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TWI787165B - 驅蟲酯肽化合物 - Google Patents

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TWI787165B
TWI787165B TW105143547A TW105143547A TWI787165B TW I787165 B TWI787165 B TW I787165B TW 105143547 A TW105143547 A TW 105143547A TW 105143547 A TW105143547 A TW 105143547A TW I787165 B TWI787165 B TW I787165B
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費洛伊斯 洛伊克 勒 希爾 迪
桂格瑞 帕可夫斯基
艾倫 隆
查爾斯 曼恩
李衡翼
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美商百靈佳殷格翰動物保健美國有限公司
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Abstract

本發明提供式(I)環狀酯肽化合物及包含該等化合物之組合物，其等可有效對抗會傷害包括人類之動物之寄生蟲。該等化合物及組合物可用於對抗包括哺乳動物及鳥類之動物中或動物上寄生蟲。本發明亦提供一種用於根除、控制及預防包括鳥類及哺乳動物之動物中寄生蟲傳染的改良方法。

Description

驅蟲酯肽化合物
本發明係有關具有改良之針對內部寄生蟲及外部寄生蟲之活性的新型驅蟲酯肽化合物。本發明亦係有關包含該等化合物之組合物，及該等化合物用於在動物中根除、控制及預防寄生蟲傳染及/或感染的方法及用途。本發明之化合物可向動物投與，特定言之向哺乳動物、魚類及鳥類投與以預防或治療寄生蟲感染及/或傳染。
包括哺乳動物(包括人類)、魚類及鳥類的動物常常易受寄生蟲傳染及感染影響。此等寄生蟲為外部寄生蟲，諸如跳蚤及扁虱。動物亦患有內部寄生蟲感染，包括例如蠕蟲病，其最常係由稱為線蟲或蛔蟲之一群寄生蟲所引起。此等寄生蟲會造成豬、綿羊、馬及牛之嚴重經濟損失，並且影響家養動物及家禽。其他在動物及人類之胃腸道中出現的寄生蟲包括鉤蟲(Ancylostoma )、線蟲(Necator )、蛔蟲(Ascaris )、類圓蟲(Strongyloides )、旋毛蟲(Trichinella )、毛細線蟲(Capillaria )、弓蛔蟲(Toxocara )、蛔線蟲(Toxascaris )、鞭蟲(Trichuris )、住腸線蟲(Enterobius )及在血液或其他組織及器官中發現之寄生蟲，諸如絲蟲及類圓蟲、弓蛔蟲及旋毛蟲之腸外階段。 其中一種嚴重危害哺乳動物類型之內部寄生蟲為犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis )，亦稱為心絲蟲(Heartworm)。其他絲蟲內部寄生蟲包括匐行惡絲蟲(Dirofilaria repens )及香港惡絲蟲(Dirofilaria honkongensis )，其亦會感染人類。最常見之宿主為犬及貓，但諸如雪貂及浣熊之其他哺乳動物亦可能會被感染。心絲蟲在其成為感染宿主哺乳動物肺動脈之成蟲之前經歷若干生命階段。蟲需要蚊子作為中間宿主以完成其生命週期。介於犬由蚊子叮咬時的初始感染與蟲成熟為在心臟及肺動脈中存活的成蟲之間的時段在犬中為六到七個月，且稱為「潛伏期」。L3幼蟲在蚊子吸食血液期間遷移至蚊子口腔部分尖端(口唇)，離開蚊子且沈積於犬皮膚上，其中其隨後經由叮咬傷口遷移至宿主中。大多數L3幼蟲在感染之後1-3天內在犬類皮下組織中蛻變為第四階段幼蟲(L4)。隨後，其遷移至胸部及腹部肌肉處，且在感染之後45至60天時，蛻變為第五階段(L5，不成熟成蟲)。在感染之後75與120天之間時，此等不成熟心絲蟲隨後進入血流並且經攜載通過心臟以駐留於肺動脈中。在感染之後約七個月時，犬惡絲蟲成蟲達到成熟期，且在肺動脈及右心室中進行有性繁殖。雄性成蟲之長度為約15公分，且雌性長度為約25公分，且其作為成蟲之一般生命期計算為約5年。 心絲蟲感染為嚴重且危及生命之疾病。犬類心絲蟲感染是可預防的，且預防性治療在心絲蟲流行區域具有優先性。用殺成蟲劑(例如二氫氯化美拉索明(melarsomine dihydrochloride))治療成熟心絲蟲感染為昂貴的，且可能引起嚴重不利副作用，因此廣泛使用藉由每月投與中斷幼蟲發育之藥物來預防。市售犬心絲蟲預防療法之目標為藉由在感染後中斷犬惡絲蟲生命週期來防止寄生蟲發育為心絲蟲成蟲。 巨環內酯(ML，例如伊維菌素(ivermectin)、米爾倍黴素肟(milbemycin oxime)、莫昔克丁(moxidectin)及司拉克丁(selamectin))為最常用之化學預防劑，且每月或以六個月間隔投與。此等藥物已針對由蚊子提供之犬惡絲蟲傳染性第三階段幼蟲(L3)以及成熟中之第四階段幼蟲(L4)有效。當每月投與時，ML殺滅在先前30天內獲得之L3及L4幼蟲，且因此預防由成蟲引起之疾病。亦可在受感染之犬中每月使用ML以抑制成蟲繁殖及移除微絲蟲，從而減少傳播且逐漸造成成蟲消耗(Vet Parasitol 2005 年 10月24日 133(2-3) 197-206)。 近年來，已報導缺乏功效(LOE)情況之數目增加，其中儘管每月接受預防劑量之巨環內酯藥物，犬仍出現成熟心絲蟲感染。舉例而言，Atkins等人, (Veterinary Parasitology 206 (2014) 106-113)最近報導在接受心絲蟲預防性藥物治療的同時測試為心絲蟲抗原陽性之犬的情況數目增加，其表明一些犬惡絲蟲群體已發展出對心絲蟲預防劑之選擇性抗性(American Heartworm Society, 2010.Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible , 第37卷. Bulletin of the American Heartworm Society, 第5頁)。因此，持續需要研發具有改良之針對犬惡絲蟲及其他內部寄生蟲之活性的新型驅蟲劑。 在用於治療動物中之內部寄生蟲感染的技術中存在各種殺寄生蟲劑。除巨環內酯以外，已知具有抗寄生蟲活性之環狀酯肽。PF1022A為由Sasaki等人自真菌無孢菌(Mycelia sterilia )分離之24員環狀酯肽(參見J. Antibiotics 45: 692-697 (1992 ))，已發現其展現在活體內針對多種內部寄生蟲之寬驅蟲活性以及低毒性。此等化合物尤其描述於例如美國專利第5,514,773號；第5,747,448號；第5,646,244號；第5,874,530號中，其以引用之方式併入本文中。艾默縮酚酸(Emodepside)為PF1022A之半合成類似物，其在苯基乳酸酯基之對位含有嗎啉基。艾默縮酚酸為在用於治療貓及犬中寄生蟲之產品Profender® 中與吡喹酮組合使用的強效驅蟲劑。最近，Scherkenbeck等人描述PF1022A類似物之合成，其中該分子之苯基乳酸酯部分中的苯基經雜芳族基團取代(Letters in Organic Chemistry ,2016 , 13, 441-445)。然而，對於治療某些寄生蟲，尤其對於在哺乳動物中控制犬惡絲蟲以預防出現心絲蟲疾病而言，PF1022A及艾默縮酚酸之抗寄生蟲活性不令人滿意。因此，在此項技術中需要用於治療及保護動物(例如哺乳動物、魚類及鳥類)不受寄生蟲(尤其內部寄生蟲，包括線蟲及絲蟲，諸如心絲蟲)影響的更有效抗寄生蟲劑。 明確地注意到，本申請案中引用或標識任何文件並非承認此類文件可作為本發明先前技術獲得。前述申請案及其中或在其審查期間所引用之所有文獻(「申請案引用文獻」)及申請案引用文獻中所引用或參考之所有文獻、及本文所引用或參考之所有文獻(「本文引用文獻」)，及本文所引用文獻中所引用或參考之所有文獻以及本文或任何以引用之方式併入本文中之文獻所提及之任何產品之任何製造商說明、說明書、產品說明及產品介紹均在此以引用之方式併入本文中，且可用於本發明之實踐。
本發明提供具有優越驅蟲活性且在某些實施例中亦可能具有針對外部寄生蟲之優越活性的新穎且具有創造性之環狀酯肽化合物。另外，本發明提供包含該等新穎酯肽化合物之組合物及用於使用該等化合物治療及預防寄生蟲感染及可能動物傳染的方法。在某些實施例中，式(I)環狀酯肽化合物可用於在人類中治療寄生蟲感染。 在一個實施例中，本發明提供下文所示之式(I)環狀酯肽化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中變數R1 、R1 ' 、R2 、R2 ' 、R3 、R3 ' 、R4 、R4 ' Cy1 、Cy2 、Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''之含義如下文所描述。本發明亦提供包含本發明化合物或其鹽與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合的獸醫學組合物。 本發明之化合物意欲涵蓋該化合物之外消旋混合物、特定立體異構體及互變異構形式。本發明之另一態樣為本發明之化合物的鹽形式。 本發明化合物及包含該等化合物之組合物對在動物(包括哺乳動物、魚類及鳥類，且特定言之，人類、貓、犬、馬、雞、豬、綿羊及牛)中治療及預防內部寄生蟲有效，其目的在於使此等宿主擺脫哺乳動物、魚類及鳥類常遇到之所有內部寄生蟲。 在一個實施例中，本發明之化合物及組合物針對內部寄生蟲，諸如動物(包括人類)消化道之絲蟲(例如心絲蟲)、鉤蟲、鞭蟲及蛔蟲高度有效。在某些實施例中，本發明之化合物及組合物針對對於用巨環內酯治療較不敏感之犬惡絲蟲(心絲蟲)分離株有效。在另一個實施例中，本發明的新穎且具有創造性之酯肽對治療及預防線蟲對動物之感染有效，該等線蟲對用市售可得或已知之巨環內酯活性劑治療較不敏感。 在某些實施例中，本發明提供包含本發明之新穎酯肽與至少一種第二活性劑組合之組合的組合物，其將動物所得保護範疇擴大至針對內部寄生蟲及亦可能針對外部寄生蟲。 本發明亦係有關用於在動物中治療及預防寄生蟲感染或傳染之方法，其包含向該動物投與本發明之式(I)化合物中之至少一者。在本發明中亦包括該等化合物用於在動物中治療及/或預防寄生蟲感染及傳染的用途，及該等化合物在製備用於在動物中治療及/或預防寄生蟲感染之藥劑中的用途。 本發明之一個目標為本發明內不涵蓋任何先前已知之產品、製備該產品之製程，或使用該產品之方法，使得申請人保留本發明權利且特此揭示任何先前已知產品、製程或方法的免責聲明。 應注意，在本發明中且尤其在申請專利範圍及/或段落中，諸如「包含(comprises)」、「包含(comprised)」、「包含(comprising)」及其類似術語之術語可具有美國專利法中賦予其之含義；例如其可意謂「包括(includes)」、「包括(included)」、「包括(including)」及其類似術語；且諸如「基本上由組成(consisting essentially of)」及「基本上由組成(consists essentially)」之術語具有美國專利法中賦予其之含義，例如其允許不明確敍述各要素，但排除先前技術中所發現或影響本發明之基本或新穎特徵的要素。 此等及其他實施例揭示於以下實施方式中或自以下實施方式為顯而易見的且涵蓋於以下實施方式中。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2015年12月28日提交之美國臨時申請案第62/272,040號的權益，其以引用之方式併入本文中。 本發明提供具有針對內部寄生蟲且在某些實施例中亦針對外部寄生蟲之殺寄生蟲活性的新穎且具有創造性之式(I)環狀酯肽化合物，或其獸醫學上之鹽，及包含該等化合物或鹽之組合物，其用於在動物中治療或預防寄生蟲傳染及/或感染。亦提供用於在動物中治療或預防寄生蟲傳染及/或感染之方法，其包含向該動物投與有效量的本發明之酯肽化合物或其鹽。 本文所描述的新穎且具有創造性之式(I)環狀酯肽及其醫藥學上可接受之鹽對控制內部寄生蟲尤其有效。內部寄生蟲包括(但不限於)線蟲(諸如蛔蟲、鉤蟲及鞭蟲)及絲蟲，諸如犬惡絲蟲(心絲蟲)。在某些實施例中，已發現與已知環狀酯肽(包括PF1022A及艾默縮酚酸)相比較，本發明之新穎環狀酯肽針對內部寄生蟲的功效顯著更高。在其他實施例中，亦已出乎意料地發現，與先前技術之環狀酯肽(諸如PF1022A及艾默縮酚酸)相比較，本發明之新穎環狀酯肽具有改良之安全型態(對哺乳動物之較低毒性)。此外，已發現本發明之新穎環狀酯肽對動物體內之代謝修飾顯著更具抗性，以使得其在宿主動物之身體中維持更高濃度且維持較高水準的針對內部寄生蟲之活性持續更長持續時間。 在一個實施例中，已發現本發明之環狀酯肽針對絲蟲，諸如犬惡絲蟲(微絲蟲及幼體階段)，包括對於用巨環內酯治療較不敏感之寄生蟲分離株高度有效。在其他實施例中，本發明之化合物針對未得到已知環狀酯肽(諸如PF1022A及艾默縮酚酸)有效控制之內部寄生蟲有效。 在另一個實施例中，已發現本發明之環狀酯肽具有針對外部寄生蟲，諸如跳蚤及扁虱之活性。因此，在某些實施例中。環狀酯肽可具有針對內部及外部寄生蟲兩者的抗生素(endectocidal)活性。 本發明至少包括以下特徵： (a)    在一個實施例中，本發明提供新穎式(I)環狀酯肽化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其具有針對內部寄生蟲之活性且在一些情況下亦具有針對外部寄生蟲之活性； (b)    包含殺寄生蟲有效量的式(I)環狀酯肽化合物或其醫藥學上或獸醫學上之鹽與醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑組合的獸醫學及醫藥組合物； (c)    包含殺寄生蟲有效量的本發明之環狀酯肽化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽與另一種其他活性劑及醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑組合的獸醫學及醫藥組合物； (d)    提供用於在動物中或動物上治療寄生蟲傳染/感染之方法，其包含向有需要之動物投與殺寄生蟲有效量的式(I)環狀酯肽化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽； (e)    用於預防動物寄生蟲傳染/感染之方法，其包含向有需要之動物投與殺寄生蟲有效量的式(I)環狀酯肽化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及一或多種其他活性劑； (f)    式(I)環狀酯肽化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽的用途，其用於在動物中治療或預防寄生蟲感染及亦可能寄生蟲傳染； (g)    式(I)環狀酯肽化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於在動物中治療或預防寄生蟲感染之藥劑；及 (h)    用於製備式(I)化合物之製程。 定義 除非指定，否則本文所用之術語將具有其在此項技術中慣用之含義。在環狀酯肽式(I)變數之定義中提及的有機部分如同術語鹵素，亦即個別基團成員(關於鹵素，氟、氯、溴及碘)之個別清單的集合術語。在各情況下，字首Cn -Cm 指示基團中之可能碳原子數。 術語「烷基」係指飽和直鏈、分支鏈之一級、二級或三級烴，包括具有1至12個原子之彼等烴。在一些實施例中，烷基將包括C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C4 或C1 -C3 烷基。C1 -C10 烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基及癸基及其異構體。C1 -C4 烷基意謂例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。 較佳地，除非另外指明，否則當「烷基」為另一個取代基上之取代基時，該烷基未經取代。此外，較佳地，除非另外指明，否則在以下之烷基組分的情形下的「烷基」意謂如上文所定義之烷基，其中該烷基組分未經進一步取代：烷基胺基、二(烷基)胺基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基酯、鹵烷氧基、烷基硫基、硫烷基、烷基硫烷基、鹵烷基硫基、雜烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、三烷基矽烷基等。 碳環基為由碳獨佔地構成之環狀基團。碳環基包括芳族環(諸如苯基)及非芳族環(諸如環己基)兩者，且包括具有3至14個碳原子且具有單個或多個稠環之彼等碳環基。 烷基所涵蓋之環狀烷基可稱為「環烷基」，且包括具有3至10個碳原子且具有單個或多個稠環之彼等環狀烷基。環烷基之非限制性實例包括金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團。較佳地，除非另外指明，否則當「環烷基」為另一個取代基上之取代基時，該環烷基未經取代。 本文所描述之烷基及環烷基可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的部分取代：烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羧基、醯基、醯氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基、醯胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫醇、亞胺基、磺酸、硫酸酯、磺醯基、硫基(sulfanyl)、亞磺醯基、胺磺醯基、酯、膦醯基、氧膦基、磷醯基、膦、硫酯、硫醚、醯鹵基、酸酐、肟、肼、胺基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或任何其他不抑制本發明化合物之生物活性的可存在之官能基，該等部分視需要未受保護或受保護，如熟習此項技術者已知，例如在以引用之方式併入本文中的Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 第三版, 1999中所教示。 術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之直鏈及分支鏈碳鏈兩者。較佳地，除非另外指明，否則當「烯基」為另一個取代基上之取代基時，該烯基未經取代。在一些實施例中，烯基可包括C2 -C12 烯基。在其他實施例中，烯基包括C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 或C2 -C4 烯基。在烯基之一個實施例中，雙鍵之數目為1-3；在烯基之另一個實施例中，雙鍵之數目為一。視分子上烯基部分之位置而定，亦涵蓋碳-碳雙鍵及碳數目之其他範圍。「C2 -C10 烯基」可在鏈中包括超過一個雙鍵。實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。 「環烯基」係指4至10個碳原子，較佳地5至8個碳原子且具有單個或多個稠環之單價環狀烯基，該等稠環可為或可並非環烯基，其限制條件為附接點與環烯基環原子附接。環烯基之實例包括例如環戊烯-4-基、環辛烯-5-基及其類似基團。烯基及環烯基可未經取代或經一或多個如上文關於烷基所描述之取代基取代。 「炔基」係指具有至少一個碳碳三鍵之直鏈及分支鏈碳鏈兩者。較佳地，除非另外指明，否則當「炔基」為另一個取代基上之取代基時，該炔基未經取代。在炔基之一個實施例中，三鍵之數目為1-3；在炔基之另一個實施例中，三鍵之數目為一。在一些實施例中，炔基包括2至12個碳原子。在其他實施例中，炔基可包括C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 或C2 -C4 炔基。視分子上烯基部分之位置而定，亦涵蓋碳-碳三鍵及碳數目之其他範圍。舉例而言，如本文所用之術語「C2 -C10 炔基」係指具有2至10個碳原子且含有至少一個三鍵之直鏈或分支鏈不飽和烴基，諸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基及其類似基團。 術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之烷基。舉例而言，C1 -C4 鹵烷基包括(但不限於)氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及其類似基團。 如本文所用之術語「氟烷基」係指其中一或多個氫原子經氟原子置換的烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。 術語「鹵烯基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之烯基。 術語「鹵炔基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之炔基。 「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「烯氧基」、「炔氧基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯氧基」、「鹵炔氧基」、「環烷氧基」、「環烯氧基」、「鹵環烷氧基」及「鹵環烯氧基」分別係指基團烯基-O-、炔基-O-、鹵烷基-O-、鹵烯基-O-、鹵炔基-O-、環烷基-O-、環烯基-O-、鹵環烷基-O-及鹵環烯基-O-，其中烯基、炔基、鹵烷基鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、鹵環烷基及鹵環烯基如上文所定義。C1 -C6 烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、OCH2 -C2 H5 、OCH(CH3 )2 、正丁氧基、OCH(CH3 )-C2 H5 、OCH2 -CH(CH3 )2 、OC(CH3 )3 、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及其類似基團。 「芳基」係指具有單個環或多個稠環的6至14個碳原子之單價芳族碳環基。芳基包括(但不限於)苯基、聯二苯及萘基。在一些實施例中，芳基包括四氫萘基、苯基環丙基及茚滿基(indanyl)。芳基可未經取代或經一或多個選自以下之部分取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、鹵炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、鹵環烷氧基、鹵環烯氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、環烷基硫基、鹵環烷基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基-亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烯基亞磺醯基、鹵炔基亞磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、鹵烷基-磺醯基、鹵烯基磺醯基、鹵炔基磺醯基、-SF5 、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、二(烷基)胺基、二(烯基)-胺基、二(炔基)胺基或三烷基矽烷基。 術語「芳烷基」係指經由二價基團伸烷基橋(-CH2 -)n 鍵結於母體化合物的芳基，其中n為1-12，且其中「芳基」如上文所定義。 「雜芳基」係指在環內具有一或多個氧、氮及硫雜原子，較佳地1至4個雜原子或1至3個雜原子的1至15個碳原子，較佳地1至10個碳原子之單價芳族基。氮及硫雜原子可視情況經氧化。此類雜芳基可具有單個環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環，其限制條件為附接點經由雜芳基環原子附接。雜芳基之實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、呋喃基(furyl)、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基。雜芳基環可未經取代或經一或多個如上文關於芳基所描述之部分取代。 「雜環基」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocyclo)」係指完全飽和或不飽和之環狀基團，例如3員至7員單環、7員至11員雙環或10員至15員三環系統，其在環中具有一或多個氧、硫或氮雜原子，較佳地1至4個或1至3個雜原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。除非另外指明，否則雜環基團可附接在環或環系統之任何雜原子或碳原子處，且可未經取代或經一或多個如上文關於芳基所描述之部分取代。 例示性單環雜環基團包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基、三嗪基及其類似基團。 例示性雙環雜環基團包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并哌喃基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及其類似基團。 術語「烷基硫基」係指烷基-S-，其中「烷基」如上文所定義。在一些實施例中，烷基硫基之烷基組分將包括C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C4 或C1 -C3 烷基。舉例而言，C1 -C4 烷基硫基包括(但不限於)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、1-甲基乙基硫基、丁基硫基、1-甲基丙基硫基、2-甲基丙基硫基或1,1-二甲基乙基硫基。 類似地，術語「鹵烷基硫基」、「環烷基硫基」、「鹵環烷基硫基」分別係指基團-S-鹵烷基、-S-環烷基及-S-鹵環烷基，其中術語「鹵烷基」、「環烷基」及「鹵環烷基」如上文所定義。 術語「鹵硫基」係指式Xn -S-之基團，其中X為鹵素原子且n為1、3或5。術語「鹵硫基」包括-SF5 。 術語「烷基亞磺醯基」係指基團烷基-S(=O)-，其中「烷基」如上文所定義。在一些實施例中，烷基亞磺醯基中之烷基組分將包括C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C4 或C1 -C3 烷基。實例包括(但不限於) -SO-CH3 、-SO-C2 H5 、正丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丙基亞磺醯基、1,1-二甲基乙基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、正己基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基亞磺醯基或1-乙基-2-甲基丙基亞磺醯基。 類似地，術語「烯基亞磺醯基」、「炔基亞磺醯基」、「鹵烷基亞磺醯基」、「鹵烯基亞磺醯基」及「鹵炔基亞磺醯基」係指基團烯基-S(=O)-、炔基-S(=O)-及鹵烷基-S(=O)-、鹵烯基-S(=O)-及鹵炔基-S(=O)-，其中術語「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」如上文所定義。 術語「烷基磺醯基」係指基團烷基-S(=O)2 -，其中術語「烷基」如上文所定義。在一些實施例中，烷基磺醯基中之烷基組分將包括C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 或C1 -C4 烷基。實例包括(但不限於) -SO2 -CH3 、-SO2 -C2 H5 、正丙基磺醯基、-SO2 -CH(CH3 )2 、正丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、-SO2 -C(CH3 )3 、正戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、正己基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基磺醯基或1-乙基-2-甲基丙基磺醯基及其類似基團。 術語「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「鹵烷基磺醯基」、「鹵烯基磺醯基」及「鹵炔基磺醯基」係指基團烯基-S(=O)2 -、炔基-S(=O)2 -及鹵烷基-S(=O)2 -、鹵烯基-S(=O)2 -及鹵炔基-S(=O)2 -，其中術語「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」如上文所定義。 術語「烷基胺基」、「二烷基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「二(烯基)胺基」及「二(炔基)胺基」係指基團-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-NH(烯基)、-NH(炔基)、-N(烯基)2 及-N(炔基)2 ，其中術語「烷基」、「烯基」及「炔基」如上文所定義。在一些實施例中，烷基胺基或二烷基胺基中之烷基組分將包括C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 或C1 -C4 烷基。 本發明之化合物： 本發明之化合物為24員環狀酯肽化合物，其具有針對內部寄生蟲，諸如線蟲及絲蟲(微絲蟲及幼體階段)且亦針對外部寄生蟲，諸如跳蚤及扁虱的強效活性。在一個實施例中，本發明提供式(I)環狀酯肽化合物，或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
其中： Cy1 及Cy2 獨立地為芳基、碳環、雜芳基或雜環，其中之每一者均可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中Cy1 及Cy2 之各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 ； R5 及R6 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、硫基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基或基團-CH2 C(O)NHCH2 CF3 ；或R5 及R6 與其等所鍵結之原子共同形成C3 -C6 環基； R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或C1 -C3 烷基； Ra 及Rb 獨立地為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基；及 (a)    R1 為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或R1 為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R2 、R2 ' 、R3 、R3 ' 、R4 及R4 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (b)    R2 為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或R2 為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 ' 為氫或C1 -C3 烷基；或 R2 及R2 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R1 、R1 ' 、R3 、R3 ' 、R4 及R4 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (c)    R3 為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或R3 為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環基團取代；其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R3 ' 為氫或C1 -C3 烷基；或 R3 及R3 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R1 、R1 ' 、R2 、R2 ' 、R4 及R4 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (d)    R4 為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或R4 為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R4 ' 為氫或C1 -C3 烷基；或 R4 及R4 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R1 、R1 ' 、R2 、R2 ' 、R3 及R3 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (e)    R1 及/或R2 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 及/或R2 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 共同及/或R2 及R2 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R3 、R3 ' 、R4 及R4 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (f)    R1 及/或R3 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 及/或R3 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 共同及/或R3 及R3 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R2 、R2 ' 、R4 及R4 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (g)    R1 及/或R4 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 及/或R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 共同及/或R4 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R2 、R2 ' 、R3 及R3 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (h)    R2 及/或R4 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 ' 及/或R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R2 及R2 ' 共同及/或R4 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R1 、R1 ' 、R3 及R3 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (i)    R2 及/或R3 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 ' 及/或R3 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R2 及R2 ' 共同及/或R3 及R3 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R1 、R1 ' 、R4 及R4 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (j)    R3 及/或R4 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R3 ' 及/或R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R3 及R3 ' 共同及/或R4 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R1 、R1 ' 、R2 及R2 ' 各自獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (k)    R1 及/或R2 及/或R3 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 及/或R2 ' 及/或R3 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 及/或R2 及R2 ' 共同及/或R3 及R3 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R4 及R4 ' 獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (l)    R2 及/或R3 及/或R4 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 ' 及/或R3 ' 及/或R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R2 及R2 ' 共同及/或R3 及R3 ' 共同及/或R4 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R1 及R1 ' 獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (m)   R1 及/或R3 及/或R4 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 及/或R3 ' 及/或R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 共同及/或R3 及R3 ' 共同及/或R4 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R2 及R2 ' 獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (n)    R1 及/或R2 及/或R4 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基及烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 及/或R2 ' 及/或R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 共同及/或R2 及R2 ' 共同及/或R4 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環；及 R3 及R3 ' 獨立地為氫或C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基；或 (o)    R1 及/或R2 及/或R3 及/或R4 各自獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 ' 及/或R2 ' 及/或R3 ' 及/或R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基；或 R1 及R1 ' 共同及/或R2 及R2 ' 共同及/或R3 及R3 ' 共同及/或R4 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環。Cy1 及 Cy2 基團 在一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 ；其中R5 及R6 如上文所定義。應瞭解，苯基環上之取代基可處於環之任何位置處，包括巨環附接點之鄰位、間位及對位。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為視情況獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為6員-12員雙環芳基、6員-12員雙環雜芳基或6員-12員雙環雜環基，其中之每一者均視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為雙環雜環基團，其中之每一者均視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、聯苯、萘基、四氫萘基、苯基環丙基、聯伸二苯(伸聯苯基)、茀(茀基)、蒽(蒽基)、二氫苊(二氫苊基)、菲(菲基)或茚滿基，其中之每一者均視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在又另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為吡啶基噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基，其中之每一者均視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基或三嗪基，其中之每一者均視情況獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為吲哚基異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、㖕啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，其中之每一者均視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經雜環基取代之苯基。在又另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經雜環基取代之6員雜芳基。在再另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經雜環基取代之雜環基。在又另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其中之每一者均經雜環基取代。 在一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其中之每一者均經N-嗎啉基、四氫哌喃、四氫呋喃、N-吡咯啶基或N-哌啶基取代，其中該N-嗎啉基、四氫哌喃、四氫呋喃、N-吡咯啶基或N-哌啶基可視情況經一或多個鹵素、烷基或鹵烷基取代。 在一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基或5員或6員雜芳基環，其中之每一者均視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、-SF5 、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基或5員或6員雜芳基環，其中之每一者均視情況經一或多個以下基團取代：烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基或5員或6員雜芳基環，其中之每一者均視情況經一或多個以下基團取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基或5員或6員雜芳基環，其中之每一者均視情況經氟、氯、溴或碘取代。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基或5員或6員雜芳基環，其中之每一者均視情況經一或多個以下基團取代：羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH2 CF3 、-OCHFCF3 、-OCF2 CF3 、-SCH3 、-SCF3 、-SCH2 CF3 、-SCHFCF3 、-SCF2 CF3 、-S(O)CH3 、-S(O)CF3 、-S(O)CH2 CF3 、-S(O)CHFCF3 、-S(O)CF2 CF3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 CF3 、-S(O)2 CH2 CF3 、-S(O)2 CHFCF3 、-S(O)2 CF2 CF3 或SF5 。 在又另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,3-4-噻噠唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其中之每一者均視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在又另一個實施例中Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,3-4-噻噠唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其中之每一者均視情況經一或多個以下基團取代：烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基或鹵炔基。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、5員或6員雜芳基環，其中之每一者均視情況經以下基團取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或-CF2 CF3 。 在又另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,3-4-噻噠唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其中之每一者均視情況經氟、氯、溴或碘取代。 在又另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,3-4-噻噠唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其中之每一者均視情況經以下基團取代：羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH2 CF3 、-OCHFCF3 、-OCF2 CF3 、-SCH3 、-SCF3 、-SCH2 CF3 、-SCHFCF3 、-SCF2 CF3 、-S(O)CH3 、-S(O)CF3 、-S(O)CH2 CF3 、-S(O)CHFCF3 、-S(O)CF2 CF3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 CF3 、-S(O)2 CH2 CF3 、-S(O)2 CHFCF3 、-S(O)2 CF2 CF3 或SF5 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經以下基團取代之苯基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基，其中各C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基或SF5 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經以下基團取代之苯基：第三丁基、第二丁基、異丁基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、環戊基、環己基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基，其中各第三丁基、第二丁基、異丁基、異丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基或SF5 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經以下基團取代之苯基：第三丁基、異丙基、環己基、三氟甲氧基、三氟甲基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基，其中各環己基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基或SF5 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為經以下基團取代之苯基：第三丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、環己基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基，其中各環己基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌啶基視情況經一或多個氟取代。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為下文所示R1至R8中之一者：
Figure 02_image007
其中Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 及Y9 各自獨立地為C、CH或N；且X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 及X7 獨立地為氫、側氧基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 ，其中R5 及R6 如上文所定義；且短劃線與實線共同(亦即----)表示單鍵或雙鍵。 在一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R1至R8，其中Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 及Y9 各自獨立地為C、CH或N；且X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 及X7 獨立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R1至R8，其中Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 及Y9 各自獨立地為C、CH或N；且X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 及X7 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R1至R8，其中Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 及Y9 各自獨立地為C、CH或N；且X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 及X7 獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或CF2 CF3 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R1至R8，其中Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 及Y9 各自獨立地為C、CH或N；且X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 及X7 獨立地為氫、氟、氯、溴或碘。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R1至R8，其中Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 、Y8 及Y9 各自獨立地為C、CH或N；且X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 及X7 獨立地為氫、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH2 CF3 、-OCHFCF3 、-OCF2 CF3 、甲基硫基、三氟甲基硫基、-SCH2 CF3 、-SCHFCF3 、-SCF2 CF3 或SF5 。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為下文所示之R9至R11：
Figure 02_image009
其中X1 、X2 及X3 獨立地為氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN、-NO2 、環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，其中R5 及R6 如上文所定義，且其中各環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、硫基醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF5 、R5 S(O)-、R5 S(O)2 -、R5 C(O)-、R5 R6 NC(O)-、R5 R6 NC(O)NR5 -、R5 OC(O)-、R5 C(O)O-、R5 C(O)NR6 -、-CN及-NO2 。 在一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R9至R11，其中X1 、X2 及X3 獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基。在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R9至R11，其中X1 、X2 及X3 獨立地為氫、氟、氯、溴或碘。在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R9至R11，其中X1 、X2 及X3 獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF3 、-CH2 CF3 、-CHFCF3 或CF2 CF3 。在又另一個實施例中，Cy1 及Cy2 獨立地為R9至R11，其中X1 、X2 及X3 獨立地為氫、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH2 CF3 、-OCHFCF3 、-OCF2 CF3 、甲基硫基、三氟甲基硫基、-SCH2 CF3 、-SCHFCF3 、-SCF2 CF3 或SF5 。 在另一個實施例中，Cy1 及/或Cy2 獨立地為苯基、對(N-嗎啉基)苯基、對氟苯基、對-OCF3 -苯基、對-CF3 -苯基、3,4,5-三氟-苯基、對四氫哌喃基-苯基，4-(N-嗎啉基)-2-吡啶基、4-(N-嗎啉基)-3-吡啶基、對-硫基磺醯基(N-嗎啉基)-苯基、對-NH2 -苯基、對-S-四唑基-苯基、對-NH2 -苯基、二氫苯并呋喃基、4-(N-嗎啉基)環己基、對碘苯基、對溴苯基、對硝基苯基及對第三丁基苯基。 在另一個實施例中，Cy1 及Cy2 為下文表1中所示的基團： 表1：
Figure 105143547-A0304-0001
 Ra 及 Rb Ra 及Rb 可獨立地為氫、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。在一個實施例中，Ra 及Rb 獨立地為氫或甲基。在另一個實施例中，Ra 及Rb 獨立地為氫甲基乙基、、或丙基。在另一個實施例中，Ra 及Rb 獨立地為氫、甲基或CF3 。在再另一個實施例中，Ra 及Rb 均為甲基。在又另一個實施例中，Ra 及Rb 均為氫。R' 、 R'' 、 R''' 及 R''' 在一個實施例中，R'、R''、R'''及R''''獨立地為氫或C1 -C3 烷基。在另一個實施例中，R'、R''、R'''及R''''獨立地為氫或甲基。在另一個實施例中，R'、R''、R'''及R''''中之每一者獨立地為氫、甲基或乙基。 R1 、R1 ' 、R2 、R2 ' 、R3 、R3 ' 、R4 及R4 ' 應理解，本發明包括以下化合物，其中上文實施例中所描述之各種基團Cy1 及Cy2 與上文關於式(I)所描述及在下文所描述之實施例中所描述的R1 、R1 ' 、R2 、R2 ' 、R3 、R3 ' 、R4 及R4 ' 組合。 在本發明之一個實施例中，R1 至R4 中之一者為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵硫基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他兩者獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或3員至6員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至6員碳環或雜環或3員至8員碳環或雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之一個實施例中，R1 至R4 中之一者為3員至5員碳環或3員至5員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至5員碳環或3員至5員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵硫基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為3員至5員碳環或3員至5員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至5員碳環或3員至5員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他兩者獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為3員至5員碳環或3員至5員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至5員碳環或3員至5員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為3員至5員碳環或3員至5員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至5員碳環或3員至5員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為3員至5員碳環或3員至5員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至5員碳環或3員至5員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C8 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為3員至5員碳環或3員至5員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該(等) 3員至5員碳環或3員至5員雜環或3員至8員碳環或3員至8員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為3員或4員碳環或3員或4員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至6員碳環或3員至6員雜環取代；其中該3員或4員碳環或3員或4員雜環或3員至6員碳環或3員至6員雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為3員或4員碳環或3員或4員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至6員碳環或3員至6員雜環取代；其中該(等) 3員或4員碳環或3員或4員雜環或3員至6員碳環或3員至6員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他兩者獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為3員或4員碳環或3員或4員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至6員碳環或3員至6員雜環取代；其中該(等) 3員或4員碳環或3員或4員雜環或3員至6員碳環或3員至6員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為3員或4員碳環或3員或4員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至6員碳環或3員至6員雜環取代；其中該(等) 3員或4員碳環或3員或4員雜環或3員至6員碳環或3員至6員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為3員或4員碳環或3員或4員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至6員碳環或3員至6員雜環取代；其中該(等) 3員或4員碳環或3員或4員雜環或3員至6員碳環或3員至6員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為3員或4員碳環或3員或4員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至6員碳環或3員至6員雜環取代；其中該(等) 3員或4員碳環或3員或4員雜環或3員至6員碳環或3員至6員雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環，其視情況經一或多個鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環，其視情況經一或多個鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R2 及R4 與相對應之R2 ' 及R4 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環，其視情況經一或多個鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基取代；及 R1 、R1 ' 、R3 及R3 ' 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 及R3 與相對應之R1 ' 及R3 ' 共同獨立地形成2員-6員碳鏈以形成環，其視情況經一或多個鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基取代；及 R2 、R2 ' 、R4 及R4 ' 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之三者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環，其視情況經一或多個鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環，其視情況經一或多個鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基取代。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至5員碳環或3員至5員雜環取代，其中該環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基環或3員至5員碳環或3員至5員雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至5員碳環或3員至5員雜環取代，其中該(等)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基環或3員至5員碳環或3員至5員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他兩者獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至5員碳環或3員至5員雜環取代，其中該(等)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基環或3員至5員碳環或3員至5員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至5員碳環或3員至5員雜環取代，其中該(等)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基環或3員至5員碳環或3員至5員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為環丙基、環丁基或苯基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為環丙基、環丁基或苯基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至5員碳環或3員至5員雜環取代，其中該(等)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基環或3員至5員碳環或3員至5員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至5員碳環或3員至5員雜環取代，其中該(等)環丙基環或3員至5員碳環或3員至5員雜環可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-4員碳鏈以形成環丙基、環丁基或環戊基環，其中之每一者均視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-4員碳鏈以形成環丙基、環丁基或環戊基環，其中之每一者均視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之三者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-4員碳鏈以形成環丙基、環丁基或環戊基環，其中之每一者均視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 其他R1 至R4 及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他兩者獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之三者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫或C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、㖕啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
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啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、㖕啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R2 及R4 為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、㖕啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 及R3 為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為C1 -C4 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他兩者獨立地為2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫、2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況獨立地經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫、2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之三者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況獨立地經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 中之其他者及相對應R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫、2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他兩者獨立地為經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者獨立地進一步經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代，其中該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其獨立地進一步經該等碳環或雜環基團取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時其他R1 至R4 為經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之所有四者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：萘基、茚滿基、聯苯、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 105143547-A0304-12-1
啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、
Figure 105143547-A0304-12-2
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及四氫異喹啉基(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫、經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況獨立地經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫、經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之三者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況獨立地經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 中之其他者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫、經一或多個以下基團取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，同時R1 至R4 中之其他者為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個氟原子取代之亞甲基(-CHF-或-CF2 -)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個氟原子取代之甲基，其進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該碳環或雜環基團可進一步經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、苯基或側氧基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個氟原子取代之亞甲基(-CHF-或-CF2 -)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個氟原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、苯基或側氧基，同時R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個氟原子取代之亞甲基(-CHF-或-CF2 -)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個氟原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、苯基或側氧基；且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個氟原子取代之亞甲基(-CHF-或-CF2 -)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個氟原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、苯基或側氧基；且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之三者獨立地為亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個氟原子取代之亞甲基(-CHF-或-CF2 -)，其獨立地經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃(換言之，甲基或經一或兩個氟原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等碳環或雜環基團中之一者取代)，其中該等碳環或雜環基團可進一步獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、苯基或側氧基，同時R1 至R4 中之其他者為經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其視情況經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫、經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之兩者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況獨立地經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 及R1 ' 至R4 ' 中之其他者獨立地為氫、經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之三者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同獨立地形成2員或3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，其中之每一者均視情況獨立地經一或多個氟、甲基或三氟甲基取代；及 R1 至R4 中之其他者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫、經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在一個實施例中，本發明提供一種式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 及R3 中之一或兩者獨立地選自C1 -C8 烷基，其視情況獨立地經以下中之一或多者取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。 在另一個實施例中，本發明提供一種上文之式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 及R3 中之一或兩者，較佳兩者獨立地選自C2 -C6 烷基，其視情況獨立地經一或多者之鹵素取代，較佳地氟、氯或碘，更佳地氟或氯，且最佳地氟。 在又另一個實施例中，本發明提供一種式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 及R3 兩者均獨立地選自C3 -C5 烷基，其獨立地經一或多者之鹵素取代，較佳地氟、氯或碘，更佳地氟或氯，且最佳地氟。 在另一個實施例中，本發明提供一種式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 及R3 兩者均獨立地選自經一或多個氟取代之C3 -C5 烷基，且較佳地，其中R1 及R3 兩者均獨立地選自-CH2 -CF(CH3 )2 。 在另一個實施例中，本發明提供一種上文之式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 及R3 相同。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 ' 及R3 ' 中之一或兩者為H或烷基，較佳地H。 在又另一個實施例中，本發明提供一種式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 ' 及R3 ' 相同，且較佳地兩者均為H。 在又另一個實施例中，本發明提供一種式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 中之一或兩者為3員至6員碳環或3員至6員雜環，或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至6員碳環或雜環或3員至8員碳環或雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵硫基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在再另一個實施例中，本發明提供一種式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 中之一或兩者為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至8員碳環或雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵硫基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，本發明提供一種式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 中之一或兩者為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環或3員至8員雜環取代；其中該3員至8員碳環或雜環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵硫基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、側氧基、氰基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 中之一或兩者為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至8員碳環取代；其中該3員至8員碳環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 在再另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 中之一或兩者為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經3員至6員碳環取代；其中該3員至6員碳環可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 各自獨立地為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，其中之每一者均經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、苯基或側氧基。 在另一個實施例中，提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 各自獨立地為甲基、經單氟取代之甲基或經二氟取代之甲基，其中之每一者均經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個以下基團取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、苯基或側氧基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 各自獨立地為甲基、經單氟取代之甲基或經二氟取代之甲基，其中之每一者均經選自由以下組成之群的碳環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基及苯基。 在又另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 各自獨立地為甲基、經單氟取代之甲基或經二氟取代之甲基，其中之每一者均經選自由以下組成之群的碳環基團取代：環丙基、環丁基或環戊基。 在又另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 各自獨立地為甲基、經單氟取代之甲基或經二氟取代之甲基，其中之每一者均經環丙基取代。 在另一個實施例中，提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 各自為經3員至5員碳環，較佳地環丙基取代的甲基，且較佳地，其中R2 及R4 各自為-CH2 -環丙基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R2 及R4 相同。 在另一個實施例中，本發明提供任一式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 ' 及R3 ' 中之一或兩者為H或烷基，較佳地H。 在另一個實施例中，提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R1 ' 及R3 ' 相同，且較佳地兩者均為H。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為C1 -C3 烷基，較佳地甲基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中Cy1 及Cy2 各自獨立地選自由以下組成之群：經雜環基取代之苯基，較佳地，其中該雜環基選自由以下組成之群：吡咯啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基，且更佳地，其中該雜環基為嗎啉基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中Cy1 及Cy2 相同，且各自為經嗎啉基(較佳地N-嗎啉基)取代之苯基，且更佳地為對-N-嗎啉基苯基：
Figure 02_image062
。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中Cy1 及Cy2 相同，且各自為經四氫哌喃基(較佳地對-四氫哌喃基)取代之苯基，且更佳地為對-四氫哌喃基苯基：
Figure 02_image064
。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中Ra 及Rb 獨立地為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基，較佳地C1 -C3 烷基，且更佳地甲基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中： R1 及R3 兩者均獨立地選自經一或多個氟取代之C3 -C5 烷基，且較佳地，其中R1 及R3 兩者均獨立地選自-CH2 -CF(CH3 )2 ； R2 及R4 各自為經3員至5員碳環(較佳地環丙基)取代之甲基，且較佳地，其中R2 及R4 各自為-CH2 -環丙基； R1 ' 、R2 ' 、R3 ' 及R4 ' 為H； R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為C1 -C3 烷基； Cy1 及Cy2 各自獨立地選自由以下組成之群：經雜環基取代之苯基，較佳地，其中該雜環基選自由以下組成之群：吡咯啶基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基；及 Ra 及Rb 獨立地為C1 -C3 烷基。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)驅蟲環狀酯肽，其中： R1 及R3 兩者均獨立地選自經一或多個氟取代之C3 -C5 烷基，且較佳地，其中R1 及R3 兩者均獨立地選自-CH2 -CF(CH3 )2 ； R2 及R4 各自為經3員至5員碳環(較佳地環丙基)取代之甲基，且較佳地，其中R2 及R4 各自為-CH2 -環丙基； R1 ' 、R2 ' 、R3 ' 及R4 ' 為H； R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為C1 -C3 烷基； Cy1 及Cy2 各自獨立地選自由以下組成之群：經雜環基取代之苯基，較佳地，其中該雜環基選自由以下組成之群：吡咯啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基；及 Ra 及Rb 獨立地為C1 -C3 烷基。 在本發明之另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者為環丙基、環丁基、苯基或氧雜環丁烷，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其獨立地經3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代(換言之，甲基或經一或兩個鹵素原子取代之甲基，其中之每一者均獨立地進一步經該等3員至6員碳環或3員至6員雜環基團取代)，其中該3員至6員碳環或3員至6員雜環基團可進一步獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，且R1 至R4 中之其他者為基團G-1：
Figure 02_image066
G-1； 其中R1A 、R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基。 在一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者獨立地為環丙基或苯基，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、異噻唑、1,3,4-噻噠唑、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、四氫呋喃及二氫呋喃，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，且R1 至R4 中之其他者獨立地為G-1，其中R1A 、R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者獨立地為環丙基，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基、氧雜環丁烷、吡咯、四氫呋喃及二氫呋喃，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，且R1 至R4 中之其他者獨立地為G-1，其中R1A 、R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、氟、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者為環丙基，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經選自由以下組成之群的碳環或雜環基團取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、苯基及氧雜環丁烷，其中該等碳環或雜環基團可進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、C3 -C6 環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基，且R1 至R4 中之其他者獨立地為G-1，其中R1A 、R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、氟、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者為環丙基，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經視情況經鹵素取代之環丙基取代，且R1 至R4 中之其他者獨立地為G-1，其中R1A 、R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、氟、甲基或三氟甲基。 在一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者為環丙基，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經視情況經鹵素取代之環丙基取代，且R1 至R4 中之其他者獨立地為G-1，其中R1A 、R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、氟、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者為環丙基，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經視情況經鹵素取代之環丙基取代，且R1 至R4 中之其他者獨立地為G-1，其中R1D 及R1E 獨立地為H或鹵素。在另一個實施例中，R1D 及R1E 獨立地為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。在另一個實施例中，R1A 為H或鹵素。在另一個實施例中，R1A 為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。在另一個實施例中，R1A 為鹵素，且R1B 及R1C 獨立地為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。在又另一個實施例中，R1D 及R1E 為H，R1A 為鹵素，且R1B 及R1C 獨立地為C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者或三者為環丙基，或亞甲基(-CH2 -)或經一或兩個鹵素原子取代之亞甲基(-CHX-或-CX2 -，其中X為鹵素)，其經視情況經鹵素取代之環丙基取代，且R1 至R4 中之其他者獨立地為G-1，其中R1D 及R1E 獨立地為H或F。在另一個實施例中，R1D 及R1E 獨立地為甲基或三氟甲基。在另一個實施例中，R1A 為H或F。在另一個實施例中，R1A 為甲基或三氟甲基。在另一個實施例中，R1A 為F，且R1B 及R1C 為甲基或三氟甲基。在又另一個實施例中，R1D 及R1E 為H，R1A 為F，R1B 及R1C 為甲基或三氟甲基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為下文所示之C1至C28：
Figure 02_image068
在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C8。在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C9至C15。在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C16至C20。在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C21至C26。在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同為C27或C28。在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C26，且R1 至R4 中之其他者獨立地為C1 -C6 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C26，且R1 至R4 中之其他者獨立地為C1 -C3 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C26，且R1 至R4 中之其他者獨立地為2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同為C27或C28，且R1 至R4 中之其他者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫或C1 -C3 烷基，其視情況經一或多個以下基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為C27或C28，且R1 至R4 中之其他者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫、2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C26，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為C27或C28，且R1 至R4 中之其他者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、鹵硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C26，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個鹵素取代之2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為C27或C28，且R1 至R4 中之其他者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫或經一或多個鹵素取代之2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C26，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代之2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為C27或C28，且R1 至R4 中之其他者及相對應之R1 ' 至R4 ' 獨立地為氫或經一或多個氟取代之2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1至C26，且R1 至R4 中之其他者獨立地為基團G-1，其中R1A 、R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、鹵素、烷基或鹵烷基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C1或C2，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C3、C4或C5，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在再另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C6、C7或C8，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C9、C10或C11，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在又另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C12、C13、C14或C15，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 至R4 中之一者、兩者、三者或所有四者獨立地為C16至C20，且R1 至R4 中之其他者獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。在又另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C1至C26，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C1或C2，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C3、C4、C5或C6，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C7或C8，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C9、C10或C11，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C12、C13、C14或C15，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C16、C17、C18、C19或C20，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 及R3 獨立地為C21、C22、C23、C24、C25或C26，且R2 及R4 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R1 與R1 ' 共同及/或R3 與R3 ' 共同形成2員至3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，且R2 、R2 ' 、R4 及R4 ' 獨立地為氫、經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在又另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C1至C26，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C1或C2，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C3、C4、C5或C6，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C7或C8，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C9、C10或C11，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C12、C13、C14或C15，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C16、C17、C18、C19或C20，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 及R4 獨立地為C21、C22、C23、C24、C25或C26，且R1 及R3 獨立地為經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在另一個實施例中，R2 與R2 ' 共同及/或R4 與R4 ' 共同形成2員至3員碳鏈以形成環丙基或環丁基環，且R1 、R1 ' 、R3 及R3 ' 獨立地為氫、經一或多個氟取代之2-甲基丙基、或2,2-二甲基丙基。 在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或C1 -C3 烷基；且Cy1 、Cy2 、Ra 、Rb 、R1 、R2 、R3 及R4 如下文表2至38中所描述。在表2至38中所描述之化合物中，變數R1 ' 、R2 ' 、R3 ' 及R4 ' 為氫，除非其與相對應之R1 至R4 形成碳鏈以形成環(例如當形成C27或C28時)。 其中所有Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''均為甲基的表2至38中之化合物由化合物編號X-YA 指定，其中X為表編號，且Y為表中之順序編號。其中Ra 、Rb 各自為氫且R'、R''、R'''及R''''為甲基的表2至38中之化合物由化合物編號X-YB 指定。其中Ra 、Rb 各自為甲基且R'、R''、R'''及R''''為氫的表2至38中之化合物由化合物編號X-YC 指定；且其中Ra 、Rb 各自為氫且R'、R''、R'''及R''''為甲基的表2至38中之化合物由化合物編號X-YD 指定。 表2：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為未經取代之苯基，R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為或甲基，且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0002
 表3：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對氟苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0003
 表4：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對三氟甲基苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0004
 表5：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對三氟甲氧基苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0005
 表6：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image070
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0006
 表7：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image072
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0007
 表8：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image074
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0008
 表9：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image076
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0009
 表10：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image078
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0010
 表11：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image080
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0011
 表12：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image082
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0012
 表13：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image084
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0013
 表14：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image086
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0014
 表15：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image088
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0015
 表16：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image090
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0016
 表17：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image092
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0017
 表18：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image094
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0018
 表19：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image096
；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0019
 表20：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對3,4,5-三氟苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0020
 表21：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對胺基苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0021
 表22：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對碘苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0022
 表23：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對溴苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0023
 表24：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對氰基苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0024
 表25：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 分別為
Figure 02_image098
及未經取代之苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0025
 表26：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 分別為
Figure 02_image100
及對碘苯基；；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0026
 表27：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 分別為
Figure 02_image102
及未經取代之苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0027
 表28：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為對硝基苯基；R'、R''、R'''及R''''各自獨立地為氫或甲基；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0028
 表29：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image104
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0029
 表30：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image106
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0030
 表31：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image108
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0031
 表32：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image110
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0032
 表33：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image112
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0033
 表34：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image114
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0034
 表35：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image116
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0035
 表36：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image118
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0036
 表37：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image120
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0037
 表38：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 為
Figure 02_image122
；且Ra 、Rb 及R1 至R4 如所示。
Figure 105143547-A0304-0038
 本發明之化合物的特定實施例進一步描述於表39-1037中，其中變數Cy1 、Cy2 、Ra 、Rb 及R1 至R4 之含義如表2-38中所描述，除了表2-38中之基團C1經基團C2至C28置換。 表39：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2中所示，除了C1經C2置換。 表40：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C2置換。 表41：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C2置換。 表42：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C2置換。 表43：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C2置換。 表44：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C2置換。 表45：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C2置換。 表46：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C2置換。 表47：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C2置換。 表48：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C2置換。 表49：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C2置換。 表50：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C2置換。 表51：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C2置換。 表52：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C2置換。 表53：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C2置換。 表54：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C2置換。 表55：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C2置換。 表56：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C2置換。 表57：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C2置換。 表58：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C2置換。 表59：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C2置換。 表60：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C2置換。 表61：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C2置換。 表62：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C2置換。 表63：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C2置換。 表64：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C2置換。 表65：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C2置換。 表66：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C2置換。 表67：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C2置換。 表68：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C2置換。 表69：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C2置換。 表70：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C2置換。 表71：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C2置換。 表72：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C2置換。 表73：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C2置換。 表74：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C2置換。 表75：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C2置換。 表76：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C3置換。 表77：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C3置換。 表78：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C3置換。 表79：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C3置換。 表80：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C3置換。 表81：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C3置換。 表82：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C3置換。 表83：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C3置換。 表84：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C3置換。 表85：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C3置換。 表86：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C3置換。 表87：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C3置換。 表88：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C3置換。 表89：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C3置換。 表90：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C3置換。 表91：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C3置換。 表92：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C3置換。 表93：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C3置換。 表94：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C3置換。 表95：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C3置換。 表96：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C3置換。 表97：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C3置換。 表98：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C3置換。 表99：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C3置換。 表100：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C3置換。 表101：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C3置換。 表102：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C3置換。 表103：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C3置換。 表104：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C3置換。 表105：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C3置換。 表106：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C3置換。 表107：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C3置換。 表108：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C3置換。 表109：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C3置換。 表110：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C3置換。 表111：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C3置換。 表112：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C3置換。 表113：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C4置換。 表114：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C4置換。 表115：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C4置換。 表116：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C4置換。 表117：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C4置換。 表118：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C4置換。 表119：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C4置換。 表120：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C4置換。 表121：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C4置換。 表122：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C4置換。 表123：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C4置換。 表124：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C4置換。 表125：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C4置換。 表126：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C4置換。 表127：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C4置換。 表128：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C4置換。 表129：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C4置換。 表130：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C4置換。 表131：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C4置換。 表132：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C4置換。 表133：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C4置換。 表134：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C4置換。 表135：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C4置換。 表136：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C4置換。 表137：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C4置換。 表138：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C4置換。 表139：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C4置換。 表140：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C4置換。 表141：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C4置換。 表142：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C4置換。 表143：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C4置換。 表144：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C4置換。 表145：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C4置換。 表146：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C4置換。 表147：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C4置換。 表148：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C4置換。 表149：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C4置換。 表150：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C5置換。 表151：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C5置換。 表152：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C5置換。 表153：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C5置換。 表154：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C5置換。 表155：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C5置換。 表156：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C5置換。 表157：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C5置換。 表158：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C5置換。 表159：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C5置換。 表160：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C5置換。 表161：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C5置換。 表162：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C5置換。 表163：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C5置換。 表164：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C5置換。 表165：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C5置換。 表166：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C5置換。 表167：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C5置換。 表168：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C5置換。 表169：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C5置換。 表170：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C5置換。 表171：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C5置換。 表172：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C5置換。 表173：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C5置換。 表174：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C5置換。 表175：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C5置換。 表176：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C5置換。 表177：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C5置換。 表178：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C5置換。 表179：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C5置換。 表180：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C5置換。 表181：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C5置換。 表182：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C5置換。 表183：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C5置換。 表184：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C5置換。 表185：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C5置換。 表186：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C5置換。 表187：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C6置換。 表188：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C6置換。 表189：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C6置換。 表190：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C6置換。 表191：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C6置換。 表192：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C6置換。 表193：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C6置換。 表194：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C6置換。 表195：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C6置換。 表196：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C6置換。 表197：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C6置換。 表198：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C6置換。 表199：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C6置換。 表200：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C6置換。 表201：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C6置換。 表202：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C6置換。 表203：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C6置換。 表204：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C6置換。 表205：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C6置換。 表206：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C6置換。 表207：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C6置換。 表208：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C6置換。 表209：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C6置換。 表210：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C6置換。 表211：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C6置換。 表212：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C6置換。 表213：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C6置換。 表214：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C6置換。 表215：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C6置換。 表216：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C6置換。 表217：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C6置換。 表218：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C6置換。 表219：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C6置換。 表220：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C6置換。 表221：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C6置換。 表222：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C6置換。 表223：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C6置換。 表224：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C7置換。 表225：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C7置換。 表226：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C7置換。 表227：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C7置換。 表228：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C7置換。 表229：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C7置換。 表230：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C7置換。 表231：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C7置換。 表232：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C7置換。 表233：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C7置換。 表234：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C7置換。 表235：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C7置換。 表236：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C7置換。 表237：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C7置換。 表238：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C7置換。 表239：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C7置換。 表240：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C7置換。 表241：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C7置換。 表242：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C7置換。 表243：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C7置換。 表244：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C7置換。 表245：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C7置換。 表246：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C7置換。 表247：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C7置換。 表248：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C7置換。 表249：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C7置換。 表250：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C7置換。 表251：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C7置換。 表252：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C7置換。 表253：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C7置換。 表254：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C7置換。 表255：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C7置換。 表256：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C7置換。 表257：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C7置換。 表258：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C7置換。 表259：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C7置換。 表260：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C7置換。 表261：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C8置換。 表262：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C8置換。 表263：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C8置換。 表264：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C8置換。 表265：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C8置換。 表266：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C8置換。 表267：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C8置換。 表268：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C8置換。 表269：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C8置換。 表270：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C8置換。 表271：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C8置換。 表272：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C8置換。 表273：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C8置換。 表274：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C8置換。 表275：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C8置換。 表276：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C8置換。 表277：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C8置換。 表278：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C8置換。 表279：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C8置換。 表280：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C8置換。 表281：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C8置換。 表282：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C8置換。 表283：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C8置換。 表284：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C8置換。 表285：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C8置換。 表286：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C8置換。 表287：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C8置換。 表288：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C8置換。 表289：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C8置換。 表290：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C8置換。 表291：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C8置換。 表292：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C8置換。 表293：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C8置換。 表294：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C8置換。 表295：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C8置換。 表296：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C8置換。 表297：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C8置換。 表298：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C9置換。 表299：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C9置換。 表300：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C9置換。 表301：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C9置換。 表302：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C9置換。 表303：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C9置換。 表304：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C9置換。 表305：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C9置換。 表306：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C9置換。 表307：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C9置換。 表308：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C9置換。 表309：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C9置換。 表310：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C9置換。 表311：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C9置換。 表312：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C9置換。 表313：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C9置換。 表314：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C9置換。 表315：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C9置換。 表316：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C9置換。 表317：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C9置換。 表318：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C9置換。 表319：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C9置換。 表320：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C9置換。 表321：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C9置換。 表322：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C9置換。 表323：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C9置換。 表324：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C9置換。 表325：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C9置換。 表326：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C9置換。 表327：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C9置換。 表328：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C9置換。 表329：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C9置換。 表330：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C9置換。 表331：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C9置換。 表332：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C9置換。 表333：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C9置換。 表334：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C9置換。 表335：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C10置換。 表336：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C10置換。 表337：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C10置換。 表338：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C10置換。 表339：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C10置換。 表340：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C10置換。 表341：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C10置換。 表342：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C10置換。 表343：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C10置換。 表344：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C10置換。 表345：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C10置換。 表346：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C10置換。 表347：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C10置換。 表348：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C10置換。 表349：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C10置換。 表350：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C10置換。 表351：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C10置換。 表352：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C10置換。 表353：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C10置換。 表354：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C10置換。 表355：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C10置換。 表356：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C10置換。 表357：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C10置換。 表358：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C10置換。 表359：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C10置換。 表360：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C10置換。 表361：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C10置換。 表362：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C10置換。 表363：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C10置換。 表364：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C10置換。 表365：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C10置換。 表366：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C10置換。 表367：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C10置換。 表368：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C10置換。 表369：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C10置換。 表370：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C10置換。 表371：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C10置換。 表372：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C11置換。 表373：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C11置換。 表374：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C11置換。 表375：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C11置換。 表376：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C11置換。 表377：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C11置換。 表378：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C11置換。 表379：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C11置換。 表380：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C11置換。 表381：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C11置換。 表382：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C11置換。 表383：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C11置換。 表384：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C11置換。 表385：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C11置換。 表386：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C11置換。 表387：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C11置換。 表388：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C11置換。 表389：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C11置換。 表390：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C11置換。 表391：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C11置換。 表392：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C11置換。 表393：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C11置換。 表394：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C11置換。 表395：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C11置換。 表396：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C11置換。 表397：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C11置換。 表398：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C11置換。 表399：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C11置換。 表400：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C11置換。 表401：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C11置換。 表402：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C11置換。 表403：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C11置換。 表404：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C11置換。 表405：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C11置換。 表406：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C11置換。 表407：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C11置換。 表408：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C11置換。 表409：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C12置換。 表410：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C12置換。 表411：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C12置換。 表412：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C12置換。 表413：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C12置換。 表414：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C12置換。 表415：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C12置換。 表416：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C12置換。 表417：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C12置換。 表418：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C12置換。 表419：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C12置換。 表420：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C12置換。 表421：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C12置換。 表422：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C12置換。 表423：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C12置換。 表424：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C12置換。 表425：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C12置換。 表426：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C12置換。 表427：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C12置換。 表428：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C12置換。 表429：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C12置換。 表430：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C12置換。 表431：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C12置換。 表432：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C12置換。 表433：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C12置換。 表434：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C12置換。 表435：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C12置換。 表436：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C12置換。 表437：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C12置換。 表438：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C12置換。 表439：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C12置換。 表440：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C12置換。 表441：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C12置換。 表442：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C12置換。 表443：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C12置換。 表444：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C12置換。 表445：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C12置換。 表446：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C13置換。 表447：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C13置換。 表448：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C13置換。 表449：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C13置換。 表450：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C13置換。 表451：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C13置換。 表452：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C13置換。 表453：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C13置換。 表454：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C13置換。 表455：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C13置換。 表456：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C13置換。 表457：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C13置換。 表458：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C13置換。 表459：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C13置換。 表460：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C13置換。 表461：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C13置換。 表462：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C13置換。 表463：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C13置換。 表464：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C13置換。 表465：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C13置換。 表466：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C13置換。 表467：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C13置換。 表468：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C13置換。 表469：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C13置換。 表470：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C13置換。 表471：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C13置換。 表472：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C13置換。 表473：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C13置換。 表474：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C13置換。 表475：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C13置換。 表476：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C13置換。 表477：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C13置換。 表478：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C13置換。 表479：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C13置換。 表480：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C13置換。 表481：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C13置換。 表482：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C13置換。 表483：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C14置換。 表484：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C14置換。 表485：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C14置換。 表486：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C14置換。 表487：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C14置換。 表488：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C14置換。 表489：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C14置換。 表490：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C14置換。 表491：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C14置換。 表492：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C14置換。 表493：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C14置換。 表494：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C14置換。 表495：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C14置換。 表496：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C14置換。 表497：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C14置換。 表498：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C14置換。 表499：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C14置換。 表500：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C14置換。 表501：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C14置換。 表502：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C14置換。 表503：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C14置換。 表504：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C14置換。 表505：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C14置換。 表506：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C14置換。 表507：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C14置換。 表508：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C14置換。 表509：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C14置換。 表510：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C14置換。 表511：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C14置換。 表512：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C14置換。 表513：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C14置換。 表514：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C14置換。 表515：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C14置換。 表516：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C14置換。 表517：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C14置換。 表518：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C14置換。 表519：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C14置換。 表520：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C15置換。 表521：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C15置換。 表522：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C15置換。 表523：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C15置換。 表524：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C15置換。 表525：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C15置換。 表526：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C15置換。 表527：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C15置換。 表528：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C15置換。 表529：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C15置換。 表530：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C15置換。 表531：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C15置換。 表532：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C15置換。 表533：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C15置換。 表534：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C15置換。 表535：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C15置換。 表536：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C15置換。 表537：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C15置換。 表538：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C15置換。 表539：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C15置換。 表540：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C15置換。 表541：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C15置換。 表542：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C15置換。 表543：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C15置換。 表544：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C15置換。 表545：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C15置換。 表546：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C15置換。 表547：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C15置換。 表548：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C15置換。 表549：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C15置換。 表550：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C15置換。 表551：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C15置換。 表552：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C15置換。 表553：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C15置換。 表554：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C15置換。 表555：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C15置換。 表556：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C15置換。 表557：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C16置換。 表558：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C16置換。 表559：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C16置換。 表560：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C16置換。 表561：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C16置換。 表562：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C16置換。 表563：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C16置換。 表564：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C16置換。 表565：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C16置換。 表566：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C16置換。 表567：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C16置換。 表568：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C16置換。 表569：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C16置換。 表570：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C16置換。 表571：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C16置換。 表572：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C16置換。 表573：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C16置換。 表574：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C16置換。 表575：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C16置換。 表576：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C16置換。 表577：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C16置換。 表578：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C16置換。 表579：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C16置換。 表580：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C16置換。 表581：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C16置換。 表582：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C16置換。 表583：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C16置換。 表584：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C16置換。 表585：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C16置換。 表586：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C16置換。 表587：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C16置換。 表588：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C16置換。 表589：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C16置換。 表590：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C16置換。 表591：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C16置換。 表592：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C16置換。 表593：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C16置換。 表594：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C17置換。 表595：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C17置換。 表596：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C17置換。 表597：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C17置換。 表598：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C17置換。 表599：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C17置換。 表600：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C17置換。 表601：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C17置換。 表602：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C17置換。 表603：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C17置換。 表604：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C17置換。 表605：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C17置換。 表606：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C17置換。 表607：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C17置換。 表608：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C17置換。 表609：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C17置換。 表610：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C17置換。 表611：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C17置換。 表612：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C17置換。 表613：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C17置換。 表614：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C17置換。 表615：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C17置換。 表616：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C17置換。 表617：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C17置換。 表618：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C17置換。 表619：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C17置換。 表620：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C17置換。 表621：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C17置換。 表622：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C17置換。 表623：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C17置換。 表624：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C17置換。 表625：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C17置換。 表626：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C17置換。 表627：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C17置換。 表628：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C17置換。 表629：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C17置換。 表630：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C17置換。 表631：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C18置換。 表632：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C18置換。 表633：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C18置換。 表634：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C18置換。 表635：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C18置換。 表636：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C18置換。 表637：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C18置換。 表638：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C18置換。 表639：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C18置換。 表640：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C18置換。 表641：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C18置換。 表642：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C18置換。 表643：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C18置換。 表644：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C18置換。 表645：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C18置換。 表646：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C18置換。 表647：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C18置換。 表648：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C18置換。 表649：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C18置換。 表650：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C18置換。 表651：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C18置換。 表652：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C18置換。 表653：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C18置換。 表654：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C18置換。 表655：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C18置換。 表656：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C18置換。 表657：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C18置換。 表658：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C18置換。 表659：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C18置換。 表660：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C18置換。 表661：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C18置換。 表662：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C18置換。 表663：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C18置換。 表664：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C18置換。 表665：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C18置換。 表666：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C18置換。 表667：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C18置換。 表668：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C19置換。 表669：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C19置換。 表670：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C19置換。 表671：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C19置換。 表672：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C19置換。 表673：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C19置換。 表674：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C19置換。 表675：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C19置換。 表676：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C19置換。 表677：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C19置換。 表678：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C19置換。 表679：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C19置換。 表680：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C19置換。 表681：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C19置換。 表682：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C19置換。 表683：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C19置換。 表684：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C19置換。 表685：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C19置換。 表686：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C19置換。 表687：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C19置換。 表688：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C19置換。 表689：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C19置換。 表690：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C19置換。 表691：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C19置換。 表692：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C19置換。 表693：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C19置換。 表694：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C19置換。 表695：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C19置換。 表696：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C19置換。 表697：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C19置換。 表698：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C19置換。 表699：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C19置換。 表700：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C19置換。 表701：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C19置換。 表702：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C19置換。 表703：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C19置換。 表704：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C19置換。 表705：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C20置換。 表706：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C20置換。 表707：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C20置換。 表708：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C20置換。 表709：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C20置換。 表710：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C20置換。 表711：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C20置換。 表712：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C20置換。 表713：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C20置換。 表714：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C20置換。 表715：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C20置換。 表716：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C20置換。 表717：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C20置換。 表718：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C20置換。 表719：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C20置換。 表720：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C20置換。 表721：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C20置換。 表722：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C20置換。 表723：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C20置換。 表724：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C20置換。 表725：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C20置換。 表726：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C20置換。 表727：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C20置換。 表728：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C20置換。 表729：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C20置換。 表730：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C20置換。 表731：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C20置換。 表732：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C20置換。 表733：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C20置換。 表734：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C20置換。 表735：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C20置換。 表736：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C20置換。 表737：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C20置換。 表738：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C20置換。 表739：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C20置換。 表740：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C20置換。 表741：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C20置換。 表742：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C21置換。 表743：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C21置換。 表744：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C21置換。 表745：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C21置換。 表746：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C21置換。 表747：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C21置換。 表748：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C21置換。 表749：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C21置換。 表750：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C21置換。 表751：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C21置換。 表752：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C21置換。 表753：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C21置換。 表754：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C21置換。 表755：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C21置換。 表756：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C21置換。 表757：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C21置換。 表758：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C21置換。 表759：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C21置換。 表760：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C21置換。 表761：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C21置換。 表762：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C21置換。 表763：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C21置換。 表764：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C21置換。 表765：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C21置換。 表766：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C21置換。 表767：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C21置換。 表768：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C21置換。 表769：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C21置換。 表770：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C21置換。 表771：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C21置換。 表772：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C21置換。 表773：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C21置換。 表774：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C21置換。 表775：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C21置換。 表776：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C21置換。 表777：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C21置換。 表778：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C21置換。 表779：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C22置換。 表780：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C22置換。 表781：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C22置換。 表782：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C22置換。 表783：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C22置換。 表784：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C22置換。 表785：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C22置換。 表786：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C22置換。 表787：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C22置換。 表788：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C22置換。 表789：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C22置換。 表790：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C22置換。 表791：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C22置換。 表792：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C22置換。 表793：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C22置換。 表794：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C22置換。 表795：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C22置換。 表796：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C22置換。 表797：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C22置換。 表798：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C22置換。 表799：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C22置換。 表800：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C22置換。 表801：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C22置換。 表802：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C22置換。 表803：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C22置換。 表804：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C22置換。 表805：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C22置換。 表806：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C22置換。 表807：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C22置換。 表808：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C22置換。 表809：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C22置換。 表810：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C22置換。 表811：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C22置換。 表812：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C22置換。 表813：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C22置換。 表814：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C22置換。 表815：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C22置換。 表816：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C23置換。 表817：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C23置換。 表818：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C23置換。 表819：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C23置換。 表820：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C23置換。 表821：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C23置換。 表822：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C23置換。 表823：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C23置換。 表824：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C23置換。 表825：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C23置換。 表826：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C23置換。 表827：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C23置換。 表828：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C23置換。 表829：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C23置換。 表830：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C23置換。 表831：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C23置換。 表832：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C23置換。 表833：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C23置換。 表834：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C23置換。 表835：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C23置換。 表836：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C23置換。 表837：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C23置換。 表838：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C23置換。 表839：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C23置換。 表840：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C23置換。 表841：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C23置換。 表842：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C23置換。 表843：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C23置換。 表844：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C23置換。 表845：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C23置換。 表846：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C23置換。 表847：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C23置換。 表848：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C23置換。 表849：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C23置換。 表850：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C23置換。 表851：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C23置換。 表852：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C23置換。 表853：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C24置換。 表854：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C24置換。 表855：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C24置換。 表856：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C24置換。 表857：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C24置換。 表858：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C24置換。 表859：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C24置換。 表860：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C24置換。 表861：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C24置換。 表862：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C24置換。 表863：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C24置換。 表864：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C24置換。 表865：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C24置換。 表866：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C24置換。 表867：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C24置換。 表868：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C24置換。 表869：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C24置換。 表870：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C24置換。 表871：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C24置換。 表872：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C24置換。 表873：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C24置換。 表874：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C24置換。 表875：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C24置換。 表876：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C24置換。 表877：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C24置換。 表878：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C24置換。 表879：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C24置換。 表880：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C24置換。 表881：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C24置換。 表882：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C24置換。 表883：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C24置換。 表884：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C24置換。 表885：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C24置換。 表886：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C24置換。 表887：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C24置換。 表888：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C24置換。 表889：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C24置換。 表890：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C25置換。 表891：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C25置換。 表892：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C25置換。 表893：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C25置換。 表894：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C25置換。 表895：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C25置換。 表896：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C25置換。 表897：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C25置換。 表898：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C25置換。 表899：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C25置換。 表900：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C25置換。 表901：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C25置換。 表902：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C25置換。 表903：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C25置換。 表904：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C25置換。 表905：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C25置換。 表906：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C25置換。 表907：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C25置換。 表908：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C25置換。 表909：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C25置換。 表910：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C25置換。 表911：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C25置換。 表912：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C25置換。 表913：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C25置換。 表914：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C25置換。 表915：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C25置換。 表916：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C25置換。 表917：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C25置換。 表918：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C25置換。 表919：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C25置換。 表920：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C25置換。 表921：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C25置換。 表922：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C25置換。 表923：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C25置換。 表924：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C25置換。 表925：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C25置換。 表926：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C25置換。 表927：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C26置換。 表928：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C26置換。 表929：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C26置換。 表930：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C26置換。 表931：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C26置換。 表932：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C26置換。 表933：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C26置換。 表934：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C26置換。 表935：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C26置換。 表936：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C26置換。 表937：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C26置換。 表938：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C26置換。 表939：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C26置換。 表940：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C26置換。 表941：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C26置換。 表942：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C26置換。 表943：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C26置換。 表944：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C26置換。 表945：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C26置換。 表946：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C26置換。 表947：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C26置換。 表948：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C26置換。 表949：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C26置換。 表950：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C26置換。 表951：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C26置換。 表952：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C26置換。 表953：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C26置換。 表954：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C26置換。 表955：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C26置換。 表956：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C26置換。 表957：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C26置換。 表958：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C26置換。 表959：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C26置換。 表960：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C26置換。 表961：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C26置換。 表962：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C26置換。 表963：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C26置換。 表964：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C27置換。 表965：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C27置換。 表966：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C27置換。 表967：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C27置換。 表968：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C27置換。 表969：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C27置換。 表970：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C27置換。 表971：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C27置換。 表972：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C27置換。 表973：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C27置換。 表974：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C27置換。 表975：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C27置換。 表976：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C27置換。 表977：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C27置換。 表978：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C27置換。 表979：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C27置換。 表980：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C27置換。 表981：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C27置換。 表982：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C27置換。 表983：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C27置換。 表984：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C27置換。 表985：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C27置換。 表986：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C27置換。 表987：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C27置換。 表988：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C27置換。 表989：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C27置換。 表990：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C27置換。 表991：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C27置換。 表992：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C27置換。 表993：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C27置換。 表994：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C27置換。 表995：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C27置換。 表996：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C27置換。 表997：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C27置換。 表998：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C27置換。 表999：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C27置換。 表1000：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C27置換。 表1001：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表2所示，除了C1經C28置換。 表1002：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表3所示，除了C1經C28置換。 表1003：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表4所示，除了C1經C28置換。 表1004：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表5所示，除了C1經C28置換。 表1005：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表6所示，除了C1經C28置換。 表1006：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表7所示，除了C1經C28置換。 表1007：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表8所示，除了C1經C28置換。 表1008：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表9所示，除了C1經C28置換。 表1009：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表10所示，除了C1經C28置換。 表1010：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表11所示，除了C1經C28置換。 表1011：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表12所示，除了C1經C28置換。 表1012：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表13所示，除了C1經C28置換。 表1013：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表14所示，除了C1經C28置換。 表1014：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表15所示，除了C1經C28置換。 表1015：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表16所示，除了C1經C28置換。 表1016：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表17所示，除了C1經C28置換。 表1017：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表18所示，除了C1經C28置換。 表1018：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表19所示，除了C1經C28置換。 表1019：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表20所示，除了C1經C28置換。 表1020：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表21所示，除了C1經C28置換。 表1021：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表22所示，除了C1經C28置換。 表1022：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表23所示，除了C1經C28置換。 表1023：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表24所示，除了C1經C28置換。 表1024：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表25所示，除了C1經C28置換。 表1025：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表26所示，除了C1經C28置換。 表1026：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表27所示，除了C1經C28置換。 表1027：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表28所示，除了C1經C28置換。 表1028：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表29所示，除了C1經C28置換。 表1029：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表30所示，除了C1經C28置換。 表1030：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表31所示，除了C1經C28置換。 表1031：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表32所示，除了C1經C28置換。 表1032：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表33所示，除了C1經C28置換。 表1033：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表34所示，除了C1經C28置換。 表1034：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表35所示，除了C1經C28置換。 表1035：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表36所示，除了C1經C28置換。 表1036：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表37所示，除了C1經C28置換。 表1037：式(I)化合物，其中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 如表38所示，除了C1經C28置換。 出乎意料地，已發現用本文所描述之某些基團取代在母體環狀酯肽PF1022A以及艾默縮酚酸中為2-甲基丙基的烷基R1 、R2 、R3 及R4 可改良化合物之代謝穩定性，且亦改良該等化合物針對內部寄生蟲及一些實施例中針對外部寄生蟲的活性。在一些情況下，本發明之化合物在哺乳動物中展現較低毒性。此外，已出乎意料地發現，與PF1022A及艾默縮酚酸相比較，用本文所描述之某些Cy1 及/或Cy2 基團取代式(I)化合物亦顯著地改良本發明之化合物的代謝穩定性。因此，已經發現，其中基團Cy1 及/或Cy2 及R1 、R2 、R3 及R4 中之至少一者經本文所描述之某些取代基取代的本發明之化合物具有顯著改良之代謝穩定性及相等或顯著改良的針對內部寄生蟲之功效，該等內部寄生蟲包括(但不限於)犬惡絲蟲微絲蟲及/或L3及L4幼蟲及/或撚轉血茅線蟲(Haemonchus contortus )幼蟲。本發明之化合物亦具有針對動物消化道之鉤蟲、鞭蟲及蛔蟲的活性。在一些實施例中，具有某些取代基之式(I)化合物亦展現改良的針對外部寄生蟲之活性。 在一些實施例中，其中R1 至R4 中之至少一者視情況經3員至6員碳環或3員至6員雜環或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基(其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經視情況經取代之3員至8員碳環或3員至8員雜環取代)取代的本發明之某些化合物，或可展現與在此等位置處具有非環狀烷基之化合物相比較改良的毒性概況。在其中R1 至R4 中之一或多者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環的本發明之其他實施例中，環狀酯肽可展現與在此等位置處具有非環狀烷基之化合物相比較改良的毒性概況。 亦已出乎意料地發現，R1 至R4 取代之空間次序亦對化合物之活性具有顯著影響。舉例而言，已發現當處於式(I)化合物中鑑別為R1 及R3 之位置的天然存在之2-甲基丙基經修飾時，該等化合物之活性相對於其中位置R2 及R4 處之2-甲基丙基經取代的化合物得到顯著改良。 某些取代基對PF1022A之N-甲基白胺酸殘基(對應於式(I)中R1 、R2 、R3 及R4 中之一或多者)中天然存在之2-甲基丙基的影響亦為出乎意料的。因此，已發現與未經取代之化合物(例如PF1022A或其中Cy1 及/或Cy2 為經取代之苯基但R1 至R4 為2-甲基丙基的類似物)或其中天然存在之2-甲基丙基經甲基取代的化合物相比較，用氟取代R1 、R2 、R3 及R4 處2-甲基丙基中之一或多者顯著地改良式(I)化合物對撚轉血茅線蟲幼蟲及犬惡絲蟲微絲蟲之活體外活動性的活性。另外，已發現與在R2 及R4 或其他組合處經氟取代之化合物相比較，用氟取代R1 及R3 基團處之2-甲基丙基產生顯著改良的針對之撚轉血茅線蟲及犬惡絲蟲微絲蟲幼蟲之活性。另外，在一些實施例中，在變數R1 至R4 中包括至少一個視情況經取代之3員至6員碳環或3員至6員雜環或C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基(其中該C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基經視情況經取代之3員至8員碳環或3員至8員雜環取代或其中R1 至R4 中之一或多者與相對應之R1 ' 至R4 ' 共同形成2員-6員碳鏈以形成環)可改良化合物之安全概況及/或代謝穩定性，藉此增加治療窗。顯而易見，在基團R1 、R2 、R3 及R4 中取代之類型以及R1 、R2 、R3 及R4 中何者經取代對化合物之活性、穩定性及安全性具有顯著影響。 Scherkenbeck等人(Bioorg .Med .Chem .Lett . 8 (1998 ), 1035-1040)描述，對一系列相關N- 甲基化胺基酸(諸如異白胺酸、纈胺酸、正纈胺酸、丙胺酸及苯丙胺酸)的N- 甲基白胺酸殘基進行修飾在綿羊中經口投與後產生驅蟲活性之幾乎完全損失。此外，出版物報導用甲基或正丙基側鏈修飾一半N- 甲基白胺酸殘基亦出乎意料地產生顯著降低之活性。得出結論，環狀酯肽PF1022A中(L)-N-甲基白胺酸殘基為藥效基團之關鍵部分且為活體內活性必需的。 因此，出乎意料且意外的是，與含有未經修飾之N- 甲基白胺酸殘基的化合物相比較，修飾式(I)化合物中之基團R1 至R4 (其對應於PF1022A或艾默縮酚酸中之N- 甲基白胺酸殘基)產生增強之代謝穩定性及/或較低毒性及/或改良之活性。亦極出乎意料且意外的是，與在R2 及R4 或其他組合處經相同基團取代之化合物相比較，其中由R1 及R3 表示之烷基經本文所描述之某些基團取代的式(I)化合物展現顯著改良的針對內部寄生蟲之功效。另外，與未經取代之化合物相比較，在基團R1 至R4 及Cy1 及Cy2 中包括本文所描述之某些取代基產生改良的代謝穩定性及較低毒性。因此，在式(I)化合物中Cy1 及Cy2 及R1 至R4 處取代之組合產生顯著改良的針對內部寄生蟲之活性及改良之代謝穩定性。 此外，已發現用某些取代基(包括氟及甲基)取代天然存在之2-甲基丙基改良化合物之活體外滲透性及生物可用性(參見實例中之方法C)。舉例而言，發現與其中R2 及R4 為未經取代之2-甲基丙基的化合物相比較，其中Cy1 及Cy2 均為未經取代之苯基或對氟苯基且R2 及R4 分別為氟的式(I)化合物具有顯著改良之滲透性。此外，發現其中Cy1 及Cy2 為對-(N-嗎啉基)苯基且R2 及R4 為甲基之化合物具有與艾默縮酚酸(R2 及R4 = H)相比較顯著改良之滲透性。 預期上文對式(I)化合物所描述之特徵產生具有優越的針對動物中或動物上內部寄生蟲及外部寄生蟲之抗寄生蟲劑功效的化合物。立體異構體及多晶型形式 熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物可以光學活性及外消旋形式存在及分離。具有一或多個對掌性中心(包括硫原子處)之化合物可以單一對映異構體或非對映異構體或對映異構體及/或非對映異構體之混合物形式存在。舉例而言，在此項技術中熟知亞碸化合物可具有光學活性且可以單一對映異構體或外消旋混合物形式存在。另外，本發明之化合物可包括一或多個對掌性中心，其產生理論數目之光學活性異構體。當本發明之化合物包括n個對掌性中心時，該等化合物可包含高達2n 種光學異構體。本發明涵蓋各化合物之特定對映異構體或非對映異構體以及具有本文所描述之適用特性的本發明之化合物的不同對映異構體及/或非對映異構體之混合物。光學活性形式可藉由例如用選擇性結晶技術解析外消旋形式、藉由自光學活性前驅體合成、藉由對掌性合成、藉由使用對掌性固定相之層析分離或藉由酶促解析來製備。 本發明之化合物亦可以不同固體形式存在，諸如不同結晶形式，或呈非晶形固體形式。本發明涵蓋本發明化合物之不同結晶形式以及非晶形形式。 另外，本發明之化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中水或溶劑之某一化學計量與結晶形式中之分子相關。式(I)化合物之水合物及溶劑合物亦為本發明之標的。鹽 除中性式(I)化合物以外，化合物之鹽形式亦具有針對寄生蟲之活性。術語「獸醫學上可接受之鹽」及「醫藥學上可接受之鹽」在整個本說明書中用於描述可接受對於獸醫學應用投藥而言可接受且在投藥後提供活性化合物的化合物之任何鹽。 在化合物具有足夠形成穩定無毒性酸鹽或鹼鹽之鹼性或酸性的情況下，該等化合物可呈獸醫學上、醫藥學上或農業上可接受之鹽的形式。獸醫學上可接受之鹽包括衍生自獸醫學上或農業上可接受之無機或有機鹼及酸的彼等鹽。適合之鹽包括有包含鹼金屬(諸如鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(諸如鈣、鎂及鋇)之彼等鹽。包含過渡金屬(包括(但不限於)錳、銅、鋅及鐵)之鹽亦為適合的。另外，本發明涵蓋包含銨陽離子(NH4 + )以及經取代之銨陽離子(其中一或多個氫原子經烷基或芳基置換)的鹽。 衍生自無機酸(包括(但不限於)氫鹵酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物)之鹽為尤其適合的。適合之無機鹽亦包括(但不限於)碳酸氫鹽及碳酸鹽。在一些實施例中，獸醫學上及農業上可接受之鹽的實例為用有機酸形成之有機酸加成鹽，包括(但不限於)順丁烯二酸鹽、二順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。當然，可使用其他可接受之有機酸。 化合物之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽亦可藉由使化合物上具有足夠酸性之殘基與鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物反應來製得。 獸醫學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程序來獲得，例如藉由使具有足夠鹼性之化合物(諸如胺)與化合物中適合之酸官能基反應，或藉由使適合之酸與本發明之化合物上適合的鹼性官能基反應。 用於製備式(I)化合物之方法： 式(I)化合物可藉由自美國專利第5,514,773號；第5,747,448號；第5,874,530號；第5,856,436號；第6,033,879號；第5,763,221號；第6,329,338；第5,116,815號；第6,468,966號；第6,369,028號；第5,777,075號；及第5,646,244號中所描述之彼等方法改編的方法來來製備，其全部以全文引用之方式併入本文中。另外，用於環狀酯肽之各種合成方法已報導於化學文獻中(參見Luttenberg等人,Tetrahedron 68 (2012 ), 2068-2073；Byung H. Lee,Tetrahedron Letters ,1997 , 38 (5), 757-760；Scherkenbeck等人,Letters in Organic Chemistry ,2016 , 13, 441-445；Eur. J. Org. Chem .,2012 , 1546-1553；Biosci. Biotech. Biochem .,1994 , 58(6), 1193-1194；及Scherkenbeck等人,Tetrahedron ,1995 , 51(31), 8459-8470)熟習此項技術者應理解，如由Greene等人Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Inc., 第4版 2006所教示，化合物及中間物中之某些官能基可未受保護或受適合之保護基保護。此外，對熟習此項技術者將顯而易見的是，化合物及中間物可藉由標準水處理條件來分離且視情況純化。舉例而言，化合物或中間物可藉由層析法來純化或結晶得到具有適合之純度的所要產物。 在一個實施例中，根據下文流程1中所描述之通用方法來製備式(I)化合物，其中R1 、R1 ' 、R2 、R2 ' 、R3 、R3 ' 、R4 、R4 ' 、Ra 、Rb 、Cy1 及Cy2 如上文所定義，R'、R''、R'''及R''''為甲基： 流程1
Figure 02_image124
在流程1中，P1 及P2 分別為在此項技術中常用之胺及羧酸保護基(參見例如Greene等人Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Inc., 第4版 2006)，且R1 、R2 、R3 、R4 、Ra 、Rb 、Cy1 及Cy2 如上文所定義。 此外，胺與羧酸形成醯胺之偶合為在此項技術中熟知的，且可在具有未受保護之胺的片段與具有自由羧酸基團的第二片段的偶合中使用標準試劑(參見例如Peptide Synthesis, Miklos Bodanszky及Miguel Ondetti著, Interscience Publishers, 1966；Amino Acid and Peptide Synthesis, 第2版 John Jones著, Oxford University Press, 2002)。化合物可藉由溶液相合成或使用利用聚合負載物之固相合成來製備。舉例而言，醯胺鍵之形成可由活化試劑，諸如碳化二亞胺試劑(例如二環己基二亞胺、二異丙基二亞胺及(N- (3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺·HCl)與添加劑，諸如N- 羥基苯并三唑(HOBt)及其類似物組合介導。另外，在合成中形成醯胺鍵可藉由使用鏻試劑，諸如BOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-參(二甲胺基)-鏻)、PyBOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯啶基-鏻)、PyBrOP (六氟磷酸溴-三吡咯啶基-鏻)及其類似物來實現。其他適用於形成本發明化合物之醯胺鍵的試劑為所謂的銨/
Figure 105143547-A0304-12-3
-鎓離子試劑，諸如TBTU/HBTU (四氟硼酸/六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ' ,N ' - 四甲基銨)、HATU (六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ' ,N ' -四甲基銨)及其類似物。此等試劑及採用此等試劑用於製備醯胺鍵之方法為此項技術中熟知的。獸醫學組合物： 式(I)化合物及包含該等化合物之組合物適用於在動物中預防及治療寄生蟲傳染/感染。本發明之組合物包含有效量的至少一種式(I)環狀酯肽化合物或其獸醫學上可接受之鹽與獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑且視情況與其他非活性賦形劑組合，組合物可呈適合於向動物進行各種形式之施用或投與的多種固體及液體形式。舉例而言，包含本發明化合物之獸醫學組合物可呈適合於經口投與、可注射投與(包括皮下及非經腸投與)及局部投與(例如點塗或傾倒)、經皮或真皮下投與的調配物形式。調配物意欲向動物投與，包括(但不限於)哺乳動物、鳥類及魚類。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、牛、綿羊、山羊、駱馬、羊駝、豬、馬、驢、犬、貓及其他家畜或家養哺乳動物。鳥之實例包括火雞、雞、鴕鳥及其他家畜或家養鳥類。式(I)化合物保護伴侶動物(諸如犬及貓)免受內部寄生蟲影響之用途尤其有用。 本發明之組合物可呈適合於口服使用之形式(參見例如，美國專利第4,564,631號，其以全文引用的方式併入本文中)，膳食補充劑、糖衣錠、口含錠、咀嚼錠、錠劑、硬或軟膠囊、藥團、乳液、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、口服灌藥調配物、可分散性粉末或顆粒、預混物、糖漿或酏劑、腸溶調配物或糊狀物。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服使用的組合物，且此類組合物可含有一或多種甜味劑、苦味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫藥學上精緻且可口之製劑。 錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑混雜。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆，或其可藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號(全部以全文引用之方式併入本文中)中所描述之技術來包覆以形成用於控制釋放之滲透性治療錠劑。 口服調配物包括硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。膠囊亦可為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或可混溶溶劑(諸如丙二醇、PEG及乙醇)或與油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 在一個實施例中，式(I)化合物可以咀嚼錠劑組合物或軟咀嚼組合物形式投與，諸如US 2013/0203692 A1、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US 7955632中所描述之彼等組合物，其全部以引用之方式併入本文中。獸醫學組合物可呈對動物而言可口且可接受之軟咀嚼調配物(「軟質咀嚼片」形式。除活性成分以外，本發明之軟質咀嚼片可包括以下組分中之一或多者：溶劑或溶劑混合物、一或多種填充劑、一或多種黏合劑、一或多種界面活性劑、一或多種保濕劑、一或多種潤滑劑、一或多種崩解劑、一或多種著色劑、一或多種抗微生物劑、一或多種抗氧化劑、一或多種pH調節劑及一或多種調味劑。 可用於本發明之組合物中的溶劑包括(但不限於)各種級別之液體聚乙二醇(PEG)，包括PEG 200、PEG 300、PEG 400及PEG 540；碳酸伸丙酯；醇，包括乙醇、異丙醇及苯甲醇；丙二醇；三酸甘油酯，包括(但不限於)辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亞麻油酸三甘油酯(例如MIGLYOL® 810及812)、辛酸/癸酸/丁二酸三甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯及其類似物；水、山梨糖醇溶液、丙三醇辛酸酯/癸酸酯及聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE® )或其組合。 此項技術中已知之各種填充劑可用於本發明之軟咀嚼組合物中。填充劑包括(但不限於)玉米澱粉、預膠凝之玉米澱粉、大豆蛋白碎屑、玉米穗軸及玉米麩質粉，及其類似物。在一些實施例中，兩種或超過兩種填充劑之組合可用於組合物中。 可用於本發明之組合物中的黏合劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮(例如普維酮(Povidone))；交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯普維酮(Crospovidone))；各種級別之聚乙二醇，包括PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000及甚至PEG 20,000，及其類似物；乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物(例如共聚普維酮(Copovidone))，諸如由BASF以商品名稱Kollidon® VA 64出售之產品及其類似物；澱粉，諸如馬鈴薯澱粉、木薯澱粉或玉米澱粉；糖蜜、玉米糖漿、蜂蜜、楓糖漿及各種類型之糖；或兩種或超過兩種黏合劑之組合。 可用於組合物中之保濕劑包括(但不限於)丙三醇(在本文中亦稱為甘油)、丙二醇、鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯及其類似物。亦可使用各種級別之聚乙二醇作為保濕劑。 界面活性劑可存在於組合物中以改良其可溶性及在攝取之後的吸收。界面活性劑通常以約1%至10% (w/w)，更通常約1%至約5% (w/w)之濃度存在。可用於組合物中之界面活性劑的實例包括(但不限於)單油酸甘油酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇酯，包括脫水山梨糖醇單油酸酯(Span® 20)；聚乙烯醇聚山梨醇酯；，包括聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80；d- α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)；月桂基硫酸鈉；環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物(例如泊洛沙姆(poloxamer)，諸如LUTROL® F87及其類似物)；聚乙二醇蓖麻油衍生物，包括聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor® EL)、聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor® RH 40)、聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor® RH60)；丙二醇單月桂酸酯(LAUROGLYCOL® )；甘油酯，包括丙三醇辛酸酯/癸酸酯(CAPMUL® MCM)、聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE® )、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(Softigen® 767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol® )、PEG 300油酸甘油酯(Labrafil® M-1944CS)、PEG 300亞麻油酸甘油酯(Labrafil® M-2125CS)；聚乙二醇硬脂酸酯及聚乙二醇羥基硬脂酸酯，包括聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400單硬脂酸酯)、聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG 1750單硬脂酸酯)，及其類似物。 本發明調配物可含有其他惰性成分，諸如抗氧化劑、防腐劑或pH穩定劑。此等化合物為調配物技術中熟知的。可向本發明之組合物中添加抗氧化劑以抑制活性劑之降解。適合之抗氧化劑包括(但不限於) α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、反丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、BHA (丁基化羥基苯甲醚)、BHT (丁基化羥基甲苯)單硫代甘油及其類似物。 本發明之組合物亦可包括一或多種潤滑劑及/或加工助劑。在一些情況下，潤滑劑/加工助劑亦可表現為溶劑，且因此，此處本發明組合物中之一些組分可具有雙重功能。潤滑劑/加工助劑包括(但不限於)各種分子量範圍之聚乙二醇，包括PEG 3350 (Dow Chemical)及PEG 4000，玉米油、礦物油、氫化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油及/或蓖麻油。 許多調味劑可用於本發明之組合物中以改良口服獸醫學調配物之可口性。較佳之調味劑為不來源於動物來源之彼等調味劑。在各種實施例中，可使用來源於水果、肉(包括(但不限於)豬肉、牛肉、雞、魚、家禽及其類似物)、植物、乳酪、培根、乳酪-培根及/或人工調味劑的調味劑組分。調味劑組分通常基於與將攝取軟質咀嚼片之生物體相關的考慮因素來選擇。舉例而言，馬可能更喜歡蘋果調味劑組分，而犬可能更喜歡肉調味劑組分。儘管來源於非動物來源之調味劑組分較佳，但在一些實施例中，可使用含有牛肉或肝臟提取物等之天然調味劑，諸如煮牛肉調味劑、人工粉末狀牛肉調味劑、烤牛肉調味劑及尤其碎調味劑。 在本發明之另一個實施例中，活性組合物可經由灌藥投與，且可局部或經口投與。灌藥調配物為其中本發明之含液體組合物向動物之口腔或咽喉投與或傾倒至動物之皮膚或毛皮上的彼等調配物。 本發明之組合物亦可呈水包油或油包水乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑包括天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑，苦味劑、調味劑及/或防腐劑。 在一個實施例中，本發明之組合物可為呈微乳液形式。微乳液非常適合作為液體載劑媒劑。微乳液為包含水相、油相、表面活性劑及輔助界面活性劑之四元系統。其為半透明且各向同性之液體。 微乳液由水相微液滴在油相中之穩定分散液或相反由油相微液滴在水相中之穩定分散液組成。此等微液滴之大小可小於200 nm (對於乳液，1000至100,000 nm)。界面膜可由交替的表面活性(SA)及共表面活性(共SA)分子組成，其藉由降低界面張力來允許自發地形成微乳液。 在油相之一個實施例中，油相可由礦物油或植物油形成，由不飽和多糖基化甘油酯或由三酸甘油酯形成，或者由此類化合物之混合物形成。在油相之一個實施例中，油相可包含三酸甘油酯；在油相之另一個實施例中，三酸甘油酯為中鏈三酸甘油酯，例如C8 -C10 辛酸/癸酸三甘油酯。在油相之另一個實施例中，可表示微乳液之約2%至約15%；約7%至約10%；及約8%至約9% v/v的% v/v範圍。 水相可包括例如水或二醇衍生物，諸如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或丙三醇。在一個實施例中，二醇可為丙二醇、二乙二醇單乙醚、二丙二醇單乙醚或其混合物。一般而言，水相將表示微乳液中約1%至約4% v/v之比例。 用於微乳液之界面活性劑可包括二乙二醇單乙醚、二丙二醇單甲醚、聚乙二醇化C8 -C10 甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除此等界面活性劑以外，輔助界面活性劑可包括短鏈醇，諸如乙醇及丙醇。 一些化合物為上文所論述之三種組分(亦即水相、界面活性劑及輔助界面活性劑)共用的。然而，對相同調配物之各組分使用不同化合物正處於從業者之技術水準內。在界面活性劑/輔助界面活性劑之量的一個實施例中，輔助界面活性劑與界面活性劑之比率將為約1/7至約1/2。在輔助界面活性劑之量的另一個實施例中，微乳液中將存在約25%至約75% v/v之界面活性劑及約10%至約55% v/v之輔助界面活性劑。 油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖)、苦味劑及調味劑以提供可口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)或其他已知防腐劑來保存。 水性懸浮液可含有活性材料與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混雜。此類賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑包括天然產生之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇(hexitol)之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑及/或苦味劑，諸如上文所闡述彼等。 適合於藉由添加水來製備水性懸浮液的可分散性粉末及顆粒可提供活性成分與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混雜。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、苦味劑、調味劑及著色劑。 糖漿及酏劑可用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。 在本發明之另一個實施例中，組合物可呈糊狀物形式。呈糊狀物形式之實施例的實例包括(但不限於)美國專利第6,787,342號及第7,001,889號(其中之每一者均以引用之方式併入本文中)中所描述之彼等實例。除本發明之化合物以外，糊狀物可進一步含有煙霧狀二氧化矽；黏度調節劑；載劑；視情況，吸收劑；及視情況，著色劑、穩定劑界面活性劑或防腐劑。 在調配物之一個實施例中，調配物可為含有本發明之化合物、煙霧狀二氧化矽、黏度調節劑、吸收劑、著色劑；及親水性載劑的糊狀物，該親水性載劑為三乙酸甘油酯、單酸甘油酯、二酸甘油脂或三酸甘油酯。 糊狀物亦可包括黏度調節劑。適合之黏度調節劑包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)，包括(但不限於) PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600；單乙醇胺、三乙醇胺、丙三醇、丙二醇、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80或Tween 80)或泊洛沙姆(例如，普洛尼克(Pluronic) L 81)；吸收劑，諸如碳酸鎂、碳酸鈣、澱粉及纖維素及其衍生物；及著色劑，包括(但不限於)二氧化鈦、氧化鐵或FD&C藍色#1鋁色澱。 在一些實施例中，組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可採用的可接受之媒劑及溶劑中為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。亦可使用共溶劑，諸如乙醇、丙二醇、甘油縮甲醛或聚乙二醇。可使用防腐劑，諸如苯酚或苯甲醇。 另外，可習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。 局部、經皮及皮下調配物可包括乳液、乳膏、軟膏、凝膠、糊狀物、粉末、洗髮劑、傾倒調配物、即用型調配物、點塗溶液及懸浮液、浸液及噴霧劑作為非限制性實例。本發明化合物或其中包括至少一種本發明化合物作為活性劑之組合物(呈點塗、噴霧或傾倒組合物形式)的局部施用可允許本發明組合物經由皮膚吸收達到全身水準，經由皮脂腺分佈或分佈於皮膚表面上，從而在整個毛皮上實現水準。當化合物經由皮脂腺分佈時，皮脂腺其可充當儲集層，藉此可存在持久作用(至多若干個月)效應。點塗調配物通常施用在局部區中，其係指除整隻動物以外的區域。在一個實施例中，該位置可在肩膀之間。在另一個實施例中，其可為條帶，例如自動物頭部至尾部之條帶。 傾倒調配物描述於美國專利第6,010,710號中，其亦以引用之方式併入本文中。傾倒調配物可有利地為油性的，且一般而言包含稀釋劑或媒劑，以及在活性成分不可溶於稀釋劑的情況下用於該活性成分之溶劑(例如有機溶劑)。 可用於本發明中之有機溶劑包括(但不限於)檸檬酸乙醯基三丁酯；脂肪酸酯，諸如二甲酯、己二酸二異丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、丁基二甘醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二丙二醇正丁基醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、單甲基乙醯胺二丙二醇單甲醚、液體聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯啶酮(例如N-甲基吡咯啶酮)、碳酸伸丙酯、二乙二醇單乙醚、乙二醇、三乙酸甘油酯；羧酸之C1 -C10 酯，諸如乙酸丁酯或辛酯及鄰苯二甲酸二乙酯，或此等溶劑中之至少兩者的混合物。 溶劑將以與活性劑化合物之濃度成比例且以活性劑化合物在此溶劑中之可溶性使用。將設法具有最小可能體積。媒劑構成與100%之差值。 用於調配物之媒劑或稀釋劑可包括二甲亞碸(DMSO)；二醇衍生物，諸如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或丙三醇。作為媒劑或稀釋劑，亦可提及植物油，諸如(但不限於)大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉花油、橄欖油、葡萄籽油、葵花油等；礦物油，諸如(但不限於)石蠟脂、石蠟、聚矽氧等；脂族或環烴或者例如中鏈(諸如C8 至C12 )三酸甘油酯。 在本發明之另一個實施例中，可添加軟化劑及/或擴散劑及/或成膜劑。在一個實施例中，軟化劑及/或擴散劑及/或成膜劑可為： (a)    聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露糖醇、丙三醇、山梨糖醇、聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、聚矽氧油、聚二有機矽氧烷油(諸如聚二甲基矽氧烷(PDMS)油)，例如含有矽烷醇官能基之彼等油或45V2油， (b)    陰離子型界面活性劑，諸如硬脂酸鹼金屬鹽，硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣、三乙醇胺硬脂酸酯；松脂酸鈉；烷基硫酸鹽(例如月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉)；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉；脂肪酸(例如衍生自椰子油之彼等脂肪酸)， (c)    陽離子型界面活性劑包括式N+ R'R"R"'R"", Y- 之水溶性四級銨鹽，其中基團R為視情況經羥基化之烴基，且Y- 為強酸之陰離子，諸如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；可使用之陽離子型界面活性劑包括溴化鯨蠟基三甲銨， (d)    式N+ HR'R"R'"之胺鹽，其中基團R為視情況經羥基化之烴基；可使用之陽離子型界面活性劑包括十八烷基胺鹽酸鹽， (e)    非離子型界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇酯，其視情況經聚氧乙烯化(例如聚山梨醇酯80)；聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙烯化脂肪醇，諸如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物， (f)    兩性界面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代月桂基化合物；或 (g)    此等試劑中之至少兩者的混合物。 在軟化劑之量的一個實施例中，所用軟化劑可占約0.1至50體積%或0.25至5體積%之比例。在另一個實施例中，所用軟化劑可占約0.1體積%至約30體積%、約1體積%至約30體積%、約1體積%至約20體積%或約5體積%至約20體積%之比例。 在本發明之另一個實施例中，組合物可呈即用型溶液形式，如美國專利第6,395,765號中所描述，其以引用之方式併入本文中。除本發明之化合物以外，即用型溶液可含有結晶抑制劑及有機溶劑或有機溶劑混合物。在一些實施例中，水可與有機溶劑一起包括在內。 在本發明之各種實施例中，組合物可以按調配物之總重量計約1%至約50% (w/v)或約5%至約40% (w/v)的量包括結晶抑制劑。在其他實施例中，結晶抑制劑在本發明調配物中之量可為約1%至約30%、約5%至約20%、約1%至約15%或約1%至約10% (w/w)。本發明調配物中所用之結晶抑制劑的類型不受限制，只要其用以抑制活性劑或無活性劑自調配物結晶出即可。舉例而言，在本發明之某些實施例中，若調配物之溶劑或共溶劑充分抑制晶體形成以免在投與調配物時隨時間形成晶體，則其亦可充當結晶抑制劑。 適用於本發明之結晶抑制劑包括(但不限於)： (a)    聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、甘露糖醇、丙三醇、山梨糖醇或聚氧乙烯化之脫水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，諸如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或其聚合物或共聚物，聚乙二醇(PEG)或含有聚乙二醇之聚合物，諸如四氫呋喃聚乙二醇醚及其類似物，及其他； (b)    陰離子型界面活性劑，諸如硬脂酸鹼金屬鹽(例如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨)；硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸酯；松脂酸鈉；烷基硫酸鹽，其包括(但不限於)月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉；或脂肪酸(例如椰子油)； (c)    陽離子型界面活性劑，諸如式N+ R'R"R"'R""Y- 之水溶性四級銨鹽，其中基團R為相同或不同的視情況經羥基化之烴基，且Y- 為強酸之陰離子，諸如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；溴化鯨蠟基三甲銨為可使用之陽離子型界面活性劑之一； (d)    式N+ HR'R"R'"之胺鹽，其中基團R為相同或不同的視情況經羥基化之烴基；十八烷基胺鹽酸鹽為可使用之陽離子型界面活性劑之一； (e)    非離子型界面活性劑，諸如視情況經聚氧乙烯化之脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物； (f)    兩性界面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代月桂基化合物； (g)    在上文(a)-(f)中所列化合物中之至少兩者的混合物；或 (h)    在投與調配物之後抑制晶體或非晶形固體形成的有機溶劑或溶劑混合物。 在結晶抑制劑之一個實施例中，將使用結晶抑制劑對。此類對包括例如聚合型成膜劑與表面活性劑之組合。此等試劑將選自上文所提及的作為結晶抑制劑之化合物。 在一些實施例中，有機溶劑之之介電常數可在約10與約35之間或在約20與約30之間。在其他實施例中，有機溶劑之介電常數可在約10與約40之間或在約20與約30之間。此有機溶劑或溶劑混合物在整體組合物中之含量不受限制，且將以足以按所需濃度溶解所需組分之量存在。如上文所論述，有機溶劑亦可在調配物中充當結晶抑制劑。 在一些實施例中，有機溶劑中之一或多者的沸點可低於約100℃，或低於約80℃。在其他實施例中，有機溶劑之沸點可低於約300℃，低於約250℃，低於約230℃，低於約210℃或低於約200℃。 在其中存在溶劑混合物，亦即溶劑及共溶劑的一些實施例中，該等溶劑可以約1/50至約1/1之重量/重量(W/W)比率存在於組合物中。溶劑通常將呈按重量計約1/30至約1/1、約1/20至約1/1或約1/15至約1/1之比率。較佳地，兩種溶劑將以約1/15至約1/2之重量/重量比率存在。在一些實施例中，所存在溶劑中之至少一者可起改良活性劑可溶性之作用或充當乾燥促進劑。在特定實施例中，溶劑中之至少一者將與水可混溶。 調配物亦可包含意欲抑制空氣中之氧化的抗氧化劑，此試劑可為以約0.005%至約1% (w/v)、約0.01%至約0.1%或約0.01%至約0.05%之比例存在。 在成膜劑之一個實施例中，試劑為聚合型，其包括(但不限於)各種級別之聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、及乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮之共聚物。 在表面活性劑之一個實施例中，試劑包括(但不限於)由非離子型界面活性劑製成之彼等試劑；在表面活性劑之另一個實施例中，試劑為聚氧乙烯化之脫水山梨糖醇酯，且在表面活性劑之又另一個實施例中，試劑包括各種級別之聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80。 在本發明之另一個實施例中，成膜劑及表面活性劑可以處於其他地方所提及之結晶抑制劑總量之限制內的類似或相同量併入。 結晶抑制劑抑制毛皮上之晶體形成，且改良對皮膚或毛之外觀的維持；換言之，儘管使用高濃度之活性材料，但沒有朝向黏附或朝向黏性外觀之傾向。可使用除本文所提及之彼等物質以外的物質作為本發明中之結晶抑制劑。在一個實施例中，結晶抑制劑之有效性可藉由以下測試來展現：根據該測試，在20℃下將0.3 mL包含10% (w/v)之活性劑於如上文所定義之適當溶劑中的溶液及10% (w/v)充當結晶抑制劑之化合物置放於玻璃載片上持續24小時，其後在玻璃載片上裸眼發現少於10個晶體，較佳地0個晶體。 在抗氧化劑之一個實施例中，試劑為在此項技術中習知之彼等試劑，且包括(但不限於)丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、硫代硫酸鈉或至少兩種具有抗氧化特性之化合物的混合物。 上文所論述之調配物佐劑為此項技術中之醫師所熟知且可商購或經由已知技術獲得。此等濃縮組合物一般藉由簡單混合如上文所定義之成分來製備；有利地，起始點為將活性材料混合在主要溶劑中且隨後添加其他成分或佐劑。 所施用調配物之體積將視動物類型及動物大小以及調配物之強度及活性劑之效力而定。在一個實施例中，可向動物施用約0.1至約20 ml之量的調配物。在體積之其他實施例中，體積可為約0.1至約10 ml、約0.1至約5 ml、約0.5 ml至約10 ml或約0.3至約3 ml。 在本發明之另一個實施例中，施用根據本發明之點塗調配物亦可在降溶液施用於哺乳動物或鳥時提供持久且廣譜功效。點塗調配物向動物上之一點，一般在兩個肩膀之間提供用於間歇施用之濃縮溶液、懸浮液、微乳液或乳液(點塗型溶液)。 對於點塗調配物，載劑可為如美國專利第6,426,333號(以引用之方式併入本文中)中所描述的液體載劑媒劑，其在點塗調配物之一個實施例中可包含溶劑或溶劑混合物，包括(但不限於)丙酮；脂族醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇及其類似物；芳族醇，諸如苯酚、甲酚、萘酚、苯甲醇及其類似物；乙腈；丁基二甘醇；有機醯胺，諸如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、單甲基乙醯胺、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮及其類似物；丙烯或碳酸伸乙酯；二甲亞碸(DMSO)；二醇聚合物或其醚，諸如各種級別之聚乙二醇(PEG)、各種級別之聚丙二醇、二丙二醇正丁基醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯；脂肪酸酯，諸如二乙酯或己二酸二異丁酯，或此等溶劑中之至少兩者的混合物。 液體載劑媒劑可視情況含有結晶抑制劑，包括(但不限於)上文(a)至(h)中所描述之彼等結晶抑制劑；或可充當溶劑及結晶抑制劑(如上文所定義)兩者之化合物；或此等結晶抑制劑之混合物。 點塗調配物可藉由將活性成分溶解於醫藥學上或獸醫學上可接受之媒劑中來製備。或者，點塗調配物可藉由將活性成分囊封以在動物表面上保留治療劑之殘餘物來製備。視待治療之宿主動物的物種、感染之嚴重性及類型以及宿主之體重而定，此等調配物將關於組合中治療劑之重量而變化。 劑型可通常含有約0.1 mg至約5 g。在其他實施例中，劑型可含有約0.5 mg至約5 g活性劑。在劑型之一個實施例中，劑量可含有約1 mg至約500 mg活性劑，通常約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg或約1000 mg。 在本發明之一個實施例中，活性劑可以約0.05%至約10%重量/體積之濃度存在於調配物中。在本發明之另一個實施例中，活性劑可以約0.1%至約2%重量/體積之濃度存在於調配物中。在本發明之又另一個實施例中，活性劑可以約0.25%至約1.5%重量/體積之濃度存在於調配物中。在本發明之再另一個實施例中，活性劑可以約1%重量/體積之濃度存在於調配物中。II. 治療方法 ： 如上文所論述，式(I)化合物針對內部寄生蟲有效，且可用於在動物中或動物上治療及預防寄生蟲感染。為避免懷疑，動物包括哺乳動物(包括人類)、鳥類或魚類。在一個實施例中，本發明提供一種在動物中或動物上治療或預防內部寄生蟲感染之方法，其包含向該動物投與殺內部寄生蟲有效量的式(I)化合物或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽或本發明之組合物。 式(I)化合物亦針對外部寄生蟲有效，且可用於在動物上治療及預防外部寄生蟲傳染。在另一個實施例中，本發明提供一種在動物上治療或預防外部寄生蟲傳染之方法，其包含向該動物投與殺外部寄生蟲有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之組合物。 在另一個實施例中，本發明提供一種在動物中及動物上治療或預防內部寄生蟲感染及外部寄生蟲傳染之方法，其包含向該動物投與有效量的式(I)化合物與有效量的至少一種第二活性劑組合，或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之再另一個實施例中，提供一種用於在所在場所治療或預防寄生蟲傳染之方法，其包含向該所在場所投與或施用殺寄生蟲有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。關於動物健康應用，「所在場所」欲意謂排除動物中或動物上的其中寄生蟲生長或可能生長之棲息地、飼養場、區域、材料或環境。 在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物用於在植物及農作物中控制害蟲或用於保護含木材結構的方法及用途。 可治療之哺乳動物包括(但不限於)人類、貓、犬、牛、雞、野牛、鹿、山羊、馬、駱馬、駱駝、豬、綿羊及犛牛。在本發明之一個實施例中，所治療之哺乳動物為人類、貓或犬。 在本發明之一個實施例中，式(I)化合物已具有針對內部寄生蟲，且特定言之針對對巨環內酯類活性劑具有抗性之內部寄生蟲的優越功效。在一個實施例中，本發明之化合物及組合物對在哺乳動物或鳥類中控制撚轉血茅線蟲、環紋奧斯特線蟲(Ostertagia circumcincta )及蛇形毛樣圓蟲(Trichostrongylus colubriformis )有效。 在另一個實施例中，本發明提供一種用於在動物中治療寄生蟲傳染或感染之方法，其包含向有需要之動物投與有效量的本發明之驅蟲化合物與有效量的無脊椎動物GABA受體活化劑(包括阿維菌素(avermectin)或米爾倍黴素(milbemycin))組合。可與本發明之化合物組合使用的阿維菌素包括(但不限於)阿巴汀(abamectin)、地馬待克丁(dimadectin)、多拉克汀(doramectin)、因滅汀(emamectin)、依立諾克丁(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、林皮沒丁(lepimectin)及司拉克丁(selamectin)。可與本發明之化合物組合使用的米爾倍黴素包括(但不限於)密滅汀(milbemectin)、米爾倍黴素D、莫昔克丁(moxidectin)及尼莫克汀(nemadectin)。亦包括該等阿維菌素及米爾倍黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。 在一個實施例中，本發明之化合物及組合物可以用於治療或預防以下寄生蟲之內部寄生蟲感染：裸頭絛蟲(Anaplocephala /Anoplocephala )、鉤蟲、線蟲、蛔蟲、血絲蟲(Brugia )、仰口線蟲(Bunostomum )、毛細線蟲、夏柏線蟲(Chabertia )、古柏線蟲(Cooperia )、杯口線蟲(Cyathostomum )、環行線蟲(Cylicocyclus )、環齒線蟲(Cylicodontophorus )、環冠線蟲(Cylicostephanus )、噴口線蟲(Craterostomum )、網尾線蟲(Dictyocaulus )、鏈尾絲蟲(Dipetalonema )、複孔絛蟲(Dipylidium )、惡絲蟲(Dirofilaria )、龍線蟲(Dracunculus )、棘球絛蟲(Echinococcus )、住腸線蟲(Enterobius )、片吸蟲(Fasciola )、類絲蟲(Filaroides )、麗線蟲(Habronema )、血茅線蟲(Haemonchus )、後圓線蟲(Metastrongylus )、莫尼茨絛蟲(Moniezia )、線蟲(Necator )、細頸線蟲(Nematodirus )、日本圓線蟲(Nippostrongylus )、結節線蟲(Oesophagostomum )、盤尾絲蟲(Onchocerca )、奧斯特線蟲(Ostertagia )、尖尾線蟲(Oxyuris )、副蛔蟲(Parascaris )、住血吸蟲(Schistosoma )、圓蟲(Strongylus )、絛蟲(Taenia )、弓蛔蟲(Toxocara )、類圓蟲(Strongyloides )、蛔線蟲(Toxascaris )、旋毛蟲(Trichinella )、鞭蟲(Trichuris )、毛樣圓蟲(Trichostrongylus )、三齒線蟲(Triodontophorus )、鉤蟲(Uncinaria )、吳策線蟲(Wuchereria )及其組合。 在本發明之一個尤佳實施例中，本發明之化合物及組合物用於治療或預防犬惡絲蟲感染。已發現式(I)化合物針對犬惡絲蟲微絲蟲及L4幼蟲活體外高度有效，且亦發現其對保護動物免受活體內犬惡絲蟲感染有效。因此，式(I)化合物可用於保護動物避免發展出心絲蟲病，其在犬惡絲蟲能夠發育為成蟲之前殺滅不成熟階段之犬惡絲蟲來進行。在一個實施例中，式(I)化合物及包含該等化合物之組合物可用於預防心絲蟲病發展，其藉由殺滅不成熟階段的對巨環內酯具有抗性之犬惡絲蟲來進行。在另一個實施例中，本發明之化合物及組合物用於治療或預防匐行惡絲蟲及香港惡絲蟲之感染。 在本發明之另一個實施例中，寄生蟲為撚轉血茅線蟲、環紋奧斯特線蟲、艾氏毛樣圓蟲(Trichostrongylus axei )、蛇形毛樣圓蟲、短古柏線蟲(Cooperia curticei )、巴特斯細頸線蟲(Nematodirus battus )及其組合。 在用於針對內部寄生蟲及在與殺外部寄生蟲劑組合時針對外部寄生蟲進行治療的另一個實施例中，外部寄生蟲為一或多種昆蟲或蜘蛛，包括以下屬之彼等昆蟲或蜘蛛：櫛頭蚤屬(Ctenocephalides )、扇頭蜱屬(Rhipicephalus )、矩頭蟬屬(Dermacentor )、硬蜱屬(Ixodes )、牛蜱屬(Boophilus )、花蜱屬(Amblyomma )、血蜱屬(Haemaphysalis )、璃眼蜱屬(Hyalomma )、疥蟎屬(Sarcoptes )、癢蟎屬(Psoroptes )、耳疥蟎屬(Otodectes )、皮蟎屬(Chorioptes )、牛蠅屬(Hypoderma )、畜虱屬(Damalinia )、長齶虱屬(Linognathus )、血虱屬(Haematopinus )、盲虱屬(Solenoptes )、嚙毛虱屬(Trichodectes )及貓羽虱屬(Felicola )。 在用於針對外部寄生蟲進行治療之另一個實施例中，外部寄生蟲來自以下屬：櫛頭蚤屬、扇頭蜱屬、矩頭蟬屬、硬蜱屬及/或牛蜱屬。所治療之外部寄生蟲包括(但不限於)跳蚤、扁虱、蟎、蚊子、蒼蠅、虱、青蠅及其組合。具體實例包括(但不限於)貓及犬之跳蚤(貓櫛頭蚤、櫛頭蚤屬及其類似物)、扁虱(扇頭蜱屬、硬蜱屬、矩頭蟬屬、花蜱屬及其類似物)及蟎(蠕形蟎屬(Demodex spp. )、疥蟎屬、耳疥蟎屬及其類似物)、虱(嚙毛虱屬、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp. )、長齶虱屬及其類似物)、蚊子(伊蚊屬(Aedes spp. )、庫蚊屬(Culex spp. )、按蚊屬(Anopheles spp. )及其類似物)及蒼蠅(黑角蠅屬(Haematobia spp. )、家蠅屬(Musca spp. )、螫蠅屬(Stomoxys spp. )、皮蠅屬(Dermatobia spp. )、錐蠅屬(Cochliomyia spp. )及其類似物)。在用於針對外部寄生蟲進行治療之又另一個實施例中，外部寄生蟲為跳蚤及/或扁虱。 外部寄生蟲之額外實例包括(但不限於)扁虱屬牛蜱屬，尤其物種微小牛蜱(牛扁虱)之彼等，消色牛蜱及環形牛蜱；蠅蛆病，諸如人類皮蠅(在巴西稱為伯尼爾(Berne))及螺旋蠅(Cochliomyia hominivorax ) (麗蠅)；綿羊蠅蛆病，諸如絲光綠蠅(Lucilia sericata )、銅綠蠅(Lucilia cuprina ) (在澳大利亞、新西蘭及南非稱為青蠅衝擊)。恰當蒼蠅，即成蟲構成寄生蟲之彼等蒼蠅，諸如騷擾角蠅(Haematobia irritans ) (角蠅)；虱，諸如牛長齶虱等；及蟎，諸如疥蟎(Sarcoptes scabiei )及羊癢蟎(Psoroptes ovis )。上文列表並非窮舉的，且其他外部寄生蟲為此項技術中熟知對動物及人類有害的。此等寄生蟲包括例如遷移中之二翼幼蟲。 在本發明之另一個實施例中，本發明之化合物及組合物適合於控制害蟲，諸如選自由以下組成之群的昆蟲：德國小蠊(Blatella germanica )、美洲菸葉蛾(Heliothis virescens )、馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata )、草地鋪道蟻(Tetramorium caespitum )及其組合。 植物寄生線蟲包括例如蛇墊刃線蟲屬(Anguina spp. )、滑刃線蟲屬(Aphelenchoides spp.)、刺線蟲屬(Belonolaimus spp.)、傘滑刃線蟲屬(Bursaphelenchus spp.)、玉米莖線蟲(Ditylenchus dipsaci )、球胞囊線蟲屬(Globodera spp.)、螺旋線蟲屬(Helicotylenchus spp.)、異皮線蟲屬(Heterodera spp.)、長針線蟲屬(Longidorus spp.)、根結線蟲屬(Meloidogyne spp.)、草地墊刃線蟲屬(Pratylenchus spp.)、掘穴線蟲(Radopholus similis )、盤旋線蟲屬(Rotylenchus spp.)、毛刺線蟲屬(Trichodorus spp.)、矮化線蟲屬(Tylenchorhynchus spp.)、墊刃線蟲屬(Tylenchulus spp.)、柑桔根線蟲(Tylenchulus semipenetrans )及劍線蟲屬(Xiphinema spp.)。 另外，在存在或不存在向組合物中添加之其他殺蟲劑的情況下，本發明亦可用於治療其他害蟲，其包括(但不限於)以下害蟲： (1)    來自等足目，例如櫛水蝨(Oniscus asellus )、普通卷甲蟲(Armadillidium vulgare )及鼠婦蟲(Porcellio scaber )； (2)    來自倍足目(Diplopoda)，例如古氏蟲(Blaniulus guttulatus )； (3)    來自唇足目(Chilopoda)，例如肉食性地蜈蚣(Geophilus sarcophagus )及蚰蜒屬(Scutigera spp.)； (4)    來自綜合目(Symphyla)，例如白松蟲(Scutigerella immaculata )； (5)    來自纓尾目(Thysanura)，例如產糖衣魚(Lepisma saccharina )； (6)    來自彈尾目(Collembola)，例如武裝棘跳蟲(Onychiurus armatus )； (7)    來自蜚蠊目(Blattaria)，例如東方蜚蠊(Blatta orientalis )、美洲大蠊(Periplaneta americana )、馬德拉蜚蠊(Leucophaea maderae )及德國小蠊； (8)    來自膜翅目(Hymenoptera)，例如松葉蜂屬(Diprion spp.)、實葉蜂屬(Hoplocampa spp.)、毛蟻屬(Lasius spp.)、廚蟻屬(Monomorium pharaonis )及胡蜂屬(Vespa spp.)； (9)    來自蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis )及角葉蚤屬(Ceratophyllus spp.)； (10)  來自虱目(Anoplura) (毛虱目(Phthiraptera))，例如畜虱屬(Damalinia spp.)、血虱屬(Haematopinus spp.)、長齶虱屬(Linognathus spp.)、人虱屬(Pediculus spp.)、嚙毛虱屬(Trichodectes spp.)； (11)  來自蜘蛛綱(Arachnida)，例如粗腳粉蟎(Acarus siro )、柑橘瘤節蜱(Aceria sheldoni )、刺皮節蜱屬(Aculops spp.)、刺節蜱屬(Aculus spp.)、花蜱屬、銳緣蜱屬(Argas spp.)、牛蜱屬、短鬚蟎屬(Brevipalpus spp.)、苜蓿苔蟎(Bryobia praetiosa )、皮蟎屬、雞皮刺蟎(Dermanyssus gallinae )、始葉蟎屬(Eotetranychus spp.)、梨上節蜱(Epitrimerus pyri )、褐葉蟎(Eutetranychus spp.)、瘦蟎屬(Eriophyes spp.)、半跗線蟎屬(Hemitarsonemus spp.)、璃眼蜱屬、硬蜱屬、黑寡婦蜘蛛(Latrodectus mactans )、間葉蟎屬(Metatetranychus spp.)、小爪蟎屬(Oligonychus spp.)、鈍緣蜱屬(Ornithodoros spp.)、全爪蟎屬(Panonychus spp.)、桔芸鏽蟎(Phyllocoptruta oleivora )、側多食跗線蟎(Polyphagotarsonemus latus )、癢蟎屬、扇頭蜱屬、根蟎屬(Rhizoglyphus spp.)、疥蟎屬、中東金蠍(Scorpio maurus )、尖嘴跗線蟎屬(Stenotarsonemus spp.)、跗線蟎屬(Tarsonemus spp.)、葉蟎屬(Tetranychus spp.)、番茄斜背瘤節蜱(Vasates lycopersici )； (12)  來自雙殼綱(Bivalva)，例如飾貝屬(Dreissena spp.)； (13)  來自鞘翅目，例如菜豆象(Acanthoscelides obtectus )、褐金龜屬(Adoretus spp.)、赤楊螢葉甲(Agelastica alni )、叩甲屬(Agriotes spp.)、馬鈴薯鰓角金龜(Amphimallon solstitialis )、細點竊蠹(Anobium punctatum )、星天牛屬(Anoplophora spp.)、花象屬(Anthonomus spp.)、圓皮蠹屬(Anthrenus spp.)、甘蔗金龜屬(Apogonia spp.)、隱食甲屬(Atomaria spp.)、毛皮蠹屬(Attagenus spp.)、惡條豆象(Bruchidius obtectus )、豆象屬(Bruchus spp.)、龜象屬(Ceuthorhynchus spp.)、姬豔象甲(Cleonus mendicus )、寬胸叩頭蟲屬(Conoderus spp.)、象鼻蟲屬(Cosmopolites spp.)、褐新西蘭肋翅鰓角金龜(Costelytra zealandica )、象蟲屬(Curculio spp.)、楊幹隱喙象甲(Cryptorhynchus lapathi )、皮蠹屬(Dermestes spp.)、葉甲屬(Diabrotica spp.)、食植瓢蟲屬(Epilachna spp.)、菸草鑽孔蟲(Faustinus cubae )、裸蛛甲(Gibbium psylloides )、黑異爪蔗金龜(Heteronychus arator )、秀麗條金龜(Hylamorpha elegans )、北美家天牛(Hylotrupes bajulus )、苜蓿葉象甲(Hypera postica )、漿果小蠹屬(Hypothenemus spp.)、紅胸大褐齒爪鰓金龜(Lachnosterna consanguinea )、馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata )、稻象甲(Lissorhoptrus oryzophilus )、筒喙象甲屬(Lixus spp.)、粉蠹屬(Lyctus spp.)、油菜露尾甲(Meligethes aeneus )、西方五月鰓角金龜(Melolontha melolontha )、天牛屬(Migdolus spp.)、墨天牛屬(Monochamus spp.)、黃紋白緣甲蟲(Naupactus xanthographus )、黃蛛甲(Niptus hololeucus )、椰蛀犀金龜(Oryctes rhinoceros )、鋸穀盜扁蟲(Oryzaephilus surinamensis )、黑葡萄耳象甲(Otiorrhynchus sulcatus )、小青花金龜(Oxycetonia jucunda )、辣根猿葉蟲(Phaedon cochleariae )、食葉鰓金龜屬(Phyllophaga spp.)、日本麗金龜(Popillia japonica )、象甲屬(Premnotrypes spp.)、油菜金頭跳甲(Psylliodes chrysocephala )、蛛甲屬(Ptinus spp.)、暗色瓢蟲(Rhizobius ventralis )、穀蠹(Rhizopertha dominica )、穀象甲屬(Sitophilus spp.)、尖隱喙象甲屬(Sphenophorus spp.)、莖幹象甲屬(Sternechus spp.)、木麻黃長角蠹屬(Symphyletes spp.)、黃粉蟲(Tenebrio molitor )、擬穀盜甲屬(Tribolium spp.)、斑皮蠹屬(Trogoderma spp.)、籽象甲屬(Tychius spp.)、虎天牛屬(Xylotrechus spp.)、距步甲屬(Zabrus spp.)； (14)  來自雙翅目(Diptera)，例如伊蚊屬、按蚊屬、花園毛蚊(Bibio hortulanus )、紅頭麗蠅(Calliphora erythrocephala )、地中海果實蠅(Ceratitis capitata )、金蠅屬(Chrysomyia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)、嗜人血瘤蠅(Cordylobia anthropophaga )、庫蚊屬、嚙齒蠅屬(Cuterebra spp.)、油橄欖實蠅(Dacus oleae )、人皮蠅(Dermatobia hominis )、果蠅屬(Drosophila spp.)、廁蠅屬(Fannia spp.)、胃蠅屬(Gastrophilus spp.)、黑蠅屬(Hylemyia spp.)、虱蠅屬(Hyppobosca spp.)、牛蠅屬(Hypoderma spp.)、斑潛蠅屬(Liriomyza spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、綠蝽屬(Nezara spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)、瑞典麥稈蠅(Oscinella frit )、藜泉蠅(Pegomyia hyoscyami )、草種蠅屬(Phorbia spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、虻屬(Tabanus spp.)、肉蠅屬(Tannia spp.)、歐洲大蚊(Tipula paludosa )、污蠅屬(Wohlfahrtia spp.) (15)  來自腹足綱(Gastropoda)，例如阿勇蛞蝓屬(Arion spp.)、雙臍螺屬(Biomphalaria spp.)、小泡螺屬(Bulinus spp.)、野蛞蝓屬(Deroceras spp.)、土蝸屬(Galba spp.)、椎實螺屬(Lymnaea spp.)、釘螺屬(Oncomelania spp.)、琥珀螺屬(Succinea spp.)； (16)  來自蠕蟲綱，例如十二指腸鉤口線蟲(Ancylostoma duodenale )、斯里蘭卡鉤口線蟲(Ancylostomaceylanicum )、巴西鉤口線蟲(Ancylostoma braziliensis )、鉤口線蟲屬(Ancylostoma spp.)、似引蛔蟲(Ascaris lubricoides )、蛔蟲屬(Ascaris spp.)、馬來血絲蟲(Brugia malayi )、帝汶血絲蟲(Brugia timori )、仰口線蟲屬(Bunostomum spp.)、夏柏特線蟲屬(Chabertia spp.)、枝睾吸蟲屬(Clonorchis spp.)、古柏線蟲屬(Cooperia spp.)、雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)、絲狀網尾線蟲(Dictyocaulus filaria )、闊節裂頭絛蟲(Diphyllobothrium latum )、麥地那龍線蟲(Dracunculus medinensis )、細粒棘球絛蟲(Echinococcus granulosus )、多房棘球絛蟲(Echinococcus multilocularis )、蠕形住腸蟯蟲(Enterobius vermicularis )、片吸蟲屬(Faciola spp.)、血毛線蟲屬(Haemonchus spp.)、異刺線蟲屬(Heterakis spp.)、矮小嚙殼絛蟲(Hymenolepis nana )、豬圓線蟲屬(Hyostrongulus spp.)、羅阿絲狀蟲(Loa Loa )、細頸線蟲屬(Nematodirus spp.)、結節線蟲屬(Oesophagostomum spp.)、後睾吸蟲屬(Opisthorchis spp.)、人蟠尾絲蟲(Onchocerca volvulus )、奧斯脫線蟲屬(Ostertagia spp.)、並殖吸蟲屬(Paragonimus spp.)、住血吸蟲(Schistosomen spp.)、富氏類圓線蟲(Strongyloides fuelleborni )、糞類圓線蟲(Strongyloides stercoralis )、糞圓線蟲屬(Strongyloides spp.)、牛帶絛蟲(Taenia saginata )、豬帶絛蟲(Taenia solium )、旋毛形線蟲(Trichinella spiralis )、本地旋毛蟲(Trichinella nativa )、布氏旋毛蟲(Trichinella britovi )、南方旋毛蟲(Trichinella nelsoni )、假旋毛形線蟲(Trichinella pseudopsiralis )、毛圓線蟲屬(Trichostrongulus spp.)、毛首鞭蟲(Trichuris trichuria )、班氏吳策線蟲(Wuchereria bancrofti )； (17)  來自異翅目(Heteroptera)，例如南瓜緣蝽(Anasa tristis )、擬麗蝽屬(Antestiopsis spp.)、土長蝽屬(Blissus spp.)、俊盲蝽屬(Calocoris spp.)、藍微刺盲蝽(Campylomma livida )、異背長蝽屬(Cavelerius spp.)、臭蟲屬(Cimex spp.)、綠盲蝽蟓(Creontiades dilutus )、胡椒緣蝽(Dasynus piperis )、叉尾蝽蟓(Dichelops furcatus )、厚氏長棒網蝽(Diconocoris hewetti )、棉紅蝽屬(Dysdercus spp.)、美洲蝽屬(Euschistus spp.)、扁盾蝽屬(Eurygaster spp.)、刺盲蝽屬(Heliopeltis spp.)、棉蝽蟓(Horcias nobilellus )、稻緣蝽屬(Leptocorisa spp.)、葉喙緣蝽(Leptoglossus phyllopus )、草盲蝽屬(Lygus spp.)、蔗黑長蝽(Macropes excavatus )、盲蝽科(Miridae )、綠蝽屬、稻蝽(Oebalus spp.)、蝽科(Pentomidae )、方背皮蝽(Piesma quadrata )、壁蝽屬(Piezodorus spp.)、棉偽斑腿盲蝽(Psallus seriatus )、酪梨假網蝽(Pseudacysta persea )、紅獵蝽屬(Rhodnius spp.)、可可褐盲蝽(Sahlbergella singularis )、黑蝽屬(Scotinophora spp.)、梨冠網蝽(Stephanitis nashi )、稻秸蝽(Tibraca spp.)、錐獵蝽屬(Triatoma spp.)； (18)  來自同翅目(Homoptera)，例如無網長管蚜屬(Acyrthosipon spp.)、葉端結節蟬屬(Aeneolamia spp.)、隆脈木虱屬(Agonoscena spp.)、白粉虱屬(Aleurodes spp.)、蔗粉虱(Aleurolobus barodensis )、髮粉虱屬(Aleurothrixus spp.)、杧果葉蟬屬(Amrasca spp.)、姬紅圓尾蚜(Anuraphis cardui )、腎圓盾蚧屬(Aonidiella spp.)、梨黃瘤蚜(Aphanostigma piri )、蚜屬(Aphis spp.)、端斑花葉蟬(Arboridia apicalis )、小圓盾蚧屬(Aspidiella spp.)、圓盾蚧屬(Aspidiotus spp.)、方翅網蝽(Atanus spp.)、馬鈴薯長鬚蚜(Aulacorthum solani )、粉虱屬(Bemisia spp.)、光管舌尾蚜(Brachycaudus helichrysii )、短肢蚜屬(Brachycolus spp.)、甘藍蚜(Brevicoryne brassicae )、小褐稻虱(Calligypona marginata )、麗黃頭大葉蟬(Carneocephala fulgida )、甘蔗粉角蚜(Ceratovacuna lanigera )、沫蟬科(Cercopidae)、蠟蚧屬(Ceroplastes spp.)、草莓毛管蚜(Chaetosiphon fragaefolii )、蔗黃雪盾蚧(Chionaspis tegalensis )、茶綠葉蟬(Chlorita onukii )、核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola )、黑褐圓盾蚧(Chrysomphalus ficus )、玉米葉蟬(Cicadulina mbila )、叉甲殼蟲(Coccomytilus halli )、軟蚧屬(Coccus spp.)、茶藨隱瘤蚜(Cryptomyzus ribis )、葉蟬屬(Dalbulus spp.)、粉虱屬(Dialeurodes spp.)、木虱屬(Diaphorina spp.)、白背盾蚧屬(Diaspis spp.)、蘋果蚜屬(Doralis spp.)、履綿蚧屬(Drosicha spp.)、西圓尾蚜屬(Dysaphis spp.)、灰粉蚧屬(Dysmicoccus spp.)、小綠葉蟬屬(Empoasca spp.)、綿蚜屬(Eriosoma spp.)、斑葉蟬屬(Erythroneura spp.)、雙葉殃葉蟬(Euscelis bilobatus )、咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae )、假桃病毒葉蟬(Homalodisca coagulata )、梅大尾蚜(Hyalopterus arundinis )、吹綿蚧屬(Icerya spp.)、片角葉蟬屬(Idiocerus spp.)、扁喙葉蟬屬(Idioscopus spp.)、斑飛虱(Laodelphax striatellus )、遮蔭樹軟蚧屬(Lecanium spp.)、蠣盾蚧屬(Lepidosaphes spp.)、蘿蔔蚜(Lipaphis erysimi )、長管蚜屬(Macrosiphum spp.)、甘蔗沫蟬(Mahanarva fimbriolata )、高粱蚜(Melanaphis sacchari )、角蟬屬(Metcalfiella spp.)、麥無網蚜(Metopolophium dirhodum )、黑緣平翅斑蚜(Monellia costalis )、山核桃蚜(Monelliopsis pecanis )、瘤蚜屬(Myzus spp.)、萵苣衲長管蚜(Nasonovia ribisnigri )、黑尾葉蟬屬(Nephotettix spp.)、褐飛虱(Nilaparvata lugens )、大葉蟬屬(Oncometopia spp.)、長體旌蚧(Orthezia praelonga )、楊梅緣粉虱(Parabemisia myricae )、枸杞木虱屬(Paratrioza spp.)、片盾蚧屬(Parlatoria spp.)、癭綿蚜屬(Pemphigus spp.)、玉米蠟蟬(Peregrinus maidis )、綿粉蚧屬(Phenacoccus spp.)、楊平翅綿蚜(Phloeomyzus passerinii )、忽布疣蚜(Phorodon humuli )、葡萄根瘤蚜屬(Phylloxera spp.)、蘇鐵褐點並盾蚧(Pinnaspis aspidistrae )、臀紋粉蚧屬(Planococcus spp.)、梨形原綿蚧(Protopulvinaria pyriformis )、桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona )、粉蚧屬(Pseudococcus spp.)、木虱屬(Psylla spp.)、金小蜂屬(Pteromalus spp.)、甘蔗葉跳蟬屬(Pyrilla spp.)、笠圓盾蚧屬(Quadraspidiotus spp.)、巨大克薩達蟬(Quesada gigas )、平刺粉蚧屬(Rastrococcus spp.)、縊管蚜屬(Rhopalosiphum spp.)、黑盔蚧屬(Saissetia spp.)、臺灣白斑大葉蚤(Scaphoides titanus )、麥二叉蚜(Schizaphis graminum )、蘇鐵刺圓盾蚧(Selenaspidus articulatus )、長唇基飛虱屬(Sogata spp.)、白背飛虱(Sogatella furcifera )、飛虱屬(Sogatodes spp.)、雙面角蟬(Stictocephala festina )、馬來虱(Tenalaphara malayensis )、美國山核桃斑蚜(Tinocallis caryaefoliae )、廣胸沫蟬屬(Tomaspis spp.)、聲蚜屬(Toxoptera spp.)、溫室粉虱(Trialeurodes vaporariorum )、個木虱屬(Trioza spp.)、小葉蟬屬(Typhlocyba spp.)、尖盾蚧屬(Unaspis spp.)、葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii )； (19)  來自等翅目(Isoptera)，例如散白蟻屬(Reticulitermes spp.)、土熨屬(Odontotermes spp.)； (20)  來自鱗翅目，例如桑劍紋夜蛾(Acronicta major )、煩夜蛾(Aedia leucomelas )、地老虎屬(Agrotis spp.)、棉葉波紋夜蛾(Alabama argillacea )、幹煞夜蛾屬(Anticarsia spp.)、甘藍夜蛾(Barathra brassicae )、棉潛蛾(Bucculatrix thurberiella )、松尺蠖(Bupalus piniarius )、亞麻黃卷蛾(Cacoecia podana )、網紋夜蛾(Capua reticulana )、蘋果小卷蛾(Carpocapsa pomonella )、冬尺蛾(Cheimatobia brumata )、禾草螟屬(Chilo spp.)、雲杉卷葉蛾(Choristoneura fumiferana )、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella )、卷葉螟(Cnaphalocerus spp.)、埃及鑽夜蛾(Earias insulana )、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella )、黃毒蛾(Euproctis chrysorrhoea )、切根蟲屬(Euxoa spp.)、髒切夜蛾屬(Feltia spp.)、大蠟螟(Galleria mellonella )、棉鈴蟲屬(Helicoverpa spp.)、實夜蛾屬(Heliothis spp.)、褐織蛾(Hofmannophila pseudospretella )、茶長卷蛾(Homona magnanima )、蘋果巢蛾(Hyponomeuta padella )、貪夜蛾屬(Laphygma spp.)、蘋細蛾(Lithocolletis blancardella )、綠果冬夜蛾(Lithophane antennata )、豆白隆切根蟲(Loxagrotis albicosta )、毒蛾屬(Lymantria spp.)、黃褐天幕毛蟲(Malacosoma neustria )、甘藍夜蛾(Mamestra brassicae )、稻毛脛夜蛾(Mocis repanda )、黏蟲(Mythimna separata )、阿麗蛾屬(Oria spp.)、水稻負泥蟲(Oulema oryzae )、小眼夜蛾(Panolis flammea )、紅鈴麥蛾(Pectinophora gossypiella )、桔潛蛾(Phyllocnistis citrella )、菜粉蝶屬(Pieris spp.)、菜蛾(Plutella xylostella )、斜紋夜蛾屬(Prodenia spp.)、黏蟲屬(Pseudaletia spp.)、大豆夜蛾(Pseudoplusia includens )、玉米螟(Pyrausta nubilalis )、灰翅夜蛾屬(Spodoptera spp.)、黎豆夜蛾(Thermesia gemmatalis )、袋穀蛾(Tinea pellionella )、幕穀蛾(Tineola bisselliella )、櫟綠卷蛾(Tortrix viridana )、粉夜蛾屬(Trichoplusia spp.)； (21)  來自直翅目(Orthoptera)，例如家蟋(Acheta domesticus )、東方蜚蠊、德國小蠊、螻蛄屬(Gryllotalpa spp.)、馬德拉蜚蠊、飛蝗屬(Locusta spp.)、黑蝗屬(Melanoplus spp.)、美洲大蠊、沙漠蝗(Schistocerca gregaria )； (22)  來自纓翅目(Thysanoptera)，例如稻薊馬(Baliothrips biformis )、黃薊馬(Enneothrips flavens)、花薊馬屬(Frankliniella spp.)、網薊馬屬(Heliothrips spp.)、溫室條籬薊馬(Hercinothrips femoralis )、卡薊馬屬(Kakothrips spp.)、葡萄薊馬(Rhipiphorothrips cruentatus )、硬薊馬屬(Scirtothrips spp.)、帶薊馬(Taeniothrips cardamoni )、薊馬屬(Thrips spp.)； (23)  來自原蟲綱(Protozoa)，例如艾美爾球蟲屬(Eimeria spp.)。 在本發明之各態樣中，本發明之化合物及組合物可針對單一害蟲或其組合施用。III. 與其他活性劑之混合物 在另一個實施例中，包含式(I)環狀酯肽之組合物亦可包括其他獸醫學治療劑。可包括於本發明之組合物中的獸醫學醫藥劑為此項技術中熟知的(參見例如Plumb ' Veterinary Drug Handbook , 第5版, Donald C. Plumb編, Blackwell Publishing, (2005)或The Merck Veterinary Manual , 第9版, (2005年1月))，且包括(但不限於)醣祿、順丁烯二酸乙醯丙嗪、乙醯胺苯酚、乙醯唑胺、乙醯唑胺鈉、乙酸、乙異羥肟酸、乙醯基半胱胺酸、阿曲汀(acitretin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿苯達唑(albendazole)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、阿芬太尼(alfentanil)、安樂普利諾(allopurinol)、阿普唑侖(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金剛胺(amantadine)、硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺基己酸、硫酸氫胺基戊醯胺、胺茶鹼(aminophylline)/茶鹼(theophylline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米曲替林(amitriptyline)、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林(amoxicillin)、棒酸鉀(clavulanate potassium)、脫氧膽酸兩性黴素B、基於脂質之兩性黴素B、安比西林(ampicillin)、安普羅利(amprolium)、解酸劑(口服)、抗蛇毒素(antivenin)、安莫非同(apomorphione)、硫酸安普黴素(apramycin sulfate)、抗壞血酸、天冬醯胺酶、阿司匹林、阿替洛爾(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、苯磺酸阿曲庫銨(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、金諾芬(auranofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、阿紮哌隆(azaperone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿奇黴素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、巴比妥酸鹽(barbiturates)、貝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯化胺甲醯甲膽鹼(bethanechol chloride)、吡沙可啶(bisacodyl)、鹼式水楊酸鉍、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、十一碳烯酸勃地酮(boldenone undecylenate)、溴化物、甲磺酸溴麥角環肽(bromocriptine mesylate)、布地奈德(budesonide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、卡麥角林(cabergoline)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、骨化三醇(calcitrol)、鈣鹽、卡托普利(captopril)、茚滿基卡本西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、甲亢平(carbimazole)、卡鉑(carboplatin)、肉鹼(carnitine)、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢克肟(cefixime)頭孢克肟、氯舒隆(clorsulon)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢西丁鈉(cefoxitin sodium)、頭孢泊肟普塞酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢噻夫鈉(ceftiofur sodium)、頭孢噻夫(ceftiofur)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、頭孢力新(cephalexin)、頭胞菌素(cephalosporins)、頭孢匹林(cephapirin)、木炭(活化)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯二氮環氧化物+/-克立溴銨(clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、順丁烯二酸氯芬尼拉明(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯四環素(chlortetracycline)、絨膜促性腺激素(chorionic gonadotropin，HCG)、鉻、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、順鉑(cisplatin)、檸檬酸鹽、克拉黴素(clarithromycin)、反丁烯二酸酯氯馬斯汀(clemastine fumarate)、克侖特羅(clenbuterol)、克林達黴素(clindamycin)、氯法齊明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、克拉澤潘(claonazepam)、氯壓定(clonidine)、氯前列醇鈉(cloprostenol sodium)、氯氮平酸二鉀(clorazepate dipotassium)、氯舒隆(clorsulon)、氯唑西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙鹼(colchicine)、促皮質素(ACTH)、替可克肽(cosyntropin)、環磷醯胺、環孢黴素(cyclosporine)、塞庚啶(cyproheptadine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d/放線菌素D(dactinomycin/actinomycin D)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達那唑(danazol)、丹曲洛林鈉(dantrolene sodium)、氨苯碸(dapsone)、地可喹酯(decoquinate)、甲磺酸去鐵胺(deferoxamine mesylate)、德拉昔布(deracoxib)、乙酸德舍瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去胺加壓素(desmopressin acetate)、特戊酸去氧皮質固酮(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、地塞西尼(dexraazoxane)、葡聚糖、安定(diazepam)、二氮嗪(diazoxide) (口服)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、雙氯西林(dicloxacillin)、檸檬酸二乙碳醯嗪(diethylcarbamazine citrate)、二乙基己烯雌酚(DES)、二氟沙星(difloxacin)、地高辛(digoxin)、二氫速留醇(dihydrotachysterol，DHT)、地爾硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巰基丙醇(dimercaprol)/BAL、二甲亞碸、地諾前列素緩血酸胺(dinoprost tromethamine)、二苯基醇胺、磷酸丙吡胺、多巴酚丁胺(dobutamine)、多庫酯(docusate)/DSS、甲磺酸多拉司瓊(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、多拉克汀(doramectin)、多沙普侖(doxapram)、多塞平(doxepin)、小紅莓(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、乙二胺四乙酸鈣二鈉.EDTA鈣、氯化艾卓酚(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril)/依那普利拉(enalaprilat)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、恩氟沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黃素(ephedrine sulfate)、腎上腺素、依伯汀(epoetin)/促紅細胞生成素(erythropoietin)、依立諾克丁(eprinomectin)、依西太爾(epsiprantel)、紅黴素(erythromycin)、艾司洛爾(esmolol)、環戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、依他尼酸(ethacrynic acid)/異丁烯酸鈉(ethacrynate sodium)、乙醇(醇)、依替膦酸鈉(etidronate sodium)、依託度酸(etodolac)、依託咪酯(etomidate)、使用戊巴比妥(pentobarbital)之安樂死劑、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需的/ω)、非爾胺酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亞鐵、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、費普尼(fipronil)、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、氟馬西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)、氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、順丁烯二酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)甲吡唑(fomepizole) (4-MP)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃苯胺酸(furosemide)、加巴噴丁(gabapentin)、吉西他濱(gemcitabine)、硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、升糖素(glucagon)、糖皮質激素劑、葡糖胺(glucosamine)/硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、麩醯胺、格列本脲(glyburide)、丙三醇(口服)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、高那瑞林(gonadorelin)、格斯氟韋(grisseofulvin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、鹵乙烷、血紅素麩胺酸聚合物-200 (OXYGLOBIN®®)、肝素(heparin)、羥乙基澱粉(hetastarch)、玻尿酸鈉(hyaluronate sodium)、胼酞嗪(hydrazaline)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫可酮酒石酸氫酯(hydrocodone bitartrate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基脲、羥嗪(hydroxyzine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、吡蟲啉(imidacloprid)、二丙酸咪多卡(imidocarb dipropinate)、亞胺硫黴素-西司他汀鈉(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸胺力農(inamrinone lactate)、胰島素(insulin)、干擾素α-2a (人類重組)、碘化物(鈉/鉀)、吐根(ipecac)(糖漿)、碘泊酸鈉(ipodate sodium)、葡聚糖鐵(iron dextran)、異氟烷(isoflurane)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、異維甲酸(isotretinoin)、異克舒令(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素(ivermectin)、高嶺土/果膠、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸緩血酸胺(ketorolac tromethamine)、乳酮糖(lactulose)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、碘塞羅寧鈉(liothyronine sodium)、賴諾普利(lisinopril)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、祿芬隆(lufenuron)、離胺酸、鎂、甘露糖醇、馬波沙星(marbofloxacin)、氮芥(mechlorethamine)、美克利嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托定咪啶(medetomidine)、中鏈三酸甘油酯、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美拉索明(melarsomine)、褪黑激素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法侖(melphalan)、麥啶(meperidine)、巰基嘌呤、美羅培南(meropenem)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、甲醋唑胺(methazolamide)、杏仁酸/馬尿酸烏洛托品(methenamine mandelate/hippurate)、甲巰基咪唑、甲硫胺酸、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥鈉(methohexital sodium)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧氟烷、亞甲基藍、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、滅滴靈(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米波隆(mibolerlone)、咪達唑侖米爾倍黴素肟(midazolam milbemycin oxime)、礦物油、二甲胺四環素(minocycline)、迷索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸嗎啡、莫昔克丁(moxidectin)、納洛酮(naloxone)、癸酸南諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、麻醉性(鴉片類)促效劑鎮痛劑、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、菸鹼醯胺(niacinamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝化甘油、硝普鈉(nitroprusside sodium)、尼沙替丁(nizatidine)、新生黴素鈉(novobiocin sodium)、制黴素(nystatin)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧沙拉嗪鈉(olsalazine sodium)、奧美拉唑(omeprozole)、昂丹司瓊(ondansetron)、鴉片止瀉藥、奧比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、奧沙西泮(oxazepam)、氯化奧昔布寧(oxibutynin chloride)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、氧四環素(oxytretracycline)、催產素(oxytocin)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、潘瑞利斯(pancreplipase)、溴化巴夫龍(pancuronium bromide)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、帕羅西汀(parozetine)、青黴胺(pencillamine)、一般情況青黴素、青黴素G、青黴素V鉀、戊唑辛(pentazocine)、戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)、戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、配妥西菲林(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、苯基丁氮酮、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、信息素(pheromones)、非經腸磷酸鹽、植物甲萘醌(phytonadione)/維生素K-1、匹莫苯(pimobendan)、哌嗪、吡利黴素(pirlimycin)、吡羅昔康、多硫酸化葡糖胺聚糖、泊那珠利(ponazuril)、氯化鉀、氯化磷定(pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、潑尼龍(prednisolone)/潑尼松(prednisone)、普里米酮(primidone)、普魯卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、丙胺太林溴(propantheline bromide)、痤瘡丙酸桿菌(propionibacterium acnes)注射劑、異丙酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、假麻黃素(pseudoephedrine)、歐車前(psyllium)親水性膠漿劑、溴化吡啶斯的明(pyridostigmine bromide)、順丁烯二酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平(rifampin)、s-腺苷-甲硫胺酸(SAMe)、生理鹽水/高滲輕瀉劑、司拉克丁(selamectin)、司來吉蘭(selegiline)/l-鹽酸司來吉蘭(l-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司維拉姆(sevelamer)、七氟烷(sevoflurane)、水飛薊素(silymarin)/牛奶薊、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、促生長素(somatotropin)、索他洛爾(sotalol)、大觀黴素(spectinomycin)、螺內酯、康力龍(stanozolol)、鏈激酶、鏈脲佐菌素(streptozocin)、琥巰酸(succimer)、氯化琥珀醯膽鹼(succinylcholine chloride)、硫糖鋁(sucralfate)、檸檬酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯噠嗪鈉(sulfachlorpyridazine sodium)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)/甲氧苄氨嘧啶(trimethroprim)、磺胺甲基異噁唑/三甲氧苄二胺嘧啶(trimethoprim)、磺托辛(sulfadimentoxine)、磺胺二甲氧嗪/奧美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、牛磺酸、特泊林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睾固酮、四環素、硫乙胂胺鈉(thiacetarsamide sodium)、硫胺素硫鳥嘌呤、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺激素(thyrotropin)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替莫辛(tilmocsin)、硫普羅寧(tiopronin)、硫酸托普黴素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、苄唑啉(tolazoline)、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲馬多(tramadol)、曲安奈德(曲安奈德)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、酒石酸特拉辛(trimepraxine tartrate)與潑尼龍、吡苄明(tripelennamine)、泰樂菌素(tylosin)、烏多西爾(urdosiol)、丙戊酸(valproic acid)、釩、萬古黴素(vancomycin)、血管加壓素(vasopressin)、溴化維庫溴銨(vecuronium bromide)、維拉帕米(verapamil)、硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、維生素E/硒、華法林鈉(warfarin sodium)、甲苯噻嗪(xylazine)、育亨賓(yohimbine)、紮魯司特(zafirlukast)、齊多夫定(zidovudine，AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺(zonisamide)及其混合物。 在本發明之一個實施例中，諸如苯基吡唑之芳基吡唑化合物可包括於本發明之獸醫學組合物中。芳基吡唑為此項技術中已知的，且適合於與本發明之組合物中的式(I)環狀酯肽組合。此類芳基吡唑化合物之實例包括(但不限於)美國專利第6,001,384號；第6,010,710號；第6,083,519號；第6,096,329號；第6,174,540號；第6,685,954號；第6,998,131號及第7,759,381號(其全部以引用之方式併入本文中)中所描述之彼等化合物。尤佳芳基吡唑活性劑為費普尼(fipronil)。 在本發明之另一個實施例中，充當殺蟎劑之一或多種巨環內酯、驅蟲劑及/或殺昆蟲劑可與式(I)化合物組合包括於本發明之組合物中。為避免疑問，如本文所用之術語「巨環內酯」包括天然存在及及合成或半合成之阿維菌素及米爾倍黴素化合物。 可用於本發明之組合物中的巨環內酯包括(但不限於)天然產生之阿維菌素(例如包括稱為A1 a、A1 b、A2 a、A2 b、B1 a、B1 b、B2 a及B2 b之組分)及米爾倍黴素化合物、半合成之阿維菌素及米爾倍黴素、阿維菌素單醣化合物及阿維菌素糖苷配基化合物。可用於組合物中之巨環內酯化合物的實例包括(但不限於)阿巴汀、地馬待克丁、多拉克汀、因滅汀、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、林皮沒丁、司拉克丁、ML-1,694,554及包括(但不限於)以下之米爾倍黴素：密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素A3 、米爾倍黴素A4 、米爾倍黴素肟、莫昔克丁及尼莫克汀。亦包括該等阿維菌素及米爾倍黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。 巨環內酯化合物為此項技術中已知的，且可容易地在商業上或經由此項技術中已知之合成技術獲得。參考廣泛可獲得之技術及商業文獻。對於阿維菌素、伊維菌素及阿巴汀，可參考例如作品「Ivermectin and Abamectin」, 1989, M.H. Fischer及H. Mrozik, William C. Campbell, 由Springer Verlag.出版，或Albers-Schönberg等人 (1981), 「Avermectins Structure Determination」, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221。對於多拉克汀，可查詢「Veterinary Parasitology」, 第49卷, 第1期, 1993年7月, 5-15。對於米爾倍黴素，可尤其參考Davies H.G.等人, 1986, 「Avermectins and Milbemycins」, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121；Mrozik H.等人, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336；美國專利第4,134,973號及EP 0 677 054，該等專利兩者均以引用之方式併入本文中。 阿維菌素及米爾倍黴素之結構緊密相關，例如，藉由共用複雜的16員巨環內酯環。天然產物阿維菌素揭示於美國專利第4,310,519號中，且22,23-二氫阿維菌素化合物揭示於美國專利第4,199,569號中。尤其亦提及美國專利第4,468,390號、第5,824,653號、EP 0 007 812 A1、英國專利說明書1 390 336、EP 0 002 916及新西蘭專利第237 086號。天然存在之米爾倍黴素描述於美國專利第3,950,360號以及在「The Merck Index」 第12版, S. Budavari編, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)中所引用之各種參考文獻中。拉替菌素描述於「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)」, WHO Drug Information, 第17卷, 第4期, 第263-286頁, (2003)中。此等類別之化合物的半合成衍生物為在此項技術中熟知的，且描述於例如美國專利第5,077,308號、第4,859,657號、第4,963,582號、第4,855,317號、第4,871,719號、第4,874,749號、第4,427,663號、第4,310,519號、第4,199,569號、第5,055,596號、第4,973,711號、第4,978,677號、第4,920,148號及EP 0 667 054中，全部以引用之方式併入本文中。 在一個實施例中，本發明之獸醫學組合物包含有效量的阿巴汀、地馬待克丁、多拉克汀、因滅汀、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、林皮沒丁、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素A3 、米爾倍黴素A4 、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或尼莫克汀中之至少一者，或其組合。在另一個實施例中，本發明提供一種獸醫學組合物，其包含有效量的阿巴汀、因滅汀、依立諾克丁、伊維菌素、多拉克汀或司拉克丁中之至少一者，或其組合。在尤佳之再另一個實施例中，本發明之獸醫學組合物包含有效量的伊維菌素、依立諾克丁、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者，或其組合。 在本發明之另一個實施例中，提供一種組合物，其包含式(I)化合物與一類稱為昆蟲生長調節劑(IGR)之殺蟎劑或殺蟲劑組合。屬於此群之化合物已為醫師所熟知且表示大範圍之不同化學類別。此等化合物全部藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長來起作用。昆蟲生長調節劑描述於例如美國專利第3,748,356號、第3,818,047號、第4,225,598號、第4,798,837號、第4,751,225號、EP 0 179 022或U.K. 2 140 010以及美國專利第6,096,329號及第6,685,954號(全部以引用之方式併入本文中)中。 在一個實施例中，本發明之組合物可包括模擬昆蟲中之幼年期激素或調節其幼年期激素水準的IGR化合物。幼年期激素模擬物之實例包括印楝素(azadirachtin)、苯蟲醚(diofenolan)、芬諾克(fenoxycarb)、烯蟲乙酯(hydroprene)、烯蟲炔酯(kinoprene)、美賜平(methoprene)、百利普芬(pyriproxyfen)、四氫印楝素及4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2H)-酮。在另一個實施例中，本發明之組合物包含與美賜平或百利普芬組合之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。 在另一個實施例中，本發明之組合物包括本身為幾丁質合成抑制劑之IGR化合物。幾丁質合成抑制劑包括克福隆(chlorofluazuron)、賽滅淨(cyromazine)、二福隆(diflubenzuron)、啶蜱脲(fluazuron)、氟環脲(flucycloxuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、六福隆(hexaflumoron)、祿芬隆(lufenuron)、得芬諾(tebufenozide)、得福隆(teflubenzuron)、三福隆(triflumuron)、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲及1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。 在一些實施例中，本發明之組合物可包括一或多種抗線蟲劑，包括(但不限於)苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶及有機磷酸鹽類化合物中之活性劑。在一些實施例中，包括(但不限於)以下之苯并咪唑可包括於組合物中：噻苯達唑(thiabendazole)、坎苯達唑(cambendazole)、帕苯達唑(parbendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、氟苯達唑(flubendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、阿苯達唑(albendazole)、環苯達唑(cyclobendazole)、非班太爾(febantel)、多保淨及其鄰,鄰- 二甲基類似物。 在其他實施例中本發明之組合物可包括咪唑并噻唑化合物，包括(但不限於)四咪唑、左旋咪唑及丁咪唑(butamisole)。 在再其他實施例中，本發明之組合物可包括四氫嘧啶活性劑，包括(但不限於)噻嘧啶(pyrantel)、奧克太爾(oxantel)及莫侖太(morantel)。 適合之有機磷酸鹽活性劑包括(但不限於)蠅毒磷(coumaphos)、三氯松(trichlorfon)、哈洛克酮(haloxon)、萘肽磷(naftalofos)及二氯松(dichlorvos)、庚烯磷(heptenophos)、美文松(mevinphos)、亞素靈(monocrotophos)、TEPP及樂本松(tetrachlorvinphos)。 在其他實施例中，組合物可包括抗線蟲化合物啡噻嗪；呈中性化合物及各種鹽形式之哌嗪；二乙碳醯嗪；苯酚，諸如二碘硝酚；砷劑，諸如砷化物；乙醇胺，諸如酚乙銨、對氯苯磺酸西尼銨(thenium closylate)及甲岩吡啶(methyridine)；花青染料，包括氯化撲蟯靈(pyrvinium chloride)、雙羥萘酸撲蟯靈及碘二噻紮寧(dithiazanine iodide)；異硫氰酸酯，包括對苯二異硫氰酸酯(bitoscanate)、蘇拉明鈉(suramin sodium)、甲戊炔酞酸酯(phthalofyne)；及各種天然產物，包括(但不限於)潮黴素B (hygromycin B)、α-散道寧(santonin)及紅藻胺酸(kainic acid)。 在其他實施例中，本發明之組合物可包括抗吸蟲劑。適合之抗吸蟲劑包括(但不限於)米拉西爾(miracil)，諸如米拉西爾D及米拉桑(mirasan)；吡喹酮(praziquantel)、氯硝西泮(clonazepam)及其3-甲基衍生物；奧替普拉(oltipraz)、硫蒽酮、羥胺硫蒽酮(hycanthone)、羥胺硝喹(oxamniquine)、硝硫氰胺(amoscanate)、硝噻噠唑(niridazole)、硝羥碘苄腈(nitroxynil)；此項技術中已知的各種雙酚化合物，包括六氯酚、硫雙二氯酚、硫雙二氯酚亞碸及聯硝氯酚；各種水楊苯胺化合物，包括三溴沙侖(tribromsalan)、羥氯紮胺(oxyclozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、碘醚柳胺(rafoxanide)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)及氯氰碘柳胺(closantel)；三氯苯咪唑、地芬尼泰(diamfenetide)、氯舒隆(clorsulon)、三氯苯丙醯嗪(hetolin)及吐根素(emetine)。 抗條蟲化合物亦可有利地用於本發明之組合物中，包括(但不限於)各種鹽形式之檳榔鹼(arecoline)、丁萘脒(bunamidine)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝異硫氰二苯醚(nitroscanate)、巴龍黴素(paromomycin)、巴龍黴素II、吡喹酮、及依西太爾(epsiprantel)。在一個尤佳實施例中本發明之組合物可包含吡喹酮。 在又其他實施例中，本發明之組合物可包括針對節肢動物寄生蟲有效之其他活性劑。適合之活性劑包括(但不限於)溴烯殺(bromocyclen)、氯丹(chlordane)、DDT、安殺番(endosulfan)、靈丹(lindane)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、毒殺芬(toxaphene)、溴硫磷(bromophos)、溴硫磷-乙基、三硫磷(carbophenothion)、克芬松(chlorfenvinphos)、陶斯松(chlorpyrifos)、巴毒磷(crotoxyphos)、畜蜱磷(cythioate)、大利松(diazinon)、二氯塞隆(dichlorenthion)、地松特(diemthoate)、敵殺磷(dioxathion)、愛殺松(ethion)、氨磺磷(famphur)、撲滅松(fenitrothion)、芬殺松(fenthion)、福司吡酯(fospirate)、碘硫磷(iodofenphos)、馬拉松(malathion)、二溴磷(naled)、裕必松(phosalone)、益滅松(phosmet)、巴賽松(phoxim)、巴胺磷(propetamphos)、皮蠅磷(ronnel)、殺蟲威(stirofos)、苯甲酸苯甲酯、二硫化碳、克羅米通(crotamiton)、二福隆(diflubenzuron)、二苯胺、二硫龍(disulfiram)、硫氰酸酯基乙酸異冰片酯、舒非侖(monosulfiram)、匹瑞西德(pirenonylbutoxide)、魚藤酮(rotenone)、乙酸三苯基錫、氫氧化三苯基錫、避蚊胺(deet)、鄰苯二甲酸二甲酯及化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-甲橋-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、2,5-吡啶二甲酸二丙酯(MGK-326)及2-(辛基硫基)乙醇(MGK-874)。 在本發明之又另一個實施例中，亦可向本發明之組合物中添加殺成蟲殺蟲劑及殺蟎劑。此等殺蟲劑及殺蟎劑包括除蟲菊酯(pyrethrin) (其包括瓜菊酯(cinerin) I、瓜菊酯II、茉莉菊酯(jasmolin) I、茉莉菊酯II、除蟲菊酯I、除蟲菊酯II以及其混合物)及合成擬除蟲菊酯。擬除蟲菊酯為除蟲菊酯的效力及穩定性增加之合成類似物。可用於本發明之組合物中的擬除蟲菊酯包括(但不限於)百滅寧(permethrin)、α賽滅寧(alphacypermethrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧、賽洛寧(cyhalothrin)、賽滅寧、賽酚寧(cyphenothrin)、第滅寧(deltamethrin)、芬化利(fenvalerate)、護賽寧(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、τ-福化利(tau-fluvalinate)、丙烯除蟲菊酯(allethrin)、生物丙烯菊酯(bioallethrin)、酚丁滅寧(phenothrin)、列滅寧(resmethrin)、治滅寧(tetramethrin)、拜富寧(transfluthrin)及依芬寧(etofenprox)。 可用於本發明之組合物中的胺基甲酸酯殺蟲劑包括(但不限於)免賴得(benomyl)、氯滅殺威(carbanolate)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、滅賜克(methiocarb)、速滅威(metolcarb)、蜱虱威(promacyl)、安丹(propoxur)、得滅克(aldicarb)、丁酮威(butocarboxim)、歐殺滅(oxamyl)、抗蟲威(thiocarboxime)及久效威(thiofanox)。 在另一個實施例中，可包括於含有式(I)化合物之獸醫學組合物中的抗寄生蟲劑可為生物學上活性之肽或蛋白質，包括(但不限於)除式(I)化合物以外之酯肽。此等抗寄生蟲劑包括PF1022A或其類似物及艾默縮酚酸。此等化合物在神經肌肉關節處藉由刺激屬於腸泌素受體家族之突觸前受體起作用，導致寄生蟲麻痹及死亡。在酯肽之一個實施例中，該酯肽為艾默縮酚酸(參見Wilson等人,Parasitology , 2003年1月, 126(第1部分):79-86)。 在另一個實施例中，本發明之組合物可包含來自新菸鹼類殺寄生蟲劑之活性劑。新菸鹼類似物結合及抑制昆蟲特異性菸鹼乙醯膽鹼受體。在一個實施例中，可與本發明之組合物中的式(I)化合物組合的新菸鹼殺昆蟲劑為吡蟲啉。此類別之藥劑描述於例如美國專利第4,742,060號或EP 0 892 060中(兩者均以引用之方式併入本文中)。在另一個實施例中，本發明之組合物可包含烯啶蟲胺(nitenpyram)、另一種新菸鹼類殺蟲劑之活性劑。烯啶蟲胺用於控制跳蚤之用途描述於美國專利第5,750,548號中，其以全文引用之方式併入本文中。 在本發明之某些其他實施例中，可與本發明之組合物組合的式(I)環狀酯肽為半卡巴腙(semicarbazone)，諸如氰氟蟲胺(metaflumizone)。 在另一個實施例中，本發明之組合物可有利地包括一或多個種此項技術中已知之其他異噁唑啉化合物，包括(但不限於)阿弗拉萘(afoxolaner)、薩羅拉萘(sarolaner)、洛提拉萘(lotilaner)及氟拉萘(fluralaner)。此類別之活性劑描述於US7,964,204、US 8410153、WO 2014/036056、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US 8618126、US 8822466、US8383659、US8853186、US 2011/0144349、US 8,053,452；US 8952175、US 2010/0254959、US 2011/152081、WO 2007/075459及US 2009/0133319、WO 2009/025983及US 8513431、WO 2009/003075及US 2010/0173948、WO 2008/150393、WO 2008/154528及US 8623875、WO 2010/003877及US 8597688、WO 2010/003923及US 8563474、WO 2009/045999及US 8367584、WO 2009/126668及US 8546618、WO 2009/051956、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US7951828及US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 7897630及U.S. 7951828中，其全部以全文引用之方式併入本文中。 在本發明之另一個實施例中，可向本發明之組合物中添加諾度瑞克酸及其衍生物。此等化合物用於治療或預防人類及動物中之感染且描述於例如美國專利第5,399,582號、第5,962,499號、第6,221,894號及第6,399,786號中，其全部以全文引用之方式併入本文中。組合物可包括此項技術中已知之諾度瑞克酸衍生物中的一或多者，包括所有立體異構體，諸如上文所引用之文獻中所描述的彼等立體異構體。 在另一個實施例中，可向本發明之組合物中添加胺基乙腈類驅蟲化合物(AAD)之化合物，諸如莫尼特爾(monepantel) (ZOLVIX)及其類似物。此等化合物描述於例如Ducray等人之US 7,084,280 (以引用之方式併入本文中)；Sager等人, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky等人, Nature 第452卷, 2008年3月13日, 176-181中。 本發明之組合物亦可包括芳基唑-2-基氰基乙基胺基化合物，諸如Soll等人之美國專利第8,088,801號(其以引用之方式併入本文中)中所描述之彼等化合物及此等化合物之硫代醯胺衍生物(如Le Hir de Fallois之美國專利第7,964,621號中所描述，其亦以引用之方式併入本文中)。 本發明之組合物亦可包括帕拉米德(paraherquamide)化合物及此等化合物之衍生物，包括德曲安特(derquantel) (參見Ostlind等人,Research in Veterinary Science , 1990, 48, 260-61；及Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology , 1997, 11, 407-408)。帕拉米德家族之化合物為已知類別化合物，其包括具有針對某些寄生蟲之活性的螺二氧呯吲哚核心(參見Tett. Lett. 1981,22 , 135；J. Antibiotics 1990,43 , 1380及J. Antibiotics 1991,44 , 492)。另外，亦已知結構上相關麥可弗汀(marcfortine)家族之化合物(諸如麥可弗汀A-C)且可與本發明之調配物組合(參見J .Chem .Soc . -Chem .Comm . 1980, 601及Tet .Lett . 1981,22 , 1977)。對帕拉米德衍生物之進一步參考可見於例如WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432及US 2010/0197624、美國專利5,703,078及美國專利5,750,695，其全部以全文引用之方式併入本文中。 在本發明之另一個實施例中，組合物可包括藉由土壤放線菌刺醣多胞菌(Saccharopolyspora spinosa )產生之多殺菌素(spinosyn)活性劑(參見例如Salgado V.L.及Sparks T.C., 「The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance 」, Comprehensive Molecular Insect Science, 第6卷, 第137-173頁, 2005)或半合成類多殺菌素活性劑。多殺菌素通常稱為因子或組分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，且此等組分中之任一者或其組合可用於本發明之組合物中。多殺菌素化合物可為5,6,5-三環系統，其與12員巨環內酯、中性糖(鼠李糖)及胺基糖(福樂糖胺(forosamine))。可用於本發明之組合物中的此等及其他天然多殺菌素化合物(包括藉由冰內醣多胞菌(Saccharopolyspora pagona )產生之21-丁烯基多殺菌素)可經由醱酵藉由此項技術中已知之習知技術來產生。可用於本發明之組合物中的其他多殺菌素化合物揭示於美國專利第5,496,931號；第5,670,364號；第5,591,606號；第5,571,901號；第5,202,242號；第5,767,253號；第5,840,861號；第5,670,486號；第5,631,155號及第6,001,981號中，其全部以全文引用之方式併入本文中。多殺菌素化合物可包括(但不限於)多殺菌素A、多殺菌素D、賜諾殺(spinosad)、斯平托蘭(spinetoram)或其組合。賜諾殺為多殺菌素A與多殺菌素D之組合，且斯平托蘭為3' -乙氧基-5,6-二氫多殺菌素J與3' -乙氧基多殺菌素L之組合。 一般而言，其他活性劑(除上文所描述之式(I)化合物以外)以介於約0.1 μg與約1000 mg之間的量包括於本發明之劑量單位中。通常，活性劑可以約10 μg至約500 mg、約10 μg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約10 mg至約200 mg或約10 mg至約100 mg之量包括在內。更通常，其他活性劑將以約5 mg至約50 mg之量存在於本發明之組合物中。 視活性劑之效力而定，其他活性劑在本發明之組合物中的濃度通常將為約0.01%至約30% (w/w)。在包括(但不限於)巨環內酯活性劑之極強效活性劑的某些實施例中，該活性劑之濃度將通常為約0.01%至約10% (w/w)、約0.01%至約1% (w/w)、約0.01%至約0.5% (w/w)、約0.1%至約0.5% (w/w)或約0.01%至約0.1% (w/w)。在其他實施例中，活性劑之濃度將通常為約0.1%至約2% (w/w)或約0.1%至約1% (w/w)。 在其他實施例中，其他活性劑將通常以更高濃度存在以達成所需功效。在一些實施例中，活性劑將以約1%至約30% (w/w)、約1%至約20% (w/w)或約1%至約15% (w/w)之濃度存在。在再其他實施例中，活性劑將以約5%至約20% (w/w)或約5%至約15% (w/w)之濃度存在於組合物中。 在本發明之各種實施例中，另一種活性劑可包括於組合物中以遞送每公斤動物體重約0.001 mg至約50 mg或約0.5 mg至約50 mg之劑量。在其他實施例中，活性劑將通常以足以遞送約0.05 mg/kg至約30 mg/kg、約0.1 mg/kg至約20 mg/kg之劑量的量存在。在其他實施例中，活性劑將以足以遞送每公斤動物體重約0.1 mg至約10 mg、約0.1 mg至約1 mg或約0.5 mg至約50 mg之劑量的量存在。 在其中其他活性劑為諸如巨環內酯之極強效化合物或其他強效化合物的本發明之某些實施例中，該活性劑將以提供約0.001 mg/kg至約5 mg/kg、約0.001 mg/kg至約0.1 mg/kg或約0.001 mg/kg至約0.01 mg/kg之劑量的濃度存在。在再其他實施例中，活性劑以足以遞送每公斤動物體重約0.01 mg至約2 mg或約0.1 mg至約1 mg之劑量的量存在。在再其他實施例中，其他活性劑可以遞送每公斤動物體重約1 μg至約200 μg或約0.1 mg至約1 mg之劑量的量存在。 除上文所提及之其他活性劑以外，兩種或超過兩種活性劑之組合可與本發明之化合物共同用於用以治療所需範圍群之害蟲及寄生蟲的組合物中。決定何種個別化合物可用於本發明調配物中以治療特定昆蟲感染將完全處於醫師之技術水準內。 現將藉助於以下非限制性實例進一步描述本發明。 實例製備實例 下文製備實例為用於製備本發明化合物之方法的非限制性實例。下文所示的受第三丁氧基羰基(BOC)保護之4-氟-N-甲基白胺酸試劑用於製備在對應於R1 、R2 、R3 或R4 之位置處具有-CH2 C(CH3 )2 F基團的本發明之化合物。
Figure 02_image126
此化合物根據標準程序由市售可得之4-氟白胺酸(化學文摘登記號857026-04-1)製備。應瞭解，亦可用不同白胺酸類似物以類似方式製備其他基團R1 至R4 。舉例而言，亦已知3-氟白胺酸(化學文摘登記號171077-98-8，例如參見Kaneko等人,Chem. Pharm Bull . ,1995 , 43(5), 760-765) 及5-氟白胺酸(化學文摘登記號159415-71-1，參見Moody等人,Tett. Lett .,1994 , 35(30), 5485-8)，且其可用於製備其中R1 至R4 不同地經氟白胺酸殘基取代之化合物。另外，應瞭解，具有不同側鏈之替代性胺基酸亦可用於製備本發明之替代性化合物。 下文所示之N-Boc-L-3-環丙基丙胺酸亦用於製備本發明之某些化合物，其中R1 、R2 、R3 或R4 為C1。此化合物為已知的(CAS 89483-06-7)，且以二環己胺鹽形式市售可得。
Figure 02_image128
下文所示之(R)-2-羥基-3-(4-(N-嗎啉基)苯基)丙酸苯甲酯亦用於製備本發明之某些化合物。此化合物為已知的，且其製備描述於例如Scherkenbeck等人,Eur. J. Org. Chem .2012 , 1546-1553。
Figure 02_image130
類似地，下文所示之化合物用於製備本發明之化合物。此化合物為已知的，且尤其描述於例如Dutton等人,J. Antibiotics 1994 , 47(11), 1322-1327中。
Figure 02_image132
如上文流程1中所示，本發明之化合物的製備藉由在端胺及羧酸基脫保護之後使前驅物1-7環化來進行。熟習此項技術者應瞭解，使用流程1中所概述之通用方法，可藉由以下來製備本發明之多種化合物：選擇在適當位置具有所需基團R1 、R2 、R3 、R4 、Cy1 及Cy2 之適當單體起始物質，及藉由適當羧酸基及胺基之脫保護及醯胺化反應製備通式1-1、1-2、1-3及1-4二聚體。 下文所示之製備實例1-16提供用於製備經多種基團R1 、R2 、R3 、R4 、Cy1 及Cy2 取代之各種單體化合物M1至的M16的方法，該等基團使得能夠製備不同組的用於製備本發明之化合物的二聚體化合物。 製備實例1：製備單體M1
Figure 02_image134
實驗細節
Figure 02_image136
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 ]-3- 環丙基丙酸： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-胺基-3-環丙基丙酸(10 g，77.43 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(120 mL)、水(120 mL)、碳酸鉀(36.7 g，265.54 mmol，3.40當量)。繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加二碳酸二第三丁酯(21.9 g，100.35 mmol，0.80當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用2×60 mL乙醚萃取所得溶液，且合併水層。且合併有機層。用檸檬酸(2 mmol/L)將溶液之pH值調節至3。用3×100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生17.2 g (97%)呈無色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-環丙基丙酸。MS (ES,m/z ): 228 (M-H)。
Figure 02_image138
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙酸 (M1) ： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-環丙基丙酸(8 g，34.89 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(450 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加氫化鈉(2.8 g，83.33 mmol，3.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加CH3 I (40 g，281.81 mmol，8.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。在室溫下在攪拌下使所得溶液再反應隔夜。隨後藉由添加100 mL水/冰來使反應淬滅。用2×100 mL MTBE萃取所得溶液，且合併水層。用檸檬酸(2 mol/L)將溶液之pH值調節至4。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生6 g (71%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸。MS (ES,m/z ): 242 (M-H);1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.59 (brs, 1 H), 4.55-4.29 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 1.90-1.51 (m, 2 H), 1.47-1.41 (m, 9 H), 0.70-0.50 (m, 1 H), 0.50-0.30 (m, 2 H), 0.20-0.00 (m, 2 H)。 製備實例2：製備單體M2
Figure 02_image140
實驗細節(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-2- 環丙基乙酸 (M2) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-環丙基乙酸(5 g，23.23 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(120 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加氫化鈉(1 g，41.67 mmol，3.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加CH3 I (16 g，112.72 mmol，8.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。隨後藉由添加20 mL水/冰來使反應淬滅。用2×30 mL MTBE萃取所得溶液，且合併水層。用檸檬酸將水相之pH值調節至4。用3×80 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生3.4 g (64%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-環丙基乙酸。MS (ES,m/z ): 228 (M-H)。 製備實例3：製備單體M3
Figure 02_image142
實驗細節
Figure 02_image144
(4S)-4-[(E)-2- 環丙基乙烯基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯： 在氮氣氛圍下向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放四氫呋喃(105 mL)，(環丙基甲基)三苯基鏻(9.1 g，28.67 mmol，1.50當量)。此後繼而在-78℃下在攪拌下逐滴添加LiHMDS (1 M) (23 mL，23 mmol，1.50當量)。使所得橙色溶液升溫至室溫持續1小時，隨後冷卻至-78℃。向上文溶液中添加(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(3.5 g，15.27 mmol，1.00當量)於THF (20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液5小時。藉由添加105 mL甲醇來使所得溶液淬滅。在真空下濃縮所得溶液。用200 mL乙酸乙酯及200 mL水溶解殘餘物。收集有機相。用2×200 mL乙酸乙酯萃取水溶液，且合併有機層，且經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生2.3 g (56%)呈淡黃色油狀之(4S)-4-[(E)-2-環丙基乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯。MS (ES,m/z ): 268 (M+H)。
Figure 02_image146
(4S)-4-(2- 環丙基乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放含(4S)-4-[(E)-2-環丙基乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(4.5 g，16.83 mmol，1.00當量)及Tos-NH-NH2 (31.5 g，168.3 mmol，10.00當量)之乙二醇二甲醚(150 mL)。向升溫至90℃之混合物中逐滴添加NaOAc (39.4 g，504.9 mmol，30.00當量)於水(400 mL)中之溶液。在90℃下攪拌所得溶液4小時。在添加之後，使反應物冷卻至室溫，且用3×200 mL乙酸乙酯萃取，且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:7)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.9 g (42%)呈黃色油狀之(4S)-4-(2-環丙基乙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯。MS (ES,m/z ): 270 (M+H)。
Figure 02_image148
N-[(2S)-4- 環丙基 -1- 羥基丁 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯： 向100 mL圓底燒瓶中置放(4S)-4-(2-環丙基乙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.7 g，6.31 mmol，1.00當量)、甲醇(34 mL)、TsOH (119 mg，0.69 mmol，0.11當量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(CombiFlash-1)來純化粗產物(2.0 g)：管柱，C18矽膠；流動相，CH3 CN:H2 O=30/70在40分鐘內增加CH3 CN:H2 O=100:0；偵測器，UV 220 nm。此產生1.4 g (97%)呈黃色油狀之N-[(2S)-4-環丙基-1-羥基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯。MS (ES,m/z ): 230 (M+H)。
Figure 02_image150
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 ]-4- 環丙基丁酸： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放N-[(2S)-4-環丙基-1-羥基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，5.23 mmol，1.00當量)、氯仿(24 mL)、水(36 mL)、CH3 CN (24 mL)、RuCl3 (324 mg，1.57 mmol，0.30當量)、NaIO4 (5.6 g，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液6小時。隨後藉由添加500 mL NaS2 O3 (飽和)來使反應淬滅。用300 mL MTBE萃取所得溶液，且合併水層。用檸檬酸將水相之pH值調節至4。用3×300 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生2.4 g呈黑色油狀之(粗) (2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-環丙基丁酸。MS (ES,m/z ): 244 (M+H)。(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 環丙基丁酸 (M3) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放四氫呋喃(100 mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-環丙基丁酸(2.4 g，9.86 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下逐份添加氫化鈉(2.37 g，98.75 mmol，10.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。在0℃下向其中逐滴添加CH3 I (14 g，98.63 mmol，10.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加200 mL水/冰來使反應淬滅。用200 mL MTBE萃取所得溶液，且合併水層。用檸檬酸將水相之pH值調節至4。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生1.5 g (59%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-環丙基丁酸。MS (ES,m/z ): 258 (M+H)。 製備實例4：製備單體M4
Figure 02_image154
實驗細節(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丁基丙酸 (M4) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放四氫呋喃(200 mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-環丁基丙酸(2 g，8.22 mmol，1.00當量)、CH3 I (24 g，169.09 mmol，20.57當量)、氫化鈉(6.6 g，275.00 mmol，33.45當量)。在38℃下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加水/冰來使反應淬滅。用鹽酸(2 mol/L)將溶液之pH值調節至4。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生1.8 g (85%)呈無色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丁基丙酸。MS (ES,m/z ): 258 (M+H)。 製備實例5：製備單體M5
Figure 02_image156
實驗細節
Figure 02_image158
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 ] 丁二酸 1- 苯甲酯 4- 甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之20 L 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(150 g，606.69 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 L)中之溶液、Cs2 CO3 (396 g，1.22 mol，2.00當量)、BnBr (124 g，725.02 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用10 L EA稀釋所得溶液。用3×5 L H2 O洗滌所得混合物。用3×5 L鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。此產生170 g (83%)呈白色固體狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁二酸1-苯甲酯4-甲酯。MS (ES,m/z ): 338 (M+H)。
Figure 02_image160
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 丁二酸 1- 苯甲酯 4- 甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之10 L 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁二酸1-苯甲酯4-甲酯(170 g，503.90 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液、Ag2 O (348 g，3.00當量)、CH3 I (1433 g，10.10 mol，20.00當量)。在60℃下於油浴中攪拌所得溶液1小時。用10 L EA稀釋所得溶液。用3×8 L H2 O洗滌所得混合物。用3×8 L鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。此產生159 g (90%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丁二酸酯1-苯甲酯4-甲酯。MS (ES,m/z ): 352 (M+H)。
Figure 02_image162
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁酸： 向10 L 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丁二酸1-苯甲酯4-甲酯(159 g)於甲醇(3 L)中之溶液、鈀碳(15.9 g，0.10當量)、H2 (氣體)(足量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。此產生115 g (97%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸。MS (ES, m/z): 262 (M+H)。
Figure 02_image164
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4- 甲基戊酸： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之3 L 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(114 g)於四氫呋喃(4 L)中之溶液、CH3 MgBr (874 mL，6.00當量)。在-30℃下於冷浴中攪拌所得溶液3小時。隨後藉由添加1000 mL NH4 Cl/H2 O來使反應淬滅。用鹽酸/H2 O將溶液之pH值調節至3-4。用6 L H2 O稀釋所得溶液。用3×4 L乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用2×5 L鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。此產生90 g呈黃色油狀之(粗) (2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸。MS (ES,m/z ): 262 (M+H)。
Figure 02_image166
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 羥基 -4- 甲基戊酸甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之3 L 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸(90 g)於二氯甲烷(4 L)中之溶液、(重氮甲基)三甲基矽烷(340 mL，2.00當量，2 M)。在室溫下於冰/鹽浴中攪拌所得溶液2小時。用2×3 L H2 O洗滌所得混合物。用2×3 L鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。此產生92 g呈黃色油狀之(粗) (2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸甲酯。MS (ES,m/z ): 276 (M+H)。
Figure 02_image168
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之3 L 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸甲酯(90 g)於二氯甲烷(3.0 L)中之溶液、 DAST(106 g，2.00當量)。在-30℃下於冷浴中攪拌所得溶液2小時。隨後藉由在0℃下添加1 L NaHCO3 來使反應淬滅。用2×1 L H2 O洗滌所得混合物。用2×1 L鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:20)一起施用於矽膠管柱上。此產生15 g (16%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸甲酯。MS (ES,m/z ): 278 (M+H)。
Figure 02_image170
(S)-2-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (M5) ： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-氟-4-甲基戊酸甲酯(15 g)於MeOH (80 mL)中之溶液、含LiOH (11.4 g，5.00當量)之H2 O (150 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用鹽酸/H2 O將水層之pH值調節至3-4。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用2×5 L鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。此產生12.6 g (89%)呈黃色油狀之(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-氟-4-甲基戊酸。MS (ES,m/z ): 264 (M+H)。 製備實例6：製備單體M6 實驗細節
Figure 02_image174
(2R)-3-(4- 溴苯基 )-2- 羥基丙酸： 向2000 mL 4頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸(150 g，614.54 mmol，1.00當量)、硫酸(0.5 M/L) (2500 mL)。此後繼而在攪拌下逐滴添加NaNO2 (256 g，3.71 mol，6.00當量)於水(900 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液48小時。藉由過濾來收集固體。在烘箱中在減壓下乾燥固體。此產生240 g (80%)呈白色固體狀之(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸。MS (ES,m/z ): 243 (M-H);1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.59 (brs, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 7.27-7.14 (m, 2 H), 5.34(brs, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 1 H)。
Figure 02_image176
(2R)-3-(4- 溴苯基 )-2- 羥基丙酸苯甲酯： 向2000 mL 4頸圓底燒瓶中置放(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸(60 g，244.83 mmol，1.00當量)、碳酸鉀(67.6 g，489.11 mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(1000 mL)。此後繼而在攪拌下逐滴添加BnBr (50.3 g，294.10 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔一夜。用2000 mL H2 O稀釋所得溶液。用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×500 mL水及1×500 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:5)一起施用於矽膠管柱上。此產生62 g (76%)呈白色固體狀之(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸苯甲酯。1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.49 (d,J =3.9 Hz, 2 H), 741-7.34 (m, 5 H), 7.15 (d,J =4.4 Hz, 2 H), 5.28-5.15(m, 2 H), 4.55-4.51 (m, 1 H), 3.23-3.16 (m, 1 H), 3.07-3.01 (m, 1 H)。
Figure 02_image178
(2R)-3-(4- 溴苯基 )-2-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 丙酸苯甲酯： 向2 L 4頸圓底燒瓶中置放(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸苯甲酯(60 g，179.00 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(1000 mL)、1H-咪唑(24.5 g，359.89 mmol，2.00當量)。此後繼而在攪拌下逐滴添加TBDMSCl (32.4 g，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用2 L H2 O稀釋所得溶液。用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×500 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:50)一起施用於矽膠管柱上。此產生78 g (97%)呈黃色油狀之(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙酸苯甲酯。MS (ES, m/z): 449 (M+H);1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.44 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 7.40-7.31 (m, 5 H), 7.16 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 5.13(s, 2 H), 4.50-4.46 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 1 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 0.73 (s, 9 H), -0.15 (s, 3 H), -0.25 (s, 3 H)。
Figure 02_image180
(2R)-2-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ]-3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸苯甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之2 L 4頸圓底燒瓶中置放(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙酸苯甲酯(78 g，173.54 mmol，1.00當量)、X-phos (8.27 g，0.10 當量)、Pd(OAc)2 (1.95 g，8.69 mmol，0.05當量)、甲苯(1500 mL)、嗎啉(45.3 g，519.97 mmol，3.00當量)、CsCO3 (170 g，3.00當量)。在90℃下攪拌所得溶液16小時。將固體濾出。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:5)一起施用於矽膠管柱上。此產生64 g (81%)呈黃色油狀之(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 456 (M+H);1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.34-7.31 (m, 5 H), 7.12 (d,J =4.2 Hz, 2 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.36-4.32 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 4 H), 3.13-3.05 (m, 4 H), 3.04-2.95 (m, 1 H), 2.89-2.82 (m, 1 H), 0.79 (s, 9 H), -0.15 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H)。
Figure 02_image182
(2R)-2- 羥基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸苯甲酯 (M6) ： 向2000 mL 4頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苯甲酯(60 g，131.68 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(1200 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加TBAF (51.7 g，197.74 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。用2000 mL H2 O稀釋所得溶液。用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×500 mL水及1×500 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生42 g (93%)呈黃色固體狀之(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苯甲酯。MS (ES, m/z): 342 (M+H);1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.40-7.27 (m, 5H), 7.06 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.82(d,J =8.7 Hz, 2H), 5.57(d,J =6.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.75-3.71(m, 4H), 3.06-3.03(m, 4H), 2.91-2.74(m, 2H)。 製備實例7：製備單體M7
Figure 02_image184
實驗細節
Figure 02_image186
4-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 嗎啉： 向1 L圓底燒瓶中置放5-溴-2-氯吡啶(50 g，259.82 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之溶液、嗎啉(91 g，1.04 mol，4.00當量)、碳酸鉀(108 g，781.42 mmol，3.00當量)。在120℃下攪拌所得溶液隔夜。用5×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×100 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。用PE:EA=1:5洗滌所得混合物。此產生80 g (63%)呈白色固體狀之4-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉。MS (ES,m/z ): 243 (M+H);1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.22 (s, 1 H), 7.57 (d,J =4.5Hz, 1 H), 6.54 (d,J =2.4Hz, 1 H), 3.82 (t,J =5.1 Hz, 4 H), 3.48 (t,J =5.1Hz, 4 H)。
Figure 02_image188
(2E)-3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯： 向250 mL圓底燒瓶中且在用惰性氮氣氛圍維持的情況下置放4-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉(5 g，20.57 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中之溶液、丙-2-烯酸甲酯(3.54 g，41.12 mmol，2.00當量)、Pd(OAc)2 (92 mg，0.41 mmol，0.02當量)、碳酸氫鈉(3.46 g，41.19 mmol，2.00當量)、Bu4 NCl (11.4 g，41.02 mmol，2.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液3天。用5×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×100 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。將固體濾出。此產生11.5 g (56%)呈淡棕色固體狀之(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯。MS (ES,m/z ): 249 (M+H);1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1 H), 7.72-7.58 (m, 2 H), 6.64 (d,J =4.5Hz, 1 H), 6.27 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 3.84-3.80 (m, 7 H), 3.62 (t,J =4.8 Hz, 4 H)。
Figure 02_image190
(2E)-3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯酸： 向500 mL圓底燒瓶中置放(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(11 g，44.31 mmol，1.00當量)於甲醇/H2 O (60:60 mL)中之溶液、LiOH (10.6 g，442.59 mmol，10.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液1小時。用150 ml水稀釋所得溶液。用NaHCO3 (飽和)將溶液之pH值調節至6-7。用5×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×150 mL鹽水洗滌有機相。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。此產生10.4 g呈淡棕色固體狀之(粗)(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸。MS (ES,m/z ): 245 (M+H)。
Figure 02_image192
(2E)-3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯酸苯甲酯： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸(4 g，17.08 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(70 mL)中之溶液、碳酸鉀(7.1 g，51.37 mmol，3.00當量)、(溴甲基)苯(4.4 g，25.73 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用5×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×150 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。用1×70 mL PE洗滌所得混合物。藉由過濾來收集固體。此產生10 g (72%)呈黃色固體狀之(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 325 (M+H);1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1 H), 7.70-7.62 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 5 H), 6.63 (d,J =4.5Hz, 1 H), 6.32 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.82 (t,J =4.5Hz, 4 H), 3.63-3.60 (m, 4 H)。
Figure 02_image194
(2R,3S)-2,3- 二羥基 -3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙酸酯： 向100 mL 3頸圓底燒瓶中置放第三丁醇:H2 O (20:20 mL)、AD-MIX (8.6 g)，此後繼而在0℃下在攪拌下添加(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苯甲酯(2 g，6.17 mmol，1.00當量)及MeSO2 NH2 (586 g，6.17 mol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液3天。隨後藉由添加Na2 SO3 來使反應淬滅。用3×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:1)一起施用於矽膠管柱上。此產生5.4 g (49%)呈淡黃色固體狀之(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 359 (M+H)。
Figure 02_image196
(2R)-2- 羥基 -3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙酸苯甲酯 (M7) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苯甲酯(1.5 g，4.19 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(15 mL)、三氟乙酸(5 mL)、Et3 SiH (10 mL)中之溶液。在50℃下攪拌所得溶液3天。在真空下濃縮所得混合物。隨後藉由添加水/冰來使反應淬滅。用碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至9。用3×40 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:2)一起施用於矽膠管柱上。此產生2.3 g (27%)呈黃色油狀之(2R)-2-羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 343 (M+H);1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1 H), 7.43-7.32 (m, 6 H), 6.54 (d,J =4.4 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.52-4.46 (m, 1 H), 3.84 (t,J =7.8Hz, 4 H), 3.48 (t,J =4.8Hz, 4 H) 3.05-3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H)。 製備實例8：製備單體M8
Figure 02_image198
實驗細節
Figure 02_image200
(2R)-3-(4- 溴苯基 )-2- 羥基丙酸： 向5 L 4頸圓底燒瓶中置放硫酸/H2 O (0.5 mol/L) (3.2 L)、(2R)-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸(100 g，409.69 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO2 (350 g，5.07 mol，12.38當量)於H2 O (500 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。藉由過濾來收集固體。在烘箱中在減壓下乾燥固體。此產生146 g (73%)呈白色固體狀之(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸。MS (ES,m/z ): 243(M-H)。
Figure 02_image202
(2R)-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-2- 羥基丙酸： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之1 L圓底燒瓶中置放二噁烷(500 mL)、H2 O (50 mL)、(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸(30 g，122.41 mmol，1.00當量)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(40 g，190.41 mmol，1.60當量)、K3 PO4 (65 g，306.21 mmol，2.50當量)、Pd(dppf)Cl2 (4.5 g，6.15 mmol，0.05當量)。在75℃下於油浴中攪拌所得溶液2小時。使反應混合物冷卻。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於100 mL乙醚中。將固體濾出。將固體溶解於10 mL H2 O及500 mL THF中。用鹽酸(12 mol/L)將溶液之pH值調節至4-5。將固體濾出。經無水硫酸鈉乾燥濾液，且在真空下濃縮。此產生28 g (92%)呈淡棕色固體狀之(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸。MS (ES,m/z ): 249(M+H)。
Figure 02_image204
(2R)-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-2- 羥基丙酸苯甲酯 (M8) ： 向500 mL圓底燒瓶中置放甲苯(300 mL)、(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸(9 g，36.25 mmol，1.00當量)、苯甲醇(10.3 g，95.25 mmol，2.50當量)、TsOH (2 g，11.61 mmol，0.30當量)、4A-MS(5.4 g)。在110℃下於油浴中攪拌所得溶液40分鐘。使反應混合物冷卻。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生24 g (98%)呈白色固體狀之(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 339 (M+H);1 HNMR(300 MHz,CDCl3 , ppm): δ 7.62-7.30(m, 7H),  7.13(d,J =8.4Hz, 2H), 6.12-6.10(m,1H), 5.24(s,2H), 4.52-4.48(m,1H), 4.35-4.32(m,2H), 3.96-3.92(m,2H), 3.16-2.95(m, 2H), 2.67-2.49(m,2H)。 製備實例9：製備單體M9
Figure 02_image206
實驗細節
Figure 02_image208
(2R)-3-(4- 第三丁基苯基 )-2- 羥基丙酸： 向2000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(30 g，135.57 mmol，1.00當量)於硫酸(0.5 M) (480 mL)中之溶液、NaNO2 (94 g，1.36 mol，10.00 當量)於水(180 mL)中之溶液。在室溫下於冰/鹽浴中攪拌所得溶液隔夜。藉由過濾來收集固體。此產生20.0 g (66%)呈白色固體狀之(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸。MS (ES,m/z ): 221 (M-H)。
Figure 02_image210
(2R)-3-(4- 第三丁基苯基 )-2- 羥基丙酸酯 (M9) ： 向2000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸(40 g，179.95 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(1000 mL)中之溶液、碳酸鉀(50 g，361.77 mmol，2.00當量)、BnBr (61 g，356.66 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用2000 mL EA稀釋所得溶液。用3×2000 mL H2 O洗滌所得混合物。用2×2000 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生42 g (75%)呈黃色油狀之(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸苯甲酯。1 HNMR (300 MHz,CDCl3 , ppm): δ 7.40-7.27 (m, 7H), 7.10 (d,J =8.1Hz, 2H), 5.20 (s,2H), 4.49 (t,J =5.4Hz, 1H),3.14-2.93 (m, 2H), 1.31(s, 9H)。 製備實例10：製備單體M10 實驗細節
Figure 02_image214
2- 羥基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙酸： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放2-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(20 g，85.77 mmol，1.00當量)、硫酸(0.5 M) (340 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO2 (35.5 g，514.49 mmol，6.00當量)於水(80 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得溶液1小時。使所得溶液在攪拌下在室溫下反應隔夜。藉由過濾來收集固體。此產生17.5 g (87%)呈白色固體狀之2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸。MS (ES, m/z): 233 (M-H);1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.63 (d, J=3.9 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 2.91-2.84 (m, 1 H)。
Figure 02_image216
(2R)-2- 羥基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙酸苯甲酯 (M10) ： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(17.5 g，74.73 mmol，1.00當量)、(溴甲基)苯(15.3 g，89.46 mmol，1.20當量)、碳酸鉀(31 g，224.30 mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘，且使其在攪拌下到達室溫，持續隔夜。隨後藉由添加250 mL水來使反應淬滅。用3×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×250 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:6)純化殘餘物，得到10.6 g (44%)呈白色固體狀之(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苯甲酯。1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.60 (d,J =4.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.39-7.27 (m, 5 H), 5.72 (d,J =3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.40-4.33 (m, 1 H), 3.10-3.04 (m, 1 H), 2.99-2.91 (m, 1 H)。 製備實例11：製備單體M11
Figure 02_image218
實驗細節
Figure 02_image220
4-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 嗎啉： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之1 L圓底燒瓶中置放4-溴-2-氟-1-碘苯(15 g，49.85 mmol，1.00當量)於甲苯(300 mL)中之溶液、Pd2 (dba)3 (1.3 g，1.42 mmol，0.03當量)、Cs2 CO3 (41 g，125.45 mmol，2.50當量)、氧雜蒽膦(2.9 g，5.01 mmol，0.10當量)、嗎啉(4.3 g，49.36 mmol，1.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加150 mL水來使反應淬滅。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:15)一起施用於矽膠管柱上。此產生10.5 g (81%)呈黃色固體狀之4-(4-溴-2-氟苯基)嗎啉。MS (ES, m/z): 260 (M+H)。
Figure 02_image222
(2E)-3-[3- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯酸苯甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-溴-2-氟苯基)嗎啉(1.25 g，4.81 mmol，1.00當量)、Pd(OAc)2 (50 mg，0.22 mmol，0.05當量)、碳酸氫鈉(810 mg，9.64 mmol，2.00 當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液、Bu4 NCl (2.7 g，9.72 mmol，2.00當量)、丙-2-烯酸苯甲酯(1.6 g，9.87 mmol，2.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液36小時。隨後藉由添加水來使反應淬滅。用4×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×60 mL鹽水洗滌有機相。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:5)一起施用於矽膠管柱上。此產生10.5 g (80%)呈黃色固體狀之(2E)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苯甲酯。MS (ES, m/z): 342 (M+H)。
Figure 02_image224
(2R,3S)-3-[3- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-2,3- 二羥基丙酸苯甲酯： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放AD-mix (12.3 g)於第三丁醇/H2 O (60:60 mL)中之溶液。此後繼而在0℃下逐份添加(2E)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苯甲酯(3 g，8.79 mmol，1.00當量)。在0℃下向其中逐份添加MeSO2 NH2 (1.23 g，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液3天。隨後藉由添加Na2 SO3 來使反應淬滅。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×60 mL鹽水洗滌有機相。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:1)一起施用於矽膠管柱上。此產生9.5 g (72%)呈黃色油狀之(2R,3S)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2,3-二羥基丙酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 376 (M+H)。(2R)-3-[3- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-2- 羥基丙酸苯甲酯 (M11) ： 向40 mL小瓶中置放(2R,3S)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2,3-二羥基丙酸苯甲酯(900 mg，2.40 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(2 mL)、Et3 SiH (4 mL)、三氟乙酸(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液3天。隨後藉由添加水/冰來使反應淬滅。用3×80 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×60 mL鹽水洗滌有機相。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生4.1 g (48%)呈淡紅色油狀之(2R)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 360 (M+H)。 製備實例12：製備單體M12
Figure 02_image228
實驗細節
Figure 02_image230
(2R)-3-[4-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ]-2- 羥基丙酸： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中置放二噁烷/H2 O (88 mL)、(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸(4 g，16.32 mmol，1.00當量)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(4.0 g，16.39 mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2 (640 mg，0.87 mmol，0.05當量)、K3 PO4 (11 g，51.82 mmol，3.00當量)。在80℃下於油浴中攪拌所得溶液4小時。使反應混合物冷卻。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於50 mL乙醚中。藉由過濾來收集固體。將固體溶解於50 mL THF中。用鹽酸(12 mol/L)將溶液之pH值調節至5。用200 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。藉由過濾來收集固體。經無水硫酸鈉乾燥濾液，且在真空下濃縮。此產生4.5 g (98%)呈淡黃色油狀之(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸。MS (ES, m/z): 281 (M-H)。
Figure 02_image232
(2R)-3-[4-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ]-2- 羥基丙酸苯甲酯 (M12) ： 向500 mL圓底燒瓶中置放甲苯(200 mL)、(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸(4.5 g，15.94 mmol，1.00當量)、BnOH (2.24 g，1.30當量)、TsOH (540 mg，3.14 mmol，0.20當量)、4A-MS (2 g)。在110℃下於油浴中攪拌所得溶液4小時。使反應混合物冷卻。將固體濾出。在真空下濃縮濾液混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生5 g (84%)呈淡黃色固體狀之(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯。1 HNMR(300 MHz,CDCl3, ppm): δ 7.62-7.30(m, 7H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 5.89(br,1H), 5.21(s,2H), 4.52-4.48(m,1H), 3.16-2.95(m,2H), 2.71-2.67(m,4H), 2.25-2.12(m,2H)。 製備實例13：製備單體M13
Figure 02_image234
實驗細節
Figure 02_image236
(2R)-2- 羥基 -3-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 丙酸： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-胺基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸鹽酸鹽(10 g，35.01 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO2 (29 g，420.29 mmol，12.00當量)於水(150 mL)中之溶液。向其中添加硫酸(0.5 M/L) (300 mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×200 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。此產生11 g呈黃色油狀之(粗) (2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸。MS (ES,m/z ): 249 (M-H)。
Figure 02_image238
(2R)-2- 羥基 -3-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 丙酸苯甲酯 (M13) ： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(11 g，43.97 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)、碳酸鉀(12 g，86.82 mmol，2.00當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加(溴甲基)苯(9 g，52.62 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加100 mL水來使反應淬滅。用3×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×200 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。此產生7.6 g (51%)呈黃色油狀之(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苯甲酯。1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.45-7.30 (m, 7 H), 7.25-7.17 (m, 2 H), 5.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.34-4.32 (m, 1 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.92-2.85 (m, 1 H)。 製備實例14：製備單體M14
Figure 02_image240
實驗細節(2R)-2-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ]-3-[4-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 苯基 ] 丙酸苯甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中置放(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙酸苯甲酯(14.53 g，32.33 mmol，1.00當量)、4,4-二氟哌啶(6.2 g，51.19 mmol，1.20當量)、CsCO3 (19 g，3.00當量)、X-PhOS (309 mg，0.02當量)、Tol (50 mL)、Pd(OAc)2 (145 mg，0.65 mmol，0.02當量)。在90℃下攪拌所得溶液16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:6)一起施用於矽膠管柱上。此產生12.28 g (78%)呈無色油狀之(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]丙酸苯甲酯。
Figure 02_image244
(2R)-3-[4-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 苯基 ]-2- 羥基丙酸苯甲酯 (M14) ： 向100 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]丙酸苯甲酯(12.28 g，25.08 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(30 mL)、TBAF (8.4 g，32.13 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。在真空下濃縮所得混合物。用100 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生6.8 g (72%)呈白色固體狀之(2R)-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯。MS (ES,m/z ): 376 (M+H). 製備實例15：製備單體M15
Figure 02_image246
實驗細節
Figure 02_image248
(2S)-3-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-2-[( 二苯基亞甲基 ) 胺基 ] 丙酸第三丁酯： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸第三丁酯(30 g，101.57 mmol，1.00當量)、甲苯(315 mL)、1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(54 g，201.55 mmol，1.98當量)於氯仿(135 mL)中之溶液、溴化O-烯丙基-N-(9-蒽基甲基)金雞納鹼(1.1 g，2.09 mmol，0.02當量)、氫氧化鉀(56 g，998.04 mmol，9.83當量)。在-20℃下攪拌所得溶液3天。用1000 mL EA稀釋所得溶液。用3×1000 mL H2 O洗滌所得混合物。經硫酸鈉乾燥有機層。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與H2 O/ACN (1/9)一起施用於C18反相管柱上。此產生28 g (57%)呈淡黃色油狀之(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸第三丁酯。MS (ES,m/z ): 482 (M+H)。
Figure 02_image250
(2S)-2- 胺基 -3-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 丙酸第三丁酯： 向2 L 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸第三丁酯(28 g，58.04 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(580 mL)、檸檬酸(580 mL)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。用1000 ml水稀釋所得溶液。用3×200 mL乙醚萃取所得溶液，且合併水層。用碳酸氫鈉將水層之pH值調節至8，且用3×300 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，且經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生14.8 g (80%)呈淡黃色油狀之(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸第三丁酯。MS (ES,m/z ): 318 (M+H)。
Figure 02_image252
(2S)-2- 胺基 -3-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 丙酸： 向500 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸第三丁酯(5.9 g，18.54 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(200 mL)、三氟乙酸(21 g，185.77 mmol，10.02當量)。在室溫下攪拌所得溶液3天。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與H2 O/ACN (1/3)一起施用於C18反相管柱上。此產生5.4 g呈白色固體狀之(粗) (2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸。MS (ES,m/z ): 262 (M+H)。
Figure 02_image254
(2S)-3-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-2- 羥基丙酸： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸(5.4 g，20.60 mmol，1.00當量)、三氟乙酸(28.3 g，250.35 mmol，12.15當量)、水(180 mL)，向其中緩慢添加NaNO2 (17.1 g，247.83 mmol，12.03當量)於水(180 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液16小時。藉由過濾來收集固體。此產生3.1 g (57%)呈淡黃色固體狀之(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羥基丙酸。
Figure 02_image256
(2S)-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-3- 氟苯基 ]-2- 羥基丙酸： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之500 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羥基丙酸(3 g，11.40 mmol，1.00當量)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(4.8 g，22.85 mmol，2.00當量)、K3 PO4 (7.28 g，34.30 mmol，3.01當量)、二噁烷(180 mL)、水(18 mL)、Pd(dppf)Cl2 (1.67 g，2.28 mmol，0.20當量)。在80℃下攪拌所得溶液5小時。在真空下濃縮所得混合物。用900 mL乙醚稀釋所得混合物。藉由過濾來收集固體。將固體溶解於200 mL四氫呋喃中。用鹽酸將溶液之pH值調節至3-4。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/10)一起施用於矽膠管柱上。此產生2.63 g (87%)呈棕色固體狀之(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸。MS (ES,m/z ): 265 (M-H)。
Figure 02_image258
(2S)-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-3- 氟苯基 ]-2- 羥基丙酸苯甲酯 (M15) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸(1 g，3.76 mmol，1.00當量)、BnOH (1.1 g)、TsOH (160 mg，0.93 mmol，0.25當量)、4A-Ms (1 g)、甲苯(20 mL)。在110℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/4)一起施用於矽膠管柱上。此產生350 mg (26%)呈棕色油狀之(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯。1 HNMR(300 MHz,CD3 OD, ppm): δ 7.37-7.29 (m,5H), 7.20-7.15(m,1H), 6.97-6.92(m,2H), 6.02(br, 1H), 5.19(s,2H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.30-4.27(m,2H), 3.92-3.885(m,2H), 3.33-2.90(m, 2H), 2.47-2.46(m,2H)。 製備實例16：製備單體M16
Figure 02_image260
實驗細節1-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 環丙烷 -1- 甲酸 (M16) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放1-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]環丙烷-1-甲酸(2 g，9.94 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(30 mL)。此後繼而在10分鐘內在0℃下添加MeI (5 mL，8.00當量)。在10分鐘內在0℃下向其中逐份添加氫化鈉(1.32 g，55.00 mmol，5.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液24小時。在0℃下將反應物緩慢傾入至150 mL水中。用30 mL乙醚洗滌所得溶液。收集水溶液，去用檸檬酸(1 mol/L)將pH值調節至3。用3×40 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且在真空下濃縮。此產生2.5 g呈黃色固體狀之(粗) 1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙烷-1-甲酸。MS (ES,m/z ): 216 (M+H)。 下文所示之製備實例17-32提供用於製備經多種基團R1 、R2 、R3 、R4 、Cy1 及Cy2 取代之各種二聚體化合物D1至D16的方法，該等基團使得能夠製備不同組的用於製備本發明之化合物的二聚體化合物。 製備實例17：製備二聚體D1(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D1) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苯甲酯(2.8 g，8.20 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-環丙基丙酸(2 g，8.72 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(80 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐份添加DCC (1.9 g，9.21 mmol，1.10當量)、4-二甲胺基吡啶(1.1 g，9.00 mmol，1.10當量)及HOBt (1.2 g，8.88 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔一夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:5)一起施用於矽膠管柱上。此產生4.2 g (90%)呈黃色固體狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 567 (M+H)。 製備實例18：製備二聚體D2
Figure 02_image264
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D2) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之2 L圓底燒瓶中置放四氫呋喃(1.5 L)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(50 g，203.82 mmol，1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苯甲酯(36.7 g，203.66 mmol，1.00當量)、三苯基膦(85 g，324.07 mmol，1.50當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD (56.5 g，324.43 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生82 g (99%)呈粉色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES, m/z): 408 (M+H); 1HNMR(300 MHz, CDCl3, ppm): δ7.41-7.31 (m, 5H), 5.31-5.10 (m, 3H), 5.01-4.73 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.47(s, 9H), 0.96-0.94 (m, 6H)。 製備實例19：製備二聚體D3
Figure 02_image266
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D3) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(700 mg，2.88 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液、(2R)-2-羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苯甲酯(1 g，2.92 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下逐份添加DCC (660 mg，3.20 mmol，1.10當量)。在0℃下向其中逐份添加4-二甲胺基吡啶(400 mg，3.27 mmol，1.10當量)。在0℃下向混合物中逐份添加HOBT (440 mg，3.26 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生1 g (61%)呈白色固體狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 568 [M+H]+。 製備實例20：製備二聚體D4
Figure 02_image268
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 酯 (D4) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(15 g，56.97 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(400 mL)之溶液中、(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苯甲酯(12 g，37.00 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT (7.5 g，55.51 mmol，1.20當量)、DCC (11 g，53.31 mmol，1.20當量)及4-二甲胺基吡啶(6.8 g，55.66 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生21 g (65%)呈紅色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-酯。MS (ES, m/z): 570 (M+H)。 製備實例21：製備二聚體D5
Figure 02_image270
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D5) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100 mL 3頸圓底燒瓶中置放二氯甲烷(10 mL，1.10當量)、(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苯甲酯(130 mg，0.38 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(100 mg，0.38 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT (57 mg，0.42 mmol，1.10當量)、DCC (86 mg，0.42 mmol，1.10當量)及4-二甲胺基吡啶(51 mg，0.42 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生180 mg (80.5%)呈淡黃色固體狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES, m/z): 587 (M+H);1 HNMR (300 MHz, CDCl3 , ppm): δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 4H), 5.27-5.18 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 5.08-4.83 (m, 1H), 4.01 (br, 4H), 3.23 (br, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28-1.91 (m, 2H), 1.51-1.28 (m, 15H)。 製備實例22：製備二聚體D6
Figure 02_image272
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D6) ： 向500 mL圓底燒瓶中置放二氯甲烷(400 mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(20 g，75.96 mmol，1.00當量)、(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯(25.8 g，76.24 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT (12 g，88.81 mmol，1.15當量)、DCC (18 g，87.24 mmol，1.15當量)及4-二甲胺基吡啶(10.7 g，87.58 mmol，1.15當量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)一起施用於矽膠管柱上。此產生80 g (90%)呈無色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES, m/z): 584 (M+H);1 HNMR (300 MHz, CDCl3 , ppm): δ 7.37-7.16 (m, 7H), 7.14 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15-5.13 (m, 2H), 5.12-4.81 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.95 (t,J =8.7 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68 (d,J =12.9 Hz, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 1H), 1.48 (d,J =16.8 Hz, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。 製備實例23：製備二聚體D7
Figure 02_image274
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[3- 氟 -4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D7) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(700 mg，2.66 mmol，1.00當量)、DCM (30 mL)、(2S)-3-[3-氟-4-(噁烷-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯(513 mg，1.43 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT (262 mg，1.94 mmol，1.10當量)、DCC (442 mg，2.14 mmol，1.10當量)及4-二甲胺基吡啶(290 mg，2.37 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:5)一起施用於矽膠管柱上。此產生850 mg (53%)呈無色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[3-氟-4-(噁烷-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 604 (M+H)。 製備實例24：製備二聚體D8
Figure 02_image276
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-(4- 第三丁基苯基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D8) ： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(25 g，94.95 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(1000 mL)中之溶液、(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸苯甲酯(30 g，96.03 mmol，1.00當量)、DCC (40 g，193.86 mmol，2.00當量)、HOBT (26 g，192.42 mmol，2.00當量)、4-二甲胺基吡啶(23.5 g，192.35 mmol，2.00當量)。在室溫下於冰/鹽浴中攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生50 g (94%)呈無色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-(4-第三丁基苯基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 558 (M+H);1 HNMR (300 MHz, CDCl3 , ppm): δ 7.35-7.27 (m, 7H), 7.12-7.09 (m, 2H), 5.27-4.62 (m, 4H),  3.15-3.09 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.20-1.82 (m, 2H), 1.61-1.31 (m, 24H)。 製備實例25：製備二聚體D9
Figure 02_image278
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙酸 2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧基乙酯 (D9) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放含(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(1.5 g，6.17 mmol，1.00當量)、2-羥基乙酸苯甲酯(1.02 g，6.14 mmol，1.00當量)之二氯甲烷(30 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC (1.52 g，7.37 mmol，1.20當量)、4-二甲胺基吡啶(900 mg，7.37 mmol，1.20當量)及HOBt (1.0 g，7.40 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液12小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(3:1)一起施用於矽膠管柱上。此產生2 g (83%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙酯。MS (ES, m/z): 392 (M+H);1 HNMR (300 MHz,CDCl3 , ppm): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.96-4.91 (m, 0.5H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.65-4.63 (m, 0.5H), 2.87 (d,J =14.1 Hz, 3H), 1.90-1.62 (m, 2H), 1.47 (d,J =6.0 Hz, 9H), 0.78-0.67 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H)。 製備實例26：製備單體D10
Figure 02_image280
(S)-2-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-3- 環丙基丙酸 ((R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 酯 (D10) ： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(4 g，16.44 mmol，1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苯甲酯(3 g，16.65 mmol，1.00當量)、PPh3 (5.2 g，19.83 mmol，1.20當量)、四氫呋喃(150 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD (3.5 g，20.10 mmol，1.20當量)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:20)一起施用於矽膠管柱上。此產生7 g呈無色油狀之(粗) (2S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES, m/z): 406 (M+H)。 製備實例27：製備單體D11
Figure 02_image282
(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-2- 環丙基乙醯基 ] 氧基 ] 丙酸苯甲酯 (D11) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-環丙基乙酸(3.4 g，14.83 mmol，1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苯甲酯(2.7 g，14.98 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(100 mL)、PPh3 (3.1 g，11.82 mmol，1.20當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD (4.7 g，26.99 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:15)一起施用於矽膠管柱上。此產生4.2 g (72%)呈黃色油狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-環丙基乙醯基]氧基]丙酸苯甲酯。MS (ES, m/z): 392 (M+H);1 HNMR (300 MHz, CDCl3 , ppm): δ 7.41-7.34 (m, 5H), 5.24-5.15 (m, 3H), 4.08-3.66 (m, 1H), 2.97 (br, 3H), 1.53 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25-1.14 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H)。 製備實例28：製備單體D12
Figure 02_image284
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-( 環己 -1- 烯 -1- 基 )-3- 氟苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D12) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100 mL 3頸圓底燒瓶中置放四氫呋喃(25 mL)、(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯(710 mg，2.00 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(527 mg，2.00 mmol，1.00當量)、PPh3 (790 mg，3.01 mmol，1.50當量)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD (517 mg，2.97 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由用乙酸乙酯/PE (1/5)進行之薄層層析來純化殘餘物。此產生710 mg (59%)呈無色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES, m/z): 600 (M+H)。 製備實例29：製備單體D13
Figure 02_image286
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D13) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放二氯甲烷(50 mL)、(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯(2 g，5.37 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(1.42 g，5.39 mmol，1.10當量)。此後繼而逐份添加HOBT (870 mg，6.44 mmol，1.20當量)。向其中逐份添加DCC (1.33 g，6.45 mmol，1.20當量)。向混合物中逐份添加4-二甲胺基吡啶(780 mg，6.38 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:15)一起施用於矽膠管柱上。此產生3.2 g (96%)呈無色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES, m/z): 618 (M+H);1 HNMR(300 MHz,CDCl3, ppm): δ  7.36-7.34(m, 5H), 7.26-7.25(m,2H), 7.14-7.11(m,2H), 5.89(br, 1H), 5.29-5.23(m,1H), 5.18-5.06(m,2H), 4.89-4.78(m,1H), 3.17-3.10(m,2H), 2.77-2.65(m,7H), 2.23-1.97(m,2H), 1.59-1.15(m,17H)。 製備實例30：製備單體D14
Figure 02_image288
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基 -3-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 丙 -2- 酯 (D14) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(3.1 g，11.77 mmol，1.00 當量)、(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苯甲酯(4 g，11.75 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(120 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC (2.7 g，13.09 mmol，1.10當量)、4-二甲胺基吡啶(1.6 g，13.10 mmol，1.10當量)及HOBt (1.7 g，12.58 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生3.5 g (51%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-酯。MS (ES, m/z): 586 (M+H);1 HNMR (300 MHz, CDCl3 , ppm): δ 7.39-7.37 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 5.30-5.27 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 5.05-4.82 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.66 (d,J =22.5 Hz, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.51-1.33 (m, 15H)。 製備實例31：製備單體D15
Figure 02_image290
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-3- 氟苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D15) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯(700 mg，1.96 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(776 mg，2.95 mmol，1.50當量)、PPh3 (1.03 g，3.93 mmol，2.00當量)、四氫呋喃(50 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD (684 mg，3.93 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/4)一起施用於矽膠管柱上。此產生950 mg (80%)呈淡黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES, m/z): 602 (M+H);1 HNMR (300 MHz, CD3 OD, ppm): δ 7.36-7.28 (m, 5H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.03 (br, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 0.5H), 4.73-4.56 (m, 0.5H), 4.34-4.23 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.50 (br, 2H), 2.31-1.97 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 15H)。 製備實例32：製備單體D16
Figure 02_image292
(2R)-2-[(1-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 環丙基 ) 羰基氧基 ] 丙酸苯甲酯 (D16) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100 mL 3頸圓底燒瓶中置放1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙烷-1-甲酸(2 g，9.29 mmol，1.00當量)、PPh3 (7.3 g，27.83 mmol，3.00當量)、四氫呋喃(35 mL)(2S)-2-羥基丙酸苯甲酯(2.02 g，11.21 mmol，1.20當量)。此後繼而在10分鐘內在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD (4.86 g，27.91 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。隨後藉由添加100 mL水來使反應淬滅。用3×40 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且用1×30 mL鹽水洗滌。收集有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生2.8 g (80%)呈橙色油狀之(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基] (甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]丙酸苯甲酯。MS (ES, m/z): 378 (M+H)。 下文製備實例33至40為用於製備本發明化合物之方法的非限制性說明。技術人員將理解，此等方法可經調適以用於製備本發明之其他化合物。 製備實例33：製備表6中之化合物6-7A，其中Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''各自為甲基
Figure 02_image294
根據下文所示之流程2及3製備化合物6-7A。 流程2
Figure 02_image296
流程3
Figure 02_image298
實驗細節
Figure 02_image300
(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸 (DC1) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(2.5 g，4.41 mmol，1.00當量)、甲醇(100 mL)、鈀碳(500 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生2 g (95%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸。MS (ES,m/z ): 477 (M+H)。
Figure 02_image302
(2S)-4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (DA2) ： 向100 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(3.50 g，8.35 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20 mL)、HCl (氣體)/二噁烷(50 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1.0小時。在真空下濃縮所得混合物。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調節至8。用3×100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用3×100 mL鹽水洗滌。收集有機相，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生2.42 g (94%)呈無色油狀之(2S)-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 308 (M+H)。
Figure 02_image304
(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (TP6-7) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(1.35 g，4.39 mmol，1.00當量)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸(2 g，4.20 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (2.14 g，8.41 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (1.08 g，8.36 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生2 g (59%)呈黃色油狀之(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 766 (M+H)。
Figure 02_image306
(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (TC6-7) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(1 g，1.31 mmol，1.00當量)、甲醇(100 mL)、鈀碳(300 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生800 mg (91%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]丙酸。MS (ES,m/z ): 676 (M+H)。
Figure 02_image308
(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (TA6-7) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(1 g，1.31 mmol，1.00當量)、HCl (氣體)/二噁烷(50 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉水溶液(飽和)將溶液之pH值調節至8。用3×100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用3×100 mL鹽水洗滌。收集有機相，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生820 mg (94%)呈黃色油狀之(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 666 (M+H)。
Figure 02_image310
(2S)-2-[[(2R)-2-[(2S)-2-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基 - 丙醯基 ] 氧基 -3-(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 ) 丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 甲基 - 戊酸 [(1R)-2-[[(1S)-2-[(1R)-2-[[(1S)-1-[(1R)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ] 羰基 -3- 甲基 - 丁基 ]- 甲基 - 胺基 ]-1-[(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 ) 甲基 ]-2- 側氧基 - 乙氧基 ]-1-( 環丙基甲基 )-2- 側氧基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 酯 (OP6-7) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]丙酸(800 mg，1.18 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(788 mg，1.18 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(120 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (602 mg，2.00 當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (304 mg，2.35 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:1)一起施用於矽膠管柱上。此產生850 mg (54%)呈黃色固體狀之OP6-7。MS (ES,m/z ): 1324 (M+H)。
Figure 02_image312
(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙酯 (OA6-7) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放OP6-7 (850 mg，0.64 mmol，1.00當量)、HCl (氣體)/二噁烷(20 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用3×60 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用3×100 mL鹽水洗滌。收集有機相，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生800 mg呈黃色固體狀之(粗) (2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]乙酯(OA6-7)。MS (ES,m/z ): 1224 (M+H)。
Figure 02_image314
(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (OAC6-7) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放OA6-7 (800 mg，0.65 mmol，1.00當量)、甲醇(50 mL)、鈀碳(100 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生720 mg (97%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基丙醯胺基]丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]丙酸(OAC6-7)。MS (ES,m/z ): 1134 (M+H)。
Figure 02_image316
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15- 雙 ( 環丙基甲基 )-4,6,10,16,18,22- 六甲基 -9,21- 雙 (2- 甲基丙基 )-12,24- 雙 ([[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ])-1,7,13,19- 四氧雜 -4,10,16,22- 四氮雜環二十四烷 -2,5,8,11,14,17,20,23- 八酮 (6-7A) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放OAC6-7 (720 mg，0.64 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(200 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (324 mg，1.27 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (164 mg，1.27 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC用以下條件(waters-2767)來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5 µm，19×150 mm；流動相，水及CH3 CN (在8分鐘內70% CH3 CN至80%)；偵測器，UV 220 nm。此產生53.6 mg (8%)呈白色固體狀之(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15-雙(環丙基甲基)-4,6,10,16,18,22-六甲基-9,21-雙(2-甲基丙基)-12,24-雙([[4-(嗎啉-4-基)苯基]甲基])-1,7,13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(6-7A)。1 H-NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ: 7.22-7.15 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 5.73-5.62 (m, 2H), 5.55-5.15 (m, 5H), 4.82-4.72 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 8H), 3.15-2.98 (m, 18H), 2.98-2.86 (m, 6H), 2.22-1.35 (m, 12H), 1.01-0.98 (m, 3H), 0.94-0.69 (m, 14H), 0.69-0.05 (m, 9H); MS (ES,m/z ): 1116.0 (M+H); ; [a]= -91.66o , T=27.2o C, C=於MeOH中0.90 g/100mL。 製備實例34：製備表9中之化合物9-7A，其中Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''各自為甲基
Figure 02_image318
以與化合物6-7A相似之方式根據下文所示之流程4及5製備化合物9-7A。 流程4
Figure 02_image320
流程5
Figure 02_image322
實驗細節
Figure 02_image324
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D3) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(700 mg，2.88 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20 mL)、(2R)-2-羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苯甲酯(1 g，2.92 mmol，1.00當量)之溶液。此後繼而在0℃下逐份添加DCC (660 mg，3.20 mmol，1.10當量)、4-二甲胺基吡啶(400 mg，3.27 mmol，1.10當量)及HOBT (440 mg，3.26 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生1 g (61%)呈白色固體狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-側氧基丙-2-酯(D3)。MS (ESI, m/z): 568 [M+H]+ 。
Figure 02_image326
(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙酸 (DC3) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-側氧基丙-2-酯(D3，1.1 g，1.94 mmol，1.00當量)、甲醇(15 mL)及鈀碳(100 mg)之溶液。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生1 g呈白色固體狀之(粗) (2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸。MS (ESI, m/z): 478 [M+H]+ 。
Figure 02_image328
(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (TP9-7) ： 向100 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(1 g，3.25 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(30 mL)及(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸(650 mg，1.36 mmol，1.00當量)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (1.1 g，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (540 mg，4.18 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:2)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.3 g (52%)呈白色固體狀之(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 767 [M+H]+ 。
Figure 02_image330
(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (TC9-7) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(650 mg，0.85 mmol，1.00當量)、甲醇(15 mL)及鈀碳(100 mg)之溶液。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生560 mg (98%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙醯胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]丙酸。MS (ESI, m/z): 677 [M+H]+ 。
Figure 02_image332
(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙醯胺基 ]-4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (TA9-7) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(650 mg，0.85 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10 mL)之溶液。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至9。用3×20 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。此產生550 mg (97%)呈淡黃色半固體狀之(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙醯胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 667 [M+H]+ 。
Figure 02_image334
OP9-7 ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放TC9-7 (560 mg，0.83 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(50 mL)及TA9-7 (550 mg，0.82 mmol，1.00當量)之溶液。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (421 mg，2.00 當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (210 mg，1.62 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:1)一起施用於矽膠管柱上。此產生600 mg (55%)呈無色油狀之9-7-6。MS (ESI, m/z): 1326 [M+H]+ 。
Figure 02_image336
OA9-7 ： 向100 mL 3頸圓底燒瓶中置放OP9-7 (600 mg，0.45 mmol，1.00當量)、二噁烷(20 mL)之溶液。向上文燒瓶中引入氯化氫(氣體)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至9。用3×20 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下濃縮。此產生510 mg呈黃色半固體狀之(粗) OA9-7。MS (ESI, m/z): 1226 [M+H]+ 。
Figure 02_image338
OAC9-7 ： 向100 mL圓底燒瓶中置放OA9-7 (510 mg，0.42 mmol，1.00當量)、甲醇(10 mL)及鈀碳(50 mg)之溶液。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生480 mg呈白色固體狀之(粗) OAC9-7。MS (ESI, m/z): 1136 [M+H]+ 。
Figure 02_image340
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15- 雙 ( 環丙基甲基 )-4,6,10,16,18,22- 六甲基 -9,21- 雙 (2- 甲基丙基 )-12,24- 雙 ([[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 ])-1,7,13,19- 四氧雜 -4,10,16,22- 四氮雜環二十四烷 -2,5,8,11,14,17,20,23- 八酮 (9-7A) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放OAC9 -7 (480 mg，0.042 mmol，1.00當量)及DCM (100 mL)之溶液。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (216 mg，0.85 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (110 mg，0.85 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC用以下條件(waters-2767)來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5 µm，19×150 mm；流動相，含0.05%三氟乙酸之水及CH3 CN (在8分鐘內70% CH3 CN至80%)；偵測器，UV 254 nm。此產生57.2 mg (12%)呈白色固體狀之(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15-雙(環丙基甲基)-4,6,10,16,18,22-六甲基-9,21-雙(2-甲基丙基)-12,24-雙([[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]甲基])-1,7,13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(9-7A)。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ: 8.1-7.9 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 6.85-6.65 (m, 2H), 5.90-5.10 (m, 7H), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 8H), 3.55-3.40 (m, 8H), 3.20-2.80 (m, 16H), 2.25-1.30 (m, 12H),  1.10 -0.70 (m, 17H), 0.70-0.35 (m, 5H), 0.30-0.01 (m, 4H); MS (ESI, m/z): 1118 [M+H]+ ; [α]= -77.34o , T=27.2o C, C=1.00 g/100 mL, MeOH。 製備實例35：合成表6中之化合物6-34A，其中Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''各自為甲基
Figure 02_image342
以與化合物6-7A相似之方式根據下文所示之流程6及7製備化合物6-30A。 流程6
Figure 02_image344
流程7 實驗細節
Figure 02_image348
(R)-2-((S)-2-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-4- 氟 -4- 甲基戊醯氧基 )-3-(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 ) 丙酸 (DC5) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(D5，3.5 g，5.97 mmol，1.00當量)、甲醇(100 mL)、鈀碳(1 g)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生3 g呈白色固體狀之(粗) (2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸。MS (ES,m/z ): 497 (M+H)。
Figure 02_image350
2-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (S)-((R)-1-(((S)-1-((R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基氧基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3-(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 酯 (TP6-34) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(DA2，1.8 g，5.89 mmol，1.00當量)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸(DC5，3 g，6.04 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(120 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (3.1 g，12.18 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (1.6 g，12.38 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:6)一起施用於矽膠管柱上。此產生3 g (65%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯。MS (ES,m/z ): 784 (M+H)。
Figure 02_image352
(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (TC6-34) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯(TP6-34，1.5 g，1.91 mmol，1.00當量)、甲醇(100 mL)、鈀碳(500 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生1.1 g (83%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]丙酸。MS (ES,m/z ): 694 (M+H)。
Figure 02_image354
(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (TA6-34) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯(TP6-34，1.5 g，1.91 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100 mL)。向上文燒瓶中引入HCl (氣體)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用3×80 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用3×100 mL鹽水洗滌。收集有機相，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生1.3 g (99%)呈黃色油狀之(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯。MS (ES,m/z ): 684 (M+H)。
Figure 02_image356
(2S)-2-[[(2R)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[(2S)-2-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基 -3-(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 ) 丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-3- 環丙基 - 丙醯基 ] 氧基丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基 - 戊酸 [(1R)-2-[[(1S)-2-[(1R)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ]-1-( 環丙基甲基 )-2- 側氧基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺基 ]-1-[(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 ) 甲基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 酯 (OP6-34) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]丙酸(TC6-34，1.1 g，1.59 mmol，1.00當量)、(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯(TA6-34，1.1 g，1.61 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(120 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (808 mg，3.17 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (409 mg，3.16 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:1)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.5 g (70%)呈黃色固體狀之OP6-34。MS (ES,m/z ): 1360 (Ms+H)。
Figure 02_image358
(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 乙氧基 ]-4- 氟 -4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (OA6-34) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放OP6-34 (1.5 g，1.10 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100 mL)。向上文燒瓶中引入HCl (氣體)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用3×100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用3×100 mL鹽水洗滌。收集有機相，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生1.1 g (79%)呈黃色固體狀之(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯。MS (ES,m/z ): 1260 (M+H)。
Figure 02_image360
(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基丙醯胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (OAC6-34) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯(OA6-34，1.1 g，0.87 mmol，1.00當量)、甲醇(100 mL)鈀碳(300 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液混合物。此產生1 g (98%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]丙酸。MS (ES,m/z ): 1170 (M+H)。
Figure 02_image362
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15- 雙 ( 環丙基甲基 )-9,21- 雙 (2- 氟 -2- 甲基丙基 )-4,10,12,16,22,24- 六甲基 -6,18- 雙 ([[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ])-1,7,13,19- 四氧雜 -4,10,16,22- 四氮雜環二十四烷 -2,5,8,11,14,17,20,23- 八酮 (6-34A) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]丙酸(OAC6-34，300 mg，0.26 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(150 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (131 mg，0.51 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (66 mg，0.51 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC用以下條件(waters-2767)來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5 µm，19×150 mm；流動相，水及CH3 CN (在8分鐘內70% CH3 CN至80%)；偵測器，UV 220 nm。此產生72.3 mg (24%)呈白色固體狀之(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15-雙(環丙基甲基)-9,21-雙(2-氟-2-甲基丙基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-6,18-雙([[4-(嗎啉-4-基)苯基]甲基])-1,7,13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮。MS (ES,m/z ): 1152 (M+H);1 H NMR: (300MHz,CD3 OD,ppm ):  δ 7.19-7.12 (m, 4H), 6.98-6.81 (m, 4H), 5.88-5.55 (m, 2H), 5.55-5.16 (m, 5H), 5.01-4.88 (m, 1H), 3.92-3.78 (m,8H),  3.19-2.82 (m, 24H), 2.35-2.00 (m, 4H), 1.92-1.55 (m, 3H), 1.55-1.20 (m, 18H), 1.02-0.91 (m, 1H), 0.55-0.11 (m, 10H); MS (ESI,m/z ): 1152 [M+H]+ ; [a]= -71.7o , T=27.2o C, C =於MeOH中0.75 g/100 mL。 製備實例36：合成表6中之化合物6-1A，其中R'、R''、R'''及R''''各自為甲基
Figure 02_image364
以與化合物6-7A相似之方式根據下文所示之流程8及9製備化合物6-1A。 流程8
Figure 02_image366
流程9
Figure 02_image368
實驗細節 (S)-2-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-3- 環丙基丙酸 ((R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 酯 (D10) ： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(4 g，16.44 mmol，1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苯甲酯(3 g，16.65 mmol，1.00當量)、PPh3 (5.2 g，19.83 mmol，1.20當量)、四氫呋喃(150 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD (3.5 g，20.10 mmol，1.20當量)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:20)一起施用於矽膠管柱上。此產生7 g呈無色油狀之(粗) (2S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 406 [M+H]+ 。
Figure 02_image372
3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙酸 (S)-((R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 酯 (DA10) ： 向500 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(D10，7 g，17.26 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(200 mL)。向上文燒瓶中引入HCl (氣體)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用3×200 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。用3×200 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生4 g (76%)呈黃色油狀之(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 306 [M+H]+ 。2-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-3- 環丙基丙酸 (S)-((R)-1-(((S)-1-((R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基氧基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-3-(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 酯 (TP6 -1) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(DA10，900 mg，2.95 mmol，1.00當量)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸(DC1，1.3 g，2.73 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(80 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (1.5 g，5.89 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (770 mg，5.96 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:4)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.7 g (76%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯。MS (ESI, m/z): 764 [M+H]+ 。3- 環丙基 -2-((R)-2-((S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙醯氧基 )-N- 甲基 -3-(4-(N- 嗎啉基 ) 苯基 ) 丙醯胺基 ) 丙酸 (S)-((R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 酯 (TA6-1) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯(TP6-1) (800 mg，1.05 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(60 mL)。向上文燒瓶中引入HCl (氣體)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用3×50 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。用3×60 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生650 mg (94%)呈黃色油狀之(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯。MS (ESI, m/z): 664 [M+H]+ 。
Figure 02_image378
(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (TC6 -1) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯(TP6-1，800 mg，1.05 mmol，1.00當量)、鈀碳(100 mg)、甲醇(80 mL)。向上文燒瓶中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮所得混合物。此產生620 mg (88%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]丙酸。MS (ESI, m/z): 674 [M+H]+ 。
Figure 02_image380
化合物 OP6-1 ：向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放TC6-1 (620 mg，0.92 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100 mL)、TA6-1 (611 mg，0.92 mmol，1.00當量)之溶液。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (469 mg，2.00 當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (237 mg，1.83 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1/1)一起施用於矽膠管柱上。此產生450 mg (37%)呈黃色油狀之OP6-1。MS (ESI, m/z): 1320 [M+H]+ 。
Figure 02_image382
(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (OA6-1) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放OP6-1 (450 mg，0.34 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(50 mL)。向上文燒瓶中引入HCl (g)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用3×50 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。用3×70 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生300 mg (72%)呈黃色油狀之(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯。MS (ESI, m/z): 1220 [M+H]+ 。
Figure 02_image384
(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (OAC6-1) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]乙酯(OAC6-1) (300 mg，0.25 mmol，1.00當量)、甲醇(50 mL)、鈀碳(100 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生200 mg (72%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]-N-甲基丙醯胺基]丙醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]丙酸。MS (ESI, m/z): 1130 [M+H]+ 。
Figure 02_image386
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21- 肆 ( 環丙基甲基 )-4,10,12,16,22,24- 六甲基 -6,18- 雙 ([[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ])-1,7,13,19- 四氧雜 -4,10,16,22- 四氮雜環二十四烷 -2,5,8,11,14,17,20,23- 八酮 (6-1A) ： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放OAC6-1 (200 mg，0.18 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(120 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (90 mg，0.35 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (46 mg，0.36 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC用以下條件(waters-2767)來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5 µm，19×150 mm；流動相，水及CH3 CN (在8分鐘內70% CH3 CN至80%)；偵測器，UV 254 nm。此產生24.7 mg (13%)呈白色固體狀之(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-肆(環丙基甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-6,18-雙([[4-(嗎啉-4-基)苯基]甲基])-1,7,13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ: 7.31-7.08 (m, 4H), 6.98-6.81 (m, 4H), 5.08-5.02  (m, 7H),4.82-4.68(m, 1H), 3.92-3.76(m, 8H), 3.25-2.82 (m,24H),  2.51-1.18(m, 13H) , 1.08-0.95(m, 2H), 0.78-0.03(m, 19H); (ES,m/z ): 1111 [M+H]+ 。[α]= -110.72o , T=27.2o C, C =於MeOH中0.23 g/100 mL。 製備實例37：合成表7中之化合物7-34A，其中Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''各自為甲基
Figure 02_image388
以與化合物6-7A相似之方式根據下文所示之流程10至12製備化合物7-34A。 流程10
Figure 02_image390
流程11
Figure 02_image392
流程12
Figure 02_image394
實驗細節
Figure 02_image396
(2R)-2-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ]-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸苯甲酯： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中置放(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙酸苯甲酯(7 g，15.57 mmol，1.00當量)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(3.3 g，15.71 mmol，1.00當量)、碳酸鈉(5g， 47.17 mmol，3.00當量)、二噁烷(50 mL)、水(10 mL)、Pd(PPh3 )4 (900 mg，0.78 mmol，0.05當量)。在75℃下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生8 g呈無色油狀之(粗) (2R)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]丙酸苯甲酯。MS (ESI, m/z) : 453 [M+H]+ 。(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙酸： 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-環丙基丙酸(9 g，39.25 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(500 mL)，此後繼而在0℃下逐份添加氫化鈉(4.7 g，117.50 mmol，3.00當量，60%)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加CH3 I (45 g，317.04 mmol，8.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液17小時。隨後藉由添加水(500 mL)來使反應淬滅。用3×500 mL甲基第三丁基醚萃取所得溶液，且合併水層。用檸檬酸將溶液之pH值調節至4。用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用1×500 mL鹽水洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生8.99 g (94%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸。MS (ESI, m/z) : 242 [M-H]- 。
Figure 02_image400
(2R)-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-2- 羥基丙酸苯甲酯： 向250 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]丙酸苯甲酯(8 g，17.67 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(60 mL)，此後繼而在0℃下逐份添加TBAF (6 g，22.95 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。隨後藉由添加水(200 mL)來使反應淬滅。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×50 mL水及1×50 mL鹽水洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:7)一起施用於矽膠管柱上。此產生3.5 g (59%)呈白色固體狀之(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯。(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基 - 丙酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 ：向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(4 g，16.44 mmol，1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苯甲酯(3 g，16.65 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(30 mL)、PPh3 (5.2 g，19.83 mmol，1.20當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加含DEAD (3.5 g，20.10 mmol，1.20當量)之四氫呋喃(10 mL)。在室溫下攪拌所得溶液17小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:20)一起施用於矽膠管柱上。此產生3 g (45%)呈白色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 406 [M+H]+ 。(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D6) ： 向50 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯(1.3 g，3.84 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1 g，3.80 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15 mL)，此後繼而在0℃下逐份添加DCC (872 mg，4.23 mmol，1.10當量)、4-二甲胺基吡啶(516 mg，4.22 mmol，1.10當量)及HOBT (571 mg，4.23 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液17小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:8)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.5 g (67%)呈白色固體狀之(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基 (2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS (ESI, m/z): 584 [M+H]+ 。(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 酯 (DA10) ： 想100 mL 3頸圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯(D10，1.5 g，3.70 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(30 mL)，此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加三氟乙酸(7 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此產生1.4 g呈白色固體狀之(粗) (2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 306 [M+H]+ 。(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸 (DC6) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(D6，1.5 g，2.57 mmol，1.00當量)、MeOH (80 mL)及鈀碳(800 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生1.3 g呈白色固體狀之(粗) (2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙酸。MS (ESI, m/z): 496 [M+H]+ 。(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (TP7-34) ： 向100 mL 3頸圓底燒瓶中置放DC6 (1.3 g，2.62 mmol，1.00當量)、DA10 (801 mg，2.62 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20 mL)，其後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (1.3 g，5.11 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (678 mg，5.25 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將此所得物與乙酸乙酯/石油醚(1:8)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.4 g (68%)呈白色固體狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯。MS (ESI, m/z): 783 [M+H]+ 。(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (TA7-34) ： 向50 mL 3頸圓底燒瓶中置放TP7-34 (700 mg，0.89 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15 mL)。此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用50 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生650 mg呈白色固體狀之(粗) (2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯(TA7-34)。MS (ESI, m/z): 683 [M+H]+ 。(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (TC7-34) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放TP7-34 (700 mg，0.89 mmol，1.00當量)、甲醇(30 mL)、鈀碳(100 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液40分鐘。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生600 mg (97%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]丙酸。MS (ESI, m/z): 693 [M+H]+ 。化合物 OP7-34 ：向50 mL 3頸圓底燒瓶中置放TA7-34 (650 mg，0.95 mmol，1.00當量)、TC7-34 (600 mg，0.87 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (486 mg，2.00 當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (246 mg，1.90 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將此所得物施用於矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離。此產生750 mg(58% )呈白色固體狀之OP7-34。MS (ESI, m/z): 1358 [M+H]+ 。(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙氧基 ]-4- 氟 -4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (OA7-34) ： 向50 mL 3頸圓底燒瓶中置放OP7-34 (750 mg，0.55 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(8 mL)，此後繼而在0℃下在攪拌下逐滴添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用30 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且在減壓下於烘箱中乾燥，且在真空下濃縮。此產生700 mg呈白色固體狀之(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯(OA7-34)。MS (ESI, m/z): 1258 [M+H]+ 。(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3- 環丙基 -2-[(2R)-2-[[(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基丙醯胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ] 丙醯基 ] 氧基 ] 丙酸 (OAC7-34) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放OA7-34 (700 mg，0.56 mmol，1.00當量)、甲醇(30 mL)、鈀碳(100 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液0.5小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生640 mg (98%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]丙酸(OAC7-30)。MS (ESI, m/z): 1168 [M+H]+ 。(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15- 雙 ( 環丙基甲基 )-9,21- 雙 (2- 氟 -2- 甲基丙基 )-4,-10,12,16,22,24- 六甲基 -6,18- 雙 ([[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ])-1,7,13,19- 四氧雜 -4,10,16,22- 四氮雜環二十四烷 -2,5,8,11,14,17,20,23- 八酮 (7-34A) ： 向500 mL 3頸圓底燒瓶中置放OAC7-34 (640 mg，0.55 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(200 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (280 mg，1.10 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (141 mg，1.09 mmol，1.99當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。藉由過濾來過濾固體。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC用以下條件(waters-2767)來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5 µm，19×150 mm；流動相，水及CH3 CN (在8分鐘內70% CH3 CN至80%)；偵測器，UV 254 nm。此產生85.8 mg( 14%)呈白色固體狀之(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,15-雙(環丙基甲基)-9,21-雙(2-氟-2-甲基丙基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-6,18-雙([[4-(噁烷-4-基)苯基]甲基])-1,7,-13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(7-34A)。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ: 7.5-7.0(m, 8H), 5.96-4.9 (m, 8H), 4.19-3.94(m, 4H), 3.7-3.47 (m, 4H), 3.28-2.69 (m, 18H),  2.39-1.2(m, 33H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.69-0.01 (m, 10H); MS (ESI, m/z): 1150 [M+H]+ ; [α]= -57.2o , T=27.2℃, C =於MeOH中1.0 g/100 mL。 製備實例38：合成表7中之化合物7-30B，其中Ra 及Rb 為氫，且R'、R''、R'''及R''''各自為甲基
Figure 02_image424
以與化合物6-7A相似之方式根據下文所示之流程13及14製備化合物7-34B。 流程13
Figure 02_image426
流程14
Figure 02_image428
實驗細節 (2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-3- 環丙基丙酸 2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧基乙酯 (D9) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸(1.5 g，6.17 mmol，1.00當量)、2-羥基乙酸苯甲酯(1.02 g，6.14 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(30 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加DCC (1.52 g，7.37 mmol，1.20當量)、4-二甲胺基吡啶(900 mg，7.37 mmol，1.20當量)及HOBt (1.0 g，7.40 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生2 g (83%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙酯。MS (ESI, m/z): 392 [M+H]+ 。(2S)-3- 環丙基 -2-( 甲胺基 ) 丙酸 2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧基乙酯 (DA9) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-環丙基丙酸2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙酯(D9，1.8 g，4.60 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(16 mL)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至9。用2×20 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生1.2 g (90%)呈淡黃色油狀之(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙酯。MS (ESI, m/z): 292 [M+H]+ 。(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (D6) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1 g，3.80 mmol，1.00當量)、(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苯甲酯(770 mg，2.28 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(20 mL)，此後繼而添加DCC (730 mg，3.54 mmol，1.20當量)、4-二甲胺基吡啶(430 mg，3.52 mmol，1.20當量)及HOBt (480 mg，3.55 mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.2 g (54%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ESI, m/z): 584 [M+H]+ 。(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸 (DC6) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(1.2 g，2.06 mmol，1.00當量)、甲醇(20 mL)及鈀碳(200 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生1.0 g (98%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙酸。MS (ESI, m/z): 496 [M+H]+ 。
Figure 02_image438
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (TP7-34B) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-3-環丙基-2-(甲胺基)丙酸2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙酯(1.0 g，3.43 mmol，1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(580 mg，0.99 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20 mL)，其後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (1.03 g，4.05 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (520 mg，4.02 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(1:3)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.1 g (42%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯。MS (ESI, m/z): 769 [M+H]+ 。
Figure 02_image440
(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (TA7-34B) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯(TP7-34B，560 mg，0.73 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(20 mL)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至9。用2×20 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生0.50 g呈棕色油狀之(粗) (2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯。MS (ESI, m/z): 669 [M+H]+ 。
Figure 02_image442
2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ] 乙酸 (TC7-34B) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯(TP7-34B，560 mg，0.73 mmol，1.00當量)、甲醇(20 mL)及鈀碳(50 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生0.50 g呈無色油狀之(粗) 2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]乙酸。MS (ESI, m/z): 679 [M+H]+ 。
Figure 02_image444
化合物 OP7-34B ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯(TA7-34B，500 mg，0.75 mmol，1.00當量)、2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]乙酸(TC7-34B，500 mg，0.74 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20 mL)，其後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (420 mg，1.65 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (210 mg，1.62 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:10)一起施用於矽膠管柱上。此產生0.6 g (60%)呈棕色油狀之OP7-34B。MS (ESI, m/z): 1330 [M+H]+ 。
Figure 02_image446
(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-([[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ]-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙氧基 ]-4- 氟 -4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 甲氧基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 乙酯 (OA7-34B) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放OP7-34B (600 mg，0.45 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(20 mL)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。用碳酸氫鈉(水溶液)將溶液之pH值調節至9。用2×10 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此產生560 mg呈黃色油狀之(粗) (2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-([[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]甲氧基)-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯。MS (ESI, m/z): 1230 [M+H]+ 。
Figure 02_image448
2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-(2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基乙醯胺基 )-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ]-3- 環丙基丙醯基 ] 氧基 ] 乙酸 (OAC7-34B) ： 向50 mL圓底燒瓶中置放(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-([[(2S)-1-[(1R)-1-[[(2S)-1-[2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙氧基]-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]甲氧基)-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基](甲基)胺甲醯基]-2-[4-(噁烷-4-基)苯基]乙酯(OA7-34B，560 mg，0.46 mmol，1.00當量)、甲醇(30 mL)及鈀碳(100 mg)。向上文燒瓶中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生200 mg (35%)呈淡黃色油狀之2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-(2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]-N-甲基乙醯胺基)-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]-3-環丙基丙醯基]氧基]乙酸。MS (ESI, m/z): 1140 [M+H]+ 。
Figure 02_image450
(3S,6R,9S,15S,18R,21S)-3,15- 雙 ( 環丙基甲基 )-9,21- 雙 (2- 氟 -2- 甲基丙基 )-4,10,16,22- 四甲基 -6,18- 雙 ([[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ])-1,7,13,19- 四氧雜 -4,10,16,22- 四氮雜環二十四烷 -2,5,8,11,14,17,20,23- 八酮 (7-34B) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-2-(2-[[(2S)-3-環丙基-2-[(2R)-2-[[(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]-N-甲基乙醯胺基)-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]丙醯基]氧基]乙酸(OAC7-34B，200 mg，0.18 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(70 mL)。此後繼而在0℃下逐份添加BOP-Cl (89 mg，0.35 mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加DIEA (45 mg，0.35 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC用以下條件(waters-2767)來純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，5 µm，19×150 mm；流動相，水及CH3 CN (在8分鐘內70% CH3 CN至80%)；偵測器，UV 254 nm。此產生64 mg (33%)呈白色固體狀之(3S,6R,9S,15S,18R,21S)-3,15-雙(環丙基甲基)-9,21-雙(2-氟-2-甲基丙基)-4,10,16,22-四甲基-6,18-雙([[4-(噁烷-4-基)苯基]甲基])-1,7,13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ: 7.26-7.16 (m, 8H), 5.65-5.35 (m, 5H), 4.90-4.72 (m, 5H), 4.06-4.02 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 4H),  3.15-2.78 (m, 18H), 2.35-2.12 (m, 4H), 1.90-1.32 (m, 24H), 0.65-0.08 (m, 10H) ; MS (ESI, m/z): 1150 [M+H]+ ; [α]= -90.83o , T=27.2℃, C =於MeOH中0.48 g/100 mL。 製備實例39：合成化合物F4，其中Cy1 及Cy2 各自為
Figure 02_image452
；R1 及R3 各自為-CH2 CF(CH3 )2 ；R2 為-CH2 CH(CH3 )2 ；R4 為C27；且Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''各自為甲基。 根據下文所示之流程15及16中的方法製備化合物7-30B。 流程15
Figure 02_image454
流程16
Figure 02_image456
實驗細節
Figure 02_image458
(2R)-2-[(1-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 環丙基 ) 羰基氧基 ] 丙酸 (DC16) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]丙酸苯甲酯(D16，1 g，2.65 mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(20 mL)、鈀碳(400 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生750 mg (99%)呈粉色油狀之(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]丙酸。MS (ES,m/z ): 288 (M+H)。
Figure 02_image460
(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (DA6) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(D6，2 g，3.43 mmol，1.00當量)、DCM (10 mL)、鹽酸(二噁烷，20 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。使用碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至9。用2×30 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用40 mL鹽水洗滌。收集有機層，且經硫酸鈉乾燥。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生1.6 g (97%)呈黃色油狀之(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 484 (M+H)。
Figure 02_image462
(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 環丙基 ) 羰基氧基 ]-N- 甲基丙醯胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (TP-F4) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯 (DA6，1.5 g，3.10 mmol，1.00當量)、(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]丙酸(DC16，890 mg，3.10 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(30 mL)。此後繼而在10分鐘內在0℃下添加BOP-Cl (1.58 g，6.21 mmol，2.00當量)。在10分鐘內在0℃下向其中添加DIEA (800 mg，6.19 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:2)一起施用於矽膠管柱上。此產生1.4 g (60%)呈黃色油狀之(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 753 (M+H)。
Figure 02_image464
(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 環丙基 ) 羰基氧基 ]-N- 甲基丙醯胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸 (TC-F4) ： 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(TP-F4，900 mg，1.20 mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(20 mL)、鈀碳(200 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生660 mg (83%)呈白色固體狀之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙酸。MS (ES,m/z ): 665 (M+H)。
Figure 02_image466
(R)-2-((S)-2-( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊醯氧基 ) 丙酸 (DC2) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-甲基戊酸((R)-1-(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)酯(D2，1 g，2.40 mmol，1.00當量)、EA (30 mL)、鈀碳(400 mg)。向上文燒瓶中引入H2 。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生720 mg呈黃色油狀之(粗) (R)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-甲基戊醯氧基)丙酸。MS (ES,m/z ): 484 (M+H)。
Figure 02_image468
(2S)-2-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-4- 甲基戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-4- 氟 -4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙酯 (TP-F4B) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放含(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(DA6，500 mg，1.03 mmol，1.00當量)、(R)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-甲基戊醯氧基)丙酸(DC2，330 mg，1.03 mmol，1.00當量)之DCM (30 mL)。此後繼而在5分鐘內在0℃下添加BOP-Cl (528 mg，2.06 mmol，2.00當量)。在5分鐘內在0℃下向其中添加DIEA (267 mg，2.06 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1:5)一起施用於矽膠管柱上。此產生615 mg (76%)呈黃色油狀之(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基]氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]乙酯。MS (ES,m/z ): 783 (M+H)。
Figure 02_image470
(2S)-4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 戊酸 (1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 基 ] 氧基 ]-4- 氟 -4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙酯 (TA-F4) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基]氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]乙酯(TP-F4B，400 mg，0.51 mmol，1.00當量)、鹽酸(二噁烷，10 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。使用碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至9。用2×30 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用30 mL鹽水洗滌。收集有機相，且經硫酸鈉乾燥。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生400 mg呈黃色油狀之(粗) (1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基]氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]乙基 (2S)-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸酯。MS (ES,m/z ): 683 (M+H)。
Figure 02_image472
[(1R)-2-[[(1S)-1-[(1R)-2-[[(1S)-1-[(1R)-2-[[(1S)-1-[(1R)-2- 苯甲氧基 -1-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基甲基 )-2- 側氧基 - 乙氧基 ] 羰基 -3- 氟 -3- 甲基 - 丁基 ]- 甲基 - 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ] 羰基 -3- 甲基 - 丁基 ]- 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 -1-( 四氫哌喃 -4- 基甲基 ) 乙氧基 ] 羰基 -3- 氟 -3- 甲基 - 丁基 ]- 甲基 - 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 1-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 環丙烷甲酸酯 (OP-F4) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙酸(TC-F4，340 mg，0.51 mmol，1.00當量)、(2S)-4-甲基-2-(甲胺基)戊酸(1R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基]氧基]-4-氟-4-甲基-1-側氧基戊-2-基](甲基)胺甲醯基]乙酯(TA-F4，350 mg，0.51 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15 mL)。此後繼而在5分鐘內在0℃下添加BOP-Cl (261 mg，1.03 mmol，2.00當量)。在5分鐘內在0℃下向其中添加DIEA (132 mg，1.02 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；流動相，H2 O及CH3 CN (在15分鐘內50% CH3 CN至80%，及在15分鐘內80% CH3 CN至100%)；偵測器，UV 220 nm。此產生400 mg (59%)呈黃色油狀之OP-F4。MS (ES,m/z ): 1330 (M+H)。
Figure 02_image474
(2R)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[1-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 環丙烷羰基 ] 氧基丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基 -3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基 -3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 丙酸 (OC-F4) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放OP-F4 (400 mg，0.30 mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(15 mL)、鈀碳(160 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生350 mg (94%)呈黃色油狀之OC-F4。MS (ES,m/z ): 1242 (M+H)。
Figure 02_image476
(2R)-2-[(2S)-4- 氟 -2-[[(2R)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-[ 甲基 -[(2R)-2-[1-( 甲胺基 ) 環丙烷羰基 ] 氧基丙醯基 ] 胺基 ] 戊醯基 ] 氧基 -3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基 -3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 丙酸 (OAC-F4) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放OC-F4( 350 mg，0.28 mmol，1.00當量)、DCM (5 mL)、鹽酸(二噁烷，10 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。使用碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至9。用2×30 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用40 mL鹽水洗滌。收集有機層，且經硫酸鈉乾燥。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生350 mg呈黃色油狀之(粗) OAC-F4。MS (ES,m/z ): 1142 (M+H)。
Figure 02_image478
(6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-9,21- 雙 (2- 氟 -2- 甲基丙基 )-4,10,12,16,22,24- 六甲基 -15-(2- 甲基丙基 )-6,18- 雙 ([[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ])-7,13,19,25- 四氧雜 -4,10,16,22- 四氮雜螺 [2.23] 二十六烷 -5,8,11,14,17,20,23,26- 八酮 (F4) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放OAC-F4 (300 mg，0.26 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(300 mL)。此後繼而在5分鐘內在0℃下添加BOP-Cl (134 mg，0.53 mmol，2.00當量)。在5分鐘內在0℃下向其中添加DIEA (102 mg，0.79 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC用以下條件(Waters I)來純化粗產物：管柱，X Bridge Prep RP18，5 µm，19×150 mm；流動相，水及CH3 CN (在7分鐘內70% CH3 CN至90%乙腈)；偵測器，UV 220 nm。此產生116.5 mg (39%)呈白色固體狀之(6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-9,21-雙(2-氟-2-甲基丙基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-15-(2-甲基丙基)-6,18-雙([[4-(噁烷-4-基)苯基]甲基])-7,13,19,25-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜螺[2.23]二十六烷-5,8,11,14,17,20,23,26-八酮(F4)。MS (ES,m/z ): 1098.0 (M+H);1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz,ppm ): δ 7.31-7.23 (m, 8H), 5.96-5.83 (m, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 5.59-5.31 (m, 2H), 5.31-5.09 (m, 2H), 4.18-3.95 (m, 4H), 3.71-3.43 (m, 4H), 3.21-3.09 (m, 6H), 3.06-2.94 (m, 6H), 2.85-2.77 (m, 6H), 2.26-2.18 (m, 4H), 2.05 -1.61 (m, 11H), 1.49-1.26 (m, 18H), 1.18-0.97 (m, 4H), 0.96-0.75 (m, 6H); [α]=-89.93o , T= 24.7℃, C=0.29 g/100 mL, MeOH。 製備實例40：合成表699中之化合物969-34A，其中Ra 、Rb 、R'、R''、R'''及R''''為甲基
Figure 02_image480
以與化合物6-7A相似之方式根據下文所示之流程17製備化合物969-34A。 流程17
Figure 02_image482
實驗細節 (2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-[(2R)-N- 甲基 -2-[[1-( 甲胺基 ) 環丙基 ] 羰基氧基 ] 丙醯胺基 ] 戊酸 (2R)-1-( 苯甲氧基 )-3-[4-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 側氧基丙 -2- 酯 (TA-969-34) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(TP-F4) (300 mg，0.40 mmol，1.00當量)、DCM (8 mL)、鹽酸(二噁烷，15 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。使用碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至9。用2×30 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用30 mL鹽水洗滌。收集有機層，且經硫酸鈉乾燥。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生350 mg呈黃色油狀之(粗) (2S)-4-氟-4-甲基-2-[(2R)-N-甲基-2-[[1-(甲胺基)環丙基]羰基氧基]丙醯胺基]戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯。MS (ES,m/z ): 653 (M+H)。
Figure 02_image486
1-[[(2R)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[1-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 環丙烷羰基 ] 氧基丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基 -3- 四氫哌喃 -4- 基 - 丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ] 環丙烷甲酸 [(1R)-2-[[(1S)-1-[(1R)-2- 苯甲氧基 -1-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基甲基 )-2- 側氧基 - 乙氧基 ] 羰基 -3- 氟 -3- 甲基 - 丁基 ]- 甲基 - 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 酯 (OP-969-34) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-4-氟-4-甲基-2-[(2R)-N-甲基-2-[[1-(甲胺基)環丙基]羰基氧基]丙醯胺基]戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯 (TA-969-34) (350 mg，0.54 mmol，1.00當量)、(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙酸(TC-F4) (330 mg，0.50 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20 mL)。此後繼而在5分鐘內在0℃下添加BOP-Cl (274 mg，1.08 mmol，2.00當量)。在5分鐘內在0℃下向其中添加DIEA (138 mg，1.07 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。藉由急驟製備型HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；流動相，H2 O及CH3 CN (在20分鐘內50% CH3 CN至100%)；偵測器，UV 220 nm。此產生220 mg (34%)呈黃色油狀之OP-969-34。MS (ES,m/z ): 1230 (M+H)。
Figure 02_image488
(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-([1-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 ] 環丙基 ) 羰基氧基 ]-N- 甲基丙醯胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-N- 甲基 -3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 ] 環丙基 ] 羰基氧基 )-N- 甲基丙醯胺基 ]-4- 氟 -4- 甲基戊醯基 ] 氧基 ]-3-[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 丙酸 (OC-969-34) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放(2S)-2-[(2R)-2-([1-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]環丙基]羰基氧基)-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苯甲氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-酯(OP-969-34) (200 mg，0.15 mmol，1.00當量)、乙酸乙酯(10 mL)、鈀碳(80 mg)。向上文混合物中引入氫氣。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生200 mg呈黃色油狀之(粗) (2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-([1-[(2R)-2-[[(2S)-2-[(2R)-2-[(1-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]環丙基)羰基氧基]-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-N-甲基-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙醯胺基]環丙基]羰基氧基)-N-甲基丙醯胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]丙酸。MS (ES,m/z ): 1212 (M+H)。
Figure 02_image490
(2R)-2-[(2S)-4- 氟 -2-[[(2R)-2-[1-[[(2R)-2-[(2S)-4- 氟 -4- 甲基 -2-[ 甲基 -[(2R)-2-[1-( 甲胺基 ) 環丙烷羰基 ] 氧基丙醯基 ] 胺基 ] 戊醯基 ] 氧基 -3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ] 環丙烷羰基 ] 氧基丙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 甲基 - 戊醯基 ] 氧基 -3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 丙酸 (OAC-969-34) ： 向100 mL圓底燒瓶中置放OC-969-34 (200 mg，0.17 mmol，1.00當量)、DCM (5 mL)、鹽酸(二噁烷，8 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物。使用碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至9。用2×30 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且用40 mL鹽水洗滌。收集有機層，且經硫酸鈉乾燥。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。此產生200 mg呈黃色油狀之(粗) OAC-969-34。MS (ES,m/z ): 1112 (M+H)。
Figure 02_image492
(6R,9S,12R,20R,23S,26R)-9,23- 雙 (2- 氟 -2- 甲基丙基 )-4,10,12,18,24,26- 六甲基 -6,20- 雙 ([[4-( 噁烷 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ])-7,13,21,27- 四氧雜 -4,10,18,24- 四氮雜二螺 [2.11.2^[15].11^[3]] 二十八烷 -5,8,11,14,19,22,25,28- 八酮 (969-34A) ： 向250 mL圓底燒瓶中置放OAC969-34 (180 mg，0.16 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(50 mL)。此後繼而在2分鐘內在0℃下添加BOP-Cl (83 mg，0.33 mmol，2.00當量)。在2分鐘內在0℃下向其中添加DIEA (63 mg，0.49 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將固體濾出。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC用以下條件(Waters I)來純化粗產物：管柱，X Bridge Prep RP18，5 µm，19×150 mm；流動相，水及CH3 CN (在7分鐘內60% CH3 CN至80%)；偵測器，UV 220 nm。此產生51.5 mg (29%)呈白色固體狀之(6R,9S,12R,20R,23S,26R)-9,23-雙(2-氟-2-甲基丙基)-4,10,12,18,24,26-六甲基-6,20-雙([[4-(噁烷-4-基)苯基]甲基])-7,13,21,27-四氧雜-4,10,18,24-四氮雜二螺[2.11.2^[15].11^[3]]二十八烷-5,8,11,14,19,22,25,28-八酮(969-34A)。MS (ES,m/z ): 1094 (M+H);1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz,ppm ): δ 7.22-7.20 (m, 8H), 5.93-4.93 (m, 6H), 4.07-4.03 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.11-2.79 (m, 18H), 2.41-2.08 (m, 4H), 2.05-1.81 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 9H), 1.76-1.24 (m, 20H), 1.08-1.06 (m, 3H), 0.85-0.72 (m, 1H); [a]= -62.98o , T=27.4℃, C=於MeOH中0.10 g/100 mL。 除實例33-40中所描述的本發明之酯肽化合物以外，下文表1038中所示的其他編號化合物(描述於上文中，其中R'、R''、R'''及R''''各自為甲基)除了選擇具有所需官能度之不同二聚體化合物來製備所需酯肽化合物以外均根據實例中所描述之合成程序來製備。隨後自所需單體化合物製備所選二聚體。對技術人員將顯而易見的是，在使用此方法的情況下，可使用其他單體及二聚體組分來製備本發明之其他酯肽化合物。表 1038 ： 所製備之其他式(I)化合物
Figure 105143547-A0304-0039
 *Cy1 及Cy2 為對THP苯基(參見表7)；R1 、R3 = -CH2 CF(CH3 )2 且R2 、R4 為 -CH2 CH2 環丙基生物活性實例 方法 A ：測試化合物針對撚轉血茅線蟲之活性的篩選方法。 向含有營養培養基及含測試化合物之DMSO的微量滴定板之孔中添加20隻L1撚轉血茅線蟲幼蟲。在4天時進行分析以測定幼蟲發育程度。暴露於單獨DMSO中之幼蟲充當對照。當在4天時間點時進行評定時，化合物228-34A及969-34A展現介於1.0與10 μM之間的中值EC50 值，化合物7-58A展現介於0.1 μM與1.0 μM之間的中值EC50 值，且化合物4-34A、5-34A、7-34A、18-34A、30-34A、32-34A、35-34A、229-34A及303-34A展現小於0.1 μM之中值EC50 值。作為比較，艾默縮酚酸在此分析中展現介於1 μM與10 μM之間的中值EC50 值。 當在4天時間點時進行評定時，化合物6-1A展現介於1.0與10 μM之間的中值MIC90 值，化合物6-7A及6-34A展現介於0.1 μM與1.0 μM之間的中值MIC90 值，且化合物7-34A及7-58A展現小於0.1 μM之中值MIC90 值。作為比較，艾默縮酚酸在此分析中展現介於0.1 μM與1 μM之間的中值EC50 值。使用不同儀器獲得EC50 及MIC90 記錄。方法 B ：測試化合物針對犬惡絲蟲微絲蟲之活性的篩選方法 向含有緩衝液及含測試化合物之DMSO的微量滴定板之孔中添加犬惡絲蟲微絲蟲。在72小時時進行評定以測定微絲蟲之存活率。暴露於單獨DMSO中之微絲蟲充當對照。化合物6-58A、9-7A、31-34A及969-34A展現介於1 μM與10 μM之間的中值EC50 值，化合物6-1A、6-7A及6-34A展現介於0.1 μM與1.0 μM之間的中值EC50 值，且化合物4-34A、5-34A、7-34A、7-58A、18-34A、30-34A、32-34A、228-34A、229-34A及303-34A展現小於0.1 μM之中值EC50 值。作為比較，艾默縮酚酸在此分析中展現介於0.1 μM與1 μM之間的中值EC50 值。方法 C ：評估化合物針對犬惡絲蟲之活體內功效的篩選方法 在包括於研究中之前，測試米格魯犬(Beagle dog)之微絲蟲及心絲蟲抗原且接受充分身體檢查。在第30天，使用在標準劑量下對巨環內酯敏感之分離物，對各犬接種50隻傳染性三期犬惡絲蟲幼蟲。對在第90天收集之血液執行的抗原測試確認動物在所誘導之感染之前未暴露於犬惡絲蟲中。 在該研究中，基於下降的第3天至第0天體重，形成各自具有四或五隻犬的五個區組。在區組內，藉由抽籤將犬隨機分配至五個治療組中之一者中，且以每月間隔用根據下文表1039之本發明化合物的口服溶液治療五次。對照犬未經治療。治療組2及3包括本發明範疇以外之化合物。 在第159天對所有動物進行人道安樂死，且進行屍檢以用於寄生蟲回收及對個別犬進行活犬惡絲蟲計數。治療組之功效百分比列於表1039中。表 1039. 在米格魯犬中針對犬惡絲蟲之功效
Figure 105143547-A0304-0040
 在此研究中，經口(在溶液中)投與的每月給藥持續五次的來自本發明之化合物18-34A (以0.1及0.5 mg/kg)提供針對易受巨環內酯影響之犬惡絲蟲分離株之誘導感染的100%功效。* * * 在由此詳細描述本發明之較佳實施例的情況下，應理解，由上文段落定義之本發明不限於上文描述中所闡述之特定細節，因為其許多明顯變化可在不偏離本發明之精神或範疇的情況下進行。
Figure 01_image002

Claims (33)

  1. 一種式(I)之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽：
    Figure 105143547-A0305-02-0453-1
     其中：Cy1及Cy2獨立地為苯基或吡啶基，其中之每一者均視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵烷氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C3-C8-環烷基及含有1至3個氧或氮原子之3員至7員單環雜環基，其中Cy1及Cy2之該環烷基或雜環基取代基視情況進一步獨立地經一或多個鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-鹵烷基取代；R'、R"、R'''及R''''各自獨立地為C1-C3烷基；Ra及Rb獨立地為氫或C1-C3烷基；及(a)R1及/或R2各自獨立地為經3員至6員非芳族碳環取代之C1-C3烷 基；其中該(等)3員至6員非芳族碳環可進一步獨立地經一或多個C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基或鹵素取代；且R1'及/或R2'為氫；及R3、R3'、R4及R4'各自獨立地為氫或C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素取代；或(b)R1及/或R3各自獨立地為經3員至6員非芳族碳環取代之C1-C3烷基；其中該(等)3員至6員非芳族碳環可進一步獨立地經一或多個C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基或鹵素取代；且R1'及/或R3'為氫；及R2、R2'、R4及R4'各自獨立地為氫或C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素取代；或(c)R1及/或R4各自獨立地為經3員至6員非芳族碳環取代之C1-C3烷基；其中該(等)3員至6員非芳族碳環可進一步獨立地經一或多個C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基或鹵素取代；且R1'及/或R4'為氫；及R2、R2'、R3及R3'各自獨立地為氫或C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素取代；或(d)R2及/或R4各自獨立地為經3員至6員非芳族碳環取代之C1-C3烷基；其中該(等)3員至6員非芳族碳環可進一步獨立地經一或多個C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基或鹵素取代；且R2'及/或R4'為氫；及R1、R1'、R3及R3'各自獨立地為氫或C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素取代；或(e)R2及/或R3各自獨立地為經3員至6員非芳族碳環取代之C1-C3烷基；其中該(等)3員至6員非芳族碳環可進一步獨立地經一或多個C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基或鹵素取代；且R2'及/或R3'為氫；及R1、R1'、R4及R4'各自獨立地為氫或C1-C8烷基，其視情況經一或多 個鹵素取代；或(f)R3及/或R4各自獨立地為經3員至6員非芳族碳環取代之C1-C3烷基；其中該(等)3員至6員非芳族碳環可進一步獨立地經一或多個C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基或鹵素取代；且R3'及/或R4'為氫；及R1、R1'、R2及R2'各自獨立地為氫或C1-C8烷基，其視情況經一或多個鹵素取代。
  2. 如請求項1之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1至R4中之兩者為亞甲基，其進一步經環丙基或環丁基取代；且R1至R4中之其他者獨立地為2-甲基丙基或經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。
  3. 如請求項1之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1及R3獨立地選自C1-C8烷基，其視情況獨立地經一或多個鹵素取代。
  4. 如請求項3之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1及R3獨立地為C2-C6烷基，其視情況獨立地經一或多者之鹵素取代。
  5. 如請求項4之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1及R3兩者均獨立地為C3-C5烷基，其獨立地經一或多個氟取代。
  6. 如請求項5之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1及R3為-CH2-CF(CH3)2。
  7. 如請求項3之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R2及R4中之一或兩者為C1-C3烷基，其經3員至6員非芳族碳環取代；其中該3員至6員非芳族碳環可進一步經一或多個鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-鹵烷基取代。
  8. 如請求項7之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R2及R4各自獨立地為C1-C3烷基，其中之每一者均經選自由以下組成之群的非芳族碳環取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基及環己基，其中該碳環可進一步經一或多個以下基團取代：鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
  9. 如請求項8之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R2及R4各自獨立地為甲基，其經選自由以下組成之群的非芳族碳環取代：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基及環己基。
  10. 如請求項9之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R2及R4各自為-CH2-環丙基。
  11. 如請求項3-10中任一項之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸 醫學上可接受之鹽，其中R'、R"、R'''及R''''為甲基。
  12. 如請求項3至10中任一項之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2各自獨立地為苯基，其中該苯基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、第三丁基、CF3、OCF3、視情況經鹵素取代之環己基及含有1至3個氧或氮原子之3員至7員雜環基。
  13. 如請求項3至10中任一項之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2各自獨立地為經以下基團取代之苯基：吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、1,3-二氧雜環戊烷、三唑基或三嗪基。
  14. 如請求項13之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2各自獨立地為經以下基團取代之苯基：四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
  15. 如請求項14之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2相同，且各自為：
    Figure 105143547-A0305-02-0457-2
  16. 如請求項14之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2相同，且各自為：
    Figure 105143547-A0305-02-0458-3
  17. 如請求項15之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Ra及Rb為甲基。
  18. 如請求項16之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Ra及Rb為甲基。
  19. 如請求項1之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中：R1及R3兩者均獨立地選自經一或多個氟取代之C3-C5烷基；R2及R4各自為經3員至5員非芳族碳環取代之甲基；R1'、R2'、R3'及R4'為H；R'、R"、R'''及R''''各自獨立地為C1-C3烷基；Cy1及Cy2各自獨立地為經以下基團取代之苯基：鹵素、C1-C6-烷基、C1-C3-鹵烷基、C1-C3-鹵烷氧基、視情況經鹵素取代之C3-C8-環烷基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；及Ra及Rb獨立地為C1-C3烷基。
  20. 如請求項1之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中：R1及R3兩者均為-CH2-CF(CH3)2；R2及R4各自為-CH2-環丙基；R1'、R2'、R3'及R4'為H；R'、R"、R'''及R''''各自獨立地為C1-C3烷基；Cy1及Cy2各自獨立地為經以下基團取代之苯基：鹵素、第三丁基、CF3、OCF3、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；及Ra及Rb獨立地為C1-C3烷基。
  21. 如請求項1之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3及R4中之兩者獨立地為C1或C9：
    Figure 105143547-A0305-02-0459-4
     且R1、R2、R3及R4中之其他者獨立地為C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素取代。
  22. 如請求項21之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1至R4中之一者、兩者、三者或所有四者各自獨立地為C1或C9；且R1至R4中之其他者獨立地為2-甲基丙基或經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。
  23. 如請求項21之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1及R3各自獨立地為C1或C9；且R2及R4獨立地為2-甲基丙基或經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。
  24. 如請求項21之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R2及R4各自獨立地為C1或C9；且R1及R3獨立地為2-甲基丙基或經一或多個鹵素取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。
  25. 如請求項24之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R2及R4各自獨立地為C1或C9；且R1及R3獨立地為2-甲基丙基或經一或多個氟取代的2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。
  26. 如請求項21之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1及R3各自獨立地為C1或C9；且R2及R4獨立地為經一或多個氟取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基或2-甲基丙基。
  27. 如請求項26之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R1及R3為C1；且R2及R4獨立地為經一或多個氟取代的2-甲基丙基。
  28. 如請求項25之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中R2及R4為C1；且R1及R3獨立地為經一或多個氟取代的2-甲基丙基。
  29. 如請求項21至28中任一項之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2獨立地為苯基或吡啶基，其各自視情況獨立地經一或多個以下基團取代：鹵素、C1-C3-鹵烷氧基、C1-C6-烷基、C1-C3-鹵烷基、C3-C8-環烷基或含有1至3個氧或氮原子之3員至7員雜環基，其中各環烷基或雜環基取代基視情況進一步經一或多個鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-鹵烷基取代。
  30. 如請求項29之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2獨立地為苯基，其視情況獨立地經以下基團取代：鹵素、第三丁基、CF3、OCF3、環己基、四氫哌喃基或嗎啉基。
  31. 如請求項29之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中Cy1及Cy2獨立地為苯基或吡啶基，其視情況獨立地經嗎啉基或四氫哌喃基取代。
  32. 一種驅蟲醫藥學或獸醫學組合物，其包含有效量的如請求項1之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑組合。
  33. 一種如請求項1之驅蟲環狀酯肽化合物、或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於在動物中治療或預防寄生蟲感染的藥劑。
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