，抗反轉錄病毒藥品係選自NRTI、NNRTI、PI、INSTI、gp41融合抑制劑及CCR5輔受體拮抗劑。
在一些實施例中，患者同時用至少一種NRTI治療。NRTI之實例包括(但不限於)恩曲他濱(FTC；Emtriva®)、拉米夫定(3TC；Epivir®)、齊多夫定(疊氮胸苷(AZT)；Retrovir®)、地達諾新(ddI；Videx-EC®)、雙去氧肌苷(Videx®)、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺(Vemlidy®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(Viread®)、司他夫定(d4T；Zerit®)、紮西他濱(雙去氧胞苷，ddC；Hivid®)及阿巴卡韋(Ziagen®)。
在一些實施例中，患者同時用至少一種NNRTI治療。NNRTI之實例包括(但不限於)依法韋侖(Sustiva®)、依曲韋林(Intelence®)、利匹韋林(Edurant®)、奈韋拉平(Viramune®)及地拉韋定(Rescriptor®)。
在一些實施例中，患者同時用至少一種PI治療。PI之實例包括(但不限於)安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達魯那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Telzir®，Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)。
在一些實施例中，患者同時用至少一種INSTI治療。INSTI之實例包括(但不限於)雷特格韋(Isentress®)、埃替格韋(Vitekta®)、多魯格韋(Tivicay®)、卡伯格韋及比替格韋。
在一些實施例中，患者同時用至少一種gp41融合抑制劑治療。gp41融合抑制劑之實例包括(但不限於)艾博衛泰、恩夫韋地、BMS-986197、恩夫韋地生物改良物、恩夫韋地生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽。
在一些實施例中，患者同時用至少一種CCR5輔受體拮抗劑治療。CCR5輔受體拮抗劑之實例包括(但不限於)阿普維若、維克維若、馬拉維若、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(RAP-101)、尼非韋羅(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普)。
本發明亦提供一種治療患有多重抗藥性HIV-1之有大量治療經驗的患者的HIV-1感染的方法，其包括向先前已用HIV治療方案治療之患者，投與治療有效量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該HIV治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品且該治療方案已失敗。在一些實施例中，HIV治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品，諸如本文所描述之彼等抗反轉錄病毒藥品。在該方法之一些實施例中，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽引起患者之HIV病毒負荷減小。
亦揭示一種治療患有多重抗藥性HIV-1之有大量治療經驗的患者的HIV-1感染的方法，其包括向先前已用HIV治療方案治療之患者，投與治療有效量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該HIV治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品且該治療方案已失敗，其中該多重抗藥性HIV-1對來自兩種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者的至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自NRTI、NNRTI、PI及INSTI。在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約200 c/mL之病毒負荷，且投與該化合物引起患者之HIV病毒負荷減小。
在一些實施例中，揭示一種治療患有多重抗藥性HIV-1之有大量治療經驗的患者的HIV-1感染的方法，其包括向先前已用HIV治療方案治療之患者，投與治療有效量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該HIV治療方案包括投與至少一種抗反轉錄病毒藥品且該治療方案已失敗，其中該多重抗藥性HIV-1對來自三種不同類別之抗反轉錄病毒藥品中之每一者的至少一種抗反轉錄病毒藥品具有抗性。在一些實施例中，該等不同類別之抗反轉錄病毒藥品係選自NRTI、NNRTI、PI及INSTI。在一些實施例中，在開始投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，患者具有大於約200 c/mL之病毒負荷，且投與該化合物引起患者之HIV病毒負荷減小。
醫藥組合物 本文所揭示之醫藥組合物含有本文所揭示之化合物(例如，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適合於預期投與方法之任何形式。
包含本文所揭示之化合物(例如，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可用習知載劑(例如，非活性成分或賦形劑材料)製備，該等習知載劑可根據一般實踐來選擇。錠劑可含有賦形劑，包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似者。水性組合物可以無菌形式製備，且在意欲用於藉由除經口投與以外的途徑進行遞送時一般可為等張的。所有組合物可視情況含有賦形劑，諸如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, American Pharmacists Association, 1986中所闡述之彼等賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似者。
在一些實施例中，錠劑可含有賦形劑，包括滑動劑、填充劑、黏合劑、聚合物及其類似者。可注射溶液及懸浮液可以無菌形式製備，且在意欲用於藉由除經口投與以外的途徑進行遞送時一般可為等張的。所有組合物可視情況含有賦形劑，諸如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, American Pharmacists Association, 1986中所闡述之彼等賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似者。
儘管有可能單獨投與活性成分(例如，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，但可能傾向於將活性成分呈現為醫藥組合物。組合物(用於獸醫及人類用途兩者)含有至少式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種可接受之載劑及視情況其他治療成分。在一個實施例中，醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及治療有效量之如本文所定義之一或多種(例如一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)另外治療劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及一種其他治療成分。載劑在與組合物之其他成分相容及對其接受者生理學無害之意義上為「可接受的」。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及比替格韋。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物、醫藥學上可接受之賦形劑及替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物、醫藥學上可接受之賦形劑及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物、醫藥學上可接受之賦形劑及比替格韋。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及比替格韋。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及選自由以下組成之群之一種其他治療劑：半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、醫藥學上可接受之賦形劑及比替格韋。
組合物包括適合於各種投藥途徑之彼等。組合物可宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。此類方法包括使活性成分(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種非活性成分(例如載劑、醫藥賦形劑等)締合之步驟。組合物可藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物通常可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所描述之適合於經口投與之組合物可以離散單元(單位劑型)存在，包括(但不限於)膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分。
當調配用於例如經口投與時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。意欲用於經口使用之組合物可根據此項技術已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備。此類組合物可含有一或多種藥劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供可口的製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合之活性成分之錠劑為可接受的，該等賦形劑適合於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨或與蠟一起採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料。
在一些實施例中，本文揭示口服劑型(例如錠劑)，其可由熱熔擠壓或噴霧乾燥分散(SDD)技術來製備。
在一些實施例中，本文揭示填充有含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合之活性成分的粉末、珠粒或顆粒的膠囊，該賦形劑適合於製造硬或軟膠囊。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。在一些實施例中，膠囊為硬膠囊。在一些實施例中，膠囊為軟膠囊。
在一些實施例中，本文揭示填充有含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合之活性成分的液體或半固體混合物的硬或軟膠囊，該賦形劑適合於製造硬或軟膠囊。此等賦形劑可為例如增溶油，諸如玉米油、芝麻油或玉米油；中鏈甘油三酯及相關酯，諸如衍生的棕櫚仁油或椰子油；自乳化型脂質系統(SEDDS或SMEDDS)，諸如辛酸三甘油酯或丙二醇單辛酸酯及中鏈甘油三酯之聚乙二醇酯；黏度改質劑，諸如鯨蠟醇、固醇、甘油硬脂酸酯；中鏈單甘油酯與二甘油酯之混合物；單甘油酸酯、二甘油酯與甘油三酯之混合物，諸如辛酸/癸酸單甘油酸酯與二甘油酯；及增溶劑及界面活性劑，諸如聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙醇、聚乙氧基化蓖麻油、泊洛沙姆或聚山梨醇酯。在一些實施例中，膠囊為硬膠囊。在一些實施例中，膠囊為軟膠囊。
在一些實施例中，硬或軟膠囊包含式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之硬或軟膠囊之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為水溶性及/或不可溶於水的。水溶性賦形劑之實例包括(但不限於)二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、乙醇、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、PEG 300、PEG 400、PEG 600、丙二醇、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精、甘油、二乙二醇單乙醚(例如Transcutol® HP)及磷脂。磷脂之實例包括(但不限於)氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、L-α-二肉豆蔻醯基磷脂醯-膽鹼(DMPC)及L-α-二肉豆蔻醯基磷脂醯-甘油(DMPG)。不可溶於水的賦形劑之實例包括(但不限於)蜂蠟、油酸、大豆脂肪酸、維生素E、玉米油單-二甘油三酯、中鏈C8-10 單甘油酸酯及二甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、單亞油酸甘油酯、單油酸甘油酯、長鏈甘油三酯及中鏈甘油三酯。長鏈甘油三酯之實例包括(但不限於)芝麻油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、大豆油、氫化大豆油及氫化植物油。中鏈甘油三酯之實例包括(但不限於)衍生於椰子油或棕櫚籽油之辛酸/癸酸三甘油酯。
在一些實施例中，本文所揭示之硬或軟膠囊之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包括一或多種界面活性劑。界面活性劑之實例包括(但不限於) d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸鹽(TPGS)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚乙二醇35蓖麻油(例如Cremophor® EL)、聚乙二醇40氫化蓖麻油(例如Cremophor® RH 40，Cremophor® RH 60)、Solutol® HS-15、脫水山梨糖醇單油酸酯(例如Span® 20)、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(例如Softigen® 767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(例如Labrasol®)、PEG 300油酸甘油酯(例如Labrafil® M-1944CS)、PEG 300亞麻油酸甘油酯(例如Labrafil® M-2125CS)、PEG 300月桂酸甘油酯(例如Labrafil® M2130CS)、聚乙二醇8硬脂酸酯(例如PEG 400單硬脂酸酯)、聚乙二醇40硬脂酸酯(例如PEG 1750單硬脂酸酯)、聚維酮K-90、I型聚乙二醇硬脂酸酯(例如Gelucire® 48/16)、聚甘油基-3二油酸酯、I型丙二醇單月桂酸酯、II型丙二醇單月桂酸酯、II型丙二醇單辛酸酯(例如Capryol™ 90)、I型丙二醇單辛酸酯(例如Capryol™ PGMC)、月桂醯聚氧乙烯甘油酯(例如Gelucire® 44/14)、硬脂醯聚氧乙烯甘油酯(例如Gelucire® 50/13)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188及泊洛沙姆407。
本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如溶液或無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用本文中已提及之彼等適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用者為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，常規採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
在一些實施例中，本文所揭示之無菌可注射製劑亦可為由含復原凍乾粉末之無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑製備之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用者為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，常規採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。適合於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；以及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。在某些實施例中，懸浮液為微懸浮液。在某些實施例中，懸浮液為奈米懸浮液。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈溶液調配物形式。在一些實施例中，溶液包含N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、水及/或四氫呋喃聚乙二醇醚。在一些實施例中，溶液包含PEG 200、乙醇及水。在一些實施例中，溶液包含PEG 300及水。在一些實施例中，包含PEG 300及水之溶液中之水之量為約25 w/w%、約23 w/w%、約20 w/w%、約17 w/w%、約15 w/w%、約10 w/w%、約9 w/w%、約8 w/w%或約5 w/w%。在一些實施例中，包含PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約90 w/w%、約85 w/w%、約80 w/w%、約75 w/w%、約70 w/w%、約65 w/w%、約60 w/w%、約55 w/w%、約50 w/w%或約45 w/w%。在一些實施例中，包含PEG 300及水之溶液包含約85 w/w% PEG 300及約15 w/w%水。在一些實施例中，包含PEG 300及水之溶液進一步包含鹼。在一些實施例中，包含PEG 300及水之溶液進一步包含無機鹼。在一些實施例中，無機鹼為氫氧化鈉或乙醇鈉。在一些實施例中，氫氧化鈉或乙醇鈉之量為約3 w/w%、約2 w/w%、約1 w/w%或約0.5 w/w%。
在一些實施例中，適合於非經腸投與(例如肌肉內(IM)及皮下(SC)投與)之調配物將包括一或多種賦形劑。賦形劑應與調配物之其他成分相容且對其接收者生理學上無害。適合賦形劑之實例為熟習非經腸調配物之技術者所熟知且可見於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe、Sheskey及Quinn編),第6版 2009中。
非經腸調配物(例如SC或IM調配物)中之增溶賦形劑之實例包括(但不限於)聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)及泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338、188或207)。在一些實施例中，本文揭示一種非經腸投與(例如SC或IM調配物)，其包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及泊洛沙姆。在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆338。在一些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。在一些實施例中，本文所揭示之非經腸投與中之泊洛沙姆之量小於約5%，諸如小於約3%、約2%、約1%或約0.5%。
在某些實施例中，賦形劑包括N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸、聚乙二醇及/或四甘醇/四氫呋喃聚乙二醇醚。
一般而言，泊洛沙姆為合成非離子性三嵌段直鏈共聚物，其中聚氧化丙烯中心疏水性鏈與兩個親水性聚氧化丙烯(在某些情況下，以4:2:4重量比)鄰接。因此，在某些實施例中，本文所揭示之組合物包括式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及嵌段共聚物，該嵌段共聚物包含一個聚氧化丙烯區段及兩個親水性聚氧化丙烯區段。在某些實施例中，聚氧化丙烯區段與兩個親水性聚氧化丙烯區段之比率為4:2:4 (親水性聚氧化丙烯:聚氧化丙烯:親水性聚氧化丙烯)。泊洛沙姆一般應理解為具有以下結構：，其中a及b為整數。舉例而言，a在約2至約130之間，且b在約15至約67之間。舉例而言，泊洛沙姆188應理解為具有約7680至約9510道爾頓之分子量(其中a為約80，且b為約27) (參見例如International Journal of PharmTech Research, 第1卷, 第2期, 第299-303頁, April-June 2009)。在一些情況下，泊洛沙姆188具有約8400道爾頓之平均分子量。泊洛沙姆338具有在約12700 Da至約17400 Da範圍內之分子量(其中a為約141，且b為約44)。
在一些實施例中，泊洛沙姆為合成非離子性三嵌段直鏈共聚物，其中聚氧化丙烯(PPO)中心疏水性鏈與兩個親水性聚氧化乙烯(PEO)鏈(在某些情況下，以4:2:4重量比)鄰接。因此，在某些實施例中，本文所揭示之組合物包括式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及嵌段共聚物，該嵌段共聚物包含一個PPO區段及兩個PEO區段。在某些實施例中，PPO區段與兩個PEO區段之比率為4:2:4 (PEO:PPO:PEO)。泊洛沙姆一般應理解為具有以下結構：，其中a及b為整數。舉例而言，a在約2至約130之間，且b在約15至約67之間。舉例而言，泊洛沙姆188應理解為具有約7680至約9510道爾頓之分子量(其中a為約80，且b為約27) (參見例如International Journal of PharmTech Research, 第1卷, 第2期, 第299-303頁, April-June 2009)。在一些情況下，泊洛沙姆188具有約8400道爾頓之平均分子量。泊洛沙姆338具有在約12700 Da至約17400 Da範圍內之分子量(其中a為約141，且b為約44)。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆188及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物不包含泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物不包含泊洛沙姆188。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為溶液，該溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為溶液，該溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為溶液，該溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆188及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為溶液，該溶液不包含泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為溶液，該溶液不包含泊洛沙姆188。
非經腸調配物(例如SC或IM調配物)中之賦形劑之實例包括聚乙二醇。一般而言，聚乙二醇(PEG)為具有通式H-(O-CH2 -CH2 )n -OH之聚醚。在某些實施例中，PEG可由烷基「封端」。在彼等實施例中，經封端PEG具有式烷基-( O-CH2 -CH2 )n -O-烷基(例如CH3 -(O-CH2 -CH2 )n -OCH3 )。本發明之醫藥組合物可包括具有約100至約1000之平均分子量之PEG。在一些實施例中，醫藥組合物內之PEG之平均分子量為約100至約800。在一些實施例中，醫藥組合物內之PEG之平均分子量為約200至約600。在一些實施例中，醫藥組合物內之PEG之平均分子量為約400。在一些實施例中，醫藥組合物內之PEG之平均分子量為約300。在一些實施例中，醫藥組合物內之PEG之平均分子量為約200。在醫藥組合物之一些實施例中，可將不同分子量PEG組合，得到一或多種所需特性(例如黏度)。PEG之具體實例包括(但不限於) PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500及PEG 600。舉例而言，PEG 100係指具有約100之平均分子量之聚乙二醇。
如上所指出，在一些實施例中，本文所揭示之包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物呈溶液形式。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約75 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約75 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml、約55 mg/ml、約60 mg/ml、約65 mg/ml、約70 mg/ml、約75 mg/ml、約80 mg/ml、約85 mg/ml、約90 mg/ml、約95 mg/ml、約100 mg/ml、約105 mg/ml、約110 mg/ml、約115 mg/ml、約120 mg/ml、約125 mg/ml、約130 mg/ml、約135 mg/ml、約140 mg/ml、約145 mg/ml、約150 mg/ml、約155 mg/ml、約160 mg/ml、約165 mg/ml、約170 mg/ml、約175 mg/ml、約180 mg/ml、約185 mg/ml、約190 mg/ml、約195 mg/ml、約200 mg/ml、約205 mg/ml、約210 mg/ml、約215 mg/ml、約220 mg/ml、約225 mg/ml、約230 mg/ml、約235 mg/ml、約240 mg/ml、約245 mg/ml、約250 mg/ml、約255 mg/ml、約260 mg/ml、約265 mg/ml、約270 mg/ml、約275 mg/ml、約280 mg/ml、約285 mg/ml、約290 mg/ml、約295 mg/ml、約300 mg/ml、約325 mg/ml、約350 mg/ml、約375 mg/ml、約400 mg/ml、約425 mg/ml、約450 mg/ml、約475 mg/ml或約500 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之溶液中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、PEG 300及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物、PEG 300及水。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約5 w/w%至約15 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約5 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約8 w/w%至約12 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約9 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約8.0 w/w%、約8.1 w/w%、約8.2 w/w%、約8.3 w/w%、約8.4 w/w%、約8.5 w/w%、約8.6 w/w%、約8.7 w/w%、約8.8 w/w%、約8.9 w/w%、約9.0 w/w%、約9.1 w/w%、約9.2 w/w%、約9.3 w/w%、約9.4 w/w%、約9.5 w/w%、約9.6 w/w%、約9.7 w/w%、約9.8 w/w%、約9.9 w/w%、約10.0 w/w%、約10.1 w/w%、約10.2 w/w%、約10.3 w/w%、約10.4 w/w%、約10.5 w/w%、約10.6 w/w%、約10.7 w/w%、約10.8 w/w%、約10.9 w/w%、約11.0 w/w%、約11.1 w/w%、約11.2 w/w%、約11.3 w/w%、約11.4 w/w%、約11.5 w/w%、約11.6 w/w%、約11.7 w/w%、約11.8 w/w%、約11.9 w/w%或約12.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約9.0 w/w%、約9.1 w/w%、約9.2 w/w%、約9.3 w/w%、約9.4 w/w%、約9.5 w/w%、約9.6 w/w%、約9.7 w/w%、約9.8 w/w%、約9.9 w/w%或約10.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約9.5 w/w%、約9.6 w/w%、約9.7 w/w%、約9.8 w/w%、約9.9 w/w%或約10.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約9.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之水之量為約10 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約50 w/w%至約85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約60 w/w%至約80 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約60 w/w%至約70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約50 w/w%、約55 w/w%、約60 w/w%、約65 w/w%、約70 w/w%、約75 w/w%、約80 w/w%或約85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約65 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約65.0 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約15 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約20 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約24 w/w%至約26 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%或約25.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約25 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約25.2 w/w%。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含約5 w/w%至約15 w/w%水、約50 w/w%至約85 w/w% PEG 300及約15 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，溶液包含約5 w/w%至約10 w/w%水、約60 w/w%至約80 w/w% PEG 300及約20 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，溶液包含約8 w/w%至約12 w/w%水、約60 w/w%至約70 w/w% PEG 300及約15 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，溶液包含約9 w/w%至約10 w/w%水、約60 w/w%至約70 w/w% PEG 300及約24 w/w%至約26 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，溶液包含約9.8 w/w%水、約65.0 w/w% PEG 300及約25.2 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，溶液包含約10 w/w%水、約65.0 w/w% PEG 300及約25 w/w%之式(Ia) 化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約10 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約15 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約20 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約21 w/w%至約29 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約23.4 w/w%至約27.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約23.41 w/w%至約27.47 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%或約29.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約23.4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約23.41 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約27.47 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之水之量為約27.5 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約35 w/w%至約75 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約45 w/w%至約65 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約48 w/w%至約60 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約50 w/w%至約59 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約50.1 w/w%至約58.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約50.13 w/w%至約58.84 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約45 w/w%、約46 w/w%、約47 w/w%、約48 w/w%、約49 w/w%、約50 w/w%、約51 w/w%、約52 w/w%、約53 w/w%、約54 w/w%、約55 w/w%、約56 w/w%、約57 w/w%、約58 w/w%、約59 w/w%、約60 w/w%、約61 w/w%、約62 w/w%、約63 w/w%、約64 w/w%或約65 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約50.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約50.13 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約58.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之PEG 300之量為約58.84 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約5 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約10 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約11 w/w%至約28 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13 w/w%至約27 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13.69 w/w%至約26.46 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13.7 w/w%至約26.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13.0 w/w%、約13.1 w/w%、約13.2 w/w%、約13.3 w/w%、約13.4 w/w%、約13.5 w/w%、約13.6 w/w%、約13.7 w/w%、約13.8 w/w%、約13.9 w/w%、約14.0 w/w%、約14.1 w/w%、約14.2 w/w%、約14.3 w/w%、約14.4 w/w%、約14.5 w/w%、約14.6 w/w%、約14.7 w/w%、約14.8 w/w%、約14.9 w/w%、約15.0 w/w%、約15.1 w/w%、約15.2 w/w%、約15.3 w/w%、約15.4 w/w%、約15.5 w/w%、約15.6 w/w%、約15.7 w/w%、約15.8 w/w%、約15.9 w/w%、約16.0 w/w%、約16.1 w/w%、約16.2 w/w%、約16.3 w/w%、約16.4 w/w%、約16.5 w/w%、約16.6 w/w%、約16.7 w/w%、約16.8 w/w%、約16.9 w/w%、約17.0 w/w%、約17.1 w/w%、約17.2 w/w%、約17.3 w/w%、約17.4 w/w%、約17.5 w/w%、約17.6 w/w%、約17.7 w/w%、約17.8 w/w%、約17.9 w/w%、約18.0 w/w%、約18.1 w/w%、約18.2 w/w%、約18.3 w/w%、約18.4 w/w%、約18.5 w/w%、約18.6 w/w%、約18.7 w/w%、約18.8 w/w%、約18.9 w/w%、約19.0 w/w%、約19.1 w/w%、約19.2 w/w%、約19.3 w/w%、約19.4 w/w%、約19.5 w/w%、約19.6 w/w%、約19.7 w/w%、約19.8 w/w%、約19.9 w/w%、約20.0 w/w%、約21.1 w/w%、約21.2 w/w%、約21.3 w/w%、約21.4 w/w%、約21.5 w/w%、約21.6 w/w%、約21.7 w/w%、約21.8 w/w%、約21.9 w/w%、約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%或約29.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13.69 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約26.46 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約26.5 w/w%。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含約10 w/w%至約40 w/w%水、約35 w/w%至約75 w/w% PEG 300及約5 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約15 w/w%至約35 w/w%水、約45 w/w%至約65 w/w% PEG 300及約10 w/w%至約30 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約20 w/w%至約30 w/w%水、約48 w/w%至約60 w/w% PEG 300及約11 w/w%至約28 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約21 w/w%至約29 w/w%水、約50 w/w%至約59 w/w% PEG 300及約13 w/w%至約27 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約23.4 w/w%至約27.5 w/w%水、約50.1 w/w%至約58.8 w/w% PEG 300及約13.7 w/w%至約26.5 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約23.41 w/w%至約27.47 w/w%水、約50.13 w/w%至約58.84 w/w% PEG 300及約13.69 w/w%至約26.46 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約27.5 w/w%水、約58.8 w/w% PEG 300及約13.7 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約27.47 w/w%水、約58.84 w/w% PEG 300及約13.69 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約23.4 w/w%水、約50.1 w/w% PEG 300及約26.5 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，溶液包含約23.41 w/w%水、約50.13 w/w% PEG 300及約26.46 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物、PEG 300、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物、PEG 300、泊洛沙姆188及水。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約50 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約50 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物的濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約10 w/w%至約45 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約15 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約20 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約20 w/w%至約31 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約21.9 w/w%至約30.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約21.87 w/w%至約30.07 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約19.0 w/w%、約19.1 w/w%、約19.2 w/w%、約19.3 w/w%、約19.4 w/w%、約19.5 w/w%、約19.6 w/w%、約19.7 w/w%、約19.8 w/w%、約19.9 w/w%、約20.0 w/w%、約20.1 w/w%、約20.2 w/w%、約20.3 w/w%、約20.4 w/w%、約20.5 w/w%、約20.6 w/w%、約20.7 w/w%、約20.8 w/w%、約20.9 w/w%、約21.0 w/w%、約21.1 w/w%、約21.2 w/w%、約21.3 w/w%、約21.4 w/w%、約21.5 w/w%、約21.6 w/w%、約21.7 w/w%、約21.8 w/w%、約21.9 w/w%、約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%、約29.0 w/w%、約29.1 w/w%、約29.2 w/w%、約29.3 w/w%、約29.4 w/w%、約29.5 w/w%、約29.6 w/w%、約29.7 w/w%、約29.8 w/w%、約29.9 w/w%、約30.0 w/w%、約30.1 w/w%、約30.2 w/w%、約30.3 w/w%、約30.4 w/w%、約30.5 w/w%、約30.6 w/w%、約30.7 w/w%、約30.8 w/w%、約30.9 w/w%、約31.0 w/w%、約31.1 w/w%、約31.2 w/w%、約31.3 w/w%、約31.4 w/w%、約31.5 w/w%、約31.6 w/w%、約31.7 w/w%、約31.8 w/w%、約31.9 w/w%、約32.0 w/w%、約32.1 w/w%、約32.2 w/w%、約32.3 w/w%、約32.4 w/w%、約32.5 w/w%、約32.6 w/w%、約32.7 w/w%、約32.8 w/w%、約32.9 w/w%或約33.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約21.87 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約21.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約26.68 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約26.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、及泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約27.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約27.51 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約28.36 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約28.4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約29.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約29.21 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約30.07 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之水的量為約30.1 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約30 w/w%至約85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約35 w/w%至約75 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約40 w/w%至約70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約45 w/w%至約68 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約46.8 w/w%至約64.4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約46.84 w/w%至約64.40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約40 w/w%、約41 w/w%、約42 w/w%、約43 w/w%、約44 w/w%、約45 w/w%、約46 w/w%、約47 w/w%、約48 w/w%、約49 w/w%、約50 w/w%、約51 w/w%、約52 w/w%、約53 w/w%、約54 w/w%、約55 w/w%、約56 w/w%、約57 w/w%、約58 w/w%、約59 w/w%、約60 w/w%、約61 w/w%、約62 w/w%、約63 w/w%、約64 w/w%、約65 w/w%、約66 w/w%、約67 w/w%、約68 w/w%、約69 w/w%或約70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約46.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約46.84 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約57.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約57.13 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約58.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約58.92 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約60.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約60.73 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約62.55 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約62.6 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約64.4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300的量為約64.40 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約0.5 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約1 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約1 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約3 w/w%至約28 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約4 w/w%至約27 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約4.68 w/w%至約26.47 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約4.7 w/w%至約26.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約3.0 w/w%、約3.1 w/w%、約3.2 w/w%、約3.3 w/w%、約3.4 w/w%、約3.5 w/w%、約3.6 w/w%、約3.7 w/w%、約3.8 w/w%、約3.9 w/w%、約4.0 w/w%、約4.1 w/w%、約4.2 w/w%、約4.3 w/w%、約4.4 w/w%、約4.5 w/w%、約4.6 w/w%、約4.7 w/w%、約4.8 w/w%、約4.9 w/w%、約5.0 w/w%、約5.1 w/w%、約5.2 w/w%、約5.3 w/w%、約5.4 w/w%、約5.5 w/w%、約5.6 w/w%、約5.7 w/w%、約5.8 w/w%、約5.9 w/w%、約6.0 w/w%、約6.1 w/w%、約6.2 w/w%、約6.3 w/w%、約6.4 w/w%、約6.5 w/w%、約6.6 w/w%、約6.7 w/w%、約6.8 w/w%、約6.9 w/w%、約7.0 w/w%、約7.1 w/w%、約7.2 w/w%、約7.3 w/w%、約7.4 w/w%、約7.5 w/w%、約7.6 w/w%、約7.7 w/w%、約7.8 w/w%、約7.9 w/w%、約8.0 w/w%、約8.1 w/w%、約8.2 w/w%、約8.3 w/w%、約8.4 w/w%、約8.5 w/w%、約8.6 w/w%、約8.7 w/w%、約8.8 w/w%、約8.9 w/w%、約9.0 w/w%、約9.1 w/w%、約9.2 w/w%、約9.3 w/w%、約9.4 w/w%、約9.5 w/w%、約9.6 w/w%、約9.7 w/w%、約9.8 w/w%、約9.9 w/w%、約10.0 w/w%、約10.1 w/w%、約10.2 w/w%、約10.3 w/w%、約10.4 w/w%、約10.5 w/w%、約10.6 w/w%、約10.7 w/w%、約10.8 w/w%、約10.9 w/w%、約11.0 w/w%、約11.1 w/w%、約11.2 w/w%、約11.3 w/w%、約11.4 w/w%、約11.5 w/w%、約11.6 w/w%、約11.7 w/w%、約11.8 w/w%、約11.9 w/w%、約12.0 w/w%、約12.1 w/w%、約12.2 w/w%、約12.3 w/w%、約12.4 w/w%、約12.5 w/w%、約12.6 w/w%、約12.7 w/w%、約12.8 w/w%、約12.9 w/w%、約13.0 w/w%、約13.1 w/w%、約13.2 w/w%、約13.3 w/w%、約13.4 w/w%、約13.5 w/w%、約13.6 w/w%、約13.7 w/w%、約13.8 w/w%、約13.9 w/w%、約14.0 w/w%、約14.1 w/w%、約14.2 w/w%、約14.3 w/w%、約14.4 w/w%、約14.5 w/w%、約14.6 w/w%、約14.7 w/w%、約14.8 w/w%、約14.9 w/w%、約15.0 w/w%、約15.1 w/w%、約15.2 w/w%、約15.3 w/w%、約15.4 w/w%、約15.5 w/w%、約15.6 w/w%、約15.7 w/w%、約15.8 w/w%、約15.9 w/w%、約16.0 w/w%、約16.1 w/w%、約16.2 w/w%、約16.3 w/w%、約16.4 w/w%、約16.5 w/w%、約16.6 w/w%、約16.7 w/w%、約16.8 w/w%、約16.9 w/w%、約17.0 w/w%、約17.1 w/w%、約17.2 w/w%、約17.3 w/w%、約17.4 w/w%、約17.5 w/w%、約17.6 w/w%、約17.7 w/w%、約17.8 w/w%、約17.9 w/w%、約18.0 w/w%、約18.1 w/w%、約18.2 w/w%、約18.3 w/w%、約18.4 w/w%、約18.5 w/w%、約18.6 w/w%、約18.7 w/w%、約18.8 w/w%、約18.9 w/w%、約19.0 w/w%、約19.1 w/w%、約19.2 w/w%、約19.3 w/w%、約19.4 w/w%、約19.5 w/w%、約19.6 w/w%、約19.7 w/w%、約19.8 w/w%、約19.9 w/w%、約20.0 w/w%、約20.1 w/w%、約20.2 w/w%、約20.3 w/w%、約20.4 w/w%、約20.5 w/w%、約20.6 w/w%、約20.7 w/w%、約20.8 w/w%、約20.9 w/w%、約21.0 w/w%、約21.1 w/w%、約21.2 w/w%、約21.3 w/w%、約21.4 w/w%、約21.5 w/w%、約21.6 w/w%、約21.7 w/w%、約21.8 w/w%、約21.9 w/w%、約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%或約29.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約4.68 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約4.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約6.97 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約9.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約9.23 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約11.48 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約11.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約13.70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約26.47 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約26.5 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.1 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.3 w/w%至約8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.5 w/w%至約7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.6 w/w%至約7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.85 w/w%至約4.82 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.9 w/w%至約4.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.5 w/w%、約0.6 w/w%、約0.7 w/w%、約0.8 w/w%、約0.9 w/w%、約1.0 w/w%、約1.1 w/w%、約1.2 w/w%、約1.3 w/w%、約1.4 w/w%、約1.5 w/w%、約1.6 w/w%、約1.7 w/w%、約1.8 w/w%、約1.9 w/w%、約2.0 w/w%、約2.1 w/w%、約2.2 w/w%、約2.3 w/w%、約2.4 w/w%、約2.5 w/w%、約2.6 w/w%、約2.7 w/w%、約2.8 w/w%、約2.9 w/w%、約3.0 w/w%、約3.1 w/w%、約3.2 w/w%、約3.3 w/w%、約3.4 w/w%、約3.5 w/w%、約3.6 w/w%、約3.7 w/w%、約3.8 w/w%、約3.9 w/w%、約4.0 w/w%、約4.1 w/w%、約4.2 w/w%、約4.3 w/w%、約4.4 w/w%、約4.5 w/w%、約4.6 w/w%、約4.7 w/w%、約4.8 w/w%、約4.9 w/w%、約5.0 w/w%、約5.1 w/w%、約5.2 w/w%、約5.3 w/w%、約5.4 w/w%、約5.5 w/w%、約5.6 w/w%、約5.7 w/w%、約5.8 w/w%、約5.9 w/w%、約6.0 w/w%、約6.1 w/w%、約6.2 w/w%、約6.3 w/w%、約6.4 w/w%、約6.5 w/w%、約6.6 w/w%、約6.7 w/w%、約6.8 w/w%、約6.9 w/w%或約7.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約0.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約1.27 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約1.3 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約1.68 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約1.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約2.09 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約2.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約2.49 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約2.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約4.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188的量為約4.82 w/w%。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含約10 w/w%至約45 w/w%水、約30 w/w%至約85 w/w% PEG 300、約0.5 w/w%至約40 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.1 w/w%至約10 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約15 w/w%至約35 w/w%水、約35 w/w%至約75 w/w% PEG 300、約1 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.3 w/w%至約8 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約20 w/w%至約35 w/w%水、約40 w/w%至約70 w/w% PEG 300、約1 w/w%至約30 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.5 w/w%至約7 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約20 w/w%至約31 w/w%水、約45 w/w%至約68 w/w% PEG 300、約3 w/w%至約28 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.6 w/w%至約7 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約21.9 w/w%至約30.1 w/w%水、約46.8 w/w%至約64.4 w/w% PEG 300、約4.7 w/w%至約26.5 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.9 w/w%至約4.8 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約21.87 w/w%至約30.07 w/w%水、約46.84 w/w%至約64.40 w/w% PEG 300、約4.68 w/w%至約26.47 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.85 w/w%至約4.82 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約30.1 w/w%水、約64.4 w/w% PEG 300、約4.7 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.9 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約30.07 w/w%水、約64.40 w/w% PEG 300、約4.68 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約0.85 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約29.2 w/w%水、約62.6 w/w% PEG 300、約7 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約1.3 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約29.21 w/w%水、約62.55 w/w% PEG 300、約6.97 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約1.27 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約28.4 w/w%水、約60.7 w/w% PEG 300、約9.2 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約1.7 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約28.36 w/w%水、約60.73 w/w% PEG 300、約9.23 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約1.68 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約27.5 w/w%水、約58.9 w/w% PEG 300、約11.5 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約2.1 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約27.51 w/w%水、約58.92 w/w% PEG 300、約11.48 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約2.09 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約26.7 w/w%水、約57.1 w/w% PEG 300、約13.7 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約2.5 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約26.68 w/w%水、約57.13 w/w% PEG 300、約13.70 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約2.49 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約21.9 w/w%水、約46.8 w/w% PEG 300、約26.5 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約4.8 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約21.87 w/w%水、約46.84 w/w% PEG 300、約26.47 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及約4.82 w/w%之泊洛沙姆188。
在一些實施例中，本文所揭示之非經腸調配物(例如SC或IM調配物)為水性懸浮液。在一些實施例中，本文所揭示之非經腸調配物(例如SC或IM調配物)為水性懸浮液，該水性懸浮液包括式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及鹽水。在一些實施例中，本文所揭示之非經腸調配物(例如SC或IM調配物)為水性懸浮液，該水性懸浮液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鹽水及懸浮劑。在一些實施例中，本文所揭示之非經腸調配物(例如SC或IM調配物)為水性懸浮液，該水性懸浮液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鹽水及泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338、泊洛沙姆188或泊洛沙姆207)。
在一些實施例中，提供一種包含含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之泊洛沙姆及鹽水之懸浮液。在一些實施例中，鹽水中之泊洛沙姆之濃度為約0.1%至約20%。在一些實施例中，鹽水中之泊洛沙姆之濃度為約0.1%至約10%。在一些實施例中，鹽水中之泊洛沙姆之濃度為約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%或約10%。在某些實施例中，鹽水中之泊洛沙姆之濃度為約2%。在某些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。在某些實施例中，化合物為式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式(Ia) 化合物。在某些實施例中，化合物為式(Ia) 化合物之鈉鹽。在某些實施例中，化合物為式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式(Ib) 化合物。在某些實施例中，化合物為式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽。
在一些實施例中，提供一種包含含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之泊洛沙姆及甘露醇之懸浮液。在一些實施例中，甘露醇中之泊洛沙姆之濃度為約0.1%至約20%。在一些實施例中，甘露醇中之泊洛沙姆之濃度為約0.1%至約10%。在一些實施例中，甘露醇中之泊洛沙姆之濃度為約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%或約10%。在某些實施例中，甘露醇中之泊洛沙姆之濃度為約2%。在某些實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。在某些實施例中，化合物為式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式(Ia) 化合物。在某些實施例中，化合物為式(Ia) 化合物之鈉鹽。在某些實施例中，化合物為式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，化合物為式(Ib) 化合物。在某些實施例中，化合物為式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽。
在某些實施例中，組合物調配為固體劑型。在一些實施例中，固體劑型為固體可注射劑型，諸如固體積存形式。
在某些實施例中，活性成分(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物)以游離酸形式存在。在某些實施例中，活性成分(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物)以鈉鹽形式存在。在某些實施例中，活性成分(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物)以三氟乙酸鹽形式存在。在一些實施例中，活性成分為式(Ia) 化合物。在一些實施例中，活性成分為式(Ib) 化合物。
在某些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為非經腸調配物。在某些實施例中，向有需要之患者皮下投與調配物。在某些實施例中，向有需要之患者肌肉內投與調配物。
在某些實施例中，非經腸調配物包含N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。在某些實施例中，非經腸調配物基本上由N-甲基-2-吡咯啶酮組成。在某些實施例中，非經腸調配物包含二甲亞碸(DMSO)。在一些實施例中，非經腸調配物包含聚乙二醇(PEG)或四氫呋喃聚乙二醇醚。在一些實施例中，溶液包含PEG 200、乙醇及水。在一些實施例中，溶液包含PEG 300及水。在一些實施例中，溶液包含含泊洛沙姆之鹽水。在一些實施例中，溶液包含含2%泊洛沙姆188之標準生理鹽水。
在某些實施例中，非經腸調配物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及水。在某些實施例中，非經腸調配物包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及水。在某些實施例中，非經腸調配物包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及水。在某些實施例中，非經腸調配物進一步含有醇。在某些實施例中，醇為乙醇。在某些實施例中，非經腸調配物進一步含有聚乙二醇。在某些實施例中，聚乙二醇具有約200 g/mol之平均分子量(例如聚乙二醇200)。在某些實施例中，非經腸調配物進一步含有無機鹼。在某些實施例中，無機鹼為氫氧化鈉(NaOH)。在某些實施例中，無機鹼為乙醇鈉(NaOEt)。在某些實施例中，調配物包含約0.1莫耳當量至約1.5莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約0.5莫耳當量至約1.5莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約0.75莫耳當量至約1.2莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約1.0莫耳當量無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約1.2莫耳當量無機鹼。在一些實施例中，無機鹼為NaOH或NaOEt。
在某些實施例中，非經腸調配物包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及聚乙二醇PEG 300。在某些實施例中，非經腸調配物包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及聚乙二醇PEG 300。
在某些實施例中，非經腸調配物包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及聚乙二醇PEG 300 (具有300 g/mol之平均分子量之聚乙二醇)及NaOH。在某些實施例中，非經腸調配物包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及聚乙二醇(PEG) 300及NaOEt。在某些實施例中，調配物包括約0.1莫耳當量至約1.5莫耳當量之NaOH或NaOEt。在某些實施例中，調配物包括約0.5莫耳當量至約1.5莫耳當量之NaOH或NaOEt。在某些實施例中，調配物包括約0.75莫耳當量至約1.2莫耳當量之NaOH或NaOEt。在某些實施例中，調配物包含約1.0莫耳當量之NaOH或NaOEt。在某些實施例中，調配物包括約1.2莫耳當量之NaOH或NaOEt。
在某些實施例中，非經腸調配物為溶液調配物，該溶液調配物包括乙醇、水及聚乙二醇之混合物。在某些實施例中，非經腸調配物為溶液調配物，該溶液調配物包括乙醇、水及PEG 200之混合物。在某些實施例中，溶液調配物包括約5%至約20%乙醇、約5%至約20%水及約60%至約90% PEG 200。在某些實施例中，溶液調配物包含約10%至約15%乙醇、約10%至約15%水及約70%至約80% PEG 200。在某些實施例中，溶液調配物包括約10%乙醇、約12%水及約78% PEG 200。在某些實施例中，溶液調配物進一步包括無機鹼。在某些實施例中，溶液調配物包括約10%乙醇、約13%水及約77% PEG 200。在某些實施例中，溶液調配物進一步包括無機鹼。在某些實施例中，調配物包括約0.1莫耳當量至約1.5莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約0.5莫耳當量至約1.5莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約1.0莫耳當量至約1.2莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約1.2莫耳當量無機鹼。在某些實施例中，無機鹼為氫氧化鈉或乙醇鈉。在某些實施例中，無機鹼為氫氧化鈉。
在某些實施例中，非經腸調配物為溶液調配物，該溶液調配物包括水及聚乙二醇之混合物。在某些實施例中，非經腸調配物為溶液調配物，該溶液調配物包括水及PEG 300之混合物。在某些實施例中，溶液調配物包括約5% w/w至約25% w/w水及約75% w/w至約95% w/w PEG 300。在一些實施例中，溶液調配物進一步包括無機鹼。在某些實施例中，調配物包括約0.1莫耳當量至約1.5莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約0.5莫耳當量至約1.5莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約0.75莫耳當量至約1.2莫耳當量之無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約1.0莫耳當量無機鹼。在某些實施例中，調配物包含約1.2莫耳當量無機鹼。在某些實施例中，無機鹼為氫氧化鈉或乙醇鈉。在某些實施例中，無機鹼為氫氧化鈉。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、氫氧化鈉及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、氫氧化鈉及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、氫氧化鈉及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、氫氧化鈉及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、PEG 300、氫氧化鈉及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約10 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約15 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約20 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約21 w/w%至約29 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約23.2 w/w%至約27.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約23.2 w/w%至約27.92 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%或約29.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約23.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約27.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之水之量為約27.92 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約35 w/w%至約75 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約45 w/w%至約65 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約48 w/w%至約60 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約49 w/w%至約59 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約50.0 w/w%至約58.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約50.0 w/w%至約58.04 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約45 w/w%、約46 w/w%、約47 w/w%、約48 w/w%、約49 w/w%、約50 w/w%、約51 w/w%、約52 w/w%、約53 w/w%、約54 w/w%、約55 w/w%、約56 w/w%、約57 w/w%、約58 w/w%、約59 w/w%、約60 w/w%、約61 w/w%、約62 w/w%、約63 w/w%、約64 w/w%或約65 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約50.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約58.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之PEG 300之量為約58.04 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約5 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約10 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約11 w/w%至約28 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約13 w/w%至約27 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約13.5 w/w%至約25.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約13.47 w/w%至約25.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約13.0 w/w%、約13.1 w/w%、約13.2 w/w%、約13.3 w/w%、約13.4 w/w%、約13.5 w/w%、約13.6 w/w%、約13.7 w/w%、約13.8 w/w%、約13.9 w/w%、約14.0 w/w%、約14.1 w/w%、約14.2 w/w%、約14.3 w/w%、約14.4 w/w%、約14.5 w/w%、約14.6 w/w%、約14.7 w/w%、約14.8 w/w%、約14.9 w/w%、約15.0 w/w%、約15.1 w/w%、約15.2 w/w%、約15.3 w/w%、約15.4 w/w%、約15.5 w/w%、約15.6 w/w%、約15.7 w/w%、約15.8 w/w%、約15.9 w/w%、約16.0 w/w%、約16.1 w/w%、約16.2 w/w%、約16.3 w/w%、約16.4 w/w%、約16.5 w/w%、約16.6 w/w%、約16.7 w/w%、約16.8 w/w%、約16.9 w/w%、約17.0 w/w%、約17.1 w/w%、約17.2 w/w%、約17.3 w/w%、約17.4 w/w%、約17.5 w/w%、約17.6 w/w%、約17.7 w/w%、約17.8 w/w%、約17.9 w/w%、約18.0 w/w%、約18.1 w/w%、約18.2 w/w%、約18.3 w/w%、約18.4 w/w%、約18.5 w/w%、約18.6 w/w%、約18.7 w/w%、約18.8 w/w%、約18.9 w/w%、約19.0 w/w%、約19.1 w/w%、約19.2 w/w%、約19.3 w/w%、約19.4 w/w%、約19.5 w/w%、約19.6 w/w%、約19.7 w/w%、約19.8 w/w%、約19.9 w/w%、約20.0 w/w%、約21.1 w/w%、約21.2 w/w%、約21.3 w/w%、約21.4 w/w%、約21.5 w/w%、約21.6 w/w%、約21.7 w/w%、約21.8 w/w%、約21.9 w/w%、約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%或約29.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約13.47 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約13.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約25.7 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.05 w/w%至約2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.1 w/w%至約1.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.3 w/w%至約1.3 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.5 w/w%至約1.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.6 w/w%至約1.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.58 w/w%至約1.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.1 w/w%、約0.2 w/w%、約0.3 w/w%、約0.4 w/w%、約0.5 w/w%、約0.6 w/w%、約0.7 w/w%、約0.8 w/w%、約0.9 w/w%、約1.0 w/w%、約1.1 w/w%、約1.2 w/w%、約1.3 w/w%、約1.4 w/w%、約1.5 w/w%、約1.6 w/w%、約1.7 w/w%、約1.8 w/w%、約1.9 w/w%或約2.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.58 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.6 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約1.1 w/w%。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含約10 w/w%至約40 w/w%水、約35 w/w%至約75 w/w% PEG 300、約5 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.05 w/w%至約2 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約15 w/w%至約35 w/w%水、約45 w/w%至約65 w/w% PEG 300、約10 w/w%至約30 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.1 w/w%至約1.5 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約20 w/w%至約30 w/w%水、約48 w/w%至約60 w/w% PEG 300、約11 w/w%至約28 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.3 w/w%至約1.3 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約21 w/w%至約29 w/w%水、約49 w/w%至約59 w/w% PEG 300、約13 w/w%至約27 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.5 w/w%至約1.2 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約23.2 w/w%至約27.9 w/w%水、約50 w/w%至約58 w/w% PEG 300、約13.5 w/w%至約25.7 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.6 w/w%至約1.1 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約23.2 w/w%至約27.92 w/w%水、約50.0 w/w%至約58.04 w/w% PEG 300、約13.47 w/w%至約25.7 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.58 w/w%至約1.1 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約27.9 w/w%水、約58 w/w% PEG 300、約13.5 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.6 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約27.92 w/w%水、約58.04 w/w% PEG 300、約13.47 w/w%之式(Ia) 化合物及約0.58 w/w%之氫氧化鈉。在一些實施例中，溶液包含約23.2 w/w%水、約50.0 w/w% PEG 300、約25.7 w/w%之式(Ia) 化合物及約1.1 w/w%之氫氧化鈉。
在一些實施例中，在於包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中存在氫氧化鈉之情況下，式(Ia) 化合物原位電離成式(Ia) 化合物之鈉鹽。因此，在一些實施例中，式(Ia) 化合物在包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉及水之溶液中以式(Ia) 化合物之鈉鹽形式存在。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆188及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為溶液，該溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物為溶液，該溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆188及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約10 w/w%至約45 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約15 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約20 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約20 w/w%至約31 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約22 w/w%至約30.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約21.97 w/w%至約30.07 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約19.0 w/w%、約19.1 w/w%、約19.2 w/w%、約19.3 w/w%、約19.4 w/w%、約19.5 w/w%、約19.6 w/w%、約19.7 w/w%、約19.8 w/w%、約19.9 w/w%、約20.0 w/w%、約20.1 w/w%、約20.2 w/w%、約20.3 w/w%、約20.4 w/w%、約20.5 w/w%、約20.6 w/w%、約20.7 w/w%、約20.8 w/w%、約20.9 w/w%、約21.0 w/w%、約21.1 w/w%、約21.2 w/w%、約21.3 w/w%、約21.4 w/w%、約21.5 w/w%、約21.6 w/w%、約21.7 w/w%、約21.8 w/w%、約21.9 w/w%、約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%、約29.0 w/w%、約29.1 w/w%、約29.2 w/w%、約29.3 w/w%、約29.4 w/w%、約29.5 w/w%、約29.6 w/w%、約29.7 w/w%、約29.8 w/w%、約29.9 w/w%、約30.0 w/w%、約30.1 w/w%、約30.2 w/w%、約30.3 w/w%、約30.4 w/w%、約30.5 w/w%、約30.6 w/w%、約30.7 w/w%、約30.8 w/w%、約30.9 w/w%、約31.0 w/w%、約31.1 w/w%、約31.2 w/w%、約31.3 w/w%、約31.4 w/w%、約31.5 w/w%、約31.6 w/w%、約31.7 w/w%、約31.8 w/w%、約31.9 w/w%、約32.0 w/w%、約32.1 w/w%、約32.2 w/w%、約32.3 w/w%、約32.4 w/w%、約32.5 w/w%、約32.6 w/w%、約32.7 w/w%、約32.8 w/w%、約32.9 w/w%或約33.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約21.97 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約22 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約30.07 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之水之量為約30.1 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約30 w/w%至約85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約35 w/w%至約75 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約40 w/w%至約70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約45 w/w%至約68 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約47.1 w/w%至約64.4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約47.05 w/w%至約64.41 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約40 w/w%、約41 w/w%、約42 w/w%、約43 w/w%、約44 w/w%、約45 w/w%、約46 w/w%、約47 w/w%、約48 w/w%、約49 w/w%、約50 w/w%、約51 w/w%、約52 w/w%、約53 w/w%、約54 w/w%、約55 w/w%、約56 w/w%、約57 w/w%、約58 w/w%、約59 w/w%、約60 w/w%、約61 w/w%、約62 w/w%、約63 w/w%、約64 w/w%、約65 w/w%、約66 w/w%、約67 w/w%、約68 w/w%、約69 w/w%或約70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約47.05 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約47.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約64.4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之PEG 300之量為約64.41 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約0.5 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約1 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約1 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約3 w/w%至約28 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約4 w/w%至約26 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約4.6 w/w%至約25.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約4.57 w/w%至約25.21 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約3.0 w/w%、約3.1 w/w%、約3.2 w/w%、約3.3 w/w%、約3.4 w/w%、約3.5 w/w%、約3.6 w/w%、約3.7 w/w%、約3.8 w/w%、約3.9 w/w%、約4.0 w/w%、約4.1 w/w%、約4.2 w/w%、約4.3 w/w%、約4.4 w/w%、約4.5 w/w%、約4.6 w/w%、約4.7 w/w%、約4.8 w/w%、約4.9 w/w%、約5.0 w/w%、約5.1 w/w%、約5.2 w/w%、約5.3 w/w%、約5.4 w/w%、約5.5 w/w%、約5.6 w/w%、約5.7 w/w%、約5.8 w/w%、約5.9 w/w%、約6.0 w/w%、約6.1 w/w%、約6.2 w/w%、約6.3 w/w%、約6.4 w/w%、約6.5 w/w%、約6.6 w/w%、約6.7 w/w%、約6.8 w/w%、約6.9 w/w%、約7.0 w/w%、約7.1 w/w%、約7.2 w/w%、約7.3 w/w%、約7.4 w/w%、約7.5 w/w%、約7.6 w/w%、約7.7 w/w%、約7.8 w/w%、約7.9 w/w%、約8.0 w/w%、約8.1 w/w%、約8.2 w/w%、約8.3 w/w%、約8.4 w/w%、約8.5 w/w%、約8.6 w/w%、約8.7 w/w%、約8.8 w/w%、約8.9 w/w%、約9.0 w/w%、約9.1 w/w%、約9.2 w/w%、約9.3 w/w%、約9.4 w/w%、約9.5 w/w%、約9.6 w/w%、約9.7 w/w%、約9.8 w/w%、約9.9 w/w%、約10.0 w/w%、約10.1 w/w%、約10.2 w/w%、約10.3 w/w%、約10.4 w/w%、約10.5 w/w%、約10.6 w/w%、約10.7 w/w%、約10.8 w/w%、約10.9 w/w%、約11.0 w/w%、約11.1 w/w%、約11.2 w/w%、約11.3 w/w%、約11.4 w/w%、約11.5 w/w%、約11.6 w/w%、約11.7 w/w%、約11.8 w/w%、約11.9 w/w%、約12.0 w/w%、約12.1 w/w%、約12.2 w/w%、約12.3 w/w%、約12.4 w/w%、約12.5 w/w%、約12.6 w/w%、約12.7 w/w%、約12.8 w/w%、約12.9 w/w%、約13.0 w/w%、約13.1 w/w%、約13.2 w/w%、約13.3 w/w%、約13.4 w/w%、約13.5 w/w%、約13.6 w/w%、約13.7 w/w%、約13.8 w/w%、約13.9 w/w%、約14.0 w/w%、約14.1 w/w%、約14.2 w/w%、約14.3 w/w%、約14.4 w/w%、約14.5 w/w%、約14.6 w/w%、約14.7 w/w%、約14.8 w/w%、約14.9 w/w%、約15.0 w/w%、約15.1 w/w%、約15.2 w/w%、約15.3 w/w%、約15.4 w/w%、約15.5 w/w%、約15.6 w/w%、約15.7 w/w%、約15.8 w/w%、約15.9 w/w%、約16.0 w/w%、約16.1 w/w%、約16.2 w/w%、約16.3 w/w%、約16.4 w/w%、約16.5 w/w%、約16.6 w/w%、約16.7 w/w%、約16.8 w/w%、約16.9 w/w%、約17.0 w/w%、約17.1 w/w%、約17.2 w/w%、約17.3 w/w%、約17.4 w/w%、約17.5 w/w%、約17.6 w/w%、約17.7 w/w%、約17.8 w/w%、約17.9 w/w%、約18.0 w/w%、約18.1 w/w%、約18.2 w/w%、約18.3 w/w%、約18.4 w/w%、約18.5 w/w%、約18.6 w/w%、約18.7 w/w%、約18.8 w/w%、約18.9 w/w%、約19.0 w/w%、約19.1 w/w%、約19.2 w/w%、約19.3 w/w%、約19.4 w/w%、約19.5 w/w%、約19.6 w/w%、約19.7 w/w%、約19.8 w/w%、約19.9 w/w%、約20.0 w/w%、約21.1 w/w%、約21.2 w/w%、約21.3 w/w%、約21.4 w/w%、約21.5 w/w%、約21.6 w/w%、約21.7 w/w%、約21.8 w/w%、約21.9 w/w%、約22.0 w/w%、約22.1 w/w%、約22.2 w/w%、約22.3 w/w%、約22.4 w/w%、約22.5 w/w%、約22.6 w/w%、約22.7 w/w%、約22.8 w/w%、約22.9 w/w%、約23.0 w/w%、約23.1 w/w%、約23.2 w/w%、約23.3 w/w%、約23.4 w/w%、約23.5 w/w%、約23.6 w/w%、約23.7 w/w%、約23.8 w/w%、約23.9 w/w%、約24.0 w/w%、約24.1 w/w%、約24.2 w/w%、約24.3 w/w%、約24.4 w/w%、約24.5 w/w%、約24.6 w/w%、約24.7 w/w%、約24.8 w/w%、約24.9 w/w%、約25.0 w/w%、約25.1 w/w%、約25.2 w/w%、約25.3 w/w%、約25.4 w/w%、約25.5 w/w%、約25.6 w/w%、約25.7 w/w%、約25.8 w/w%、約25.9 w/w%、約26.0 w/w%、約26.1 w/w%、約26.2 w/w%、約26.3 w/w%、約26.4 w/w%、約26.5 w/w%、約26.6 w/w%、約26.7 w/w%、約26.8 w/w%、約26.9 w/w%、約27.0 w/w%、約27.1 w/w%、約27.2 w/w%、約27.3 w/w%、約27.4 w/w%、約27.5 w/w%、約27.6 w/w%、約27.7 w/w%、約27.8 w/w%、約27.9 w/w%、約28.0 w/w%、約28.1 w/w%、約28.2 w/w%、約28.3 w/w%、約28.4 w/w%、約28.5 w/w%、約28.6 w/w%、約28.7 w/w%、約28.8 w/w%、約28.9 w/w%或約29.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約4.57 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約4.6 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約25.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之式(Ia) 化合物之量為約25.21 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.01 w/w%至約3.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.01 w/w%至約2.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.05 w/w%至約1.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.05 w/w%至約1.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.1 w/w%至約1.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.10 w/w%至約1.08 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.01 w/w%、約0.02 w/w%、約0.03 w/w%、約0.04 w/w%、約0.05 w/w%、約0.06 w/w%、約0.07 w/w%、約0.08 w/w%、約0.09 w/w%、約0.1 w/w%、約0.2 w/w%、約0.3 w/w%、約0.4 w/w%、約0.5 w/w%、約0.6 w/w%、約0.7 w/w%、約0.8 w/w%、約0.9 w/w%、約1.0 w/w%、約1.1 w/w%、約1.2 w/w%、約1.3 w/w%、約1.4 w/w%、約1.5 w/w%、約1.6 w/w%、約1.7 w/w%、約1.8 w/w%、約1.9 w/w%或約2.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約0.10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約1.08 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之氫氧化鈉之量為約1.1 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.1 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.3 w/w%至約8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.5 w/w%至約7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.6 w/w%至約7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.85 w/w%至約4.69 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.9 w/w%至約4.7 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.5 w/w%、約0.6 w/w%、約0.7 w/w%、約0.8 w/w%、約0.9 w/w%、約1.0 w/w%、約1.1 w/w%、約1.2 w/w%、約1.3 w/w%、約1.4 w/w%、約1.5 w/w%、約1.6 w/w%、約1.7 w/w%、約1.8 w/w%、約1.9 w/w%、約2.0 w/w%、約2.1 w/w%、約2.2 w/w%、約2.3 w/w%、約2.4 w/w%、約2.5 w/w%、約2.6 w/w%、約2.7 w/w%、約2.8 w/w%、約2.9 w/w%、約3.0 w/w%、約3.1 w/w%、約3.2 w/w%、約3.3 w/w%、約3.4 w/w%、約3.5 w/w%、約3.6 w/w%、約3.7 w/w%、約3.8 w/w%、約3.9 w/w%、約4.0 w/w%、約4.1 w/w%、約4.2 w/w%、約4.3 w/w%、約4.4 w/w%、約4.5 w/w%、約4.6 w/w%、約4.7 w/w%、約4.8 w/w%、約4.9 w/w%、約5.0 w/w%、約5.1 w/w%、約5.2 w/w%、約5.3 w/w%、約5.4 w/w%、約5.5 w/w%、約5.6 w/w%、約5.7 w/w%、約5.8 w/w%、約5.9 w/w%、約6.0 w/w%、約6.1 w/w%、約6.2 w/w%、約6.3 w/w%、約6.4 w/w%、約6.5 w/w%、約6.6 w/w%、約6.7 w/w%、約6.8 w/w%、約6.9 w/w%或約7.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約0.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約4.69 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中之泊洛沙姆188之量為約4.7 w/w%。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液包含約10 w/w%至約45 w/w%水、約30 w/w%至約85 w/w% PEG 300、約0.5 w/w%至約40 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.01 w/w%至約3.0 w/w%之氫氧化鈉及約0.1 w/w%至約10 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約15 w/w%至約35 w/w%水、約35 w/w%至約75 w/w% PEG 300、約1 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.01 w/w%至約2.0 w/w%之氫氧化鈉及約0.3 w/w%至約8 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約20 w/w%至約35 w/w%水、約40 w/w%至約70 w/w% PEG 300、約1 w/w%至約30 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.05 w/w%至約1.5 w/w%之氫氧化鈉及約0.5 w/w%至約7 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約20 w/w%至約31 w/w%水、約45 w/w%至約68 w/w% PEG 300、約3 w/w%至約28 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.05 w/w%至約1.2 w/w%之氫氧化鈉及約0.6 w/w%至約7 w/w%之泊洛沙姆188。
在一些實施例中，溶液包含約22 w/w%至約30.1 w/w%水、約47.1 w/w%至約64.4 w/w% PEG 300、約4.6 w/w%至約25.2 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.1 w/w%至約1.1 w/w%之氫氧化鈉及約0.9 w/w%至約4.7 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約21.97 w/w%至約30.07 w/w%水、約47.05 w/w%至約64.41 w/w% PEG 300、約4.57 w/w%至約25.21 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.10 w/w%至約1.08 w/w%之氫氧化鈉及約0.85 w/w%至約4.69 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約30.1 w/w%水、約64.4 w/w% PEG 300、約4.6 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.1 w/w%之氫氧化鈉及約0.9 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約30.07 w/w%水、約64.41 w/w% PEG 300、約4.57 w/w%之式(Ia) 化合物、約0.10 w/w%之氫氧化鈉及約0.85 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約22 w/w%水、約47.1 w/w% PEG 300、約25.2 w/w%之式(Ia) 化合物、約1.1 w/w%之氫氧化鈉及約4.7 w/w%之泊洛沙姆188。在一些實施例中，溶液包含約21.97 w/w%水、約47.05 w/w% PEG 300、約25.21 w/w%之式(Ia) 化合物、約1.08 w/w%之氫氧化鈉及約4.69 w/w%之泊洛沙姆188。
在一些實施例中，在於包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中存在氫氧化鈉之情況下，式(Ia) 化合物原位電離成式(Ia) 化合物之鈉鹽。因此，在一些實施例中，式(Ia) 化合物在包含式(Ia) 化合物、PEG 300、氫氧化鈉、泊洛沙姆188及水之溶液中以式(Ia) 化合物之鈉鹽形式存在。
在一些實施例中，溶液調配物包含約50 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約75 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約125 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約175 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約225 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約250 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約275 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約325 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約350 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約375 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，溶液調配物包含約100 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約150 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約200 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約300 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約400 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，溶液調配物包含約425 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約450 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約475 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含約500 mg/mL式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，經由皮下注射投與本文所揭示之溶液。在一些實施例中，經由肌肉內注射投與本文所揭示之溶液。
在某些實施例中，提供一種口服調配物，其具有式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種賦形劑。賦形劑可包括乙醇、中鏈甘油三酯、維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)、甘油單辛醯癸酸酯、甘油及/或醫藥學上可接受之油。適合中鏈甘油三酯之實例包括(但不限於) MIGLYOL 810、MIGLYOL 821及MIGLYOL 840。適合醫藥學上可接受之油之實例包括(但不限於)芝麻油、蓖麻油、紅花油、植物油及大豆油。本文所揭示之口服調配物可包括一或多種適合賦形劑之任何組合。賦形劑一起可以大於約總口服調配物之65重量%，大於約總口服調配物之70重量%，大於約總口服調配物之80重量%，大於約總口服調配物之90重量%或大於約總口服調配物之重量95%存在。
在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如本文所揭示之至少一種賦形劑之口服調配物係以硬或軟膠囊形式製備。在一些實施例中，硬或軟膠囊包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自由以下組成之群之一或多種賦形劑：乙醇、丙二醇、丙三醇、d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇35蓖麻油(例如Kolliphor® EL)、甘油單辛醯基癸酸酯(例如Capmul® MCM)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(例如Labrasol®)、PEG 400、二乙二醇單乙醚(例如Transcutol®)、II型丙二醇單辛酸酯(例如Capryol® 90)、40型單油酸甘油酯(例如Peceol™)、中鏈甘油三酯(例如Miglyol® 812N)、單亞油酸甘油酯(例如Maisine®)及聚山梨醇酯80。在一些實施例中，硬或軟膠囊包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自由以下組成之群之一或多種賦形劑：乙醇、中鏈甘油三酯(例如Miglyol® 812N)、d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)、甘油單辛醯基癸酸酯(例如Capmul® MCM)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(例如Labrasol®)及PEG 400。
在一些實施例中，硬或軟膠囊進一步包含膠囊殼。在一些實施例中，膠囊殼包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，膠囊殼之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：明膠殼、塑化劑、乳白劑及著色劑。塑化劑、乳白劑及著色劑為此項技術中熟知的。在一些實施例中，膠囊殼包含選自由以下組成之群之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑：明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵。在一些實施例中，氧化鐵包含氧化鐵(黃色)。
在一些實施例中，提供一種式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之口服調配物。在某些實施例中，口服調配物包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及甘油單辛醯癸酸酯。在某些實施例中，口服調配物包括式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、約5%至約20%乙醇、約10%至約30%維生素E TPGS及約50%至約85% MIGLYOL 812。在一些實施例中，口服調配物包括式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、約8%至約15%乙醇、約15%至約25%維生素E TPGS及約60%至約77% MIGLYOL 812。在某些實施例中，口服調配物包括含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之約10%乙醇、約20%維生素E TPGS及約70% MIGLYOL 812。在某些實施例中，口服調配物係以硬明膠膠囊形式製備。在某些實施例中，口服調配物係以軟明膠膠囊形式製備。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如本文所揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及甘油單辛醯癸酸酯。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約10 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約10 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml至約200 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml至約100 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約10 mg/ml、約15 mg/ml、約20 mg/ml、約25 mg/ml、約30 mg/ml、約30 mg/ml、約40 mg/ml、約45 mg/ml、約50 mg/ml、約55 mg/ml、約60 mg/ml、約65 mg/ml、約70 mg/ml、約75 mg/ml、約80 mg/ml、約85 mg/ml、約90 mg/ml、約95 mg/ml、約100 mg/ml、約105 mg/ml、約110 mg/ml、約115 mg/ml、約120 mg/ml、約125 mg/ml、約130 mg/ml、約135 mg/ml、約140 mg/ml、約145 mg/ml、約150 mg/ml、約155 mg/ml、約160 mg/ml、約165 mg/ml、約170 mg/ml、約175 mg/ml、約180 mg/ml、約185 mg/ml、約190 mg/ml、約195 mg/ml、約200 mg/ml、205 mg/ml、約210 mg/ml、約215 mg/ml、約220 mg/ml、約225 mg/ml、約230 mg/ml、約235 mg/ml、約240 mg/ml、約245 mg/ml、約250 mg/ml、約255 mg/ml、約260 mg/ml、約265 mg/ml、約270 mg/ml、約275 mg/ml、約280 mg/ml、約285 mg/ml、約290 mg/ml、約295 mg/ml、約300 mg/ml、約305 mg/ml、約310 mg/ml、約315 mg/ml、約320 mg/ml、約325 mg/ml、約330 mg/ml、約335 mg/ml、約340 mg/ml、約345 mg/ml、約350 mg/ml、約355 mg/ml、約360 mg/ml、約365 mg/ml、約370 mg/ml、約375 mg/ml、約380 mg/ml、約385 mg/ml、約390 mg/ml、約395 mg/ml、約400 mg/ml、約405 mg/ml、約410 mg/ml、約415 mg/ml、約420 mg/ml、約425 mg/ml、約430 mg/ml、約435 mg/ml、約440 mg/ml、約445 mg/ml、約450 mg/ml、約455 mg/ml、約460 mg/ml、約465 mg/ml、約470 mg/ml、約475 mg/ml、約480 mg/ml、約485 mg/ml、約490 mg/ml、約495 mg/ml或約500 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約10 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約20 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約30 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約40 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及甘油單辛醯癸酸酯。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽及甘油單辛醯癸酸酯。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約10 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約10 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約10 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約20 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約30 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約40 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約30 w/w%至約85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約40 w/w%至約80 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約50 w/w%至約80 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約60 w/w%至約70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約65.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約65.94 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之量為約1 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之量為約1 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之量為約2 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之量為約3 w/w%至約28 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之量為約3.4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之量為約3.42 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含膠囊殼。在一些實施例中，膠囊殼包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，膠囊殼之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：明膠殼、塑化劑、乳白劑及著色劑。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含選自由以下組成之群之醫藥學上可接受之賦形劑中之一或多者：明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含甘油。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含二氧化鈦。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含氧化鐵。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠及甘油。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠、甘油及二氧化鈦。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊之氧化鐵包含氧化鐵(黃色)。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約10 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約10 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約15 w/w%至約25 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約18 w/w%至約22 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約19.6 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約19.60 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約3 w/w%至約25 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約5 w/w%至約20 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約5 w/w%至約15 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約8 w/w%至約12 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約10.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約10.80 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.01 w/w%至約2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.05 w/w%至約1.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.1 w/w%至約1.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.1 w/w%至約0.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.22 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約0.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約0.15 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約0.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.02 w/w%。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約30 w/w%至約85 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約1 w/w%至約40 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約40 w/w%至約80 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約1 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約50 w/w%至約80 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約2 w/w%至約30 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約60 w/w%至約70 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約3 w/w%至約28 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約65.9 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約3.4 w/w%之式(Ia) 化合物。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約65.94 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約3.42 w/w%之式(Ia) 化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約30 w/w%至約85 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約1 w/w%至約40 w/w%之式(Ia) 化合物、約10 w/w%至約40 w/w%之明膠、約3 w/w%至約25 w/w%之甘油、約0.01 w/w%至約2 w/w%之二氧化鈦及約0.01 w/w%至約1 w/w%之氧化鐵。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約40 w/w%至約80 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約1 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物、約10 w/w%至約30 w/w%之明膠、約5 w/w%至約20 w/w%之甘油、約0.05 w/w%至約1.5 w/w%之二氧化鈦及約0.01 w/w%至約0.5 w/w%之氧化鐵。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約50 w/w%至約80 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約2 w/w%至約30 w/w%之式(Ia) 化合物、約15 w/w%至約25 w/w%之明膠、約5 w/w%至約15 w/w%之甘油、約0.1 w/w%至約1.0 w/w%之二氧化鈦及約0.01 w/w%至約0.15 w/w%之氧化鐵。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約60 w/w%至約70 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約3 w/w%至約28 w/w%之式(Ia) 化合物、約18 w/w%至約22 w/w%之明膠、約8 w/w%至約12 w/w%之甘油、約0.1 w/w%至約0.5 w/w%之二氧化鈦及約0.01 w/w%至約0.1 w/w%之氧化鐵。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約65.9 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約3.4 w/w%之式(Ia) 化合物、約19.6 w/w%之明膠、約10.8 w/w%之甘油、約0.2 w/w%之二氧化鈦及約0.02 w/w%之氧化鐵。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約65.94 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約3.42 w/w%之式(Ia) 化合物、約19.60 w/w%之明膠、約10.80 w/w%之甘油、約0.22 w/w%之二氧化鈦及約0.02 w/w%之氧化鐵。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵包含氧化鐵(黃色)。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約65.9 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約3.4 w/w%之式(Ia) 化合物、約19.6 w/w%之明膠、約10.8 w/w%之甘油、約0.2 w/w%之二氧化鈦及約0.02 w/w%之氧化鐵(黃色)。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約65.94 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯、約3.42 w/w%之式(Ia) 化合物、約19.60 w/w%之明膠、約10.80 w/w%之甘油、約0.22 w/w%之二氧化鈦及約0.02 w/w%之氧化鐵(黃色)。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約10 mg/ml至約500 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約10 mg/ml至約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml至約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約10 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約20 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約30 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約40 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約50 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約150 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約175 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約200 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約225 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約250 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約275 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約300 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約325 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約350 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約375 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約400 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約425 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約450 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約475 mg/ml。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之濃度為約500 mg/ml。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約30 w/w%至約99 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約50 w/w%至約99 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約60 w/w%至約99 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約75 w/w%至約98 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約80.09 w/w%至約94.85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約80.1 w/w%至約94.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約80.09 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約80.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約94.85 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油單辛醯癸酸酯之量為約94.9 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約1 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約1 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約2 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約3 w/w%至約28 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約5.15 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約5.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約19.9 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約19.91 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含膠囊殼。在一些實施例中，膠囊殼包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，膠囊殼之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：明膠殼、塑化劑、乳白劑及著色劑。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含選自由以下組成之群之醫藥學上可接受之賦形劑中之一或多者：明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含甘油。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含二氧化鈦。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含氧化鐵。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠及甘油。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠、甘油及二氧化鈦。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及甘油單辛醯癸酸酯之硬明膠或軟明膠膠囊進一步包含明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊之氧化鐵包含氧化鐵(黃色)。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約10 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約10 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約15 w/w%至約25 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約18 w/w%至約22 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約19.6 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之明膠之量為約19.60 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約3 w/w%至約25 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約5 w/w%至約20 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約5 w/w%至約15 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約8 w/w%至約12 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約10.8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之甘油之量為約10.80 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.01 w/w%至約2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.05 w/w%至約1.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.1 w/w%至約1.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.1 w/w%至約0.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.2 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之二氧化鈦之量為約0.22 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約0.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約0.15 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.01 w/w%至約0.1 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵之量為約0.02 w/w%。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約30 w/w%至約99 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約1 w/w%至約40 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約50 w/w%至約99 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約1 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約60 w/w%至約99 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約2 w/w%至約30 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約75 w/w%至約98 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約3 w/w%至約28 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約80.09 w/w%至約94.85 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約5.15 w/w%至約19.91 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約80.1 w/w%至約94.9 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約5.2 w/w%至約19.9 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約94.85 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約5.15 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約94.9 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約5.2 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約80.09 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約19.91 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟膠囊包含約80.1 w/w%之甘油單辛醯癸酸酯及約19.9 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、甘油單辛醯癸酸酯、明膠、甘油、二氧化鈦及氧化鐵之硬明膠或軟明膠膠囊中之氧化鐵包含氧化鐵(黃色)。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊可與食物一起食用。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約2-10倍。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約2倍。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約3倍。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約4倍。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約5倍。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約6倍。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約7倍。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約8倍。
在一些實施例中，與本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊一起食用之食物包含在低脂肪至高脂肪範圍內之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊一起食用之食物包含低脂肪之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊一起食用之食物包含中等脂肪之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊一起食用之食物包含高脂肪之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊一起食用之食物係低脂肪的。在一些實施例中，與本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊一起食用之食物係中等脂肪的。在一些實施例中，與本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊一起食用之食物係高脂肪的。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊為軟明膠膠囊。
在一些實施例中，本文所揭示之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之口服調配物，為由式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之噴霧乾燥分散液製備的錠劑。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約5 mg至約500 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約25 mg至約500 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約25 mg至約400 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約25 mg至約300 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg至約500 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約75 mg至約500 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg至約400 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg至約300 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約75 mg至約400 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約75 mg至約300 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、205 mg、約210 mg、約215 mg、約220 mg、約225 mg、約230 mg、約235 mg、約240 mg、約245 mg、約250 mg、約255 mg、約260 mg、約265 mg、約270 mg、約275 mg、約280 mg、約285 mg、約290 mg、約295 mg、約300 mg、約305 mg、約310 mg、約315 mg、約320 mg、約325 mg、約330 mg、約335 mg、約340 mg、約345 mg、約350 mg、約355 mg、約360 mg、約365 mg、約370 mg、約375 mg、約380 mg、約385 mg、約390 mg、約395 mg、約400 mg、約405 mg、約410 mg、約415 mg、約420 mg、約425 mg、約430 mg、約435 mg、約440 mg、約445 mg、約450 mg、約455 mg、約460 mg、約465 mg、約470 mg、約475 mg、約480 mg、約485 mg、約490 mg、約495 mg或約500 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約5 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約10 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約20 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約25 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約30 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約40 mg。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約75 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約125 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約150 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約175 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約225 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約250 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約275 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約325 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約350 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約375 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約400 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約425 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約450 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約475 mg。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑中之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為約500 mg。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 化合物之鈉鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ib) 化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所揭示之錠劑之醫藥學上可接受之賦形劑應與調配物之其他成分相容且對其接受者生理學上無害。適合賦形劑之實例為熟習錠劑調配物之技術者所熟知且可見於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe、Sheskey及Quinn編),第6版2009 中。如本文所使用，術語「賦形劑」意欲尤其指鹼化劑、增溶劑、滑動劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、防腐劑、界面活性劑、分散劑及其類似者。該術語亦包括諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之藥劑。此類組分一般將以混雜物形式存在於錠劑內。
增溶劑之實例包括(但不限於)界面活性劑(包括離子及非離子界面活性劑兩者)，諸如月桂基硫酸鈉、溴化鯨蠟基三甲銨、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆188或207)及聚乙二醇。潤滑劑、滑動劑及助流劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、棕櫚基硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽及滑石。
崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉、纖維素、交聯PVP、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉及其類似者。填充劑(亦稱為增積劑或稀釋劑)之實例包括(但不限於)澱粉、麥芽糊精、多元醇(諸如乳糖)及纖維素。黏合劑之實例包括(但不限於)交聯PVP、HPMC、微晶纖維素、蔗糖、澱粉及其類似者。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自由以下組成之群之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑：基質形成劑、界面活性劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。在一些實施例中，錠劑包含約1 w/w%至約10 w/w%之基質形成劑。在一些實施例中，基質形成劑包含共聚維酮。在一些實施例中，錠劑包含約0.01 w/w%至約10 w/w%之界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含泊洛沙姆407。在一些實施例中，錠劑包含約25-85 w/w%之一或多種填充劑。在一些實施例中，該一或多種填充劑包含微晶纖維素及/或甘露醇。在一些實施例中，錠劑包含約1 w/w%至約30 w/w%之崩解劑。在一些實施例中，崩解劑包含交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，錠劑包含約0.01 w/w%至約10 w/w%之潤滑劑。在一些實施例中，潤滑劑包含硬脂酸鎂。
本文所揭示之錠劑可未包覆包衣或包覆包衣(在此情況下，其包括外膜包衣)。儘管可使用未包覆包衣之錠劑，但更常見的是提供包衣錠劑，在此情況下，可使用習知非腸溶包衣。膜包衣為此項技術中已知的，且可由親水性聚合材料構成，該等親水性聚合材料但不限於多醣材料，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共聚-乙二醇)，及其他水溶性聚合物。儘管包括於本文所揭示之錠劑之膜包衣中之水溶性材料可包括單一聚合物材料，但其亦可使用多於一種聚合物之混合物形成。包衣可為白色或彩色的。適合的包衣包括(但不限於)聚合膜包衣，諸如包含聚乙烯醇之彼等，例如「Opadry® II」 (其包括部分水解的PVA、二氧化鈦、聚乙二醇3350及滑石，與視情況選用之著色劑，諸如氧化鐵或靛藍胭脂紅或黃色氧化鐵或6號FD&C黃)。包衣之量將一般在未包覆包衣錠劑之重量的約1-8%之間。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含共聚維酮。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含泊洛沙姆407。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含微晶纖維素。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含甘露醇。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含硬脂酸鎂。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含共聚維酮及泊洛沙姆407。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含共聚維酮、泊洛沙姆407及微晶纖維素。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素及甘露醇。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇及交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ib) 化合物之三氟乙酸鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 化合物、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ib) 化合物、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約5 mg至約500 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約25 mg至約500 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約25 mg至約400 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約25 mg至約300 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約50 mg至約300 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約5 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約10 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約20 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約25 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約30 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約40 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約50 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約75 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約100 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約125 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約150 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約175 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約200 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約225 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約250 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約275 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約300 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約325 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約350 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約375 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約400 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約425 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約450 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約475 mg。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物的量為約500 mg。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約5 w/w%至約45 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約10 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約15 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約15 w/w%至約25 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約20.46 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之式(Ia) 化合物之鈉鹽的量為約20.5 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之共聚維酮的量為約1 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之共聚維酮的量為約2 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之共聚維酮的量為約3 w/w%至約8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之共聚維酮的量為約3 w/w%至約6 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之共聚維酮的量為約4.88 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之共聚維酮的量為約4.9 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之泊洛沙姆407的量為約0.01 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之泊洛沙姆407的量為約0.05 w/w%至約8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之泊洛沙姆407的量為約0.5 w/w%至約4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之泊洛沙姆407的量為約0.5 w/w%至約3.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之泊洛沙姆407的量為約1.3 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之泊洛沙姆407的量為約1.33 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之微晶纖維素的量為約5 w/w%至約45 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之微晶纖維素的量為約10 w/w%至約40 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之微晶纖維素的量為約15 w/w%至約35 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之微晶纖維素的量為約18 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之微晶纖維素的量為約21.28 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之微晶纖維素的量為約21.3 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之甘露醇的量為約15 w/w%至約70 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之甘露醇的量為約20 w/w%至約60 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之甘露醇的量為約30 w/w%至約55 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之甘露醇的量為約40 w/w%至約50 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之甘露醇的量為約42.55 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之甘露醇的量為約42.6 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之交聯羧甲纖維素鈉的量為約1 w/w%至約30 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之交聯羧甲纖維素鈉的量為約1 w/w%至約20 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之交聯羧甲纖維素鈉的量為約4 w/w%至約16 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之交聯羧甲纖維素鈉的量為約6 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之交聯羧甲纖維素鈉的量為約8.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之交聯羧甲纖維素鈉的量為約8.00 w/w%。
在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之硬脂酸鎂的量為約0.01 w/w%至約10 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之硬脂酸鎂的量為約0.05 w/w%至約8 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之硬脂酸鎂的量為約0.5 w/w%至約4 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之硬脂酸鎂的量為約1.0 w/w%至約3.0 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之硬脂酸鎂的量為約1.5 w/w%。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑中之硬脂酸鎂的量為約1.50 w/w%。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含約5 w/w%至約45 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽、約1 w/w%至約10 w/w%之共聚維酮、約0.01 w/w%至約10 w/w%之泊洛沙姆407、約5 w/w%至約45 w/w%之微晶纖維素、約15 w/w%至約70 w/w%之甘露醇、約1 w/w%至約30 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉及約0.01 w/w%至約10 w/w%之硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含約10 w/w%至約40 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽、約2 w/w%至約10 w/w%之共聚維酮、約0.05 w/w%至約8 w/w%之泊洛沙姆407、約10 w/w%至約40 w/w%之微晶纖維素、約20 w/w%至約60 w/w%之甘露醇、約1 w/w%至約20 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉及約0.05 w/w%至約8 w/w%之硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含約15 w/w%至約35 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽、約3 w/w%至約8 w/w%之共聚維酮、約0.5 w/w%至約4 w/w%之泊洛沙姆407、約15 w/w%至約35 w/w%之微晶纖維素、約30 w/w%至約55 w/w%之甘露醇、約4 w/w%至約16 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉及約0.5 w/w%至約4 w/w%之硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含約15 w/w%至約25 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽、約3 w/w%至約6 w/w%之共聚維酮、約0.5 w/w%至約3.0 w/w%之泊洛沙姆407、約18 w/w%至約30 w/w%之微晶纖維素、約40 w/w%至約50 w/w%之甘露醇、約6 w/w%至約10 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 w/w%至約3.0 w/w%之硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含約20.5 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽、約4.9 w/w%之共聚維酮、約1.3 w/w%之泊洛沙姆407、約21.3 w/w%之微晶纖維素、約42.6 w/w%之甘露醇、約8.0 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉及約1.5 w/w%之硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含約20.46 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽、約4.88 w/w%之共聚維酮、約1.33 w/w%之泊洛沙姆407、約21.28 w/w%之微晶纖維素、約42.55 w/w%之甘露醇、約8.00 w/w%之交聯羧甲纖維素鈉及約1.50 w/w%之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑進一步包含外膜包衣。在一些實施例中，包含式(Ia) 化合物之鈉鹽、共聚維酮、泊洛沙姆407、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之錠劑進一步包含外膜包衣。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約1%至約8%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約2%至約6%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約2%至約4%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約4%至約6%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%或約8%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約1%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約2%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約3%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約4%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約5%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約6%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約7%重量增加。在一些實施例中，以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供約8%重量增加。在一些實施例中，該外膜包衣包含Opadry® II。在一些實施例中，該外膜包衣包含Opadry® II White。在一些實施例中，該外膜包衣包含Opadry® II White 85F18422。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑可與食物一起食用。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約2-10倍。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約2倍。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約3倍。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約4倍。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約5倍。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約6倍。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約7倍。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑在與食物一起食用時(相較於在不與食物一起食用時)呈現Cmax 增加約8倍。
在一些實施例中，與本文所揭示之錠劑一起食用之食物包含在低脂肪至高脂肪範圍內之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之錠劑一起食用之食物包含低脂肪之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之錠劑一起食用之食物包含中等脂肪之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之錠劑一起食用之食物包含高脂肪之任何食物。在一些實施例中，與本文所揭示之錠劑一起食用之食物為低脂肪的。在一些實施例中，與本文所揭示之錠劑一起食用之食物為中等脂肪的。在一些實施例中，與本文所揭示之錠劑一起食用之食物為高脂肪的。
可與非活性成分組合以產生劑型之活性成分之量可視預期治療患者及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，用於經口投與至人類之劑型可含有與適當及適宜量之載劑材料(例如非活性成分或賦形劑材料)一起調配的大致1 mg至約1000 mg活性材料。在某些實施例中，載劑材料在組合物之總重量之約5%至約95%範圍內變化。
應理解，除上文特定提及之成分以外，此等實施例之組合物可包括此項技術中關於所討論之組合物類型之習知的其他藥劑。舉例而言，適合於經口投與之彼等成分可包括調味劑。
在某些實施例中，在一個變化形式中，包含本文所揭示之活性成分(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之組合物不含有影響活性成分代謝速率之藥劑。因此，應理解，在某些實施例中，含有式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物不包含將影響(例如減緩、妨礙或延緩)式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或單獨、依序或與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時投與之任何其他活性成分的代謝的藥劑。亦應理解，在某些實施例中，本文詳述之方法、套組、製品及其類似者中之任一者不含有將影響(例如減緩、妨礙或延緩)式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或單獨、依序或與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時投與之任何其他活性成分的代謝的藥劑。
在一個態樣中，本文揭示用於製備本文所揭示之懸浮液、溶液、硬明膠或軟明膠膠囊及錠劑之方法。製備懸浮液、溶液、硬明膠或軟明膠膠囊及錠劑(根據噴霧乾燥分散技術製備)之方法為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，本文所揭示之溶液可藉由將個別成分混合在一起及加熱所得混合物製備。
在一些實施例中，本文所揭示之硬明膠或軟明膠膠囊可藉由將個別成分混合在一起及使混合物均勻化製備。均質化混合物可進行除氧，加熱，且隨後在加熱同時施配至明膠膠囊中。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑可藉由以下製備：將式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，及將混合物噴霧乾燥成粉末，隨後將粉末乾燥。可將乾燥粉末與一或多種另外醫藥學上可接受之賦形劑組合。所得混合物可經研磨且壓縮成錠劑。
投與途徑 式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由適合於待治療之病狀之任何途徑投與。適合途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似者。應瞭解，較佳之途徑可隨例如接受者之病狀而變化。在某些實施例中，非經腸給藥所揭示之化合物。在某些實施例中，靜脈內、皮下或肌肉內給藥所揭示之化合物。在一些實施例中，皮下投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，靜脈內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，使用注射裝置，經由注射投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，注射裝置為或包括注射器，其可手動使用或作為含注射器之注射裝置之一部分使用。可使用廣泛多種注射裝置，包括(但不限於)手持型或穿戴式自動注射器、手持型或穿戴式手動注射器、身上型注射器、西雷特皮下注射器(syrette)、噴射注射器或筆式注射器，其中之每一者可為可重複使用或拋棄式的。
在一些實施例中，可使用適合於投與化合物之注射器，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，注射器為拋棄式的。在一些實施例中，注射器為可重複使用的。在一些實施例中，注射器預填充有式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，可使用包含注射器之自動注射器，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，注射器為拋棄式的。在一些實施例中，注射器為可重複使用的。在一些實施例中，注射器預填充有式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於皮下投與。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為溶液或懸浮液。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為用於皮下投與之溶液。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為用於皮下投與之懸浮液。在一些實施例中，在約50 mg/mL至約500 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，諸如約50 mg/mL至約400 mg/mL、約50 mg/mL至約300 mg/mL、約50 mg/mL至約200 mg/mL、約50 mg/mL至約150 mg/mL、約50 mg/mL至約100 mg/mL、約100 mg/mL至約500 mg/mL、約100 mg/mL至約400 mg/mL、約100 mg/mL至約300 mg/mL、約100 mg/mL至約200 mg/mL、約200 mg/mL至約500 mg/mL、約200 mg/mL至約400 mg/mL、約200 mg/mL至約300 mg/mL、約300 mg/mL至約500 mg/mL、約300 mg/mL至約400 mg/mL或約400 mg/mL至約500 mg/mL，或約50 mg/mL、約100 mg/mL、約150 mg/mL、約200 mg/mL、約300 mg/mL、約400 mg/mL或約500 mg/mL。在一些實施例中，在約100 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約150 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約300 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在約50 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約75 mg/mL mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約125 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約175 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約200 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約225 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約250 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約275 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約325 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約350 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約375 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約400 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約425 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約450 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約475 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在約500 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為硬明膠膠囊。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為軟明膠膠囊。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為用於經口投與之硬明膠膠囊。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為用於經口投與之軟明膠膠囊。在一些實施例中，在約20 mg/mL至約100 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，諸如約20 mg/mL至約75 mg/mL、約20 mg/mL至約50 mg/mL、約20 mg/mL至約30 mg/mL、約30 mg/mL至約100 mg/mL、約30 mg/mL至約75 mg/mL、約30 mg/mL至約50 mg/mL、約50 mg/mL至約100 mg/mL、約50 mg/mL至約75 mg/mL或約75 mg/mL至約100 mg/mL，或約20 mg/mL、約30 mg/mL、約40 mg/mL、約50 mg/mL、約60 mg/mL、約70 mg/mL、約80 mg/mL、約90 mg/mL或約100 mg/mL。在一些實施例中，在約30 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約50 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。
在一些實施例中，在約10 mg/ml至約500 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。
在一些實施例中，在約10 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約25 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約75 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約100 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約125 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約150 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約175 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約200 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約225 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約250 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約275 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約300 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約325 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約350 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約375 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約400 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約425 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約450 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約475 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。在一些實施例中，在約500 mg/mL之濃度下，調配式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於經口投與。
給藥方案 在一些實施例中，根據有效給藥方案，向患者投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽所需時間段或持續時間。在一些實施例中，給藥方案包括投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽至少約1週、約2週、約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週或約48週或更長。
在一些實施例中，給藥方案包括投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽至少約1年、2年、3年、4年、5年、10年或更長。在一些實施例中，給藥方案包括永久性投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，基於每天一次或間歇性時程投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，基於每月一次時程投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每1週、約每2週、約每4週、約每8週、約每12週、約每16週、約每20週、約每24週一次或約每48週一次，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每4週一次(或每月一次)投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每8週(或2個月)一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12週(或三個月)一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每16週(或四個月)一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每20週(或五個月)一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每24週(或6個月)一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每52週(或每年)一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向患者皮下投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽至少約一個月。在一些實施例中，向患者皮下或肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月或至少約6個月。在一些實施例中，約每月一次向患者皮下投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每3個月一次向患者皮下或肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每6個月一次向患者皮下或肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，約每月一次向患者肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每3個月一次向患者皮下投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每3個月一次向患者肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每6個月一次向患者皮下投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每6個月一次向患者肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每年一次向患者皮下投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每年一次向患者肌肉內投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每天一次向患者經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每1週、約每2週、約每4週、約每8週、約每12週、約每16週、約每20週、約每24週一次、約每48週或約每年一次，向患者經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每1週一次向患者經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每月一次向患者經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每3個月一次向患者經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每6個月一次向患者經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，約每年一次向患者經口投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
可基於投與醫師之判斷，在治療時程內調整式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量或給藥頻率。
在一些實施例中，以治療有效量，向患者(例如人類)投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次投與該式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每兩個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每三個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每四個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每六個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每年投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以有效給藥量投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，劑量為約1 mg至約1000 mg式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，給藥量為約1 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg或約150 mg式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，給藥量為約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，給藥量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約2000 mg、約2050 mg或約3000 mg式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約1 mg至約2500 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約2400 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約2000 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約1500 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約1200 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約1000 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約500 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約300 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約200 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約100 mg。在一些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量為約5 mg至約50 mg。
在一些實施例中，以約1 mg至約1500 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約5 mg至約1200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約1200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約200 mg至約1200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約300 mg至約1200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg至約1200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約1 mg至約200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約5 mg至約200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約10 mg至約200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約50 mg至約200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg或約1500 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約1 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約5 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約10 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約15 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約20 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約25 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約50 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約75 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約125 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約150 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約175 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約300 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約400 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約600 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約700 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約800 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約900 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1000 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1100 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1200 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1300 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1400 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1500 mg之每天一次劑量，投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約100 mg至約2500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約2400 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約2000 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約300 mg至約2500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg至約2500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約800 mg至約2500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1000 mg至約2500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約150 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約200 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約300 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約600 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約800 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1000 mg至約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050 mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg、約2000 mg、約2050 mg、約2100 mg、約2150 mg、約2200 mg、約2250 mg、約2300 mg、約2350 mg、約2400 mg、約2450 mg或約2500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約100 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約150 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約175 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約300 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約400 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約600 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約700 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約800 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約900 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約1000 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1100 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1300 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1400 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約1600 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1700 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1800 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1900 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2000 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2100 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約2200 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2300 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2400 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2500 mg之劑量，每週一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約100 mg至約3000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約2500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約2400 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg至約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約300 mg至約2500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg至約2500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約800 mg至約2500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1000 mg至約2500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約200 mg至約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約300 mg至約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約400 mg至約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg至約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約800 mg至約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1000 mg至約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050 mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg、約2000 mg、約2050 mg、約2100 mg、約2150 mg、約2200 mg、約2250 mg、約2300 mg、約2350 mg、約2400 mg、約2450 mg、約2500 mg、約2550 mg、約2600 mg、約2650 mg、約2700 mg、約2750 mg、約2800 mg、約2850 mg、約2900 mg、約2950 mg或約3000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約100 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約150 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約200 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約300 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約400 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約800 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約1000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1100 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1200 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1800 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2100 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2200 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2300 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2400 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2500 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2600 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2700 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2800 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2900 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約3000 mg之劑量，每月一次投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以約600 mg之劑量，每6個月投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，經口或非經腸投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經口投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經由如本文所揭示之一或多個錠劑，投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經由如本文所揭示之一或多個膠囊，投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經由如本文所揭示之一或多個硬明膠或軟明膠膠囊，投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，非經腸投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經由注射投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經由皮下注射投與本文所揭示之劑量及/或給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
組合療法 在某些實施例中，提供一種用於治療或預防患有HIV感染或處於HIV感染風險下之人類之HIV感染的方法，其包含向人類投與治療有效量的本文所揭示的化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與治療有效量的一或多種(例如一、二、三或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)另外治療劑。在一個實施例中，提供一種用於治療患有HIV感染或處於HIV感染風險下之人類之HIV感染的方法，其包含向人類投與治療有效量的本文所揭示的化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與治療有效量的一或多種(例如一、二、三或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)另外治療劑。
在一些實施例中，提供一種用於治療或預防患有HIV感染或處於HIV感染風險下之人類之HIV感染的方法，其包含向人類投與治療有效量的本文所揭示的化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與治療有效量的一或多種(例如一、二、三或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)另外治療劑。在一個實施例中，提供一種用於治療患有HIV感染或處於HIV感染風險下之人類之HIV感染的方法，其包含向人類投與治療有效量的本文所揭示的化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與治療有效量的一或多種(例如一、二、三或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)另外治療劑。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含與一或多種(例如一、二、三或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)另外治療劑組合之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，其包含與一或多種(例如一、二、三或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)另外治療劑組合之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與治療有效量之適合於治療HIV感染的一或多種另外治療劑。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之有大量治療經驗的患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與治療有效量之適合於治療有大量治療經驗的患者的HIV感染的一或多種另外治療劑。在一些實施例中，有大量治療經驗的患者為患有多重抗藥性HIV感染的患者。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療有大量治療經驗的患者之HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一種另外治療劑組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與兩種另外治療劑組合。在其他實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與三種另外治療劑組合。在其他實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與四種另外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一種另外治療劑組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與兩種另外治療劑組合。在其他實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與三種另外治療劑組合。在其他實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與四種另外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種另外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
HIV 組合療法之投與 在某些實施例中，與一或多種另外治療劑一起投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑一起共投與一般係指同時或依序投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及一或多種另外治療劑，使得治療有效量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及一或多種另外治療劑均存在於患者體內。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
在一些實施例中，與一或多種另外治療劑一起投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑一起共投與一般係指同時或依序投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及一或多種另外治療劑，使得治療有效量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及一或多種另外治療劑均存在於患者體內。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
共投與包括在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後，投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。舉例而言，可在投與一或多種另外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內，投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，隨後在數秒或數分鐘內，投與單位劑量之一或多種另外治療劑。可替代地，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內，投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後，投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後，投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，共投與包括在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後，投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。舉例而言，可在投與一或多種另外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內，投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，隨後在數秒或數分鐘內，投與單位劑量之一或多種另外治療劑。可替代地，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內，投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後，投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數小時時段(例如1-12小時)之後，投與單位劑量之本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
為避免疑問，本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑之共投與可指代與本文所描述之治療劑中之一或多者一起共投與。
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑組合在整體劑型(unitary dosage form)中，以用於同時向患者投與。在某些實施例中，此種整體劑型可藉由適於待治療之病狀的任何途徑投與。適合途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似者。在某些實施例中，可非經腸給藥所揭示之化合物。在某些實施例中，可靜脈內、皮下或肌內給藥整體劑型。在某些實施例中，整體劑型為經口生物可用且可經口給藥。在某些實施例中，整體劑型可為用於經口投與之固體劑型。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑組合在整體劑型中，以用於同時向患者投與。在某些實施例中，此種整體劑型可藉由適於待治療之病狀的任何途徑投與。適合途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似者。在某些實施例中，可非經腸給藥所揭示之化合物。在某些實施例中，可靜脈內、皮下或肌內給藥整體劑型。在某些實施例中，整體劑型為經口生物可用且可經口給藥。在某些實施例中，整體劑型可為用於經口投與之固體劑型。
可藉由適於待治療之病狀之任何途徑投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑。適合途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似者。在某些實施例中，可非經腸給藥所揭示之化合物。在某些實施例中，可靜脈內、皮下或肌內給藥所揭示之化合物。在某些實施例中，所揭示之化合物為經口生物可用的且可經口給藥。
可藉由適於待治療之病狀之任何途徑投與本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑。適合途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似者。在某些實施例中，可非經腸給藥所揭示之化合物。在某些實施例中，可靜脈內、皮下或肌內給藥所揭示之化合物。在某些實施例中，所揭示之化合物為經口生物可用的且可經口給藥。
在某些實施例中，式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為錠劑，其可視情況含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為溶液調配物，其可視情況含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，溶液可含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為懸浮液，其可視情況含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，懸浮液可含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，此類錠劑適合於每天一次給藥。
HIV 組合療法 在一些實施例中，與治療有效量之至少一種另外治療劑一起投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在上述實施例中，該等另外治療劑可為選自由以下組成之群之抗HIV劑：用於治療HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛時逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順轉異構酶A調節劑、蛋白質二硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，另外治療劑係選自免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物共軛物、基因調節劑、基因編輯(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)及細胞療法，諸如嵌合抗原受體T細胞CAR-T (例如YESCARTA® (西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)))及工程改造T細胞受體TCR-T。
在一些實施例中，另外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛時逆轉劑、蛋白殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
HIV 組合藥物 組合藥物之實例包括ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱，及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋)；BIKTARVY® (比替格韋、恩曲他濱及替諾福韋艾拉酚胺)；達魯那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及考比西他；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA® ；洛匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ® (多魯格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達魯那韋及考比西他；多魯格韋及利匹韋林；多魯格韋及鹽酸利匹韋林；卡伯格韋及利匹韋林；卡伯格韋及鹽酸利匹韋林；多魯格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；多魯格韋+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定；拉米夫定+阿巴卡韋；拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平；洛匹那韋+利托那韋；洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定；洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定；替諾福韋+拉米夫定；及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林；洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；Vacc-4x及羅米地辛；及APH-0812。
其他 HIV 藥物 用於治療HIV之其他藥物之實例包括乙醯嗎喃(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo及VIR-576。
HIV 核苷反轉錄酶易位抑制劑 HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑(「NRTTI」)之實例包括4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷三磷酸(亦稱為MK-8591及EFdA)。
HIV 蛋白酶抑制劑 HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋、達魯那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-310911。
HIV 反轉錄酶抑制劑 HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林、地拉韋定、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、磨菇多糖、奈韋拉平、利匹韋林、AIC-292、KM-023及VM-1500。非核苷反轉錄酶抑制劑之其他實例揭示於美國專利公開案第US 2016/0250215號中。
HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑之實例包括阿丹弗(adefovir)、阿丹弗酯(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX® 及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿普瑞西他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、GS-9131、GS-9148及KP-1461。
在一些實施例中，HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑之實例包括阿丹弗、阿丹弗酯、阿茲夫定、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX® 及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿普瑞西他濱、森沙戊定、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋、氟沙定替酯、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯、拉米夫定、福斯非茲、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、GS-9131、GS-9148、KP-1461及4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)。
HIV 整合酶抑制劑 HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、泰福斯汀(tyrphostin)、泰福斯汀之衍生物、槲皮素、槲皮素之衍生物、雷特格韋、多魯拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169及卡伯拉韋。
HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。
HIV 進入抑制劑 HIV進入(融合)抑制劑之實例包括森尼韋若、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4連接抑制劑、gp120抑制劑，及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑之實例包括阿普維若、維克維若、馬拉維若、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(RAP-101)、尼非韋羅(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普)。
gp41抑制劑之實例包括艾博衛泰、恩夫韋地、BMS-986197、恩夫韋地生物改良物、恩夫韋地生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽。
CD4連接抑制劑之實例包括伊利祖單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (瑞西普托(receptol)) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米醫學、福斯薩維緩血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831及BMS-663068。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。
HIV 成熟抑制劑 HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176及GSK-2838232。
潛時逆轉劑 潛時逆轉劑之實例包括組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑，諸如萬珂(velcade)、蛋白激酶C (PKC)活化劑、BET-溴域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸，或辛二醯基、苯胺及氧肟酸)、IL-15、JQ1、二硫龍(disulfram)、兩性黴素B及泛素抑制劑，諸如拉格唑拉(largazole)類似物，及GSK-343。
HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛、伏立諾他(vorinostat)及帕比諾他(panobinostat)。
PKC活化劑之實例包括吲哚拉坦(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟醇B，及DAG-內酯。
蛋白殼 抑制劑 蛋白殼抑制劑之實例包括蛋白殼聚合抑制劑或蛋白殼分裂化合物、諸如偶氮二甲醯胺之HIV核蛋白衣p7 (NCp7)抑制劑、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列。
基於免疫之療法 基於免疫之療法之實例包括toll樣受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13；計劃性細胞死亡蛋白質1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡配位體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15促效劑；德瑪韋(DermaVir)；介白素-7；羥氯喹(羥基氯奎)；普留淨(proleukin) (阿地介白素(aldesleukin)，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林(ribavirin)；瑞他立德(rintatolimod)；聚合物聚乙烯亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；瑞他立德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107；介白素-15/Fc融合蛋白；諾姆福隆(normferon)；聚乙二醇化干擾素α-2a；聚乙二醇化干擾素α-2b；重組介白素-15；RPI-MN；GS-9620及IR-103。
磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑 PI3K抑制劑之實例包括艾德昔布(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、乳清酸CAI、考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、吉達昔布(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克昔布(pictilisib)、皮拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。
HIV 抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白 HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白之實例包括DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物、bnABs (廣譜中和HIV-1抗體)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41之彼等抗體、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗nef單域抗體、抗Rev抗體、駱駝衍生之抗CD18抗體、駱駝衍生之抗ICAM-1抗體、DCVax-001、靶向gp140之抗體、基於gp41之HIV治療性抗體、人類重組型mAb (PGT-121)、伊利祖單抗(ibalizumab)、Immuglo、MB-66。
以此方式靶向HIV之彼等之實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (伊匹單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014及VRC07。
藥物動力學增強劑 藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。
另外治療劑 另外治療劑之實例包括在以下中揭示之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (賓夕法尼亞大學)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。
HIV 疫苗 HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組次單位蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4衍生之肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1次型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多進化枝DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC輔佐疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env進化枝C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及病毒樣顆粒疫苗，諸如假病毒粒子疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、共軛多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC II類抗原決定基雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多進化枝Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71-缺陷HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變異gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗。
HIV 組合療法 在特定實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之另外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC)；DESCOVY®(替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋)；阿丹弗；阿丹弗酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ® (多魯格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多魯格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA® ；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達魯那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多魯格韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達魯那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林(etravirine)；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地白介素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；以及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之另外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC)；DESCOVY®(替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA®(替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋)；阿丹弗；阿丹弗酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ® (多魯格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多魯格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA® ；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達魯那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多魯格韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達魯那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；硫酸阿巴卡韋；4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)；及比替格韋或其醫藥學上可接受之鹽。
熟習此項技術者應瞭解，上文所列之另外治療劑可包括於上文所列之類別中之多於一者中。特定類別不欲限制彼等類別中所列之彼等化合物的功能。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與至少一種HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑組合。在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與至少一種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與至少一種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑及至少一種HIV非核苷反轉錄酶抑制劑組合。在另一具體實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在一另外實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與至少一種HIV核苷反轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與兩種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑組合。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一種或兩種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑及HIV非核苷反轉錄酶抑制劑組合。在另一具體實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在一另外實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與至少一種HIV核苷反轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與兩種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑組合。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、比替格韋(或其醫藥學上可接受之鹽)或4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)。
在一特定實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與至少一種HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑組合。在一些實施例中，該HIV核苷反轉錄酶易位抑制劑為4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷三磷酸。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與HIV整合酶抑制劑組合。在一些實施例中，HIV整合酶抑制劑為比替格韋。
在一特定實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與核苷酸反轉錄酶抑制劑組合。在一些實施例中，核苷酸反轉錄酶抑制劑係選自由以下組成之群：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、比替格韋(或其醫藥學上可接受之鹽)或4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)。
在一特定實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及第二另外治療劑，其係選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及第二另外治療劑，其係選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群。
在一特定實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及第二另外治療劑，其中該第二另外治療劑為恩曲他濱。在一特定實施例中，將式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及第二另外治療劑，其中該第二另外治療劑為恩曲他濱。在一特定實施例中，將式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋二吡呋酯及半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；及第二另外治療劑，其中該第二另外治療劑為恩曲他濱。在一些實施例中，同時投與式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一與第二另外治療劑。視情況，將式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一與第二另外治療劑組合於整體劑型中，以用於同時向患者投與。在其他實施例中，依序投與式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一與第二另外治療劑。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及第二另外治療劑，其中該第二另外治療劑為恩曲他濱。在一特定實施例中，將式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及第二另外治療劑，其中該第二另外治療劑為恩曲他濱。在一特定實施例中，將式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：第一另外治療劑，其係選自由以下組成之群：反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋二吡呋酯及半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；及第二另外治療劑，其中該第二另外治療劑為恩曲他濱。在一些實施例中，同時投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一與第二另外治療劑。視情況，將式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一與第二另外治療劑組合於整體劑型中，以用於同時向患者投與。在其他實施例中，依序投與式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一與第二另外治療劑。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與比替格韋或其醫藥學上可接受之鹽組合。
可將如本文所揭示之化合物(例如任何式(Ia) 或(Ib) 化合物)與一或多種另外治療劑，組合在任何給藥量之式(Ia) 或(Ib) 化合物(例如約1 mg至約1000 mg化合物)中。
在一些實施例中，可將如本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種另外治療劑，組合在任何給藥量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如約1 mg至約1000 mg化合物)中。
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約5-10 mg、約5-15 mg、約5-20 mg、約5-25 mg、約25-30 mg、約20-30 mg、約15-30 mg或約10-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：約10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：約25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。與在各組合之劑量具體及單獨列舉時相同，可將如本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與本文提供之藥劑組合在任何給藥量之化合物(例如約1 mg至約1000 mg化合物)中。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約5-10 mg、約5-15 mg、約5-20 mg、約5-25 mg、約25-30 mg、約20-30 mg、約15-30 mg或約10-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：約25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺，及約200 mg恩曲他濱。與在各組合之劑量具體及單獨列舉時相同，可將如本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與本文提供之藥劑組合在任何給藥量之化合物(例如約1 mg至約1000 mg化合物)中。
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約200-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約200-250 mg、約200-300 mg、約200-350 mg、約250-350 mg、約250-400 mg、約350-400 mg、約300-400 mg或約250-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約300 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及約200 mg恩曲他濱。與在各組合之劑量具體及單獨列舉時相同，可將如本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與本文提供之藥劑組合在任何給藥量之化合物(例如約1 mg至約1000 mg化合物)中。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約200-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約200-250 mg、約200-300 mg、約200-350 mg、約250-350 mg、約250-400 mg、約350-400 mg、約300-400 mg或約250-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及約200 mg恩曲他濱。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與以下組合：約300 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯，及約200 mg恩曲他濱。與在各組合之劑量具體及單獨列舉時相同，可將如本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與本文提供之藥劑組合在任何給藥量之化合物(例如約1 mg至約1000 mg化合物)中。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與約20-80 mg比替格韋或其醫藥學上可接受之鹽組合。在一些實施例中，將本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與約50 mg比替格韋或其醫藥學上可接受之鹽組合。與在各組合之劑量具體及單獨列舉時相同，可將如本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與本文提供之藥劑組合在任何給藥量之化合物(例如約1 mg至約1000 mg化合物)中。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，該方法進一步包含投與選自由替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋組成之群之一種其他治療劑，其中與式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起同時投與或共投與該一種其他治療劑。在一些實施例中，本文所揭示之方法進一步包含投與選自由半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及比替格韋組成之群之一種其他治療劑，其中與式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起同時投與或共投與該一種其他治療劑。在一些實施例中，本文所揭示之方法進一步包含同時投與或共投與替諾福韋艾拉酚胺與式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所揭示之方法進一步包含同時投與或共投與半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺與式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所揭示之方法進一步包含同時投與或共投與比替格韋與式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供套組，其包含本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種或一至三種)另外治療劑。
在一個實施例中，提供套組，其包含本文所揭示之化合物(例如式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種或一至三種)另外治療劑。
套組及製品 本發明係關於一種套組，其包含式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該套組含有如本文所描述之一或多種另外治療劑。該套組可進一步含有使用說明書，例如抑制HIV反轉錄酶之使用說明書，諸如用於治療HIV感染或AIDS或諸如研究工具。使用說明書一般為書面說明書，但含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦為可接受的。
本發明亦係關於一種醫藥套組，其含有一或多個容器，該一或多個容器含有式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。視情況此類容器可結合有呈調控藥品之製造、使用或出售之政府機構指定形式之注意事項。在一些實施例中，注意事項反映得到用於人類投與之製造、使用或出售之機構的批准。各種組分(若存在多於一種組分)可封裝於獨立容器中，或在交叉反應性及存放期允許的情況下，可以將一些組分合併於一個容器中。套組可呈單位劑型、散裝封裝(例如多劑量封裝)或次單位劑量。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以足以供藥房(例如，醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之量封裝。
亦揭示製品，其包含在用於本文所描述之方法中之適合封裝中之單位劑量之式(Ia) 或式(Ib) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。適合封裝為此項技術中已知的，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性封裝及其類似者。製品可進一步經滅菌及/或密封。
實例
實例 1 ：式 (Ia) 化合物之合成 N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(Ia) ，根據以下所描述之方法合成，且亦在WO 2018/035359中描述，該文獻以全文引用的方式併入本文中。以上提供之式(Ia) 化合物之化合物結構亦可命名或標識為1H-環丙[3,4]環戊[1,2]吡唑-1-乙醯胺，N-[(1S)-1-[3-[4-氯-3-[(甲磺醯基)胺基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-[3-甲基-3-(甲磺醯基)-1-丁炔-1-基]-2-吡啶基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-3-(三氟甲基)-, (3bS,4aR)-下方CAS；CAS登記號2189684-44-2。
A. 化合物 (8a) 及 (8b) 之製備 2,2,2- 三氟 -1-(3- 側氧基雙環 [3.1.0] 己 -2- 亞基 ) 乙 -1- 醇化鋰 (2) 之合成 ：向反應器中饋入雙環[3.1.0]己-3-酮(1) (95.6 g，0.99 mol)、2,2,2-三氟乙酸乙酯(113.2 mL，0.95 mol)及THF (50 mL)。使反應混合物冷卻至0℃。以維持內部溫度≤ 1℃之速率，經由加料漏斗，添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LiHMDS) (1 L，1.0 M於THF中之溶液，1 mol)。在添加完成之後，經由加料漏斗以穩定流形式添加己烷(235 mL)，且攪拌15 min。藉由過濾收集所得固體，用己烷(3 × 400 mL)洗滌且乾燥，得到標題化合物。
2-(3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (3) 之合成 ： 向反應器中饋入2,2,2-三氟-1-(3-側氧基雙環[3.1.0]己-2-亞基)乙-1-醇化鋰(2) (177.2 g，0.89 mol)及EtOH (乙醇) (779 mL)。使溫度達至且維持在0℃下。經由加料漏斗添加含HCl之二噁烷(4.0 N，443 mL)，隨後添加固體肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(138.4 g，0.90 mol)。將反應溫度調節至35℃。在1 h之後，藉由在減壓下蒸餾，使反應體積減少~40%。在劇烈攪動下添加水(1.3 L)，且將溫度調節至15℃。藉由過濾收集所得固體，用水(3 × 500 mL)隨後己烷(3 × 400 mL)洗滌且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 275.1 [M+H]+ 。
2-(5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (4) 之合成 ： 向反應器中饋入2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(3) (291.2 g，1.06 mol)、乙腈(1.65 L)及水(825 mL)，向其中添加N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(17.4 g，0.103 mol)及NaClO2 (41.0 g，0.45 mol，所添加總量之~20%)。將反應混合物加熱至50℃，且經2 h以五份添加剩餘NaClO2 (163.0 g，1.80 mol)。在起始物質耗盡之後，將溫度調節至20℃，且經由加料漏斗添加亞硫酸氫鈉水溶液(40% w/w，350 mL)。添加乙酸乙酯(1.75 L)，且分離各層。用乙酸乙酯(EtOAc) (500 mL)反萃取水層。合併有機層且用飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)及1:1水/鹽水(500 mL)洗滌。減壓濃縮有機層，且與乙酸異丙酯(IPAc) (300 mL)一起共蒸發。自IPAc/庚烷之混合物中結晶出粗固體。藉由過濾收集所得固體，用庚烷洗滌且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 289.0 [M+H]+ 。
2-(5- 側氧基 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 (5) 之合成 ： 向2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(4) (80.40 g，278.95 mmol)於2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF) (167 mL)中之溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(167 mL)。在室溫下攪拌25分鐘之後，反應混合物用2-MeTHF稀釋且藉由逐滴添加濃HCl緩慢酸化。分離有機層，且用另一份2-MeTHF萃取水層。經合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。將所得油溶解於乙酸乙酯中。在劇烈攪拌下添加己烷，直至觀測到固體形成。藉由過濾分離固體且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 259.00 [M-H]- 。
2-(3-( 三氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸 (6) 之合成 ： 向2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(5) (3.0 g，11.5 mmol)於二氯甲烷(DCM) (25 mL)中之溶液中，添加1,2-乙二硫醇(1.07 mL，12.68 mmol)，隨後添加三氟化硼-乙酸錯合物(4.0 mL，28.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向反應混合物中添加水(60 mL)及2-MeTHF (60 mL)。分離有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。將粗物質溶解於乙酸乙酯(2 mL)中，且溶液在劇烈攪拌下用己烷(12 mL)稀釋，得到固體。藉由過濾分離固體且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 337.12 [M+H]+ 。
2-(5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 (7) 之合成 ： 在0℃下，向1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲(12.75 g，44.6 mmol)於DCM (35 mL)中之懸浮液中，添加氫氟酸吡啶(5.0 mL)。在0℃下攪拌懸浮液10分鐘。向懸浮液中逐滴添加2-(3-(三氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫雜環戊烷]-1(3bH)-基)乙酸(6) (5.00 g，14.9 mmol)之溶液。添加完成後，在0℃下攪拌反應混合物另外15分鐘。在劇烈攪拌下，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)中。移除有機層，且水層用濃HCl酸化至pH ~1。用三份甲基第三丁基醚(MTBE)萃取水相。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。將所得固體溶解於MTBE (16 mL)中且過濾以移除任何所得固體。隨後用2N NaOH (16 mL)萃取溶液。在劇烈攪拌下，水層用水(16 mL)稀釋，且在室溫下繼續攪拌15分鐘。藉由過濾移除所得固體。水層藉由在劇烈攪拌下緩慢逐滴添加濃HCl酸化至pH ~1，得到固體沈澱。藉由過濾分離固體，得到標題化合物。MS (m/z ) 281.12 [M+H]+ 。
2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 (8a) 及 2-((3bR,4aS)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 (8b) 之合成 ： 藉由對掌性SFC，在以下條件下將2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸分離成其組成對映異構體標題化合物：儀器：Thar 350製備型SFC；管柱：ChiralPak IC-10 u，300×50mmI.D；移動相：35%異丙醇(0.1% NH3 ·H2 O)及CO2 ；流速：200 mL/min；管柱溫度：38℃；UV偵測：220 nm；樣本製備：將化合物溶解於異丙醇中至~45 mg/mL；注射：6.5毫升/注射。分析SFC [移動相：A為CO2 且B為異丙醇(0.05% DEA)；梯度：B 20%；A；流速：2.35 mL/min；管柱：Chiralpak IC-3，150×4.6 mm，3 µm；波長：254 nm](8a) ：t= 3.39 min，(8b) ：t= 2.17 min。
化合物(8a) ：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.93 (s, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)。
B. 化合物 (12) 之製備 7- 溴 -4- 氯 -1H- 吲唑 -3- 胺 (10) 之合成 ： 向含3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(9) (13.9 g，59.3 mmol)之EtOH (乙醇) (60 mL)中添加單水合肼(5.77 mL)。將反應混合物加熱至80℃持續3 h。在冷卻至環境溫度之後，添加EtOH (20 mL)，允許攪拌。藉由過濾分離固體，用冷EtOH洗滌且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 247.9 [M+H]+ 。
7- 溴 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (11) 之合成 ： 向反應器中饋入7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(10) (397.2 g，1.6 mol)及Cs2 CO3 (1052 g，3.2 mol)，隨後用二甲基甲醯胺(DMF) (4000 mL)稀釋。經由加料漏斗向其中緩慢添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(463.2 g，1.9 mol)。在添加完成後，使反應混合物攪拌1小時，此時緩慢添加H2 O (16 L)。在添加完成後，在15℃下攪拌混合物12小時。過濾漿液，且將所收集之固體懸浮於DMF (800 mL)中。向其中添加H2 O (4800 mL)，且藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 330.1 [M+H]+ 。
4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (12) 之合成 ： 向反應容器中饋入7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(11) (15.00 g，45.66 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(17.39 g，68.49 mmol)、丙酸鉀(15.36 g，136.98 mmol)、二噁烷(90 mL)及二甲基甲醯胺(DMF) (30 mL)。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.64 g，0.91 mmol)，且藉由鼓泡氬氣使反應溶液脫氣2 min。將反應混合物加熱至105℃持續4小時。在冷卻至環境溫度之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且同時用EtOAc洗滌矽膠。用5% LiCl溶液及鹽水洗滌濾液。分離有機層，乾燥且減壓濃縮。在60℃下用IPAc/庚烷(1/10)處理殘餘物，隨後冷卻至環境溫度且攪拌15 h。藉由過濾收集固體且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 376.7 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (q, 2H), 1.32 (s, 12H)。
C. 化合物 (14) 之製備 3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 (14) 之合成 ： 向甲烷亞磺酸鈉(18.47 g，175.5 mmol)及氯化銅(I)(1.45 g，14.6 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF) (50 mL)中之攪拌懸浮液中，逐滴添加3-氯-3-甲基丁-1-炔(13) (15.00 g，146.3 mmol，16.4 mL)。將所得反應混合物加熱至40℃且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用水及鹽水洗滌溶液。收集有機層且經硫酸鈉脫水，隨後過濾。真空濃縮溶液且藉由矽膠層析來純化，得到標題化合物。Mp：114.8-115.5℃。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.67 (s, 6H)。
D. 化合物 (19) 之製備 (S)-N-((3,6- 二溴吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (16) 之合成 ： 將3,6-二溴甲基吡啶醛(15) (76.0 g，0.287 mol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(36.51 g，0.301 mol)合併於N -甲基-2-吡咯啶酮(NMP) (200 mL)中。向反應混合物中一次性添加呈固體狀之Cs2 CO3 (41.94 g, 0.316 mol)。攪拌反應混合物2 h，隨後冷卻至5℃。向反應混合物中添加水(1.3 L)。攪拌所得懸浮液1 h，藉由過濾分離固體隨後用水(5 × 100 mL)洗滌且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 368.9 [M+H]+ 。
(S)-N-((S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (17) 之合成 ： 向反應容器中饋入(S)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(16) (65.5 g，177.95 mmol)，隨後饋入二甲基甲醯胺(DMF) (260 mL)。攪拌混合物5 min直至均質，且將溶液冷卻至8℃。經90分鐘，向反應混合物中逐滴添加(3,5-二氟苯甲基)溴化鋅(0.5 M，於四氫呋喃(THF)中，516.04 mL)。攪拌混合物另外2.5 h。經約10分鐘，向反應混合物中添加含5%乙酸(AcOH)之水(640 mL)，隨後一次性添加環戊基甲醚(CPME) (320 mL)。攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫，且分離各層。有機層用5% AcOH (320 mL)洗滌，隨後用0.5 M NaOH (330 mL)處理，且用鹽水洗滌。收集有機層，經Na2 SO4 脫水且過濾。向粗混合物中添加甲醇(MeOH) (33 mL)。經15分鐘向攪拌混合物中逐滴添加含3 M HCl之CPME (128 mL)。在攪拌1 h之後，藉由過濾移除沈澱。用己烷(300 mL)稀釋濾液，且用水(450 mL)萃取產物。水層用8 M NaOH鹼化且用CPME (375 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水且過濾，得到含標題化合物之溶液，其直接用於下一反應。MS (m/z ) 497.0 [M+H]+ 。
(S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺 (18) 之合成 ： 所得(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(17) 之溶液用CPME稀釋至700 mL之體積，向其中添加乙腈(350 mL)。在室溫下，經10分鐘，向攪拌混合物中逐滴添加濃HCl (37%，16.4 mL)。劇烈攪拌黏稠漿液4 h。濾出固體且用2:1 CPME:ACN洗滌，得到標題化合物。MS (m/z ) 393.3 [M+H]+ 。
(S)-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (19) 之合成 ： 向反應容器中饋入2-MeTHF (190 mL)、水(190 mL)及(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(18) (46.9 g，0.11 mol)，隨後逐份添加NaHCO3 (30.34 g，0.36 mol)。將反應混合物冷卻至5℃，且添加二碳酸二第三丁酯(27.47 g，0.13 mol)。在0℃下攪拌反應混合物2 h，且在環境溫度下攪拌2 h。反應混合物用水稀釋且用甲基第三丁基醚(MTBE)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化粗化合物，得到標題化合物。MS (m/z ) 492.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 3H), 5.33 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.36 (s, 9H)。
E. 式 (Ia) 化合物之製備 (S)-(1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (20) 之合成 ： 向反應器中饋入(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(19) (50.00 g，101.8 mmol)、3-甲基-3-甲磺醯基-丁-1-炔(14) (17.86 g，122.2 mmol)、二甲基甲醯胺(DMF) (90 mL)及三甲胺(Et3 N) (42.5 mL，305.4 mmol)。將反應混合物加熱至50℃。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (2.14 g，3.1 mmol)及碘化銅(I) (0.58 g，3.1 mmol)。在30 min之後，反應混合物用乙腈(MeCN) (200 mL)稀釋，且隨後逐滴添加7% NH4 Cl水溶液(200 mL)。形成漿液且將其調節至環境溫度。在3 h之後，藉由過濾收集固體。濾餅用MeCN/水(1:1，75 mL)洗滌兩次，且用甲基第三丁基醚(MTBE) (75 mL)洗滌。將固體乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 556 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.79 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 4H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.40* (s, 7H), 1.30* (s, 2H)。*表示滯轉異構體以4.6:1比率存在。
(S)-(1-(3-(3- 胺基 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (21) 之合成 ： 向圓底燒瓶中饋入(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(20) (1000.0 mg，1.79 mmol)、4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(12) (808.5 mg，2.15 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (65.6 mg，0.09 mmol)及碳酸銫(876.7 mg，2.69 mmol)，且置放在氬氣下。添加二噁烷(10 mL)及水(2 mL)，且藉由鼓泡氬氣使懸浮液脫氣60秒。在脫氣之後，對反應燒瓶裝配回流冷凝器且加熱至80℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且移除水層。真空濃縮有機層，且藉由矽膠管柱層析來純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z ) 726.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.69 - 7.55 (m), 7.55 - 7.42 (m), 7.16 - 7.06 (m), 7.07 - 6.96 (m), 6.89 (d), 6.60 (tt), 6.44 (dd), 6.20 (d), 6.16 (d), 6.08 (s), 5.69 - 5.53 (m), 5.29 (s), 5.26 (d), 4.95 - 4.85 (m), 4.64 (q), 4.59 - 4.46 (m), 4.36 - 4.19 (m), 3.94 - 3.76 (m), 3.64 - 3.54 (m), 3.18 (s), 3.17 (s), 3.01 - 2.84 (m), 2.78 - 2.68 (m), 1.86 - 1.82 (m), 1.38 (s), 1.34 (s), 1.26 (s), 1.23 (s), 1.15 (s)。
(S)-(1-(3-(4- 氯 -3-(N-( 甲磺醯基 ) 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (22) 之合成 ： 在環境溫度下，於攪拌下，將(S)-(1-(3-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(21) (37.89 g，52.18 mmol)溶解於二氯甲烷(380 mL)中。添加三乙胺(21.82 mL，156.54 mmol)，隨後緩慢添加甲磺醯氯(8.08 mL，104.36 mmol)。當反應完成時，添加水(200 mL)，且攪拌0.5小時。分離有機層，且用二氯甲烷萃取水層一次。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾且濃縮至小體積。添加己烷。傾析液體懸浮液。減壓乾燥殘餘固體，得到標題化合物。MS (m/z ): 882.69 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.87 (d), 7.83 (d), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.69 (s), 7.67 (s), 7.65 (s), 7.52 - 7.47 (m), 7.46 (s), 7.37 (d), 7.33 (d), 7.11 - 7.03 (m), 4.79 - 4.55 (m), 4.51 (t), 4.36 (dt), 4.20 - 4.05 (m), 3.64 (s), 3.62 (s), 3.60 (s), 3.59 (s), 3.23 (s), 3.04 (d), 3.01 (d), 2.95 - 2.83 (m), 1.81 (s), 1.34 (s), 1.29 (s), 0.98 (s)。
(S)-N-(7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-N-( 甲磺醯基 ) 甲磺醯胺 (23) 之合成 ： 向溶解於二氯甲烷(120 mL)中之(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(22) (39 g，44 mmol)中，添加三氟乙酸(80 mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物50分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋，且緩慢倒入冰冷飽和NaHCO3 水溶液中。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ): 782.84 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.61 (d), 7.54 - 7.44 (m), 7.40 (d), 7.33 (d), 7.20 (d), 6.66 - 6.57 (m), 6.44 (d), 6.33 (d), 6.17 (d), 4.64 (s), 3.68 (s), 3.64 (s), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.19 (s), 3.05 (dd), 2.85 - 2.72 (m), 1.86 (s), 1.62 (s)。
N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (Ia) 之合成 ： 向圓底燒瓶中饋入(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺(23) (1757 mg，2.25 mmol)、2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(8a) (666 mg，2.36 mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU) (854 mg，2.25 mmol)，且將其溶解於二甲基甲醯胺(DMF) (10.0 mL)中。以快速逐滴速率向溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.80 mL，4.49 mmol)。添加完成後，在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，得到不分離的中間物(23b) (MS (m/z ) 1046.65 [M+H]+ )。向溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(5.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。收集有機層，且用兩份5%氯化鋰溶液洗滌，隨後用鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化所得殘餘物，得到呈非晶形固體狀之標題化合物(Ia) 。MS (m/z ) 968.24 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.87 - 7.57 (m), 7.33 - 7.09 (m), 6.80 - 6.70 (m), 6.54 (d), 6.47 (d), 6.37 - 6.19 (m), 5.02-4.94(m), 4.90 - 4.70 (m), 4.70 - 4.51 (m), 3.94 (dq), 3.32-3.28 (m), 3.23 (d), 3.07 (dd,J = 13.1, 7.6 Hz), 2.93 (dd), 2.68 - 2.35 (m), 1.81 (s), 1.41 (q), 1.12 - 1.00 (m).19 F NMR (377 MHz, 甲醇-d 4 ) δ -63.65 , -71.78 (t), -72.35 (t), -82.75 (dd), -105.70 (ddd), -111.73 - -113.10 (m)。
分離出化合物(23b) 且進行表徵。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (d), 8.99 (d), 7.96 (d), 7.83 (d), 7.80 (d), 7.76 (d), 7.45 (d), 7.41 (d), 7.31 (d), 7.02 (tt), 6.92 (m), 6.91 (d), 6.48 (m), 4.92 (m) 4.88 (d), 4.79 (d), 4.73 (d), 4.71 (m), 4.69 (m), 4.62 (m), 4.60 (m), 4.38 (dq), 4.12 (dq), 3.68 (s), 3.66 (s), 3.63 (s), 3.58 (s), 3.26 (s), 3.12 (dd), 3.05 (dd), 2.97 (dd), 2.78 (dd), 2.59 (m), 2.53 (m), 1.75 (s), 1.39 (m), 0.98 (m)。
實例 2 ：式 (Ib) 化合物之合成 N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(Ib) ，根據以下所描述之方法合成，且亦在WO 2018/035359中描述，該文獻以全文引用的方式併入本文中。以上提供之式(Ib) 化合物之化合物結構亦可命名或標識為1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-乙醯胺，N-[(1S)-1-[3-[4-氯-3-[(環丙磺醯基)胺基]-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-[3-甲基-3-(甲磺醯基)-1-丁炔-1-基]-2-吡啶基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-, (3bS,4aR)-下方CAS；CAS登記號2189684-45-3。
A. 化合物 (32) 之製備 2,2- 二氟 -1-(3- 側氧基雙環 [3.1.0] 己 -2- 亞基 ) 乙 -1- 醇化鋰 (25) 之合成 ： 根據針對化合物(2) 之合成所描述之方法，使用2,2-二氟乙酸乙酯來製備標題化合物(25) 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.17 (t,J = 53.6 Hz, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H)。
2-(3-( 二氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸鈉 (26) 之合成 ： 向4 L反應器中添加Me-THF (1.32 L)，隨後添加2,2-二氟-1-(3-側氧基雙環[3.1.0]己-2-亞基)乙-1-醇化鋰(25) (247 g，1.32 mol)。在將內部溫度維持在約20℃之情況下，向混合物中緩慢添加HCl (4 N，於二噁烷中) (0.685 L，2.74 mol)。在添加肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(212.05 g，1.372 mol)之後，在20℃下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物加熱至50℃隔夜。向反應混合物中緩慢添加10 N NaOH水溶液(0.548 L，5.48 mol)，且將內部溫度維持在20℃下。在添加之後，添加300 mL MeTHF，且在20℃下攪拌所得懸浮液3小時。將懸浮液瀝幹且過濾。濾餅用己烷(1 L)洗滌，且在56℃下在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS (m/z) 229.1 [M-Na+H]+ 。
2-(3-( 二氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (27) 之合成 ： 向4 L反應器中饋入來自前一步驟之2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(26) ，隨後添加EtOH (3.5 L)及濃H2 SO4 (152 mL，2.74 mol)。在回流下攪拌所得混合物2小時。在真空下使EtOH減少至150 mL。隨後緩慢添加H2 O (500 mL)。收集固體，且用H2 O及NaHCO3 洗滌，隨後用己烷(500 mL)洗滌。在45℃下在烘箱中乾燥固體，得到標題化合物。MS (m/z) 257.1 [M+H]+ 。
2-(3-( 二氟甲基 )-5- 側氧基 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (28) 之合成 ： 根據針對化合物(4) 之合成所呈現之方法，使用2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(27) 來製備標題化合物(28) 。MS (m/z) 271.1 [M+H]+ 。
2-(3-( 二氟甲基 )-4,4a- 二氫螺 [ 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -5,2'-[1,3] 二硫雜環戊烷 ]-1(3bH)- 基 ) 乙酸乙酯 (29) 之合成 ： 向含2-(3-(二氟甲基)-5-側氧基-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(28) (148.5 g，0.55 mol)之DCM (2.0 L)中，一次性添加乙烷-1,2-二硫醇(88.0 g，0.94 mol)，隨後添加BF3 •2AcOH (175.8 g，0.94 mol)。在室溫下攪拌反應物12 h。將系統冷卻至0℃，且用飽和NaHCO3 水溶液(1000 mL)淬滅。分離有機層，用鹽水(500 mL)洗滌且經Na2 SO4 脫水。真空移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z): 347.1 [M+H]+ 。
2-(3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (30) 之合成 ： 在鐵氟龍瓶中，將DBDMH (99 g，0.35 mol)於DCM (120 mL)中之溶液冷卻至-8℃。經30 min時段，逐滴添加HF/Py (120 mL)。在-78℃下攪拌反應物30 min。在-78℃下，經15 min時段，逐滴添加2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫雜環戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(29) (40 g，0.12 mol)於DCM (80 mL)中之溶液。攪拌所得混合物30 min，隨後緩慢溫熱至-30℃且攪拌1.5 h。將反應混合物緩慢倒入NaHCO3 水溶液(500 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。經合併之有機層用10% Na2 S2 O3 水溶液(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，且經Na2 SO4 脫水。真空移除溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析進一步純化該粗產物，得到標題化合物。MS (m/z): 293.2 [M+H]+ 。
2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (31a) 及 2-((3bR,4aS)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (31b) 之分離 ： 藉由對掌性HPLC，在以下條件下，將2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯分離成其組成對映異構體標題化合物(31a) 及(31b) ：管柱：ChiralPak AD；移動相：Hex/3C EtOH = 95/5；室溫；UV偵測：250 nm。分析HPLC [移動相：Hex/3C EtOH = 95/5；流速：0.75 mL/min；管柱：Chiralpak AD-H，150×4.6 mm，5 μm；波長：220 nm](31a) ：t= 5.30 min，(31b) ：t= 7.00 min。
化合物(31a) ：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.63 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.12 (m, 1H)。
2-((3bS,4aR)-3-( 二氟甲基 )-5,5- 二氟 -3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸 (32) 之合成 ： 向2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(31a) (26 g，89.0 mmol)於THF (180 mL)、MeOH (90 mL)及水(90 mL)中之溶液中，添加LiOH (5.13 g，213.5 mmol)。攪拌混合物4 h。濃縮混合物以移除大部分THF及MeOH，且利用1N HCl酸化水層以調整pH至2-3，隨後用乙酸乙酯(2 × 600 mL)萃取。分離有機相且進行合併，經Na2 SO4 脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。MS (m/z) 265.0 [M+H]+ 。
B. 化合物 (34) 之製備 7- 溴 -4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (33) 之合成 ： 向2000 mL 4頸圓底燒瓶中，放入7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(10) (130 g，527.40 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(1300 mL)及Cs2 CO3 (260 g，797.99 mmol，1.50當量)，攪拌20 min，隨後添加1,1-二氟-2-碘乙烷(122 g，635.59 mmol，1.20當量)。在65℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後冷卻至室溫，藉由添加3 L水/冰淬滅，且用3 × 1.5 L乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用1 × 1.5 L H2 O、1 × 1.5 L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，真空濃縮且自乙醇再結晶，得到標題化合物。MS (m/z) 312.1 [M+H]+ 。
4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 胺 (34) 之合成 ： 向用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之3000 mL 4頸圓底燒瓶中，放入7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(33) (80 g，257.63 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(800 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(800 mL)、KOAc (76 g，774.40 mmol，3.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷(197 g，775.78 mmol，3.00當量)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (8 g，11.40 mmol，0.04當量)。在110℃下攪拌混合物4 h，隨後冷卻至室溫，藉由添加5 L水/冰淬滅，且用2 × 2 L乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用1 × 1 L H2 O、1 × 1 L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，且真空濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚(1:10)溶離，得到標題化合物。MS (m/z ): 358 [M+H]+ 。1 H-NMR: (DMSO-d6 , 300MHz, ppm): δ7.63-7.66 (1H, d), 7.00-7.03 (1H, d), 6.06-6.43 (1H, t), 5.46 (2H, s), 4.90-5.01 (2H, t), 1.34 (12H, s)。
C. 式 (Ib) 化合物之製備 (S)-(1-(3-(3- 胺基 -4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (35) 之合成 ： 向微波管中饋入(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(20) (300 mg，0.53 mmol)、4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(34) (250 mg，0.7 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (14 mg，0.016 mmol)及碳酸鉀(186 mg，1.35 mmol)，且置放在氬氣下。添加二甲氧基乙烷(2.5 mL)及水(0.3 mL)，且在微波反應器中(Biotage® Initiator+)將反應混合物加熱至130℃持續7分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與0.1 N HCl之間。移除水層，且真空濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析來純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z) 708.20 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.91 - 7.50 (m), 7.28 - 6.89 (m), 6.88 - 6.65 (m), 6.56 (dd), 6.46 - 6.17 (m), 6.08 - 5.60 (m), 4.76 - 4.47 (m), 4.04 - 3.73 (m), 3.73 - 3.41 (m), 3.22 (s), 3.17 - 2.69 (m), 1.80 (s), 1.29 (d), 0.98 (d)。
(S)-(1-(3-(4- 氯 -3-( 環丙烷磺醯胺基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (36) 之合成 ： 在環境溫度下，在攪拌下，將(S)-(1-(3-(3-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(35) (700 mg，0.99 mmol)及4-二甲胺基吡啶(24 mg，0.2 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中。隨後添加環丙烷-1-磺醯氯(222 µL，2.2 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物直至反應完成。添加水且攪拌1小時，且藉由真空過濾收集所得沈澱且隨後將其溶解於二氯甲烷中，經MgSO4 脫水，過濾且濃縮。藉由矽膠層析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z): 812.44 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.93 - 7.58 (m), 7.50 - 7.15 (m), 7.00 (dd), 6.82 - 6.51 (m), 6.47 - 6.29 (m), 6.18 - 5.65 (m), 4.77 - 4.43 (m), 4.31 - 4.08 (m), 3.99 - 3.63 (m), 3.22 (s), 3.18 - 2.71 (m), 1.80 (s), 1.28 (s), 1.20 - 0.76 (m)。
(S)-N-(7-(2-(1- 胺基 -2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 氯 -1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (37) 之合成 ： 向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(36) (705 mg，0.87 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(3 mL)。攪拌反應混合物1小時，隨後緩慢倒入飽和碳酸氫鈉溶液中且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS (m/z): 712.34 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.93 - 7.58 (m), 7.50 - 7.15 (m), 7.00 (dd), 6.82 - 6.51 (m), 6.47 - 6.29 (m), 6.18 - 5.65 (m), 4.77 - 4.43 (m), 4.31 - 4.08 (m), 3.99 - 3.63 (m), 3.22 (d), 3.18 - 2.71 (m), 1.80 (d), 1.28 (s), 1.20 - 0.76 (m)。
N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 環丙烷磺醯胺基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙 [3,4] 環戊 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 (Ib) 之合成 ： 向圓底燒瓶中饋入(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(37) (514 mg，0.72 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(32) (191 mg，0.72 mmol)、1-羥基苯并三唑(49 mg，0.36 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(180 mg，0.94 mmol)，且將其溶解於DMF (10 mL)中。隨後添加N-甲基嗎啉(0.20 mL，1.8 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。添加水且攪拌1小時。藉由真空過濾收集所得沈澱，隨後將其溶解於二氯甲烷中，經MgSO4 脫水，過濾且濃縮。藉由RP-HPLC來純化殘餘物，得到呈TFA鹽之標題化合物(Ib) 。MS (m/z) 958.88 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.90 - 7.56 (m), 7.30 - 7.07 (m), 6.91 - 6.54 (m), 6.54 - 6.39 (m), 6.37 - 6.21 (m), 6.16 - 5.70 (m), 4.85 - 4.57 (m), 4.34 - 4.12 (m), 3.87 - 3.41 (m), 3.23 (s), 3.17 - 3.02 (m), 3.00 - 2.77 (m), 2.57 - 2.37 (m), 1.81 (s), 1.50 - 0.84 (m)。
實例 3 ： 調配物 將含有式(Ia) 化合物之調配物製備為水溶液或口服調配物，且皮下投與至大鼠、犬、食蟹獼猴及/或恆河猴。
A. 10% 乙醇 /13% 水 /77% PEG 200 溶液 (400 mg/mL 式 (Ia)) 製備式(Ia) 化合物於10%乙醇、13%水及77% PEG 200中之溶液(400 mg/mL)。以12 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液及以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖3顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在兩個物種中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM (對應於IQ為5)之目標最低濃度至少84天(12週)。結果概述於下表1中。表 1. 在以溶液形式 SC 投與 之後， 式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-84d (μM•h) AUC0-140d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C84d (μM)
Wistar Han大鼠 50 400 0.125 404 ± 139 569 ± 157 0.283 ± 0.119 840 ± 291 0.162 ± 0.030
米格魯犬(Beagle Dog) 12 400 0.030 89.6 ± 10.1 111 ± 14 0.107 ± 0.013 336 ± 0 0.0234 ± 0.0057
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天 值為來自3個動物之平均值± SD
B. 15% 水 /85% PEG 300 溶液 (300 mg/mL 式 (Ia)) 製備式(Ia) 化合物之游離酸於15%水及85% PEG 300中之溶液(300 mg/mL)。以50 mg/kg之劑量水準及0.167 mL/kg之劑量體積，向雄性Wistar Han大鼠皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖4顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。結果概括於下表2及表3中。表 2. 在 單次 SC 劑量 之後， 大鼠 中之 式 (Ia) 化合物之 PK 參數 ( 平均值 ± SD ， n=3)
給藥濃度(mg/mL) 300
給藥體積(mL/kg) 0.167
劑量(mg/kg) 50
調配物 85:15 w/w PEG 300:水
AUC0-168h (μM•h) 13.3 ± 0.3
AUC0-336h (μM•h) 47.6 ± 1.2
AUC0-672h (μM•h) 146 ± 6
AUC0-1344h (μM•h) 338 ± 15
AUC0-1680h (μM•h) 412 ± 21
AUCinf (μM•h) NA
t1/2 (days) NA
Cmax (µM) NA
Tmax (h) NA
表 3. 在皮下投與之後 ， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之血漿濃度 - 時間資料 ( 平均值 ± SD ， n=3)
時間(h) 血漿濃度(nM) 平均值 SD
1 號 2 號 3 號
0 BLQ BLQ BLQ NC NC
1 8.9 11.4 5.6 8.6 2.9
3 27.0 17.3 20.1 21.5 5.0
8 37.0 32.8 26.8 32.2 5.1
24 52.6 49.2 42.8 48.2 5.0
48 69.8 71.1 70.8 70.6 0.7
72 65.6 66.9 70.1 67.5 2.3
96 65.5 76.8 85.2 75.8 9.9
168 143 132 137 137 5.5
336 258 273 284 272 13.1
504 327 267 281 292 31.4
672 333 299 304 312 18.4
840 322 316 302 313 10.3
1008 300 258 289 282 21.8
1344 251 229 278 253 24.5
1680 202 166 200 189 20.2
C. 15% 水 /85% PEG 300 溶液 (400 mg/mL 式 (Ia)) 製備式(Ia) 化合物於15%水及85% PEG 300中之溶液(400 mg/mL)。以12 mg/kg之劑量水準及0.04 mL/kg之劑量體積，向雄性米格魯犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖5顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。結果概括於下表4及表5中。表 4. 在 單次 SC 劑量 之後， 雄性米格魯犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數 ( 平均值 ± SD ， n=3)
給藥濃度(mg/mL) 400
給藥體積(mL/kg) 0.03
劑量(mg/kg) 12
調配物 85% PEG300及15%水
AUC0-24h (µM•h) 0.304 ± 0.082
AUC0-48h (µM•h) 1.08 ± 0.44
AUC0-72h (µM•h) 2.04 ± 0.98
AUC0-168h (µM•h) 5.82 ± 3.04
AUC0-672h (µM•h) 51.2 ± 21.0
AUC0-1344h (µM•h) 102 ± 30
AUC0-1680h (µM•h) 116 ± 35
t1/2 (days) NA
Cmax (µM) NA
Tmax (h) NA
表 5. 在皮下投與之後米格魯犬中之式 (Ia) 化合物之血漿濃度 - 時間資料 ( 平均值 ± SD ， n=3)
時間(h) 血漿濃度(nM) 平均值 SD
1 號 2 號 3 號
0 BLQ BLQ BLQ NC NC
1.0 BLQ 1.2 1.2 1.2 NC
3.0 1.2 2.6 2.3 2.0 0.8
8.0 10.6 15.5 9.2 11.8 3.3
24.0 19.8 27.8 16.8 21.5 5.7
48.0 54.6 60.6 13.2 42.8 25.8
72.0 62.8 37.8 13.2 37.9 24.8
96.0 58.9 28.8 10.4 32.7 24.5
168 71.9 43.1 30.8 48.6 21.1
336 135 64.7 53.0 84.2 44.4
504 172 114 82.9 123 45.2
672 93.1 81.5 56.9 77.2 18.5
840 150 110 107 122.3 24.0
1008 80.2 70.7 54.1 68.3 13.2
1344 42.7 41.2 30.2 38.0 6.8
1680 69.5 42.2 28.5 46.7 20.9
D. 22.6% 水 /50% PEG 300/1.1% NaOH/26.3% 式 (Ia) 溶液 製備式(Ia) 化合物鈉鹽於水及300中之溶液(300 mg/mL)，該溶液含有22.6%水/50% PEG 300/1.1% NaOH/26.3%式(Ia)。以12 mg/kg之劑量水準及0.04 mL/kg之劑量體積，向雄性米格魯犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖6顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。結果概括於下表6及表7中。雄性米格魯犬之結果亦顯示於表6a中。表 6. 在 單次 SC 劑量 之後， 雄性米格魯犬中之式 (Ia) 化合物鈉鹽之 PK 參數 ( 平均值 ± SD ， n=3)
給藥濃度(mg/mL) 300
給藥體積(mL/kg) 0.04
劑量(mg/kg) 12
調配物 50, 22.6, 1.1, 26.3/PEG300:水:NaOH:GS-6207 w/w/w/w%
AUC0-24h (µM•h) 0.85 ± 0.31
AUC0-48h (µM•h) 2.03 ± 0.76
AUC0-72h (µM•h) 3.16 ± 1.27
AUC0-168h (µM•h) 6.83 ± 3.24
t1/2 (days) NA
Cmax (µM) NA
Tmax (h) NA
表 6a. 在 單次 SC 劑量 之後， 雄性米格魯犬中之式 (Ia) 化合物鈉鹽之 PK 參數 ( 平均值 ± SD ， n=3)
給藥濃度(mg/mL) 300
給藥體積(mL/kg) 0.04
劑量(mg/kg) 12
調配物 50, 22.6, 1.1, 26.3/PEG300:水:NaOH:式(Ia) 化合物 w/w/w/w%
AUC0-24h (µM•h) 0.85 ± 0.31
AUC0-48h (µM•h) 2.03 ± 0.76
AUC0-72h (µM•h) 3.16 ± 1.27
AUC0-168h (µM•h) 6.83 ± 3.24
t1/2 (days) NA
Cmax (µM) NA
Tmax (h) NA
表 7. 在皮下投與之後 ， 米格魯犬中之式 (Ia) 化合物鈉鹽之血漿濃度 - 時間資料 ( 平均值 ± SD ， n=3)
時間(h) 血漿濃度(nM) 平均值 SD
1 號 2 號 3 號
0 BLQ BLQ BLQ NC NC
1.0 14.0 7.2 8.6 10.0 3.6
3.0 26.0 17.0 16.8 19.9 5.3
8.0 56.3 25.8 32.1 38.1 16.1
24 57.1 25.4 54.5 45.7 17.6
48 71.1 29.0 57.8 52.6 21.5
72 51.5 16.2 58.0 41.9 22.5
96 46.4 14.0 59.2 39.9 23.3
168 47.7 13.6 43.1 34.8 18.5
E. 5% 乙醇 /20% 丙二醇 /45% PEG 300/30% 0.01 N HCl 口服調配物 製備一種口服調配物，其含有含式(Ia) 化合物之5%乙醇、20%丙二醇、45% PEG 300及30% 0.01 N HCl。根據下表8中顯示之劑量，向雄性大鼠、犬、食蟹獼猴及恆河猴經口投與調配物。血漿PK參數亦概述於表8中。式(Ia)化合物在大鼠及犬中顯示中等F% (生物可用性)及在食蟹獼猴與恆河猴中顯示低F%。緩慢吸收式(Ia) 化合物，其中平均Tmax 在8.7至18.7小時範圍內。表 8. 在向 大鼠、犬、食蟹獼猴及恆河猴 單次 經口投與呈溶液形式之式 (Ia) 化合物 之後的 血漿 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) AUC0-24h (nM•h) AUC0-72h (nM•h) AUCinf (nM•h) Cmax (nM) Tmax (h) F (%)
Sprague-Dawley大鼠 5.0 ND 13467 ± 3927 25200 ± 10221 336 ± 116 10.0 ± 3.5 21.7 ± 8.9a
米格魯犬 4.0 ND 11410 ± 4324 16533 ± 10366 471 ± 203 10.7 ± 11.5 22.1 ± 8.4a
食蟹獼猴 4.0 298 ± 85 ND ND 17.7 ± 5.6 8.7 ± 3.1 2.2 ± 0.6b
恆河猴 4.0 ND 972 ± 367 1133 ± 446 29.4 ± 7.5 18.7 ± 9.2 4.4 ± 1.7a
AUC0-24h =自0至24 h，在血漿濃度-時間曲線下之面積；AUC0-72h =自0至72 h，在血漿濃度-時間曲線下之面積；AUCinf =外推至時間無窮大時，在血漿濃度-時間曲線下之面積；Cmax =最大血漿濃度；F =口服生物可用性；ND =未測定；Tmax =達到最大血漿濃度之時間a 基於AUC0-72h 計算b 基於AUC0-24h 計算 值為來自3個動物之平均值±標準差
F. 液體填充膠囊 以7.5 mg固定劑量，向6隻雄性米格魯犬經口投與單次劑量之式(Ia) 化合物，其調配為含有100%甘油單辛醯癸酸酯或20%辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯與80%甘油單辛醯癸酸酯液體填充膠囊(LFC) (表9)。在100 mg/mL之式(Ia) 化合物下，AUCinf 隨著甘油單辛醯癸酸酯含量增加而增加。對於具有100%甘油單辛醯癸酸酯之調配物，在50 mg/mL下之AUCinf 比在100 mg/mL下的高。表 9. 在以 7.5 mg 固定劑量 ， 呈液體填充膠囊形式 向用 五肽胃泌素預治療之禁食雄性米格魯犬經口投與 之後， 式 (Ia) 化合物之藥物動力學 a,b
調配物 (Ia) 劑量濃度 (mg/mL) AUC0-72h (nM•h) AUCinf (nM•h) Cmax (nM) Tmax (h) F%c
20%辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯及80%甘油單辛醯癸酸酯 100 1181 ± 575 1303 ± 634 53.2 ± 16.7 7.7 ± 8.0 11 ± 4
100%甘油單辛醯癸酸酯 100 1667 ± 1045 1867 ± 1188 71.2 ± 25.8 5.0 ± 1.1 16 ± 9
50 2178 ± 1243 2329 ± 1348 82.7 ± 32.1 4.0 ± 0.0 22 ± 10
a 在給藥之前，使動物禁食至少12小時，且在給藥後餵食4小時b 在給藥之前~30分鐘，肌肉內投與五肽胃泌素(6 μg/kg)，以確保胃腸道中之酸性pHc 基於AUC0-72h ，計算%F，其中在1 mg/kg下，平均IV AUC0-72h = 13,467 nM•h 值為來自6個動物之平均值±標準差
G. 9.8 w/w% 水、 65.0 w/w% PEG 300 及 25.2 w/w% 之式 (Ia) 化合物溶液 (300 mg/mL 式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之300 mg/ml溶液，其具有9.8 w/w%水、65.0 w/w% PEG 300及25.2 w/w%之式(Ia) 化合物。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液及以12 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖7A顯示大鼠中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線，且圖7B顯示犬中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在大鼠中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少168天(24週)。在犬中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少84天(12週)。結果概括於下表A及表B中。表 A. 在以 溶液形式皮下 (SC) 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-98d (μM•h) AUC0-168d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd168 (μM)
Wistar Han大鼠 50 300 0.167 531 ± 30 730 ± 55 0.318 ± 0.146 728 ± 97 0.0784 ± 0.0138
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD表 B. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-98d (μM•h) AUC0-126d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C84d (μM)
米格魯犬 12 300 0.04 130.0 ± 9.1 139 ± 8 0.133 ± 0.010 336 ± 0 0.0217 ± 0.0065
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
H. 27.92 w/w% 水、 58.04 w/w% PEG 300 、 13.47 w/w% 之式 (Ia) 化合物及 1.1 w/w% NaOH 溶液 (150 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之150 mg/ml溶液，其具有27.92 w/w%水、58.04 w/w% PEG 300、13.47 w/w%之式(Ia) 化合物及1.1 w/w% NaOH。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液及以12 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖8A顯示大鼠中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線，且圖8B顯示犬中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在大鼠中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少126天(18週)。在犬中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少56天(8週)。結果概括於下表C及表D中。表 C. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-98d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd98 (μM)
Wistar Han大鼠 50 150 0.333 801 ± 119 0.809 ± 0.021 448 ± 97 0.0370 ± 0.0107
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD表 D. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-28d (μM•h) AUC0-126d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C56d (μM)
米格魯犬 12 150 0.08 137.0 ± 38 196 ± 31 0.312 ± 0.093 392 ± 97 0.0229 ± 0.0056
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
I. 23.2 w/w% 水、 50.0 w/w% PEG 300 、 25.7 w/w% 之式 (Ia) 化合物及 1.1 w/w% NaOH 溶液 (300 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之300 mg/ml溶液，其具有23.2 w/w%水、50.0 w/w% PEG 300、25.7 w/w%之式(Ia) 化合物及1.1 w/w% NaOH。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液及以12 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖9A顯示大鼠中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線，且圖9B顯示犬中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在大鼠中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少126天(18週)。在犬中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少56天(8週)。結果概括於下表E及表F中。表 E. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-126d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd168 (μM)
Wistar Han大鼠 50 300 0.167 698 ± 13 0.355 ± 0.036 616 ± 96 0.0128 ± 0.0035
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD表 F. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-56d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C56d (μM)
米格魯犬 12 300 0.04 166 ± 110 0.267 ± 0.176 296 ± 231 0.0296 ± 0.0308
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
J. 30.07 w/w% 水、 64.40 w/w% PEG 300 、 4.68 w/w% 之式 (Ia) 化合物之鈉鹽及 0.85 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (50 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之50 mg/ml溶液，其具有30.07 w/w%水、64.40 w/w% PEG 300、4.68 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及0.85 w/w%泊洛沙姆188。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液及以6 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖10A顯示大鼠中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線，且圖10B顯示犬中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在大鼠中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少28天(4週)。在犬中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少14天(2週)。結果概括於下表G及表H中。表 G. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-7d (μM•h) AUC0-28d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd28 (μM)
Wistar Han大鼠 50 50 1.0 156 ± 48 643 ± 75 N/A N/A 0.082 ± 0.035
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD表 H. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-24h (μM•h) AUC0-14d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C14d (μM)
米格魯犬 6 50 0.12 14.7 ± 4.4 108 ± 16 N/A N/A 0.0372 ± 0.0139
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
K. 29.21 w/w% 水、 62.55 w/w% PEG 300 、 6.97 w/w% 之式 (Ia) 化合物之鈉鹽及 1.68 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (75 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之75 mg/ml溶液，其具有29.21 w/w%水、62.55 w/w% PEG 300、6.97 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及1.68 w/w%泊洛沙姆188。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液及以6 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖11A顯示大鼠中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線，且圖11B顯示犬中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在大鼠中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少42天(6週)。在犬中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少21天(3周)。結果概括於下表I及表J中。表 I. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-7d (μM•h) AUC0-28d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd28 (μM)
Wistar Han大鼠 50 75 0.667 241 ± 22 690 ± 32 N/A N/A 0.0325 ± 0.0185
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD表 J. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-24h (μM•h) AUC0-28d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C21d (μM)
米格魯犬 6 75 0.06 5.88 ± 1.95 101 ± 11 N/A N/A 0.040 ± 0.024
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
L. 28.36 w/w% 水、 60.73 w/w% PEG 300 、 9.23 w/w% 之式 (Ia) 化合物之鈉鹽及 1.68 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (100 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之100 mg/ml溶液，其具有28.36 w/w%水、60.73 w/w% PEG 300、9.23 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及1.68 w/w%泊洛沙姆188。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖12A顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少28天(4週)。結果概述於下表K中。表 K. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-7d (μM•h) AUC0-28d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd28 (μM)
Wistar Han大鼠 50 100 0.5 202 ± 27 716 ± 62 N/A N/A 0.415 ± 0.098
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
M. 28.36 w/w% 水、 60.73 w/w% PEG 300 、 9.23 w/w% 之式 (Ia) 化合物之鈉鹽及 1.68 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (100 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之100 mg/ml溶液，其具有28.36 w/w%水、60.73 w/w% PEG 300、9.23 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及1.68 w/w%泊洛沙姆188。以6 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖12B顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少14天(2週)。結果概述於下表L中。表 L. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-24h (μM•h) AUC0-14d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C14d (μM)
米格魯犬 6 100 0.06 6.05 ± 3.43 104 ± 26 N/A N/A 219 ± 70
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
N. 27.51 w/w% 水、 58.92 w/w% PEG 300 、 11.48 w/w% 之式 (Ia) 化合物之鈉鹽及 2.09 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (125 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之125 mg/ml溶液，其具有27.51 w/w%水、58.92 w/w% PEG 300、11.48 w/w%之式(Ia) 化合物之鈉鹽及2.09 w/w%泊洛沙姆188。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液及以6 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖13A顯示大鼠中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線，且圖13B顯示犬中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在大鼠中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少28天(4週)。在犬中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少14天(2週)。結果概括於下表M及表N中。表 M. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-7d (μM•h) AUC0-28d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd28 (μM)
Wistar Han大鼠 50 125 0.4 153 ± 38 673 ± 67 N/A N/A 0.0279 ± 0.0262
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD表 N. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-24h (μM•h) AUC0-14d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C14d (μM)
米格魯犬 6 125 0.048 4.71 ± 1.51 90.3 ± 3.5 N/A N/A 173 ± 70
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
O. 26.6 w/w% 水、 56.97 w/w% PEG 300 、 13.39 w/w% 之式 (Ia) 化合物、 0.57 w/w% NaOH 及 2.49 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (150 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之150 mg/ml溶液，其具有26.6 w/w%水、56.97 w/w% PEG 300、13.39 w/w%之式(Ia) 化合物、0.57 w/w% NaOH及2.49 w/w%泊洛沙姆188。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖14A顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少98天(14週)。結果概述於下表O中。表 O. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-98d (μM•h) AUC0-112d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd84 (μM)
Wistar Han大鼠 50 150 0.330 949 ± 114 963 ± 102 N/A N/A 0.0533 ± 0.0457
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
P. 26.6 w/w% 水、 56.97 w/w% PEG 300 、 13.39 w/w% 之式 (Ia) 化合物、 0.57 w/w% NaOH 及 2.49 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (150 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之150 mg/ml溶液，其具有26.6 w/w%水、56.97 w/w% PEG 300、13.39 w/w%之式(Ia) 化合物、0.57 w/w% NaOH及2.49 w/w%泊洛沙姆188。以6 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖14B顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少56天(8週)。結果概述於下表P中。表 P. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-56d (μM•h) AUC0-84d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C56d (μM)
米格魯犬 6 150 0.04 69.0 ± 13.9 76.6 ± 8.5 0.101 ± 0.044 240 ± 374 0.0249 ± 0
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
Q. 21.97 w/w% 水、 47.05 w/w% PEG 300 、 25.21 w/w% 之式 (Ia) 化合物、 1.08 w/w% NaOH 及 4.69 w/w% 泊洛沙姆 188 溶液 (300 mg/mL 之式 (Ia) 化合物 ) 製備式(Ia) 化合物之300 mg/ml溶液，其具有21.97 w/w%水、47.05 w/w% PEG 300、25.21 w/w%之式(Ia) 化合物、1.08 w/w% NaOH及4.69 w/w%泊洛沙姆188。以50 mg/kg之劑量向大鼠皮下投與該溶液及以6 mg/kg之劑量向犬皮下投與該溶液，且測定藥物動力學(PK)概況。圖15A顯示大鼠中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線，且圖15B顯示犬中之式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。在大鼠中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少98天(14週)。在犬中，將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少56天(8週)。結果概括於下表Q及表R中。表 Q. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 大鼠中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-98d (μM•h) AUC0-140d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) Cd98 (μM)
Wistar Han 大鼠 50 300 0.170 928 ± 175 948 ± 169 0.915 ± 0.248 504 ± 0 0.0513 ± 0.0365
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD表 R. 在以 溶液形式 SC 投與 之後， 犬中之式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-56d (μM•h) AUC0-84d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C56d (μM)
米格魯犬 6 300 0.02 55.4 ± 20.8 65.4 ± 21.5 0.069 ± 0.022 840 ± 0 0.0304 ± 0.0072
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自3個動物之平均值± SD
R. 液體填充膠囊 以7.5 mg固定劑量，向6隻米格魯犬經口投與單次劑量之式(Ia) 化合物，其調配為含有100%甘油單辛醯癸酸酯之液體填充膠囊(LFC) (表S)，且測定藥物動力學(PK)概況。圖16顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少72小時(3天)。表 S. 在以 7.5 mg 固定劑量 ， 以液體填充膠囊形式向犬經口投與 之後， 式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 (mg/kg) 劑量濃度 (mg/mL) 劑量體積 (mL/kg) AUC0-72h (μM•h) AUC0-14d (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C72h (μM)
米格魯犬 6 50 0.12 5.070 ± 4.649 108 ± 16 201 ± 129 11.0 ± 10.1 0.0201 ± 0.0244
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；d =天；h =小時 值為來自6個動物之平均值± SD
S. 噴霧乾燥分散 (SDD) 錠劑 製備呈下表T中顯示之組合物(具有由Opadry® II White 85F18422製成之外膜包衣，其中以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供3%重量增加)形式之錠劑，其由式(Ia) 化合物之鈉鹽之噴霧乾燥分散液製備，且以300 mg固定劑量，向6隻米格魯犬經口投與(表U)，且測定藥物動力學(PK)概況。圖17顯示式(Ia) 化合物之血漿濃度隨時間推移之曲線。將式(Ia) 化合物之血漿濃度維持在高於20 nM之目標最低濃度至少14天(2週)。表 T. 在 300 mg 固定劑量下 ， SDD 錠劑之組成
成分 量(w/w%)
式(Ia) 化合物之鈉鹽 20.46
共聚維酮 4.88
泊洛沙姆407 1.33
微晶纖維素 21.28
甘露醇 42.55
交聯羧甲纖維素鈉 8.00
硬脂酸鎂 1.50
表 U. 在以 300 mg 固定劑量 ， 以 SDD 錠劑形式向犬經口投與 之後， 式 (Ia) 化合物之 PK 參數
物種 劑量 AUC0-72h (μM•h) AUCinf (μM•h) Cmax (μM) Tmax (h) C72h (μM)
米格魯犬 固定300 mg 15.8 ± 10.0 18.5 ± 11.1 0.718 ± 0.409 5.3 ± 3.3 0.0614 ± 0.0300
式(Ia) ：1 nM = 0.968 ng/mL；h =小時 值為來自6個動物之平均值± SD
實例 4 ：藥理學 A. 針對 HIV 臨床分離株之活性 測試式(Ia) 化合物針對新鮮分離之PHA刺激的人類周邊血液單核細胞(PBMC)中之HIV-1之一組22株HIV-1臨床分離株及兩株HIV-2分離株的抗反轉錄病毒活性。HIV-1分離株包括來自子類型A、B、C、D、E、F、G、N、O、AE及AG之代表性菌株。在7天感染之後，藉由量測無細胞培養上清液中之反轉錄酶活性來測定病毒產量。式(Ia) 化合物針對所測試之所有HIV-1臨床分離株展現強效抗病毒活性，其中平均EC50 值為0.05 ± 0.03 nM (0.02至0.16 nM之範圍) (表4)。當針對相同組之病毒平行測試時，DTG及AZT分別呈現0.70 ± 0.26 nM及19.0 ± 13.5 nM之平均EC50 值。式(Ia) 化合物之抗HIV-2活性相對於抗HIV-1活性低11倍至20倍，如藉由其分別針對HIV-2菌株CBL-20及CDC310319之較高EC50 值(0.57 nM及1.02 nM)所證明(表10)。此等HIV-2分離株兩者均易受多魯格韋(DTG)及阿紮那韋(AZT)影響。表 10. 針對 HIV 臨床分離株之抗病毒活性
人類 PBMC 中之 EC50 (nM)a
子類型 HIV 分離株 GenBank 寄存編號 (Ia) DTG AZT
A 92UG031 L34667 0.04 0.63 51.6
A 92UG037 AB253428 0.07 0.47 21.7
B 89BZ_167 AY173956 0.08 1.18 10.1
B 90US_873 AY713412 0.04 0.82 13.2
B 91US001 AY173952 0.03 0.53 20.3
B 91US004 AY173955 0.04 0.40 19.7
B 96TH_NP1538 AY713408 0.05 0.40 4.10
B Ba-L AY713409 0.04 0.40 43.2
B JR-CSF M38429 0.04 0.41 4.53
C 92BR025 U52953 0.05 0.91 16.9
C 98US_MSC5016 AY444801 0.10 0.77 37.8
D 92UG001 AJ320484 0.02 1.09 7.29
D 98UG_57128 AF484502 0.03 0.70 6.61
E CMU02 AY494967 0.05 0.81 8.13
E CMU08 U48268 0.05 0.96 34.1
F 93BR020 AF005494 0.05 0.38 25.1
G JV1083 U88826 0.16 0.93 20.5
組N YBF30 AJ006022 0.02 0.54 8.96
組O BCF01 AF458283 0.04 0.64 10.5
CRF01_AE 90TH_CM235 AF259954 0.04 1.02 10.7
CRF02_AG 01CM0008BBY AY371124 0.05 1.04 8.21
CRF02_AG 91DJ263 AF063223 0.04 0.45 34.9
HIV-1 EC50 (nM) 平均值 ± s.d. 0.05 ± 0.03 0.70 ± 0.26 19.0 ± 13.5
中值 0.04 0.67 15.1
範圍 0.02 - 0.16 0.38 - 1.18 4.1 - 51.6
HIV-2 CBL-20 AY965906 0.57 0.36 14.3
HIV-2 CDC310319 AT965902 1.02 1.81 28.8
a EC50 值表示人類PBMC中之三次重複量測之平均值
B. 針對對其他抗反轉錄病毒類別具有抗性之病毒的活性 使用MT-2細胞中之細胞病變抗病毒分析，測試式(Ia) 化合物針對對HIV PI (ATV及DRV)、NRTI (TFV及FTC)、NNRTI (RPV及EFV)或INSTI (RAL、EVG及DTG)具有抗性之一組已知HIV-1突變的抗病毒活性。式(Ia) 化合物針對對PI (表11)、NRTI (表12)、NNRTI (表13)或INSTI (表14)具有抗性之所有測試突變均具有充分活性。此等結果支持式(Ia) 化合物用於治療對此等四種批准類別之抗反轉錄病毒具有抗性之HIV-1變體感染的用途。表 11. 式 (Ia) 化合物針對 PI- 抗性 病毒之活性
化合物 a WT HXB2D EC50 (nM)b EC50 倍數變化 b,c
I50V I84V/L90M G48V/V82A/L90M G48V/V82S
(Ia) 0.24 ± 0.14 0.6 ± 0.2 0.3 ± 0.1 0.4 ± 0.2 0.4 ± 0.1
ATV 4.18 ± 0.46 3.5 ± 0.4 33.1 ± 7.8 32.5 ± 11.9 15.4 ± 3.1
DRV 2.82 ± 0.47 31.6 ± 22.8 1.9 ± 0.9 0.5 ± 0.2 0.3 ± 0.1
EFV 1.64 ± 0.55 3.0 ± 0.9 0.4 ± 0.1 0.9 ± 0.4 0.7 ± 0.1
EVG 2.02 ± 0.88 1.7 ± 1.0 1.0 ± 0.7 0.8 ± 0.4 0.7 ± 0.3
a ATV =阿紮那韋(PI)；DRV =達魯那韋(DRV)；EFV =依法韋侖(NNRTI)；EVG =埃替格韋(INSTI)b 資料表示三次重複進行之三個獨立實驗之平均值(± s.d.)c 突變/WT EC50 比率表 12. 式 (Ia) 化合物針對 NRTI- 抗性 病毒之活性
化合物 a WT LAI EC50 (nM)b EC50 倍數變化 b,c
K65R M184V 6TAMs
(Ia) 0.14 ± 0.03 0.7 ± 0.2 0.5 ± 0.3 0.4 ± 0.2
TFV 4,458 ± 1,872 2.4 ± 1.0 0.9 ± 1.0 3.0 ± 1.1
FTC 2,406 ± 1,156 12.8 ± 2.4 ＞ 20.8 4.1 ± 2.5
EVG 2.64 ± 0.90 0.8 ± 0.2 1.1 ± 0.7 0.6 ± 0.4
ATV 4.78 ± 1.26 0.9 ± 0.3 0.6 ± 0.2 0.5 ± 0.2
a TFV =替諾福韋(NRTI)；FTC =恩曲他濱(NRTI)；EVG =埃替格韋(INSTI)；ATV =阿紮那韋(PI)b 資料表示三次重複進行之三個獨立實驗之平均值(± s.d.)c 突變/WT EC50 比率表 13. 式 (Ia) 化合物針對 NNRTI- 抗性 病毒之活性
化合物 a WT HXB2D EC50 (nM)b EC50 倍數變化 b,c
K103N Y181C Y188L L100I / K103N K103N / Y181C
(Ia) 0.18 ± 0.02 0.3 ± 0.1 1.6 ± 1.0 0.5 ± 0.1 0.5 ± 0.2 0.5 ± 0.2
RPV 0.93 ± 0.23 0.7 ± 0.3 5.9 ± 4.3 6.9 ± 1.3 7.8 ± 2.6 3.2 ± 1.4
EFV 2.23 ± 0.18 14.2 ± 2.7 3.3 ± 2.5 ＞ 22.4 ＞ 22.4 ＞ 22.4
ATV 4.60 ± 1.48 0.6 ± 0.3 1.8 ± 1.0 0.6 ± 0.3 0.6 ± 0.3 0.6 ± 0.3
a RPV =利匹韋林(NNRTI)；EFV =依法韋侖(NNRTI)；ATV =阿紮那韋(PI)b 資料表示三次重複進行之三個獨立實驗之平均值(± s.d.)c 突變/WT EC50 比率表 14. 式 (Ia) 化合物針對 INSTI- 抗性 病毒之活性
化合物 a WT HXB2D EC50 (nM)b EC50 倍數變化 b,c
Y143R E138K / Q148K G140S / Q148R E92Q / N155H N155H / Q148R R263K / M50I
(Ia) 0.13 ± 0.03 0.5 ± 0.1 0.7 ± 0.3 0.8 ± 0.3 0.9 ± 0.4 1.3 ± 0.7 0.9 ± 0.5
RAL 6.41 ± 2.15 10.1 ± 1.2 ＞ 15.6 ＞ 15.6 ＞ 15.6 13.9 ± 2.2 1.6 ± 1.2
EVG 1.87 ± 0.19 2.1 ± 0.2 ＞ 53.5 ＞ 53.5 ＞ 53.5 51.0 ± 2.5 5.1 ± 3.7
DTG 2.24 ± 0.46 0.8 ± 0.3 7.3 ± 4.1 6.9 ± 3.1 3.0 ± 1.1 1.5 ± 0.6 2.8 ± 2.1
EFV 1.37 ± 0.51 0.9 ± 0.6 0.7 ± 0.3 1.0 ± 0.3 1.2 ± 0.6 1.1 ± 0.5 1.3 ± 0.9
ATV 3.7 ± 1.07 0.8 ± 0.2 0.8 ± 0.3 1.1 ± 0.5 1.0 ± 0.4 0.9 ± 0.4 1.1 ± 0.6
a RAL =雷特格韋(INSTI)；EVG =埃替格韋(INSTI)；DTG =多魯格韋(INSTI)；EFV =依法韋侖(NNRTI)；ATV =阿紮那韋(PI)b 資料表示三次重複進行之三個獨立實驗之平均值(± s.d.)c 突變/WT EC50 比率
C. 與其他抗反轉錄病毒組合之活性 評價式(Ia) 化合物與以下所選擇經批准抗HIV藥物組合，在經HIV-1 IIIb感染之MT-2細胞中之抗病毒活性：替諾福韋艾拉酚胺(TAF)、依法韋侖(EFV)、多魯格韋(DTG)及達魯那韋(DRV)。藉由Prichard及Shipman方法，使用MacSynergy II軟體，分析式(Ia) 化合物之組合性效果。組合分析之結果表述為根據三次重複進行之三個獨立實驗，在95%信賴等級下計算之平均組合量(μM2 %) (表15)。組合效果定義為： ●   高度協同：＞ 100 μM2% ●   中等協同：＞ 50且＜ 100 μM2% ●   相加：＜ 50且＞ -50 μM2% ●   中等拮抗：＜ -50且＞ -100 μM2% ●   高度拮抗：＜ -100 μM2%
式(Ia) 化合物與EFV、DTG或DRV之組合顯示高度的協同抗HIV活性。當與TAF組合時，式(Ia) 化合物略微協同。式(Ia) 化合物與自身組合、TAF與EVG組合及利巴韋林與d4T組合分別相加、協同作及拮抗操縱地作用。表 15. 式 (Ia) 化合物與其他抗反轉錄病毒組合之抗病毒活性
藥物組合 a 組合量 (µM2 %)b 組合效果
類型 平均值
(Ia) + TAF 協同 拮抗 87 ± 32 -8 ± 7 中等協同
(Ia) + EFV 協同 拮抗 101 ± 40 -8 ± 8 高度協同
(Ia) + DTG 協同 拮抗 116 ± 13 -8 ± 7 高度協同
(Ia) + DRV 協同 拮抗 119 ± 39 -3 ± 3 高度協同
(Ia) + (Ia) 協同 拮抗 18 ± 8 -16 ± 6 相加
TAF + EVG 協同 拮抗 164 ± 24 -3 ± 3 高度協同
RBV + d4T 協同 拮抗 0 ± 0 -398 ± 23 高度拮抗
a TAF =替諾福韋艾拉酚胺(NRTI)；EFV =依法韋侖(NNRTI)；DTG =多魯格韋(INSTI)；DRV =達魯那韋(PI)；EVG =埃替格韋(INSTI)；RBV =利巴韋林；d4T =司他夫定b 協同/拮抗體積表示三次重複進行之三個獨立實驗之平均值(± s.d.)
圖1顯示式(Ia) 化合物N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS ,4aR )-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H -環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )。 圖2顯示式(Ib) 化合物N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )。 圖3顯示當對犬(12 mg/kg)及大鼠(50 mg/kg)皮下給藥時，400 mg/mL式(Ia) 化合物於10%乙醇、13%水及77% PEG 200中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖4顯示當以50 mg/kg對大鼠皮下給藥時，300 mg/mL式(Ia) 化合物於15%水及85% PEG 300中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖5顯示當以12 mg/kg對犬皮下給藥時，400 mg/mL式(Ia) 化合物於15%水及85% PEG 300中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖6顯示當以12 mg/kg對犬皮下給藥時，300 mg/mL式(Ia) 化合物鈉鹽於22.6%水/50% PEG 300/1.1% NaOH/26.3%式(Ia) 之調配物中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖7A及圖7B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖7A)及以12 mg/kg對犬(圖7B)皮下給藥時，300 mg/ml式(Ia) 化合物於9.8 w/w%水、65.0 w/w% PEG 300及25.2 w/w%式(Ia) 化合物之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖8A及圖8B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖8A)及以12 mg/kg對犬(圖8B)皮下給藥時，150 mg/ml式(Ia) 化合物於27.92 w/w%水、58.04 w/w% PEG 300、13.47 w/w%式(Ia) 化合物及0.58 w/w% NaOH之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖9A及圖9B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖9A)及以12 mg/kg對犬(圖9B)皮下給藥時，300 mg/ml式(Ia) 化合物於23.2 w/w%水、50.0 w/w% PEG 300、25.7 w/w%式(Ia) 化合物及1.1 w/w% NaOH之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖10A及圖10B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖10A)及以6 mg/kg對犬(圖10B)皮下給藥時，50 mg/ml式(Ia) 化合物於30.07 w/w%水、64.40 w/w% PEG 300、4.68 w/w%式(Ia) 化合物之鈉鹽及0.85 w/w%泊洛沙姆188之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖11A及圖11B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖11A)及以6 mg/kg對犬(圖11B)皮下給藥時，75 mg/ml式(Ia) 化合物於29.21 w/w%水、62.55 w/w% PEG 300、6.97 w/w%式(Ia) 化合物之鈉鹽及1.68 w/w%泊洛沙姆188之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖12A及圖12B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖12A)及以6 mg/kg對犬(圖12B)皮下給藥時，100 mg/ml式(Ia) 化合物於28.36 w/w%水、60.73 w/w% PEG 300、9.23 w/w%式(Ia) 化合物之鈉鹽及1.68 w/w%泊洛沙姆188之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖13A及圖13B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖13A)及以6 mg/kg對犬(圖13B)皮下給藥時，125 mg/ml式(Ia) 化合物於27.51 w/w%水、58.92 w/w% PEG 300、11.48 w/w%式(Ia) 化合物之鈉鹽及2.09 w/w%泊洛沙姆188之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖14A顯示當以50 mg/kg對大鼠皮下給藥時，150 mg/ml式(Ia) 化合物於26.6 w/w%水、56.97 w/w% PEG 300、13.39 w/w%式(Ia) 化合物、0.57 w/w% NaOH及2.49 w/w%泊洛沙姆188之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。圖14B顯示當以6 mg/kg對犬皮下給藥時，150 mg/ml式(Ia) 化合物於26.6 w/w%水、56.97 w/w% PEG 300、13.39 w/w%式(Ia) 化合物、0.57 w/w% NaOH及2.49 w/w%泊洛沙姆188之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖15A及圖15B顯示當以50 mg/kg對大鼠(圖15A)及以6 mg/kg對犬(圖15B)皮下給藥時，300 mg/ml式(Ia) 化合物於21.97 w/w%水、47.05 w/w% PEG 300、25.21 w/w%式(Ia) 化合物、1.08 w/w% NaOH及4.69 w/w%泊洛沙姆188之溶液中之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖16顯示當以7.5 mg固定劑量呈液體填充膠囊形式對犬經口投與時，含式(Ia) 化合物之100%甘油單辛醯癸酸酯之血漿濃度隨著時間推移的曲線。 圖17顯示當以300 mg固定劑量對犬經口投與時，由式(Ia) 化合物之鈉鹽之噴霧乾燥分散液製備之錠劑(表T中描述之組合物，其具有由Opadry® II White 85F18422製成之外膜包衣，其中以無包衣錠劑計，該外膜包衣提供3%重量增加)的血漿濃度隨著時間推移的曲線。

Claims (8)

  1. 一種醫藥組合物，其包含式(Ia)化合物之鈉鹽：
    Figure 108124960-A0305-02-0246-1
     其中該醫藥組合物呈溶液形式，且該溶液包含10w/w%至40w/w%水，35w/w%至75w/w% PEG 300，及5w/w%至35w/w%之該式(Ia)化合物之鈉鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中包含該式(Ia)化合物之鈉鹽、PEG300及水之該溶液中之水之量為21w/w%至29w/w%。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中包含該式(Ia)化合物之鈉鹽、PEG300及水之該溶液中之PEG300之量為50w/w%至59w/w%。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中包含該式(Ia)化合物之鈉鹽、PEG300及水之該溶液中之該式(Ia)化合物之鈉鹽之量為13w/w%至27w/w%。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該溶液包含21w/w%至29w/w%水，50w/w%至59w/w% PEG 300，及13w/w%至27w/w%之該式(Ia)化合物之鈉鹽。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該溶液包含23.41w/w%至27.47w/w%水，50.13w/w%至58.84w/w% PEG 300，及13.69w/w%至26.46w/w%之該式(Ia)化合物之鈉鹽。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該溶液包含27.47w/w%水，58.84w/w% PEG 300，及13.69w/w%之該式(Ia)化合物之鈉鹽。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該溶液包含23.41w/w%水，50.13w/w% PEG 300，及26.46w/w%之該式(Ia)化合物之鈉鹽。
TW108124960A 2018-07-16 2019-07-15 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 TWI842721B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862698611P 2018-07-16 2018-07-16
US62/698,611 2018-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202033196A TW202033196A (zh) 2020-09-16
TWI842721B true TWI842721B (zh) 2024-05-21

Family

ID=67480418

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108124960A TWI842721B (zh) 2018-07-16 2019-07-15 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TW111115021A TWI814350B (zh) 2018-07-16 2019-07-15 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TW112131193A TW202425967A (zh) 2018-07-16 2019-07-15 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111115021A TWI814350B (zh) 2018-07-16 2019-07-15 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TW112131193A TW202425967A (zh) 2018-07-16 2019-07-15 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11944611B2 (zh)
EP (1) EP3823621A1 (zh)
JP (2) JP2021530523A (zh)
KR (2) KR20210033492A (zh)
CN (1) CN112423750A (zh)
AU (2) AU2019307500B2 (zh)
CA (2) CA3103522C (zh)
TW (3) TWI842721B (zh)
WO (1) WO2020018459A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2729448E (pt) 2011-07-06 2015-12-02 Gilead Sciences Inc Compostos para o tratamento de vih
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
WO2019161017A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
CN116854630A (zh) 2018-02-16 2023-10-10 吉利德科学公司 用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体
TWI842721B (zh) 2018-07-16 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
EP3914604A4 (en) 2019-01-25 2022-10-19 Brown University Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders
EP4065116A1 (en) 2019-11-26 2022-10-05 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
US20230045509A1 (en) * 2019-12-09 2023-02-09 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
MX2022012881A (es) * 2020-04-15 2022-11-08 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de replicacion del virus de inmunodeficiencia humana.
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
AU2021296607B2 (en) 2020-06-25 2024-07-25 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
US11890297B2 (en) * 2021-01-25 2024-02-06 Brii Biosciences, Inc. Combination therapy for HIV with adenosine derivative and capsid inhibitors
WO2023062559A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20240113577A (ko) 2021-12-03 2024-07-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
WO2024220624A1 (en) * 2023-04-19 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor
US20250011353A1 (en) 2023-05-31 2025-01-09 Gilead Sciences, Inc. Process of preparing hiv capsid inhibitor
WO2024249573A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of compounds useful in the treatment of hiv
WO2024257009A1 (en) 2023-06-15 2024-12-19 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Methods and intermediates for preparing compounds
WO2025029247A1 (en) * 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
DK0481214T3 (da) 1990-09-14 1999-02-22 Acad Of Science Czech Republic Prolægemidler af phosphonater
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
KR100767432B1 (ko) 2000-07-21 2007-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물과 그것의 선택 및 제조 방법
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE60218511T2 (de) 2001-10-26 2007-10-25 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004071448A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
EP1737881B1 (en) 2004-02-27 2009-06-24 Schering Corporation Novel compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US8067587B2 (en) 2005-07-28 2011-11-29 Lenroc Company Process for the production of monoalkali metal cyanurates
BRPI0614168A2 (pt) 2005-08-05 2017-07-25 Astrazeneca Ab Composto ou um sal, hidrato, solvato, isoforma, tautômero, isômero óptico farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos, composição farmacêutica, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psquiátricos, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
ATE511502T1 (de) 2005-12-14 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren
KR20080108539A (ko) 2006-04-12 2008-12-15 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 피리딜 아미드 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
US7647464B2 (en) 2006-04-28 2010-01-12 At&T Intellectual Property, I,L.P. Methods, systems, and products for recording media to a restoration server
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8193225B2 (en) 2006-10-13 2012-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis
US8124811B2 (en) 2007-03-20 2012-02-28 Allylix, Inc. Fragrance and methods for production of 5-epi-β-vetivone, 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-2,6-dien-8-one, and 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-1,6-dien-8-one
CN101702908A (zh) 2007-03-23 2010-05-05 麻萨诸塞州大学 Hiv-1蛋白酶抑制剂
AP2009005073A0 (en) 2007-06-29 2009-12-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
CN101754974B (zh) 2007-07-19 2016-02-03 Msd意大利有限公司 作为抗病毒剂的大环化合物
JP2011500808A (ja) 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
US8637513B2 (en) 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
AU2008323558C1 (en) 2007-11-16 2014-05-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
PT2313111E (pt) 2008-08-01 2013-12-05 Ventirx Pharmaceuticals Inc Formulações de agonista de receptor do tipo toll e seus usos
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
SG173822A1 (en) 2009-02-25 2011-09-29 Bigtec Private Ltd Probes and primers for detection of chikungunya
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8524702B2 (en) 2009-08-18 2013-09-03 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
RU2593261C2 (ru) 2009-08-18 2016-08-10 Вентиркс Фармасьютикалс, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
UY33479A (es) 2010-07-02 2012-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos terapeuticos, composicion farmaceutica que lo comprende, metodo de tratamiento y su uso para la manufactura de un medicamento
PT2588450T (pt) 2010-07-02 2017-08-03 Gilead Sciences Inc Derivados do ácido naft-2-ilacético para tratamento da sida
BR112013007681A2 (pt) 2010-10-01 2019-05-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. uso terapêutico de um agonista trl e terapia de combinação
US20120082658A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the Treatment of Allergic Diseases
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
JP5985509B2 (ja) 2011-01-12 2016-09-06 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｔｏｌｌ様受容体調節薬としての置換ベンゾアゼピン
CN106518851A (zh) 2011-01-12 2017-03-22 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
EP3290415B1 (en) 2011-03-23 2020-12-30 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making same
ES2691745T3 (es) 2011-04-08 2018-11-28 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
EP2709989B8 (en) 2011-05-18 2018-04-18 Janssen Sciences Ireland UC Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
PT2729448E (pt) 2011-07-06 2015-12-02 Gilead Sciences Inc Compostos para o tratamento de vih
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
SG2014011548A (en) 2011-08-16 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Tenofovir alafenamide hemifumarate
EP2794613B1 (en) 2011-12-20 2017-03-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
AU2013218072B2 (en) 2012-02-08 2017-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AU2013229274A1 (en) * 2012-03-05 2014-09-04 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral combinations comprising lamivudine, festinavir and nevirapine
JP5911638B2 (ja) 2012-04-20 2016-04-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
WO2014023813A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Janssen R&D Ireland Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
EA202090662A3 (ru) 2012-10-10 2020-08-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
SG11201503042QA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
PL3608325T3 (pl) 2012-12-21 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonu i ich zastosowanie farmaceutyczne
AU2013366981A1 (en) 2012-12-27 2015-06-18 Japan Tobacco Inc. Substituted spiropyrido[1,2-a]pyrazine derivative and medicinal use thereof as HIV integrase inhibitor
EP2943487B1 (en) 2013-01-09 2016-11-16 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
SI2943493T1 (sl) 2013-01-09 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine za zdravljenje virusnih infekcij
WO2014110323A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Johnson Controls Technology Company Vehicle interior component having a wireless charging indicator
EP2958900B1 (en) 2013-02-21 2019-04-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
EP2769722A1 (en) 2013-02-22 2014-08-27 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
US10035760B2 (en) 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US9873680B2 (en) 2014-08-29 2018-01-23 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
JP6385584B2 (ja) 2014-12-24 2018-09-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための縮合ピリミジン化合物
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
AR104388A1 (es) 2015-04-23 2017-07-19 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
JP2018513183A (ja) 2015-04-23 2018-05-24 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US20170008905A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Gilead Sciences, Inc. Cot modulators and methods of use thereof
EP3135622B1 (en) * 2015-08-26 2022-12-07 O'Brien, Gerard Vacuum lift attachment
US11076603B2 (en) * 2015-12-28 2021-08-03 Novozymes Bioag A/S Stable inoculant compositions and methods for producing same
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PL3507276T3 (pl) 2016-09-02 2022-02-21 Gilead Sciences, Inc. Związki modulatory receptorów toll-podobnych
JOP20180009A1 (ar) * 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
UY37710A (es) 2017-05-02 2018-11-30 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI803530B (zh) * 2017-10-27 2023-06-01 美商普雷辛肯公司 調節激酶之化合物之調配物
WO2019161017A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
CN116854630A (zh) 2018-02-16 2023-10-10 吉利德科学公司 用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体
US10911396B2 (en) 2018-06-28 2021-02-02 Paypal, Inc. Mid-tier messaging system
TWI842721B (zh) 2018-07-16 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
KR20240151256A (ko) * 2019-03-22 2024-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
EP4065116A1 (en) 2019-11-26 2022-10-05 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
AU2021296607B2 (en) 2020-06-25 2024-07-25 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
KR20240113577A (ko) 2021-12-03 2024-07-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023054361A (ja) 2023-04-13
TW202425967A (zh) 2024-07-01
CA3103522A1 (en) 2020-01-23
AU2022291423A1 (en) 2023-02-02
CA3216031A1 (en) 2020-01-23
TWI814350B (zh) 2023-09-01
EP3823621A1 (en) 2021-05-26
CA3103522C (en) 2023-11-21
KR20230141905A (ko) 2023-10-10
AU2019307500A1 (en) 2021-01-28
TW202245763A (zh) 2022-12-01
KR20210033492A (ko) 2021-03-26
US20200038389A1 (en) 2020-02-06
TW202033196A (zh) 2020-09-16
AU2019307500B2 (en) 2022-09-29
US20240316018A1 (en) 2024-09-26
US11944611B2 (en) 2024-04-02
JP2021530523A (ja) 2021-11-11
CN112423750A (zh) 2021-02-26
WO2020018459A1 (en) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI842721B (zh) 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
US20240376077A1 (en) Therapeutic compounds
AU2018317304B2 (en) Choline salt forms of an HIV capsid inhibitor
EA036921B1 (ru) Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич
NZ791323A (en) Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an HIV virus infection