EA036921B1 - Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич - Google Patents
Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич Download PDFInfo
- Publication number
- EA036921B1 EA036921B1 EA201990295A EA201990295A EA036921B1 EA 036921 B1 EA036921 B1 EA 036921B1 EA 201990295 A EA201990295 A EA 201990295A EA 201990295 A EA201990295 A EA 201990295A EA 036921 B1 EA036921 B1 EA 036921B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- inhibitors
- hiv
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 676
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 28
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title abstract description 14
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 198
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 274
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 233
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 181
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 165
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 145
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 84
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 78
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 71
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 61
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 claims description 60
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 55
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 55
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 claims description 54
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 51
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 claims description 48
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 claims description 48
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 claims description 47
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 39
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 37
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 36
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 33
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 33
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 29
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 26
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 25
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 25
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 claims description 22
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 claims description 22
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 21
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 claims description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 18
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 17
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 17
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 17
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 claims description 16
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 claims description 15
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 claims description 13
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 claims description 13
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 12
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 10
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 10
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 10
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 9
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 claims description 9
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 9
- 101710155310 COMM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100024310 COMM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101100383153 Caenorhabditis elegans cdk-9 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 claims description 8
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 claims description 8
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 8
- 108010064899 Human Immunodeficiency Virus Ribonuclease H Proteins 0.000 claims description 8
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 8
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 claims description 8
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 claims description 8
- 101710150344 Protein Rev Proteins 0.000 claims description 8
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 claims description 8
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 claims description 8
- 101710201961 Virion infectivity factor Proteins 0.000 claims description 8
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 claims description 8
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 claims description 8
- 101150059019 vif gene Proteins 0.000 claims description 8
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 claims description 7
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims description 7
- 108700020134 Human immunodeficiency virus 1 nef Proteins 0.000 claims description 7
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 claims description 7
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 claims description 7
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 7
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 claims description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 6
- 229940124784 gp41 inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 6
- 229940076155 protein modulator Drugs 0.000 claims description 6
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 101800000378 Matrix protein p17 Proteins 0.000 claims description 5
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 claims description 4
- MPSGQQOHTJUJKB-QUBYGPBYSA-N [(2r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](OCP(O)(O)=O)C=C1F MPSGQQOHTJUJKB-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 4
- OCJRRXHWPBXZSU-BNCZGPJRSA-N rovafovir etalafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@@H]1C=C(F)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 OCJRRXHWPBXZSU-BNCZGPJRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 claims description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 2
- 101710191461 F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 claims 3
- 102100035172 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Human genes 0.000 claims 3
- 101710155861 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Proteins 0.000 claims 3
- 101710174622 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, chloroplastic Proteins 0.000 claims 3
- 101710137456 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, cytoplasmic isoform Proteins 0.000 claims 3
- 101150081894 atp3 gene Proteins 0.000 claims 2
- RLUPCIBWQNCMHZ-QRPMWFLTSA-N (2R,3S,5S)-5-(6-amino-2-fluoropurin-9-yl)-5-ethynyl-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C(#C)[C@@]1(C[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC(=NC1=2)F RLUPCIBWQNCMHZ-QRPMWFLTSA-N 0.000 claims 1
- 229940123652 HIV matrix protein inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 claims 1
- 102100036984 Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Human genes 0.000 claims 1
- 229940127349 Proprotein Convertase Inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 abstract description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 93
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 87
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 75
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 75
- -1 -OH Chemical group 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 55
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 38
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 33
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 32
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 16
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 12
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 12
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 11
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 11
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 11
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 10
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 9
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 9
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 9
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 7
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 7
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid;4-[[4-[4-[(e)-2-cyanoe Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 6
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 6
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 6
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 5
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 5
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 5
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- KKEFPICWHXMILG-IUYQGCFVSA-N 2-[(2S,4R)-5,5-difluoro-9-(trifluoromethyl)-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetic acid Chemical compound FC([C@@H]1C[C@@H]11)(F)C2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)O KKEFPICWHXMILG-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 4
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 4
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 4
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 4
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N festinavir Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@](CO)(C#C)O1 OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 4
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQEPOQSIXGAOMF-IUYQGCFVSA-N 2-[(2S,4R)-9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetic acid Chemical compound FC([C@@H]1C[C@@H]11)(F)C2=C1C(C(F)F)=NN2CC(=O)O VQEPOQSIXGAOMF-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 3
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001037191 Homo sapiens Hyaluronan synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100040203 Hyaluronan synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 3
- 229940120917 atazanavir and cobicistat Drugs 0.000 description 3
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 3
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 3
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 3
- 229940029487 complera Drugs 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940090272 descovy Drugs 0.000 description 3
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 3
- RULJEGNYRJHGJJ-NTSWFWBYSA-N ethyl 2-[(2S,4R)-9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetate Chemical compound FC(C=1C2=C(N(N=1)CC(=O)OCC)C([C@H]1[C@@H]2C1)(F)F)F RULJEGNYRJHGJJ-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 3
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 3
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229940093097 genvoya Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 3
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 3
- 229940120920 lamivudine and tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 3
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 3
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 3
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 3
- 229940099809 odefsey Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940070590 stribild Drugs 0.000 description 3
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940004491 triumeq Drugs 0.000 description 3
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 3
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVHPIALFOXURNI-INIZCTEOSA-N (S)-N-[(3,6-dibromopyridin-2-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C(=NC(=CC=1)Br)C=N[S@@](=O)C(C)(C)C GVHPIALFOXURNI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJZGJAPRXYBJDE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1h-cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound C12CC2C(=O)C2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)O HJZGJAPRXYBJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEFPICWHXMILG-DMTCNVIQSA-N 2-[(2R,4S)-5,5-difluoro-9-(trifluoromethyl)-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetic acid Chemical compound FC1([C@@H]2[C@H](C3=C1N(N=C3C(F)(F)F)CC(=O)O)C2)F KKEFPICWHXMILG-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- ORSDYEQOZVGXJE-UHFFFAOYSA-N 2-[9'-(trifluoromethyl)spiro[1,3-dithiolane-2,5'-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-diene]-7'-yl]acetic acid Chemical compound FC(C=1C2=C(N(N=1)CC(=O)O)C1(SCCS1)C1C2C1)(F)F ORSDYEQOZVGXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWUIROEZGTISF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-methylsulfonylbut-1-yne Chemical compound C#CC(C)(C)S(C)(=O)=O TVWUIROEZGTISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 2
- WSUZWTPRZQLWHI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)indazol-3-amine Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)(F)F)N)Cl WSUZWTPRZQLWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSQISZWGASOOBB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-amine Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)N)Cl HSQISZWGASOOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQJRJSKDZJKCIW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N)=NNC2=C1Br IQJRJSKDZJKCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940023859 AIDSVAX Drugs 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 101100113692 Caenorhabditis elegans clk-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000870662 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N [(2r)-2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl] [(2r,3s,5r)-3-fluoro-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](COP(O)(=O)OC[C@H](CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 229950007936 apricitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 229950002672 censavudine Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 description 2
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RULJEGNYRJHGJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetate Chemical compound C12CC2C(F)(F)C2=C1C(C(F)F)=NN2CC(=O)OCC RULJEGNYRJHGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSIJCXFYYYCDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[9-(difluoromethyl)-5-oxo-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetate Chemical compound C12CC2C(=O)C2=C1C(C(F)F)=NN2CC(=O)OCC CMSIJCXFYYYCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229950003232 fosalvudine tidoxil Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N heptyl n-[5-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-oxo-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-yl]carbamate Chemical compound C1NC(NC(=O)OCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IJVZBDIHFHKCEY-SXBQZSJRSA-N n-[(1s)-1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound C([C@H](N[S@@](=O)C(C)(C)C)C=1C(=CC=C(Br)N=1)Br)C1=CC(F)=CC(F)=C1 IJVZBDIHFHKCEY-SXBQZSJRSA-N 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 2
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QTZBWPGHYZUOES-NSHDSACASA-N (1s)-1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1C(=CC=C(Br)N=1)Br)C1=CC(F)=CC(F)=C1 QTZBWPGHYZUOES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N (2r,3r)-2,3-bis[[(e)-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amin Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N 0.000 description 1
- XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-N (2s,3s,4r,5s,6s)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-5-acetamido-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-4-acetyloxy-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-4-acetyloxy-6-[(2r,3r,4r,5s,6s)-4-acetyloxy-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]ox Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]6[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]7[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H](O5)C(O)=O)O)[C@@H](CO)O4)O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-N 0.000 description 1
- JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N (2z)-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-n-hydroxy-2-hydroxyimino-4-oxobutanamide Chemical compound ONC(=O)C(=N/O)\CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)CI VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)pyrazole-3-carbonyl]imidazolidin-4-one Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=2N(N=C(C=2)C(=O)N2CC(=O)NC2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(hydroxymethyl)-2,4,6-trioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]methoxymethyl]-3-(hydroxymethyl)urea Chemical compound OCNC(=O)NCOCN1C(=O)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 18-(4-iodophenyl)octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEFPICWHXMILG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1h-cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound C12CC2C(F)(F)C2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)O KKEFPICWHXMILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 2-(6-fluorobenzimidazol-1-yl)-9-[(4r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound C1COC2=C(F)C=CC=C2[C@@H]1N(C1=N2)C(=O)NC1=CN=C2N1C=NC2=CC=C(F)C=C21 DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UAXHPOBBKRWJGA-ZDUSSCGKSA-N 2-[2-[(2s)-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]-6-morpholin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C([C@@H]1C)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CC(NC(=O)C=1)=NC=1N1CCOCC1 UAXHPOBBKRWJGA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WGCZLYPDOYEWIW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C(C=O)=N1 WGCZLYPDOYEWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1S(O)(=O)=O ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)propyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)CC)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYUOUVQRHKSFE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=C(Br)C=CC(Cl)=C1C#N TWYUOUVQRHKSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(Cl)C#C QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 4-[(1r,3as,5ar,5br,7ar,11as,11br,13ar,13br)-3a-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]3[C@@]([C@@]2(CC[C@H]1C1(C)C)C)(C)CC[C@]2(CC[C@H]([C@H]32)C(=C)C)NCCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 1
- DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-[(1r)-2-[(3-chlorophenyl)methyl-[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dime Chemical compound C([C@H](O)[C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)N(CCN(C)C)CC1=CC=CC(Cl)=C1 DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 0.000 description 1
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 5-(6,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1(C)OCCN(C2=N3)C1=NC2=C(N1CCOCC1)N=C3C1=CN=C(N)N=C1 LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UBLOHCIYTDRGJH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-oxoquinazolin-5-yl]-n,n-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(=O)C=2C(C#CCCCC(=O)N(CCOC)CCOC)=CC=CC=2N=C1CN(C1=NC=NC(N)=C11)N=C1C1=CC=CC(O)=C1 UBLOHCIYTDRGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710156069 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 1
- 241001664176 Alpharetrovirus Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100326595 Arabidopsis thaliana CAD6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001231757 Betaretrovirus Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- ROOAQMXPMXEKHN-QWAKEFERSA-N C(N)(O[C@@H](C(C1=CC(=CC(=C1)F)F)C(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1Br)C#CC(C)(S(=O)(=O)C)C)=O Chemical compound C(N)(O[C@@H](C(C1=CC(=CC(=C1)F)F)C(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1Br)C#CC(C)(S(=O)(=O)C)C)=O ROOAQMXPMXEKHN-QWAKEFERSA-N 0.000 description 1
- 229940038671 CDX-1401 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001060848 Carapidae Species 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L Chicoric acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H](C([O-])=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001663879 Deltaretrovirus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N Di-E-caffeoyl-meso-tartaric acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(O)=O)C(C(=O)O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001663878 Epsilonretrovirus Species 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N GSK343 Chemical class C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)C(C)C)=C1CCC ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 1
- 241000941423 Grom virus Species 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229930194617 Indolactam Natural products 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229940124775 LEDGF-integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 101150090280 MOS1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 description 1
- 101100481584 Mus musculus Tlr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXQMKQZTXVKMF-VWLOTQADSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-6-(3-methyl-3-methylsulfonylbut-1-ynyl)pyridin-3-yl]-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-yl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=NC(=CC=C1C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)NS(=O)(=O)C1CC1)Cl)C#CC(C)(S(=O)(=O)C)C GKXQMKQZTXVKMF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N N-[8-[(2R)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy]-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=CC=N1)C(=O)N=C2N=C3C(=C4N2CCN4)C=CC(=C3OC)OC[C@@H](CN5CCOCC5)O QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000016377 Orthoretrovirinae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000017343 Phosphatidylinositol kinases Human genes 0.000 description 1
- 108050005377 Phosphatidylinositol kinases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 1
- 101100401568 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MIC10 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 108010042365 Virus-Like Particle Vaccines Proteins 0.000 description 1
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N [(2s,3s)-3-[(e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxybutan-2-yl] (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N 0.000 description 1
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 1
- VJLRLTSXTLICIR-UHFFFAOYSA-N [8-[6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1-[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C(C(N)=NC=4)C(F)(F)F)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)N=C1 VJLRLTSXTLICIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005327 acemannan Drugs 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010011303 albuvirtide Proteins 0.000 description 1
- QNWVQSLLLTZQPH-VIIPOJRNSA-N albuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 QNWVQSLLLTZQPH-VIIPOJRNSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQQZKEFUOHKGII-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CC21 WQQZKEFUOHKGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N bit225 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C12 WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- HUTYJRVTQJKGIO-UHFFFAOYSA-M bromozinc(1+);1,3-difluoro-5-methanidylbenzene Chemical compound Br[Zn+].[CH2-]C1=CC(F)=CC(F)=C1 HUTYJRVTQJKGIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HTRXGEPDTFSKLI-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;ethyl acetate Chemical compound CCCC(O)=O.CCOC(C)=O HTRXGEPDTFSKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N chembl369267 Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1\C=N\NC(=O)N\N=C\C1=CC=C(O)C=C1O AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016920 cichoric acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N dicaffeoyl-D-tartaric acid Natural products O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N dicaffeoyl-L-tartaric acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)F GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSJWSQDTRTGGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1h-cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate Chemical compound C12CC2CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)OCC LTSJWSQDTRTGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTZSUMUPJCMHCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-oxo-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1h-cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate Chemical compound C12CC2C(=O)C2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)OCC BTZSUMUPJCMHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULJEGNYRJHGJJ-RITPCOANSA-N ethyl 2-[(2R,4S)-9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetate Chemical compound FC(C=1C2=C(N(N=1)CC(=O)OCC)C([C@@H]1[C@H]2C1)(F)F)F RULJEGNYRJHGJJ-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 1
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940109242 interferon alfa-n3 Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- AXESYCSCGBQJBL-SZPBEECKSA-N largazole Chemical compound O=C([C@@]1(C)N=C2SC1)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@H](/C=C/CCSC(=O)CCCCCCC)CC(=O)NCC1=NC2=CS1 AXESYCSCGBQJBL-SZPBEECKSA-N 0.000 description 1
- 108010039490 largazole Proteins 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940023832 live vector-vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopropane Chemical compound COC1CC1 ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017972 multifocal atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNLJHGXOFYUARS-OAQYLSRUSA-N n-[(1r)-1-[8-chloro-2-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)quinolin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C=2C(=CC3=CC=CC(Cl)=C3N=2)[C@@H](NC=2C3=NC=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)=C1 LNLJHGXOFYUARS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- VWDUPUFYZJZZLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCN(CC)CC VWDUPUFYZJZZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950004852 panulisib Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229950005769 pilaralisib Drugs 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 1
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940099982 prolastin Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N prostratin Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003244 quercetin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N rintatolimod Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N 0.000 description 1
- 229950006564 rintatolimod Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010048106 sifuvirtide Proteins 0.000 description 1
- WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N sifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XKLGEKSJSJYONN-AWEZNQCLSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C(=CC=C(Br)N=1)Br)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XKLGEKSJSJYONN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 1
- QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N vir-576 Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CSSC1 QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/08—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формул (Ia), (Ib), (IIa) и (IIb):которые можно применять в лечении инфекций, вызываемых вирусами Retroviridae, включая инфекции, вызываемые вирусом ВИЧ.
Description
Область
Настоящее изобретение относится к новым соединениям для применения в лечении инфекций, вызываемых вирусами семейства Retroviridae, включая инфекции, вызываемые вирусом ВИЧ. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям для получения такого соединения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанное новое соединение.
Уровень техники
Вирусы с положительной однонитевой РНК, составляющие семейство Retroviridae, включают подсемейства Orthoretrovirinae и рода Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus и Spumavirus, которые вызывают болезни человека и животных. Инфекция принадлежащим к лентивирусам (Lentivirus) вирусом ВИЧ-1 у человека приводит к истощению хелперных T-клеток и нарушению иммунных функций, что ведет к иммунодефициту и уязвимости организма для оппортунистических инфекций. Лечение инфекций, вызываемых вирусом ВИЧ-1, средствами высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART) подтвердило свою эффективность в снижении вирусной нагрузки и существенном снижении скорости прогрессирования заболевания (Hammer, S.M. et al., JAMA 2008, 300:555-570). Однако эти средства лечения могут обусловливать возникновение штаммов ВИЧ, устойчивых к существующим терапевтическим средствам (Taiwo, В., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R.J. et al., Science 2010, 327:697-701). Соответственно, существует насущная необходимость в выявлении новых антиретровирусных агентов, которые обладают активностью против возникающих вариантов ВИЧ с резистентностью к лекарственным средствам.
В заявке на патент США 2014/0296266А1, опубликованной 2 октября 2014 г., раскрыты соединения, которые можно применять для лечения инфекции вирусом Retroviridae, включая инфекцию, вызванную вирусом ВИЧ. Заявка на патент США № 2014/0296266A1 относится, среди прочих объектов, к соединениям формулы I
R1 R2
I где A представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил с одним или двумя атомами азота, причем указанный 6-членный моноциклический гетероарил замещен одной группой Z1 в показанном положении, одной группой Z2 и необязательно замещен одной или более (например, 1 или 2) групп Z3;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, причем любой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл в составе R1 необязательно содержит в качестве заместителей одну или больше (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z4;
R2 представляет собой фенил, 5-членный моноциклический-гетероарил, 6-членный моноциклический-гетероарил или (C3-C7)карбоцикл, причем любой фенил, 5-членный моноциклический-гетероарил, 6-членный моноциклический-гетероарил или (C3-C7)карбоцикл в составе R2 необязательно содержит в качестве заместителей одну или больше (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z5;
каждый R3a и R3b независимо выбран из H, галогена, (C1-C3)aлкила и (C1-C3)гaлогенaлкила или R3a выбран из H, (C1-C3)aлкила и (C1-C3)галогеналкила и R3b выбран из -OH и -CN;
Z1 выбран из 6-12-членного арила, 5-14-членного гетероарила и 3-14-членного гетероцикла, причем любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил и 3-14-членный гетероцикл в составе Z1 необязательно содержит в качестве заместителей один или больше (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1a или Z1b;
каждый Z1a независимо выбран из (C3-C7)карбоциkла, 6-12-членного арила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членного гетероцикла, галогена, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 и -S(O)2NRn1CORp1, причем любой (C3-C7)карбоцикл, 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл в составе Z1a необязательно содержит в качестве заместителей одну или больше (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c или Z1d;
каждый Z1b независимо выбран из (C1-C8)aлкила, (C2-C8)aлкенила и (C2-C8)aлкинила, причем любой (C1-C8)aлкил, (C2-C8)алкенил и (C2-C8)aлкинил в составе Z1b необязательно содержит в качестве заместителей одну или больше групп (например, 1, 2, 3, 4 или 5) Z1c;
каждый Z1c независимо выбран из (C3-C7)карбоцикла, фенила, 5-6-членного моноциклического ге- 1 036921 тероарила, 3-7-членного гетероцикла, галогена, -CN, -OR1'2. -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2,
-S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2,
-NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2, галофенила, 5-6-членного галогетероарила, 3-7-членного галогетероцикла и (C1-C8)гетероалкила;
каждый Z1d независимо выбран из (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила и (C1 -C8)галогеналкила;
каждый Rn1 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (Cз-C7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, причем любой (Cз-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил в составе Rn1 необязательно содержит в качестве заместителей одну или больше (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c или Z1d, и при этом любой (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил и (C2-C8)алкинил в составе Rn1 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c;
каждый Rp1 независимо выбран из (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (Cз-C7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, причем любой (Cз-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический-гетероарил и фенил в составе Rp1 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c или Z1d, и при этом любой (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил и (C2-C8)алкинил в составе Rp1 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c;
каждый из Rq1 и Rr1 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (Cз-C7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила и фенила, причем любой (Cз-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл, 5-6-членный моноциклический гетероарил и фенил в составе Rq1 или Rr1 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c или Z1d, и при этом любой (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил и (C2-C8)алкинил в составе Rq1 или Rr1 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c, или Rq1 и Rr1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем указанный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z1c или Z1d;
каждый Rn2 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (Cз-C7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галофенила, 5-6-членного моноциклического галогетероарила, 3-7-членного галогетероцикла, (C1-C8)галогеналкила и (C1-C8)гетероалкила;
каждый Rp2 независимо выбран из (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (Cз-C7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галофенила, 5-6-членного моноциклического галогетероарила, 3-7-членного галогетероцикла, (C1-C8)галогеналкила и (C1-C8)гетероалкила;
Rq2 и Rr2 каждый независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (Cз-C7)карбоцикла, 3-7-членного гетероцикла, 5-6-членного моноциклического гетероарила, фенила, галофенила, 5-6-членного моноциклического галогетероарила, 3-7-членного галогетероцикла, (C1-C8)галогеналкила и (C1-C8)гетероалкила или Rq2 и Rr2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;
Z2 выбран из (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, 6-12-членного арила, 5-12-членного C-связанного гетероарила, 3-12-членного C-связанного гетероцикла, -C(O)Rn3 и -C(O)NRq3Rr3, причем любой 6-12членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил и 3-12-членный C-связанный гетероцикл в составе Z2 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2b или Z2c, и при этом любой (C2-C8)алкенил и (C2-C8)алкинил в составе Z2 необязательно содержит в качестве заместителей один или больше (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2c;
каждый Z2a независимо выбран из (Cз-C7)карбоцикла, 6-12-членного арила, 5-12-членного гетероарила, 3-12-членного гетероцикла, галогена, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 и -C(O)NRq4Rr4, причем любой (Cз-C7)карбоцикл, 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл в составе Z2a необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2b или Z2c;
каждый Z2b независимо выбран из (C1-C4)алкила, (C1-C4)гетероалкила и (C1-C4)галогеналкила;
каждый Z2c независимо выбран из галогена, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 и -C(O)NRq4Rr4;
каждый Rn3 независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила, (Cз-C7)карбоцикла, 3-12членного гетероцикла, 5-12-членного гетероарила и 6-12-членного арила, причем любой (Cз-C7)карбоцикл, 3-12-членный гетероцикл, 5-12-членный гетероарил и 6-12-членный арил в составе Rn3 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2b или Z2c, и при этом любой (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил и (C2-C4)алкинил в составе Rn3 необязательно
- 2 036921 содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2a;
Rq3 и Rr3 каждый независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила, (C3-C7)карбоцикла, 3-12членного гетероцикла, 5-12-членного гетероарила и 6-12-членного арила, причем любой (C3-C7)карбоцикл, 3-12-членный гетероцикл, 5-12-членный гетероарил и 6-12-членный арил в составе Rq3 или Rr3 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2b или Z2c, и при этом любой (C1 -C4)алкил и (C2-C4)алкенил в составе Rq3 или Rr3 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2a, или Rq3 и Rr3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или гетероарил, причем указанный гетероцикл или гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z2b или Z2c;
каждый Rn4 независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (C1-C4)галогеналкила и (C1-C4)гетероалкила;
каждый Rp4 независимо выбран из (C1-C8)алкила, (C2-C4)алкенила, (C2-C4)алкинила, (C1-C4)галогеналкила и (C1-C4)гетероалкила;
Rq4 и Rr4 каждый независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила, (C2-C4)алкинила, (C1-C4)галогеналкила и (C1-C4)гетероалкила;
каждый Z3 независимо выбран из галогена, (C1-C4)алкила, -OH, -CN, (C1-C4)гетероалкила и (C1 -C4)галогеналкила;
каждый Z4 независимо выбран из (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, (C3-C7)карбоцикла, галогена, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5 и -C(O)NRq5Rr5, причем любой (C3-C7)карбоцикл в составе Z4 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z4a или Z4b, и при этом любой (C1-C8)алкил, (C2-C8)алкенил и (C2-C8)алкинил в составе Z4 необязательно содержит в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) групп Z4a;
каждый Z4a независимо выбран из галогена, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6 и -C(O)NRq6Rr6;
каждый Z4b независимо выбран из (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила, (C2-C4)алкинила и (Ci -C4)галогеналкила;
каждый Rn5 независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)гетероалкила, (C2-C4)алкенила и (C2-C4)алкинила;
каждый Rp5 независимо выбран из (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)гетероалкила, (C2-C4)алкенила и (C2-C4)алкинила;
Rq5 и Rr5 каждый независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)гетероалкила, (C2-C4)алкенила и (C2-C4)алкинила;
каждый Rn6 независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)гетероалкила, (C2-C4)алкенила и (C2-C4)алкинила;
каждый Rp6 независимо выбран из (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)гетероалкила, (C2-C4)алкенила и (C2-C4)алкинила;
Rq6 и Rr6 каждый независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, (C1-C4)гетероалкила, (C2-C4)алкенила и (C2-C4)алкинила;
каждый Z5 независимо выбран из (C1-C6)алкила, галогена, -CN и -ORn7, причем любой (C1-C6)алкил в составе Z5 необязательно содержит в качестве заместителей один или больше (например, 1, 2, 3, 4 или 5) галогенов; и каждый Rn7 независимо выбран из H, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила и (C3-C7)карбоцикла;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В заявке на патент США 2014/0303164А1, опубликованной 9 октября 2014 г., раскрыты соединения, которые можно применять в лечении инфекции, вызванной вирусом семейства Retroviridae, включая инфекцию, вызванную вирусом ВИЧ. Заявка на патент США 2014/0303164A1 относится, среди прочего, к соединениям формулы IIId
- 3 036921 где A1 представляет собой CH, C-Z3 или азот;
A2 представляет собой CH или азот;
R1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл, причем любой 6-12-членный арил, 5-12-членный гетероарил или 3-12-членный гетероцикл в составе R1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z4, причем указанные группы Z4 являются одинаковыми или разными;
каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или (C1-C3)алкил;
Z1 представляет собой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл, причем любой 6-12-членный арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероцикл в составе Z1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1a или Z1b, причем указанные группы Z1a и Z1b могут быть одинаковыми или разными;
каждый Z1a независимо представляет собой (C3-C7)карбоцикл, 5-12-членный гетероарил, 3-12членный гетероцикл, галоген, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 и -S(O)2NRn1CORp1, причем любой (C3-C7)карбоцикл, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероцикл в составе Z1a необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c или Z1d, и при этом группы Z1c и Z1d могут быть одинаковыми или разными;
каждый Z1b независимо представляет собой (C1-C8)алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 галогенами, которые могут быть одинаковыми или разными;
каждый Z1c независимо представляет собой галоген, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2Rr2 или (C1 -C8)гетероалкил;
каждый Z1d независимо представляет собой (C1-C8)алкил или (C1-C8)галогеналкил;
каждый Rn1 независимо представляет собой H, (C1-C8)алкил, (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, причем любой (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил в составе Rn1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c или Z1d, причем указанные группы Z1c и Z1d могут быть одинаковыми или разными, и при этом любой (C1 -C8)алкил в составе Rn1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c, причем группы Z1c могут быть одинаковыми или разными;
каждый Rp1 независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический гетероарил, причем любой (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический-гетероарил в составе Rp1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c или Z1d, причем указанные группы Z1c и Z1d могут быть одинаковыми или разными, и при этом любой (C1 -C8)алкил в составе Rp1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c, причем указанные группы Z1c могут быть одинаковыми или разными;
каждый Rq1 и Rr1 независимо представляет собой H, (C1-C8)алкил, (C3-C7)карбоцикл, 3-7-членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический-гетероарил, причем любой (C3-C7)карбоцикл, 3-7членный гетероцикл или 5-6-членный моноциклический-гетероарил в составе Rq1 или Rr1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c или Z1d, причем указанные группы Z1c и Z1d могут быть одинаковыми или разными, и при этом любой (C1-C8)алкил в составе Rq1 или Rr1 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c, причем указанные группы Z1c могут быть одинаковыми или разными, или Rq1 и Rr1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем указанный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z1c или Z1d, причем группы Z1c и Z1d могут быть одинаковыми или разными;
каждый Rq2 и Rr2 независимо представляет собой H, (C1-C8)алкил, (C3-C7)карбоцикл, или Rq2 и Rr2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;
Z2 представляет собой (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил, 3-12-членный C-связанный гетероцикл, -C(O)Rn3 или -C(O)NRq3Rr3, причем любой 6-12-членный арил, 5-12-членный C-связанный гетероарил или 3-12-членный C-связанный гетероцикл в составе Z2 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z2b или Z2c, причем группы Z2b и Z2c могут быть одинаковыми или разными, и при этом любой (C2-C8)алкенил или (C2C8)алкинил в составе Z2 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z2c, где группы Z2c могут быть одинаковыми или разными;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1 -C4)алкил;
каждый Rq3 и Rr3 независимо представляет собой H или (C1-C4)алкил;
каждый Z2b независимо представляет собой оксо, (C1-C4)алкил, (C1-C4)гетероалкил или (C1 -C4)галогеналкил;
каждый Z2c независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 или -C(O)NRq4Rr4;
- 4 036921 каждый Rn4 независимо представляет собой H, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил или (C1 -C4)гетероалкил;
каждый Rp4 независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C4)галогеналкил или (C1 -C4)гетероалкил;
каждый Rq4 и Rr4 независимо представляет собой H, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил или (C1 -C4)гетероалкил;
каждый Z3 независимо представляет собой (C1-C4)гетероалкил;
каждый Z4 независимо представляет собой оксо, (C1-C8)алкил, (C3-C7)карбоцикл, галоген, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5 или -C(O)NRq5Rr5, причем любой (C3-C7)карбоцикл или (C1-C8)алкил в составе Z4 необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп Z4a, причем указанные группы Z4a могут быть одинаковыми или разными;
каждый Z4a независимо представляет собой галоген, -CN или -ORn6;
каждый Rn5, Rp5; Rq5, Rr5 и Rn6 независимо представляет собой H или (C1-C4)алкил;
каждый Z5 независимо представляет собой галоген, которые могут быть одинаковыми или разными; n представляет собой 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Несмотря на описанные выше данные, существует потребность в соединениях, которые были бы эффективными и стабильными, и демонстрировали улучшенные профили фармакокинетики и/или фармакодинамики для лечения инфекций, вызываемых вирусами Retroviridae, включая инфекции, вызываемые вирусом ВИЧ.
Также в области терапевтических средств против ВИЧ и лечения ВИЧ представляет интерес расширение фармакокинетических свойств схем, предлагаемых пациентам. Хотя современные схемы лечения ВИЧ достаточно прогрессивны для того, чтобы пациенты не принимали несколько пилюль несколько раз в день, сегодня пациентам всё же приходится принимать по пилюле каждый день в течение всего прогнозируемого срока жизни. Соответственно, было бы полезно иметь средства терапии ВИЧ, которые требовали бы приема лекарства реже, чем один раз в день (например, один раз каждые два дня, один раз в неделю, один раз каждые несколько недель, один раз в месяц и т. д.).
Ниже представлены новые соединения, демонстрирующие улучшенную эффективность, улучшенную метаболическую стабильность и улучшенные профили фармакокинетики и/или фармакодинамики.
Краткое описание
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia)
(la) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib)
(lb) или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5 036921
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIa)
о (Па) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIb)
(ПЬ) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция представляет собой форму, подходящую для инъекций. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция представляет собой форму для парентерального введения (например, подходящую для инъекций). В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция подходит для перорального введения.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к изделию, содержащему однократную дозировку соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к изделию, содержащему однократную дозировку соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение этому субъекту соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение этому субъекту соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта, включающему введение этому субъекту соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации субъект подвержен риску инфицирования ВИЧ, как в случае субъекта, имеющего один или больше известных факторов риска, связанных с инфицированием вирусом ВИЧ.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта, включающему введение этому субъекту соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации субъект подвержен риску инфицирования ВИЧ, как в случае субъекта, имеющего один или больше известных фак
- 6 036921 торов риска, связанных с инфицированием вирусом ВИЧ.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение этому субъекту соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ВИЧинфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение этому субъекту соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других терапевтических агентов.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в медицинской терапии.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в медицинской терапии.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или предотвращении ВИЧ-инфекции у пациента.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или предотвращении ВИЧ-инфекции у пациента.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые можно применять для синтеза соединения формулы (Ia) или (Ib).
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые можно применять для синтеза соединения Формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb).
В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) представляет собой натриевую соль.
Дополнительные варианты реализации раскрытого объекта раскрыты в настоящем документе.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан 1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d4) N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1(2,2,2-трифторэтил)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагuдро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[ 1.2-c|πирαзол-1 -ил)ацетамида.
На фиг. 2 показан 1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d4) N-((S)-1-(3-(4-хлор-3(циклопропансульфонамидо)-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-7-ил)-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-1H-циклоπропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетамида.
На фиг. 3 показана концентрация (нМ) соединения 38 после однократного подкожного (SC) введения у крыс.
На фиг. 4 показан график концентрации в плазме от времени для 200 мг/мл формулы (Ib) в 2% полоксамера 188 в солевом растворе при подкожном введении собакам в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 5 показан график концентрации в плазме от времени для 100 мг/мл формулы (Ib) в 2% полоксамера 188 в солевом растворе при подкожном введении собакам в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 6 показан график концентрации в плазме от времени для 200 мг/мл формулы (Ib) в форме натриевой соли в 2% полоксамера 188 в солевом растворе при подкожном введении собакам в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 7 показан график концентрации в плазме от времени для 100 мг/мл формулы (Ib) в форме свободной кислоты в NMP при подкожном введении собакам в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 8 показан график концентрации в плазме от времени для 200 мг/мл формулы (Ib) в форме свободной кислоты в NMP при подкожном введении собакам в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 9 показан график концентрации в плазме от времени для 200 мг/мл формулы (Ib) в форме натриевой соли в NMP при подкожном введении субъекту в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 10 показан график концентрации в плазме от времени для 200 мг/мл формулы (Ib) в 10% этанола, 12% воды и 78% ПЭГ 200 при подкожном введении субъектам в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 11 показан график концентрации в плазме от времени для 200 мг/мл формулы (Ib) в форме образованной in situ соли в 10% этанола, 12% воды и 77% ПЭГ 200 при подкожном введении субъектам в дозе 6 мг/кг.
- 7 036921
На фиг. 12 показан график концентрации в плазме от времени для 200 мг/мл формулы (Ib) в 10% этанола, 13% воды и 77% гликофурола с 1.2 моль-экв. NaOH с образованием in situ Na соли при подкожном введении субъектам в дозе 6 мг/кг.
На фиг. 13 показан график концентрации в плазме от времени для фиксированной 7.5 мг пероральной дозы формулы (Ib) в 10% этанола, 20% витамина E TPGS, 70% MIGLYOL 812 у собак.
Подробное описание
Нижеследующее описание написано с учетом того, что настоящее изобретение следует рассматривать как пример заявленного объекта и что не предполагается ограничения сопутствующей формулы изобретения конкретными приведенными в качестве иллюстрации вариантами реализации. Заголовки, используемые в настоящем описании, приведены исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие формулу изобретения. Варианты реализации, приведенные после какого-либо заголовка, можно объединять с вариантами реализации, приведенными после любого другого заголовка. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, обычно придаваемое им средним специалистом в данной области.
При использовании в настоящем документе торговых названий, подразумевается, что они независимо включают продукт, имеющий такое торговое название, и активный фармацевтический ингредиент(ы) продукта, имеющего указанное торговое название.
В настоящем документе и в прилагающейся формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число того же термина, если контекст явно не требует обратного. Соответственно, например, указание соединения включает множество таких соединений, а указание анализа включает указание одного или более анализов и т.д. В настоящем тексте термин Cmax относится к максимальной наблюдаемой концентрации лекарственного средства в плазме/сыворотке.
Фармацевтически приемлемый относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, пригодным для получения фармацевтической композиции, подходящей для фармацевтического применения в ветеринарии или у человека.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, без ограничения, любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, скользящее вещество, подсластитель, разбавитель, консервант, пигмент/краситель, улучшитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающее вещество, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, которые были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами в качестве приемлемых для применения у человека или домашних животных.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает (или может быть преобразована в форму, которая обладает) целевой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, птолуолсульфоновая кислота, и соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в соединении, замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла (например, натрия или калия), ионом щелочного металла (например, кальция или магния) или ионом алюминия, или координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Также в это определение включены соли аммония и замещенного или кватернизированного аммония. Представительные неограничивающие списки фармацевтических солей можно найти в источниках S.M. Berge с соавт., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, под ред. R. Hendrickson, 21-e изд., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), на стр. 732, табл. 38-5; оба эти источника включены в настоящий документ путем ссылки.
Субъект и субъекты относится к людям, домашним животным (например, собакам и кошкам), сельскохозяйственным животным (например, крупному рогатому скоту, овцам, козам и свиньям), лабораторными животным (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, кроликам, собакам и обезьянам) и т.п.
В настоящем тексте лечение или процесс лечения представляет собой подход к получению полезных или желательных результатов. Для целей настоящего раскрытия полезные или желательные результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптома и/или уменьшение степени симптома и/или предотвращение ухудшения симптома, связанного с заболеванием или состоянием. В одном варианте реализации лечение или процесс лечения включает одно или более из следующего: a) подавление заболевания или состояния (например, уменьшение одного или более симптомов, причиной которых является заболевание или состояние, и/или снижение степени заболевания или состояния), b) замедление или остановка развития одного или более симптомов, связанных с заболеванием или со- 8 036921 стоянием (например, стабилизация заболевания или состояния, задержка ухудшения или прогрессирования заболевания или состояния), и/или с) облегчение заболевания или состояния, например обеспечение регрессии клинических симптомов, снижение выраженности болезненного состояния, задержка прогрессирования заболевания, повышение качества жизни, и/или увеличения периода выживания. В настоящем тексте задержка развития заболевания или состояния обозначает отсрочить, затруднить, замедлить, задержать, стабилизировать и/или отложить развитие заболевания или состояния. Эта задержка может иметь различную продолжительность в зависимости от истории заболевания и/или субъекта, которого лечат. Как это очевидно для специалиста в данной области, достаточная или значительная задержка может, на практике, включать предотвращение, и в этом случае у субъекта не развивается заболевание или состояние. Например, способ, который задерживает развитие СПИД, представляет собой способ, который снижает вероятность развития заболевания на данном временном отрезке и/или снижает степень заболевания на данном временном отрезке, по сравнению с ситуацией, в которой этот способ не применяется. Такие сравнения могут быть основаны на клинических исследованиях на значительном числе субъектов. Например, развитие СПИД можно выявить с использованием известных методов, таких как проверка ВИЧ+ статуса субъекта и оценка числа T-клеток у субъекта или других показателей развития СПИД, таких как крайнее утомление, потеря массы, постоянная диарея, высокая температура, набухшие лимфатические узлы на шее, в подмышечных впадинах или в паху, или присутствие оппортунистического состояние, о котором известно, что оно связано со СПИД (например, состояние, которое обычно не наблюдается у субъектов с функционирующей иммунной системой, но возникает у пациентов со СПУД). Развитие может также относиться к прогрессированию заболевания, которое вначале может быть необнаружимым и включает возникновение, рецидив и начало. В настоящем тексте предотвращение или процесс предотвращения относится к схеме, которая защищает от возникновения заболевания или нарушения таким образом, что клинические симптомы заболевания не развиваются. Соответственно, предотвращение относится к применению терапии (например, введению терапевтического вещества) у субъекта до возникновения обнаруживаемых признаков заболевания у субъекта (например, введению терапевтического вещества субъекту при отсутствии обнаруживаемого инфекционного агента (например, вируса) у субъекта). Субъект может представлять собой индивидуума, подверженного риску развития заболевания или нарушения, как в случае индивидуума, имеющего один или больше известных факторов риска, связанных с развитием или возникновением заболевания или нарушения. Соответственно, термин предотвращение ВИЧ-инфекции относится к введению субъекту, у которого нет обнаруживаемой ВИЧ-инфекции, терапевтического вещества против ВИЧ. Понятно, что субъектом для применения превентивной терапии, направленной против ВИЧ, может быть индивидуум, подверженный риску инфицирования вирусом ВИЧ. Далее, подразумевается, что предотвращение не обязательно приводит к полной защите от начала заболевания или нарушения. В некоторых случаях предотвращение включает снижение риска развития заболевания или нарушения. Снижение риска может не приводить к полному исключению риска развития заболевания или нарушения. В настоящем тексте подверженный риску индивидуум представляет собой индивидуума, подверженного риску развития заболевания, которое лечат. Индивидуум, подверженный риску, может иметь или не иметь обнаруживаемое заболевание или состояние, и обнаруживаемое заболевание может проявляться или не проявляться у него до лечения описанными в данном документе способами. Подверженный риску обозначает, что у индивидуума есть один или больше так называемых факторов риска, которые представляют собой измеряемые параметры, которые коррелируют с развитием заболевания или состояния и известны в данной области. Индивидуум с одним или более из этих факторов риска имеет более высокую вероятность развития заболевания или состояния, чем индивидуум без этого фактора риска (или без этих факторов). Например, индивидуумы, подверженные риску развития СПИД, представляют собой индивидуумов с ВИЧ.
В настоящем тексте термин терапевтически эффективное количество или эффективное количество относится к количеству, которое эффективно обеспечивает желательный биологический или медицинский ответ, включая количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения заболевания, достаточно для обеспечения такого лечения заболевания, или к количеству, которое эффективно для защиты против возникновения или начала заболевания. Эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также тяжести, и возраста, массы и т.д. субъекта, которого лечат. Эффективное количество может включать диапазон количеств. В данной области понимают, что эффективное количество может быть в одной или более дозах, т.е. для достижения желательной конечной точки лечения может требоваться единственная доза или некоторое количество доз. Эффективное количество может рассматриваться в контексте введения одного или большего числа терапевтических агентов, и может считаться, что отдельный агент вводят в эффективном количестве, если в комбинации с одним или большем числом других агентов может быть достигнут или достигается желательный или полезный результат. Подходящие дозы любых вводимых совместно соединений могут быть (необязательно) снижены за счет объединенного действия (например, аддитивных или синергетических эффектов) соединений.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются совмещаемыми зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеры представляет собой рацемиче- 9 036921 скую смесь. Смесь энантиомеров в отношении, отличном от 1:1, представляет собой скалемическую смесь.
Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга.
Абсолютная стереохимия приводится в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого атома углерода может быть обозначена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны D-линии натрия. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров и/или характеризуются затрудненным вращением вокруг оси связи и, соответственно, могут порождать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерические формы, которые в терминах абсолютной стереоизомерии могут быть обозначены как (R)- или (S)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие изомеры, включая рацемические смеси, скалемические смеси, смеси диастереоизомеров, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть приготовлены с применением синтонов или хиральных реагентов, или разделены с применением обычных методик. Если прямо не определено иное, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений согласно настоящему изобретению, описанных в настоящем документе, даже если прямо указан только один таутомер (например, подразумевается, что упоминание одной таутомерной формы включает обе таутомерные формы в тех случаях, когда может существовать пара из двух таутомерных форм). Например, при указании соединения, содержащего амид (например, через структуру или химическое название), подразумевается, что настоящее изобретение также включает таутомер, представляющий собой имидокислоту, и описывает это соединение таким же образом, как если бы амид был указан в явном виде отдельно или вместе с имидокислотой. В тех случаях, когда может существовать больше двух таутомеров, настоящее изобретение включает все такие таутомеры, даже если химическое название и/или структура отражают только один таутомер.
В настоящем изобретении также предложены пролекарства соединения формулы (Ia) или (Ib). В области фармацевтики пролекарство определяется как биологически неактивное производное лекарственного средства, которое после введения в организм человека преобразуется в биологически активное исходное соединение по какому-либо химическому или ферментативному механизму.
Кроме того, в некоторых вариантах реализации настоящего раскрытия также предложены пролекарства соединений формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb). Для специалиста в данной области понятно, что настоящее изобретение включает также любое соединение, раскрытое в настоящем тексте (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)), которое может быть обогащено до состояния, превышающего природные соотношения изотопов, по одному или всем атомам одним или более изотопами, такими как дейтерий (2H или D), но не ограничиваясь им. Также раскрыты соединения, в которых от 1 до n атомом водорода, присоединенных к какому-либо атому углерода, могут быть заменены на атом дейтерия или D, где n представляет собой число атомов углерода в молекуле. Как известно в данной области, атом дейтерия представляет собой нерадиоактивный изотоп атома водорода. Такие соединения могут повышать устойчивость к метаболизированию и, соответственно, могут быть полезны для повышения полужизни соединений при введении млекопитающему. См., например, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с применением средств, известных в данной области, с применением исходных материалов, в которых один или более атомов водорода заменены дейтерием.
Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в раскрытые соединения, включают также изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I соответственно. Замены испускающими позитроны изотопами, такими как nC, 18F, 15O и 13N, могут быть полезны для исследований методом позитронэмиссионной томографии (ПЭТ), направленных на изучение занятости рецепторов субстратом. Меченные изотопами соединения формулы (Ia) или (Ib) обычно могут быть получены с применением обычных методик, известных специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным ниже в разделе Примеры, с применением меченных изотопами реагентов вместо немеченого реагента, используемого ранее. Кроме того, в некоторых вариантах реализации меченные изотопами соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) обычно могут быть приготовлены с применением обычных методик, известных специалисту в данной области или с применением способов, аналогичных описанным впримерах, приведенных ниже, с применением подходящего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, применяющегося в исходном способе.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать хиральные центры и/или центры геометрической изомерии (E- и Z- изомеры); также понятно, что включены все такие оптические, энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические изомеры. В тех случаях, когда соединения представлены в хиральной форме, подразумевается, что такой вариант реализации включает конкретные диастереоизомерно или энантиомерно обогащенные формы, но не ограничен ими. В тех случаях, когда хираль
- 10 036921 ность не указана, но присутствует, подразумевается, что такой вариант реализации относится к любой их конкретной диастереомерно или энантиомерно обогащенной форме или к рацемической или скалемической смеси такого соединения (соединений). В настоящем тексте скалемическая смесь представляет собой смесь стереоизомеров в соотношении, отличном от 1:1. Также предложены фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, таутомерные формы, полиморфы и пролекарства соединений, описанных в настоящем документе.
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или (Ib) в лечении инфекции вирусом Retroviridae, включая инфекцию вирусом ВИЧ, включающему введение терапевтически эффективного количества нуждающемуся в этом субъекту. В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) в лечении инфекции вирусом Retroviridae, включая инфекцию вирусом ВИЧ, включающему введение терапевтически эффективного количества нуждающемуся в этом субъекту. Привлекательная задача заключается в том, чтобы найти соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее низкое значение EC50. Значение EC50 относится к концентрации соединения в тесте, которое обеспечивает 50% максимальной эффективности. Соединение с более низкой EC50 достигает близкой эффективности при более низкой концентрации соединения по сравнению с соединением с более высокой EC50. Соответственно, в разработке лекарственных средств обычно предпочтительна более низкая EC50.
Привлекательная задача заключается в том, чтобы найти соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, которое обладает хорошей физической и/или химической стабильностью. Повышение общей стабильности соединения может обеспечить увеличение времени циркуляции в организме. Благодаря более низкой деградации стабильное соединение можно вводить в более низких дозах, и оно все же будет сохранять эффективность. Более низкая деградация также снижает проблемы, связанные с побочными продуктами деградации соединения.
Привлекательная задача заключается в том, чтобы найти соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, которое обладает улучшенным фармакокинетическим и/или фармакодинамическим профилем и длительным временем полужизни. Желательно, чтобы лекарство характеризовалось умеренным или низким клиренсом и длительным временем полужизни, поскольку это может дать хорошую биодоступность и высокую экспозицию при системной экспозиции. Снижение клиренса и увеличение времени полужизни может обеспечить снижение ежедневной дозы, необходимой для эффективности, и соответственно, обеспечить улучшенный профиль безопасности. Таким образом, улучшенный фармакокинетический и/или фармакодинамический профиль и длительное время полужизни могут обеспечить улучшенную комплаентность пациентов. Привлекательная задача заключается в том, чтобы найти соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, которое обладает хорошим фармакокинетическим профилем в инъецируемом составе с замедленным высвобождением. Предпочтительно, чтобы лекарство имело низкое значение EC50 и фармакокинетические параметры длительного действия, поскольку это может обеспечить низкую частоту введения. Снижение частоты введения может обеспечить улучшенную комплаентность пациентов. Снижение частоты введения может быть желательным для пациентов с затрудненным или ограниченным доступом к медицинской помощи.
В предпочтительном варианте обнаружено соединение формулы (Ia) и (Ib) согласно настоящему документу, которое обеспечивает преимущества относительно структурно близких соединений (обозначенных в настоящем документе как соединения A и B), раскрытых в патентных публикациях США 2014/0296266A1 и 2014/0303164A1:
- 11 036921
Соответственно, настоящее описание включает, без ограничения указанным, обеспечение соединения формулы (Ia)
или его фармацевтически приемлемую соль и способы применения соединения формулы (Ia) для лечения инфекций, вызываемых вирусами Retroviridae, включая инфекции, вызываемые вирусом ВИЧ.
Соответственно, настоящее описание включает, без ограничения указанным, обеспечение соединения формулы (Ib)
или его фармацевтически приемлемую соль и способы применения соединения Формулы (Ib) для лечения инфекций, вызываемых вирусами Retroviridae, включая инфекции, вызываемые вирусом ВИЧ.
Также в настоящем документе раскрыто соединение формул (IIa) и (IIb), которое обеспечивает преимущества по сравнению с Соединениями A и B (показанными выше).
Соответственно, настоящее описание включает, без ограничения указанным, обеспечение соединения формулы (IIa)
- 12 036921
(Па) или его фармацевтически приемлемую соль и способы применения соединения формулы (IIa) для лечения инфекций, вызываемых вирусами Retroviridae, включая инфекции, вызываемые вирусом ВИЧ.
Соответственно, настоящее описание включает, без ограничения указанным, обеспечение соединения формулы (IIb)
// о (ПЬ) или его фармацевтически приемлемую соль и способы применения соединения формулы (IIb) для лечения инфекций, вызываемых вирусами Retroviridae, включая инфекции, вызываемые вирусом ВИЧ.
В некоторых вариантах реализации Соединения, раскрытые в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или их фармацевтически приемлемые соли) применяют для предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта. В некоторых вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем документе, применяют для предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта, подверженного риску инфекции. В некоторых вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем документе, применяют для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики (PrEP) с целью снижения риска заражения вирусом ВИЧ-1 половым путем.
Считается, что соединения, раскрытые в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль) обладают активностью в отношении большинства мутантов ВИЧ-1, образованных в результате отбора применяемыми в клинике ингибиторами протеазы (PI, ИП), нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторами интегразы (INSTI).
Комбинированная терапия.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов. В одном варианте реализации предложен способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнитель ных терапевтических агентов.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов. В одном варианте реализации предложен способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соеди- 13 036921 нения, раскрытого в настоящем документе, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов.
В одном варианте реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, одним двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, одним двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ВИЧинфекции, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других терапевтических агентов, которые подходят для лечения ВИЧ-инфекции.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ВИЧинфекции, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других терапевтических агентов, которые подходят для лечения ВИЧ-инфекции.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ВИЧинфекции, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним дополнительным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с двумя терапевтическими агентами. В других вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с тремя дополнительными терапевтическими агентами. В дальнейших вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Указанные один, два, три, четыре или более дополнительные терапевтические агенты могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов и/или они могут быть выбраны из различных классов терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним дополнительным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с двумя терапевтическими агентами. В других вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с тремя дополнительными терапевтическими агентами. В дальнейших вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Указанные одни, два, три, четыре или более дополнительные терапевтические агенты могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов, и/или они могут быть выбраны из различных классов терапевтических агентов.
Применение комбинированной терапии ВИЧ.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль вводят с одним или более
- 14 036921 других терапевтических агентов. Совместное введение соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или больше других терапевтических агентов обычно относится к одновременному или последовательному введению соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)), и одного или больше других терапевтических агентов, при котором терапевтически эффективные количества соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемой соли и указанного одного или больше других терапевтических агентов одновременно присутствуют в организме пациента. В случае последовательного введения комбинацию можно вводить за два или более введений.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль вводят с одним или больше других терапевтических агентов. Совместное введение соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или больше других терапевтических агентов в целом относится к одновременному или последовательному введению соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) и одного или больше других терапевтических агентов, при котором терапевтически эффективные количества соединения, раскрытого в настоящем документе, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли и указанного одного или больше других терапевтических агентов одновременно присутствуют в организме субъекта. В случае последовательного введения комбинацию можно вводить за два или более введений. Совместное введение включает введение разовых доз соединений, раскрытых в настоящем документе, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) или их фармацевтически приемлемых солей до или после введения разовых доз одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, введение соединения, раскрытого в настоящем документе, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемой соли можно осуществлять в пределах секунд, минут или часов от введения одного или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемой соли вводят первой, после чего в течение секунд или минут вводят разовую дозу одного или более других терапевтических агентов. В качестве альтернативы разовую дозу одного или более других терапевтических агентов вводят сначала, после чего в переделах секунд или минут следует введение разовой дозы соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)). В других вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем документе, (например, соединения формулы (Ia) или (Ib)) вводят первой, а затем после интервала продолжительностью в несколько часов (например, 1-12 ч) вводят разовую дозу одного или более других терапевтических агентов. В других вариантах реализации разовую дозу одного или более других терапевтических агентов вводят первой, а затем после интервала продолжительностью в несколько часов (например, 1-12 ч) вводят единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)).
В некоторых вариантах реализации совместное введение включает введение разовых доз соединений, раскрытых в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или их фармацевтически приемлемых солей перед или после введения единичных дозировок одного или более других терапевтических агентов. Например, соединение, раскрытое в настоящем тексте, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в пределах секунд, минут или часов от введения одного или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли вводят первой, после чего в пределах секунд или минут вводят разовую дозу одного или более других терапевтических агентов. В альтернативном варианте разовую дозу одного или более других терапевтических агентов вводят первой, после чего вводят единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем документе, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) в пределах секунд или минут. В других вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) вводят первой, а затем после интервала продолжительностью в несколько часов (например, 1-12 ч) вводят разовую дозу одного или более других терапевтических агентов. В других вариантах реализации разовую дозу одного или более других терапевтических агентов вводят первой, а затем после интервала продолжительностью в несколько часов (например, 1-12 ч) вводят единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)).
Во избежание сомнений совместное введение соединения, раскрытого в настоящем тексте, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или больше других терапевтических агентов может относиться к совместному введению с одним или более терапевтических агентов, описанных в настоящем тексте, например агентов, перечисленных выше.
- 15 036921
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним или более других терапевтических агентов в единой лекарственной форме для одновременного введения субъекту. В некоторых вариантах реализации такую единую лекарственную форму можно вводить любым путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить парентерально. В некоторых вариантах реализации единую лекарственную форму можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. В некоторых вариантах реализации единая лекарственная форма биодоступна при пероральном введении, и ее можно вводить перорально. В некоторых вариантах реализации единая лекарственная форма может представлять собой твердую лекарственную форму для перорального введения.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним или более других терапевтических агентов в единой лекарственной форме для одновременного введения субъекту. В некоторых вариантах реализации такую единую лекарственную форму можно вводить любым путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить парентерально. В некоторых вариантах реализации единую лекарственную форму можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. В некоторых вариантах реализации единая лекарственная форма биодоступна при пероральном введении, и ее можно вводить перорально. В некоторых вариантах реализации единая лекарственная форма может представлять собой твердую лекарственную форму для перорального введения.
Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль) в комбинации с одним или более других терапевтических агентов можно вводить любым путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить парентерально. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения биодоступны при пероральном введении, и их можно вводить перорально.
Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль) в комбинации с одним или больше других терапевтических агентов можно вводить любым путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить парентерально. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения биодоступны при пероральном введении, и их можно вводить перорально.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль выполнена в форме таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать одно или более других соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ, таких как ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающиеся не в каталитическом сайте (или аллостерические), вещества, улучшающие фармакокинетику, и их комбинации. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль выполнено в форме таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать одно или более других соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ, таких как ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающиеся не в каталитическом сайте (или аллостерических), вещества, улучшающие фармакокинетику, и их комбинации.
- 16 036921
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль выполнено в форме раствора, который может необязательно содержать одно или более других соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать одно или более других соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ, таких как ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающиеся не в каталитическом сайте (или аллостерических), вещества, улучшающие фармакокинетику, и их комбинации.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль выполнено в форме суспензии, которая может необязательно содержать одно или более соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать одно или более других соединений, которые можно применять для лечения ВИЧ, таких как ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающиеся не в каталитическом сайте (или аллостерические), вещества, улучшающие фармакокинетику и их комбинации.
В некоторых вариантах реализации такие таблетки подходят для приема один раз в день.
Комбинированная терапия ВИЧ.
В описанных выше вариантах реализации дополнительный терапевтический агент может представлять собой анти-ВИЧ агент, выбранный из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для лечения ВИЧ, других лекарственных средств для лечения ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторы созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфаинозитол-3киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матриксного белка ВИЧ p17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролилцис/транс-изомеразы A, ингибиторов протеин-дисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибитора ДНК-метилтрансферазы, модуляторов гена ВИЧ vif, антагонистов димеризации Vif, ингибиторов фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитинлигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеиновой конвертазы PC9, ингибиторов АТФзависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов НАДН оксидазы и G6PD, веществ, улучшающих фармакокинетику, средств генной терапии ВИЧ, вакцин против ВИЧ и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для лечения ВИЧ, других лекарственных средств для лечения ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ, ингибиторы созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, ингибиторов капсида, иммунотерапевтических средств, ингибиторов PI3K, антител к ВИЧ и биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков и их комбинаций.
Комбинированные средства для лечения ВИЧ.
Примеры комбинированных лекарственных средств включают ATRIPLA® (эфавиренз, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); COMPLERA® (EVIPLERA®; рилпивирин, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); STRIBILD® (элвитегравир, кобицистат, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); TRUVADA® (тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин; TDF+FTC); DESCOVY® (тенофовира алафенамид и эмтрицитабин); ODEFSEY® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин и рилпивирин); GENVOYA® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин, кобицистат и элвитегравир); дуранавир, тенофовира алафенамида гемифумарат, эмтрицитабин и кобицистат; эфавиренз, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат; ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат; тенофовир и ламивудин; тенофовира алафенамид и эмтрицитабин; тенофовира алафенамида гемифумарат и эмтрицитабин; тенофовира алафенамида гемифумарат, эмтрицитабин и рилпивирин; тенофовира алафенамида гемифумарат, эмтрицитабин, кобицистат и элвитегравир; COMBIVIR® (зидовудин и лами
- 17 036921 вудин; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; абакавира сульфат и ламивудин; ABC+3TC); KALETRA® (ALUVIA®; лопинавир и ритонавир); TRIUMEQ® (долутегравир, абакавир и ламивудин); TRIZIVIR® (абакавира сульфат, зидовудин и ламивудин; ABC+AZT+3TC); атазанавир и кобицистат; атазанавира сульфат и кобицистат; атазанавира сульфат и ритонавир; дуранавир и кобицистат; долутегравир и рилпивирин; долутегравир и рилпивирин гидрохлорид; каботергравир и рилпивирин; каботергравир и рилпивирин гидрохлорид; долутегравир, абакавира сульфат и ламивудин; ламивудин, невирапин и зидовудин; ралтегравир и ламивудин; доравирин, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат; доравирин, ламивудин и тенофовира дизопроксил; долутегравир + ламивудин; ламивудин + абакавир + зидовудин; ламивудин + абакавир; ламивудин + тенофовира дизопроксила фумарат; ламивудин + зидовудин + невирапин; лопинавир + ритонавир; лопинавир + ритонавир + абакавир + ламивудин; лопинавир + ритонавир + зидовудин + ламивудин; тенофовир + ламивудин; и тенофовира дизопроксила фумарат + эмтрицитабин + рилпивирин гидрохлорид; лопинавир, ритонавир, зидовудин и ламивудин; Vacc-4x и ромидепсин; и APH-0812.
Другие лекарственные средства против ВИЧ.
Примеры других лекарственных средств для лечения ВИЧ включают ацеманнан, алиспоровир, Банлек, деферипрон, Гамимун, метэнкефалин, налтрексон, Проластин, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1 вирал, SB-728-T, 1,5-дикаффелоилхиновая кислота, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, геннотерапевтическое средство AAV-eCD4-Ig, геннотерапевтическое средство MazF, BlockAide (Блокейд), ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo (Иммугло) и VIR-576.
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
Примеры ингибиторов протеазы ВИЧ включают ампренавир, атазанавир, бреканавир, дуранавир, фосампренавир, фосампренавир кальций, индинавир, индинавир сульфат, лопинавир, нелфинавир, нелфинавир мезилат, ритонавир, саквинавир, саквинавир мезилат, типранавир, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 и TMC-310911.
Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.
Примеры ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают дапивирин, делавердин, делавердин мезилат, доравирин, эфавиренз, этравирин, лентинан, невирапин, рилпивирин, AIC-292, KM-023 и VM-1500. Другие ингибиторы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы раскрыты в публикации патента США № US2016/0250215. Примеры нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают адефовир, адефовира дипивоксил, азувидин, эмтрицитабин, тенофовир, тенофовира алафенамид, тенофовира алафенамида фумарат, тенофовира алафенамида гемифумарат, тенофовира дизопроксил, тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира дизопроксила гемифумарат, VIDEX® и VIDEX ЕС® (диданозин, ddl), абакавир, абакавира сульфат, аловудин, априцитабин, ценсавудин (censavudine), диданозин, элвуцитабин, фестинавир, фосалвудина тидоксил, CMX-157, дапивирин, доравирин, этравирин, OCR-5753, тенофовира дизопроксила оротат, фозивудина тидоксил, ламивудин, фосфазид, ставудин, зальцитабин, зидовудин, GS-9131, GS-9148 и KP-1461.
В некоторых вариантах реализации примеры нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают адефовир, адефовира дипивоксил, азувидин, эмтрицитабин, тенофовир, тенофовира алафенамид, тенофовира алафенамида фумарат, тенофовира алафенамида гемифумарат, тенофовира дизопроксил, тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира дизопроксила гемифумарат, VIDEX® и VIDEX ЕС® (диданозин, ddl), абакавир, абакавира сульфат, аловудин, априцитабин, ценсавудин (censavudine), диданозин, элвуцитабин, фестинавир, фосалвудина тидоксил, CMX-157, дапивирин, доравирин, этравирин, OCR-5753, тенофовира дизопроксил оротат, фозивудина тидоксил, ламивудин, фосфазид, ставудин, зальцитабин, зидовудин, GS-9131, GS-9148, KP-1461 и 4'-этинил-2-фтор-2'дезоксиаденозин (EFdA).
Ингибиторы интегразы ВИЧ.
Примеры ингибиторов интегразы ВИЧ включают элвитегравир, куркумин, производные куркумина, цикориевую кислоты, производные цикориевой кислоты, 3,5-дикаффелоилхиновую кислоту, производные 3,5-дикаффелоилхиновой кислоты, ауринкарбоновую кислоту, производные ауринкарбоновой кислоты, кофейную кислоту фенэтиловый эфир кофейной кислоты, производные фенэтилового эфира кофейной кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, ралтегравир, долутегравир, JTK-351, биктегравир, AVX-15567, производные дикетохинолина-4-1, ингибитор интегразы LEDGF, ледгины, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, стилбенедисульфоновую кислоту, T-169 и каботергравир. Примеры связывающихся не в каталитическом сайте, или аллостерических ингибиторов интегразы ВИЧ (NCINI), включают CX-05045, CX-05168 и CX-14442.
- 18 036921
Ингибиторы проникновения ВИЧ в клетку.
Примеры ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку (слияния) включают сеникривирок, ингибиторы CCR5, ингибиторы gp41, ингибиторы связывания с CD4, ингибиторы gp120 и ингибиторы CXCR4.
Примеры ингибиторов CCR5 включают аплавирок, викривирок, аравирок, сеникривирок, PRO-140, адаптавир (RAP-101), нифевирок (TD-0232), анти-GP120/CD4 или CCR5 биспецифические антитела, B-07, MB-66, полипептид C25P, TD-0680 и vMIP (Haimipu).
Примеры ингибиторов gp41 включают альбувиртид, энфувиртид, BMS-986197, биоулучшенный энфувиртид, биоаналог энфувиртида, HIV-1 ингибиторы слияния (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, тример PIE-12 и сифувиртид.
Примеры ингибиторов связывания с CD4 включают ибализумаб и аналоги CADA.
Примеры ингибиторы gp120 включают Radha-108 (рецептол) 3B3-PE38, BanLec, нанопрепарат на основе бентонита, фостемсавир трометамин, IQP-0831 и BMS-663068.
Примеры ингибиторов CXCR4 включают плериксафор, ALT-1188, пептид N15 и vMIP (Haimipu).
Ингибиторы созревания ВИЧ.
Примеры ингибиторов созревания ВИЧ включают BMS-955176 и GSK-2838232.
Агенты, обращающие латентное состояние.
Примеры агентов, обращающих латентное состояние, включают ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы протеасом, такие как велкаде, ингибиторы протеинкиназы C (PKC), ингибиторы BET-бромодомена 4 (BRD4), иономицин, PMA, SAHA (суберанилогидроксамовая кислота или субероил, анилид и гидроксамовая кислота), IL-15, JQ1, дисульфрам, амфотерицин B и ингибиторы убиквитина, такие как аналоги ларгазола и GSK-343.
Примеры ингибиторов HDAC включают ромидепсин, вориностат и панобиностат.
Примеры активаторов PKC включают индолактам, простратин, ингенол B и DAG-лактоны.
Ингибиторы капсида.
Примеры ингибиторов капсида включают ингибиторы полимеризации капсида или соединения, разрушающие капсид, ингибиторы белка p7 нуклеокапсида ВИЧ (NCp7), такие как азидокарбонамид, и ингибиторы белка капсида ВИЧ p24, верий AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 и AVI-CAN1-15.
Иммунотерапевтические средства.
Примеры иммунотерапевтических средств включают toll-подобные рецепторы, такие как tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 и tlr13, модуляторы белка 1 программируемой гибели клеток (Pd-1), модуляторы лиганда 1 программируемой гибели клеток (Pd-L1), агонисты IL-15, DermaVir, интерлейкин-7, плаквенил (гидроксихлорохин), пролейкин (альдеслейкин, ИЛ-2), интерферон альфа, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n3, пегилированный интерферон альфа, интерферон гамма, гидроксимочевину, микофенолат мофетил (MPA) и его сложноэфирное производное микофенолат мофетил (MMF), рибавирин, полимер полиэтиленимин (PEI), гепон, ринтатолимод, ИЛ-12, WF-10, VGV-1, MOR22, BMS-936559, CYT-107, гибридный белок интерлейкин-15/Fc, нормферон (1 Normferon™), пегинтерферон альфа-2a, пегинтерферон альфа-2b, рекомбинантный интерлейкин-15, RPI-MN, GS-9620 и IR-103.
Ингибиторы фосфатидилинозитолкиназы (PI3K).
Примеры ингибиторов PI3K включают иделалисиб, алпелисиб, бупарлисиб, карбоксиамидотриазол оротат, копанлисиб, дувелисиб, гедатолисиб, нератиниб, панулисиб, перифозин, пиктилисиб, пиларалисиб (pilaralisib), пиквитиниб (puquitinib) мезилат, ригосертиб, ригосертиб натрий, сонолисиб, таселисиб, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 и ZSTK-474.
Антитела к ВИЧ, биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки.
Примеры антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков включают DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, производные Fab, bnABs (антителк к ВИЧ-1 широкого спектра), BMS-936559, TMB-360 и агенты, нацеленные на gp120 или gp41 ВИЧ, рекрутирующие антитела молекулы, мишенью которых является ВИЧ, моноклональные антитела к CD63, антитела к вирусу GB типа C, анmи-GP120/CD4, CCR5 биспецифические антитела, анти-nef однодоменные антитела, анти-Rev антитела, анти-CD18 антитела из верблюдовых, αнти-ICAM-1 антитела из верблюдовых, DCVax-001, антитела, нацеленные на gp140, терапевтические антитела против ВИЧ на основе gp41, рекомбинантные человеческие MAT (PGT-121), ибализумаб, Immuglo (иммугло), MB-66
Примеры агентов, нацеленных подобным образом на ВИЧ, включают бавитуксимаб, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ипилимумаб), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, MGD-014 и VRC07.
Вещества, улучшающие фармакокинетику,
Примеры вещества, улучшающие фармакокинетику, включают кобицистат и ритонавир.
Дополнительные терапевтические агенты.
Примеры дополнительных терапевтических агентов включают соединения, раскрытые в документах WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead
- 19 036921
Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Университет Пенсильвании), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) и WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
Вакцины против ВИЧ.
Примеры вакцины против ВИЧ включают пептидные вакцины, рекомбинантные белковые субъединичные вакцины, живые векторные вакцины, ДНК-вакцины, птидные вакцины на основе CD4, комбинации вакцин, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), вакцину на основе мономерного gp120 ВИЧ-1 подтипа C, Remune (Ремьюн), ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, рекомбинантную вакцину на основе аденовируса-5 с ДНК из разных таксонов (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, мРНК-вакцину HIV-TriMix, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, вакцины с поли-ICLC в качестве адъюванта, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp1405V2.TVl+MF-59, вакцину rVSVINHIV-1 gag, вакцину SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYMV201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, вакцину Ad26.Mod.HIV, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 и вакцины на основе вирусоподобных частиц, такие как псевдовирионная вакцина, CombiVICHvac, гибридную вакцину LFn-p24 B/C, ДНК-вакцину на основе GTU, ДНК-вакцину на основе gag/pol/nef/env ВИЧ, вакцину против TAT ВИЧ, вакцины на основе конъюгированных полипептидов, вакцины на основе дендритных клеток, ДНК-вакцины на основе gag, GI-2010, вакцина, содержащая gp41 вируса ВИЧ-1, вакцина против ВИЧ (с адъювантом РЖА), гибридные пептидные вакцины, содержащие I i-key/эпитоп ГКГС II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, вакцины на основе Env разных подтипов (мультикладные), вакцина вируса Анкара MVA, Pennvax-GP, вакцину, содержащую pp71-дефицитный HCMV, несущий gag ВИЧ, рукомбинантную пептидную вакцину (ВИЧинфекция), NCI, вакцину, содержащую rgp160 ВИЧ, вакцину против ВИЧ RNActive, SCB-703, вакцину Tat Oyi, TBC-M4, терапевтическую вакцину ВИЧ, вакцину UBI, содержащу gp120 ВИЧ, Vacc-4x + ромидепсин, полипептидную вакцину, содержащую вариант gp120, вакцину rAd5 gag-pol env A/B/C.
Комбинированная терапия ВИЧ.
В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль, объединяют с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из ATRIPLA® (эфавиренз, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); COMPLERA® (EVIPLERA®; рилпивирин, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); STRIBILD® (элвитегравир, кобицистат, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); TRUVADA® (тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин; TDF +FTC); DESCOVY® (тенофовира алафенамид и эмтрицитабин); ODEFSEY® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин и рилпивирин); GENVOYA® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин, кобицистат и элвитегравир); адефовир; адефовира дипивоксил; кобицистат; эмтрицитабин; тенофовир; тенофовира дизопроксил; тенофовира дизопроксила фумарат; тенофовира алафенамид; тенофовира алафенамида гемифумарат; TRIUMEQ® (долутегравир, абакавир и ламивудин); долутегравир, абакавира сульфат и ламивудин; ралтегравир; ралтегравир и ламивудин; аравирок; энфувиртид; ALUVIA® (KALETRA®; лопинавир и ритонавир); COMBIVIR® (зидовудин и ламивудин; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; абакавира сульфат и ламивудин; ABC+3TC); TRIZIVIR® (абакавира сульфат, зидовудин и ламивудин; ABC+AZT+3TC); рилпивирин; рилпивирин гидрохлорид; атазанавира сульфат и кобицистат; атазанавир и кобицистат; дуранавир и кобицистат; атазанавир; атазанавира сульфат; долутегравир; элвитегравир; ритонавир; атазанавира сульфат и ритонавир; дуранавир; ламивудин; проластин; фосампренавир; фосампренавир кальций эфавиренз; этравирин; нелфинавир; нелфинавир мезилат; интерферон; диданозин; ставудин; индинавир; индинавир сульфат; тенофовир и ламивудин; зидовудин; невирапин; саквинавир; саквинавир мезилат; альдеслейкин; зальцитабин; типранавир; ампренавир; делавердин; делавердин мезилат; Radha-108 (рецептол); ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат; эфавиренз, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат; фосфазид; ламивудин, невирапин и зидовудин; абакавир и абакавира сульфат.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из ATRIPLA® (эфавиренз, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); COMPLERA® (EVIPLERA; рилпивирин, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); STRIBILD® (элвитегравир, кобицистат, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); TRUVADA® (тенофовира дизо
- 20 036921 проксила фумарат и эмтрицитабин; TDF +FTC); DESCOVY® (тенофовира алафенамид и эмтрицитабин); ODEFSEY® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин и рилпивирин); GENVOYA® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин, кобицистат и элвитегравир); адефовира; адефовира дипивоксила; кобицистата; эмтрицитабина; тенофовира; тенофовира дизопроксила; тенофовира дизопроксила фумарата; тенофовира алафенамида; тенофовира алафенамида гемифумарата; TRIUMEQ® (долутегравир, абакавир и ламивудин); долутегравира, абакавира сульфата и ламивудина; ралтегравира; ралтегравира и ламивудина; аравирока; энфувиртида; ALUVIA® (KALETRA®; лопинавир и ритонавир); COMBIVIR® (зидовудин и ламивудин; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; абакавира сульфата и ламивудина; ABC+3TC); TRIZIVIR® (абакавира сульфат, зидовудин и ламивудин; ABC+AZT+3TC); рилпивирина; рилпивирина гидрохлорида; атазанавира сульфата и кобицистат; атазанавира и кобицистат; дуранавира и кобицистата; атазанавира; атазанавира сульфата; долутегравира; элвитегравира; ритонавира; атазанавира сульфата и ритонавира; дуранавира; ламивудина; проластина; фосампренавира; фосампренавира кальция эфавиренза; этравирина; нелфинавира; нелфинавира мезилата; интерферона; диданозина; ставудина; индинавира; индинавира сульфата; тенофовира и ламивудина; зидовудина; невирапина; саквинавира; саквинавира мезилата; альдеслейкина; зальцитабина; типранавира; ампренавира; делавердина; делавердина мезилата; Radha-108 (рецептола); ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата; эфавиренза, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата; фосфазида; ламивудина, невирапина и зидовудина; абакавира; абакавира сульфата; 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина (EFdA) и биктегравира или его фармацевтически приемлемая соль.
Для специалиста в данной области понятно, что дополнительные терапевтические агенты, перечисленные выше, могут принадлежать более чем к одному из перечисленных выше классов. Не предполагается, что конкретные классы не ограничивают функциональность соединений, приведенных в рамках этих классов. В одном из конкретных вариантов реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с одним или двумя нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. В одном из конкретных вариантов реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим обратную транскриптазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и веществом, улучшающим фармакокинетику. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют по меньшей мере с одним нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитором интегразы и веществом, улучшающим фармакокинетику В другом варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с двумя нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним или двумя нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. В одном из конкретных вариантов реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим обратную транскриптазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и веществом, улучшающим фармакокинетику. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют по меньшей мере с одним нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитором интегразы и веществом, улучшающим фармакокинетику. В другом варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбиниру
- 21 036921 ют с двумя нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.
В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с абакавира сульфатом, тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира дизопроксила гемифумаратом, тенофовира алафенамидом, тенофовира алафенамида фумаратом или тенофовира алафенамида гемифумаратом.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с абакавира сульфатом, тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира дизопроксила гемифумаратом, тенофовира алафенамидом, тенофовира алафенамида фумаратом, тенофовира алафенамида гемифумаратом, биктегравиром (или его фармацевтически приемлемом солью) или 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозином (EFdA).
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с ингибитором интегразы ВИЧ.
В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира алафенамидом, тенофовира алафенамида фумаратом или тенофовира алафенамида гемифумаратом. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира алафенамидом, тенофовира алафенамида фумаратом, тенофовира алафенамида гемифумаратом, биктегравиром (или его фармацевтически приемлемой солью) или 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозином (EFdA).
В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида фумарата и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из эмтрицитабина и ламивудина.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида фумарата и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из эмтрицитабина и ламивудина. В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин. В конкретном варианте реализации соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин. В конкретном варианте реализации соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила и тенофовира дизопроксила гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и указанные первый и второй дополнительные терапевтические агенты, которые раскрыты выше, вводят одновременно. Необязательно, соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и указанные первый и второй дополнительные терапевтические агенты, которые раскрыты выше, комбинируют в единой лекарственной форме для одновременного введения субъекту. В других вариантах реализации соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль и указанные первый и второй дополнительные терапевтические агенты, которые раскрыты выше, вводят последовательно.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира,
- 22 036921 тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин. В конкретном варианте реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин. В конкретном варианте реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила и тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и указанные первый и второй дополнительные терапевтические агенты, которые раскрыты выше, вводят одновременно. Необязательно, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и указанные первый и второй дополнительные терапевтические агенты, которые раскрыты выше, комбинируют в единой лекарственной форме для одновременного введения субъекту. В других вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и указанные первый и второй дополнительные терапевтические агенты, которые раскрыты выше, вводят последовательно.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с биктегравиром или его фармацевтически приемлемой солью.
Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, любое соединение формулы (Ia) или (Ib)) может быть скомбинировано с одним или более других терапевтических агентов при любом значении дозировки соединения формулы (Ia) или (Ib) (например, от 1 до 1000 мг соединения).
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, любое соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемая соль может быть скомбинировано с одним или более других терапевтических агентов при любом значении дозировки соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) (например, от 1 до 1000 мг соединения). В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 5-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 или 10-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабини. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 10 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 25 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) может быть скомбинировано с предложенными в настоящем документе агентами при любом уровне дозировки соединения (например, от 1 до 1000 мг соединения) так же, как если бы каждая комбинация дозировок была приведена отдельно в явном виде.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 5-30 мг тенофовира алафенамида фумарат, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 или 10-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 10 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 25 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) может быть скомбинировано с предложенными в настоящем документе агентами
- 23 036921 при любом уровне дозировки соединения (например, от 1 до 1000 мг соединения) так же, как если бы каждая комбинация дозировок была приведена отдельно в явном виде. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 200-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 200-250, 200-300, 200350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 или 250-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) может быть скомбинировано с предложенными в настоящем документе агентами при любом уровне дозировки соединения (например, от 1 до 1000 мг соединения) так же, как если бы каждая комбинация дозировок была приведена отдельно в явном виде.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 200-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 или 250-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксил и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) может быть скомбинировано с предложенными в настоящем документе агентами при любом уровне дозировки соединения (например, от 1 до 1000 мг соединения) так же, как если бы каждая комбинация дозировок была приведена отдельно в явном виде. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с 20-80 мг биктегравира или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), или его фармацевтически приемлемая соль) может быть скомбинировано с предложенными в настоящем документе агентами при любом уровне дозировки соединения (например, от 1 до 1000 мг соединения) так же, как если бы каждая комбинация дозировок была приведена отдельно в явном виде.
В одном варианте реализации предложены наборы, содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя или от одного до трех) дополнительных терапевтических агентов.
В некоторых вариантах реализации предложены наборы, содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, например, одним, двумя, тремя, одним или двумя или от одного до трех) дополнительных терапевтических агентов.
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, содержат соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и необязательно один или более других терапевтических агентов. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, содержат соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и необязательно один или более других терапевтических агентов. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем тексте, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть изготовлены с использованием обычных носителей (например, неактивного ингредиента или вспомогательного материала), которые могут быть выбраны в соответствии с обычной практикой. Таблетки могут содержать вспомогательные вещества, включая скользящие вещества, наполнители, связующие и т.п. Водные
- 24 036921 композиции могут быть изготовлены в стерильной форме, и в случае, когда они предназначены для доставки, путем, отличным от перорального, обычно могут быть изотоническими. Все композиции могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как описаны у Rowe с соавт., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5-е изд., American Pharmacists Association, 1986. Вспомогательные вещества могут содержать аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводороды, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеаровая кислота и т.п.
В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем тексте, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть изготовлены с использованием обычных носителей (например, неактивного ингредиента или вспомогательного материала), которые могут быть выбраны в соответствии с обычной практикой. Таблетки могут содержать вспомогательные вещества, включая скользящие вещества, наполнители, связующие и т.п. Водные композиции могут быть изготовлены в стерильной форме, и в случае, когда они предназначены для доставки, путем, отличным от перорального, обычно могут быть изотоническими. Все композиции могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как описаны у Rowe с соавт., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5-е изд., American Pharmacists Association, 1986. Вспомогательные вещества могут содержать аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводороды, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеаровая кислота и т.п.
Хотя активные ингредиенты можно вводить отдельно, может быть предпочтительно, если они представлены в форме фармацевтических композиций. Композиции как для ветеринарного применения, так и для применения у человека содержат по меньшей мере одно соединение формулы (Ia) или (Ib), совместно с одним или более приемлемых носителей и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество одного или более (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, определенных выше в настоящем документе. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и один другой терапевтический ингредиент. Носители (носитель) являются приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами композиции и физиологически безопасны.
В некоторых вариантах реализации, хотя активные ингредиенты можно вводить отдельно, может быть предпочтительно, если они представлены в форме фармацевтических композиций. Композиции как для ветеринарного применения, так и для применения у человека содержат по меньшей мере одно соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) совместно с одним или более приемлемых носителей и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество одного или более (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, определенных выше в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и один другой терапевтический ингредиент. Носители (носитель) являются приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами композиции и физиологически безопасны для реципиента композиции.
Композиции включают композиции, подходящие для различных путей введения. Композиции могут быть представлены в удобной дозированной лекарственной форме и могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Такие способы включают этап объединения активного ингредиента (например, соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли) с одним или более неактивных ингредиентов (например, носителем, вспомогательным фармацевтическим веществом и т.д.). Композиции могут быть получены путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и тем, и другим с последующим формованием продукта (при необходимости). Методики изготовления в целом описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., Lippincott Wiliams and Wilkins, Филадельфия, шт. Филадельфия, США, 2006.
В некоторых вариантах реализации композиции включают композиции, подходящие для различных путей введения. Композиции могут быть представлены в удобной дозированной лекарственной форме и могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Такие способы включают этап объединения активного ингредиента (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли) с одним или более неактивных ингредиентов (например, носителем, вспомогательным фармацевтическим веществом и т.д.). Композиции могут быть полу- 25 036921 чены путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и тем, и другим с последующим формованием продукта (при необходимости). Методики изготовления в целом описаны в Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 21-е изд., Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, шт. Филадельфия, США, 2006.
Описанные в настоящем документе композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц (дозированная лекарственная форма), включая, без ограничения, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента.
В случае применения для перорального применения могут быть изготовлены, например, таблетки, троше, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены в соответствии с любым известным в данной области способом изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или больше агентов, включая подсластители, вкусоароматические агенты, красители и консерванты, которые позволяют получить съедобный препарат. Приемлемы таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для изготовления таблеток. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат натрия или кальция, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия, гранулирующие вещества и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеаровая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное с использованием любых известных методик, включая микроинкапсуляцию, для задержки дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает устойчивое действие в течение более продолжительного периода. Например, можно применять замедляющий материал, такой как глицерилмоностеарат, отдельно или в комбинации с воском. В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыты лекарственные формы для перорального применения (например, таблетки), которые могут быть получены методом экструзия горячего расплава, либо методом высушивания распылением дисперсии (SDD).
В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыты твердые капсулы, наполненные порошком, частицами или гранулами, содержащими активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, которые подходят для изготовления твердых или мягких капсул. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат натрия или кальция, лактоза, лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат натрия или кальция; гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеаровая кислота или тальк.
В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыты твердые или мягкие капсулы, заполненные жидкими или полужидкими смесями, содержащими активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, которое подходит для изготовления твердых или мягких капсул. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой, например, солюбилизирующие масла, такие как маисовое масло, кунжутное масло или кукурузное масло; триглицериды со средней длиной цепи и соответствующие сложные эфиры, такие как дериватизированное пальмоядровое масло или кокосовое масло; самоэмульгирующиеся липидные сиситемы (SEDDS или SMEDDS), такие как триглицерид каприловой кислоты или пропиленгликоль монокаприлат; модификаторы вязкости, такие как цетиловый спирт, стериловый спирт, глицерин стеарат; и солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, этанол, полиэтоксилатированное касторовое масло, полоксамеры или полисорбаты.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут иметь форму инъекционного (подходящих для инъекций) препарата, такого как водная или масляная суспензия для инъекций. Суспензия может быть изготовлена в соответствии с известной технологией применением подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые упоминаются в настоящем документе. Стерильные инъекционные препараты могут также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, такие как препараты в форме раствора в 1,3-бутан-диоле, или приготовленные в форме лиофилизированного порошка. Приемлемые основы и растворители, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, в соответствии с обычной практикой можно применять стерильные нелетучие масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели подходит любое асептическое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, в приготовлении инъекционных препаратов можно сходным образом применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. В некоторых вариантах реализации стерильный инъекционный препарат, раскрытый в настоящем документе, может также пред- 26 036921 ставлять собой раствор или суспензию для инъекций, приготовленные из восстановленного лиофилизированного порошка в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3-бутан-диоле. Приемлемые основы и растворители, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, в соответствии с обычной практикой можно применять стерильные нелетучие масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели подходит любое асептическое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, в приготовлении инъекционных препаратов можно сходным образом применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворяемые вещества, которые делают состав изотоничным относительно крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. В некоторых вариантах реализации суспензия представляет собой микросуспензию. В некоторых вариантах реализации суспензия представляет собой наносуспензию.
В некоторых вариантах реализации составы, подходящие для парентерального введения (например, внутримышечного (IM, BM) и подкожного (SC, ПК) введения), будут включать одно или более вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава и безвредны с физиологической точки зрения для их реципиентов. Примеры подходящих вспомогательных веществ хорошо известны специалистам в области составов для парентерального введения, и их можно найти, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients (под ред. Rowe, Sheskey & Quinn), 6-е изд. 2009. Примеры солюбилизирующих вспомогательных веществ в составе для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения) включают, но не ограничены ими, полисорбаты (такие как полисорбат 20 или 80) и полоксамеры (такие как полоксамер 338, 188 или 207). В некоторых вариантах реализации раскрыто парентеральное введение (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), которое включает соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и полоксамер, в частности полоксамер 338. В некоторых вариантах реализации количество полоксамера (например, полоксамера 388) в парентеральном введении, раскрытом в настоящем документе, меньше примерно 5%, например, меньше примерно 3%, примерно 2%, примерно 1% или примерно 0.5%. Примеры солюбилизирующих вспомогательных веществ в составе для парентерального введения (например, в составе для подкожного или внутримышечного введения) включают, но не ограничены ими, полисорбаты (такие как полисорбат 20 или 80), полоксамеры (такие как полоксамер 338, 188 или 207). В некоторых вариантах реализации раскрыто парентеральное введение (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), которое содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и полоксамер.
В некоторых вариантах реализации вспомогательные вещества включают N-метил-2-пирролидон (NMP), диметилсульфоксид, полиэтиленгликоль и/или тетраликоль/гликофурол.
В целом полоксамеры представляют собой синтетические неионные линейные трехблочные сополимеры, имеющие центральную гидрофобную цепь из полиоксипропилена, к которой примыкают два гидрофильных полипропиленоксида, в некоторых вариантах в весовом отношении 4:2:4. Соответственно, в некоторых вариантах реализации композиции, раскрытые в настоящем документе, включают соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и блок-сополимер, состоящий из одного сегмента полиоксипропилена и двух гидрофильных сегментов полипропиленоксида. В некоторых вариантах реализации отношение сегмента полиоксипропилена к двум сегментам гидрофильного полипропиленоксида составляет 4:2:4 (гидрофильный пропиленоксид:полиоксипропилен: гидрофильный пропиленоксид). Общеизвестно, что полоксамеры имеют следующую структуру:
где a и b представляют собой целые числа (например, а составляет 2-130, а b составляет 15-67).
Например, понятно, что полоксамер 188 имеет молекулярную массу в диапазоне от примерно 7680 до примерно 9510 Да (где а составляет примерно 80, а b составляет примерно 27). Международный журнал PharmTech Research, Vol. 1, No. 2, p. 299-303, Апрель-июнь 2009. В некоторых случаях полоксамер 188 имеет среднюю молекулярную массу примерно 8400 Да. Аналогичным образом, полоксамер 338 имеет молекулярную массу в диапазоне от примерно 12700 до примерно 17400 Да (где а составляет примерно 141, а b составляет примерно 44).
Примеры вспомогательных веществ в составе для парентерального введения (например, препарате для подкожного или внутримышечного введения) могут также включать полиэтиленгликоль. В целом полиэтиленгликоль (PEG, ПЭГ) представляет собой полиэфир общей формулы H-(O-CH2-CH2)n-OH. В некоторых вариантах реализации ПЭГ может быть кэпирован алкильной группой. В таких вариантах реализации кэпированный ПЭГ имеет формулу αлкил-(O-CH2-(CH2)n-O-αлкил (например,
- 27 036921
CH3-(O-CH2-CH2)n-OCH3. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут включать ПЭГ, имеющий среднюю молекулярную массу от приблизительно 100 до приблизительно 1000. В некоторых вариантах реализации средняя молекулярная масса ПЭГ в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 100 до приблизительно 800. В некоторых вариантах реализации средняя молекулярная масса ПЭГ в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 200 до приблизительно 600. В некоторых вариантах реализации средняя молекулярная масса ПЭГ в фармацевтической композиции составляет приблизительно 400. В некоторых вариантах реализации средняя молекулярная масса ПЭГ в фармацевтической композиции составляет приблизительно 300. В некоторых вариантах реализации средняя молекулярная масса ПЭГ в фармацевтической композиции составляет приблизительно 200. В некоторых вариантах реализации фармацевтической композиции могут объединять ПЭГ с различной молекулярной массой с получением желаемого свойства или свойств (например, вязкости). Конкретные примеры ПЭГ включают ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 600 и т.д., но не ограничиваются ими. ПЭГ 100, например, относится к полиэтиленгликолю со средней молекулярной массой, равной примерно 100. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), раскрытый в настоящем документе, представляет собой водную суспензию. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), раскрытый в настоящем документе, представляет собой водную суспензию, которая содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и солевой раствор. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), раскрытый в настоящем документе, представляет собой водную суспензию, которая содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль, солевой раствор и полоксамер (такой как полоксамер 338, 188, или 207).
В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), раскрытый в настоящем документе, представляет собой водную суспензию. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), раскрытый в настоящем документе, представляет собой водную суспензию, которая содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и солевой раствор. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), раскрытый в настоящем документе, представляет собой водную суспензию, которая содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль, солевой раствор и суспендирующий агент. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения (например, состав для подкожного или внутримышечного введения), раскрытый в настоящем документе, представляет собой водную суспензию, которая содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль, солевой раствор и полоксамер (такой как полоксамер 338, 188 или 207).
В некоторых вариантах реализации предложена суспензия, содержащая соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль в полоксамере и солевом растворе. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в солевом растворе составляет от примерно 0.1 до примерно 20%. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в солевом растворе составляет от примерно 0.1 до примерно 10%. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в солевом растворе составляет примерно 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10%. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в солевом растворе составляет примерно 2%. В некоторых вариантах реализации полоксамер представляет собой полоксамер 188. В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (Ib). В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой натриевую соль соединения формулы (Ib). В некоторых вариантах реализации предложена суспензия, содержащая соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль в полоксамере и маннитоле. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в маннитоле составляет от примерно 0.1 до примерно 20%. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в маннитоле составляет от примерно 0.1 до примерно 10%. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в маннитоле составляет примерно 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2,, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10%. В некоторых вариантах реализации концентрация полоксамера в маннитоле составляет примерно 2%. В некоторых вариантах реализации полоксамер представляет собой полоксамер 188. В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (Ib). В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой натриевую соль соединения формулы (Ib). В некоторых вариантах реализации раскрыта композиция в виде твердой лекарственной формы, включая твердую инъекционную лекарственную форму, такую как твердая депо-форма.
- 28 036921
В некоторых вариантах реализации активный ингредиент (например, соединение формулы Ib) присутствует в форме свободной кислоты. В некоторых вариантах реализации активный ингредиент (например, соединение формулы Ib) присутствует в форме натриевой соли.
В некоторых вариантах реализации раскрытая в настоящем документе фармацевтическая композиция представляет собой состав для парентерального введения. В некоторых вариантах реализации состав вводят подкожно нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах реализации состав вводят внутримышечно нуждающемуся в этом субъекту.
В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения содержит N-метил-2пирролидон. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения состоит по существу из N-метил-2-пирролидона. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения содержит диметилсульфоксид.
В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и воду. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения содержит соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и воду. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения дополнительно содержит спирт. В некоторых вариантах реализации спирт представляет собой этанол. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения дополнительно содержит полиэтиленгликоль. В некоторых вариантах реализации полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу примерно 200 г/моль (полиэтиленгликоль 200). В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения дополнительно содержит неорганическое основание. В некоторых вариантах реализации неорганическое основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых вариантах реализации неорганическое основание представляет собой этоксид натрия. В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 0.1 до примерно 1.5 мол.экв. неорганического основания (например, NaOH или NaOEt). В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 0.5 до примерно 1.5 мол.экв. неорганического основания (например, NaOH или NaOEt). В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 1.0 до примерно 1.2 мол.экв. неорганического основания (например, NaOH или NaOEt). В некоторых вариантах реализации состав содержит примерно 1.2 мол.экв. неоорганического основания (например, NaOH или NaOEt).
В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения состоит по существу из соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, воды, этанола и полиэтиленгликоля 200.
В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения состоит по существу из соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, воды, этанола, полиэтиленгликоля 200 (полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 200 г/моль) и NaOH. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения состоит по существу из соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, воды, этанола, полиэтиленгликоля 200 и NaOEt. В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 0.1. до примерно 1.5 мол.экв. NaOH или NaOEt. В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 0.5 до примерно 1.5 мол.экв. NaOH или NaOEt. В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 1.0 до примерно 1.2 мол.экв. NaOH или NaOEt. В некоторых вариантах реализации состав содержит примерно 1.2 мол.экв. NaOH или NaOEt. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения представляет собой состав в форме раствора, содержащий смесь этанола, воды и полиэтиленгликоля. В некоторых вариантах реализации состав для парентерального введения представляет собой состав в форме раствора, содержащий смесь этанола, воды и ПЭГ 200. В некоторых вариантах реализации состав в форме раствора содержит примерно 5-20% этанола, примерно от 5 до 20% воды и примерно от 60 до 90% ПЭГ 200. В некоторых вариантах реализации состав в форме раствора содержит примерно 10-15% этанола, примерно 1015% воды и примерно от 70 до 80% ПЭГ 200. В некоторых вариантах реализации состав в форме раствора содержит примерно 10% этанола, примерно 12% воды и примерно 78% ПЭГ 200. В некоторых вариантах реализации состав в форме раствора дополнительно содержит неорганическое основание. В некоторых вариантах реализации состав в форме раствора дополнительно содержит гидроксид натрия или этоксид натрия. В некоторых вариантах реализации состав в форме раствора дополнительно содержит гидроксид натрия. В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 0.1 до примерно 1.5 мол.экв. неорганического основания (например, NaOH или NaOEt). В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 0.5 до примерно 1.5 мол.экв. неорганического основания (например, NaOH или NaOEt). В некоторых вариантах реализации состав содержит от примерно 1.0 до примерно 1.2 мол.экв. неорганического основания (например, NaOH или NaOEt).
В некоторых вариантах реализации состав содержит примерно 1,2 мол.экв. неорганического основания (например, NaOH или NaOEt).
В некоторых вариантах реализации предложены составы в форме растворов, содержащие 200 мг/мл формулы (Ib) с примерно 0.1-1.5 экв. в NaOH в примерно 10% этанол, примерно 12% воды и примерно 77% ПЭГ.
- 29 036921
В некоторых вариантах реализации предложен состав для перорального введения соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), содержащий по меньшей мере одно вспомогательное вещество. Вспомогательные вещества могут включать этанол, триглицериды со средней длиной цепи (например, MIGLYOL 810 (Миглиол 810), MIGLYOL 821, MIGLYOL 840 и т.д.), витамин E TPGS, (d-a-токоферилполиэтиленгликоль), глицерин и/или фармацевтически приемлемые масла (например, кунжутное масло, касторовое масло, сафлоровое масло, растительное масло, соевое масло и т.д.). Составы для перорального введения, раскрытые в настоящем документе, могут содержать любую комбинацию из одного или более вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества в совокупности могут составлять >65% по весу от всего состава для перорального введения, >70% по весу от всего состава для перорального введения, >80% по весу от всего состава для перорального введения, >90% по весу от всего состава для перорального введения или >95% по весу от всего состава для перорального введения.
В некоторых вариантах реализации предложен состав для перорального применения соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb). В некоторых вариантах реализации состав для перорального применения содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), от примерно 5 до примерно 20% этанола, от примерно 10 до примерно 30% витамина E TPGS и от примерно 50 до примерно 85% MIGLYOL 812.
В некоторых вариантах реализации состав для перорального применения содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), от примерно 8 до примерно 15% этанола, от примерно 15 до примерно 25% витамина E TPGS и от примерно 60 до примерно 77% MIGLYOL 812. В некоторых вариантах реализации состав для перорального применения содержит соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), примерно 10% этанола, примерно 20% витамина E TPGS и примерно 70% MIGLYOL 812. В некоторых вариантах реализации состав для перорального применения изготавливают в жестких желатиновых капсулах.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с неактивными ингредиентами для получения лекарственной формы, может варьировать в зависимости от предполагаемого субъекта лечения и конкретного пути введения. Например, в некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения людям может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного материала, объединенного с подходящим и удобным количеством материала-носителя (например, неактивного ингредиента или вспомогательного материала). В некоторых вариантах реализации материал-носитель варьирует от приблизительно 5 до приблизительно 95% от всей композиции (мас.:мас.). Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, композиции согласно этим вариантам реализации могут включать другие агенты, обычно применяемые в данной области, в зависимости от типа конкретной композиции, например, композиции, подходящие для перорального применения, могут включать вкусоароматические вещества.
В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая раскрытый в настоящем документе активный ингредиент (например, соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль) в одном варианте не содержит агенты, которые влияют на скорость, с которой метаболизируется активный ингредиент. Соответственно, понятно, что композиции, содержащие соединение формулы (Ia) или (Ib), в некоторых вариантах реализации не содержат агенты, которые могли бы повлиять (например, замедлить, затруднить или задержать) на метаболизм соединения формулы (Ia) или (Ib) или какоголибо другого активного ингредиента, вводимого раздельно, последовательно или одновременно с соединением (Ia) или (Ib). Также понятно, что любой из способов, наборов, изделий и т.п., подробно описанных в настоящих документах, в некоторых вариантах реализации не содержит агенты, которые могли бы повлиять (например, замедлить, затруднить или задержать) на метаболизм соединения (Ia) или (Ib) или какого-либо другого активного ингредиента, вводимого раздельно, последовательно или одновременно с соединением любой формулы (Ia) или (Ib).
В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая раскрытый в настоящем документе активный ингредиент (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль), не содержит агенты, которые влияют на скорость, с которой метаболизируется активный ингредиент. Соответственно, понятно, что композиции, содержащие соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), в некоторых вариантах реализации не содержат агенты, которые могли бы повлиять (например, замедлить, затруднить или задержать) на метаболизм соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или какого-либо другого активного ингредиента, вводимого раздельно, последовательно или одновременно с соединением формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb). Также понятно, что любой из способов, наборов, изделий и т.п., подробно описанных в настоящих документах, в некоторых вариантах реализации не содержит агенты, которые могли бы повлиять (например, замедлить, затруднить или задержать) на метаболизм соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или какого-либо другого активного ингредиента, вводимого раздельно, последовательно или одновременно с соединением любой формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb).
Способы применения.
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту.
- 30 036921
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту.
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ ингибирования репликации вируса ВИЧ, лечения СПИД или отсрочки начала СПИД у субъекта (например, человека), включающий введение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту.
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ ингибирования репликации вируса ВИЧ, лечения СПИД или отсрочки начала СПИД у субъекта (например, человека), включающий введение соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту.
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту. В некоторых вариантах реализации субъект подвержен риску инфицирования ВИЧ, как в случае субъекта, имеющего один или больше известных факторов риска, связанных с инфицированием вирусом ВИЧ.
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту. В некоторых вариантах реализации субъект подвержен риску инфицирования ВИЧ, как в случае субъекта, имеющего один или больше известных факторов риска, связанных с инфицированием вирусом ВИЧ.
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту. В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение соединения формулы (Ia), (Ib) (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли этому субъекту.
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, веществ, улучшающих фармакокинетику, и других лекарственных средств для ВИЧ, а также их комбинаций. В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для ВИЧ, других лекарственных средств для ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ p17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цис-транс изомеразы A, ингибиторов дисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов модулятора гена vif ВИЧ, ингибиторов димеризации Vif, ингибиторов фактора вирусной инфекционности ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов белка Nef ВИЧ1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФзависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, веществ, улучшающих фармакокинетику, средств генной терапии ВИЧ и вакцин ВИЧ или любых их комбинаций.
- 31 036921
В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, веществ, улучшающих фармакокинетику, и других лекарственных средств для ВИЧ, а также их комбинаций. В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством (например, одного, двух, трех или четырех, или одного или двух, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для ВИЧ, других лекарственных средств для ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ p17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цис-транс изомеразы A, ингибиторов дисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов модулятора гена vif ВИЧ, ингибиторов димеризации Vif, ингибиторов фактора вирусной инфекционности ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов белка Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, веществ, улучшающих фармакокинетику, средств генной терапии ВИЧ и вакцин ВИЧ или любых их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицинской терапии ВИЧ-инфекции (например, ВИЧ-1) или репликации вируса ВИЧ (например, ВИЧ-1) или СПИД или отсрочке начала СПИД у субъекта (например, человека)).
В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицинской терапии ВИЧ-инфекции (например, ВИЧ-1 или репликации вируса ВИЧ (например, ВИЧ-1) или СПИД или отсрочке начала СПИД у субъекта (например, человека)).
В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения ВИЧинфекции или репликации вируса ВИЧ, или СПИД, или отсрочки начала СПИД у субъекта (например, человека). Один вариант реализации относится к соединению формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧинфекции или СПИД или для применения в терапевтическом лечении или для задержки начала СПИД.
В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции или репликации вируса ВИЧ или СПИД, или отсрочки начала СПИД у субъекта (например, человека). Один вариант реализации относится к соединению формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции или СПИД или для применения в терапевтическом лечении или для задержки начала СПИД.
В некоторых вариантах реализации раскрыто применение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для ВИЧ-инфекции у субъекта (например, человека). В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение любой формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактическом или те
- 32 036921 рапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.
В некоторых вариантах реализации раскрыто применение соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для ВИЧинфекции у субъекта (например, человека). В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение любой формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соль для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.
В некоторых вариантах реализации в способах применения осуществляют введение субъекту (например, человеку), нуждающемуся в лечении. В некоторых вариантах реализации в способах применения осуществляют введение субъекту (например, человеку), подверженному риску развития СПИД. В настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В одном варианте реализации соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для применения в способе лечения ВИЧ-инфекции или репликации вируса ВИЧ, или СПИД, или отсрочки начала СПИД у субъекта (например, человека).
В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в терапии. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль предназначено для применения в способе лечения ВИЧ-инфекции или репликации вируса ВИЧ или СПИД или отсрочки начала СПИД у субъекта (например, человека). Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет собой человека, инфицированного ВИЧ. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет собой человека, инфицированного ВИЧ, у которого еще не развился СПИД. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет собой субъекта, подверженного риску развития СПИД. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет человека, инфицированного ВИЧ, у которого уже развился СПИД.
В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет собой человека, инфицированного ВИЧ. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет собой человека, инфицированного ВИЧ, у которого еще не развился СПИД. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет собой субъекта, подверженного риску развития СПИД. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в этом субъект представляет человека, инфицированного ВИЧ, у которого уже развился СПИД.
В одном варианте реализации предложено соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с одним или более (например, одним двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе, для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом. В одном варианте реализации указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для ВИЧ, других лекарственных средств для ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ p17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цис-транс изомеразы A, ингибиторов дисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибиторов ДНКметилтрансферазы, ингибиторов модулятора гена vif ВИЧ, ингибиторов димеризации Vif, ингибиторов фактора вирусной инфекционности ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов белка Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов цик
- 33 036921 лин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФ-зависимой РНКгеликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, веществ, улучшающих фармакокинетику, средств генной терапии ВИЧ и вакцин ВИЧ или любых их комбинаций. В одном варианте реализации указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, вещества, улучшающих фармакокинетику, и других лекарственных средств для ВИЧ, а также их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с одним или более (например, одним двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе, для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта. В одном варианте реализации указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для ВИЧ, других лекарственных средств для ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфатидилинозитол-3киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ p17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цистранс изомеразы A, ингибиторов дисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов модулятора гена vif ВИЧ, ингибиторов димеризации Vif, ингибиторов фактора вирусной инфекционности ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов белка Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Иск, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФзависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, веществ, улучшающих фармакокинетику, средств генной терапии ВИЧ и вакцин ВИЧ или любых их комбинаций. В одном варианте реализации указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, вещества, улучшающих фармакокинетику, и других лекарственных средств для ВИЧ, а также их комбинаций.
В одном варианте реализации предложено соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин, для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта. В конкретном варианте реализации предложено соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила и тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин, для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль, в комбинации с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин, для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта. В конкретном варианте реализации предложено соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или
- 34 036921 его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с первым дополнительным фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила и тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира дизопроксила, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин, для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта. В конкретном варианте реализации предложено соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для предотвращения инфицирования, в случае когда индивидуум контактирует с вирусом, и/или для предотвращения установления постоянной инфекции вирусом, и/или для предотвращения появления симптомов заболевания и/или для предотвращения достижения детектируемых уровней вируса в крови, например, для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики (PrEP, ПрЭП, ДКП) или постэкспозиционной (постконтактной) профилактики (PEP, ПЭП, ПКП). Соответственно, в некоторых вариантах реализации предложены способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2). Например, способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах реализации предложены соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для предотвращения инфицирования, в случае когда индивидуум контактирует с вирусом, и/или для предотвращения установления постоянной инфекции вирусом, и/или для предотвращения появления симптомов заболевания, и/или для предотвращения достижения детектируемых уровней вируса в крови, например, для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики (PrEP, ПрЭП, ДКП) или постэкспозиционной (постконтактной) профилактики (PEP, ПЭП, ПКП). Соответственно, в некоторых вариантах реализации предложены способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2). Например, способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более других терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с более безопасным половым поведением. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение индивидууму, подверженному риску заражения ВИЧ. Примеры индивидуумов с высоким риском заражения ВИЧ включают, без ограничения, индивидуумов, подверженных риску заражения ВИЧ половым путем.
В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с более безопасным половым поведением. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска заражения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение индивидууму, подверженному риску заражения ВИЧ. Примеры индивидуумов с высоким риском заражения ВИЧ включают, без ограничения, индивидуумов, подверженных риску заражения ВИЧ половым путем.
В некоторых вариантах реализации снижение риска заражения ВИЧ составляет по меньшей мере примерно 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95%. В некоторых вариантах реализации снижение риска заражения ВИЧ составляет по меньшей мере примерно 75%. В некоторых вариантах реализации снижение риска заражения ВИЧ составляет примерно 80, 85 или 90%.
В другом варианте реализации раскрыто применение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧинфекции у человека с инфекцией или риском инфекции.
В некоторых вариантах реализации раскрыто применение соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции у человека с инфекцией или риском инфекции.
Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом лечении или для задержки начала СПИД.
- 35 036921
В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом лечении или для задержки начала СПИД. Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.
В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыто соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в качестве исследовательского инструмента (например, для исследования ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ у субъекта или in vitro).
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в качестве исследовательского инструмента (например, для исследования ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ у субъекта или in vitro).
Пути введения.
Соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль (которые в настоящем тексте также называются активным ингредиентом) можно вводить любым путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Понятно, что предпочтительный путь может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить парентерально. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения биодоступны при пероральном введении, и их можно вводить перорально.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль (которые в настоящем тексте также называются активным ингредиентом) можно вводить любым путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Понятно, что предпочтительный путь может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить парентерально. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения биодоступны при пероральном введении, и их можно вводить перорально.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить при помощи шприца, подходящего для введения соединения. В некоторых вариантах реализации шприц является одноразовым. В некоторых вариантах реализации шприц является многоразовым. В некоторых вариантах реализации шприц предварительно заполнен соединением формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить при помощи устройства для самостоятельных инъекций, содержащего шприц. В некоторых вариантах реализации шприц является одноразовым. В некоторых вариантах реализации шприц является многоразовым. В некоторых вариантах реализации шприц предварительно заполнен соединением формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой солью.
Режим введения.
Соединение, такое как соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту в соответствии с эффективным режимом введения в течение необходимого периода времени или срока, такого как по меньшей мере примерно один день, по меньшей мере примерно одна неделя, по меньшей мере примерно один месяц, по меньшей мере примерно 2 месяца, по меньшей мере примерно 3 месяца, по меньшей мере примерно 4 месяца, по меньшей мере примерно 6 месяцев или по меньшей мере примерно 12 месяцев или дольше. В одном варианте соединение вводят по схеме с ежедневным введением или с интервалами. В одном варианте соединение вводят по схеме с ежемесячным введением. В одном варианте соединение вводят каждые два месяца. В одном варианте соединение вводят каждые три месяца. В одном варианте соединение вводят каждые четыре месяца. В одном варианте соединение вводят каждые пять месяцев. В одном варианте соединение вводят каждые 6 месяцев.
В некоторых вариантах реализации соединение, такое как соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту в соответствии с эффективным режимом введения в течение необходимого периода времени или срока, такого как по меньшей мере примерно 1 день, по меньшей мере примерно 1 неделя, по меньшей мере примерно 1 месяц, по меньшей
- 36 036921 мере примерно 2 месяца, по меньшей мере примерно 3 месяца, по меньшей мере примерно 4 месяца, по меньшей мере примерно 6 месяцев или по меньшей мере примерно 12 месяцев или дольше. В некоторых вариантах реализации соединение вводят по схеме с ежедневным введением или с интервалами. В некоторых вариантах реализации соединение вводят по схеме с ежемесячным введением. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 2 месяца. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 3 месяца. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 4 месяца. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 5 месяцев. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 6 месяцев.
В некоторых вариантах реализации соединение, такое как соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить субъекту по меньшей мере примерно 1 месяц, по меньшей мере примерно 4 месяца или по меньшей мере примерно 6 месяцев. В некоторых вариантах реализации соединение (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль) можно подкожно вводить субъекту по меньшей мере примерно 1 месяц. В некоторых вариантах реализации соединение (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль) можно вводить подкожно или внутримышечно субъекту по меньшей мере примерно 4 месяца или по меньшей мере примерно 6 месяцев. В некоторых вариантах реализации соединение (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль) можно вводить подкожно субъекту по меньшей мере примерно 1 месяц. В некоторых вариантах реализации соединение (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb), или его фармацевтически приемлемая соль) можно вводить подкожно или внутримышечно субъекту по меньшей мере примерно каждые 3 месяца.
Дозировку или частоту введения соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли можно регулировать в ходе курса лечения на основании мнения врача, который осуществляет введение. В некоторых вариантах реализации дозировку или частоту введения соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли можно регулировать в ходе курса лечения на основании мнения врача, который осуществляет введение.
Соединение можно вводить субъекту (например, человеку) в эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации соединение вводят один раз в день. В некоторых вариантах реализации соединение можно вводить субъекту (например, человеку) в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации соединение вводят один раз в день. В некоторых вариантах реализации соединение вводят ежемесячно. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 3 месяца. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 4 месяца. В некоторых вариантах реализации соединение вводят каждые 6 месяцев.
Соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia) или (Ib)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить при величине дозы, которая является эффективной. Например, величина дозировки может составлять от 1 до 1000 мг соединения. В некоторых вариантах реализации величина дозы составляет примерно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 130, 140 или 150 мг соединения. В некоторых вариантах реализации величина дозы составляет примерно 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 мг.
В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, (например, соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить при величине дозы, которая является эффективной. Например, величина дозировки может составлять от 1 до 1000 мг соединения. В некоторых вариантах реализации величина дозы составляет примерно 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 130, 140 или 150 мг соединения. В некоторых вариантах реализации величина дозы составляет примерно 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 мг.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе для приема один раз в день. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемая соль вводят в дозе для приема один раз в день, составляющей примерно 1 мг.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежемесячно. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежемесячно в дозе примерно 100 мг. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль вводят каждые 6 месяцев. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb)) или его фармацевтически приемлемую соль вводят каждые 6 месяцев в дозе примерно 600 мг.
Наборы и изделия.
Настоящее раскрытие относится к набору, содержащему соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации набор может включать один или больше других терапевтических агентов, описанных выше в настоящем документе. Набор может дополнительно содержать инструкции по применению, например, для применения в ингибировании обратной
- 37 036921 транскриптазы ВИЧ, например, для применения в лечении ВИЧ-инфекции или СПИД или в качестве исследовательского инструмента. Инструкции по применению обычно представляют собой инструкции в письменной форме, хотя электронные носители для хранения данных (например, магнитная дискета или оптический диск) также приемлемы.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение также относится к набору, содержащему соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации набор может содержать один или больше других терапевтических агентов, описанных выше в настоящем документе. Набор может дополнительно содержать инструкции по применению, например, для применения в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, например, для применения в лечении ВИЧ-инфекции или СПИД или в качестве исследовательского инструмента. Инструкции по применению обычно представляют собой инструкции в письменной форме, хотя электронные носители для хранения данных (например, магнитная дискета или оптический диск) также приемлемы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому набору, содержащему один или более контейнеров, содержащих соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль. Необязательно к такому контейнеру (контейнерам) может прилагаться уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение и продажу фармацевтических средств, отражающее одобрение указанного органа для изготовления, применения или продажи для применения у человека. Каждый компонент (в случае присутствия более чем одного компонента) может быть упакован в отдельный контейнер или некоторые компоненты могут быть объединены в одном контейнере, если это допустимо с точки зрения перекрестной реактивности и срока хранения. Наборы могут быть представлены в виде дозированных лекарственных форм, упаковок без деления на дозы (например, в многодозовых упаковках) или в дозах меньше стандартной). Наборы также могут включать несколько единичных доз соединений и инструкции по применению, и могут быть упакованы в количествах, достаточных для хранения и применения в аптеках (например, аптеках при больницах или аптеках с рецептурным отделом).
Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическому набору, содержащему один или больше контейнеров, содержащих соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль. Необязательно к такому контейнеру (контейнерам) может прилагаться уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение и продажу фармацевтических средств, отражающее одобрение указанного органа для изготовления, применения или продажи для применения у человека. Каждый компонент (в случае присутствия более чем одного компонента) может быть упакован в отдельный контейнер или некоторые компоненты могут быть объединены в одном контейнере, если это допустимо с точки зрения перекрестной реактивности и срока хранения. Наборы могут быть представлены в виде дозированных лекарственных форм, упаковок без деления на дозы (например, в многодозовых упаковках или в дозах меньше стандартной). Наборы также могут включать несколько единичных доз соединений и инструкции по применению и могут быть упакованы в количествах, достаточных для хранения и применения в аптеках (например, аптеках при больницах или аптеках с рецептурным отделом).
Также раскрыто изделие, содержащее единицу дозировки соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в подходящей упаковке для применения в способах, описанных в настоящем документе. Подходящая упаковка известна в данной области и включает, например, склянки, сосуды, ампулы, бутылки, банки, гибкую упаковку и т.п. Изделие также может быть стерилизовано и/или герметизировано.
В некоторых вариантах реализации в настоящем документе раскрыты изделия, содержащие единицу дозировки соединения формулы (Ia), (Ib), (IIa) и/или (IIb) или его фармацевтически приемлемой соли в подходящей упаковке для применения в способах, описанных в настоящем документе. Подходящая упаковка известна в данной области и включает, например, склянки, сосуды, ампулы, бутылки, банки, гибкую упаковку и т.п. Изделие также может быть стерилизовано и/или герметизировано.
Номенклатура.
Название соединений формулы (Ia) и (Ib) согласно настоящему изобретению сгенерированы с использованием ChemBioDraw Ultra 11.
- 38 036921 представляет собой N-(1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-7ил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(5,5дифтор-3-(трифторметил)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1ил)ацетамид.
представляет собой N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол7-ил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-1 -ил)ацетамид.
Названия соединений формулы (IIa) и (IIb) согласно настоящему изобретению сгенерированы с использованием ChemBioDraw Ultra 14.
представляет собой N-(1-(3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1H-инд азол-7-ил)-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-(3 (дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)ацетамид.
представляет собой N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Hиндазол-7-ил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2((3bS,4αR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-Ш-циклопропа[3,4]циклопента[1,2c]пирαзол-1 -ил)ацетамид.
Синтез соединений формулы (Ia), (Ib), (IIa) и (IIb).
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям (интермедиатам), которые можно применять для получения раскрытых соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Если не указано иное, способы и методики настоящего изобретения осуществляют в целом в соответствии с обычными методами, хорошо известными и описанными в различных общих и более специальных источниках и обсуждаемыми в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, 5-е изд., Нью-Йорк, США: Oxford University Press, 2009, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7-е изд., Wiley-Interscience, 2013. В некоторых случаях раскрытые в настоящем документе способы включают этап образования соли соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах предложены промежуточные соединения, которые можно применять в получении соединений формулы (Ia) или (Ib) согласно настоящему изобретению. Например, эти промежуточные соединения включают любое одно из или комбинацию соединений 1-23 или их солей. В некоторых вариантах реализации промежуточные соединения выбраны из соединений 8a, 12,
- 39 036921
14, 19, 20, 21, 22, 23 и/или 23b, их комбинаций или их солей.
В некоторых вариантах реализации предложены промежуточные соединения, которые можно применять в получении соединений формулы (IIa) или (IIb). Например, эти промежуточные соединение включают любое одно из или комбинацию соединений 1, 10, 20 и 25-37 или их солей. В некоторых вариантах реализации промежуточные соединения выбраны из соединений 20, 32, 34, 35, 36 и/или 37, их комбинаций или их солей.
Описанные в настоящем документе соединения могут быть очищены любыми средствами, известными в данной области, включая хроматографические средства, такие как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэшхроматография, сверхкритическая флюидная хроматография (СФХ) и ионообменная хроматография. Можно применять любую стационарную фазу, включая нормальную и обратную фазы, а также ионные смолы. Чаще всего раскрытые соединения очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или оксиде алюминия. См., например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2-e изд., под ред. L.R. Snyder, J.J. Kirkland, изд-во John Wiley and Sons, 1979; и Thin Layer Chromatography, E. Stahl (изд.), Springer-Verlag, Нью-Йорк, 1969.
В ходе любого из способов получения раскрытых соединений может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реактивные группы на какой-либо из участвующих молекул. Это можно осуществить при помощи обычных защитных групп, как описано в классических работах, таких как T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4-е изд., Wiley, Нью-Йорк, 2006. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области.
Примеры химических соединений, которые можно применять в способах согласно вариантам реализации, будут описаны ниже посредством представительных схем синтеза для общего получения и следующих за ними конкретными примерами. Специалист в данной области поймет, что превращения, показанные на приведенных ниже схемах, можно осуществлять в любом порядке, который совместим с функциональностью конкретных боковых групп. Каждую из реакций, показанных на общих схемах, в предпочтительном варианте проводят при температуре от примерно 0°C до температуры дефлегмации (reflux temperature) применяемого органического растворителя.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут проявлять атропоизомерию, обусловленную стерическими затруднениями, влияющими на скорость осевого вращения вокруг одинарной связи. Каждый из образующихся конформационных изомеров можно наблюдать как отдельный объект при исследовании такими методами, как ЯМР и ВЭЖХ. Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать в виде смеси атропоизомеров. Однако детектирование атропоизомеров зависит от таких факторов, как температура, растворитель, условия очистки и временных параметров спектроскопической методики. Скорость взаимных превращений при комнатной температуре характеризуется временем полужизни от минут до часов, от часов до дней или от дней до лет. Соотношение атропоизомеров в равновесном состоянии может быть различным. Характеристические данные, представленные в настоящем документе, могут не соответствовать равновесному состоянию в зависимости от условий выделения и исследования, которые могут включать обращение, применяемые растворители и температуру, но не ограничиваются перечисленными. Представительные примеры синтеза соединений согласно настоящему изобретению приведены на схемах ниже, и в нижеследующих конкретных примерах. Приведенные ниже примеры являются чисто иллюстративными, и никоим образом не предназначены для ограничения настоящего раскрытия.
Получение 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (a) и 2-((3bR,4aS)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (8b).
- 40 036921
Пример 1.
Получение соединений 8a и 8b:
5
8а 8Ь
Синтез 2,2,2-трифтор-1-(3-оксобицикло[3.1.0]гексан-2-илиден)этан-1-олата лития (2).
В реактор загружали бицикло[3.1.0]гексан-3-он (95.6 г, 0.99 моль) и этил-2,2,2-трифторацетат (113.2 мл, 0.95 моль) и ТГФ (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C. LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития) (1 л 1.0 М раствора в ТГФ, 1 моль) добавляли через воронку для добавления с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру <1°C. После завершения добавления ровной струей через воронку для добавления добавляли гексаны (235 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученные твердые вещества собирали фильтрацией, промывали гексанами (3x400 мл) и суши ли, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Синтез этил-2-(3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетата (3).
В реактор загружали 2,2,2-трифтор-1-(3-оксобицикло[3.1.0]гексан-2-илиден)этан-1-олат лития (177.2 г, 0.89 моль) и EtOH (этанол) (779 мл). Температуру доводили до 0°C и поддерживали на этом уровне. Через воронку для добавления добавляли HCl в диоксане (4.0н., 443 мл), после чего добавляли твердый этилгидразиноацетат в форме соли HCl (138.4 г, 0.90 моль). Температуру реакционной смеси доводили до 35°C. Через 1 ч объем реакционной смеси снижали на ~40% путем дистилляции при пониженном давлении. Добавляли воду (1.3 л) при интенсивном перемешивании и доводили температуру до 15°C. Полученные твердые вещества собирали фильтрацией, промывали водой (3x500 мл), гексанами (3x400 мл) и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 275.1 [M+H]+.
Синтез этил-2-(5-оксо-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-1-ил)ацетата (4).
В реактор загружали этил-2-(3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пирαзол-1-ил)ацетат (291.2 г, 1.06 моль), ацетонитрил (1.65 л) и воду (825 мл), к которым добавляли N-гидроксифталимид (17.4 г, 0.103 моль) и NaClO2 (41.0 г, 0.45 моль, ~20% общего добавляемого количества). Реакционную смесь нагревали до 50°C и добавляли остальной NaClO2 (163.0 г, 1.80 моль) пятью порциями в течение 2 ч. После потребления исходного материала доводили температуру до 20°C и добавляли водный бисульфит натрия (40% мас./мас., 350 мл) через воронку для добавления. Добавляли
- 41 036921 этилацетат (1.75 л) и разделяли слои. Осуществляли обратную экстракцию водного слоя этилацетатом (этилацетат) (500 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным NaHCO3 (500 мл) и смесью 1:1 вода/рассол (500 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и выпаривали совместно с IPAc (изопропилацетатом) (300 мл). Неочищенное твердое вещество кристаллизовали из смеси IPAc/гептан. Полученные твердые вещества собирали фильтрацией, промывали с гептаном и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 289.0 [M+H]+.
Синтез 2-(5-оксо-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (5).
К раствору этил 2-(5-оксо-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетата (80.40 г, 278.95 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (2-метилтетрагидрофуране) (167 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (167 мл). После 25 мин перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 2-метилтетрагидрофураном и медленно подкисляли, добавляя по каплям концентрированную HCl. Органический слой выделяли и экстрагировали водный слой дополнительной порцией 2-Ме-ТГФ. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло разбавляли в этилацетате. Добавляли гексаны при интенсивном перемешивании до видимого образования твердого вещества. Твердое вещество выделяли фильтрацией и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 259.00 [M-H]-.
Синтез 2-(3-(трифторметил)-4,4a-дигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-5,2'[1,3]дитиолан]-1(3bH)-ил)уксусной кислоты (6).
К раствору 2-(5-оксо-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (3.0 г, 11.5 ммоль) в ДХМ (дихлорметане) (25 мл) добавляли 1,2-этандитиол (1.07 мл, 12.68 ммоль), а затем комплекс трифторид бора-уксусная кислоты (4.0 мл, 28.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (60 мл) и 2-Ме-ТГФ (60 мл). Органический слой выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (2 мл) и разбавляли раствор гексанами (12 мл) при интенсивном перемешивании с получением твердого вещества. Это твердое вещество выделяли фильтрацией и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 337.12 [M+H]+.
Синтез 2-(5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2^пиразол-Тил^ксусной кислоты (7).
К суспензии 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (12.75 г, 44.6 ммоль) в ДХМ (35 мл) добавляли пиридин гидрофторид (5.0 мл) при 0°C. Суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 мин. К суспензии добавляли раствор 2-(3-(трифторметил)-4,4a-дигидроспиро [циклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-c]пиразол5,2'-[1,3]дитиолан]-1(3bH)-ил)уксусной кислоты (5.00 г, 14.9 ммоль) по каплям. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение еще 15 мин. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) при интенсивном перемешивании. Органический слой удаляли, а водный слой подкисляли до pH ~1 концентрированной HCl. Водную фазу экстрагировали тремя порциями MTBE (метил-трет-бутилового эфира). Объединенные органические слои сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество разбавляли в MTBE (16 мл) и фильтровали для полного удаления полученного твердого вещества. Затем раствор экстрагировали 2 нормальным NaOH (16 мл). Водный слой разбавляли водой (16 мл) при интенсивном перемешивании и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученное твердое вещество удаляли фильтрацией. Водный слой подкисляли путем медленного, по каплям, добавления концентрированной HCl до pH ~1 при интенсивном перемешивании с получением твердого остатка. Твердое вещество выделяли фильтрацией, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 281.12 [M+H]+.
Синтез 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (8a) и 2-((3bR,4aS)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (8b).
2-(5,5-Дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусноу кислоту разделяли на энантиомерные составляющие, указанные в заголовке, путем хиральной СФХ при следующих условиях: инструмент: Thar 350 для препаративной СФХ; колонка: ChiralPak IC-10 мкм, 300x50 мм (внутр. диам.); Подвижная фаза: 35% изопропанол (0.1% NH3-H2O) и CO2; скорость потока: 200 мл/мин; температура колонки: 38°C; УФ-детекция: 220 нм; подготовка образца: соединение растворяли в изопропаноле до ~45 мг/мл; инъекция: 6.5 мл на инъекцию. Аналитическая СФХ [подвижная фаза: A для СО2 и B для изопропанола (0.05% диэтаноламина); градиент: B 20%;
- 42 036921
A; скорость потока: 2.35 мл/мин; колонка: Chiralpak IC-3, 150x4.6 мм, 3 мкм; длина волны: 254 нм] 8a:
t=3.39 мин, 8b: t=2.17 мин.
Соединение 8a - 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.93 (s, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 1H),
1.15 (m, 1H).
Пример 2.
Получение соединения 12
Pd(PPh3)2CI2 пропионат калия ДМФА, диоксан
Синтез 7-бром-4-хлор-1H-индазол-3-амина (10).
К 3-бром-6-хлор-2-фторбензонитрилу (13.9 г, 59.3 ммоль) в EtOH (этаноле) (60 мл) добавляли гидразин моногидрат (5.77 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли EtOH (20 мл) и оставляли перемешиваться. Твердые вещества отделяли фильтрацией, промывали холодным EtOH и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 247.9 [M+H]+.
Синтез 7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-амина (11).
В реактор загружали 7-бром-4-хлор-1H-индазол-3-амин (397.2 г, 1.6 моль) и Cs2CO3 (1052 г, 3.2 моль), затем разбавляли ДМФА (диметилформамидом) (4000 мл). К этому через капельную воронку медленно добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (463.2 г, 1.9 моль). После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч, после чего медленно добавляли H2O (16 л). После завершения добавления смесь оставляли перемешиваться в течение 12 ч при 15°C. Суспензию фильтровали и суспендировали собранные твердые вещества в ДМФА (800 мл). К этому добавляли H2O (4800 мл) и собирали полученные твердые вещества фильтрацией и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 330.1 [M+H]+.
Синтез 4-хлор-7-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-Ш-индазол3-амина (12).
В реакционный сосуд загружали 7-бром-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3-амин (15.00 г, 45.66 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (17.39 г, 68.49 ммоль), пропионат калия (15.36 г, 136.98 ммоль), диоксан (90 мл) и ДМФА (диметилформамид) (30 мл). Добавляли бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (0.64 г, 0.91 ммоль) и дегазировали реакционный раствор путем барботирования аргона в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревали до 105°C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали через слой целита и силикагеля, промывая этилацетатом. Фильтрат промывали 5% раствором LiCl и солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали смесью IPAc/гептан (1/10) при 60°C, затем охлаждали до окружающей температуры и перемешивали в течение 15 с. Твердые вещества собирали фильтрацией и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 376.7 [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.69 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (q, 2H), 1.32 (s, 12H).
Пример 3.
Получение соединения 14
Cl CuCI, ДМФА 0<Sx
О
14
Синтез 3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ина (14).
К перемешиваемой суспензии метансульфината натрия (18.47 г, 175.5 ммоль) и хлорида меди(I) (1.45 г, 14.6 ммоль) в ДМФА (диметилформамид) (50 мл) по каплям добавляли 3-хлор-3-метилбут-1-ин (15.00 г, 146.3 ммоль, 16.4 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в
- 43 036921 течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водой и солевым раствором. Органический слой собирали и сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали хроматографией на силикагеле, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Mp: 114.8-115.5°C.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.67 (s, 6H).
Пример 4.
Получение соединения 19
Синтез (S)-N-((3,6-дибромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (16).
3,6-Дибромпиколинальдегид (76.0 г, 0.287 моль) и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (36.51 г, 0.301 моль) объединяли в NMP (N-метил-2-пирролидоне) (200 мл). К реакционной смеси одной порцией добавляли твердый Cs2CO3 (41.94 г, 0.316 моль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем охлаждали до 5°C. К реакционной смеси добавляли воду (1.3 л). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч, отделяли твердые вещества фильтрацией, промывали водой (5x100 мл) и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 368.9 [M+H]+.
Синтез (S)-N-((S)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (17).
В реакционный сосуд загружали (S)-N-((3,6-дибромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид (65.5 г, 177.95 ммоль), а затем ДМФА (диметилформамид) (260 мл). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин до гомогенности и охлаждали раствор до 8°C. К реакционной смеси по каплям добавляли (3,5-дифторбензил)цинка бромид (0.5 М в ТГФ (тетрагидрофуран), 516.04 мл) в течение 90 мин. Эту смесь перемешивали в течение еще 2.5 ч. К реакционной смеси добавляли % AcOH (уксусную кислоту) в воде (640 мл) в течение 10 мин, а затем одной порцией CPME (циклопентилметиловый эфир) (320 мл). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин, нагревали до комнатной температуры и разделяли слои. Органический слой промывали 5%-ной AcOH (320 мл), затем обрабатывали 0.5 М NaOH (330 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой собирали, сушили при помощи Na2SO4 и фильтровали. К неочищенной смеси добавляли МеОН (метанол) (33 мл). К перемешиваемой смеси добавляли по каплям 3 М HCl в CPME (128 мл) в течение 15 мин. После перемешивания в течение 1 ч осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли гексаном (300 мл) и экстрагировали продукт водой (450 мл). Водный слой подщелачивали 8 молярным NaOH и экстрагировали циклопентилметиловым эфиром (375 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили при помощи Na2SO4 и фильтровали, в результа те чего получали указанное в заголовке соединение в растворе, которое использовали непосредственно в следующей реакции.
МС (m/z): 497.0 [M+H]+.
Синтез (S)-1 -(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этан-1 -амина (18).
Полученный раствор (S)-N-((S)-1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида разбавляли циклопентилметиловым эфиром до объема 700 мл, и добавляли к этому ацетонитрил (350 мл). В перемешиваемую смесь добавляли концентрированную HCl (37%, 16.4 мл) по каплям в течение 10 мин при комнатной температуре. Густую суспензию энергично перемешивали в течение 4 ч. Твердые вещества фильтровали и промывали смесью 2:1 CPME (циклопропилметиловый эфир):ацетонитрил, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 393.3 [M+H]+.
- 44 036921
Синтез трет-бутил-(S)-(1-(3,6-дибромпиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (19).
В реакционный сосуд загружали 2-Ме-ТГФ (190 мл), воду (190 мл) и (S)-1-(3,6-gu6poMnupuguH-2ил)-2-(3,5-дифторфенил)этан-1-амин (46.9 г, 0.11 моль), а затем порциями добавляли NaHCO3 (30.34 г, 0.36 моль). Реакционную смесь охлаждали до 5°C и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (27.47 г, 0.13 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали MTBE (метил-третбутиловым эфиром). Органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 492.8 [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.90-6.72 (m, 3H), 5.33 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.36 (s, 9H).
Пример 5.
Получение формулы (Ib) (соединение 24)
Синтез тpет-бутил-(S)-(1-(3-бpом-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиpидин-2-ил)-2(3,5 -дифторфенил)этил)карбамата(20).
В реактор загружали тpет-бутил-(S)-(1-(3,6-дибpомпиpидин-2-ил)-2-(3,5-дифтоpфенил)этил)карбамат (50.00 г, 101.8 ммоль), 3-метил-3-метилсульфонил-бут-1-ин (17.86 г, 122.2 ммоль), ДМФА (диметилформамид) (90 мл) и Et3N (триметиламин) (42.5 мл, 305.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C. бис-(Трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (2.14 г, 3.1 ммоль) и добавляли йодид меди(I) (0.58 г, 3.1 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (MeCN) (200 мл), а затем добавляли по каплям 7% водный NH4Cl (200 мл). Образовывалась кашица, температуру которой доводили до температуры окружающей среды. Через 3 ч собирали твердые вещества фильтрацией. Остаток на фильтре дважды промывали смесью MeCN/вода (1:1, 75 мл) и MTBE (метил-трет-бутиловым эфиром) (75 мл). Твердое вещество сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 556 [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.84 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.29-7.15 (m, 1H), 6.70-6.55 (m, 2H), 5.79 (d, J=9.0 Гц, 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.40* (s, 7H), 1.30* (s,
- 45 036921
2H). *обозначает присутствие атропоизомеров в отношении 4.6:1.
Синтез трет-бутил (S)-(1-(3-(3-αмино-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-метил-3(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (21).
трет-Бутил-(S)-( 1 -(3 -бром-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамат (1000.0 мг, 1.79 ммоль), 4-хлор-7-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-амин (808.5 мг, 2.15 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (65.6 мг, 0.09 ммоль) и карбонат цезия (876.7 мг, 2.69 ммоль) загружали в круглодонную колбу и помещали в атмосферу аргона. Добавляли диоксан (10 мл) и воду (2 мл) и дегазировали суспензию путем барботирования аргона в течение 60 с. После дегазирования реакционную колбу оборудовали обратным холодильником и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли водный слой. Органический слой концентрировали под вакуумом, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 726.1 [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.69-7.55 (m), 7.55-7.42 (m), 7.16-7.06 (m), 7.07-6.96 (m), 6.89 (d), 6.60 (tt), 6.44 (dd), 6.20 (d), 6.16 (d), 6.08 (s), 5.69-5.53 (m), 5.29 (s), 5.26 (d), 4.95-4.85 (m), 4.64 (q), 4.594.46 (m), 4.36-4.19 (m), 3.94-3.76 (m), 3.64-3.54 (m), 3.18 (s), 3.17 (s), 3.01-2.84 (m), 2.78-2.68 (m), 1.86-1.82 (m), 1.38 (s), 1.34 (s), 1.26 (s), 1.23 (s), 1.15 (s).
Синтез трет-бутил (S)-(1-(3-(4-хлор-3-(N-(метилсульфонил)метилсульфонαмидо)-1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1 -ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамата (22).
трет-Бутил (S)-(1-(3-(3-амино-4-хлор-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индaзол-7-ил)-6-(3-метил-3(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамат (37.89 г, 52.18 ммоль) растворяли в метиленхлориде (380 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды. К этому добавляли триэтиламин (21.82 мл, 156.54 ммоль), после чего медленно добавляли метансульфонилхлорид (8.08 мл, 104.36 ммоль). Когда реакция завершалась, добавляли воду (200 мл) и перемешивали в течение 0.5 ч. Отделяли органический слой и один раз экстрагировали водный слой метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали до маленького объема. Добавляли гексаны. Жидкую суспензию декантировали. Оставшееся твердое вещество сушили при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 882.69 [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 7.87 (d), 7.83 (d), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.69 (s), 7.67 (s), 7.65 (s), 7.52 7.47 (m), 7.46 (s), 7.37 (d), 7.33 (d), 7.11-7.03 (m), 4.79-4.55 (m), 4.51 (t), 4.36 (dt), 4.20-4.05 (m), 3.64 (s), 3.62 (s), 3.60 (s), 3.59 (s), 3.23 (s), 3.04 (d), 3.01 (d), 2.95-2.83 (m), 1.81 (s), 1.34 (s), 1.29 (s), 0.98 (s).
Синтез (S)-N-(7-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1 -ин-1 ил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3 -ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамида (23).
К трет-бутил-(S)-( 1 -(3 -(4-хлор-3 -(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-1 -(2,2,2-трифторэтил)1Н-индазол-7-ил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамату (39 г, 44 ммоль), растворенному в метиленхлориде (120 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и медленно вливали в ледяной насыщенный раствор NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 782.84 [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.61 (d), 7.54-7.44 (m), 7.40 (d), 7.33 (d), 7.20 (d), 6.66-6.57 (m), 6.44 (d), 6.33 (d), 6.17 (d), 4.64 (s), 3.68 (s), 3.64 (s), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.19 (s), 3.05 (dd), 2.85-2.72 (m), 1.86 (s), 1.62 (s).
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(метилсульфонамидо)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-7-ил)-6-(3метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4α,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)ацетамида (24).
(S)-N-(7-(2-(1-Амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1ил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индазол-3 -ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамид (1757 мг, 2.25 ммоль), 2-((3bS,4aR)-5,5-дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4α,5-тетрагидро-1Hциклопропа[3,4]циклопента[1,2-c] пиразол-1-ил)уксусную кислоту (666 мг, 2.36 ммоль) и HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триαзоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат) (854 мг, 2.25 ммоль) загружали в круглодонную колбу и растворяли в ДМФА (диметилформамиде) (10.0 мл). К раствору быстро по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.80 мл, 4.49 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с получени- 46 036921 ем промежуточного соединения 23b, которое не выделяли (МС (m/z): 1046.65 [M+H]+). К раствору добавляли 2н. вод. раствор гидроксида натрия (5.0 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой собирали и промывали двумя порциями 5% раствора хлорида лития, а затем рассолом. Органический слой выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества.
МС (m/z): 968.24 [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.87-7.57 (m), 7.33-7.09 (m), 6.80-6.70 (m), 6.54 (d), 6.47 (d), 6.376.19 (m), 5.02-4.94 (m), 4.90-4.70 (m), 4.70 4.51 (m), 3.94 (dq), 3.32-3.28 (m), 3.23 (d), 3.07 (dd, J=13.1, 7.6 Гц), 2.93 (dd), 2.68-2.35 (m), 1.81 (s), 1.41 (q), 1.12-1.00 (m).
19Б-ЯМР (377 МГц, Mетанол-d4) δ -63.65, -71.78 (t), -72.35 (t), -82.75 (dd), -105.70 (ddd), -111.73 - 113.10 (m).
Чтобы более полно охарактеризовать 23b, это соединение выделяли.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMСО-d6) δ 9.20 (d), 8.99 (d), 7.96 (d), 7.83 (d), 7.80 (d), 7.76 (d), 7.45 (d), 7.41 (d), 7.31 (d), 7.02 (tt), 6.92 (m), 6.91 (d), 6.48 (m), 4.92 (m) 4.88 (d), 4.79 (d), 4.73 (d), 4.71 (m), 4.69 (m), 4.62 (m), 4.60 (m), 4.38 (dq), 4.12 (dq), 3.68 (s), 3.66 (s), 3.63 (s), 3.58 (s), 3.26 (s), 3.12 (dd), 3.05 (dd), 2.97 (dd), 2.78 (dd), 2.59 (m), 2.53 (m), 1.75 (s), 1.39 (m), 0.98 (m).
Получение 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (32).
Пример 6.
Получение соединения 32
25 26
28
30 31а 31b
31а 32
Синтез 2,2-дифтор-1-(3-оксобицикло[3.1.0]гексан-2-илиден)этан-1-олат лития (25).
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, представленным для синтеза соединения 2, с применением этил-2,2-дифторацетата.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.17 (t, J=53.6 Гц, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H).
Синтез 2-(3-(дифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)ацетата натрия (26).
Ме-ТГФ (1.32 л) добавляли в 4-литровый реактор, после чего добавляли 2,2-дифтор-1-(3оксобицикло[3.1.0]гексан-2-илиден)этан-1-олат лития (247 г, 1.32 моль). К этой смеси медленно добавляли HCl (4н. в диоксане) (0.685 л., 2.74 моль), поддерживая внутреннюю температуру около 20°C. После добавления этилгидразиноацетата гидрохлорида (212.05 г, 1.372 моль) полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи. К реакционной смеси медленно добавляли 10 н. водный NaOH (0.548 л, 5.48 моль) и поддерживали внутреннюю температуру на уровне 20°C. После добавляли 300 мл Ме-ТГФ и перемешивали полученную суспензию при 20°C в течение 3 ч. Суспензию отделяли от жидкости и фильтровали. Остаток на фильтре промывали гексаном
- 47 036921 (1 л) и сушили в вакуумной печи при 56°C, в результате чего получали указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующем этапе.
МС (m/z): 229.1 [M-Na+H]+.
Синтез этил-2-(3-(дифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-1-ил)ацетата (27).
Этил-2-(3-(дифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)ацетата из предыдущего этапа загружали в реактор объемом 4 л, после чего добавляли EtOH (3.5 л) и концентрированную H2SO4 (152 мл, 2.74 моль). Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Снижали количество EtOH до 150 мл под вакуумом. Медленно добавляли H2O (500 мл). Твердые вещества собирали и промывали водой и NaHCO3, а затем гексаном (500 мл). Твердое вещество сушили в печи при 45°C, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 257.1 [M+H]+.
Синтез этил-2-(3-(дифторметил)-5-оксо-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2c]пиразол-1-ил)ацетата (28).
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, представленным для синтеза соединения 4, с применением этил-2-(3-(дифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклоπроπа[3,4]циклопента[ 1,2-c]пиразол-1-ил)ацетата.
МС (m/z): 271.1 [M+H]+.
Синтез этил 2-(3-(дифторметил)-4,4a-дигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-5,2'[ 1,3]дитиолан] -1 (3bH)-ил)ацетата (29).
К этил-2-(3-(дифторметил)-5-оксо-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетату (148.5 г, 0.55 моль) в ДХМ (2.0 л) одной порцией добавляли этан-1,2-дитиол (88.0 г, 0.94 моль), а затем BF3-2AcOH (175.8 г, 0.94 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Систему охлаждали до 0°C и нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 (1000 мл). Отделяли органический слой, промывали солевым раствором (500 мл) и сушили при помощи Na2SO4. Растворители удаляли под вакуумом и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 347.1 [M+H]+.
Синтез этил-2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетата (30).
Раствор DBDMH (99 г, 0.35 моль) в ДХМ (120 мл) охлаждали до -8°C в тефлоновом флаконе. По каплям добавляли HF/Py (120 мл) в течение периода продолжительностью 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор этил-2-(3-(дифторметил)-4,4aдигидроспиро[циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-5,2'-[1,3]дитиолан]-1(3bH)-ил)ацетата (40 г, .12 моль) в ДХМ (80 мл) в течение периода продолжительностью 15 мин при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем медленно нагревали до -30°C и перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь медленно вливали в вод. NaHCO3 (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенный органический слой промывали 10% водным Na2S2O3 (500 мл), солевым раствором (500 мл) и сушили при помощи Na2SO4. Растворители удаляли под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт, который затем очищали колоночной хроматографией, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 293.2 [M+H]+.
Раствор этил-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетата (31a) и этил-2-((3bR,4aS)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетата (31b).
Этил-2-(3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2c]пиразол-1-ил)ацетат разделяли на составляющие указанные в заголовке энантиомеры хиральной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: ChiralPak AD; подвижная фаза: Hex/3C EtOH = 95/5; комнатная температура; УФ-детекция: 250 нм. Аналитическая ВЭЖХ [подвижная фаза: гекс/3C EtOH = 95/5; скорость потока: 0.75 мл/мин; колонка: Chiralpak AD-H, 150x4.6 мм, 5 мкм; длина волны: 220 нм] 31a: t=5.30 мин, 31b: t=7.00 мин.
Соединение 31a - 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.63 (t, J=54.8 Гц, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.13-1.12 (m, 1H).
Синтез 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусной кислоты (32).
К раствору этил-2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)ацетата (26 г, 89.0 ммоль) в ТГФ (180 мл), МеОН (90 мл) и воде (90 мл) добавляли LiOH (5.13 г, 213.5 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 4 ч. Эту смесь концентрировали с удалением большей части ТГФ и МеОН, водную фазу подкисляли 1-нормальной HCl до pH 2-3, затем экстрагировали этилацетатом (600 млх2). Органическую фазу отделяли и объединяли, сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали указанное в
- 48 036921 заголовке соединение.
МС (m/z): 265.0 [M+H]+.
Пример 7.
Получение соединения 34
Синтез 7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-амин (33).
В 2000-мл 4-горлую круглодонную колбу помещали 7-бром-4-хлор-1Н-индазол-3-амин (130 г, 527.40 ммоль, 1.00 экв.), N,N-диметилформамид (1300 мл), Cs2CO3 (260 г, 797.99 ммоль, 1.50 экв.) при перемешивании в течение 20 мин, после чего добавляли 1,1-дифтор-2-йодоэтан (122 г, 635.59 ммоль, 1.20 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 65°C, затем охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали путем добавления 3 л смеси воды/лед, экстрагировали 3x1.5 л этилацетат. Объединенный органический слой промывали 1x1.5 л H2O, 1x1.5 л рассола, сушили при помощи безводного сульфата натрия, концентрировали под вакуумом и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 312.1 [M+H]+.
Синтез 4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-(4,4,5,5-третраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол-3амина (34).
В 3000-мл 4-горлую круглодонную колбу, продутую азотом и поддерживаемую в нейтральной атмосфере азота, помещали 7-бром-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-амин (80 г, 257.63 ммоль, 1.00 экв.), 1,4-диоксан (800 мл), N,N-диметилформамuд, (800 мл), KOAc (76 г, 774.40 ммоль, 3.00 экв.), 4,4,5,5-третраметил-2-(третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (197 г, 775.78 ммоль, 3.00 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (8 г, 11.40 ммоль, 0.04 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 110°C, затем охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали путем добавления 5 л смеси воды/лед, экстрагировали 2x2 л этилацетата. Объединенный органический слой промывали 1x1 л воды, 1x1 л рассола, сушили при помощи безводного сульфата натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем, наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10), в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 358 [M+H]+.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, ppm): 57.63-7.66 (1H, d), 7.00-7.03 (1H, d), 6.06-6.43 (1H, t), 5.46 (2Н, s), 4.90-5.01 (2H, t), 1.34 (12Н, s).
Пример 8.
Получение формулы (IIb) (соединение 38)
Синтез трет-бутил-(S)-(1-(3-(3-амино-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-7-ил)-6-(3-метил-3(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (35).
трет-Бутил-(S)-(1-(3-бром-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пирuдин-2-ил)-2-(3,5дифторфенил)этил)карбамат (300 мг, 0.53 ммоль), 4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-7-(4,4,5,5-третраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-3-амин (250 мг, 0.7 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (14 мг, 0.016 ммоль) и карбонат калия (186 мг, 1.35 ммоль) загружали в пробирку для микроволновой обработки и помещали в атмосферу аргона. Добавляли диметоксиэтан (2.5 мл) и воду (0.3 мл) и нагревали реакционную смесь до 130°C в микроволновом реакторе (Biotage®
- 49 036921
Initiator+) в течение 7 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между
EtOAc и 0.1н. HCl. Водный слой удаляли, органический слой концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 708.20 [M+H]+).
Ή-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.91-7.50 (m), 7.28-6.89 (m), 6.88-6.65 (m), 6.56 (dd), 6.46-6.17 (m), 6.08-5.60 (m), 4.76-4.47 (m), 4.04-3.73 (m), 3.73-3.41 (m), 3.22 (s), 3.17-2.69 (m), 1.80 (s), 1.29 (d), 0.98 (d).
Синтез трет-бутил-(S)-( 1 -(3 -(4-хлор-3 -(циклопропансульфонамидо)-1 -(2,2-дифторэтил)-Ш-инд азол-7-ил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (36).
трет-Бутил (S)-(1 -(3 -(3 -амино-4-хлор-1 -(2,2-дифторэтил)-Ш-индазол-7-ил)-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамат (700 мг, 0.99 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (24 мг, 0.2 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды. К этому добавляли циклопропан-1-сульфонилхлорид (222 мкл, 2.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C до завершения реакции. Добавляли воду и перемешивали в течение 1 ч и собирали полученный осадок вакуумной фильтрацией, затем растворяли в метиленхлориде, сушили при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 812.44 [M+H]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.93-7.58 (m), 7.50-7.15 (m), 7.00 (dd), 6.82-6.51 (m), 6.47-6.29 (m), 6.18-5.65 (m), 4.77-4.43 (m), 4.31-4.08 (m), 3.99-3.63 (m), 3.22 (s), 3.18-2.71 (m), 1.80 (s), 1.28 (s), 1.20-0.76 (m).
Синтез (S)-N-(7-(2-( 1 -амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1-ин-1 ил)пиридин-3 -ил)-4-хлор-1 -(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3 -ил)циклопропансульфонамида (37).
К раствору mрет-бутил-(S)-( 1 -(3 -(4-хлор-3 -(циклопропансульфонамидо)-1 -(2,2-дифторэтил)-Ш-инд азол-7-ил)-6-(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)карбамата (705 мг, 0.87 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем медленно вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Его экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
МС (m/z): 712.34 [M+H]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.93-7.58 (m), 7.50-7.15 (m), 7.00 (dd), 6.82-6.51 (m), 6.47-6.29 (m), 6.18-5.65 (m), 4.77-4.43 (m), 4.31-4.08 (m), 3.99-3.63 (m), 3.22 (d), 3.18-2.71 (m), 1.80 (d), 1.28 (s), 1.20-0.76 (m).
Синтез N-((S)-1-(3-(4-хлор-3-(циклопропансульфонамидо)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-7-ил)-6(3-метил-3-(метилсульфонил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(3,5-дифторфенил)этил)-2-((3bS,4aR)-5,5дифтор-3-(трифторметил)-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1ил)ацетамида (38).
(S)-N-(7-(2-( 1 -Амино-2-(3,5-дифторфенил)этил)-6-(3 -метил-3 -(метилсульфонил)бут-1 -ин-1 ил)пиридин-3-ил)-4-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-3-ил)циклопропансульфонамид (514 мг, 0.72 ммоль), 2-((3bS,4aR)-3-(дифторметил)-5,5-дифтор-3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-c]пиразол-1-ил)уксусную кислоту (191 мг, 0.72 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (49 мг, 0.36 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (180 мг, 0.94 ммоль) загружали в круглодонную колбу и растворяли в ДМФА (10 мл). Добавляли N-метилморфолин (0.20 мл, 1.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли воду и перемешивали в течение 1 ч. Образованный осадок собирали вакуумной фильтрацией, затем растворяли в метиленхлориде, сушили при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде соли ТФУК.
МС (m/z): 958.88 [M+H]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.90-7.56 (m), 7.30-7.07 (m), 6.91-6.54 (m), 6.54-6.39 (m), 6.37-6.21 (m), 6.16-5.70 (m), 4.85-4.57 (m), 4.34-4.12 (m), 3.87 -3.41 (m), 3.23 (s), 3.17 -3.02 (m), 3.00-2.77 (m), 2.572.37 (m), 1.81 (s), 1.50-0.84 (m).
Биологические примеры
Пример A.
Тест A. Исследование противовирусной активности на клетках MT4.
Для исследования противовирусной активности 0.4 мкл 189X исследуемой концентрации 3-кратно серийно разведенного в ДМСО соединения добавляли к 40 мкл среды для выращивания клеток (RPMI 1640, 10% ФБС, 1% пенициллин-стрептомицин, 1% L-глютамин, 1% HEPES) в каждую лунку 384-луночного планшета (10 концентраций) в четырех повторах.
- 50 036921
Аликвоты клеток MT4 объемом 1 мл предварительно инфицировали в течение 3 ч при 37°C с применением 25 мкл среды для роста клеток (имитация инфицирования) или свежего 1:250 разбавления маточного раствора HIV-IIIb (компания ABI) (при значении множественности заражения (m.o.i.) 0.004).
Инфицированные и неинфицированные клетки разбавляли в среде для роста клеток и добавляли 35 мкл (2000 клеток) в каждую лунку планшетов для анализа.
Планшеты для анализа держали в инкубаторе с увлажнением при 5% CO2 и при 37°C.
После 5 инкубации в каждую лунку планшета для анализа добавляли 25 мкл 2X концентрированного реагента CellTiter-Glo™ Reagent (№ по каталогу G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI, США), клетки лизировали путем инкубации при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего считывали хемилюминесценцию с применением планшетного ридера Envision (PerkinElmer). Рассчитывали значения EC50 как концентрацию соединения, которая вызывает 50% снижения сигнала люминесценции, что является мерой репликации ВИЧ-1.
Пример B.
Тест B. Исследование цитотоксичности.
Цитотоксичность соединения и соответствующие значения CC50 определяли, используя протокол, описанный для теста противовирусной активности (Тест A), за тем исключением, что использовали неинфицированные клетки.
Как видно из таблицы ниже, соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует противовирусную активность (Тест A) в сравнении с Соединением A и Соединением B.
| Соединение | ECso (нМ) | СС50 (нМ) |
| Соединение 24 | 0.185 | 30068 |
| Соединение 38 | 0.399 | 55218 |
| Соединение А | 1.715 | 21839 |
| Соединение В | 2.991 | 14491 |
Пример C.
Тест C. Анализ фармакокинетики после внутривенного введения крысам, собакам породы бигль и яванским макакам.
Исследуемые изделия и состав.
Соединение 24 и 38 для внутривенного введения готовили в 5% этанола, 20% PG, 45% ПЭГ 300, 30% воды при pH 2 (0.01н. HCl) в количестве 0.5 мг/мл. Дозы соединения A и соединения B для внутривенной инфузии готовили в стерильном растворе, содержащем % этанола, 45% ПЭГ 400 и 50% воды (pH 2.0) в количестве 0.5 мг/мл. Все составы для внутривенного введения были выполнены в форме раствора.
Используемые животные.
Каждая группа крыс для внутривенного введения состояла из 3 самцов крыс Спрег-Доули. На момент введения вес крыс составлял в целом от 0.317 до 0.355 кг.
Животным не давали пищи в течение ночи перед введением и до 4 ч после введения.
Каждая группа собак для внутривенного введения состояла из 3 самцов собак породы бигль, не использовавшихся ранее в экспериментах. На момент введения масса животных составляла ~10-12 кг. Животным не давали пищи в течение ночи перед введением и до 2 ч после введения.
Каждая группа яванских макак для внутривенного введения состояла из 3 самцов яванского макака, не использовавшихся ранее в экспериментах. На момент введения масса животных составляла ~3.2-4 кг. Животным не давали пищи в течение ночи перед введением и до 2 ч после введения.
Введение.
В случае группы внутривенной инфузии исследуемое соединение вводили путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. Скорость инфузии подбирали в соответствии с массой тела каждого животного таким образом, чтобы доставить дозу, равную 1 мг/кг при 2 мл/кг.
Сбор образцов.
Брали серийные образцы крови (объемом приблизительно 0.4 мл каждый для крыс и 1.0 мл для собак) в указанные моменты времени после введения каждому животному.
Образцы крови собирали в пробирки Vacutainer™ (Becton-Disckinson Corp, New Jersey, США), содержащие ЭДТА в качестве антикоагулянта и сразу помещали на влажный лед до центрифугирования с целью получения плазмы. Центрифугирование начинали в течение 1 ч после сбора. Все образцы помещали в 96-луночные пробирки и держали на сухом льду до помещения на хранение при температуре приблизительно -70°C.
Определение концентраций соединения формулы (I) в плазме.
Для измерения концентрации исследуемых соединений в плазме использовал и методЖХ/МС/МС.
- 51 036921
Расчеты.
Некомпартментный анализ фармакокинетики проводили по результатам определения концентрации в плазме от времени. Сводные фармакокинетические параметры приведены в таблицах ниже.
| Соединени е | КЛу крыс (л/ч/кг) | Vss у крыс (л/кг) | tl/2 У кр ыс (ч) | КЛу собак (л/ч/кг) | Vss у собак (л/кг) | tl/2 У соб ак( ч) | КЛу макак (л/ч/кг) | Vss у макак (л/кг) | tl/2 У мака к (л) |
| Соединение 24 | 0.05 | 1.8 | 28 | 0.07 | 1.6 | 22 | 0.24 | 2.7 | 12 |
| Соединение 38 | 0.08 | 1.8 | 19 | 0.33 | 1.77 | 7 | 0.21 | 2.1 | 9.5 |
| Соединение А | 0.50 | 1.0 | 2 | 0.25 | 0.8 | 4 | 0.45 | 1.18 | 2.3 |
| Соединение В | 0.43 | 1.4 | 3 | 0.28 | 1.3 | 6 | 0.42 | 1.59 | 3.4 |
| КЛ: наблюдаемый клиренс; Vss: объем распределения в стационарном состоянии; ti/2: конечное | |||||||||
| время полужизни |
| Соединение | Стах у крыс | AUCmf (мкМ-ч) у собак | Стах у собак | AUCmf (мкМ-ч) у собак | Яван. Стах | Яван. AUCmf (мкМ-ч) |
| Соединение 24 | 1.8 | 19 | 2.2 | 14.8 | 1.3 | 4.5 |
| Соединение 38 | 2.4 | 13 | 1.6 | 3.3 | 1.3 | 4.9 |
| Соединение А | 1.4 | 2.7 | 2.1 | 5 | 1.8 | 2.6 |
| Соединение В | 1.1 | 2.7 | 1.4 | 4.3 | 1.4 | 2.9 |
| AUCinf: Площадь под кривой t = 0 до бесконечности; Стах: максимальная концентрация в плазме |
Пример D.
Тест D. Метаболическая стабильность в культуре гепатоцитов печени человека Радиомеченые исследуемые соединения, в структуру которых вместо одного или более атомов водорода введен тритий, получали способами, известными в данной области.
Радиомеченые соединения инкубировали в объединенных криоконсервированных гепатоцитах при концентрации субстрата, равной 0.25 мкМ, и концентрации радиоактивности, равной 10 мкКи/мл. Конечная концентрация гепатоцитов составляла 1 млн клеток/мл. Реакционную смесь гепатоциты/соединение растворяли в буфере InVitroGRO™ KHB (№ по каталогу Z99074, BioreclamationIVT, Inc., Baltimore, MD) при pH 7.4. Инкубацию осуществляли в двух повторах. Контроль без клеток и положительный контроль включали во все инкубации. Инкубации осуществляли при мягком встряхивании при температуре в инкубаторе 37°C и влажности атмосферы 95% /5% СО2 (об./об.). Аликвоты (100 мл) брали через 0, 1, 3 и 6 ч и добавляли в 200 мл нейтрализующего раствора, который содержал 0.1% (об./об.) ТФУК в смеси 5% вода/95% ацетонитрил (об./об.). Образцы помещали в шейкер на 10 мин, после чего центрифугировали при 3000g в течение 30 мин. Образцы надосадочной жидкости исследовали на сцинтилляционном анализаторе Dionex HPLC/PerkinElmer Flow Scintillation Analyzer, как описано ниже.
Жидкостная хроматография - радиохроматография.
Количественный анализ осуществляли путем сравнения пиков радиомеченых метаболитов и исходных соединений, определенных на анализаторе Radiomatic 625TR Flow Scintillation Analyzer, соединенном с хроматографической системой Dionex/Chromeleon. Использовали колонку Phenomenex Synergi fusion RP (150x4.6 мм, 4 мм), которую поддерживали при 32°C. Подвижная фаза А состояла из 0.1% (об./об.) ТФУК в смеси 99% вода/1% ацетонитрил (об./об.). Подвижная фаза B состояла из 0.1% (об./об.) ТФУК в смеси 5% вода/95% ацетонитрил (об./об.). Скорость потока составляла 1 мл/мин при используемом объеме инъекции 100 мл. Использовали следующий градиент: подвижную фазу B линейно повышали до 75% на протяжении 47 мин, поддерживали на уровне 75% в течение 3 мин, снова меняли на 2%, поддерживали на уровне 2% в течение 10 мин.
- 52 036921
Метаболическую стабильность определяли путем измерения относительного содержания метаболитов и исходного соединения в зависимости от времени и расчета на основании этих данных скорости исчезновения родительского соединения. Данные относительно стабильности применяли для расчета значений ожидаемого печеночного клиренса в соответствии с методами, известными в данной области.
Значения ожидаемого печеночного клиренса у человека показаны в приведенной ниже таблице.
| Предсказанный печеночный клиренс у человека (л/ч/кг) | |
| Соединение 24 | 0.01 |
| Соединение 38 | 0.02 |
| Соединение А | 0.09 |
| Соединение В | 0.04 |
Из приведенных выше сравнительных данных можно сделать следующие выводы.
Соединение 24 более эффективно в тесте противовирусной активности против ВИЧ по сравнению с соединениями A и B (примерно в 9 и примерно в 16 соответственно более эффективно). Соединение 24 обладает более длительным конечным периодом полужизни in vivo у крыс по сравнению с соединениями A и B (примерно в 14 и примерно в 9 раз более длительным соответственно). Соединение 24 характеризуется более низким клиренсом in vivo у крыс по сравнению с соединениями A и B (примерно в 10 и примерно в 8.6 раз более низким соответственно). Соединение 24 обладает более длительным конечным периодом полужизни in vivo у собак по сравнению с соединениями A и B (примерно в 5 и примерно в 4 раза более длительным соответственно). Соединение 24 обладает более низким клиренсом in vivo у собак, чем соединения A и B (примерно в 3 и примерно в 4 раза более низким соответственно). Соединение 24 более стабильно в гепатоцитах человека и имеет более низкий предсказанный печеночный клиренс по сравнению с соединениями A и B (примерно в 9 и примерно в 4 раза более стабильно соответственно).
Приведенные выше данные демонстрируют, что соединение 24 обладает улучшенной противовирусной активностью и фармакокинетическим профилем (на что указывает более длительное время полужизни у крыс и собак и более низкий предсказанный клиренс у человека) по сравнению с соединениями A и B.
Кроме того, соединение 38 более эффективно в тесте противовирусной активности против ВИЧ по сравнению с соединениями A и B (примерно в 4 и примерно в 8 раз более эффективно соответственно). Соединение 38 обладает более длительным конечным периодом полужизни in vivo у крыс по сравнению с соединениями A и B (примерно в 9.5 и примерно в 6.3 раз более длительным соответственно). Соединение 38 характеризуется более низким клиренсом in vivo у крыс по сравнению с соединениями A и B (примерно в 6.3 и примерно в 5.4 раз более низким соответственно). Соединение 38 обладает значениями клиренса in vivo и конечного времени полужизни у собак, близкими к соответствующим значениям соединений A и B. Соединение 38 более стабильно в гепатоцитах человека и имеет более низкий предсказанный печеночный клиренс по сравнению с соединениями A и B (примерно в 4.5 и примерно в 2 раза более стабильно, соответственно).
Приведенные выше данные демонстрируют, что соединение 38 обладает повышенной противовирусной активностью и улучшенным фармакокинетическим профилем (на что указывает более длительный период полужизни у крыс и собак и более низкий предсказанный клиренс у человека) по сравнению с соединениями A и B.
Конкретные наблюдаемые фармакологические реакции могут варьировать в соответствии с и в зависимости от конкретного выбранного активного соединения и того, присутствуют ли фармацевтические носители, а также применяемые типы лекарственной формы и пути введения, и осуществление настоящего изобретения предусматривает такие ожидаемые вариации или различия результатов.
В раскрытых в настоящем документе примерах описан синтез соединений, раскрытых в настоящем документе, а также промежуточные соединения, применяемые для получения таких соединений. Подразумевается, что отдельные этапы, описанные в настоящем документе, можно комбинировать. Также подразумевается, что можно объединять отдельные партии соединения, и затем использовать далее на следующем этапе синтеза.
Пример получения составов (препаратов).
Соединение 38 (примерно 30 мг/кг) готовили в форме водной суспензии в 2% полоксамера 338 в солевом растворе (примерно 150 мг/мл). Затем этот состав вводили одной подкожной (SC, ПК) инъекции крысам и определяли фармакокинетический профиль (PK). Как можно увидеть на фиг. 3, соединение 38 сохраняет значения концентрации в плазме значительно выше paEC95 в течение >10 недель после однократной подкожной инъекции. Эти данные показывают, что соединение 38 демонстрирует фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
- 53 036921
Готовили суспензию соединения формулы (Ib) в 2% полоксамера 188 в солевом растворе (200 мг/мл). Суспензию вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 4 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 4, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 70, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовили суспензию соединения формулы (Ib) в 2% полоксамера 188 в солевом растворе (100 мг/мл). Суспензию вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 5 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 5, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 70, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовили суспензию натриевой соли соединения формулы (Ib) в 2% полоксамера 188 в солевом растворе (200 мг/мл). Суспензию вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 6 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как показывает фиг. 6, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 70, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовеили раствор соединения формулы (Ib) в NMP (N-метилпирролидоне) (100 мг/мл). Раствор вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 7 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 7, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 70, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовили раствор соединения формулы (Ib) в NMP (200 мг/мл). Раствор вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 8 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 8, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 70, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовили раствор натриевой соли соединения формулы (Ib) в NMP (200 мг/мл). Раствор вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 9 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 9, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 70, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовили препарат соединения формулы (Ib) в 1 смеси 10% этанола, 12% воды и 78% ПЭГ 200 (200 мг/мл) в форме раствора. Раствор вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 10 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 10, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 28, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовили состав, содержащий 200 мг/мл формулы (Ib) с 1.2 мол.экв. NaOH с получением in situ натриевой соли в смеси 10% этанола, 12% воды и 77% ПЭГ, в форме раствора. Этот состав вводили субъектам перорально в дозе 6 мг/кг. Готовили раствор соединения формулы (Ib) в смеси 10% этанола, 12% воды и 7% ПЭГ 200 (200 мг/мл) с 1.2 мол.экв. NaOH с получением in situ натриевой соли. Раствор вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 11 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 11, соединение формулы (Ib) сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 28, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Готовили состав соединения формулы (Ib) в смеси 10% этанола, 13% воды и 77% гликофурола (200 мг/мл) с 1.2 мол.экв. NaOH с получением in situ натриевой соли в форме раствора. Раствор вводили собакам подкожно в дозе 6 мг/кг и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 12 показан график концентрации в плазме соединения формулы (Ib) как функции от времени. Как видно из данных, показанных на фиг. 12, соединение формулы Ib, сохраняет измеримые концентрации в плазме в день 28, демонстрируя фармакокинетические свойства пролонгированного высвобождения.
Пример состава (препарата) для перорального введения.
Готовили препарат для перорального введения, содержащий соединение формулы (Ib) в 10% этанола, 20% витамина E TPGS, и 70% миглиола 812 (MIGLYOL) в жестких желатиновых капсулах. Собакам перорально давали фиксированную 7.5 мг дозу соединения формулы (Ib) и определяли фармакокинетический (ФК) профиль. На фиг. 13 показано изменение концентрации в плазме со временем для соединения формулы (Ib).
Все цитируемые источники, включая публикации, патенты и патентные документы, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждый из них был отдельно включен посредством ссылки. В настоящем раскрытии указаны различные варианты реализации и методики. Тем не менее,
- 54 036921 следует понимать, что можно внести множество изменений и модификаций, не выходя за пределы сущности и объема настоящего раскрытия.
Claims (17)
1. Соединение формулы (Ia)
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (Ib)
или его фармацевтически приемлемая соль
3. Соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, которое представляет собой соединение формулы (IIb)
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 55 036921
6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая один, два, три или четыре дополнительных терапевтических агента, при этом указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для ВИЧ, других лекарственных средств для ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических), ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ p17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цис-транс изомеразы A, ингибиторов протеиндисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибиторов ДНКметилтрансферазы, ингибиторов модулятора гена vif ВИЧ, ингибиторов димеризации Vif, ингибиторов фактора вирусной инфекционности ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов белка Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов факторов сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФзависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, ритонавира, кобицистата, средств генной терапии ВИЧ и вакцин ВИЧ или любых их комбинаций; при этом необязательно дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, ритонавира, кобицистата и других лекарственных средств для ВИЧ или любых их комбинаций.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что:
i) указанная фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 2, при этом указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из GS-9131, GS-9148, абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина и биктегравира или их фармацевтически приемлемых солей, при этом необязательно дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида фумарата и тенофовира алафенамида гемифумарата; или ii) указанная фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.3 или 4, при этом указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из GS-9131, GS-9148, 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, биктегравира или его фармацевтически приемлемой соли, абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида фумарата и тенофовира алафенамида гемифумарата, при этом необязательно дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, биктегравира или его фармацевтически приемлемой соли, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида фумарата и тенофовира алафенамида гемифумарата.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, характеризующаяся тем, что указанная композиция представлена в составе для перорального введения или в составе для парентерального введения, при этом необязательно состав для парентерального введения вводят подкожно или внутримышечно нуждающемуся в этом субъекту.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, характеризующаяся тем, что указанный состав для парентерального введения содержит:
i) солевой раствор и необязательно дополнительно содержит полоксамер, при этом необязательно указанный полоксамер представляет собой полоксамер 338 или полоксамер 188, при этом необязательно, если указанный полоксамер представляет собой полоксамер 188, то концентрация полоксамера 188 в солевом растворе составляет от 1 до 10%, необязательно от 1 до 3%, необязательно примерно 2%; или ii) N-метил-2-пирролидон, при этом необязательно указанный состав состоит по существу из N-метил-2-пирролидона; или iii) диметилсульфоксид, при этом необязательно указанный состав состоит по существу из диметилсульфоксида; или
- 56 036921 iv) воду, и/или спирт, при этом необязательно указанный спирт представляет собой этанол, и/или полиэтиленгликоль, при этом необязательно средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет примерно 200 г/моль, и/или неорганическое основание, при этом необязательно указанное неорганическое основание представляет собой гидроксид натрия.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанный состав iv) для парентерального введения содержит от 5 до 20% этанола, от 5 до 20% воды и от 60 до 90% полиэтиленгликоля 200 и необязательно содержит от 10 до 15% этанола, от 10 до 15% воды и от 70 до 80% полиэтиленгликоля 200; необязательно содержащий примерно 10% этанола, примерно 12% воды и примерно 78% полиэтиленгликоля 200.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-10, характеризующаяся тем, что указанное соединение присутствует в форме натриевой соли.
12. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии.
13. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предотвращения инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Применение по п.13, дополнительно включающее введение одного, двух, трех или четырех дополнительных терапевтических агентов, при этом необязательно:
i) дополнительные терапевтические агенты вводят одновременно с соединением формулы (Ia), (Ib), (IIa) или (IIb) или его фармацевтически приемлемой солью, при этом необязательно соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) или (IIb) применяют в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами в единой лекарственной форме для одновременного введения; или ii) последовательно вводят соединение формулы (Ia), (Ib), (IIa) или (IIb) и вводят дополнительные терапевтические агенты.
15. Применение по п.14, причем указанное соединение представляет собой соединение по п.1 или 2, и при этом указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для ВИЧ, других лекарственных средств для ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ p17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цис-транс изомеразы A, ингибиторов протеиндисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов модулятора гена vif ВИЧ, ингибиторов димеризации Vif, ингибиторов фактора вирусной инфекционности ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов белка Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов факторов сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего не интегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, ритонавира, кобицистата, средств генной терапии ВИЧ и вакцин ВИЧ или любых их комбинаций, при этом необязательно дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, ритонавира, кобицистата и других лекарственных средств для ВИЧ или любых их комбинаций, при этом необязательно указанное соединение применяют в комбинации с:
i) абакавира сульфатом, тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира дизопроксила гемифумаратом, тенофовира алафенамида или тенофовира алафенамидом гемифумаратом; или ii) 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозином, биктегравиром или их фармацевтически приемлемыми солями; или iii) тенофовира алафенамидом, тенофовира алафенамида фумаратом или тенофовира алафенамида гемифумарата; или iv) тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила гемифумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом; или
- 57 036921
v) первым терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из эмтрицитабина и ламивудина; или vi) первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин; или vii) первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила и тенофовира дизопроксила гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин.
16. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение по п.3 или 4, и при этом указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для ВИЧ, других лекарственных средств для ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических) ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ р17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цис-транс изомеразы A, ингибиторов протеиндисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента C5a, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов модулятора гена vif ВИЧ, ингибиторов димеризации Vif, ингибиторов фактора вирусной инфекционности ВИЧ-1, ингибиторов белка TAT, модуляторов белка Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов факторов сплайсинга, модуляторов содержащего домен COMM белка 1, ингибиторов рибонуклеазы H ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента H, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, ритонавира, кобицистата, средств генной терапии ВИЧ и вакцин ВИЧ или любых их комбинаций, при этом необязательно дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, ритонавира, кобицистата и других лекарственных средств для ВИЧ или любых их комбинаций, при этом необязательно указанное соединение применяют в комбинации с:
i) 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозином, биктегравиром или его фармацевтически приемлемой солью, абакавира сульфатом, тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира дизопроксила гемифумаратом, тенофовира алафенамидом или тенофовира алафенамида гемифумаратом; или ii) 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозином, биктегравиром или его фармацевтически приемлемой солью, тенофовира алафенамидом, тенофовира алафенамида фумаратом или тенофовира алафенамида гемифумаратом; или iii) 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозином, биктегравиром или его фармацевтически приемлемой солью, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила гемифумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом; или iv) первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из эмтрицитабина и ламивудина; или
v) первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из 4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин; или vi) первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из
- 58 036921
4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозина, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила и тенофовира дизопроксила гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 -0 -1 ppm
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762457555P | 2017-02-10 | 2017-02-10 | |
| PCT/US2017/047416 WO2018035359A1 (en) | 2016-08-19 | 2017-08-17 | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990295A1 EA201990295A1 (ru) | 2019-07-31 |
| EA036921B1 true EA036921B1 (ru) | 2021-01-15 |
Family
ID=67399624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990295A EA036921B1 (ru) | 2017-02-10 | 2017-08-17 | Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA036921B1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140303164A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-10-09 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| WO2017007689A1 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Cot modulators and methods of use thereof |
-
2017
- 2017-08-17 EA EA201990295A patent/EA036921B1/ru unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140303164A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-10-09 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| WO2017007689A1 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Cot modulators and methods of use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201990295A1 (ru) | 2019-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021221855B2 (en) | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an HIV virus infection | |
| US11845739B2 (en) | Solid forms of an HIV capsid inhibitor | |
| US11833143B2 (en) | Choline salt forms of an HIV capsid inhibitor | |
| EA036921B1 (ru) | Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич | |
| NZ791323A (en) | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an HIV virus infection |