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TWI810220B - 經取代之巨環吲哚衍生物 - Google Patents

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TWI810220B
TWI810220B TW107140647A TW107140647A TWI810220B TW I810220 B TWI810220 B TW I810220B TW 107140647 A TW107140647 A TW 107140647A TW 107140647 A TW107140647 A TW 107140647A TW I810220 B TWI810220 B TW I810220B
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Abstract

本發明係關於通式( I ) 之經取代之巨環吲哚衍生物：， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L如本文所定義；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；以及該等化合物作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病、特別是過度增生病症之醫藥組合物的用途。

Description

經取代之巨環吲哚衍生物
本發明涵蓋通式(I) 之巨環吲哚衍生物，其藉由其與促細胞凋亡蛋白質的相互作用來抑制MCL-1的抗細胞凋亡活性。
細胞凋亡，亦稱為漸進式細胞死亡，是一種允許損傷或非所需細胞以可控方式死亡的天然過程。該過程的調節異常導致細胞增生不受約束且因此是癌症的標誌(Hanahan及Weinberg, 2011)。
細胞凋亡受到B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)家族中的蛋白質高度控制。此等蛋白質的特徵是其保守區域，稱為BCL-2同源(BH)域(BH1-BH4)(Korsmeyer, 1999)，其彼此間經由該等域發生相互作用。BCL-2家族可以分成誘導細胞死亡的促細胞凋亡成員，包括BAX、BAK、BAD、BID、BIM、BMF、NOXA及PUMA；及阻斷細胞凋亡的抗細胞凋亡成員，諸如BCL-2、BCL-XL、BCL-w、Bfl1-Al及骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)(Adams及Cory, 2007)。BCL-2家族中之該兩個對立群的相對表現量將決定細胞是否進行細胞凋亡。
MCL-1已鑑別為癌症之重要治療標靶。MCL-1高度表現於多種人類癌症中，且MCL-1基因座的擴增為人類癌症中最頻繁的體細胞基因事件之一，進一步表明其在惡性疾病之發病機制中的主要作用(Beroukhim等人, 2010)。其表現已與癌症中的抗細胞凋亡路徑調節異常有關，由此導致癌細胞存活力增強、腫瘤發展(Zhou等人, 2001)及對抗癌療法的抗性(Wertz等人, 2011)。MCL-1蛋白已在急性骨髓性白血病(Glaser等人, 2012)、淋巴瘤(Kelly等人, 2014)及多發性骨髓瘤(Zhang等人, 2002)的模型中顯示可介導存活率。許多化學治療劑以及輻射旨在誘導癌細胞發生細胞凋亡。然而，在惡性細胞中，細胞凋亡的信號傳導往往受到異常調節，導致不可控的生長及治療抗性。抵抗細胞凋亡的一種主要機制為上調或以基因方式擴增MCL-1。
MCl-1為癌症中之細胞凋亡的主要抑制因子。MCL-1為抗細胞凋亡BCl-2蛋白質之最大成員。其表現受到緊密控制，半衰期僅為1-4小時。MCL-1經由其BH-3域緊密結合至僅含BH-3的促細胞凋亡蛋白質(諸如BAK或BAX)且阻礙其在粒線體膜中誘發孔隙，藉此阻斷內在的細胞凋亡路徑。
因此，對MCL-1與僅含BH-3之促細胞凋亡蛋白質(如BAK或BAX)之相互作用的特異性抑制代表了一種誘導癌細胞發生細胞凋亡及解決針對化學治療劑、輻射及新靶向劑之抗藥性的極吸引人之治療原理。然而，根據WO 2015/148854、US 2016/0106731、WO 2008/130970，一些吲哚衍生物被稱為MCL-1抑制劑。由於臨床中尚無抑制劑顯示功效，因此仍需要提供其他MCL-1抑制劑。
現已發現，本發明化合物有效地抑制抗細胞凋亡BCL-2家族成員骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白質的活性，其資料提供於生物學實驗章節中且因此可以用於治療或預防過度增生病症，諸如癌症病症。
根據第一態樣，本發明提供通式(I)化合物：， 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； 或 A為，其中選自CR11 、CR12 或CR13 之基團中的一或兩者視情況經氮原子置換， 其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷硫基及C3 -C5 環烷基； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基； L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團的雜原子； E為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 的連接元素； m為2、3或4； R5 係選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO (C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團； s為0、1或2； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團； -R6 -R10 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與苯基部分之具有R10 取代基之碳原子的連接點； 若B選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(R15 )-，則n為2、3、4、5、6、7、8或9，及 若B選自-C(O)NR15 -基團及-NR15 C(O)-基團，則n為1、2、3、4、5、6、7或8，及 若B選自-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團及-N(R15 )-C(=O)-O-基團，則n為0、1、2、3、4、5、6或7； t為1； 其中獨立於變數A1、A2或A3的選擇，針對變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22 R23 及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成9員至16員環； B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -； R8 選自氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR21 R22 基團； C1 -C3 鹵烷基， C3 -C6 環烷基，及 C1 -C6 烷基，其中一或兩個不直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基， (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及 雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代， 或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子； R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； C1 -C3 伸烷基-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團， 雜環基-NH-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團， 芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代； 雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團， 苯基， 基團， 基團，及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點； 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的另外雜原子； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團； R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； C1 -C3 烷基-C(O)-基團， C3 -C6 環烷基， 芳基， 雜環烷基，及 雜芳基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基， 或 R22 與R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧及硫的雜原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
定義 術語「取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自指定基團之選項置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情形下之正常價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數目可等於或不等於零。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經視情況存在之許多取代基取代，只要任何可利用之碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基置換可以容納該等取代基。通常，視情況存在之取代基存在時之數目可為1、2、3、4或5，特定言之，1、2或3。
除非另外說明，否則當本發明化合物中之基團經取代時，該等基團有可能經取代基單取代或多取代。在本發明範疇內，重複出現之所有基團之含義為彼此獨立的。本發明化合物中之基團可經一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同取代基取代，特定而言，經一個、兩個或三個取代基取代。
術語「側氧基」、「側氧基團」或「側氧基取代基」意謂雙鍵連接的氧原子=O。側氧基可以連接至適合價數的原子，例如連接至飽和碳原子或連接至硫原子。舉例而言(但不限於)，一個側氧基可以連接至碳原子，從而形成羰基C(=O)，或兩個側氧基可以連接至一個硫原子，從而形成磺醯基-S(=O)2 。
術語「環取代基」意謂與芳族或非芳族環連接之取代基，其置換環上之可用氫原子。
若複合取代基由超過一個部分組成，例如(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-，則所指定部分之位置可為該複合取代基的任何適合位置，亦即，C1 -C4 烷氧基部分可以連接至該(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-基團之C1 -C4 烷基部分中的任何碳原子。此複合取代基之開頭或末端處的連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。若包含碳原子及視情況存在之一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)之環例如經取代基取代，則該取代基有可能在該環之任何適合位置處結合，其結合至適合碳原子及/或適合雜原子。
術語「包含」當用於說明書中時包括「由……組成」，但不一定為由「由……組成」指定的範疇。
若在本文內稱任一項為「如本文所提及」，則意謂其可在本文中之任何位置提及。
若在本文內，任一項在說明書中稱為「見上文」，則其指示說明書中之前述任一頁中或同一頁的上文中存在之任何相應揭示內容。
若在本文內，任一項在本說明書中稱為「見下文」，則其指示說明書中之任一後續頁中或同一頁之下文中存在之任何相應揭示內容。
如本文中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之，氟、氯或溴原子。 術語「C1 -C8 烷基-」意謂具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基-、乙基-、丙基、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-、正庚基-、5-甲基己基-、4-甲基己基-、2-甲基己基-、1-甲基己基-、2-乙基戊基-、1-乙基戊基-、3,3-二甲基戊基-、2,2-二甲基戊基-、1,1-二甲基戊基-、2,3-二甲基戊基-、1,3-二甲基戊基-、1,2-二甲基戊基-、辛基-、6-甲基庚基-、4-甲基庚基-、2-甲基庚基-、1-甲基庚基-、2-乙基己基-、1-乙基己基-、3,3-二甲基己基-、2,2-二甲基己基-、1,1-二甲基己基-、2,3-二甲基己基-、1,3-二甲基己基-、1,2-二甲基己基-基團，或其異構體。較佳地，該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1 -C6 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基，或其異構體。更佳地，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-或第三丁基-基團、1、2或3個碳原子(「C1 -C3 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基，或1或2個碳原子(「C1 -C2 烷基-」)，例如甲基、乙基。
若烷基作為二價「C1 -C6 伸烷基」部分置放於鏈內，則相同定義可以適用。如上文所提及的所有名稱若在端部添加有「烯」，則例如「戊基」變成二價「伸戊基」。另外，術語「C1 -C6 雜烷基」係指其中一或多個碳原子已經選自N、O、S或P之原子置換的C1 -C6 烷基，該烷基如本文中所提及經取代以滿足原子價要求。
術語「C2 -C6 伸烷基」意謂具有2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和二價烴鏈(或「繫鏈」)，例如-CH2 -CH2 - (「伸乙基」或「C2 伸烷基」)、-CH2 -CH2 -CH2 -、-C(H)(CH3 )-CH2 -或-C(CH3 )2 - (「伸丙基」或「C3 伸烷基」)，或例如-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸丁基」或「C4 伸烷基」)、「C5 伸烷基」，例如-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸正戊基」)，或「-C6 -伸烷基-」，例如-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸正己基」)，或-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 基團。
術語「羥基-(C1 -C6 烷基)-」意謂直鏈或分支鏈飽和烴基，其中如上文所定義之「C1 -C6 烷基-」中的一或多個氫原子各自經羥基置換，例如羥基甲基-、1-羥基乙基-、2-羥基乙基-、1,2-二羥基乙基-、3-羥丙基-、2-羥丙基-、2,3-二羥基丙基-、1,3-二羥基丙-2-基-、3-羥基-2-甲基-丙基-、2-羥基-2-甲基-丙基-，或1-羥基-2-甲基-丙基-基團。特定言之，羥基烷基意謂具有1、2或3個碳原子的直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中1個氫原子經羥基置換，例如羥基甲基-、1-羥基乙基-、2-羥基乙基-、3-羥丙基-、2-羥丙基-、1-羥丙基-、2-羥基-2-甲基-乙基。
術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。該鹵素原子較佳為氟原子。該C1 -C6 鹵烷基，特定言之，C1 -C3 鹵烷基，為例如氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙-2-基。
術語「C1 -C6 烷氧基」意謂式(C1 -C6 烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」基團如上文所定義，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、正丁氧基-、第二丁氧基-、異丁氧基-、第三丁氧基-、戊氧基-、異戊氧基-，或正己氧基，或其異構體。
術語「C1 -C6 烷硫基」或「C1 -C6 硫烷基」意謂式(C1 -C6 烷基)-S-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如甲硫基-、乙硫基-、正丙硫基-、異丙硫基-、正丁硫基-、第二丁硫基-、異丁硫基-、第三丁硫基-、戊硫基-、異戊硫基-或正己硫基，或其異構體。
術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1 -C6 烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1 -C6 鹵烷氧基-」中之該鹵素原子為氟，從而得到在本文中稱為「C1 -C6 氟烷氧基」的基團。代表性C1 -C6 氟烷氧基包括例如-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF2 CF3 及-OCH2 CF3 。
術語「C1 -C6 鹵烷硫基」或「C1 -C6 鹵硫烷基」或「C1 -C6 鹵烷基-S-」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1 -C6 烷硫基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1 -C6 鹵烷硫基-」中之該鹵素原子是氟。
術語「C2 -C6 烯基-」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個雙鍵且其具有2、3、4、5或6個碳原子，較佳2、3或4個碳原子(「C2 -C4 烯基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 烯基-」)，應理解，在該烯基含有超過一個雙鍵的情況下，該等雙鍵可以彼此分離或共軛。代表性烯基包括例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E )-丙-1-烯基-、(Z )-丙-1-烯基-、異丙烯基-、丁-3-烯基-、(E )-丁-2-烯基-、(Z )-丁-2-烯基-、(E )-丁-1-烯基-、(Z )-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E )-1-甲基丙-1-烯基-、(Z )-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E )-戊-3-烯基-、(Z )-戊-3-烯基-、(E )-戊-2-烯基-、(Z )-戊-2-烯基-、(E )-戊-1-烯基-、(Z )-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E )-2-甲基丁-2-烯基-、(Z )-2-甲基丁-2-烯基-、(E )-1-甲基丁-2-烯基-、(Z )-1-甲基丁-2-烯基-、(E )-3-甲基丁-1-烯基-、(Z )-3-甲基丁-1-烯基-、(E )-2-甲基丁-1-烯基-、(Z )-2-甲基丁-1-烯基-、(E )-1-甲基丁-1-烯基-、(Z )-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、(E )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、五-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E )-己-4-烯基-、(Z )-己-4-烯基-、(E )-己-3-烯基-、(Z )-己-3-烯基-、(E )-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E )-己-1-烯基-、(Z )-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E )-3-甲基戊-3-烯基-、(Z )-3-甲基戊-3-烯基-、(E )-2-甲基戊-3-烯基-、(Z )-2-甲基戊-3-烯基-、(E )-1-甲基戊-3-烯基-、(Z )-1-甲基戊-3-烯基-、(E )-4-甲基戊-2-烯基-、(Z )-4-甲基戊-2-烯基-、(E )-3-甲基戊-2-烯基-、(Z )-3-甲基戊-2-烯基-、(E )-2-甲基戊-2-烯基-、(Z )-2-甲基戊-2-烯基-、(E )-1-甲基戊-2-烯基-、(Z )-1-甲基戊-2-烯基-、(E )-4-甲基戊-1-烯基-、(Z )-4-甲基戊-1-烯基-、(E )-3-甲基戊-1-烯基-、(Z )-3-甲基戊-1-烯基-、(E )-2-甲基戊-1-烯基-、(Z )-2-甲基戊-1-烯基-、(E )-1-甲基戊-1-烯基-、(Z )-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E )-3-乙基丁-2-烯基-、(Z )-3-乙基丁-2-烯基-、(E )-2-乙基丁-2-烯基-、(Z )-2-乙基丁-2-烯基-、(E )-1-乙基丁-2-烯基-、(Z )-1-乙基丁-2-烯基-、(E )-3-乙基丁-1-烯基-、(Z )-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E )-1-乙基丁-1-烯基-、(Z )-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(E )-2-丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-丙基丙-1-烯基-、(E )-1-丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-丙基丙-1-烯基-、(E )-2-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-異丙基丙-1-烯基-、(E )-1-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-異丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-及1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基。特定言之，該基團為乙烯基-或丙-2-烯基。
若烯基作為二價「C1 -C6 伸烯基」部分置放於鏈內，則相同定義可以適用。如上文所提及的所有名稱若在其端部添加有「烯」，則例如「戊烯基」變成二價「伸戊烯基」。
術語「C2 -C6 鹵烯基-」意謂直鏈或分支鏈烴基，其中如上文所定義之「C2 -C6 烯基-」中的一或多個氫原子各自經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，該鹵素原子是氟，從而得到在本文中稱為「C2 -C6 氟烯基-」的基團。代表性C2 -C6 氟烯基-基團包括例如-CH=CF2 、-CF=CH2 、-CF=CF2 、-C(CH3 )=CF2 、-CH=C(F)-CH3 、-CH2 -CF=CF2 及-CF2 -CH=CH2 。
術語「C2 -C6 炔基-」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子，較佳2、3或4個碳原子(「C2 -C4 炔基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 炔基-」)。代表性C2 -C6 炔基-基團包括例如乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-異丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-及3,3-二甲基丁-1-炔基-基團。特定言之，該炔基-基團為乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基。
術語「C3 -C10 環烷基-」意謂含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的飽和單環或雙環烴環(「C3 -C10 環烷基-」)。該C3 -C10 環烷基-基團可為例如單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-，或雙環烴環，諸如十氫萘基-。較佳地，該烴環為單環且含有3、4、5、6或7個碳原子(「C3 -C7 環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-基團，或該烴環為單環且含有3、4、5或6個碳原子(「C3 -C6 環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-或環己基。環烷基視情況可在相應部分如定義經取代，其中使用此類術語。
術語「C4 -C8 環烯基」意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個雙鍵之單價單或雙環烴環。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4 -C6 環烯基」)。該C4 -C8 環烯基為例如單環烴環，例如環丁烯基-、環戊烯基-、環己烯基-、環庚烯基-或環辛烯基，或雙環烴環，例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基-或雙環[2.2.2]辛-2-烯基。
術語「4員至10員雜環烷基-」意謂飽和單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，且含有1、2、3或4個可以相同或不同的雜原子，該雜原子較佳選自氧、氮或硫，且其中碳原子與雜原子總共為4、5、6、7、8、9或10個環原子，該雜環烷基-基團可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。如下文所定義之「雜螺環烷基-」、「雜二環烷基-」及「橋連雜環烷基-」亦包括在此定義之範疇內。
較佳地，該「4員至10員雜環烷基-」基團為單環且含有3、4、5或6個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共4、5、6或7個環原子(「4員至7員單環雜環烷基-」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共4、5或6個環原子(「4員至6員單環雜環烷基」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共5或6個環原子(「5員至6員單環雜環烷基-」)；該雜環烷基-基團可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
舉例而言(不限於此)，該「4員至7員單環雜環烷基-」可為例如4員環，「4員雜環烷基-」，諸如氮雜環丁基-或氧雜環丁基；或5員環，「5員雜環烷基-」基團，諸如四氫呋喃基-、二氧雜環戊烷基-、吡咯啶基-、咪唑啶基-、吡唑啶基-或吡咯啉基；或6員環，「6員雜環烷基-」，諸如四氫哌喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、3-側氧基嗎啉-4-基、二噻烷基-、硫嗎啉基-或哌嗪基；或7員環，「7員雜環烷基-」，諸如氮雜環庚烷基-、二氮雜環庚烷基-或氧氮雜環庚烷基。雜環烷基可經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基取代一或多次。
術語「5員至7員雜環烯基」意謂具有總共5、6或7個環原子之單環不飽和非芳族雜環，其含有一或兩個雙鍵及一或兩個選自系列：N、O、S之相同或不同環雜原子；該雜環烯基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該雜環烯基為例如4H -哌喃基-、3,6-二氫-2H -哌喃-4-基-、2H -哌喃基-、二氫吡啶基-、四氫吡啶基-、2-側氧基吡啶-1(2H )-基-、2,5-二氫-1H -吡咯基-、[1,3]二氧雜環戊烯基-、4H -[1,3,4]噻二嗪基-、2,5-二氫呋喃基-、2,3-二氫呋喃基-、2,5-二氫噻吩基-、2,3-二氫噻吩基-、4,5-二氫噁唑基-或4H -[1,4]噻嗪基。彼等雜環烯基可經羥基或甲氧基取代。
術語「稠合雜環烷基」或「雜二環烷基-」意謂具有總共6、7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有兩個相鄰環原子，該「稠合雜環烷基」含有一或兩個選自系列：N、O、S之相同或不同環雜原子；該稠合雜環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該稠合雜環烷基或「雜二環烷基-」為例如氮雜雙環[3.3.0]辛基-、氮雜雙環[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環[4.3.0]壬基-、氧氮雜雙環[4.3.0]壬基-及硫氮雜雙環[4.3.0]壬基-或氮雜雙環[4.4.0]癸基。
術語「芳基」意謂苯基-、萘基-、5,6-二氫萘基-、7,8-二氫萘基-、5,6,7,8-四氫萘基-、茚滿基-或茚基，其未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵硫烷基、C3 -C5 環烷基，特定言之，鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基。
術語「雜芳基-」意謂單環、雙環或三環芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5員至14員雜芳基-」基團)，較佳5、6、9或10個環原子且含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子選自氧、氮及硫。該雜芳基-基團可為5員雜芳基，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基；或苯并稠合的5員雜芳基-基團，諸如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或異吲哚基；或苯并稠合的6員雜芳基，諸如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-、㖕啉基-、酞嗪基-或喹喏啉基-；或另一雙環基團，諸如吲哚嗪基-、嘌呤基-或喋啶基；或三環雜芳基-，諸如咔唑基-、吖啶基-或啡嗪基。
較佳地，「雜芳基-」為具有5或6個環原子且含有至少一個雜原子的單環芳環系統，若雜原子超過一個，則其可為相同或不同的，該雜原子選自氧、氮及硫(「5員至6員單環雜芳基」)，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基。
一般而言，且除非另外提及，否則該雜芳基-基團包括其所有可能之異構體形式，例如其位置異構體。因此，在一些說明性非限制實例中，術語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-及吡啶-4-基-；或術語噻吩基-包括噻吩-2-基-及噻吩-3-基-。另外，該等雜芳基-基團可以經由任一個碳原子或(若適用)氮原子連接至分子之其餘部分，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基-。
一般而言，且除非另有提及，雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構體形式，例如就連至分子之其餘部分之連接點而言的互變異構體及位置異構體。因此，在一些說明性非限制實例中，術語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-及吡啶-4-基-；或術語噻吩基-包括噻吩-2-基-及噻吩-3-基-。
特定言之，雜芳基為吡啶基或嘧啶基或咪唑基，包括羥基取代吡啶基，從而產生例如2-羥基-吡啶基，其為2-側氧基-2(1H)-吡啶基的互變異構形式。
如本文通篇所使用，術語「C1 -C6 」，例如在「C1 -C6 烷基-」、「C1 -C6 鹵烷基-」、「C1 -C6 烷氧基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」定義的上下文中，應理解為意謂具有1至6整數個碳原子(亦即，1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。應進一步瞭解，該術語「C1 -C6 」應解釋為揭示其中所含的任何子範圍，例如C1 -C6 、C2 -C5 、C3 -C4 、C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；較佳為C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；更佳為C1 -C4 ；在「C1 -C6 鹵烷基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」的情況下，甚至更佳為C1 -C2 。
類似地，如本文所用，如本文通篇所使用，術語「C2 -C6 」，例如在「C2 -C6 烯基-」及「C2 -C6 炔基-」定義之上下文中，應理解為意謂具有2至6整數個碳原子(亦即，2、3、4、5或6個碳原子)的烯基或炔基。進一步應瞭解，該術語「C2 -C6 」解釋為揭示其中所含的任何子範圍，例如C2 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C2 -C3 、C2 -C4 、C2 -C5 ；較佳為C2 -C3 。
另外，如本文所用，如本文通篇所使用，術語「C3 -C7 」，例如在「C3 -C7 環烷基-」定義之上下文中，應理解為意謂具有3至7整數個碳原子(亦即，3、4、5、6或7個碳原子)的環烷基-基團。進一步應瞭解，該術語「C3 -C7 」解釋為揭示其中所含的任何子範圍，例如C3 -C6 、C4 -C5 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C5 -C7 ；較佳為C3 -C6 。
如本文所用，術語「離去基」係指一種原子或原子基團，其在化學反應中被置換而成為穩定的物種，該物種攜帶鍵電子，例如典型地形成陰離子。離去基較佳選自包含以下之群：鹵基，特定而言，氯、溴或碘；(甲基磺醯基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(三氟甲基)磺醯基]氧基-、[(九氟丁基)磺醯基]氧基-、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基-、(苯基磺醯基)氧基-及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
如本文所用，術語「保護基」為用於製備通式(I)化合物之中間物中的連接至氧或氮原子之保護基。此類基團例如藉由化學修飾相應羥基或胺基以便在隨後化學反應中獲得化學選擇性來引入。羥基及胺基之保護基描述於例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, 於Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley 2006中；更特定言之，胺基保護基可選自經取代之磺醯基，諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯磺醯基、醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基-或四氫哌喃醯基；或基於胺基甲酸酯之基團，諸如第三丁氧羰基(Boc)。羥基之保護基可選自醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基、特戊醯基-或四氫哌喃醯基，或可包括矽，如例如第三丁基二甲基矽烷基-、第三丁基二苯基矽烷基-、三乙基矽烷基-或三異丙基矽烷基。
術語「取代基」係指例如烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜環烯基、環烯基、芳基或雜芳基在該基團之任何原子處「取代」、從而置換其中一或多個氫原子的基團。在一個態樣中，基團上的取代基獨立地為針對該取代基所述之任一個單一可容許原子或原子基團或其兩者或超過兩者的任何組合。在另一態樣中，取代基本身可經以上取代基中之任一者取代。此外，如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代(例如經H取代)或經取代。
應理解，本文中之化合物描述藉由熟習此項技術者已知的化學鍵結原理限定。因此，在基團可經多種取代基中之一或多者取代之情況下，選擇此類取代以便符合與價數等相關的化學鍵結原理，且得到並非內在不穩定之化合物。舉例而言，任何碳原子將鍵結至兩個、三個或四個其他原子，以符合碳之四價電子。
「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬、羊、嚙齒動物或貓。
通式(I)化合物可以同位素變體之形式存在。因此，本發明包括通式(I)化合物之一或多種同位素變體，特定言之，通式(I)之含氘化合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合同位素變體。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為展現構成此類化合物之一或多種同位素之非天然比例的化合物。
關於同位素之表述「非天然比例」意謂此類同位素之高於其天然豐度的比例。適用於本文中之同位素的天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。
本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子置換為具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子的化合物。
可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、129 I及131 I。因此，除非另外說明，否則「氫」或「H」之敍述應理解為涵蓋1 H (氕)、2 H (氘)及3 H (氚)。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化同位素及碳-14 (亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所描述之製備)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
就治療及/或預防本文中所指定病症而言，通式( I ) 化合物之同位素變體較佳含有氘(「通式( I ) 之含氘化合物」)。通式(I)化合物之同位素變異體(其中併入一或多種放射性同位素，諸如3 H或14 C)適用於例如藥物及/或受質組織分佈研究。此等同位素就其容易併入及可偵測性而言尤其較佳。可以將諸如18 F或11 C之正電子發射同位素併入通式( I ) 化合物中。通式(I) 化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。通式(I)之含氘及含13 C化合物可在臨床前或臨床研究背景下用於質譜分析中。
通式( I ) 化合物之同位素變體通常可以藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之方法，藉由用試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所要氘化位點而定，在一些情況下，來自D2 O之氘可直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下，金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成結構單元可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
術語「通式( I ) 之含氘化合物」定義為通式( I ) 化合物，其中一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且其中通式( I ) 化合物之各氘化位置的氘豐度高於天然氘豐度，天然氘豐度為約0.015%。特定言之，在通式( I ) 之含氘化合物中，通式( I ) 化合物之各氘化位置的氘豐度比該(等)位置高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高90%、95%、96%或97%，甚至更佳高98%或99%。應瞭解，各氘化位置處之氘豐度獨立於其他氘化位置處之氘豐度。
將一或多個氘原子選擇性併入通式( I ) 化合物中可以改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或代謝概況，且可引起親本化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量變化。此類變化可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。已報導代謝及代謝轉換之速率降低，其中代謝物比率變化(A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。暴露於親本藥物及代謝物時的此等變化可具有關於通式(I) 之含氘化合物的藥效學、耐受性及功效之重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所要或毒性代謝物之形成且增加所要代謝物之形成(例如Nevirapine: A. M. Sharma等人, Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；Efavirenz: A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除率。因此，化合物之生物半衰期增加。潛在臨床益處將包括能夠在降低之峰值含量及增加之最低含量下維持類似的全身性曝露。視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，此舉可減少副作用及增強功效。ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及奧當卡替(Odanacatib)(K. Kassahun等人, WO2012/112363)為此氘作用之實例。又已報導其他情況，其中代謝速率降低引起藥物暴露增加而全身清除速率不變(例如羅非昔布(Rofecoxib)：F. Schneider等人, Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295；特拉匹韋(Telaprevir)：F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此作用之氘化藥物可以降低劑量需求(例如達成所要作用之給藥次數降低或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負荷。
通式(I) 化合物可以具有多個潛在的容易發生代謝之位點。為了使對物理化學特性及代謝概況的上述作用最佳化，可以選擇具有一或多個氘-氫交換之特定模式的通式( I ) 之含氘化合物。特定言之，通式( I ) 之含氘化合物中的氘原子連接至碳原子且/或位於通式( I ) 化合物的彼等位置，該等位置為代謝酶(諸如細胞色素P450 )攻擊位點。
舉例而言，在一些實施例中，本發明係關於通式(I)之含氘化合物，例如：
此類含氘化合物可以藉由熟習此項技術者熟知的方法製備。特定言之，此類含氘化合物可由相應烯烴製備，該等烯烴可藉由熟習此項技術者已知的方法獲得，諸如閉環複分解反應，如例如通式( I ) 化合物合成之一般說明所論述，見下文，分別在流程2c及2j之上下文中。
在詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物在本文中使用複數形式的情況下，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。如本文所用，術語「一(a/an)」意謂一或多個(種)。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂一種化合物，其穩固足以經受住自反應混合物分離至適用純度及調配為有效治療劑。
本發明化合物，以及式( II ) 之相應巨環中間物典型地僅由於圍繞至少一個單鍵之旋轉受限而具對掌性，原因為其作為整體之巨環核心或甚至開鏈前驅物的構形柔性有限。因此，本發明的化合物以及相應巨環中間物(諸如式( II ) )可以滯轉異構體形式存在。在本文所主張及所揭示之實施例之特定情形(式(I)化合物以及各種中間物中存在基團CR22 R23 )中，一旦R22 與R23 具有不同含義且以其所主張的形式存在或作為適合的前驅物存在(例如式( VII ) 及( VI ) 之起始物質在鈴木偶合(Suzuki coupling)而得到式( V ) 之中間物後已存在)，則在合成的不同階段可能存在滯轉異構現象。滯轉異構體代表了圍繞單鍵作限制性旋轉所產生的構象異構體子部分。構象異構體(稱為滯轉異構體)可以分離的物種形式單離(IUPAC Gold book,http :// goldbook . iupac . org / A00511 . html ；Pure and Appl . Chem . , 2009,68 , 2193-2222)。此經誘導的對掌性屬於軸向類型的對掌性。本發明化合物以及式( II ) 之相應巨環中間物另外視情況含有一或多個不對稱中心，此視各種所需取代基之位置及性質而定。(R)或(S)組態中有可能存在一或多個不對稱碳原子，在單一不對稱中心的情況下，其可以產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心的情況下，其可以引起非對映異構體混合物。因此，本發明的化合物以及式(II) 之相應巨環中間物(以上述滯轉異構及其他不對稱中心為特徵)亦可以如上文所述之非對映異構體混合物形式存在。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
若僅一種異構體(對映異構體)顯示所要生物活性，且第二種異構體(對映異構體)無活性，則較佳異構體為產生較理想生物活性的異構體。若一種異構體(對映異構體/非對映異構體)比另一異構體(對映異構體/非對映異構體)顯示更好的活性，則較佳異構體為產生更好生物活性之異構體。本發明化合物之此等經分離的、純的或部分純化的異構體或外消旋混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法包括使用對掌性層析(例如使用對掌相的HPLC管柱)，使用或不使用習知衍生作用，其經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化。使用對掌性相之適合HPLC管柱可市購，諸如Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如以及許多其他管柱，其均為可常規選擇的。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明的光學活性化合物同樣可以藉由使用光學活性起始物質進行的對掌性合成、對映選擇性催化反應及其他適合方法獲得。
為了將不同類型的異構體彼此區分開來，參考IUPAC規則第E章(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明化合物的所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或該等立體異構體之任何比率的任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離可以藉由任何適合的方法達成，諸如層析，尤其例如對掌性層析。
此外，本發明化合物有可能以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有例如吡唑部分作為雜芳基的任何本發明化合物可以1H互變異構體或2H互變異構體形式或甚至以任何量之兩種互變異構體之混合物形式存在，亦即：
本發明包括本發明化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或該等互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能的N-氧化物。
本發明之一個實施例為式(I)化合物及其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
本發明之另一實施例為式(I)化合物及其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
本發明之另一實施例為式(I)化合物及其鹽，更具體言之，胺鹽，或有機酸鹽，更特定言之，二乙胺鹽、乙酸鹽或檸檬酸鹽。
本發明亦包括本發明化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(特定而言，醫藥學上可接受之鹽)，及/或共沈澱物。
本發明的化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明的化合物形成含有極性溶劑分子(特定而言，例如水、甲醇或乙醇)的晶體作為化合物之晶格之結構元素。極性溶劑(特定言之，水)之分子可以與化合物分子以化學計量或非化學計量比存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物、半水合物(hemihydrate/semihydrate)、單水合物、倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物等)的情況下，溶劑合物或水合物分別為可行的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為慣用於藥劑學中或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之，醫藥學上可接受之任何有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge,等人「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。其包括如下文所提及的生理學上可接受之任何鹽。
本發明化合物的生理學上可接受之鹽涵蓋例如無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸、磷酸及硝酸之鹽；與有機酸形成的酸加成鹽，諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲磺酸、十二基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸及硫氰酸。
「醫藥學上可接受之陰離子」係指習知酸之去質子化形式，諸如氫氧根、羧酸根、硫酸根、鹵離子、磷酸根或硝酸根。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，諸如(舉例而言且較佳為)鹼金屬鹽(例如鋰、鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鍶及鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個C原子之有機胺的銨鹽，諸如(舉例而言且較佳為)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N -甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N -甲基哌啶、N -甲基葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇。
另外，根據本發明之化合物可與四級銨離子形成鹽，該四級銨離子可例如藉由含鹼氮基團與試劑發生四級銨化而獲得，該等試劑諸如低碳烷基鹵化物，諸如烷基氯化物，例如甲基氯、乙基氯、丙基氯及丁基氯；諸如烷基溴化物，例如甲基溴、乙基溴、丙基溴及丁基溴；及諸如烷基碘化物，例如甲基碘、乙基碘、丙基碘及丁基碘；二烷基硫酸鹽，諸如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯及硬脂醯氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴及硬脂醯溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘及硬脂醯碘；芳烷基鹵化物，諸如苯甲基氯、苯甲基溴、苯甲基碘及苯乙基溴及其他。適合四級銨離子之實例為四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N -苯甲基-N,N,N -三甲銨。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽呈任何比率之任何混合物形式。
除非另外說明，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指明。
已藉由本文所述之製備及/或純化方法獲得的所揭示中間物或實例化合物之溶劑合物及水合物或其鹽可以任何比率形成。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型，其呈單一多晶型或超過一種多晶型之任何比率的混合物形式。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」表示自身可以具有生物學活性或無活性，但其在體內滯留期間轉化(例如以代謝或水解方式)為本發明化合物的化合物。舉例而言，前藥可呈指定化合物之活體內可水解酯形式。本發明涵蓋在生物學系統中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物及其鹽之衍生物(生物前驅物或前藥)。該生物學系統可為例如哺乳動物生物體，尤其人類受試者。生物前驅物係例如藉由代謝過程而轉化為式(I)化合物或其鹽。
說明 根據第一態樣，本發明提供式(I)化合物， 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； 或 A為，其中選自CR11 、CR12 或CR13 之基團中的一或兩者視情況經氮原子置換， 其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷基硫基及C3 -C5 環烷基； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基； L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自以下的雜原子：氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團； E為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素； m為2、3或4； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO (C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)； s為0、1或2； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團； -R6 -R10 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與苯基部分之具有R10 取代基之碳原子的連接點； 若B選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(R15 )-，則n為2、3、4、5、6、7、8或9，及 若B選自-C(O)NR15 -基團及-NR15 C(O)-基團，則n為1、2、3、4、5、6、7或8，及 若B選自-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團及-N(R15 )-C(=O)-O-基團，則n為0、1、2、3、4、5、6或7； t為1； 其中獨立於變數A1、A2或A3的選擇，針對變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22 R23 及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成9員至16員環； B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -； R8 選自氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR21 R22 基團； C1 -C3 鹵烷基， C3 -C6 環烷基，及 C1 -C6 烷基，其中一或兩個不直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基， (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及 雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代， 或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子； R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； C1 -C3 伸烷基-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團， 雜環基-NH-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團， 芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代； 雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團， 苯基， 基團， 基團，及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點； 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的另外雜原子； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；及 R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； C1 -C3 烷基-C(O)-基團， C3 -C6 環烷基， 芳基， 雜環烷基，及 雜芳基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基， 或 R22 與R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧及硫的雜原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
本發明之第一態樣之其他實施例 根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基； L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； E為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素； m為2、3或4； R5 選自COOH基團及基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； 若B選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(R15 )-，則n為2、3、4、5或6，及 若B選自-C(O)NR15 -基團及-NR15 C(O)-基團，則n為1、2、3、4或5，及 若B選自-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團及-N(R15 )-C(=O)-O-基團，則n為0、1、2、3或4； t為1 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22 R23 及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成9員或13員環； B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -； R8 選自氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基，及 (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團； 苯基， 基團， 基團，及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的另外雜原子； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；及 R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子 C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基， C3 -C6 環烷基， 苯基， 雜環烷基，及 雜芳基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基； 或 R22 與R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧及硫的雜原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基； L為基團-(CH2 )m -E-； E為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素； m為2、3或4； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C5 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； n為3、4或5； t為1； 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22 R23 及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成10員至12員環； B獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-； R8 選自氫原子及 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代； R9 為C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C3 鹵烷基， C1 -C3 烷基-O-基團， C1 -C3 鹵烷氧基， C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C6 )環烷基， R19 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及 (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經選自雜環烷基及芳基的取代基取代；或 R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C3 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團； R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子 C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； C3 -C6 環烷基， 苯基， 雜芳基， 雜環烷基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基， 或 R22 與R23 一起形成3員至6員碳環； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基； L為基團-(CH2 )m -E-； E為氧原子且構成R4 之連接元素； m為3； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C4 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； n為4； t為1； 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22 R23 及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成11員環； B獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-； R8 選自氫原子及 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代； R9 為C1 -C4 烷基； R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經雜環烷基取代； 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C3 -C6 環烷基， 苯基及 C1 -C5 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基 或 R22 與R23 一起形成3員至6員碳環； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基； L為基團-(CH2 )m -E-； E為氧原子且構成R4 之連接元素； m為3； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C4 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； n為4； t為1 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22 R23 及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成11員環； B獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-； R8 選自氫原子及 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代； R9 為C1 -C4 烷基； R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經雜環烷基取代；或 R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基，或 R22 與R23 一起形成3員至6員碳環； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基及 C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。 根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 為芳基，其未經取代或經鹵素原子取代； L為基團-(CH2 )m -E-； E為氧原子且構成R4 之連接元素； m為3； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； n為4； t為1； 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22 R23 及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成11員環； B獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-； R8 選自氫原子及 C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代； R9 為C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經雜環烷基取代；或 R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基，或 R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基，或 R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基，或 R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 R8 為甲基； R9 為甲基或乙基； R15 為甲基； R22 獨立地選自 甲基、乙基、羥基乙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基丁基、(甲氧基甲胺基)乙基、(二甲基胺基)乙基、(嗎啉-4-基)乙基、3-(嗎啉-4-基)丙基、2-(噁烷-4-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、苯基， 或 R15 及R22 連同其所連接之原子一起形成基團或基團，其中## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點且作為-N(R15 )-基團的氮原子連接至R6 -R7 鏈之# -(CH2 )4 -部分， R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子取代， R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代， R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代， R8 為C1 -C2 烷基； R9 為C1 -C2 烷基； R15 為C1 -C3 烷基， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為苯基，其經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基或6-氟-萘基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ；# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[CH2 -C(CH3 )2 OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -C(CH3 )2 OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OCH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N(CH3 )2 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N(CH3 )OCH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )3 -嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -噁烷-4-基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -4-甲基-哌嗪-1-基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟吡咯啶-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH-苯基-## 、# -(CH2 )4 -O-CH-苯甲基-## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH[(CH2 )2 -嗎啉基)]-## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -氧雜環丁-4-基]-## 、及 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ；# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[CH2 -C(CH3 )2 OH]-## -、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -C(CH3 )2 OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OCH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N(CH3 )2 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N(CH3 )OCH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )3 -嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -噁烷-4-基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -4-甲基-哌嗪-1-基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟吡咯啶-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH-苯基-## 、# -(CH2 )4 -O-CH-苯甲基-## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH[(CH2 )2 -嗎啉基)]-## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -氧雜環丁-4-基]-## 、# -(CH2 )4 -[1-哌啶-2-基]-## ，及# -(CH2 )4 -[1-吡咯啶-2-基]-## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中， 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； 或 A為，其中選自CR11 、CR12 或CR13 之基團中的一或兩者視情況經氮原子置換， 其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R3 係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷硫基及C3 -C5 環烷基； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基； L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團的雜原子； E為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素， m為2、3或4； R5 係選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO (C3 -C6 環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團； -R6 -R10 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與苯基部分之具有R10 取代基之碳原子的連接點； n為2、3、4、5、6、7、8或9； t為1； s為0、1或2； 其中獨立於變數A1、A2或A3之選擇，針對變數n及t選擇的整數可形成9員至16員環； B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -； R8 選自氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR21 R22 基團 及 C1 -C3 鹵烷基， C3 -C6 環烷基，及 C1 -C6 烷基，其中一或兩個不直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換， R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基， (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及 雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代， 或R8 與R9 一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子； R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； C1 -C3 伸烷基-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團， 雜環基-NH-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團， 芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代， 雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團， 苯基， 基團， 基團及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團； R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；及 C1 -C3 烷基-C(O)-基團； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基， 或 R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基； L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； E為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素； m為2、3或4； R5 選自COOH基團及基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； n為2、3、4、5或6； t為1 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t選擇之整數可形成9員或13員環； B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -； R8 選自氫原子，及 C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基，及 (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團； 苯基， 基團， 基團，及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點， R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；及 R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基； R22 獨立地選自 鹵素原子 C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基， C3 -C6 環烷基， 雜環烷基， 苯基及 雜芳基； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基；或 R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基； L為基團-(CH2 )m -E-； E為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素， m為2、3或4； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； n為3、4或5； t為1； 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t選擇之整數可形成10員或12員環； B獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-； R8 選自氫原子 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代； R9 為C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C3 鹵烷基， C1 -C3 烷基-O-基團， C1 -C3 鹵烷氧基， C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C6 )環烷基， R19 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及 (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經選自雜環烷基及芳基的取代基取代； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C3 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團； R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；及 R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C4 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 苯基， 雜芳基， C3 -C6 環烷基，及 雜環烷基， R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基 或 R22 與R23 一起形成3員至6員碳環； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子； R3 為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基； L為基團-(CH2 )m -E-； E為氧原子且構成R4 之連接元素， m為3； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； n為4或5； t為1 其中獨立於變數A1或A2的選擇，針對變數n及t選擇之整數可形成11員環； B獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-； R8 選自氫原子及 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代； R9 為C1 -C4 烷基； R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經雜環烷基取代； R22 獨立地選自 鹵素原子， 苯基， C3 -C6 環烷基， C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：羥基、NR17 R18 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基， 或 R22 與R23 一起形成3員至6員碳環； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代； R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代； R9 為C1 -C3 烷基； R22 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C3 烷基； R22 獨立地選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C2 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C2 烷基； R22 獨立地選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為經氟原子取代的萘基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C2 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C2 烷基； R22 獨立地選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為6-氟-萘基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C2 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C2 烷基； R22 獨立地選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -NR15 -； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代； R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代； R9 為C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基或C1 -C3 鹵烷基取代； R22 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C3 烷基； R15 選自氫原子、甲基、CH2 CF3 及CH2 CHF2 基團； R22 選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C2 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C2 烷基； R15 獨立地選自氫原子、甲基、CH2 CF3 及CH2 CHF2 基團； R22 獨立地選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為苯基，其經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C2 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C2 烷基； R15 獨立地選自氫原子、甲基、CH2 CF3 及CH2 CHF2 基團； R22 獨立地選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 為6-氟-萘基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代； R8 為C1 -C2 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或哌嗪基團取代； R9 為C1 -C2 烷基； R15 獨立地選自氫原子、甲基、CH2 CF3 及CH2 CHF2 基團； R22 獨立地選自甲基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基及未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基或雜環基取代的C1 -C3 烷基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 選自萘基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基及未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基或雜環基取代的C1 -C3 烷基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 選自萘基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為甲基； R9 選自甲基及乙基； R22 獨立地選自甲基、乙基、羥基乙基、-(CH2 )2 -N-嗎啉基、三氟甲基及環丙基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子； R3 為氫原子； R4 選自萘基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為甲基； R9 選自甲基及乙基； R22 獨立地選自甲基、乙基、羥基乙基、三氟甲基、環丙基及-(CH2 )2 -N-嗎啉基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 選自萘基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-甲基哌嗪基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-吡咯啶基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -環丙基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -O-CH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 或# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ；其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為甲基； R9 選自甲基及乙基； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 選自萘基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 及# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ；其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為甲基； R9 選自甲基及乙基； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R15 為C1 -C3 烷基， 或R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環； R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R22 獨立地選自 C3 -C4 環烷基， 苯基， C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氫原子、氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 選自萘基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(噁烷-4-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(4-甲基哌嗪-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟吡咯啶-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3-氟氮雜環丁-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(苯基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 -苯基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )3 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 C(CH3 )2 (OH)-## 、# -(CH2 )4 -O-(CH2 )2 C(CH3 )2 (OH)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OCH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 N(CH3 )(OCH3 )]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 N(CH3 )2 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -(噁烷-4-基)]-## 、及，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為甲基； R9 選自甲基及乙基； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 選自萘-1-基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為C1 -C3 烷基； R9 為C1 -C3 烷基； R22 獨立地選自C1 -C3 烷基及-(CH2 )2 -雜環烷基； R23 為氫原子； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物： 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分之連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 選自氟原子及氯原子； R2 及R3 各自為氫原子； R4 選自萘-1-基及6-氟-萘-1-基； L為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點； R8 為甲基； R9 選自甲基及乙基； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下的通式(I)化合物： (外消旋)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)， 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體1)， 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體2)， (外消旋)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)， 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)， 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)， (外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (+)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (+)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽， (外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- 2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體2)， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體混合物1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體2)， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體2之混合物2)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體3)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-{2-[甲氧基(甲基)胺基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)， 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)， (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)， (外消旋)-15-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽- 立體異構體3， (外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽- 立體異構體4， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4種異構體之混合物)， (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體1)， (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體2)， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸， (+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸， (-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1)， (-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1)，及 (外消旋)-4-氯-3-乙基-15-[2-(外消旋)-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下所選化合物清單的通式( I ) 化合物 (+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (+)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (+)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽， (外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- 2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體2)， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體之混合物1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體2)， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體2之混合物2)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體3)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-{2-[甲氧基(甲基)胺基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)， 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)， (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)， (外消旋)-15-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽- 立體異構體3， (外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽- 立體異構體4， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4種異構體之混合物)， (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體1)， (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體2)， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸， (+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸， (-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1)， (-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1)，及 (外消旋)-4-氯-3-乙基-15-[2-(外消旋)-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下所選化合物清單的通式( I ) 化合物 (外消旋)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)， 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體1)， 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體2)， (外消旋)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)， 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)， 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)， (外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (+)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (+)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽， (外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，及 (-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2) 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下所選化合物清單的通式( I ) 化合物 (外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺鹽， (外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- 2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺鹽(對映異構體2)， 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體之混合物1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體2)， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體2之混合物2)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(立體異構體3)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-{2-[甲氧基(甲基)胺基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)， (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)， (外消旋)-15-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4種異構體之混合物)， (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體1)，及 (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體2) 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下所選化合物清單的通式( I ) 化合物 (外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)， 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸，及 (+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下所選化合物清單的通式( I ) 化合物 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸， (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1)， (-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體2)，及 (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1) 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下所選化合物清單的通式( I ) 化合物 (外消旋)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)， 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體1)， 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體2)， (外消旋)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)， 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)， 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)， (外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體2)， (外消旋)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， (外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，及 (外消旋)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下的通式( I ) 化合物： 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)，及 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1) 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下的通式( I ) 化合物： 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)，及 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下的通式( I ) 化合物： 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)， 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)， (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1)，及 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下的通式( I ) 化合物： 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，及 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(對映異構體1) 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括中間化合物1-208以及其用於製備通式( I ) 化合物的用途。
在一些實施例中，本發明包括中間化合物1-74以及其用於製備通式( I ) 化合物的用途。
在一些實施例中，本發明包括中間化合物74-208以及其用於製備通式( I ) 化合物的用途。
在一些實施例中，本發明包括如實例章節中所揭示的所有通式( I ) 化合物(始於實例1且終於實例28)，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括如實例章節中所揭示的所有通式( I ) 化合物(始於實例1且終於實例108)，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括如實例章節中所揭示的所有通式( I ) 化合物(始於實例29且終於實例108)，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R1 、R2 及R3 各自選自氫原子、鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R1 及R2 各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R1 及R2 各自獨立地選自氫原子、氟原子及氯原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R1 選自氫原子、氟原子及氯原子；且 R2 及R3 各自為氫原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R1 為鹵素原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R1 為氯原子或氟原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R1 為氟原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、-S(O)-(C1 -C3 烷基)基團、-S(O)2 -(C1 -C3 烷基)基團、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵烷硫基及C3 -C5 環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R3 選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R3 為氫原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C3 -C5 環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或其鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供上述式( I ) 化合物，其中R4 選自未經取代或經氟原子或氯原子取代的萘基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供上述式(I)化合物，其中R4 選自未經取代或經氟原子取代的萘基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供上述式(I)化合物，其中R4 選自萘-1-基及6-氟-萘-1-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供上述式(I)化合物，其中R4 為萘-1-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供上述式(I)化合物，其中R4 為6-氟-萘-1-基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-，其視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-，其視情況經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和的3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-且m為2、3或4；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-且m為3；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-，E為氧或NR15 且m為3；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-，E為氧且m為3；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中L為基團-(CH2 )3 -O-；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中E為氧原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-且E為氧原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R5 為COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )2 NHCO(C1 -C6 烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )2 NHCO(C3 -C6 環烷基)基團或-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )2 NHCO(芳基)基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R5 為COOH基團，或基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R5 為COOH基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C5 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C5 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C4 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且其中一或多個-CH2 -基團未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C4 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C4 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點且其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C3 -C4 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點且其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## 或# -(CH2 )4 -NR15 -CR22 R23 -## ；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或N-氧化物之鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -O-CR22 R23 -## ；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點且其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )4 -N(R15 )-CR22 R23 -## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點且其中一或多個-CH2 -基團可以未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子的取代基取代；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-甲基哌嗪基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-吡咯啶基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -環丙基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -O-CH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## ，及# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ，或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## ，及# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## ；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH(CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(噁烷-4-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(4-甲基哌嗪-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟吡咯啶-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3-氟氮雜環丁-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(環丙基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(苯基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 -苯基)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )3 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OH]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 C(CH3 )2 (OH)-## 、# -(CH2 )4 -O-(CH2 )2 C(CH3 )2 (OH)-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 -OCH3 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 N(CH3 )(OCH3 )]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH[(CH2 )2 N(CH3 )2 ]-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CH2 CH3 )-## 、# -(CH2 )4 -O-CH(CF3 )-## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -N-嗎啉基]-## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH[(CH2 )2 -(噁烷-4-基)]-## 、及；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中-R6 -R10 為# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，其中一或多個-CH2 -基團經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 若B選自-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -、NR15 ，則n為2、3、4、5、6、7、8或9，及 若B選自-C(O)NR15 -基團及-NR15 C(O)-基團，則n為1、2、3、4、5、6、7、8，及 若B選自-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團及-N(R15 )-C(=O)-O-基團，則n為0、1、2、3、4、5、6或7；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中若B選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(R15 )-，則n為2、3、4、5或6，及 若B選自-C(O)NR15 -基團及-NR15 C(O)-基團，則n為1、2、3、4或5，及 若B選自-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團及-N(R15 )-C(=O)-O-基團，則n為0、1、2、3或4；及 t為1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中n為2、3、4、5、6、7、8或9；及 t為1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中n為2、3、4、5或6；及 t為1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中n為3、4或5；及 t為1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中n為4或5；及 t為1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中n為4；及 t為1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中B獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中B為氧原子；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中B為-NR15 -基團原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A3；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A3且巨環為9員環、10員環、11員環、12員環、13員環、14員環、15員環或16員環，尤其9員環、10員環、11員環或12員環，更尤其12員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2且巨環為9員環、10員環、11員環、12員環、13員環、14員環、15員環或16員環，尤其9員至12員環，或12員至13員環，更尤其10員至11員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員巨環、10員巨環或11員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員巨環、10員巨環、11員巨環或12員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員巨環、10員巨環或11員巨環；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員巨環、10員巨環、11員巨環或12員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員巨環、10員巨環或11員巨環；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成9員巨環、10員巨環、11員巨環或12員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成10員巨環或11員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 一起形成11員巨環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1或A2且R8 及R9 獨立地選自C1 -C3 烷基，特定言之，甲基或乙基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A1且R8 及R9 獨立地選自C1 -C3 烷基，特定言之，甲基或乙基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在再其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中A為A2且R8 及R9 獨立地選自C1 -C3 烷基，特定言之，甲基或乙基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R8 選自 氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR21 R22 基團； C1 -C3 鹵烷基， C3 -C6 環烷基，及 C1 -C6 烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換，或 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R8 選自 氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團， 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R8 選自氫原子， C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R8 為C1 -C6 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R8 選自氫原子，及 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基的取代基取代；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R8 為C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基， (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R19 -苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R19 -伸苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R19 -苯基-雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)基團， (R19 )-(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (伸雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(雜芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R20 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR21 R22 -(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，基團及基團，其中該苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，及 雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基，及 (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； 且其中 R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； 其中R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團 其中R20 及R21 獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。 在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基，及 (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。 在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R9 為C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥基烷基， C1 -C3 鹵烷基， C1 -C3 烷基-O-基團， C1 -C3 鹵烷氧基， C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C6 )環烷基， R19 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及 (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R9 為C1 -C4 烷基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R9 為C1 -C3 烷基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R8 與R9 一起形成5員環或6員環，視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R11 及R13 各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；及 R12 係選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； C1 -C3 伸烷基-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團， 雜環基-NH-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團， 芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基的取代基取代， 雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團， 苯基， 基團， 基團及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其視情況經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團； 苯基， 基團， 基團，及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點， 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。 在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經選自雜環烷基及芳基的取代基取代， 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R15 獨立地選自氫原子及 C1 -C6 烷基 其未經取代或經雜環烷基取代 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R15 為C1 -C3 烷基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，該環視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14 -的雜原子；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R15 與R22 、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在另一個實施例中，R15 及R22 連同其所連接之原子一起形成基團或基團，其中## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點且作為-N(R15 )-基團的氮原子連接至R6 -R7 鏈之# -(CH2 )4 -部分；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；或其互變異構體或鹽，互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 烷氧基；或互變異構體或其鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R16 及R17 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、R21 OC(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 -烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C3 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中R20 及R21 各自獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R22 獨立地選自 鹵素原子 C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團； C1 -C3 伸烷基-C(O)-基團， C3 -C6 環烷基，及 芳基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R22 獨立地選自 鹵素原子 C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-S(O)2 -基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2 -基團；及 C1 -C3 伸烷基-C(O)-基團， 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基， C3 -C6 環烷基， 苯基及 雜環烷基，及 雜芳基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自 鹵素原子 C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基， C3 -C6 環烷基， 雜環烷基， 苯基，及 雜芳基 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C4 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； C3 -C6 環烷基， 苯基， 雜芳基，及 雜環烷基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自 鹵素原子， C1 -C4 烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 苯基， 雜芳基 C3 -C6 環烷基，及 雜環烷基， 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R22 獨立地選自 鹵素原子， C3 -C6 環烷基， 苯基，及 C1 -C5 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中R22 獨立地選自 鹵素原子， 苯基， C3 -C6 環烷基，及 C1 -C3 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：羥基、NR17 R18 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式(I)化合物，其中 R22 獨立地選自 C3 -C6 環烷基， 苯基，及 C1 -C5 烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及苯基； 其中R22 之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1 -C3 烷基或一或兩個鹵素原子取代；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自C1 -C3 鹵烷基-基團，及未經取代或經羥基、C3 -C5 環烷基或雜環基取代的C1 -C3 烷基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自甲基、乙基、羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)胺基、(二甲基胺基)乙基、-(CH2 )2 -N-嗎啉基、-(CH2 )3 -N-嗎啉基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基、3-氟氮雜環丁-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、環丙基、苯基及苯基甲基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自甲基、乙基、羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)胺基、(二甲基胺基)乙基、-(CH2 )2 -N-嗎啉基、-(CH2 )3 -N-嗎啉基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基、3-氟氮雜環丁-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、環丙基、苯基及苯基甲基，或R22 及R15 連同其所連接之原子一起形成5員或6員環；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自-(CH2 )2 -N-嗎啉基、-(CH2 )3 -N-嗎啉基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基、3-氟氮雜環丁-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自甲基、乙基、羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)胺基、(二甲基胺基)乙基、環丙基、苯基及苯基甲基，或R22 及R15 連同其所連接之原子一起形成5員或6員環；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自-(CH2 )2 -N-嗎啉基、-(CH2 )3 -N-嗎啉基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基、3-氟氮雜環丁-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、環丙基、苯基、苯基甲基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 及R15 連同其所連接之原子一起形成5員或6員環；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自甲基、乙基、羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)胺基、(二甲基胺基)乙基、-(CH2 )2 -N-嗎啉基、-(CH2 )3 -N-嗎啉基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基、3-氟氮雜環丁-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、環丙基、苯基、苯基甲基，且R22 及R15 連同其所連接之原子一起形成5員或6員環；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物，且 R23 為氫；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 為-(CH2 )2 -N-嗎啉基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 為-(CH2 )2 -嗎啉-4-基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 獨立地選自甲基、乙基、羥基乙基、-(CH2 )2 -N-嗎啉基、三氟甲基及環丙基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C4 烷基；或其鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R23 為氫原子；其鹽或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其中R23 獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其中R23 獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其中R22 與R23 一起形成3員至6員碳環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括上述式( I ) 化合物，其中 R22 及R23 連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在又其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，或其鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括作為鹽的式(I) 化合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為胺鹽或與有機酸形成的鹽。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為胺鹽，尤其與醫藥學上可接受之胺所形成的胺鹽。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為胺鹽，特定言之，二乙胺鹽。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為胺鹽或與有機酸形成的鹽，更特定言之，與三氟乙酸或檸檬酸形成的鹽。
在其他實施例中，本發明包括式(I) 化合物，其為互變異構體或其鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為N-氧化物或鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在第一態樣之其他實施例中，本發明在標題「本發明第一態樣之其他實施例」下提供上述實施例中之兩者或超過兩者之組合。
另外，應瞭解，本發明包括本文針對某些殘基所揭示之單一實施例之任何子組合，或與申請專利範圍中所概述之式(I)殘基之子組合的組合。
本發明包括屬於本發明之通式(I) 化合物之任何實施例或態樣(見上文)內的任何子組合。
本發明包括通式(I或II)之化合物或中間化合物在本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。本發明包括本文之下述實例章節中所揭示的通式( I ) 化合物。
本發明之通式 (I) 化合物之一般合成 A. 一般合成路徑 流程 1
通式( I ) 化合物可以根據流程1中所描繪之一般合成路徑合成，其包含：使式( VII ) 與( VI ) 之起始物質發生鈴木偶合以得到式( V ) 之中間物，藉由與式( IV ) 化合物(其中LG表示如本文所定義的離去基且其中Rp2 表示適於充當如針對通式( I ) 化合物所定義之基團R6 之前驅物的基團)反應、藉由使基團Rp2 連接至存在於式( V ) 化合物中的吲哚氮來加工巨環核心，所得式( III ) 中間物隨後(或在一個步驟中同時)巨環化，例如藉由分子內親核取代來發生，以得到式( II ) 之巨環中間物。尤其視Rp1 及Rp2 之性質而定(同時產生基團# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## ，如針對通式( I ) 化合物所定義)，在加工成本發明化合物之後，可以在中間存在或不存在式( III ) 中間物的情況下將式( V ) 化合物轉化成該等式( II ) 巨環中間物。較佳地且例如如流程2a至2c所示，式( V ) 化合物形成式( II ) 巨環中間物係在一個合成步驟中完成。最後將R5E 轉化成R5 ，例如藉由酯皂化來轉化，視情況隨後根據熟習此項技術者已知的方法將所得羧酸轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg . Med Chem . Lett . 2006 ,16 , 3639-3641；Bioorg . Med Chem . Lett . 2012 ,22 , 713-717；Org . Lett . 2012 ,14 ( 2 ) , 556-559)，產生式( I ) 化合物。
該一般合成路徑始於式( VII ) 化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 及L如針對通式( I ) 化合物所定義，且其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基)與式( VI ) 化合物(其中A'連同與其連接的基團Rp1 一起表示適於充當如針對通式( I ) 化合物所定義的基團A之前驅物的基團)發生熟知的鈴木偶合，得到式( V ) 化合物。構成連接至式( VII ) 之吲哚核心之C-3的側鏈末端之基團R4 可替代地在後期建立(詳情參見例如流程2c及其論述)。基團A'之實例進一步如下說明於本章節中。
在式( VI ) 及( VII ) 中，FG1 與FG2 的組合表示共同實現鈴木偶合的官能基對；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基，較佳為溴或碘，且FG2 表示基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。該基團-B(ORB )2 可為酸(RB = -H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳為-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。許多酸及其酯可市購且其合成為熟習此項技術者所熟知；參見例如D. G. Hall, Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用的參考文獻，及Journal of Medicinal Chemistry,2015 ,58 , 2180-2194。亦可使用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 - 置換-B(ORB )2 部分。
該鈴木偶合反應可以藉由鈀催化劑催化，例如(但不限於)Pd(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh3 )4 ]、參(二苯亞甲基丙酮)二-鈀(0)[Pd2 (dba)3 ])與配位體(例如膦，諸如三苯膦)的組合，或Pd (II)催化劑(諸如二氯雙(三苯膦)-鈀(II) [Pd(PPh3 )2 Cl2 ]、二氯鈀-三環己基膦(1:2)、乙酸鈀(II))與配位體的組合(例如膦，諸如三苯膦、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(本文中亦稱為XPhos Pd G2)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(本文中亦稱為XPhos Pd G3)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲磺酸根基-kappaO)鈀)-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦(1:1)(本文中亦稱為RuPhos Pd G3)，或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀，其呈游離形式[Pd(dppf)Cl2 ]或與二氯甲烷錯合[Pd(dppf)Cl2 x CH2 Cl2 ]。
反應較佳在溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、DMF、THF、甲苯或正丙醇，或其混合物)中，視情況亦在與水之混合物中且在鹼(諸如碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或較佳在三聚磷酸鉀水溶液)存在下進行。
反應在室溫(=20℃)至溶劑沸點範圍內的溫度下進行。另外，可以使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行反應。(欲回顧鈴木偶合反應，參見：D.G. Hall, Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中所引用的參考文獻)。
反應較佳在1至36小時反應時間之後完成。
式( VI ) 及( VII ) 之起始物質的合成途徑論述於本章下文D段中。
式( II ) 化合物可以使用下文更詳細描述的各種方法自式( V ) 化合物獲得，例如藉由使該等式( V ) 化合物與式( IV ) 化合物(其中LG表示離去基，較佳為溴或碘，且其中Rp2 表示適於充當如針對通式( I ) 化合物所定義之基團R6 之前驅物的基團)反應來獲得。以下段落尤其概述式( Va ) 、( Vb ) 、( Vf ) 及( Vg ) 化合物向( IIa ) 、( IIa ) 、( IIc ) 、( IIg ) 、( IIh ) 及( IIi ) 化合物發生該轉化的更具體實例，其分別構成式( V ) 及 ( II ) 之子部分，如在流程1的上下文中所論述。
該等式(II) 巨環中間物最後可以轉化成通式(I) 化合物，如流程3之上下文中進一步詳細所述(見下文)。
讀者應悉如下實情：每當基團R22 與R23 彼此不同時，如本文所定義之基團-C(R22 )(R23 )-的存在導致立體對稱中心的存在。另外，本發明的化合物可以因如本文所定義之鍵聯基團A相對於吲哚核心的位阻旋轉而形成可分離的滯轉異構體。式( II ) 之巨環中間物形成後，或式( VII ) 及( VI ) 之起始物質已發生該鈴木偶合而得到式( V ) 中間物後，該滯轉異構可以根據該鍵聯基團A附近至吲哚核心的空間體積而確立，其可以改變，例如視R1 而變，該R1 表示氫原子或需要更大空間的取代基，諸如氯原子。如熟習此項技術者容易理解，彼此不同的基團R22 與R23 可以與該滯轉異構組合引起非對映異構體的形成，該等非對映異構體不同之處尤其可為反應性。該不同反應性的具體實例明示於下文實驗章節中。
B . 用於建立巨環核心的更具體合成途徑 ， 流程 2a - 2g ： 如上述流程1之一般合成路徑中所提及的Rp1 及Rp2 基團之實例可以衍生自實驗章節中所揭示之實例。流程 2a
根據流程2a，式( IIa ) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式( I ) 化合物所定義之基團A的特徵)與R6 一起形成# -Q-O-CR22 R23 -## 基團，其中Q表示-(C2 -C9 伸烯基)-基團，R22 及R23 如針對通式( I ) 化合物所定義，# 表示連至吲哚氮原子之連接點且## 表示連至具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可以由式( Va ) 化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 、R22 、R23 及L如針對通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示-C(R22 )(R23 )-OH基團)藉由與式( IVa ) 化合物(其中Q表示-(C2 -C9 伸烯基)-基團，且LG1 及LG2 彼此獨立地表示離去基，較佳為氯、溴或碘)反應來獲得，從而產生式( IIa ) 之相應巨環中間物。若式( IVa ) 化合物用作(Z)-烯烴，則式( IIa ) 之巨環化合物可以作為單一(Z)雙鍵異構體獲得。
該反應可以有利地如下完成：使式( Va ) 化合物與式( IVa ) 化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、較佳在鹼金屬碘化物(較佳為碘化鈉)存在下(以將LG1 及/或LG2 原位轉化成碘、在溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、1,2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基甲基)醚或乙腈，較佳為乙腈)中、在0℃與100℃之間的溫度下(較佳在40℃至80℃範圍內，更佳在50℃與80℃之間)發生反應。
流程 2b
根據流程2b，式( IIb ) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式( I ) 化合物所定義之基團A的特徵)與R6 一起形成# -(CH2 )n -O-CR22 R23 -## 基團，其中n、R22 及R23 如針對通式( I ) 化合物所定義，# 表示連至吲哚氮原子之連接點且## 表示連至具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可以由式( IIa ) 化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 、R22 、R23 及L如針對通式( I ) 化合物所定義，其中Q表示-(C2 -C9 伸烯基)-基團，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基)藉由烯系雙鍵發生氫化而獲得。
烯系雙鍵發生的該氫化可以有利地藉由熟習此項技術者熟知的催化氫化來完成，例如藉由使式( IIa ) 化合物於溶劑(諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯)中的溶液與氫氣氛圍在環境壓力或高壓下、在氫化催化劑(諸如鈀/碳)存在下發生反應，或例如式( IIa ) 化合物於溶劑(諸如乙醇與四氫呋喃或與二氯甲烷的混合物)中的溶液與氫氣氛圍在環境壓力或高壓下、在氫化催化劑(諸如參(三苯膦)氯化銠(I))存在下、在0℃至50℃範圍內之溫度下、較佳在室溫下(亦即，在20℃至25℃範圍內之溫度下)發生反應。
流程 2c
流程2c概述通式( IIc ) 之某些巨環中間物的經修改之一般合成路徑，該等巨環中間物構成上述式( II ) 之子部分，其中E表示氧原子，其使用式( VIIa ) 之吲哚起始物質。該途徑與前述流程2a-2b所述不同之處在於，基團R4 僅在後期引入，在加工巨環核心之後，使得此途徑特別適用於製備具有許多不同R4 基團之本發明之多種化合物。
如流程2c所示，式( VIIa ) 之吲哚起始物質(其中R1 、R2 、R3 及 m如針對通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基，且其中FG1 表示氯、溴、碘、三氟甲磺醯基-基團或基團-B(ORB )2 ，較佳為溴或碘，更佳為基團-B(ORB )2 )可以在其連接至-(CH2 )m -的自由羥基處用PG1 (如本文所定義的羥基保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基-)保護，此係藉由使用鹵化脂族烴(諸如二氯甲烷)作為溶劑、與適合的試劑(諸如第三丁基氯二甲基矽烷)在鹼(諸如咪唑及視情況存在的N,N-二甲基吡啶-4-胺)存在下反應，得到式( VIIb ) 之吲哚衍生物。若尚未存在於式( VIIa ) 化合物中，則很有可能在引入保護基PG1 後自溴加工該-B(ORB )2 基團。特定實例明示於下文實驗章節中。在式(VIa )、( VIIa ) 及( VIIb ) 中，FG1 與FG2 的組合表示共同實現鈴木偶合的官能基對；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基，較佳為溴或碘，且FG2 表示基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。該基團-B(ORB )2 可為酸(RB = -H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳為-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。
類似於流程1之上下文中所論述的方法，該等式(VIIb )吲哚衍生物可以與式( VIa ) 化合物發生熟知的鈴木偶合反應，其中R22 及R23 如針對通式( I ) 化合物所定義，其中FG2 如上文所論述且其中A'與連接至其的基團-C(R22 )(R23 )-OH一起表示適於充當如針對通式( I ) 化合物所定義之基團A之前驅物的基團，以得到式( Vb ) 化合物。該等式(VIIa )吲哚起始物質已為熟習此項技術者所熟知且可如下文所述製備。
在後續步驟中，巨環核心可以使用諸如流程2a及2b之上下文中所概述及論述的途徑加工，此藉由使該等式( Vb ) 化合物與式( IVa ) 化合物(其中Q表示-(C2 -C9 伸烯基)-基團，且LG1 及LG2 彼此獨立地表示離去基，較佳為氯、溴或碘)反應，得到式( VIII ) 之巨環中間化合物。若式( IVa ) 化合物用作(Z)-烯烴，則式( VIII ) 之巨環化合物可以作為單一(Z)雙鍵異構體獲得。在後續步驟中，存在於基團Q中的烯系雙鍵可以藉由諸如流程2b之上下文中所概述及論述的方法發生氫化，以得到式( IX ) 之巨環中間物。
該等式( IX ) 巨環中間化合物隨後可以根據熟習此項技術者已知的方法經歷保護基PG1 裂解(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, 於Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley2006 )，例如藉由在PG1 表示第三丁基二甲基矽烷基的情況下與氟化四丁銨在四氫呋喃中反應，得到式( X ) 化合物。存在於該等式( X ) 化合物中的羥基接著可以藉由熟習此項技術者已知的方法轉化成表示如本文所定義之離去基的LG3 ，諸如與四溴甲烷在三苯膦存在下、在適合溶劑(諸如鹵化脂族烴，例如二氯甲烷)中反應，產生式( XI ) 化合物。最後可以藉由使該等式( XI ) 化合物與式R4 -OH化合物(其中R4 如針對式( I ) 化合物所定義)在鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)存在下、在溶劑(諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中反應來引入基團R4 ，得到式( IIc ) 化合物。具體實例明示於下文實驗章節中。
流程 2d
流程2d概述通式( I ) 化合物之經修改之一般合成路徑，其使用式( VIIc ) 之吲哚起始物質，該合成路徑與式( VII ) 之前述吲哚起始物質不同之處在於吲哚部分的C-3碳原子不經-L-R4 取代，而是完全缺乏取代。
在一般意義上，且類似於關於流程1的討論，式( VIIc ) 之吲哚起始物質(其中R1 、R2 及R3 如針對通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基)，且其中FG1 表示氯、溴、碘、三氟甲磺醯基或基團-B(ORB )2 ，較佳為溴或碘，更佳為基團-B(ORB )2 )可以與式( VI ) 化合物(其中A'與連接至其的基團Rp1 一起表示適於充當如針對通式( I ) 化合物所定義之基團A的前驅物)發生熟知的鈴木偶合反應，以得到式( Vc ) 化合物。該等式( VIIc ) 吲哚起始物質已為熟習此項技術者所熟知且在某些情況下可市購。在後續步驟(或一系列步驟)中，可以使用諸如前述流程2a至2c之上下文中所概述及論述的彼等方法或類似方法加工巨環核心，以得到式( IId ) 之巨環中間化合物。該該等式( IId ) 中間化合物隨後可以經歷鹵化反應，例如與N-鹵基丁二醯亞胺(諸如N-碘丁二醯亞胺)在溶劑(諸如四氫呋喃)中、在0℃與80℃之間的溫度下發生鹵化反應，以得到式( IIe ) 之中間化合物，其中吲哚之迄今未經取代之C-3碳發生鹵化，較佳發生碘化，從而使該等式( IIe ) 化合物發生各種過渡金屬催化(較佳為鈀催化)的偶合反應，其適於引入基團-L-R4 ，其中R4 及L如針對通式( I ) 化合物所述，或適合的前驅基團。此類試劑可為炔烴(用於熟知的薗頭偶合(Sonogashira coupling))，或乙烯基酸衍生物(用於熟知的鈴木偶合)。如此引入之與吲哚之C-3連接之烯基或炔基取代基的轉化可以藉由熟知方法(諸如催化氫解或硼氫化)轉化成L-R4 基團，隨後進行光延偶合(Mitsunobu coupling)(參見例如：K.C.K. Swamy等人, Chem. Rev.2009 , 109, 2551)，以得到式( II ) 化合物，式( II ) 化合物可以如流程3之上下文中所述轉化成通式( I ) 化合物(見上文)。
流程 2e
該乙烯基酸衍生物可以缺乏進一步取代，使得-L-R4 基團得到進一步加工，例如經由硼氫化及光延醚化必選項，或可已具有基團-E-R4 的特徵，其中E及R4 如針對通式( I ) 化合物所定義，例如烯丙基醚加工成基團R4 (或其適合的前驅基團，例如如流程2c之上下文所定義及論述的-OPG1 )且如流程2e中例示性所示，限制所得式( IIf ) 中間物中存在的烯系雙鍵進一步氫化而得到式( IIg ) 之高級中間物。
流程 2f
根據流程2f，式( IIh ) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式( I ) 化合物所定義之基團A的特徵)與R6 一起形成# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 基團，其中B、t、n、R22 及R23 如針對通式( I ) 化合物所定義，且其中B較佳為-O-，# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子之連接點)可以由式( Vf ) 化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 、R22 、R23 、B、t、n及L如針對通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示-C(R22 )(R23 )-(B)t -(CH2 )n -OH基團)藉由以所謂的光延反應(參見例如O. Mitsunobu,Synthesis 1981 ,1 , 1-28)與式C1 -C4 烷基-O2 C-N=N-CO2 -C1 -C4 烷基之偶氮二甲酸酯(較佳為偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二-第三丁酯)及膦(RP )3 P (其中三個基團RP 彼此獨立地選自C1 -C4 烷基、苯基及呋喃-2-基，其中苯基視情況經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基或鹵素取代一次或兩次，正使用的三苯膦較佳)發生反應來獲得，產生式( IIh ) 之相應巨環中間物。
視情況，可以使用式NC-C=PRP 3 之氰基亞甲基磷烷來替代該等偶氮二羧酸酯及膦，其中三個基團RP 如上文所定義，較佳地，其中三個基團RP 係選自C1 -C4 烷基，更佳地，其中三個基團RP 為正丁基。熟習此項技術者經由文獻程序(參見例如T. Tsunoda,Tetrahedron Lett . 1994 ,35 , 5081)可容易獲得氰基亞甲基磷烷且/或其可市購。
該反應可有利地在選自非環醚或環醚之溶劑，諸如四氫呋喃、四氫哌喃、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基甲基)醚、乙醚中，或在偶極非質子性溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈，或式C1 -C3 鹵烷基-H之脂族鹵化烴，諸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中，在0℃至60℃範圍內之溫度下完成。較佳地，反應係在室溫下(亦即，在20℃至25℃範圍內之溫度下)在四氫呋喃中進行。
為了製備適於經由鈴木偶合(如流程1上下文中所論述)來合成式(Vf )中間物的式( VIo ) 吡唑前驅物，參見下文流程4f。膦(RP )3 P及式C1 -C4 烷基-O2 C-N=N-CO2 -C1 -C4 烷基之偶氮二羧酸酯為廣泛市售的。
流程 2g
根據流程2g，式( IIi ) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式( I ) 化合物所定義之基團A的特徵)與R6 一起形成# -(CH2 )n - N (R15 )-CR22 R23 -## 基團，其中n、R15 、R22 及R23 如針對通式( I ) 化合物所定義，# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子之連接點)可以由式( Vg ) 化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 、R15 、R22 、R23 、n及L如針對通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基，其中PG2 表示如本文所定義之胺基保護基，較佳為第三丁氧基羰基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示-C(R22 )(R23 )-N(R15 )-H基團)藉由(i)與式( IVg ) 化合物(其中LG4 及LG5 彼此獨立地表示離去基，較佳為溴或碘)反應來獲得，從而產生式( IIIg ) 之中間化合物。該等式( IIIg ) 化合物可以(ii)經歷該保護基PG2 之裂解，隨後發生(iii)分子內親核取代，得到式( IIi ) 之相應巨環中間物。
此反應順序可以修改，例如用式( IVa ) 化合物置換式( IVg ) 化合物，如流程2a之上下文中所定義及論述，從而產生具有烯系雙鍵的巨環中間物，其隨後可以藉由如流程2b之上下文中所論述的催化氫化而轉化成式( IIi ) 之相應巨環中間物。值得注意的是，此類變型有利於製備式( IIi ) 之巨環中間物，其中R15 及R22 連同其所連接之原子一起形成5員或6員環。
上述轉化順序可以有利地如下完成：(i)在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽或鹼金屬C1 -C4 烷醇鹽(視情況與式(C1 -C4 烷基)3 N之脂族胺組合)，較佳為第三丁醇鉀(對於與式( IVg ) 化合物反應)，或碳酸銫，視情況與二異丙基乙胺組合(對於與式( IVa ) 化合物反應))存在下、在溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或乙腈，較佳為乙腈)中，在0℃至100℃範圍內之溫度下(較佳10℃至60℃，更佳20℃至45℃)，使式( Vg ) 化合物與式( IVg ) 化合物或與該式( IVa ) 化合物反應。
隨後，保護基PG2 可以(ii)使用熟習此項技術者熟知的方法裂解(PG2 較佳為第三丁氧基羰基且藉由使式( IIIg ) 之各別中間化合物與酸(較佳為三氟乙酸)在作為溶劑的式C1 -C3 鹵烷基-H之脂族鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷)中、在0℃與40℃範圍內之溫度下(較佳在室溫下，亦即，在20℃至25℃範圍內之溫度下)，隨後真空蒸發所有揮發物。隨後可以有利地如下完成分子內親核取代(iii)：使來自步驟(ii)的粗產物在式(C1 -C4 烷基)3 N之脂族胺(較佳為二異丙基乙胺)存在下、在溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或乙腈，較佳為乙腈)中、在0℃至100℃ (較佳為10℃至60℃，更佳為20℃至45℃)範圍內之溫度下反應。
在式( Vg ) 已與式( IVa ) 化合物在步驟(i)中反應的情況下，存在於所得巨環中間物中的烯系雙鍵可以如下有利地完成氫化：使該等中間物在溶劑(諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯)中、在氫氣氛圍下、在環境壓力或高壓下、在氫化催化劑(諸如鈀/碳)存在下、較佳在室溫下(亦即，在20℃至25℃範圍內之溫度下)反應。
關於製備適於經由如流程1之上下文中所論述之鈴木偶合法合成式(Vg )中間物的式( VIk ) 、( VIm ) 及( VIp ) 之吡唑前驅物，參見流程4e、4f及4g。
熟習此項技術者容易認知，加工如存在於式( II ) 中間物中的巨環可以利用其他不同途徑，從而允許引入如針對通式( I ) 化合物所定義的其他基團-B-，諸如不同於-O-的基團，例如使用具有不同於-OH之官能基(如式( VIa ) 中)的式( VI ) 起始物質，諸如胺基、羧基或-SH官能基，或使用熟習此項技術者已知的方法將該-OH官能基加工成該胺基、羧基或-SH官能基。
C. 轉化成式 (I) 化合物，流程 3 ： 流程 3
根據流程3，式( II ) 化合物(諸如式( IIa ) 、( IIb ) 、( IIc ) 、( IIg ) 、( IIh ) 及( IIi ) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對通式( I ) 化合物所定義，且其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為羧酸酯基團，諸如-C(=O)O-C1 - 4 烷基或苯甲基酯)可以藉由將基團R5E 轉化成如針對通式( I ) 化合物所定義之基團R5 轉化成式( I ) 化合物，較佳藉由與鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳為氫氧化鋰及/或氫氧化鈉)在水與THF及/或式C1 -C3 烷基-OH脂族醇(較佳為甲醇或乙醇)之混合物中、在0℃與100℃之間的溫度下(較佳在20℃至80℃範圍內之溫度下，更佳在20℃與60℃之間)反應且隨後進行常見處理，如熟習此項技術者所知且如例如實驗章節中所揭示。
該等通式( I ) 化合物可藉由熟習此項技術者已知的方法以游離酸形式獲得或轉化成其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽(例如鎂或鈣鹽)及銨鹽，例如銨(NH4 + )、二乙銨(本文中也稱為N-乙基乙胺鹽)或三乙銨鹽。具有鹼氮原子的本發明化合物亦可以內部羧酸鹽形式或以具有該鹼氮之相對陰離子(諸如氯離子、溴離子、甲基磺酸根及其類似離子)的鹽形式加以分離。另外，式( I ) 化合物(其中R5 表示自由羧酸基)視情況可以根據熟習此項技術者已知的方法轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 ,16 , 3639-3641；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 ,22 , 713-717；Org. Lett. 2012 ,14(2) , 556-559)。
如本章之段落A.結尾所論述，本發明化合物的特徵可為一或多個對掌性元素，本文所述的合成方法使得其以立體異構體的混合物形式形成，其可為對映異構體的混合物以及非對映異構體的混合物。另外，該等通式( I ) 化合物之立體異構體的混合物可以藉由熟習此項技術者已知的方法分離，諸如在對掌性固定相上進行製備型HPLC (如上文所述)且如下文實驗章節中所例示。
D . 式 ( VI ) 及 ( VII ) 之 起始物質的合成途徑 ； 流程 4a - 4h ： 如下述流程4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g及4h中所概述，可以利用旨在說明但不限於可供熟習此項技術者用於此目的之合成途徑的若干方法來製備式( VI ) 之起始物質，如在上述流程1之上下文中所定義，亦即，其中A'與連接至其之基團Rp1 一起表示適於充當如針對通式( I ) 化合物所定義之基團A前驅物的基團，且其中FG2 與存在於式( VII ) 中之基團FG1 的組合表示共同實現鈴木偶合的官能基對；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基，較佳為溴或碘，且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。特定言之，FG2 較佳表示溴。其中FG2 表示溴之化合物可使用熟習此項技術者熟知的方法、經所述合成途徑之多個步驟來轉化成其中FG2 表示基團-B(ORB )2 之化合物。
流程 4a
流程4a說明能夠製備式( VI ) 化合物之合成途徑，其中A'衍生自吡唑，亦即式( VIb ) 及( VIc ) 化合物，其均構成式( V ) 中間物之前驅物。
該等式( VIb ) 及( VIc ) 化合物可由熟知的式( XII ) 之α,γ-二酮酯(其中R9 如針對通式( I ) 化合物所定義，且其中RE 表示C1 -C6 烷基)藉由與式HN(R8 )-NH2 之肼(其中R8 如針對通式( I ) 化合物所定義)反應來製備，從而得到式( XIIIa ) 與( XIIIb ) 之吡唑衍生物的區位異構體混合物(參見例如R. Roman等人, Org. Proc. Res. Development2014 ,18 (9), 1027-1036；WO 2017/157991A1，第106-107頁)，該等混合物可以在此步驟或在下述步驟之一加以分離。該等式HN(R8 )-NH2 肼已為熟習此項技術者所熟知且可廣泛市購。若使用未經取代之肼(R8 = H)，則可以將不同於氫原子的R8 基團引入式( XIIIa ) 及( XIIIb ) 化合物中，例如藉由適合的烷基化劑(諸如C1 -C6 烷基鹵化物或硫酸二(C1 -C6 烷基)酯)、在鹼(諸如碳酸鈉)存在下、在溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中實現。
該等式( XIIIa ) 及( XIIIb ) 之吡唑衍生物隨後可與適於引入FG2 之試劑(諸如N-鹵基丁二醯亞胺或元素鹵素之溶液)反應，得到式(XIVa )及(XIVb )之吡唑衍生物；較佳地，可以使用含N-溴丁二醯亞胺之鹵化烴(諸如1,2-二氯乙烷)作為溶劑，或含溴之溶劑，諸如冰乙酸或鹵化烴，諸如二氯甲烷。該等式( XIVa ) 及( XIVb ) 之吡唑衍生物隨後可藉由不干擾基團FG2 之適合還原劑(諸如硼氫化鋰)，在諸如四氫呋喃之溶劑中還原，得到式( VIb ) 及( VIc ) 之吡唑基甲醇。
流程 4b
存在於該等式( VIb ) 及( VIc ) 吡唑基甲醇中的該-CH2 OH基團可以轉化成各種Rp1 基團，在加工成本發明化合物之後，產生如針對通式( I ) 化合物所定義的基團# -(CH2 )n -(B)t -CR22 R23 -## 或# -(C2 -C9 伸烯基)-(B)t -CR22 R23 -## 。如流程4b所示，式( VIb ) 吡唑基甲醇可以藉由熟知方法氧化，例如藉由與乙二醯氯及二甲亞碸在鹼(諸如三乙胺)存在下反應(所謂的斯溫氧化(Swern oxidation))，得到相應的式( VId ) 醛，其可與式Rp22 -Mg-LG4 試劑(其中LG4 表示選自氯、溴及碘的離去基，且其中Rp22 表示如針對通式( I ) 化合物所定義的基團R22 或其前驅基團)、在溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中反應，得到式( VIe ) 之第二吡唑基甲醇。式( VId ) 醛轉化成式( VIe ) 之第二吡唑基甲醇亦可利用其他方法完成；關於具指導性的實例，參見例如下文實驗章節中的中間物97及Zhang, Shu-Yu; Tu, Yong-Qiang; Fan, Chun-An; Jiang, Yi-Jun; Shi, Lei; Cao, Ke; Advanced Synthesis and Catalysis; 第350卷; nb. 14-15; (2008); 第2189 - 2193頁。
下文明示該等基團Rp22 及其轉化為基團R22 之實例；下文實驗章節中提供具體實例。式( VIe ) 之該第二吡唑基甲醇又可以使用熟知方法再次氧化，諸如與高價碘物種(例如乙酸1,1-雙(乙醯氧基)-3-側氧基-3H-1λ5 ,2-苯碘醯-1-基酯)在溶劑(諸如二氯甲烷)中反應，得到相應的式( VIf ) 酮類。為了引入不同於氫原子的基團R23 且類似於式( VId ) 醛轉化為式( VIe ) 之第二甲醇，可以使式( VIf ) 之該等酮類與式Rp23 -Mg-LG5 之試劑(其中LG5 表示選自氯、溴及碘的離去基，且其中Rp23 表示如針對通式(I)化合物所定義的基團R23 ，或其前驅基團)在溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中反應，得到式( VIg ) 之第三吡唑基甲醇。該等氧化試劑及式Rp22 -Mg-LG4 及Rp23 -Mg-LG5 之試劑(所謂的格林納試劑(Grignard reagents))已為熟習此項技術者熟知且可廣泛市購。
流程 4c
基團Rp22 之該轉化及其轉化為基團R22 在流程4c中係以一般方式顯示。特定基團Rp22 (本文中稱為Rp22 * ，其可為例如C1 -C7 烯基，諸如烯丙基)可類似於流程4b之上下文中所述的方法引入，且可以藉由熟知的方法轉化成特定基團R22 (本文中稱為R22 ** )，諸如使存在於該C1 -C7 烯基中的烯系雙鍵發生臭氧分解，亦即，在低溫(例如-78℃)下、在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中用臭氧處理式( VIe *) 化合物，其中Rp22 * 表示C1 -C7 烯基，隨後用三苯膦處理以得到中間基團H(O)C-或H(O)C-C1 -C5 烷基，其又可與二級胺(例如胺，諸如二乙胺或二甲胺，或環狀二級胺，諸如吡咯啶、哌啶、嗎啉或N-甲基哌嗪)以所謂的還原胺化反應發生反應，以得到式( VIe **) 之吡唑化合物，其中R22 **表示順應此種方法的特定基團R22 ，諸如經基團-NR16 R17 取代或經雜環烷基取代的C1 -C6 烷基。此段落中提及的臭氧以及二級胺已熟知且熟習此項技術者容易獲得。
流程 4d
流程4d顯示加工基團R22 或其前驅基團Rp22 之替代策略的一個實例，其中式( XIVa ) 之吡唑羧酸酯(其中R8 及R9 如針對通式( I ) 化合物所定義，FG2 如上文所定義及所論述，較佳為溴，且RE 表示C1 -C6 烷基)可與式( XV ) 之脂族羧酸酯之烷基酯(其中RA 表示氫原子或C1 -C3 烷基，且其中RE 表示C1 -C6 烷基)在強鹼(諸如三甲基-N-(三甲基矽烷基))矽烷胺化鋰存在下、在溶劑(諸如四氫呋喃)中反應，得到式( VIh ) 之吡唑衍生物，其隨後可以藉由熟習此項技術者已知的方法還原，例如藉由與硼氫化鈉在溶劑(諸如甲醇)中反應，以得到式( VIi ) 之二醇，其具有經兩個羥基取代的C3 -C6 烷基，R22 基團之一個實例如針對式( I ) 化合物所定義。可以製備經兩個羥基取代的該C3 -C6 烷基用於進一步操控，或用於加工成本發明化合物，例如藉由使保護基PG2 (諸如第三丁基二甲基矽烷基)選擇性連接至其中的第一羥基，此製備係藉由使式( VII ) 之該等二醇與第三丁基(氯)二甲基矽烷在鹼(諸如咪唑)存在下、在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中反應，得到式( VIj ) 化合物，其特徵在於基團Rp22 之又一個實例充當如針對通式(I)化合物所定義的前驅基團。
流程 4e
另外，熟習此項技術者容易認知，如流程4e中所示，如流程4b之上下文中所示及所論述的式( VIf ) 酮類或可由此等物根據例如流程1之上下文中所述之方法藉由與如上文所定義之式( VII ) 吲哚衍生物發生鈴木偶合而獲得的相應式( Vd ) 化合物可以容易進行熟知的還原胺化反應，亦即，與式H2 N-R15 之胺(其中R15 如針對式( I ) 化合物所定義，但較佳不同於氫原子)在試劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，或硼氫化鈉與路易斯酸之組合，諸如四異丙醇鈦(Ti(OiPr)4 ))存在下、在溶劑(諸如鹵化脂族烴，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，或乙腈或四氫呋喃)中反應，分別得到式( VIk ) 或( Ve ) 之胺化合物，其具有適於建立如針對不同於-O-之通式( I ) 化合物所定義之各種基團B的基團-N(R15 )H。
流程 4f
流程4f顯示加工基團R22 或其前驅基團Rp22 之替代策略的又一個實例，其中式( XIVa ) 之吡唑羧酸酯(其中R8 及R9 如針對通式( I ) 化合物所定義，FG2 如上文所定義及論述，較佳為溴或碘(FG2 亦可以替代地在合成後期引入，例如在Rp22 引入之後，或在存在於式( VIf ) 化合物中的羰基還原之後)，且RE 表示C1 -C6 烷基)可與鹼金屬氫氧化物水溶液在溶劑(諸如式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇，諸如乙醇)中反應，得到相應羧酸(未示出)，隨後與鹵化劑(諸如乙二醯氯)反應，得到式( XIVc ) 之醯基氯化物，該等醯基氯化物又能容易地轉化成式( XIVd )之N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺(熟習此項技術者亦稱其為魏因勒蔔醯胺(Weinreb amides))，此藉由與N-甲氧基甲基胺鹽酸鹽在式(C1 -C3 烷基)3 N之脂族胺(諸如三乙胺)存在下、在溶劑(諸如四氫呋喃或二氯甲烷)中反應來轉化。或者，式( XIVd ) 之該等N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺可以由上述羧酸藉由與N-甲氧基甲基胺鹽酸鹽在式(C1 -C3 烷基)3 N之脂族胺(諸如二異丙基乙胺)存在下、在熟知的醯胺偶合劑(諸如HOBt)存在下反應而獲得。式( XIVd ) 之所得N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺可與式Rp22 -Mg-LG4 之試劑(其中LG4 表示選自氯、溴及碘的離去基，且其中Rp22 表示如針對通式( I ) 化合物所定義的基團R22 或其前驅基團)在溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中反應，得到式( VIf ) 之吡唑基酮。經由此步驟，而且在後續合成中，可以藉由例如上述流程4c之上下文中所論述的方法使前驅基團Rp22 轉化成如針對通式( I ) 化合物所定義的基團R22 ；或，特定言之，若Rp22 為乙烯基，則可以使其與例如式HNR16 R17 之二級胺或第二環脂族胺(諸如吡咯啶、嗎啉、哌啶或N上經單取代之哌嗪)反應，得到式( VIf ) 化合物，其中R22 為經基團-NR16 R17 取代或經雜環烷基取代的乙基。
接著可以利用存在於式( VIf ) 化合物中的羰基、使用熟習此項技術者熟知的方法引入多種-(B)t -H基團，諸如(i)用熟知的試劑(諸如硼氫化鈉或硼氫化鋰)還原，以得到-OH基團，該-OH基團又可以轉化成適於硫乙酸酯或硫化物離子置換的離去基，以便引入-SH基團，或(ii)藉由與式H2 NR15 之胺發生所謂的還原胺化反應，如在流程4e之上下文中更詳細論述，以便引入-N(R15 )H基團，得到式( VIm ) 化合物。關於根據(i)之立體選擇性還原的具指導性實例，參見下文實驗章節中的中間物124。熟習此項技術者容易認知，該等式( VIm ) 化合物可以有利地用於本文中佈置的各種合成途徑，例如流程2a、2d及2d。
另外，所得式( VIm ) 化合物隨後可以與式LG4 -(CH2 )n -OPG3 之經保護之醇合成組元(其中LG4 表示選自氯、溴及碘之離去基，n如針對通用化合物丁基二甲基矽烷基所定義)在鹼(諸如氫化鈉)存在下、在溶劑(諸如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷)中或在偶極非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺或其混合物)中反應，得到式( VIn ) 化合物，該等化合物根據熟習此項技術者熟知的方法、藉由PG3 裂解而容易轉化成適於根據流程2f進一步轉化的式( VIo ) 之吡唑衍生中間物，例如在作為溶劑的式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇(諸如乙醇)中用酸(諸如對甲苯磺酸)處理。式( VIo ) 之該等吡唑衍生中間物亦可藉由不同合成途徑獲得；關於具指導性的實例，參見例如下文實驗章節中的中間物148-154；MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.; Okano, Akihiro; Ohkouchi, Munetaka; Makabe, Muneyoshi; US2013/203739; (2013); (A1)。
流程 4g
流程4g顯示式( VI ) 之又一個子部分的另一途徑，亦即式( VIp ) 之吡唑衍生物，其中B為基團-NR15 -。式( VIp ) 之該等吡唑衍生物可以藉由使式( XVI ) 之胺基酸酯(其中R15 如針對式( I ) 化合物所定義，其中Rp22 表示如針對通式( I ) 化合物所定義的基團R22 或其前驅基團，其中RE 表示C1 -C6 烷基，且其中PG2 表示如本文所定義的胺基保護基，較佳為第三丁氧基羰基)與式( XVII ) 之甲基酮(其中R9 如針對式( I ) 化合物所定義)在強鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)胺化鹼金屬或鹼金屬C1 -C4 烷醇鹽，諸如氫化鈉(參見WO 2005/082864，實例10A)或第三丁醇鉀)存在下反應來製備。其所得粗反應產物隨後可以與式( XVIII ) 之肼(其中R8 如針對式(I)化合物所定義)反應，得到式( XIX ) 之相應吡唑衍生物，其中如上文所定義及論述的FG2 (較佳為碘或溴)可以使用熟習此項技術者熟知的方法引入，諸如藉由與1-碘-或1-溴吡咯啶-2,5-二酮(亦稱為N-碘或N-溴丁二醯亞胺)在作為溶劑的式C1 -C3 鹵烷基-H之脂族鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷)中反應，得到式( VIp ) 之該等吡唑衍生物。此方法可以有利地用於製備式( VIp ) 之吡唑衍生物，其中R15 及Rp22 與其所連接之原子一起形成5員或6員環。
用於根據流程4g合成的式( XVI ) 、( XVII ) 及( XVIII ) 之起始物質已為熟習此項技術者熟知且可廣泛市購。
流程 4h
流程4h說明允許製備式( VI ) 化合物的合成途徑，其中A'衍生自苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，亦即式( VIq ) 化合物，其構成式( VI ) 之又另一個子部分。
使用熟習此項技術者熟知的方法，例如流程4a及4b之上下文中所論述的彼等方法，可以容易地使起始物式( XX ) 化合物(其中R11 、R12 及R13 如針對通式( I ) 化合物所定義，且其中選自CR11 、CR12 或CR13 中的一或兩個基團可經氮原子置換，RE 表示基團-C1 -C6 烷基，且其中FG2 與存在於式( VII ) 中之基團FG1 的組合表示共同實現鈴木偶合的官能基對；FG1 表示氯、溴、碘或三氟甲磺醯基，較佳為溴或碘，且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然)轉化成式( XXI ) 之醛。另外，式( XX ) 化合物以及式( XXI ) 化合物可以多種方式市購。式( XXI ) 之該等醛可以藉由已知方法(例如類似於上文流程4b及其論述)轉化成式( VIq ) 化合物。
式( VII ) 之基於吲哚的起始物質(其中R1 、R2 、R3 、R4 及L如針對通式( I ) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1 - 4 烷基，且其中FG1 表示氯、溴、碘、三氟甲磺醯基或基團-B(ORB )2 ，較佳為溴或碘，更佳為基團-B(ORB )2 )可以使用熟習此項技術者熟知的方法製備，參見例如Journal of Medicinal Chemistry,2015 ,58 , 2180-2194。該基團-B(ORB )2 可為酸部分(RB = -H)或該酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)的酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳為-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。亦可使用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 - 置換-B(ORB )2 部分。
在本文所示的合成途徑中，可以在所例示的轉化之前及/或之後，對任何取代基(諸如R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R5E 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、Rp1 及Rp2 )達成修飾。然而，根據熟習有機合成技術者之一般常識，亦可使用其他途徑合成目標化合物。又，該等取代基之適合且視情況經保護的前驅基團可以經由上述流程之上下文中所述的合成途徑攜帶，加工成如針對通式( I ) 所定義的實際取代基，如下述實驗章節中針對例如中間物44至50中之R4 所舉例說明。
特定言之，在本發明化合物的合成中，基團Rp22 及/或Rp23 (在其表示如針對通式( I ) 化合物所定義之基團R22 及R23 之前驅基團的情況下)亦可在後期或甚至在加工巨環完成之後，藉由熟習此項技術者熟知的方法(例如上述流程4c及4d之上下文中例示性論述的彼等方法)轉化成該等基團R22 及/或R23 。因此，在例如流程2a、2b、2c、2f及2g所示的合成途徑中，可以使用具有基團Rp22 及/或Rp23 的起始物質及中間物替代該等流程中所示的具有如針對通式( I ) 化合物所定義之基團R22 及R23 的起始物質及中間物。
該等修飾可以是諸如引入保護基、裂解保護基、還原或氧化官能基、酯或羧醯胺之形成或裂解、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley2006 )。另外，可以執行兩個或超過兩個連續步驟而該等步驟之間不進行處理，例如熟習此項技術者熟知的「一鍋」反應。
根據另一態樣，本發明提供一種製備如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物的方法，該方法包含使通式(II)之中間化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對如請求項1至5中任一項之通式( I ) 化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲酯基團， 與鹼金屬氫氧化物在水與THF及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇的混合物中、在0℃至100℃的溫度下發生反應的步驟， 以使基團R5E 轉化成如針對通式(I) 化合物所定義的基團R5 ，及隨後視情況使游離酸基團R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式(I) 化合物 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L如針對如請求項1至5中任一項之通式( I ) 化合物所定義；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，及 視情況藉助於在對掌性固定相上進行製備型HPLC來分離對映異構體。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種製備如技術方案1至5中任一項之通式(I)化合物的方法，該方法包含使通式(II)之中間化合物 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對如技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲酯；與鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳為氫氧化鋰)在水與THF及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇(較佳為甲醇或乙醇)的混合物中、在0℃至100℃ (較佳為20℃至60℃)的溫度下發生反應的步驟，以使基團R5E 轉化為如針對通式( I ) 化合物所定義的基團R5 ，且隨後視情況將游離酸基團R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，從而獲得通式(I)化合物 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L如針對如技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，且隨後視情況藉助於在對掌性固定相上進行製備型HPLC來分離對映異構體。
本發明提供製備本發明通式(I)化合物之方法，該等方法包含如本文實驗章節中所述之步驟。
根據另一態樣，本發明提供適用於製備通式(I)化合物(見上文)之中間化合物。
詳言之，本發明提供通式(II)之中間化合物(II)， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲基。
根據另一態樣，本發明提供該等中間化合物用於製備如上文所定義之通式(I)化合物的用途。
根據另一態樣，本發明提供一種使用通式(II)之中間化合物製備通式(I)化合物的方法。
本發明提供本文之實例章節中所揭示的中間化合物(見下文)。
本發明提供屬於本發明之通式(II)之中間化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合(見上文)。
本發明之通式(I)化合物可如本文所述，藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。
MCL-1結構分析中所述的X射線結晶學分析提供與實例47複合之MBP-MCL1原子之相對排列的原子解析圖。以此方式，與實例47複合之MBP-MCL1的實驗X射線結構測定提供其他資訊： 第一，其證實實例47與標靶MCL1之間存在明確且直接的相互作用。 第二，其在實驗上確認了實例47之分子結構。 第三，其明確地確定了最具活性之立體異構體的確切立體化學結構，從而指導立體特異性合成。 因此，本發明的另一態樣為與MCL1抑制劑(特定言之，與實例47)複合之MBP-MCL1的晶體結構。
方法及投藥 本發明之通式(I) 化合物展現有價值的藥理學廣譜作用及藥物動力學概況，此兩者均尚未預測。已驚人地發現本發明之化合物有效地抑制MCL-1活性，且因此，該等化合物可用於治療或預防人類及動物之疾病，較佳為過度增生病症。
如本文所用，「預防」包括化合物之用途，就統計樣本而言，其在病症或病狀發作之前投與時，使病症或病狀在經治療之樣本中之發病率降低(相對於未治療之對照樣本)，或延遲該病症或病狀之一或多種症狀之發作或減少其嚴重程度(相對於未治療之對照樣本)。
本發明之化合物可以用於抑制、阻斷、減少及/或降低細胞增生及/或細胞分裂，及/或誘導細胞凋亡。所揭示方法包括向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明通式(I) 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
過度增生病症包括(但不限於)例如：牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。 男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)、T-非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL亞型，諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B細胞DLBCL、生發中心B細胞淋巴瘤DLBCL、雙重打擊淋巴瘤及雙重表現淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、套細胞淋巴瘤(MCL)、中樞神經系統之淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及慢性淋巴球性淋巴瘤及塞紮萊症候群。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、(急性)T細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性單核球性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病，及骨髓發育不良症候群(MDS)，其可發展為急性骨髓白血病。
本發明亦提供治療血管生成病症之方法，該等血管生成病症包括與過度及/或異常血管生成相關之疾病。
血管生成之不當及異位表現可能對生物體有害。多種病理性病狀與另外血管生長相關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、局部缺血性視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病[Aiello等人, New Engl. J. Med.,1994 , 331, 1480；Peer等人, Lab. Invest.,1995 , 72, 638]、年齡相關黃斑變性(AMD)[Lopez等人, Invest. Opththalmol. Vis. Sci.,1996 , 37, 855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管內支架再狹窄、血管移植再狹窄。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向快速分裂的細胞提供逃脫路徑，從而促進癌症轉移及後續擴散。因此，本發明之通式(I) 化合物可以用於治療及/或預防任一種前述血管生成病症，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少及/或降低內皮細胞增生，或涉及血管生成的其他路徑，以及促使此類細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
「受試者」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛科動物、馬科動物、犬科動物、綿羊科動物或貓科動物。
如通篇本文中所述之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如管理或照護個體以達到對抗、減緩、減少、緩解及/或改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀之目的。
本發明之化合物尤其可用於在腫瘤生長存在或不存在預治療的情況下治療及預防(亦即防治)腫瘤生長及癌轉移，具體而言，所有適應症及階段之實體腫瘤。
一般而言，化學治療劑及/或抗癌劑與本發明之化合物或醫藥組合物組合使用將用以： 1. 相較於單獨投與任一藥劑，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生較佳功效， 2. 使得所投與之化學治療劑的投與量減小， 3. 相較於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，提供患者耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性療法， 4. 對哺乳動物、尤其人類之較廣泛範圍的不同癌症類型提供治療， 5. 在所治療患者中提供較高反應率， 6. 相較於標準化學療法治療，在所治療患者中獲得較長存活時間， 7. 使得腫瘤進展時間延長，及/或 8. 相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之情形，獲得至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I) 化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。
在本發明之一些實施例中，本發明之通式( I ) 化合物可以用於使細胞對輻射敏感，亦即用本發明化合物處理細胞，隨後對細胞進行輻射處理，從而使得細胞比未經本發明化合物之任何處理的細胞更容易發生DNA損傷及細胞死亡。在一些實施例中，用本發明之至少一種通式( I ) 化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中將一或多種本發明化合物與習知輻射療法組合投與細胞。
本發明亦提供一種使得細胞更容易發生細胞死亡之方法，其中用本發明之一或多種通式( I ) 化合物處理細胞，隨後處理細胞以促使或誘導細胞死亡。在一些實施例中，用本發明之一或多種通式( I ) 化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合來處理細胞，以便引起DNA損傷用於抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。
在本發明之其他實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞，亦即，在用本發明之一或多種通式( I ) 化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及突變誘發劑。
在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以導致或誘導DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當路徑得以活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑得以抑制時導致DNA損傷；及在細胞中誘發生物化學變化，其中該變化導致DNA損傷。藉助於非限制性實例，可以抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且導致細胞中的DNA損傷異常積累。
在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷之前，向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷的同時，向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷已開始之後，立即向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。
在一些實施例中，細胞為活體外細胞。在一些實施例中，細胞為活體內細胞。
因此，在一些實施例中，本發明包括一種抑制細胞增生及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法，包含使細胞與如技術方案1至6中任一方案的式(I) 化合物接觸。
本發明之另一態樣為一種控制受試者(例如人類、其他哺乳動物,諸如大鼠等)之癌症(例如經由治療及/或預防)的方法，其藉由向該受試者投與有效量的至少一種通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
在一些實施例中，可向受試者投與包含至少一種通式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑的藥劑。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種使用通式(I) 化合物治療疾病的方法。 詳言之，在一些實施例中，本發明包括一種治療過度增生疾病(更特定言之，癌症)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案的通式(I) 化合物。
在一些實施例中，治療及/或預防受試者之過度增生病症的方法可以包含向該受試者投與有效量之通式(I)化合物。過度增生病症可為例如癌症(例如肺癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、神經膠母細胞瘤、前列腺癌等)。
在一些實施例中，治療及/或預防受試者之過度增生病症的方法可以包含向該受試者投與有效量之通式(I)化合物。過度增生病症可為例如癌症(例如急性骨髓性白血病、肺癌、淋巴瘤、神經膠母細胞瘤、前列腺癌等)。
亦提供一種抑制癌細胞之二氫乳清酸脫氫酶活性的方法，其中該方法包含使癌細胞與通式(I)化合物接觸。癌細胞可為活體外或活體內的。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤類型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型、急性白血病、急性骨髓性白血病類型、多發性骨髓瘤、卵巢癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤類型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型、套細胞淋巴瘤)、白血病(包括急性單核球性白血病)、肝癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌、胃癌、鱗狀細胞癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型、套細胞淋巴瘤、急性單核球性白血病、肝癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、鱗狀細胞癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤及皮膚癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、腦癌(包括神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)、乳癌(包括乳腺管癌)、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌(包括胃癌、腺癌、小細胞胃癌)、頭頸癌(包括鱗狀細胞癌)、腎癌(包括腎髓質癌)、白血病(包括急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL、T細胞ALL及B細胞ALL)、慢性骨髓性白血病(包括急性轉化期)、漿細胞白血病(PCL))、肝癌(包括肝細胞癌)、肺癌(包括非小細胞肺癌及腺癌、小細胞肺癌)、淋巴瘤(包括B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，包括B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、套細胞淋巴瘤、塞紮萊症候群、退行性大細胞NHL (ALCL))、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌瘤、高分級漿液性腺癌及漿液性乳頭狀腺癌、漿液性囊腺癌)、胰臟癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤(包括橫紋肌肉瘤)、皮膚癌(包括黑色素瘤))的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，膀胱癌；骨癌，包括骨肉瘤；腦癌，包括神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤；乳癌，包括乳腺管；結腸直腸癌；子宮內膜癌、子宮癌；胃癌，包括胃癌、腺癌、小細胞胃癌；頭頸癌，包括鱗狀細胞癌；腎癌，包括腎髓質癌；白血病，包括急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL、T細胞ALL及B細胞ALL)、慢性骨髓性白血病(包括急性轉化期)、漿細胞白血病(PCL)；肝癌，包括肝細胞癌；肺癌，包括非小細胞肺癌及腺癌、小細胞肺癌；淋巴瘤，包括B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，包括B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、套細胞淋巴瘤、塞紮萊症候群、退行性大細胞NHL (ALCL)；間皮瘤；多發性骨髓瘤；神經母細胞瘤；卵巢癌，包括卵巢癌、高分級漿液性腺癌及乳頭狀漿液性腺癌、漿液性囊腺癌；胰臟癌；橫紋肌樣腫瘤；肉瘤，包括橫紋肌肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、急性單核球性白血病、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型、套細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、卵巢癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、鱗狀細胞癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、卵巢癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、鱗狀細胞癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤類型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型、急性白血病、急性骨髓性白血病類型、多發性骨髓瘤、卵巢癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(更特定言之，乳癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；及卵巢癌，甚至更特定言之，白血病及黑色素瘤，尤其急性單核球性白血病及黑色素瘤)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(更特定言之，乳癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，特定言之，包括B細胞淋巴瘤及套細胞淋巴瘤；白血病，特定言之，包括急性單核球性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；及卵巢癌，甚至更特定言之，白血病及黑色素瘤，尤其急性單核球性白血病及黑色素瘤)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，多發性骨髓瘤、卵巢癌、急性單核球性白血病、黑色素瘤及肺癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(更特定言之，乳癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；及卵巢癌，甚至更特定言之，白血病，尤其急性單核球性白血病或黑色素瘤)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為乳癌；肝癌、肺癌；淋巴瘤白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；及卵巢癌，更特定言之，白血病，尤其急性單核球性白血病或黑色素瘤。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為乳癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，特定言之，包括B細胞淋巴瘤及套細胞淋巴瘤；白血病，特定言之，包括急性單核球性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；及卵巢癌，甚至更特定言之，白血病及黑色素瘤，尤其急性單核球性白血病及黑色素瘤。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為乳癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型、套細胞淋巴瘤、急性單核球性白血病、肝癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌瘤、前列腺癌、胃癌、鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤及皮膚癌。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、急性單核球性白血病、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、卵巢癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、腦癌(包括神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)、乳癌(包括乳腺管癌)、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌(包括胃癌、腺癌、小細胞胃癌)、頭頸癌(包括鱗狀細胞癌)、腎癌(包括腎髓質癌)、白血病(包括急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL、T細胞ALL及B細胞ALL)、慢性骨髓性白血病(包括急性轉化期)、漿細胞白血病(PCL))、肝癌(包括肝細胞癌)、肺癌(包括非小細胞肺癌及腺癌、小細胞肺癌)、淋巴瘤(包括B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，包括B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、套細胞淋巴瘤、塞紮萊症候群、退行性大細胞NHL (ALCL))、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌瘤、高分級漿液性腺癌及乳頭狀漿液性腺癌、漿液性囊腺癌)、胰臟癌、前列腺癌；橫紋肌樣腫瘤、肉瘤(包括橫紋肌肉瘤)、皮膚癌(包括黑色素瘤)。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為膀胱癌；骨癌，包括骨肉瘤；腦癌，包括神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤；乳癌，包括乳腺管癌；結腸直腸癌；子宮內膜癌、子宮癌；胃癌，包括胃癌、腺癌、小細胞胃癌；頭頸癌，包括鱗狀細胞癌；腎癌，包括腎髓質癌；白血病，包括急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL、T細胞ALL及B細胞ALL)、慢性骨髓性白血病(包括急性轉化期)、漿細胞白血病(PCL)；肝癌，包括肝細胞癌；肺癌，包括非小細胞肺癌及腺癌、小細胞肺癌；淋巴瘤，包括B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，包括B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、套細胞淋巴瘤、塞紮萊症候群、退行性大細胞NHL (ALCL)；間皮瘤；多發性骨髓瘤；神經母細胞瘤；卵巢癌，包括卵巢癌瘤、高分級漿液性腺癌及乳頭狀漿液性腺癌、漿液性囊腺癌；胰臟癌；前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤；肉瘤，包括橫紋肌肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，特定言之，其中癌症疾病為膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、腦癌(包括神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)、乳癌(包括乳腺管癌)、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌(包括胃癌、腺癌、小細胞胃癌)、頭頸癌(包括鱗狀細胞癌)、腎癌(包括腎髓質癌)、肝癌(包括肝細胞癌)、肺癌(包括非小細胞肺癌及腺癌、小細胞肺癌)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌瘤、高分級漿液性腺癌及乳頭狀漿液性、漿液性囊腺癌)、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤(包括橫紋肌肉瘤)、皮膚癌(包括黑色素瘤)。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症的方法，該癌症特定言之，淋巴瘤，包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL亞型，諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B細胞DLBCL、生發中心B細胞淋巴瘤DLBCL、雙重打擊淋巴瘤及雙重表現淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、套細胞淋巴瘤(MCL)、中樞神經系統淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及慢性淋巴球性淋巴瘤，及塞紮萊症候群，及 白血病，包括(但不限於)急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、(急性)T細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性單核球性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病，及骨髓發育不良症候群(MDS)，其可發展為急性骨髓白血病。
另外，在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病尤其為淋巴瘤，包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL亞型，諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B細胞DLBCL、生發中心B細胞淋巴瘤DLBCL、雙重打擊淋巴瘤及雙重表現淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、套細胞淋巴瘤(MCL)、中樞神經系統淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及慢性淋巴球性淋巴瘤及塞紮萊症候群，及白血病，包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性) T細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性單核球性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病，以及可以發展成急性骨髓性白血病的骨髓發育不良症候群(MDS)。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤類型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型，及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核球性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；胰臟癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式( I ) 化合物。*GC-DLBCL意謂生發B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤且**ABC-DLBCL意謂活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、肺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型)、套細胞淋巴瘤、急性單核球性白血病、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一技術方案之式( I ) 化合物。另外，根據另一態樣，本發明提供用於治療疾病的式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I) 化合物，其用於抑制細胞增生及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法中，該方法包含使細胞與如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物接觸。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療受試者之白血病(尤其急性單核球性白血病或黑色素瘤)的方法，該方法包含向該受試者投與有效量的式(I)化合物。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中該過度增生疾病為癌症，且甚至更特定言之，其中該癌症疾病為乳癌；肝癌、肺癌；淋巴瘤白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；及卵巢癌。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中該過度增生疾病為癌症，且甚至更特定言之，其中該癌症疾病為淋巴瘤，包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL亞型，諸如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B細胞DLBCL、生發中心B細胞淋巴瘤DLBCL、雙重打擊淋巴瘤及雙重表現淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、套細胞淋巴瘤(MCL)、中樞神經系統淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及慢性淋巴球性淋巴瘤，及塞紮萊症候群，及 白血病，包括(但不限於)急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、(急性)T細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性單核球性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病，及骨髓發育不良症候群(MDS)，其可發展為急性骨髓白血病。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中該過度增生疾病為癌症，且甚至更特定言之，其中該癌症疾病為膀胱癌、骨癌、腦癌、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、急性單核球性白血病、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、卵巢癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，本發明包括用於治療白血病(尤其急性單核球性白血病或黑色素瘤)之方法中的通式( I ) 化合物。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生疾病之方法中的通式(I)化合物，更特定言之，其中該過度增生疾病為癌症，且甚至更特定言之，其中該癌症疾病為乳癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤類型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型，及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核球性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；胰臟癌。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物的用途，其用於製造供治療過度增生疾病(特定言之，癌症，且更特定言之，乳癌；肺癌；淋巴瘤白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；及卵巢癌)的藥劑。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物的用途，其用於製造供治療過度增生疾病(特定言之，癌症，且更特定言之，膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、急性單核球性白血病、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、卵巢癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、鱗狀細胞癌)的藥劑。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物的用途，其用於製造供治療過度增生疾病(特定言之，癌症且更特定言之，膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、腦癌(包括神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)、乳癌(包括乳腺管癌)、結腸癌(結腸直腸癌)、子宮內膜(子宮)癌症、胃癌(包括胃癌、腺癌、小細胞胃癌)、頭頸癌(包括鱗狀細胞癌)、腎癌(包括腎髓質癌)、白血病(包括急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL、T細胞ALL及B細胞ALL)、慢性骨髓性白血病(包括急性轉化期)、漿細胞白血病(PCL))、肝癌(包括肝細胞癌)、肺癌(包括非小細胞肺癌及腺癌、小細胞肺癌)、淋巴瘤(包括B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，包括B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、套細胞淋巴瘤、塞紮萊症候群、退行性大細胞NHL (ALCL))、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌瘤、高分級漿液性腺癌及漿液性乳頭狀腺癌、漿液性囊腺癌)、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤(包括橫紋肌肉瘤)、皮膚癌(包括黑色素瘤))的藥劑。
本發明化合物可以具有全身及/或局部活性。出於此目的，其可以適合方式投與，諸如經口、非經腸、肺、鼻、舌下、舌、頰內、直腸、陰道、經皮、透皮、結膜、耳途徑，或植入物或血管內支架。
就此等投藥途徑而言，本發明化合物可以適合之投與形式投與。
就經口投藥而言，可將本發明化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經修改之方式遞送本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、口服崩解錠劑、薄膜/粉片、薄膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將本發明化合物以結晶及/或非晶型及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投藥可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌散劑形式。 適用於其他投藥途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入劑、噴霧劑]、滴鼻劑、鼻用溶液、鼻噴霧劑；用於舌、舌下或頰內投與之錠劑/薄膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用散劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、震盪混合物)、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如貼片)、牛乳、糊狀物、泡沫劑、敷粉、植入物或血管支架。
可以將本發明化合物併入所述投藥形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合而實現。醫藥學上適合的賦形劑尤其包括 · 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))， · 軟膏基質(例如石油膏、石蠟、甘油三酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛蠟、親水性軟膏、聚乙二醇)， · 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)， · 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、丙三醇、丙二醇、中鏈長度三酸甘油酯、脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， · 界面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette® )、去水山梨醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、丙三醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(諸如Pluronic® )， · 緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、緩血酸胺、三乙醇胺)， · 等張劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， · 吸附劑(例如高分散二氧化矽)， · 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomers)、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )、褐藻酸鹽、明膠)， · 崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab® )、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol® ))， · 流動調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil® ))， · 包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以經修改之方式溶解之薄膜或擴散膜用的成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® ))， · 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， · 合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® )、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， · 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三乙酸甘油酯(triacetine)、三乙醯基檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， · 穿透增強劑， · 穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)， · 防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯己定乙酸酯(chlorhexidine acetate)、苯甲酸鈉)， · 著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，及 · 調味劑、甜味劑、風味及/或氣味遮蔽劑。
本發明另外關於一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物，習知地與一或多種醫藥學適合的賦形劑一起；及其根據本發明之用途。
在一些實施例中，本發明包括醫藥組合，特別是藥劑，其包含至少一種本發明通式( I ) 化合物及至少一或多種其他活性成分，尤其用於治療及/或預防過度增生病症，特別是癌症。
特別地，本發明包括一種醫藥組合，其包含： · 一或多種第一活性成分，特別是如上文所定義之通式(I) 化合物，及 · 一或多種其他活性成分，尤其用於治療及/或預防過度增生病症，特別是癌症。
術語「組合」在本發明中的使用如熟習此項技術者所知，該組合可為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組(kit-of-parts)。
「固定組合」在本發明中的使用如熟習此項技術者所知，且定義為其中例如第一活性成分(諸如本發明之一或多種通式( I ) 化合物)及另一活性成分一起存在於單位劑型中或單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一活性成分與另一種活性成分存在於同時投與的混合物中，諸如於調配物中。「固定組合」之另一實例為醫藥組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單元中而未混合。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」的使用如熟習此項技術者所知，且定義為一種組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於超過一個單元中。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中第一活性成分與另一活性成分分開存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組之組分可能分開、依序、同時、並行或按交錯時間順序投與。
本發明化合物可以單獨醫藥劑或與一或多種其他醫藥學上活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦包括此類醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與已知抗癌劑組合。
抗癌劑之實例包括： 131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d (dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉非尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(doxorubicin + estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β、依伯汀ξ、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亞葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、穀卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、顆粒球群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125晶種、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、磨菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹼鹽酸鹽(morphine hydrochloride)、嗎啡鹼硫酸鹽(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone + pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼魯單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧馬他辛美匹辛雷(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、派立珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮 + 玻尿酸鈉(polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate)、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西克萊伯(roniciclib)、來昔決南釤(153Sm)(lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、西普亮塞-T (sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、諾非單抗美噴坦鎝(99mTc)(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西(tegafur + gimeracil + oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α (thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替吡嘧啶(trifluridine + tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
基於已知可評估適用於治療過度增生病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物之上述所鑑別之病狀之療法的標準藥理學分析，且藉由將此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥劑之結果比較，可容易確定本發明化合物用於治療各種期望適應症之有效劑量。治療此等病狀之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
活性成分之投與總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約40 mg。臨床上有用之給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不向患者給與藥物)有可能有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約3000 mg活性成分，且可每日投與一或多次或一天少於一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射及使用輸注技術)投藥的平均日劑量較佳為每公斤總體重約0.01至約200 mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至200 mg。陰道平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至約200 mg。平均日局部劑量方案較佳為約0.1至約200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持約0.01至約200 mg/kg日劑量所必需之濃度。平均日吸入劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至約100 mg。
在一個實施例中，藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射，及使用輸注技術)投藥的平均日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至200 mg。陰道平均日劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。透皮濃度較佳將為維持0.01至200 mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每天吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療方式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量次數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
實驗章節 實驗章節 - NMR 譜 就指定NMR峰形式及多重性而言，其依其在光譜中的出現形式來描述，可能更高階的效應尚未考慮。 所選實例之1 H-NMR資料以1 H-NMR峰清單形式列出。每個信號峰均示出δ值(ppm)，繼之為信號強度，在圓括號中報導。不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單用以下通用形式描述：δ1 (強度1 ), δ2 (強度2 ), ... , δi (強度i ), ... , δn (強度n )。
尖銳信號強度與所列印之NMR譜中信號之高度(cm)相關。當與其他信號相比時，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號之情況下，顯示超過一個峰或信號中心以及其相對強度(相較於光譜中所顯示之最強信號)。1 H-NMR峰清單類似於經典的1 H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。另外，類似於經典的1 H-NMR列印讀數，峰清單可顯示溶劑信號、衍生自目標化合物(亦為本發明之主題)之立體異構體之信號，及/或雜質峰。立體異構體之峰及/或雜質之峰顯示之強度典型地低於目標化合物(例如純度＞90%)之峰。此類立體異構體及/或雜質可為特定製造方法所特有的，且因此其峰值可有助於基於「副產物指紋」鑑別吾人之製造方法之再現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算目標化合物之峰的專家在需要時，視情況使用其他的強度過濾器分離目標化合物之峰。此類操作類似於經典1 H-NMR解釋中之峰挑選。以峰清單形式報導NMR資料之詳細描述可見於公開案「專利申請案內之NMR峰清單資料之引用」中(參見研究揭示資料庫第605005號, 2014, 2014年8月01日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑選例行程序中，如研究揭示資料庫第605005號中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調節。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，設定參數「最小高度」＜1%可為合理的。
實驗章節 - 縮寫 下表列舉此段及中間物及實例章節中所用之縮寫，只要其未在本文主體中說明。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。一般熟習有機化學技術人員所用的全面縮寫清單呈現於Journal of Organic Chemistry每一卷之第一期中；此清單典型地呈現於標題為「標準縮寫清單」之表中。在有疑問的情況下，則應以根據下表的縮寫及/或其含義為準。表 1 ： 縮寫
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。
本申請案中所述之本發明之各種態樣藉由以下實例來說明，不希望其以任何方式限制本發明。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所指定之實例。
實驗章節 - 通用部分 實驗部分中未描述合成之所有試劑可市購，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知之方法由已知化合物形成。配置且起始反應，例如藉由在如方案中指定之溫度下添加試劑；若未指定溫度，則在環境溫度下，亦即在18與25℃之間進行各別處理步驟。
「聚矽氧過濾器」或「抗水過濾器」係指藉由聚矽氧浸漬而變得疏水(不透水)之濾紙。藉助於此等過濾器，可以藉由過濾將水與水不混溶性有機溶劑分離(亦即，濾紙型MN 617 WA, Macherey-Nagel)。
根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且該化合物可存在若干種純化方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，可藉由使用適合溶劑或溶劑混合物濕磨來移除雜質。在一些情況下，可以藉由使用例如預裝填矽膠筒柱(例如Biotage SNAP筒柱KP-Sil® 或KP-NH® 與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )的組合)及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)的層析(特定言之，急驟管柱層析)來純化化合物。在急驟管柱層析中，亦可使用未改質(「規則」)的矽膠以及胺基相官能化矽膠。如本文所用，「Biotage SNAP筒柱二氧化矽」係指使用普通矽膠；「Biotage SNAP筒柱NH2 二氧化矽」係指使用胺基相官能化矽膠。若實驗章節中提及急驟管柱層析或急驟層析而未具體說明固定相，則使用規則矽膠。
在一些情況下，可以藉由使用例如Waters自動純化器的製備型HPLC來純化化合物，該自動純化器配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀與適合之預裝填逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)之組合，該等溶離劑可以含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水。
在一些情況下，如上文所述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能基、呈鹽形式的本發明彼等化合物，諸如在本發明化合物為足夠鹼性之情況下，呈例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明化合物具足夠酸性之情況下，呈例如銨鹽形式。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在後續生物學分析中作為鹽來使用。應瞭解，如所分離且如本文描述之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)不一定是該化合物可應用於生物學分析中以便定量特定生物活性之唯一形式。
UPLC-MS 標準程序 如下文所述進行分析型UPLC-MS。除非指定負模式(ESI-)，否則報導正模式電噴霧電離所得的質量(m/z)。
分析型 UPLC 方法 ： 方法 1 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 2 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 3 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 4 ： 儀器：Waters Alliance HT；管柱：Waters Cortecs 30 mm×3 mm×2.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈 + 0.01 vol%甲酸；梯度：0-1.7 min 3-95% B，1.7-2.2 min 95% B；2.3-2.5 min 3% B；流量：1.75 mL/mn；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。方法 5 ： 儀器：Waters Alliance HT；管柱：Waters Cortecs 30 mm×3 mm×2.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈 + 0.01 vol%甲酸；梯度：0-6.8 min 5-95% B，6.8-7.3 min 95% B；7.3-7.5 min 5% B；流量：1.75 mL/mn；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。方法 6 ： 儀器：Waters Acquity；管柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm×2.1 mm×1.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈 + 0.01 vol%甲酸；梯度：0-0.3 min 3-4% B，0.3-1.5 min 4-95% B，1.5-1.9 min 95% B；1.9-2.0 min 5% B；流量：0.65 mL/min；溫度：50℃；DAD掃描：200-500 nm。方法 7 ： 儀器：Waters Acquity；管柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm×2.1 mm×1.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈 + 0.01 vol%甲酸；梯度：0-0.5 min 2% B，0.5-1.5 min 2-95% B，1.5-1.9 min 95% B；1.9-2.0 min 95-2% B，2.0-2.5 min，2% B；流量：0.65 mL/min；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。方法 8 ： 儀器：Waters Acquity；管柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm×2.1 mm×1.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ) + 0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈 + 0.01 vol%甲酸；梯度：0-0.5 min 2-5% B，0.5-4.0 min 5-95% B，4.0-4.5 min 95% B，4.5-5.0 min 95-2% B；流量：0.65 mL/min；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。方法 9 ： MS儀器類型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC儀器類型：Shimadzu UV SPD-M20A；管柱：Kinetex EVO C18 2.1*30 mm*5 um；移動相A：0.025% NH3·H2O/水(v/v)，移動相B：乙腈；梯度：0.00 min 5% B - 0.80 min 95% B - 1.2 min 95% B - 1.21 min 5% B - 1.5 min 5% B；流量：1.5 mL/min；柱溫：40℃；UV偵測：220 nm及254 nm。方法 10 ： MS儀器類型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC儀器類型：Shimadzu UV SPD-M20A；管柱：Chromolith Flash RP-18e 25*2 mm；移動相A：0.0375% TFA/水，移動相B：0.01875% TFA/乙腈；梯度：0.00 min 5% B - 0.80 min 95% B - 1.20 min 95% B - 1.21 min 5.0% B - 1.55 min 5% B；流量：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm。方法 11 ： MS儀器類型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC儀器類型：Shimadzu UV SPD-M20A；管柱：Kinetex EVO C18 2.1*30 mm*5 um；移動相A：0.025% NH3·H2O/水(v/v)，移動相B：乙腈；梯度：0 min 5% B → 3.00 min 95% B → 3.50 min 95% B → 3.51 min 5% B → 4.00 min 5% B；流量：0.8 mL/min；柱溫：40℃；UV偵測：220 nm及254 nm。方法 12 ： SFC AD-3_MeOH (DEA)_5_40_3mL-35T：管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3 um；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 5%至40%；流量：3 mL/min，波長：220 nm。方法 13 ： SFC IC-3_5CM_MEOH (DEA)_5_40_3ML_T35：管柱：Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D.，3 um；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 5%至40%；流量：3 mL/min；波長：220 nm。
製備型 HPLC 方法： 方法 P1 ： 儀器：泵浦：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓力梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125x30mm；溶劑A：水 + 0.1 vol-%甲酸，溶劑B：乙腈 梯度：0.00-0.50 min 40% B (150 mL/min)，0.50-6.00 min 40-80% B (150 mL/min)，6.00-6.10 min 80-100% B (150 mL/min)，6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min)，UV偵測。方法 P2 ： 儀器：泵浦：Labomatic HD-5000或HD-3000，head HDK 280，低壓力梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125x30mm；鹼性溶離劑：溶劑A：水 + 0.2 vol-%氨水(32%)，溶劑B：乙腈 梯度：0.00-0.50 min 15% B (150 mL/min)，0.50-6.00 min 15-55% B (150 mL/min)，6.00-6.10 min 55-100% B (150 mL/min)，6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min)，UV偵測方法 P3 ： 儀器：泵浦：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓力梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125x30 mm；酸性溶離劑：溶劑A：水 + 0.1 vol-%甲酸，溶劑B：乙腈：0.00-0.50 min 65% B (150 ml/min)，0.50-6.00 min 65-100% B (150 ml/min)，6.00-8.00 min 100% B (150 ml/min)
比旋光法 ： 方法 O1 ： 儀器：JASCO P2000偏光計；波長589 nm；溫度：20℃；積分時間10秒；路徑長度100 mm。
中間物 中間物 1 3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯如文獻(Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 2180-2194)中所述製備。
中間物 2 7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃的溫度下，向2-溴-3-氟苯胺(CAS 111721-75-6，9.50 g，50.0 mmol，1.00 eq.)於鹽酸水溶液(12.5 mL 濃HCl於80.0 mL水中，150 mmol，3.00 eq.)中之攪拌溶液中逐滴添加2.5 M亞硝酸鈉水溶液(20.0 mL，50.0 mmol，1.00 eq.)。完全添加之後，經由滴液漏斗添加4.5 M乙酸鈉水溶液(62.4 mL，281 mmol，5.62 eq.)，隨後逐滴添加2-側氧基環戊烷甲酸乙酯(CAS 611-10-9，7.40 mL，50.0 mmol，1.00 eq.)。所得黃色懸浮液在0℃維持15分鐘且接著升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷(各100 mL)萃取三次且合併之有機萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈紅色油狀之粗腙(18.1 g)。將殘餘物溶解於乙醇(50.0 mL，1.00 M)中，隨後逐滴添加硫酸(6.63 mL，125 mmol，2.50 eq.)。深橙色溶液在95℃下加熱6天且接著冷卻至室溫。將深棕色溶液傾倒至冰/水(200 mL)上且用二氯甲烷萃取三次(各200 mL)。合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鹽水溶液(200 mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到棕色固體。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-30%乙酸乙酯/己烷梯度)純化且接著自熱乙酸乙酯/己烷(9:1)中再結晶，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(8.35 g，42%)。
Rf = 0.22 (15%乙酸乙酯/己烷，UV)。
中間物 3 7-溴-6-氟-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，向7-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物2，16.6 g，42.9 mmol，1.00 eq.)於無水四氫呋喃(429 mL)中之攪拌溶液中添加硼烷甲硫醚複合物(CAS 13292-87-0，16.1 mL，171 mmol，4.00 eq.)。所得混合物在0℃下攪拌30分鐘且接著升溫至室溫且攪拌2天。將甲醇添加至混合物中以使任何剩餘硼烷分解，且自甲醇濃縮混合物三次，得到淺黃色固體。殘餘物藉由急驟管柱層析(50-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到呈白色蓬鬆固體狀之標題化合物(11.7 g)。
Rf = 0.33 (50%乙酸乙酯/己烷，UV)。
中間物 4 7-溴-6-氟-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃的溫度下，小心地向7-溴-6-氟-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物3，11.7 g，33.9 mmol，1.00 eq.)、1-萘酚(CAS 90-15-3，5.85 g，40.6 mmol，1.20 eq.)及三苯膦(10.6 g，40.6 mmol，1.30 eq.)於無水四氫呋喃(113 mL)中之攪拌懸浮液中小份添加偶氮二甲酸二-第三丁酯(9.34 g，40.6 mmol，1.30 eq.)。完全添加之後，將黃色溶液升溫至室溫，攪拌17小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(200 mL)中且接著用水(200 mL)、碳酸氫鹽飽和水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到橙色油狀物(40.3 g)。殘餘物藉由急驟管柱層析(10-20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化且接著自熱乙醇再結晶，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12.3 g)。
Rf = 0.30 (15%乙酸乙酯/己烷，UV)。
中間物 5 6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氬氣氛圍下，向含有7-溴-6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物4，3.00 g，6.38 mmol)的60 mL 1,4-二噁烷中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(CAS 78183-34-3，4.68 g，19.1 mmol)、乙酸鉀(2.88 g，29.3 mmol)及1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.04 g，1.28 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌23小時，經由矽藻土柱塞過濾，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層過濾且用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟管柱層析(乙酸乙酯/己烷梯度)純化。產物用2-甲氧基-2-甲基丙烷濕磨，固體物質藉由過濾分離，用2-甲氧基-2-甲基丙烷洗滌且乾燥，得到標題化合物(2.68 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.172 (0.49), 1.191 (3.93), 1.304 (1.34), 1.322 (3.13), 1.340 (1.65), 1.353 (16.00), 1.514 (3.72), 2.237 (0.51), 3.299 (0.48), 3.318 (0.81), 3.336 (0.46), 4.062 (0.51), 4.077 (1.05), 4.092 (0.49), 4.279 (0.42), 4.297 (1.32), 4.315 (1.35), 4.333 (0.42), 6.632 (0.45), 6.649 (0.50), 6.671 (0.49), 6.693 (0.53), 6.695 (0.52), 6.717 (0.45), 7.253 (0.65), 7.272 (0.55), 7.324 (0.60), 7.400 (0.43), 7.406 (0.63), 7.415 (0.97), 7.425 (0.74), 7.430 (0.51)。
中間物 6 7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
標題化合物係如J. Med. Chem. 2015, 58, 3794-3805中所述製備。
中間物 7 7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在10℃，向7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，6.62 g，18.4 mmol)、1-萘酚(CAS 90-15-3，3.21 g，22.0 mmol)及三苯膦(5.84 g，22.0 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.4 mL，22 mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，混合物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/二氯甲烷梯度20-100%二氯甲烷)純化粗產物，在用甲醇濕磨之後得到標題化合物(3.5 g)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.283 (7.11), 1.300 (16.00), 1.318 (7.27), 2.160 (0.50), 2.177 (1.51), 2.193 (2.15), 2.212 (1.56), 2.227 (0.52), 2.518 (1.77), 2.522 (1.06), 3.286 (1.94), 3.306 (3.21), 3.323 (2.04), 4.143 (2.14), 4.159 (4.48), 4.173 (2.10), 4.277 (2.03), 4.294 (6.62), 4.312 (6.50), 4.330 (1.94), 6.860 (2.56), 6.878 (2.70), 7.170 (5.69), 7.192 (5.72), 7.350 (1.86), 7.370 (3.55), 7.389 (2.83), 7.431 (3.62), 7.452 (2.86), 7.468 (1.92), 7.471 (2.25), 7.475 (1.13), 7.489 (2.07), 7.492 (1.95), 7.498 (1.88), 7.502 (1.99), 7.518 (2.21), 7.521 (2.09), 7.535 (1.11), 7.539 (0.94), 7.727 (5.10), 7.748 (4.43), 7.842 (2.42), 7.860 (2.22), 7.863 (2.00), 8.070 (2.21), 8.090 (2.04), 11.520 (3.24)。
中間物 8 6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，5.50 g，11.3 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(CAS 78183-34-3，8.61 g，33.9 mmol)於1,4-二噁烷(97 mL)中的脫氣混合物中添加乙酸鉀(4.44 g，45.2 mmol)。向此混合物中添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(827 mg，1.13 mmol)且其用氬氣淨化10分鐘。在80℃下攪拌混合物24小時。為進行處理，濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP筒柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，7%-25%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.5 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.90 min; MS (ESIneg): m/z = 532 [M-H]-
中間物 9 7-溴-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將三苯膦(4.19 g，16.0 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中。添加6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，2.59 g，16.0 mmol)且將混合物冷卻至0℃。在冷卻下，將偶氮二甲酸二異丙酯(3.1 mL，16 mmol)逐滴添加至反應混合物中。攪拌混合物10分鐘，且將7-溴-6-氟-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物3，5.00 g，14.5 mmol)，溶解於50 mL四氫呋喃中，在冷卻下逐滴添加。完全添加之後，使混合物溫熱至室溫且攪拌24小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化。產物在40℃下用甲醇濕磨。冷卻至室溫後，固體物質藉由過濾分離，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(4.80 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.72 min; MS (ESIneg): m/z = 486 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.130 (0.54), 1.153 (1.08), 1.169 (7.27), 1.185 (6.94), 1.272 (7.19), 1.289 (16.00), 1.307 (7.23), 1.986 (1.37), 2.160 (0.50), 2.176 (1.45), 2.192 (2.08), 2.210 (1.45), 2.225 (0.50), 2.331 (0.50), 2.518 (2.41), 2.523 (1.66), 3.285 (2.04), 3.304 (3.53), 3.322 (3.16), 4.148 (2.04), 4.163 (4.28), 4.178 (2.04), 4.263 (2.12), 4.281 (6.77), 4.298 (6.61), 4.316 (1.95), 4.750 (0.50), 4.765 (0.62), 4.781 (0.50), 6.835 (1.87), 6.842 (1.95), 6.849 (1.50), 6.856 (1.83), 6.992 (2.45), 7.014 (3.41), 7.037 (2.45), 7.317 (0.50), 7.322 (0.87), 7.325 (1.29), 7.331 (1.41), 7.346 (1.87), 7.354 (1.99), 7.369 (1.29), 7.376 (1.33), 7.391 (0.58), 7.412 (3.45), 7.418 (3.66), 7.426 (8.35), 7.439 (0.54), 7.624 (2.12), 7.631 (2.16), 7.650 (2.12), 7.657 (2.08), 7.722 (2.20), 7.735 (2.24), 7.743 (2.29), 7.756 (2.20), 8.071 (1.83), 8.086 (1.95), 8.094 (1.87), 8.109 (1.75), 8.883 (1.29), 11.624 (1.12)。
中間物 10 6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-溴-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，4.28 g)溶解於30 mL N,N-二甲基甲醯胺中，且添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(CAS 78183-34-3，3.34 g，13.1 mmol)、乙酸鉀(2.58 g，26.3 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(716 mg，876 µmol)。混合物用氬氣淨化10分鐘且在90℃下攪拌22小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。藉由使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)的急驟層析純化粗物質，得到標題化合物(2.82 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.155 (0.65), 1.163 (16.00), 1.171 (0.97), 1.253 (1.09), 1.271 (2.41), 1.289 (1.13), 1.368 (9.01), 1.987 (1.21), 2.455 (0.53), 2.518 (0.45), 3.320 (0.68), 4.164 (0.77), 4.251 (1.09), 4.268 (1.08), 6.843 (0.46), 6.865 (0.42), 7.408 (0.62), 7.414 (0.65), 7.422 (1.44)。
中間物 11 4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(16.3 g，90.5 mmol，CAS 128-08-5)添加至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.25 g，43.1 mmol，CAS 5744-51-4)於1,2-二氯乙烷(150 mL)中之溶液中，且在80℃攪拌混合物15小時。處理時，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且有機相經由抗水過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP筒柱二氧化矽340 g，己烷/二氯甲烷梯度，0-100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.49 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.261 (4.14), 1.278 (8.78), 1.296 (4.21), 2.268 (14.94), 2.518 (0.74), 2.523 (0.49), 3.857 (16.00), 4.229 (1.31), 4.247 (4.03), 4.264 (3.94), 4.282 (1.24)。
中間物 12 (4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
將硼氫化鋰(711 mg，32.6 mmol)添加至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.45 g，26.1 mmol，參見中間物11)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1小時，隨後在60℃下攪拌7小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液中止反應，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經由抗水過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.07 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 205 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.205 (16.00), 2.518 (0.43), 3.330 (10.35), 4.285 (3.97), 4.299 (4.13), 4.933 (1.00), 4.946 (2.22), 4.960 (0.93)。
中間物 13 4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在-78℃下，將DMSO (15 mL，220 mmol)添加至乙二醯氯(9.2 mL，110 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中。15分鐘之後，逐滴添加(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物12，14.9 g，72.4 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液，隨後添加三乙胺(61 mL，430 mmol)，且使混合物溫熱至室溫隔夜。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)混合物萃取。合併之有機相經由抗水過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(18.8 g)，其不經純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 203 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 9.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
中間物 14 (外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇
在4℃下，將溴化甲基鎂溶液(3.0 mL，3.0 M，於乙醚中，8.9 mmol)逐滴添加至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(900 mg，4.43 mmol，參見中間物13)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中，且歷經3小時使混合物溫熱至室溫。添加另一份溴化甲基鎂溶液(0.8 mL，3.0 M，於乙醚中，2.4 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。處理時，添加鹽酸水溶液(2 M)且混合物用二氯甲烷與2-丙醇之混合物(4:1)萃取。合併之有機相經由抗水過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(28 g Biotage SNAP筒柱NH2 矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度0%-60%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(910 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 4.91 (d, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.36 (d, 3H)。
中間物 15 (外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇
將4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物13，7.00 g，34.5 mmol)溶解於300 mL四氫呋喃中且冷卻至4℃。在此溫度下，添加氯化烯丙基鎂溶液(CAS 2622-05-1，21 mL，2.0 M，於四氫呋喃中，41 mmol)之溶液。完全添加之後，使混合物在16小時內溫熱至室溫。添加氯化烯丙基鎂溶液(7 mL，2.0 M，13.7 mmol)且在室溫下繼續攪拌2小時。使用2莫耳濃度的鹽酸水溶液將混合物酸化直至pH值已達到5，且分離所得層。水層用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)萃取三次。合併之有機層使用抗水過濾器脫水，且在減壓下濃縮透明濾液。粗物質藉由使用矽膠管柱的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯0-100%)純化，獲得標題化合物(3.57 g)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.199 (16.00), 2.522 (0.48), 2.527 (0.79), 2.530 (1.24), 2.533 (0.74), 3.330 (7.77), 4.479 (0.56), 4.491 (0.63), 4.496 (1.25), 4.509 (1.31), 4.514 (0.59), 4.527 (0.56), 4.937 (0.82), 4.939 (0.78), 4.942 (0.94), 4.945 (0.45), 4.959 (0.41), 4.962 (0.89), 4.965 (0.80), 4.967 (1.04), 4.970 (0.47), 5.001 (0.93), 5.005 (0.60), 5.007 (0.84), 5.040 (0.44), 5.044 (1.05), 5.048 (0.67), 5.050 (0.94), 5.078 (3.18), 5.091 (3.04), 5.694 (0.73), 5.719 (1.00), 5.737 (0.96), 5.762 (0.61)。
中間物 16 (外消旋)-3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羥基丙醛
將(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇(參見中間物15，1.00 g，4.08 mmol)於二氯甲烷(50 mL)與甲醇(50 mL)之混合物中的溶液冷卻至-78℃。使臭氧通過反應混合物直至其變成藍色。攪拌混合物另外10分鐘，在此期間使氮氣通過以便移除臭氧。添加三苯膦(1.28 g，4.90 mmol)，且在-78℃下繼續攪拌1小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且分離所得層。水層用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)萃取三次。合併之有機層使用抗水過濾器脫水，且在減壓下濃縮透明濾液，得到標題化合物(2.52 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物 17 (外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇
向(外消旋)-3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羥基丙醛(參見中間物16，2.40 g)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加嗎啉(CAS 110-91-8，1.7 mL，19 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.18 g，29.1 mmol)，且在50℃攪拌混合物2小時，隨後在室溫下攪拌70小時。向反應混合物中小心地添加水，且分離所得層。水層用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)洗滌三次。當水層中僅存在標題化合物(如根據UPLC/MS所判斷)時，在減壓下濃縮水層。殘餘物用四氫呋喃稀釋且在50℃攪拌30分鐘。濾出未溶解的固體，用四氫呋喃洗滌，且在真空下濃縮濾液，得到標題化合物(4.74 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (1.00), 1.052 (2.38), 1.070 (1.08), 1.352 (0.70), 1.902 (16.00), 1.983 (14.10), 2.195 (1.72), 2.322 (0.47), 2.518 (0.76), 2.522 (0.50), 2.691 (1.88), 2.703 (1.76), 2.714 (1.93), 3.388 (1.09), 3.393 (1.53), 3.399 (1.98), 3.404 (2.46), 3.413 (2.04), 3.417 (1.85), 3.428 (0.99), 3.445 (1.05), 3.507 (2.68), 3.519 (3.44), 3.531 (2.78), 3.547 (2.08), 3.559 (1.96), 3.571 (1.21), 3.716 (1.78)。
中間物 18 5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將2,4-二側氧基己酸乙酯(CAS 13246-52-1，5.00 g，29.0 mmol)溶解於20 mL乙酸中。在冰冷卻下，添加甲基肼(1.5 mL，29.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物23小時。添加另一份甲基肼(0.5 mL，10.0 mmol)，且在室溫下繼續攪拌24小時。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(2.13 g，40%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.170 (6.09), 1.188 (12.55), 1.208 (6.57), 1.245 (7.14), 1.263 (16.00), 1.280 (7.23), 2.601 (1.10), 2.602 (1.08), 2.619 (3.24), 2.621 (3.35), 2.638 (3.29), 2.640 (3.34), 2.657 (1.02), 2.659 (1.03), 3.331 (8.78), 4.200 (1.95), 4.218 (6.25), 4.236 (6.29), 4.254 (1.95), 5.759 (0.98), 6.518 (4.92)。
中間物 19 4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物18，2.10 g，11.5 mmol)溶解於15 mL乙酸中。逐滴添加溴於乙酸中之溶液(23 mL，1.0 M，23 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將混合物倒入冰水中且添加硫代硫酸鈉水溶液(10%)。混合物用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮，獲得2.97 g標題化合物。標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.69), 1.096 (6.29), 1.115 (2.81), 1.260 (3.48), 1.278 (7.87), 1.295 (3.68), 1.907 (1.63), 2.518 (0.62), 2.523 (0.41), 2.673 (0.89), 2.692 (2.71), 2.711 (2.65), 2.730 (0.75), 3.894 (16.00), 4.231 (1.11), 4.249 (3.60), 4.266 (3.59), 4.284 (1.10)。
中間物 20 (4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物19，2.97 g)溶解於45 mL THF中，且逐份添加硼氫化鋰(310 mg，14.2 mmol)。在室溫下攪拌此混合物20小時，隨後在60℃下攪拌22小時。添加另一份硼氫化鋰(50 mg，2.3 mmol)，且在室溫下繼續攪拌24小時，隨後在60℃下攪拌3小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(2.18 g)。標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.068 (3.21), 1.087 (7.19), 1.105 (3.37), 2.518 (0.44), 2.609 (1.02), 2.628 (3.36), 2.647 (3.29), 2.666 (1.04), 3.761 (16.00), 4.287 (4.77), 4.301 (4.91), 4.941 (1.34), 4.955 (2.69), 4.969 (1.21)。
中間物 21 4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
將乙二醯氯(25 mL，2.0 M，於二氯甲烷中，50 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷中且冷卻至-72℃。向混合物中逐滴添加無水二甲亞碸(7.0 mL，99.3 mmol)(氣體形成)。攪拌15分鐘之後，向反應混合物中逐滴添加(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物20，7.25 g，33.1 mmol)於60 mL二氯甲烷及三乙胺(27.7 mL，199 mmol)中之溶液。使混合物在1.5小時內升溫室溫。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(7.70 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.096 (2.98), 1.115 (6.57), 1.134 (2.96), 2.518 (0.46), 2.540 (0.58), 2.691 (0.95), 2.710 (3.03), 2.729 (2.97), 2.748 (0.88), 3.958 (16.00), 9.801 (5.10)。
中間物 22 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物21，7.70 g)溶解於700 mL四氫呋喃中且冷卻至4℃。添加氯化烯丙基鎂溶液(CAS 2622-05-1，19.6 mL，2.0 M，於四氫呋喃中，39.2 mmol)之溶液，且在室溫下攪拌混合物24小時。將混合物冷卻至6℃且添加另一份氯化烯丙基鎂溶液(10 mL，2.0 M，19.5 mmol)且在室溫下繼續攪拌22小時。添加另一份氯化烯丙基鎂溶液(5 mL，2.0 M，10 mmol)，且在室溫下繼續攪拌4小時。添加水且使用氯化氫水溶液(1 M)將混合物酸化至pH值5。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(5.50 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.062 (2.86), 1.081 (6.83), 1.100 (3.01), 1.172 (0.57), 1.987 (1.10), 2.523 (0.65), 2.526 (0.95), 2.529 (0.94), 2.604 (0.88), 2.623 (2.92), 2.642 (2.75), 2.661 (0.80), 3.757 (16.00), 4.490 (0.47), 4.496 (0.78), 4.508 (0.82), 4.513 (0.44), 4.941 (0.75), 4.944 (0.75), 4.947 (0.86), 4.950 (0.43), 4.967 (0.84), 4.969 (0.77), 4.972 (0.99), 4.975 (0.46), 5.005 (0.86), 5.007 (0.56), 5.011 (0.79), 5.045 (0.43), 5.048 (0.98), 5.050 (0.64), 5.054 (0.88), 5.092 (1.57), 5.105 (1.52), 5.703 (0.67), 5.729 (0.89), 5.746 (0.89), 5.772 (0.55)。
中間物 23 (外消旋)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羥基丙醛
將(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇(參見中間物22，3.80 g，14.7 mmol)於二氯甲烷(40 mL)與甲醇(40 mL)混合物中之溶液冷卻至-78℃。使臭氧通過反應混合物直至其變成藍色。攪拌混合物另外10分鐘，在此期間使氮氣通過以便移除臭氧。添加三苯膦(4.62 g，17.6 mmol)且在-78℃下繼續攪拌1.5小時，隨後在室溫下攪拌另外19小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗標題化合物(9.13 g)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (3.87), 1.073 (2.25), 1.081 (4.10), 1.085 (8.44), 1.092 (2.78), 1.097 (2.44), 1.104 (3.91), 1.111 (1.05), 1.154 (1.96), 1.171 (3.91), 1.189 (1.86), 1.905 (1.61), 1.987 (6.78), 2.322 (0.80), 2.326 (1.07), 2.332 (0.78), 2.518 (3.82), 2.522 (2.68), 2.621 (1.57), 2.631 (2.23), 2.635 (2.50), 2.640 (2.12), 2.650 (2.03), 2.654 (2.14), 2.659 (1.68), 2.664 (1.36), 2.668 (1.68), 2.673 (1.37), 2.788 (0.41), 2.801 (0.50), 2.819 (0.46), 2.826 (0.46), 2.839 (0.52), 2.846 (0.45), 3.159 (1.59), 3.172 (1.59), 3.188 (2.27), 3.199 (0.68), 3.211 (2.12), 3.216 (14.13), 3.227 (0.62), 3.248 (1.41), 3.565 (2.87), 3.582 (1.11), 3.720 (1.23), 3.739 (1.55), 3.748 (2.28), 3.751 (5.44), 3.753 (4.64), 3.758 (9.44), 3.780 (8.10), 3.782 (8.99), 3.791 (0.78), 3.796 (1.00), 3.999 (0.48), 4.017 (1.46), 4.034 (1.43), 4.052 (0.45), 4.518 (1.77), 4.538 (1.75), 4.637 (1.20), 4.643 (0.57), 4.666 (0.62), 4.674 (0.73), 4.691 (0.55), 4.788 (0.64), 4.805 (0.80), 4.930 (0.45), 4.947 (0.82), 4.958 (0.52), 4.964 (0.87), 5.061 (0.46), 5.067 (0.50), 5.081 (0.54), 5.246 (0.59), 5.261 (0.55), 5.315 (0.43), 5.405 (0.80), 5.420 (0.71), 6.162 (0.59), 6.859 (0.43), 7.214 (2.37), 7.221 (2.41), 7.226 (1.59), 7.229 (3.44), 7.233 (3.21), 7.238 (4.42), 7.249 (2.62), 7.252 (1.28), 7.255 (1.37), 7.257 (2.76), 7.383 (0.82), 7.387 (1.36), 7.392 (8.15), 7.395 (8.42), 7.399 (6.94), 7.401 (6.44), 7.407 (4.26), 7.409 (5.74), 7.412 (3.46), 7.417 (1.20), 7.421 (0.89), 7.525 (2.94), 7.528 (4.41), 7.533 (3.28), 7.535 (4.23), 7.540 (2.94), 7.544 (7.49), 7.546 (10.81), 7.549 (9.92), 7.551 (7.06), 7.554 (9.15), 7.558 (7.28), 7.564 (12.54), 7.572 (10.47), 7.591 (8.60), 7.596 (15.55), 7.601 (3.57), 7.606 (5.64), 7.608 (7.94), 7.612 (13.04), 7.614 (11.17), 7.621 (14.18), 7.625 (16.00), 7.629 (8.06), 7.631 (7.55), 7.638 (5.03), 7.642 (8.81), 7.645 (8.94), 7.648 (3.42), 7.652 (1.03), 9.566 (0.91), 9.711 (0.61), 9.715 (0.66), 9.718 (0.77), 9.722 (0.57)。
中間物 24 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇
向粗(外消旋)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羥基丙醛(參見中間物23，9.10 g)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加嗎啉(CAS 110-91-8，3.0 mL，35 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.1 g，52.3 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。捨棄殘餘物。用二氯甲烷萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (方法P2)純化，獲得標題化合物(1.71 g)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (2.74), 1.079 (6.69), 1.098 (2.86), 1.816 (0.45), 1.833 (0.53), 1.836 (0.47), 1.850 (0.49), 1.873 (0.43), 1.878 (0.50), 1.893 (0.63), 1.912 (0.45), 2.074 (0.66), 2.284 (0.42), 2.296 (1.14), 2.314 (3.00), 2.326 (2.68), 2.331 (2.62), 2.346 (0.85), 2.518 (0.83), 2.523 (0.58), 2.601 (0.81), 2.620 (2.67), 2.639 (2.54), 2.658 (0.75), 3.534 (2.35), 3.546 (3.58), 3.557 (2.36), 3.751 (16.00), 4.567 (0.55), 5.126 (0.61)。
中間物 25 (外消旋)-7-{3-[1-羥基乙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
將XPhos Pd G2 (105 mg，133 µmol)添加至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1，1.98 g，3.96 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇(910 mg，4.15 mmol，參見中間物14)、三聚磷酸鉀水溶液(16 mL，0.50 M，7.9 mmol)與四氫呋喃(48 mL)之脫氣混合物中，且在50℃攪拌混合物3小時。處理時，添加乙酸乙酯，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且有機相用鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(55 g Biotage SNAP筒柱NH2 二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%-15%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.60 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 510 [M-H]- 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.30 (br s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.56-7.37 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.69-4.41 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.45-1.19 (m, 6H)。
中間物 26 (外消旋)-(11Z)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并-[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
(外消旋)-7-{3-[1-羥基乙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；700 mg，1.37 mmol，參見中間物25)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，173 µL，1.6 mmol)、碘化鈉(410 mg，2.74 mmol)及碳酸銫(2.23 g，6.84 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時，隨後在60℃下攪拌16小時。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)混合物萃取。合併之有機相經由抗水過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(50 g Biotage SNAP筒柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，0%-100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(340 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (0.76), 1.154 (4.29), 1.172 (8.58), 1.190 (4.32), 1.210 (0.63), 1.215 (0.56), 1.232 (0.53), 1.245 (0.48), 1.266 (4.04), 1.284 (8.35), 1.301 (4.01), 1.320 (4.26), 1.335 (4.19), 1.355 (0.73), 1.372 (0.71), 1.799 (0.81), 1.826 (11.96), 1.871 (0.71), 1.988 (16.00), 2.193 (1.62), 2.244 (1.11), 2.518 (5.85), 2.523 (4.09), 3.283 (0.56), 3.299 (0.71), 3.352 (0.93), 3.371 (0.56), 3.629 (0.48), 3.648 (0.73), 3.659 (1.34), 3.674 (0.71), 3.714 (1.59), 3.725 (0.76), 3.755 (1.31), 3.779 (0.50), 3.787 (0.63), 3.839 (11.99), 4.000 (1.19), 4.018 (3.58), 4.035 (3.63), 4.053 (1.19), 4.224 (0.98), 4.233 (1.82), 4.250 (3.26), 4.263 (1.41), 4.269 (1.87), 4.289 (1.51), 4.306 (1.26), 4.316 (0.71), 4.325 (0.43), 4.334 (0.76), 4.356 (1.36), 4.372 (1.31), 4.764 (0.48), 4.776 (0.63), 4.802 (0.76), 4.907 (0.83), 4.940 (0.58), 4.964 (0.48), 4.991 (0.83), 5.018 (0.48), 5.185 (0.53), 5.197 (0.48), 5.759 (3.23), 6.864 (1.46), 6.879 (1.62), 6.920 (1.59), 6.938 (1.67), 7.093 (1.44), 7.112 (1.82), 7.131 (1.26), 7.379 (1.03), 7.400 (2.17), 7.419 (1.67), 7.454 (2.32), 7.476 (1.34), 7.495 (1.11), 7.498 (1.09), 7.513 (1.89), 7.517 (2.15), 7.535 (1.54), 7.549 (0.63), 7.772 (1.51), 7.790 (1.36), 7.863 (1.41), 7.880 (1.46), 7.885 (1.21), 8.189 (1.14), 8.208 (1.11)。
中間物 27 (外消旋)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并-[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
將(外消旋)-(11Z)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物，340 mg，603 µmol，參見中間物26)、乙醇(11 mL)、四氫呋喃(2.2 mL)及10%鈀/炭(64.2 mg，10%純度，60.3 µmol)饋入高壓釜中，且在氫氣氛圍下、在26巴壓力下且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離且合併之濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(300 mg)，其直接用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.629 (1.05), 0.648 (0.51), 0.988 (0.41), 1.035 (7.59), 1.053 (16.00), 1.066 (0.81), 1.070 (7.07), 1.163 (1.21), 1.179 (1.28), 1.197 (0.45), 1.207 (0.45), 1.218 (0.51), 1.223 (0.52), 1.259 (2.27), 1.266 (1.17), 1.277 (4.76), 1.284 (2.23), 1.290 (1.08), 1.295 (2.28), 1.301 (1.37), 1.352 (3.39), 1.414 (2.31), 1.431 (2.32), 1.858 (6.47), 1.864 (1.32), 1.873 (0.47), 2.006 (2.18), 2.181 (0.63), 2.190 (1.08), 2.216 (0.65), 2.327 (0.56), 2.332 (0.41), 2.518 (2.47), 2.523 (1.64), 2.665 (0.45), 2.669 (0.67), 2.673 (0.51), 3.259 (0.47), 3.276 (0.75), 3.288 (0.72), 3.304 (0.48), 3.405 (1.16), 3.418 (1.21), 3.422 (3.08), 3.435 (3.16), 3.440 (3.38), 3.452 (3.43), 3.457 (1.09), 3.470 (1.07), 3.624 (1.29), 3.769 (2.38), 3.814 (7.06), 4.199 (0.96), 4.216 (1.27), 4.226 (1.49), 4.244 (1.31), 4.261 (0.93), 4.280 (1.23), 4.297 (0.91), 4.307 (0.48), 4.324 (0.55), 4.345 (2.55), 4.357 (4.64), 4.370 (2.30), 4.533 (0.73), 4.549 (0.79), 4.661 (0.53), 4.674 (0.51), 6.877 (0.73), 6.880 (0.87), 6.894 (1.64), 6.898 (1.12), 6.913 (1.07), 7.052 (0.84), 7.060 (0.47), 7.069 (0.85), 7.072 (1.01), 7.090 (0.75), 7.369 (0.59), 7.389 (1.07), 7.399 (0.49), 7.408 (0.89), 7.450 (1.15), 7.471 (0.68), 7.506 (0.69), 7.510 (0.68), 7.514 (1.03), 7.522 (1.69), 7.530 (1.15), 7.533 (0.87), 7.539 (1.08), 7.746 (0.79), 7.749 (0.81), 7.766 (0.73), 7.769 (0.72), 7.863 (0.76), 7.868 (0.51), 7.878 (0.75), 7.884 (0.65), 8.212 (0.55), 8.218 (0.52), 8.236 (0.71)。
中間物 28 (外消旋)-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物1，3.59 g，7.18 mmol)及(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物17，4.00 g，12.6 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液用氬氣淨化5分鐘。添加XPhos Pd G2 (317 mg，403 µmol)及三聚磷酸鉀水溶液(48 mL，0.50 M，24 mmol)，且再次用氬氣淨化混合物5分鐘，隨後在50℃加熱2小時。反應混合物用水稀釋且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用二氧化矽管柱的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇0-20%)加以純化，獲得標題化合物(1.58 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.47), 0.814 (0.50), 0.821 (0.55), 0.904 (0.63), 1.053 (0.55), 1.071 (0.55), 1.260 (6.96), 1.278 (16.00), 1.295 (7.14), 2.038 (0.75), 2.104 (7.94), 2.189 (1.32), 2.207 (2.42), 2.225 (2.47), 2.518 (3.92), 2.523 (2.57), 3.349 (3.39), 3.368 (2.80), 3.788 (12.05), 4.194 (1.70), 4.209 (3.50), 4.224 (1.80), 4.231 (2.15), 4.249 (5.62), 4.266 (5.17), 4.283 (1.52), 5.759 (5.97), 6.897 (2.14), 6.914 (2.32), 7.056 (0.70), 7.074 (3.45), 7.081 (3.67), 7.089 (7.57), 7.098 (0.87), 7.369 (1.95), 7.390 (3.49), 7.409 (2.92), 7.450 (3.45), 7.471 (1.97), 7.488 (0.57), 7.492 (0.85), 7.505 (2.22), 7.509 (2.00), 7.514 (2.49), 7.521 (4.96), 7.529 (2.52), 7.533 (2.17), 7.538 (2.49), 7.551 (0.90), 7.555 (0.57), 7.659 (1.79), 7.667 (1.52), 7.674 (1.60), 7.682 (1.58), 7.860 (1.99), 7.868 (1.08), 7.878 (1.87), 7.884 (1.74), 8.233 (1.57), 8.238 (1.47), 8.249 (0.83), 8.257 (1.52), 11.210 (2.42)。
中間物 29 (外消旋)-(11Z)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
向(外消旋)-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，參見中間物28，1.58 g，2.59 mmol)於乙腈(39 mL)中之混合物中添加碳酸銫(4.21 g，12.9 mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，330 µL，3.1 mmol)及碘化鈉(776 mg，5.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加另一份(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(55 µL，0.5 mmol)，且在60℃下攪拌混合物4小時。混合物用水稀釋且用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)萃取三次。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(1.37 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物 30 (外消旋)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
在高壓釜中，將(外消旋)-(11Z)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并-[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物，參見中間物29，320 mg，483 µmol)溶解於12 mL四氫呋喃/乙醇(1:5)之混合物中。添加鈀(碳上，51.4 mg，10%純度，48.3 µmol)，且使混合物與氫氣在24.1巴壓力下、在室溫下混合26小時。在真空下，自反應混合物中濾出催化劑，且在減壓下濃縮透明濾液，得到標題化合物(280 mg)。 LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.589 (0.43), 0.609 (1.08), 0.627 (1.32), 0.646 (0.61), 0.730 (0.47), 0.749 (0.78), 0.759 (0.92), 0.778 (0.56), 0.850 (0.49), 1.001 (1.59), 1.035 (1.86), 1.053 (3.00), 1.070 (1.68), 1.146 (0.83), 1.201 (2.49), 1.218 (3.00), 1.230 (2.33), 1.261 (5.87), 1.279 (11.63), 1.296 (5.89), 1.327 (0.85), 1.353 (2.38), 1.736 (1.23), 1.874 (15.55), 1.900 (1.12), 2.024 (2.29), 2.038 (2.44), 2.218 (2.98), 2.234 (2.71), 2.285 (2.42), 2.327 (2.29), 2.436 (0.43), 2.548 (0.54), 2.669 (1.39), 2.687 (0.74), 2.888 (0.43), 2.907 (0.87), 2.935 (0.96), 2.953 (0.45), 3.248 (1.37), 3.264 (2.15), 3.280 (2.40), 3.369 (1.48), 3.385 (1.46), 3.405 (1.34), 3.423 (1.17), 3.435 (1.05), 3.440 (1.03), 3.453 (1.01), 3.505 (3.11), 3.726 (1.10), 3.733 (1.01), 3.746 (1.25), 3.772 (2.22), 3.791 (0.81), 3.822 (16.00), 3.992 (0.87), 4.018 (0.69), 4.037 (0.85), 4.054 (0.78), 4.182 (0.96), 4.201 (2.42), 4.210 (2.64), 4.219 (4.39), 4.227 (4.15), 4.245 (2.78), 4.264 (1.66), 4.281 (2.17), 4.299 (1.93), 4.308 (1.25), 4.317 (0.83), 4.326 (1.21), 4.344 (0.94), 4.356 (1.10), 4.373 (1.14), 4.386 (0.72), 4.408 (0.90), 4.439 (1.03), 4.457 (2.02), 4.474 (0.92), 6.884 (2.40), 6.898 (3.90), 6.914 (3.07), 6.930 (0.81), 7.043 (0.54), 7.055 (1.86), 7.074 (2.62), 7.093 (1.61), 7.125 (0.40), 7.370 (1.55), 7.390 (3.27), 7.400 (1.03), 7.409 (2.42), 7.418 (0.69), 7.452 (3.97), 7.472 (2.29), 7.498 (0.85), 7.516 (3.94), 7.526 (4.57), 7.535 (4.19), 7.540 (2.87), 7.552 (0.90), 7.721 (0.61), 7.754 (2.31), 7.773 (2.11), 7.863 (2.51), 7.873 (1.39), 7.880 (1.93), 7.886 (2.04), 8.222 (1.68), 8.229 (1.57), 8.245 (1.90)。
中間物 31 (外消旋)-6-氟-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，1.10 g，2.13 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物17，541 mg，1.70 mmol)及XPhos Pd G3 (504 mg，595 µmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液用氬氣淨化10分鐘。添加溶解於4 mL水中的三聚磷酸鉀(1.08 g，5.10 mmol)，且在微波反應器中、在100℃攪拌混合物20分鐘。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/甲醇)加以純化，得到標題化合物(1.02 g)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.036 (1.59), 1.053 (3.34), 1.066 (16.00), 1.071 (2.46), 1.232 (0.54), 1.237 (0.47), 1.249 (3.22), 1.266 (6.15), 1.284 (2.92), 1.925 (0.49), 1.944 (0.65), 1.955 (0.69), 1.963 (0.66), 1.980 (0.58), 2.007 (2.87), 2.010 (2.94), 2.042 (2.75), 2.045 (2.82), 2.173 (0.78), 2.186 (0.78), 2.208 (1.15), 2.225 (1.55), 2.242 (0.90), 2.518 (1.28), 2.523 (0.87), 3.410 (0.86), 3.423 (2.03), 3.436 (1.31), 3.441 (0.84), 3.453 (0.74), 3.784 (5.09), 3.809 (5.11), 3.939 (2.61), 4.185 (0.49), 4.200 (1.28), 4.213 (1.31), 4.222 (1.15), 4.240 (2.63), 4.258 (2.44), 4.275 (0.77), 4.344 (0.52), 4.357 (0.99), 4.369 (0.49), 6.891 (0.58), 6.904 (0.65), 6.908 (0.70), 6.921 (0.65), 6.967 (0.48), 6.979 (0.50), 6.989 (0.61), 6.993 (0.62), 7.001 (0.59), 7.005 (0.57), 7.015 (0.51), 7.027 (0.47), 7.369 (0.51), 7.373 (0.53), 7.390 (1.15), 7.409 (0.81), 7.412 (0.83), 7.450 (1.68), 7.471 (0.94), 7.497 (0.59), 7.502 (0.95), 7.506 (0.62), 7.511 (0.75), 7.513 (0.82), 7.516 (1.17), 7.520 (1.44), 7.527 (0.76), 7.530 (0.78), 7.534 (0.83), 7.537 (0.71), 7.701 (0.62), 7.713 (0.66), 7.722 (0.65), 7.735 (0.61), 7.859 (0.96), 7.877 (1.02), 7.882 (0.81), 8.205 (0.45), 8.210 (0.45), 8.224 (0.70), 8.229 (0.82), 8.248 (0.41), 11.138 (0.87), 11.156 (0.89)。
中間物 32 (外消旋)-(11Z)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-6-氟-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，參見中間物31，1.00 g)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加碳酸銫(2.20 g，6.76 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，210 µL，2.0 mmol)及碘化鈉(405 mg，2.70 mmol)，且在65℃攪拌反應混合物23小時。添加另外份數的(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(210 µL，2.0 mmol)及碘化鈉(405 mg，2.70 mmol)，且在65℃攪拌混合物48小時，隨後用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，獲得標題化合物(382 mg)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.46), 0.813 (0.48), 0.820 (0.49), 0.903 (0.60), 1.035 (6.67), 1.053 (16.00), 1.066 (1.25), 1.071 (7.19), 1.197 (0.44), 1.249 (0.61), 1.259 (1.34), 1.266 (1.22), 1.277 (2.61), 1.284 (0.66), 1.294 (1.19), 1.850 (0.41), 1.859 (3.31), 1.889 (0.50), 2.009 (0.54), 2.047 (0.55), 2.209 (0.71), 2.228 (0.78), 2.518 (0.96), 2.523 (0.71), 3.305 (0.62), 3.405 (1.07), 3.418 (1.20), 3.423 (2.58), 3.436 (2.64), 3.441 (2.45), 3.452 (2.38), 3.457 (1.04), 3.470 (0.93), 3.663 (0.64), 3.730 (0.41), 3.786 (0.79), 3.812 (0.86), 3.862 (3.17), 4.201 (0.42), 4.219 (0.64), 4.228 (0.78), 4.237 (0.81), 4.241 (1.18), 4.245 (1.06), 4.258 (0.83), 4.264 (0.72), 4.282 (0.59), 4.300 (0.50), 4.326 (0.45), 4.347 (1.40), 4.359 (2.28), 4.372 (1.13), 6.912 (0.53), 6.931 (0.50), 7.046 (0.43), 7.378 (0.41), 7.398 (0.74), 7.417 (0.62), 7.454 (1.01), 7.475 (0.59), 7.498 (0.59), 7.502 (0.63), 7.512 (0.71), 7.517 (1.02), 7.521 (0.82), 7.532 (0.66), 7.535 (0.71), 7.861 (0.74), 7.880 (0.63), 7.884 (0.53), 8.207 (0.44)。
中間物 33 (外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)-丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物32，381 mg)於乙醇(10 mL)及二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(1.04 g，1.12 mmol)，且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物6小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(176 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.90), 0.802 (0.43), 0.814 (0.99), 0.821 (0.99), 0.839 (0.52), 0.885 (0.62), 0.904 (1.10), 0.922 (0.56), 1.012 (0.92), 1.229 (1.40), 1.253 (5.85), 1.270 (11.29), 1.288 (5.40), 1.772 (0.80), 1.886 (15.29), 1.907 (2.37), 1.985 (0.73), 2.002 (1.83), 2.020 (2.04), 2.037 (0.92), 2.189 (1.46), 2.208 (2.02), 2.222 (2.19), 2.238 (2.34), 2.268 (3.74), 2.331 (1.01), 2.518 (4.92), 2.523 (3.20), 2.948 (0.65), 2.958 (0.56), 2.976 (0.69), 3.230 (0.69), 3.247 (0.90), 3.264 (1.38), 3.283 (1.38), 3.295 (1.35), 3.475 (2.95), 3.486 (4.41), 3.497 (2.95), 3.789 (0.84), 3.835 (16.00), 3.990 (0.54), 4.007 (0.77), 4.023 (0.67), 4.041 (0.43), 4.174 (0.58), 4.191 (1.63), 4.201 (1.91), 4.219 (3.29), 4.227 (1.76), 4.236 (2.34), 4.254 (1.31), 4.272 (1.85), 4.290 (1.74), 4.299 (1.10), 4.308 (0.67), 4.317 (1.31), 4.334 (1.05), 4.346 (0.58), 4.368 (0.77), 4.385 (1.12), 4.403 (1.98), 4.420 (0.88), 5.758 (0.56), 6.891 (1.98), 6.909 (2.19), 6.990 (1.48), 7.012 (2.52), 7.035 (1.53), 7.369 (1.72), 7.389 (3.12), 7.408 (2.56), 7.450 (3.40), 7.471 (2.09), 7.488 (0.80), 7.491 (0.99), 7.504 (2.00), 7.509 (2.06), 7.513 (2.41), 7.521 (4.06), 7.529 (2.58), 7.532 (2.34), 7.536 (2.30), 7.549 (1.35), 7.554 (0.97), 7.564 (0.71), 7.573 (0.67), 7.595 (0.80), 7.612 (0.67), 7.624 (0.80), 7.641 (0.52), 7.793 (1.40), 7.807 (1.51), 7.815 (1.57), 7.829 (1.48), 7.860 (1.91), 7.868 (1.12), 7.877 (1.72), 7.883 (1.68), 8.196 (1.46), 8.202 (1.38), 8.212 (0.88), 8.220 (1.46)。
中間物 34 (外消旋)-7-{5-乙基-3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，1.10 g，2.13 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物5，565 mg，1.70 mmol)及XPhos Pd G3 (504 mg，595 µmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液用氬氣淨化10分鐘。添加溶解於4 mL水中的三聚磷酸鉀(1.08 g，5.10 mmol)，且在微波反應器中、在100℃攪拌混合物20分鐘。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(948 mg，82%產率)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.59), 0.909 (1.73), 0.930 (1.84), 0.949 (0.73), 1.066 (16.00), 1.245 (1.84), 1.263 (3.91), 1.280 (1.87), 1.985 (0.42), 1.997 (0.41), 2.145 (0.41), 2.160 (0.48), 2.190 (0.74), 2.204 (1.03), 2.222 (0.96), 2.240 (0.49), 2.420 (0.45), 2.439 (0.51), 2.457 (0.47), 2.518 (1.40), 2.523 (0.96), 2.539 (0.70), 3.401 (0.91), 3.819 (3.07), 3.843 (3.69), 3.939 (2.20), 4.206 (0.81), 4.217 (0.93), 4.222 (1.03), 4.232 (0.50), 4.240 (1.74), 4.258 (1.73), 4.275 (0.60), 5.758 (0.56), 6.905 (0.46), 6.912 (0.43), 6.922 (0.48), 7.373 (0.41), 7.392 (0.93), 7.412 (0.66), 7.452 (1.15), 7.473 (0.63), 7.504 (0.42), 7.508 (0.62), 7.513 (0.67), 7.521 (0.99), 7.523 (0.91), 7.528 (0.56), 7.532 (0.73), 7.537 (0.58), 7.701 (0.47), 7.713 (0.51), 7.723 (0.51), 7.736 (0.47), 7.861 (0.65), 7.878 (0.58), 7.884 (0.55), 8.236 (0.41), 8.243 (0.49), 10.933 (0.51), 10.957 (0.53)。
中間物 35 (外消旋)-(11Z)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-{5-乙基-3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；參見中間物34，945 mg，1.47 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物中添加碳酸銫(2.40 g，7.35 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，230 µL，2.2 mmol)及碘化鈉(441 mg，2.94 mmol)，且在65℃攪拌反應混合物20小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，獲得標題化合物(542 mg，50%產率)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (1.00), 0.813 (4.07), 0.821 (1.86), 0.832 (8.59), 0.839 (2.10), 0.851 (4.96), 0.863 (1.64), 0.870 (1.29), 0.880 (1.10), 0.885 (1.40), 0.899 (1.08), 0.904 (1.80), 0.922 (1.02), 0.930 (0.62), 0.944 (0.54), 1.066 (0.78), 1.146 (0.81), 1.164 (1.91), 1.171 (0.97), 1.180 (1.70), 1.189 (1.59), 1.198 (0.78), 1.206 (0.84), 1.235 (0.86), 1.258 (6.38), 1.276 (12.93), 1.294 (6.03), 1.781 (0.46), 1.907 (0.48), 2.083 (0.67), 2.209 (3.42), 2.227 (4.47), 2.240 (4.63), 2.259 (3.77), 2.277 (2.02), 2.296 (1.13), 2.322 (1.67), 2.327 (2.07), 2.331 (1.70), 2.373 (0.51), 2.388 (0.48), 2.411 (0.43), 2.518 (6.33), 2.523 (4.07), 2.539 (0.67), 2.664 (1.24), 2.669 (1.64), 2.673 (1.21), 3.292 (1.54), 3.309 (2.91), 3.402 (2.15), 3.531 (0.67), 3.661 (0.70), 3.681 (1.08), 3.694 (0.94), 3.716 (2.07), 3.722 (2.07), 3.738 (1.16), 3.768 (3.18), 3.794 (0.97), 3.800 (0.92), 3.806 (0.92), 3.816 (0.70), 3.830 (0.65), 3.846 (1.56), 3.892 (16.00), 4.111 (0.57), 4.130 (0.65), 4.149 (0.57), 4.168 (0.57), 4.186 (0.70), 4.199 (0.84), 4.217 (2.18), 4.226 (3.23), 4.235 (3.34), 4.243 (4.93), 4.255 (2.42), 4.262 (3.15), 4.281 (2.40), 4.291 (0.70), 4.299 (2.24), 4.308 (2.15), 4.320 (1.78), 4.326 (1.97), 4.341 (1.19), 4.717 (0.48), 4.756 (0.70), 4.781 (0.75), 4.923 (1.21), 4.960 (0.94), 5.028 (0.81), 5.055 (1.35), 5.081 (0.73), 5.182 (0.51), 5.194 (0.48), 5.211 (0.81), 5.222 (0.78), 5.759 (1.97), 6.908 (2.18), 6.919 (1.27), 6.925 (2.45), 6.938 (0.86), 7.023 (1.40), 7.046 (2.24), 7.068 (1.37), 7.376 (1.70), 7.382 (0.73), 7.396 (3.39), 7.403 (1.32), 7.415 (2.75), 7.422 (0.97), 7.454 (4.07), 7.475 (2.34), 7.485 (1.02), 7.498 (2.10), 7.502 (1.94), 7.512 (2.67), 7.517 (4.07), 7.523 (3.26), 7.531 (2.75), 7.535 (2.69), 7.549 (1.00), 7.789 (0.51), 7.802 (0.54), 7.823 (1.45), 7.837 (1.45), 7.845 (1.54), 7.862 (2.94), 7.880 (2.69), 7.885 (2.15), 8.187 (1.54), 8.192 (1.62), 8.212 (1.80), 8.239 (0.62)。
中間物 36 (外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物35，540 mg，777 µmol)於乙醇(20 mL)及二氯甲烷(0.5 mL)中的溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(1.44 g，1.55 mmol)，且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物6小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(393 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.65), 0.804 (0.73), 0.814 (0.76), 0.826 (3.35), 0.845 (7.44), 0.864 (3.38), 0.885 (0.42), 0.904 (0.70), 1.020 (0.85), 1.160 (0.47), 1.188 (0.71), 1.253 (5.64), 1.270 (11.29), 1.288 (5.38), 1.907 (3.07), 1.995 (0.56), 2.010 (1.46), 2.028 (1.60), 2.045 (0.76), 2.221 (1.83), 2.240 (2.29), 2.259 (3.67), 2.277 (4.62), 2.292 (3.26), 2.311 (1.21), 2.322 (1.02), 2.327 (1.27), 2.518 (3.50), 2.523 (2.36), 2.664 (0.68), 2.669 (0.93), 2.673 (0.67), 2.975 (0.56), 3.002 (0.62), 3.217 (0.42), 3.233 (0.67), 3.250 (0.87), 3.267 (1.10), 3.290 (1.33), 3.306 (1.58), 3.492 (3.88), 3.820 (1.26), 3.864 (16.00), 3.999 (0.54), 4.017 (0.70), 4.035 (0.70), 4.175 (0.56), 4.193 (1.81), 4.202 (1.72), 4.211 (3.05), 4.220 (2.88), 4.228 (1.57), 4.238 (2.17), 4.255 (0.87), 4.276 (2.03), 4.293 (2.36), 4.303 (1.47), 4.311 (1.01), 4.320 (1.30), 4.338 (0.57), 4.383 (0.90), 4.401 (1.89), 4.418 (0.84), 5.758 (3.60), 6.886 (2.02), 6.903 (2.14), 6.991 (1.46), 7.013 (2.50), 7.036 (1.44), 7.367 (1.80), 7.387 (3.07), 7.406 (2.47), 7.450 (3.26), 7.471 (2.02), 7.489 (0.68), 7.493 (0.93), 7.505 (1.95), 7.511 (2.09), 7.513 (2.56), 7.522 (3.89), 7.530 (2.60), 7.537 (2.16), 7.549 (0.96), 7.554 (0.67), 7.625 (0.42), 7.793 (1.38), 7.807 (1.44), 7.815 (1.46), 7.828 (1.35), 7.860 (1.86), 7.869 (1.01), 7.877 (1.49), 7.883 (1.55), 8.205 (1.43), 8.211 (1.27), 8.221 (0.81), 8.229 (1.38)。
中間物 37 (外消旋)6-氯-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸-乙酯(立體異構體混合物)
反應係在三次相同製備(所有物質使用三分之一)中進行。
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，10.5 g，19.6 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物17，5.00 g，15.7 mmol)及XPhos Pd G3 (6.65 g，7.86 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液用氬氣10分鐘。淨化添加溶解於7.5 mL水中的三聚磷酸鉀(10.0 g，47.1 mmol)，且反應混合物在微波反應器中、在100℃攪拌20分鐘。將該等三次製備所產生的反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/甲醇)加以純化，得到標題化合物(2.07 g)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (3.10), 1.052 (6.20), 1.065 (4.98), 1.070 (3.22), 1.243 (5.76), 1.261 (12.31), 1.279 (5.84), 1.297 (0.39), 1.828 (0.67), 1.845 (1.88), 1.862 (2.00), 1.880 (0.82), 1.954 (5.29), 1.983 (14.82), 2.111 (1.14), 2.143 (1.73), 2.161 (1.33), 2.191 (3.18), 2.195 (3.61), 2.213 (2.71), 2.230 (2.35), 2.248 (1.49), 2.261 (0.98), 2.270 (5.61), 2.272 (5.49), 2.303 (0.51), 2.322 (1.06), 2.326 (1.25), 2.331 (1.14), 2.337 (1.22), 2.349 (1.41), 2.518 (4.82), 2.522 (2.78), 2.610 (0.94), 2.628 (2.00), 2.646 (1.25), 2.664 (0.71), 2.668 (0.86), 2.673 (0.63), 3.006 (1.18), 3.025 (2.04), 3.043 (0.98), 3.391 (3.37), 3.404 (2.51), 3.417 (0.94), 3.422 (1.84), 3.435 (1.65), 3.440 (1.41), 3.452 (1.37), 3.457 (0.59), 3.469 (0.55), 3.509 (1.57), 3.521 (2.04), 3.533 (1.80), 3.545 (0.55), 3.626 (0.67), 3.716 (1.25), 3.738 (0.67), 3.750 (0.75), 3.783 (5.29), 3.805 (12.51), 3.808 (16.00), 3.942 (0.90), 4.203 (2.08), 4.215 (3.45), 4.229 (3.29), 4.247 (4.90), 4.265 (4.55), 4.283 (1.41), 4.348 (0.90), 4.361 (1.76), 4.374 (0.90), 5.174 (1.06), 5.186 (1.10), 6.481 (1.53), 6.483 (1.49), 6.897 (0.63), 6.908 (1.76), 6.914 (0.86), 6.925 (1.96), 7.158 (3.06), 7.172 (1.41), 7.179 (3.22), 7.193 (1.37), 7.375 (1.49), 7.395 (2.67), 7.414 (2.24), 7.453 (3.37), 7.473 (1.88), 7.487 (0.59), 7.491 (0.86), 7.504 (2.04), 7.509 (1.92), 7.514 (2.24), 7.521 (4.47), 7.528 (2.39), 7.533 (2.08), 7.538 (2.24), 7.550 (0.86), 7.555 (0.59), 7.697 (3.57), 7.718 (3.25), 7.861 (1.96), 7.868 (1.18), 7.878 (1.88), 7.884 (1.73), 8.214 (1.29), 8.220 (1.29), 8.231 (1.10), 8.239 (1.37), 8.248 (0.55), 10.791 (1.73), 10.816 (0.71)。
中間物 38 (外消旋)-(11Z)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-6-氯-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物37，2.07 g，3.21 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物中添加碳酸銫(5.23 g，16.0 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，510 µL，4.8 mmol)及碘化鈉(962 mg，6.42 mmol)，且反應混合物在70℃攪拌23小時，隨後用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，獲得標題化合物(927 mg)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.67), 0.814 (0.75), 0.821 (0.75), 0.886 (0.42), 0.904 (0.84), 0.922 (0.42), 1.168 (0.77), 1.182 (0.86), 1.188 (0.94), 1.200 (0.44), 1.206 (0.48), 1.259 (5.41), 1.277 (11.53), 1.294 (5.33), 1.761 (0.42), 1.797 (16.00), 1.825 (1.19), 1.866 (0.75), 1.955 (0.52), 2.197 (2.65), 2.210 (2.53), 2.229 (2.65), 2.249 (2.07), 2.271 (4.07), 2.323 (1.59), 2.327 (1.96), 2.332 (1.67), 2.518 (4.72), 2.523 (3.28), 2.665 (0.90), 2.669 (1.25), 2.673 (0.92), 3.029 (0.58), 3.263 (0.73), 3.280 (1.07), 3.297 (1.36), 3.366 (2.19), 3.384 (2.01), 3.513 (0.92), 3.524 (1.21), 3.535 (0.96), 3.656 (1.88), 3.668 (0.75), 3.687 (0.98), 3.700 (0.90), 3.717 (1.04), 3.730 (0.79), 3.754 (0.63), 3.793 (1.15), 3.806 (6.08), 3.822 (1.48), 3.859 (15.29), 4.205 (0.75), 4.223 (2.65), 4.240 (4.14), 4.250 (2.92), 4.268 (2.67), 4.286 (2.51), 4.294 (1.30), 4.304 (2.57), 4.313 (1.59), 4.323 (1.23), 4.331 (1.04), 4.712 (0.44), 4.738 (0.56), 4.751 (0.65), 4.779 (0.75), 4.906 (1.09), 4.946 (0.75), 5.022 (0.48), 5.048 (0.92), 5.079 (0.61), 5.180 (0.42), 5.191 (0.48), 5.207 (0.65), 5.219 (0.65), 5.759 (0.92), 6.484 (0.88), 6.913 (2.03), 6.930 (2.09), 7.254 (3.95), 7.275 (3.89), 7.378 (1.50), 7.398 (2.84), 7.417 (2.38), 7.455 (3.32), 7.476 (1.90), 7.485 (0.92), 7.498 (1.75), 7.502 (1.67), 7.513 (2.30), 7.518 (3.03), 7.522 (2.55), 7.532 (2.07), 7.536 (2.28), 7.549 (0.94), 7.553 (0.71), 7.774 (0.40), 7.806 (3.47), 7.827 (3.13), 7.863 (2.01), 7.869 (1.34), 7.881 (2.05), 7.886 (1.73), 8.181 (1.40), 8.185 (1.50), 8.205 (1.61)。
中間物 39 (外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)-氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物38，925 mg)於乙醇(15 mL)及二氯甲烷(7 mL)中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(2.46 g，2.65 mmol)，且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物11小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(772 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.48), 0.814 (0.51), 0.821 (0.51), 0.904 (0.62), 1.017 (0.82), 1.053 (0.48), 1.066 (0.45), 1.070 (0.43), 1.111 (0.43), 1.123 (0.51), 1.142 (0.48), 1.236 (0.65), 1.253 (5.53), 1.271 (11.69), 1.289 (5.45), 1.808 (15.18), 1.907 (3.40), 2.013 (0.48), 2.032 (0.91), 2.043 (1.11), 2.057 (1.08), 2.075 (0.62), 2.190 (0.96), 2.208 (1.30), 2.223 (1.05), 2.242 (0.79), 2.290 (3.49), 2.323 (1.53), 2.327 (1.79), 2.332 (1.45), 2.472 (0.62), 2.518 (3.86), 2.523 (2.61), 2.665 (0.77), 2.669 (1.08), 2.673 (0.77), 3.031 (0.51), 3.046 (0.54), 3.221 (0.51), 3.238 (0.71), 3.256 (0.99), 3.277 (1.11), 3.295 (1.16), 3.308 (1.59), 3.367 (0.60), 3.499 (3.49), 3.833 (16.00), 3.934 (0.60), 3.951 (0.65), 3.969 (0.71), 4.180 (0.68), 4.190 (0.94), 4.198 (2.10), 4.206 (2.04), 4.216 (2.18), 4.225 (2.44), 4.243 (1.90), 4.252 (0.57), 4.263 (1.30), 4.281 (2.24), 4.290 (0.60), 4.299 (2.18), 4.307 (1.16), 4.316 (0.71), 4.325 (1.02), 4.397 (0.91), 4.413 (1.50), 4.431 (0.85), 5.758 (3.89), 6.891 (1.84), 6.908 (1.99), 7.226 (4.31), 7.248 (4.34), 7.369 (1.59), 7.390 (2.75), 7.409 (2.27), 7.450 (2.89), 7.471 (1.70), 7.487 (0.60), 7.491 (0.82), 7.504 (1.82), 7.508 (1.67), 7.513 (2.01), 7.521 (3.77), 7.528 (2.07), 7.533 (1.82), 7.537 (1.96), 7.549 (1.02), 7.554 (0.71), 7.565 (0.43), 7.596 (0.48), 7.612 (0.40), 7.621 (0.45), 7.625 (0.45), 7.779 (3.66), 7.801 (3.23), 7.860 (1.65), 7.868 (0.91), 7.878 (1.56), 7.884 (1.36), 8.190 (1.39), 8.196 (1.28), 8.207 (0.71), 8.214 (1.30)。
中間物 40 (外消旋)-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
反應係在兩次相同製備(所有物質使用一半)中進行。
(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物17，1.33 g，4.18 mmol)、6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物10，2.80 g，5.23 mmol)及XPhos Pd G3 (1.24 g，1.46 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用氬氣淨化10分鐘。添加溶解於3 mL水中的三聚磷酸鉀(2.66 g，12.6 mmol)，且在微波反應器中、在100℃攪拌混合物20分鐘。合併之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(2.43 g)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (16.00), 1.156 (0.47), 1.238 (0.88), 1.240 (0.91), 1.255 (1.91), 1.258 (1.97), 1.273 (0.89), 1.275 (0.90), 2.005 (1.24), 2.007 (1.27), 2.040 (1.23), 2.043 (1.24), 2.224 (0.61), 2.518 (0.74), 2.523 (0.53), 3.418 (0.62), 3.784 (2.30), 3.809 (2.34), 3.939 (2.88), 4.199 (0.54), 4.213 (0.77), 4.229 (0.88), 4.231 (0.91), 4.249 (0.83), 7.435 (0.59), 7.440 (0.74), 7.448 (1.57)。
中間物 41 (外消旋)-(11Z)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；參見中間物40，2.43 g)於乙腈(30 mL)中之混合物中添加碳酸銫(6.12 g，18.8 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，590 µL，5.64 mmol)及碘化鈉(1.13 g，7.51 mmol)，且反應混合物在70℃攪拌48小時，隨後用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，獲得標題化合物(1.20 g)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.74), 0.814 (0.77), 0.821 (0.77), 0.886 (0.46), 0.904 (0.98), 0.922 (0.49), 1.053 (0.88), 1.066 (16.00), 1.148 (2.00), 1.166 (4.53), 1.176 (2.53), 1.183 (2.84), 1.186 (3.82), 1.193 (4.95), 1.204 (1.86), 1.211 (2.46), 1.238 (2.00), 1.254 (6.00), 1.272 (10.67), 1.289 (4.70), 1.645 (0.70), 1.812 (2.77), 1.838 (1.61), 1.849 (7.02), 1.857 (13.47), 1.884 (4.04), 1.907 (0.81), 2.007 (2.46), 2.041 (2.46), 2.226 (4.21), 2.323 (1.86), 2.327 (2.46), 2.332 (1.82), 2.457 (0.49), 2.461 (0.63), 2.518 (6.88), 2.523 (5.09), 2.665 (1.47), 2.669 (2.11), 2.673 (1.44), 3.280 (2.00), 3.299 (2.53), 3.363 (2.46), 3.404 (3.44), 3.661 (8.74), 3.686 (0.95), 3.697 (0.84), 3.729 (5.16), 3.741 (1.47), 3.767 (1.30), 3.784 (3.54), 3.800 (1.54), 3.811 (3.82), 3.860 (13.33), 3.938 (2.53), 4.091 (0.67), 4.109 (0.84), 4.117 (0.98), 4.124 (0.81), 4.134 (1.47), 4.151 (1.23), 4.168 (0.81), 4.173 (0.91), 4.186 (1.51), 4.190 (1.16), 4.204 (1.89), 4.216 (3.40), 4.231 (5.65), 4.243 (5.54), 4.260 (3.40), 4.278 (2.42), 4.296 (2.18), 4.305 (1.65), 4.313 (1.58), 4.323 (2.21), 4.330 (1.37), 4.341 (1.12), 4.736 (0.46), 4.775 (0.67), 4.801 (0.67), 4.916 (1.30), 4.953 (0.67), 5.030 (0.74), 5.050 (1.09), 5.071 (1.23), 5.109 (0.60), 5.180 (0.42), 5.196 (0.42), 5.216 (0.98), 5.683 (0.39), 5.710 (0.49), 5.718 (0.42), 5.749 (0.56), 5.758 (10.53), 5.768 (0.46), 5.956 (0.53), 5.983 (0.63), 5.999 (0.46), 6.025 (0.49), 6.596 (0.53), 6.630 (0.49), 6.689 (0.88), 6.722 (0.84), 6.877 (1.12), 6.889 (2.35), 6.899 (2.39), 6.904 (2.18), 6.911 (1.75), 6.917 (1.26), 6.994 (0.46), 7.005 (0.46), 7.026 (1.26), 7.048 (2.39), 7.055 (0.95), 7.060 (0.63), 7.071 (1.96), 7.077 (1.16), 7.093 (0.63), 7.100 (0.67), 7.106 (0.42), 7.364 (1.02), 7.371 (1.44), 7.386 (2.00), 7.392 (2.49), 7.403 (1.33), 7.409 (1.44), 7.416 (1.89), 7.419 (1.72), 7.425 (1.19), 7.444 (7.44), 7.453 (8.98), 7.650 (3.02), 7.656 (2.53), 7.676 (2.91), 7.681 (2.35), 7.699 (0.46), 7.712 (0.49), 7.720 (0.49), 7.734 (0.46), 7.781 (0.81), 7.794 (1.05), 7.802 (0.95), 7.818 (1.51), 7.832 (1.23), 7.841 (1.16), 7.854 (1.09), 8.134 (0.56), 8.204 (1.19), 8.219 (1.51), 8.226 (1.89), 8.241 (1.93), 8.248 (1.72), 8.263 (1.33), 8.272 (0.70), 8.288 (0.42), 11.151 (0.39)。
中間物 42 (外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物41，1.20 g)於乙醇(20 mL)與二氯甲烷(20 mL)混合物中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(3.19 g，3.43 mmol)，且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物12小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到標題化合物(472 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 701 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (1.56), 0.802 (0.76), 0.814 (1.60), 0.821 (1.56), 0.840 (0.85), 0.885 (0.85), 0.904 (1.79), 0.922 (0.94), 1.009 (0.99), 1.052 (0.57), 1.065 (0.57), 1.142 (0.52), 1.155 (0.76), 1.248 (6.23), 1.266 (12.18), 1.284 (5.76), 1.769 (0.76), 1.800 (0.47), 1.884 (15.48), 1.906 (3.40), 1.985 (0.90), 2.003 (1.98), 2.021 (2.12), 2.039 (1.09), 2.170 (0.99), 2.190 (1.70), 2.204 (2.17), 2.222 (2.45), 2.239 (2.60), 2.270 (3.96), 2.318 (1.13), 2.322 (2.17), 2.327 (2.88), 2.331 (2.17), 2.336 (1.04), 2.412 (0.52), 2.518 (10.71), 2.523 (7.27), 2.669 (2.83), 2.673 (2.03), 2.678 (0.94), 2.946 (0.71), 2.974 (0.76), 3.207 (0.57), 3.225 (0.90), 3.240 (1.13), 3.259 (1.51), 3.279 (1.65), 3.474 (3.07), 3.486 (4.48), 3.497 (3.02), 3.789 (0.80), 3.835 (16.00), 3.967 (0.47), 3.983 (0.61), 4.002 (0.80), 4.019 (0.76), 4.037 (0.52), 4.170 (0.90), 4.188 (1.98), 4.198 (2.22), 4.206 (2.69), 4.215 (4.29), 4.232 (3.16), 4.251 (1.56), 4.269 (2.08), 4.279 (0.71), 4.287 (1.94), 4.296 (1.27), 4.304 (0.80), 4.313 (1.51), 4.329 (1.04), 4.341 (0.66), 4.364 (0.80), 4.387 (0.99), 4.405 (2.03), 4.422 (0.90), 5.758 (1.98), 6.868 (1.56), 6.875 (1.60), 6.882 (1.46), 6.889 (1.70), 6.989 (1.60), 7.012 (2.55), 7.035 (1.65), 7.372 (1.70), 7.379 (1.84), 7.395 (2.31), 7.402 (2.55), 7.412 (1.65), 7.417 (2.03), 7.424 (2.31), 7.433 (4.01), 7.440 (4.53), 7.447 (7.88), 7.529 (0.99), 7.536 (0.94), 7.545 (1.37), 7.547 (1.65), 7.550 (1.60), 7.555 (1.51), 7.565 (1.84), 7.573 (1.70), 7.591 (1.42), 7.595 (2.22), 7.612 (1.89), 7.621 (2.22), 7.624 (2.17), 7.641 (1.79), 7.647 (2.64), 7.653 (2.55), 7.673 (2.31), 7.679 (2.31), 7.788 (1.51), 7.801 (1.60), 7.809 (1.65), 7.823 (1.56), 8.212 (1.56), 8.227 (1.60), 8.235 (1.65), 8.250 (1.51)。
中間物 43 7-溴-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，20.0 g，55.5 mmol)溶解於400 mL四氫呋喃及1H-咪唑(5.66 g，83.2 mmol)中，添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(339 mg，2.77 mmol)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(CAS 18162-48-6，10.0 g，66.5 mmol)。此混合物在室溫下攪拌3小時，用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層使用硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到標題化合物(23.7 g，87%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.007 (0.55), 0.842 (0.87), 0.849 (16.00), 0.856 (1.01), 1.326 (1.22), 1.344 (2.74), 1.361 (1.25), 3.027 (0.47), 3.574 (0.45), 3.590 (1.01), 3.605 (0.44), 4.327 (1.21), 4.345 (1.19), 7.256 (0.94), 7.277 (1.00), 7.680 (0.97), 7.701 (0.83)。
中間物 44 3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物43，13.7 g，28.8 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(CAS 78183-34-3，8.79 g，34.6 mmol)於無水1,4-二噁烷(30 mL)中之脫氣混合物中添加乙酸鉀(5.66 g，57.7 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵氯化鈀(II)(1.18 g，1.44 mmol)。在90℃下攪拌混合物3天，過濾且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到標題化合物(7.90 g，50%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.60), 0.007 (0.48), 0.844 (1.28), 0.850 (16.00), 0.857 (0.99), 1.281 (0.56), 1.325 (1.24), 1.342 (2.82), 1.360 (1.64), 1.373 (12.47), 3.044 (0.49), 3.568 (0.46), 3.584 (1.00), 3.600 (0.44), 4.318 (1.18), 4.336 (1.16), 7.120 (0.94), 7.141 (0.98), 7.791 (0.66), 7.812 (0.60), 9.956 (0.51)。
中間物 45 (外消旋)-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
反應係在三次單獨製備中進行，兩次使用2.00 g且一次使用1.10 g 3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物44)且所有其他物質根據下文所述的相對比率。
(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物17，2.49 g，7.82 mmol)、3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物44，5.10 g，9.77 mmol)及Xphos Pd G3 (3.31 g，3.91 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之溶液用氬氣淨化10分鐘。添加溶解於10 mL水中的三聚磷酸鉀(4.98 g，23.4 mmol)，且反應混合物在微波反應器中、在100℃攪拌20分鐘。合併之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(1.08 g，21%產率)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (3.99), 0.009 (11.82), 0.017 (0.64), 0.841 (0.47), 0.851 (5.79), 0.856 (16.00), 0.873 (0.44), 0.878 (0.42), 1.045 (3.79), 1.262 (0.50), 1.266 (1.20), 1.280 (1.06), 1.284 (2.66), 1.298 (0.56), 1.301 (1.28), 1.767 (0.44), 1.818 (0.50), 1.835 (0.51), 1.935 (1.18), 1.964 (3.60), 2.123 (0.42), 2.171 (0.61), 2.250 (2.94), 2.306 (0.45), 2.311 (0.42), 2.319 (0.58), 2.331 (0.77), 2.341 (0.61), 2.497 (1.46), 2.502 (0.93), 2.590 (0.53), 2.608 (1.11), 2.626 (0.64), 2.986 (0.66), 3.005 (1.17), 3.022 (0.80), 3.044 (0.48), 3.372 (0.85), 3.489 (0.86), 3.501 (1.12), 3.513 (0.87), 3.606 (0.59), 3.624 (0.93), 3.640 (0.41), 3.761 (1.16), 3.785 (8.14), 3.918 (0.55), 4.255 (1.01), 4.272 (0.99), 5.738 (2.35), 6.460 (0.84), 6.462 (0.83), 7.192 (0.70), 7.214 (0.74), 7.632 (0.66), 7.654 (0.57), 10.700 (0.45)。
中間物 46 (外消旋)-(11Z)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物；參見中間物45，920 mg，1.45 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加碳酸銫(2.37 g，7.26 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，310 µL，2.91 mmol)及碘化鈉(435 mg，2.91 mmol)，且反應混合物在密封管中、在70℃攪拌24小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，獲得標題化合物(416 mg)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 685 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.69), 0.000 (11.03), 0.016 (1.39), 0.019 (1.54), 0.847 (16.00), 0.854 (2.77), 0.859 (2.87), 0.861 (2.62), 1.294 (1.30), 1.311 (2.70), 1.329 (1.27), 1.759 (0.53), 1.785 (3.98), 2.226 (0.57), 2.244 (0.47), 2.251 (1.33), 2.299 (0.42), 2.304 (0.53), 2.308 (0.42), 2.495 (1.29), 2.500 (0.92), 2.646 (0.42), 3.608 (0.61), 3.624 (1.11), 3.640 (1.03), 3.716 (0.42), 3.728 (0.47), 3.731 (0.47), 3.777 (0.41), 3.785 (1.96), 3.842 (3.00), 4.277 (0.61), 4.295 (0.75), 4.314 (0.57), 4.332 (0.44), 7.284 (0.53), 7.306 (0.54), 7.726 (0.68), 7.747 (0.60)。
中間物 47 (外消旋)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物46，420 mg)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(1.14 g，1.23 mmol)，且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物6小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(309 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.848 (1.26), 0.855 (16.00), 1.297 (1.17), 1.315 (2.45), 1.332 (1.17), 1.768 (0.42), 1.805 (3.54), 2.275 (0.82), 2.311 (0.44), 2.315 (0.53), 2.320 (0.45), 2.506 (1.43), 2.511 (0.97), 2.657 (0.41), 3.484 (0.82), 3.608 (0.62), 3.822 (3.53), 4.263 (0.48), 4.280 (0.52), 4.320 (0.41), 5.747 (0.43), 7.275 (0.97), 7.297 (0.95), 7.714 (0.80), 7.735 (0.72)。
中間物 48 (外消旋)-4-氯-7-(3-羥基丙基)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃的溫度下，向(外消旋)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物47，305 mg)於四氫呋喃(7 mL)中之溶液中逐滴添加氟化四丁銨溶液(530 µL，1.0 M，於四氫呋喃中，530 µmol)。完全添加之後，使混合物溫熱至室溫且繼續攪拌4.5小時。在減壓下濃縮混合物，殘餘物用氯化氫溶液(1 M)及水(pH 1-2)稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮，得到第一批粗物質。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層調節至pH 3-4且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮，得到第二批粗物質。多批合併的粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(204 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.44), 0.821 (0.44), 0.904 (0.56), 0.915 (5.99), 0.922 (0.94), 0.933 (16.00), 0.951 (7.43), 1.035 (0.47), 1.052 (0.70), 1.069 (0.68), 1.088 (0.44), 1.105 (0.44), 1.233 (0.65), 1.260 (0.65), 1.278 (1.82), 1.296 (3.20), 1.311 (4.32), 1.329 (6.46), 1.347 (2.88), 1.524 (0.65), 1.544 (1.50), 1.563 (1.91), 1.584 (1.32), 1.602 (0.56), 1.715 (0.59), 1.732 (0.85), 1.750 (0.68), 1.829 (5.43), 1.907 (0.91), 2.323 (0.85), 2.327 (1.09), 2.332 (0.88), 2.336 (0.53), 2.518 (4.14), 2.523 (2.67), 2.539 (1.09), 2.665 (0.65), 2.669 (0.88), 2.673 (0.65), 2.969 (0.41), 2.987 (0.59), 3.007 (0.47), 3.043 (0.53), 3.062 (0.65), 3.081 (0.41), 3.138 (2.35), 3.160 (2.03), 3.180 (2.23), 3.407 (0.59), 3.412 (0.59), 3.422 (1.03), 3.429 (0.94), 3.436 (1.00), 3.441 (1.03), 3.452 (0.65), 3.843 (5.52), 4.242 (0.59), 4.261 (0.68), 4.270 (1.03), 4.278 (0.41), 4.287 (1.06), 4.305 (0.47), 4.320 (0.41), 4.338 (0.91), 4.356 (0.85), 4.365 (0.56), 4.383 (0.53), 4.410 (0.47), 4.428 (0.82), 4.444 (0.44), 4.490 (0.62), 4.502 (1.35), 4.515 (0.62), 5.758 (2.67), 7.296 (1.67), 7.317 (1.79), 7.749 (1.35), 7.771 (1.23)。
中間物 49 (外消旋)-7-(3-溴丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在0℃的溫度下，向(外消旋)-4-氯-7-(3-羥基丙基)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物48，200 mg，349 µmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三苯膦(101 mg，384 µmol)。攪拌10分鐘之後，添加四溴甲烷(CAS 558-13-4，127 mg，384 µmol)且繼續攪拌30分鐘。使反應混合物升溫至室溫且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(152 mg)。 LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.913 (6.18), 0.932 (16.00), 0.950 (7.53), 1.034 (3.76), 1.051 (8.34), 1.069 (4.30), 1.085 (0.54), 1.259 (0.81), 1.277 (1.88), 1.295 (3.23), 1.314 (3.23), 1.319 (2.29), 1.323 (3.23), 1.332 (2.15), 1.337 (3.09), 1.341 (5.78), 1.355 (1.34), 1.359 (2.69), 1.522 (0.67), 1.543 (1.48), 1.562 (1.88), 1.581 (1.34), 1.600 (0.54), 1.836 (6.32), 2.035 (0.40), 2.102 (0.81), 2.120 (1.08), 2.138 (0.81), 2.156 (0.40), 2.318 (0.67), 2.322 (1.08), 2.327 (1.48), 2.331 (1.08), 2.336 (0.67), 2.518 (5.24), 2.523 (3.50), 2.660 (0.40), 2.665 (0.94), 2.669 (1.34), 2.673 (0.94), 3.017 (0.40), 3.053 (0.40), 3.073 (0.40), 3.088 (0.54), 3.107 (0.81), 3.136 (2.55), 3.163 (2.42), 3.178 (2.55), 3.197 (0.54), 3.404 (1.61), 3.416 (1.34), 3.421 (1.75), 3.433 (1.61), 3.438 (1.48), 3.451 (1.48), 3.455 (0.81), 3.468 (0.67), 3.527 (0.54), 3.544 (0.81), 3.551 (0.81), 3.568 (1.34), 3.590 (1.34), 3.606 (0.81), 3.615 (0.67), 3.669 (0.54), 3.691 (0.54), 3.847 (7.39), 3.906 (0.40), 3.922 (0.40), 3.941 (0.40), 4.269 (0.54), 4.287 (0.67), 4.291 (0.54), 4.296 (1.08), 4.308 (0.67), 4.314 (1.08), 4.332 (0.67), 4.351 (1.21), 4.359 (0.81), 4.370 (1.34), 4.379 (0.67), 4.384 (0.67), 4.396 (0.54), 4.411 (0.67), 4.429 (0.81), 4.445 (0.54), 7.324 (1.75), 7.345 (1.88), 7.547 (0.54), 7.550 (0.54), 7.555 (0.54), 7.565 (0.67), 7.573 (0.54), 7.590 (0.54), 7.594 (0.81), 7.610 (0.67), 7.614 (0.67), 7.620 (0.81), 7.627 (0.54), 7.640 (0.54), 7.788 (0.54), 7.798 (1.34), 7.810 (0.67), 7.819 (1.21)。
中間物 50 (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-(3-溴丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物49，152 mg)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加碳酸銫(467 mg，1.43 mmol)及6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，77.5 mg，478 µmol)。在55℃攪拌混合物隔夜且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(96.7 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.014 (0.95), 1.068 (0.46), 1.113 (0.54), 1.250 (5.33), 1.267 (10.74), 1.278 (1.13), 1.285 (5.15), 1.319 (0.41), 1.337 (0.85), 1.354 (0.44), 1.805 (14.92), 1.820 (1.41), 1.906 (0.51), 2.043 (1.36), 2.059 (1.36), 2.074 (0.72), 2.187 (1.00), 2.203 (1.44), 2.220 (1.10), 2.242 (0.77), 2.290 (4.56), 2.322 (1.95), 2.326 (2.23), 2.331 (1.92), 2.518 (6.41), 2.522 (3.90), 2.562 (2.15), 2.664 (1.10), 2.669 (1.51), 2.673 (1.10), 3.029 (0.62), 3.044 (0.67), 3.217 (0.54), 3.234 (0.72), 3.251 (1.03), 3.270 (1.03), 3.307 (2.49), 3.499 (4.26), 3.833 (16.00), 3.857 (0.62), 3.929 (0.67), 3.945 (0.72), 3.963 (0.77), 4.195 (1.87), 4.205 (2.18), 4.213 (2.69), 4.222 (2.59), 4.239 (2.05), 4.260 (1.44), 4.278 (2.31), 4.296 (2.21), 4.305 (1.26), 4.313 (0.67), 4.323 (0.97), 4.403 (0.95), 4.419 (1.62), 4.437 (0.95), 5.759 (6.74), 6.867 (1.31), 6.875 (1.36), 6.882 (1.21), 6.889 (1.38), 7.226 (3.74), 7.247 (3.87), 7.370 (0.82), 7.376 (0.97), 7.392 (1.36), 7.399 (1.49), 7.414 (1.08), 7.421 (1.08), 7.433 (2.59), 7.440 (2.85), 7.447 (5.90), 7.460 (0.41), 7.647 (1.59), 7.653 (1.62), 7.673 (1.56), 7.679 (1.56), 7.773 (3.44), 7.794 (3.13), 8.200 (1.36), 8.215 (1.44), 8.224 (1.38), 8.238 (1.33)。
中間物 51 7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向三苯膦(1.60 g，6.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。完全添加之後，攪拌混合物10分鐘，且逐滴添加溶解於THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，2.00 g，5.55 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。
第二次製備時，向三苯膦(1.60 g，6.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。完全添加之後，攪拌混合物10分鐘且逐滴添加溶解於THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，2.00 g，5.55 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。
第三次製備時，向三苯膦(1.60 g，6.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。完全添加之後，攪拌混合物10分鐘，且逐滴添加溶解於THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，2.00 g，5.55 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。
與其他製備之產物合併的粗物質藉由使用矽膠(己烷/乙酸乙酯梯度)的急驟層析加以純化。所得物質用第三丁基甲醚與石油醚之混合物濕磨且剩餘固體藉由過濾分離且乾燥，得到標題化合物(2.4 g)。濃縮濾液且用甲醇濕磨。剩餘固體藉由過濾分離且乾燥，得到第二批標題化合物(1.88 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.191 (0.89), 1.208 (1.68), 1.226 (0.79), 1.275 (7.17), 1.286 (1.82), 1.293 (16.00), 1.303 (2.45), 1.310 (7.38), 1.321 (1.00), 2.177 (1.63), 2.194 (2.33), 2.211 (1.65), 2.227 (0.56), 2.518 (5.40), 2.523 (3.59), 3.280 (2.10), 3.299 (3.61), 3.317 (2.70), 4.147 (2.35), 4.162 (4.59), 4.176 (2.33), 4.190 (0.84), 4.269 (2.24), 4.286 (7.10), 4.304 (6.99), 4.322 (2.10), 5.759 (0.86), 6.834 (1.79), 6.842 (1.91), 6.848 (1.61), 6.856 (1.91), 7.168 (5.12), 7.189 (5.66), 7.240 (0.68), 7.249 (0.72), 7.261 (0.61), 7.271 (0.61), 7.316 (1.23), 7.322 (1.37), 7.333 (1.19), 7.339 (2.17), 7.345 (2.33), 7.360 (1.21), 7.367 (1.37), 7.391 (0.51), 7.412 (3.59), 7.418 (3.89), 7.426 (8.20), 7.438 (0.54), 7.579 (0.51), 7.600 (0.49), 7.624 (2.17), 7.630 (2.17), 7.650 (2.14), 7.656 (2.07), 7.721 (4.87), 7.743 (4.59), 7.757 (0.58), 7.778 (0.47), 8.046 (1.89), 8.061 (1.98), 8.069 (1.91), 8.084 (1.82), 11.517 (3.28)。
標題化合物可以較大規模、以類似方式、在稍微修改的反應條件下、以兩個批次獲得：在氮氣氛圍下，在0-5℃，歷經3小時向7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，2000 g)及N,N-二乙基乙胺(1.77 kg)於二氯甲烷(20.0 L)中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.30 kg)。添加之後，在25℃下攪拌反應混合物16小時。用水洗滌混合物(8 L)且濃縮，得到棕色固體(3.99 kg，粗物質)。在氮氣氛圍下將此物質(697 g)添加至6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4，214 g)及碳酸鉀(428 g)於乙腈(5400 mL)中之攪拌溶液中，且在85℃下攪拌反應混合物16小時。過濾混合物，且濃縮溶液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/二氯甲烷=3/1)純化，獲得粗物質，其接著在20℃下、在石油醚/二氯甲烷(800/200 mL)中漿化16小時，且過濾，獲得標題化合物(262 g)。
中間物 52 6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物51，200 mg，396 µmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(CAS 78183-34-3151 mg，594 µmol)、乙酸鉀(117 mg，1.19 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(32.4 mg，39.6 µmol)。混合物用氬氣淨化10分鐘。將管密封且在95℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且藉由製備型HPLC (方法P3)純化，得到標題化合物(34 mg，12%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.257 (2.02), 1.275 (4.69), 1.292 (2.08), 1.324 (2.13), 1.373 (2.56), 1.383 (16.00), 2.202 (0.58), 2.219 (0.41), 2.518 (1.69), 2.522 (1.13), 3.301 (0.50), 3.320 (1.26), 4.144 (0.54), 4.159 (1.11), 4.173 (0.52), 4.235 (0.54), 4.252 (1.83), 4.270 (1.80), 4.288 (0.51), 5.758 (0.73), 6.824 (0.49), 6.832 (0.50), 6.838 (0.42), 6.846 (0.53), 7.045 (1.22), 7.067 (1.18), 7.319 (0.49), 7.326 (0.53), 7.408 (0.98), 7.414 (1.04), 7.422 (2.36), 7.622 (0.57), 7.629 (0.58), 7.648 (0.58), 7.655 (0.57), 7.839 (0.81), 7.861 (0.72), 8.010 (0.44), 8.024 (0.47), 8.033 (0.47), 8.047 (0.45), 9.978 (0.64)。
標題化合物可以較大規模、以類似方式、在稍微修改的反應條件下獲得：在氮氣氛圍下，向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(CAS 78183-34-3151 mg，91.7 g)、碳酸鈉(76.6 g)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(4.40 g)於1,4-二噁烷(700 mL)中之攪拌溶液中添加7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物51，70 g)，且在100℃下攪拌反應混合物40小時。殘餘物在20℃下、在乙醇與二氯甲烷(300及50 mL)之混合物中漿化16小時，接著在二氯甲烷(80 mL)中、在50℃至0℃下再結晶3小時，且過濾，獲得標題化合物(84.8 g)。濾液藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=20/0/0至20/1/1)純化濾液，獲得標題化合物(21.2 g)。
中間物 53 (外消旋)-6-氯-7-{5-乙基-3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
向6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52；2.41 g，4.36 mmol)及(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物24，1.45 g，4.36 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)與水(10 mL)混合物中之溶液中添加三聚磷酸鉀(1.85 g，8.73 mmol)，且混合物用氬氣淨化10分鐘。添加RuPhos Pd G3 (183 mg，218 µmol)，且在微波反應器中、在110℃攪拌混合物30分鐘。反應混合物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(875 mg)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 675 [M-H]- 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.832 (0.18), 0.852 (0.87), 0.871 (1.34), 0.889 (0.55), 1.035 (0.19), 1.053 (0.39), 1.066 (16.00), 1.156 (2.35), 1.190 (0.27), 1.230 (0.90), 1.247 (1.95), 1.265 (0.92), 1.988 (0.18), 2.144 (0.47), 2.157 (0.43), 2.173 (0.31), 2.192 (0.34), 2.213 (0.29), 2.233 (0.26), 2.251 (0.21), 2.323 (0.17), 2.327 (0.23), 2.332 (0.17), 2.347 (0.24), 2.365 (0.36), 2.373 (0.26), 2.384 (0.25), 2.393 (0.24), 2.523 (0.42), 2.669 (0.17), 3.297 (0.25), 3.318 (0.49), 3.382 (0.48), 3.394 (0.50), 3.404 (0.27), 3.815 (0.88), 3.817 (0.96), 3.839 (2.47), 3.938 (2.62), 4.207 (0.36), 4.219 (0.59), 4.240 (0.75), 4.258 (0.65), 4.275 (0.20), 4.862 (0.20), 4.874 (0.19), 6.885 (0.22), 6.893 (0.23), 6.899 (0.20), 6.907 (0.21), 7.157 (0.55), 7.169 (0.21), 7.178 (0.56), 7.190 (0.21), 7.386 (0.17), 7.401 (0.26), 7.407 (0.28), 7.424 (0.17), 7.430 (0.20), 7.438 (0.48), 7.444 (0.56), 7.452 (1.12), 7.650 (0.30), 7.656 (0.31), 7.676 (0.31), 7.682 (0.31), 7.696 (0.44), 7.717 (0.40), 8.247 (0.20), 8.262 (0.28), 8.270 (0.22), 8.285 (0.26), 10.711 (0.49)。
中間物 54 (外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-6-氯-7-{5-乙基-3-[1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，參見中間物53；875 mg)於乙腈(80 mL)中之混合物中添加碳酸銫(2.10 g，6.46 mmol)、碘化鈉(387 mg，2.58 mmol)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，200 µL，1.94 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2天。過濾混合物且濃縮，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(850 mg)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體的外消旋混合物形成。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 729 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.778 (0.67), 0.797 (1.45), 0.816 (0.71), 0.846 (3.14), 0.861 (0.17), 1.065 (16.00), 1.135 (0.19), 1.155 (1.43), 1.171 (0.41), 1.189 (0.41), 1.208 (0.22), 1.219 (0.19), 1.239 (0.22), 1.251 (1.11), 1.269 (2.19), 1.287 (1.09), 1.899 (0.24), 1.906 (0.24), 1.919 (0.24), 1.986 (0.29), 2.123 (0.24), 2.141 (0.31), 2.159 (0.52), 2.171 (0.57), 2.178 (0.60), 2.190 (0.71), 2.208 (0.69), 2.237 (0.73), 2.272 (0.40), 2.322 (0.50), 2.327 (0.59), 2.331 (0.45), 2.349 (0.26), 2.363 (0.26), 2.382 (0.19), 2.518 (2.04), 2.523 (1.24), 2.632 (0.17), 2.669 (0.50), 2.673 (0.36), 3.276 (0.36), 3.395 (0.59), 3.407 (0.52), 3.420 (0.43), 3.511 (0.28), 3.523 (0.31), 3.534 (0.26), 3.555 (0.16), 3.565 (0.17), 3.637 (0.17), 3.650 (0.19), 3.669 (0.24), 3.681 (0.24), 3.714 (0.40), 3.780 (0.31), 3.791 (0.22), 3.814 (0.83), 3.845 (0.26), 3.850 (0.26), 3.877 (0.76), 3.888 (3.16), 3.903 (0.43), 3.916 (0.31), 3.943 (0.52), 4.198 (0.24), 4.216 (0.67), 4.226 (0.62), 4.234 (1.05), 4.243 (0.78), 4.260 (0.59), 4.281 (0.55), 4.298 (0.55), 4.308 (0.40), 4.325 (0.19), 4.396 (0.19), 4.695 (0.16), 4.722 (0.17), 4.888 (0.24), 4.927 (0.17), 4.948 (0.17), 4.975 (0.24), 5.757 (0.52), 6.879 (0.31), 6.886 (0.36), 6.894 (0.33), 6.901 (0.38), 7.257 (0.71), 7.279 (0.74), 7.335 (0.17), 7.359 (0.26), 7.365 (0.28), 7.381 (0.35), 7.388 (0.38), 7.403 (0.29), 7.410 (0.31), 7.436 (0.66), 7.443 (1.00), 7.451 (1.49), 7.650 (0.38), 7.657 (0.43), 7.667 (0.17), 7.676 (0.38), 7.683 (0.40), 7.804 (0.64), 7.826 (0.57), 8.203 (0.26), 8.217 (0.29), 8.225 (0.29), 8.241 (0.28)。
中間物 55 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9:10][1:6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物54，850 mg)於乙醇(30 mL)與THF (10 mL)混合物中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(541 mg，583 µmol)。在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌混合物5小時。濾出催化劑，且濾液藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(412 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (1.29), 0.797 (0.53), 0.807 (2.83), 0.826 (1.33), 1.035 (2.00), 1.052 (3.43), 1.065 (16.00), 1.070 (3.24), 1.248 (2.10), 1.266 (3.96), 1.284 (1.93), 1.907 (0.94), 2.052 (0.54), 2.069 (0.64), 2.178 (0.90), 2.185 (0.99), 2.197 (1.08), 2.204 (1.19), 2.298 (1.26), 2.322 (1.13), 2.326 (1.26), 2.331 (1.02), 2.522 (2.19), 2.664 (0.51), 2.668 (0.68), 2.673 (0.51), 3.255 (0.53), 3.274 (0.62), 3.292 (0.80), 3.422 (0.73), 3.435 (0.79), 3.439 (0.79), 3.452 (0.78), 3.507 (1.56), 3.861 (5.65), 3.939 (2.77), 4.195 (0.92), 4.204 (1.01), 4.213 (1.24), 4.222 (1.19), 4.240 (0.93), 4.262 (0.49), 4.279 (0.77), 4.297 (0.62), 4.306 (0.41), 4.345 (0.50), 4.358 (0.89), 4.370 (0.46), 4.426 (0.65), 6.860 (0.53), 6.866 (0.57), 6.875 (0.53), 6.881 (0.60), 7.225 (1.35), 7.246 (1.35), 7.370 (0.41), 7.377 (0.46), 7.393 (0.66), 7.400 (0.72), 7.409 (0.42), 7.415 (0.50), 7.422 (0.58), 7.430 (1.11), 7.440 (1.35), 7.445 (2.42), 7.646 (0.70), 7.653 (0.72), 7.672 (0.68), 7.679 (0.68), 7.771 (1.23), 7.792 (1.11), 8.205 (0.51), 8.220 (0.55), 8.229 (0.55), 8.243 (0.54)。
中間物 56 (外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇
將4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物13，3.00 g)溶解於15 mL THF中且冷卻至4℃。向反應混合物中逐滴添加溴化(乙基)鎂於THF (CAS 925-90-6，30 mL，1.0 M，30 mmol)中之溶液。完全添加之後，混合物在冷卻下攪拌20分鐘且在室溫下攪拌另外20小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到423 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (2.83), 0.804 (6.64), 0.822 (3.03), 1.699 (0.48), 1.717 (1.84), 1.735 (2.49), 1.753 (1.60), 2.198 (14.63), 2.518 (0.59), 2.522 (0.40), 3.719 (16.00), 4.342 (0.44), 4.355 (0.53), 4.359 (0.97), 4.373 (0.99), 4.377 (0.50), 4.390 (0.45), 4.915 (2.50), 4.928 (2.43)。
中間物 57 (外消旋)-6-氯-7-{3-[1-羥基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，437 mg)、(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(參見中間物56，210 mg)及三聚磷酸鉀(348 mg，1.64 mmol)於5 mL 1,4-二噁烷與2 mL水中之溶液用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (37.7 mg，45.0 µmol)且其再次用氬氣淨化5分鐘。反應混合物在微波反應器中、在110℃下攪拌20分鐘。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(341 mg)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.598 (0.51), 0.617 (1.22), 0.635 (0.56), 0.713 (1.62), 0.731 (3.78), 0.750 (1.71), 0.786 (1.43), 0.791 (0.40), 0.805 (3.33), 0.810 (0.80), 0.823 (1.59), 0.828 (0.40), 0.901 (0.41), 1.053 (0.48), 1.066 (16.00), 1.088 (0.48), 1.156 (0.64), 1.242 (2.97), 1.259 (6.31), 1.277 (2.98), 1.718 (1.22), 1.736 (1.63), 1.754 (1.06), 1.801 (0.53), 1.818 (0.45), 1.941 (2.85), 1.988 (8.16), 2.065 (0.54), 2.192 (1.53), 2.197 (8.19), 2.215 (0.95), 2.231 (0.69), 2.332 (0.43), 2.518 (2.62), 2.522 (1.67), 2.673 (0.43), 3.307 (0.99), 3.627 (1.35), 3.719 (7.90), 3.786 (2.87), 3.815 (8.14), 3.938 (2.65), 3.969 (0.75), 3.982 (0.76), 4.200 (0.96), 4.216 (2.03), 4.226 (1.36), 4.237 (1.23), 4.244 (2.53), 4.254 (0.98), 4.262 (2.43), 4.280 (0.77), 4.360 (0.57), 4.373 (0.59), 4.915 (1.55), 4.927 (1.46), 5.050 (1.89), 5.063 (1.79), 5.477 (0.57), 5.485 (0.58), 6.914 (0.97), 6.931 (1.06), 7.163 (2.13), 7.170 (0.79), 7.185 (2.16), 7.192 (0.80), 7.377 (0.77), 7.398 (1.45), 7.417 (1.17), 7.454 (1.87), 7.475 (1.03), 7.504 (0.97), 7.508 (0.93), 7.514 (1.11), 7.521 (2.18), 7.528 (1.11), 7.533 (1.06), 7.538 (1.13), 7.551 (0.44), 7.687 (0.53), 7.696 (1.48), 7.710 (0.52), 7.718 (1.35), 7.861 (1.06), 7.868 (0.61), 7.879 (1.06), 7.884 (0.93), 8.212 (0.71), 8.217 (0.71), 8.229 (0.58), 8.234 (0.87), 10.730 (0.48), 10.802 (1.44)。
中間物 58 (外消旋)-(11Z)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-6-氯-7-{3-[1-羥基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，參見中間物57，660 mg)於乙腈(8 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.82 g，5.60 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，240 µL，2.2 mmol)及碘化鈉(336 mg，2.24 mmol)，且反應混合物在密封管中、在70℃攪拌21小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，獲得標題化合物(516 mg)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (1.34), 0.804 (2.95), 0.822 (1.46), 0.859 (2.80), 0.877 (6.54), 0.895 (2.95), 0.901 (0.88), 0.929 (1.40), 0.944 (2.01), 0.952 (1.03), 0.957 (0.97), 0.971 (0.97), 1.019 (0.82), 1.038 (1.70), 1.056 (0.97), 1.070 (0.52), 1.087 (1.43), 1.102 (1.28), 1.231 (0.88), 1.245 (1.03), 1.249 (1.37), 1.258 (5.41), 1.266 (1.16), 1.276 (10.89), 1.293 (5.05), 1.717 (1.00), 1.735 (1.43), 1.744 (1.03), 1.754 (1.43), 1.762 (1.43), 1.782 (16.00), 1.800 (0.97), 1.817 (0.46), 1.947 (0.79), 1.958 (0.79), 1.978 (0.43), 1.995 (1.03), 2.017 (0.49), 2.052 (1.13), 2.065 (0.55), 2.197 (7.36), 2.213 (1.73), 2.230 (1.86), 2.268 (2.07), 2.332 (1.00), 2.518 (6.69), 2.522 (4.35), 2.673 (1.00), 2.868 (0.97), 2.886 (1.10), 2.905 (0.70), 2.924 (0.40), 3.186 (0.64), 3.200 (0.52), 3.276 (0.91), 3.294 (1.28), 3.359 (0.91), 3.658 (0.55), 3.670 (0.67), 3.690 (0.91), 3.703 (0.82), 3.719 (6.66), 3.789 (1.06), 3.800 (3.35), 3.817 (1.34), 3.859 (15.27), 3.917 (0.61), 3.929 (0.88), 3.934 (0.91), 3.940 (0.64), 3.946 (0.76), 3.951 (2.10), 4.071 (1.06), 4.082 (1.16), 4.092 (1.31), 4.102 (1.06), 4.203 (1.00), 4.221 (1.86), 4.230 (2.56), 4.239 (2.49), 4.247 (3.80), 4.260 (1.79), 4.266 (2.56), 4.285 (2.10), 4.295 (0.67), 4.303 (1.76), 4.312 (1.13), 4.320 (0.64), 4.330 (0.97), 4.360 (0.55), 4.373 (0.58), 4.691 (0.52), 4.717 (0.61), 4.732 (0.76), 4.758 (0.85), 4.900 (1.00), 4.915 (1.64), 4.927 (1.49), 4.938 (0.70), 4.997 (0.55), 5.023 (0.94), 5.050 (0.55), 5.185 (0.49), 5.197 (0.67), 5.214 (0.70), 5.226 (1.10), 6.471 (0.46), 6.920 (1.92), 6.937 (1.95), 7.204 (0.67), 7.209 (0.55), 7.225 (0.55), 7.230 (0.43), 7.260 (3.92), 7.282 (3.83), 7.379 (1.49), 7.400 (2.74), 7.418 (2.25), 7.454 (3.04), 7.475 (2.10), 7.491 (1.61), 7.495 (1.55), 7.509 (2.77), 7.514 (3.35), 7.522 (1.52), 7.528 (2.46), 7.532 (2.56), 7.545 (1.16), 7.549 (0.88), 7.804 (3.50), 7.826 (3.10), 7.860 (2.01), 7.879 (2.19), 7.883 (1.83), 8.164 (1.25), 8.168 (1.37), 8.186 (1.31), 8.237 (0.43)。
中間物 59 (外消旋)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物58，514 mg)於乙醇(6 mL)與THF (3 mL)混合物中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(935 mg，1.01 mmol)，且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物6小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(349 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.736 (0.42), 0.785 (0.42), 0.845 (2.92), 0.863 (6.71), 0.882 (3.03), 0.931 (0.53), 0.950 (1.25), 0.959 (0.99), 0.968 (1.52), 0.974 (1.10), 0.986 (0.95), 1.019 (0.42), 1.038 (0.57), 1.154 (1.40), 1.171 (2.27), 1.190 (1.14), 1.244 (1.02), 1.253 (5.69), 1.271 (11.53), 1.289 (5.35), 1.805 (15.62), 1.863 (0.42), 1.879 (0.95), 1.896 (1.59), 1.907 (0.83), 1.914 (1.44), 1.931 (0.95), 1.947 (0.42), 1.987 (3.91), 2.000 (0.80), 2.018 (0.42), 2.047 (0.80), 2.208 (1.36), 2.223 (1.02), 2.270 (0.45), 2.332 (0.95), 2.336 (0.42), 2.518 (5.73), 2.522 (3.64), 2.673 (0.95), 2.678 (0.42), 3.027 (0.42), 3.038 (0.53), 3.054 (0.57), 3.221 (0.49), 3.256 (1.55), 3.274 (1.10), 3.284 (0.87), 3.299 (1.14), 3.372 (0.42), 3.800 (0.76), 3.831 (16.00), 3.923 (0.42), 3.942 (0.49), 3.951 (1.10), 3.955 (1.06), 3.964 (0.61), 3.981 (0.68), 3.999 (0.99), 4.017 (1.21), 4.034 (0.91), 4.115 (1.02), 4.133 (2.05), 4.151 (1.06), 4.180 (0.83), 4.188 (0.99), 4.198 (2.20), 4.204 (1.97), 4.215 (2.46), 4.225 (2.58), 4.242 (2.24), 4.260 (1.40), 4.281 (2.20), 4.299 (1.93), 4.308 (1.29), 4.317 (0.57), 4.326 (1.02), 6.890 (1.82), 6.907 (2.01), 7.201 (0.53), 7.225 (4.32), 7.246 (4.40), 7.369 (1.67), 7.389 (3.00), 7.408 (2.54), 7.430 (0.49), 7.449 (3.18), 7.469 (1.93), 7.482 (0.95), 7.485 (1.06), 7.499 (2.05), 7.502 (1.90), 7.510 (2.16), 7.516 (3.75), 7.523 (2.27), 7.530 (2.12), 7.534 (2.27), 7.547 (1.55), 7.551 (1.06), 7.565 (0.76), 7.572 (0.68), 7.591 (0.57), 7.595 (0.83), 7.612 (0.76), 7.621 (0.83), 7.625 (0.80), 7.641 (0.53), 7.645 (0.53), 7.778 (3.72), 7.799 (3.37), 7.858 (1.78), 7.865 (1.10), 7.876 (1.86), 7.881 (1.52), 8.176 (1.36), 8.181 (1.33), 8.201 (1.33)。
中間物 60 3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-側氧基丙酸乙酯
將4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物11，10.0 g)溶解於THF (300 mL)中，添加乙酸乙酯(20 mL，200 mmol)且將混合物冷卻至-30℃。將三甲基-N-(三甲基矽烷基)矽烷胺化鋰於THF (100 mL，1.0 M，100 mmol)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。完全添加之後，使混合物在1小時內溫熱至0℃。添加飽和氯化銨水溶液且所得混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到7.00 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 289 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.145 (4.45), 1.163 (9.35), 1.181 (4.47), 2.263 (14.47), 2.509 (0.62), 2.514 (0.41), 3.874 (16.00), 3.945 (10.64), 4.056 (1.31), 4.073 (4.03), 4.091 (4.02), 4.109 (1.30)。
中間物 61 (外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇
將3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-側氧基丙酸乙酯(參見中間物60，7.00 g)溶解於甲醇(250 mL)中，且逐份添加硼氫化鈉(7.33 g，194 mmol)。在回流下攪拌混合物隔夜，冷卻至室溫且接著在減壓下濃縮。添加乙酸乙酯且用水洗滌混合物。用THF萃取水相。合併之有機層使用硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到4.45 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.63), 1.791 (0.44), 1.807 (0.65), 1.824 (0.83), 1.838 (0.75), 1.907 (0.71), 1.912 (0.43), 1.922 (0.51), 1.928 (0.79), 1.942 (0.63), 1.961 (0.42), 2.197 (16.00), 3.337 (15.39), 3.412 (0.69), 3.426 (0.95), 3.439 (1.20), 3.454 (1.20), 3.468 (0.83), 3.484 (0.50), 4.359 (1.59), 4.372 (2.89), 4.384 (1.28), 4.599 (0.56), 4.612 (1.17), 4.621 (0.73), 4.626 (0.74), 4.634 (1.18), 4.647 (0.58), 4.892 (3.02), 4.906 (2.72)。
中間物 62 (外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-醇
將(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇(參見中間物61，4.45 g)於DMF (100 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加第三丁基(氯)二甲基矽烷(CAS 18162-48-6，2.96 g，19.7 mmol)及1H-咪唑(1.82 g，26.8 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水且用二氯甲烷萃取反應混合物。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用戊烷濕磨，傾析溶劑且在減壓下濃縮剩餘物質，得到5.70 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (4.63), 0.011 (4.56), 0.844 (0.74), 0.852 (16.00), 0.859 (0.80), 1.170 (0.44), 1.985 (0.86), 2.194 (4.58), 3.715 (5.41), 4.906 (0.65), 4.919 (0.60)。
中間物 63 (外消旋)-7-{3-[3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-羥基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，1.00 g，1.87 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-醇(參見中間物62，749 mg，2.06 mmol)、三聚磷酸鉀(795 mg，3.75 mmol)及RuPhos Pd G3 (78.3 mg，93.7 µmol)於15 mL 1,4-二噁烷與5.0 mL水混合物中之溶液在微波反應器中、在110℃攪拌1小時。反應混合物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)加以純化，得到標題化合物(650 mg)，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法1): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.201 (1.61), -0.196 (1.64), -0.179 (5.26), 0.000 (5.09), 0.011 (4.99), 0.620 (10.99), 0.691 (4.71), 0.852 (16.00), 0.859 (0.97), 1.152 (0.62), 1.170 (1.25), 1.188 (0.61), 1.245 (1.01), 1.262 (2.15), 1.280 (1.02), 1.921 (0.45), 1.939 (1.36), 1.986 (2.40), 2.005 (2.71), 2.194 (5.29), 2.516 (1.41), 2.521 (0.89), 3.312 (0.85), 3.427 (0.43), 3.593 (0.49), 3.715 (5.53), 3.780 (1.20), 3.812 (2.81), 4.016 (0.53), 4.033 (0.53), 4.205 (0.63), 4.215 (0.41), 4.222 (0.48), 4.224 (0.48), 4.242 (0.92), 4.260 (0.92), 6.916 (0.41), 7.138 (0.70), 7.160 (0.76), 7.391 (0.63), 7.410 (0.47), 7.450 (0.71), 7.470 (0.40), 7.510 (0.42), 7.517 (0.77), 7.530 (0.40), 7.534 (0.42), 7.680 (0.58), 7.701 (0.53), 7.858 (0.42), 7.876 (0.41), 10.815 (0.52)。
中間物 64 (外消旋)-(11Z)-15-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-{3-[3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-羥基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立體異構體混合物，參見中間物63，650 mg)於乙腈(20 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.53 g，4.71 mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5，150 µL，1.4 mmol)及碘化鈉(282 mg，1.88 mmol)，且在70℃攪拌反應混合物72小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，獲得標題化合物(397 mg)，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法1): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 742 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.181 (2.91), -0.171 (2.97), -0.011 (4.65), 0.000 (4.70), 0.518 (8.72), 0.696 (0.47), 0.834 (0.87), 0.841 (16.00), 0.847 (0.89), 1.142 (1.05), 1.160 (2.26), 1.177 (1.15), 1.255 (0.70), 1.272 (1.51), 1.290 (0.71), 1.791 (2.29), 1.975 (3.92), 2.183 (4.89), 2.505 (1.45), 2.510 (0.90), 3.567 (0.40), 3.582 (0.54), 3.704 (5.10), 3.844 (2.31), 4.004 (0.81), 4.022 (0.78), 4.895 (0.72), 4.909 (0.57), 7.201 (0.59), 7.223 (0.59), 7.443 (0.42), 7.505 (0.48), 7.760 (0.50), 7.781 (0.46)。
中間物 65 (外消旋)-15-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-15-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10]-[1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物64，390 mg，525 µmol)於乙醇(30 mL)與THF (10 mL)混合物中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(244 mg，263 µmol)，且混合物在氫氣氛圍下攪拌7小時且在氬氣氛圍下攪拌隔夜。在室溫下攪拌混合物另外兩天，在氫氣氛圍下、在日間攪拌7小時且在氬氣氛圍下攪拌隔夜。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)的急驟層析純化粗物質，得到標題化合物(287 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.082 (4.87), -0.058 (4.87), 0.000 (2.64), 0.011 (2.58), 0.710 (0.89), 0.717 (16.00), 0.724 (0.86), 0.844 (0.51), 0.852 (8.87), 0.859 (0.50), 1.153 (2.46), 1.170 (4.90), 1.188 (2.39), 1.255 (1.19), 1.273 (2.62), 1.291 (1.19), 1.823 (3.62), 1.985 (7.84), 2.194 (2.86), 2.516 (2.30), 2.521 (1.50), 3.715 (2.98), 3.833 (3.74), 3.998 (0.72), 4.016 (1.87), 4.033 (1.81), 4.051 (0.59), 4.195 (0.40), 4.201 (0.44), 4.206 (0.41), 4.229 (0.47), 4.246 (0.44), 4.281 (0.45), 4.298 (0.47), 4.906 (0.49), 4.919 (0.44), 6.882 (0.43), 6.900 (0.46), 7.188 (0.92), 7.210 (0.99), 7.384 (0.64), 7.403 (0.52), 7.448 (0.65), 7.503 (0.40), 7.512 (0.48), 7.519 (0.86), 7.527 (0.47), 7.531 (0.41), 7.536 (0.44), 7.762 (0.84), 7.783 (0.76)。
中間物 66 (外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-15-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物65，285 mg，383 µmol)溶解於THF (20 mL)中且添加氟化四丁銨於THF (420 µL，1.0 M，420 µmol)中之溶液。在室溫下攪拌隔夜之後，再次添加氟化四丁銨於THF (200 µL，1.0 M)中之溶液且繼續攪拌2天。反應混合物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(176 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.025 (0.72), 0.000 (0.70), 0.775 (2.28), 1.018 (0.51), 1.048 (0.60), 1.065 (0.77), 1.091 (1.33), 1.109 (2.11), 1.127 (1.25), 1.145 (0.42), 1.167 (0.44), 1.186 (0.47), 1.204 (0.40), 1.288 (1.07), 1.309 (5.46), 1.327 (11.12), 1.344 (5.21), 1.859 (15.46), 1.881 (0.63), 2.044 (0.40), 2.059 (0.67), 2.079 (0.89), 2.093 (0.74), 2.111 (0.40), 2.122 (0.47), 2.130 (0.68), 2.151 (0.79), 2.165 (0.60), 2.242 (0.88), 2.258 (1.26), 2.275 (0.93), 2.574 (3.82), 2.579 (2.82), 3.059 (0.42), 3.070 (0.56), 3.085 (0.58), 3.093 (0.47), 3.277 (0.47), 3.293 (0.67), 3.310 (1.02), 3.330 (1.04), 3.341 (0.82), 3.357 (1.04), 3.403 (0.88), 3.479 (0.74), 3.482 (0.89), 3.491 (1.05), 3.496 (2.26), 3.509 (1.84), 3.513 (1.89), 3.527 (0.93), 3.887 (16.00), 3.996 (0.61), 4.014 (0.70), 4.032 (0.74), 4.236 (0.70), 4.245 (0.96), 4.254 (1.96), 4.260 (1.95), 4.264 (1.98), 4.272 (1.91), 4.281 (2.47), 4.290 (0.72), 4.299 (1.93), 4.318 (1.35), 4.337 (2.23), 4.346 (0.56), 4.354 (2.21), 4.363 (1.16), 4.372 (0.67), 4.381 (1.00), 4.399 (0.49), 4.410 (1.49), 4.423 (3.42), 4.436 (1.33), 4.505 (1.00), 4.518 (1.11), 4.526 (1.21), 4.540 (0.93), 5.814 (0.58), 6.949 (1.82), 6.968 (2.00), 7.275 (4.12), 7.297 (4.16), 7.428 (1.40), 7.448 (2.60), 7.467 (2.16), 7.508 (2.81), 7.529 (1.54), 7.546 (0.44), 7.550 (0.67), 7.563 (1.72), 7.567 (1.65), 7.571 (1.98), 7.579 (3.68), 7.587 (2.11), 7.591 (1.77), 7.595 (1.88), 7.600 (0.42), 7.608 (0.88), 7.612 (0.60), 7.621 (0.44), 7.652 (0.58), 7.669 (0.46), 7.678 (0.54), 7.681 (0.56), 7.828 (3.44), 7.848 (3.16), 7.916 (1.63), 7.924 (0.82), 7.934 (1.37), 7.940 (1.32), 8.253 (1.39), 8.259 (1.26), 8.270 (0.68), 8.277 (1.23)。
中間物 67 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物21，3.00 g，13.8 mmol)溶解於50 mL THF中且在0℃添加三甲基(三氟甲基)矽烷(CAS 81290-20-2，12 mL，2.0 M，25 mmol)及氟化肆正丁基銨(690 µl，1.0 M，690 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加另一份氟化肆正丁基銨(1.1 mL，1.0 M，1.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，得到83%純度的標題化合物：3.32 g。
LC-MS (方法1): Rt = 0.03 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.068 (1.24), 1.069 (2.98), 1.076 (0.72), 1.081 (0.64), 1.088 (7.02), 1.107 (3.00), 2.098 (0.56), 2.508 (1.16), 2.513 (0.76), 2.632 (0.91), 2.651 (2.94), 2.659 (0.49), 2.670 (2.73), 2.689 (0.77), 3.750 (0.99), 3.773 (0.56), 3.809 (16.00), 4.968 (0.70), 4.984 (0.83), 4.987 (0.74), 5.003 (0.69), 6.730 (2.40), 6.747 (2.47)。
中間物 68 (外消旋)-6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[(2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
如針對中間物34之製備所述，使6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，2.00 g，3.75 mmol)與(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(參見中間物67，1.18 g)偶合，得到70%純度的標題化合物：2.3 g，由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構，因此其作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.62), 0.782 (0.61), 0.801 (1.22), 0.805 (0.46), 0.820 (0.55), 0.824 (0.52), 0.957 (3.25), 0.975 (6.25), 0.988 (16.00), 0.992 (4.24), 1.000 (1.59), 1.019 (3.53), 1.038 (1.56), 1.077 (1.38), 1.095 (0.81), 1.114 (0.41), 1.162 (0.59), 1.167 (0.87), 1.180 (1.16), 1.185 (1.72), 1.197 (0.59), 1.203 (0.80), 1.987 (0.59), 2.440 (0.68), 2.445 (0.48), 2.564 (0.45), 2.582 (1.44), 2.601 (1.35), 3.243 (0.53), 3.327 (0.51), 3.340 (0.56), 3.345 (1.55), 3.357 (1.59), 3.362 (1.54), 3.375 (1.58), 3.379 (0.50), 3.392 (0.48), 3.487 (7.42), 3.621 (1.54), 3.741 (7.63), 3.752 (0.51), 3.787 (1.15), 3.808 (2.27), 3.861 (2.87), 4.141 (0.43), 4.148 (0.57), 4.166 (0.45), 4.173 (0.41), 4.184 (0.72), 4.201 (0.66), 4.267 (1.08), 4.279 (2.09), 4.292 (1.07), 4.917 (0.43), 5.680 (1.59), 6.150 (0.56), 6.165 (0.54), 6.662 (1.43), 6.679 (1.38), 7.102 (0.62), 7.123 (0.60), 7.321 (0.45), 7.379 (0.60), 7.439 (0.63), 7.448 (0.78), 7.458 (0.66), 7.463 (0.43), 10.673 (0.41)。
中間物 69 (外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
類似於中間物35之製備，使(外消旋)-6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物68，2.30 g，3.75 mmol)反應，得到65%純度的標題化合物：1.64 g，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此其作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法1): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 666 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.794 (0.78), 0.813 (1.82), 0.832 (0.83), 0.872 (0.42), 0.928 (0.53), 0.944 (0.57), 1.065 (16.00), 1.078 (1.90), 1.087 (1.07), 1.097 (3.87), 1.108 (0.80), 1.115 (1.82), 1.154 (0.68), 1.169 (0.45), 1.173 (1.13), 1.192 (0.60), 1.229 (0.47), 1.237 (0.45), 1.255 (0.53), 1.262 (1.33), 1.270 (0.63), 1.279 (2.52), 1.288 (0.40), 1.297 (1.18), 2.183 (0.55), 2.201 (0.57), 2.220 (0.57), 2.240 (0.60), 2.258 (0.50), 2.322 (0.40), 2.326 (0.50), 2.518 (2.22), 2.522 (1.40), 2.641 (0.55), 2.660 (1.65), 2.668 (0.77), 2.673 (0.70), 2.679 (1.55), 2.698 (0.48), 3.296 (0.45), 3.314 (0.98), 3.698 (1.73), 3.759 (0.55), 3.771 (0.48), 3.818 (6.38), 3.822 (2.35), 3.824 (2.32), 3.833 (1.30), 3.839 (0.80), 3.856 (0.52), 3.860 (0.48), 3.888 (0.87), 3.903 (0.42), 3.912 (0.92), 3.941 (2.62), 3.960 (3.67), 4.215 (0.40), 4.231 (0.72), 4.246 (0.95), 4.254 (0.77), 4.261 (0.50), 4.272 (0.58), 4.286 (0.67), 4.304 (0.47), 4.994 (0.50), 4.997 (0.52), 5.013 (0.40), 5.758 (0.45), 6.743 (1.05), 6.759 (1.13), 6.905 (0.50), 6.924 (0.53), 7.293 (0.85), 7.314 (0.92), 7.392 (0.72), 7.411 (0.60), 7.445 (0.82), 7.455 (0.78), 7.466 (0.53), 7.472 (0.55), 7.476 (0.57), 7.488 (0.43), 7.491 (0.47), 7.509 (0.63), 7.511 (0.63), 7.525 (0.52), 7.528 (0.50), 7.853 (0.52), 7.870 (1.17), 7.891 (0.75)。
中間物 70 (外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
類似於中間物55的製備，使(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物69，1.64 g，2.46 mmol)反應，得到51%純度的標題化合物：1.72 g。
LC-MS (方法1): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.760 (0.57), 0.779 (0.49), 0.793 (2.16), 0.812 (4.89), 0.821 (1.48), 0.830 (2.50), 0.867 (0.64), 0.883 (1.36), 0.888 (0.91), 0.901 (2.20), 0.920 (1.36), 0.929 (1.52), 0.944 (1.63), 0.958 (0.64), 0.977 (0.49), 0.991 (0.61), 1.009 (0.61), 1.035 (2.84), 1.053 (4.82), 1.066 (1.93), 1.070 (3.37), 1.078 (4.32), 1.088 (2.46), 1.097 (8.95), 1.116 (4.28), 1.154 (1.18), 1.159 (0.80), 1.173 (1.90), 1.176 (1.18), 1.192 (1.25), 1.228 (2.43), 1.242 (1.44), 1.246 (1.33), 1.254 (3.83), 1.259 (2.16), 1.264 (1.59), 1.272 (7.13), 1.289 (3.79), 1.549 (0.80), 1.906 (1.67), 2.065 (2.05), 2.181 (0.80), 2.199 (1.36), 2.217 (2.05), 2.236 (1.67), 2.322 (0.99), 2.327 (1.29), 2.332 (0.99), 2.418 (0.53), 2.437 (0.57), 2.455 (0.49), 2.518 (5.54), 2.523 (3.49), 2.590 (0.57), 2.609 (0.61), 2.627 (0.45), 2.641 (1.33), 2.660 (3.98), 2.669 (2.05), 2.673 (1.59), 2.679 (3.64), 2.698 (1.06), 3.223 (0.45), 3.240 (0.57), 3.256 (0.76), 3.273 (0.95), 3.294 (1.14), 3.365 (0.80), 3.374 (0.76), 3.381 (0.42), 3.390 (0.72), 3.405 (0.76), 3.418 (0.87), 3.422 (1.36), 3.435 (1.33), 3.440 (1.40), 3.452 (1.36), 3.457 (0.72), 3.470 (0.76), 3.502 (0.64), 3.698 (2.27), 3.715 (0.72), 3.719 (0.53), 3.760 (0.61), 3.793 (0.80), 3.819 (16.00), 3.826 (6.75), 3.833 (2.54), 3.850 (1.71), 3.856 (1.06), 3.869 (0.80), 3.889 (1.93), 3.910 (9.97), 4.140 (0.49), 4.157 (0.49), 4.202 (1.97), 4.211 (2.09), 4.219 (1.97), 4.229 (1.93), 4.246 (1.44), 4.264 (0.61), 4.270 (0.53), 4.289 (1.36), 4.302 (0.91), 4.306 (1.25), 4.315 (0.87), 4.324 (0.61), 4.333 (0.87), 4.346 (0.91), 4.359 (1.40), 4.371 (0.76), 4.665 (0.72), 4.683 (0.68), 4.959 (0.68), 4.978 (1.02), 4.995 (0.99), 5.014 (0.68), 5.758 (4.40), 6.655 (0.42), 6.742 (2.35), 6.758 (2.39), 6.874 (1.21), 6.891 (1.40), 6.906 (0.49), 7.170 (0.49), 7.192 (0.57), 7.218 (0.42), 7.228 (0.49), 7.238 (0.42), 7.278 (2.46), 7.300 (2.43), 7.362 (1.21), 7.382 (2.16), 7.401 (1.93), 7.441 (2.12), 7.454 (1.29), 7.462 (1.90), 7.480 (1.67), 7.483 (1.55), 7.499 (2.27), 7.504 (2.31), 7.516 (1.67), 7.525 (3.26), 7.528 (3.26), 7.533 (2.88), 7.536 (3.37), 7.540 (2.73), 7.544 (4.63), 7.546 (5.99), 7.549 (5.76), 7.554 (5.16), 7.558 (4.40), 7.565 (6.52), 7.572 (5.73), 7.591 (4.70), 7.596 (8.15), 7.601 (2.12), 7.606 (3.26), 7.608 (4.44), 7.612 (6.90), 7.622 (7.73), 7.625 (8.68), 7.629 (4.70), 7.638 (2.84), 7.642 (4.74), 7.645 (4.63), 7.648 (1.93), 7.726 (0.42), 7.747 (0.42), 7.855 (3.07), 7.871 (1.44), 7.876 (2.77), 8.133 (0.87), 8.137 (0.91), 8.156 (0.83)。
中間物 71 (外消旋)-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)(環丙基)甲醇
類似於中間物56的製備，使4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物13，2.80 g，13.8 mmol)與溴化(環丙基)鎂(55 mL，0.50 M，28 mmol)反應，得到96%純度的標題化合物：2.30 g。
LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.022 (0.85), 0.036 (0.81), 0.044 (0.48), 0.229 (0.49), 0.231 (0.53), 0.244 (1.72), 0.251 (0.69), 0.259 (1.41), 0.263 (1.14), 0.269 (0.54), 0.272 (0.65), 0.282 (0.49), 0.368 (0.46), 0.373 (0.58), 0.382 (0.53), 0.388 (0.42), 0.393 (0.72), 0.400 (0.46), 0.403 (0.50), 1.219 (0.44), 1.232 (0.77), 1.239 (0.45), 1.244 (0.47), 1.252 (0.73), 1.265 (0.40), 2.114 (15.06), 2.431 (0.75), 2.436 (0.46), 3.636 (16.00), 3.688 (1.06), 3.700 (1.10), 3.709 (1.06), 3.721 (1.05), 4.908 (2.75), 4.920 (2.76)。
中間物 72 (外消旋)-6-氯-7-{3-[環丙基(羥基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
如針對中間物34之製備所述，使6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，1.88 g，3.52 mmol)與(外消旋)-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)(環丙基)甲醇(參見中間物71，950 mg，3.88 mmol)偶合，得到90%純度的標題化合物：1.7 g，由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構，因此其作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.139 (0.42), 0.284 (0.58), 0.300 (0.62), 0.312 (0.43), 0.887 (1.56), 0.899 (0.66), 0.907 (0.64), 1.019 (16.00), 1.108 (0.48), 1.195 (1.93), 1.198 (1.05), 1.205 (0.57), 1.213 (4.22), 1.216 (2.08), 1.231 (1.98), 1.234 (1.01), 1.900 (2.36), 1.932 (5.61), 2.154 (5.59), 2.236 (2.07), 2.471 (1.50), 2.476 (1.03), 3.247 (0.57), 3.265 (1.08), 3.334 (0.53), 3.346 (0.52), 3.355 (0.48), 3.367 (0.49), 3.518 (1.48), 3.676 (5.29), 3.730 (0.48), 3.737 (2.29), 3.750 (0.47), 3.763 (0.52), 3.779 (5.76), 3.786 (3.94), 3.892 (2.86), 4.145 (0.71), 4.160 (1.50), 4.177 (1.12), 4.195 (1.81), 4.199 (1.03), 4.213 (1.77), 4.217 (1.00), 4.231 (0.55), 4.947 (0.95), 4.959 (0.91), 5.047 (1.27), 5.059 (1.21), 5.256 (0.47), 5.265 (0.47), 5.711 (0.66), 6.419 (0.52), 6.421 (0.54), 6.860 (0.66), 6.877 (0.70), 7.103 (1.61), 7.125 (1.64), 7.327 (0.53), 7.347 (0.98), 7.363 (0.41), 7.366 (0.81), 7.405 (1.37), 7.425 (0.76), 7.455 (0.62), 7.459 (0.78), 7.466 (0.82), 7.472 (1.35), 7.475 (0.86), 7.479 (0.80), 7.486 (0.80), 7.489 (0.76), 7.635 (1.10), 7.656 (1.00), 7.814 (0.80), 7.821 (0.44), 7.831 (0.80), 7.836 (0.66), 8.163 (0.50), 8.168 (0.48), 8.185 (0.59), 8.187 (0.63), 10.678 (0.98)。
中間物 73 (外消旋)-(11Z)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
如針對中間物35之製備所述，使(外消旋)-6-氯-7-{3-[環丙基(羥基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物72，1.70 g，90%純度，2.67 mmol)反應，得到80%純度的標題化合物：685 mg，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體之外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 624 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.48), 0.021 (0.80), 0.027 (0.80), 0.048 (0.41), 0.061 (0.86), 0.075 (0.83), 0.083 (0.89), 0.093 (0.86), 0.121 (0.51), 0.269 (0.51), 0.283 (1.59), 0.298 (1.43), 0.308 (1.08), 0.321 (1.43), 0.325 (1.62), 0.341 (1.40), 0.345 (1.50), 0.362 (0.54), 0.407 (0.41), 0.411 (0.54), 0.421 (0.48), 0.432 (0.60), 0.441 (0.41), 0.763 (0.41), 1.106 (4.04), 1.124 (8.30), 1.141 (4.26), 1.154 (0.67), 1.166 (1.11), 1.181 (1.27), 1.186 (1.27), 1.199 (2.29), 1.204 (5.44), 1.222 (11.01), 1.239 (5.18), 1.250 (0.45), 1.258 (0.45), 1.271 (0.73), 1.278 (0.41), 1.283 (0.45), 1.291 (0.67), 1.303 (0.45), 1.760 (15.94), 1.902 (0.80), 1.924 (1.84), 1.939 (13.87), 2.152 (15.11), 2.167 (1.78), 2.185 (1.18), 2.469 (4.68), 2.474 (3.15), 3.201 (0.60), 3.217 (0.95), 3.234 (1.37), 3.253 (1.30), 3.444 (2.54), 3.465 (2.42), 3.619 (0.60), 3.632 (0.73), 3.650 (1.18), 3.664 (1.08), 3.675 (15.05), 3.728 (1.97), 3.740 (1.30), 3.749 (1.40), 3.761 (2.07), 3.787 (0.73), 3.827 (16.00), 3.904 (1.91), 3.914 (0.86), 3.951 (1.08), 3.969 (3.15), 3.987 (3.18), 4.004 (1.11), 4.150 (0.67), 4.168 (1.88), 4.177 (2.32), 4.186 (2.74), 4.194 (4.33), 4.212 (2.74), 4.229 (2.23), 4.246 (1.81), 4.255 (0.89), 4.264 (0.57), 4.273 (0.89), 4.522 (0.45), 4.752 (0.48), 4.776 (0.57), 4.791 (0.99), 4.816 (1.11), 4.854 (1.21), 4.893 (0.54), 4.945 (2.93), 4.957 (2.77), 5.065 (0.48), 5.071 (0.48), 5.091 (0.92), 5.098 (0.92), 5.117 (0.70), 5.122 (0.73), 5.149 (0.54), 5.162 (0.57), 5.176 (0.73), 5.189 (0.67), 6.870 (1.88), 6.887 (2.07), 7.125 (0.48), 7.146 (0.51), 7.215 (4.20), 7.237 (4.17), 7.330 (1.50), 7.337 (0.45), 7.350 (2.86), 7.358 (0.70), 7.369 (2.42), 7.377 (0.54), 7.406 (3.05), 7.426 (2.07), 7.442 (1.69), 7.445 (1.69), 7.461 (3.37), 7.466 (3.56), 7.481 (1.94), 7.484 (2.04), 7.498 (0.89), 7.501 (0.73), 7.687 (0.45), 7.709 (0.41), 7.752 (3.72), 7.774 (3.37), 7.814 (1.91), 7.831 (2.00), 7.835 (1.65), 8.118 (1.43), 8.122 (1.50), 8.141 (1.43)。
中間物 74 (外消旋)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
如針對中間物55之製備所述，使(外消旋)-(11Z)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物73，685 mg，80%純度，878 µmol)反應，得到90%純度的標題化合物：456 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.490 (0.69), 0.511 (0.64), 1.066 (16.00), 1.154 (1.05), 1.172 (2.15), 1.189 (1.07), 1.251 (1.95), 1.269 (4.12), 1.287 (1.99), 1.800 (5.65), 1.987 (3.68), 2.201 (0.53), 2.518 (1.25), 2.522 (0.78), 3.481 (0.89), 3.504 (0.85), 3.849 (5.83), 3.939 (2.92), 4.016 (0.82), 4.034 (0.79), 4.196 (0.97), 4.205 (0.82), 4.213 (0.73), 4.223 (0.91), 4.231 (0.48), 4.241 (0.80), 4.280 (0.72), 4.298 (0.62), 6.887 (0.68), 6.905 (0.73), 7.202 (1.47), 7.223 (1.55), 7.367 (0.53), 7.387 (1.01), 7.406 (0.82), 7.448 (1.05), 7.469 (0.64), 7.499 (0.66), 7.503 (0.61), 7.510 (0.69), 7.517 (1.34), 7.523 (0.72), 7.530 (0.65), 7.534 (0.72), 7.755 (1.35), 7.777 (1.21), 7.858 (0.59), 7.876 (0.60), 7.881 (0.52), 8.183 (0.50), 8.189 (0.50), 8.208 (0.50)。
中間物 75 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物66，55.0 mg)溶解於5 mL四氫呋喃中，添加氫化鈉(7.6 mg，55%純度，175 µmol)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。添加碘甲烷(22.0 µL，350 µmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜且在40℃攪拌4小時。添加碳酸銫(142 mg，436 µmol)、碘甲烷(22.0 µL，350 µmol)及3 mL乙腈且在60℃下攪拌混合物隔夜。添加碳酸銫(142 mg，436 µmol)及碘甲烷(100 µL，159 mmol)且在60℃下攪拌混合物隔夜。添加碳酸銫(100 mg，307 µmol)及碘甲烷(100 µL，159 mmol)且在60℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮且藉由HPLC (方法P3)純化粗產物，得到22.0 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.143 (0.46), 1.232 (0.71), 1.253 (3.26), 1.270 (6.57), 1.288 (3.11), 1.352 (16.00), 1.757 (1.02), 1.807 (9.12), 2.074 (0.56), 2.100 (0.41), 2.117 (1.12), 2.133 (1.07), 2.150 (0.51), 2.181 (2.50), 2.206 (0.82), 2.327 (2.24), 2.331 (1.68), 2.336 (0.76), 2.518 (9.58), 2.522 (5.81), 2.669 (2.29), 2.673 (1.68), 2.678 (0.76), 3.165 (13.71), 3.240 (0.41), 3.259 (0.76), 3.276 (0.76), 3.364 (0.76), 3.381 (0.97), 3.398 (0.51), 3.404 (0.51), 3.582 (0.46), 3.599 (0.82), 3.649 (0.51), 3.763 (0.46), 3.835 (9.22), 3.964 (0.41), 3.982 (0.41), 4.197 (1.12), 4.208 (1.27), 4.215 (1.63), 4.224 (1.53), 4.241 (1.12), 4.262 (0.56), 4.272 (0.46), 4.281 (1.17), 4.290 (0.51), 4.298 (1.12), 4.307 (0.87), 4.316 (0.41), 4.325 (0.66), 4.389 (0.56), 4.407 (1.12), 4.425 (0.56), 6.654 (0.46), 6.867 (1.27), 6.896 (1.07), 6.913 (1.17), 7.229 (2.29), 7.251 (2.39), 7.372 (0.82), 7.392 (1.53), 7.412 (1.27), 7.452 (1.68), 7.472 (0.92), 7.505 (0.92), 7.509 (0.92), 7.514 (1.12), 7.522 (2.09), 7.530 (1.17), 7.533 (1.07), 7.538 (1.12), 7.550 (0.41), 7.782 (2.04), 7.804 (1.83), 7.861 (0.97), 7.869 (0.51), 7.878 (0.87), 7.884 (0.87), 8.191 (0.82), 8.198 (0.76), 8.216 (0.76)。
中間物 76 (外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(環丙基)甲醇
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物21，2.00 g)溶解於15 mL四氫呋喃中。在4℃下添加溴(環丙基)鎂溶液(37 mL，0.50 M，於THF中，18 mmol)且混合物在4℃下攪拌20分鐘且在室溫下攪拌18小時。添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.59 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.021 (0.62), 0.035 (0.70), 0.225 (0.41), 0.227 (0.49), 0.238 (1.38), 0.246 (0.69), 0.250 (1.11), 0.260 (1.10), 0.263 (0.62), 0.273 (0.50), 0.360 (0.51), 0.382 (0.62), 0.391 (0.45), 0.971 (2.80), 0.990 (6.69), 1.009 (2.96), 1.219 (0.68), 1.227 (0.43), 1.232 (0.43), 1.239 (0.65), 2.419 (0.41), 2.508 (0.85), 2.527 (2.86), 2.546 (2.72), 2.565 (0.84), 3.660 (16.00), 3.682 (0.91), 3.693 (0.94), 3.702 (0.90), 3.714 (0.90), 4.904 (2.28), 4.916 (2.21)。
中間物 77 6-氯-7-{3-[(外消旋)-環丙基(羥基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
反應係在兩次相同製備(所有物質使用一半)中進行。將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，2.90 g，5.26 mmol)、(外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(環丙基)甲醇(參見中間物76，1.50 g，5.79 mmol)及磷酸三鉀(2.23 g，10.5 mmol)提供於15 mL 1,4-二噁烷與5 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (242 mg，289 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌20分鐘。將該兩次製備的反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到1.25 g (37%產率)標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.099 (0.43), -0.087 (0.57), -0.075 (0.94), -0.063 (1.02), -0.053 (0.70), 0.084 (0.67), 0.104 (0.72), 0.110 (0.59), 0.123 (0.78), 0.133 (1.09), 0.146 (0.92), 0.156 (0.61), 0.244 (0.72), 0.255 (0.80), 0.266 (0.81), 0.279 (0.59), 0.288 (0.80), 0.297 (0.61), 0.311 (0.81), 0.318 (0.78), 0.331 (0.74), 0.339 (0.43), 0.833 (1.17), 0.847 (3.77), 0.852 (3.26), 0.866 (8.21), 0.885 (3.61), 0.919 (0.61), 0.934 (0.63), 1.060 (0.46), 1.078 (1.31), 1.093 (0.74), 1.097 (0.50), 1.144 (2.42), 1.162 (4.98), 1.180 (2.50), 1.218 (5.12), 1.221 (2.35), 1.235 (11.43), 1.239 (4.62), 1.253 (5.48), 1.257 (2.35), 1.266 (0.52), 1.275 (0.65), 1.287 (0.98), 1.295 (0.72), 1.307 (0.96), 1.319 (0.54), 1.978 (8.71), 2.177 (1.09), 2.197 (1.61), 2.212 (1.29), 2.301 (0.52), 2.317 (1.92), 2.338 (2.00), 2.357 (2.39), 2.376 (1.59), 2.395 (0.70), 2.508 (5.09), 2.513 (3.27), 2.654 (0.91), 2.659 (1.11), 2.664 (0.81), 3.271 (1.39), 3.290 (2.42), 3.356 (1.55), 3.366 (1.55), 3.376 (1.46), 3.387 (1.42), 3.718 (0.46), 3.726 (0.46), 3.738 (0.46), 3.750 (1.87), 3.811 (5.18), 3.849 (16.00), 3.989 (0.65), 4.007 (1.91), 4.024 (1.85), 4.043 (0.63), 4.184 (1.81), 4.199 (3.74), 4.209 (2.63), 4.227 (5.01), 4.244 (4.68), 4.262 (1.44), 4.769 (3.79), 4.779 (3.68), 4.933 (1.09), 4.942 (1.07), 6.862 (0.48), 6.873 (1.39), 6.880 (1.52), 6.887 (1.22), 6.894 (1.33), 7.132 (1.33), 7.140 (3.79), 7.154 (1.42), 7.161 (3.85), 7.366 (0.87), 7.373 (1.13), 7.377 (0.48), 7.389 (1.42), 7.394 (1.78), 7.406 (0.63), 7.411 (1.05), 7.417 (1.29), 7.427 (2.81), 7.434 (3.57), 7.441 (6.46), 7.454 (0.57), 7.641 (1.96), 7.647 (2.02), 7.667 (3.05), 7.672 (4.35), 7.693 (2.63), 8.232 (1.31), 8.247 (1.39), 8.256 (1.68), 8.270 (1.61), 8.280 (0.46), 10.522 (0.91), 10.639 (2.92)。
中間物 78 (外消旋)-(11Z)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-[(外消旋)-環丙基(羥基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物77，1.25 g，1.97 mmol)溶解於10 mL乙腈中，添加碳酸銫(3.20 g，9.83 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(410 µL，3.93 mmol)及碘化鈉(589 mg，3.93 mmol)且懸浮液在密封管中、在70℃攪拌22小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到805 mg (59%產率)標題化合物，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體的外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 656 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.124 (0.50), 0.138 (1.07), 0.150 (0.98), 0.177 (0.96), 0.189 (0.91), 0.393 (2.17), 0.414 (2.03), 0.793 (3.27), 0.812 (7.50), 0.831 (3.36), 0.914 (0.41), 1.089 (0.64), 1.154 (2.70), 1.172 (5.51), 1.189 (2.74), 1.233 (0.85), 1.239 (0.89), 1.248 (5.37), 1.265 (11.25), 1.283 (5.42), 1.987 (9.44), 2.125 (0.46), 2.144 (0.82), 2.163 (1.42), 2.182 (1.46), 2.190 (1.60), 2.209 (2.17), 2.227 (1.81), 2.239 (1.12), 2.331 (0.96), 2.336 (0.46), 2.518 (5.46), 2.523 (3.43), 2.673 (0.98), 3.262 (0.78), 3.280 (1.37), 3.295 (1.37), 3.313 (1.14), 3.501 (2.49), 3.521 (2.42), 3.642 (0.55), 3.654 (0.69), 3.673 (1.01), 3.686 (0.91), 3.751 (0.98), 3.759 (1.53), 3.780 (1.37), 3.813 (0.82), 3.908 (16.00), 3.986 (0.48), 3.999 (0.85), 4.016 (2.03), 4.035 (2.01), 4.053 (0.73), 4.194 (0.46), 4.212 (1.21), 4.222 (2.01), 4.229 (1.85), 4.238 (4.27), 4.257 (2.70), 4.276 (2.08), 4.286 (0.41), 4.294 (1.74), 4.303 (0.89), 4.311 (0.53), 4.321 (0.85), 4.726 (0.50), 4.752 (0.62), 4.766 (0.82), 4.792 (0.96), 4.890 (1.10), 4.928 (0.69), 5.028 (0.53), 5.034 (0.50), 5.056 (0.98), 5.061 (1.01), 5.081 (0.62), 5.168 (0.41), 5.181 (0.43), 5.196 (0.69), 5.209 (0.66), 6.887 (1.26), 6.896 (1.30), 6.901 (1.14), 6.909 (1.39), 7.267 (3.89), 7.288 (3.77), 7.351 (0.87), 7.358 (0.98), 7.374 (1.33), 7.381 (1.51), 7.396 (0.98), 7.402 (1.17), 7.417 (0.53), 7.438 (2.72), 7.443 (3.04), 7.452 (6.10), 7.464 (0.48), 7.649 (1.58), 7.655 (1.69), 7.675 (1.58), 7.681 (1.62), 7.799 (3.45), 7.821 (3.04), 8.192 (1.30), 8.206 (1.42), 8.215 (1.39), 8.230 (1.35)。
中間物 79 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物78，800 mg，1.22 mmol)溶解於8 mL乙醇與4 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(566 mg，610 µmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物6小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到615 mg (69%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 658 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.124 (0.46), 0.136 (0.62), 0.147 (0.60), 0.154 (0.50), 0.316 (0.48), 0.323 (0.60), 0.335 (0.71), 0.349 (0.50), 0.505 (1.79), 0.516 (0.89), 0.525 (1.75), 0.791 (2.99), 0.810 (7.40), 0.829 (3.08), 1.036 (1.29), 1.249 (4.83), 1.266 (10.43), 1.284 (5.09), 1.592 (0.53), 1.603 (0.55), 1.615 (0.53), 1.905 (0.84), 2.152 (0.76), 2.171 (2.39), 2.190 (2.77), 2.209 (1.58), 2.518 (3.49), 2.523 (2.60), 3.136 (0.41), 3.159 (1.55), 3.172 (1.48), 3.228 (0.58), 3.245 (0.89), 3.256 (0.65), 3.265 (0.64), 3.276 (0.95), 3.293 (0.62), 3.309 (0.60), 3.410 (0.62), 3.422 (0.50), 3.436 (0.52), 3.476 (2.18), 3.501 (2.10), 3.877 (16.00), 3.938 (0.48), 3.957 (0.45), 4.169 (0.43), 4.178 (1.02), 4.195 (2.41), 4.205 (2.34), 4.213 (1.84), 4.223 (2.29), 4.231 (0.86), 4.240 (2.08), 4.258 (0.67), 4.263 (0.58), 4.280 (1.69), 4.298 (1.57), 4.307 (0.89), 4.316 (0.45), 4.324 (0.89), 6.854 (1.17), 6.860 (1.22), 6.869 (1.05), 6.876 (1.26), 7.189 (4.03), 7.211 (3.77), 7.360 (0.84), 7.366 (0.96), 7.382 (1.24), 7.389 (1.38), 7.404 (1.24), 7.411 (1.03), 7.426 (2.17), 7.435 (2.48), 7.441 (5.37), 7.456 (0.48), 7.642 (1.45), 7.648 (1.50), 7.668 (1.43), 7.674 (1.45), 7.741 (3.37), 7.762 (2.99), 8.172 (1.20), 8.187 (1.27), 8.195 (1.24), 8.210 (1.17)。
中間物 80 3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-側氧基丙酸乙酯
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物19，10.0 g)溶解於300 mL四氫呋喃與19 mL乙酸乙酯之混合物中且在-30℃逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(96 mL，1.0 M，於2-甲氧基-2-甲基-丙烷中，96 mmol)。使混合物在1小時內升溫至0℃，添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到10.9 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.075 (2.73), 1.087 (0.40), 1.094 (6.63), 1.113 (2.79), 1.145 (4.68), 1.157 (0.44), 1.163 (10.04), 1.175 (0.62), 1.181 (4.74), 1.978 (1.06), 2.160 (0.62), 2.671 (0.74), 2.690 (2.52), 2.709 (2.48), 2.728 (0.69), 3.913 (16.00), 3.949 (9.28), 4.058 (1.19), 4.076 (3.72), 4.094 (3.74), 4.111 (1.22)。
中間物 81 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇
將3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-側氧基丙酸乙酯(參見中間物80，10.9 g)溶解於300 mL甲醇中，在室溫下逐份添加硼氫化鈉(10.9 g，287 mmol)。在回流下攪拌混合物隔夜且隨後在減壓下濃縮。添加乙酸乙酯且用水洗滌混合物。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到8.40 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+
中間物 82 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-醇
將(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇(參見中間物81，8.40 g)溶解於100 mL N,N-二甲基甲醯胺中，在0℃添加第三丁基(氯)二甲基矽烷(5.29 g，35.1 mmol)及咪唑(3.26 g，47.9 mmol)且使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌72小時。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到10.2 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.177 (1.29), -0.051 (0.33), -0.015 (1.70), -0.011 (5.05), 0.000 (5.55), 0.005 (1.66), 0.021 (0.21), 0.801 (3.96), 0.832 (0.73), 0.836 (1.07), 0.843 (16.00), 0.849 (1.37), 0.858 (4.41), 1.037 (0.26), 1.052 (1.07), 1.056 (0.89), 1.071 (2.45), 1.075 (0.86), 1.090 (1.05), 1.835 (0.19), 1.850 (0.22), 1.868 (0.19), 1.918 (0.23), 1.939 (0.26), 1.952 (0.20), 2.511 (0.57), 2.516 (0.39), 2.596 (0.37), 2.615 (1.23), 2.634 (1.19), 2.653 (0.39), 2.662 (0.17), 2.721 (0.83), 2.882 (1.01), 3.564 (0.27), 3.575 (0.28), 3.590 (0.36), 3.605 (0.16), 3.648 (0.18), 3.662 (0.27), 3.666 (0.27), 3.673 (0.20), 3.680 (0.22), 3.688 (0.19), 3.691 (0.18), 3.744 (6.23), 3.748 (2.01), 3.778 (0.18), 3.888 (0.17), 4.607 (0.19), 4.621 (0.35), 4.628 (0.24), 4.635 (0.20), 4.642 (0.35), 4.914 (0.95), 4.928 (0.82)。
中間物 83 7-{3-[3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-(1-外消旋)-羥基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，1.00 g，1.81 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-醇(參見中間物82，845 mg)及三聚磷酸鉀(769 mg，3.62 mmol)提供於40 mL 1,4-二噁烷與8 mL水中之混合物中。添加RuPhos Pd G3 (75.8 mg，9.1 µmol)且在110℃攪拌混合物30分鐘。移除水相且在減壓下濃縮有機層。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到1.14 g標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.208 (0.38), -0.203 (0.80), -0.189 (0.79), -0.177 (2.22), -0.168 (4.57), -0.016 (2.50), -0.011 (5.39), 0.000 (6.08), 0.004 (3.40), 0.595 (0.38), 0.643 (7.64), 0.650 (1.25), 0.679 (0.60), 0.686 (2.30), 0.738 (0.45), 0.742 (0.22), 0.786 (0.19), 0.800 (6.25), 0.812 (0.47), 0.836 (1.41), 0.843 (16.00), 0.849 (4.83), 0.857 (7.38), 0.866 (1.47), 0.877 (0.28), 0.885 (0.53), 0.895 (0.19), 1.029 (0.55), 1.037 (0.47), 1.046 (1.31), 1.052 (1.30), 1.056 (1.51), 1.059 (2.94), 1.063 (1.18), 1.071 (2.49), 1.089 (1.12), 1.133 (0.26), 1.139 (0.22), 1.149 (2.43), 1.170 (0.27), 1.228 (0.95), 1.246 (1.67), 1.264 (0.81), 1.774 (0.18), 1.790 (0.19), 1.817 (0.22), 1.835 (0.43), 1.850 (0.46), 1.868 (0.27), 1.919 (0.24), 1.939 (0.29), 1.953 (0.23), 1.973 (0.16), 2.058 (0.21), 2.204 (0.30), 2.315 (0.27), 2.320 (0.33), 2.325 (0.25), 2.380 (0.29), 2.399 (0.29), 2.516 (0.85), 2.541 (0.17), 2.560 (0.16), 2.596 (0.41), 2.615 (1.29), 2.634 (1.25), 2.653 (0.45), 2.662 (0.29), 2.667 (0.22), 3.269 (0.19), 3.287 (0.36), 3.303 (0.39), 3.415 (0.33), 3.428 (0.30), 3.433 (0.34), 3.446 (0.30), 3.451 (0.17), 3.525 (0.23), 3.531 (0.21), 3.550 (0.23), 3.559 (0.46), 3.562 (0.42), 3.571 (0.44), 3.575 (0.43), 3.590 (0.49), 3.605 (0.24), 3.629 (0.88), 3.648 (0.22), 3.666 (0.36), 3.674 (0.29), 3.681 (0.30), 3.688 (0.27), 3.744 (5.61), 3.747 (3.56), 3.778 (0.17), 3.800 (0.27), 3.809 (0.67), 3.837 (2.02), 3.933 (0.44), 4.206 (0.60), 4.218 (0.57), 4.230 (0.46), 4.235 (0.85), 4.253 (0.73), 4.271 (0.22), 4.339 (0.19), 4.351 (0.35), 4.364 (0.19), 4.608 (0.18), 4.622 (0.34), 4.629 (0.23), 4.635 (0.22), 4.642 (0.35), 4.656 (0.17), 4.736 (0.46), 4.749 (0.44), 4.916 (0.92), 4.929 (0.89), 5.752 (2.11), 5.926 (0.19), 6.872 (0.24), 6.880 (0.25), 6.887 (0.24), 6.894 (0.26), 7.130 (0.47), 7.146 (0.19), 7.151 (0.50), 7.367 (0.17), 7.374 (0.19), 7.390 (0.31), 7.396 (0.30), 7.412 (0.26), 7.418 (0.26), 7.429 (0.54), 7.436 (0.63), 7.443 (1.06), 7.641 (0.32), 7.648 (0.33), 7.668 (0.40), 7.673 (0.74), 7.694 (0.45), 7.936 (0.20), 8.247 (0.22), 8.262 (0.24), 8.270 (0.24), 8.285 (0.21), 10.681 (0.44)。
中間物 84 (外消旋)-(11Z,15-外消旋)-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-{3-[3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-(1-外消旋)-羥基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物83，1.10 g)溶解於100 mL乙腈中，經碳酸銫(2.48 g，7.61 mmol)、碘化鈉(457 mg，3.05 mmol)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.24 mL，2.28 mmol)處理且在70℃攪拌混合物72小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到300 mg標題化合物，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體的外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 774 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.170 (5.19), -0.165 (0.68), -0.158 (0.27), -0.150 (5.24), -0.020 (0.52), -0.011 (3.18), 0.000 (3.21), 0.007 (0.36), 0.011 (0.26), 0.521 (0.87), 0.527 (16.00), 0.781 (0.83), 0.797 (1.70), 0.800 (2.09), 0.818 (0.90), 0.836 (0.63), 0.843 (11.30), 0.849 (1.21), 1.052 (0.72), 1.060 (8.75), 1.071 (1.62), 1.077 (0.24), 1.090 (0.69), 1.148 (1.94), 1.165 (3.72), 1.183 (1.75), 1.254 (1.29), 1.272 (2.84), 1.290 (1.30), 1.906 (0.34), 1.918 (0.41), 1.932 (0.32), 1.939 (0.28), 1.952 (0.16), 1.981 (6.47), 2.142 (0.18), 2.160 (0.40), 2.178 (0.52), 2.197 (0.44), 2.215 (0.36), 2.234 (0.35), 2.251 (0.21), 2.512 (0.94), 2.517 (0.63), 2.596 (0.19), 2.615 (0.66), 2.634 (0.64), 2.653 (0.25), 3.260 (0.30), 3.279 (0.57), 3.298 (0.35), 3.565 (0.16), 3.576 (0.16), 3.590 (0.61), 3.605 (0.55), 3.622 (0.27), 3.629 (0.29), 3.648 (0.22), 3.656 (0.19), 3.662 (0.21), 3.666 (0.18), 3.674 (0.30), 3.681 (0.23), 3.688 (0.29), 3.744 (3.93), 3.778 (0.52), 3.801 (0.23), 3.831 (0.32), 3.861 (0.21), 3.881 (4.45), 3.888 (0.77), 3.933 (1.32), 3.993 (0.51), 4.011 (1.57), 4.028 (1.54), 4.046 (0.50), 4.203 (0.29), 4.220 (0.66), 4.226 (0.47), 4.238 (0.43), 4.248 (0.54), 4.265 (0.55), 4.281 (0.56), 4.299 (0.45), 4.308 (0.22), 4.326 (0.21), 4.403 (0.26), 4.413 (0.26), 4.424 (0.25), 4.434 (0.24), 4.621 (0.19), 4.642 (0.22), 4.739 (0.18), 4.765 (0.22), 4.892 (0.26), 4.914 (0.57), 4.928 (0.67), 4.939 (0.24), 4.966 (0.26), 6.868 (0.33), 6.874 (0.34), 6.883 (0.30), 6.889 (0.35), 7.208 (1.02), 7.229 (1.08), 7.359 (0.24), 7.366 (0.27), 7.382 (0.36), 7.389 (0.39), 7.404 (0.26), 7.410 (0.32), 7.429 (0.62), 7.437 (0.71), 7.444 (1.52), 7.643 (0.40), 7.650 (0.41), 7.669 (0.40), 7.676 (0.39), 7.762 (0.89), 7.783 (0.77), 8.230 (0.35), 8.244 (0.36), 8.253 (0.34), 8.268 (0.33)。
中間物 85 (外消旋)-(15-外消旋)-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z,15-外消旋)-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物84，1.50 g)溶解於30 mL四氫呋喃與10 mL乙醇之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(899 mg，968 µmol)且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物5小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到1.03 g標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.093 (0.20), -0.085 (4.91), -0.078 (0.22), -0.065 (0.21), -0.058 (5.02), -0.050 (0.20), -0.011 (1.93), 0.000 (1.95), 0.707 (0.86), 0.714 (16.00), 0.721 (0.85), 0.792 (0.77), 0.811 (1.86), 0.830 (0.85), 0.835 (0.44), 0.843 (6.90), 0.850 (0.40), 1.006 (0.20), 1.023 (0.17), 1.052 (0.42), 1.071 (0.97), 1.090 (0.42), 1.148 (1.15), 1.165 (2.11), 1.183 (1.02), 1.245 (1.24), 1.262 (2.66), 1.280 (1.21), 1.981 (3.84), 2.081 (0.18), 2.177 (0.30), 2.195 (0.58), 2.199 (0.51), 2.214 (0.49), 2.219 (0.48), 2.237 (0.20), 2.321 (0.19), 2.512 (0.67), 2.517 (0.45), 2.615 (0.37), 2.634 (0.35), 2.663 (0.19), 3.243 (0.19), 3.263 (0.20), 3.284 (0.27), 3.290 (0.17), 3.301 (0.33), 3.313 (0.42), 3.613 (0.26), 3.629 (0.40), 3.638 (0.29), 3.649 (0.24), 3.744 (2.20), 3.856 (4.03), 3.993 (0.35), 4.011 (0.90), 4.028 (0.88), 4.046 (0.28), 4.169 (0.17), 4.175 (0.19), 4.185 (0.40), 4.193 (0.40), 4.199 (0.42), 4.211 (0.37), 4.220 (0.45), 4.238 (0.45), 4.256 (0.28), 4.263 (0.19), 4.274 (0.50), 4.284 (0.19), 4.292 (0.44), 4.301 (0.33), 4.310 (0.17), 4.319 (0.26), 4.489 (0.22), 4.502 (0.24), 4.512 (0.26), 4.524 (0.21), 4.914 (0.37), 4.928 (0.33), 6.844 (0.31), 6.849 (0.32), 6.861 (0.30), 6.866 (0.33), 7.186 (1.01), 7.207 (1.01), 7.366 (0.21), 7.373 (0.24), 7.388 (0.32), 7.396 (0.42), 7.411 (0.25), 7.418 (0.71), 7.436 (1.04), 7.640 (0.37), 7.647 (0.38), 7.666 (0.37), 7.673 (0.37), 7.750 (0.83), 7.771 (0.72), 8.227 (0.31), 8.242 (0.32), 8.250 (0.31), 8.265 (0.30)。
中間物 86 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(15-外消旋)-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物85，1.03 g)溶解於70 mL四氫呋喃中，添加N,N,N-氟化三丁基丁烷-1-銨溶液(1.5 mL，1.0 M，於THF中，1.50 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到640 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (3.94), 0.835 (3.20), 0.854 (7.52), 0.873 (3.35), 0.883 (6.04), 0.947 (0.42), 1.080 (3.24), 1.090 (1.22), 1.097 (5.83), 1.114 (3.09), 1.133 (0.86), 1.291 (5.28), 1.309 (10.97), 1.326 (5.20), 2.032 (0.42), 2.046 (0.63), 2.066 (0.84), 2.080 (0.67), 2.110 (0.55), 2.135 (0.67), 2.157 (0.78), 2.169 (0.63), 2.183 (0.42), 2.192 (0.55), 2.202 (0.86), 2.220 (2.02), 2.224 (2.13), 2.243 (2.63), 2.376 (0.86), 2.563 (5.16), 2.567 (3.12), 2.718 (0.88), 3.070 (0.57), 3.082 (0.63), 3.262 (0.42), 3.279 (0.67), 3.297 (0.95), 3.318 (1.33), 3.338 (1.66), 3.356 (1.56), 3.449 (0.44), 3.462 (0.51), 3.467 (1.33), 3.479 (2.04), 3.484 (1.75), 3.497 (2.88), 3.512 (1.87), 3.526 (0.95), 3.904 (16.00), 3.978 (0.59), 3.995 (0.63), 4.012 (0.69), 4.220 (0.69), 4.239 (2.08), 4.244 (1.92), 4.251 (2.04), 4.256 (2.36), 4.265 (2.67), 4.274 (1.39), 4.283 (2.13), 4.301 (0.88), 4.305 (1.09), 4.323 (1.89), 4.332 (0.42), 4.340 (1.60), 4.350 (0.93), 4.358 (0.51), 4.367 (0.93), 4.390 (0.82), 4.403 (1.73), 4.407 (1.54), 4.415 (1.20), 4.420 (3.45), 4.432 (1.39), 4.502 (1.01), 4.515 (1.12), 4.524 (1.20), 4.538 (0.95), 5.315 (0.57), 6.909 (1.28), 6.915 (1.33), 6.924 (1.18), 6.930 (1.37), 7.266 (3.94), 7.287 (3.92), 7.424 (0.84), 7.431 (0.99), 7.446 (1.37), 7.453 (1.54), 7.469 (1.03), 7.477 (2.57), 7.487 (2.80), 7.493 (5.73), 7.508 (0.46), 7.694 (1.56), 7.701 (1.60), 7.720 (1.58), 7.727 (1.52), 7.809 (3.35), 7.831 (3.07), 8.279 (1.35), 8.293 (1.39), 8.302 (1.35), 8.317 (1.31)。
中間物 87 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物86，369 mg)溶解於20 mL四氫呋喃中，添加氫化鈉(48.6 mg，55%純度，1.11 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(170 µL，2.8 mmol)且在室溫下攪拌混合物72小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到390 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+
中間物 88 4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物19，50.0 g，191 mmol)溶解於600 mL甲醇中且在0℃逐滴添加氫氧化鉀(25.3 g，85%純度，383 mmol)於120 mL水中之溶液。混合物在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮至體積的三分之一且在0℃添加水及氯化氫水溶液(1 N)直至pH值達到3。沈澱物藉由過濾分離，用水洗滌且乾燥，得到43.3 g (97%產率)標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.66), 1.096 (6.48), 1.115 (2.75), 2.518 (0.89), 2.523 (0.57), 2.663 (0.83), 2.682 (2.61), 2.701 (2.54), 2.720 (0.71), 3.877 (16.00)。
中間物 89 4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氯
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(參見中間物88，23.2 g，99.5 mmol)溶解於200 mL四氫呋喃中，在0℃添加200 µL N,N-二甲基甲醯胺及乙二醯氯(21.7 mL，249 mmol)且在0℃攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到25.0 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
中間物 90 4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
將N-甲氧基甲基胺氯化氫(1/1)(9.10 g，93.3 mmol)及三乙胺(26 mL，187 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃中在0℃逐滴添加4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氯(參見中間物89，15.7 g)於80 mL四氫呋喃中之溶液且混合物在0℃攪拌1小時且在室溫下攪拌72小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到10.1 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.092 (3.05), 1.111 (7.13), 1.130 (3.12), 2.657 (0.90), 2.675 (2.92), 2.694 (2.85), 2.713 (0.83), 3.238 (10.88), 3.337 (13.44), 3.846 (16.00)。
中間物 91 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮
將4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物90，18.4 g，66.5 mmol)溶解於240 mL四氫呋喃中，在0℃逐滴添加溴(乙烯基)鎂溶液(133 mL，1.0 M，於THF中，133 mmol)且在0℃攪拌混合物15分鐘。反應混合物直接用於下一步驟。
中間物 92 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮
將嗎啉(23.2 mL，266 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，在0℃逐滴添加1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(參見中間物91)於四氫呋喃中之溶液且在0℃攪拌混合物30分鐘。過濾反應混合物，濃縮，用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析(胺基相，梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到16.5 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (2.81), 1.097 (6.63), 1.116 (2.81), 1.983 (9.02), 2.327 (0.43), 2.344 (1.63), 2.355 (2.26), 2.366 (1.72), 2.518 (1.13), 2.522 (0.72), 2.608 (1.59), 2.626 (3.35), 2.644 (1.85), 2.671 (1.00), 2.690 (2.68), 2.709 (2.57), 2.728 (0.89), 3.042 (1.79), 3.060 (3.29), 3.077 (1.55), 3.388 (0.78), 3.393 (1.08), 3.404 (1.70), 3.412 (1.36), 3.417 (1.23), 3.506 (1.39), 3.514 (3.10), 3.518 (2.56), 3.525 (3.68), 3.537 (2.64), 3.547 (1.32), 3.559 (1.23), 3.571 (0.83), 3.917 (16.00)。
中間物 93 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮(參見中間物92，7.40 g，22.4 mmol)溶解於60 mL甲醇中，添加硼氫化鈉(3.39 g，89.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物22小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮，得到5.68 g (74%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (2.63), 1.079 (6.44), 1.098 (2.75), 1.154 (0.73), 1.172 (1.55), 1.190 (0.77), 1.816 (0.42), 1.833 (0.50), 1.836 (0.44), 1.850 (0.47), 1.873 (0.42), 1.878 (0.47), 1.893 (0.59), 1.912 (0.42), 1.987 (2.56), 2.296 (1.09), 2.314 (2.81), 2.326 (2.49), 2.331 (2.41), 2.346 (0.79), 2.518 (0.63), 2.523 (0.42), 2.601 (0.78), 2.620 (2.58), 2.639 (2.46), 2.658 (0.72), 3.534 (2.22), 3.546 (3.34), 3.557 (2.20), 3.751 (16.00), 4.017 (0.58), 4.035 (0.57), 4.557 (0.47), 4.566 (0.47), 4.578 (0.48), 5.113 (0.77), 5.125 (0.84)。
中間物 94 7-{5-乙基-3-[(外消旋)-1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
第一次製備時，將6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物10，293 mg)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物93，200 mg，0.60 mmol)及三聚磷酸鉀(232 mg，1.09 mmol)提供於3 mL 1,4-二噁烷與1 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (25.2 mg，30.1 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌20分鐘。在使用所有物質之一半的另外兩次相同製備中，將6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物10，2.93 g)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物93，2.00 g，6.02 mmol)及三聚磷酸鉀(2.32 g，10.9 mmol)提供於18 mL 1,4-二噁烷與6 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (252 mg，301 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌20分鐘。將該等三次製備的反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到2.32 g標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (0.89), 0.908 (2.55), 0.928 (2.60), 0.948 (0.99), 1.052 (0.35), 1.065 (16.00), 1.190 (0.30), 1.234 (3.06), 1.251 (6.90), 1.269 (3.14), 1.465 (0.16), 1.482 (0.31), 1.498 (0.41), 1.515 (0.32), 1.822 (0.17), 1.839 (0.35), 1.854 (0.49), 1.871 (0.37), 1.888 (0.18), 1.983 (0.61), 1.993 (0.58), 2.085 (0.20), 2.099 (0.28), 2.116 (0.54), 2.133 (0.51), 2.142 (0.57), 2.157 (0.69), 2.187 (1.06), 2.202 (1.40), 2.221 (1.30), 2.238 (0.62), 2.253 (0.28), 2.318 (0.22), 2.337 (0.30), 2.357 (0.33), 2.375 (0.40), 2.397 (0.41), 2.417 (0.65), 2.436 (0.70), 2.454 (0.66), 2.474 (0.96), 2.518 (1.99), 2.523 (1.24), 2.659 (0.19), 3.294 (0.55), 3.397 (1.19), 3.819 (4.83), 3.842 (5.21), 3.941 (2.74), 4.189 (0.49), 4.205 (1.19), 4.212 (1.63), 4.229 (3.07), 4.247 (2.72), 4.265 (1.02), 4.549 (0.19), 4.568 (0.29), 4.583 (0.18), 5.329 (0.23), 5.563 (0.23), 5.758 (1.43), 6.870 (0.40), 6.879 (0.60), 6.887 (0.64), 6.893 (0.70), 6.902 (0.46), 6.963 (0.46), 6.975 (0.45), 6.985 (0.61), 6.989 (0.58), 6.997 (0.57), 7.001 (0.54), 7.011 (0.48), 7.023 (0.43), 7.370 (0.31), 7.377 (0.41), 7.381 (0.34), 7.393 (0.50), 7.398 (0.71), 7.403 (0.52), 7.415 (0.54), 7.419 (0.42), 7.422 (0.45), 7.426 (0.40), 7.435 (1.47), 7.442 (1.68), 7.450 (3.55), 7.463 (0.24), 7.648 (0.86), 7.655 (0.85), 7.674 (0.87), 7.681 (0.84), 7.698 (0.71), 7.711 (0.75), 7.720 (0.75), 7.733 (0.68), 8.241 (0.43), 8.256 (0.48), 8.264 (0.56), 8.279 (0.54), 8.284 (0.44), 8.299 (0.38), 10.936 (0.86), 10.959 (0.90)。
中間物 95 (外消旋)-(11Z)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-{5-乙基-3-[(外消旋)-1-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物94，2.32 g，3.51 mmol)溶解於25 mL乙腈中，添加碳酸銫(5.72 g，17.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加碘化鈉(1.05 g，7.02 mmol)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(550 µL，5.3 mmol)且在70℃攪拌混合物24小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.22 g標題化合物，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體的外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 713 [M+H]+ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (1.28), 0.821 (0.63), 0.829 (2.72), 0.842 (0.81), 0.848 (1.71), 0.861 (1.13), 0.868 (0.44), 0.880 (0.76), 0.898 (0.66), 0.904 (0.54), 0.908 (0.44), 0.917 (0.42), 0.929 (0.44), 1.035 (3.67), 1.053 (7.38), 1.066 (16.00), 1.070 (4.07), 1.138 (0.52), 1.156 (1.30), 1.159 (1.03), 1.171 (1.22), 1.177 (1.79), 1.189 (0.59), 1.195 (0.84), 1.235 (0.52), 1.253 (2.43), 1.271 (4.19), 1.289 (1.82), 2.205 (1.30), 2.223 (1.76), 2.237 (1.71), 2.255 (1.30), 2.274 (0.73), 2.318 (0.59), 2.323 (0.95), 2.327 (1.25), 2.332 (1.06), 2.518 (3.46), 2.523 (2.59), 2.665 (0.74), 2.669 (1.03), 2.673 (0.73), 3.256 (0.47), 3.285 (0.63), 3.405 (1.33), 3.418 (1.25), 3.422 (2.01), 3.435 (1.91), 3.440 (1.84), 3.452 (1.74), 3.457 (0.73), 3.470 (0.64), 3.717 (2.45), 3.723 (1.57), 3.767 (1.64), 3.778 (0.41), 3.817 (0.54), 3.821 (0.61), 3.846 (1.12), 3.893 (4.82), 3.938 (2.50), 4.175 (0.41), 4.193 (0.47), 4.202 (0.47), 4.214 (1.01), 4.231 (1.77), 4.240 (2.03), 4.258 (1.22), 4.278 (0.81), 4.296 (0.74), 4.305 (0.78), 4.317 (0.66), 4.323 (0.76), 4.336 (0.42), 4.344 (0.98), 4.357 (1.69), 4.369 (0.84), 4.915 (0.44), 6.884 (0.66), 6.892 (0.84), 6.896 (0.74), 6.905 (0.90), 6.914 (0.44), 7.050 (0.68), 7.073 (0.47), 7.078 (0.57), 7.386 (0.68), 7.393 (0.63), 7.400 (0.54), 7.407 (0.64), 7.414 (0.52), 7.423 (0.42), 7.439 (1.49), 7.444 (2.28), 7.452 (3.36), 7.456 (1.88), 7.651 (1.10), 7.657 (1.03), 7.677 (1.12), 7.683 (0.98), 7.822 (0.44), 7.836 (0.44), 7.844 (0.42), 8.206 (0.44), 8.221 (0.49), 8.229 (0.54), 8.234 (0.44), 8.244 (0.57), 8.249 (0.47)。
中間物 96 (外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物95，1.20 g)溶解於8 mL乙醇與3 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(586 mg，631 µmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物6小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)的急驟層析加以純化，得到795 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 715 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.622 (0.65), 0.730 (0.55), 0.742 (0.70), 0.748 (0.94), 0.761 (1.24), 0.767 (0.60), 0.779 (0.84), 0.797 (1.04), 0.802 (1.24), 0.814 (1.19), 0.823 (3.63), 0.843 (7.50), 0.861 (3.58), 0.872 (1.14), 0.885 (0.84), 0.904 (1.39), 0.922 (0.84), 1.018 (1.04), 1.035 (1.09), 1.052 (1.04), 1.065 (1.04), 1.070 (0.80), 1.159 (1.14), 1.167 (1.24), 1.177 (1.74), 1.184 (2.04), 1.191 (1.59), 1.202 (1.44), 1.209 (1.14), 1.234 (1.54), 1.248 (5.96), 1.265 (11.58), 1.283 (5.52), 1.753 (0.45), 1.907 (3.23), 1.993 (0.75), 2.010 (1.64), 2.028 (1.79), 2.046 (0.99), 2.065 (0.55), 2.119 (0.80), 2.217 (2.63), 2.235 (2.88), 2.254 (3.93), 2.270 (5.32), 2.288 (4.07), 2.306 (1.34), 2.318 (1.29), 2.322 (2.09), 2.327 (2.78), 2.331 (1.99), 2.397 (0.40), 2.518 (9.69), 2.523 (6.16), 2.660 (0.89), 2.665 (1.79), 2.669 (2.48), 2.673 (1.79), 2.974 (0.60), 3.000 (0.65), 3.211 (0.70), 3.228 (0.99), 3.245 (1.24), 3.262 (1.59), 3.490 (4.42), 3.770 (1.59), 3.775 (2.34), 3.819 (2.34), 3.842 (0.84), 3.863 (16.00), 3.978 (0.45), 3.995 (0.70), 4.011 (0.80), 4.028 (0.80), 4.047 (0.50), 4.110 (0.45), 4.119 (0.50), 4.139 (0.60), 4.147 (0.75), 4.170 (0.94), 4.189 (2.04), 4.198 (2.48), 4.207 (3.18), 4.215 (4.72), 4.233 (3.23), 4.254 (1.19), 4.272 (2.39), 4.290 (2.53), 4.299 (1.74), 4.308 (1.34), 4.317 (1.64), 4.334 (0.84), 4.384 (0.99), 4.402 (1.94), 4.419 (0.89), 5.758 (0.99), 6.861 (1.49), 6.868 (1.64), 6.876 (1.49), 6.883 (1.84), 6.894 (0.65), 6.989 (1.59), 7.011 (2.73), 7.034 (1.69), 7.373 (1.29), 7.379 (1.64), 7.395 (1.94), 7.402 (2.29), 7.408 (1.39), 7.417 (1.59), 7.424 (1.99), 7.430 (3.68), 7.439 (4.37), 7.445 (8.20), 7.453 (2.29), 7.547 (0.60), 7.555 (0.50), 7.565 (0.65), 7.573 (0.60), 7.595 (0.75), 7.612 (0.70), 7.621 (0.75), 7.624 (0.80), 7.647 (2.53), 7.653 (2.53), 7.673 (2.43), 7.679 (2.39), 7.762 (0.40), 7.774 (0.45), 7.787 (1.49), 7.800 (1.54), 7.808 (1.54), 7.822 (1.44), 8.216 (1.49), 8.230 (1.54), 8.239 (1.69), 8.254 (1.64)。
中間物 97 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基丁烷-1,3-二醇
將2-甲基丙-2-醇(2.2 mL，23.0 mmol)提供於6 mL甲苯中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(171 mg，184 µmol)且在30℃攪拌混合物20分鐘。添加4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物21，2.00 g)於4 mL甲苯中之溶液及碳酸銫(60.0 mg，184 µmol)且在30℃攪拌混合物20分鐘。添加三氟化硼合二乙醚(1.8 mL，13.8 mmol)且在50℃攪拌混合物23小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (方法P2)純化粗產物，得到615 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.058 (2.60), 1.077 (6.37), 1.096 (2.86), 1.110 (8.18), 1.139 (7.87), 1.699 (0.71), 1.708 (0.72), 1.734 (0.90), 1.743 (0.89), 1.970 (0.87), 1.993 (0.88), 2.005 (0.70), 2.028 (0.68), 2.518 (0.67), 2.523 (0.49), 2.601 (0.75), 2.620 (2.58), 2.639 (2.48), 2.658 (0.71), 3.749 (16.00), 4.520 (3.38), 4.787 (0.67), 4.797 (0.47), 4.800 (0.47), 4.810 (0.67), 5.060 (1.50), 5.071 (1.37), 5.759 (0.63)。
中間物 98 6-氯-7-{3-[(1-外消旋)-1,3-二羥基-3-甲基丁基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，1.63 g，2.95 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基丁烷-1,3-二醇(參見中間物97，945 mg，3.25 mmol)及三聚磷酸鉀(1.25 g，5.90 mmol)提供於8 mL 1,4-二噁烷與3 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (136 mg，162 µmol)且混合物用氬氣淨化且在微波反應器中、在110℃下攪拌20分鐘。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到1.34 g標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 636 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (2.16), 0.807 (4.80), 0.826 (2.22), 0.883 (0.22), 0.901 (0.35), 0.919 (0.25), 0.928 (0.46), 0.943 (0.49), 1.008 (1.03), 1.025 (1.03), 1.035 (0.62), 1.052 (0.86), 1.070 (1.16), 1.082 (7.77), 1.097 (7.79), 1.239 (0.90), 1.246 (3.73), 1.256 (1.44), 1.264 (7.56), 1.274 (0.92), 1.282 (3.59), 2.040 (0.44), 2.060 (0.47), 2.064 (0.60), 2.076 (0.90), 2.096 (0.83), 2.120 (0.90), 2.131 (1.04), 2.145 (0.55), 2.156 (0.86), 2.163 (1.21), 2.175 (1.18), 2.182 (1.39), 2.194 (1.48), 2.518 (3.02), 2.522 (1.90), 2.952 (0.39), 2.964 (0.43), 2.989 (0.21), 3.218 (0.30), 3.234 (0.47), 3.253 (0.65), 3.272 (0.65), 3.291 (0.73), 3.762 (0.20), 3.818 (0.96), 3.857 (10.50), 3.878 (0.38), 3.898 (0.48), 3.917 (0.42), 4.114 (0.46), 4.168 (5.29), 4.194 (1.42), 4.212 (2.26), 4.220 (2.00), 4.229 (1.26), 4.238 (1.53), 4.256 (0.60), 4.261 (0.56), 4.279 (1.20), 4.288 (0.29), 4.296 (1.11), 4.306 (0.65), 4.314 (0.34), 4.323 (0.62), 4.341 (0.18), 4.701 (0.66), 4.712 (0.87), 4.721 (0.72), 4.731 (0.66), 5.759 (0.92), 6.868 (0.92), 6.874 (0.88), 6.884 (0.86), 6.890 (0.92), 7.228 (2.69), 7.250 (2.65), 7.381 (0.68), 7.388 (0.83), 7.404 (1.11), 7.411 (1.48), 7.426 (0.87), 7.433 (2.35), 7.443 (2.09), 7.448 (4.18), 7.463 (0.47), 7.525 (2.43), 7.528 (4.05), 7.532 (3.10), 7.535 (3.92), 7.539 (2.71), 7.543 (6.82), 7.546 (9.83), 7.549 (9.53), 7.554 (8.48), 7.557 (7.14), 7.564 (11.49), 7.572 (9.51), 7.592 (7.84), 7.595 (14.39), 7.601 (3.54), 7.605 (5.35), 7.608 (7.22), 7.612 (11.88), 7.621 (13.07), 7.625 (16.00), 7.629 (8.23), 7.638 (4.93), 7.641 (8.34), 7.645 (7.97), 7.648 (4.02), 7.657 (1.44), 7.676 (1.20), 7.682 (1.17), 7.749 (0.36), 7.764 (2.37), 7.785 (2.15), 8.241 (0.87), 8.256 (0.94), 8.264 (0.96), 8.278 (0.92)。
中間物 99 (外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-[(1-外消旋)-1,3-二羥基-3-甲基丁基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物98，1.04 g)溶解於8mL乙腈中，添加碳酸銫(2.26 g，6.95 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加碘化鈉(417 mg，2.78 mmol)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(292 µL，2.78 mmol)且在密封管中、在70℃攪拌混合物72小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到705 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H]+
中間物 100 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物99，165 mg)溶解於5 mL乙醇與1 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(89.0 mg，96 µmol)且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物。
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物99，705 mg)溶解於6 mL乙醇與2 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(428 mg，461 µmol)且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物。
合併的粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(1.梯度己烷/乙酸乙酯；2.梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化兩次，得到795 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (2.16), 0.807 (4.80), 0.826 (2.22), 0.928 (0.46), 0.943 (0.49), 1.008 (1.03), 1.025 (1.03), 1.035 (0.62), 1.052 (0.86), 1.070 (1.16), 1.082 (7.77), 1.097 (7.79), 1.239 (0.90), 1.246 (3.73), 1.256 (1.44), 1.264 (7.56), 1.274 (0.92), 1.282 (3.59), 2.040 (0.44), 2.060 (0.47), 2.064 (0.60), 2.076 (0.90), 2.096 (0.83), 2.120 (0.90), 2.131 (1.04), 2.145 (0.55), 2.156 (0.86), 2.163 (1.21), 2.175 (1.18), 2.182 (1.39), 2.194 (1.48), 2.518 (3.02), 2.522 (1.90), 2.964 (0.43), 3.234 (0.47), 3.253 (0.65), 3.272 (0.65), 3.291 (0.73), 3.818 (0.96), 3.857 (10.50), 3.898 (0.48), 3.917 (0.42), 4.114 (0.46), 4.168 (5.29), 4.194 (1.42), 4.212 (2.26), 4.220 (2.00), 4.229 (1.26), 4.238 (1.53), 4.256 (0.60), 4.261 (0.56), 4.279 (1.20), 4.296 (1.11), 4.306 (0.65), 4.323 (0.62), 4.701 (0.66), 4.712 (0.87), 4.721 (0.72), 4.731 (0.66), 5.759 (0.92), 6.868 (0.92), 6.874 (0.88), 6.884 (0.86), 6.890 (0.92), 7.228 (2.69), 7.250 (2.65), 7.381 (0.68), 7.388 (0.83), 7.404 (1.11), 7.411 (1.48), 7.426 (0.87), 7.433 (2.35), 7.443 (2.09), 7.448 (4.18), 7.463 (0.47), 7.525 (2.43), 7.528 (4.05), 7.532 (3.10), 7.535 (3.92), 7.539 (2.71), 7.543 (6.82), 7.546 (9.83), 7.549 (9.53), 7.554 (8.48), 7.557 (7.14), 7.564 (11.49), 7.572 (9.51), 7.592 (7.84), 7.595 (14.39), 7.601 (3.54), 7.605 (5.35), 7.608 (7.22), 7.612 (11.88), 7.621 (13.07), 7.625 (16.00), 7.629 (8.23), 7.638 (4.93), 7.641 (8.34), 7.645 (7.97), 7.648 (4.02), 7.657 (1.44), 7.676 (1.20), 7.682 (1.17), 7.764 (2.37), 7.785 (2.15), 8.241 (0.87), 8.256 (0.94), 8.264 (0.96), 8.278 (0.92)。
中間物 101 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-酮
將4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物90，4.00 g，14.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.5 mL，14.5 mmol)溶解於15 mL THF中且在2℃添加溴(乙烯基)鎂溶液(29.0 mL，1.0 M，於29.0 mmol中)。在2℃攪拌混合物30分鐘且接著在2℃逐滴添加至3,3-二氟吡咯啶-氯化氫(1/1)(8.27 g，57.6 mmol)於50 mL THF中之混合物中。在0℃攪拌混合物1小時且隨後用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到4.32 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.080 (1.96), 1.099 (4.74), 1.117 (1.96), 1.173 (0.43), 1.988 (0.73), 2.157 (0.53), 2.178 (0.52), 2.196 (1.01), 2.213 (0.60), 2.234 (0.50), 2.483 (1.31), 2.518 (0.64), 2.523 (0.44), 2.665 (1.10), 2.674 (0.82), 2.682 (1.82), 2.692 (2.05), 2.699 (0.97), 2.711 (1.92), 2.730 (0.57), 2.742 (0.71), 2.760 (1.60), 2.777 (0.88), 2.844 (1.13), 2.877 (2.31), 2.911 (1.14), 3.043 (1.24), 3.060 (2.23), 3.078 (0.98), 3.325 (1.81), 3.330 (16.00), 3.924 (12.53)。
中間物 102 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-酮(參見中間物101，4.32 g)溶解於25 mL甲醇中，添加硼氫化鈉(1.59 g，41.9 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。添加水，移除甲醇且剩餘水相用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮，得到4.34 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.062 (2.69), 1.081 (6.57), 1.099 (2.75), 1.154 (0.56), 1.172 (1.14), 1.190 (0.55), 1.812 (0.46), 1.831 (0.56), 1.845 (0.49), 1.876 (0.51), 1.897 (0.58), 1.914 (0.41), 1.987 (1.78), 2.169 (0.66), 2.189 (0.68), 2.208 (1.28), 2.225 (0.78), 2.246 (0.62), 2.433 (1.06), 2.451 (1.96), 2.465 (1.42), 2.469 (1.15), 2.518 (1.09), 2.522 (0.71), 2.603 (0.87), 2.622 (2.87), 2.628 (1.63), 2.641 (3.18), 2.645 (2.85), 2.662 (1.49), 2.794 (1.22), 2.827 (2.50), 2.862 (1.17), 3.381 (1.55), 3.754 (16.00), 4.017 (0.43), 4.035 (0.42), 4.543 (0.77), 4.551 (0.54), 4.557 (0.50), 4.564 (0.80), 5.049 (2.27), 5.062 (2.06)。
中間物 103 6-氯-7-{3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-(1-外消旋)-羥基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，1.50g，2.72mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-醇(參見中間物102，1.17 g)及三聚磷酸鉀(1.15 g，5.44 mmol)提供於8 mL 1,4-二噁烷與3 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (125 mg，149 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌20分鐘。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)及製備型HPLC (方法P3)加以純化，得到428 mg標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.834 (0.96), 0.850 (3.99), 0.869 (8.22), 0.888 (3.59), 0.928 (1.28), 0.944 (1.24), 1.087 (1.40), 1.102 (1.40), 1.227 (6.10), 1.245 (12.49), 1.263 (5.79), 1.471 (0.44), 1.489 (0.48), 1.751 (0.44), 1.765 (0.56), 1.785 (1.00), 1.799 (1.36), 1.813 (1.00), 1.831 (0.56), 2.036 (0.60), 2.050 (0.64), 2.058 (0.68), 2.073 (3.91), 2.089 (0.92), 2.105 (0.60), 2.128 (0.48), 2.208 (1.60), 2.227 (1.24), 2.256 (0.40), 2.298 (0.60), 2.317 (1.20), 2.327 (2.03), 2.331 (1.80), 2.335 (1.80), 2.342 (1.64), 2.347 (1.44), 2.354 (2.07), 2.368 (2.00), 2.372 (1.80), 2.387 (2.15), 2.405 (1.16), 2.413 (0.64), 2.424 (0.44), 2.437 (0.44), 2.462 (1.28), 2.518 (4.03), 2.523 (2.55), 2.539 (0.56), 2.624 (0.80), 2.630 (0.56), 2.636 (0.76), 2.658 (1.60), 2.665 (1.44), 2.669 (2.27), 2.692 (0.72), 2.697 (0.56), 2.703 (0.72), 3.288 (1.28), 3.304 (2.27), 3.308 (2.23), 3.818 (4.31), 3.840 (16.00), 4.140 (0.48), 4.154 (0.96), 4.159 (0.72), 4.166 (0.84), 4.172 (0.88), 4.186 (0.72), 4.202 (1.76), 4.217 (3.47), 4.220 (3.11), 4.232 (2.59), 4.238 (4.71), 4.251 (1.44), 4.256 (4.19), 4.274 (1.24), 4.790 (2.19), 4.802 (2.11), 5.052 (0.52), 5.062 (0.48), 6.634 (0.44), 6.655 (0.48), 6.874 (0.48), 6.881 (0.44), 6.888 (1.52), 6.896 (1.64), 6.903 (1.12), 6.910 (1.32), 7.162 (4.03), 7.167 (1.12), 7.183 (4.19), 7.188 (1.16), 7.378 (1.08), 7.384 (1.28), 7.400 (1.64), 7.407 (1.80), 7.417 (0.60), 7.422 (1.20), 7.429 (1.36), 7.438 (2.75), 7.445 (3.35), 7.453 (6.26), 7.466 (0.56), 7.650 (1.88), 7.657 (1.96), 7.676 (1.96), 7.683 (2.00), 7.695 (3.15), 7.717 (2.83), 8.249 (1.32), 8.263 (1.72), 8.271 (1.40), 8.277 (0.52), 8.286 (1.60), 10.709 (2.71)。
中間物 104 (外消旋)-(11Z)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-[(1-外消旋)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-羥基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物BRKT643，425 mg，579 µmol)溶解於5 mL乙腈中，添加碳酸銫(943 mg，2.90 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(122 µL，1.16 mmol)及碘化鈉(174 mg，1.16 mmol)且在70℃、在密封管中攪拌混合物26小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到236 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 749 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.627 (0.61), 0.646 (0.69), 0.775 (3.37), 0.795 (7.35), 0.802 (2.07), 0.814 (4.36), 0.821 (3.90), 0.840 (4.67), 0.851 (1.68), 0.859 (2.60), 0.871 (1.99), 0.877 (1.53), 0.886 (1.99), 0.896 (1.91), 0.905 (2.76), 0.915 (2.53), 0.922 (2.14), 0.929 (9.11), 0.945 (8.73), 1.053 (1.53), 1.071 (2.30), 1.088 (9.42), 1.103 (9.03), 1.135 (3.52), 1.152 (6.20), 1.170 (3.22), 1.221 (3.44), 1.239 (6.05), 1.251 (7.12), 1.257 (4.06), 1.268 (11.71), 1.286 (5.67), 1.491 (0.77), 1.580 (1.30), 1.640 (1.22), 1.709 (0.84), 1.747 (1.07), 1.760 (1.00), 1.905 (1.07), 1.953 (0.84), 1.964 (1.00), 1.987 (0.92), 2.073 (1.84), 2.092 (2.14), 2.111 (2.37), 2.129 (2.45), 2.156 (3.37), 2.179 (3.75), 2.198 (3.29), 2.218 (2.99), 2.238 (2.76), 2.276 (1.45), 2.295 (1.30), 2.318 (2.53), 2.323 (4.13), 2.327 (5.51), 2.332 (4.13), 2.336 (2.22), 2.358 (0.92), 2.374 (1.00), 2.388 (1.15), 2.412 (1.38), 2.449 (2.37), 2.518 (15.39), 2.523 (11.79), 2.546 (1.22), 2.556 (2.22), 2.574 (3.44), 2.592 (1.84), 2.635 (1.00), 2.660 (2.14), 2.665 (4.13), 2.669 (5.44), 2.673 (3.75), 2.679 (2.14), 2.707 (1.00), 2.741 (1.53), 2.770 (1.45), 2.802 (0.77), 2.831 (0.38), 3.256 (1.91), 3.273 (1.91), 3.288 (2.30), 3.377 (0.69), 3.646 (1.00), 3.668 (1.15), 3.679 (1.15), 3.717 (7.50), 3.727 (1.68), 3.779 (2.07), 3.786 (1.91), 3.793 (4.59), 3.806 (4.36), 3.836 (3.29), 3.893 (16.00), 4.047 (0.92), 4.066 (1.07), 4.074 (1.30), 4.092 (1.30), 4.110 (0.92), 4.127 (0.92), 4.158 (1.68), 4.176 (1.99), 4.207 (4.36), 4.214 (4.67), 4.225 (6.12), 4.232 (5.74), 4.241 (6.74), 4.255 (3.67), 4.259 (4.06), 4.280 (2.60), 4.298 (2.14), 4.307 (1.38), 4.316 (1.00), 4.325 (1.15), 4.343 (0.61), 4.373 (0.69), 4.388 (1.38), 4.403 (1.76), 4.418 (1.38), 4.433 (0.61), 4.532 (0.61), 4.545 (0.92), 4.558 (0.61), 4.618 (0.77), 4.645 (0.84), 4.658 (0.92), 4.686 (0.84), 4.782 (1.00), 4.885 (1.30), 4.916 (1.22), 4.937 (1.30), 4.964 (0.92), 5.059 (0.69), 5.087 (0.84), 5.113 (0.69), 5.156 (1.00), 5.271 (0.54), 5.719 (0.46), 5.746 (0.69), 5.753 (0.61), 5.759 (0.77), 5.780 (0.77), 5.938 (0.54), 5.981 (0.46), 6.454 (0.92), 6.488 (0.84), 6.634 (2.76), 6.656 (2.99), 6.886 (1.99), 6.894 (2.60), 6.900 (2.68), 6.908 (2.37), 6.946 (0.46), 6.955 (0.46), 6.962 (0.46), 6.970 (0.46), 7.146 (0.61), 7.167 (0.69), 7.183 (1.00), 7.203 (1.68), 7.219 (1.30), 7.224 (1.15), 7.240 (1.45), 7.264 (1.00), 7.270 (2.60), 7.273 (4.13), 7.294 (4.44), 7.355 (1.22), 7.362 (1.53), 7.378 (2.37), 7.385 (3.29), 7.400 (2.91), 7.406 (3.37), 7.422 (2.30), 7.444 (7.89), 7.452 (9.72), 7.456 (6.97), 7.651 (3.14), 7.657 (3.52), 7.677 (3.06), 7.683 (3.22), 7.726 (0.61), 7.734 (0.84), 7.744 (1.22), 7.758 (2.07), 7.766 (1.07), 7.779 (1.84), 7.802 (0.84), 7.810 (3.67), 7.831 (3.14), 8.191 (1.30), 8.207 (1.45), 8.215 (1.53), 8.229 (1.61), 8.237 (1.30), 8.252 (1.38), 8.260 (1.38), 8.275 (1.45), 8.298 (0.61), 8.312 (0.46)。
中間物 105 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物104，300 mg)溶解於5 mL乙醇與1 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(130 mg，140 µmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到264 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.764 (0.58), 0.783 (1.39), 0.787 (1.75), 0.807 (3.73), 0.825 (1.83), 0.840 (0.73), 0.859 (1.02), 0.878 (0.66), 0.904 (0.44), 0.929 (3.29), 0.945 (3.29), 1.071 (1.17), 1.088 (3.80), 1.103 (3.58), 1.147 (0.80), 1.154 (1.90), 1.165 (1.32), 1.172 (3.51), 1.182 (0.80), 1.190 (1.97), 1.232 (1.46), 1.247 (3.29), 1.265 (5.77), 1.283 (2.78), 1.579 (0.51), 1.641 (0.51), 1.757 (0.80), 1.774 (0.51), 1.987 (5.84), 2.066 (0.80), 2.162 (1.10), 2.181 (2.05), 2.199 (2.05), 2.332 (2.34), 2.336 (1.17), 2.518 (14.47), 2.523 (9.13), 2.609 (0.51), 2.627 (0.88), 2.637 (0.88), 2.673 (2.26), 2.805 (0.58), 2.829 (0.51), 3.778 (1.53), 3.845 (0.73), 3.864 (7.67), 3.999 (0.51), 4.017 (1.32), 4.035 (1.24), 4.053 (0.51), 4.195 (1.53), 4.205 (1.68), 4.213 (1.90), 4.222 (1.83), 4.240 (1.39), 4.279 (1.02), 4.297 (0.88), 4.305 (0.51), 4.324 (0.51), 4.388 (0.58), 4.404 (0.80), 4.411 (0.80), 4.418 (0.58), 4.427 (0.51), 5.758 (13.95), 6.635 (1.02), 6.656 (1.10), 6.862 (0.66), 6.869 (0.80), 6.879 (0.80), 6.884 (0.95), 7.204 (0.66), 7.226 (2.05), 7.233 (0.66), 7.248 (2.05), 7.254 (0.58), 7.371 (0.88), 7.377 (0.88), 7.392 (1.10), 7.400 (1.24), 7.409 (0.95), 7.415 (0.95), 7.421 (1.10), 7.431 (1.83), 7.440 (2.41), 7.445 (3.87), 7.454 (1.32), 7.526 (3.07), 7.528 (4.46), 7.533 (3.51), 7.536 (4.60), 7.540 (3.29), 7.545 (8.18), 7.547 (11.47), 7.549 (10.52), 7.555 (9.86), 7.558 (8.04), 7.565 (12.93), 7.573 (11.40), 7.591 (9.35), 7.595 (15.93), 7.601 (3.80), 7.606 (6.36), 7.609 (8.55), 7.612 (13.37), 7.615 (11.84), 7.622 (16.00), 7.625 (15.56), 7.629 (9.13), 7.632 (8.11), 7.637 (5.70), 7.641 (10.23), 7.645 (9.94), 7.649 (4.68), 7.653 (2.26), 7.674 (1.10), 7.679 (1.10), 7.724 (0.51), 7.746 (0.51), 7.770 (1.75), 7.792 (1.61), 8.207 (0.66), 8.221 (0.73), 8.230 (0.73), 8.245 (0.73)。
中間物 106 (外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(苯基)甲醇
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物21，10.0 g，46.1 mmol)溶解於四氫呋喃(50 mL)中且將混合物冷卻至-78℃，接著歷經1小時逐滴添加溴化苯基鎂(38 mL，3.0 M，於乙醚中，120 mmol)，在-78℃下攪拌混合物另外1小時且接著歷經16小時升溫至室溫。反應混合物用飽和氯化銨水溶液謹慎處理且用二氯甲烷重複萃取。合併之有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到呈淺黃色物質形式之標題化合物(9 g)。1 H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.131 (3.13), 1.156 (7.01), 1.181 (3.32), 1.245 (0.49), 1.269 (0.99), 1.293 (0.49), 2.053 (1.74), 2.598 (1.05), 2.648 (2.85), 2.674 (0.83), 3.331 (2.07), 3.351 (2.14), 3.787 (16.00), 4.118 (0.38), 4.142 (0.38), 5.838 (1.36), 5.858 (1.32), 7.239 (0.16), 7.244 (0.31), 7.249 (0.19), 7.258 (0.25), 7.286 (0.63), 7.291 (1.17), 7.296 (0.63), 7.308 (0.27), 7.317 (1.50), 7.321 (0.75), 7.335 (1.05), 7.341 (2.46), 7.358 (0.40), 7.364 (1.05), 7.369 (0.66), 7.451 (0.32), 7.458 (1.89), 7.461 (2.05), 7.465 (1.08), 7.478 (0.48), 7.484 (1.47), 7.490 (1.04)。
中間物 107 6-氯-7-{5-乙基-3-[(外消旋)-羥基(苯基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將(外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(苯基)甲醇(參見中間物106，1.00 g，3.39 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中，用RuPhos Pd G3 (258 mg，308 µmol)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，1.70 g，3.08 mmol)及磷酸三鉀(4.6 mL，1.0 M於水中，4.6 mmol)處理且轉移至100℃預熱塊維持2小時。使混合物冷卻至室溫，用矽藻土處理，在減壓下濃縮。藉由HPLC (Chromatorex C-18 10 µm；125*30 mm (梯度乙腈/水(0.1%甲酸))純化殘餘物，得到標題化合物(100 mg)，由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構，該標題化合物作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。1 H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.967 (3.25), 0.979 (1.32), 0.992 (7.86), 1.010 (5.87), 1.018 (3.73), 1.030 (5.35), 1.130 (0.92), 1.151 (1.74), 1.167 (6.17), 1.188 (5.77), 1.266 (0.73), 1.343 (1.05), 1.355 (4.81), 1.362 (2.54), 1.367 (1.88), 1.379 (9.89), 1.386 (4.14), 1.402 (4.80), 1.410 (2.02), 1.627 (0.80), 1.765 (0.68), 1.827 (0.40), 1.874 (0.34), 1.899 (0.34), 2.015 (1.69), 2.310 (1.20), 2.332 (1.66), 2.352 (1.38), 2.376 (1.15), 2.401 (1.49), 2.414 (0.51), 2.427 (1.37), 2.440 (1.23), 2.452 (0.48), 2.465 (1.32), 2.489 (0.69), 2.514 (0.39), 3.319 (0.97), 3.329 (0.94), 3.343 (1.67), 3.355 (1.63), 3.368 (0.91), 3.385 (1.10), 3.410 (0.60), 3.949 (16.00), 3.966 (1.58), 4.147 (0.69), 4.167 (1.55), 4.188 (2.38), 4.209 (3.31), 4.230 (1.41), 4.326 (1.74), 4.349 (4.40), 4.368 (2.45), 4.373 (4.03), 4.386 (1.07), 4.392 (1.92), 4.397 (1.33), 4.405 (1.11), 4.415 (0.56), 4.426 (0.75), 5.309 (2.91), 5.633 (4.80), 6.567 (1.87), 6.594 (2.03), 6.667 (0.39), 6.676 (0.33), 6.686 (0.40), 6.696 (0.40), 6.727 (1.26), 6.733 (1.11), 6.749 (1.38), 6.755 (1.22), 6.851 (0.85), 6.980 (1.58), 6.986 (2.26), 6.997 (8.36), 7.020 (1.78), 7.042 (0.77), 7.048 (0.82), 7.070 (3.38), 7.080 (0.61), 7.098 (3.83), 7.198 (0.92), 7.207 (0.40), 7.226 (1.38), 7.232 (1.11), 7.241 (1.24), 7.253 (1.19), 7.291 (0.94), 7.299 (0.97), 7.343 (2.10), 7.351 (1.19), 7.375 (4.94), 7.397 (2.37), 7.406 (1.71), 7.415 (1.58), 7.423 (1.34), 7.439 (1.52), 7.447 (1.49), 7.476 (0.61), 7.500 (0.32), 7.519 (2.26), 7.548 (1.98), 7.572 (0.75), 7.601 (0.64), 8.039 (5.71), 8.133 (1.28), 8.244 (0.38), 8.263 (0.37), 8.275 (0.38), 8.293 (0.34), 8.352 (1.22), 8.371 (1.25), 8.383 (1.20), 8.402 (1.16)。
中間物 108 (11Z,15外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{5-乙基-3-[(外消旋)-羥基(苯基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物107，610 mg，858 µmol)溶解於乙腈(10 mL)，添加碳酸銫(1.40 g，4.29 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著向反應混合物中逐滴添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(180 µL，1.7 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中的溶液，隨後添加碘化鈉(257 mg，1.72 mmol)且接著在70℃下加熱混合物16小時。冷卻至室溫後，添加水且反應混合物用乙酸乙酯重複萃取。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由HPLC (Chromatorex C-18 10 µm；125*30 mm)純化殘餘物，得到目標化合物(240 mg)。1 H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.887 (4.18), 0.905 (8.19), 0.924 (3.96), 1.014 (1.75), 1.028 (1.73), 1.173 (2.26), 1.188 (1.90), 1.268 (1.05), 1.381 (5.22), 1.399 (9.34), 1.416 (4.61), 2.015 (0.94), 2.233 (1.45), 2.251 (3.56), 2.270 (3.54), 2.288 (1.55), 2.354 (2.24), 2.370 (3.02), 2.386 (2.10), 3.352 (1.83), 3.370 (2.29), 3.400 (1.93), 3.416 (1.15), 4.010 (16.00), 4.061 (1.67), 4.176 (1.79), 4.207 (2.55), 4.246 (5.70), 4.261 (2.68), 4.360 (2.47), 4.381 (3.07), 4.401 (2.32), 4.922 (0.87), 4.948 (1.10), 4.962 (1.32), 4.988 (1.45), 5.135 (2.02), 5.176 (1.44), 5.249 (1.26), 5.278 (1.95), 5.309 (5.07), 5.416 (5.97), 6.742 (2.28), 6.758 (2.35), 7.191 (2.82), 7.212 (3.99), 7.232 (3.05), 7.301 (5.31), 7.319 (2.60), 7.358 (2.13), 7.378 (6.91), 7.395 (2.91), 7.417 (3.00), 7.443 (2.41), 7.527 (5.26), 7.546 (4.35), 7.639 (3.02), 7.660 (2.76), 8.033 (2.50), 8.339 (1.41), 8.361 (1.79), 8.375 (1.52)。
中間物 109 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-外消旋)-苯基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物108，240 mg，312 µmol)溶解於乙醇(5 mL)中，用氯化參(三苯膦)銠(I)(144 mg，156 µmol)處理且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌兩天。反應混合物經由矽藻土過濾，濾餅用乙醇洗滌兩次，且合併的濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(115 mg)。1 H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.894 (3.13), 0.920 (7.31), 0.937 (1.48), 0.945 (3.52), 0.960 (2.42), 0.984 (1.83), 1.028 (0.72), 1.051 (0.38), 1.072 (0.77), 1.097 (1.69), 1.107 (0.78), 1.122 (0.83), 1.266 (2.09), 1.360 (4.42), 1.374 (1.63), 1.384 (9.32), 1.397 (2.47), 1.407 (4.36), 1.421 (1.03), 1.622 (1.13), 2.014 (0.56), 2.255 (0.88), 2.280 (2.23), 2.306 (2.39), 2.331 (1.61), 2.349 (1.32), 2.372 (0.85), 3.253 (0.34), 3.292 (0.51), 3.323 (0.96), 3.347 (1.23), 3.372 (0.95), 3.404 (1.50), 3.416 (1.02), 3.443 (0.82), 3.456 (1.00), 3.471 (0.68), 3.585 (0.38), 3.611 (0.75), 3.635 (0.47), 3.651 (0.45), 3.855 (16.00), 3.920 (2.95), 3.948 (0.61), 3.970 (0.94), 4.003 (0.34), 4.192 (1.23), 4.213 (2.35), 4.267 (0.36), 4.290 (0.73), 4.303 (0.58), 4.314 (0.76), 4.327 (1.74), 4.345 (1.30), 4.351 (1.81), 4.367 (2.13), 4.391 (1.79), 4.403 (0.74), 4.414 (0.52), 4.427 (0.69), 4.463 (1.15), 4.482 (1.78), 4.502 (1.09), 5.161 (0.96), 5.265 (3.06), 5.308 (7.63), 6.705 (1.03), 6.714 (0.93), 6.725 (1.38), 6.734 (1.42), 6.755 (0.47), 7.036 (0.34), 7.113 (2.14), 7.135 (0.81), 7.163 (0.79), 7.223 (0.78), 7.231 (1.27), 7.252 (4.62), 7.261 (3.59), 7.281 (5.56), 7.290 (1.99), 7.334 (2.01), 7.358 (7.62), 7.365 (3.20), 7.373 (2.12), 7.378 (2.97), 7.397 (1.78), 7.406 (1.81), 7.431 (1.51), 7.439 (1.42), 7.552 (2.72), 7.576 (2.17), 7.599 (0.80), 7.616 (0.49), 7.628 (0.65), 7.662 (3.26), 7.691 (2.78), 7.988 (0.69), 8.327 (1.12), 8.346 (1.31), 8.358 (1.16), 8.377 (1.29), 8.398 (0.38)。
中間物 110 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(嗎啉-4-基)丁-1-酮
鎂(891 mg，36.7 mmol)及少量碘在室溫下攪拌15分鐘。添加四氫呋喃(10 mL)及4-(3-氯丙基)嗎啉(3.00 g，18.3 mmol)且混合物在50℃攪拌1小時且在70℃攪拌1小時。過濾之後，在2℃將溶液逐滴添加至4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物90，1.78 g，6.45 mmol)於10 mL四氫呋喃中之溶液中。在0℃攪拌混合物1小時，添加氯化銨飽和水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到1.93 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (2.65), 1.093 (6.42), 1.112 (2.71), 1.727 (1.30), 1.744 (2.09), 1.762 (1.40), 2.248 (1.72), 2.266 (4.16), 2.283 (3.07), 2.518 (0.66), 2.523 (0.45), 2.670 (0.86), 2.689 (2.59), 2.708 (2.53), 2.727 (0.72), 2.883 (1.62), 2.900 (3.36), 2.919 (1.49), 3.465 (1.99), 3.476 (2.96), 3.488 (2.07), 3.908 (16.00)。
中間物 111 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(嗎啉-4-基)丁-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(嗎啉-4-基)丁-1-酮(參見中間物110，1.99 g，5.78 mmol)溶解於10 mL甲醇中，逐份添加硼氫化鈉(875 mg，23.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。用水稀釋反應混合物，在減壓下移除甲醇且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，得到1.94 g (97%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.059 (2.60), 1.078 (6.46), 1.097 (2.73), 1.723 (0.68), 1.728 (0.51), 1.738 (0.73), 1.744 (0.69), 1.753 (0.50), 1.760 (0.58), 2.215 (1.15), 2.233 (2.00), 2.251 (1.05), 2.287 (1.75), 2.518 (0.64), 2.523 (0.42), 2.601 (0.75), 2.620 (2.51), 2.639 (2.39), 2.658 (0.68), 3.530 (2.16), 3.541 (3.27), 3.552 (2.22), 3.748 (16.00), 4.458 (0.51), 4.470 (0.52), 5.050 (0.90), 5.062 (0.91)。
中間物 112 6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-羥基-4-(嗎啉-4-基)丁基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，1.35 g，2.45 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(嗎啉-4-基)丁-1-醇(參見中間物111，932 mg，2.69 mmol)及三聚磷酸鉀(1.04 g，4.89 mmol)提供於8 mL 1,4-二噁烷與2 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (113 mg，135 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到814 mg (45%產率)標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 691 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (0.89), 0.820 (0.62), 0.835 (2.01), 0.848 (3.53), 0.867 (7.83), 0.885 (3.53), 0.903 (0.43), 1.065 (0.39), 1.168 (1.32), 1.186 (3.10), 1.205 (1.74), 1.228 (5.73), 1.246 (12.09), 1.263 (5.62), 1.284 (0.54), 1.300 (0.77), 1.323 (0.85), 1.340 (0.77), 1.361 (0.70), 1.381 (0.58), 1.671 (0.54), 1.691 (0.66), 1.707 (0.81), 1.719 (0.93), 1.737 (1.16), 1.755 (0.85), 2.091 (2.21), 2.109 (3.53), 2.126 (1.59), 2.193 (3.84), 2.229 (1.43), 2.247 (1.20), 2.265 (1.24), 2.283 (1.05), 2.298 (0.81), 2.322 (1.05), 2.326 (1.12), 2.331 (0.89), 2.340 (0.77), 2.359 (1.16), 2.378 (1.74), 2.383 (1.51), 2.397 (1.47), 2.403 (1.51), 2.421 (0.62), 2.518 (4.07), 2.522 (2.44), 2.620 (0.81), 2.639 (0.81), 2.659 (0.58), 2.664 (0.74), 2.669 (0.97), 2.673 (0.74), 2.869 (0.62), 2.887 (1.20), 2.905 (0.58), 3.291 (1.24), 3.308 (2.32), 3.323 (3.22), 3.394 (0.89), 3.405 (1.39), 3.417 (1.01), 3.447 (2.71), 3.459 (4.07), 3.469 (2.75), 3.497 (1.01), 3.509 (1.28), 3.519 (0.89), 3.808 (6.12), 3.816 (4.18), 3.840 (16.00), 4.048 (0.77), 4.058 (0.77), 4.198 (1.59), 4.213 (3.33), 4.219 (2.60), 4.228 (1.82), 4.236 (4.92), 4.254 (4.61), 4.272 (1.36), 5.007 (1.05), 5.019 (1.05), 5.758 (3.91), 6.476 (1.24), 6.881 (1.43), 6.889 (1.51), 6.895 (1.39), 6.903 (1.32), 7.162 (4.80), 7.184 (4.92), 7.370 (0.89), 7.377 (1.16), 7.393 (1.32), 7.399 (1.70), 7.406 (0.54), 7.415 (1.36), 7.422 (1.28), 7.436 (2.98), 7.443 (3.33), 7.450 (7.21), 7.463 (0.46), 7.648 (1.67), 7.655 (1.70), 7.674 (1.70), 7.681 (1.74), 7.687 (0.93), 7.695 (2.79), 7.709 (0.77), 7.717 (2.52), 8.229 (1.32), 8.244 (1.36), 8.253 (1.36), 8.267 (1.32), 10.648 (0.74), 10.725 (2.83)。
中間物 113 (外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-羥基-4-(嗎啉-4-基)丁基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物112，810 mg，1.17 mmol)溶解於8 mL乙腈中，用碳酸銫(1.91 g，5.86 mmol)處理且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(136 µL，1.29 mmol)及碘化鈉(351 mg，2.34 mmol)且在密封管中、在50℃下攪拌混合物21小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到549 mg標題化合物，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體的外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 743 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.773 (3.36), 0.792 (8.00), 0.811 (3.69), 0.821 (0.76), 0.826 (0.90), 0.841 (0.47), 0.845 (0.47), 0.860 (0.57), 0.904 (0.57), 1.066 (0.85), 1.136 (0.57), 1.154 (1.09), 1.169 (1.80), 1.188 (3.55), 1.206 (1.75), 1.231 (0.52), 1.251 (5.07), 1.268 (10.93), 1.287 (5.11), 1.425 (0.43), 1.772 (0.71), 1.797 (0.85), 2.130 (1.37), 2.148 (2.51), 2.157 (2.65), 2.167 (2.79), 2.176 (2.98), 2.194 (2.46), 2.213 (2.37), 2.230 (2.37), 2.318 (0.99), 2.323 (1.66), 2.327 (2.08), 2.332 (1.56), 2.518 (6.53), 2.523 (4.54), 2.625 (0.95), 2.643 (0.95), 2.665 (1.42), 2.669 (1.85), 2.673 (1.28), 2.896 (0.47), 3.255 (0.62), 3.271 (1.04), 3.288 (1.70), 3.309 (2.27), 3.434 (1.66), 3.514 (0.99), 3.565 (2.22), 3.645 (0.62), 3.657 (0.71), 3.677 (0.95), 3.690 (0.80), 3.713 (1.75), 3.786 (0.95), 3.810 (6.96), 3.847 (0.80), 3.852 (0.80), 3.887 (16.00), 3.910 (0.43), 4.197 (0.66), 4.214 (2.79), 4.219 (2.79), 4.233 (4.78), 4.242 (3.55), 4.259 (2.18), 4.280 (1.89), 4.290 (0.43), 4.299 (1.70), 4.307 (0.90), 4.316 (0.52), 4.325 (0.85), 4.674 (0.52), 4.686 (0.57), 4.713 (0.62), 4.891 (1.04), 4.938 (0.90), 4.967 (0.99), 4.993 (0.52), 5.169 (0.43), 5.181 (0.43), 5.197 (0.66), 5.209 (0.62), 6.481 (1.14), 6.883 (1.37), 6.891 (1.51), 6.898 (1.42), 6.905 (1.56), 7.264 (3.74), 7.286 (3.79), 7.357 (0.95), 7.364 (1.04), 7.380 (1.56), 7.386 (1.66), 7.402 (1.18), 7.409 (1.28), 7.417 (0.57), 7.438 (2.93), 7.445 (3.50), 7.452 (6.53), 7.465 (0.47), 7.651 (1.89), 7.658 (1.94), 7.677 (1.89), 7.684 (1.85), 7.803 (2.98), 7.824 (2.60), 8.202 (1.33), 8.217 (1.37), 8.225 (1.33), 8.240 (1.37)。
中間物 114 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物113，546 mg)溶解於10 mL乙醇與1 mL THF之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(273 mg，294 µmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物6小時。添加氯化參(三苯膦)銠(I)(109 mg，118 µmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物4小時。添加THF (5 mL)及氯化參(三苯膦)銠(I)(273 mg，294 µmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物4小時。添加氯化參(三苯膦)銠(I)(137 mg，147 µmol)且在氫氣氛圍下、在室溫下攪拌混合物5小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到442 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (3.28), 0.797 (1.70), 0.805 (7.74), 0.814 (1.52), 0.824 (3.52), 0.839 (0.53), 0.886 (0.53), 0.903 (1.05), 0.922 (0.64), 1.003 (0.82), 1.052 (0.59), 1.070 (0.59), 1.095 (0.53), 1.105 (0.53), 1.168 (0.59), 1.187 (1.23), 1.206 (0.70), 1.231 (0.94), 1.248 (5.63), 1.266 (11.49), 1.284 (5.45), 1.425 (0.59), 1.444 (0.76), 1.471 (0.76), 1.490 (0.59), 1.893 (0.70), 1.907 (4.34), 1.911 (1.58), 1.931 (1.58), 1.949 (0.59), 2.155 (0.76), 2.173 (1.76), 2.183 (1.82), 2.192 (2.11), 2.201 (2.34), 2.210 (1.82), 2.219 (1.76), 2.230 (1.41), 2.279 (2.64), 2.318 (1.05), 2.323 (1.52), 2.327 (1.82), 2.332 (1.29), 2.336 (0.70), 2.518 (5.57), 2.523 (3.75), 2.660 (0.59), 2.665 (1.05), 2.669 (1.41), 2.674 (1.00), 2.679 (0.47), 2.888 (0.41), 3.027 (0.53), 3.041 (0.53), 3.219 (0.47), 3.235 (0.76), 3.254 (1.23), 3.271 (1.47), 3.287 (1.70), 3.517 (4.10), 3.808 (2.34), 3.824 (0.59), 3.856 (16.00), 3.934 (0.59), 3.951 (0.64), 3.969 (0.70), 4.177 (0.70), 4.184 (0.88), 4.195 (2.23), 4.199 (1.82), 4.213 (2.52), 4.222 (2.75), 4.240 (2.34), 4.258 (1.05), 4.261 (1.23), 4.275 (1.29), 4.279 (2.17), 4.292 (2.11), 4.297 (2.05), 4.306 (1.35), 4.324 (1.05), 5.757 (0.76), 6.477 (0.47), 6.856 (1.29), 6.862 (1.35), 6.871 (1.17), 6.878 (1.41), 7.216 (4.28), 7.238 (4.28), 7.363 (1.00), 7.369 (1.11), 7.385 (1.47), 7.392 (1.58), 7.407 (1.47), 7.414 (1.23), 7.427 (2.46), 7.436 (2.81), 7.442 (6.04), 7.457 (0.59), 7.595 (0.47), 7.622 (0.47), 7.625 (0.41), 7.644 (1.70), 7.650 (1.76), 7.670 (1.58), 7.676 (1.64), 7.765 (3.63), 7.786 (3.22), 8.186 (1.29), 8.201 (1.41), 8.209 (1.35), 8.224 (1.29)。
中間物 115 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮
將4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物90，4.00 g，14.5 mmol)溶解於50 mL THF中且在0℃添加溴(乙烯基)鎂溶液(29.0 mL，1.0 M/29.0 mmol)。在0℃攪拌混合物15分鐘且接著在0℃逐滴添加至1-甲基哌嗪 (6.4 mL，57.9 mmol)於4 mL四氫呋喃中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加乙酸乙酯且攪拌混合物15分鐘。添加水，經由矽藻土墊過濾混合物，分離各相，有機相經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到4.00 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (2.90), 1.097 (7.06), 1.116 (2.99), 1.352 (0.44), 2.116 (12.92), 2.266 (0.61), 2.279 (0.63), 2.323 (0.60), 2.327 (0.65), 2.332 (0.64), 2.337 (0.61), 2.358 (0.65), 2.482 (0.60), 2.518 (0.61), 2.523 (0.44), 2.599 (1.51), 2.616 (3.18), 2.635 (1.81), 2.670 (0.98), 2.689 (2.73), 2.708 (2.65), 2.727 (0.76), 3.019 (1.78), 3.038 (3.20), 3.055 (1.50), 3.916 (16.00), 3.924 (0.66)。
中間物 116 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(參見中間物115，4.00 g，11.7 mmol)溶解於29 mL甲醇中，在0℃逐份添加硼氫化鈉(1.10 g，29.1 mmol)且在0℃攪拌混合物30分鐘。添加水且攪拌混合物30分鐘且隨後在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到3.29 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (2.74), 1.079 (6.69), 1.098 (2.76), 1.786 (0.41), 1.802 (0.48), 1.819 (0.43), 1.870 (0.47), 1.886 (0.60), 1.905 (0.47), 2.128 (10.22), 2.270 (0.75), 2.289 (0.94), 2.301 (1.25), 2.318 (2.06), 2.326 (1.18), 2.335 (1.72), 2.353 (1.00), 2.364 (0.65), 2.368 (0.64), 2.383 (0.52), 2.391 (0.51), 2.407 (0.45), 2.465 (0.47), 2.518 (1.20), 2.523 (0.80), 2.600 (0.90), 2.619 (2.68), 2.638 (2.55), 2.656 (0.75), 3.749 (16.00), 4.547 (0.64), 4.559 (0.69), 4.567 (0.73), 4.580 (0.56)。
中間物 117 1-[(3-外消旋)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[(2-外消旋)-四氫-2H-哌喃-2-基氧基]丁氧基}丙基]-4-甲基哌嗪
將(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(參見中間物116，3.07 g)溶解於50 mL四氫呋喃中，添加氫化鈉(427 mg，60%純度，10.7 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加2-(4-溴丁氧基)四氫-2H-哌喃(2.0 mL，10.7 mmol)且在室溫下攪拌混合物90分鐘。添加DMF (2 mL)且混合物在0℃攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。添加氫化鈉(285 mg，60%純度，7.13 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加2-(4-溴丁氧基)四氫-2H-哌喃(0.8 mL，4.46 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。添加水且在減壓下濃縮反應混合物。粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到3.07 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.053 (0.67), 1.068 (2.74), 1.087 (6.68), 1.105 (2.88), 1.233 (0.44), 1.430 (1.94), 1.440 (1.51), 1.449 (1.33), 1.458 (1.19), 1.475 (1.28), 1.496 (2.58), 1.505 (2.21), 1.525 (0.86), 1.542 (0.53), 1.551 (0.49), 1.579 (0.54), 1.598 (0.40), 1.672 (0.51), 1.684 (0.40), 1.693 (0.41), 1.791 (0.53), 1.810 (0.63), 1.825 (0.49), 1.951 (0.45), 1.967 (0.54), 1.986 (0.56), 2.085 (1.36), 2.128 (9.87), 2.180 (1.42), 2.221 (0.50), 2.253 (1.80), 2.272 (2.73), 2.289 (1.90), 2.318 (1.07), 2.323 (1.24), 2.327 (1.34), 2.332 (1.12), 2.336 (0.86), 2.367 (0.47), 2.466 (0.40), 2.518 (2.55), 2.523 (1.80), 2.609 (0.85), 2.628 (2.57), 2.647 (2.51), 2.665 (1.03), 2.669 (0.98), 2.673 (0.58), 2.728 (6.94), 2.888 (8.10), 3.211 (0.48), 3.225 (1.16), 3.240 (1.39), 3.257 (0.83), 3.266 (0.71), 3.273 (0.60), 3.282 (0.72), 3.289 (0.62), 3.379 (0.84), 3.393 (0.57), 3.400 (0.54), 3.406 (0.72), 3.417 (0.48), 3.540 (0.49), 3.557 (0.62), 3.563 (0.53), 3.581 (0.44), 3.668 (0.42), 3.689 (0.68), 3.696 (0.64), 3.717 (0.45), 3.749 (0.51), 3.764 (16.00), 4.326 (0.69), 4.340 (0.89), 4.345 (0.88), 4.360 (0.69), 4.495 (1.10), 4.500 (1.08), 4.511 (0.50), 7.951 (0.98)。
中間物 118 4-[(1-外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]丁-1-醇
將1-[(3-外消旋)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[(2-外消旋)-四氫-2H-哌喃-2-基氧基]丁氧基}丙基]-4-甲基哌嗪(參見中間物118，3.07 g)溶解於30 mL乙醇中，添加對甲苯磺酸(1.05 g，6.12 mmol)且在室溫下攪拌混合物90分鐘。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，添加三乙胺，梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到1.51 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.906 (1.16), 0.924 (2.53), 0.941 (1.21), 1.068 (2.54), 1.080 (0.75), 1.088 (6.28), 1.098 (0.53), 1.106 (2.70), 1.119 (0.48), 1.385 (0.49), 1.390 (0.54), 1.402 (0.94), 1.407 (0.94), 1.417 (1.52), 1.423 (1.27), 1.427 (1.27), 1.432 (1.57), 1.442 (1.02), 1.448 (0.93), 1.459 (0.60), 1.465 (0.55), 1.789 (0.51), 1.808 (0.58), 1.823 (0.45), 1.945 (0.45), 1.964 (0.53), 1.981 (0.44), 2.122 (10.93), 2.179 (1.70), 2.209 (0.40), 2.221 (0.54), 2.247 (1.81), 2.265 (2.80), 2.283 (2.03), 2.318 (0.98), 2.322 (1.12), 2.327 (1.23), 2.332 (1.05), 2.336 (0.78), 2.389 (0.53), 2.406 (1.20), 2.424 (1.14), 2.442 (0.41), 2.463 (0.50), 2.518 (2.60), 2.523 (1.77), 2.610 (0.74), 2.628 (2.43), 2.647 (2.36), 2.668 (0.99), 2.673 (0.58), 2.728 (1.38), 2.889 (1.60), 3.186 (0.52), 3.202 (1.52), 3.218 (1.49), 3.226 (0.44), 3.233 (0.56), 3.241 (0.44), 3.317 (0.87), 3.346 (2.06), 3.361 (0.92), 3.379 (0.73), 3.749 (1.02), 3.765 (16.00), 3.773 (0.86), 4.311 (1.43), 4.316 (0.86), 4.324 (3.23), 4.330 (1.02), 4.336 (1.95), 4.350 (0.71), 5.759 (3.96)。
中間物 119 6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-(4-羥基丁氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，773 mg，1.40 mmol)、4-[(1-外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]丁-1-醇(參見中間物118，585 mg，1.40 mmol)及三聚磷酸鉀(595 mg，2.80 mmol)提供於14 mL 1,4-二噁烷與4 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (117 mg，140 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌1小時。以相同方式進行另一製備且合併反應混合物且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到852 mg標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.873 (0.78), 0.884 (0.85), 0.892 (1.93), 0.902 (1.48), 0.907 (2.46), 0.920 (0.77), 0.926 (1.03), 1.036 (4.71), 1.053 (10.37), 1.066 (11.69), 1.071 (5.99), 1.087 (2.22), 1.106 (1.02), 1.138 (1.40), 1.145 (4.08), 1.164 (7.76), 1.183 (3.68), 1.197 (0.41), 1.225 (1.69), 1.230 (2.15), 1.243 (2.98), 1.248 (3.38), 1.261 (1.48), 1.266 (1.59), 1.387 (0.71), 1.399 (1.26), 1.403 (1.42), 1.411 (2.01), 1.418 (2.28), 1.425 (2.15), 1.433 (1.54), 1.449 (0.80), 1.668 (0.53), 1.677 (0.49), 1.690 (0.63), 1.710 (0.63), 1.724 (0.53), 1.791 (0.63), 1.810 (0.72), 1.826 (0.54), 1.846 (0.41), 1.966 (0.47), 2.007 (3.76), 2.042 (3.06), 2.066 (2.04), 2.092 (0.78), 2.123 (13.42), 2.221 (1.50), 2.231 (1.38), 2.257 (2.52), 2.266 (2.43), 2.275 (3.45), 2.294 (2.35), 2.323 (1.60), 2.327 (1.60), 2.332 (1.36), 2.336 (1.21), 2.354 (0.90), 2.373 (0.79), 2.390 (0.70), 2.407 (0.67), 2.419 (0.62), 2.429 (0.52), 2.438 (0.59), 2.449 (0.47), 2.518 (2.48), 2.523 (1.63), 2.539 (0.79), 2.558 (2.30), 2.577 (2.21), 2.595 (0.71), 2.628 (0.78), 2.647 (0.76), 2.665 (0.62), 2.669 (0.74), 2.673 (0.48), 3.150 (0.42), 3.165 (0.87), 3.173 (0.79), 3.180 (0.71), 3.188 (1.17), 3.203 (0.90), 3.218 (0.85), 3.233 (1.09), 3.246 (1.64), 3.261 (0.80), 3.269 (0.90), 3.288 (0.95), 3.310 (1.13), 3.352 (2.26), 3.367 (0.84), 3.405 (0.75), 3.418 (0.79), 3.423 (2.02), 3.436 (2.11), 3.440 (1.98), 3.452 (1.98), 3.457 (0.73), 3.470 (0.69), 3.651 (13.86), 3.765 (4.72), 3.812 (3.32), 3.821 (4.26), 3.939 (1.66), 3.983 (0.45), 3.998 (0.54), 4.165 (0.73), 4.179 (0.92), 4.185 (1.19), 4.199 (1.65), 4.215 (1.77), 4.228 (0.89), 4.238 (1.76), 4.255 (1.62), 4.266 (0.61), 4.273 (0.47), 4.319 (1.16), 4.326 (1.06), 4.333 (2.38), 4.345 (2.13), 4.357 (2.52), 4.370 (1.25), 5.758 (16.00), 5.929 (3.33), 6.871 (0.61), 6.879 (0.58), 6.885 (0.58), 7.139 (0.76), 7.151 (1.00), 7.161 (0.82), 7.173 (1.02), 7.383 (0.44), 7.399 (0.62), 7.405 (0.72), 7.421 (0.46), 7.427 (0.53), 7.435 (0.95), 7.442 (1.16), 7.450 (1.96), 7.649 (0.67), 7.656 (0.71), 7.675 (0.71), 7.682 (1.28), 7.708 (0.79), 8.254 (0.46), 8.269 (0.50), 8.278 (0.50), 8.291 (0.46), 10.777 (0.75), 10.904 (0.57)。
中間物 120 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-(4-羥基丁氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物119，845 mg，1.11 mmol)溶解於49 mL四氫呋喃中，添加三苯膦(2.33 g，8.87 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(2.04 g，8.87 mmol)且在室溫下攪拌混合物22小時。反應混合物用己烷與乙酸乙酯之混合物稀釋，在減壓下濃縮且用己烷稀釋。2小時之後，移除沈澱物且在減壓下濃縮有機相。粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到406 mg (49%產率)作為兩種外消旋非對映異構體混合物的標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 744 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.777 (0.20), 0.786 (0.20), 0.796 (0.46), 0.805 (0.41), 0.814 (0.23), 0.824 (0.18), 1.066 (16.00), 1.232 (0.19), 1.240 (0.46), 1.247 (0.39), 1.258 (0.79), 1.265 (0.64), 1.276 (0.38), 1.283 (0.30), 1.428 (0.16), 2.102 (0.69), 2.112 (0.85), 2.183 (0.22), 2.200 (0.29), 2.217 (0.29), 2.235 (0.30), 2.258 (0.27), 2.274 (0.22), 2.318 (0.17), 2.322 (0.22), 2.326 (0.24), 2.331 (0.19), 2.518 (0.65), 2.522 (0.42), 3.822 (0.97), 3.858 (0.80), 3.939 (2.42), 4.202 (0.19), 4.211 (0.31), 4.221 (0.24), 4.228 (0.23), 4.277 (0.17), 7.216 (0.24), 7.228 (0.20), 7.237 (0.25), 7.249 (0.20), 7.431 (0.24), 7.447 (0.45), 7.741 (0.21), 7.763 (0.20), 7.768 (0.18)。
中間物 121 5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在0℃，向5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸(CAS 165744-15-0，200 g，1.30 mol)、N -甲氧基甲基胺鹽酸鹽(133 g，1.36 mol)及HOBt (193 g，1.43 mol)於無水二氯甲烷(2 L)中之溶液中添加二異丙基乙胺(201 g，1.56 mol)，隨後分數份添加EDC (274 g，1.43 mol)。使混合物逐漸升溫至15℃且接著在氮氣氛圍下攪拌16小時。LC-MS分析指示反應完成。混合物用水洗滌四次(各2 L)。將合併之水相過濾，且用二氯甲烷(2 L)萃取濾液。合併之有機相用鹽水(1.5 L)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1至1:1)純化，得到呈黃色油狀之5-乙基-N -甲氧基-N ,1-二甲基-1H - 吡唑-3-甲醯胺(253 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.53 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
LC-MS (方法9): Rt = 0.731 min; m/z = 198.2 (M+H)+ 。
中間物 122 1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮
反應分6個批次並行進行：在0℃，在氮氣氛圍下，向5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物121，40 g)於THF (400 mL)中之冷卻溶液中緩慢添加溴化乙烯基鎂(1 M於THF中之溶液，400 mL)。添加完成後，將混合物逐漸升溫至15℃且攪拌1小時。LC-MS分析指示反應完成。將反應混合物(六批)緩慢添加至鹽酸水溶液(1 M，2.5 L)中，在外部用冰冷卻且攪拌若干分鐘。添加濃鹽酸(12 M)直至pH達到1。混合物用乙酸乙酯萃取兩次(各2 L)。合併之有機相用鹽水(2.5 L)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1至5:1)加以純化，得到呈黃色油狀之1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(60 g，94.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。
LC-MS (方法10): Rt = 0.631 min; m/z = 165.1 (M+H)+。
中間物 123 1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(N-嗎啉基)丙-1-酮
1-(5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(參見中間物122，59 g，339.91 mmol，94.6%純度)及嗎啉(150 g，1.72 mol)於乙醇(600 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)指示反應完成。混合物用水(400 mL)稀釋且所得混合物用二氯甲烷與異丙醇各600 mL之混合物(V二氯甲烷 :V異丙醇 =4:1)萃取兩次。合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1至二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到呈黃色油狀之1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基-丙-1-酮(75 g，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 6.57 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 3.18 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.29 (t, 3H)。
中間物 124 (R)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(N-嗎啉基)丙-1-醇
在氮氣氛圍下，將(S)-(-)-2-甲基-cbs-[1,3,2]噁唑硼啶(CAS 112022-81-8)(1 M於甲苯中之溶液，100 mL，100 mmol)置放於1 L三頸瓶中且所得溶液經由乾冰/乙醇浴冷卻。添加硼烷-THF (1 M，於THF中，200 mL，200 mmol)。將混合物冷卻至-70℃，且經3小時逐滴添加含有1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基丙-1-酮(參見中間物123，25 g，99.47 mmol)的THF (250 mL)。添加之後，在-70℃攪拌混合物6小時。LC-MS分析指示形成具有所需分子量之產物及存在一些未反應的起始物質。在-70℃緩慢添加甲醇(200 mL)。使所得混合物逐漸升溫至室溫且攪拌若干分鐘。添加正丁醇(100 mL)。使混合物回流1小時，且接著真空濃縮。將殘餘物與另一批殘餘物(獲自1 g 1-(5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基丙-1-酮)合併。合併的混合物藉由逆相急驟層析(0-25%乙腈/水(含有0.1%氨水))純化，得到呈黃色油狀之(R)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基-丙-1-醇(10 g)。同時，回收呈黃色油狀之8.6 g 1-(5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基-丙-1-酮。
外消旋物之分析型對掌性HPLC (方法12)：Rt = 0.954 min (峰1)；Rt = 1.086 min (峰2)。
中間物124之分析型對掌性HPLC (方法12)：Rt = 1.094 min (峰2)。
中間物 125 (R)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基丙-1-醇
在冰浴冷卻下，將(R)-1-(5-乙基-1-甲基-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基-丙-1-醇(參見中間物124，9.5 g，37.50 mmol)溶解於TFA (70 mL)中。接著在0℃以小份添加1-碘-2,5-吡咯啶二酮(9.50 g，42.23 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。TLC分析(二氯甲烷:甲醇=10:1)指示反應完成。將反應混合物與另一批反應混合物(獲自0.5 g (R)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基丙-1-醇(參見中間物124))合併。在低於25℃下，高真空移除大部分TFA。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(350 mL)中且溶液用碳酸鉀飽和水溶液中和直至pH達到8-9。水層用乙酸乙酯萃取兩次(各200 mL)。合併之有機層用碳酸鉀飽和水溶液(200 mL)及飽和鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析法(0-40%乙腈/水(含有0.1%氨水))純化，得到呈黃色膠狀之(R)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基-丙-1-醇(11.5 g)。
外消旋物之HPLC-SFC (方法13)：Rt = 1.831 min (峰1)；Rt = 2.093 min (峰2)。
HPLC -SFC (方法13): Rt = 2.102 min (峰2)。
中間物 126 (R)-1-(5-乙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基丙-1-醇
在氮氣氛圍下，在0-5℃，向(R )-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H -吡唑-3-基)-3-N-嗎啉基-丙-1-醇(參見中間物125，11 g，29.01 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(16.19 g，87.02 mmol)於THF (110 mL)中之溶液中逐滴添加氯(丙-2-基)鎂(2 M於THF中之溶液，66 mL，132 mmol)。添加之後，使混合物逐漸升溫至25℃且攪拌20小時。LC-MS分析指示反應完成。藉由添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)中止反應，且所得懸浮液用乙酸乙酯萃取兩次(各300 mL)。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1至1:2，接著二氯甲烷:甲醇=20:1)加以純化，得到呈黃色膠狀之(R )-1-[5-乙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-3-基]-3-N-嗎啉基-丙-1-醇(7.8 g，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.08-4.91 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 7H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 6H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.15 (t, 3H)。
LC-MS (方法11): Rt = 2.123 min; m/z = 380.3 (M+H)+ 。
中間物 127 6-氯-7-{5-乙基-3-[(1R)-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
反應係在四次相同製備(所有物質使用四分之一)中進行。將7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物51，8.87 g，17.6 mmol)、(1R)-1-[5-乙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物126；8.00 g，21.1 mmol)及三聚磷酸鉀(7.46 g，35.2 mmol)提供於64 mL 1,4-二噁烷與16 mL水之混合物中且用氬氣淨化10分鐘。添加RuPhos Pd G3 (1.47 g，1.76 mmol)，且在微波反應器中、在110℃攪拌混合物3小時。合併四次反應混合物，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到12.9 g標題化合物。500 mg此製備物進一步藉由製備型HPLC (方法P3)純化，得到360 mg標題化合物，將其與剩餘12.4 g合併且在減壓下乾燥，得到11.0 g標題化合物，由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構，因此該標題化合物作為兩種非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.75), 0.871 (1.35), 0.890 (0.56), 1.065 (16.00), 1.101 (0.16), 1.155 (0.99), 1.172 (0.55), 1.189 (0.30), 1.230 (0.86), 1.248 (1.82), 1.265 (0.86), 1.987 (0.96), 2.143 (0.45), 2.157 (0.42), 2.173 (0.30), 2.192 (0.33), 2.213 (0.28), 2.233 (0.26), 2.251 (0.22), 2.327 (0.21), 2.364 (0.29), 2.373 (0.24), 2.383 (0.24), 2.392 (0.23), 2.518 (0.53), 2.523 (0.35), 2.534 (0.18), 3.295 (0.23), 3.316 (0.43), 3.319 (0.43), 3.367 (0.31), 3.381 (0.50), 3.393 (0.50), 3.404 (0.25), 3.816 (0.55), 3.839 (2.57), 3.939 (2.90), 4.016 (0.19), 4.034 (0.18), 4.177 (0.17), 4.204 (0.32), 4.219 (0.57), 4.240 (0.75), 4.258 (0.65), 4.275 (0.20), 4.862 (0.31), 4.875 (0.30), 6.886 (0.22), 6.894 (0.23), 6.900 (0.19), 6.908 (0.22), 7.157 (0.62), 7.179 (0.63), 7.386 (0.18), 7.402 (0.25), 7.408 (0.27), 7.424 (0.18), 7.431 (0.22), 7.438 (0.48), 7.445 (0.54), 7.452 (1.05), 7.650 (0.29), 7.657 (0.30), 7.676 (0.30), 7.683 (0.30), 7.696 (0.45), 7.717 (0.40), 8.247 (0.21), 8.262 (0.26), 8.270 (0.22), 8.285 (0.24), 10.712 (0.50)。
中間物 128 (11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將溶解於250 mL乙腈中的6-氯-7-{5-乙基-3-[(1R)-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物127；6.50 g)中添加碳酸銫(14.1 g，43.2 mmol)、碘化鈉(2.59 g，17.3 mmol)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(1.00 mL，9.50 mmol)且在50℃攪拌混合物17小時。添加另一份(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.1 mL，0.95 mmol)且在50℃攪拌混合物4小時。添加又一份(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.05 mL，0.48 mmol)且在50℃攪拌混合物3小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮，得到6.33 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.779 (0.48), 0.798 (1.05), 0.817 (0.50), 0.929 (0.24), 0.944 (0.26), 1.066 (16.00), 1.088 (0.26), 1.103 (0.24), 1.154 (0.55), 1.172 (0.91), 1.190 (0.47), 1.252 (0.81), 1.270 (1.61), 1.288 (0.77), 1.900 (0.18), 1.920 (0.17), 1.987 (1.43), 2.142 (0.20), 2.160 (0.36), 2.172 (0.38), 2.179 (0.40), 2.191 (0.48), 2.209 (0.44), 2.231 (0.46), 2.273 (0.25), 2.303 (0.18), 2.323 (0.37), 2.327 (0.45), 2.332 (0.33), 2.518 (1.86), 2.523 (1.16), 2.665 (0.27), 2.669 (0.39), 2.673 (0.28), 3.276 (0.18), 3.291 (0.26), 3.370 (0.31), 3.382 (0.32), 3.397 (0.32), 3.408 (0.30), 3.420 (0.25), 3.682 (0.17), 3.715 (0.18), 3.782 (0.19), 3.815 (0.25), 3.877 (0.19), 3.889 (2.29), 3.903 (0.23), 3.938 (2.57), 4.017 (0.33), 4.035 (0.33), 4.217 (0.43), 4.226 (0.36), 4.235 (0.69), 4.244 (0.49), 4.262 (0.37), 4.282 (0.37), 4.289 (0.20), 4.300 (0.39), 4.309 (0.27), 4.889 (0.16), 6.880 (0.22), 6.887 (0.24), 6.894 (0.22), 6.902 (0.25), 7.258 (0.56), 7.280 (0.57), 7.366 (0.18), 7.382 (0.25), 7.389 (0.28), 7.404 (0.22), 7.411 (0.22), 7.437 (0.48), 7.444 (0.63), 7.451 (1.02), 7.651 (0.29), 7.658 (0.30), 7.677 (0.28), 7.684 (0.29), 7.804 (0.48), 7.826 (0.43), 8.204 (0.20), 8.219 (0.22), 8.227 (0.23), 8.242 (0.22)。
中間物 129 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物128；6.33 g)溶解於250 mL乙醇與70 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(3.63 g，3.91 mmol)且混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌4小時且在氬氣下攪拌72小時。添加另一份氯化參(三苯膦)銠(I)(1.00 g，1.08 mmol)且混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌7小時且隨後在氬氣氛圍下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且粗產物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到3.64 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (3.39), 0.797 (1.27), 0.807 (7.71), 0.825 (3.49), 0.904 (0.56), 1.035 (2.91), 1.052 (4.51), 1.065 (8.58), 1.070 (3.01), 1.087 (0.68), 1.248 (5.67), 1.266 (11.05), 1.284 (5.34), 1.907 (4.46), 2.054 (1.17), 2.071 (1.27), 2.161 (0.94), 2.179 (2.11), 2.185 (2.31), 2.197 (2.56), 2.204 (2.84), 2.215 (1.90), 2.221 (1.79), 2.240 (0.97), 2.248 (0.94), 2.300 (2.56), 2.318 (2.10), 2.322 (2.21), 2.327 (2.26), 2.331 (1.87), 2.518 (3.70), 2.523 (2.42), 2.665 (0.69), 2.669 (0.93), 2.673 (0.68), 3.021 (0.49), 3.034 (0.58), 3.044 (0.67), 3.221 (0.54), 3.238 (0.84), 3.255 (1.14), 3.274 (1.39), 3.292 (1.79), 3.417 (0.41), 3.422 (0.74), 3.435 (0.77), 3.440 (0.74), 3.452 (0.77), 3.457 (0.45), 3.469 (0.58), 3.508 (3.31), 3.861 (16.00), 3.919 (0.65), 3.940 (1.66), 3.954 (0.72), 4.177 (0.85), 4.187 (1.13), 4.195 (2.27), 4.203 (2.29), 4.213 (2.81), 4.222 (2.86), 4.240 (2.37), 4.258 (1.04), 4.262 (1.14), 4.279 (2.04), 4.290 (0.55), 4.298 (1.71), 4.306 (1.07), 4.315 (0.59), 4.324 (1.04), 4.345 (0.46), 4.358 (0.71), 4.410 (0.98), 4.427 (1.72), 4.445 (0.93), 6.859 (1.37), 6.865 (1.46), 6.875 (1.32), 6.881 (1.49), 7.225 (3.79), 7.246 (3.98), 7.370 (1.08), 7.377 (1.26), 7.393 (1.69), 7.399 (1.85), 7.408 (0.98), 7.415 (1.32), 7.421 (1.49), 7.429 (2.82), 7.439 (3.27), 7.445 (6.28), 7.459 (0.82), 7.646 (1.79), 7.653 (1.85), 7.672 (1.76), 7.679 (1.76), 7.771 (3.47), 7.792 (3.12), 8.205 (1.39), 8.220 (1.46), 8.229 (1.45), 8.243 (1.40)。
中間物 130 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-酮
將鎂(685 mg，28.2 mmol)提供於20 mL四氫呋喃中，逐滴添加2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(5.00 g，25.6 mmol)。添加六分之一之量的2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷，使溫度提高至40℃且添加幾個碘晶體。逐滴添加2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷的其餘部分，保持溫度低於50℃。完全添加之後，在40℃攪拌混合物20分鐘。將溶液逐滴添加至4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物90，5.87 g，21.3 mmol)於29 mL四氫呋喃中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到3.70 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (2.67), 1.097 (6.34), 1.116 (2.72), 1.155 (0.78), 1.173 (2.02), 1.190 (2.90), 1.209 (1.11), 1.223 (0.93), 1.237 (12.67), 1.895 (1.70), 1.913 (2.40), 1.933 (1.87), 1.988 (3.01), 2.518 (0.90), 2.523 (0.61), 2.621 (0.57), 2.623 (0.58), 2.641 (0.55), 2.669 (0.95), 2.688 (2.50), 2.707 (2.45), 2.726 (0.69), 2.893 (0.55), 2.914 (2.38), 2.924 (0.41), 2.933 (2.39), 2.952 (1.66), 3.793 (0.43), 3.811 (1.57), 3.816 (5.75), 3.821 (1.98), 3.825 (2.56), 3.828 (4.80), 3.833 (1.82), 3.839 (4.67), 3.842 (3.18), 3.847 (2.09), 3.851 (1.54), 3.856 (1.48), 3.874 (0.45), 3.917 (16.00), 4.017 (0.67), 4.035 (0.65), 6.479 (0.87)。
中間物 131 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-酮(參見中間物130，3.70 g)溶解於100 mL四氫呋喃中，在室溫下添加硼氫化鋰(11.2 mL，2.0 M，於THF中，22.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到3.38 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.061 (2.86), 1.080 (6.46), 1.087 (0.88), 1.099 (2.75), 1.109 (0.63), 1.142 (0.61), 1.153 (1.00), 1.158 (1.11), 1.161 (1.48), 1.172 (0.87), 1.179 (0.81), 1.189 (3.98), 1.195 (11.15), 1.210 (0.80), 1.222 (0.67), 1.230 (0.45), 1.353 (1.32), 1.427 (0.53), 1.436 (0.50), 1.439 (0.51), 1.456 (0.56), 1.465 (0.43), 1.645 (0.48), 1.660 (0.66), 1.673 (0.65), 1.693 (0.47), 1.702 (0.85), 1.709 (0.44), 1.729 (0.55), 1.741 (0.62), 1.756 (0.67), 1.762 (0.46), 1.771 (0.70), 1.779 (0.48), 1.787 (0.51), 1.790 (0.59), 1.799 (0.40), 1.807 (0.42), 1.819 (0.48), 2.518 (0.91), 2.523 (0.58), 2.602 (0.86), 2.621 (2.58), 2.640 (2.43), 2.652 (0.44), 2.659 (0.80), 2.669 (0.42), 3.635 (2.16), 3.732 (1.27), 3.734 (1.12), 3.752 (16.00), 3.768 (1.01), 3.771 (0.89), 3.782 (0.64), 3.789 (2.05), 3.793 (1.67), 3.797 (1.95), 3.802 (2.33), 3.806 (3.22), 3.809 (2.23), 3.813 (0.99), 3.821 (2.71), 3.825 (3.24), 3.828 (2.25), 3.833 (2.06), 3.837 (1.71), 3.842 (1.81), 3.851 (0.41), 3.859 (0.57), 4.427 (0.63), 4.432 (0.48), 4.441 (0.51), 4.445 (0.69), 4.958 (2.18), 4.971 (2.12), 5.917 (0.43)。
中間物 132 6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-羥基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，3.01 g，5.46 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-醇(參見中間物131，2.00 g)及三聚磷酸鉀(2.32 g，10.9 mmol)提供於16 mL 1,4-二噁烷與4 mL水之混合物中且用氬氣淨化10分鐘。添加RuPhos Pd G3 (456 mg，546 µmol)且在微波反應器中、在110℃攪拌混合物1小時。移除水相且在減壓下濃縮有機層。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度己烷/乙酸乙酯)加以純化，得到2.20 g標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物、以兩個批次形成(1. 1.60 g; 2.605 mg)。合併兩個批次。
批次1： LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.821 (0.22), 0.840 (0.61), 0.847 (0.88), 0.866 (1.97), 0.885 (0.86), 0.933 (1.03), 1.061 (0.64), 1.066 (2.41), 1.080 (1.28), 1.099 (0.59), 1.118 (3.87), 1.142 (3.56), 1.154 (3.37), 1.161 (7.61), 1.172 (6.77), 1.179 (3.98), 1.190 (14.37), 1.195 (3.01), 1.228 (1.45), 1.246 (3.26), 1.263 (1.52), 1.337 (0.17), 1.378 (0.17), 1.384 (0.18), 1.406 (0.22), 1.419 (0.23), 1.435 (0.23), 1.446 (0.22), 1.456 (0.46), 1.474 (0.53), 1.481 (0.49), 1.501 (0.40), 1.507 (0.30), 1.537 (0.18), 1.552 (0.17), 1.565 (0.18), 1.600 (0.19), 1.619 (0.43), 1.631 (0.61), 1.645 (0.81), 1.653 (1.75), 1.658 (1.38), 1.664 (1.82), 1.674 (0.49), 1.681 (0.46), 1.693 (0.35), 1.702 (0.37), 1.715 (0.37), 1.730 (0.33), 1.745 (0.31), 1.757 (0.24), 1.772 (0.20), 1.791 (0.16), 1.987 (10.73), 2.193 (0.28), 2.210 (0.41), 2.228 (0.31), 2.331 (0.44), 2.336 (0.41), 2.356 (0.47), 2.365 (0.35), 2.375 (0.37), 2.384 (0.34), 2.402 (0.16), 2.518 (1.76), 2.523 (1.12), 2.529 (0.88), 2.548 (2.16), 2.567 (2.09), 2.586 (0.68), 2.602 (0.17), 2.621 (0.51), 2.640 (0.48), 2.673 (0.34), 3.288 (0.33), 3.312 (0.68), 3.583 (0.27), 3.635 (16.00), 3.668 (0.29), 3.681 (0.80), 3.687 (0.79), 3.692 (0.62), 3.702 (0.37), 3.712 (0.28), 3.738 (0.19), 3.742 (0.27), 3.752 (3.18), 3.763 (0.73), 3.770 (1.32), 3.786 (1.27), 3.789 (1.63), 3.794 (1.69), 3.801 (2.39), 3.806 (2.29), 3.818 (2.59), 3.822 (2.82), 3.825 (2.41), 3.830 (1.80), 3.835 (1.60), 3.839 (1.81), 3.844 (4.34), 3.855 (0.56), 3.858 (0.24), 3.938 (0.38), 3.999 (0.87), 4.017 (2.64), 4.035 (2.51), 4.053 (0.77), 4.201 (0.53), 4.217 (0.92), 4.238 (1.19), 4.256 (1.09), 4.274 (0.33), 4.339 (0.24), 4.353 (0.68), 4.365 (0.63), 4.370 (0.49), 4.382 (0.33), 4.731 (0.84), 4.743 (0.77), 4.849 (2.73), 4.862 (2.59), 4.958 (0.54), 4.970 (0.53), 5.068 (0.20), 5.076 (0.20), 5.917 (3.00), 6.889 (0.39), 6.896 (0.33), 6.902 (0.28), 6.910 (0.32), 7.155 (0.31), 7.160 (1.01), 7.176 (0.33), 7.182 (1.00), 7.379 (0.23), 7.386 (0.27), 7.402 (0.35), 7.408 (0.41), 7.424 (0.27), 7.431 (0.36), 7.434 (0.37), 7.440 (0.75), 7.445 (0.87), 7.453 (1.50), 7.651 (0.49), 7.657 (0.50), 7.677 (0.49), 7.684 (0.67), 7.693 (0.69), 7.705 (0.20), 7.714 (0.61), 8.249 (0.33), 8.263 (0.35), 8.272 (0.36), 8.287 (0.35), 10.613 (0.18), 10.695 (0.69)。
批次2： LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.821 (0.22), 0.840 (0.58), 0.846 (0.90), 0.866 (1.95), 0.884 (0.88), 0.933 (0.96), 1.066 (4.34), 1.118 (4.01), 1.136 (0.23), 1.141 (0.28), 1.154 (4.54), 1.160 (0.63), 1.172 (9.25), 1.179 (0.40), 1.189 (5.24), 1.228 (1.46), 1.246 (3.16), 1.263 (1.50), 1.295 (0.18), 1.378 (0.16), 1.384 (0.17), 1.405 (0.19), 1.412 (0.24), 1.420 (0.21), 1.430 (0.24), 1.448 (0.20), 1.553 (0.17), 1.565 (0.20), 1.716 (0.26), 1.731 (0.28), 1.746 (0.24), 1.758 (0.16), 1.987 (16.00), 2.193 (0.31), 2.210 (0.44), 2.227 (0.33), 2.318 (0.17), 2.322 (0.20), 2.327 (0.24), 2.336 (0.35), 2.356 (0.51), 2.365 (0.39), 2.375 (0.40), 2.384 (0.37), 2.402 (0.17), 2.518 (0.65), 2.522 (0.39), 2.669 (0.19), 3.288 (0.35), 3.306 (0.65), 3.582 (0.25), 3.635 (0.91), 3.668 (0.29), 3.682 (0.85), 3.687 (0.81), 3.692 (0.64), 3.702 (0.37), 3.712 (0.29), 3.738 (0.19), 3.742 (0.24), 3.750 (0.37), 3.762 (0.70), 3.770 (0.96), 3.788 (0.24), 3.794 (0.19), 3.801 (0.18), 3.806 (0.17), 3.818 (1.09), 3.830 (0.25), 3.844 (4.04), 3.939 (0.71), 3.999 (1.24), 4.017 (3.88), 4.035 (3.86), 4.053 (1.25), 4.200 (0.58), 4.216 (0.96), 4.238 (1.24), 4.256 (1.13), 4.274 (0.35), 4.731 (0.86), 4.743 (0.80), 5.068 (0.20), 5.077 (0.20), 5.917 (0.19), 6.887 (0.41), 6.895 (0.36), 6.901 (0.30), 6.908 (0.34), 7.155 (0.28), 7.160 (0.98), 7.176 (0.30), 7.181 (0.99), 7.379 (0.23), 7.385 (0.29), 7.401 (0.38), 7.408 (0.43), 7.418 (0.16), 7.423 (0.29), 7.430 (0.35), 7.439 (0.79), 7.445 (0.94), 7.452 (1.55), 7.650 (0.51), 7.657 (0.53), 7.676 (0.51), 7.683 (0.67), 7.691 (0.72), 7.705 (0.20), 7.713 (0.64), 8.249 (0.35), 8.263 (0.37), 8.271 (0.38), 8.287 (0.37), 10.614 (0.19), 10.695 (0.76)。
中間物 133 (外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-羥基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物132，2.20 g，1.13 mmol)溶解於40 mL乙腈中，添加碳酸銫(5.28 g，16.2 mmol)、碘化鈉(972 mg，6.49 mmol)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(375 µL，3.57mmol)且在50℃攪拌混合物17小時。過濾反應混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到685 mg標題化合物，由於前一步驟所形成的兩種非對映異構體中僅一者經歷巨環化反應，因此該標題化合物作為兩種對映異構體的外消旋混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.772 (1.36), 0.791 (3.26), 0.810 (1.42), 1.066 (1.47), 1.154 (10.50), 1.172 (8.61), 1.190 (4.59), 1.195 (0.29), 1.251 (2.12), 1.268 (4.58), 1.287 (2.16), 1.511 (0.40), 1.539 (0.27), 1.807 (0.62), 1.830 (0.96), 1.836 (1.03), 1.847 (0.41), 1.860 (0.22), 1.877 (0.19), 1.978 (0.16), 1.987 (16.00), 2.128 (0.27), 2.146 (0.65), 2.156 (0.55), 2.164 (0.56), 2.175 (0.57), 2.193 (0.32), 2.219 (0.37), 2.234 (0.52), 2.252 (0.39), 2.518 (1.32), 2.523 (0.85), 3.271 (0.31), 3.288 (0.55), 3.292 (0.53), 3.302 (0.61), 3.309 (0.53), 3.635 (0.51), 3.647 (0.26), 3.666 (0.40), 3.679 (0.56), 3.687 (0.42), 3.703 (0.80), 3.719 (0.46), 3.727 (0.40), 3.737 (0.56), 3.741 (0.75), 3.753 (0.56), 3.760 (0.91), 3.769 (0.98), 3.776 (0.49), 3.779 (0.82), 3.789 (1.34), 3.795 (1.07), 3.798 (1.53), 3.805 (0.44), 3.810 (0.42), 3.821 (0.24), 3.829 (0.34), 3.874 (0.21), 3.890 (7.29), 3.939 (0.22), 3.999 (1.13), 4.017 (3.38), 4.034 (3.27), 4.053 (1.05), 4.144 (0.37), 4.166 (0.51), 4.173 (0.31), 4.197 (0.17), 4.215 (0.56), 4.224 (0.70), 4.237 (1.29), 4.242 (1.19), 4.251 (0.67), 4.260 (0.95), 4.280 (0.86), 4.298 (0.73), 4.307 (0.37), 4.316 (0.21), 4.325 (0.36), 4.635 (0.20), 4.663 (0.26), 4.675 (0.31), 4.701 (0.31), 4.883 (0.40), 4.924 (0.77), 4.948 (0.45), 4.974 (0.24), 5.177 (0.25), 5.188 (0.25), 6.885 (0.53), 6.894 (0.58), 6.899 (0.49), 6.907 (0.58), 7.269 (1.78), 7.290 (1.84), 7.351 (0.37), 7.357 (0.42), 7.373 (0.53), 7.380 (0.61), 7.395 (0.39), 7.402 (0.42), 7.438 (1.19), 7.444 (1.28), 7.452 (2.61), 7.649 (0.68), 7.656 (0.71), 7.675 (0.68), 7.682 (0.70), 7.803 (1.57), 7.825 (1.37), 8.189 (0.58), 8.203 (0.61), 8.212 (0.60), 8.227 (0.56)。
中間物 134 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物133，975 mg，1.34 mmol)溶解於40 mL乙醇與10 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(248 mg，267 µmol)且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物8小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到593 mg (57%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (1.01), 0.805 (2.34), 0.824 (1.08), 0.994 (0.22), 1.012 (0.29), 1.030 (0.29), 1.066 (0.49), 1.088 (0.16), 1.154 (3.87), 1.172 (7.85), 1.190 (4.09), 1.220 (4.87), 1.248 (1.72), 1.266 (3.53), 1.284 (1.65), 1.572 (0.19), 1.586 (0.20), 1.599 (0.22), 1.613 (0.29), 1.636 (0.20), 1.649 (0.22), 1.930 (0.20), 1.944 (0.21), 1.956 (0.22), 1.978 (0.39), 1.987 (16.00), 2.155 (0.23), 2.173 (0.57), 2.179 (0.54), 2.192 (0.67), 2.197 (0.71), 2.215 (0.55), 2.331 (0.22), 2.518 (1.12), 2.523 (0.71), 2.673 (0.22), 3.018 (0.17), 3.030 (0.19), 3.236 (0.22), 3.255 (0.45), 3.273 (0.47), 3.288 (0.47), 3.304 (0.35), 3.780 (0.30), 3.796 (0.49), 3.801 (0.49), 3.807 (0.39), 3.812 (0.80), 3.821 (0.84), 3.825 (0.55), 3.831 (0.82), 3.835 (0.86), 3.839 (1.00), 3.842 (1.00), 3.847 (0.76), 3.862 (5.16), 3.925 (0.18), 3.941 (0.22), 3.960 (0.21), 3.999 (1.16), 4.017 (3.49), 4.035 (3.48), 4.053 (1.12), 4.177 (0.22), 4.187 (0.28), 4.195 (0.65), 4.202 (0.62), 4.213 (0.84), 4.222 (0.88), 4.240 (0.80), 4.245 (0.53), 4.262 (0.68), 4.279 (0.81), 4.297 (0.51), 4.306 (0.32), 4.315 (0.16), 4.324 (0.32), 6.860 (0.41), 6.866 (0.44), 6.874 (0.39), 6.881 (0.47), 7.216 (1.28), 7.238 (1.27), 7.366 (0.27), 7.372 (0.31), 7.388 (0.43), 7.395 (0.45), 7.410 (0.35), 7.417 (0.32), 7.429 (0.77), 7.438 (0.88), 7.444 (1.89), 7.644 (0.50), 7.650 (0.51), 7.670 (0.49), 7.676 (0.49), 7.764 (1.07), 7.785 (0.96), 8.191 (0.42), 8.206 (0.43), 8.214 (0.43), 8.229 (0.41)。
中間物 135 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-(3-側氧基丁基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物134，590 mg，806 µmol)溶解於10 mL 1,4-二噁烷中，添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(2.0 mL，4.0 M，8.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物72小時。添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(1.0 mL，4.0 M，4.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物5小時。添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(1.0 mL，4.0 M，4.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得物質在氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(10 mL，4.0 M，40 mmol)中、在室溫下攪拌72小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到537 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (2.47), 0.805 (5.87), 0.823 (2.67), 0.963 (0.49), 0.982 (0.53), 1.014 (0.44), 1.246 (4.20), 1.263 (9.06), 1.281 (4.20), 1.351 (2.89), 1.739 (0.61), 1.746 (0.53), 1.755 (1.73), 1.764 (0.51), 1.772 (0.53), 2.050 (16.00), 2.073 (0.89), 2.091 (1.21), 2.109 (0.96), 2.126 (0.44), 2.157 (0.59), 2.163 (0.52), 2.176 (1.44), 2.182 (1.57), 2.194 (1.69), 2.201 (1.86), 2.212 (1.21), 2.220 (1.12), 2.238 (0.43), 2.518 (2.38), 2.522 (1.26), 3.029 (0.44), 3.042 (0.45), 3.234 (0.51), 3.252 (1.00), 3.271 (1.05), 3.289 (1.12), 3.304 (0.69), 3.565 (12.76), 3.581 (0.66), 3.592 (0.48), 3.597 (1.36), 3.604 (0.45), 3.615 (0.54), 3.851 (0.44), 3.865 (13.51), 3.926 (0.47), 3.943 (0.51), 3.961 (0.55), 4.175 (0.54), 4.184 (0.69), 4.193 (1.63), 4.200 (1.43), 4.211 (1.90), 4.220 (2.10), 4.231 (1.74), 4.238 (1.87), 4.249 (2.06), 4.255 (0.88), 4.260 (0.94), 4.266 (1.24), 4.278 (1.69), 4.296 (1.36), 4.305 (0.82), 4.313 (0.41), 4.323 (0.83), 6.858 (1.00), 6.865 (1.16), 6.874 (0.93), 6.880 (1.11), 7.221 (3.13), 7.241 (3.43), 7.367 (0.69), 7.374 (0.78), 7.389 (1.01), 7.397 (1.15), 7.412 (0.78), 7.419 (0.89), 7.429 (1.89), 7.438 (2.14), 7.445 (4.69), 7.645 (1.23), 7.652 (1.29), 7.671 (1.22), 7.678 (1.25), 7.768 (2.84), 7.789 (2.66), 8.203 (1.03), 8.217 (1.09), 8.225 (1.07), 8.240 (1.01)。
中間物 136 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-(3-側氧基丁基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物135，346 mg)溶解於9.8 mL四氫呋喃中，在0℃添加氯(甲基)鎂溶液(168 µL，3.0 M於乙醚中，503 µmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在0℃添加氯(甲基)鎂溶液(168 µL，3.0 M，於乙醚中，503 µmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在0℃添加氯(甲基)鎂溶液(84 µL，3.0 M，於乙醚中，252 µmol)且在室溫下攪拌混合物6小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得物質在氯(甲基)鎂溶液(168 µL，3.0 M，於乙醚中，503 µmol)中、在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化。所得物質在氯(甲基)鎂溶液(168 µL，3.0 M於乙醚中，503 µmol)中、在室溫下攪拌3小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到345 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (2.75), 0.807 (6.01), 0.825 (2.70), 1.070 (16.00), 1.136 (0.29), 1.154 (2.31), 1.172 (4.27), 1.189 (2.06), 1.241 (1.45), 1.249 (4.47), 1.258 (2.31), 1.267 (8.54), 1.284 (4.22), 1.314 (0.49), 1.328 (0.47), 1.352 (3.66), 1.405 (0.37), 1.417 (0.44), 1.436 (0.44), 1.446 (0.47), 1.468 (0.29), 1.480 (0.25), 1.602 (0.39), 1.757 (0.20), 1.880 (0.25), 1.914 (0.44), 1.928 (0.44), 1.945 (0.49), 1.958 (0.44), 1.987 (7.85), 2.050 (2.70), 2.071 (0.29), 2.090 (0.37), 2.108 (0.32), 2.156 (0.91), 2.175 (2.18), 2.195 (2.55), 2.213 (1.72), 2.331 (1.08), 2.336 (0.52), 2.518 (6.31), 2.523 (3.90), 2.673 (1.08), 2.678 (0.47), 3.020 (0.64), 3.202 (0.29), 3.219 (0.49), 3.236 (0.76), 3.253 (1.13), 3.271 (1.42), 3.288 (1.57), 3.307 (1.30), 3.357 (0.29), 3.861 (11.90), 3.927 (0.54), 3.944 (0.56), 3.962 (0.56), 3.999 (0.61), 4.017 (1.67), 4.035 (1.67), 4.053 (0.56), 4.096 (4.96), 4.179 (0.88), 4.196 (2.21), 4.205 (2.72), 4.213 (2.72), 4.223 (3.07), 4.241 (2.55), 4.258 (1.20), 4.279 (1.62), 4.289 (0.56), 4.297 (1.40), 4.306 (0.86), 4.315 (0.52), 4.324 (0.81), 4.342 (0.25), 5.758 (5.18), 6.861 (1.30), 6.868 (1.52), 6.876 (1.03), 6.882 (1.10), 7.172 (0.17), 7.194 (0.29), 7.214 (2.80), 7.221 (0.83), 7.236 (2.80), 7.243 (0.69), 7.369 (0.79), 7.376 (1.06), 7.391 (1.18), 7.398 (1.37), 7.414 (1.06), 7.420 (1.35), 7.431 (2.72), 7.439 (2.58), 7.445 (4.86), 7.459 (0.37), 7.644 (1.28), 7.651 (1.20), 7.660 (0.44), 7.670 (1.25), 7.677 (1.13), 7.760 (2.38), 7.769 (0.71), 7.781 (2.11), 7.790 (0.52), 8.192 (0.98), 8.207 (1.08), 8.216 (1.15), 8.230 (0.96)。
中間物 137 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)丙-1-酮
將4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物90，3.00 g，10.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.9 mL，10.9 mmol)溶解於15 mL THF中且在2℃添加溴(乙烯基)鎂溶液(21.7 mL，1.0 M，於21.7 mmol中)。在2℃攪拌混合物30分鐘且接著在2℃逐滴添加至3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(5.63 g，43.4 mmol)於30 mL四氫呋喃中之混合物中且在0℃攪拌混合物1小時。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物，分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到3.23 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.92), 1.096 (6.89), 1.115 (3.02), 2.482 (5.40), 2.518 (0.73), 2.522 (0.46), 2.671 (1.05), 2.690 (3.22), 2.709 (3.16), 2.728 (0.92), 2.817 (0.55), 2.820 (0.56), 2.834 (1.35), 2.838 (1.60), 2.853 (1.08), 2.908 (0.56), 2.926 (1.92), 2.943 (2.59), 2.960 (0.77), 2.963 (0.72), 3.094 (0.53), 3.324 (7.37), 3.517 (3.76), 3.549 (8.00), 3.580 (3.75), 3.919 (16.00), 3.923 (6.96)。
中間物 138 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)丙-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)丙-1-酮(參見中間物137，3.20 g)溶解於15 mL甲醇中。添加硼氫化鈉(1.08 g，28.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。用水稀釋反應混合物，在減壓下移除甲醇且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到3.02 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.059 (2.80), 1.064 (1.46), 1.078 (6.69), 1.083 (3.09), 1.097 (2.97), 1.103 (1.41), 1.687 (0.48), 1.707 (0.67), 1.720 (0.56), 1.783 (0.51), 1.799 (0.49), 1.803 (0.52), 1.819 (0.46), 2.465 (4.62), 2.518 (1.17), 2.523 (1.35), 2.543 (1.66), 2.560 (0.82), 2.572 (0.49), 2.589 (0.94), 2.601 (0.96), 2.606 (0.82), 2.620 (2.86), 2.624 (1.52), 2.639 (2.75), 2.643 (1.40), 2.658 (0.82), 3.382 (6.51), 3.481 (3.31), 3.513 (6.71), 3.544 (3.24), 3.751 (16.00), 3.757 (6.66), 4.533 (0.71), 4.541 (0.51), 4.547 (0.50), 4.555 (0.73), 5.000 (0.58), 5.013 (0.54), 5.037 (1.59), 5.050 (1.51), 5.758 (1.77)。
中間物 139 6-氯-7-{3-[(1-外消旋)-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-1-羥基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，200 mg，362 µmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)丙-1-醇(參見中間物138，135 mg，399 µmol)及三聚磷酸鉀(154 mg，725 µmol)提供於4 mL 1,4-二噁烷與0.5 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (16.7 mg，20 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌1小時。將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，1.00 g，1.81 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)丙-1-醇(參見中間物138，674 mg，1.99 mmol)及三聚磷酸鉀(769 mg，3.62 mmol)提供於7 mL 1,4-二噁烷與2 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (83.4 mg，100 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌1小時。合併之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到901 mg標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (0.46), 0.850 (0.39), 0.864 (0.89), 0.868 (0.52), 0.883 (0.38), 1.059 (1.11), 1.065 (16.00), 1.078 (1.81), 1.083 (0.86), 1.096 (0.76), 1.101 (0.38), 1.227 (0.69), 1.244 (1.45), 1.263 (0.67), 1.707 (0.29), 1.720 (0.21), 1.726 (0.25), 2.195 (0.17), 2.211 (0.21), 2.322 (0.17), 2.327 (0.24), 2.331 (0.27), 2.347 (0.72), 2.369 (0.25), 2.387 (0.18), 2.464 (1.37), 2.518 (0.73), 2.522 (0.60), 2.542 (0.44), 2.560 (0.21), 2.589 (0.25), 2.600 (0.25), 2.605 (0.20), 2.619 (0.74), 2.623 (0.40), 2.638 (0.70), 2.642 (0.37), 2.656 (0.21), 2.664 (0.17), 2.668 (0.18), 3.171 (0.25), 3.294 (0.21), 3.306 (0.48), 3.312 (0.49), 3.368 (0.29), 3.374 (0.36), 3.381 (2.10), 3.480 (0.88), 3.511 (1.72), 3.543 (0.85), 3.750 (4.36), 3.756 (1.89), 3.816 (0.40), 3.818 (0.29), 3.838 (1.71), 3.846 (0.74), 3.941 (2.07), 4.205 (0.26), 4.220 (0.48), 4.234 (0.35), 4.239 (0.58), 4.257 (0.50), 4.533 (0.21), 4.554 (0.21), 4.999 (0.21), 5.012 (0.20), 5.037 (0.48), 5.050 (0.46), 5.757 (0.35), 6.890 (0.17), 6.898 (0.18), 7.170 (0.29), 7.192 (0.29), 7.402 (0.21), 7.408 (0.25), 7.431 (0.17), 7.440 (0.38), 7.446 (0.45), 7.453 (0.86), 7.651 (0.25), 7.657 (0.26), 7.677 (0.25), 7.683 (0.29), 7.701 (0.26), 7.723 (0.23), 8.251 (0.17), 8.266 (0.21), 8.275 (0.18), 8.289 (0.21), 10.715 (0.22)。
中間物 140 (外消旋)-(11Z)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-[(1-外消旋)-3-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-1-羥基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物139，900 mg)溶解於6 mL乙腈中，添加碳酸銫(1.61 g，4.94 mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(114 µL，1.08 mmol)及碘化鈉(296 mg，1.98 mmol)且在密封管中、在50℃攪拌混合物25小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到610 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 735 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.771 (0.66), 0.782 (0.55), 0.790 (1.60), 0.801 (1.04), 0.809 (0.77), 0.820 (0.51), 0.884 (0.21), 0.901 (0.38), 0.920 (0.23), 1.035 (1.43), 1.042 (0.21), 1.052 (2.98), 1.059 (2.41), 1.066 (13.95), 1.070 (2.41), 1.078 (4.88), 1.083 (3.17), 1.097 (2.11), 1.102 (1.43), 1.154 (0.21), 1.172 (0.32), 1.190 (0.19), 1.235 (0.23), 1.249 (1.19), 1.252 (0.92), 1.266 (2.47), 1.270 (1.70), 1.284 (1.17), 1.287 (0.81), 1.672 (0.23), 1.687 (0.34), 1.707 (0.47), 1.720 (0.43), 1.739 (0.23), 1.764 (0.23), 1.782 (0.45), 1.803 (0.43), 1.819 (0.34), 1.833 (0.21), 1.853 (0.26), 1.866 (0.26), 1.885 (0.34), 1.900 (0.28), 1.927 (0.23), 1.943 (0.26), 1.962 (0.21), 1.978 (0.23), 1.987 (0.62), 1.995 (0.21), 2.065 (0.47), 2.074 (0.19), 2.130 (0.21), 2.149 (0.51), 2.168 (0.62), 2.188 (0.38), 2.236 (0.43), 2.336 (0.30), 2.386 (1.53), 2.464 (4.75), 2.518 (2.88), 2.522 (2.19), 2.543 (1.15), 2.560 (0.64), 2.574 (0.62), 2.589 (1.19), 2.600 (0.96), 2.605 (0.98), 2.619 (2.17), 2.623 (1.62), 2.638 (2.02), 2.642 (1.45), 2.658 (0.66), 3.183 (0.72), 3.257 (0.19), 3.273 (0.28), 3.289 (0.55), 3.381 (6.84), 3.404 (0.43), 3.417 (0.77), 3.422 (0.83), 3.434 (0.96), 3.439 (0.66), 3.452 (0.70), 3.457 (0.40), 3.464 (0.36), 3.469 (0.32), 3.480 (2.30), 3.512 (4.45), 3.543 (2.22), 3.641 (0.21), 3.662 (0.23), 3.674 (0.28), 3.718 (0.26), 3.724 (0.23), 3.751 (10.70), 3.757 (6.50), 3.771 (0.38), 3.801 (0.32), 3.815 (0.21), 3.832 (0.19), 3.889 (3.34), 3.896 (2.17), 3.939 (1.64), 4.213 (0.40), 4.226 (0.60), 4.234 (0.92), 4.240 (1.28), 4.258 (0.89), 4.279 (0.53), 4.297 (0.47), 4.305 (0.28), 4.314 (0.23), 4.324 (0.28), 4.345 (0.36), 4.357 (0.60), 4.370 (0.30), 4.520 (0.26), 4.533 (0.53), 4.541 (0.36), 4.546 (0.36), 4.554 (0.53), 4.567 (0.28), 4.591 (0.26), 4.603 (0.26), 4.612 (0.26), 4.627 (0.21), 4.642 (0.17), 4.670 (0.19), 4.882 (0.21), 4.901 (0.23), 4.924 (0.34), 4.998 (0.83), 5.010 (0.68), 5.035 (1.19), 5.048 (1.09), 5.182 (0.19), 5.758 (16.00), 6.881 (0.19), 6.889 (0.45), 6.896 (0.43), 6.903 (0.43), 6.910 (0.32), 7.252 (0.38), 7.273 (0.43), 7.285 (0.81), 7.306 (0.83), 7.361 (0.21), 7.367 (0.26), 7.388 (0.40), 7.405 (0.28), 7.412 (0.30), 7.416 (0.26), 7.438 (0.89), 7.445 (1.07), 7.452 (2.00), 7.651 (0.55), 7.658 (0.58), 7.677 (0.53), 7.684 (0.55), 7.799 (0.43), 7.814 (0.70), 7.821 (0.40), 7.836 (0.62), 8.198 (0.26), 8.212 (0.36), 8.221 (0.32), 8.236 (0.36), 8.248 (0.21)。
中間物 141 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)--(11Z)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物140，610 mg)溶解於7.5 mL乙醇與1 mL四氫呋喃之混合物中，添加氯化參(三苯膦)銠(I)(289 mg，311 µmol)且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物7小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到332 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.99), 0.791 (0.76), 0.804 (2.26), 0.810 (1.47), 0.823 (1.10), 0.829 (0.69), 1.042 (0.44), 1.066 (2.86), 1.083 (0.94), 1.102 (0.55), 1.247 (1.97), 1.265 (3.84), 1.282 (1.89), 1.896 (0.19), 1.914 (0.25), 1.928 (0.24), 1.957 (0.21), 1.971 (0.22), 1.991 (0.19), 2.123 (0.22), 2.136 (0.21), 2.161 (0.42), 2.180 (1.09), 2.199 (1.25), 2.446 (2.15), 2.464 (1.16), 2.518 (2.01), 2.522 (1.30), 2.574 (0.41), 2.589 (0.47), 2.605 (0.46), 2.624 (0.44), 2.643 (0.30), 3.032 (0.24), 3.221 (0.21), 3.237 (0.32), 3.255 (0.47), 3.274 (0.67), 3.292 (0.77), 3.346 (4.42), 3.381 (1.56), 3.455 (0.45), 3.471 (0.42), 3.487 (0.79), 3.503 (0.77), 3.519 (0.41), 3.534 (0.41), 3.757 (1.47), 3.770 (0.22), 3.859 (4.66), 3.868 (2.76), 3.889 (0.29), 3.896 (0.21), 3.910 (0.24), 3.927 (0.27), 3.940 (0.49), 3.962 (0.19), 4.177 (0.27), 4.194 (0.91), 4.204 (1.01), 4.212 (1.17), 4.222 (1.21), 4.239 (1.02), 4.257 (0.47), 4.277 (0.67), 4.296 (0.55), 4.304 (0.35), 4.313 (0.20), 4.322 (0.34), 4.386 (0.27), 4.401 (0.31), 4.406 (0.36), 4.421 (0.26), 5.758 (16.00), 6.863 (0.52), 6.869 (0.54), 6.878 (0.52), 6.884 (0.59), 7.223 (0.69), 7.236 (1.16), 7.245 (0.74), 7.257 (1.11), 7.372 (0.40), 7.379 (0.47), 7.394 (0.63), 7.401 (0.70), 7.410 (0.34), 7.417 (0.47), 7.423 (0.55), 7.431 (1.10), 7.440 (1.32), 7.446 (2.61), 7.460 (0.26), 7.526 (0.20), 7.528 (0.30), 7.533 (0.25), 7.536 (0.30), 7.545 (0.55), 7.547 (0.76), 7.549 (0.70), 7.555 (0.66), 7.557 (0.54), 7.564 (0.88), 7.573 (0.76), 7.591 (0.63), 7.595 (1.06), 7.601 (0.29), 7.608 (0.60), 7.612 (0.91), 7.621 (1.07), 7.624 (1.11), 7.629 (0.64), 7.638 (0.44), 7.641 (0.72), 7.645 (0.90), 7.647 (0.89), 7.653 (0.79), 7.673 (0.71), 7.679 (0.71), 7.770 (0.64), 7.774 (0.99), 7.792 (0.57), 7.796 (0.90), 8.212 (0.49), 8.227 (0.51), 8.235 (0.51), 8.250 (0.49)。
中間物 142 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮
將4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物90，2.50 g，9.05 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.6 mL，9.05 mmol)溶解於15 mL THF中且在2℃添加溴(乙烯基)鎂溶液(18.1 mL，1.0 M，於18.1 mmol中)。在2℃攪拌混合物30分鐘且接著在2℃逐滴添加至N-甲基甲胺(18.1 mL，2.0 M，於THF中，36.2 mmol)於10 mL四氫呋喃中之混合物中且在0℃攪拌混合物1小時。反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊過濾。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析純化兩次(1.胺基相，梯度二氯甲烷/乙酸乙酯；2.梯度二氯甲烷/乙醇)，得到1.42 g (52%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (1.68), 1.097 (4.07), 1.116 (1.70), 2.118 (16.00), 2.550 (0.93), 2.568 (2.08), 2.585 (1.10), 2.670 (0.52), 2.689 (1.61), 2.708 (1.57), 2.727 (0.45), 2.992 (1.20), 3.010 (2.24), 3.027 (1.02), 3.920 (9.40)。
中間物 143 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮(參見中間物142，1.40 g，4.86 mmol)溶解於10 mL甲醇中，添加硼氫化鈉(735 mg，19.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，得到1.18 g (80%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (0.23), 1.062 (1.81), 1.081 (4.37), 1.086 (0.55), 1.099 (1.84), 1.751 (0.17), 1.765 (0.28), 1.781 (0.31), 1.785 (0.25), 1.794 (0.21), 1.798 (0.26), 1.801 (0.21), 1.814 (0.17), 1.855 (0.23), 1.859 (0.25), 1.873 (0.32), 1.879 (0.21), 1.894 (0.29), 1.909 (0.16), 2.109 (16.00), 2.221 (0.16), 2.235 (0.41), 2.240 (0.17), 2.254 (0.69), 2.271 (0.72), 2.276 (0.46), 2.286 (0.18), 2.291 (0.35), 2.461 (0.30), 2.468 (0.33), 2.518 (0.38), 2.523 (0.24), 2.602 (0.53), 2.621 (1.70), 2.640 (1.62), 2.652 (0.17), 2.659 (0.50), 3.752 (10.22), 3.770 (0.59), 4.542 (0.33), 4.555 (0.37), 4.563 (0.39), 4.576 (0.32), 5.187 (0.40)。
中間物 144 (3-外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基-3-{4-[(2-外消旋)-四氫-2H-哌喃-2-基氧基]丁氧基}丙-1-胺
將(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-醇(參見中間物143，980 mg，3.38 mmol)溶解於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，添加氫化鈉(162 mg，60%純度，4.05 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。添加2-(4-溴丁氧基)四氫-2H-哌喃(740 µL，4.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。添加氫化鈉(162 mg，60%純度，4.05 mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加2-(4-溴丁氧基)四氫-2H-哌喃(740 µL，4.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物21小時。添加氫化鈉(162 mg，60%純度，4.05 mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加2-(4-溴丁氧基)四氫-2H-哌喃(740 µL，4.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到973 mg (產率63%)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.22), 1.071 (2.64), 1.090 (6.71), 1.109 (2.68), 1.407 (0.74), 1.430 (1.75), 1.448 (1.41), 1.455 (1.18), 1.461 (1.21), 1.474 (1.14), 1.495 (2.58), 1.501 (2.79), 1.510 (2.76), 1.539 (0.47), 1.547 (0.48), 1.575 (0.56), 1.594 (0.38), 1.600 (0.44), 1.605 (0.39), 1.622 (0.22), 1.651 (0.27), 1.670 (0.49), 1.681 (0.37), 1.691 (0.47), 1.712 (0.26), 1.724 (0.16), 1.809 (0.22), 1.813 (0.22), 1.827 (0.38), 1.843 (0.38), 1.856 (0.25), 1.862 (0.34), 1.877 (0.20), 1.905 (0.38), 2.004 (0.16), 2.018 (0.26), 2.024 (0.34), 2.039 (0.48), 2.052 (0.27), 2.059 (0.39), 2.073 (0.31), 2.094 (0.23), 2.266 (8.45), 2.318 (0.26), 2.322 (0.39), 2.327 (0.54), 2.332 (0.59), 2.343 (3.12), 2.444 (0.69), 2.518 (1.72), 2.523 (1.15), 2.616 (0.75), 2.635 (2.45), 2.654 (2.39), 2.664 (0.41), 2.669 (0.57), 2.673 (0.92), 3.214 (0.34), 3.222 (0.63), 3.237 (1.51), 3.244 (1.41), 3.252 (1.22), 3.259 (1.06), 3.266 (0.98), 3.275 (0.93), 3.283 (1.13), 3.290 (1.23), 3.377 (1.23), 3.393 (0.94), 3.406 (1.00), 3.419 (0.69), 3.434 (0.37), 3.447 (0.26), 3.525 (0.21), 3.541 (0.50), 3.557 (0.59), 3.565 (0.50), 3.572 (0.38), 3.581 (0.42), 3.596 (0.28), 3.604 (0.29), 3.612 (0.18), 3.620 (0.17), 3.628 (0.22), 3.667 (0.39), 3.679 (0.32), 3.687 (0.60), 3.694 (0.62), 3.702 (0.36), 3.715 (0.50), 3.724 (0.37), 3.732 (0.17), 3.745 (0.20), 3.753 (0.22), 3.757 (0.22), 3.773 (16.00), 4.330 (0.72), 4.344 (0.84), 4.351 (0.86), 4.365 (0.69), 4.494 (0.97), 4.499 (1.00), 4.504 (0.77), 4.511 (0.45), 4.527 (0.24), 4.533 (0.41), 4.544 (0.26), 5.758 (3.26)。
中間物 145 4-[(1-外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基胺基)丙氧基]丁-1-醇
將(3-外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基-3-{4-[(2-外消旋)-四氫-2H-哌喃-2-基氧基]丁氧基}丙-1-胺(參見中間物144，970 mg，2.17 mmol)溶解於10 mL乙醇中，添加單水合對甲苯磺酸(413 mg，2.17 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析純化兩次(1.梯度二氯甲烷/乙醇；2.胺基相，梯度二氯甲烷/乙醇)，得到579 mg (70%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.070 (1.58), 1.089 (3.87), 1.108 (1.63), 1.387 (0.49), 1.394 (0.50), 1.403 (1.16), 1.410 (0.81), 1.420 (1.14), 1.426 (0.83), 1.433 (0.97), 1.444 (0.58), 1.450 (0.54), 1.460 (0.31), 1.467 (0.29), 1.746 (0.20), 1.760 (0.32), 1.780 (0.42), 1.794 (0.30), 1.922 (0.18), 1.941 (0.27), 1.956 (0.33), 1.961 (0.24), 1.976 (0.34), 1.990 (0.20), 2.088 (16.00), 2.092 (5.74), 2.161 (0.22), 2.178 (0.16), 2.187 (0.82), 2.201 (0.63), 2.206 (1.28), 2.220 (0.44), 2.225 (0.43), 2.326 (0.19), 2.518 (0.79), 2.522 (0.48), 2.612 (0.45), 2.631 (1.49), 2.649 (1.45), 2.659 (0.17), 2.669 (0.59), 3.159 (1.17), 3.171 (1.20), 3.179 (0.29), 3.186 (0.36), 3.194 (0.21), 3.202 (0.97), 3.218 (0.93), 3.226 (0.21), 3.233 (0.34), 3.242 (0.25), 3.346 (1.10), 3.362 (0.48), 3.374 (0.28), 3.768 (9.52), 4.098 (0.22), 4.111 (0.22), 4.311 (0.58), 4.318 (0.44), 4.325 (0.80), 4.332 (1.27), 4.346 (0.73), 5.758 (0.18)。
中間物 146 6-氯-7-{3-[3-(二甲基胺基)-(1-外消旋)-(4-羥基丁氧基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，874 mg，1.58 mmol)、4-[(1-外消旋)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基胺基)丙氧基]丁-1-醇(參見中間物145，631 mg，1.74 mmol)及三聚磷酸鉀(672 mg，3.17 mmol)提供於5 mL 1,4-二噁烷與1 mL水之混合物中且用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (72.8 mg，87.1 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌20分鐘。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到282 mg標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 707 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.64), 0.802 (0.30), 0.814 (0.67), 0.821 (0.69), 0.840 (0.36), 0.862 (0.77), 0.882 (2.13), 0.902 (2.77), 0.922 (1.26), 0.944 (0.18), 0.960 (0.20), 0.974 (0.21), 1.035 (0.21), 1.052 (0.43), 1.070 (1.84), 1.089 (4.07), 1.108 (2.15), 1.119 (1.25), 1.167 (0.49), 1.185 (0.34), 1.201 (0.41), 1.219 (2.94), 1.237 (5.56), 1.255 (2.69), 1.293 (0.21), 1.346 (0.18), 1.387 (0.38), 1.393 (0.43), 1.404 (0.66), 1.410 (0.67), 1.420 (0.97), 1.426 (0.82), 1.433 (0.97), 1.444 (0.64), 1.460 (0.38), 1.467 (0.34), 1.568 (0.21), 1.587 (0.36), 1.607 (0.39), 1.620 (0.41), 1.640 (0.30), 1.654 (0.30), 1.676 (0.28), 1.694 (0.25), 1.714 (0.20), 1.728 (0.20), 1.746 (0.28), 1.760 (0.39), 1.780 (0.49), 1.795 (0.38), 1.814 (0.28), 1.844 (8.47), 1.922 (0.25), 1.942 (6.24), 1.956 (0.56), 1.976 (0.59), 1.987 (0.38), 2.007 (0.25), 2.060 (0.43), 2.068 (0.43), 2.088 (16.00), 2.115 (0.33), 2.147 (0.21), 2.169 (0.48), 2.187 (1.35), 2.200 (1.39), 2.206 (1.69), 2.244 (0.20), 2.263 (0.21), 2.282 (0.25), 2.294 (0.18), 2.300 (0.21), 2.313 (0.28), 2.322 (0.74), 2.327 (1.00), 2.331 (1.02), 2.350 (0.30), 2.358 (0.18), 2.378 (0.31), 2.388 (0.33), 2.396 (0.41), 2.407 (0.34), 2.414 (0.36), 2.426 (0.23), 2.433 (0.20), 2.518 (4.18), 2.522 (2.66), 2.577 (0.21), 2.612 (0.49), 2.631 (1.54), 2.649 (1.48), 2.659 (0.44), 2.665 (0.84), 2.669 (1.35), 2.673 (0.80), 2.678 (0.38), 3.012 (0.21), 3.034 (0.26), 3.084 (0.20), 3.107 (0.16), 3.163 (0.36), 3.179 (0.43), 3.186 (0.46), 3.202 (1.02), 3.219 (1.15), 3.233 (0.89), 3.245 (0.69), 3.299 (0.94), 3.307 (1.07), 3.652 (0.49), 3.745 (0.18), 3.768 (9.35), 3.815 (3.95), 3.818 (4.96), 3.941 (0.26), 3.953 (0.25), 3.963 (0.21), 3.974 (0.21), 3.983 (0.31), 3.997 (0.31), 4.004 (0.38), 4.017 (0.30), 4.171 (0.72), 4.186 (1.41), 4.201 (0.92), 4.213 (0.62), 4.229 (1.18), 4.240 (0.69), 4.246 (1.30), 4.258 (0.94), 4.285 (0.18), 4.311 (0.61), 4.326 (0.80), 4.332 (1.12), 4.346 (0.71), 5.758 (13.77), 6.856 (0.48), 6.861 (0.49), 6.871 (0.51), 6.877 (0.51), 7.144 (0.97), 7.146 (1.31), 7.165 (1.02), 7.167 (1.35), 7.380 (0.48), 7.387 (0.56), 7.403 (0.74), 7.410 (0.95), 7.425 (0.62), 7.431 (1.53), 7.441 (1.35), 7.447 (2.66), 7.462 (0.30), 7.649 (0.77), 7.656 (0.79), 7.676 (0.89), 7.681 (1.89), 7.702 (1.17), 8.263 (0.43), 8.278 (0.48), 8.286 (0.44), 8.301 (0.39), 10.685 (0.69), 10.916 (0.49)。
中間物 147 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-[3-(二甲基胺基)-(1-外消旋)-(4-羥基丁氧基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物146，280 mg)溶解於8 mL四氫呋喃中，添加三苯膦(831 mg，3.17 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(729 mg，3.17 mmol)且在室溫下攪拌混合物22小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到274 mg作為外消旋非對映異構體混合物的標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.781 (1.05), 0.788 (0.86), 0.798 (3.28), 0.800 (2.98), 0.807 (1.90), 0.814 (3.06), 0.821 (3.37), 0.840 (1.38), 0.886 (2.04), 0.904 (4.36), 0.922 (2.46), 0.948 (0.47), 0.990 (0.47), 1.035 (7.17), 1.052 (16.00), 1.070 (9.02), 1.088 (6.21), 1.106 (3.06), 1.124 (0.69), 1.142 (0.77), 1.160 (0.77), 1.185 (0.63), 1.203 (0.72), 1.218 (2.10), 1.236 (4.44), 1.242 (3.01), 1.247 (2.37), 1.254 (2.87), 1.259 (4.72), 1.265 (3.28), 1.277 (2.76), 1.283 (2.26), 1.324 (6.59), 1.352 (10.54), 1.373 (11.17), 1.383 (13.05), 1.395 (12.91), 1.428 (5.63), 1.433 (5.77), 1.465 (1.05), 1.505 (0.61), 1.616 (0.52), 1.753 (0.50), 1.767 (0.69), 1.779 (1.02), 1.786 (0.83), 1.799 (0.72), 1.865 (2.21), 1.905 (1.10), 1.946 (0.61), 1.967 (1.24), 1.983 (0.77), 2.001 (0.55), 2.021 (0.55), 2.039 (0.66), 2.058 (7.14), 2.075 (0.86), 2.106 (15.31), 2.132 (0.74), 2.152 (0.69), 2.169 (1.21), 2.189 (1.88), 2.198 (2.15), 2.210 (2.62), 2.230 (2.48), 2.245 (1.02), 2.318 (0.72), 2.322 (1.35), 2.326 (1.88), 2.331 (1.46), 2.358 (0.47), 2.373 (0.55), 2.388 (0.58), 2.393 (0.66), 2.406 (0.58), 2.411 (0.74), 2.518 (7.28), 2.522 (4.86), 2.609 (0.83), 2.628 (2.57), 2.647 (2.48), 2.660 (0.83), 2.664 (1.71), 2.668 (2.10), 2.673 (1.32), 3.137 (0.63), 3.153 (0.66), 3.211 (1.24), 3.228 (1.21), 3.250 (0.97), 3.404 (0.97), 3.417 (1.02), 3.422 (2.26), 3.434 (2.51), 3.439 (2.37), 3.452 (2.37), 3.457 (1.05), 3.469 (0.86), 3.765 (12.69), 3.814 (1.96), 3.819 (4.72), 3.824 (6.07), 3.862 (3.06), 4.185 (1.41), 4.194 (1.16), 4.203 (1.52), 4.212 (1.85), 4.221 (1.41), 4.230 (1.71), 4.239 (1.02), 4.248 (1.30), 4.261 (0.91), 4.272 (0.63), 4.278 (0.99), 4.296 (0.77), 4.305 (0.61), 4.312 (0.99), 4.326 (1.10), 4.333 (1.08), 4.345 (1.66), 4.357 (2.26), 4.369 (1.27), 6.864 (0.99), 6.871 (1.08), 6.879 (0.97), 6.885 (0.77), 7.135 (0.88), 7.157 (0.88), 7.214 (1.27), 7.227 (0.83), 7.235 (1.30), 7.249 (0.80), 7.378 (0.58), 7.385 (0.47), 7.400 (1.08), 7.407 (0.88), 7.423 (0.77), 7.431 (2.10), 7.440 (2.23), 7.447 (4.14), 7.461 (0.41), 7.547 (0.61), 7.554 (0.52), 7.565 (0.69), 7.572 (0.63), 7.591 (0.50), 7.595 (0.86), 7.612 (0.74), 7.621 (0.88), 7.624 (0.88), 7.641 (0.66), 7.648 (1.43), 7.654 (1.38), 7.674 (2.10), 7.680 (1.41), 7.695 (0.80), 7.742 (1.16), 7.763 (1.02), 7.772 (0.69), 7.793 (0.58), 8.240 (0.47), 8.255 (0.52), 8.264 (0.72), 8.279 (0.74), 9.018 (0.47)。
中間物 148 2,2-二氟戊-4-烯-1-醇
在0℃下將2,2-二氟戊-4-烯酸(CAS, 55039-89-9，20.0 g，147 mmol)添加至氫化鋰鋁(11.2 g，294 mmol)於400 mL乙醚中之溶液中，攪拌30分鐘且接著升溫至室溫且攪拌2小時。添加11 mL水，隨後添加2莫耳濃度氫氧化鈉水溶液(11 mL)，隨後再添加30 mL水且攪拌漿液隔夜，添加硫酸鎂且使反應混合物通過矽藻土且在減壓(300 mbar)下移除溶劑，得到所需化合物(27.0 g)，其不經進一步純化即轉至下一步驟。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [ppm] = 2.68-2.81 (m, 2H), 3.70-3.88 (m, 2H), 5.23-5.29 (m, 2H), 5.76-5.85 (m, 1H) - OH不可見。19 F-NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ [ppm] = -107.89 (tt, 1F)。
中間物 149 第三丁基[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基矽烷
將第三丁基氯二苯矽烷(24 mL，92 mmol)添加至含有2,2-二氟戊-4-烯-1-醇(參見中間物148，18.0 g)、4-二甲胺基吡啶(450 mg，3.69 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(77 mL，440 mmol)的1 L二氯甲烷中且在室溫下攪拌6天，半途再添加第三丁基氯二苯矽烷(24 mL，92 mmol)，添加碳酸氫鈉水溶液且有機層用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷)純化粗產物，得到99 g所需化合物，其轉至下一步驟。
中間物 150 4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁-1-醇
在-78℃下，使臭氧鼓泡通過第三丁基[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基矽烷(參見中間物149，44.0 g，50%純度)於640 mL二氯甲烷及640 mL甲醇中之溶液2小時，反應混合物接著用氧氣沖洗，隨後用氬氣沖洗且向反應混合物添加硼氫化鈉(4.62 g，122 mmol)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽1 kg，0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑)純化，得到78%純度之所需化合物：30 g。1 H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ [ppm] = 1.06 (s, 9H), 1.73-2.01 (1H), 2.29 (tt, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 7.38-7.47(m, 6H), 7.64-7.68 (m, 4H)。19 F-NMR (376 MHz, 氯仿-D) δ [ppm] = -104.96--105.11 (m, 2F)
中間物 151 (外消旋)-第三丁基[2,2-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁氧基]二苯基矽烷
在氬氣氛圍下，將4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物150，9.50 g，26.1 mmol)溶解於95 mL二氯甲烷中，添加3,4-二氫-2H-哌喃(7.1 mL，78.2 mmol)及吡錠-對甲苯磺酸鹽(327 mg，1.30 mmol)且在室溫下攪拌混合物36小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙醇)加以純化，得到11.4 g (98%產率)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.995 (0.29), 1.016 (16.00), 1.331 (0.28), 1.342 (0.30), 1.350 (0.35), 1.361 (0.46), 1.372 (0.50), 1.394 (0.24), 1.400 (0.23), 1.416 (0.29), 1.424 (0.28), 1.433 (0.29), 1.441 (0.20), 1.453 (0.17), 1.462 (0.19), 1.485 (0.19), 1.493 (0.18), 1.509 (0.17), 1.516 (0.34), 1.524 (0.23), 1.541 (0.27), 1.547 (0.38), 1.570 (0.22), 1.579 (0.17), 1.987 (0.17), 2.221 (0.19), 2.230 (0.16), 2.245 (0.21), 2.260 (0.33), 2.272 (0.29), 2.285 (0.19), 2.301 (0.16), 2.311 (0.17), 2.318 (0.16), 2.322 (0.20), 2.327 (0.29), 2.331 (0.18), 2.518 (0.83), 2.523 (0.53), 2.669 (0.21), 3.375 (0.25), 3.390 (0.21), 3.403 (0.30), 3.414 (0.17), 3.454 (0.20), 3.469 (0.44), 3.480 (0.28), 3.485 (0.24), 3.495 (0.52), 3.511 (0.22), 3.613 (0.22), 3.620 (0.19), 3.634 (0.28), 3.641 (0.35), 3.648 (0.18), 3.661 (0.20), 3.744 (0.24), 3.761 (0.48), 3.770 (0.25), 3.776 (0.27), 3.786 (0.40), 3.802 (0.20), 3.838 (0.57), 3.872 (1.19), 3.906 (0.54), 4.512 (0.42), 4.519 (0.62), 4.529 (0.41), 7.426 (0.58), 7.431 (0.78), 7.434 (0.38), 7.447 (2.38), 7.465 (2.37), 7.470 (1.12), 7.475 (1.65), 7.479 (0.95), 7.485 (0.44), 7.492 (1.27), 7.502 (0.20), 7.507 (0.21), 7.511 (0.29), 7.610 (2.09), 7.613 (2.04), 7.629 (1.97), 7.633 (1.34)。
中間物 152 (外消旋)-2,2-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁-1-醇
將(外消旋)-第三丁基[2,2-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁氧基]二苯基矽烷(參見中間物151，11.4 g，25.4 mmol)溶解於75 mL THF中，添加氟化肆正丁基銨溶液(51 mL，1.0 M於THF中，51 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析純化兩次(梯度己烷/乙酸乙酯)，得到3.90 g (72%產率)標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (2.79), 1.154 (0.73), 1.172 (1.45), 1.190 (0.68), 1.405 (2.69), 1.421 (5.43), 1.430 (6.70), 1.444 (10.62), 1.451 (16.00), 1.459 (12.78), 1.465 (12.27), 1.473 (7.40), 1.480 (5.51), 1.484 (4.68), 1.490 (5.54), 1.499 (4.22), 1.512 (1.88), 1.522 (1.29), 1.567 (2.72), 1.575 (3.82), 1.582 (2.96), 1.599 (4.39), 1.606 (4.63), 1.622 (3.34), 1.629 (3.34), 1.636 (1.64), 1.644 (1.42), 1.650 (1.27), 1.667 (2.36), 1.679 (4.59), 1.693 (2.88), 1.703 (3.30), 1.714 (2.05), 1.722 (1.48), 1.734 (0.92), 1.739 (0.72), 1.987 (2.69), 2.112 (3.02), 2.130 (6.43), 2.147 (3.73), 2.153 (6.53), 2.171 (13.05), 2.188 (6.77), 2.195 (3.45), 2.214 (6.07), 2.231 (3.02), 2.518 (4.01), 2.522 (2.64), 2.673 (0.68), 3.410 (2.29), 3.419 (4.30), 3.422 (4.49), 3.436 (4.16), 3.441 (2.95), 3.450 (5.89), 3.463 (3.22), 3.474 (5.67), 3.491 (11.48), 3.500 (7.05), 3.508 (5.94), 3.516 (12.93), 3.533 (7.18), 3.540 (5.51), 3.555 (5.60), 3.575 (10.46), 3.590 (10.70), 3.611 (5.24), 3.625 (5.27), 3.695 (3.52), 3.703 (3.84), 3.716 (4.66), 3.724 (7.15), 3.732 (3.77), 3.744 (10.48), 3.752 (3.69), 3.762 (13.91), 3.770 (6.37), 3.779 (7.08), 3.788 (11.57), 3.805 (5.32), 4.017 (0.56), 4.035 (0.56), 4.565 (6.93), 4.572 (12.96), 4.582 (7.72), 5.443 (4.86), 5.458 (12.39), 5.473 (4.73)。
中間物 153 4-{3-[2,2-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁氧基]-3-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基}嗎啉
將(1R)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-醇(參見中間物125，1.50 g，3.96 mmol)及(外消旋)-2,2-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁-1-醇(參見中間物152，998 mg，4.75 mmol)溶解於50 mL甲苯中，添加2-(三丁基亞磷烷基)乙腈(1.6 mL，5.93 mmol)且在微波反應器中、在氬氣氛圍下、在160℃攪拌混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到1.03 g (45%產率)作為立體異構體混合物的標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.879 (0.25), 1.035 (0.91), 1.053 (3.68), 1.071 (7.00), 1.089 (2.55), 1.385 (0.39), 1.428 (1.52), 1.439 (1.04), 1.446 (0.97), 1.459 (0.73), 1.465 (0.72), 1.492 (0.36), 1.533 (0.17), 1.542 (0.33), 1.550 (0.30), 1.558 (0.29), 1.572 (0.49), 1.580 (0.34), 1.588 (0.35), 1.596 (0.45), 1.604 (0.36), 1.618 (0.41), 1.633 (0.46), 1.657 (0.33), 1.843 (0.31), 1.858 (0.49), 1.877 (0.61), 1.892 (0.46), 1.911 (0.21), 2.012 (0.37), 2.026 (0.47), 2.046 (0.45), 2.060 (0.26), 2.131 (0.26), 2.144 (0.36), 2.158 (0.38), 2.172 (0.50), 2.186 (0.67), 2.200 (0.55), 2.216 (0.36), 2.226 (0.35), 2.240 (0.39), 2.271 (0.97), 2.285 (1.64), 2.303 (2.81), 2.313 (2.17), 2.322 (1.61), 2.518 (1.42), 2.523 (0.96), 2.629 (0.67), 2.648 (2.26), 2.667 (2.34), 2.686 (0.62), 3.399 (0.56), 3.405 (0.63), 3.418 (1.00), 3.422 (1.13), 3.435 (1.31), 3.444 (1.78), 3.452 (0.78), 3.457 (0.58), 3.478 (2.00), 3.512 (1.03), 3.537 (2.44), 3.549 (4.05), 3.560 (2.48), 3.636 (0.23), 3.644 (0.23), 3.657 (0.43), 3.665 (0.57), 3.677 (0.57), 3.685 (0.59), 3.694 (0.96), 3.703 (0.45), 3.712 (1.02), 3.720 (0.68), 3.729 (0.33), 3.738 (0.68), 3.755 (0.22), 3.782 (0.19), 3.811 (16.00), 4.342 (0.29), 4.355 (0.55), 4.368 (0.26), 4.490 (0.60), 4.504 (0.78), 4.509 (0.81), 4.525 (1.25), 4.536 (0.85), 4.541 (0.80), 4.551 (0.44)。
中間物 154 4-[1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3,3-二氟丁-1-醇
將4-{3-[2,2-二氟-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁氧基]-3-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基}嗎啉(參見中間物153，1.75 g，3.07 mmol)溶解於114 mL乙醇中，添加4-甲苯磺酸(1.06 g，6.14 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。添加三乙胺(1.1 mL，7.67 mmol)且在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(胺基相，梯度己烷/二氯甲烷)加以純化，得到1.54 g (100%產率)作為立體異構體混合物的標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.879 (0.22), 0.905 (1.96), 0.923 (4.15), 0.941 (2.03), 1.054 (2.69), 1.073 (6.57), 1.092 (2.79), 1.119 (0.31), 1.137 (0.16), 1.172 (0.30), 1.232 (0.24), 1.841 (0.35), 1.857 (0.55), 1.876 (0.68), 1.891 (0.50), 1.909 (0.24), 1.987 (0.75), 2.005 (0.61), 2.019 (1.03), 2.025 (0.65), 2.033 (0.74), 2.039 (0.84), 2.052 (0.65), 2.061 (1.06), 2.075 (0.97), 2.092 (0.50), 2.102 (0.44), 2.119 (0.44), 2.135 (0.23), 2.236 (0.24), 2.249 (0.33), 2.266 (0.97), 2.285 (1.94), 2.303 (3.38), 2.314 (2.46), 2.322 (2.20), 2.352 (0.37), 2.387 (0.70), 2.405 (1.99), 2.423 (1.90), 2.441 (0.61), 2.518 (1.39), 2.522 (0.89), 2.555 (0.17), 2.632 (0.75), 2.650 (2.53), 2.669 (2.81), 2.688 (0.70), 3.412 (0.90), 3.416 (0.98), 3.446 (1.87), 3.449 (1.93), 3.480 (0.98), 3.497 (1.00), 3.514 (2.16), 3.528 (2.41), 3.539 (3.06), 3.551 (4.63), 3.562 (2.76), 3.785 (0.20), 3.814 (16.00), 4.481 (0.85), 4.496 (1.02), 4.501 (1.10), 4.516 (0.82), 4.630 (1.14), 4.644 (2.31), 4.656 (1.06), 5.758 (7.33)。
中間物 155 6-氯-7-{3-[1-(2,2-二氟-4-羥基丁氧基)-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，77.3 mg，140 µmol)及4-[1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物154，75.0 mg，154 µmol)提供於3.0 mL 1,4-二噁烷與0.8 mL水之混合物中，添加三聚磷酸鉀(89.1 mg，0.42 mmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (11.7 mg，14.0 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌1小時。
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，371 mg，672 µmol)及4-[1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物154，360 mg，739 µmol)提供於14.4 mL 1,4-二噁烷與3.8 mL水之混合物中，添加三聚磷酸鉀(428 mg，2.01 mmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (56.2 mg，67.2 µmol)且混合物用氬氣淨化5分鐘且在微波反應器中、在110℃下攪拌1小時。
將兩次反應混合物合併，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到389 mg (61%產率)標題化合物，其由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構而作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 785 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.884 (1.73), 0.897 (2.64), 0.903 (4.06), 0.916 (5.56), 0.922 (2.40), 0.935 (2.53), 1.066 (0.96), 1.222 (3.67), 1.225 (3.08), 1.240 (7.86), 1.243 (6.10), 1.258 (3.93), 1.260 (3.10), 1.711 (1.11), 1.727 (1.06), 1.871 (0.80), 1.887 (0.83), 1.907 (1.03), 1.912 (0.93), 1.930 (1.42), 1.955 (1.91), 2.024 (0.72), 2.083 (1.32), 2.183 (1.21), 2.201 (1.68), 2.219 (1.32), 2.259 (0.57), 2.280 (0.98), 2.299 (0.98), 2.318 (1.37), 2.323 (1.81), 2.327 (2.09), 2.331 (1.53), 2.337 (1.27), 2.359 (1.03), 2.379 (0.90), 2.401 (0.98), 2.420 (0.98), 2.439 (0.70), 2.460 (0.78), 2.518 (16.00), 2.523 (13.00), 2.665 (1.29), 2.669 (1.68), 2.673 (1.21), 3.141 (0.41), 3.230 (0.90), 3.263 (1.63), 3.278 (1.71), 3.300 (2.56), 3.383 (1.91), 3.406 (1.45), 3.424 (1.73), 3.437 (1.60), 3.455 (0.83), 3.512 (0.49), 3.539 (0.72), 3.568 (0.65), 3.838 (8.25), 3.843 (10.93), 4.134 (0.59), 4.151 (1.50), 4.167 (1.06), 4.198 (1.96), 4.206 (2.43), 4.219 (1.78), 4.227 (2.09), 4.236 (1.89), 4.245 (2.25), 4.254 (1.65), 4.264 (1.58), 4.272 (0.75), 4.281 (0.65), 4.511 (0.44), 4.524 (0.85), 4.543 (0.67), 4.557 (1.11), 4.569 (0.59), 5.759 (3.75), 6.862 (0.62), 6.869 (1.11), 6.877 (1.37), 6.884 (1.27), 6.891 (0.96), 7.141 (1.68), 7.162 (1.73), 7.170 (2.40), 7.192 (2.48), 7.379 (0.75), 7.386 (0.83), 7.402 (1.40), 7.408 (1.68), 7.424 (0.98), 7.432 (2.58), 7.442 (2.84), 7.448 (5.12), 7.462 (0.70), 7.650 (1.63), 7.657 (1.73), 7.676 (1.71), 7.683 (1.78), 7.695 (1.34), 7.705 (1.84), 7.717 (1.29), 7.726 (1.63), 8.260 (0.85), 8.266 (0.70), 8.274 (0.96), 8.282 (1.37), 8.290 (0.75), 8.297 (0.93), 8.304 (0.67), 11.053 (1.86), 11.158 (1.11)。
中間物 156 4-氯-3-乙基-12,12二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-[1-(2,2-二氟-4-羥基丁氧基)-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物155，287 mg，365 µmol)溶解於16.2 mL四氫呋喃中，添加三苯膦(0.77 g，2.92 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(0.67 g，2.92 mmol)且在室溫下攪拌混合物21小時。添加己烷且藉由過濾移除沈澱物。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到234 mg (83%產率)作為兩種非對映異構體混合物的標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 767 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.746 (3.04), 0.759 (3.19), 0.765 (7.35), 0.778 (5.84), 0.783 (3.83), 0.797 (2.53), 0.904 (0.41), 1.035 (0.89), 1.052 (1.99), 1.065 (0.54), 1.070 (0.92), 1.237 (0.97), 1.263 (7.25), 1.281 (14.95), 1.298 (7.35), 1.335 (1.07), 1.379 (5.64), 1.384 (3.19), 1.429 (1.76), 1.653 (0.43), 1.675 (0.54), 1.689 (0.59), 1.710 (0.51), 1.762 (0.48), 1.918 (0.59), 1.930 (0.82), 1.952 (0.87), 1.965 (0.77), 1.983 (0.61), 2.013 (0.66), 2.031 (0.94), 2.050 (1.51), 2.068 (1.84), 2.085 (2.07), 2.104 (1.84), 2.122 (1.48), 2.130 (1.07), 2.142 (1.48), 2.149 (2.02), 2.159 (1.22), 2.168 (1.94), 2.214 (2.42), 2.230 (2.14), 2.265 (4.93), 2.283 (3.96), 2.301 (3.09), 2.317 (2.88), 2.322 (3.04), 2.326 (3.14), 2.331 (2.17), 2.369 (0.48), 2.386 (0.79), 2.403 (0.56), 2.416 (0.61), 2.435 (0.56), 2.518 (6.63), 2.522 (4.26), 2.659 (0.59), 2.664 (1.15), 2.669 (1.53), 2.673 (1.15), 3.236 (0.43), 3.290 (2.27), 3.302 (3.19), 3.405 (0.46), 3.422 (0.79), 3.435 (0.84), 3.440 (0.71), 3.452 (0.71), 3.513 (4.85), 3.524 (7.40), 3.535 (4.87), 3.589 (0.43), 3.687 (0.71), 3.716 (0.94), 3.724 (1.17), 3.752 (1.00), 3.857 (16.00), 3.893 (10.95), 3.938 (0.84), 3.971 (0.51), 4.215 (2.91), 4.227 (4.36), 4.245 (2.42), 4.254 (1.96), 4.260 (1.48), 4.272 (1.79), 4.277 (1.35), 4.290 (0.79), 4.297 (0.74), 4.309 (1.30), 4.315 (1.76), 4.327 (1.33), 4.332 (1.68), 4.342 (1.33), 4.355 (1.25), 4.360 (1.25), 4.368 (0.56), 4.377 (0.97), 4.390 (0.64), 4.400 (0.87), 4.415 (0.84), 4.445 (1.15), 4.457 (1.25), 4.468 (1.10), 4.479 (0.94), 4.806 (0.46), 4.823 (0.79), 4.839 (0.43), 5.758 (3.73), 6.875 (1.86), 6.881 (1.86), 6.891 (1.81), 6.896 (1.86), 7.296 (4.70), 7.317 (4.85), 7.363 (0.66), 7.369 (1.38), 7.376 (1.10), 7.386 (1.12), 7.392 (2.30), 7.398 (1.63), 7.408 (1.28), 7.414 (1.61), 7.421 (1.25), 7.431 (3.42), 7.447 (7.25), 7.462 (0.69), 7.595 (0.46), 7.612 (0.43), 7.621 (0.48), 7.624 (0.54), 7.645 (1.61), 7.648 (2.07), 7.654 (1.84), 7.674 (1.99), 7.680 (1.74), 7.819 (2.76), 7.824 (3.67), 7.841 (2.53), 7.845 (3.27), 8.184 (0.89), 8.198 (0.97), 8.207 (0.94), 8.220 (1.89), 8.234 (1.38), 8.243 (1.33), 8.258 (1.30)。
中間物 157 (外消旋)-N-[1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-酮(3.57 g，10.8 mmol，參見中間物92)、四異丙醇鈦(5 ml，16.8 mmol)與甲胺(10 ml，2M於四氫呋喃中，20 mmol)於四氫呋喃中之混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除揮發物，將殘餘物溶解於乙醇(25 ml)中，置放於冰水浴中，用硼氫化鈉(1.2 g，31.7 mmol)處理，且經3小時升溫至室溫。移除揮發物且將殘餘物懸浮於二氯甲烷(100 ml)中，用飽和碳酸氫鈉(50 ml，水溶液)及二碳酸二-第三丁酯(5 g，22.9 mmol)處理，且在室溫下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾混合物，相切之後，水相用二氯甲烷萃取，合併之有機物用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(用含有氨之甲醇/二氯甲烷之梯度(0-10%)溶離)純化，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物(4.1 g)。
LC-MS (方法8): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
中間物 158 (外消旋)-7-[3-(1-{[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基}-3-(嗎啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在真空下，(外消旋)-N-[1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(3.1 g，9.2 mmol，參見中間物157)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5 g，9.06 mmol，參見中間物52)及RuPhos Pd G3 (424 mg，0.507 mmol)之混合物用1,4-二噁烷(48 ml)及磷酸三鉀(24 ml，1 M，水溶液)處理，且在室溫下歷時5分鐘之後，將此混合物轉移至110℃的預熱鋁塊中，5分鐘之後置放在氮氣下，2小時之後冷卻至室溫，用矽藻土(10 g)處理且在減壓下移除揮發物，殘餘物藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-30%)溶離)純化，獲得中等純度之呈棕色膠狀的標題化合物(4.63 g)，其為非對映異構體之混合物，其不進一步操控即使用。兩種外消旋非對映異構體之混合物作為新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構的結果形成。
LC-MS (方法8): Rt = 2.82及2.89 min; MS (ESIneg): m/z = 789 [M-H]-
中間物 159 (外消旋)-1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基}-3-(嗎啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1) 及
中間物 160 (外消旋)-1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基}-3-(嗎啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體混合物)
不純7-[3-(1-{[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基}-3-(嗎啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.8 g，參見中間物158)、1,4-二溴丁烷(4 mL，33.4 mmol)於乙腈(40 mL)中之混合物用第三丁醇鉀(900 mg，8.02 mmol)處理且在室溫下攪拌16小時，混合物用矽藻土處理，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由HP C18逆相層析法(用乙腈/含有0.1%甲酸之水之梯度(10-100%)溶離)純化，得到呈灰白色固體之異構體1 (中間物159)(707 mg)及呈琥珀色膠狀之異構體混合物(中間物159及中間物160)(1.5 g)。
異構體1: LC-MS (方法8): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 927 [M+H]+
混合型異構體: LC-MS (方法8): Rt = 3.04及3.11 min; 比率: 6:4; MS (ESIpos): m/z = 927 [M+H]+
中間物 161 19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮雜四環[11.6.1.02 ,6 .016 ,20 ]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(外消旋物1)
向(外消旋)-1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基}-3-(嗎啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯之異構體1(700 mg，0.756 mmol，參見中間物159)於二氯甲烷(45 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5 mL，64.8 mmol)且在室溫下攪拌19小時，在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於乙腈(40 mL)中，用二異丙基乙胺(10 mL，57.4 mmol)處理且在45℃保持20小時。在減壓下移除揮發物且將棕色殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉(水溶液)及氫氧化鈉(1 N，水溶液)混合物之間，有機相接著用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌且經硫酸鈉脫水。藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-25%)溶離)純化，得到呈褐色泡沫狀之標題化合物(400 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (dd,J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.24 (td,J = 9.1, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (dddd,J = 18.0, 10.9, 7.1, 3.7 Hz, 3H), 4.18 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.82 (s, 1H), 3.69 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 3.38 (dt,J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 3.27 (dt,J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.63 (ddd,J = 11.9, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 2.50 (dq,J = 16.0, 5.3 Hz, 5H), 2.42 - 2.07 (m, 10H), 1.99 (dp,J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.12 (p,J = 7.5, 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -114.85。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 124.75, 120.81, 110.46, 127.43, 119.39, 115.20, 121.67, 103.99, 60.65, 42.24, 67.58, 42.29, 36.52, 58.12, 66.94, 22.03, 21.84, 56.13, 53.79, 56.00, 53.73, 30.63, 17.84, 38.51, 23.09, 23.00, 14.52, 27.55, 19.36, 27.46, 12.39。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38, 7.60, 7.43, 7.37, 7.36, 7.27, 7.18, 6.72, 4.35, 4.34, 4.21, 3.96, 3.91, 3.84, 3.72, 3.39, 3.30, 2.65, 2.55, 2.52, 2.51, 2.34, 2.26, 2.24, 2.24, 2.03, 1.38, 1.29, 1.17, 1.16, 0.92。
中間物 162 19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮雜四環[11.6.1.02 ,6 .016 ,20 ]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(外消旋物2)
向混合型異構體1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基}-3-(嗎啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1490 mg，1.61 mmol，參見中間物159及中間物160)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7 mL，90.3 mmol)且在室溫下攪拌19小時，在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於乙腈(20 mL)中，移除揮發物且將殘餘物溶解於無水乙腈(60 ml)中，且用二異丙基乙胺(10 mL，57.4 mmol)處理且在45℃下攪拌21小時，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉(水溶液)及氫氧化鈉(1 N，水溶液)之混合物之間，有機相接著用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌且經硫酸鈉脫水。藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(用甲醇/二氯甲烷之梯度(0-25%)溶離)純化，得到呈褐色膠狀之標題化合物(375 mg)及呈褐色泡沫狀之中間物161 (605 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.61 min; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.34 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (ddd,J = 9.2, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (td,J = 6.3, 2.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (ddd,J = 13.4, 8.2, 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.38 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 2.29 (ddt,J = 13.9, 9.8, 4.7 Hz, 3H), 2.13 (ddp,J = 22.4, 15.1, 7.6 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (ddt,J = 15.3, 10.1, 5.2 Hz, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 1H), 0.87 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -114.88。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 162.48, 160.04, 154.97, 151.12, 144.43, 139.39, 135.67, 135.58, 134.31, 127.41, 126.71, 126.60, 125.54, 124.92, 124.83, 122.75, 121.63, 120.75, 119.43, 118.69, 115.28, 115.03, 111.87, 110.74, 110.54, 103.97, 77.16, 67.67, 67.05, 64.62, 60.73, 57.57, 53.93, 51.55, 50.58, 41.69, 38.47, 36.40, 30.60, 28.83, 26.97, 21.84, 21.63, 17.70, 14.38, 12.49。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 124.75, 120.84, 110.60, 127.37, 119.33, 115.10, 121.62, 104.03, 60.66, 41.75, 67.61, 36.47, 66.95, 64.64, 21.78, 21.69, 53.89, 51.36, 57.46, 30.67, 17.67, 51.33, 38.55, 27.06, 26.90, 14.49, 26.97, 21.69, 21.51, 12.501 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36, 7.57, 7.42, 7.35, 7.34, 7.25, 7.14, 6.70, 4.33, 4.20, 4.19, 3.86, 3.71, 3.46, 3.35, 3.27, 2.46, 2.44, 2.40, 2.32, 2.15, 2.06, 2.00, 1.85, 1.54, 1.37, 1.34, 1.23, 1.11, 0.89。
中 間 物 163 (外消旋)-7-(3-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(外消旋)-(N-嗎啉基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
N-[1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(4.1 g，9.2 mmol，參見中間物157)、6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6 g，11.2mmol，中間物8)、RuPhos Pd G3 (384 mg，0.46 mmol)的混合物在真空下用1,4-二噁烷(40 mL)及磷酸三鉀(40 mL，1 M，水溶液)處理，且在室溫下、在真空下攪拌5分鐘，接著轉移至100℃預熱鋁塊中，5分鐘之後，置放於氮氣正壓力下且加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，吸附至矽藻土上，且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)溶離，隨後用氨(1 M於甲醇中)/二氯甲烷之梯度(0-10%)溶離)純化，得到中等純度的呈棕色油狀物質形式之標題化合物(3.52 g)，其為異構體混合物，不經進一步操控即使用。兩種外消旋非對映異構體的混合物作為新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構的結果而形成。
異構體1: LC-MS (方法8): Rt = 2.79 min; MS (ESIneg): m/z = 771 [M-H]-
異構體2: LC-MS (方法8): Rt = 2.87 min; MS (ESIneg): m/z = 771 [M-H]-
中間物 164 (外消旋)-1-(4-溴丁基)-7-(3-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-(外消旋)-N-嗎啉基丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯
向不純7-(3-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-N-嗎啉基丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(3.52 g，4.55 mmol，參見中間物163)與1,4-二溴丁烷(3 mL，25 mmol)於乙腈(40 mL)中之混合物中添加第三丁醇鉀(810 mg，7.22 mmol)且將混合物加熱至45℃維持2小時，冷卻至室溫，且反應混合物直接藉由矽膠急驟層析法(用氨(7 M甲醇)/二氯甲烷之梯度溶離)純化，得到呈棕色膠狀之標題化合物(550 mg)，其為異構體混合物。 異構體1: LC-MS (方法8): Rt = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 912 [M+H]+ 異構體2: LC-MS (方法8): Rt = 3.08 min; MS (ESIpos): m/z = 912 [M+H]+
中間物 165 13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-9-(2-N-嗎啉基乙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(外消旋物1) 及
中間物 166 13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-9-(2-N-嗎啉基乙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(外消旋物2)
向1-(4-溴丁基)-7-(3-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3-N-嗎啉基丙基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(550 mg，0.606 mmol，異構體混合物，參見中間物164)於二氯甲烷(10 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4 mL)且在室溫下攪拌混合物21小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於乙腈(30 mL)中，移除揮發物且將殘餘物溶解於無水乙腈(100 mL)中，用二異丙基乙胺(4 mL，22.9 mmol)處理，且加熱至40℃維持20小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液及氫氧化鈉水溶液(1 M)之混合物之間，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，且殘餘物藉由C18逆相層析法(用乙腈/水(含有0.1%甲酸)梯度(10-100%)溶離)純化，得到呈褐色膠狀之外消旋物1 (208 mg)及呈灰白色泡沫狀之外消旋物2 (61 mg)。
中間物 165 ( 外消旋物 1 ) LC-MS (方法8): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 - 8.29 (m, 1H), 7.77 (dd,J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (dd,J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.30 (p,J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.66 (h,J = 7.4 Hz, 4H), 3.32 (ddt,J = 38.0, 13.9, 7.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 10H), 2.29 (hept,J = 8.7 Hz, 7H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (td,J = 7.1, 1.5 Hz, 3H), 1.26 - 1.02 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 162.26, 154.61, 145.39, 143.57, 138.99, 134.51, 134.34, 127.51, 127.06, 126.43, 126.34, 126.20, 125.96, 125.70, 125.09, 121.93, 121.75, 121.54, 120.12, 115.00, 114.85, 104.71, 77.16, 67.41, 65.92, 60.86, 55.17, 54.24, 52.74, 51.56, 42.06, 40.88, 37.80, 30.59, 28.14, 25.57, 22.01, 17.86, 14.28, 12.14。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 121.96, 127.58, 121.81, 126.43, 125.18, 120.15, 126.03, 121.44, 104.75, 42.09, 60.83, 67.38, 55.19, 42.03, 37.06, 65.96, 21.98, 21.95, 51.58, 54.26, 37.86, 52.84, 51.64, 25.67, 30.82, 17.91, 25.67, 17.93, 28.20, 14.45, 28.02, 17.93, 12.17。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37, 7.80, 7.64, 7.49, 7.49, 7.41, 7.35, 7.12, 6.78, 4.57, 4.32, 4.20, 4.09, 3.95, 3.91, 3.68, 3.38, 3.30, 2.81, 2.75, 2.70, 2.66, 2.35, 2.34, 2.32, 2.31, 2.25, 1.44, 1.41, 1.36, 1.22, 1.12, 0.92。
中 間 物 166 ( 外消旋物 2 ) LC-MS (方法8): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (pd,J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 4.27 - 4.07 (m,J = 7.6, 7.1 Hz, 4H), 3.86 (d,J = 8.1 Hz, 7H), 3.56 (dd,J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (ddt,J = 40.7, 14.0, 7.4 Hz, 2H), 2.89 (d,J = 6.7 Hz, 4H), 2.78 (dq,J = 12.4, 6.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 7H), 1.95 (dhept,J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (q,J = 10.0, 8.5 Hz, 5H), 1.14 (s, 1H), 0.90 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 162.49, 154.80, 148.93, 144.97, 139.07, 134.65, 133.86, 127.63, 127.08, 126.68, 126.48, 126.02, 125.86, 125.74, 125.22, 122.09, 121.45, 121.42, 120.23, 117.78, 112.44, 104.75, 77.16, 67.60, 65.06, 64.43, 60.89, 56.45, 52.32, 51.43, 41.81, 39.16, 36.64, 30.75, 27.14, 25.11, 21.97, 21.46, 17.78, 14.43, 12.46。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 121.94, 127.55, 121.36, 126.48, 125.19, 120.21, 126.02, 121.34, 104.76, 60.76, 41.72, 67.43, 41.79, 36.60, 64.95, 64.38, 21.87, 21.87, 52.20, 56.29, 56.29, 51.38, 30.78, 17.63, 51.27, 25.06, 39.01, 25.07, 27.06, 27.01, 14.29, 21.33, 21.35, 12.42。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40, 7.83, 7.64, 7.52, 7.51, 7.44, 7.37, 7.14, 6.79, 4.36, 4.27, 4.22, 4.19, 3.90, 3.88, 3.59, 3.39, 3.31, 2.91, 2.89, 2.81, 2.44, 2.34, 2.23, 2.17, 2.14, 2.13, 1.97, 1.53, 1.39, 1.38, 1.31, 1.16, 0.93。
中 間 物 167 (外消旋)-2-(5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將哌啶-1,2-二甲酸(外消旋)-1-第三丁酯2-甲酯(CAS 167423-93-0，6.3 g，25.8 mmol)及2-丁酮(13 g，180 mmol)溶解於四氫呋喃(100 mL)中，用第三丁醇鉀(3.1 g，27.6 mmol)處理，且加熱至50℃維持18小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物，將殘餘物溶解於乙酸(30 mL)與甲醇(30 mL)之混合物中，用甲基肼(1 mL，19.1 mmol)處理且升溫至35℃維持3小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液)之間，有機相用飽和碳酸氫鈉(水溶液)、飽和氯化鈉(水溶液)洗滌兩次，合併的水相用乙酸乙酯反萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到中等純度之呈琥珀色糖漿狀之標題化合物(2.0 g)，其不經進一步操控即使用。
LC-MS (方法6): Rt = 1.54 min ; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+
中間物 168 (外消旋)2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H -吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(外消旋)-2-(5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(參見中間物167，2.0 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，用1-碘-2,5-吡咯啶二酮(2 g，8.8 mmol)處理且在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液)之間，有機相用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物(675 mg)。
LC-MS (方法5): Rt = 4.63 min ; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.29 (s, 1H), 3.96 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (td,J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.67 (q,J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 1.75 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 3H), 1.45 (d,J = 1.5 Hz, 9H), 1.14 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 49.66, 40.93, 37.29, 40.95, 19.64, 28.44, 19.54, 28.39, 25.60, 19.56, 25.61, 28.63, 12.89。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.31, 4.00, 3.84, 3.21, 2.70, 2.11, 1.78, 1.77, 1.63, 1.60, 1.47, 1.47, 1.17。
中 間 物 169 7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1) 及
中間物 170 7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
在真空下，向2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(參見中間物168，2.3 g，5.48 mmol)、6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，4 g，7.5 mmol)及RuPhos Pd G3 (229 mg，0.274 mmol)之混合物中添加磷酸三鉀(1 M，10 mL，水溶液)及1,4-二噁烷(10 mL)，在室溫下兩分鐘之後，將混合物置放於100℃預熱鋁塊中，兩分鐘之後，將混合物置放於氮氣正壓力下且在該溫度下持續100分鐘。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，藉由過濾移除不溶性物質，且濾液進一步用乙酸乙酯及飽和氯化鈉溶液(水溶液)稀釋，分離各層且水相進一步用乙酸乙酯萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物異構體1 (1.03 g)，隨後得到呈淡黃色油狀之異構體2 (1.04 g)。
中 間 物 169 (異構體1) LC-MS (方法8): Rt = 4.36 min ; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.57 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.78 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 3H), 4.21 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.79 (d,J = 20.0 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.57 (q,J = 7.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.21 (m, 4H), 1.67 - 1.42 (m, 17H), 1.35 (td,J = 7.1, 1.1 Hz, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 7H), 1.05 - 0.88 (m, 3H)。
中 間 物 170 (異構體2) LC-MS (方法8): Rt = 4.17 min ; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H]- 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.57 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.35 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 4.22 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 3.75 (t,J = 16.4 Hz, 2H), 3.35 (hept,J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (t,J = 13.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.27 (m, 4H), 1.91 (s, 5H), 1.72 - 1.44 (m, 9H), 1.26 (dd,J = 11.5, 1.1 Hz, 25H), 1.14 (s, 6H), 1.04 - 0.92 (m, 3H)。
中間物 171 (Z)-7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)
將7-(3-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物169，1.02 g，1.45 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中且用碳酸銫(1.0 g，3.06 mmol)、順-1,4-二氯丁烯(0.8 mL，7.6 mmol)及二異丙基乙胺(0.4 mL，2.3 mmol)處理，且加熱至40℃維持72小時。混合物用另外的順-1,4-二氯丁烯(0.8 mL，7.6 mmol)及碳酸銫(1.0 g，3.06 mmol)處理且在該溫度下繼續加熱另外24小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色油狀的標題化合物(828 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 4.44 min; MS (ESIpos): m/z = 788 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 (dt,J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dt,J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.53 (dt,J = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.82 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.06 (m, 4H), 5.05 - 4.71 (m, 2H), 4.35 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 4.15 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.76 (m, 6H), 3.54 (t,J = 13.2 Hz, 1H), 3.37 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 13.1 Hz, 0H), 2.34 (dtp,J = 30.9, 15.0, 7.7 Hz, 5H), 2.07 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 9H), 1.28 (dd,J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 1.04 (d,J = 12.0 Hz, 7H)。
中間物 172 (Z)-7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
將7-(3-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物170，1.04 g，1.48 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，用碳酸銫(1.05 g，3.25 mmol)、順-1,4-二氯丁烯(800 μL，7.6 mmol)及二異丙基乙胺(0.4 mL，2.3 mmol)處理，且加熱至40℃維持72小時。混合物用另外的順-1,4-二氯丁烯(0.8 mL，7.6 mmol)及碳酸銫(1.0 g，3.06 mmol)處理且在該溫度下繼續加熱另外24小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮濾液，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(585 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 4.33 min ; MS (ESIpos): m/z = 788 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 - 8.30 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.59 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dtd,J = 8.2, 4.4, 2.1 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (td,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 34.3 Hz, 2H), 5.06 (dd,J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (dd,J = 17.2, 5.0 Hz, 1H), 4.33 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (qd,J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 6H), 3.34 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 13.1 Hz, 1H), 2.37 (dh,J = 30.0, 7.3 Hz, 4H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 3H), 1.36 (qd,J = 8.1, 7.1, 1.6 Hz, 4H), 1.31 - 0.93 (m, 14H)。
中間物 173 (外消旋)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)
將7-(3-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物171，828 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，用三氟乙酸(4 mL)處理，且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於乙腈(20 ml)中，用二異丙基乙胺(4.5 mL)處理，且在室溫下攪拌72小時。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間，有機相用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈棕色膠狀之標題化合物(630 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (dd,J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (dd,J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (td,J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.70 (dd,J = 15.9, 10.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.23 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.37 (qt,J = 13.7, 7.5 Hz, 2H), 3.22 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.91 (dd,J = 15.0, 4.3 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 1.81 (dtd,J = 29.1, 12.1, 11.1, 4.9 Hz, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.37 (td,J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.24 - 1.07 (m, 1H), 0.98 - 0.78 (m, 3H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 121.98, 127.56, 121.17, 126.54, 125.17, 120.30, 126.08, 122.23, 104.82, 123.42, 130.33, 42.83, 42.82, 60.79, 67.53, 36.82, 49.23, 22.15, 56.04, 51.60, 49.25, 51.64, 30.72, 17.76, 33.86, 33.83, 24.69, 26.42, 26.43, 14.44, 24.82, 12.921 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38, 7.82, 7.65, 7.51, 7.51, 7.44, 7.37, 7.23, 6.80, 5.45, 5.05, 5.02, 4.73, 4.38, 4.25, 3.96, 3.62, 3.41, 3.24, 3.02, 2.92, 2.55, 2.38, 2.23, 2.16, 1.86, 1.80, 1.79, 1.63, 1.40, 1.19, 0.91。
中間物 174 (外消旋)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
將7-(3-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物172，585 mg，0.743 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中且用三氟乙酸(4 mL)處理且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於乙腈(20 ml)中，用二異丙基乙胺(4.5 mL)處理，且在室溫下攪拌72小時。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液)之間，有機相用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(420 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 (dt,J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddt,J = 6.7, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddq,J = 7.8, 4.1, 1.9, 1.4 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (td,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.84 (tdd,J = 8.2, 6.7, 6.3, 3.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.23 (ddd,J = 13.1, 10.9, 1.6 Hz, 1H), 4.67 (dd,J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 4.38 (qt,J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 4.19 (dt,J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 3.88 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 3.42 (dddd,J = 23.0, 14.6, 9.6, 4.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.80 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.39 (td,J = 7.1, 1.6 Hz, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.22 - 1.06 (m, 1H), 0.98 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.77 (m, 1H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 121.99, 127.53, 120.76, 125.21, 126.49, 120.17, 126.04, 121.38, 104.65, 132.41, 130.64, 41.56, 41.56, 60.77, 67.49, 36.54, 21.88, 50.63, 21.88, 63.21, 54.59, 30.78, 17.69, 50.54, 31.07, 54.61, 24.60, 31.02, 14.39, 26.03, 24.63, 12.67, 25.821 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42, 7.82, 7.62, 7.52, 7.52, 7.43, 7.35, 7.14, 6.77, 5.86, 5.77, 5.25, 4.68, 4.39, 4.21, 3.90, 3.45, 3.40, 3.30, 3.30, 2.82, 2.34, 2.33, 2.13, 1.89, 1.86, 1.60, 1.59, 1.41, 1.33, 1.18, 1.01, 0.89。
中間物 175 (外消旋)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)
將(外消旋)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物174，420 mg)溶解於乙醇(50 mL)中，用鈀/碳(10%，700 mg)處理，且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌16小時。經由矽藻土過濾混合物，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)加以純化，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(170 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.45 - 8.34 (m, 1H), 7.81 (dq,J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (td,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 4H), 3.87 (d,J = 1.3 Hz, 3H), 3.49 - 3.22 (m, 3H), 2.78 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.69 (td,J = 13.0, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (ddtd,J = 22.4, 14.9, 7.6, 1.2 Hz, 2H), 1.98 (dt,J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 1.90 (dd,J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.78 (td,J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 1.39 (qd,J = 7.5, 7.0, 1.9 Hz, 5H), 1.24 - 1.00 (m, 3H), 0.89 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 162.52, 154.81, 151.06, 144.48, 138.99, 134.96, 134.63, 127.58, 127.09, 126.54, 126.43, 125.98, 125.86, 125.77, 125.17, 122.10, 121.76, 120.73, 120.16, 118.65, 112.57, 104.70, 77.16, 67.71, 63.17, 60.65, 52.60, 49.41, 41.57, 36.43, 30.71, 30.49, 26.63, 25.84, 24.86, 22.05, 21.36, 17.68, 14.45, 12.55。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 122.08, 127.51, 120.79, 126.53, 125.20, 120.15, 126.00, 121.70, 104.65, 60.59, 67.63, 41.56, 36.40, 22.04, 63.15, 21.87, 52.62, 49.38, 30.76, 17.57, 30.73, 49.37, 52.54, 30.49, 24.97, 26.62, 21.20, 26.15, 14.55, 24.85, 21.31, 25.91, 12.56。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.41, 7.83, 7.63, 7.52, 7.52, 7.44, 7.36, 7.18, 6.78, 4.38, 4.24, 4.23, 3.89, 3.43, 3.38, 3.33, 2.82, 2.71, 2.36, 2.19, 2.00, 1.94, 1.82, 1.69, 1.66, 1.57, 1.53, 1.44, 1.41, 1.24, 1.13, 1.11, 0.92。
中間物 176 (外消旋)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
將(外消旋)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物173，630 mg)溶解於乙醇(50 mL)中，用鈀/碳(10%，700 mg)處理且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌16小時。經由矽藻土過濾混合物，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度(氨(7 M於甲醇中)/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色膠狀之標題化合物(900 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.80 min; MS (ESIneg): m/z = 654 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (dd,J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.64 (dd,J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dqd,J = 6.9, 3.6, 1.2 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd,J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 4.31 (ddddd,J = 17.9, 10.9, 7.1, 3.8, 1.2 Hz, 2H), 4.20 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (dd,J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 3.33 (ddt,J = 28.3, 14.3, 7.0 Hz, 3H), 2.73 (dd,J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (dtd,J = 12.1, 6.8, 6.2, 3.3 Hz, 4H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.69 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (td,J = 7.1, 1.2 Hz, 4H), 1.20 - 0.95 (m, 2H), 0.90 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 162.29, 154.63, 143.42, 138.80, 135.13, 134.54, 127.54, 126.94, 126.66, 126.35, 126.01, 125.72, 125.10, 121.94, 121.78, 120.16, 104.82, 67.42, 60.96, 41.85, 37.25, 30.66, 29.67, 28.77, 23.28, 22.89, 22.09, 17.87, 14.30, 12.12。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 121.92, 127.59, 122.17, 126.36, 125.16, 120.24, 126.12, 121.78, 104.93, 41.85, 51.14, 60.94, 67.42, 67.21, 37.29, 41.92, 51.48, 21.95, 51.51, 53.70, 23.27, 29.89, 17.86, 30.76, 27.55, 23.43, 53.71, 23.40, 22.86, 16.83, 28.67, 14.49, 17.01, 28.72, 12.131 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39, 7.82, 7.68, 7.52, 7.51, 7.44, 7.39, 7.17, 6.82, 4.73, 4.52, 4.35, 4.24, 4.05, 3.97, 3.93, 3.88, 3.39, 3.19, 2.91, 2.80, 2.79, 2.35, 2.34, 2.28, 2.27, 2.26, 1.97, 1.83, 1.66, 1.57, 1.39, 1.19, 1.18, 0.95.d。
中間物 177 (外消旋)-2-(5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(外消旋)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(10.2 g，44.4 mmol，CAS 145681-01-2)、2-丁酮(9.4 g，130 mmol)溶解於四氫呋喃(100 ml)中，用雙(三甲基矽烷基)胺基鈉溶液(45 mL，1 M於四氫呋喃中)處理，且加熱至70℃維持18小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽酸(3 N，水溶液)之間，分離各層，用鹽水洗滌有機相，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，不溶性物質藉由過濾移除，且在減壓下濃縮，將殘餘物(13 g)溶解於乙酸(100 mL)中，用甲基肼(3 mL，56.8 mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與己烷之混合物與氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液)之間，有機相用氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液，兩次)及飽和氯化鈉(水溶液)依序洗滌，合併的含水洗液用乙酸乙酯萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(7.4 g)，其為異構體混合物，不經進一步操控即使用。
LC-MS (方法6): Rt = 1.39 min ; MS (ESIpos): m/z = 280 [M-H]-
中間物 178 (外消旋)-2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(外消旋)- 2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(參見中間物177，7.4 g)溶解於二氯甲烷(200 mL)中，用1-碘吡咯啶-2,5-二酮(6.4 g，28.4 mmol)處理，且在室溫下攪拌2小時，添加另外1-碘吡咯啶-2,5-二酮(3 g)且在室溫下繼續攪拌1小時。混合物用氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液，200 mL)稀釋，用硫代硫酸鈉(10 g)處理，且分離各層，水相用二氯甲烷萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)加以純化，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(3.85 g)。
LC-MS (方法5): Rt = 3.61 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+s 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.00 - 4.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.32 (m, 2H), 2.58 (h,J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 - 1.61 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.06 (t,J = 7.7 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 154.16, 152.96, 152.08, 145.47, 145.25, 78.89, 78.69, 77.16, 56.06, 55.89, 47.26, 46.90, 37.08, 36.97, 33.73, 33.09, 28.52, 28.24, 23.92, 23.65, 19.37, 19.25, 12.92。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 55.92, 55.93, 37.09, 47.09, 47.05, 47.09, 19.46, 33.57, 23.81, 33.44, 23.74, 28.43, 28.32, 12.921 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.87, 4.70, 3.74, 3.61, 3.51, 3.41, 2.62, 2.16, 1.99, 1.82, 1.80, 1.40, 1.17, 1.09。 15N HMBC15 N NMR (41 MHz, CDCl3 ) δ 302.40, 302.19, 194.47, 194.55, 99.81, 100.811 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.71, 3.75, 3.75, 2.62, 2.16, 1.80。
中 間 物 179 7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1) 及
中間物 180 7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
在真空下，向(外消旋)-2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(參見中間物178，3.85 g，9.5 mmol)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，5.23 g，7.5 mmol)及RuPhos Pd G3 (250 mg，0.3 mmol)之混合物中添加磷酸三鉀(1 M，10 mL，水溶液)及甲苯(10 mL)，在室溫下五分鐘之後，將混合物置放於90℃預熱鋁塊中，五分鐘之後，將混合物置放於氮氣正壓力下且在該溫度下持續六小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，分離各層且有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(水溶液)及飽和氯化鈉(水溶液)依序洗滌，合併之水相進一步用乙酸乙酯萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度，己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物異構體1 (2.38 g)，隨後得到呈黃色油狀之異構體2 (690 mg)。
中 間 物 179 (異構體1) LC-MS (方法5): Rt = 6.64 min; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H]- 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.22 (s, 1H), 8.33 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (td,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.73 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.21 (m, 3H), 4.18 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.09 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 3.79 (d,J = 20.1 Hz, 15H), 3.69 - 3.18 (m, 13H), 2.64 (p,J = 7.7 Hz, 8H), 2.52 - 2.24 (m, 7H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 2.01 (s, 10H), 1.96 - 1.71 (m, 11H), 1.67 (dt,J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 21H), 1.37 - 1.04 (m, 59H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 4H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 124.85, 120.64, 110.38, 127.39, 119.36, 115.18, 121.47, 103.96, 100.62, 55.99, 56.06, 60.43, 54.03, 60.66, 67.66, 60.38, 36.73, 46.99, 47.22, 21.45, 47.11, 19.50, 18.25, 30.54, 33.59, 23.82, 33.42, 23.78, 23.76, 28.42, 28.53, 12.66, 12.671 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35, 7.56, 7.40, 7.34, 7.33, 7.23, 7.13, 6.71, 5.82, 4.92, 4.75, 4.42, 4.34, 4.25, 4.20, 4.11, 3.84, 3.57, 3.46, 3.37, 3.31, 2.66, 2.39, 2.33, 2.20, 2.06, 1.90, 1.83, 1.69, 1.45, 1.21, 1.18, 0.98。
中 間 物 180 (異構體2) LC-MS (方法5): Rt = 6.22min; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H]- 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.46 - 8.18 (m, 2H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.26 (tt,J = 11.5, 6.5 Hz, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (d,J = 98.7 Hz, 1H), 2.28 (tt,J = 15.1, 7.9 Hz, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.57 (ddt,J = 42.6, 12.9, 6.6 Hz, 2H), 1.38 - 0.78 (m, 15H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 124.75, 120.87, 110.51, 127.32, 119.35, 115.16, 121.80, 103.97, 55.99, 60.78, 67.47, 36.54, 21.42, 46.79, 30.40, 17.95, 33.03, 33.04, 24.21, 24.14, 14.64, 28.46, 13.021 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38, 7.57, 7.43, 7.36, 7.36, 7.27, 7.13, 6.71, 4.94, 4.36, 4.20, 3.89, 3.40, 3.19, 2.37, 2.34, 2.09, 1.99, 1.74, 1.63, 1.37, 1.30, 0.98。
中間物 181 (Z)-7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)
將7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物179，2.38 g)溶解於乙腈(50 mL)中，用碳酸銫(3.3 g，10 mmol)及順-1,4-二氯丁烯(0.7 mL，6.64 mmol)處理，在室溫下攪拌混合物16小時，接著添加另外的順-1,4-二氯丁烯(0.3 mL)及碳酸銫(1 g)且攪拌另外24小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(580 mg)。
LC-MS (方法5): Rt = 6.97 min; MS (ESIpos): m/z = 791 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (ddd,J = 9.2, 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 5.27 (dd,J = 18.5, 3.3 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 18.1 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.22 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 4H), 3.60 (ddd,J = 11.1, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 2.50 - 2.12 (m, 4H), 2.12 - 1.61 (m, 5H), 1.46 (s, 8H), 1.37 (t,J = 7.1 Hz, 5H), 1.00 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
中 間 物 182 (Z)-7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H -吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
將7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物180，690 mg，0.9811 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，用碳酸銫(960 mg，2.94 mmol)及順-1,4-二氯丁烯(0.3 mL，2.84 mmol)處理，在室溫下攪拌混合物16小時，接著添加另外的順-1,4-二氯丁烯(0.3 mL)及碳酸銫(1 g)且攪拌另外24小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈棕色膠狀之標題化合物(730 mg)。
LC-MS (方法5): Rt = 6.72 min; MS (ESIpos): m/z = 792 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 5.53 - 4.67 (m, 5H), 4.33 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.05 (m, 3H), 3.83 (s, 5H), 3.34 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.72 (s, 0H), 2.49 - 2.18 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.66 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.15 (m, 16H), 1.05 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
中間物 183 (Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氫-9H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)
將(Z)-7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物181，580 mg，0.73 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，用三氟乙酸(2 mL)處理，且在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物溶解於乙腈(10 mL)中，用二異丙基乙胺(2 mL)處理，且在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度(氨(7M於甲醇中))/二氯甲烷)純化，得到標題化合物與有機鹽的混合物(695 mg)，將此物質溶解於乙酸乙酯中且用氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液，兩次)、飽和碳酸氫鈉(水溶液)及飽和氯化鈉(水溶液)依序洗滌，經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質且在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色膜狀之標題化合物(475 mg)。
LC-MS (方法5): Rt = 4.70 min; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]+
中間物 184 (Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氫-9H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
將(Z)-7-(3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物182，730 mg，0.92 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，用三氟乙酸(2 mL)處理，且在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物溶解於乙腈(10 mL)中，用二異丙基乙胺(3 mL)處理，且在室溫下攪拌48分鐘。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度(氨(7M於甲醇中))/二氯甲烷)純化，得到標題化合物與有機鹽的混合物(920 mg)，將此物質溶解於乙酸乙酯中且用氫氧化鈉溶液(1 N，水溶液，兩次)、飽和碳酸氫鈉(水溶液)及飽和氯化鈉(水溶液)依序洗滌，經硫酸鈉脫水，藉由過濾移除不溶性物質且在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色膜狀之標題化合物(580 mg)。
LC-MS (方法5): Rt = 4.71 min; MS (ESIpos): m/z = 656 [M+H]+
中間物 185 15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氫-9H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)
將(Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氫-9H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物183，475 mg，0.725 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中，用鈀/碳(10%，771 mg)處理且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物，用新製鈀/碳(10%，300 mg)處理，且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌17小時。混合物經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於乙醇中且用新製鈀/碳(10%，350 mg)處理，且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌3小時，經由矽藻土墊過濾，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度(氨(7M於甲醇中))/二氯甲烷)純化，得到呈琥珀色膠狀之標題化合物(290 mg)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.37 (dd,J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd,J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.94 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 3.79 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (dt,J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dt,J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.02 (q,J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 2.69 (dt,J = 12.6, 8.6 Hz, 2H), 2.34 (p,J = 7.8 Hz, 4H), 2.15 (dddd,J = 25.8, 20.1, 17.2, 11.3 Hz, 4H), 1.79 (tq,J = 11.8, 6.6, 6.1 Hz, 1H), 1.39 (td,J = 7.1, 1.5 Hz, 4H), 1.31 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 3H)。13 C NMR (101 MHz, 氯仿-d) δ 162.42, 161.23 (d,J = 245.9 Hz), 154.92, 150.44, 142.04, 139.36, 135.61 (d,J = 9.2 Hz), 134.94, 127.40, 126.55, 126.14, 125.93, 124.83 (d,J = 9.1 Hz), 122.71, 121.50, 120.88, 119.45 (d,J = 4.9 Hz), 116.65, 115.12 (d,J = 24.9 Hz), 114.66, 110.63 (d,J = 20.3 Hz), 103.98 (d,J = 2.2 Hz), 67.63, 60.74, 55.38, 52.36, 49.30, 43.07, 36.82, 31.29, 30.58, 30.09, 22.50, 22.06, 19.61, 17.95, 14.35, 12.38。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -114.81。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 124.76, 120.84, 110.51, 127.40, 119.42, 115.16, 121.52, 104.00, 43.10, 60.69, 67.57, 43.13, 36.87, 55.41, 22.06, 22.00, 52.40, 49.31, 52.31, 30.74, 17.92, 31.47, 49.29, 31.40, 22.42, 22.42, 30.26, 14.53, 30.07, 19.70, 19.83, 12.441 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37, 7.62, 7.42, 7.37, 7.35, 7.26, 7.20, 6.73, 4.65, 4.37, 4.21, 4.18, 3.94, 3.79, 3.42, 3.33, 3.02, 2.70, 2.70, 2.35, 2.34, 2.24, 2.17, 2.14, 2.10, 1.81, 1.44, 1.39, 1.24, 1.21, 1.04, 0.95。
中 間 物 186 15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氫-9H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)
將(Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氫-9H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物184，580 mg，0.885 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中，用鈀/碳(10%，942 mg)處理且在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物，在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(425 mg)。
LC-MS (方法：方法5): Rt = 4.58 min ; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (dd,J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 3.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (tt,J = 15.1, 7.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.06 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 3.40 (dt,J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dt,J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 2.67 (tt,J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.33 (p,J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.94 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 1.55 (h,J = 11.4, 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, 氯仿-d) δ 162.45, 160.01, 154.94, 150.99, 144.23, 139.63, 135.60 (d,J = 9.2 Hz), 134.20, 127.37, 127.10, 127.06, 125.77, 124.87 (d,J = 9.1 Hz), 122.72, 121.60, 120.48, 119.38, 118.96, 115.10 (d,J = 24.9 Hz), 112.23, 110.60 (d,J = 20.4 Hz), 103.93, 67.64, 63.57, 60.60, 52.29, 49.04, 42.02, 36.32, 30.54, 29.47, 27.91, 23.38, 22.56, 21.83, 17.66, 14.38, 12.52。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 124.83, 120.56, 110.48, 127.37, 119.34, 115.16, 121.57, 103.95, 60.57, 42.00, 67.59, 42.10, 60.35, 36.35, 34.73, 63.57, 21.82, 21.84, 52.25, 49.11, 30.62, 49.12, 17.60, 29.34, 52.28, 23.26, 27.77, 14.52, 22.57, 22.61, 27.90, 12.541 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37, 7.56, 7.40, 7.34, 7.33, 7.24, 7.14, 6.68, 4.35, 4.22, 4.19, 4.16, 4.13, 3.86, 3.86, 3.60, 3.39, 3.29, 2.70, 2.67, 2.34, 2.19, 2.17, 2.09, 1.94, 1.57, 1.54, 1.38, 1.34, 1.29, 1.27, 0.91。
中 間 物 187 (外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙-1-醇
在0℃，向4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物21，5.0 g，23.0 mmol)於無水四氫呋喃(230 mL)中之溶液中逐滴添加氯化苯甲基鎂溶液(28.7 mL，57.4 mmol，2 M於乙醚中)。使所得混合物逐漸升溫至室溫且攪拌4小時。添加飽和氯化銨水溶液且水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(20-100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈透明油狀之標題化合物(3.53 g)。
LC-MS (方法4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.31 - 7.16 (m, 5H), 4.95 (ddd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 1.15 (t, 3H)。
中 間 物 188 (外消旋)-6-氯-7-[5-乙基-3-(1-羥基-2-苯基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，2.0 g，3.62 mmol)、(外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙-1-醇(參見中間物187，1.34 g，4.34 mmol)、磷酸三鉀(1.53 g，7.24 mmol)及RuPhos Pd G3 (166 mg，199 µmol)饋入裝備有攪拌棒的圓底燒瓶中。燒瓶用氮氣淨化且裝填脫氣的甲苯(40 mL)及水(8 mL)。混合物在110℃下加熱2小時，冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析法(0-80%丙酮/二氯甲烷)純化且溶離份藉由C18-二氧化矽逆相急驟層析(10-100%乙腈/含有0.1%甲酸的水)再純化，獲得呈非對映異構體之3.7:1混合物形式的標題化合物(0.931 g)，由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構，因此該標題化合物作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。 非對映異構體1: LC-MS (方法5): Rt = 5.24 min; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+ 非對映異構體2: LC-MS (方法5): Rt = 5.78 min; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.81 (s, 2H), 8.36 (dt, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.25 - 7.11 (m, 7H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.71 (dd, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.34 (m, 4H), 4.19 (t, 4H), 3.94 (d, 5H), 3.37 (t, 3H), 3.09 (d, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.34 (h, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 5H), 0.99 (m, 5H)。
中間物 189 (外消旋)-(11Z)-15-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi ]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-6-氯-7-[5-乙基-3-(1-羥基-2-苯基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物188，0.5 g，764 µmol)於氮氣脫氣之無水乙腈(8 mL)中的溶液中添加碳酸銫(1.24 g，3.81 mmol)。攪拌10分鐘之後，向混合物中添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(87.5 µL，840 µmol)且所得懸浮液在40℃下加熱2天。將混合物冷卻至室溫，經由Celite柱塞過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(0-100%丙酮/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.45 g)，其為異構體之表觀混合物，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.36 (dd, 4H), 7.69 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.31 (m, 11H), 7.26 (s, 21H), 7.24 - 7.02 (m, 12H), 6.72 (dt, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.16 - 5.84 (m, 2H), 5.70 (dt, 2H), 5.24 - 4.85 (m, 9H), 4.85 - 4.44 (m, 5H), 4.44 - 4.04 (m, 14H), 4.00 (s, 6H), 3.85 (s, 6H), 3.49 - 3.16 (m, 10H), 3.15 - 2.88 (m, 3H), 2.30 (dp, 12H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.36 (t, 5H), 1.24 (dt, 7H), 1.10 - 0.97 (m, 4H), 0.97 - 0.84 (m, 5H)。
中間物 190 (外消旋)-(15-外消旋)-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi ]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-15-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物189，0.313 g，443 µmol)於乙醇(4.5 mL)中之溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(81.9 mg，88.6 µmol)。所得懸浮液用氮氣淨化且接著置放於氫氣氛圍下。攪拌24小時之後，混合物用氮氣鼓泡且用乙醇洗滌、經矽藻土過濾，且濃縮。將殘餘物再溶解於乙醇(4.5 mL)中，用氮氣淨化且用10%鈀/碳(94.1 mg，88.6 µmol)處理。溶液用氫氣飽和5分鐘且在攪拌的同時使混合物在氫氣氛圍下保持3天。混合物經矽藻土過濾，濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈1.6:1異構體混合物形式之標題化合物(0.214 g)。 異構體1 : LC-MS (方法5): Rt = 6.22 min; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]+ 異構體2 : LC-MS (方法5): Rt = 6.49 min; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (dt, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 12H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 4H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.49 - 3.13 (m, 5H), 2.44 - 2.22 (m, 5H), 1.55 (s, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.08 - 0.83 (m, 3H)。
中 間 物 191 溴[2-(噁烷-4-基)乙基]鎂
鎂屑(252 mg，10.4 mmol)與碘之混合物在氬氣氛圍下攪拌1小時，隨後添加四氫呋喃(5.0 mL)，隨後逐滴添加4-(2-溴乙基)噁烷(770 µl，5.2 mmol)。所得混合物在65℃下加熱2小時，冷卻至室溫且接著直接用於下一步驟。
中間物 192 1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-酮
向5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(參見中間物121，511 mg，2.59 mmol)於四氫呋喃(5.4 mL)中之0℃攪拌溶液中逐滴添加溴[2-(噁烷-4-基)乙基]鎂於四氫呋喃中之溶液(參見中間物191，1.13 g，5.18 mmol)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加飽和氯化銨水溶液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到呈透明油狀之標題化合物(450 mg)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.266 (0.61), 1.274 (3.95), 1.293 (8.47), 1.312 (4.43), 1.326 (1.15), 1.337 (1.08), 1.357 (0.58), 1.368 (0.57), 1.531 (0.41), 1.548 (0.46), 1.558 (0.53), 1.568 (0.43), 1.576 (0.42), 1.640 (1.47), 1.645 (1.38), 1.659 (1.47), 1.677 (3.44), 1.696 (2.30), 1.714 (0.98), 2.595 (1.00), 2.633 (2.85), 2.651 (0.93), 2.976 (2.38), 2.996 (3.29), 3.014 (2.25), 3.330 (1.05), 3.335 (1.12), 3.360 (2.08), 3.364 (2.10), 3.389 (1.20), 3.393 (1.18), 3.840 (16.00), 3.934 (1.23), 3.944 (1.22), 3.962 (1.14), 3.971 (1.09), 6.565 (3.51)。
中間物 193 (外消旋)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-醇
向1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-酮(參見中間物192，400 mg，1.60 mmol)於甲醇(3.5 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(242 mg，6.39 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物(320 mg)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.231 (0.42), 1.254 (4.13), 1.272 (9.04), 1.291 (5.31), 1.303 (1.62), 1.312 (0.66), 1.322 (1.23), 1.328 (0.85), 1.338 (0.60), 1.344 (0.65), 1.359 (0.28), 1.414 (0.28), 1.432 (0.70), 1.449 (0.63), 1.454 (0.77), 1.464 (0.53), 1.471 (0.88), 1.479 (0.74), 1.488 (0.74), 1.499 (0.69), 1.514 (0.56), 1.524 (0.47), 1.531 (0.33), 1.541 (0.31), 1.551 (0.23), 1.602 (1.58), 1.637 (1.39), 1.699 (0.18), 1.761 (0.18), 1.781 (0.72), 1.786 (0.68), 1.804 (1.66), 1.813 (0.94), 1.821 (1.85), 1.826 (0.93), 1.839 (0.67), 1.842 (0.67), 2.052 (0.52), 2.231 (0.34), 2.566 (1.17), 2.585 (3.40), 2.604 (3.30), 3.337 (1.13), 3.366 (2.24), 3.392 (1.20), 3.744 (16.00), 3.927 (1.39), 3.937 (1.36), 3.954 (1.29), 3.964 (1.22), 4.661 (0.84), 4.677 (1.42), 4.693 (0.83), 5.964 (4.01)。
中間物 194 (外消旋)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-醇
向(外消旋)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-醇(參見中間物193，3.10 g，12.3 mmol)於乙腈(40.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(142 µl，1.8 mmol)，隨後添加N-碘丁二醯亞胺(2.90 g，12.9 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加150 mL水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(70-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.60 g)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.144 (3.46), 1.163 (7.45), 1.182 (3.68), 1.222 (0.22), 1.234 (0.33), 1.247 (1.00), 1.264 (2.08), 1.282 (1.52), 1.296 (1.20), 1.308 (0.86), 1.312 (0.94), 1.325 (0.89), 1.330 (0.77), 1.339 (0.75), 1.356 (0.64), 1.371 (0.30), 1.405 (0.26), 1.418 (0.37), 1.422 (0.41), 1.435 (0.52), 1.444 (0.41), 1.449 (0.55), 1.455 (0.37), 1.461 (0.54), 1.467 (0.40), 1.481 (0.55), 1.494 (0.58), 1.505 (0.50), 1.513 (0.43), 1.522 (0.52), 1.531 (0.43), 1.539 (0.29), 1.549 (0.29), 1.559 (0.18), 1.605 (0.78), 1.609 (0.88), 1.614 (0.97), 1.620 (0.90), 1.624 (0.81), 1.630 (0.80), 1.636 (0.76), 1.641 (0.76), 1.647 (0.80), 1.652 (0.72), 1.787 (0.18), 1.799 (0.21), 1.807 (0.20), 1.813 (0.23), 1.820 (0.55), 1.826 (0.27), 1.833 (0.56), 1.841 (0.51), 1.847 (0.61), 1.853 (0.50), 1.860 (0.44), 1.867 (0.54), 1.870 (0.50), 1.880 (0.54), 1.884 (0.79), 1.897 (0.73), 1.904 (0.35), 1.910 (0.63), 1.918 (0.40), 1.924 (0.44), 1.931 (0.35), 1.944 (0.29), 1.958 (0.16), 2.049 (2.48), 2.659 (1.18), 2.678 (3.51), 2.697 (3.39), 2.716 (1.05), 3.333 (0.98), 3.337 (1.04), 3.362 (2.00), 3.366 (1.99), 3.391 (1.12), 3.395 (1.02), 3.803 (0.25), 3.847 (16.00), 3.926 (1.24), 3.934 (1.24), 3.954 (1.14), 3.962 (1.10), 4.100 (0.20), 4.118 (0.58), 4.136 (0.57), 4.154 (0.19), 4.641 (1.03), 4.654 (1.18), 4.661 (1.09), 4.673 (1.00)。
中間物 195 6-氯-7-{5-乙基-3-[(1外消旋)-1-羥基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，4.38 g，7.93 mmol)及(外消旋)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙-1-醇(參見中間物194，3.60 g，9.52 mmol)於1,4-二噁烷(32.0 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G3 (332 mg，397 µmol)，隨後添加1.0 M磷酸三鉀水溶液(16 mL，16 mmol)。混合物用氬氣鼓泡5分鐘且接著轉移至80℃預熱塊中且在80℃下攪拌17小時。在減壓下濃縮混合物且接著乾燥裝載至矽藻土上。殘餘物藉由逆相管柱層析(55-100%乙腈/水，其經0.1%甲酸緩衝)純化，且接著藉由急驟管柱層析(0-40%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，得到標題化合物(2.00 g)，由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構，因此該標題化合物作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法6): Rt = 1.76 min; MS (ESIneg): m/z = 674 [M-H]-
中間物 196 6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[(1外消旋)-1-(甲基胺基)-3-(噁烷-4-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向6-氯-7-{5-乙基-3-[(1rac)-1-羥基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物195，1.00 g，1.48 mmol)於二氯甲烷(12.0 mL)中之0℃攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(520 µl，3.0 mmol)及甲磺醯氯(150 µl，1.9 mmol)。所得混合物升溫至室溫，攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於乙腈(7.4 mL)中，隨後添加甲胺於四氫呋喃中之2.0 M溶液(7.4 mL，15 mmol)且所得混合物在60℃下加熱隔夜。添加鹽水/飽和碳酸鈉水溶液之1:1混合物且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-20%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，得到標題化合物(270 mg)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H]+
中間物 197 (外消旋)-7-[3-[1-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-3-四氫哌喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向6-氯-7-{5-乙基-3-[(1外消旋)-1-羥基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物196，270 mg，0.39 mmol，1.00 eq.)及三乙胺(109 µL，0.78 mmol，2.00 eq.)於無水二氯甲烷(3.91 mL，0.10 M)中的0℃攪拌溶液中一次性添加二碳酸二-第三丁酯(94.0 mg，0.43 mmol，1.10 eq.)。所得淺黃色溶液升溫至室溫且攪拌3小時。混合物用水(15 mL)稀釋且接著用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(15 mL)洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物乾燥裝載至矽藻土上且接著藉由急驟管柱層析(0-60%丙酮/二氯甲烷梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物的約3:2非對映異構體混合物(261 mg)。
LC-MS (方法8): 主要Rt = 4.02 min; MS (ESIneg): m/z = 787 [M-H]- ;次要Rt = 4.12 min; MS (ESIneg): m/z = 787 [M-H]- 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 - 8.28 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.06 (m, 6H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 5.18 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 3H), 3.52 - 3.17 (m, 2H), 2.73 - 2.21 (m, 5H), 2.11 - 1.78 (m, 1H), 1.64 - 1.28 (m, 13H), 1.30 - 0.83 (m, 16H)。
中間物 198 (外消旋)-7-[3-[1-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-3-四氫哌喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-1-[(E)-4-氯丁-2-烯基]-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-[3-[1-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-3-四氫哌喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物197，261 mg，0.33 mmol，1.00 eq.)及碳酸銫(430 mg，1.32 mmol，4.00 eq.)於無水乙腈(6.61 mL，0.05 M)中之室溫攪拌懸浮液中一次性添加順-1,4-二氯-2-丁烯(69.5 µL，0.66 mmol，2.00 eq.)。所得黃色懸浮液在室溫下攪拌15小時，過濾(用乙腈洗滌)且接著在減壓下濃縮。將殘餘物乾燥裝載至矽藻土上且接著藉由急驟管柱層析(0-40%丙酮/二氯甲烷梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物的約3:2非對映異構體混合物(269 mg)。
LC-MS (方法8): 主要Rt = 4.22 min; MS (ESIpos): m/z = 877 [M+H]+ ;次要Rt = 4.29 min; MS (ESIneg): m/z = 878 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 7H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 5.56 - 5.35 (m, 1H), 5.33 - 5.12 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.94 - 4.68 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.00 - 3.77 (m, 7H), 3.39 - 3.22 (m, 5H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 12H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.20 (d, J = 39.0 Hz, 7H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 5H), 0.88 - 0.78 (m, 2H)。
中間物 199 (外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-(15-外消旋)-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,13,14,15-四氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-7-[3-[1-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-3-四氫哌喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-1-[(E)-4-氯丁-2-烯基]-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物198，266 mg，0.30 mmol，1.00 eq.)於無水二氯甲烷(6.05 mL，0.05 M)中之室溫攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(691 µL，9.08 mmmol，30.0 eq.)。所得混合物在室溫下攪拌4小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物再懸浮於無水乙腈(6.05 mL，0.05 M)中，隨後添加N , N - 二異丙基乙胺(789 µL，4.54 mmol，15.0 eq.)。所得淺黃色溶液在室溫下攪拌2天且接著在減壓下濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(20 mL)洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物再懸浮於二甲亞碸中且藉由製備型逆相管柱層析(30×150，5 uM Xbridge C18管柱，10-100%乙腈/水梯度，經0.1%甲酸緩衝)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物的約7:3非對映異構體混合物(184 mg)。
LC-MS (方法8): 主要Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 741 [M+H]+ ;次要Rt = 2.86 min; MS (ESIneg): m/z = 741 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 - 8.26 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.66 - 5.44 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 3.01 (m, 20H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 1.97 (m, 5H), 1.77 - 1.03 (m, 12H), 1.00 - 0.81 (m, 3H)。
中間物 200 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-(15-外消旋)-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,13,14,15-四氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物199，181 mg，0.24 mmol，1.00e q.)於純乙醇(4.88 mL，0.05 M)中之攪拌溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(112 mg，0.12 mmol，0.50 eq.)。將所得深色懸浮液抽真空且接著置放於氫氣氛圍下，隨後在室溫下攪拌混合物21小時。完全還原之後，混合物用氮氣鼓泡以移除任何殘餘氫氣，經由矽藻土柱塞過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物乾燥裝載至矽藻土上且接著藉由急驟逆相管柱層析(50-100%乙腈/水梯度，經0.1%甲酸緩衝)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物之約7:3非對映異構體混合物(123 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 743 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 5H), 4.02 - 3.84 (m, 6H), 3.49 - 3.20 (m, 4H), 2.62 - 1.83 (m, 16H), 1.82 - 1.43 (m, 7H), 1.41 - 1.13 (m, 9H), 1.01 - 0.88 (m, 3H)。
中間物 201 (11Z,15外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi ]吲哚-8-甲酸乙酯
向6-氯-7-{5-乙基-3-[(1外消旋)-1-羥基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物195，750 mg，1.11 mmol)於乙腈(9.60 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.81 g，5.55 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(230 µl，2.2 mmol)及碘化鈉(332 mg，2.22 mmol)且所得混合物在70℃下加熱19小時。添加水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-15%甲醇/二氯甲烷梯度)純化且接著藉由逆相管柱層析(50-100%乙腈/水梯度，經0.1%甲酸緩衝)純化，得到標題化合物(240 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.811 (0.94), 0.837 (2.20), 0.862 (0.89), 1.130 (0.32), 1.174 (0.49), 1.184 (0.48), 1.213 (0.39), 1.280 (1.56), 1.304 (2.99), 1.327 (1.44), 1.462 (0.44), 1.505 (0.40), 1.936 (3.45), 2.165 (0.78), 2.190 (0.72), 2.245 (0.36), 2.266 (0.47), 2.571 (1.82), 3.217 (0.40), 3.239 (0.46), 3.270 (0.69), 3.296 (0.48), 3.803 (0.73), 3.817 (0.61), 3.838 (0.40), 3.882 (0.40), 3.913 (4.82), 4.129 (0.56), 4.149 (1.04), 4.170 (0.43), 4.239 (0.38), 4.258 (0.70), 4.269 (0.45), 4.280 (1.04), 4.304 (0.60), 5.013 (0.48), 6.642 (0.38), 6.650 (0.32), 6.663 (0.41), 6.671 (0.38), 7.120 (0.95), 7.139 (0.32), 7.149 (1.25), 7.169 (0.55), 7.177 (0.70), 7.190 (16.00), 7.312 (0.62), 7.329 (0.49), 7.338 (0.50), 7.362 (0.47), 7.370 (0.40), 7.538 (0.97), 7.566 (0.84), 7.957 (2.53), 8.225 (0.39), 8.244 (0.40), 8.256 (0.38), 8.274 (0.35)。
中間物 202 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向(11Z,15外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物201，240 mg，330 µmol)於乙醇(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加氯化參(三苯膦)銠(I)(153 mg，165 µmol)。將混合物置放於氫氣氛圍下且攪拌24小時。將混合物無水裝載至矽藻土上且接著藉由急驟管柱層析(0-50%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，隨後藉由逆相管柱層析(0-100%乙腈/水梯度，經0.1%甲酸緩衝)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(160 mg)。
LC-MS (甲醇5): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 733 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.903 (3.73), 0.922 (7.43), 0.941 (3.63), 1.126 (1.77), 1.276 (2.49), 1.306 (2.60), 1.340 (2.94), 1.356 (6.35), 1.374 (9.70), 1.392 (5.84), 1.515 (1.07), 1.610 (1.59), 1.640 (2.66), 1.671 (1.26), 2.036 (1.35), 2.054 (2.61), 2.073 (2.39), 2.265 (2.82), 2.285 (3.06), 2.303 (2.39), 2.319 (2.36), 3.235 (1.16), 3.260 (1.24), 3.282 (1.05), 3.300 (1.28), 3.325 (2.67), 3.356 (4.44), 3.383 (2.93), 3.419 (1.50), 3.448 (1.01), 3.943 (16.00), 4.086 (0.97), 4.103 (1.15), 4.121 (1.27), 4.139 (0.71), 4.196 (3.75), 4.287 (0.83), 4.314 (1.66), 4.332 (1.85), 4.354 (3.21), 4.368 (4.50), 4.383 (2.94), 4.400 (1.69), 5.309 (4.92), 6.710 (1.97), 6.724 (2.13), 7.174 (2.54), 7.195 (2.78), 7.236 (1.14), 7.365 (6.18), 7.381 (2.52), 7.409 (2.15), 7.435 (1.99), 7.598 (2.72), 7.620 (2.47), 8.029 (0.77), 8.318 (1.31), 8.340 (1.62), 8.356 (1.34)。
中間物 203 1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙-1-酮
將3-氟氮雜環丁烷-氯化氫(1/1)(4.85 g，43.4 mmol)溶解於25 mL THF中且經由冰浴冷卻至2℃。逐滴添加1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(參見中間物 91 ， 2.64 g，10.9 mmol)且反應混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。添加水及乙酸乙酯，水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由層析(Isolera，50 g ultra snap管柱，己烷/乙酸乙酯，添加100%乙酸乙酯、5-7%乙醇)純化，得到95%純目標化合物：2.38 g，65%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.076 (3.16), 1.095 (7.07), 1.114 (3.21), 1.988 (0.67), 2.669 (1.13), 2.687 (3.07), 2.706 (3.02), 2.725 (1.99), 2.741 (3.43), 2.758 (2.09), 2.880 (2.24), 2.897 (3.48), 2.915 (1.26), 2.987 (0.82), 2.992 (0.49), 2.999 (0.92), 3.005 (0.75), 3.011 (0.97), 3.017 (0.53), 3.022 (0.98), 3.047 (0.87), 3.052 (0.50), 3.058 (0.91), 3.065 (0.74), 3.071 (0.97), 3.077 (0.51), 3.083 (0.91), 3.474 (0.89), 3.479 (0.51), 3.488 (1.04), 3.493 (0.90), 3.498 (0.93), 3.507 (0.57), 3.513 (1.59), 3.518 (0.59), 3.527 (1.01), 3.532 (0.89), 3.537 (0.95), 3.546 (0.48), 3.551 (0.83), 3.918 (16.00), 5.004 (0.41), 5.016 (0.66), 5.148 (0.41), 5.161 (0.66), 5.174 (0.41)。
中間物 204 (1-外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙-1-醇
將1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙-1-酮(參見中間物 203 ， 2.38 g，7.48 mmol)溶解於10 mL甲醇中。逐份添加硼氫化鈉(1.13 g，29.9 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物92小時。添加水且在減壓下濃縮反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層三次。所收集之有機層用鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。95%純粗產物不經進一步純化即使用：2.32 g，92%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.058 (2.67), 1.067 (1.20), 1.077 (6.63), 1.086 (2.55), 1.096 (2.78), 1.104 (1.08), 1.154 (1.22), 1.172 (2.63), 1.190 (1.37), 1.655 (0.47), 1.675 (0.67), 1.689 (0.58), 1.745 (0.53), 1.761 (0.48), 1.765 (0.55), 1.782 (0.44), 1.987 (4.99), 2.433 (1.27), 2.452 (2.27), 2.469 (1.17), 2.518 (0.89), 2.522 (0.56), 2.598 (0.77), 2.617 (2.68), 2.636 (2.71), 2.652 (1.05), 2.949 (0.59), 2.960 (0.68), 2.972 (0.70), 3.008 (0.64), 3.020 (0.71), 3.032 (0.66), 3.043 (0.46), 3.485 (0.55), 3.487 (0.51), 3.492 (0.41), 3.499 (0.52), 3.502 (0.58), 3.508 (0.53), 3.513 (0.45), 3.517 (0.51), 3.523 (0.59), 3.526 (0.53), 3.533 (0.41), 3.538 (0.51), 3.541 (0.53), 3.747 (16.00), 3.770 (5.45), 3.892 (0.43), 4.017 (1.10), 4.035 (1.11), 4.522 (0.46), 4.531 (0.47), 5.035 (0.43), 5.047 (1.01), 5.058 (0.84), 5.179 (0.51), 5.190 (0.66)。
中間物 205 4-溴-5-乙基-3-[(1-外消旋)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-(4-{[(2-外消旋)-噁烷-2-基]氧基}丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑(立體異構體混合物)
將(1-外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙-1-醇(參見中間物 204 ，1.10 g，3.44 mmol)溶解於10 mL DMF中。添加氫化鈉(165 mg，60%純度，於礦物油中，4.12 mmol)且在室溫下攪拌2小時。添加(2-外消旋)-2-(4-溴丁氧基)噁烷(760 µL，4.1 mmol)且在室溫下反應混合物攪拌1小時。添加氫化鈉(165 mg，60%純度，於礦物油中，4.12 mmol)且攪拌反應混合物15分鐘。接著添加(2-外消旋)-2-(4-溴丁氧基)噁烷(380 µL，2.1 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加氫化鈉(165 mg，60%純度，於礦物油中，4.12 mmol)且攪拌反應混合物15分鐘。接著添加(2-外消旋)-2-(4-溴丁氧基)噁烷(380 µL，2.1 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物20小時。小心地添加水且反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。所收集之有機層用鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由層析(Isolera，ultra snap管柱，二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到分析純目標化合物：1.03 g，63%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (2.76), 1.085 (6.69), 1.104 (2.86), 1.407 (0.79), 1.429 (1.83), 1.448 (1.28), 1.463 (1.19), 1.475 (1.74), 1.484 (2.48), 1.489 (2.55), 1.498 (2.26), 1.519 (0.74), 1.549 (0.40), 1.579 (0.49), 1.629 (0.50), 1.644 (0.77), 1.663 (0.95), 1.678 (0.83), 1.696 (0.52), 1.857 (0.52), 1.877 (0.61), 1.891 (0.50), 2.395 (1.39), 2.413 (2.57), 2.430 (1.25), 2.518 (1.48), 2.523 (0.92), 2.608 (0.79), 2.627 (2.61), 2.645 (2.54), 2.664 (0.95), 2.938 (0.47), 2.943 (0.57), 2.950 (0.65), 2.954 (0.66), 2.962 (0.60), 2.966 (0.56), 2.973 (0.43), 2.999 (0.50), 3.003 (0.57), 3.010 (0.65), 3.014 (0.66), 3.022 (0.60), 3.026 (0.52), 3.221 (1.50), 3.226 (1.36), 3.235 (0.96), 3.255 (0.56), 3.263 (0.60), 3.270 (0.53), 3.279 (0.63), 3.287 (0.60), 3.377 (0.60), 3.393 (0.54), 3.406 (0.68), 3.418 (0.43), 3.480 (0.91), 3.487 (0.43), 3.494 (0.99), 3.499 (0.72), 3.518 (1.12), 3.525 (0.54), 3.533 (1.09), 3.537 (1.05), 3.552 (0.91), 3.560 (0.56), 3.576 (0.47), 3.667 (0.43), 3.687 (0.66), 3.694 (0.61), 3.715 (0.43), 3.764 (16.00), 4.305 (0.80), 4.320 (0.98), 4.325 (1.02), 4.340 (0.78), 4.494 (1.08), 4.498 (1.12), 4.509 (0.54), 5.041 (0.58), 5.186 (0.57), 5.758 (0.47)。
中間物 206 4-[(1-外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙氧基]丁-1-醇
將4-溴-5-乙基-3-[(1-外消旋)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-(4-{[(2-外消旋)-噁烷-2-基]氧基}丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物 205 ，1.03 g，2.16 mmol)溶解於10 mL乙醇中。添加單水合對甲苯磺酸(411 mg，2.16 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物23小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由層析(Isolera，管柱：胺基相，二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到80%純目標化合物：890 mg，84%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.067 (1.15), 1.086 (2.81), 1.105 (1.19), 1.395 (0.40), 1.411 (0.59), 1.417 (0.48), 1.427 (0.64), 1.438 (0.43), 1.444 (0.41), 2.393 (0.53), 2.411 (0.99), 2.429 (0.49), 2.518 (0.41), 2.627 (1.08), 2.646 (1.06), 3.198 (0.51), 3.206 (0.62), 3.494 (0.43), 3.518 (0.42), 3.765 (6.79), 4.314 (0.57), 4.319 (0.55), 4.328 (0.69), 4.334 (0.40), 5.757 (16.00)。
中間物 207 6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-(4-羥基丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物52，1.14 g，2.06 mmol)、4-[(1-外消旋)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙氧基]丁-1-醇(參見中間物 206 ，890 mg，2.27 mmol)及磷酸三鉀(876 mg，4.12 mmol)溶解於4 mL二噁烷及1 mL水中。懸浮液用氬氣沖洗5分鐘。接著添加RuPhos Pd G3 (94.9 mg，113 µmol)且反應混合物用氬氣沖洗5分鐘且在微波烘箱中、在110℃攪拌1小時。添加水且水層用乙酸乙酯萃取三次。所收集之有機層用鹽水洗滌，經由抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。藉由層析(Isolera，管柱：ultra snap，二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到85%純目標化合物：606 mg，34%產率，由於新形成之聯雜芳基鍵處之滯轉異構，因此該目標化合物作為兩種外消旋非對映異構體之混合物形成。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (0.44), 0.901 (0.62), 1.067 (1.57), 1.086 (3.79), 1.105 (1.73), 1.159 (0.41), 1.163 (0.73), 1.221 (0.58), 1.239 (1.06), 1.256 (0.52), 1.395 (0.63), 1.401 (0.59), 1.411 (0.93), 1.427 (1.01), 1.438 (0.75), 1.444 (0.75), 1.454 (0.47), 1.460 (0.42), 1.660 (0.42), 2.327 (0.47), 2.393 (0.95), 2.401 (0.58), 2.411 (1.65), 2.428 (0.85), 2.518 (1.57), 2.523 (1.07), 2.608 (0.42), 2.627 (1.41), 2.646 (1.37), 2.665 (0.63), 2.669 (0.49), 2.943 (0.40), 2.950 (0.41), 2.954 (0.44), 3.003 (0.44), 3.010 (0.46), 3.015 (0.49), 3.183 (0.47), 3.190 (0.61), 3.198 (0.88), 3.206 (0.98), 3.221 (0.45), 3.228 (0.42), 3.302 (0.40), 3.358 (0.59), 3.480 (0.57), 3.494 (0.65), 3.499 (0.49), 3.513 (0.50), 3.518 (0.63), 3.533 (0.55), 3.650 (1.46), 3.765 (8.67), 3.812 (0.98), 3.817 (1.24), 4.299 (0.50), 4.314 (0.96), 4.319 (0.76), 4.328 (0.97), 4.334 (0.60), 4.341 (0.47), 5.758 (16.00), 7.449 (0.69)。
中間物 208 (15-外消旋)-4-氯-3-乙基-15-[2-(3-外消旋-(氟氮雜環丁-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
將(外消旋)-6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-外消旋)-3-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-(4-羥基丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物 207 ，600 mg，85%純度，692 µmol)溶解於10 mL THF中。添加三苯膦(1.45 g，5.53 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(1.27 g，5.53 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物23小時。濾出固體，用THF沖洗兩次且捨棄。真空濃縮濾液。粗產物藉由層析(Isolera，管柱：ultra snap，二氯甲烷/乙醇)純化，得到60%純度的目標化合物：635 mg，77%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 719 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (0.42), 1.026 (0.47), 1.035 (7.92), 1.042 (0.55), 1.052 (16.00), 1.065 (1.38), 1.070 (7.47), 1.084 (2.65), 1.103 (1.16), 1.236 (0.48), 1.258 (0.59), 1.264 (0.65), 1.327 (0.87), 1.353 (3.85), 1.384 (4.12), 1.397 (4.79), 1.427 (1.58), 2.394 (0.68), 2.412 (1.13), 2.430 (0.56), 2.518 (1.36), 2.523 (0.85), 2.624 (1.14), 2.643 (1.11), 2.664 (0.45), 3.196 (0.54), 3.404 (0.64), 3.417 (0.78), 3.422 (1.98), 3.435 (2.05), 3.440 (1.95), 3.452 (1.95), 3.457 (0.86), 3.469 (0.82), 3.479 (0.41), 3.495 (0.45), 3.517 (0.41), 3.761 (5.86), 3.816 (0.48), 3.821 (0.67), 3.856 (0.72), 4.314 (0.47), 4.320 (0.48), 4.347 (1.01), 4.360 (1.92), 4.372 (0.96), 5.757 (0.98), 7.447 (0.60)。
實例 實例 1 (外消旋)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)
(外消旋)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物；300 g，530 µmol，參見中間物27)、乙醇(18 mL)、四氫呋喃(25 mL)及氫氧化鋰水溶液(11 mL，1.0 M，11 mmol)的混合物在60℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)之混合物萃取三次。合併之有機相經由抗水過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (方法P1)純化殘餘物，得到77.4 mg標題化合物(90%純度)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.14 (br s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.55-7.36 (m, 4H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.02 (dt, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.21 (quin, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.08-0.92 (m, 2H)。
藉由製備型對掌性HPLC將外消旋標題化合物(77 mg)分離成立體異構體以得到立體異構體1 (33 mg，中間物2)及立體異構體2 (32 mg，中間物3)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak AD 5µ 250x30mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B歷時20分鐘；流量40.0 mL/min；UV：254 nm分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak AD 3µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流量1.0 mL/min；溫度：25℃；DAD：254 nm
實例 2 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例1)，得到標題化合物(33 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例1)：Rt = 1.27 min。
比旋光度(方法O1)：+78.4° (c = 10 mg/mL，甲醇)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (11.37), 0.977 (0.51), 0.992 (0.77), 1.002 (0.84), 1.015 (0.62), 1.162 (0.46), 1.234 (1.61), 1.260 (0.49), 1.422 (5.43), 1.435 (5.46), 1.865 (15.28), 2.206 (1.00), 2.220 (1.45), 2.234 (1.02), 2.366 (0.45), 2.520 (1.45), 2.523 (1.37), 2.527 (1.08), 2.545 (0.60), 2.640 (0.46), 2.927 (0.69), 2.935 (0.51), 2.942 (0.46), 2.949 (0.71), 3.270 (0.83), 3.282 (1.13), 3.291 (1.16), 3.298 (1.44), 3.314 (1.28), 3.383 (1.02), 3.398 (0.51), 3.819 (16.00), 4.017 (0.55), 4.030 (0.65), 4.044 (0.64), 4.188 (1.19), 4.201 (2.46), 4.213 (1.22), 4.424 (0.68), 4.435 (0.42), 4.452 (0.62), 4.530 (0.42), 4.543 (1.64), 4.557 (1.61), 4.569 (0.41), 6.853 (1.52), 6.855 (1.60), 6.867 (1.83), 6.869 (1.86), 6.875 (1.71), 6.891 (1.72), 7.031 (1.61), 7.046 (1.95), 7.061 (1.34), 7.366 (1.16), 7.383 (2.13), 7.398 (1.61), 7.442 (2.32), 7.459 (1.44), 7.494 (0.54), 7.504 (1.37), 7.507 (1.23), 7.515 (1.43), 7.519 (2.66), 7.523 (1.47), 7.530 (1.36), 7.533 (1.56), 7.544 (0.60), 7.547 (0.45), 7.723 (1.58), 7.725 (1.62), 7.739 (1.51), 7.741 (1.46), 7.854 (1.43), 7.859 (0.85), 7.868 (1.57), 7.872 (1.28), 8.231 (1.20), 8.235 (1.23), 8.250 (1.20), 8.311 (0.74)。
實例 3 2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例1。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例1)，得到標題化合物(32 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例1)：Rt = 1.80 min。
比旋光度(方法O1)：-80.4° (c = 10 mg/mL，甲醇)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.80), 0.006 (0.73), 0.971 (0.52), 0.994 (0.70), 1.158 (0.51), 1.234 (1.41), 1.419 (5.43), 1.433 (5.43), 1.862 (15.23), 2.187 (0.36), 2.201 (0.99), 2.216 (1.45), 2.230 (1.00), 2.243 (0.36), 2.360 (0.62), 2.364 (0.91), 2.368 (0.65), 2.517 (2.37), 2.521 (2.31), 2.525 (1.81), 2.543 (0.65), 2.634 (0.65), 2.638 (0.91), 2.642 (0.61), 2.907 (0.35), 2.922 (0.70), 2.930 (0.49), 2.937 (0.49), 2.945 (0.71), 2.959 (0.32), 3.267 (0.77), 3.279 (1.05), 3.289 (1.02), 3.294 (1.18), 3.310 (0.80), 3.354 (1.03), 3.369 (0.60), 3.380 (0.57), 3.818 (16.00), 4.012 (0.52), 4.026 (0.65), 4.039 (0.61), 4.055 (0.35), 4.188 (1.19), 4.200 (2.51), 4.213 (1.22), 4.409 (0.33), 4.420 (0.73), 4.431 (0.44), 4.437 (0.42), 4.447 (0.67), 4.527 (0.42), 4.540 (1.67), 4.554 (1.66), 4.566 (0.41), 6.853 (1.58), 6.856 (1.58), 6.867 (1.81), 6.870 (1.81), 6.880 (1.76), 6.895 (1.84), 7.031 (1.71), 7.047 (2.03), 7.062 (1.44), 7.369 (1.35), 7.385 (2.41), 7.400 (1.80), 7.446 (2.35), 7.463 (1.48), 7.492 (0.42), 7.495 (0.55), 7.506 (1.41), 7.509 (1.23), 7.517 (1.50), 7.521 (2.42), 7.525 (1.52), 7.533 (1.36), 7.536 (1.58), 7.546 (0.64), 7.550 (0.45), 7.725 (1.64), 7.728 (1.70), 7.741 (1.55), 7.744 (1.55), 7.858 (1.42), 7.863 (0.84), 7.872 (1.58), 7.876 (1.26), 8.229 (1.21), 8.232 (1.26), 8.248 (1.21), 8.318 (0.46)。
實例 4 (外消旋)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)
將(外消旋)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立體異構體混合物，參見中間物30，280 mg，421 µmol)、乙醇(14 mL)、四氫呋喃(20 mL)及氫氧化鋰水溶液(8.4 mL，1.0 M，8.4 mmol)在60℃下攪拌16小時。處理時，添加檸檬酸以將pH調節至5-6，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)之混合物萃取三次。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (方法P2，隨後藉由下文所述方法)純化，得到標題化合物(20 mg，97%純度)。製備型 HPLC 方法 ：儀器：Waters自動純化系統；管柱：Phenomenex Kinetex C18 5µ 100x30mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 11% B (40→70 mL/min)，0.51-5.50 min 22-37% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm分析 HPLC 方法 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm LC-MS (方法1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.983 (1.12), 1.145 (1.06), 1.729 (0.45), 1.884 (14.88), 1.905 (1.01), 1.973 (0.45), 1.990 (1.01), 2.007 (1.29), 2.021 (1.01), 2.038 (0.62), 2.095 (7.50), 2.181 (1.17), 2.198 (1.79), 2.217 (1.51), 2.231 (1.68), 2.250 (2.29), 2.276 (3.36), 2.337 (1.12), 2.458 (1.34), 2.463 (1.90), 2.467 (2.18), 2.472 (2.35), 2.518 (13.65), 2.523 (9.85), 2.536 (0.62), 2.540 (0.73), 2.884 (0.62), 2.895 (0.50), 2.913 (0.67), 3.212 (0.62), 3.237 (0.67), 3.252 (1.01), 3.269 (1.01), 3.479 (3.02), 3.490 (4.64), 3.501 (3.02), 3.727 (0.45), 3.819 (16.00), 3.901 (0.45), 4.170 (1.17), 4.187 (2.35), 4.202 (1.29), 4.413 (0.84), 4.430 (1.79), 4.447 (0.78), 4.552 (0.39), 6.743 (0.62), 6.866 (1.85), 6.884 (1.96), 6.947 (0.56), 6.965 (0.95), 6.984 (0.50), 7.352 (1.29), 7.372 (2.52), 7.391 (2.01), 7.434 (2.69), 7.455 (1.57), 7.489 (0.56), 7.501 (1.73), 7.507 (2.46), 7.516 (3.58), 7.526 (2.80), 7.532 (1.85), 7.544 (0.62), 7.623 (0.67), 7.639 (0.62), 7.849 (1.62), 7.860 (0.84), 7.867 (1.17), 7.873 (1.40), 8.231 (1.40), 8.238 (1.23), 8.244 (0.73), 8.255 (1.29), 8.737 (0.95), 9.580 (0.62)。
標題化合物(20 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成立體異構體，得到立體異構體1 (8 mg，參見實例5)及立體異構體2 (8 mg，參見實例6)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5 µm 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.4 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；等度：29% B；流量100.0 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak ID 5 µm 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇；等度：29% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254 nm
實例 5 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例4。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例4)，得到標題化合物(8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例4)：Rt = 3.02 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+58.8° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (2.07), 0.984 (1.40), 1.009 (0.74), 1.107 (2.53), 1.136 (1.09), 1.144 (1.05), 1.154 (2.18), 1.172 (1.30), 1.196 (0.63), 1.209 (1.09), 1.232 (1.33), 1.825 (0.63), 1.876 (15.33), 1.959 (0.42), 1.985 (0.53), 2.002 (1.12), 2.019 (1.44), 2.035 (1.23), 2.051 (0.63), 2.084 (0.46), 2.096 (0.53), 2.187 (1.19), 2.204 (1.75), 2.222 (1.44), 2.238 (2.07), 2.258 (2.88), 2.277 (3.58), 2.332 (1.65), 2.336 (0.77), 2.518 (7.65), 2.523 (5.16), 2.678 (0.63), 2.877 (0.53), 2.895 (1.30), 2.913 (1.09), 2.923 (0.77), 3.235 (0.95), 3.252 (1.51), 3.266 (1.82), 3.282 (1.65), 3.482 (3.23), 3.494 (4.91), 3.504 (3.30), 3.775 (0.70), 3.819 (16.00), 3.970 (0.56), 3.991 (0.49), 4.179 (1.40), 4.195 (2.77), 4.210 (1.37), 4.428 (0.91), 4.445 (2.00), 4.463 (1.09), 4.478 (0.67), 4.513 (0.56), 6.811 (1.16), 6.829 (1.30), 6.872 (1.93), 6.890 (2.00), 7.000 (1.16), 7.019 (1.68), 7.037 (0.98), 7.356 (1.33), 7.377 (2.56), 7.396 (2.04), 7.440 (2.81), 7.460 (1.61), 7.486 (0.42), 7.491 (0.63), 7.503 (1.82), 7.510 (2.46), 7.519 (3.65), 7.528 (2.60), 7.534 (1.89), 7.546 (0.63), 7.691 (1.33), 7.711 (1.23), 7.853 (1.65), 7.861 (0.91), 7.870 (1.26), 7.875 (1.37), 8.230 (1.40), 8.237 (1.26), 8.246 (0.70), 8.254 (1.33)。
實例 6 2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例4。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例4)，得到標題化合物(8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例4)：Rt = 5.50 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-43.0° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (2.26), 0.991 (1.23), 1.010 (0.70), 1.107 (3.33), 1.125 (0.70), 1.144 (2.04), 1.162 (0.86), 1.209 (0.70), 1.238 (1.18), 1.296 (0.48), 1.348 (0.54), 1.843 (0.64), 1.882 (14.71), 1.959 (0.64), 1.973 (0.48), 1.990 (1.02), 2.007 (1.45), 2.021 (1.07), 2.038 (0.64), 2.084 (0.97), 2.094 (7.03), 2.179 (1.18), 2.197 (1.83), 2.214 (1.45), 2.231 (1.72), 2.250 (2.36), 2.277 (3.38), 2.332 (2.31), 2.336 (1.07), 2.518 (13.53), 2.523 (8.43), 2.678 (1.02), 2.865 (0.43), 2.883 (0.75), 2.896 (0.59), 2.912 (0.75), 3.216 (0.70), 3.235 (0.75), 3.250 (1.02), 3.264 (1.07), 3.281 (1.40), 3.478 (3.17), 3.490 (4.83), 3.501 (3.22), 3.784 (0.70), 3.818 (16.00), 3.909 (0.48), 4.169 (1.29), 4.185 (2.47), 4.202 (1.29), 4.413 (0.81), 4.430 (1.83), 4.448 (0.81), 4.540 (0.48), 6.752 (0.70), 6.864 (1.83), 6.882 (1.93), 6.951 (0.64), 6.971 (1.13), 6.989 (0.59), 7.350 (1.29), 7.371 (2.52), 7.390 (1.99), 7.434 (2.74), 7.454 (1.61), 7.483 (0.43), 7.488 (0.64), 7.500 (1.72), 7.506 (2.58), 7.516 (3.54), 7.525 (2.79), 7.530 (1.93), 7.543 (0.70), 7.628 (0.81), 7.648 (0.75), 7.849 (1.66), 7.858 (0.91), 7.867 (1.29), 7.872 (1.40), 8.230 (1.40), 8.237 (1.23), 8.245 (0.81), 8.254 (1.50), 8.737 (0.81), 9.568 (0.54)。
實例 7 (外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)-丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物33，170 mg)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(500 µL，1.0 M，500 µmol)及500 µL乙醇，且在密封管中、在70℃攪拌混合物72小時。添加另外氫氧化鋰水溶液(500 µL，1.0 M，500 µmol)且在70℃繼續攪拌2天。添加另外的氫氧化鋰水溶液(250 µL，1.0 M，250 µmol)且在70℃繼續攪拌1天，在室溫下攪拌5天且在70℃攪拌1天。混合物用水稀釋且使用檸檬酸飽和水溶液酸化直至pH值已達到3-4。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(92.0 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.40), 0.821 (0.40), 0.904 (0.44), 1.035 (9.21), 1.052 (16.00), 1.070 (9.61), 1.206 (0.55), 1.232 (1.30), 1.255 (0.83), 1.776 (0.53), 1.896 (12.42), 2.168 (0.70), 2.185 (1.21), 2.201 (1.58), 2.218 (1.08), 2.331 (0.92), 2.518 (4.11), 2.523 (2.81), 2.639 (0.55), 2.678 (0.46), 2.699 (0.55), 2.907 (0.55), 2.922 (0.84), 2.932 (0.75), 2.951 (0.88), 2.969 (0.55), 3.233 (0.48), 3.251 (0.81), 3.266 (1.01), 3.285 (1.63), 3.405 (0.95), 3.423 (1.69), 3.433 (1.72), 3.440 (1.65), 3.450 (1.56), 3.468 (0.66), 3.697 (0.68), 3.798 (0.81), 3.851 (12.51), 3.904 (0.51), 3.922 (0.57), 3.939 (0.53), 4.178 (1.21), 4.193 (2.46), 4.208 (1.21), 4.350 (0.68), 4.362 (1.06), 4.428 (1.10), 4.443 (1.19), 4.462 (0.97), 6.879 (1.58), 6.896 (1.74), 6.973 (1.16), 6.996 (1.96), 7.019 (1.17), 7.366 (1.19), 7.387 (2.24), 7.406 (1.82), 7.447 (2.40), 7.468 (1.36), 7.487 (0.42), 7.491 (0.57), 7.504 (1.39), 7.508 (1.28), 7.516 (1.50), 7.522 (2.86), 7.528 (1.56), 7.535 (1.43), 7.540 (1.54), 7.552 (0.61), 7.557 (0.42), 7.776 (1.14), 7.790 (1.17), 7.798 (1.16), 7.812 (1.05), 7.857 (1.43), 7.863 (0.88), 7.875 (1.45), 7.880 (1.21), 8.134 (2.64), 8.208 (1.23), 8.213 (1.21), 8.232 (1.19)。
標題化合物(80 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (13 mg，參見實例8)及對映異構體2 (7.8 mg，參見實例9)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度75% A + 25% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 8 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例7。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例7)分離對映異構體，得到標題化合物(13 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例7)：Rt = 2.38 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+62.2° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.000 (0.58), 1.035 (0.50), 1.052 (0.78), 1.144 (7.11), 1.162 (16.00), 1.180 (7.37), 1.230 (0.58), 1.893 (5.45), 1.986 (0.61), 2.004 (0.67), 2.176 (0.49), 2.193 (0.72), 2.217 (0.70), 2.242 (0.91), 2.264 (1.42), 2.332 (0.48), 2.518 (2.40), 2.522 (1.63), 2.669 (0.66), 2.673 (0.48), 2.866 (2.11), 2.884 (6.70), 2.903 (6.44), 2.921 (2.07), 3.164 (0.58), 3.225 (0.53), 3.427 (0.45), 3.445 (0.40), 3.470 (1.24), 3.480 (1.72), 3.834 (5.82), 4.166 (0.54), 4.181 (1.07), 4.197 (0.53), 4.385 (0.73), 6.860 (0.72), 6.878 (0.79), 6.913 (0.62), 7.352 (0.53), 7.372 (0.99), 7.391 (0.78), 7.435 (1.08), 7.456 (0.63), 7.496 (0.64), 7.501 (0.61), 7.506 (0.73), 7.513 (1.37), 7.520 (0.71), 7.525 (0.66), 7.530 (0.67), 7.849 (0.66), 7.867 (0.63), 7.872 (0.54), 8.208 (0.57), 8.215 (0.53), 8.224 (0.41), 8.233 (0.53)。
實例 9 4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例7。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例7)，得到標題化合物(7.8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例7)：Rt = 3.88 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-62.0° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.998 (1.52), 1.011 (1.29), 1.137 (4.43), 1.155 (9.80), 1.173 (4.86), 1.194 (0.68), 1.206 (0.73), 1.230 (1.62), 1.336 (0.56), 1.770 (0.61), 1.861 (0.58), 1.893 (14.99), 1.964 (0.68), 1.982 (1.72), 2.000 (1.90), 2.017 (0.89), 2.171 (1.39), 2.188 (2.05), 2.206 (1.75), 2.216 (2.00), 2.237 (2.63), 2.261 (4.15), 2.518 (6.66), 2.522 (4.48), 2.673 (1.09), 2.856 (1.27), 2.874 (3.72), 2.892 (3.67), 2.910 (1.39), 2.931 (0.78), 2.942 (0.61), 2.960 (0.84), 3.157 (0.41), 3.176 (0.71), 3.191 (0.81), 3.208 (1.06), 3.227 (0.76), 3.276 (2.33), 3.479 (4.84), 3.783 (0.78), 3.795 (0.66), 3.833 (16.00), 3.881 (0.66), 4.161 (1.47), 4.177 (2.91), 4.193 (1.44), 4.364 (0.94), 4.382 (2.00), 4.399 (0.89), 4.506 (0.63), 4.541 (0.58), 6.857 (2.08), 6.876 (2.91), 6.897 (1.59), 6.920 (0.89), 7.348 (1.37), 7.368 (2.66), 7.388 (2.03), 7.432 (2.99), 7.452 (1.72), 7.478 (0.46), 7.482 (0.68), 7.494 (1.67), 7.499 (1.77), 7.504 (2.03), 7.511 (3.57), 7.518 (2.03), 7.523 (1.92), 7.527 (1.85), 7.540 (0.73), 7.544 (0.46), 7.647 (0.73), 7.661 (0.89), 7.681 (0.68), 7.846 (1.80), 7.855 (0.96), 7.864 (1.62), 7.870 (1.49), 8.210 (1.54), 8.215 (1.42), 8.234 (1.47)。
實例 10 (外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物36，390 mg)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.1 mL，1.0 M，1.1 mmol)及500 µL乙醇，且混合物在密封管、在70℃下攪拌72小時。添加另外的氫氧化鋰水溶液(1.1 mL，1.0 M，1.1 mmol)且在70℃繼續攪拌2天。添加另一份另外的氫氧化鋰水溶液(550 µL，1.0 M，550 µmol)且在70℃繼續攪拌1天，在室溫下攪拌5天且最後在70℃攪拌1天。混合物用水稀釋且使用檸檬酸飽和水溶液酸化直至pH值達到3-4且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(148 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.42), 0.821 (0.43), 0.835 (1.60), 0.854 (3.49), 0.873 (1.63), 0.904 (0.41), 1.035 (8.16), 1.052 (16.00), 1.070 (7.98), 1.231 (0.41), 2.171 (0.42), 2.190 (0.73), 2.208 (0.88), 2.225 (0.63), 2.272 (0.68), 2.284 (0.70), 2.291 (0.68), 2.303 (0.68), 2.322 (0.83), 2.327 (0.84), 2.331 (0.62), 2.518 (2.50), 2.523 (1.80), 2.665 (0.55), 2.669 (0.73), 2.673 (0.54), 2.960 (0.42), 2.986 (0.44), 3.274 (0.56), 3.405 (0.67), 3.423 (1.52), 3.434 (1.61), 3.440 (1.55), 3.451 (1.47), 3.457 (0.67), 3.469 (0.56), 3.830 (0.75), 3.882 (7.05), 4.177 (0.67), 4.193 (1.33), 4.208 (0.68), 4.348 (0.71), 4.361 (1.21), 4.373 (0.76), 4.383 (0.42), 4.427 (0.47), 4.441 (0.46), 6.874 (0.91), 6.891 (1.00), 6.977 (0.66), 6.999 (1.13), 7.022 (0.65), 7.365 (0.70), 7.385 (1.29), 7.404 (1.05), 7.448 (1.38), 7.469 (0.79), 7.505 (0.81), 7.510 (0.76), 7.517 (0.93), 7.524 (1.70), 7.530 (0.90), 7.537 (0.84), 7.541 (0.88), 7.779 (0.64), 7.792 (0.66), 7.800 (0.66), 7.814 (0.59), 7.858 (0.83), 7.864 (0.50), 7.876 (0.87), 7.881 (0.71), 8.214 (0.70), 8.219 (0.68), 8.239 (0.68)。
標題化合物(135 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (25 mg，參見實例11)及對映異構體2 (23 mg，參見實例12)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度60% A + 40% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 11 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例10。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例10)分離對映異構體，得到標題化合物(25 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例10)：Rt = 6.67 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+52.3° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (0.53), 0.837 (3.38), 0.856 (7.46), 0.874 (3.43), 1.017 (1.29), 1.144 (7.16), 1.163 (15.12), 1.180 (7.40), 1.231 (1.23), 1.995 (1.59), 2.012 (1.76), 2.030 (0.82), 2.185 (1.32), 2.203 (1.94), 2.227 (2.17), 2.246 (3.05), 2.264 (5.46), 2.273 (4.99), 2.283 (5.37), 2.302 (2.11), 2.322 (1.88), 2.326 (1.91), 2.332 (1.38), 2.518 (7.43), 2.522 (4.87), 2.665 (1.23), 2.669 (1.67), 2.673 (1.23), 2.871 (2.17), 2.889 (6.05), 2.907 (5.90), 2.925 (2.03), 2.950 (0.44), 2.967 (0.79), 2.977 (0.65), 2.996 (0.85), 3.013 (0.41), 3.234 (1.09), 3.251 (1.67), 3.275 (2.38), 3.487 (4.84), 3.784 (0.50), 3.816 (1.14), 3.862 (16.00), 3.923 (0.53), 3.938 (0.70), 3.957 (0.56), 4.170 (1.47), 4.187 (2.94), 4.202 (1.50), 4.366 (0.94), 4.383 (2.00), 4.400 (0.91), 4.437 (0.62), 4.470 (0.56), 6.859 (2.06), 6.877 (2.17), 6.909 (1.09), 6.931 (1.79), 6.954 (1.00), 7.352 (1.32), 7.372 (2.67), 7.391 (2.00), 7.437 (3.17), 7.457 (1.76), 7.485 (0.65), 7.499 (1.64), 7.502 (1.70), 7.508 (2.03), 7.515 (3.58), 7.523 (2.00), 7.527 (1.91), 7.531 (1.85), 7.544 (0.73), 7.692 (0.85), 7.705 (0.97), 7.713 (0.97), 7.727 (0.73), 7.851 (1.82), 7.858 (0.97), 7.868 (1.59), 7.874 (1.53), 8.214 (1.50), 8.220 (1.44), 8.238 (1.53)。
實例 12 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例10。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例10)，得到標題化合物(23 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例10)：Rt = 7.62 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-58.4° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (0.52), 0.841 (3.43), 0.860 (7.23), 0.878 (3.47), 1.001 (1.73), 1.140 (2.43), 1.156 (4.58), 1.173 (2.74), 1.230 (1.87), 1.270 (0.40), 1.343 (0.64), 1.985 (1.54), 2.001 (1.68), 2.181 (1.54), 2.198 (2.20), 2.221 (2.51), 2.266 (6.07), 2.304 (1.87), 2.322 (1.82), 2.326 (1.77), 2.331 (1.23), 2.522 (4.54), 2.665 (1.06), 2.669 (1.39), 2.673 (1.04), 2.874 (1.94), 2.890 (1.91), 2.941 (0.50), 2.958 (0.92), 2.969 (0.73), 2.986 (0.97), 3.005 (0.50), 3.188 (0.95), 3.204 (1.23), 3.221 (1.68), 3.275 (3.57), 3.482 (5.53), 3.522 (0.87), 3.814 (1.06), 3.862 (16.00), 3.897 (0.80), 4.166 (1.47), 4.181 (2.77), 4.196 (1.51), 4.357 (1.04), 4.374 (2.03), 4.391 (0.97), 4.487 (0.69), 4.520 (0.61), 6.852 (2.15), 6.871 (3.17), 6.892 (1.82), 6.915 (1.02), 7.345 (1.30), 7.365 (2.67), 7.384 (1.91), 7.431 (3.12), 7.452 (1.89), 7.482 (0.66), 7.495 (1.70), 7.499 (1.87), 7.504 (2.15), 7.511 (3.47), 7.519 (2.15), 7.523 (2.10), 7.527 (1.89), 7.540 (0.69), 7.639 (0.90), 7.653 (1.06), 7.674 (0.78), 7.848 (1.94), 7.865 (1.65), 7.870 (1.58), 8.215 (1.54), 8.221 (1.49), 8.238 (1.54)。
實例 13 (外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
在反應容器中，向(外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物39，770 mg，1.10 mmol)於四氫呋喃(7 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.2 mL，1.0 M，2.2 mmol)及乙醇(700 µL)，且在密封管中、在70℃攪拌混合物23小時。添加另外的氫氧化鋰水溶液(1.1 mL，1.0 M，1.1 mmol)且在70℃繼續攪拌3天。混合物用水稀釋且使用檸檬酸飽和水溶液酸化直至pH值達到3-4且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(515 mg，69%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (1.23), 0.802 (0.55), 0.813 (1.33), 0.820 (1.32), 0.839 (0.59), 0.885 (0.68), 0.903 (1.52), 0.922 (0.77), 1.035 (7.01), 1.052 (15.10), 1.070 (7.93), 1.123 (0.52), 1.141 (0.55), 1.160 (0.55), 1.254 (0.64), 1.273 (0.51), 1.827 (14.74), 2.169 (0.49), 2.184 (1.07), 2.201 (1.64), 2.218 (1.29), 2.229 (0.85), 2.322 (0.56), 2.327 (0.77), 2.331 (0.59), 2.387 (0.47), 2.393 (0.52), 2.406 (0.58), 2.411 (0.68), 2.437 (0.47), 2.518 (2.77), 2.523 (1.92), 2.625 (0.68), 2.663 (1.63), 2.669 (0.92), 2.673 (0.60), 2.728 (1.21), 2.767 (0.66), 3.017 (0.88), 3.038 (0.67), 3.129 (0.77), 3.225 (0.51), 3.243 (0.78), 3.259 (0.95), 3.278 (1.42), 3.409 (0.90), 3.427 (1.47), 3.445 (1.37), 3.808 (0.71), 3.856 (16.00), 3.891 (0.97), 4.172 (1.15), 4.188 (2.32), 4.203 (1.21), 4.379 (0.63), 4.396 (1.42), 4.409 (1.44), 4.419 (1.25), 4.431 (1.30), 6.877 (1.79), 6.894 (1.97), 7.210 (3.99), 7.231 (3.86), 7.366 (1.40), 7.386 (2.60), 7.405 (2.14), 7.448 (2.67), 7.469 (1.52), 7.486 (0.53), 7.490 (0.71), 7.504 (1.56), 7.507 (1.42), 7.518 (1.73), 7.523 (2.47), 7.527 (1.75), 7.538 (1.51), 7.542 (1.75), 7.555 (0.71), 7.559 (0.56), 7.770 (3.41), 7.792 (3.01), 7.857 (1.59), 7.863 (1.04), 7.876 (1.77), 7.880 (1.40), 8.199 (1.42), 8.204 (1.44), 8.222 (1.36)。
標題化合物(500 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (177 mg，參見實例14)及對映異構體2 (178 mg，參見實例15)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.4 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；等度：25% B；流量100.0 mL/min；溫度：40℃；BPR：120巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µm 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.2 Vol% N-乙基乙胺(99%)；等度：30% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 14 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例13。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例13)，得到標題化合物(177 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例13)：Rt = 1.51 min。
化合物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(140 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+58.6° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.46), 0.821 (0.49), 0.904 (0.54), 1.018 (1.00), 1.035 (0.82), 1.053 (0.53), 1.066 (6.83), 1.187 (0.51), 1.205 (0.51), 1.231 (1.02), 1.807 (15.70), 2.042 (1.14), 2.057 (1.37), 2.075 (0.70), 2.181 (1.05), 2.199 (1.58), 2.216 (1.16), 2.231 (0.49), 2.308 (4.15), 2.322 (3.14), 2.326 (3.50), 2.345 (0.98), 2.356 (0.58), 2.518 (9.15), 2.522 (6.59), 2.664 (0.70), 2.669 (1.02), 2.673 (0.75), 3.029 (0.56), 3.046 (0.65), 3.211 (0.49), 3.229 (0.82), 3.245 (1.10), 3.263 (1.98), 3.504 (3.96), 3.831 (16.00), 3.882 (0.60), 3.899 (0.67), 3.916 (0.70), 3.934 (0.42), 4.171 (1.28), 4.187 (2.70), 4.202 (1.38), 4.352 (0.65), 4.366 (0.56), 4.385 (0.67), 4.395 (1.14), 4.411 (1.66), 4.429 (0.91), 5.758 (5.01), 6.871 (1.84), 6.888 (2.02), 7.186 (3.58), 7.207 (3.72), 7.359 (1.38), 7.380 (2.63), 7.399 (2.16), 7.442 (2.70), 7.463 (1.56), 7.482 (0.46), 7.487 (0.65), 7.499 (1.61), 7.504 (1.49), 7.509 (1.73), 7.517 (3.49), 7.523 (1.86), 7.529 (1.70), 7.533 (1.88), 7.546 (0.75), 7.551 (0.51), 7.734 (2.87), 7.755 (2.65), 7.853 (1.56), 7.860 (0.89), 7.870 (1.59), 7.875 (1.38), 8.202 (1.38), 8.207 (1.35), 8.219 (0.79), 8.226 (1.37)。
實例 15 4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例13。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例13)，得到標題化合物(178 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例13)：Rt = 2.73 min。
化合物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)進一步純化，得到標題化合物(120 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-52.6° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.42), 0.821 (0.46), 0.904 (0.48), 1.017 (0.96), 1.183 (0.50), 1.231 (1.45), 1.806 (15.29), 2.042 (1.13), 2.059 (1.32), 2.076 (0.65), 2.181 (1.05), 2.199 (1.55), 2.216 (1.09), 2.231 (0.44), 2.311 (3.94), 2.322 (3.18), 2.327 (3.60), 2.518 (4.73), 2.523 (3.31), 2.665 (0.86), 2.669 (1.21), 2.673 (0.86), 3.029 (0.59), 3.046 (0.63), 3.214 (0.65), 3.231 (1.05), 3.247 (1.42), 3.265 (2.53), 3.506 (4.02), 3.831 (16.00), 3.884 (0.61), 3.900 (0.65), 3.919 (0.69), 4.171 (1.30), 4.187 (2.68), 4.202 (1.32), 4.347 (0.65), 4.364 (0.54), 4.383 (0.61), 4.395 (1.17), 4.411 (1.63), 4.430 (0.86), 5.757 (5.07), 6.872 (1.82), 6.889 (1.97), 7.188 (3.66), 7.210 (3.73), 7.361 (1.36), 7.381 (2.62), 7.400 (2.12), 7.442 (2.70), 7.463 (1.53), 7.483 (0.42), 7.487 (0.61), 7.500 (1.59), 7.504 (1.40), 7.510 (1.76), 7.517 (3.54), 7.524 (1.76), 7.530 (1.59), 7.534 (1.76), 7.547 (0.69), 7.551 (0.44), 7.738 (2.93), 7.758 (2.62), 7.853 (1.57), 7.860 (0.90), 7.871 (1.53), 7.876 (1.36), 8.201 (1.38), 8.207 (1.34), 8.226 (1.32)。
實例 16 (外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]-吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物50，96.7 mg，135 µmol)於四氫呋喃(2mL)與乙醇(1mL)之混合物中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(270 µL，1.0 M，270 µmol)，且在65℃攪拌混合物隔夜。添加另外的200 µL氫氧化鋰水溶液(1 M)，且在65℃繼續攪拌18小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物用水稀釋且使用檸檬酸飽和水溶液酸化。混合物用四氫呋喃萃取且合併之有機層在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(68.2 mg，73%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.771 (1.00), 0.776 (0.42), 0.787 (1.02), 0.794 (1.02), 0.813 (0.52), 0.859 (0.52), 0.877 (1.13), 0.895 (0.58), 0.997 (0.52), 1.016 (0.56), 1.026 (0.56), 1.043 (0.58), 1.062 (0.61), 1.081 (0.56), 1.097 (0.73), 1.115 (0.61), 1.133 (0.54), 1.213 (0.63), 1.228 (0.69), 1.243 (0.52), 1.325 (0.65), 1.800 (14.89), 2.153 (1.15), 2.169 (1.73), 2.184 (1.44), 2.203 (0.92), 2.296 (0.79), 2.301 (1.09), 2.306 (0.81), 2.361 (0.42), 2.367 (0.48), 2.379 (0.52), 2.385 (0.58), 2.492 (4.26), 2.497 (2.88), 2.599 (0.81), 2.638 (2.11), 2.643 (1.32), 2.647 (0.90), 2.702 (1.38), 2.740 (0.77), 2.992 (0.94), 3.013 (0.75), 3.114 (0.71), 3.196 (0.56), 3.214 (0.82), 3.229 (1.00), 3.248 (1.53), 3.687 (0.54), 3.781 (0.40), 3.830 (16.00), 3.859 (1.06), 4.148 (1.29), 4.163 (2.59), 4.179 (1.32), 4.368 (0.75), 4.378 (1.32), 4.390 (1.34), 4.401 (1.57), 4.412 (1.11), 5.732 (8.17), 6.830 (1.34), 6.837 (1.36), 6.844 (1.21), 6.851 (1.40), 7.190 (3.80), 7.211 (3.99), 7.330 (0.90), 7.337 (1.02), 7.353 (1.38), 7.360 (1.50), 7.375 (0.92), 7.382 (1.11), 7.405 (2.59), 7.413 (2.90), 7.420 (6.12), 7.433 (0.42), 7.621 (1.63), 7.627 (1.65), 7.647 (1.61), 7.653 (1.61), 7.739 (3.41), 7.761 (3.03), 8.195 (1.44), 8.210 (1.48), 8.219 (1.42), 8.233 (1.34)。
標題化合物(63 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (21 mg，參見實例17)及對映異構體2 (27 mg，參見實例18)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度60% A + 40% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：60% A + 40% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 17 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例16。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例16)，得到標題化合物(21 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例16)：Rt = 1.88 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+40.7° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.010 (1.17), 1.145 (7.17), 1.161 (14.75), 1.178 (7.21), 1.231 (1.53), 1.809 (13.50), 1.906 (0.52), 2.030 (1.45), 2.048 (1.61), 2.065 (0.81), 2.175 (1.09), 2.192 (1.57), 2.209 (1.13), 2.297 (4.11), 2.317 (2.78), 2.322 (2.74), 2.327 (3.14), 2.331 (2.50), 2.440 (1.17), 2.518 (8.99), 2.523 (5.72), 2.551 (1.01), 2.659 (0.81), 2.664 (1.65), 2.669 (2.34), 2.673 (1.69), 2.678 (0.77), 2.899 (5.96), 2.916 (5.80), 3.017 (0.69), 3.044 (0.73), 3.062 (0.40), 3.219 (0.77), 3.237 (1.13), 3.498 (3.91), 3.830 (16.00), 3.863 (0.60), 3.882 (0.56), 4.168 (1.17), 4.184 (2.26), 4.199 (1.17), 4.386 (1.17), 4.402 (1.93), 4.420 (1.13), 6.843 (1.13), 6.849 (1.13), 6.858 (1.09), 6.864 (1.17), 7.161 (1.81), 7.182 (1.89), 7.351 (0.77), 7.357 (0.85), 7.373 (1.25), 7.379 (1.37), 7.395 (0.93), 7.402 (1.01), 7.420 (2.22), 7.429 (2.74), 7.435 (5.32), 7.449 (0.40), 7.638 (1.57), 7.644 (1.61), 7.664 (1.61), 7.670 (1.61), 7.688 (1.29), 7.710 (1.17), 8.220 (1.25), 8.235 (1.33), 8.243 (1.25), 8.258 (1.21)。
實例 18 4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例16。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例16)，得到標題化合物(27 mg)。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例16)：Rt = 4.17 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-50.8° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.994 (1.46), 1.158 (1.58), 1.230 (1.43), 1.812 (14.16), 1.906 (0.79), 2.019 (1.62), 2.036 (1.84), 2.053 (0.83), 2.168 (1.20), 2.185 (1.80), 2.202 (1.31), 2.290 (4.21), 2.303 (2.70), 2.322 (2.59), 2.326 (2.74), 2.331 (1.99), 2.518 (8.68), 2.522 (5.37), 2.664 (1.50), 2.669 (2.07), 2.673 (1.50), 2.911 (0.68), 2.994 (0.41), 3.011 (0.79), 3.039 (0.83), 3.058 (0.45), 3.171 (0.56), 3.186 (0.68), 3.204 (0.90), 3.223 (0.64), 3.267 (1.92), 3.492 (4.06), 3.829 (16.00), 4.162 (1.20), 4.177 (2.29), 4.192 (1.20), 4.371 (0.90), 4.388 (1.73), 4.405 (0.98), 4.427 (0.56), 4.462 (0.53), 6.837 (1.24), 6.844 (1.28), 6.853 (1.20), 6.859 (1.31), 7.127 (1.58), 7.148 (1.69), 7.348 (0.83), 7.355 (0.94), 7.371 (1.39), 7.377 (1.54), 7.393 (1.39), 7.400 (1.01), 7.415 (2.33), 7.424 (2.82), 7.430 (5.48), 7.445 (0.45), 7.634 (1.92), 7.640 (2.40), 7.660 (2.22), 7.666 (2.48), 8.225 (1.35), 8.239 (1.39), 8.248 (1.35), 8.263 (1.24)。
實例 19 (外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]-吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物42，470 mg)於5 mL THF中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.3 mL，1.0 M，1.3 mmol)及乙醇(500 µL)，且混合物在密封管中、在70℃攪拌23小時。添加另一份氫氧化鋰水溶液(1.3 mL；1.0 M)，且在70℃繼續攪拌24小時。添加另外一份氫氧化鋰水溶液(1.3 mL；1 M)，且在70℃繼續攪拌48小時。混合物用水稀釋且使用檸檬酸飽和水溶液酸化直至pH值達到3-4且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到標題化合物(173 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 673 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (3.09), 0.802 (1.46), 0.814 (3.39), 0.821 (3.37), 0.839 (1.71), 0.885 (1.73), 0.903 (3.68), 0.922 (1.80), 1.052 (0.96), 1.070 (0.89), 1.089 (0.73), 1.107 (0.56), 1.123 (0.55), 1.141 (0.58), 1.160 (0.47), 1.230 (1.69), 1.235 (1.73), 1.254 (1.35), 1.270 (1.09), 1.287 (0.60), 1.774 (0.58), 1.870 (0.44), 1.893 (15.67), 2.169 (1.37), 2.179 (1.78), 2.196 (2.31), 2.209 (1.98), 2.229 (1.16), 2.332 (0.98), 2.358 (0.62), 2.372 (0.67), 2.387 (0.78), 2.393 (0.78), 2.397 (0.47), 2.406 (0.75), 2.411 (0.98), 2.518 (5.22), 2.522 (3.29), 2.539 (0.60), 2.599 (0.51), 2.637 (0.87), 2.698 (0.87), 2.736 (0.58), 2.904 (0.86), 2.922 (1.24), 2.931 (1.13), 2.949 (1.27), 2.968 (0.82), 3.230 (0.82), 3.248 (1.33), 3.262 (1.69), 3.282 (2.68), 3.710 (1.15), 3.746 (0.95), 3.751 (0.93), 3.798 (0.98), 3.851 (16.00), 3.882 (0.53), 3.899 (0.71), 3.917 (0.80), 3.934 (0.75), 4.179 (1.66), 4.194 (3.33), 4.209 (1.80), 4.429 (1.38), 4.446 (1.62), 4.462 (1.38), 5.758 (3.40), 6.856 (1.40), 6.864 (1.51), 6.871 (1.40), 6.878 (1.62), 6.977 (1.44), 7.000 (2.51), 7.022 (1.51), 7.359 (0.93), 7.365 (1.11), 7.381 (1.57), 7.388 (1.78), 7.403 (1.07), 7.410 (1.51), 7.431 (2.91), 7.437 (3.40), 7.445 (6.90), 7.457 (0.75), 7.645 (1.77), 7.651 (1.91), 7.671 (1.80), 7.677 (1.84), 7.770 (1.38), 7.784 (1.47), 7.792 (1.46), 7.806 (1.31), 8.232 (1.55), 8.247 (1.60), 8.255 (1.62), 8.270 (1.49)。
標題化合物(166 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (62 mg，參見實例20)及對映異構體2 (60 mg，參見實例21)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC直鏈澱粉SA 5µ 250x30；溶離劑A：己烷 + 0.1% N-乙基乙胺；溶離劑B：乙醇；梯度：20→50%B歷時20 min；流量：40 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent 1260 HPLC；管柱：YMC直鏈澱粉SA 3µ 100x4.6；溶離劑A：己烷 + 0.1% N-乙基乙胺；溶離劑B：乙醇；梯度：20→50% B歷時7 min；流量：1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例 20 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例19。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例19)分離對映異構體，得到標題化合物(62 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例19)：Rt = 1.48 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 671 [M-H]-
比旋光度(方法O1)：+60.1° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.62), 0.994 (0.83), 0.997 (0.79), 1.009 (0.77), 1.107 (0.89), 1.141 (7.19), 1.159 (16.00), 1.177 (7.36), 1.208 (0.65), 1.266 (0.42), 1.890 (8.05), 1.988 (0.86), 2.005 (0.98), 2.022 (0.50), 2.173 (0.65), 2.189 (1.03), 2.206 (0.83), 2.223 (1.00), 2.243 (1.33), 2.264 (2.07), 2.331 (0.69), 2.518 (3.84), 2.522 (2.40), 2.673 (0.65), 2.867 (2.08), 2.885 (6.36), 2.903 (6.45), 2.921 (2.04), 2.933 (0.42), 2.962 (0.44), 3.208 (0.42), 3.225 (0.60), 3.243 (0.47), 3.278 (1.22), 3.481 (2.40), 3.834 (9.02), 4.167 (0.74), 4.183 (1.51), 4.199 (0.77), 4.370 (0.47), 4.387 (1.03), 4.404 (0.48), 6.837 (0.71), 6.844 (0.74), 6.853 (0.65), 6.860 (0.77), 6.896 (0.44), 6.919 (0.80), 6.941 (0.44), 7.351 (0.50), 7.358 (0.56), 7.374 (0.79), 7.381 (0.83), 7.396 (0.71), 7.403 (0.63), 7.416 (1.30), 7.425 (1.53), 7.431 (3.19), 7.635 (0.88), 7.642 (0.91), 7.662 (1.07), 7.667 (1.16), 7.679 (0.47), 8.232 (0.79), 8.248 (0.80), 8.256 (0.77), 8.270 (0.74)。
實例 21 4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例19。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例19)，得到標題化合物(60 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例19)：Rt = 3.37 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 671 [M-H]-
比旋光度(方法O1)：-69.6° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (0.58), 0.859 (0.46), 0.967 (1.88), 0.994 (1.98), 1.009 (1.65), 1.107 (5.44), 1.137 (2.33), 1.144 (2.10), 1.155 (4.83), 1.173 (2.65), 1.203 (0.65), 1.208 (1.60), 1.229 (0.44), 1.319 (0.58), 1.332 (0.54), 1.767 (0.42), 1.891 (16.00), 1.964 (0.65), 1.982 (1.65), 2.000 (1.85), 2.017 (0.88), 2.152 (0.46), 2.168 (1.29), 2.185 (2.02), 2.202 (1.63), 2.217 (2.00), 2.236 (2.56), 2.261 (4.02), 2.332 (0.92), 2.336 (0.46), 2.518 (5.35), 2.522 (3.46), 2.673 (0.88), 2.855 (0.69), 2.873 (1.81), 2.891 (1.81), 2.909 (0.92), 2.928 (0.81), 2.940 (0.63), 2.957 (0.83), 3.173 (0.69), 3.188 (0.77), 3.205 (1.10), 3.225 (0.73), 3.275 (2.08), 3.287 (3.10), 3.304 (3.81), 3.320 (5.00), 3.336 (5.23), 3.479 (4.73), 3.783 (0.52), 3.873 (0.69), 4.163 (1.46), 4.179 (2.98), 4.195 (1.48), 4.364 (0.94), 4.382 (2.06), 4.399 (0.90), 4.513 (0.60), 4.546 (0.58), 6.833 (1.37), 6.839 (1.46), 6.848 (1.31), 6.855 (1.54), 6.874 (1.02), 6.896 (1.69), 6.919 (1.00), 7.349 (0.92), 7.355 (1.08), 7.371 (1.46), 7.378 (1.65), 7.393 (1.10), 7.400 (1.15), 7.411 (2.50), 7.421 (2.98), 7.426 (6.10), 7.441 (0.56), 7.632 (2.15), 7.638 (2.37), 7.658 (2.56), 7.664 (2.17), 8.234 (1.48), 8.250 (1.54), 8.258 (1.50), 8.272 (1.46)。
實例 22 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并-[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物55，410 mg)於四氫呋喃(10 mL)與乙醇(4 mL)混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1.1 mL，1.0 M，1.1 mmol)，且在70℃攪拌混合物隔夜。添加另外的氫氧化鋰水溶液(300 µL；1.0 M)，且在70℃繼續攪拌72小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物用水稀釋且使用檸檬酸飽和水溶液酸化。混合物用THF與乙酸乙酯之混合物萃取且合併之有機層在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到235 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.793 (3.22), 0.797 (1.84), 0.803 (0.98), 0.812 (7.47), 0.821 (1.48), 0.831 (3.29), 0.840 (0.61), 0.886 (0.54), 0.904 (1.09), 0.922 (0.52), 1.029 (0.86), 1.052 (0.68), 1.124 (0.45), 1.142 (0.64), 1.268 (0.54), 2.109 (1.00), 2.144 (0.50), 2.162 (0.93), 2.180 (2.07), 2.191 (2.22), 2.200 (2.47), 2.210 (2.29), 2.228 (1.18), 2.247 (0.48), 2.318 (0.70), 2.322 (1.25), 2.327 (1.59), 2.332 (1.27), 2.336 (0.75), 2.359 (0.57), 2.373 (0.66), 2.388 (0.79), 2.394 (0.82), 2.406 (0.89), 2.412 (1.00), 2.518 (4.97), 2.523 (3.36), 2.660 (0.50), 2.664 (1.00), 2.669 (1.36), 2.673 (1.00), 2.678 (0.48), 3.034 (0.57), 3.049 (0.54), 3.261 (1.04), 3.278 (1.88), 3.295 (2.66), 3.554 (2.25), 3.824 (0.75), 3.864 (16.00), 3.887 (0.66), 3.903 (0.66), 3.922 (0.68), 4.173 (1.23), 4.188 (2.56), 4.203 (1.36), 4.314 (0.59), 4.331 (0.54), 4.349 (0.54), 4.404 (0.86), 4.421 (1.72), 4.438 (0.79), 5.758 (6.51), 6.844 (1.25), 6.850 (1.29), 6.859 (1.20), 6.865 (1.41), 7.204 (4.02), 7.225 (3.90), 7.353 (0.84), 7.359 (1.04), 7.375 (1.32), 7.382 (1.50), 7.397 (0.93), 7.404 (1.38), 7.425 (2.25), 7.433 (2.63), 7.440 (5.76), 7.454 (0.50), 7.641 (1.52), 7.648 (1.57), 7.667 (1.52), 7.674 (1.54), 7.747 (3.25), 7.768 (2.84), 8.219 (1.32), 8.234 (1.38), 8.243 (1.32), 8.257 (1.34)。
標題化合物(226 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (108 mg，參見實例23)及對映異構體2 (98 mg，參見實例24)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：70% A + 30% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：70% A + 30% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 23 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例22。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例22)，得到標題化合物(108 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例22)：Rt = 1.31 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+44.1° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.806 (1.75), 0.814 (0.65), 0.825 (3.99), 0.844 (1.87), 0.982 (0.75), 1.005 (0.44), 1.133 (7.48), 1.151 (16.00), 1.169 (7.96), 1.232 (0.44), 1.259 (0.63), 2.015 (0.85), 2.032 (0.94), 2.050 (0.43), 2.181 (0.84), 2.200 (1.63), 2.218 (1.40), 2.238 (0.66), 2.283 (1.49), 2.292 (1.47), 2.298 (1.49), 2.311 (1.21), 2.318 (0.97), 2.322 (1.12), 2.327 (1.34), 2.332 (1.05), 2.518 (3.11), 2.523 (2.19), 2.539 (6.12), 2.665 (0.62), 2.669 (0.87), 2.673 (0.62), 2.846 (2.05), 2.864 (6.59), 2.883 (6.36), 2.900 (1.93), 3.036 (0.41), 3.183 (0.56), 3.210 (0.44), 3.229 (0.69), 3.247 (0.62), 3.284 (1.35), 3.486 (1.90), 3.494 (1.91), 3.504 (1.15), 3.814 (0.49), 3.857 (8.43), 4.152 (0.44), 4.168 (0.88), 4.175 (0.90), 4.191 (0.47), 4.354 (0.47), 4.371 (0.99), 4.388 (0.44), 6.819 (0.66), 6.824 (0.69), 6.836 (0.66), 6.840 (0.72), 7.081 (1.15), 7.102 (1.19), 7.349 (0.44), 7.355 (0.52), 7.371 (0.71), 7.378 (0.81), 7.393 (0.52), 7.404 (1.13), 7.421 (2.25), 7.580 (0.84), 7.601 (0.75), 7.632 (0.81), 7.638 (0.85), 7.658 (0.81), 7.664 (0.82), 8.233 (0.71), 8.248 (0.74), 8.256 (0.71), 8.271 (0.66)。
實例 24 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例22。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例22)分離對映異構體，得到標題化合物(98 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例22)：Rt = 2.51 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-41.3° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (0.74), 0.804 (3.50), 0.815 (1.27), 0.823 (7.82), 0.842 (3.65), 0.862 (0.50), 0.905 (0.50), 0.984 (1.49), 1.005 (1.13), 1.035 (0.53), 1.084 (0.99), 1.130 (7.36), 1.148 (16.00), 1.166 (7.89), 1.204 (0.88), 1.232 (1.10), 1.259 (1.95), 1.905 (0.42), 1.998 (0.64), 2.017 (1.66), 2.034 (1.88), 2.051 (0.81), 2.189 (2.16), 2.198 (3.15), 2.217 (2.69), 2.236 (1.45), 2.283 (2.97), 2.299 (3.01), 2.312 (2.41), 2.318 (2.19), 2.322 (2.55), 2.327 (2.97), 2.332 (2.48), 2.518 (9.13), 2.523 (5.95), 2.539 (3.15), 2.660 (0.67), 2.665 (1.45), 2.669 (2.09), 2.673 (1.49), 2.848 (1.91), 2.865 (5.73), 2.884 (5.70), 2.902 (1.73), 3.007 (0.71), 3.017 (0.57), 3.035 (0.78), 3.152 (0.53), 3.167 (0.71), 3.185 (0.96), 3.207 (0.88), 3.227 (1.17), 3.244 (0.99), 3.282 (2.02), 3.487 (3.65), 3.494 (3.65), 3.781 (0.81), 3.802 (0.67), 3.813 (0.60), 3.838 (0.60), 3.857 (15.96), 4.168 (1.73), 4.174 (1.73), 4.357 (0.88), 4.374 (1.84), 4.392 (0.85), 4.466 (0.50), 4.500 (0.46), 6.821 (1.31), 6.826 (1.35), 6.838 (1.27), 6.843 (1.35), 7.088 (1.70), 7.109 (1.70), 7.348 (0.88), 7.355 (1.03), 7.371 (1.42), 7.377 (1.56), 7.384 (0.78), 7.393 (1.03), 7.400 (1.38), 7.405 (2.19), 7.422 (4.57), 7.438 (0.57), 7.590 (1.17), 7.611 (1.10), 7.630 (1.66), 7.637 (1.59), 7.656 (1.59), 7.663 (1.52), 8.232 (1.38), 8.247 (1.42), 8.255 (1.35), 8.270 (1.38)。
實例 25 (外消旋)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物59，345 mg)於四氫呋喃(4 mL)與乙醇(400µL)混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(840 µL，1.0 M，840 µmol)，且混合物在70℃攪拌22小時。添加另外的氫氧化鋰水溶液(420 µL，1.0 M)且在70℃繼續攪拌48小時。混合物用水稀釋且使用飽和檸檬酸水溶液酸化。水層用乙酸乙酯萃取且合併之有機層使用抗水過濾器脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化。所接收的物質再次藉由製備型HPLC純化(方法P3)，得到162 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.847 (3.08), 0.865 (7.09), 0.884 (3.22), 0.968 (1.00), 0.979 (1.00), 1.199 (0.58), 1.229 (0.76), 1.253 (0.66), 1.802 (15.80), 1.862 (0.43), 1.878 (1.04), 1.895 (1.71), 1.912 (1.57), 1.930 (1.00), 1.946 (0.43), 2.073 (1.09), 2.185 (1.16), 2.202 (1.71), 2.219 (1.19), 2.237 (0.42), 2.518 (2.97), 2.522 (1.84), 3.027 (0.53), 3.039 (0.62), 3.054 (0.67), 3.220 (0.43), 3.240 (1.02), 3.253 (1.73), 3.271 (2.11), 3.294 (2.14), 3.828 (16.00), 3.922 (0.62), 3.939 (0.73), 3.955 (0.84), 4.118 (1.07), 4.135 (2.14), 4.153 (1.11), 4.172 (1.37), 4.187 (2.75), 4.202 (1.40), 4.332 (0.73), 4.347 (0.56), 4.367 (0.67), 6.872 (1.95), 6.889 (2.08), 7.194 (3.48), 7.215 (3.62), 7.361 (1.32), 7.381 (2.63), 7.400 (2.09), 7.441 (2.84), 7.462 (1.58), 7.478 (0.50), 7.482 (0.65), 7.495 (1.60), 7.499 (1.48), 7.507 (1.71), 7.514 (3.18), 7.519 (1.74), 7.527 (1.59), 7.531 (1.78), 7.544 (0.70), 7.549 (0.49), 7.745 (3.08), 7.766 (2.80), 7.851 (1.71), 7.858 (1.03), 7.870 (1.71), 7.874 (1.43), 8.187 (1.49), 8.191 (1.47), 8.211 (1.41)。
實例 26 (外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物66，58.0 mg)於四氫呋喃(2 mL)與乙醇(1 mL)混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(180 µL，1.0 M，180 µmol)，且在70℃攪拌混合物隔夜。添加另外的氫氧化鋰水溶液(50 µL，1.0 M)且在70℃繼續攪拌72小時。在另一次製備時，向(外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物66，116 mg，184 µmol)於四氫呋喃(2 mL)與乙醇(1 mL)混合物中之另一溶液中添加氫氧化鋰水溶液(370 µL，1.0 M，370 µmol)，且在70℃攪拌混合物隔夜。添加另外的氫氧化鋰水溶液(100 µL，1.0 M)且在70℃繼續攪拌72小時。將兩次製備之批料合併濃縮。殘餘物用水稀釋且使用檸檬酸飽和水溶液中和。水層用THF與乙酸乙酯之混合物萃取且合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到101 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.023 (0.77), 1.035 (2.48), 1.053 (4.04), 1.066 (0.58), 1.070 (2.10), 1.178 (0.48), 1.264 (0.54), 1.801 (15.47), 2.003 (0.63), 2.023 (0.88), 2.037 (0.72), 2.056 (0.41), 2.074 (0.66), 2.095 (0.80), 2.109 (0.60), 2.181 (1.05), 2.198 (1.56), 2.215 (1.09), 2.518 (3.08), 2.523 (2.03), 3.005 (0.47), 3.016 (0.55), 3.031 (0.58), 3.237 (0.53), 3.256 (0.88), 3.269 (1.71), 3.283 (1.20), 3.295 (1.45), 3.429 (0.99), 3.442 (1.97), 3.457 (1.80), 3.473 (0.86), 3.830 (16.00), 3.899 (0.60), 3.915 (0.66), 3.933 (0.72), 4.171 (1.33), 4.187 (2.76), 4.202 (1.33), 4.338 (0.76), 4.353 (1.55), 4.365 (2.07), 4.451 (1.01), 4.464 (1.12), 4.473 (1.23), 4.486 (0.96), 5.758 (4.28), 6.877 (1.84), 6.894 (2.03), 7.188 (3.62), 7.210 (3.75), 7.365 (1.36), 7.385 (2.61), 7.404 (2.10), 7.445 (2.74), 7.465 (1.52), 7.487 (0.41), 7.491 (0.60), 7.504 (1.59), 7.508 (1.47), 7.513 (1.72), 7.520 (3.43), 7.528 (1.85), 7.532 (1.65), 7.537 (1.75), 7.549 (0.69), 7.554 (0.42), 7.739 (3.04), 7.759 (2.74), 7.854 (1.58), 7.862 (0.85), 7.872 (1.46), 7.877 (1.36), 8.208 (1.40), 8.215 (1.30), 8.226 (0.72), 8.233 (1.31)。
實例 27 (外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物70，1.72 g，51%純度)的反應如針對實例26之製備所述進行，得到95%純度的標題化合物：238 mg。
LC-MS (方法1): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (3.51), 0.814 (7.75), 0.833 (3.59), 0.882 (0.81), 0.901 (0.65), 1.053 (0.75), 1.330 (1.01), 1.987 (0.55), 2.074 (1.57), 2.174 (0.42), 2.192 (1.10), 2.210 (2.32), 2.225 (2.55), 2.243 (1.99), 2.262 (0.81), 2.332 (0.61), 2.518 (3.45), 2.523 (2.22), 3.278 (0.86), 3.295 (1.67), 3.370 (0.68), 3.387 (0.75), 3.399 (0.67), 3.414 (0.55), 3.425 (0.51), 3.485 (0.72), 3.514 (0.43), 3.819 (0.51), 3.826 (0.64), 3.833 (0.67), 3.853 (0.57), 3.908 (16.00), 4.173 (1.35), 4.189 (2.78), 4.204 (1.38), 4.368 (0.72), 4.380 (0.46), 4.391 (0.43), 4.403 (0.65), 4.627 (0.41), 4.646 (1.14), 4.664 (1.03), 6.857 (1.77), 6.874 (1.93), 7.251 (3.36), 7.273 (3.55), 7.354 (1.26), 7.374 (2.49), 7.393 (2.06), 7.433 (2.62), 7.454 (1.70), 7.460 (0.83), 7.473 (1.49), 7.476 (1.51), 7.493 (1.72), 7.497 (2.43), 7.501 (1.70), 7.516 (1.58), 7.520 (1.58), 7.533 (0.87), 7.537 (0.67), 7.825 (2.93), 7.846 (4.17), 7.863 (1.72), 7.867 (1.45), 8.133 (1.46), 8.136 (1.55), 8.155 (1.43)。
實例 28 (外消旋)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物74，450 mg，90%純度，647 µmol)的反應如針對實例26之製備所述進行，得到99%純度之標題化合物：254 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.124 (0.55), 0.136 (0.72), 0.147 (0.57), 0.307 (0.55), 0.320 (0.67), 0.489 (1.79), 0.509 (1.64), 0.800 (0.44), 0.882 (1.07), 0.901 (2.44), 0.919 (1.27), 0.991 (0.81), 1.008 (1.11), 1.035 (2.31), 1.052 (4.81), 1.066 (15.82), 1.070 (3.51), 1.088 (0.50), 1.144 (0.50), 1.158 (0.86), 1.286 (0.47), 1.561 (0.60), 1.572 (0.59), 1.583 (0.59), 1.798 (15.37), 1.907 (0.68), 2.064 (3.22), 2.175 (0.96), 2.191 (1.45), 2.208 (1.04), 2.418 (0.63), 2.436 (0.62), 2.518 (2.93), 2.523 (1.90), 3.130 (0.46), 3.141 (0.57), 3.156 (0.59), 3.228 (0.55), 3.243 (0.75), 3.261 (1.24), 3.282 (1.27), 3.302 (2.16), 3.399 (1.30), 3.415 (1.06), 3.425 (0.96), 3.440 (0.80), 3.450 (0.49), 3.485 (2.42), 3.508 (2.28), 3.847 (16.00), 3.901 (0.60), 3.919 (0.63), 3.942 (0.89), 4.166 (1.01), 4.179 (2.03), 4.194 (1.04), 4.302 (0.60), 4.321 (0.55), 4.338 (0.55), 5.756 (5.97), 6.869 (1.72), 6.886 (1.90), 7.171 (3.76), 7.193 (3.98), 7.359 (1.37), 7.380 (2.47), 7.399 (2.02), 7.441 (2.59), 7.462 (1.48), 7.478 (0.46), 7.483 (0.62), 7.495 (1.53), 7.500 (1.37), 7.508 (1.66), 7.514 (3.24), 7.520 (1.66), 7.527 (1.51), 7.532 (1.69), 7.544 (0.70), 7.549 (0.46), 7.724 (3.24), 7.745 (2.91), 7.851 (1.51), 7.858 (0.89), 7.869 (1.59), 7.874 (1.30), 8.193 (1.33), 8.198 (1.32), 8.215 (1.24), 8.217 (1.28)。
實例 29 (+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例25。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到標題化合物(55 mg)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µm 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.4 Vol-%二乙胺 (99%)；等度：24% B；流量100.0 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µm 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.2 Vol-%二乙胺(99%)；等度：24% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254 nm
分析型對掌性HPLC：Rt = 1.66 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：55.6° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.830 (1.71), 0.849 (4.17), 0.856 (0.61), 0.867 (1.81), 0.949 (0.80), 0.964 (1.18), 1.105 (16.00), 1.137 (3.63), 1.142 (0.78), 1.155 (8.07), 1.173 (3.87), 1.194 (0.28), 1.205 (0.38), 1.221 (0.28), 1.312 (0.27), 1.330 (0.28), 1.344 (0.22), 1.813 (8.65), 1.840 (0.23), 1.855 (0.61), 1.862 (0.55), 1.874 (0.83), 1.879 (0.78), 1.892 (0.55), 1.898 (0.58), 1.915 (0.20), 2.151 (0.20), 2.167 (0.60), 2.185 (0.91), 2.202 (0.63), 2.219 (0.20), 2.332 (0.43), 2.336 (0.20), 2.518 (2.26), 2.522 (1.49), 2.678 (0.20), 2.857 (0.98), 2.876 (3.14), 2.894 (3.00), 2.912 (0.95), 2.997 (0.25), 3.015 (0.45), 3.026 (0.37), 3.033 (0.35), 3.043 (0.53), 3.062 (0.30), 3.120 (0.30), 3.138 (0.48), 3.154 (0.53), 3.171 (0.73), 3.190 (0.53), 3.251 (1.44), 3.269 (1.68), 3.283 (1.94), 3.783 (0.30), 3.822 (9.38), 3.850 (0.23), 4.081 (0.60), 4.098 (1.18), 4.117 (0.58), 4.148 (0.48), 4.155 (0.56), 4.164 (0.95), 4.171 (0.95), 4.180 (0.56), 4.187 (0.46), 4.466 (0.33), 4.479 (0.23), 4.499 (0.32), 6.854 (0.96), 6.872 (1.05), 7.083 (1.49), 7.104 (1.59), 7.343 (0.68), 7.364 (1.34), 7.383 (1.06), 7.426 (1.51), 7.447 (0.85), 7.470 (0.23), 7.475 (0.35), 7.487 (0.86), 7.492 (0.80), 7.498 (0.96), 7.505 (1.98), 7.511 (0.93), 7.518 (0.88), 7.522 (1.00), 7.535 (0.40), 7.539 (0.25), 7.593 (1.11), 7.614 (1.00), 7.842 (0.90), 7.849 (0.50), 7.860 (0.90), 7.865 (0.76), 8.191 (0.76), 8.196 (0.73), 8.215 (0.71)。
實例 30 (-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例25。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例29)，得到標題化合物(58 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例29)：Rt = 7.09 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-47.6° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.99), 0.851 (2.36), 0.869 (1.04), 0.953 (0.45), 0.966 (0.55), 1.107 (16.00), 1.142 (1.90), 1.159 (4.18), 1.178 (2.03), 1.208 (0.20), 1.230 (0.26), 1.816 (5.14), 1.857 (0.33), 1.864 (0.31), 1.876 (0.47), 1.882 (0.43), 1.894 (0.31), 1.900 (0.32), 2.171 (0.35), 2.188 (0.52), 2.205 (0.36), 2.332 (0.17), 2.518 (0.90), 2.522 (0.62), 2.673 (0.20), 2.851 (0.51), 2.869 (1.56), 2.887 (1.53), 2.905 (0.47), 3.019 (0.24), 3.028 (0.20), 3.036 (0.18), 3.046 (0.28), 3.140 (0.24), 3.154 (0.26), 3.173 (0.37), 3.192 (0.25), 3.256 (0.88), 3.272 (0.95), 3.288 (1.15), 3.825 (5.40), 4.084 (0.34), 4.102 (0.67), 4.119 (0.34), 4.149 (0.28), 4.164 (0.56), 4.173 (0.56), 4.180 (0.37), 4.188 (0.32), 4.488 (0.20), 4.521 (0.17), 6.852 (0.58), 6.870 (0.62), 7.080 (0.86), 7.101 (0.88), 7.343 (0.44), 7.363 (0.81), 7.383 (0.64), 7.427 (0.85), 7.448 (0.50), 7.475 (0.20), 7.487 (0.49), 7.492 (0.46), 7.499 (0.53), 7.506 (1.08), 7.511 (0.53), 7.518 (0.48), 7.523 (0.56), 7.535 (0.22), 7.589 (0.62), 7.610 (0.57), 7.843 (0.51), 7.851 (0.29), 7.861 (0.52), 7.867 (0.43), 8.195 (0.44), 8.200 (0.43), 8.219 (0.41)。
實例 31 (+)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例26。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到標題化合物(34.2 mg)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µm 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量100.0 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µm 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV 254 nm
分析型對掌性HPLC：Rt = 2.01 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+48.1° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.29), 0.726 (0.70), 0.745 (0.34), 0.815 (0.22), 0.822 (0.22), 0.835 (0.59), 0.841 (0.35), 0.846 (0.84), 0.854 (1.36), 0.862 (2.98), 0.872 (0.72), 0.879 (1.24), 0.903 (0.20), 0.967 (0.86), 0.983 (0.33), 0.995 (0.38), 1.010 (0.41), 1.038 (1.24), 1.062 (0.22), 1.077 (0.16), 1.083 (0.17), 1.107 (16.00), 1.124 (0.27), 1.130 (0.78), 1.135 (1.09), 1.145 (1.03), 1.150 (1.13), 1.159 (0.25), 1.167 (0.19), 1.178 (0.17), 1.206 (0.34), 1.209 (0.37), 1.232 (0.48), 1.257 (0.34), 1.440 (0.42), 1.459 (0.38), 1.804 (5.26), 1.997 (0.29), 2.009 (0.42), 2.016 (0.43), 2.030 (0.34), 2.039 (0.48), 2.054 (0.20), 2.068 (0.27), 2.089 (0.32), 2.103 (0.46), 2.125 (0.17), 2.134 (0.31), 2.177 (0.37), 2.195 (0.61), 2.214 (0.43), 2.222 (0.24), 2.332 (0.42), 2.336 (0.21), 2.518 (1.86), 2.523 (1.36), 2.673 (0.46), 2.678 (0.26), 3.002 (0.19), 3.029 (0.22), 3.210 (0.23), 3.225 (0.29), 3.243 (0.43), 3.268 (0.59), 3.282 (0.81), 3.443 (0.61), 3.829 (5.64), 3.865 (0.20), 3.882 (0.21), 3.899 (0.22), 4.166 (0.42), 4.181 (0.87), 4.357 (0.42), 4.373 (0.34), 4.389 (0.19), 4.408 (0.20), 4.437 (0.36), 4.451 (0.39), 4.458 (0.42), 4.472 (0.32), 6.872 (0.63), 6.890 (0.67), 7.159 (1.01), 7.180 (1.02), 7.361 (0.46), 7.381 (0.88), 7.400 (0.71), 7.441 (0.96), 7.462 (0.53), 7.489 (0.21), 7.501 (0.54), 7.506 (0.51), 7.510 (0.60), 7.518 (1.17), 7.525 (0.61), 7.530 (0.56), 7.534 (0.60), 7.547 (0.22), 7.698 (0.72), 7.719 (0.66), 7.852 (0.56), 7.860 (0.29), 7.870 (0.50), 7.875 (0.46), 8.209 (0.47), 8.215 (0.43), 8.233 (0.42)。
實例 32 (-)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例26。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例31)，得到標題化合物(33.5 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例31)：Rt = 3.12 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-43.2° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.73), 0.726 (1.98), 0.744 (0.89), 0.767 (0.22), 0.772 (0.25), 0.778 (0.25), 0.784 (0.26), 0.795 (0.32), 0.799 (0.33), 0.814 (0.48), 0.835 (1.51), 0.846 (2.29), 0.854 (3.56), 0.862 (7.76), 0.872 (1.83), 0.878 (3.30), 0.894 (0.37), 0.900 (0.43), 0.902 (0.37), 0.913 (0.29), 0.917 (0.40), 0.922 (0.28), 0.935 (0.25), 0.954 (0.32), 0.964 (0.78), 0.967 (1.68), 0.974 (0.57), 0.981 (0.80), 0.995 (0.75), 1.010 (0.78), 1.038 (3.06), 1.062 (0.53), 1.068 (0.36), 1.081 (0.40), 1.092 (0.42), 1.097 (0.32), 1.107 (16.00), 1.124 (0.43), 1.130 (2.04), 1.134 (2.77), 1.145 (2.67), 1.149 (2.87), 1.159 (0.51), 1.165 (0.42), 1.175 (0.32), 1.178 (0.35), 1.197 (0.44), 1.205 (0.60), 1.209 (0.66), 1.214 (0.69), 1.232 (1.00), 1.249 (0.82), 1.259 (0.66), 1.293 (0.22), 1.355 (0.22), 1.388 (0.26), 1.420 (0.42), 1.439 (1.08), 1.458 (1.01), 1.477 (0.32), 1.805 (7.95), 1.831 (0.18), 1.836 (0.18), 1.844 (0.25), 1.907 (0.24), 1.919 (0.17), 1.979 (0.29), 1.993 (0.51), 2.007 (1.04), 2.013 (0.82), 2.028 (0.65), 2.038 (1.21), 2.052 (0.40), 2.067 (0.48), 2.088 (0.58), 2.102 (0.91), 2.122 (0.32), 2.133 (0.86), 2.174 (0.58), 2.196 (0.93), 2.210 (0.89), 2.216 (0.65), 2.269 (0.35), 2.300 (0.29), 2.313 (0.35), 2.318 (0.35), 2.337 (0.33), 2.344 (0.25), 2.380 (0.26), 2.518 (2.73), 2.523 (2.15), 2.546 (0.21), 2.660 (0.47), 2.684 (0.24), 2.699 (0.19), 2.983 (0.18), 3.001 (0.33), 3.027 (0.37), 3.046 (0.21), 3.217 (0.43), 3.234 (0.58), 3.282 (1.25), 3.447 (1.15), 3.829 (9.30), 3.853 (0.32), 3.870 (0.32), 3.888 (0.32), 4.164 (0.62), 4.180 (1.19), 4.353 (0.44), 4.390 (0.33), 4.432 (0.72), 4.445 (0.69), 4.454 (0.71), 4.467 (0.55), 6.870 (0.91), 6.888 (0.97), 7.148 (1.63), 7.169 (1.69), 7.358 (0.68), 7.378 (1.30), 7.397 (1.01), 7.439 (1.54), 7.460 (0.89), 7.483 (0.21), 7.487 (0.28), 7.501 (0.76), 7.505 (0.75), 7.509 (0.97), 7.517 (1.73), 7.525 (0.90), 7.528 (0.91), 7.533 (0.91), 7.546 (0.35), 7.550 (0.22), 7.682 (1.05), 7.703 (0.96), 7.851 (0.94), 7.859 (0.46), 7.868 (0.80), 7.874 (0.79), 8.210 (0.65), 8.215 (0.61), 8.233 (0.64)。
實例 33 (+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例27。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到標題化合物(84.5 mg)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：10-50% B歷時9分鐘，接著等度50% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性HPLC：Rt = 1.49 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+40.9° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.44), 0.795 (1.05), 0.816 (2.85), 0.835 (6.02), 0.844 (1.31), 0.854 (3.19), 0.862 (1.39), 0.881 (1.03), 0.900 (0.47), 0.932 (0.44), 1.006 (0.83), 1.035 (0.56), 1.084 (1.51), 1.131 (7.41), 1.149 (16.00), 1.167 (7.67), 1.232 (1.05), 1.259 (2.27), 1.487 (0.41), 1.506 (0.44), 2.186 (0.77), 2.204 (1.15), 2.213 (1.23), 2.231 (2.11), 2.250 (1.85), 2.269 (0.57), 2.332 (0.69), 2.518 (3.83), 2.523 (2.68), 2.540 (0.87), 2.673 (0.69), 2.729 (0.98), 2.835 (2.03), 2.853 (6.13), 2.871 (6.07), 2.889 (2.90), 3.173 (0.54), 3.192 (0.83), 3.209 (0.82), 3.227 (0.95), 3.244 (0.75), 3.260 (0.70), 3.482 (0.62), 3.494 (0.51), 3.511 (0.44), 3.646 (0.49), 3.898 (1.44), 3.908 (12.01), 4.154 (0.98), 4.171 (1.98), 4.187 (1.06), 4.563 (0.46), 4.580 (0.59), 4.598 (1.33), 4.616 (0.90), 6.832 (1.39), 6.850 (1.51), 7.106 (1.93), 7.127 (2.03), 7.333 (0.93), 7.354 (1.83), 7.373 (1.42), 7.417 (2.00), 7.438 (1.31), 7.449 (0.49), 7.453 (0.54), 7.466 (1.10), 7.469 (1.11), 7.487 (1.87), 7.492 (1.90), 7.508 (1.28), 7.511 (1.28), 7.525 (0.72), 7.623 (1.49), 7.645 (1.37), 7.836 (1.28), 7.855 (1.33), 7.858 (1.11), 8.145 (1.18), 8.165 (1.10)。
實例 34 (-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例27。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例33)，得到標題化合物(79.7 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例33)：Rt = 4.17 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-38.3° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (0.73), 0.816 (3.34), 0.835 (7.20), 0.854 (3.73), 0.880 (0.69), 1.006 (0.53), 1.084 (0.85), 1.130 (7.38), 1.147 (16.00), 1.166 (7.82), 1.232 (1.26), 1.259 (1.21), 1.483 (0.48), 2.185 (0.91), 2.204 (1.39), 2.213 (1.53), 2.231 (2.56), 2.250 (2.24), 2.269 (0.69), 2.332 (0.96), 2.518 (6.61), 2.523 (4.39), 2.673 (1.01), 2.836 (2.10), 2.854 (6.31), 2.872 (6.15), 2.891 (1.92), 3.157 (0.46), 3.173 (0.64), 3.190 (1.01), 3.209 (0.94), 3.226 (1.10), 3.243 (0.85), 3.259 (0.78), 3.481 (0.78), 3.495 (0.64), 3.510 (0.55), 3.648 (0.57), 3.908 (14.01), 4.155 (1.21), 4.171 (2.35), 4.187 (1.17), 4.558 (0.55), 4.580 (0.78), 4.599 (1.44), 4.617 (1.05), 6.833 (1.69), 6.852 (1.81), 7.107 (1.97), 7.128 (2.08), 7.335 (1.12), 7.355 (2.22), 7.374 (1.69), 7.418 (2.42), 7.438 (1.42), 7.450 (0.57), 7.454 (0.62), 7.467 (1.33), 7.470 (1.33), 7.487 (2.31), 7.492 (2.22), 7.508 (1.33), 7.511 (1.42), 7.525 (0.69), 7.528 (0.53), 7.625 (1.51), 7.646 (1.37), 7.836 (1.58), 7.855 (1.53), 8.146 (1.46), 8.165 (1.37)。
實例 35 (+)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例28。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到標題化合物(91 mg)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘，接著等度50% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性HPLC：Rt = 1.48 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+49.0° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.125 (0.41), 0.135 (0.54), 0.147 (0.64), 0.290 (0.63), 0.304 (0.49), 0.313 (0.44), 0.441 (0.48), 0.457 (1.28), 0.477 (1.35), 0.492 (0.45), 0.967 (1.05), 0.980 (1.12), 0.994 (0.99), 1.005 (0.59), 1.009 (0.50), 1.066 (16.00), 1.107 (8.23), 1.140 (5.29), 1.158 (12.03), 1.176 (5.35), 1.208 (0.56), 1.233 (0.75), 1.259 (0.89), 1.278 (0.48), 1.297 (0.44), 1.511 (0.58), 1.522 (0.54), 1.534 (0.56), 1.812 (13.42), 2.160 (0.94), 2.178 (1.43), 2.195 (1.00), 2.518 (2.52), 2.523 (1.73), 2.850 (1.40), 2.868 (4.51), 2.886 (4.31), 2.904 (1.33), 3.108 (0.69), 3.117 (0.69), 3.135 (1.08), 3.152 (0.75), 3.166 (0.87), 3.185 (0.49), 3.226 (0.66), 3.244 (1.20), 3.263 (1.14), 3.278 (1.48), 3.383 (2.18), 3.397 (1.58), 3.411 (1.23), 3.469 (2.27), 3.492 (2.12), 3.789 (0.53), 3.803 (0.54), 3.814 (0.56), 3.821 (0.58), 3.843 (13.91), 4.140 (0.66), 4.156 (1.40), 4.167 (1.42), 4.183 (0.69), 4.451 (0.46), 4.484 (0.44), 6.850 (1.58), 6.868 (1.68), 7.065 (2.07), 7.086 (2.16), 7.341 (1.20), 7.362 (2.19), 7.381 (1.68), 7.428 (2.24), 7.449 (1.33), 7.475 (0.51), 7.489 (1.35), 7.492 (1.20), 7.500 (1.43), 7.506 (2.93), 7.513 (1.47), 7.520 (1.28), 7.523 (1.49), 7.536 (0.56), 7.540 (0.40), 7.574 (1.47), 7.596 (1.34), 7.844 (1.33), 7.851 (0.78), 7.862 (1.38), 7.867 (1.13), 8.200 (1.19), 8.205 (1.14), 8.224 (1.12)。
實例 36 (-)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例28。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例35)，得到標題化合物(87.7 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例35)：Rt = 5.51 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-49.7° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.125 (0.50), 0.134 (0.66), 0.147 (0.76), 0.290 (0.74), 0.304 (0.60), 0.312 (0.53), 0.439 (0.60), 0.455 (1.50), 0.475 (1.59), 0.491 (0.51), 0.967 (1.44), 0.979 (1.37), 0.994 (1.31), 1.006 (0.60), 1.009 (0.63), 1.107 (12.64), 1.137 (6.41), 1.156 (14.30), 1.173 (6.56), 1.208 (0.79), 1.231 (0.94), 1.259 (0.68), 1.284 (0.53), 1.300 (0.48), 1.498 (0.43), 1.509 (0.69), 1.520 (0.64), 1.531 (0.68), 1.813 (15.83), 2.159 (1.14), 2.176 (1.74), 2.194 (1.19), 2.331 (0.69), 2.518 (3.37), 2.523 (2.13), 2.846 (1.72), 2.865 (5.40), 2.883 (5.09), 2.901 (1.59), 3.107 (0.88), 3.134 (1.09), 3.143 (0.83), 3.162 (0.98), 3.180 (0.50), 3.223 (0.66), 3.241 (1.26), 3.259 (1.09), 3.274 (1.37), 3.383 (2.05), 3.397 (1.54), 3.410 (1.22), 3.468 (2.63), 3.491 (2.43), 3.782 (0.51), 3.798 (0.61), 3.816 (0.61), 3.844 (16.00), 4.139 (0.79), 4.155 (1.69), 4.167 (1.69), 4.182 (0.79), 4.191 (0.51), 4.457 (0.56), 4.473 (0.46), 4.489 (0.53), 6.850 (1.85), 6.868 (2.02), 7.061 (2.35), 7.082 (2.41), 7.341 (1.37), 7.362 (2.58), 7.381 (2.05), 7.428 (2.68), 7.448 (1.55), 7.472 (0.45), 7.476 (0.63), 7.489 (1.57), 7.493 (1.45), 7.500 (1.67), 7.507 (3.37), 7.512 (1.67), 7.519 (1.57), 7.524 (1.75), 7.536 (0.73), 7.541 (0.50), 7.568 (1.65), 7.589 (1.49), 7.844 (1.60), 7.851 (0.91), 7.863 (1.64), 7.868 (1.36), 8.200 (1.42), 8.205 (1.37), 8.224 (1.31)。
實例 37 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物75，22.0 mg)溶解於2 mL四氫呋喃與1 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(68 µL，1.0 M，68 µmol)且在60℃下攪拌混合物隔夜。添加氫氧化鋰水溶液(50 µL，1.0 M，50 µmol)且在70℃攪拌混合物72小時。在減壓下濃縮反應混合物，殘餘物用水稀釋且使用檸檬酸水溶液中和。混合物在減壓下濃縮至其一半體積且沈澱物藉由過濾分離，用水洗滌且乾燥，得到13.3 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.004 (0.57), 1.167 (9.08), 1.196 (0.42), 1.232 (0.89), 1.243 (1.13), 1.251 (1.23), 1.267 (1.78), 1.356 (0.21), 1.806 (10.53), 1.907 (0.15), 2.100 (0.55), 2.117 (1.38), 2.134 (1.34), 2.150 (0.62), 2.182 (0.87), 2.200 (1.23), 2.215 (0.85), 2.331 (0.79), 2.518 (4.39), 2.522 (2.70), 2.673 (0.81), 3.015 (0.25), 3.042 (0.43), 3.058 (0.43), 3.078 (0.36), 3.166 (16.00), 3.220 (0.21), 3.239 (0.43), 3.259 (0.83), 3.273 (1.23), 3.300 (1.12), 3.366 (0.83), 3.383 (1.15), 3.400 (0.62), 3.406 (0.62), 3.424 (0.28), 3.834 (11.37), 3.906 (0.42), 3.924 (0.49), 3.941 (0.51), 3.959 (0.25), 4.176 (1.04), 4.191 (2.08), 4.207 (1.00), 4.344 (0.49), 4.365 (0.43), 4.378 (0.49), 4.393 (0.89), 4.411 (1.40), 4.429 (0.64), 5.400 (0.34), 6.578 (1.27), 6.878 (1.36), 6.896 (1.49), 7.189 (0.23), 7.199 (2.40), 7.210 (0.26), 7.221 (2.46), 7.365 (0.98), 7.386 (1.91), 7.405 (1.55), 7.445 (2.06), 7.466 (1.15), 7.485 (0.30), 7.489 (0.43), 7.502 (1.13), 7.506 (1.10), 7.512 (1.30), 7.519 (2.50), 7.526 (1.36), 7.531 (1.23), 7.535 (1.27), 7.548 (0.49), 7.552 (0.30), 7.750 (1.99), 7.771 (1.80), 7.854 (1.21), 7.862 (0.66), 7.872 (1.12), 7.878 (1.02), 8.204 (0.98), 8.210 (0.98), 8.228 (0.96), 13.279 (0.23)。
實例 38 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物79，605 mg)溶解於7 mL四氫呋喃與700 µL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰溶液(1.8 mL，1.0 M於水中，1.8 mmol)且在70℃攪拌混合物72小時。添加氫氧化鋰溶液(0.9 mL，1.0 M於水中，0.9 mmol)且在70℃攪拌混合物48小時。添加水且用檸檬酸飽和水溶液將混合物調節至3-4之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到505 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.127 (0.53), 0.138 (0.71), 0.149 (0.72), 0.321 (0.70), 0.332 (0.79), 0.346 (0.56), 0.502 (2.00), 0.523 (1.95), 0.793 (3.20), 0.812 (7.57), 0.830 (3.41), 0.873 (0.22), 0.883 (0.54), 0.901 (1.08), 0.920 (0.53), 0.991 (0.73), 1.008 (1.06), 1.035 (5.75), 1.052 (10.48), 1.070 (5.26), 1.092 (0.57), 1.110 (0.53), 1.153 (0.34), 1.171 (0.35), 1.189 (0.22), 1.229 (0.42), 1.248 (0.34), 1.265 (0.61), 1.283 (0.67), 1.567 (0.30), 1.576 (0.41), 1.588 (0.62), 1.599 (0.63), 1.610 (0.64), 1.619 (0.40), 1.631 (0.28), 1.907 (1.01), 1.986 (0.58), 2.064 (1.32), 2.090 (0.21), 2.131 (0.17), 2.150 (0.80), 2.168 (2.21), 2.190 (2.70), 2.208 (1.56), 2.419 (0.29), 2.437 (0.26), 2.454 (0.24), 2.459 (0.34), 2.465 (0.47), 2.470 (0.67), 2.518 (2.39), 2.522 (1.41), 2.528 (0.27), 2.533 (0.18), 2.538 (0.20), 2.543 (0.20), 2.548 (0.18), 3.124 (0.30), 3.150 (0.61), 3.162 (0.67), 3.188 (0.36), 3.254 (1.09), 3.271 (1.86), 3.291 (1.15), 3.406 (0.98), 3.424 (1.26), 3.431 (1.36), 3.441 (1.16), 3.474 (2.41), 3.499 (2.26), 3.856 (0.48), 3.876 (16.00), 3.891 (0.79), 3.908 (0.72), 3.926 (0.68), 4.016 (0.17), 4.165 (1.13), 4.179 (2.16), 4.194 (1.20), 4.257 (0.37), 4.272 (0.67), 4.288 (0.65), 4.306 (0.60), 4.358 (0.54), 6.837 (1.29), 6.843 (1.32), 6.852 (1.22), 6.858 (1.38), 7.168 (3.59), 7.189 (3.90), 7.341 (0.83), 7.348 (0.96), 7.363 (1.36), 7.370 (1.46), 7.386 (0.89), 7.393 (1.01), 7.398 (0.57), 7.419 (2.36), 7.428 (2.78), 7.434 (5.69), 7.449 (0.49), 7.528 (0.21), 7.535 (0.20), 7.549 (0.46), 7.554 (0.41), 7.564 (0.55), 7.572 (0.48), 7.595 (0.68), 7.612 (0.58), 7.621 (0.69), 7.624 (0.79), 7.634 (1.63), 7.641 (2.00), 7.660 (1.55), 7.667 (1.55), 7.714 (3.29), 7.736 (2.88), 8.188 (1.34), 8.203 (1.40), 8.211 (1.35), 8.226 (1.26), 13.251 (0.23)。
標題化合物(505 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (206 mg，參見實例39)及對映異構體2 (160 mg，參見實例40)。製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇，梯度：20-50% B歷時11分鐘；流量40 mL/min；UV 254 nm分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)，溶離劑B：乙醇梯度：20-50% B，7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；UV 254 nm
實例 39 (+)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例38。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例38)，得到標題化合物(206 mg)。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例38)：Rt = 3.08 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+40.5° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.140 (0.22), 0.147 (0.29), 0.160 (0.45), 0.172 (0.37), 0.277 (0.36), 0.290 (0.40), 0.301 (0.25), 0.309 (0.22), 0.452 (0.30), 0.461 (0.97), 0.473 (0.52), 0.482 (0.97), 0.493 (0.27), 0.796 (0.22), 0.809 (1.57), 0.828 (3.68), 0.838 (0.39), 0.847 (1.66), 0.903 (0.22), 0.921 (0.18), 0.958 (0.61), 0.965 (0.56), 0.972 (0.52), 0.986 (0.28), 0.990 (0.27), 1.082 (0.16), 1.106 (16.00), 1.128 (4.28), 1.147 (9.81), 1.164 (4.41), 1.203 (0.32), 1.218 (0.33), 1.229 (0.42), 1.246 (0.30), 1.258 (0.37), 1.264 (0.34), 1.280 (0.25), 1.296 (0.17), 1.512 (0.19), 1.525 (0.31), 1.536 (0.29), 1.547 (0.30), 1.557 (0.18), 1.959 (0.17), 2.149 (0.20), 2.167 (0.69), 2.186 (1.23), 2.197 (0.78), 2.208 (0.97), 2.226 (0.34), 2.332 (0.38), 2.518 (1.80), 2.523 (1.30), 2.539 (0.26), 2.678 (0.16), 2.835 (1.12), 2.853 (3.53), 2.871 (3.48), 2.890 (1.04), 3.079 (0.22), 3.097 (0.39), 3.106 (0.36), 3.115 (0.41), 3.125 (0.50), 3.147 (0.53), 3.166 (0.67), 3.183 (0.58), 3.198 (0.79), 3.216 (0.66), 3.231 (0.69), 3.450 (2.41), 3.473 (1.91), 3.727 (0.21), 3.744 (0.30), 3.760 (0.34), 3.778 (0.32), 3.795 (0.20), 3.850 (0.21), 3.870 (8.45), 4.130 (0.22), 4.138 (0.36), 4.154 (0.77), 4.166 (0.78), 4.182 (0.38), 4.190 (0.27), 4.206 (0.22), 4.461 (0.27), 4.477 (0.22), 4.494 (0.26), 6.812 (0.60), 6.816 (0.63), 6.828 (0.62), 6.833 (0.65), 7.045 (1.46), 7.066 (1.52), 7.339 (0.39), 7.346 (0.43), 7.362 (0.62), 7.368 (0.68), 7.376 (0.31), 7.384 (0.44), 7.390 (0.53), 7.397 (0.97), 7.413 (2.01), 7.432 (0.30), 7.537 (1.03), 7.558 (0.94), 7.623 (0.74), 7.630 (0.77), 7.649 (0.73), 7.656 (0.75), 8.212 (0.59), 8.227 (0.64), 8.235 (0.63), 8.250 (0.59)。
實例 40 (-)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例38。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例38)，得到標題化合物(160 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例38)：Rt = 4.25 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-41.0° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.140 (0.24), 0.149 (0.33), 0.162 (0.50), 0.173 (0.41), 0.280 (0.39), 0.294 (0.45), 0.305 (0.30), 0.463 (1.11), 0.475 (0.61), 0.483 (1.08), 0.797 (0.31), 0.810 (1.75), 0.821 (0.66), 0.829 (4.03), 0.840 (0.49), 0.847 (1.83), 0.886 (0.17), 0.904 (0.30), 0.922 (0.22), 0.962 (0.71), 1.107 (16.00), 1.131 (4.35), 1.150 (9.50), 1.168 (4.56), 1.208 (0.34), 1.229 (0.46), 1.259 (0.45), 1.277 (0.29), 1.508 (0.18), 1.516 (0.22), 1.529 (0.36), 1.539 (0.35), 1.550 (0.35), 1.562 (0.21), 1.570 (0.16), 2.150 (0.24), 2.168 (0.90), 2.186 (1.62), 2.207 (1.25), 2.226 (0.40), 2.518 (1.92), 2.523 (1.32), 2.660 (0.19), 2.836 (1.13), 2.854 (3.47), 2.872 (3.39), 2.890 (1.07), 3.082 (0.22), 3.100 (0.41), 3.110 (0.36), 3.128 (0.50), 3.140 (0.40), 3.154 (0.47), 3.173 (0.67), 3.187 (0.53), 3.204 (0.75), 3.221 (0.59), 3.237 (0.59), 3.454 (1.59), 3.476 (1.43), 3.734 (0.18), 3.751 (0.30), 3.768 (0.34), 3.786 (0.32), 3.802 (0.18), 3.871 (8.71), 4.140 (0.40), 4.155 (0.89), 4.168 (0.90), 4.183 (0.47), 4.191 (0.36), 4.461 (0.30), 4.478 (0.26), 4.494 (0.29), 6.811 (0.69), 6.816 (0.73), 6.828 (0.71), 6.833 (0.73), 7.050 (1.50), 7.071 (1.58), 7.339 (0.44), 7.345 (0.49), 7.361 (0.72), 7.368 (0.78), 7.376 (0.36), 7.384 (0.48), 7.390 (0.58), 7.397 (1.09), 7.414 (2.32), 7.433 (0.33), 7.544 (1.16), 7.565 (1.08), 7.595 (0.18), 7.625 (0.93), 7.632 (0.90), 7.651 (0.82), 7.658 (0.81), 8.212 (0.68), 8.227 (0.71), 8.235 (0.70), 8.250 (0.65)。
實例 41 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物87，380 mg)溶解於10 mL四氫呋喃與3 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(1.7 mL，1.0 M，1.7 mmol)且在60℃下攪拌混合物隔夜。添加氫氧化鋰水溶液(500 µL，1.0 M，500 µmol)且在60℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，用水稀釋，藉由添加檸檬酸飽和水溶液而調節至pH 7且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到237 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 648 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (1.98), 0.811 (4.60), 0.830 (2.13), 0.850 (0.27), 0.993 (0.41), 1.172 (0.33), 1.232 (0.86), 1.264 (0.53), 1.282 (0.37), 1.907 (0.17), 2.106 (0.37), 2.123 (0.83), 2.139 (0.98), 2.147 (0.76), 2.157 (0.80), 2.176 (1.27), 2.188 (1.31), 2.195 (1.46), 2.207 (1.30), 2.224 (0.64), 2.243 (0.23), 2.336 (0.26), 2.518 (2.95), 2.523 (2.07), 2.678 (0.26), 3.026 (0.19), 3.051 (0.37), 3.065 (0.37), 3.083 (0.23), 3.090 (0.21), 3.171 (16.00), 3.242 (0.31), 3.257 (0.79), 3.275 (1.30), 3.292 (1.48), 3.375 (0.87), 3.391 (0.97), 3.408 (0.57), 3.414 (0.54), 3.432 (0.26), 3.862 (10.35), 3.888 (0.21), 3.905 (0.37), 3.922 (0.40), 3.939 (0.44), 3.957 (0.20), 4.173 (0.80), 4.188 (1.64), 4.204 (0.80), 4.297 (0.20), 4.311 (0.37), 4.328 (0.33), 4.345 (0.34), 4.361 (0.19), 4.394 (0.60), 4.413 (0.94), 4.430 (0.56), 5.758 (2.65), 6.847 (0.76), 6.854 (0.80), 6.862 (0.70), 6.869 (0.83), 7.204 (2.06), 7.225 (2.17), 7.355 (0.51), 7.362 (0.60), 7.377 (0.81), 7.385 (0.88), 7.400 (0.57), 7.406 (0.80), 7.426 (1.44), 7.435 (1.63), 7.441 (3.53), 7.456 (0.26), 7.565 (0.17), 7.596 (0.19), 7.612 (0.16), 7.622 (0.19), 7.641 (1.04), 7.648 (0.98), 7.667 (0.94), 7.674 (0.93), 7.743 (1.73), 7.765 (1.51), 8.233 (0.81), 8.248 (0.84), 8.256 (0.83), 8.271 (0.77)。
標題化合物(237 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (69.7 mg，參見實例42)及對映異構體2 (54.8 mg，參見實例43)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ；溶離劑B：2-丙醇 + 0.4%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ；溶離劑B：2-丙醇 + 0.2%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量：4 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
實例 42 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例41。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例41)，得到標題化合物(69.7 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例41)：Rt = 1.36 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+48.9° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.805 (2.00), 0.824 (4.74), 0.843 (2.09), 0.962 (0.72), 0.974 (0.64), 0.992 (0.33), 1.027 (2.24), 1.042 (2.24), 1.135 (4.58), 1.154 (10.00), 1.171 (4.84), 1.189 (0.32), 1.203 (0.33), 1.230 (0.25), 1.247 (0.17), 1.265 (0.22), 1.282 (0.26), 1.293 (0.29), 1.311 (0.32), 2.076 (0.36), 2.084 (0.36), 2.092 (0.70), 2.109 (0.87), 2.116 (0.55), 2.124 (0.70), 2.139 (0.39), 2.159 (0.31), 2.178 (0.88), 2.189 (1.18), 2.197 (1.84), 2.216 (1.56), 2.235 (0.45), 2.518 (1.91), 2.523 (1.40), 2.679 (0.18), 2.845 (1.11), 2.863 (3.37), 2.881 (3.35), 2.899 (1.03), 3.000 (0.20), 3.019 (0.41), 3.029 (0.33), 3.037 (0.32), 3.047 (0.47), 3.065 (0.23), 3.130 (0.19), 3.159 (16.00), 3.171 (0.59), 3.181 (0.61), 3.208 (0.45), 3.227 (0.74), 3.245 (0.65), 3.266 (0.96), 3.280 (1.18), 3.332 (5.02), 3.346 (4.36), 3.363 (2.38), 3.380 (1.64), 3.398 (0.97), 3.404 (0.82), 3.422 (0.45), 3.754 (0.22), 3.770 (0.30), 3.789 (0.35), 3.806 (0.29), 3.824 (0.20), 4.152 (0.48), 4.161 (0.59), 4.168 (0.97), 4.176 (0.97), 4.192 (0.50), 4.351 (0.60), 4.366 (0.70), 4.371 (0.82), 4.386 (0.56), 4.495 (0.31), 4.508 (0.25), 4.528 (0.30), 6.824 (0.79), 6.829 (0.80), 6.840 (0.77), 6.845 (0.82), 7.085 (1.48), 7.106 (1.51), 7.350 (0.51), 7.357 (0.62), 7.373 (0.83), 7.380 (0.91), 7.385 (0.43), 7.395 (0.61), 7.402 (0.89), 7.405 (1.35), 7.423 (2.73), 7.440 (0.34), 7.580 (1.02), 7.601 (0.93), 7.632 (0.94), 7.638 (0.99), 7.658 (0.95), 7.664 (0.95), 8.244 (0.80), 8.259 (0.85), 8.267 (0.82), 8.282 (0.76)。
實例 43 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例41。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例41)，得到標題化合物(54.8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例41)：Rt = 3.05 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-48.7° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.805 (2.07), 0.824 (4.91), 0.843 (2.25), 0.965 (0.81), 1.026 (0.16), 1.132 (4.29), 1.150 (10.14), 1.168 (4.89), 1.202 (0.44), 1.231 (0.31), 1.289 (0.33), 1.308 (0.35), 2.074 (0.38), 2.091 (0.76), 2.109 (0.96), 2.123 (0.81), 2.138 (0.46), 2.178 (0.98), 2.188 (1.32), 2.197 (2.01), 2.216 (1.74), 2.234 (0.59), 2.336 (0.29), 2.518 (7.89), 2.522 (6.31), 2.673 (0.59), 2.678 (0.29), 2.843 (1.18), 2.862 (3.72), 2.880 (3.57), 2.898 (1.19), 3.001 (0.21), 3.018 (0.44), 3.028 (0.37), 3.037 (0.35), 3.046 (0.51), 3.065 (0.26), 3.130 (0.20), 3.159 (16.00), 3.181 (0.78), 3.205 (0.52), 3.225 (0.76), 3.242 (0.60), 3.259 (0.75), 3.266 (0.88), 3.280 (1.03), 3.362 (2.13), 3.380 (1.54), 3.398 (0.92), 3.404 (0.80), 3.421 (0.43), 3.775 (0.29), 3.789 (0.38), 3.808 (0.31), 3.859 (10.49), 4.153 (0.54), 4.168 (1.09), 4.176 (1.10), 4.191 (0.58), 4.351 (0.61), 4.367 (0.72), 4.371 (0.86), 4.386 (0.60), 4.488 (0.33), 4.507 (0.29), 4.521 (0.33), 5.759 (0.98), 6.825 (0.84), 6.830 (0.86), 6.841 (0.84), 6.846 (0.90), 7.086 (1.26), 7.107 (1.35), 7.351 (0.54), 7.358 (0.63), 7.373 (0.88), 7.381 (0.96), 7.386 (0.48), 7.396 (0.65), 7.403 (0.90), 7.407 (1.45), 7.424 (3.06), 7.440 (0.44), 7.547 (0.17), 7.564 (0.25), 7.581 (0.92), 7.595 (0.50), 7.602 (0.88), 7.621 (0.33), 7.632 (1.11), 7.638 (1.13), 7.658 (1.02), 7.664 (1.02), 8.244 (0.85), 8.258 (0.90), 8.266 (0.89), 8.282 (0.82)。
實例 44 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物86，300 mg，453 µmol)溶解於10 mL四氫呋喃與3 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰溶液(1.4 mL，1.0 M，於水中，1.4 mmol)且在60℃下攪拌混合物72小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋且用檸檬酸飽和水溶液中和。沈澱物藉由過濾分離，得到256 mg (85%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.793 (3.20), 0.812 (7.34), 0.831 (3.35), 1.022 (0.90), 1.166 (1.18), 1.243 (0.65), 1.984 (0.42), 1.998 (0.64), 2.018 (0.85), 2.032 (0.68), 2.086 (0.64), 2.107 (0.81), 2.121 (0.67), 2.136 (0.50), 2.142 (0.51), 2.156 (1.00), 2.173 (2.20), 2.182 (2.22), 2.193 (2.66), 2.201 (2.35), 2.211 (1.57), 2.518 (3.36), 2.522 (2.10), 2.673 (0.58), 3.024 (0.63), 3.038 (0.64), 3.228 (0.61), 3.243 (1.04), 3.262 (2.22), 3.280 (3.03), 3.459 (2.06), 3.857 (16.00), 3.884 (0.67), 3.901 (0.65), 3.918 (0.72), 4.164 (1.28), 4.180 (2.56), 4.196 (1.28), 4.322 (0.68), 4.341 (0.74), 4.358 (1.03), 4.447 (1.03), 4.460 (1.13), 4.469 (1.21), 4.483 (0.93), 6.843 (1.29), 6.849 (1.32), 6.858 (1.24), 6.865 (1.35), 7.179 (2.77), 7.200 (2.86), 7.357 (0.83), 7.363 (0.99), 7.379 (1.36), 7.386 (1.50), 7.402 (1.35), 7.408 (1.06), 7.422 (2.35), 7.432 (2.78), 7.438 (5.67), 7.452 (0.50), 7.640 (1.64), 7.646 (1.67), 7.666 (1.57), 7.672 (1.57), 7.712 (2.15), 7.733 (1.95), 8.246 (1.36), 8.261 (1.43), 8.269 (1.38), 8.283 (1.32)。
標題化合物(256 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (71.6 mg，參見實例45)及對映異構體2 (90.9 mg，參見實例46)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ,溶離劑B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨水(32%)；等度：20% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：220 nm；
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ；溶離劑B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨水(32%)；等度：20% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：220 nm
實例 45 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例44。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例44)，得到標題化合物(71.6 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例44)：Rt = 2.75 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+32.2° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.59), 0.726 (1.54), 0.744 (0.73), 0.778 (1.12), 0.784 (0.75), 0.798 (5.25), 0.803 (2.93), 0.815 (10.57), 0.821 (4.74), 0.834 (4.57), 0.840 (3.27), 0.846 (2.26), 0.853 (2.95), 0.862 (6.40), 0.868 (1.52), 0.872 (1.63), 0.879 (3.46), 0.886 (2.13), 0.896 (1.10), 0.899 (1.36), 0.905 (3.44), 0.917 (1.30), 0.922 (1.97), 0.929 (0.69), 0.934 (0.85), 0.953 (0.49), 0.964 (1.22), 0.972 (0.67), 0.979 (0.96), 0.984 (1.46), 0.993 (1.02), 1.001 (1.12), 1.012 (1.36), 1.030 (1.18), 1.035 (3.50), 1.038 (2.81), 1.048 (0.79), 1.053 (5.25), 1.062 (2.01), 1.070 (2.85), 1.082 (1.08), 1.092 (0.49), 1.100 (0.45), 1.124 (0.67), 1.130 (1.63), 1.135 (2.15), 1.142 (1.40), 1.145 (1.87), 1.150 (2.32), 1.159 (0.75), 1.169 (0.69), 1.178 (0.67), 1.197 (1.28), 1.205 (1.40), 1.222 (0.96), 1.237 (1.06), 1.251 (0.92), 1.256 (0.96), 1.270 (0.63), 1.274 (0.61), 1.293 (0.55), 1.355 (0.49), 1.421 (0.59), 1.440 (1.00), 1.459 (0.89), 1.907 (0.61), 1.979 (0.43), 1.994 (0.73), 2.007 (1.06), 2.014 (1.02), 2.028 (0.77), 2.038 (1.06), 2.047 (0.59), 2.075 (2.77), 2.084 (1.36), 2.090 (0.63), 2.102 (1.16), 2.118 (0.91), 2.133 (0.81), 2.140 (0.69), 2.159 (0.96), 2.178 (2.40), 2.183 (2.07), 2.196 (2.83), 2.202 (2.20), 2.210 (2.20), 2.230 (0.85), 2.318 (0.55), 2.373 (0.45), 2.388 (0.55), 2.394 (0.59), 2.406 (0.59), 2.412 (0.77), 2.518 (5.29), 2.523 (3.58), 2.539 (1.46), 3.022 (0.57), 3.037 (0.61), 3.060 (0.39), 3.227 (0.85), 3.246 (1.52), 3.269 (2.16), 3.290 (2.58), 3.411 (0.89), 3.429 (1.36), 3.446 (1.97), 3.457 (1.93), 3.857 (16.00), 3.877 (0.69), 3.895 (0.65), 4.162 (1.04), 4.178 (2.05), 4.193 (1.08), 4.354 (1.20), 4.386 (0.73), 4.438 (0.96), 4.452 (1.08), 4.461 (1.16), 4.474 (0.91), 6.840 (1.16), 6.846 (1.20), 6.855 (1.16), 6.862 (1.26), 7.159 (2.70), 7.180 (2.79), 7.356 (0.73), 7.362 (0.85), 7.378 (1.24), 7.385 (1.34), 7.400 (1.00), 7.407 (0.91), 7.419 (2.15), 7.430 (2.58), 7.435 (5.22), 7.450 (0.49), 7.638 (1.48), 7.644 (1.55), 7.664 (1.52), 7.670 (1.55), 7.684 (2.01), 7.706 (1.79), 8.247 (1.14), 8.262 (1.22), 8.270 (1.18), 8.285 (1.12)。
實例 46 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例44。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例44)，得到標題化合物(90.9 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例44)：Rt = 4.06 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-28.1° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.705 (0.85), 0.724 (2.14), 0.743 (1.06), 0.756 (0.53), 0.769 (0.42), 0.774 (1.32), 0.777 (1.43), 0.784 (0.90), 0.798 (8.04), 0.803 (4.05), 0.809 (2.94), 0.815 (10.76), 0.821 (6.64), 0.827 (2.33), 0.835 (4.63), 0.840 (4.68), 0.844 (3.73), 0.852 (4.97), 0.857 (5.53), 0.860 (6.56), 0.870 (2.20), 0.877 (4.52), 0.886 (3.07), 0.896 (1.45), 0.898 (1.64), 0.905 (5.63), 0.916 (1.77), 0.922 (3.52), 0.934 (1.19), 0.953 (0.69), 0.962 (1.80), 0.978 (1.82), 0.982 (2.09), 0.993 (1.27), 0.996 (1.45), 1.000 (1.48), 1.012 (1.64), 1.033 (4.10), 1.048 (0.98), 1.053 (2.83), 1.061 (2.33), 1.067 (1.93), 1.070 (1.85), 1.081 (1.38), 1.090 (0.79), 1.100 (0.74), 1.109 (0.61), 1.126 (2.62), 1.130 (3.23), 1.137 (2.35), 1.142 (3.25), 1.145 (3.57), 1.161 (0.98), 1.168 (0.66), 1.191 (1.98), 1.198 (1.96), 1.218 (1.24), 1.222 (1.32), 1.236 (1.45), 1.241 (1.22), 1.255 (1.19), 1.270 (0.69), 1.274 (0.63), 1.289 (0.56), 1.292 (0.77), 1.354 (0.69), 1.361 (0.42), 1.416 (0.90), 1.433 (1.53), 1.452 (1.40), 1.471 (0.53), 1.796 (0.56), 1.836 (0.58), 1.907 (0.93), 1.919 (0.58), 1.976 (0.45), 1.989 (0.98), 2.002 (1.30), 2.009 (1.00), 2.024 (0.90), 2.032 (1.30), 2.042 (0.56), 2.048 (0.58), 2.066 (0.42), 2.074 (0.63), 2.084 (0.90), 2.097 (1.11), 2.104 (1.03), 2.114 (1.14), 2.129 (1.24), 2.162 (0.98), 2.171 (1.69), 2.181 (2.25), 2.190 (2.20), 2.198 (2.35), 2.204 (2.75), 2.210 (2.59), 2.230 (0.95), 2.259 (0.56), 2.290 (0.48), 2.306 (0.50), 2.318 (0.56), 2.359 (0.61), 2.373 (0.69), 2.389 (0.87), 2.394 (0.93), 2.399 (0.53), 2.406 (0.93), 2.412 (1.22), 2.425 (0.50), 2.518 (5.63), 2.523 (4.10), 2.539 (1.53), 2.751 (0.53), 3.019 (0.56), 3.036 (0.63), 3.216 (0.93), 3.234 (1.48), 3.261 (2.17), 3.278 (2.94), 3.457 (1.90), 3.857 (16.00), 3.879 (0.66), 4.162 (0.93), 4.176 (1.77), 4.191 (0.95), 4.358 (1.06), 4.369 (1.03), 4.406 (0.53), 4.433 (0.98), 4.446 (1.00), 4.455 (1.08), 4.468 (0.87), 6.838 (1.14), 6.844 (1.14), 6.854 (1.14), 6.860 (1.22), 7.146 (2.38), 7.167 (2.49), 7.356 (0.74), 7.362 (0.87), 7.378 (1.19), 7.385 (1.32), 7.400 (0.87), 7.407 (0.87), 7.418 (2.04), 7.428 (2.46), 7.433 (5.08), 7.449 (0.48), 7.637 (1.45), 7.643 (1.51), 7.663 (2.22), 7.666 (2.22), 7.669 (2.22), 7.687 (1.56), 8.247 (1.14), 8.262 (1.22), 8.271 (1.19), 8.285 (1.11)。
實例 47 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物129，2.69 g，3.68 mmol)提供於37 mL四氫呋喃中，添加18 mL乙醇及氫氧化鋰水溶液(18.4 mL，1.0 M，18.4 mmol)且在氬氣氛圍下、在70℃攪拌混合物23小時。添加單水合檸檬酸(1.31 g，6.25 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化。
將4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物129，3.64 g，4.73 mmol)提供於50mL四氫呋喃中，添加25 mL乙醇氫氧化鋰水溶液(25.0 mL，1.0 M，25.0 mmol)且在氬氣氛圍下、在70℃攪拌混合物23小時。添加單水合檸檬酸(1.78 g，8.46 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化。將所得物質與第一次製備之物質合併且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)進一步純化，得到4.01 g標題化合物。
比旋光度(方法O1)：+46.3° (c = 10 mg/mL，DMSO)
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.82 (t, 3H), 0.97 - 1.08 (m, 2H), 1.10 - 1.19 (m, 1H), 1.24 - 1.31 (m, 1H), 2.09 (q, 2H), 2.14 - 2.26 (m, 4H), 2.29 - 2.47 (m, 6H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.88 - 3.94 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 2H), 4.31 - 4.37 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 11.40 - 14.48 (m, 1H)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.791 (3.23), 0.810 (7.37), 0.829 (3.43), 1.035 (2.68), 1.052 (3.78), 1.070 (2.11), 1.143 (0.54), 1.262 (0.60), 2.073 (1.53), 2.090 (1.64), 2.107 (0.74), 2.159 (0.83), 2.177 (1.91), 2.189 (2.35), 2.196 (2.37), 2.208 (2.48), 2.322 (0.84), 2.326 (1.05), 2.331 (0.98), 2.386 (2.41), 2.518 (3.45), 2.522 (2.22), 2.664 (0.51), 2.669 (0.67), 2.673 (0.52), 3.034 (0.62), 3.049 (0.64), 3.244 (0.56), 3.278 (2.17), 3.291 (2.66), 3.305 (2.39), 3.323 (2.29), 3.410 (0.52), 3.428 (0.77), 3.445 (0.72), 3.861 (16.00), 3.886 (0.73), 3.903 (0.73), 3.920 (0.76), 4.171 (1.36), 4.187 (2.75), 4.201 (1.43), 4.312 (0.68), 4.329 (0.67), 4.346 (0.71), 4.403 (0.95), 4.420 (2.00), 4.438 (0.88), 6.841 (1.28), 6.848 (1.35), 6.857 (1.26), 6.863 (1.47), 7.200 (3.70), 7.221 (3.60), 7.351 (0.82), 7.358 (1.00), 7.374 (1.36), 7.380 (1.53), 7.396 (0.95), 7.402 (1.38), 7.422 (2.33), 7.432 (2.79), 7.438 (5.79), 7.452 (0.54), 7.640 (1.56), 7.646 (1.61), 7.666 (1.58), 7.672 (1.57), 7.742 (3.21), 7.763 (2.82), 8.219 (1.34), 8.234 (1.47), 8.242 (1.41), 8.257 (1.30)。
實例 48 (15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽
25.5 mg實例47之副產物(90%純度，1%產率)，實驗程序參見實例47。
將4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(2.72 g，3.82 mmol)藉由製備型對掌性HPLC純化(方法參見下述)，得到25.5 mg單一立體異構體#2 (副產物)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： Labomatic HD3000，AS-3000，Labcol Vario 4000 Plus，Knauer DAD 2600；管柱：YMC-Triart C18 5µ 150x50mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：甲醇，溶離劑C：甲醇 + 10 Vol-%氨水(32%)；梯度：0.00-1.00 min 50% B/4% C (75→150 mL/min)，1.00-5.50 min 50-68% B/4% C (150 mL/min)，5.50-8.30 min 91% B/4% C (150 mL/min)；DAD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：甲醇；梯度：0-4.5 min 1-99% B，4.5-5.0 min 99% B；流量0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型對掌性HPLC (方法參見實例48)：Rt = 2.98 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.014 (1.04), -0.003 (0.47), 0.787 (3.11), 0.806 (7.06), 0.824 (3.39), 0.866 (0.66), 1.128 (3.20), 1.146 (6.49), 1.164 (3.29), 1.232 (2.73), 1.436 (0.66), 1.649 (0.66), 1.803 (0.66), 1.906 (2.07), 2.040 (0.75), 2.059 (0.85), 2.076 (1.22), 2.095 (1.13), 2.124 (1.13), 2.144 (1.69), 2.163 (2.35), 2.181 (2.92), 2.197 (2.07), 2.256 (4.80), 2.323 (4.24), 2.326 (5.65), 2.331 (4.14), 2.522 (16.00), 2.539 (3.20), 2.665 (4.14), 2.669 (5.55), 2.673 (4.05), 2.860 (0.85), 2.878 (2.26), 2.896 (2.26), 2.915 (0.75), 3.132 (0.94), 3.203 (1.51), 3.222 (1.60), 3.456 (1.22), 3.509 (3.95), 3.520 (5.55), 3.532 (3.76), 3.817 (15.44), 3.832 (1.41), 3.858 (1.60), 4.190 (3.20), 4.248 (1.22), 4.260 (1.22), 4.271 (1.04), 4.283 (0.94), 6.839 (1.32), 6.846 (1.41), 6.861 (1.41), 7.124 (1.04), 7.146 (1.04), 7.359 (0.85), 7.365 (1.04), 7.381 (1.51), 7.388 (1.79), 7.403 (1.04), 7.410 (1.51), 7.417 (2.54), 7.427 (3.86), 7.433 (6.02), 7.637 (2.35), 7.643 (2.35), 7.663 (1.88), 7.669 (1.88), 8.260 (1.41), 8.275 (1.60), 8.283 (1.60), 8.298 (1.41)。
實例 49 (外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物96，790 mg，1.11 mmol)提供於8 mL THF、800 µL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰溶液(2.2 mL，1.0 M於水中，2.20 mmol)且在密封管中、在70℃攪拌混合物96小時。添加氫氧化鋰(2.2 mL，1.0 M於水中，2.20 mmol)且在70℃攪拌混合物48小時。添加氫氧化鋰溶液(1.1 mL，1.0 M於水中，1.10 mmol)且在70℃攪拌混合物24小時。混合物用水稀釋，用檸檬酸飽和水溶液調節至3-4之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到345 mg標題化合物。
50 mg標題化合物藉由製備型HPLC純化(方法P2)，得到31.7 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.828 (3.40), 0.847 (7.55), 0.866 (3.59), 1.019 (1.05), 1.103 (1.79), 1.231 (1.46), 1.254 (1.31), 2.021 (1.28), 2.037 (1.39), 2.083 (0.55), 2.186 (1.29), 2.203 (1.87), 2.214 (1.41), 2.220 (1.44), 2.232 (1.29), 2.251 (1.72), 2.270 (2.05), 2.277 (2.35), 2.296 (3.20), 2.314 (3.66), 2.322 (3.74), 2.326 (3.77), 2.331 (3.37), 2.518 (5.27), 2.522 (3.27), 2.664 (0.81), 2.669 (1.11), 2.673 (0.81), 2.973 (0.68), 2.982 (0.63), 3.000 (0.72), 3.072 (0.65), 3.284 (4.12), 3.504 (4.48), 3.820 (0.43), 3.863 (16.00), 3.965 (0.59), 3.981 (0.74), 3.998 (0.70), 4.177 (1.52), 4.193 (3.09), 4.208 (1.61), 4.359 (0.83), 4.382 (1.31), 4.400 (2.18), 4.417 (0.94), 6.844 (1.35), 6.851 (1.42), 6.859 (1.28), 6.866 (1.46), 6.962 (1.44), 6.984 (2.46), 7.007 (1.44), 7.354 (0.91), 7.360 (1.02), 7.376 (1.48), 7.383 (1.63), 7.398 (1.02), 7.405 (1.20), 7.423 (2.53), 7.432 (3.02), 7.438 (6.22), 7.452 (0.57), 7.640 (1.66), 7.646 (1.74), 7.666 (1.68), 7.672 (1.68), 7.755 (1.35), 7.769 (1.41), 7.778 (1.39), 7.792 (1.26), 8.229 (1.42), 8.244 (1.50), 8.253 (1.48), 8.267 (1.39)。
標題化合物(295 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (71.6 mg，參見實例50)及對映異構體2 (99.8 mg，參見實例51)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Amylose SA 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1%二乙胺；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B歷時15分鐘；流量：40 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：YMC Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1%二乙胺；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量：1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例 50 (+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例49。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例49)，得到標題化合物(71.6 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例49)：Rt = 2.07 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+61.9° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.835 (3.26), 0.854 (7.30), 0.873 (3.37), 0.999 (1.32), 1.013 (1.18), 1.070 (0.46), 1.087 (0.93), 1.105 (0.51), 1.137 (3.68), 1.155 (8.25), 1.173 (4.04), 1.210 (0.60), 1.228 (0.74), 1.303 (0.51), 1.989 (1.25), 2.006 (1.40), 2.026 (0.68), 2.073 (3.44), 2.177 (1.21), 2.194 (1.86), 2.211 (1.58), 2.229 (2.04), 2.248 (3.21), 2.265 (5.16), 2.280 (4.46), 2.299 (1.89), 2.317 (1.12), 2.322 (1.11), 2.327 (1.21), 2.331 (0.95), 2.336 (0.72), 2.518 (4.86), 2.522 (2.93), 2.664 (0.77), 2.669 (1.05), 2.673 (0.77), 2.859 (1.11), 2.877 (3.26), 2.895 (3.23), 2.914 (1.05), 2.957 (0.79), 2.967 (0.63), 2.985 (0.86), 3.004 (0.44), 3.179 (0.68), 3.197 (1.02), 3.211 (1.32), 3.230 (1.88), 3.250 (2.25), 3.483 (4.98), 3.861 (16.00), 3.906 (0.68), 3.922 (0.53), 4.167 (1.35), 4.182 (2.72), 4.198 (1.37), 4.360 (0.93), 4.378 (1.89), 4.394 (0.86), 4.460 (0.60), 4.493 (0.56), 6.830 (1.35), 6.836 (1.42), 6.846 (1.33), 6.851 (1.46), 6.887 (0.95), 6.910 (1.68), 6.932 (0.95), 7.349 (0.84), 7.356 (0.95), 7.371 (1.39), 7.378 (1.54), 7.389 (0.70), 7.394 (0.98), 7.400 (1.09), 7.410 (2.30), 7.426 (5.35), 7.441 (0.56), 7.632 (1.61), 7.639 (1.70), 7.658 (2.04), 7.665 (2.35), 7.688 (0.74), 8.236 (1.37), 8.251 (1.46), 8.259 (1.44), 8.274 (1.32)。
實例 51 (-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例49。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例49)，得到標題化合物(99.8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例49)：Rt = 3.44 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-57.5° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.839 (3.23), 0.858 (7.31), 0.877 (3.40), 0.967 (1.52), 0.994 (1.65), 1.009 (1.48), 1.107 (15.36), 1.144 (2.74), 1.154 (3.25), 1.208 (1.07), 1.325 (0.49), 1.343 (0.51), 1.352 (0.45), 1.960 (0.56), 1.986 (1.09), 1.997 (1.21), 2.158 (0.45), 2.175 (1.19), 2.193 (1.79), 2.210 (1.52), 2.226 (1.89), 2.244 (3.01), 2.264 (4.72), 2.301 (1.59), 2.322 (1.24), 2.327 (1.32), 2.332 (0.95), 2.337 (0.56), 2.518 (4.53), 2.523 (2.94), 2.665 (0.82), 2.669 (1.13), 2.673 (0.80), 2.869 (1.28), 2.883 (1.28), 2.954 (0.74), 2.963 (0.56), 2.981 (0.80), 3.178 (0.62), 3.194 (0.80), 3.212 (1.19), 3.240 (1.07), 3.259 (1.73), 3.276 (2.10), 3.292 (3.05), 3.480 (4.24), 3.812 (0.45), 3.861 (16.00), 3.882 (0.74), 4.164 (1.24), 4.180 (2.51), 4.196 (1.36), 4.355 (0.91), 4.373 (1.81), 4.389 (0.84), 4.499 (0.54), 4.532 (0.52), 6.826 (1.32), 6.831 (1.36), 6.842 (1.34), 6.847 (1.46), 6.862 (0.95), 6.884 (1.57), 6.907 (0.89), 7.349 (0.84), 7.355 (0.95), 7.371 (1.40), 7.378 (1.54), 7.385 (0.68), 7.393 (0.95), 7.400 (1.21), 7.407 (2.24), 7.423 (5.11), 7.440 (0.58), 7.619 (0.74), 7.632 (2.33), 7.638 (2.37), 7.657 (2.00), 7.664 (1.67), 8.239 (1.34), 8.253 (1.44), 8.262 (1.40), 8.276 (1.30)。
實例 52 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物100，979 mg)提供於6 mL THF中，添加600 µL乙醇及氫氧化鋰溶液(2.1 mL，1.0 M於水中，2.10 mmol)且在密封管中、在70℃攪拌混合物22小時。添加氫氧化鋰溶液(2.1 mL，1.0 M於水中，2.10 mmol)且在70℃攪拌混合物48小時。混合物用水稀釋，用檸檬酸飽和水溶液調節至3-4之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化。將所得物質溶解於乙酸乙酯中且混合物用水及鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮，得到417 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (3.15), 0.811 (6.98), 0.830 (3.15), 1.009 (0.86), 1.027 (0.97), 1.082 (11.11), 1.096 (11.22), 1.154 (2.62), 1.172 (5.08), 1.189 (2.49), 1.236 (0.42), 1.255 (0.54), 1.273 (0.58), 1.288 (0.50), 1.987 (8.22), 2.041 (0.52), 2.061 (0.52), 2.078 (1.19), 2.097 (1.17), 2.114 (1.22), 2.124 (1.59), 2.142 (0.80), 2.150 (0.81), 2.161 (2.13), 2.179 (2.84), 2.197 (2.76), 2.216 (1.58), 2.235 (0.55), 2.327 (0.96), 2.331 (0.71), 2.518 (3.96), 2.523 (2.50), 2.669 (0.97), 2.673 (0.71), 2.945 (0.45), 2.954 (0.49), 2.969 (0.58), 3.254 (0.83), 3.271 (1.48), 3.287 (1.56), 3.816 (1.23), 3.856 (16.00), 3.885 (0.54), 3.999 (0.62), 4.016 (1.74), 4.034 (1.67), 4.053 (0.55), 4.163 (4.27), 4.174 (1.43), 4.189 (2.62), 4.205 (1.33), 4.293 (0.55), 4.311 (0.58), 4.327 (0.50), 4.696 (0.96), 4.707 (1.23), 4.715 (0.99), 4.726 (0.93), 6.851 (1.23), 6.858 (1.30), 6.867 (1.17), 6.873 (1.33), 7.200 (3.44), 7.221 (3.44), 7.363 (0.86), 7.369 (1.01), 7.386 (1.30), 7.392 (1.48), 7.407 (1.22), 7.414 (1.07), 7.426 (2.34), 7.436 (2.76), 7.442 (5.86), 7.456 (0.52), 7.643 (1.51), 7.650 (1.58), 7.669 (1.51), 7.676 (1.53), 7.731 (2.79), 7.752 (2.42), 8.254 (1.27), 8.268 (1.35), 8.276 (1.41), 8.292 (1.32)。
標題化合物(417 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (177 mg，參見實例53)及對映異構體2 (178 mg，參見實例54)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A + 20% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A + 20% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 53 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例52。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例52)，得到標題化合物(177 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例52)：Rt = 1.18 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+40.7° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.804 (3.10), 0.823 (7.03), 0.842 (3.08), 0.999 (0.87), 1.021 (0.95), 1.030 (0.67), 1.071 (16.00), 1.153 (6.38), 1.199 (1.20), 1.227 (1.10), 1.903 (2.30), 2.065 (2.20), 2.076 (1.53), 2.085 (1.55), 2.171 (1.75), 2.189 (3.55), 2.208 (2.87), 2.227 (0.85), 2.331 (0.70), 2.518 (3.80), 2.523 (2.37), 2.673 (0.72), 2.863 (2.63), 2.879 (2.60), 2.920 (0.48), 2.938 (0.73), 2.947 (0.55), 2.957 (0.53), 2.965 (0.73), 3.143 (0.57), 3.157 (0.68), 3.176 (0.98), 3.195 (0.60), 3.212 (0.68), 3.231 (1.18), 3.249 (0.98), 3.264 (1.10), 3.339 (4.83), 3.726 (0.55), 3.742 (0.58), 3.759 (0.67), 3.808 (1.22), 3.854 (15.12), 4.123 (2.02), 4.153 (0.83), 4.169 (1.63), 4.177 (1.63), 4.193 (0.83), 4.503 (0.53), 4.519 (0.47), 4.537 (0.48), 4.631 (0.92), 4.644 (0.97), 4.649 (1.30), 4.662 (0.87), 6.823 (1.28), 6.827 (1.27), 6.840 (1.33), 6.844 (1.33), 7.079 (2.53), 7.099 (2.58), 7.358 (0.83), 7.365 (0.97), 7.381 (1.62), 7.388 (1.55), 7.403 (2.72), 7.409 (1.28), 7.421 (4.40), 7.440 (0.65), 7.565 (1.88), 7.586 (1.70), 7.634 (1.50), 7.640 (1.58), 7.660 (1.50), 7.666 (1.52), 8.262 (1.22), 8.276 (1.33), 8.285 (1.30), 8.300 (1.22)。
實例 54 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例52。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例52)，得到標題化合物(178 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例52)：Rt = 2.71 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-31.1° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.66), 0.805 (2.55), 0.814 (0.97), 0.824 (5.48), 0.842 (2.45), 0.904 (0.45), 0.999 (0.76), 1.020 (0.87), 1.070 (16.00), 1.153 (2.06), 1.202 (1.36), 1.218 (1.15), 2.060 (1.48), 2.066 (1.67), 2.085 (1.22), 2.171 (1.40), 2.190 (2.62), 2.209 (2.12), 2.228 (0.66), 2.331 (0.78), 2.452 (0.99), 2.518 (4.28), 2.522 (2.72), 2.673 (0.82), 2.678 (0.41), 2.875 (0.76), 2.919 (0.68), 2.937 (0.86), 2.964 (0.76), 3.134 (0.49), 3.149 (0.58), 3.166 (0.82), 3.185 (0.49), 3.205 (0.56), 3.224 (0.97), 3.242 (0.78), 3.257 (0.86), 3.714 (0.47), 3.731 (0.51), 3.749 (0.52), 3.807 (0.87), 3.854 (11.39), 4.119 (2.12), 4.151 (0.68), 4.168 (1.32), 4.177 (1.36), 4.193 (0.70), 4.515 (0.43), 4.531 (0.41), 4.548 (0.43), 4.626 (0.80), 4.639 (0.82), 4.645 (1.07), 4.657 (0.76), 6.822 (1.01), 6.827 (1.01), 6.839 (1.07), 6.844 (1.05), 7.069 (2.02), 7.091 (2.08), 7.358 (0.62), 7.365 (0.70), 7.381 (1.42), 7.388 (1.24), 7.403 (2.14), 7.410 (1.05), 7.419 (3.52), 7.439 (0.52), 7.552 (1.59), 7.573 (1.46), 7.633 (1.19), 7.640 (1.26), 7.659 (1.19), 7.666 (1.19), 8.263 (0.93), 8.278 (1.03), 8.286 (1.03), 8.301 (0.93)。
實例 55 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽
將(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物105，264 mg，60%純度，0.211 mmol)溶解於2 mL THF中且添加0.2 mL乙醇及氫氧化鋰(420 µL，1.0 M於水中，420 µmol)且在密封管中、在70℃攪拌混合物23小時。添加氫氧化鋰溶液(420 µL，1.0 M於水中，420 µmol)且在70℃攪拌混合物96小時。混合物用水稀釋，用檸檬酸飽和水溶液調節至3-4之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到69.7 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.791 (1.75), 0.798 (1.10), 0.810 (4.10), 0.814 (1.55), 0.821 (1.12), 0.829 (1.90), 0.840 (0.47), 0.848 (0.22), 0.865 (0.18), 0.886 (0.47), 0.904 (0.93), 0.922 (0.47), 1.035 (8.11), 1.052 (16.00), 1.070 (8.64), 1.142 (0.30), 1.232 (0.82), 1.255 (0.40), 1.907 (0.47), 2.037 (0.25), 2.055 (0.50), 2.071 (0.65), 2.085 (0.48), 2.105 (0.28), 2.142 (0.28), 2.160 (0.68), 2.165 (0.70), 2.178 (1.40), 2.185 (1.55), 2.204 (1.82), 2.217 (1.15), 2.236 (0.50), 2.318 (0.32), 2.322 (0.70), 2.327 (0.97), 2.332 (0.73), 2.336 (0.33), 2.394 (0.17), 2.412 (0.22), 2.518 (4.24), 2.523 (2.82), 2.616 (1.77), 2.655 (3.54), 2.664 (1.23), 2.669 (1.47), 2.673 (1.20), 2.678 (0.83), 2.718 (3.17), 2.756 (1.58), 2.863 (0.28), 2.884 (0.30), 3.034 (0.28), 3.048 (0.28), 3.072 (0.17), 3.278 (1.05), 3.290 (1.28), 3.406 (0.48), 3.423 (1.17), 3.434 (1.23), 3.441 (1.20), 3.450 (1.13), 3.468 (0.38), 3.783 (0.22), 3.827 (0.18), 3.864 (8.71), 3.880 (0.42), 3.898 (0.35), 3.916 (0.37), 3.933 (0.17), 4.174 (0.67), 4.188 (1.42), 4.204 (0.75), 4.307 (0.35), 4.324 (0.35), 4.343 (0.78), 4.355 (1.00), 4.389 (0.53), 4.409 (0.75), 4.424 (0.47), 6.847 (0.67), 6.853 (0.72), 6.862 (0.62), 6.869 (0.75), 7.206 (2.10), 7.227 (2.22), 7.352 (0.47), 7.358 (0.52), 7.374 (0.70), 7.381 (0.78), 7.396 (0.50), 7.403 (0.73), 7.425 (1.25), 7.434 (1.45), 7.440 (3.20), 7.454 (0.38), 7.641 (0.83), 7.648 (0.92), 7.667 (0.83), 7.674 (0.90), 7.746 (1.84), 7.768 (1.67), 8.219 (0.70), 8.234 (0.75), 8.242 (0.73), 8.257 (0.70)。
標題化合物(60 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (12.3 mg，參見實例 56 )及對映異構體2 (10.8 mg，參見實例57)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A + 20% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A + 20% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 56 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例55。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例55)，得到標題化合物(12.3 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例55)：Rt = 1.13 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.771 (0.43), 0.802 (3.26), 0.821 (7.64), 0.839 (3.49), 0.852 (0.55), 0.980 (1.36), 0.992 (1.14), 1.135 (6.55), 1.153 (14.82), 1.172 (7.18), 1.187 (0.65), 1.202 (0.71), 1.229 (1.32), 1.259 (0.71), 1.265 (0.69), 1.991 (0.49), 2.011 (0.85), 2.029 (0.95), 2.052 (0.87), 2.072 (0.61), 2.135 (0.67), 2.152 (1.20), 2.173 (2.47), 2.195 (3.69), 2.214 (2.98), 2.336 (0.47), 2.418 (0.71), 2.432 (0.77), 2.439 (0.79), 2.449 (1.03), 2.470 (1.44), 2.518 (5.25), 2.522 (3.29), 2.600 (1.09), 2.606 (1.09), 2.617 (1.85), 2.624 (1.89), 2.634 (1.01), 2.641 (0.97), 2.678 (0.47), 2.756 (0.77), 2.763 (0.61), 2.790 (1.64), 2.822 (1.50), 2.853 (2.37), 2.870 (5.62), 2.889 (5.45), 2.907 (1.70), 3.004 (0.73), 3.013 (0.59), 3.032 (0.83), 3.051 (0.43), 3.157 (0.61), 3.172 (0.79), 3.190 (1.12), 3.211 (1.09), 3.231 (1.46), 3.250 (1.38), 3.266 (1.91), 3.763 (0.55), 3.775 (1.16), 3.795 (0.59), 3.818 (0.41), 3.860 (16.00), 4.158 (1.05), 4.169 (1.85), 4.174 (1.85), 4.186 (1.14), 4.340 (0.89), 4.355 (1.01), 4.360 (1.16), 4.374 (0.85), 4.469 (0.51), 4.485 (0.45), 4.503 (0.47), 6.825 (1.28), 6.830 (1.34), 6.841 (1.30), 6.846 (1.40), 7.097 (2.05), 7.119 (2.17), 7.346 (0.85), 7.353 (0.97), 7.369 (1.36), 7.376 (1.52), 7.384 (0.75), 7.391 (0.99), 7.398 (1.12), 7.405 (2.17), 7.422 (4.66), 7.440 (0.79), 7.597 (1.46), 7.618 (1.34), 7.631 (1.66), 7.637 (1.74), 7.657 (1.60), 7.663 (1.66), 8.230 (1.32), 8.245 (1.38), 8.253 (1.34), 8.268 (1.30)。
實例 57 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例55。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例55)，得到標題化合物(10.8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例55)：Rt = 2.76 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.802 (3.20), 0.821 (7.47), 0.840 (3.34), 0.980 (1.35), 0.993 (1.13), 1.135 (4.75), 1.153 (10.53), 1.171 (5.09), 1.203 (0.72), 1.229 (1.63), 1.258 (0.68), 1.991 (0.50), 2.011 (0.83), 2.031 (0.95), 2.051 (0.83), 2.072 (0.58), 2.134 (0.66), 2.152 (1.15), 2.172 (2.39), 2.195 (3.56), 2.214 (2.94), 2.336 (0.42), 2.418 (0.70), 2.432 (0.76), 2.439 (0.76), 2.452 (0.99), 2.470 (1.55), 2.518 (5.29), 2.522 (3.32), 2.600 (1.05), 2.606 (1.05), 2.617 (1.85), 2.624 (1.85), 2.634 (0.95), 2.641 (0.95), 2.756 (0.74), 2.763 (0.58), 2.791 (1.63), 2.822 (1.47), 2.853 (1.91), 2.871 (3.90), 2.889 (3.80), 2.907 (1.23), 3.004 (0.70), 3.013 (0.54), 3.032 (0.76), 3.157 (0.52), 3.171 (0.68), 3.190 (0.99), 3.211 (0.93), 3.231 (1.23), 3.249 (1.07), 3.265 (1.45), 3.281 (2.01), 3.761 (0.48), 3.778 (0.56), 3.796 (0.54), 3.860 (16.00), 4.160 (1.01), 4.170 (1.77), 4.174 (1.79), 4.185 (1.01), 4.340 (0.89), 4.355 (1.03), 4.360 (1.17), 4.374 (0.83), 4.467 (0.48), 4.486 (0.44), 4.502 (0.46), 6.825 (1.25), 6.830 (1.33), 6.842 (1.25), 6.847 (1.33), 7.098 (1.93), 7.119 (2.01), 7.346 (0.85), 7.353 (0.91), 7.369 (1.33), 7.376 (1.47), 7.385 (0.66), 7.391 (0.93), 7.398 (1.09), 7.406 (2.07), 7.422 (4.55), 7.439 (0.56), 7.597 (1.35), 7.618 (1.27), 7.631 (1.63), 7.637 (1.61), 7.657 (1.55), 7.663 (1.53), 8.230 (1.27), 8.246 (1.35), 8.254 (1.33), 8.268 (1.25)。
實例 58 4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
得自實例56的N-乙基乙胺鹽藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)加以純化，得到57.3 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.790 (3.71), 0.809 (8.01), 0.828 (3.98), 0.885 (0.32), 0.904 (0.56), 0.922 (0.34), 1.022 (1.32), 1.130 (0.76), 1.231 (1.10), 1.907 (0.78), 2.067 (1.56), 2.185 (4.30), 2.202 (4.69), 2.284 (2.22), 2.326 (1.47), 2.632 (1.49), 2.668 (1.98), 2.808 (0.93), 3.033 (0.88), 3.046 (0.90), 3.826 (0.42), 3.863 (16.00), 3.898 (1.05), 3.915 (1.00), 4.173 (1.83), 4.188 (3.59), 4.203 (1.93), 4.306 (0.90), 4.321 (0.83), 4.339 (0.81), 4.388 (1.20), 4.406 (1.91), 4.423 (1.12), 5.758 (8.48), 6.846 (1.54), 6.853 (1.64), 6.861 (1.61), 6.867 (1.66), 7.096 (0.51), 7.117 (0.56), 7.205 (3.40), 7.226 (3.57), 7.351 (0.88), 7.358 (1.03), 7.374 (1.64), 7.380 (1.78), 7.396 (1.05), 7.403 (1.44), 7.424 (2.83), 7.440 (6.42), 7.455 (1.27), 7.475 (0.64), 7.640 (1.73), 7.646 (1.83), 7.666 (1.78), 7.672 (1.78), 7.745 (3.22), 7.767 (2.91), 8.218 (1.51), 8.233 (1.64), 8.242 (1.59), 8.256 (1.47), 13.276 (0.22)。
實例 59 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-苯基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物109，115 mg，124 µmol)溶解於乙醇(0.5 mL)中，用氫氧化鈉(160 µL，2.0 M於水中，310 µmol)處理且在70℃下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，添加氯化氫(1 N水溶液)以將pH調節至3-4，隨後添加水，且混合物反覆地用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(42 mg)。
LC-MS (方法5): Rt = 5.25 min; MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.832 (1.34), 0.858 (3.23), 0.883 (1.51), 0.921 (0.56), 1.587 (0.34), 1.947 (1.36), 2.197 (0.38), 2.222 (0.99), 2.248 (1.01), 2.275 (0.68), 2.300 (0.59), 2.322 (0.41), 3.350 (0.53), 3.368 (0.81), 3.393 (0.94), 3.800 (6.54), 4.113 (0.55), 4.132 (1.08), 4.152 (0.50), 4.441 (0.68), 4.455 (0.50), 5.207 (1.53), 6.617 (0.54), 6.626 (0.48), 6.638 (0.59), 6.646 (0.56), 7.137 (0.39), 7.146 (0.41), 7.168 (0.63), 7.174 (0.85), 7.201 (16.00), 7.210 (1.80), 7.222 (0.74), 7.239 (1.71), 7.250 (0.34), 7.291 (1.60), 7.297 (1.73), 7.307 (0.90), 7.315 (1.00), 7.320 (0.92), 7.340 (0.70), 7.348 (0.63), 7.490 (1.42), 7.513 (1.11), 7.635 (1.41), 7.664 (1.25), 8.252 (0.56), 8.272 (0.58), 8.284 (0.57), 8.302 (0.53)。
實例 60 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物202，150 mg，205 µmol)溶解於乙醇(820 µL)中，用氫氧化鈉(260 µL，2.0 M於水中，510 µmol)處理且在70℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，添加1.0 M鹽酸水溶液(600 µL)。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相管柱層析(10-100%乙腈/水梯度，經0.1%甲酸緩衝)純化，得到標題化合物(122 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 705 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.897 (3.00), 0.922 (7.26), 0.947 (3.01), 1.133 (0.78), 1.246 (1.19), 1.270 (2.06), 1.280 (1.09), 1.294 (1.53), 1.320 (1.30), 1.344 (1.33), 1.372 (1.42), 1.399 (1.28), 1.429 (1.09), 1.471 (0.66), 1.494 (0.57), 1.504 (0.56), 1.528 (0.55), 1.609 (0.87), 1.646 (1.03), 2.014 (2.55), 2.039 (0.79), 2.056 (2.88), 2.063 (1.58), 2.089 (1.27), 2.114 (0.51), 2.239 (0.80), 2.263 (1.94), 2.291 (2.04), 2.316 (1.50), 2.337 (1.30), 2.361 (0.93), 3.224 (0.59), 3.245 (0.55), 3.318 (1.08), 3.324 (1.27), 3.356 (2.21), 3.363 (2.24), 3.395 (2.53), 3.402 (2.11), 3.415 (2.45), 3.443 (1.25), 3.934 (2.00), 3.949 (16.00), 4.078 (0.57), 4.099 (0.72), 4.122 (1.17), 4.146 (0.89), 4.168 (1.38), 4.187 (2.66), 4.207 (1.25), 4.371 (1.34), 4.395 (2.22), 4.419 (1.21), 5.308 (4.72), 6.686 (1.23), 6.693 (1.08), 6.707 (1.34), 6.715 (1.32), 7.196 (3.52), 7.205 (0.97), 7.214 (1.06), 7.225 (3.95), 7.235 (1.30), 7.244 (1.48), 7.323 (0.54), 7.344 (5.43), 7.350 (2.43), 7.364 (2.07), 7.382 (1.62), 7.390 (1.74), 7.415 (1.59), 7.423 (1.44), 7.630 (3.32), 7.658 (2.86), 8.049 (3.97), 8.306 (1.30), 8.326 (1.33), 8.337 (1.36), 8.356 (1.22)。
標題化合物(67.5 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (參見實例61)及對映異構體2 (27.2 mg，參見實例62)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：20% B；流量70.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 61 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例60。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例60)及使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)分離對映異構體，得到標題化合物(21.5 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例60)：Rt = 1.42 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.789 (1.01), 0.797 (0.29), 0.808 (2.28), 0.827 (1.09), 0.990 (0.30), 1.052 (0.17), 1.080 (0.39), 1.088 (0.33), 1.103 (16.00), 1.132 (0.24), 1.141 (0.28), 1.151 (0.24), 1.182 (0.21), 1.198 (0.21), 1.218 (0.31), 1.234 (0.63), 1.255 (0.55), 1.272 (0.41), 1.289 (0.28), 1.307 (0.17), 1.430 (0.19), 1.527 (0.38), 1.560 (0.32), 1.888 (0.23), 1.907 (0.57), 1.925 (0.50), 1.945 (0.21), 2.152 (0.23), 2.171 (0.57), 2.189 (0.87), 2.206 (0.89), 2.224 (0.51), 2.243 (0.19), 2.331 (0.30), 2.518 (1.55), 2.523 (0.96), 2.673 (0.30), 3.029 (0.19), 3.044 (0.19), 3.073 (5.43), 3.198 (0.39), 3.204 (0.28), 3.227 (0.76), 3.257 (0.81), 3.281 (0.63), 3.296 (0.46), 3.784 (0.48), 3.812 (0.43), 3.856 (4.98), 3.898 (0.19), 3.914 (0.20), 3.932 (0.21), 4.173 (0.38), 4.188 (0.77), 4.205 (0.61), 4.224 (0.64), 4.241 (0.28), 4.306 (0.18), 6.841 (0.40), 6.848 (0.40), 6.855 (0.37), 6.862 (0.42), 7.195 (0.98), 7.215 (0.97), 7.343 (0.27), 7.349 (0.30), 7.365 (0.41), 7.372 (0.45), 7.387 (0.28), 7.394 (0.31), 7.421 (0.75), 7.429 (0.86), 7.436 (1.79), 7.637 (0.48), 7.643 (0.50), 7.663 (0.48), 7.669 (0.48), 7.737 (0.75), 7.758 (0.68), 8.192 (0.43), 8.206 (0.44), 8.215 (0.42), 8.230 (0.40)。
實例 62 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例60。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例60)，得到標題化合物(27.2 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例60)：Rt = 2.30 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-44.8° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (3.02), 0.820 (6.85), 0.839 (3.18), 0.967 (1.42), 1.039 (0.43), 1.068 (1.09), 1.098 (1.23), 1.107 (4.37), 1.120 (0.56), 1.138 (7.66), 1.156 (16.00), 1.174 (8.18), 1.194 (1.18), 1.201 (1.12), 1.208 (1.09), 1.218 (1.18), 1.234 (1.04), 1.258 (1.28), 1.274 (1.07), 1.295 (0.88), 1.314 (0.51), 1.380 (0.45), 1.389 (0.53), 1.408 (0.59), 1.417 (0.48), 1.531 (1.17), 1.864 (0.59), 1.883 (1.26), 1.900 (1.20), 2.176 (1.68), 2.194 (3.44), 2.213 (2.93), 2.231 (0.96), 2.327 (0.91), 2.331 (0.67), 2.518 (3.94), 2.522 (2.40), 2.669 (0.94), 2.673 (0.69), 2.861 (2.06), 2.879 (6.50), 2.898 (6.24), 2.915 (1.92), 3.003 (0.67), 3.013 (0.56), 3.031 (0.74), 3.186 (1.89), 3.215 (3.17), 3.239 (2.03), 3.244 (2.34), 3.269 (1.86), 3.285 (2.03), 3.776 (1.70), 3.789 (1.46), 3.801 (1.70), 3.811 (1.36), 3.830 (0.67), 3.853 (15.01), 4.175 (2.58), 4.193 (2.48), 4.210 (0.93), 4.447 (0.51), 4.465 (0.45), 4.481 (0.48), 6.820 (1.23), 6.825 (1.26), 6.836 (1.23), 6.841 (1.30), 7.103 (2.11), 7.124 (2.18), 7.339 (0.75), 7.346 (0.86), 7.362 (1.26), 7.369 (1.39), 7.384 (1.23), 7.391 (0.94), 7.403 (2.00), 7.421 (4.53), 7.437 (0.54), 7.610 (1.50), 7.629 (2.54), 7.635 (2.02), 7.655 (1.49), 7.661 (1.46), 8.209 (1.22), 8.224 (1.30), 8.232 (1.25), 8.247 (1.18)。
實例 63 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例62。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到標題化合物(30.6 mg)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：80% A + 20% B；流量50.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
分析型對掌性HPLC：Rt = 1.71 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：51.2° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (2.97), 0.822 (6.97), 0.841 (3.06), 0.958 (1.21), 0.972 (0.99), 1.066 (0.96), 1.096 (1.07), 1.117 (0.49), 1.133 (6.93), 1.152 (16.00), 1.170 (7.67), 1.192 (1.07), 1.215 (0.77), 1.231 (0.74), 1.259 (0.85), 1.275 (0.94), 1.298 (0.87), 1.309 (0.65), 1.375 (0.42), 1.385 (0.46), 1.394 (0.46), 1.403 (0.53), 1.413 (0.43), 1.499 (0.73), 1.527 (1.04), 1.548 (0.63), 1.877 (1.00), 1.895 (0.97), 1.905 (1.07), 2.177 (1.44), 2.197 (2.80), 2.216 (2.30), 2.235 (0.73), 2.332 (0.66), 2.518 (3.18), 2.523 (1.93), 2.673 (0.66), 2.847 (1.81), 2.865 (5.58), 2.883 (5.57), 2.902 (1.69), 3.000 (0.62), 3.010 (0.49), 3.017 (0.46), 3.028 (0.70), 3.151 (0.53), 3.166 (0.68), 3.183 (2.04), 3.212 (2.66), 3.218 (2.03), 3.242 (2.24), 3.256 (1.65), 3.272 (1.89), 3.774 (1.65), 3.787 (1.50), 3.803 (1.47), 3.822 (0.57), 3.853 (15.49), 4.152 (0.80), 4.169 (2.29), 4.175 (1.81), 4.187 (2.07), 4.204 (0.88), 4.473 (0.46), 4.506 (0.43), 6.818 (1.21), 6.823 (1.25), 6.834 (1.16), 6.839 (1.25), 7.084 (1.93), 7.105 (2.03), 7.340 (0.80), 7.346 (0.88), 7.362 (1.22), 7.369 (1.34), 7.384 (0.94), 7.391 (1.02), 7.402 (1.96), 7.419 (4.27), 7.435 (0.56), 7.582 (1.34), 7.603 (1.22), 7.627 (1.45), 7.634 (1.47), 7.653 (1.42), 7.660 (1.42), 8.213 (1.21), 8.228 (1.25), 8.236 (1.22), 8.251 (1.17)。
實例 64 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例62。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例63)，得到標題化合物(37.2 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例63)：Rt = 2.37 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-53.0° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (3.11), 0.822 (7.22), 0.841 (3.29), 0.958 (1.28), 0.972 (1.04), 1.066 (0.99), 1.095 (1.11), 1.117 (0.51), 1.133 (7.32), 1.152 (15.58), 1.169 (7.78), 1.191 (1.12), 1.215 (0.79), 1.231 (0.79), 1.259 (0.80), 1.276 (0.96), 1.281 (0.96), 1.298 (0.95), 1.309 (0.66), 1.375 (0.42), 1.385 (0.48), 1.394 (0.48), 1.402 (0.56), 1.411 (0.45), 1.499 (0.77), 1.527 (1.11), 1.552 (0.69), 1.877 (1.08), 1.895 (1.04), 1.905 (1.14), 1.920 (0.42), 2.178 (1.48), 2.197 (2.95), 2.216 (2.44), 2.235 (0.72), 2.518 (3.55), 2.522 (2.18), 2.846 (1.86), 2.864 (5.83), 2.882 (5.73), 2.900 (1.70), 3.000 (0.66), 3.010 (0.51), 3.018 (0.48), 3.028 (0.72), 3.150 (0.50), 3.165 (0.69), 3.183 (2.13), 3.212 (2.76), 3.218 (2.13), 3.241 (2.21), 3.257 (1.54), 3.272 (1.75), 3.774 (1.75), 3.787 (1.65), 3.803 (1.60), 3.853 (16.00), 4.152 (0.83), 4.168 (2.42), 4.175 (1.89), 4.187 (2.18), 4.204 (0.93), 4.477 (0.48), 4.489 (0.40), 4.509 (0.45), 6.817 (1.28), 6.822 (1.32), 6.834 (1.24), 6.839 (1.33), 7.082 (2.12), 7.103 (2.15), 7.340 (0.85), 7.347 (0.91), 7.362 (1.30), 7.369 (1.41), 7.384 (0.95), 7.391 (1.04), 7.401 (2.07), 7.418 (4.46), 7.435 (0.51), 7.580 (1.44), 7.601 (1.32), 7.627 (1.52), 7.634 (1.56), 7.653 (1.52), 7.660 (1.49), 8.214 (1.28), 8.228 (1.35), 8.236 (1.30), 8.252 (1.24)。
實例 65 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物114，440 mg，590 µmol)提供於4 mL四氫呋喃中，添加400 µL乙醇及氫氧化鋰溶液(1.2 mL，1.0 M於水中，1.20 mmol)且混合物在密封管中、在70℃攪拌23小時。添加氫氧化鋰溶液(1.2 mL，1.0 M於水中，1.20 mmol)且在70℃攪拌混合物7天。混合物用水稀釋，用檸檬酸飽和水溶液調節至3-4之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到293 mg (64%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (3.16), 0.796 (2.65), 0.801 (1.32), 0.811 (7.40), 0.820 (2.36), 0.830 (3.28), 0.839 (1.06), 0.885 (1.06), 0.903 (2.18), 0.921 (1.02), 1.016 (0.76), 1.034 (1.97), 1.052 (2.77), 1.069 (1.56), 1.122 (0.44), 1.141 (0.58), 1.159 (0.60), 1.234 (0.48), 1.253 (0.67), 1.268 (0.82), 1.286 (0.57), 1.624 (0.47), 1.907 (0.73), 1.916 (0.84), 1.938 (0.93), 2.162 (0.79), 2.181 (1.92), 2.189 (2.07), 2.200 (2.36), 2.209 (2.31), 2.218 (1.47), 2.228 (1.18), 2.322 (0.67), 2.326 (0.89), 2.331 (0.66), 2.387 (0.42), 2.392 (0.45), 2.405 (0.42), 2.411 (0.57), 2.466 (0.45), 2.470 (0.60), 2.518 (3.77), 2.523 (2.49), 2.532 (0.47), 2.664 (0.86), 2.669 (1.09), 2.673 (0.87), 2.831 (0.41), 3.009 (0.48), 3.034 (0.71), 3.050 (0.71), 3.279 (2.50), 3.293 (3.28), 3.683 (1.06), 3.778 (0.47), 3.827 (0.54), 3.861 (16.00), 3.896 (0.64), 3.910 (0.86), 3.930 (0.70), 4.170 (1.06), 4.185 (2.10), 4.199 (1.16), 4.283 (0.87), 4.302 (1.63), 4.318 (1.30), 4.333 (0.57), 4.352 (0.61), 5.758 (2.31), 6.842 (1.21), 6.849 (1.25), 6.858 (1.14), 6.865 (1.34), 7.202 (3.87), 7.224 (3.87), 7.350 (0.84), 7.357 (0.92), 7.372 (1.28), 7.379 (1.38), 7.395 (0.93), 7.402 (1.25), 7.424 (2.26), 7.433 (2.65), 7.440 (5.65), 7.454 (0.51), 7.642 (1.46), 7.648 (1.59), 7.668 (1.50), 7.674 (1.54), 7.749 (3.06), 7.769 (2.69), 8.211 (1.27), 8.225 (1.34), 8.234 (1.28), 8.249 (1.18)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1 (42.6 mg，參見實例66)及對映異構體2 (42.2 mg，參見實例67)。
製備型對掌性 HPLC 方法 1 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IF 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：77% A + 23% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 1 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IF 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：77% A + 23% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
製備型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µm 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.4 Vol-%二乙胺 (99%)；等度：30% B；流量100.0 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µm 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.2 Vol-%二乙胺(99%)；等度：30% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254 nm
實例 66 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例65。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例65)，得到標題化合物(42.6 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例65)：Rt = 1.29 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+37.5° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (3.47), 0.814 (7.38), 0.833 (3.41), 0.852 (0.44), 0.859 (0.61), 0.966 (4.06), 1.009 (0.54), 1.107 (7.84), 1.138 (3.95), 1.144 (2.53), 1.156 (8.49), 1.174 (4.31), 1.208 (1.42), 1.230 (1.97), 1.388 (0.71), 1.395 (0.50), 1.411 (0.69), 1.430 (0.82), 1.449 (0.73), 1.471 (0.84), 1.490 (0.71), 1.507 (0.48), 1.875 (0.69), 1.893 (1.61), 1.906 (1.07), 1.912 (1.59), 1.930 (0.61), 2.163 (1.02), 2.181 (2.28), 2.189 (2.53), 2.200 (2.22), 2.207 (2.43), 2.230 (2.18), 2.249 (3.74), 2.266 (3.89), 2.332 (1.00), 2.336 (0.50), 2.518 (4.79), 2.523 (3.20), 2.678 (0.42), 2.867 (1.00), 2.886 (3.01), 2.903 (2.93), 2.922 (0.98), 3.007 (0.69), 3.015 (0.61), 3.034 (0.75), 3.053 (0.44), 3.205 (1.21), 3.224 (2.03), 3.245 (2.66), 3.261 (2.93), 3.497 (3.64), 3.509 (5.33), 3.520 (3.47), 3.817 (0.94), 3.832 (0.71), 3.852 (16.00), 4.160 (1.07), 4.170 (1.80), 4.175 (1.82), 4.184 (1.07), 4.249 (0.88), 4.266 (1.84), 4.283 (0.84), 4.392 (0.52), 4.407 (0.46), 4.425 (0.48), 6.823 (1.23), 6.828 (1.28), 6.839 (1.23), 6.845 (1.34), 7.128 (2.07), 7.150 (2.18), 7.340 (0.84), 7.347 (0.92), 7.362 (1.32), 7.369 (1.44), 7.385 (1.34), 7.391 (1.09), 7.406 (2.11), 7.423 (4.85), 7.439 (0.54), 7.629 (1.67), 7.636 (1.78), 7.646 (1.61), 7.655 (1.86), 7.661 (1.97), 7.667 (1.46), 8.208 (1.25), 8.223 (1.38), 8.231 (1.28), 8.247 (1.25)。
實例 67 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例65。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例65)，得到標題化合物(42.2 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例65)：Rt = 2.38 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-31.9° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.777 (0.42), 0.797 (3.54), 0.816 (7.45), 0.835 (3.46), 0.859 (0.59), 0.967 (3.67), 1.107 (16.00), 1.138 (5.09), 1.144 (2.21), 1.156 (11.08), 1.175 (5.77), 1.208 (1.19), 1.230 (1.99), 1.350 (0.72), 1.383 (0.76), 1.388 (0.79), 1.411 (0.74), 1.428 (0.79), 1.447 (0.66), 1.472 (0.81), 1.489 (0.70), 1.507 (0.49), 1.872 (0.70), 1.891 (1.61), 1.909 (1.59), 1.928 (0.62), 2.174 (1.57), 2.190 (2.91), 2.209 (2.65), 2.227 (2.61), 2.245 (3.80), 2.264 (3.84), 2.336 (0.51), 2.518 (4.82), 2.523 (3.40), 2.678 (0.42), 2.865 (1.32), 2.884 (3.97), 2.902 (3.95), 2.920 (1.27), 3.005 (0.70), 3.032 (0.76), 3.181 (0.59), 3.196 (0.87), 3.214 (1.40), 3.239 (1.74), 3.260 (1.97), 3.274 (2.25), 3.495 (3.29), 3.507 (5.03), 3.518 (3.20), 3.815 (1.00), 3.852 (15.68), 4.158 (1.08), 4.168 (1.74), 4.173 (1.76), 4.183 (1.08), 4.245 (0.87), 4.263 (1.82), 4.280 (0.83), 4.411 (0.51), 4.427 (0.45), 4.444 (0.49), 6.820 (1.29), 6.826 (1.29), 6.837 (1.25), 6.842 (1.34), 7.117 (2.04), 7.138 (2.10), 7.340 (0.87), 7.347 (0.95), 7.362 (1.38), 7.369 (1.49), 7.384 (1.38), 7.391 (1.12), 7.405 (2.14), 7.421 (4.69), 7.437 (0.55), 7.629 (2.86), 7.635 (2.04), 7.655 (2.16), 7.661 (1.61), 8.211 (1.27), 8.226 (1.38), 8.234 (1.32), 8.249 (1.25)。
實例 68 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體之混合物1)
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物120，404 mg，543 µmol)提供於21 mL四氫呋喃中，添加10.6 mL乙醇及氫氧化鋰水溶液(10.9 mL，1.0 M，10.9 mmol)且在氬氣氛圍下、在70℃攪拌混合物3天。在減壓下濃縮反應混合物，殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，使用抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法P2)，得到標題化合物與其非對映異構體之37 mg混合物。藉由添加單水合檸檬酸(6.28 g)及1 M氫氧化鋰水溶液而將水相調節至5.5之pH值且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物與其非對映異構體之251 mg混合物。標題化合物與其非對映異構體之混合物(37 mg與251 mg組合)藉由製備型HPLC分離成非對映異構體，得到非對映異構體1 (150 mg，標題化合物)及非對映異構體2 (115 mg，參見實例71)。
製備型 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：10-30% B歷時15分鐘；流量50.0 mL/min；UV 220 nm
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 714 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.793 (2.56), 0.812 (5.35), 0.821 (1.15), 0.830 (2.56), 0.904 (0.49), 1.006 (0.55), 1.035 (0.48), 1.052 (0.75), 1.070 (0.41), 1.083 (0.79), 1.127 (5.04), 1.145 (10.93), 1.163 (5.33), 1.204 (0.97), 1.228 (1.50), 1.258 (1.14), 1.316 (0.45), 1.336 (0.50), 1.352 (0.51), 1.391 (0.43), 1.405 (0.50), 1.424 (0.57), 1.440 (0.44), 1.607 (0.48), 1.627 (0.53), 1.763 (0.41), 1.775 (0.53), 1.793 (0.47), 1.901 (16.00), 2.050 (0.40), 2.068 (0.67), 2.084 (7.51), 2.105 (1.30), 2.118 (10.29), 2.137 (1.26), 2.156 (1.35), 2.176 (1.83), 2.194 (1.62), 2.225 (1.99), 2.240 (2.05), 2.253 (2.00), 2.322 (0.93), 2.326 (1.00), 2.331 (0.82), 2.522 (1.50), 2.665 (0.45), 2.669 (0.59), 2.673 (0.45), 2.819 (1.42), 2.837 (4.24), 2.855 (4.14), 2.873 (1.34), 3.095 (0.50), 3.107 (0.80), 3.118 (0.82), 3.127 (0.78), 3.141 (0.96), 3.160 (1.10), 3.178 (0.87), 3.190 (1.12), 3.208 (0.85), 3.223 (0.81), 3.242 (0.72), 3.345 (1.42), 3.416 (1.48), 3.428 (1.41), 3.440 (1.18), 4.167 (0.81), 4.177 (1.38), 4.182 (1.38), 4.193 (0.79), 4.216 (0.80), 4.227 (0.90), 4.239 (0.83), 4.250 (0.89), 4.270 (0.45), 4.287 (0.54), 4.302 (0.41), 6.820 (0.99), 6.825 (1.02), 6.837 (1.01), 6.842 (1.03), 7.055 (2.14), 7.076 (2.18), 7.354 (0.60), 7.361 (0.67), 7.377 (1.10), 7.382 (1.30), 7.401 (1.85), 7.418 (3.31), 7.436 (0.45), 7.522 (1.77), 7.543 (1.58), 7.629 (1.13), 7.635 (1.15), 7.655 (1.15), 7.661 (1.10), 8.264 (0.97), 8.278 (1.02), 8.287 (1.00), 8.302 (0.93)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1 (47.0 mg，參見實例69)及對映異構體2 (51.0 mg，參見實例70)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250x50 mm；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：10-60% B歷時15分鐘；流量100.0 mL/min；UV 325 nm分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：2-甲氧基-2-甲基丙烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：2-60% B歷時10分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：325 nm
實例 69 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例68。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例68)，得到標題化合物(47.0 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例68)：Rt = 2.27 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+47.7° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (3.01), 0.801 (6.74), 0.820 (3.24), 0.851 (0.58), 1.135 (5.58), 1.154 (12.18), 1.172 (5.46), 1.232 (3.21), 1.441 (0.58), 1.614 (0.53), 1.635 (0.58), 1.649 (0.44), 1.780 (0.47), 1.793 (0.58), 1.810 (0.53), 1.906 (0.85), 2.032 (0.55), 2.051 (0.79), 2.069 (1.11), 2.088 (0.91), 2.107 (0.58), 2.115 (0.53), 2.126 (1.08), 2.148 (10.89), 2.163 (1.78), 2.185 (1.96), 2.202 (1.55), 2.220 (1.02), 2.232 (1.26), 2.251 (2.07), 2.265 (1.99), 2.277 (2.01), 2.294 (1.87), 2.318 (2.07), 2.322 (2.60), 2.326 (2.95), 2.331 (2.36), 2.336 (1.61), 2.518 (7.71), 2.522 (4.79), 2.539 (1.23), 2.659 (0.67), 2.664 (1.34), 2.669 (1.78), 2.673 (1.34), 2.678 (0.67), 2.880 (1.43), 2.898 (4.38), 2.916 (4.35), 2.934 (1.34), 3.105 (0.55), 3.128 (0.85), 3.152 (0.53), 3.191 (0.58), 3.206 (0.93), 3.224 (1.72), 3.241 (1.84), 3.258 (1.46), 3.422 (1.37), 3.445 (1.08), 3.816 (16.00), 3.932 (0.58), 3.955 (0.41), 4.175 (1.58), 4.191 (2.74), 4.207 (1.52), 4.239 (0.99), 4.251 (1.08), 4.263 (0.96), 4.274 (0.88), 6.841 (1.23), 6.846 (1.26), 6.856 (1.14), 6.862 (1.28), 7.147 (2.83), 7.168 (2.77), 7.357 (0.82), 7.364 (0.93), 7.380 (1.26), 7.386 (1.37), 7.397 (0.58), 7.402 (0.91), 7.408 (1.08), 7.418 (2.13), 7.428 (2.57), 7.434 (5.20), 7.449 (0.47), 7.638 (1.52), 7.644 (1.72), 7.652 (2.22), 7.664 (1.69), 7.671 (2.36), 8.258 (1.28), 8.273 (1.34), 8.281 (1.31), 8.296 (1.26)。
實例 70 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例68。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例68)，得到標題化合物(51.0 mg)。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例68)：Rt = 3.10 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+38.9° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (3.21), 0.798 (1.88), 0.804 (7.30), 0.814 (1.60), 0.823 (3.65), 0.840 (0.68), 0.851 (0.52), 0.863 (0.52), 0.886 (0.56), 0.904 (1.08), 0.923 (0.56), 0.984 (0.68), 0.999 (0.68), 1.107 (0.40), 1.132 (3.53), 1.137 (1.44), 1.149 (7.18), 1.168 (3.85), 1.232 (2.81), 1.433 (0.64), 1.608 (0.56), 1.630 (0.60), 1.645 (0.52), 1.773 (0.52), 1.786 (0.68), 1.803 (0.56), 1.906 (1.96), 2.038 (0.56), 2.056 (0.84), 2.074 (1.20), 2.093 (1.08), 2.115 (1.20), 2.129 (12.55), 2.142 (1.76), 2.161 (1.80), 2.180 (2.29), 2.199 (1.76), 2.218 (1.64), 2.237 (2.41), 2.252 (2.41), 2.265 (2.41), 2.318 (1.76), 2.322 (2.61), 2.326 (3.09), 2.331 (2.41), 2.336 (1.40), 2.373 (0.44), 2.518 (10.43), 2.522 (6.30), 2.539 (1.80), 2.659 (0.84), 2.664 (1.80), 2.669 (2.45), 2.673 (1.80), 2.678 (0.84), 2.861 (0.80), 2.879 (2.41), 2.897 (2.33), 2.915 (0.76), 3.101 (0.52), 3.124 (0.80), 3.150 (0.56), 3.170 (0.48), 3.185 (0.72), 3.203 (1.52), 3.222 (1.56), 3.240 (0.92), 3.255 (0.84), 3.419 (1.16), 3.443 (0.88), 3.815 (16.00), 3.899 (0.56), 4.172 (1.28), 4.188 (2.53), 4.203 (1.60), 4.232 (1.40), 4.244 (1.32), 4.255 (1.08), 4.267 (0.96), 6.837 (1.28), 6.842 (1.32), 6.853 (1.20), 6.858 (1.36), 7.120 (2.09), 7.141 (2.13), 7.357 (0.84), 7.363 (1.00), 7.379 (1.32), 7.386 (1.48), 7.393 (0.60), 7.402 (0.96), 7.408 (1.20), 7.414 (2.21), 7.425 (2.69), 7.430 (5.37), 7.446 (0.52), 7.614 (1.44), 7.635 (2.81), 7.641 (1.88), 7.661 (1.60), 7.667 (1.56), 8.260 (1.32), 8.275 (1.40), 8.283 (1.36), 8.298 (1.32)。
實例 71 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體之混合物2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例68。藉由製備型HPLC分離非對映異構體混合物(方法參見實例68)，得到標題化合物(115 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 714 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.775 (0.67), 0.794 (2.15), 0.800 (3.79), 0.814 (3.70), 0.820 (8.32), 0.839 (4.08), 0.861 (0.86), 0.880 (0.40), 0.886 (1.09), 0.904 (2.05), 0.922 (1.07), 0.933 (0.56), 0.951 (0.65), 0.982 (1.51), 1.006 (1.82), 1.035 (1.92), 1.052 (3.30), 1.070 (1.67), 1.083 (1.90), 1.133 (5.00), 1.151 (11.17), 1.170 (5.46), 1.204 (1.05), 1.231 (2.45), 1.259 (3.05), 1.421 (0.50), 1.443 (0.42), 1.905 (1.32), 1.986 (0.75), 2.004 (1.74), 2.021 (1.78), 2.038 (0.90), 2.084 (13.57), 2.112 (12.55), 2.173 (2.30), 2.192 (4.29), 2.211 (3.89), 2.230 (2.15), 2.241 (1.59), 2.258 (1.74), 2.273 (2.09), 2.289 (2.45), 2.314 (2.32), 2.322 (2.26), 2.326 (2.53), 2.331 (2.28), 2.344 (1.25), 2.358 (0.94), 2.373 (0.82), 2.388 (0.73), 2.394 (0.69), 2.406 (0.61), 2.412 (0.73), 2.518 (4.98), 2.522 (3.14), 2.539 (8.32), 2.664 (1.02), 2.669 (1.36), 2.673 (1.02), 2.850 (1.38), 2.869 (4.08), 2.886 (3.95), 2.905 (1.30), 2.985 (0.42), 3.003 (0.77), 3.012 (0.65), 3.031 (0.86), 3.049 (0.44), 3.138 (0.50), 3.158 (0.75), 3.172 (0.94), 3.190 (1.34), 3.209 (1.36), 3.229 (1.63), 3.247 (1.55), 3.262 (2.05), 3.428 (1.51), 3.446 (1.32), 3.463 (0.75), 3.772 (0.56), 3.788 (0.67), 3.813 (0.94), 3.853 (16.00), 4.153 (0.92), 4.169 (1.78), 4.177 (1.78), 4.347 (0.96), 4.365 (1.84), 4.381 (0.92), 4.454 (0.59), 4.470 (0.50), 4.487 (0.56), 6.822 (1.34), 6.828 (1.40), 6.839 (1.34), 6.844 (1.42), 7.096 (2.66), 7.117 (2.72), 7.345 (0.88), 7.351 (0.96), 7.367 (1.40), 7.374 (1.53), 7.382 (0.73), 7.389 (1.00), 7.396 (1.23), 7.403 (2.26), 7.420 (4.94), 7.436 (0.59), 7.594 (2.03), 7.615 (1.84), 7.627 (1.72), 7.634 (1.65), 7.653 (1.61), 7.660 (1.55), 8.230 (1.34), 8.246 (1.42), 8.254 (1.38), 8.268 (1.32)。
標題化合物藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (60.0 mg，參見實例72)及對映異構體2 (參見實例73)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：20% B歷時22分鐘；流量40.0mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：20% B歷時10分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例 72 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體3)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例71。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例71)，得到標題化合物(60.0 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例71)：Rt = 1.82 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-34.4° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (1.59), 0.748 (1.25), 0.766 (1.20), 0.783 (0.96), 0.796 (3.47), 0.815 (7.52), 0.834 (3.86), 0.851 (1.01), 0.886 (0.43), 0.904 (0.58), 0.923 (0.43), 0.991 (1.49), 1.107 (1.11), 1.133 (3.61), 1.137 (2.89), 1.151 (7.71), 1.169 (4.24), 1.232 (4.39), 1.293 (1.01), 1.352 (0.48), 1.906 (1.35), 1.997 (0.67), 2.015 (1.59), 2.033 (1.73), 2.050 (0.82), 2.122 (10.89), 2.190 (3.04), 2.208 (2.99), 2.226 (1.69), 2.247 (1.40), 2.265 (1.64), 2.278 (1.88), 2.294 (2.17), 2.306 (1.88), 2.318 (2.36), 2.322 (3.71), 2.326 (4.67), 2.331 (3.37), 2.336 (2.22), 2.356 (1.11), 2.518 (12.29), 2.522 (7.81), 2.539 (4.72), 2.659 (1.06), 2.664 (2.17), 2.669 (2.94), 2.673 (2.17), 2.678 (1.06), 2.869 (0.53), 2.888 (1.45), 2.905 (1.40), 2.924 (0.53), 3.011 (0.67), 3.038 (0.67), 3.203 (0.82), 3.221 (1.30), 3.248 (1.54), 3.816 (1.35), 3.830 (0.63), 3.854 (16.00), 4.182 (1.78), 4.364 (0.87), 4.381 (1.98), 4.398 (1.11), 4.425 (0.48), 6.833 (1.20), 6.839 (1.30), 6.849 (1.20), 6.855 (1.40), 7.136 (2.17), 7.157 (2.27), 7.348 (0.82), 7.355 (0.92), 7.370 (1.25), 7.377 (1.40), 7.392 (1.20), 7.399 (1.01), 7.412 (2.12), 7.422 (2.60), 7.427 (5.20), 7.443 (0.48), 7.633 (1.64), 7.639 (1.78), 7.649 (1.59), 7.659 (1.83), 7.665 (1.98), 7.670 (1.54), 8.227 (1.25), 8.242 (1.30), 8.250 (1.25), 8.264 (1.25)。
實例 73 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例71。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(參見實例71)且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇/甲醇)進一步純化，得到標題化合物(26.0 mg)。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例71)：Rt = 4.65 min。
比旋光度(方法O1)：-47.1° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.812 (3.44), 0.831 (7.86), 0.850 (3.88), 0.964 (1.26), 1.137 (0.59), 1.231 (1.41), 1.361 (0.59), 1.976 (1.48), 1.996 (1.53), 2.086 (13.40), 2.163 (2.08), 2.180 (3.56), 2.204 (4.18), 2.223 (3.81), 2.242 (2.35), 2.259 (2.15), 2.273 (2.62), 2.292 (2.67), 2.310 (1.51), 2.322 (2.13), 2.326 (2.23), 2.331 (1.73), 2.518 (7.47), 2.522 (4.65), 2.664 (1.16), 2.669 (1.56), 2.673 (1.19), 2.974 (0.42), 2.992 (0.82), 3.003 (0.67), 3.020 (0.89), 3.038 (0.42), 3.092 (0.59), 3.106 (0.74), 3.124 (1.06), 3.144 (0.57), 3.156 (0.64), 3.174 (1.11), 3.192 (0.79), 3.207 (0.67), 3.278 (1.04), 3.291 (1.19), 3.676 (0.54), 3.690 (0.74), 3.703 (0.52), 3.853 (16.00), 4.141 (0.84), 4.156 (2.00), 4.173 (2.00), 4.189 (0.82), 4.318 (1.01), 4.337 (1.51), 4.352 (0.94), 4.587 (0.74), 4.605 (0.57), 4.619 (0.77), 5.759 (8.21), 6.814 (1.43), 6.818 (1.46), 6.830 (1.48), 6.835 (1.51), 7.008 (3.29), 7.029 (3.36), 7.351 (0.89), 7.357 (1.04), 7.374 (1.83), 7.379 (1.85), 7.396 (3.09), 7.402 (1.63), 7.414 (5.09), 7.431 (0.67), 7.474 (2.82), 7.495 (2.50), 7.624 (1.73), 7.631 (1.76), 7.650 (1.73), 7.657 (1.71), 8.243 (1.36), 8.257 (1.46), 8.265 (1.41), 8.280 (1.31)。
實例 74 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物136，245 mg)溶解於6 mL四氫呋喃與3 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰溶液(630 µL，1.0 M，630 µmol)且混合物在50℃攪拌隔夜且在60℃攪拌4小時。添加氫氧化鋰水溶液(630 µL，1.0 M，630 µmol)且混合物在60℃攪拌5小時且在70℃攪拌隔夜。混合物用水稀釋，用檸檬酸飽和水溶液調節至3-4之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到127 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.790 (2.14), 0.797 (1.12), 0.809 (4.88), 0.820 (1.12), 0.828 (2.29), 0.839 (0.45), 0.849 (0.19), 0.885 (0.34), 0.903 (0.72), 0.913 (0.16), 0.922 (0.40), 0.971 (0.31), 1.026 (0.60), 1.035 (0.66), 1.041 (0.72), 1.049 (0.74), 1.052 (0.77), 1.070 (16.00), 1.125 (0.33), 1.141 (0.41), 1.160 (0.36), 1.230 (0.41), 1.254 (0.46), 1.269 (0.45), 1.281 (0.50), 1.293 (0.45), 1.314 (0.49), 1.325 (0.46), 1.344 (0.41), 1.356 (0.34), 1.408 (0.30), 1.420 (0.40), 1.441 (0.44), 1.450 (0.48), 1.471 (0.27), 1.483 (0.26), 1.878 (0.17), 1.899 (0.27), 1.907 (0.69), 1.926 (0.38), 1.942 (0.46), 1.955 (0.37), 1.975 (0.42), 1.994 (0.26), 2.005 (0.30), 2.133 (0.20), 2.152 (0.51), 2.169 (1.23), 2.180 (1.34), 2.188 (1.55), 2.199 (1.72), 2.216 (1.09), 2.234 (0.42), 2.331 (0.50), 2.411 (0.16), 2.518 (3.14), 2.522 (1.91), 2.673 (0.51), 2.996 (0.21), 3.021 (0.40), 3.036 (0.41), 3.060 (0.23), 3.272 (1.66), 3.285 (1.93), 3.818 (0.16), 3.860 (9.99), 3.892 (0.43), 3.909 (0.44), 3.927 (0.46), 3.944 (0.22), 4.098 (2.30), 4.172 (0.88), 4.187 (1.74), 4.200 (1.34), 4.213 (0.85), 4.220 (0.85), 4.234 (0.57), 4.299 (0.42), 4.317 (0.40), 4.335 (0.38), 5.756 (3.60), 6.843 (0.87), 6.849 (0.92), 6.858 (0.80), 6.865 (0.93), 7.188 (2.21), 7.209 (2.17), 7.350 (0.56), 7.356 (0.66), 7.372 (0.91), 7.379 (1.00), 7.394 (0.63), 7.401 (0.91), 7.422 (1.66), 7.431 (1.87), 7.438 (3.90), 7.452 (0.31), 7.636 (1.03), 7.643 (1.09), 7.662 (1.03), 7.669 (1.07), 7.726 (1.78), 7.748 (1.58), 8.208 (0.87), 8.223 (0.92), 8.231 (0.89), 8.246 (0.87)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成對映異構體，得到對映異構體1 (38.0 mg，參見實例75)及對映異構體2 (42.0 mg，參見實例76)。
製備型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µm 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.4 Vol-%二乙胺 (99%)；等度：30% B；流量100.0 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µm 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇 + 0.2 Vol-%二乙胺(99%)；等度：30% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 254 nm
實例 75 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例74。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例74)，得到標題化合物(38.0 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例74)：Rt = 1.93 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+47.5° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (2.03), 0.820 (4.58), 0.838 (2.17), 0.859 (0.34), 0.902 (0.20), 0.967 (2.06), 0.989 (0.86), 1.058 (16.00), 1.107 (6.98), 1.137 (3.12), 1.144 (1.50), 1.156 (6.63), 1.173 (3.52), 1.208 (0.76), 1.230 (1.30), 1.255 (0.63), 1.270 (0.50), 1.291 (0.57), 1.301 (0.53), 1.322 (0.42), 1.333 (0.43), 1.347 (0.29), 1.388 (0.32), 1.423 (0.30), 1.434 (0.39), 1.454 (0.46), 1.464 (0.47), 1.486 (0.27), 1.498 (0.25), 1.855 (0.19), 1.876 (0.27), 1.888 (0.38), 1.906 (0.56), 1.919 (0.39), 1.934 (0.33), 1.956 (0.41), 1.986 (0.30), 2.171 (0.98), 2.188 (2.21), 2.206 (2.04), 2.225 (0.69), 2.331 (0.56), 2.518 (3.39), 2.522 (2.07), 2.673 (0.55), 2.858 (0.77), 2.876 (2.40), 2.894 (2.34), 2.912 (0.72), 2.981 (0.22), 2.999 (0.42), 3.027 (0.46), 3.046 (0.24), 3.150 (0.22), 3.169 (0.34), 3.183 (0.48), 3.200 (0.71), 3.218 (0.70), 3.236 (0.90), 3.255 (0.94), 3.269 (1.33), 3.504 (0.18), 3.794 (0.33), 3.809 (0.37), 3.828 (0.39), 3.857 (9.99), 4.074 (1.19), 4.170 (1.56), 4.177 (1.37), 4.183 (1.30), 4.189 (1.30), 4.203 (0.71), 4.434 (0.30), 4.449 (0.29), 4.469 (0.29), 6.826 (0.83), 6.832 (0.84), 6.842 (0.81), 6.848 (0.86), 7.102 (1.19), 7.123 (1.23), 7.346 (0.52), 7.353 (0.61), 7.369 (0.85), 7.376 (0.93), 7.387 (0.44), 7.391 (0.62), 7.398 (0.66), 7.407 (1.37), 7.424 (3.15), 7.440 (0.34), 7.607 (0.84), 7.629 (1.59), 7.636 (1.16), 7.655 (0.99), 7.662 (0.98), 8.224 (0.81), 8.239 (0.84), 8.247 (0.81), 8.262 (0.77)。
實例 76 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例74。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例74)，得到標題化合物(42.0 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例74)：Rt = 4.15 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-40.0° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.801 (2.04), 0.820 (4.51), 0.839 (2.14), 0.859 (0.40), 0.880 (0.16), 0.902 (0.20), 0.967 (1.94), 0.987 (0.89), 1.058 (16.00), 1.107 (7.19), 1.137 (2.97), 1.144 (1.47), 1.154 (6.49), 1.173 (3.61), 1.230 (1.45), 1.256 (0.76), 1.291 (0.61), 1.301 (0.60), 1.320 (0.45), 1.333 (0.49), 1.348 (0.44), 1.388 (0.31), 1.424 (0.31), 1.434 (0.40), 1.455 (0.45), 1.465 (0.46), 1.486 (0.28), 1.498 (0.25), 1.855 (0.20), 1.874 (0.27), 1.887 (0.40), 1.906 (0.52), 1.918 (0.38), 1.933 (0.32), 1.955 (0.42), 1.985 (0.33), 2.171 (1.05), 2.188 (2.33), 2.207 (2.08), 2.225 (0.68), 2.331 (0.58), 2.518 (3.52), 2.522 (2.16), 2.673 (0.57), 2.855 (0.74), 2.873 (2.31), 2.891 (2.22), 2.909 (0.70), 2.980 (0.20), 2.999 (0.42), 3.027 (0.46), 3.045 (0.23), 3.164 (0.32), 3.179 (0.44), 3.197 (0.64), 3.215 (0.65), 3.233 (0.80), 3.269 (1.05), 3.285 (1.33), 3.504 (0.19), 3.789 (0.32), 3.804 (0.37), 3.822 (0.37), 3.857 (9.58), 4.073 (1.29), 4.168 (1.47), 4.177 (1.39), 4.187 (1.33), 4.201 (0.76), 4.442 (0.32), 4.474 (0.29), 6.826 (0.78), 6.831 (0.82), 6.842 (0.80), 6.848 (0.85), 7.098 (1.17), 7.119 (1.22), 7.347 (0.49), 7.353 (0.57), 7.369 (0.84), 7.376 (0.93), 7.386 (0.42), 7.391 (0.58), 7.398 (0.66), 7.407 (1.34), 7.424 (3.12), 7.440 (0.34), 7.600 (0.78), 7.621 (0.77), 7.629 (1.11), 7.636 (1.05), 7.655 (0.97), 7.662 (0.96), 8.225 (0.78), 8.240 (0.84), 8.248 (0.82), 8.263 (0.77)。
實例 77 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物141，330 mg)提供於4 mL四氫呋喃中，添加400 µL乙醇及氫氧化鋰溶液(720 µL，1.0 M於水中，720 µmol)且混合物在密封管中、在70℃攪拌19小時。添加氫氧化鋰溶液(720 µL，1.0 M於水中，720 µmol)且在70℃攪拌混合物4天。混合物用水稀釋，用檸檬酸飽和水溶液調節至3-4之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到132 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (3.06), 0.797 (1.49), 0.807 (7.16), 0.814 (1.79), 0.821 (1.59), 0.826 (3.20), 0.839 (0.53), 0.884 (1.09), 0.886 (0.63), 0.902 (2.19), 0.904 (1.08), 0.920 (1.04), 0.922 (0.60), 0.992 (1.03), 1.009 (1.28), 1.026 (1.20), 1.035 (3.06), 1.042 (1.16), 1.052 (6.26), 1.070 (2.99), 1.096 (0.48), 1.115 (0.46), 1.123 (0.44), 1.142 (0.53), 1.160 (0.50), 1.236 (0.74), 1.255 (0.67), 1.895 (0.51), 1.907 (0.74), 1.914 (0.74), 1.931 (0.62), 1.950 (0.56), 1.957 (0.56), 1.971 (0.68), 1.991 (0.53), 2.065 (2.62), 2.091 (0.41), 2.158 (0.79), 2.176 (2.00), 2.182 (2.17), 2.201 (2.77), 2.218 (1.64), 2.237 (0.55), 2.331 (0.77), 2.418 (0.56), 2.437 (0.60), 2.518 (4.31), 2.523 (3.01), 2.557 (0.55), 2.577 (0.84), 2.594 (0.58), 3.022 (0.55), 3.037 (0.56), 3.245 (0.44), 3.278 (2.05), 3.292 (2.34), 3.423 (0.60), 3.434 (0.82), 3.452 (0.74), 3.459 (1.44), 3.475 (1.32), 3.491 (2.36), 3.506 (2.34), 3.523 (1.21), 3.537 (1.21), 3.779 (0.56), 3.858 (16.00), 3.877 (1.06), 3.898 (0.72), 3.917 (0.70), 4.174 (1.30), 4.189 (2.65), 4.204 (1.37), 4.307 (0.62), 4.325 (0.56), 4.343 (0.75), 4.356 (0.63), 4.382 (0.92), 4.397 (1.01), 4.403 (1.15), 4.418 (0.82), 5.758 (0.89), 6.847 (1.23), 6.854 (1.28), 6.862 (1.15), 6.869 (1.32), 7.214 (3.76), 7.234 (3.68), 7.353 (0.85), 7.360 (0.97), 7.376 (1.30), 7.382 (1.42), 7.398 (0.91), 7.405 (1.40), 7.426 (2.34), 7.434 (2.68), 7.441 (5.73), 7.454 (0.62), 7.641 (1.52), 7.648 (1.62), 7.667 (1.54), 7.674 (1.59), 7.749 (3.21), 7.770 (2.82), 8.224 (1.28), 8.238 (1.35), 8.246 (1.30), 8.262 (1.25)。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(125 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (50.7 mg，參見實例78)及對映異構體2 (51.9 mg，參見實例79)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：20% B歷時12分鐘；流量70.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 78 (+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例77。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例77)，得到標題化合物(50.7 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例77)：Rt = 1.41 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+44.3° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.748 (0.57), 0.770 (0.62), 0.799 (3.36), 0.818 (7.49), 0.837 (3.56), 0.859 (0.41), 0.967 (1.84), 0.977 (1.40), 0.994 (1.36), 1.009 (0.80), 1.071 (0.48), 1.083 (0.41), 1.107 (2.28), 1.135 (5.10), 1.144 (2.05), 1.153 (11.45), 1.171 (6.02), 1.208 (1.31), 1.231 (1.56), 1.259 (1.03), 1.862 (0.57), 1.880 (0.76), 1.896 (0.57), 1.905 (0.78), 1.940 (0.55), 1.954 (0.69), 1.974 (0.60), 2.174 (1.79), 2.192 (3.66), 2.211 (2.97), 2.230 (0.94), 2.332 (0.99), 2.336 (0.53), 2.518 (6.87), 2.522 (4.60), 2.540 (0.94), 2.562 (0.92), 2.580 (0.55), 2.673 (0.99), 2.678 (0.48), 2.855 (1.24), 2.873 (3.75), 2.891 (3.70), 2.909 (1.20), 2.994 (0.67), 3.004 (0.55), 3.022 (0.74), 3.146 (0.60), 3.161 (0.53), 3.176 (0.71), 3.195 (1.01), 3.216 (0.97), 3.235 (1.26), 3.274 (1.77), 3.288 (2.34), 3.418 (0.74), 3.443 (1.72), 3.458 (1.68), 3.474 (2.87), 3.490 (2.90), 3.506 (1.47), 3.521 (1.49), 3.766 (0.48), 3.782 (0.55), 3.800 (0.53), 3.855 (16.00), 4.161 (1.03), 4.172 (1.86), 4.176 (1.89), 4.187 (1.06), 4.341 (0.90), 4.355 (1.01), 4.362 (1.10), 4.375 (0.83), 4.462 (0.48), 4.497 (0.44), 6.828 (1.31), 6.833 (1.33), 6.844 (1.26), 6.850 (1.38), 7.112 (1.82), 7.133 (1.89), 7.348 (0.87), 7.355 (0.94), 7.371 (1.36), 7.378 (1.52), 7.387 (0.69), 7.393 (0.97), 7.400 (1.13), 7.408 (2.23), 7.425 (5.03), 7.441 (0.55), 7.608 (1.29), 7.632 (2.37), 7.638 (1.82), 7.658 (1.59), 7.664 (1.56), 8.234 (1.33), 8.249 (1.38), 8.257 (1.33), 8.272 (1.29)。
實例 79 (-)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例77。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例77)，得到標題化合物(51.9 mg，97%)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例77)：Rt = 2.69 min。 LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-39.0° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (0.53), 0.748 (1.17), 0.768 (1.22), 0.800 (3.58), 0.819 (7.74), 0.838 (3.67), 0.859 (0.57), 0.967 (1.86), 0.976 (1.65), 1.005 (1.01), 1.034 (0.60), 1.053 (0.53), 1.071 (0.76), 1.084 (0.83), 1.088 (0.99), 1.107 (2.92), 1.137 (3.81), 1.153 (8.10), 1.208 (1.42), 1.231 (2.07), 1.259 (1.45), 1.858 (0.60), 1.877 (0.76), 1.893 (0.60), 1.905 (0.73), 1.939 (0.57), 1.953 (0.73), 1.973 (0.62), 2.174 (1.81), 2.193 (3.47), 2.212 (2.78), 2.231 (0.87), 2.332 (1.03), 2.336 (0.51), 2.518 (7.46), 2.522 (5.05), 2.538 (1.15), 2.560 (0.94), 2.579 (0.53), 2.673 (1.03), 2.678 (0.53), 2.871 (1.91), 2.888 (1.91), 2.993 (0.71), 3.003 (0.57), 3.020 (0.78), 3.155 (0.55), 3.169 (0.73), 3.188 (1.06), 3.212 (0.92), 3.231 (1.33), 3.249 (1.19), 3.264 (1.56), 3.274 (1.93), 3.416 (0.85), 3.442 (1.79), 3.457 (1.72), 3.473 (2.96), 3.488 (2.96), 3.504 (1.56), 3.520 (1.54), 3.757 (0.48), 3.773 (1.10), 3.791 (0.57), 3.844 (1.26), 3.855 (16.00), 4.171 (1.84), 4.176 (1.88), 4.337 (0.90), 4.351 (1.03), 4.358 (1.12), 4.372 (0.85), 4.477 (0.51), 4.511 (0.48), 6.826 (1.31), 6.832 (1.33), 6.843 (1.31), 6.848 (1.38), 7.103 (1.95), 7.124 (2.02), 7.348 (0.87), 7.355 (0.96), 7.371 (1.38), 7.378 (1.54), 7.386 (0.71), 7.393 (0.99), 7.400 (1.19), 7.407 (2.27), 7.424 (4.91), 7.440 (0.60), 7.596 (1.40), 7.617 (1.29), 7.631 (1.63), 7.638 (1.70), 7.658 (1.56), 7.664 (1.58), 8.235 (1.31), 8.250 (1.35), 8.259 (1.35), 8.273 (1.29)。
實例 80 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-{2-[甲氧基(甲基)胺基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
標題化合物(73.8 mg)作為實例77之副產物分離，實驗程序參見實例77。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.794 (3.24), 0.813 (7.41), 0.832 (3.38), 1.035 (2.42), 1.052 (3.54), 1.065 (4.54), 1.070 (2.13), 1.082 (2.76), 1.101 (1.36), 1.149 (0.54), 1.230 (0.88), 1.255 (0.74), 1.907 (1.21), 2.064 (0.40), 2.107 (1.03), 2.120 (1.23), 2.159 (1.02), 2.178 (2.21), 2.187 (2.42), 2.197 (2.62), 2.205 (2.51), 2.216 (1.63), 2.445 (13.31), 2.464 (4.87), 2.518 (3.68), 2.522 (2.26), 2.548 (0.48), 2.565 (1.06), 2.581 (1.39), 2.588 (1.85), 2.605 (1.96), 2.623 (1.80), 2.642 (1.21), 3.037 (0.60), 3.050 (0.62), 3.241 (0.56), 3.275 (2.50), 3.290 (2.99), 3.381 (8.51), 3.424 (0.66), 3.756 (6.26), 3.866 (16.00), 3.894 (0.91), 3.913 (0.71), 3.931 (0.77), 4.172 (1.36), 4.187 (2.80), 4.202 (1.44), 4.307 (0.69), 4.325 (0.64), 4.342 (0.66), 4.357 (0.45), 4.475 (0.70), 5.757 (1.50), 6.844 (1.33), 6.851 (1.37), 6.859 (1.29), 6.866 (1.43), 7.196 (3.51), 7.217 (3.47), 7.353 (0.86), 7.359 (0.97), 7.375 (1.40), 7.382 (1.52), 7.397 (0.95), 7.404 (1.39), 7.424 (2.47), 7.433 (2.90), 7.439 (6.08), 7.453 (0.63), 7.640 (1.59), 7.646 (1.70), 7.666 (1.62), 7.672 (1.69), 7.738 (2.96), 7.759 (2.65), 8.226 (1.29), 8.241 (1.41), 8.249 (1.36), 8.264 (1.29)。
實例 81 (外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物147，270 mg)提供於3 mL四氫呋喃中，添加300 µL乙醇及氫氧化鋰溶液(630 µL，1.0 M於水中，630 µmol)且混合物在密封管中、在70℃攪拌20小時。添加氫氧化鋰溶液(630 µL，1.0 M於水中，630 µmol)且在70℃攪拌混合物3天。混合物用水稀釋，用檸檬酸飽和水溶液調節至5之pH值且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由抗水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法P2)，得到25.6 mg標題化合物，其為兩種非對映異構體之混合物。
標題化合物(25 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成立體異構體，得到立體異構體1 (3.2 mg，參見實例82)、立體異構體2 (6.3 mg，參見實例83)、立體異構體3 (9.8 mg，參見實例84)及立體異構體4 (12.7 mg，參見實例85)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：10-30% B歷時20分鐘；流量50.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 325 nm
實例 82 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例81。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例81)，得到標題化合物(3.2 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例81)：Rt = 2.04 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (2.67), 0.805 (6.14), 0.823 (2.98), 0.851 (0.43), 1.135 (1.05), 1.153 (1.98), 1.171 (1.12), 1.232 (3.22), 1.442 (0.56), 1.698 (0.43), 1.817 (0.50), 1.833 (0.43), 1.907 (1.67), 2.039 (0.50), 2.058 (0.74), 2.076 (1.05), 2.095 (0.93), 2.115 (0.81), 2.132 (1.43), 2.164 (6.14), 2.186 (2.60), 2.203 (1.36), 2.332 (3.16), 2.336 (1.74), 2.518 (16.00), 2.522 (10.29), 2.673 (2.67), 2.678 (1.24), 2.902 (0.56), 2.921 (0.56), 3.136 (0.74), 3.159 (0.81), 3.232 (1.30), 3.249 (1.43), 3.265 (1.18), 3.438 (0.74), 3.463 (0.68), 3.822 (14.76), 3.942 (0.50), 4.176 (1.43), 4.192 (2.54), 4.208 (1.36), 4.251 (0.87), 4.263 (0.99), 4.274 (0.87), 4.285 (0.74), 6.845 (1.18), 6.852 (1.18), 6.860 (1.05), 6.867 (1.18), 7.162 (2.23), 7.184 (2.29), 7.361 (0.81), 7.367 (0.93), 7.383 (1.24), 7.389 (1.30), 7.405 (0.93), 7.412 (0.99), 7.423 (2.11), 7.433 (2.48), 7.438 (4.90), 7.641 (1.43), 7.648 (1.49), 7.667 (1.67), 7.674 (2.79), 7.696 (1.43), 8.259 (1.18), 8.274 (1.18), 8.282 (1.18), 8.297 (1.12)。
實例 83 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例81。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例81)，得到標題化合物(6.3 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例81)：Rt = 2.21 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.80), 0.853 (2.67), 0.871 (6.07), 0.890 (2.93), 0.917 (0.40), 1.049 (0.20), 1.072 (0.20), 1.150 (0.33), 1.161 (0.33), 1.200 (1.33), 1.218 (2.80), 1.236 (1.47), 1.299 (2.67), 1.325 (1.73), 1.419 (0.40), 1.509 (0.53), 1.752 (0.47), 1.873 (0.53), 1.972 (2.60), 2.025 (0.27), 2.106 (0.53), 2.125 (0.73), 2.143 (1.07), 2.161 (1.00), 2.181 (1.27), 2.210 (6.47), 2.234 (2.20), 2.253 (2.07), 2.269 (1.20), 2.384 (1.87), 2.388 (3.47), 2.393 (4.53), 2.398 (3.33), 2.402 (1.73), 2.584 (16.00), 2.588 (10.47), 2.726 (1.27), 2.730 (2.93), 2.735 (4.00), 2.740 (2.87), 2.744 (1.33), 2.948 (0.27), 2.966 (0.80), 2.984 (0.80), 3.003 (0.27), 3.178 (0.47), 3.201 (0.73), 3.225 (1.07), 3.237 (0.87), 3.294 (1.27), 3.311 (1.40), 3.329 (1.07), 3.504 (0.80), 3.526 (0.73), 3.888 (14.27), 3.977 (0.67), 4.000 (0.53), 4.242 (1.53), 4.258 (2.60), 4.274 (1.40), 4.314 (0.87), 4.326 (1.00), 4.337 (0.87), 4.349 (0.80), 6.599 (0.27), 6.910 (1.13), 6.916 (1.13), 6.925 (1.07), 6.931 (1.20), 7.024 (0.33), 7.074 (0.40), 7.222 (2.40), 7.244 (2.53), 7.426 (0.80), 7.432 (0.93), 7.448 (1.20), 7.455 (1.27), 7.470 (0.87), 7.477 (1.00), 7.488 (2.00), 7.497 (2.40), 7.503 (4.80), 7.518 (0.47), 7.613 (0.33), 7.631 (0.33), 7.639 (0.33), 7.662 (0.47), 7.678 (0.40), 7.688 (0.47), 7.706 (1.60), 7.712 (1.60), 7.732 (2.80), 7.738 (1.67), 7.753 (1.27), 8.233 (0.20), 8.325 (1.13), 8.339 (1.20), 8.348 (1.13), 8.363 (1.13)。
實例 84 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例81。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例81)，得到標題化合物(9.8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例82)：Rt = 2.43 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.065 (0.28), 0.798 (1.59), 0.817 (3.25), 0.836 (1.59), 0.904 (0.23), 0.983 (0.57), 1.084 (0.28), 1.131 (0.74), 1.137 (0.74), 1.150 (1.54), 1.168 (0.80), 1.232 (1.54), 1.259 (0.63), 1.352 (0.23), 1.906 (2.11), 2.070 (0.34), 2.115 (0.46), 2.140 (0.40), 2.174 (1.14), 2.193 (2.45), 2.210 (2.90), 2.332 (2.39), 2.336 (1.14), 2.518 (16.00), 2.522 (10.42), 2.539 (9.68), 2.673 (2.45), 2.678 (1.14), 2.729 (0.23), 2.888 (0.28), 2.897 (0.40), 2.915 (0.40), 3.043 (0.28), 3.159 (0.51), 3.171 (0.51), 3.253 (0.57), 3.818 (0.57), 3.863 (6.55), 4.180 (0.91), 4.337 (0.40), 4.357 (0.51), 4.371 (0.40), 6.838 (0.51), 6.843 (0.63), 6.853 (0.51), 6.859 (0.57), 6.955 (0.17), 7.008 (0.23), 7.148 (0.85), 7.169 (1.02), 7.350 (0.34), 7.357 (0.46), 7.373 (0.63), 7.380 (0.68), 7.395 (0.57), 7.402 (0.46), 7.417 (0.97), 7.426 (1.25), 7.432 (2.45), 7.636 (0.68), 7.642 (0.74), 7.663 (0.91), 7.668 (1.14), 7.690 (0.40), 8.170 (0.17), 8.229 (0.57), 8.243 (0.57), 8.252 (0.57), 8.267 (0.57)。
實例 85 4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例81。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例81)，得到標題化合物(12.7 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例82)：Rt = 2.81 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (1.08), 0.819 (2.42), 0.838 (1.18), 0.991 (0.41), 1.085 (0.36), 1.129 (1.23), 1.137 (0.57), 1.147 (2.73), 1.166 (1.34), 1.233 (1.39), 1.259 (0.77), 1.353 (0.21), 1.907 (1.29), 2.043 (0.26), 2.116 (0.41), 2.175 (2.11), 2.193 (1.49), 2.213 (1.03), 2.337 (1.13), 2.454 (0.77), 2.518 (16.00), 2.523 (10.91), 2.679 (1.08), 2.729 (0.26), 2.872 (0.26), 2.890 (0.87), 2.909 (0.77), 2.928 (0.26), 3.044 (0.21), 3.159 (0.21), 3.172 (0.26), 3.246 (0.36), 3.292 (0.62), 3.862 (4.94), 4.178 (0.67), 4.330 (0.26), 4.350 (0.36), 4.365 (0.26), 6.836 (0.41), 6.843 (0.41), 6.852 (0.41), 6.858 (0.41), 7.135 (0.41), 7.155 (0.41), 7.352 (0.26), 7.358 (0.31), 7.374 (0.41), 7.380 (0.46), 7.396 (0.41), 7.402 (0.36), 7.416 (0.72), 7.426 (0.93), 7.431 (1.75), 7.636 (0.57), 7.642 (0.67), 7.662 (0.67), 7.668 (0.72), 8.231 (0.41), 8.247 (0.46), 8.255 (0.46), 8.269 (0.41), 10.851 (0.15)。
實例 86 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物1)
將4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物156，328 mg，427 µmol)提供於6.7 mL四氫呋喃中，添加3.4 mL乙醇及氫氧化鋰溶液(3.4 mL，1.0 M於水中，3.39 mmol)且在70℃攪拌混合物21小時。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析純化兩次(1.梯度二氯甲烷/乙醇；2.梯度二氯甲烷/丙酮)，得到45.0 mg作為立體異構體混合物的標題化合物及248 mg立體異構體混合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.751 (1.17), 0.770 (2.73), 0.789 (1.24), 1.137 (0.37), 1.233 (0.33), 1.684 (0.20), 1.697 (0.21), 1.719 (0.18), 1.907 (0.39), 1.924 (0.20), 1.938 (0.23), 1.957 (0.21), 1.972 (0.18), 2.010 (0.21), 2.028 (0.31), 2.047 (0.46), 2.066 (0.39), 2.076 (0.34), 2.084 (16.00), 2.094 (0.49), 2.114 (0.60), 2.131 (0.44), 2.150 (0.28), 2.168 (0.24), 2.184 (0.39), 2.202 (0.50), 2.221 (0.42), 2.240 (0.23), 2.280 (1.37), 2.299 (0.94), 2.318 (0.72), 2.322 (0.96), 2.326 (1.15), 2.331 (0.80), 2.336 (0.39), 2.518 (3.82), 2.522 (2.55), 2.660 (0.31), 2.664 (0.73), 2.668 (1.01), 2.673 (0.72), 2.678 (0.31), 3.283 (0.52), 3.306 (0.94), 3.517 (1.19), 3.528 (1.74), 3.539 (1.17), 3.684 (0.24), 3.712 (0.29), 3.720 (0.33), 3.748 (0.21), 3.857 (6.80), 3.892 (0.33), 4.188 (0.52), 4.203 (1.06), 4.218 (0.50), 4.442 (0.42), 4.453 (0.60), 4.464 (0.55), 4.476 (0.52), 6.856 (0.49), 6.862 (0.50), 6.871 (0.46), 6.878 (0.52), 7.268 (1.17), 7.289 (1.19), 7.352 (0.33), 7.359 (0.39), 7.375 (0.50), 7.382 (0.55), 7.397 (0.36), 7.404 (0.52), 7.426 (0.88), 7.435 (1.02), 7.441 (2.24), 7.456 (0.18), 7.642 (0.59), 7.648 (0.62), 7.668 (0.60), 7.674 (0.60), 7.786 (0.85), 7.808 (0.75), 8.238 (0.52), 8.252 (0.55), 8.260 (0.54), 8.276 (0.50)。
立體異構體混合物(248 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離，得到立體異構體1 (參見實例87)、立體異構體2 (參見實例88)及兩種立體異構體之混合物(參見實例89)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇；等度：22% B歷時15分鐘；流量60.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：異丙醇，梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 87 (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於作為立體異構體混合物之標題化合物的製備，參見實例86。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(參見實例86)，得到35.0 mg標題化合物。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例86)：Rt = 2.71 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+41.5° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.751 (2.86), 0.770 (6.41), 0.789 (3.02), 0.798 (1.10), 0.802 (0.58), 0.814 (0.91), 0.821 (0.96), 0.840 (0.49), 0.886 (0.44), 0.904 (0.96), 0.922 (0.52), 1.071 (0.44), 1.159 (0.44), 1.231 (1.07), 1.687 (0.47), 1.700 (0.52), 1.722 (0.41), 1.907 (0.63), 1.928 (0.41), 1.941 (0.55), 1.963 (0.49), 2.009 (0.52), 2.028 (0.74), 2.046 (1.07), 2.065 (0.96), 2.084 (1.62), 2.095 (1.04), 2.114 (1.32), 2.132 (1.04), 2.151 (0.71), 2.170 (0.77), 2.185 (0.96), 2.203 (1.21), 2.222 (1.02), 2.288 (3.16), 2.306 (2.14), 2.318 (1.43), 2.322 (2.06), 2.327 (2.42), 2.332 (1.62), 2.518 (6.63), 2.523 (4.43), 2.660 (0.49), 2.665 (1.13), 2.669 (1.65), 2.673 (1.18), 2.678 (0.52), 3.285 (1.35), 3.519 (2.80), 3.530 (4.18), 3.541 (2.83), 3.685 (0.60), 3.713 (0.71), 3.721 (0.80), 3.750 (0.52), 3.858 (16.00), 3.892 (0.80), 4.188 (1.24), 4.203 (2.53), 4.218 (1.21), 4.442 (1.04), 4.454 (1.35), 4.466 (1.29), 4.477 (1.18), 5.759 (7.15), 6.855 (1.13), 6.862 (1.18), 6.871 (1.07), 6.877 (1.24), 7.268 (2.75), 7.290 (2.75), 7.353 (0.80), 7.360 (0.91), 7.376 (1.18), 7.383 (1.32), 7.398 (0.85), 7.404 (1.29), 7.426 (2.09), 7.435 (2.39), 7.442 (5.17), 7.456 (0.41), 7.642 (1.40), 7.649 (1.48), 7.668 (1.43), 7.675 (1.43), 7.787 (2.03), 7.808 (1.81), 8.238 (1.24), 8.252 (1.29), 8.260 (1.26), 8.276 (1.18)。
實例 88 (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於作為立體異構體混合物之標題化合物的製備，參見實例86。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(參見實例86)，得到35.0 mg標題化合物。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例86)：Rt = 4.27 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-34.3° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.752 (2.77), 0.771 (6.37), 0.789 (2.93), 0.798 (0.80), 0.814 (0.64), 0.821 (0.64), 0.904 (0.64), 1.162 (0.47), 1.231 (1.16), 1.688 (0.47), 1.701 (0.50), 1.722 (0.42), 1.907 (0.61), 1.930 (0.42), 1.941 (0.53), 1.964 (0.50), 1.976 (0.42), 2.009 (0.55), 2.028 (0.75), 2.045 (1.02), 2.064 (0.94), 2.084 (1.13), 2.096 (1.02), 2.114 (1.27), 2.132 (1.02), 2.151 (0.78), 2.171 (0.97), 2.186 (0.97), 2.204 (1.22), 2.223 (1.00), 2.240 (0.50), 2.289 (2.99), 2.307 (2.02), 2.318 (1.58), 2.322 (2.08), 2.327 (2.55), 2.332 (1.83), 2.336 (0.94), 2.518 (6.89), 2.523 (4.57), 2.539 (1.38), 2.660 (0.53), 2.665 (1.16), 2.669 (1.66), 2.673 (1.19), 2.678 (0.53), 3.287 (1.33), 3.520 (2.74), 3.531 (4.07), 3.542 (2.77), 3.685 (0.58), 3.713 (0.72), 3.721 (0.78), 3.750 (0.53), 3.858 (16.00), 3.891 (0.66), 4.188 (1.22), 4.204 (2.46), 4.218 (1.19), 4.443 (1.05), 4.454 (1.19), 4.466 (1.30), 4.477 (1.19), 5.759 (5.65), 6.855 (1.11), 6.861 (1.13), 6.871 (1.05), 6.877 (1.22), 7.266 (2.24), 7.288 (2.35), 7.354 (0.78), 7.360 (0.89), 7.376 (1.16), 7.383 (1.27), 7.399 (0.80), 7.405 (1.30), 7.426 (1.99), 7.436 (2.33), 7.441 (4.96), 7.456 (0.44), 7.642 (1.38), 7.649 (1.41), 7.668 (1.41), 7.675 (1.38), 7.785 (1.63), 7.806 (1.44), 8.238 (1.22), 8.252 (1.25), 8.260 (1.25), 8.275 (1.16)。
實例 89 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物2)
關於作為立體異構體混合物之標題化合物的製備，參見實例86。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(參見實例86)，得到85.0 mg作為立體異構體混合物之標題化合物。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例86)：Rt = 2.33 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+6.2° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.765 (3.07), 0.784 (7.26), 0.797 (1.22), 0.803 (3.40), 0.814 (0.70), 0.821 (0.67), 0.904 (0.60), 1.230 (0.76), 1.907 (0.47), 1.986 (0.44), 2.084 (1.12), 2.113 (0.45), 2.132 (1.07), 2.150 (2.03), 2.155 (1.95), 2.169 (2.03), 2.174 (2.13), 2.195 (1.66), 2.213 (1.60), 2.231 (1.13), 2.248 (0.42), 2.322 (0.77), 2.327 (1.04), 2.332 (0.85), 2.336 (0.51), 2.411 (1.24), 2.424 (1.26), 2.518 (4.64), 2.523 (3.01), 2.539 (0.57), 2.664 (0.67), 2.669 (0.94), 2.673 (0.70), 3.238 (0.47), 3.253 (0.57), 3.561 (3.48), 3.597 (0.77), 3.680 (0.42), 3.712 (0.71), 3.743 (0.45), 3.893 (16.00), 4.176 (1.21), 4.192 (2.53), 4.207 (1.26), 4.494 (0.41), 4.529 (0.41), 4.799 (0.60), 4.817 (1.09), 4.834 (0.59), 5.758 (4.79), 6.851 (1.19), 6.857 (1.27), 6.867 (1.15), 6.873 (1.33), 7.275 (3.10), 7.295 (3.09), 7.346 (0.79), 7.352 (0.97), 7.368 (1.26), 7.375 (1.42), 7.390 (0.86), 7.397 (0.95), 7.401 (0.56), 7.423 (2.16), 7.432 (2.54), 7.438 (5.58), 7.453 (0.50), 7.638 (1.47), 7.644 (1.57), 7.664 (1.51), 7.670 (1.54), 7.790 (2.37), 7.811 (2.10), 8.198 (1.30), 8.212 (1.38), 8.221 (1.33), 8.236 (1.29)。
對標題化合物進行製備型對掌性HPLC分離，得到立體異構體1 (參見實例90)及立體異構體2 (參見實例91)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺；溶離劑B：異丙醇；等度：5-25% B歷時15分鐘；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%二乙胺；溶離劑B：異丙醇；梯度：1-25% B，歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 90 (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)
關於作為立體異構體混合物之標題化合物的製備，參見實例89。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(參見實例89)，得到39.8 mg標題化合物。以743 mg 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯為起始物，如實例86及實例89中所述來製備102 mg另一批料。將兩批料合併且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，得到80.8 mg標題化合物。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例89)：Rt = 3.87 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+28.2 (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (0.43), 0.764 (3.80), 0.783 (7.83), 0.802 (4.07), 0.814 (1.22), 0.821 (1.16), 0.840 (0.66), 0.886 (0.53), 0.904 (0.96), 0.922 (0.56), 1.071 (0.43), 1.154 (1.55), 1.231 (1.72), 1.255 (0.66), 1.294 (0.50), 1.327 (0.50), 1.352 (0.43), 1.368 (0.43), 1.907 (1.09), 1.987 (0.73), 2.070 (0.66), 2.089 (0.89), 2.105 (0.76), 2.128 (1.12), 2.147 (2.21), 2.171 (2.38), 2.192 (1.88), 2.211 (2.05), 2.230 (1.45), 2.261 (0.73), 2.275 (0.93), 2.292 (1.29), 2.323 (4.99), 2.326 (5.85), 2.379 (0.69), 2.397 (1.16), 2.412 (0.89), 2.426 (0.76), 2.518 (10.51), 2.522 (6.91), 2.664 (1.45), 2.669 (1.98), 2.673 (1.45), 3.222 (0.60), 3.236 (0.73), 3.526 (4.50), 3.533 (4.46), 3.580 (0.73), 3.653 (0.46), 3.685 (0.79), 3.714 (0.56), 3.856 (0.76), 3.891 (16.00), 4.174 (1.42), 4.189 (2.88), 4.204 (1.49), 4.517 (0.46), 4.804 (0.73), 4.821 (1.32), 4.838 (0.73), 5.758 (4.33), 6.848 (1.42), 6.854 (1.42), 6.864 (1.36), 6.870 (1.45), 7.257 (2.25), 7.279 (2.35), 7.345 (0.86), 7.351 (0.99), 7.367 (1.45), 7.374 (1.62), 7.389 (0.96), 7.396 (1.29), 7.419 (2.45), 7.430 (3.14), 7.435 (5.85), 7.450 (0.56), 7.635 (1.62), 7.642 (1.72), 7.661 (1.62), 7.668 (1.65), 7.764 (1.69), 7.785 (1.52), 8.200 (1.39), 8.215 (1.49), 8.224 (1.45), 8.238 (1.39)。
實例 91 (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)
關於作為立體異構體混合物之標題化合物的製備，參見實例89。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(參見實例89)，得到23.2 mg標題化合物。以743 mg 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯為起始物，如實例86及實例89中所述來製備84.7 mg另一批料。將兩批料合併且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)純化，得到65.1 mg標題化合物。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例89)：Rt = 4.90 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-23.3 (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (0.43), 0.764 (3.80), 0.783 (7.83), 0.802 (4.07), 0.814 (1.22), 0.821 (1.16), 0.840 (0.66), 0.886 (0.53), 0.904 (0.96), 0.922 (0.56), 1.071 (0.43), 1.154 (1.55), 1.231 (1.72), 1.255 (0.66), 1.294 (0.50), 1.327 (0.50), 1.352 (0.43), 1.368 (0.43), 1.907 (1.09), 1.987 (0.73), 2.070 (0.66), 2.089 (0.89), 2.105 (0.76), 2.128 (1.12), 2.147 (2.21), 2.171 (2.38), 2.192 (1.88), 2.211 (2.05), 2.230 (1.45), 2.261 (0.73), 2.275 (0.93), 2.292 (1.29), 2.323 (4.99), 2.326 (5.85), 2.379 (0.69), 2.397 (1.16), 2.412 (0.89), 2.426 (0.76), 2.518 (10.51), 2.522 (6.91), 2.664 (1.45), 2.669 (1.98), 2.673 (1.45), 3.222 (0.60), 3.236 (0.73), 3.526 (4.50), 3.533 (4.46), 3.580 (0.73), 3.653 (0.46), 3.685 (0.79), 3.714 (0.56), 3.856 (0.76), 3.891 (16.00), 4.174 (1.42), 4.189 (2.88), 4.204 (1.49), 4.517 (0.46), 4.804 (0.73), 4.821 (1.32), 4.838 (0.73), 5.758 (4.33), 6.848 (1.42), 6.854 (1.42), 6.864 (1.36), 6.870 (1.45), 7.257 (2.25), 7.279 (2.35), 7.345 (0.86), 7.351 (0.99), 7.367 (1.45), 7.374 (1.62), 7.389 (0.96), 7.396 (1.29), 7.419 (2.45), 7.430 (3.14), 7.435 (5.85), 7.450 (0.56), 7.635 (1.62), 7.642 (1.72), 7.661 (1.62), 7.668 (1.65), 7.764 (1.69), 7.785 (1.52), 8.200 (1.39), 8.215 (1.49), 8.224 (1.45), 8.238 (1.39)。
實例 92 (外消旋)-(外消旋-15)-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-15-(外消旋)-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物190，0.462 g，652 µmol)於乙醇(3.5 mL)中之溶液用氫氧化鈉(2 M於水中，1.14mL，2.28mmol)處理且在60℃下攪拌2天。冷卻至室溫後，濃縮混合物且用1 N HCl水溶液酸化。水相用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且濃縮。粗混合物藉由矽膠急驟層析法(0-100%丙酮/二氯甲烷)純化，獲得所要產物與得自前一步驟之烯烴雜質的混合物。將殘餘物(0.268 g，395 µmol)溶解於乙醇(8 mL)中且溶液用氮氣淨化，隨後添加10%鈀/碳(84.0 mg，79.0 µmol)。所得懸浮液接著置放於氫氣氛圍下且攪拌2小時。用氮氣脫氣之後，混合物經矽藻土過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(10-100%丙酮/二氯甲烷)純化，獲得標題化合物(0.13 g)。
LC-MS (方法5): Rt = 5.66 min; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (s, 10H), 8.26 (dd, 9H), 7.73 (d, 8H), 7.65 (dd, 10H), 7.50 - 7.33 (m, 27H), 7.31 - 7.03 (m, 51H), 6.96 (d, 3H), 6.84 (dd, 7H), 4.81 (d, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 10H), 4.36 (dd, 7H), 4.17 (t, 17H), 3.90 (s, 29H), 3.74 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 54H), 3.08 (t, 9H), 2.87 (d, 1H), 2.50 (p, 59H), 2.31 - 2.14 (m, 18H), 1.23 (s, 9H), 1.20 - 0.87 (m, 16H), 0.81 (t, 24H), 0.69 (t, 3H)。
實例 93 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-(15-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸 - 外消旋物1
19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮雜四環[11.6.1.02 ,6 .016 ,20 ]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(異構體2)(375 mg，0.5 mmol，參見中間物162)、乙醇(10 mL，95%)及氫氧化鈉(1 N，5 mL，水溶液)之混合物加熱至回流維持24小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，將殘餘物溶解於HCl (5 mL，3 M，水溶液)中，且使所得溶液吸附至矽藻土上，藉由HP C18逆相層析法(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)之梯度溶離)純化，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(260 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.29 min; MS (ESIneg): m/z = 715 [M-H]- 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (dd,J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.03 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (td,J = 4.5, 2.4 Hz, 4H), 3.37 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.25 (hept,J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 2.40 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.31 (q,J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (dp,J = 21.9, 7.1 Hz, 3H), 1.97 (d,J = 24.2 Hz, 5H), 1.84 (dd,J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 1.65 (h,J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 2H), 1.04 (s, 1H), 0.78 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -114.67。 HSQC13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 124.62, 120.76, 110.28, 119.01, 127.42, 114.99, 120.79, 104.22, 67.31, 40.64, 36.04, 65.70, 63.80, 20.99, 39.52, 53.07, 50.58, 56.62, 30.22, 16.65, 16.74, 38.25, 50.42, 26.10, 26.07, 26.19, 26.35, 20.84, 20.79, 11.92。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29, 7.69, 7.64, 7.43, 7.43, 7.38, 7.16, 6.84, 4.18, 4.12, 3.80, 3.57, 3.38, 3.26, 2.50, 2.40, 2.36, 2.32, 2.19, 2.15, 2.01, 1.94, 1.93, 1.82, 1.64, 1.45, 1.24, 1.16, 1.03, 0.78。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(246 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (87 mg，參見實例94)及對映異構體2 (101 mg，參見實例95)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：MtBE + 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A + 20% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100x4.6 mm；溶離劑A：MtBE + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：2-60% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 94 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸 - 立體異構體1
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例93。藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體(參見實例93)，得到87 mg標題化合物(100%純度，35%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例93)：Rt = 2.11 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：86.5° (c = 10 mg/mL，DMSO)
實例 95 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸 - 立體異構體2
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例93。藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體(參見實例93)，得到101 mg標題化合物(100%純度，35%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例93)：Rt = 3.25 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-72.0° (c = 10 mg/mL，DMSO)
實例 96 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-(外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸 - 外消旋物2
(外消旋)-19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-(7-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮雜四環[11.6.1.02 ,6 .016 ,20 ]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(異構體1)(1.05 g，1.41 mmol，參見中間物161)、乙醇(25 mL，95%)及氫氧化鈉(1 N，10 mL，水溶液)之混合物加熱至回流維持24小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，將殘餘物溶解於HCl (5 mL，3 M，水溶液)中，且使所得溶液吸附至矽藻土上，藉由HP C18逆相層析法(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)之梯度溶離)純化，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(740 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (dd,J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (ddd,J = 18.0, 9.1, 2.3 Hz, 3H), 7.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.31 (dt,J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (dt,J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 3.27 (ddq,J = 34.4, 13.6, 7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.30 (q,J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 5H), 2.10 (s, 4H), 1.92 (tq,J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 1.21 (dd,J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.80 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -114.66。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 163.94, 160.46 (d,J = 243.6 Hz), 154.31, 147.93, 142.60, 138.83, 135.10 (d,J = 9.5 Hz), 131.61, 130.09, 127.72, 127.15, 124.80 (d,J = 9.4 Hz), 123.83, 122.12, 120.78, 120.54, 119.17 (d,J = 4.9 Hz), 117.23, 115.02 (d,J = 25.0 Hz), 113.53, 110.47 (d,J = 20.3 Hz), 104.36, 67.57, 65.83, 58.07, 55.57, 53.03, 46.49, 41.25, 38.12, 36.39, 30.19, 26.71, 21.48, 21.17, 19.07, 17.13, 12.03。 HSQC13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 124.63, 120.49, 110.26, 119.02, 127.44, 114.95, 120.66, 104.20, 41.08, 67.42, 36.35, 57.98, 41.20, 65.69, 21.08, 21.03, 55.51, 39.52, 52.92, 52.93, 55.45, 46.42, 30.21, 16.97, 46.48, 21.41, 38.01, 21.27, 26.60, 19.05, 26.62, 11.99。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28, 7.65, 7.61, 7.40, 7.39, 7.35, 7.14, 6.80, 4.30, 4.16, 3.83, 3.77, 3.76, 3.55, 3.29, 3.23, 2.56, 2.50, 2.48, 2.41, 2.41, 2.30, 2.19, 2.15, 2.15, 2.12, 2.09, 1.90, 1.22, 1.03, 1.02, 0.80。15 N HMBC15 N NMR (41 MHz, DMSO) δ 303.15, 194.33, 45.48, 195.26, 34.261 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.84, 3.84, 3.56, 2.17, 2.10。
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(730 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (264 mg，參見實例97)及對映異構體2 (260 mg，參見實例98)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30 mm；溶離劑A：甲基第三丁基醚 + 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：90% A + 10% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100x4.6 mm；溶離劑A：甲基第三丁基醚 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：2-60% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 97 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 - 立體異構體3
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例96。藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體(參見實例96)，得到264 mg標題化合物(100%純度，33%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例96)：Rt = 2.00 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：31.9° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.778 (3.08), 0.797 (7.07), 0.816 (3.27), 1.004 (1.40), 1.132 (5.46), 1.150 (11.78), 1.168 (5.83), 1.205 (0.61), 1.229 (0.79), 1.811 (0.49), 1.828 (0.54), 1.905 (0.70), 2.006 (8.96), 2.040 (1.00), 2.060 (1.12), 2.105 (0.68), 2.123 (1.38), 2.133 (1.31), 2.143 (1.45), 2.152 (1.56), 2.163 (1.47), 2.169 (1.35), 2.181 (1.70), 2.198 (1.21), 2.216 (0.49), 2.287 (2.05), 2.296 (1.87), 2.318 (1.26), 2.322 (1.63), 2.327 (2.08), 2.331 (1.84), 2.336 (1.42), 2.385 (0.77), 2.398 (0.70), 2.407 (0.63), 2.420 (0.68), 2.437 (0.44), 2.451 (0.42), 2.518 (5.67), 2.522 (3.48), 2.659 (0.49), 2.664 (1.03), 2.669 (1.40), 2.673 (1.03), 2.678 (0.49), 2.847 (1.49), 2.865 (4.59), 2.883 (4.36), 2.902 (1.40), 3.136 (0.47), 3.155 (0.72), 3.169 (0.86), 3.187 (1.21), 3.207 (0.91), 3.233 (1.21), 3.252 (2.03), 3.507 (3.43), 3.519 (5.92), 3.530 (3.38), 3.680 (1.28), 3.689 (1.40), 3.702 (1.42), 3.712 (1.24), 3.822 (16.00), 4.154 (1.19), 4.170 (2.38), 4.187 (1.17), 4.296 (0.44), 4.310 (0.44), 4.326 (0.44), 6.818 (1.35), 6.823 (1.40), 6.836 (1.40), 6.840 (1.45), 7.091 (2.36), 7.112 (2.43), 7.357 (0.86), 7.363 (0.96), 7.379 (1.47), 7.385 (1.68), 7.403 (2.38), 7.408 (1.33), 7.421 (4.52), 7.425 (3.03), 7.442 (0.63), 7.568 (1.80), 7.590 (1.61), 7.634 (1.54), 7.640 (1.54), 7.660 (1.54), 7.667 (1.49), 8.270 (1.31), 8.284 (2.08), 8.293 (1.38), 8.308 (1.21)。
實例 98 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 - 立體異構體4
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例96。藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體(參見實例96)，得到260 mg標題化合物(100%純度，32%產率)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例96)：Rt = 2.76 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-27.5° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.779 (3.41), 0.798 (7.74), 0.817 (3.46), 0.840 (0.47), 0.849 (0.40), 0.864 (0.49), 0.904 (0.59), 1.004 (1.71), 1.134 (6.52), 1.152 (15.00), 1.170 (7.48), 1.229 (1.19), 1.812 (0.52), 1.828 (0.54), 1.904 (0.45), 2.009 (9.34), 2.037 (1.07), 2.048 (1.01), 2.059 (1.10), 2.088 (0.44), 2.106 (0.68), 2.115 (0.65), 2.124 (1.41), 2.134 (1.34), 2.144 (1.57), 2.153 (1.61), 2.163 (1.54), 2.170 (1.41), 2.182 (1.73), 2.199 (1.24), 2.216 (0.52), 2.273 (1.90), 2.283 (2.13), 2.322 (1.55), 2.327 (1.85), 2.331 (1.68), 2.337 (1.41), 2.384 (0.79), 2.397 (0.72), 2.406 (0.68), 2.418 (0.66), 2.436 (0.42), 2.518 (4.52), 2.523 (2.86), 2.659 (0.40), 2.664 (0.80), 2.669 (1.10), 2.673 (0.80), 2.845 (1.73), 2.863 (5.48), 2.881 (5.29), 2.899 (1.62), 3.132 (0.40), 3.151 (0.66), 3.165 (0.79), 3.183 (1.12), 3.203 (0.72), 3.231 (0.94), 3.250 (1.59), 3.268 (1.52), 3.283 (1.83), 3.507 (3.39), 3.518 (5.89), 3.529 (3.35), 3.677 (1.31), 3.687 (1.50), 3.699 (1.45), 3.709 (1.28), 3.821 (16.00), 4.153 (1.19), 4.169 (2.34), 4.185 (1.21), 4.311 (0.47), 4.327 (0.47), 4.344 (0.47), 6.815 (1.38), 6.819 (1.45), 6.832 (1.45), 6.837 (1.47), 7.084 (2.66), 7.105 (2.71), 7.355 (0.86), 7.362 (0.96), 7.378 (1.75), 7.384 (1.57), 7.400 (2.83), 7.407 (1.29), 7.419 (4.33), 7.422 (3.02), 7.440 (0.70), 7.559 (2.08), 7.580 (1.87), 7.633 (1.55), 7.639 (1.59), 7.659 (1.57), 7.665 (1.54), 8.269 (1.34), 8.283 (1.41), 8.292 (1.38), 8.307 (2.25)。
實例 99 (外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-(15-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-19-氯-3-乙基-4,8-二甲基-(7-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-15-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,8,13-四氮雜四環[11.6.1.02 ,6 .016 ,20 ]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(258 mg，0.355 mmol，參見中間物165)、乙醇(30 mL，95%)及氫氧化鈉(1 N，5 mL，水溶液)之混合物加熱至回流維持24小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，將殘餘物溶解於HCl (5 mL，3 M，水溶液)中，且使所得溶液吸附至矽藻土上，藉由HP C18逆相層析法(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)之梯度溶離)純化，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(145 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 - 8.22 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t,J = 6.3 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd,J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.56 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 3.32 (s, 5H), 2.51 (p,J = 1.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 2.27 - 1.97 (m, 7H), 1.89 (s, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.08 (s, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.81 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 100 (外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-(15-外消旋)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
19-氯-3-乙基-4,8-二甲基-7-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-15-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,8,13-四氮雜四環[11.6.1.02 ,6 .016 ,20 ]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(161 mg，0.222 mmol，參見中間物166)、乙醇(30 mL，95%)及氫氧化鈉(1 N，5 mL，水溶液)之混合物加熱至回流維持24小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，將殘餘物溶解於HCl (5 mL，3 M，水溶液)中，且使所得溶液吸附至矽藻土上，藉由HP C18逆相層析法(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)之梯度溶離)純化，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(46 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.71 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (qd,J = 7.0, 3.3 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d,J = 5.5 Hz, 4H), 3.29 (d,J = 21.4 Hz, 5H), 2.34 (d,J = 29.1 Hz, 5H), 2.17 (dq,J = 21.8, 6.9 Hz, 4H), 1.99 (d,J = 23.0 Hz, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.07 (dd,J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 0.79 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 101 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4種立體異構體之混合物)
向(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物200，121 mg，0.16 mmol，1.00 eq.)於絕對乙醇(3.25 mL，0.05 M)中之經攪拌的室溫懸浮液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(406 µL，0.81 mmol，5.00 eq.)。所得混合物在70℃下加熱3天，冷卻至室溫且接著用1.0 M鹽酸水溶液(約1.00 mL)中和。將混合物乾燥裝載至矽藻土上且接著藉由逆相急驟管柱層析(30 g HP C18，20-100%乙腈/水梯度，經0.1%甲酸緩衝)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之約7:3非對映異構體混合物(62.5 mg)。
LC-MS (方法8): 主要Rt = 2.58 min; MS (ESIneg): m/z = 713 [M-H]- ;次要Rt = 2.62 min; MS (ESIneg): m/z = 713 [M-H]- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 4H), 3.87 - 3.72 (m, 6H), 3.44 - 3.04 (m, 11H), 2.31 - 1.80 (m, 6H), 1.78 - 1.31 (m, 6H), 1.31 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 3H)。
實例 102 (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體1)
將(外消旋)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物175，170 mg，0.26 mmol)溶解於乙醇(100 mL，95%)中，用氫氧化鈉(1 N水溶液，4 mL)處理，且加熱至回流維持20小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用鹽酸(3 N，水溶液)處理，吸附至矽藻土上且藉由使用HP C18的急驟層析(梯度乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(153 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.59 min; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H]- 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.26 (ddd,J = 13.4, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dt,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dq,J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dt,J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 29.5, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.52 (dq,J = 13.9, 7.8, 6.4 Hz, 1H), 4.22 (dt,J = 20.2, 6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 2.97 (m, 8H), 2.95 - 2.66 (m, 1H), 2.51 (p,J = 1.8 Hz, 3H), 2.36 (dq,J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.17 (dp,J = 46.1, 6.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.14 (m, 6H), 1.06 - 0.69 (m, 3H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 121.97, 127.86, 122.62, 126.66, 126.05, 120.25, 126.62, 122.19, 121.41, 105.37, 46.37, 60.99, 66.46, 40.98, 67.99, 37.20, 40.92, 57.53, 21.97, 22.01, 57.23, 57.36, 53.58, 47.67, 18.10, 40.29, 30.78, 17.59, 23.10, 22.42, 26.66, 21.84, 12.29, 12.23。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26, 7.89, 7.89, 7.55, 7.54, 7.48, 7.41, 7.31, 7.23, 6.91, 4.66, 4.63, 4.54, 4.51, 4.24, 3.90, 3.76, 3.57, 3.38, 3.28, 3.23, 3.17, 3.14, 2.82, 2.59, 2.51, 2.22, 2.11, 1.78, 1.63, 1.54, 1.45, 0.99, 0.79。
實例 103 (外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體2)
將(外消旋)-6-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氫吡唑并[3',4':8,9]吡啶并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物176，900 mg)溶解於乙醇(25 mL，95%)中，用氫氧化鈉(1 N水溶液，5 mL)處理，且加熱至回流維持6小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用鹽酸(3 N，水溶液)處理，吸附至矽藻土上且藉由使用HP C18的急驟層析(梯度乙腈/含有0.1%甲酸的水)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.55 min; MS (ESIneg): m/z = 626 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.28 (ddt,J = 38.2, 13.5, 7.3 Hz, 5H), 2.88 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 5H), 1.92 (d,J = 22.3 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.61 (d,J = 18.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.10 (s, 2H), 0.84 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 122.02, 127.74, 121.66, 126.69, 125.94, 120.20, 126.67, 120.97, 105.38, 41.84, 68.07, 37.16, 41.98, 56.47, 21.98, 21.84, 52.05, 51.69, 51.51, 17.71, 30.76, 31.43, 24.21, 24.99, 29.30, 15.15, 28.94, 12.50, 15.33。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24, 7.87, 7.77, 7.53, 7.52, 7.46, 7.40, 7.22, 6.91, 4.62, 4.22, 3.91, 3.88, 3.42, 3.33, 3.25, 2.92, 2.59, 2.38, 2.33, 2.21, 1.96, 1.74, 1.60, 1.43, 1.12, 1.12, 0.85, 0.85。
實例 104 (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1，實例107之非對映異構體)
將15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氫-9H -吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體2)(參見中間物186，425 mg，0.86 mmol)溶解於乙醇(30 mL，95%)中，用氫氧化鈉(1 N水溶液，7 mL)處理，且加熱至回流維持24小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用鹽酸(0.9 N，水溶液，9 mL)處理，且在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾分離出呈白色粉末狀之所得固體(370 mg，標題化合物之HCl鹽)，使濾液吸附至矽藻土上，且藉由使用矽膠的急驟層析(梯度甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60 mg)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.40 min; MS (ESIneg): m/z = 627 [M-H]-
實例104異構體1 (HCl鹽)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.89 (dt,J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 4.20 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.31 (m, 2H), 3.24 (dt,J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40 (p,J = 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dt,J = 15.4, 7.9 Hz, 4H), 1.80 (dd,J = 17.7, 8.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.27 (m, 4H), 1.06 (s, 1H), 0.87 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
實例104異構體1 (游離鹼)1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.58 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (t,J = 4.4 Hz, 3H), 4.17 (q,J = 6.5, 5.2 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 3.38 (dp,J = 28.3, 7.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.34 (h,J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (tq,J = 12.1, 7.2, 5.4 Hz, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (dtd,J = 27.5, 13.6, 12.8, 7.4 Hz, 4H), 0.89 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。13 C NMR (101 MHz, 氯仿-d) δ 166.61, 161.30 (d,J = 245.7 Hz), 155.08, 150.82, 144.55, 140.07, 135.70, 135.61, 134.53, 127.46, 127.34, 125.00 (d,J = 9.0 Hz), 122.81, 121.78, 120.80, 119.42 (d,J = 4.8 Hz), 118.84, 115.23 (d,J = 24.9 Hz), 112.50, 110.66 (d,J = 20.4 Hz), 103.97 (d,J = 1.8 Hz), 67.76, 63.44, 52.33, 49.10, 42.28, 36.30, 30.64, 29.49, 27.91, 23.49, 22.64, 21.93, 17.74, 12.57。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -114.89。
藉由製備型HPLC將標題化合物(327 mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1 (46.4 mg，參見實例105)及對映異構體2 (80.1 mg，參見實例106)。
實例 105 (+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例104。藉由製備型HPLC分離成對映異構體(參見實例104)，得到46.4 mg標題化合物。
製備型對掌性 HPLC 方法 1 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度50% A + 50% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 1 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254
製備型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ；溶離劑B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ；溶離劑B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：254 nm 分析型對掌性HPLC (方法1): Rt = 5.42 min。 分析型對掌性HPLC (方法2): Rt = 1.39 min。
藉由製備型HPLC進一步純化(方法P1)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：+7.7° (c = 10 mg/mL，DMSO) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.733 (0.96), 0.752 (0.54), 0.767 (2.38), 0.786 (5.41), 0.805 (2.55), 0.840 (0.83), 0.854 (1.29), 0.859 (1.77), 0.872 (1.90), 0.877 (1.20), 0.888 (2.38), 0.967 (0.70), 1.058 (1.31), 1.107 (16.00), 1.145 (1.73), 1.154 (1.86), 1.161 (1.62), 1.169 (1.75), 1.185 (0.98), 1.209 (0.78), 1.230 (0.96), 1.247 (0.59), 1.259 (1.00), 1.444 (0.54), 1.463 (0.81), 1.482 (0.68), 1.499 (0.46), 1.516 (0.48), 1.856 (1.11), 1.877 (1.22), 1.907 (1.24), 1.923 (0.76), 1.985 (0.48), 2.004 (0.72), 2.021 (1.37), 2.040 (1.07), 2.059 (0.83), 2.068 (0.85), 2.088 (0.83), 2.107 (0.96), 2.125 (0.89), 2.144 (0.92), 2.165 (0.94), 2.183 (1.33), 2.201 (0.92), 2.218 (0.41), 2.518 (5.30), 2.523 (3.45), 2.539 (1.25), 2.632 (0.66), 2.639 (0.65), 3.201 (0.48), 3.216 (0.65), 3.235 (1.01), 3.261 (0.87), 3.281 (1.59), 3.433 (0.92), 3.454 (1.55), 3.474 (0.79), 3.788 (12.42), 4.031 (0.59), 4.043 (0.70), 4.064 (1.07), 4.083 (0.48), 4.157 (1.09), 4.172 (2.25), 4.189 (1.44), 6.823 (1.07), 6.827 (1.11), 6.840 (1.11), 6.844 (1.11), 7.143 (2.66), 7.164 (2.75), 7.368 (0.65), 7.375 (0.72), 7.392 (1.20), 7.397 (1.27), 7.414 (1.97), 7.419 (1.00), 7.432 (3.47), 7.436 (2.36), 7.453 (0.52), 7.644 (1.16), 7.651 (1.20), 7.672 (2.97), 7.676 (1.48), 7.694 (2.10), 8.288 (0.98), 8.302 (1.03), 8.311 (1.01), 8.325 (0.92)。
實例 106 (-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例104。藉由製備型HPLC分離成對映異構體(參見實例104)，得到80.1 mg標題化合物。
製備型對掌性 HPLC 方法 1 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度50% A + 50% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 1 ： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol-%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B歷時7分鐘；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254
製備型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；溶離劑A：CO2 ；溶離劑B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 2 ： 儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；溶離劑A：CO2 ；溶離劑B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨水(32%)；等度：25% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：254 nm
分析型對掌性HPLC (方法2)：Rt = 2.17 min。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+
比旋光度(方法O1)：-9.5° (c = 10 mg/mL，DMSO)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.18), 0.725 (0.46), 0.744 (0.22), 0.767 (0.94), 0.786 (2.06), 0.797 (0.45), 0.805 (1.01), 0.814 (0.35), 0.821 (0.30), 0.833 (0.33), 0.839 (0.22), 0.845 (0.54), 0.852 (0.77), 0.862 (1.82), 0.871 (0.46), 0.878 (0.75), 0.885 (0.19), 0.904 (0.32), 0.922 (0.17), 0.967 (0.33), 1.040 (0.74), 1.084 (0.19), 1.101 (0.55), 1.107 (16.00), 1.125 (0.38), 1.131 (0.68), 1.136 (0.95), 1.144 (0.60), 1.146 (0.81), 1.151 (0.99), 1.170 (0.36), 1.178 (0.37), 1.208 (0.27), 1.215 (0.24), 1.222 (0.25), 1.232 (0.25), 1.259 (0.48), 1.424 (0.17), 1.442 (0.39), 1.461 (0.38), 1.481 (0.19), 1.512 (0.19), 1.851 (0.43), 1.873 (0.45), 1.884 (0.38), 1.907 (0.46), 1.922 (0.25), 1.986 (0.19), 2.005 (0.35), 2.009 (0.36), 2.023 (0.55), 2.040 (0.55), 2.060 (0.31), 2.085 (0.30), 2.104 (0.45), 2.122 (0.28), 2.132 (0.29), 2.141 (0.23), 2.164 (0.41), 2.182 (0.52), 2.197 (0.38), 2.331 (0.22), 2.518 (1.32), 2.522 (0.91), 2.539 (0.74), 2.615 (0.16), 2.628 (0.27), 2.635 (0.26), 2.649 (0.16), 2.673 (0.25), 3.191 (0.21), 3.205 (0.27), 3.224 (0.42), 3.243 (0.31), 3.254 (0.35), 3.273 (0.59), 3.292 (0.66), 3.429 (0.45), 3.450 (0.67), 3.470 (0.36), 3.786 (4.95), 4.015 (0.22), 4.040 (0.19), 4.049 (0.18), 4.073 (0.23), 4.094 (0.17), 4.153 (0.43), 4.168 (0.87), 4.184 (0.48), 6.818 (0.40), 6.822 (0.42), 6.836 (0.43), 6.839 (0.42), 7.128 (0.93), 7.149 (0.95), 7.365 (0.23), 7.371 (0.25), 7.388 (0.55), 7.393 (0.45), 7.409 (0.79), 7.416 (0.35), 7.427 (1.16), 7.431 (0.89), 7.449 (0.21), 7.640 (0.47), 7.647 (0.61), 7.651 (0.84), 7.666 (0.54), 7.672 (1.12), 8.285 (0.36), 8.300 (0.38), 8.308 (0.37), 8.323 (0.34)。
實例 107 (外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體2，實例104之非對映異構體)
15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氫-9H-吡唑并[3',4':8,9]吡咯并[1',2':6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(異構體1)(參見中間物185，290 mg，0.44 mmol)溶解於乙醇(30 mL，95%)中，用氫氧化鈉(1 N水溶液，7 mL)處理且加熱至回流維持24小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用鹽酸(0.7 N，水溶液，13 mL)處理，且在室溫下攪拌30分鐘，接著使混合物吸附至矽藻土上且藉由使用HP C18的急驟層析(梯度乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化，得到不純標題化合物，藉由使用矽膠的急驟層析(梯度甲醇/二氯甲烷(含有0.5%乙酸))進一步純化，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(168 mg)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.40 min; MS (ESIneg): m/z = 627 [M-H]- 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 17.3 Hz, 2H), 7.10 (dd,J = 16.3, 8.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 3H), 3.22 (d,J = 49.2 Hz, 5H), 2.82 (d,J = 51.0 Hz, 2H), 2.44 - 1.81 (m, 9H), 1.71 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.83 (dt,J = 15.7, 7.6 Hz, 3H)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -114.73。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.39 (dd,J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (dd,J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.75 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.96 (d,J = 1.5 Hz, 3H), 3.85 (t,J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.36 (q,J = 10.7, 9.2 Hz, 3H), 3.12 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.43 (m, 3H), 2.32 (dtd,J = 21.7, 14.3, 7.7 Hz, 6H), 2.16 (t,J = 12.2 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.06 (h,J = 10.9, 10.3 Hz, 2H), 0.93 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。 HSQC13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ) δ 124.94, 122.06, 110.52, 127.52, 119.31, 115.31, 121.73, 104.02, 41.90, 56.43, 67.51, 37.32, 41.90, 53.07, 21.98, 53.19, 49.04, 29.53, 21.54, 29.51, 17.87, 30.72, 21.45, 48.88, 20.19, 28.51, 20.10, 28.82, 12.30。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39, 7.66, 7.42, 7.39, 7.36, 7.27, 7.19, 6.74, 4.74, 4.64, 4.19, 3.96, 3.84, 3.69, 3.39, 3.34, 3.13, 2.59, 2.48, 2.37, 2.36, 2.31, 2.28, 2.17, 1.89, 1.44, 1.08, 1.05, 0.92。
實例 108 (外消旋)-4-氯-3-乙基-15-[2-(外消旋)-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-15-[2-(外消旋)(3-氟氮雜環丁-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物208，635 mg，60%純度，530 µmol)溶解於6 mL THF中。添加氫氧化鋰水溶液(1.1 mL，1.0 M，1.1 mmol)及1 mL乙醇且在70℃攪拌反應混合物22小時。添加氫氧化鋰水溶液(0.55 mL，1.0 M，0.55 mmol)且在70℃攪拌反應混合物96小時。添加水。用檸檬酸將pH調節至pH 3-4。用乙酸乙酯萃取水層三次。所收集之有機層用鹽水洗滌，經由抗水過濾器過濾且真空濃縮。粗產物藉由層析(Isolera，管柱：25 g ultra snap，二氯甲烷/乙醇)純化，得到90%純度的目標化合物：90 mg，22%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 691 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.696 (0.53), 0.775 (3.04), 0.794 (7.76), 0.797 (7.67), 0.802 (3.44), 0.813 (9.79), 0.821 (5.99), 0.830 (3.35), 0.839 (2.95), 0.850 (1.01), 0.866 (0.71), 0.877 (0.66), 0.885 (3.00), 0.904 (5.86), 0.908 (1.54), 0.922 (2.78), 0.927 (0.84), 0.999 (0.75), 1.035 (1.01), 1.052 (1.28), 1.070 (1.72), 1.089 (2.29), 1.108 (2.12), 1.123 (1.81), 1.142 (2.56), 1.160 (3.35), 1.231 (4.06), 1.255 (2.34), 1.274 (2.16), 1.288 (1.85), 1.328 (4.32), 1.353 (3.66), 1.358 (3.61), 1.379 (3.57), 1.396 (2.73), 1.739 (0.53), 1.798 (0.79), 1.814 (0.75), 1.907 (0.88), 2.026 (0.79), 2.046 (0.93), 2.064 (1.06), 2.083 (1.06), 2.102 (0.53), 2.123 (0.93), 2.141 (1.32), 2.169 (2.29), 2.192 (3.61), 2.210 (3.44), 2.230 (1.63), 2.331 (1.98), 2.336 (0.97), 2.358 (0.71), 2.373 (0.93), 2.388 (1.10), 2.393 (1.15), 2.406 (1.15), 2.411 (1.45), 2.424 (0.48), 2.518 (10.89), 2.523 (6.83), 2.588 (0.71), 2.627 (1.37), 2.673 (2.12), 2.685 (1.15), 2.723 (0.57), 3.008 (0.93), 3.133 (1.01), 3.146 (1.01), 3.260 (3.09), 3.278 (4.41), 3.470 (1.15), 3.658 (0.48), 3.777 (2.07), 3.830 (13.88), 3.873 (11.86), 3.898 (0.97), 3.916 (0.93), 3.951 (1.01), 4.195 (3.70), 4.308 (0.75), 4.320 (0.93), 4.332 (0.97), 4.343 (1.23), 4.376 (0.71), 4.393 (1.01), 4.406 (0.84), 4.415 (0.84), 4.427 (0.66), 5.758 (16.00), 6.849 (1.10), 6.856 (1.94), 6.863 (1.76), 6.870 (2.12), 6.877 (1.32), 7.203 (2.56), 7.215 (2.95), 7.224 (2.73), 7.237 (2.87), 7.358 (0.71), 7.364 (1.06), 7.373 (0.93), 7.380 (1.19), 7.388 (2.03), 7.395 (1.32), 7.402 (0.88), 7.409 (1.50), 7.417 (1.01), 7.433 (2.60), 7.443 (6.44), 7.448 (5.64), 7.650 (1.90), 7.656 (1.76), 7.676 (1.94), 7.733 (2.25), 7.754 (2.20), 7.761 (2.60), 7.782 (2.16), 8.229 (1.01), 8.244 (1.06), 8.253 (1.06), 8.265 (1.32), 8.278 (1.19), 8.287 (1.10), 8.302 (1.10)。
實驗章節 - 生物分析 在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料以平均值、中值或幾何平均值報導，其中 ●平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以測試次數，且 ●中值表示當以升序或降序排列時，該組值的中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值，且 ●幾何平均值表示n個數之乘積的第n次方根。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，生物學分析資料表示利用獲自一或多次合成批料測試的資料集所計算的平均值或中值。
任一下表中的空欄意謂相應化合物在該分析中尚未測試。
本發明化合物之活體外活性可在以下分析中證明：
分析 1 蛋白質 - 蛋白質相互作用分析 ： MCL - 1 / Noxa BH3 肽 ( MCL - 1 分析 ) 使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對MCL-1與Noxa之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，用MCL-1 (胺基酸173-321，N端與麥芽糖結合蛋白(MBP)融合，SEQ ID 1))及序列生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-醯胺(SEQ ID 2)之合成Noxa BH3衍生肽分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。MBP-MCL-1購自Beryllium (Bedford, MA, USA)。該蛋白質構築體之表現及純化已在別處描述(DOI:10.1371/journal.pone.0125010)。Noxa BH3衍生肽可以獲自例如Biosyntan (Berlin, Germany)。
在分析中，典型地在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。分析始於將2 µL含有2.5倍濃縮之MBP-MCL-1溶液(通常在5 µL反應體積中得到1 nM最終濃度)的水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃進行10分鐘培育步驟，以便達成MBP-MCL-1與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µL之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3衍生肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗MBP-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays, Codolet, France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗MBP-Eu穴狀化合物抗體向反應中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定MCL-1/Noxa複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作MCL-1/NOXA複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)標準化，0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除MCL-1外之所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)確定IC50 值。SEQ ID 1: SEQ ID 2 生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-醯胺
分析 2 蛋白質 - 蛋白質相互作用分析 ： BCL - XL / Bad BH3 肽 ( BCL - XL 分析 ) 使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-XL與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-XL (胺基酸1-212，C端與六組胺酸(6xHis)標籤融合(SEQ ID 3)及序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3衍生肽(SEQ ID 4)分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-XL蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience (San Diego, CA, USA)。Bad BH3衍生肽可以獲自例如Biosyntan (Berlin, Germany)。
在分析中，典型地在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。分析始於將2 µL含有2.5倍濃縮之His-BCL-XL溶液(通常在5 µL反應體積中得到1 nM最終濃度)的水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃進行10分鐘培育步驟，以便達成His-BCL-XL與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µL之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3衍生肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays, Codolet, France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-XL/Bad複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作BCL-XL/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)標準化，0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-XL外之所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)確定IC50 值。SEQ ID 3 SEQ ID 4 生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺
分析 3 蛋白質 - 蛋白質相互作用分析 ： BCL - 2 / Bad BH3 肽 ( BCL - 2 分析 ) 使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-2與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-2 (胺基酸1-211，C端與六組胺酸(6xHis)標籤融合(SEQ ID 5)及序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3衍生肽(SEQ ID 4)分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-2蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience (San Diego, CA, USA)。Bad BH3衍生肽可以獲自例如Biosyntan (Berlin, Germany)。
在分析中，典型地在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。分析始於將2 µL含有2.5倍濃縮之His-BCL-2溶液(通常在5 µL反應體積中得到1 nM最終濃度)的水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃進行10分鐘培育步驟，以便達成His-BCL-2與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µL之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3衍生肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays, Codolet, France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-2/Bad複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作BCL-2/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)標準化，0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-2外之所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)確定IC50 值。SEQ ID 5: 表 2 ： 所選實例在生物化學 MCL - 1 分析 ( 分析 1 ) 及生物化學 BCL - 2 ( 分析 3 ) 、 BCL - XL 分析 ( 分析 2 ) 中的 IC50 值
本發明之一個態樣為通式(I)化合物，其在MCL-1分析中顯示1 E-9或小於1 E-9的IC50 。
細胞分析 分析 4 所選化合物處理細胞後 ， 半胱天冬酶 - 3 / 7 活性之誘導 MCL-1之BH3域隔絕了促細胞凋亡蛋白質，藉此抑制細胞凋亡。相比之下，預期MCL-1抑制劑會拮抗該效應，引起細胞凋亡增加，此可以藉由量測半胱天冬酶-3/7活性來測定。
使用得自Promega的半胱天冬酶-Glo® 3/7試劑(G8092)，用不同化合物處理後，測定半胱天冬酶-3/7在DLBCL (瀰漫性大B細胞淋巴瘤)細胞株(SUDHL5及SUDHL10)中的活性。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640 [GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30 μl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3x10e-5 M (33 μM)至5x10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育3小時。該培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30 µL半胱天冬酶-Glo® 3/7試劑(Promega G8092)，隨後在37℃下培育1小時。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1 ms讀取發光。
為了評估結果，自所有其他值中減去在「單獨培養基」情況下所量測的背景值。接著，將該等值相對於經單獨DMSO處理之細胞標準化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算EC50 ，其中對於參考化合物而言，設定C0=1及CI=平穩段/最大值誘導。表 3 ： 所選實例在細胞半胱天冬酶誘導分析中的 EC50 值 ( 分析 4 )
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在半胱天冬酶SUDHL5分析中顯示3xE-7或＜3xE-7的EC50 。
分析 5 PIxEL ： 依據 ELISA ，通透 細胞中的蛋白質 - 蛋白質相互作用 大部分MCL1蛋白質分子定域於粒線體外膜且經由其BCL2同源域3 (BH3域)之結合來隔絕促細胞凋亡蛋白質。含有低劑量毛地黃皂苷(0.002%)的MEB緩衝液(150 mM甘露糖醇、10 mM HEPES pH 7.5、50 mM KCl、20 μM EDTA、20 μM EGTA、5 mM丁二酸鉀、0.1%不含蛋白酶的BSA (SIGMA)滲透質膜，同時離開活粒線體，其中MCL1維持其原生局域化及構形。不同於使用截斷之重組MCL1蛋白質的生物物理學分析(例如TR-FRET)，此分析係使用粒線體外膜處的全長內源MCL1蛋白質。其量測MCL1蛋白質與生物素化BIM BH3肽之間的相互作用。化合物能與BIM BH3肽競爭結合至MCL1蛋白質。此無血清分析係量測通透細胞中之MCL1蛋白質與化合物之間的親和力，因此，其不受血清結合及細胞通透性的影響，且能量測內在的化合物親和力。
第1天，將RKO結腸癌細胞株細胞以每毫升0.8百萬個細胞、每孔100 μl塗鋪於96孔平底TC盤(Corning)中。MCL1抗體(Santa Cruz sc-12756)在碳酸鹽緩衝液(Thermo Fisher Scientific，pH 9.6)中以200倍(最終濃度1 μg/ml)稀釋，且將50 μl經稀釋的抗體添加至高結合ELISA盤(SARSTEDT)之各孔中。輕敲各盤，以確保液體覆蓋整個孔底且在37℃下培育隔夜。
次日，自ELISA盤洗滌MCL1抗體。向各孔中添加250 μl Odyssey®阻斷緩衝液(PBS)(Li-Cor)，在室溫下培育至少1小時，接著用250 μl 1X PBST洗滌一次。含有RKO細胞的盤輕輕地用每孔100 μl PBS洗滌一次，用每孔100 μl不含毛地黃皂苷的MEB緩衝液洗滌一次，接著輕輕地向各孔中添加100 μl含有0.002%毛地黃皂苷的MEB緩衝液。使用HP Tecan化合物分配器、依3倍連續稀釋來添加化合物，最高劑量30 μM，每種化合物10種劑量，一式四份。化合物添加之後立即使用HP Tecan化合物分配器添加0.2 μM生物素-BIM肽(由21st Century合成)。培養盤在室溫下搖盪1小時。接著抽吸MEB緩衝液且向各孔中添加50 μl CHAPS緩衝液(50 mM Tris-Cl pH 7.4、150 mM NaCl、1% CHAPS、1 mM EDTA、1 mM EGTA、cOmplete蛋白酶抑制劑(Roche)、PhosSTOP (Roche))。培養盤在4℃下搖盪1小時，接著自各孔中轉移45 μl細胞溶解物至經MCL1抗體塗佈的ELISA盤。培養盤在冷室中在搖盪下培育隔夜。
第三天，ELISA盤用250 μl 1X PBST洗滌一次。抗生蛋白鏈菌素-聚HRP (Thermo Fisher Scientific)在Odyssey阻斷緩衝液 + 0.05% Triton-100中稀釋至20 ng/ml，且添加100 μl至ELISA盤之各孔中。培養盤在室溫下、在搖盪下培育1小時，接著用100 μl 1XPBST洗滌3次。將各種SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity受質添加至50 ml管中且混合，接著向各孔中添加100 μl混合受質。振盪培養盤1分鐘，接著藉由Envision讀盤器(HP)量測發光。各孔信號藉由無化合物對照及無細胞對照來標準化。使用Graphic Pad PRISM軟體計算IC50 。
表4顯示藉由ELISA分析通透細胞中之蛋白質-蛋白質相互作用的結果(分析5)。表 4 ： 依據 ELISA ， 所選實例對通透細胞中之蛋白質 - 蛋白質相互作用的 IC50 值 ( 分析 5 )
分析 6 所選化合物處理細胞後 ， 細胞毒性之誘導 原則上，誘導細胞凋亡的化合物將伴隨地誘導細胞出現細胞毒性。因此，對SUDHL5及SUDHL10細胞並行地進行細胞毒性分析。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640 [GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30 µl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3x10e-5 M (33 μM)至5x10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育5小時。該培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30 µl CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑(Promega，G7573)，隨後在室溫下在振盪器上培育15分鐘。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1 ms讀取發光。
為了評估結果，將各值相對於經單獨DMSO處理的細胞標準化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50 ，其中設定CI=0及C0=1。
分析 7 評估化合物對不同細胞株的抗增生作用 使用得自Promega的CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑(G7573)，評估化合物對不同細胞株增生的影響。增生分析中所用的細胞株為腫瘤適應症之實例且列舉於下表中。表 5 ：細胞株、來源及適應症
使用Multidrop Combi試劑分配器，將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清[Biochrom；# S 0415]的RPMI 1640 [Biochrom；# FG 1215])中以3,300個細胞(對於懸浮細胞)或800個細胞(對於黏附細胞)/30 μl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)。並行地將細胞塗鋪於參考(第0天)盤中用於零時測定。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3x10e-5 M (33 μM)至5x10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育72小時。如下量測第0天的盤：向參考盤之零時孔中添加每孔30 μL CTG溶液(CellTiter-Glo®發光細胞存活力試劑，Promega G7573)，隨後培育10分鐘且使用PHERAstar FS微定量盤式讀取器(BMG Labtech)以0.1 ms讀取發光。
培育72小時之後，以與上述第0天的盤相同的方式量測經處理的盤。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50 ，其中CI=第0天值且C0=DMSO對照值。
表6顯示SUDHL5及SUDHL10細胞毒性及抗增生分析的結果。表 6 ： 所選實例在細胞的細胞毒性誘導分析 6 及抗增生分析 7 中的 IC50 值
在一個實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其在抗增生分析SUDHL5中顯示5xE-7或＜5xE-7的IC50 。
表7顯示MV4-11、AMO-1、HMC-1-8、SK-BR-3及A2780抗增生分析7的結果。表 7 ： 所選實例在抗增生分析中的 IC50 值
在一個實施例中，本發明涵蓋在抗增值AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6的式(I)化合物。
在另一個實施例中，本發明涵蓋在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE或＜3.5xE的式(I)化合物。
本發明的又一個態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6及/或在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE-6或＜3.5xE-6的通式(I)化合物。
本發明的又一個態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6且在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE-6或＜3.5xE-6的通式(I)化合物。
本發明的又一個態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜0.5xE-6且在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為＜2xE-6的通式(I)化合物。
本發明的又一個態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6或在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE-6或＜3.5xE-6的通式(I)化合物。
在又另一個實施例中，本發明涵蓋在抗增生分析SUDHL5中顯示IC50 為5xE-7或＜5xE-7及/或在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6及/或在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 3.5xE或＜3.5xE的式(I)化合物。
在再另一個實施例中，本發明涵蓋在抗增生分析SUDHL5中顯示IC50 為5xE-7或＜5xE-7且在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6且在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 3.5xE或＜3.5xE的式(I)化合物。
本發明的又一個態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜0.5xE-6且在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為＜2xE-6且在MCL-1/Noxa BH3肽(MCL-1分析)中顯示IC50 ＜1xE-9的通式(I)化合物。
表8顯示NCI-H23、A2058、SNU-389及REC-1抗增生分析的結果。表 8 ： 所選實例在抗增生分析 7 中的 IC50 值
表9顯示SK-MEL2、SNU-16、A-431、PA-1及DMS-114抗增生分析的結果。表 9 ： 所選實例在抗增生分析 7 中的 IC50 值
另外，實例47對前列腺癌細胞株VCAP (來源ATCC)顯示活體外抗增生活性，其IC50為5,29E-8 nM。
分析 8 PRISM篩選係根據如先前在Nature Biotechnology, 第34卷, 第419-423頁(2016)中所公開的方法執行。
表10顯示實例23在抗增生PRISM篩選中的結果。表 10 所 篩選細胞株的 PRISM AUC 值
分析 9 蛋白質 - 化合物相互作用分析 ( SPR 分析 ) 本發明所述之化合物結合至MCL-1的能力可以利用表面電漿子共振(SPR)確定。此允許依據平衡解離常數(KD [M])以及結合及解離速率常數(分別為k結合[1/Ms]及k解離[1/s])來定量結合。量測可以使用Biacore® T200或Biacore® S200儀器(GE Healthcare)進行。
為了SPR量測，利用標準胺偶合(Johnsson B等人, Anal Biochem. 1991年11月1日;198(2):268-77)使重組MCL-1 (胺基酸173-321，N端與麥芽糖結合蛋白(MBP)融合(SEQ ID1)，購自Beryllium (Bedford, MA, USA))固著。簡言之，羧甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(S系列感測器晶片CM5，GE Healthcare)根據供應商說明書，用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化。MBP-MCL-1在1x PBS-P+ (GE Healthcare)中稀釋且注射於活化晶片表面上。隨後，注射1 M乙醇胺-HCl (GE Healthcare)溶液以阻斷未反應的基團，從而使所固著之蛋白質達成約400-2500個反應單位(RU)。藉由用NHS-EDC及乙醇胺-HCl處理來產生參考表面。將化合物溶解於100%二甲亞碸(DMSO)中至10 mM濃度且隨後在操作緩衝液(1x PBS-P+ (GE Healthcare)[由PBS-P+緩衝液10x (GE Healthcare)：0.2 M含有27 mM KCl、1.37 M NaCl及0.5%界面活性劑P20 (Tween 20)的磷酸鹽緩衝液產生]、1% v/v DMSO)中稀釋。為了進行SPR結合量測，將化合物的連續稀釋液(八個稀釋步驟，典型地在0.2 nM直至1 µM範圍內)注射於所固著的蛋白質上。在25℃下，在100 µl/min的流量下，在操作緩衝液中量測結合親和力及動力學。注射化合物60秒，隨後為長達1000秒的解離時間。
將有雙重參考值的感測圖譜相對於簡單可逆的朗格繆爾(Langmuir) 1:1反應機制擬合，如在Biacore® T200及S200評估軟體(T200評估軟體版本2.0及S200評估軟體版本1.0，GE Healthcare)中所執行。表 11 ：所選實例之 MCL - 1 化合物相互作用的 KD 、 k 結合 及 k 解離 值 ( 幾何平均值 ) ，如 SPR 分析 9 中所測定
分析 10 平衡搖瓶溶解度分析 藉由平衡搖瓶方法[Edward H. Kerns及Li Di (2008) Solubility Methods於: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 第276-286頁. Burlington, MA: Academic Press]測定熱力學溶解度。
製備藥物之飽和溶液且混合溶液24小時以確保達到平衡。溶液經離心以移除不可溶部分且使用標準校正曲線確定溶液中化合物之濃度。
為了製備樣品，稱取2 mg固體化合物置於4 mL玻璃瓶中。分別添加1 mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)、硼酸鹽緩衝液(pH 8)。將懸浮液置於攪拌器上且在室溫下混合24小時。隨後離心溶液。為了製備用於標準物校準的樣品，將1-2 mg (準確重量)固體樣品溶解於乙腈/水50:50中且稀釋至20 mL。藉由HPLC聯合UV偵測來對定量樣品及標準物。各樣品一式三份製備兩種注射體積(5及50 µl)。標準物製備三種注射體積(5 µL、10 µL及20 µL)。
層析條件如下： HPLC管柱： Xterra MS C18 2.5 µm 4.6 x 30 mm 注射體積： 樣品：3x5 µL及3x50 µL 標準物： 5 µL、10 µL、20 µL 流量： 1.5 mL/min 移動相： 酸梯度： A：水/0.01%三氟乙酸 B：乙腈/0.01%三氟乙酸 0 min → 95%A 5%B 0-3 min → 35%A 65%B，線性梯度 3-5 min → 35%A 65%B，等度 5-6 min → 95%A 5%B，等度 UV偵測器： 接近最大吸收的波長(在200與400 nm之間)
樣品及標準物注射面積以及溶解度值(mg/L)計算藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)確定。
分析 11 CYP 抑制分析 藉由施加個別CYP同功異型物選擇性標準探針(非那西汀(phenacetin)、香豆素(coumarin)、安非他酮(bupropion)、阿莫地喹(amodiaquine)、雙氯芬酸(diclofenac)、S-美芬妥英(S-mephenytoin)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、咪達唑侖(midazolam)、睪固酮(testosterone))來確定測試化合物針對人肝微粒體中之細胞色素P450依賴性代謝路徑的抑制效力。參考抑制劑作為陽性對照包括在內。培育條件(蛋白質及受質濃度、培育時間)根據代謝物形成之線性度加以最佳化。藉由使用Genesis工作站(Tecan, Crailsheim, FRG)、在96孔盤中、在37℃處理分析。蛋白質沈澱之後，藉由LC-MS/MS分析來定量代謝物形成，隨後進行抑制評估及IC50 計算。
研究性藥物抑制CYP酶的潛能(根據測試化合物在活體外之IC50 測定值所明示)為評估與共投藥藥物發生之潛在藥物-藥物相互作用(DDI)的基本需求，該等共投藥藥物為所研究CYP同功異型物之相關受質。根據用於評估DDI的相關準則(亦即，EMA及FDA)來向此類研究提出建議。
分析 12 CYP 誘導分析 為了評估活體外CYP誘導潛能，來自三個各別肝臟之經培養人類肝細胞用媒劑對照物、八種濃度之測試化合物之一及已知人類CYP誘導劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、苯巴比妥(phenobarbital)及利福平(rifampin))處理，每日一次，連續三天。處理之後，細胞與適當標記物受質一起原位培育，以便藉由LC-MS/MS分析CYP3A4、CYP2B6及CYP1A2活性。原位培育之後，自同一處理組收集相同肝細胞用於RNA分離且藉由qRT-PCR加以分析以評估測試化合物對CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4 mRNA表現量的影響。
分析 13 Caco - 2 滲透分析 Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig, Germany)以4.5×104 個細胞/孔之密度接種於24孔插盤(0.4 µm孔隙尺寸)上，且在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX (100x，GIBCO)、100 U/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100x)之DMEM培養基中生長15天。細胞在37℃下、在增濕的5% CO2 氛圍中維持。每2-3天更換培養基。在進行滲透分析之前，用不含FCS之hepes-碳酸鹽輸送緩衝液(pH 7.2)置換培養基。為了評估單層完整性，量測經上皮電阻(TEER)。將測試化合物預溶解於DMSO中且以2 µM之最終濃度添加至頂端或基側隔室中。在37℃下培育2小時之前及之後，自兩個隔室獲取樣品。在與甲醇一起沈澱之後，藉由LC/MS/MS分析對化合物含量進行分析。計算頂端至基側(A→B)及基側至頂端(B→A)方向上的滲透率(Papp)。使用以下方程式計算表觀滲透率： Papp = (Vr /Po )(1/S)(P2 /t) 其中Vr 為接收者腔室中培養基之體積，Po 為在t=0時，供者腔室中測試藥物之所量測峰面積，S為單層之表面積，P2 為培育2小時之後，受者腔室中測試藥物之所量測峰面積，且t為培育時間。藉由將Papp B-A除以Papp A-B來計算基側(B)至頂端(A)之流出率。另外，計算化合物回收率。作為分析對照，並行分析參考化合物。
分析 14 大鼠肝細胞活體外代謝穩定性之研究 ( 包括計算肝活體內血液清除率 (CL)) 經由2步灌注法自Han Wistar大鼠分離肝細胞。灌注之後，小心地自大鼠移出肝臟：打開肝包膜且輕輕地將肝細胞振盪出來，放入具有冰冷WME之皮氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液在50 mL離心管(falcon tube)中經由無菌紗布過濾且在室溫下以50×g離心3分鐘。將細胞離心塊再懸浮於30 mL WME中且以100×g 經由Percoll® 梯度離心2次。肝細胞再次用威廉姆斯培養基E (Williams' medium E；WME)洗滌且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞存活率。
在代謝穩定性分析中，將肝細胞以1.0×106 個活細胞/毫升之密度分配於玻璃小瓶中之含有5% FCS之WME中。添加測試化合物至1 µM之最終濃度。在培育期間，連續地振盪肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及90分鐘時獲取等分試樣，立即向其中添加等體積的冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘之後，用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測來分析上清液。
根據濃度-時間曲線確定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算內在清除率。連同其他參數肝臟血流量、活體內及活體外肝細胞數量一起，利用下式計算肝活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax )：CL'內在[mL/(min*kg)] = kel [1/min]/((培育細胞數/體積[mL])*fu,inc) * (細胞數/肝重[g]) * (比肝重[g肝重/kg體重])；CL充分攪拌之血液[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,血液 * CL'內在[L/(h*kg)])/(QH [L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'內在 [L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液/QH。使用以下參數值：肝血流 - 4.2 L/h/kg大鼠；比肝重 - 32 g/kg大鼠體重；活體內肝細胞 - 1.1×108 個細胞/g肝，活體外肝細胞 - 1.0×106 /mL；fu,inc及fu,血液視為1。
分析 15 研究大鼠肝細胞在肝微粒體中的活體外代謝穩定性 ( 包括計算肝活體內血液清除率 ( CL ) 及最大口服生物可用性 ( Fmax )) 測試化合物的活體外代謝穩定性係藉由將其以1 µM在懸浮的肝微粒體中、在100 mM磷酸鹽緩衝液pH7.4 (單水合磷酸二氫鈉 + 二水合磷酸氫二鈉)中且以0.5 mg/mL的蛋白質濃度、在37℃培育來測定。微粒體係藉由添加含有8 mM葡萄糖-6-磷酸鹽、4 mM氯化鎂、0.5 mM NADP及1 IU/mL G-6-P-去氫酶於磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之輔因子混合物來活化。隨後不久藉由將測試化合物添加至培育物至1 mL最終體積來起始代謝分析。培育物中之有機溶劑限於≤0.01%二甲亞碸(DMSO)及≤1%乙腈。在培育期間，以580 rpm連續振盪微粒體懸浮液且在2、8、16、30、45及60分鐘時獲取等分試樣，隨即向該等等分試樣中添加等體積冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘且經由Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測來分析上清液。 根據濃度-時間曲線確定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算內在清除率。連同其他參數肝臟血流量、比肝重及微粒體蛋白質含量一起，計算不同物種之肝臟活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax )。使用下式計算肝臟活體內血液清除率(CL血液)及最大口服生物可用性(Fmax )：CL'內在[mL/(min*kg)] = kel [1/min] / ((mg蛋白質/培育體積[mL]) * fu,inc) * (mg蛋白質/肝重[g]) * (比肝重[g肝臟/kg體重])；CL充分攪拌之血液[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,血液 * CL'內在[L/(h*kg)]) / (QH [L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'內在[L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液/QH且使用以下參數值：肝臟血流 - 1.32 L/h/kg (人類)、2.1 L/h/kg (犬)、4.2 L/h/kg (大鼠)；比肝重 - 21 g/kg (人類)、39 g/kg (犬)、32 g/kg (大鼠)；微粒體蛋白質含量 - 40 mg/g.；fu,inc及fu,血液視為1。
分析 16 大鼠活體內藥物動力學 在活體內藥物動力學實驗中，將測試化合物以0.3至1 mg/kg之劑量靜脈內投與雄性Wistar大鼠且以0.5至10 mg/kg之劑量(使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液)、以良好耐受量胃內投與。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內推注形式給與且在給藥之後2分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取另外樣品。對於胃內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係胃內給與空腹大鼠且在給藥之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取另外樣品。將血液收集至肝素鋰管(Monovetten® , Sarstedt)中且以3000 rpm離心15分鐘。自上清液(血漿)獲取100 µL等分試樣且藉由添加400 µL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以使用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測進行分析型測試。使用PK計算軟體藉由非間隔分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間特徵曲線推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。根據胃內投藥之後的濃度時間特徵曲線計算的PK參數：Cmax：最大血漿濃度(mg/L)；Cmaxnorm：Cmax除以所投與劑量(kg/L)；Tmax：觀測到Cmax時的時間點(h)。根據靜脈內與胃內濃度-時間特徵曲線計算之參數：AUCnorm：t=0時至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC (0-t最後)norm：t=0時至可以量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；F：口服生物可用性：胃內投藥後之AUCnorm除以靜脈內投藥後之AUCnorm (%)。
分析 17 小鼠活體內藥物動力學 在活體內藥物動力學實驗中，測試化合物係使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液、以良好耐受量、以0.3至1 mg/Kg之劑量靜脈內投與雌性CD1小鼠。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內推注形式給與且在給藥之後2分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時及24小時獲取血液樣品。經由頸靜脈導管將血液收集至塗有肝素鋰之管(Eppendorf)中且以3000 rpm離心15分鐘。自上清液(血漿)獲取等分試樣且藉由添加1:10 (v/v)冰冷甲醇沈澱且在-20℃冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以使用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測進行分析型測試。使用PK計算軟體，藉由非隔室分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間特徵曲線推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。AUCnorm：t=0時至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC (0-t最後)norm：血漿濃度可以量測之t=0時至最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；MRT iv (h)：平均滯留時間。
分析 18 犬活體內藥物動力學 在活體內藥物動力學實驗中，測試化合物係使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液、以良好耐受量、以0.3至1 mg/Kg之劑量靜脈內投與米格魯犬(Beagle dogs)。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物以短期輸注(10分鐘)給與犬。給與之後例如5分鐘、10分鐘(短期輸注結束)、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時，自隱靜脈獲取血液樣品。收集血液置於K-EDTA (Monovetten® , Sarstedt)中且以3000 rpm離心15分鐘。自上清液(血漿)獲取100 µL等分試樣且藉由添加400 µL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以便使用Agilent HPLC系統聯合LCMS/MS偵測進行分析測試。藉由非隔室分析、使用PK計算軟體(例如Phoenix WinNonlin® , Certara USA, Inc.)計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間特徵曲線推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。AUCnorm：t=0時至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC (0-t最後)norm：血漿濃度可以量測之t=0時至最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；MRT iv (h)：平均滯留時間。
分析 19 評估化合物對腫瘤異種移植物的抗增生作用 本發明化合物對治療過度增生病症的適合性可以在以下癌症類型之動物模型中證明：乳癌；食道癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤類型；瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型，及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核球性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；黑色素瘤；卵巢癌；胰臟癌。出於此目的，將相應癌症類型的人類腫瘤細胞皮下或靜脈內注射至下圖(圖1、圖2及圖3及相應表)所例示的免疫功能不全小鼠中，其中多發性骨髓瘤異種移植模型用AMO-1及MOLP-8作為實例且GC-DLBCL異種移植模型用SUDHL-10作為實例。一旦原發腫瘤生長已確立，則將動物隨機分組以接受最大耐受劑量的化合物或媒劑對照物治療某一時間段。彼等群組之間在腫瘤生長方面的差異用於獲取治療功效。此類異種移植物研究的原理概述於Richmond, A.; Su, Y. (2008). 「Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics」. Disease Models and Mechanisms 1 (2-3): 78-82. doi:10.1242/dmm.000976中。
圖1顯示免疫功能不全小鼠皮下生長之AMO-1多發性骨髓瘤細胞之腫瘤生長與未治療之動物(媒介)及經不同濃度之化合物實例47治療之群組的比較情況(n=10隻動物/組)。表 12 ：最終腫瘤尺寸在第 12 天 ( 媒劑組之最後一天 ) 之所計算腫瘤 / 對照 ( T / C ) 比率
圖2顯示免疫功能不全小鼠皮下生長之MOLP-8多發性骨髓瘤細胞之腫瘤生長與未治療之動物(媒劑組)及經不同濃度之化合物實例47治療之群組的比較情況(n=10隻動物/組)。表 13 ：最終腫瘤尺寸在第 9 天 ( 媒劑組之最後一天 ) 之所計算腫瘤 / 對照 ( T / C ) 比率
圖3顯示免疫功能不全小鼠皮下生長之SU-DHL 10 GC-DLBCL細胞之腫瘤生長與未治療之動物(媒劑組)及經不同濃度之化合物實例47治療之群組的比較情況(n=10隻動物/組)。表 14 ： 最終腫瘤尺寸在第 27 天 ( 媒劑組之最後一天 ) 之所計算腫瘤 / 對照 ( T / C ) 比率
MCL - 1 結構分析 - 實驗 20 結晶化 結晶構築體(MBP-MCL1)係由以下組成：麥芽糖結合蛋白(MBP)殘基27-392 (前接單個甘胺酸殘基)，其藉由雙殘基甘胺酸-絲胺酸連接子連接至MCL-1 BH3結合域(殘基173-321)的N端，該結合域亦含有表面熵減小突變K194A、K197A及R201A。MBP-MCL1之最終胺基酸序列因此為：SEQ ID 6
MBP-MCL1蛋白質如先前所報導來表現及純化(參見：A Maltose-Binding Protein Fusion Construct Yields a Robust Crystallography Platform for MCL1. Clifton MC, Dranow DM, Leed A, Fulroth B, Fairman JW, Abendroth J, Atkins KA, Wallace E, Fan D, Xu G, Ni ZJ, Daniels D, Van Drie J, Wei G, Burgin AB, Golub TR, Hubbard BK, Serrano-Wu MH. PLoS One. 2015年4月24日;10(4):e0125010. doi: 10.1371/journal.pone.0125010. eCollection 2015)。此實驗中所用的最終蛋白質溶液在蛋白質緩衝液(20 mM hepes pH7.5、200 mM NaCl、1%丙三醇及2 mM DTT)中含有9.97 mg/ml濃度的MBP-MCL1。
製備在化合物緩衝液(40% DMSO、40% 2-甲基-2,4-戊二醇及20% PEG400)中含有4 mM濃度之實例47的化合物溶液。
製備含有16% PEG3350、50 mM甲酸鎂及20 mM HEPES pH7.5的晶種緩衝液。
利用懸滴氣相擴散方法、使用EasyXtal 15孔結晶工具(Qiagen)獲得MBP-MCL1與實例47複合的晶體。藉由混合2.25 μL蛋白質溶液、0.75 μL化合物緩衝液及3 μL晶種緩衝液且在2M NaCl之400 μL儲集層上培育來獲得MBP-MCL1之初始P21 21 2晶體。無配位體的MCL1晶體在此等條件下快速生長。接著使用晶種珠粒套組(Hampton Research)，根據製造商說明，使用此等初始晶體產生晶種溶液，該等晶種溶液含有在晶種緩衝液中連續稀釋的經稀釋P21 21 2 MBP-MCL1微晶種。
為了產生與實例47複合之MCL1的溶液，接著將7.5 μL蛋白質溶液快速混入2.5 μL化合物溶液中，且使混合物在冰上培育15分鐘。接著將3 μL此混合物與3 μL各種晶種稀釋液混合且在400 μL之1.5 M NaCl上培育。在3天內充分形成MBP-MCL1與實例47複合的P21 21 2晶體(圖4)。
資料收集、結構確定及改進 將MBP-MCL1與實例47複合之約25 μm 75 μm×200 μm P21 21 2晶體安放於300 um MicroLoop (Mitegen)中且在液氮中直接急驟冷凍。在Rigaku MicroMax-007-HF產生器上收集完整的2.0 Å繞射資料集(表15)，該產生器裝備有Varimax-HF鏡及Saturn 944 CCD偵測器。處理繞射資料，且求解結構，如先前所述。參見上述引用文獻，Clifton等人)。最終改進的模型統計資料提供於表15中。
結合至 MBP - MCL1 之實例 47 的 絕對組態 MBP-MCL1與實例47的複合物因MBP-MCL1之單分子處於不對稱單元中而結晶，其中實例47之單分子明顯地結合至MCL-1之BH3結合袋。為了共結晶，在確切立體組態未知的情況下，使用實例47之純對映異構體批料。
電子密度圖允許對晶體中所結合的立體異構體進行明確的指配(圖5)。實例47之碳原子C7處的立體化學構型以及沿著C4-C38鍵的滯轉異構體指配(圖6)明確地根據對MBP及MCL-1蛋白質之立體化學構型的瞭解來定義。實例47明確地以碳原子C7處之(R)組態為特徵，且沿著C4-C38鍵具有(Ra )滯轉異構體組態(圖6)。
圖 1 (FIG. 1) ： 顯示免疫功能不全小鼠皮下生長之AMO-1多發性骨髓瘤細胞之腫瘤生長與未治療之動物(媒劑組)及經不同濃度之化合物實例47治療之群組的比較情況(n=10隻動物/組)。圖 2 (FIG. 2) ： 顯示免疫功能不全小鼠皮下生長之MOLP-8多發性骨髓瘤細胞之腫瘤生長與未治療之動物(媒介)及經不同濃度之化合物實例47治療之群組(n=10隻動物/組)的比較。圖 3 (FIG. 3) ： 顯示免疫功能不全小鼠皮下生長之SU-DHL 10 GC-DLBCL細胞之腫瘤生長與未治療之動物(媒介)及經不同濃度之化合物實例47治療之群組(n=10隻動物/組)的比較。圖 4 (FIG. 4) ： 顯示MBP-MCL1與實例47複合之所接種P21 21 2晶體。圖 5 (FIG. 5) ： 顯示與MBP-MCL1複合之實例47的2Fo-Fc密度，該密度的分佈圖符合1 sigma。圖 6 (FIG. 6) ： 顯示與MBP-MCL1複合之實例47的結構。為了清晰起見，僅顯示配位體非氫原子。碳原子C7明確地具有(R )構形且如根據C4-C38軸定義之結合型滯轉異構體為(Ra )構形。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005

Claims (16)

  1. 一種通式(I)化合物
    Figure 107140647-A0305-02-0524-6
     或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物，其中 A為
    Figure 107140647-A0305-02-0524-1
    或
    Figure 107140647-A0305-02-0524-2
    ， 其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；或 A為
    Figure 107140647-A0305-02-0524-40
    ，其中視情況一或二個選自CR11、CR12或CR13之基 團經氮原子置換，其中R6與R10連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有 A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R3係選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、(C1-C3烷基)-S(O)-基團、(C1-C3烷基)-S(O)2-基團、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷硫基及C3-C5環烷基；R4選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3硫烷基、C1-C3鹵烷氧基、(C1-C3)鹵烷基-S-基團及C3-C5環烷基；L為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，或兩個取代基視情況與其間插原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，該雜環具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團及-NR14-基團的雜原子；E為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2-基團或-NR14-基團且構成R4的連接元素；m為2、3或4； R5係選自COOH基團、
    Figure 107140647-A0305-02-0525-8
    基團、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6烷基)基 團、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6環烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6烷基)基團、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6環烷基)基團及-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基團； s為0、1或2；-R6-R7-為#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9伸烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；及其中一或多個-CH2-基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16R17基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基及(雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團；-R6-R10-為#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9伸烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中一或多個-CH2-基團經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16R17基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R10取代基之苯基部分之碳原子的連接點；若B選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-N(R15)-，則n為2、3、4、5、6、7、8或9，及若B選自-C(O)NR15-基團及-NR15C(O)-基團，則n為1、2、3、4、5、6、7或8，及若B選自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團及-N(R15)-C(=O)-O-基團，則n為0、1、2、3、4、5、6或7；t為1；其中獨立於變數A1、A2或A3的選擇，變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22R23及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成9員至16員環；B獨立地選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、- N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-；R8選自氫原子，C1-C6烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR21R22基團；C1-C3鹵烷基，C3-C6環烷基，及C1-C6烷基，其中一或兩個不直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換且R9選自氫原子，C1-C4烷基，C1-C3羥基烷基，C1-C4鹵烷基，C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，C2-C6鹵烯基，C1-C6烷基-O-基團，C1-C4鹵烷氧基，C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(C3-C7)環烷基，(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，苯基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，苯基-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，R18-(伸苯基)-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團， R18-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，R18-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R18)-(伸雜環烷基)-(C1-C3伸烷基)-基團，(R18)-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R18)-(伸雜芳基)-(C1-C3伸烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R18)-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-S(O)2-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-S(O)2-NH-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-S(O)2-NH-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-S(O)2-N(C1-C6烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-S(O)2-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R18)-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R18)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-S(O)2-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(R19)-S(O)2-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，NR20R21-(C1-C3伸烷基)-基團，(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團，(C1-C3鹵烷基)-(C1-C3伸烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團，(C1-C3鹵烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團，(C1-C3烷基)-NH-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團，(C1-C3烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3伸烷基)-基團， (C1-C3烷基)-C(O)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團，(C1-C3烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3伸烷基)-基團，
    Figure 107140647-A0305-02-0529-9
    伸烷基)-基團及
    Figure 107140647-A0305-02-0529-10
    伸烷基)-基團， 其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1-C3烷氧基取代，及該雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代，或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代，或R8與R9一起形成5員或6員環，其視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14-的雜原子；R11及R13各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R12選自氫原子、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基及NR16R17基團；R14為氫原子或C1-C3烷基；R15獨立地選自氫原子，C1-C6烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R19)-S(O)2-伸芳基-O-基團、(R19)S(O)2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、雜環 烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1-C3伸烷基)-S(O)2-基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2-基團，C1-C3伸烷基-C(O)-基團，雜環烷基-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團，雜環烷基-(C1-C3伸烷基)-S(O)2-基團，雜環基-NH-C(O)-基團，雜環烷基-(C1-C3伸烷基)-NH-C(O)-基團，芳基-(C1-C3伸烷基)-NH-C(O)-基團，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代，雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2-基團，苯基， 基團
    Figure 107140647-A0305-02-0530-12
    ， 基團
    Figure 107140647-A0305-02-0530-14
    ，及 基團
    Figure 107140647-A0305-02-0530-15
    ， 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點，或R15與R22、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，該環視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14-的另外雜原子；R16及R17各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C5環烷基、C1-C3烷基-C(O)-基團、C1-C3烷基S(O)2-基團及C1-C3烷基-O-C(=O)-基團； R18選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR20R21基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C6烷基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；R19選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR20R21基團；R20及R21各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；及R22獨立地選自鹵素原子，C1-C6烷基其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16R17基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基、芳基、(R18)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R19)-S(O)2-伸芳基-O-基團、(R19)S(O)2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-基團、芳基-伸雜芳基-O-(C1-C3伸烷基)-基團、雜環烷基-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、雜環烷基-NH-C(O)基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-NH-C(O)-基團、伸雜環烷基-(C1-C3伸烷基)-S(O)2-基團及伸雜環烷基-伸雜芳基-S(O)2-基團；C1-C3烷基-C(O)-基團，雜環烷基，及雜芳基， 其中R22之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1-C3烷基或一或兩個鹵素原子取代且R23獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基，或R22與R23連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子，其中：各雜芳基或伸雜芳基獨立地選自單環、雙環或三環芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子且含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子選自氧、氮及硫，各雜環烷基或伸雜環烷基獨立地選自飽和單環或雙環烴環，其具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子選自氧、氮及硫，各雜環烯基或伸雜環烯基獨立地選自具有5、6或7個環原子之單環不飽和非芳族雜環，其含有一或兩個雙鍵及一或兩個選自氮、氧及硫之相同或不同環雜原子，及各芳基或伸芳基獨立地選自苯基、萘基、5,6-二氫萘基、7,8-二氫萘基、5,6,7,8-四氫萘基、茚滿基-或茚基。
  2. 如請求項1之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物，其中 A為
    Figure 107140647-A0305-02-0533-18
    或
    Figure 107140647-A0305-02-0533-17
    ， 其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成9員至13員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R3選自氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C3-C5環烷基；R4選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C3-C5環烷基；L為基團-(CH2)m-E-，其中任何CH2基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；E為一鍵、氧原子、硫原子或-NR14-基團且構成R4之連接元素；m為2、3或4； R5選自COOH基團及
    Figure 107140647-A0305-02-0533-42
    基團； -R6-R7-為#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C6伸烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；及其中一或多個-CH2-基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下 之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16R17基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基；若B選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-N(R15)-，則n為2、3、4、5或6，及若B選自-C(O)NR15-基團及-NR15C(O)-基團，則n為1、2、3、4或5，及若B選自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團及-N(R15)-C(=O)-O-基團，則n為0、1、2、3或4；t為1；其中獨立於變數A1或A2的選擇，變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22R23及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成9員或13員環；B獨立地選自-C(O)NR15-基團、-NR15C(O)-基團、-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基團、-O-C(=O)-N(R15)-基團、-N(R15)-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-；R8選自氫原子，C1-C6烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及NR20R21基團；R9選自氫原子，C1-C4烷基，C1-C3羥基烷基，C1-C4鹵烷基， C1-C4鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，C2-C6鹵烯基，C1-C6烷基-O-基團，C1-C4鹵烷氧基，C1-C6烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團，(C3-C7)環烷基，及(C3-C7)環烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團；R14為氫原子或C1-C3烷基；R15獨立地選自氫原子，C1-C6烷基其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18)-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1-C3伸烷基)-O-基團、(R19)-S(O)2-伸芳基-O-基團、(R19)S(O)2-伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；苯基， 基團
    Figure 107140647-A0305-02-0535-23
    ， 基團
    Figure 107140647-A0305-02-0535-24
    ，及 基團
    Figure 107140647-A0305-02-0535-25
    ， 其中$為與R15所連接之氮原子的連接點， 或R15與R22、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14-的另外雜原子；R16及R17各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C5環烷基、C1-C3烷基-C(O)-基團、C1-C3烷基S(O)2-基團及C1-C3烷基-O-C(=O)-基團；R18選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR20R21基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C6烷基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；R19選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR20R21基團；R20及R21各自獨立地選自氫原子及C1-C6烷基；及R22獨立地選自鹵素原子，C1-C6烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16R17基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及苯基，C3-C6環烷基，及苯基，其中R22之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1-C3烷基或一或兩個鹵素原子取代且R23獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1-C4烷基，或 R22及R23連同其所連接之碳原子一起形成3員至6員碳環或3員至6員雜環，該雜環包含一或兩個選自氮、氧或硫的雜原子。
  3. 如請求項1之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物，其中 A為
    Figure 107140647-A0305-02-0537-27
    或
    Figure 107140647-A0305-02-0537-28
    ， 其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；R3為氫原子；R4選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基；L為基團-(CH2)m-E-；E為一鍵或氧原子且構成R4之連接元素；m為2、3或4；R5為COOH基團；-R6-R7-為#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C5伸烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；及 其中一或多個-CH2-基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16R17基團、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3鹵烷氧基；n為3、4或5；t為1；其中獨立於變數A1或A2的選擇，變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22R23及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成10員至12員環；B獨立地選自-N(R15)-基團及-O-；R8選自氫原子及C1-C4烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3-C6環烷基及雜環烷基的取代基取代；R9為C1-C4烷基，C1-C3羥基烷基，C1-C3鹵烷基，C1-C3烷基-O-基團，C1-C3鹵烷氧基，C1-C3烷基-O-(C1-C3伸烷基)-基團，(C3-C6)環烷基，R19-(伸苯基)-O-(C1-C3伸烷基)-基團，NR20R21-(C1-C3伸烷基)-基團，及(C1-C3烷基)-NH-(C1-C3伸烷基)-基團；R14為氫原子或C1-C3烷基； R15獨立地選自氫原子及C1-C6烷基其未經取代或經選自雜環烷基及芳基的取代基取代；或R15與R22、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14-的雜原子；R16及R17各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷氧基；R18選自氫原子、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C3烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3伸烷基)-基團、-C(O)OR21基團、-C(O)NR20R21基團、(C1-C3烷基)-O-(C1-C3伸烷基)-C(O)-基團、(C1-C3烷基)-C(O)-基團及C3-C6環烷基-C(O)-基團；R19選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基及NR20R21基團；R20及R21各自獨立地選自氫原子及C1-C3烷基；及R22獨立地選自鹵素原子，C1-C5烷基，其未經取代或經選自以下之基團取代：羥基、NR16R17基團、C1-C3鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及苯基，C3-C6環烷基，及苯基，其中R22之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1-C3烷基或一或兩個鹵素原子取代且R23獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1-C4烷基， 或R22與R23一起形成3員至6員碳環。
  4. 如請求項1之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物，其中 A為
    Figure 107140647-A0305-02-0540-30
    或
    Figure 107140647-A0305-02-0540-31
    ， 其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1及R2各自獨立地選自氫原子及鹵素原子；R3為氫原子；R4選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1-C3烷基；L為基團-(CH2)m-E-；E為氧原子且構成R4之連接元素；m為3；R5為COOH基團；-R6-R7-為#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C4伸烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；n為4； t為1；其中獨立於變數A1或A2的選擇，變數n及t所選的整數連同亞甲基CR22R23及吡唑及吲哚部分之其他非變數原子一起形成11員環；B獨立地選自-N(R15)-基團及-O-；R8選自氫原子及C1-C4烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C3-C6環烷基及雜環烷基的取代基取代；R9為C1-C4烷基；R15獨立地選自氫原子及C1-C6烷基其未經取代或經雜環烷基取代；或R15與R22、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其均視情況包含一或兩個獨立地選自-O-及-NR14-的雜原子；R16及R17各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C6鹵烷基及C1-C3烷氧基；及R22獨立地選自鹵素原子，C3-C6環烷基，苯基，及C1-C5烷基，其未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：羥基、NR16R17基團、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及苯基，其中R22之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1-C3烷基或一或 兩個鹵素原子取代且R23獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基及C1-C3烷基，或R22與R23一起形成3員至6員碳環。
  5. 如請求項1之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物，其中 A為
    Figure 107140647-A0305-02-0542-33
    ， 其中R6與R7連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；R1選自氫原子、氟原子及氯原子；R2及R3各自為氫原子；R4為萘基，其未經取代或經氟原子取代；L為基團-(CH2)3-O-；R5為COOH基團；-R6-R7-為#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，其中#為與吲哚氮原子的連接點且##為與具有R7取代基之吡唑碳原子的連接點；R8為C1-C3烷基； R9為C1-C3烷基；R15為C1-C3烷基，或R15與R22、包括其所連接之原子一起可形成5員或6員環；R16及R17各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R22獨立地選自C3-C6環烷基，苯基及C1-C5烷基，其未經取代或經選自以下的取代基取代：羥基、NR16R17基團、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、雜環烷基及苯基；其中R22之任何雜環烷基本身可視情況進一步經C1-C3烷基或一或兩個鹵素原子取代；及R23為氫原子。
  6. 如請求項1之化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物，其係選自(外消旋)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并(cycloundecino)[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)，2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體1)，2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑 并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸鹽(立體異構體2)，(外消旋)-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體混合物)，2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)，2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)，(外消旋)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體1)，4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并 [8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，(外消旋)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體1)，4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙 基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，(-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(+)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，(-)-4-氯-15-(2-羥基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，(+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(+)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，(-)-4-氯-15-環丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，(-)-4-氯-15-環丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮 雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽，(外消旋)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2- (嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽，4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜 環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷- 4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體之混合物1)，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體1)，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體2)，4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-外消旋)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧 氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體2之混合物2)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體3)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)， (-)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-外消旋)-{2-[甲氧基(甲基)胺基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-(15-外消旋)-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體1)，4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體2)，4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體3)，4-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立體異構體4)，4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜 環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)，(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)，4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體3)，(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體4)，(外消旋)-15-苯甲基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸，(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15- [2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸，(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸，(外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體3)，(外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體4)，4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4種異構體之混合物)，(外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體1)，(外消旋)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6, 7,9,10,11,12-十氫吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(異構體2)，(外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸，(+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸，(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸，(外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1)，(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體2)，(外消旋)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氫-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(異構體1)，及(外消旋)-4-氯-3-乙基-15-[2-(外消旋)-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸， 或其互變異構體或鹽、或互變異構體之鹽、或其混合物。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物的方法，該方法包含使通式(II)之中間化合物：
    Figure 107140647-A0305-02-0558-35
     其中R1、R2、R3、R4、R6、A及L如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義，且R5E表示羧酸酯基團或苯甲酯基團，與鹼金屬氫氧化物在水與THF及/或式C1-C3烷基-OH之脂族醇的混合物中、在0℃至100℃的溫度反應的步驟，以使該基團R5E轉化成如通式(I)化合物所定義的基團R5，及隨後視情況使該游離酸基團R5轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式(I)化合物
    Figure 107140647-A0305-02-0558-36
     其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A及L如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或立體異構體之鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物，以及 視情況藉由製備型HPLC在對掌性固定相上分離對映異構體。
  8. 一種醫藥組合物，其包含：一或多種如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物，及一或多種其他抗癌劑。
  9. 一種通式(II)之中間化合物，
    Figure 107140647-A0305-02-0559-39
     其中R1、R2、R3、R4、R6、A及L如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物所定義，且R5E表示羧酸酯基團。
  10. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物之用途，其係用於製備抑制細胞增生及/或誘導細胞凋亡之醫藥品。
  11. 一種如請求項1至6中任一項之式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽、或互變異構體之鹽、或N-氧化物之鹽、或其混合物之用途，其係用於製備治療疾病之醫藥品。
  12. 如請求項11之用途，其中該疾病係過度增生疾病。
  13. 如請求項12之用途，其中該過度增生疾病係癌症。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症係選自膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、結腸/結腸直腸癌、子宮內膜/子宮癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤及皮膚癌。
  15. 如請求項13之用途，其中該癌症係選自膀胱癌；骨癌；腦癌；乳癌；結腸直腸癌；子宮內膜癌；胃癌(gastric cancer)；頭頸癌；腎癌；白血病；肝癌；肺癌；淋巴瘤；間皮瘤；多發性骨髓瘤；神經母細胞瘤；卵巢癌；胰臟癌；前列腺癌、橫紋肌樣腫瘤；肉瘤；及皮膚癌。
  16. 如請求項13之用途，其中該癌症係選自骨肉瘤；神經管胚細胞瘤；神經膠質瘤；神經膠母細胞瘤；乳腺管癌；子宮癌；胃癌(stomach cancer)；腺癌；小細胞胃癌；鱗狀細胞癌；腎髓質癌；急性骨髓白血病(AML)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL、T細胞ALL及B細胞ALL)；慢性骨髓性白血病；漿細胞白血病(PCL)；肝細胞癌；非小細胞肺癌；腺癌；小細胞肺癌；B細胞淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；套細胞淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；B細胞NHL；T細胞NHL；皮膚NHL；套細胞淋巴瘤；塞紮萊症候群(Sezary syndrome)；退行性(anaplastic)大細胞NHL(ALCL)；卵巢癌瘤；高分級漿液性腺癌；漿液性乳頭狀腺癌及漿液性囊腺癌；橫紋肌肉瘤；及黑色素瘤。
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