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TWI526442B - 新的具有β２腎上腺素增效劑及Ｍ３毒蕈碱拮抗劑之活性的環己胺衍生物 - Google Patents

新的具有β２腎上腺素增效劑及Ｍ３毒蕈碱拮抗劑之活性的環己胺衍生物 Download PDF

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TWI526442B
TWI526442B TW100116155A TW100116155A TWI526442B TW I526442 B TWI526442 B TW I526442B TW 100116155 A TW100116155 A TW 100116155A TW 100116155 A TW100116155 A TW 100116155A TW I526442 B TWI526442 B TW I526442B
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寶 西爾維亞 風格納
杜蘭 卡羅斯 普伊格
阿瑪多 文賽斯勞 路門洛斯
博世 荷西 艾瓜德
賈伐羅伊 裘安 法蘭西斯可 卡圖拉
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艾美羅有限公司
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Description

新的具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈碱拮抗劑之活性的環己胺衍生物
本發明有關於具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈碱拮抗劑二種活性的新奇的化合物。本發明也關於含有此新奇化合物的藥物，此新奇化合物的製備方法，及對於呼吸治療上的應用。
支氣管擴張劑對於呼吸疾病例如COPD及哮喘等之治療佔有很重要的角色。貝它-腎上腺素增效劑及膽鹼能毒蕈拮抗劑係臨床上廣泛使用的支氣管擴張劑。目前吸入治療所使用的貝它-腎上腺素增效劑包括短效劑像嗽必妥(qid)或三丁喘寧(tid)，及長效劑像沙美特羅及福美特羅(bid)。這些藥劑會刺激氣道平滑肌之腎上腺素能受體而使支氣管擴張，可逆轉支氣管收縮劑對各種介質像乙醯膽鹼之反應。目前所使用的吸入毒蕈碱拮抗劑包括短效的異丙托溴銨或氧托溴銨(qid)及長效的噻托溴銨(qd)。這些藥劑可減少氣道平滑肌之迷走神經類膽鹼能的作用而使支氣管擴張。除了改善肺的功能，這些藥劑也可改善生活品質並減少病情惡化。在臨床之文獻中，有許多研究強烈顯示COPD之治療同時服用貝它-2增效劑與M3拮抗劑之組合比單獨服用其中一種更有效(例如，van Noord,J.A.,et al.,Eur.Respir.J.,26,214-222)。對於呼吸治療，藥劑成份包含二種支氣管擴張劑之組合，亦屬已知。例如，WO2009013244揭露一藥劑成份，具含有沙美特羅做為貝它-腎上 腺素增效劑及噻托溴銨做為抗毒蕈碱劑。
對於COPD之治療，基於功效及副作用之考慮，單一分子具有對毒蕈碱M3及腎上腺素能β2受體(MABA)之雙重活性係被期待的。與二種成份之組合物相比，其在藥方方面具有相關的優點。而且，其也較容易與其它治療劑像吸入的抗炎劑共同配方以形成三重的治療組合物。因此，對於呼吸疾病像哮喘及COPD之治療，有必要研發新的化合物，其同時具有其它之受體增效劑及毒蕈碱受體拮抗劑之活性。
本發明提供新的化合物，其同時具有β2腎上腺素受體增效劑及毒蕈碱受體拮抗劑之活性。因此，提供分子式(I)，或是其藥理上可接受的塩類或N-氧化物或溶劑化物或氘化的衍生物： 其中：●X與Y均表示氫原子或，●X連同Y形成-CH=CH-,-CH2-O-或-S-，其中，對於-CH2-O-之情況，亞甲基結合到具有X之醯胺基取代物中的碳原子上，而氧原子結合到具有Y之苯環中的碳原子上， ●R1與R2各自表示氫原子或C1-4烷基，●R3表示下列之分子式： or 其中：○Ra表示氫原子，羥基，羥甲基或C1-4烷基，○Rb與Rc各自表示噻吩基，苯基，苯甲基或C4-6環烷基，○Z表示直接鍵或氧原子，及○*表示R3連接到分子式(I)之分子的其餘部分的附著點，●A1與A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地具有一個或更多的C1-4烷基，●L表示直接鍵，-O-,-NH(CO)-,-(CO)NH-或-NH(CO)O-，其中，對於-NH(CO)O-之情形，氮原子結合到W取代物，而氧原子結合到A2取代物；及●W表示直接鍵或亞苯基，後者選擇性地具有一個或更多的取代物，該取代物選自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基及氰基。
本發明也提供含有本發明之化合物及藥理上可接受的載體的藥物組合物。本發明另提供含有本發明之化合物及一種或多種的其它治療劑的組合物，以及含有這種組合物之藥物。
本發明也提供治療方法，用來治療哺乳動物身上有關β2腎上腺素受體及毒蕈碱受體二種活性的疾病(例如，肺病、像哮喘或慢性阻塞性肺病、早產、青光眼、神經性疾病、心臟病、炎症、像尿失禁之泌尿疾病、及像過敏性腸綜合症或痙攣性結腸炎等之腸胃病，該方法包括給哺乳動物服藥，及本發明之化合物在治療上有效的劑量。)本發明另提供治療方法，其包括處理本發明之化合物與一種或更多種的其它治療劑的組合在治療上有效的劑量。
在其它不同的方面，本發明也提供製備過程及其中所提及的中間產物，其有助於本發明之化合物的製備。
本發明提供此處所述之本發明的化合物，其用於藥物治療，以及在配方或藥物之製造中的本發明之化合物，其用來治療有關於雙重的β2腎上腺素能受體及毒蕈碱受體活性的疾病(例如，像哮喘或慢性阻塞性肺病之肺部疾病、早產、青光眼、神經性疾病、心臟病、炎症、像尿失禁之泌尿疾病、及像過敏性腸綜合症或痙攣性結腸炎之腸胃疾病等。)
當描述本發明之化合物、組成、及方法時，所用之名詞有下述之意義，除非另有說明。
如此處所用之名詞C1-4烷氧，其包括具有1到4個碳原子的線性或分支的根。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基。
如此處所用之名詞C1-6伸烷基，其包括具有1到6個碳原子，較佳是1到4個碳原子的二價烷基部分。C1-6伸烷基之例子包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基等。所謂選擇性地被取代的伸烷基一般是沒有被取代，或是具有1、2、或3個取代物，這些取代物可能是相同或不同。
如此處所使用的名詞C4-6環烷基，其包括飽和的碳環根，具有4到6個碳原子，較佳是4到5個碳原子的單環或多環。其例子包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。較佳是環丙基、環丁基、及環戊基。
如此處所使用的名詞鹵素原子，其包括氯、氟、溴、或碘原子，一般是氟、氯、或溴原子。halo被用在字首時，其意相同。
名詞「治療上有效之劑量」係指給需要治療之病患服用足夠的藥量使治療有效。
如此處所用之名詞「治療」係指病人疾病之治療，其包括：
(a)預防疾病或醫療情形之發生，亦即，病人的預防治療；
(b)改善疾病或醫療情形，亦即，使病人之疾病或醫療情形變好。
(c)抑制疾病或醫療情形，亦即減緩病人之疾病或醫療情況之發展；或
(d)減輕病人之疾病或醫療情形之症狀。
短語「與β2腎上腺素能受體及毒蕈碱受體之活性有關的疾病或情況」包括現在已知或未來將發現的與β2腎上腺素能受體及毒蕈碱受體之活性有關的所有疾病狀態及/或情形。這種疾病狀態包 括、但不限定，肺部疾病像哮喘及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及肺氣種)，神經性疾病，及心臟病。β2腎上腺素能受體活性亦有關於早產(參看國際專利案WO 98/09632)、青光眼，及某些炎症(參看國際專利案WO 99/30703及專利案EP1 078 629)。
另一方面，M3受體活性有關於腸胃器官疾病像過敏性腸綜合症(IBS)(參看，例如US5397800)、G1潰瘍、痙攣性結腸炎(參看，例如US 4556653)；泌尿器官疾病，像尿失禁(參看，例如，J.Med.Chem.,2005,48,6597-6606)、頻尿、運動病、及迷走神經引起的竇性心搏過緩。
名詞「藥理上可接受的塩類」係指由鹼或酸製備的塩類，其可給病患服用。這種塩類可由藥理上可接受的無機或有機鹼及由藥理上可接受的無機或有機酸製備而成。
由藥理上可接受的酸所衍生的塩類包括醋酸的、苯磺酸的、苯甲酸的、樟腦磺酸的、檸檬酸的、乙磺酸的、蟻酸的、富馬酸的、葡萄酸的、谷氨酸的、氫溴酸的、氫氯酸的、氫氟酸的、乳酸的、馬來酸的、蘋果酸的、扁桃酸的、甲磺酸的、粘酸的、硝酸的、泛酸的、磷酸的、琥珀酸的、硫酸的、酒石酸的、對-甲苯磺酸的、昔萘酸(1-氫氧2-萘 酸)的、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)的、三苯基醋酸的等等。特別較佳的衍生塩類係蟻酸的、富馬酸的、氫溴酸的、氫氯酸的、氫氟酸的、醋酸的、硫酸的、甲磺酸的、昔萘酸的、酒石酸的、馬來酸的、琥珀酸的、及萘二磺酸的。
由藥理上可接受的無機鹼所衍生的塩類包括鋁、銨、鈣、銅、 鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅等等。特別較佳的是銨、鈣、鎂、鉀、及鈉之塩類。
環胺、自然發生胺等等，像精氨酸、甜華碱、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯乙二胺、二乙胺、2-二乙氨乙醇、2-二甲氨乙醇、乙醇胺、乙二胺、正乙基嗎啡、正乙基哌啶、葡糖胺、葡蔔糖胺、組胺酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啡、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺等等。
名詞「溶劑化物」係指由一種或更多種的溶質分子，亦即是本發明之化合物或其在藥理上可接受的塩類，以及一種或更多種的溶劑分子所形成的綜合物或聚合物。這種溶劑化物一般是晶質固體，其基本上具有一定的溶質與溶劑的莫耳比例。典型溶劑之例子有水、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸等等。當溶劑是水時，溶劑化物是水合物。
如此處所使用的名詞溶劑化物，其係指化合物，其另含有化學計量或非化學計量的溶劑，像水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇或類似物，其以非共價分子間之力結合。當溶劑是水時，此水合物來取代溶劑化物。
如此處所使用的名詞氘化衍生物，其包含本發明之化合物，該化合物在特別位置上至少一個氫原子被氘所取代。氘(D or 2H)是氫的穩定同位素，其在自然界的含量是0.015莫耳%。
氫氘交換(氘併入)是一化學反應，其中，共價結合之氫原子被 氘原子取代。該交換(併入)反應可以是全部或部份。
一般上，本發明化合物之氘化衍生物具有一同位素增強因子(同位素之含量與該同位素之自然含量的比值，亦即，在分子中一給定氫之位置被氘併入之百分比)，對存在於化合物上指定的潛在的氘之位置上的各氘而言，至少是3500(52.5%氘併入)。
在一較佳實施例中，同位素增強因子至少是5000(75%氘)。在一更佳實施例中，同位素增強因子至少是6333.3(95%氘併入)。在一最佳實施例中，同位素增強因子最少是6633.3(99.5%氘併入)。應瞭解到，存在於指定的氘位置上的各氘，其同位素增強因子與其它氘位置無關。
同位素增強因子之決定，可利用本技藝領域之專業人員所知的傳統分析方法，包括質譜分析(MS)，及核磁共振(NMR)。
名詞「氨基一保護群」係指用來防止氨基氮不想要之反應的保護群。典型的氨基-保護群包括，但不限定，甲醯；醯基群，像乙醯基之鏈烷醯基群；像叔丁氧羰基(Boc)之烷氧羰基群；像苯氧羰基(Cbz)及9-芴甲氧羰基(Fmoc)之烷甲氧羰基群；像苯基(Bn)，三苯甲基(Tr)，及1,1-二-(4-甲氧苯基)甲基之烷甲基群；像三甲矽烷基(TMS)及叔丁基二甲矽烷基(TBS)之甲矽烷基等等。
名詞「氫氧-保護群」係指用來防止氫氧(羥)基不想要之反應的保護群。典型的羥基保護群包括、但不限定，像甲基、乙基、及叔丁基之烷基群；醯基群，像乙醯基之鏈烷醯基；像苯基(Bn)、對-甲氧苯基(PMB)、9-芴甲基(Fm)、及二苯甲基(DPM)之烷甲基 群；像三甲矽烷基(TMS)及叔丁甲矽烷基(TBS)之甲矽烷基群等等。
本發明之化合物包含至少一個手性中心。若存在超過一個手性中心，本發明包括個別的非對映異構體及非對映異構體之混合物，其中，各非對映異構體之量可以相等，或是，其中一種或更多種的非對映異構體的量較多。
一般上，X連同Y形成-CH=CH-或-CH2-O-。較佳地，X連同Y形成-CH=CH-。
一般上，R1及R2各自表示氫原子或甲基；較佳地R1表示氫而R2表示甲基，R1及R2二者均表示甲基，或是R1與R2二者均表示氫原子。
在一特別較佳實施例中，R1表示氫原子而R2表示甲基。
一般上，R3表示分子式ii)，其中，Z是氧原子而Ra係選自氫原子、羥基及甲基。
一般上，R3表示分子式i)，其中：●Ra表示氫原子、羥基及甲基，較佳地Ra表示羥基，●Rb及Rc各自表示噻吩基、環戊基或苯基；較佳地表示噻吩基或苯基；更佳地Rb及Rc二者均表示噻吩基。
一般上，A1及A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地有一個或二個甲基取代物。
一般上，L係選自-O-,-NH(CO)-及-NH(CO)O-，其中，在-NH(CO)O-之情況下，氮原子結合到W取代物，且氧原子結合 到A2取代物。較佳地，L係選自-O-，及-NH(CO)-。
為了避免不確定，所述可能的L部份其右手邊結合到A2，而其左手邊結合到W。
一般上，W表示亞苯基，其選擇性地有一個或二個選自氯原子、甲基、甲氧基、及氰基的取代物，較佳地，亞苯基有二個選自氯原子、甲氧基、及氰基的取代物。在本發明之一實施例中，X連同Y形成-CH=CH-或-CH2-O-。R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或甲基，R3表示分子式(i)，其中，Ra表示羥基，Rb及Rc各自表示選自苯基、環戊基、及噻吩基之一，或R3表示分子式(ii)，其中，Rc表示甲基，Z表示氧原子，A1及A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地有一個或二個甲基取代物，L係選自直接鍵、-O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-之一，而W表示直接鍵，或亞苯基，其選擇性地有一個或二個選自氯原子、氟原子、甲氧基、及氰基之取代物。較佳地，X連同Y形成-CH=CH-，R1表示氫原子，R2表示氫原子或甲基，R3表示分子式(i)，其中，Ra表示羥基，Rb及Rc二者均是噻吩基，A1及A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地有一個或二個甲基取代物，L係選自直接鍵、-O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-之一，W表示直接鍵，或亞苯基，其選擇性地有一個或二個選自氯原子、甲氧基、及氰基之取代物。更佳地，R2表示氫原子，L係選自直接鍵、-O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-之一，而W表示亞苯基，其有二個選自氯原子、甲氧基或氰基之取代物。 在一較佳實施例中，X連同Y形成-CH=CH-，R1表示氫原子，R2表示甲基，R3表示分子式(i)，其中Ra表示羥基，Rb及Rc均是噻吩基，A1及A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地有一個或二個甲基之取代物，L係選自-O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-之一，而W表示亞苯基，其有二個選自氯原子、甲基、甲氧基及氰基之取代物。
本發明特別的各化合物包括：蟻酸-反-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(2：1)；蟻酸-反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基))醋酸塩(1：1)；蟻酸-反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(1：1)；反-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)- 醋酸塩 氟化氫；蟻酸-反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(1：1)；反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩 氟化氫；反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩 氟化氫；反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫； 反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-d二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{3-[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[{4-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧基-3,4-二氫基-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]-乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基 9-甲基-9H-噸基-9-羧酸塩； 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩；及反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩醋酸塩。
特別重要的化合物是：蟻酸-反-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(2：1)；蟻酸-反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(1：1)；反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩 氟化氫；蟻酸-反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(1：1)；反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-環己基_羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{3-[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；-4-[{4-[2- 氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧基-3,4-二氫基-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]-乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩。
在本發明之一實施例中，藥物成份另包含治療上有效劑量的一種或更多種的其他治療劑，尤其是一種或更多種的選自含有皮質類固醇及PDE4抑制劑之藥品。
在本發明另一實施例中，藥物成份係被調配用於吸入之服用。
如前面所述之本發明化合物也可組合一種或更多種的治療劑，特別是一種或更多種的選自含有皮質類固醇及PDE4抑制劑之藥劑。
本發明也指向分子式(I)化合物使用於與β2腎上腺素能受體及毒蕈碱受體二者之活性有關的病理情況或疾病，例如肺部疾病之治療。肺部疾病特別是哮喘或慢性阻塞性肺病。
本發明範疇內所能治療的病理情況或疾病包括選自早產、青光眼、神經性疾病、心臟病、炎症、像尿失禁之泌尿病、及像過 敏性腸綜合症或痙攣性結腸炎等之胃腸疾病。
本發明也指向分子式(I)化合物使用於藥物之製造，用來治療與一種或二種的β2腎上腺素能受體及毒蕈碱受體之活性有關的病理情況或疾病，像肺部疾病，尤其是哮喘或慢性阻塞性肺病、早產、青光眼、神經性疾病、心臟病、炎症、泌尿病及腸胃病等。
本發明也指向治療這些疾病的方法，其包括服用治療上有效劑量之藥物成份，該藥物成份含有依據本發明之雙重的腎上腺素能受體增效劑及毒蕈碱受體拮抗劑。該方法另包括服用治療上有效劑量之一種或更多種的其它選自皮質類固醇及PDE4抑制劑之藥劑。
本發明也指向調節β2腎上腺素能及/或M3受體之活性的方法，該方法包括以調節劑量的分子式(I)化合物來刺激β2腎上腺素能受體及/或阻斷M3受體。
一般合成程序
本發明化合物可以此處所述之方法及程序，或以類似方法及程序來製備。
應瞭解到，一般或較佳過程條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)係給定；其它的過程條件也可使用，除非另有說明。最佳的反應條件可依所用的特別的反應物、溶劑而改變，但這種條件可被本技藝有關專業人員依例行的最佳化程序來測定。
此外，本技藝有關之專業人員也應知道，需要傳統的保護群來防止某些官能基遭受不想要的反應。對於特別的官能基的合適的保護群，及保護及去除保護的合適條件等之選擇，在本技藝中係屬已知。例如，許多保護群，它們的引入及去除等描述於T. W. Greene and G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999,以及其中所引用的參考資料中。
本發明化合物之製備過程另以本發明之實施例來提供，且顯示於下面。
製備本發明分子式(I)化合物最方便之途徑之一如方案1中之所述。
方案1
分子式(I)化合物之製備，以分子式(II)之中間物與分子式(III)之中間物反應而成，其中，X1表示將離開之基團像鹵素原子，或是活性酯像甲磺酸塩或是甲苯磺酸塩，P1及P3各自表示氫原子，或是氧保護群像甲矽烷基或二苄醚，而P2表示氫原子或是像苯基之氮保護群。此反應最好實施於非質子性極化溶劑像DMF，1-甲基-2-吡咯烷酮，或DMSO中，其反應溫度範圍在室溫到200℃之間，且要填加酸消除劑像碳酸氫鈉或叔胺。
或者，分子式(I)化合物之製備，可以分子式(V)之中間物與分子式(VI)之中間物反應而成，其中，X1,P1及P3之意義如上所述，其合成程序相同於上面之所述，隨後，移除存在於中間物之保護群，而得到分子式(I)之化合物。這種去保護過程包括，例如，脫甲矽基過程，其利用三乙基胺三氫氟化物、TBAF、氯化氫、或其它酸性試劑等在像THF之惰性溶劑中，溫度範圍在0℃到50℃之間。去保護也可以脫苄基過程來實施，例如，在使惰性溶劑像乙醇或THF，或溶劑混合物中，以催化劑像木炭上之鈀來使化合物氫化。此反應一般在10到60 psi之氫壓及室溫到50℃之溫度間實施。
在另一不同之方法中，分子式(I)化合物之製備，也可以分子式(IV)之中間物與分子式(III)之中間物反應製成，其中，A0表示之基團與新形成的鄰接的亞甲基可提供A1基團，其是R0氫或C1-4烷基。此反應最好實施於像THF、甲醇、二氯甲烷或DMSO之溶劑或溶劑混合物之中，反應溫度在0°到60℃之間，且利用氫化物像硼氫化鈉或三乙醯氧硼氫化物當作還原劑。
分子式(II)之化合物的製備，可利用已知程序由買得到的起始物質及試劑來製成，如方案2之所述。
方案2
分子式(II)中間物之製備，可由分子式(VII)之酒精衍生物在酸清除劑之存在下與磺醯鹵化物經醯化作用而製成，或與各種不同的鹵化試劑經鹵化作用而製成。
分子式(VII)中間物之製備，可將分子式(VIII)之胺與對應的烷化部份(IXa)在像叔胺之酸清除劑之存在下直接烷化而製成，其中，X3表示像鹵素原子或活性酯像甲磺酸塩或甲苯磺酸之將離開之基團。
或者，分子式(II)之中間物可直接由分子式(VIII)中間物及中間物(IXb)而製得，其中，X1及X3係如前所揭示者。
分子式(VIII)之氨基酯衍生物之製備，係將分子式(X)之化合物去保護作用而製成，其中，P4表示保護基。例如，在像THF中之氯化氫之酸性媒介中，除去叔丁氧羰基(BOC)。
分子式(X)中間物最好係利用酯基轉移程序來製備，其係以文獻已知的分子式(XII)之氨基乙醇衍生物及分子式(XI)之甲基酯衍生物在像氯化鈉之鹼中，將以像甲苯之溶劑蒸餾之取代平衡來製備。
分子式(III)之中間物廣泛描述於文獻中(參看，例如，US2004242622例子6;WO2008149110中間物65;US2007249674例子3B)，而可依照其中所描述之相同合成程序來製備。
分子式(IV)之中間物的製備，可以像二氧化錳或Dess-Martin試劑之氧化劑將分子式(XIII)之中間物加以氧化而製得。或是，以分子式(XIV)之烷化劑在酸清除劑中將分子式(VIII)之中間物加以直接烷化而製成。化合物(IV)之另一製備方法，係將乙醛與甲氧甲基三苯膦在像鋰二(三甲矽烷基)胺化物之存在下反應及隨後的中間物烯醇醚的酸性水解，或是利用乙烯基衍生物(XX)之氧化而製得，乙烯基衍生物(XX)可利用(VIII)與中間物(XIX)之烷化反應而製得。此氧化可利用各種不同之試劑來實行，例如以在N-甲基嗎啡N-氧化物存在下的四氫化鋨。
方案3
分子式(V)中間物可由它們的N-保護的同質體(XV)來製備，其係利用特別的去保護程序，像N-BOC衍生物與像THF中之氯化氫之酸性媒介的處理。
方案4
分子式(XV)中間物可由分子式(VIII)中間物來製備，其係利用本技藝領域已知之程序，例如，與分子式(XVI)中間物在酸清除劑像三胺之存在下，或是與分子式(XVII)中間物的烷化程序，其中，A3加上鄰接的3個碳原子可得到A2。
例子
一般試劑，起始物質，及溶劑可由供應商購買來用。濃縮係指利用Bchi旋轉汽化器在真空下汽化。需要時，反應產物可純化，其係利用矽膠(40-63 μm)與所示之溶劑之系統的急聚層析，或利用預備的HPLC條件(參看下述所用之二個系統)，光譜數據紀錄在Varian Gemini 300光譜儀上。HPLC-MS施行於Gilson儀器，其裝有Gilson活塞泵321、Gilson 864真空脫氣器、Gilson液體處理器215、Gilson 189注入單元、Gilson Valvemate 7000、1/1000分離器、Gilson307組成泵、Gilson170二極體陣列偵測器、及Thermoquest Finnigan aQa偵測器。
HPLC系統1：
C-18反相柱矽石係來自MERCK，水/乙腈做為洗滌液[0.1% v/v銨甲酸塩緩衝]，使用0%到100%之梯度。
HPLC系統2：
C-18反相柱矽石係來自MERCK，水/乙腈(沒有緩衝劑)做為洗滌液，使用0%到100%之梯度。
中間物1：
叔丁基(反-4-羥基環己基)氨基甲酸酯二叔丁基二碳酸塩(31.2 g,0.14 mol)加到(1R,4R)-4-氨基環己醇(15 g,0.13 mol)在乙腈(240 mL)中之溶液中。該混合物在室溫下攪拌整個晚上。所得析出物以己烷/乙基醋酸塩(3:1)及己烷沖洗，可得到白色固體之標題化合物(83%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 1.17(br. s.,2 H) 1.44(br. s.,9 H) 1.32-1.40(m,2 H) 1.99(br. s.,4 H) 3.44(br. s.,1 H) 3.61(br. s.,1 H) 4.38(br. s.,1 H)
中間物2： 反-4-(甲氨基)環己醇
將叔丁基(反-4-羥基環己基)氨基甲酸塩(中間物1，10g,0.046 mol)慢慢加入鋰鋁氫化物(9 g,0.23 mol)在四氫呋喃(425 mL)中的混合物中。該混合物冷卻到室溫，再將9 ml之水、9 ml之4N NaOH溶液、及18 ml之水小心地相繼滴入。有機溶劑在減壓下去除，所得粗料再以氯仿溶解，並在硫酸鎂上乾燥，再將濾液汽化到乾後與再嘉加入己烷一齊汽化，則得到白色固體之標題化合物。此中間物也被描述於JMC,1987,30(2),p313。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 1.04-1.20(m,2 H) 1.25-1.40(m,2 H) 1.97(br. s.,4 H) 2.27-2.40(m,1 H) 3.57-3.70(m,1 H)
中間物3：
叔-丁基(反-4-羥基環己基)甲氨基甲酸塩二-叔-丁基二碳酸塩(9.9 g,0.04 mol)加到反-4-(甲氨基)環己醇(中間物2，5.3g，0.04 mol)在乙腈(92 mL)中之溶液。之後，混合物於室溫下攪拌整個晚上，之後，在減壓下移除溶劑，粗料則以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由75:1到4:1)之混合物施行洗滌，加以純化而得到無色油狀之標題化合物(87%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) .ppm 1.34-1.43(m,2 H) 1.46(s,9 H) 1.49-1.57(m,2 H) 1.70(d,J=9.89 Hz,2 H) 2.03(br. s.,3 H) 2.71(br. s.,3 H) 3.57(br. s.,1 H)
中間物4： 反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩
首先將叔-丁基(反-4-羥基環己基)-甲氨基甲酸酯(中間物3；6 g,0.02 mol)在無水甲苯(95 mL)中之溶液，其次將氫化鈉(60%,0.45 g,0.01 mol)加入甲基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(5.8 g,0.02 mol)(其製備可依Acta Chemica Scandinavica 24(1970) 1590-1596之所述)在無水甲苯(95 mL)中之溶液中。幾分鐘後，混合物加溫到155℃，而溶劑被蒸餾同時被置換。此程序實行1個半鐘頭，之後，混合物冷卻到室溫並以乙醚(300 mL)稀釋。有機層以二碳酸鈉4%(2 x 200 mL)及塩水沖洗、乾燥、過濾，在減壓下汽化，而得到黃色固體(69%)之標題化合物(69%)，其不需進一步純化而被用於下個步驟。
LRMS(m/z): 452(M+1)+.
中間物5 反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將在二噁烷(27mL)中之氯化氫4M加到反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物4;8.1 g,0.01 mol)在二噁烷(13.5 mL)中之溶液中。之後，混合物於室溫下攪拌24小時。將所得析出物過濾並以乙醚沖洗。所得粗料溶於水中，並加入碳酸鉀直到pH=8-9。以乙酸乙酯淬取生成物，並以塩水沖洗有機層，之後，加以乾燥，蒸發到乾而得到白色固體之標題化合物(78%)。
LRMS(m/z): 352(M+1)+.1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 1.14-1.30(m,2 H) 1.42-1.57(m,2 H) 1.88-2.11(m,4 H) 2.36-2.48(m,1 H) 3.71(s,3 H) 4.82-4.95(m,1 H) 6.94-7.00(m,2 H) 7.14-7.19(m,2 H) 7.25-7.30(m,2 H)
中間物6： 反-4-[(9-溴壬基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將反-4-(甲氨基)環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5；0.5 g,0.001 mol)，1,9-二溴壬烷(2.9 mL,0.01 mol)，及三乙胺(0.44 mL,0.003 mol)在氫氣氛下混合在一起，並在70℃攪拌94小時。將反應混合物汽化並以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由100 to 4:1)洗滌，加以純化，而得到棕色油狀之標題化合物(55%)。
LRMS(m/z): 556,558(1Br)(M,M+2)+
中間物7： 反-4-[(9-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將在二甲基乙醯胺(9 mL)中之反-4-[(9-溴壬基)(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物6；0.44g，0.79 mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-氫氧喹啉-2(1H)-酮(其製備可依US20060035931之製備8)(0.26 g,0.79 mmol)及二碳酸鈉(0.08 g,0.95 mmol)之混合物於60℃下攪拌整個晚上。之後，在減壓下移除有機溶劑，粗料分隔於乙酸乙酯及水之間。將有機層以水及塩水沖洗、乾燥、過濾及蒸發。所得粗料以矽膠行柱層析以氯仿/甲醇(由15:1到4:1)洗滌，加以純化而得到黃色油狀之標題化合物(25%)。
LRMS(m/z): 811(M+1)+
例1 反-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩甲酸塩(2:1)
將三乙胺三氫氟化物(0.14 mL,0.89 mmol)在氮氣氛下加到反-4-[(9-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]鞍基}壬基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物7;0.8 g,0.13 mmol)在四氫呋喃(5.1 mL)中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌20小時，反應粗料以亞甲基氯化物稀釋，將有機層以二碳酸鈉及塩水加以沖洗、乾燥、過濾及蒸發。生成粗料以預製備反相HPLC(系統1)加以純化，而得到無色固體之標題化合物(61%)。
LRMS(m/z): 696(M+1)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.24(s,10 H) 1.36(br.s.,6 H) 1.53(br.s.,4 H)1.71(br.s.,2 H) 1.92(br.s.,2 H) 2.14(s,3 H) 2.31-2.46(m,4 H) 2.69-2.80(m,2 H) 2.81-2.94(m,2 H) 5.23(dd,J=8.79,3.71 Hz,1 H) 6.51(d,J=10.16 Hz,1 H) 6.95-7.00(m,3 H) 7.07(dd,J=3.71,1.37 Hz,2 H) 7.09(d,J=8.21 Hz,1 H) 7.46(dd,J=5.08,1.17 Hz,2 H) 8.19(d,J=9.77 Hz,1 H) 8.39(br. s.,2 H,x2HCOOH)
中間物8.　2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]乙醇
將1,2-二溴乙烷(15.6 mL,1.3 mol)及碳酸鉀(13 g,0.09 mol)加到4-(2-氫氧乙基)酚(5 g,0.035 mol)在丙酮(50 mL)中之溶液。混合物於80℃下攪拌48小時。將塩類過濾，且將混合物蒸發。所得粗料分隔於乙酸乙酯/水之間。將有機層以氫氧化鈉2N、水、及塩水沖洗、乾燥、過濾，且在減壓下將溶劑除去，而得到白色固體之標題化合物(73%)，其不需進一步純化而被用於下步驟。
LRMS(m/z): 246(M+1)+
中間物9 反-4-[{2-[4-(2-羥乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基　羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-(甲基氨基)環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.35 g,0.001 mol)、2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]乙醇(中間物8;0.36 g,0.0015 mol)、及三乙胺(0.27 mL,0.002 mol)等依中間物6之實驗程序，並以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由75:1到25:1)洗滌，加以純化而得到黃色油狀之標題化合物(57%)。
LRMS(m/z): 516(M+1)+.
中間物10 反-4-{甲基[2-(4-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}苯氧基)乙基]氨基}-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將甲烷磺醯基氯化物(0.03 mL,0.5 mmoL)於0℃，15分鐘內加入反-4-[{2-[4-(2-羥乙基)苯氧基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物9;0.22 g,0.44 mmol)在氯仿(3 mL)中之混合物，而後於室溫下攪拌24小時。之後，以氯仿稀釋，並以二碳酸鈉4%、水、及塩水沖洗、乾燥、及過濾。在減壓下將溶劑去除，所得粗料以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇50:1洗滌，加以純化而得到黃色油狀之標題化合物(70%)。
LRMS(m/z): 594(M+1)+
中間物11 反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-{甲基[2-(4-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}-苯氧基)乙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物10;0.16 g,0.27 mmol),5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931之製備8製備)(0.09 g,0.27mmol)、及二碳酸鈉(0.03 g,0.33 mmol)依中間物7之實驗程序來製備，所得粗料不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 833(M+1)+.
例2 反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩甲酸塩(1:1)
由反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]-氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物11,0.25g,0.09 mmol)及三乙胺三氫氟化物(0.25 mL,1.53 mmol)依例1所述之實驗程序，再以製備反相HPLC(系統1)加以純化而得白色固體之標題化合物(25%)。
LRMS(m/z): 717(M+1)+.
中間物12 反-4-[{3-[4-(2-羥乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基-羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙醇(依WO20080961275之中間物26來製備)(1.1 g,0.004 mol)、反-4-(甲氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;1 g,0.003 mol)及三乙胺(0.78 mL,0.005 mol)，依中間物6之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇15:1洗滌，加以純化，而得無色油狀之標題化合物(41%)。
LRMS(m/z): 530(M+1)+.
中間物13 反-4-{甲基[3-(4-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}苯氧基)丙基]氨基}-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[4-(2-羥乙基)苯氧]丙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物12;0.63 g,0.001 mol)、三乙胺(0.14 mL,0.001 mol)、及甲烷磺醯基氯化物(0.1 mL,0.001 mol)依中間物10所述之實驗程序(反應時間：3小時)來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由50:1到15:1)洗滌，加以純化，而得無色油狀之標題化合物(83%)。
LRMS(m/z): 608(M+1)+.
中間物14 反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-{甲基[3-(4-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}-苯氧基)丙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物13;0.6 g,0.9 mmol),5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931之製備8來製備)(0.3 g,0.9 mmol)、及二碳酸鈉(0.1 g,1.2 mmol)依中間物7所述之實驗程序(反應時間:32小時)來製備。所得粗料不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 847(M+1)+.
例3 反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩甲酸塩(1:1).
由反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物14;0.87 g,0.25 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.84 mL,5.19 mmol)依例1中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統1)及冷凍真空乾燥法加以純化，而得到白色固體之標題化合物(27%)。
LRMS(m/z): 742(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.29(br. s.,4 H) 1.64(br. s.,2 H) 1.72(br. s.,2 H) 1.85(br. s.,2 H) 2.09(s,3 H) 2.11(br. s.,2 H)2.33(br.s.,1 H)2.63(br.s.,2 H)2.73(br.s.,3H)3.86(br.s.,2 H)4.62(br.s.,2 H)5.02(br.s.,1 H)6.44(d,J=9.89 Hz,1 H)6.76(br.s.,3 H)6.83-6.95(m,3 H)6.95-7.07(m,4 H)7.40(br.s.,2 H)8.09(d,J=9.89 Hz,1 H)8.26(s,1 H,HCOOH)
中間物15 13,13,14,14-四甲基-1-苯基-2,5,12-三噁-13-矽15烷.
將氫化鈉(32% p/v,9.6 mL,0.07 mol)滴入2-(苯氧基)乙醇(1.8 mL,0.01 mol),(6-溴己氧基)(叔-丁基)二甲矽烷(7.18 mL,0.02 mol)、及四丁基銨溴化物(0.23 g,0.71 mmol)之混合物中。該混合物於70℃下劇烈攪拌整個晚上。將水(200 mL)加入混合物中，以己烷(2 x 100 mL)淬取粗料，結合的有機層以水和塩水沖洗、乾燥、過濾及蒸發到乾。再以矽膠行柱層析，以己烷/乙基醋酸塩(由50:1到5:1)洗滌，將粗料油狀物加以純化，得到無色油狀之標題化合物(85%)。
LRMS(m/z): 367(M+1)+.
中間物16 2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]乙醇
將木碳上之鈀(10%,0.3 g)加入13,13,14,14-四甲基-1-苯基-2,5,12-三噁-13-矽15烷(中間物15;3.1 g,0.008 mol)在甲醇(74 mL)中之溶液。混合物在氫氣氛下(氣球壓力)於室溫攪拌整個晚上。催化劑被濾除，濾液在減壓下蒸發，得到粗料，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙基醋酸塩(由9:1到4:1)洗滌，加以純化，而得到無色油狀之標題化合物(77%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) . ppm 0.02(s,3H) 0.85(s,9 H) 1.31(ddd,J=7.35,3.98,3.78 Hz,4 H) 1.42-1.57(m,2 H) 1.97(t,J=6.18 Hz,2 H) 3.43(t,J=6.59 Hz,2 H) 3.46-3.51(m,2 H) 3.56(t,J=6.45 Hz,2 H) 3.68(dt,J=5.84,4.64 Hz,2 H)
中間物17 2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]乙基甲烷甲磺酸塩
由2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)-氧基]乙基(中間物16;2 g,0.007 mol)、三乙胺(3.52 mL,0.02 mol)、及甲烷磺醯基氯化物(1.2 mL,0.01 mol)，依中間物10所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(由5:1到3:1)洗滌，加以純化，而得到無色油狀之標題化合物(92%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) .ppm 0.05(s,6 H) 0.89(s,9 H) 1.30-1.42(m,4 H) 1.58(br. s.,4 H) 3.06(s,3 H) 3.48(t,J=6.59 Hz,2 H) 3.60(t,J=6.45 Hz,2 H) 3.69(d,J=4.67 Hz,2 H) 4.37(d,J=4.39 Hz,2 H)
中間物18 反-4-[{2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]乙基甲烷甲磺酸塩(中間物17;0.45 g,1.28 mmol)、反-4-(甲氨基)-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5,0.3 g,0.85 mmol)、及三乙胺(0.2 mL,1.71 mmol)，依中間物6所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由50/1到25/1)洗滌，加以純化，而得到油狀之標題化合物(31%)。
中間物19 反-4-[{2-[(6-羥乙基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將氫氯酸(1M,1.13 mL)加入反-4-[{2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]乙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物18;0.1 g,0.28 mmol)在四氫呋喃(2.4 mL)中之溶液。該混合物於室溫下攪拌1小時，再以二碳酸鈉之飽和溶液中和，以乙酸乙酯淬取粗料，並加以乾燥、過濾、及蒸發至乾。所得標題化合物係無色油狀(85%)。
LRMS(m/z): 496(M+1)+.
中間物20 反-4-{甲基[2-({6-[(甲磺醯基)氧基]己基}氧基)乙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{2-[(6-羥己基)氧基]乙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物19;0.1 g,0.31 mmol)、三乙胺(0.09 mL,0.64 mmol)、及甲烷磺醯基氯化物(0.042 mL,0.54 mmol)，依中間物10所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由50:1到25:1)洗滌，加以純化，而得到油狀之標題化合物(88%)。
LRMS(m/z): 574(M+1)+.
中間物21 反-4-[[(12R)-12-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-14,14,15,15-四甲基-3,13-二噁-10-吖紮-14-矽16烷基-1-基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-{甲基[2-({6-[(甲基磺醯基)氧基]己基}-氧基)乙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物20;0.16 g,0.28 mmol),5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-氫氧喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931之製備8來製備)(0.09 g,0.28 mmol)，及二碳酸鈉(0.029 g,0.35 mmol)依中間物7所述之實驗程序來製備，所得粗料不需進一步純化而用於下一步驟。
LRMS(m/z): 811(M+1)+.
例4 反-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩　氫氟化物
由反-4-[[(12R)-12-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-14,14,15,15-四甲基-3,13-二噁-10-吖紮-14-矽16烷基-1-基](甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物20;0.24 g,0.05 mmol)、及三乙胺　三氫氟化物(0.25 mL,1.53 mmol)依例1所述之程序來製備，再以預備的反相HPLC(系統2)及冷凍真空乾燥加以純化而得到白色固體之標題化合物(39%)。
LRMS(m/z): 699(M+1)+.
中間物22 14,14,15,15-四甲基-1-苯基-2,6,13-三噁-14-矽16烷
由3-(苯氧基)丙烷-1-醇(2 mL,0.01 mol),(6-溴己氧基)(叔-丁基)二甲基矽烷(7.1 mL,0.02 mol)、四丁基銨　溴化物(0.24 g,0.0007 mol)、及氫氧化鈉(32% p/v,9.5 mL)依中間物15所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯洗滌加以純化而得無色油狀之標題化合物(67%)。
LRMS(m/z): 381(M+1)+.
中間物23 3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]丙基-1-醇
由14,14,15,15-四甲基-1-苯基-2,6,13-三噁-14-矽16烷(中間物22;3.3 g,0.008 mol)及木炭上之鈀(10%,0.3 g)依中間物16所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯7/1洗滌，加以純化，而得無色油狀之標題化合物(95%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 0.01(s,6 H) 0.85(s,9 H) 1.26-1.35(m,4 H) 1.42-1.59(m,4 H) 1.80(d,J=5.49 Hz,2 H) 3.38(t,J=6.59 Hz,2 H) 3.52-3.61(m,4 H) 3.69-3.78(m,2 H)
中間物24 3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]丙基甲烷磺酸塩
由3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]丙基-1-醇(中間物23;1 g,0.003 mol)、三乙胺(1.7 mL,0.01 mmol)、及甲烷磺醯基氯化物(0.29 mL,0.003 mol)，依中間物10所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(由100%到50%)洗滌，加以純化，而得油狀之標題化合物(94%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 0.01(s,6 H) 0.85(br. s.,9 H) 1.31(br. s.,4 H) 1.43-1.59(m,4 H) 1.97(br. s.,2 H) 2.98(s,3 H) 3.38(br. s.,3 H) 3.48(br. s.,2 H) 3.57(br. s.,2 H) 4.31(br. s.,2 H).
中間物25 反-4-[{3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]丙基甲烷磺酸塩(中間物24；0.74 g,0.001 mol)、反-4-(甲基氨基)環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5；0.76 g,0.002 mol)、及三乙胺(0.6 mL,0.004 mol)依中間物6所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇20/1洗滌，加以純化，而得棕色油狀之標題化合物(52%)。
LRMS(m/z): 624(M+1)+.
中間物26 反-4-[{3-[(6-羥己基)氧基]丙基}甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物25；0.7 g,0.001 mol)、及氫氯酸(1M,4.3 mL)，依中間物19所述之實驗程序來製備，所得粗料不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 510(M+1)+
中間物27 反-4-{甲基[3-({6-[(甲基磺醯基)氧基]己基}氧基)丙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(6-羥己基)氧基]丙基}甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物26;0.57 g,0.001 mol)、三乙胺(0.22 mL,0.0012 mmol)、及甲烷磺醯基氯化物(0.1 mL,0.001 mol)，依中間物10所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇20/1洗滌，加以純化，而得油狀標題化合物(78%)。
LRMS(m/z): 588(M+1)+
中間物28 反-4-[[(13R)-13-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-15,15,16,16-四甲基-4,14-二噁-11-吖紮-15-矽16烷基-1-基](甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-{甲基[3-({6-[(甲基磺醯基)氧基]己基}氧基)丙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物27;0.5 g,0.83 mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931之製備8來製備)(0.27 g,0.83 mmol)、及二碳酸鈉(0.09 g,1.15 mmol)依中間物7所述之實驗程序來製備，所得粗料不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 827(M+1)+
例5 反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩　氫氟化物
由反-4-[[(13R)-13-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-15,15,16,16-四甲基-4,14-二噁-11-吖紮-15-矽16烷基-1-基](甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物28;0.35 g,0.09 mmol)，及三乙胺三氫氟化物(0.46 mL,2.82 mmol)，依例1所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)來純化，而得到固體狀之標題化合物(16%)。
LRMS(m/z): 712(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6).ppm 1.27(br. s.,4 H) 1.36(br. s.,2 H) 1.41-1.61(m,4 H) 1.69(br. s.,4 H) 1.91(br. s.,4 H) 2.12(s,3 H) 2.38(br. s.,2 H) 2.64(br. s.,3 H) 2.78(br. s.,2 H) 3.21-3.30(m,4 H) 4.69(br. s.,1 H) 5.10(br. s.,1 H) 6.52(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.92(d,J=8.24 Hz,1 H) 6.97(dd,J=5.08,3.71 Hz,2 H) 7.07(dd,J=3.57,1.37 Hz,2 H) 7.07-7.10(m,1 H) 7.46(dd,J=5.08,1.24 Hz,2 H) 8.17(d,J=10.16 Hz,1 H)
中間物29 反-4-[[3-(4-甲醯苯氧基)丙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(依WO2008096127之例53來製備)(0.25 g,0.001 mol)、反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5；0.25 g,0.0007 mol)、及三乙胺(0.19 mL,0.001 mol)，依中間物6所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇50/1洗滌，加以純化，而得黃色油狀之標題化合物(66%)。
LRMS(m/z): 514(M+1)+
中間物30 反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨　醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(24 mg,0.06 mmol)加入反-4-[[3-(4-甲醯苯氧基)丙基](甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物29;25 mg,0.05 mmol)在四氫呋喃(0.7 mL)中之溶液，該混合物在氮氣氛下於60℃攪拌6小時。之後，冷卻到0℃，並加入三乙醯氧硼氫化鈉(32 mg,0.15 mmol)。混合物於室溫下攪拌整個晚上，再將二碳酸鈉之溶液4%(2 mL)加入反應容器內(pH=8)，並以乙酸乙酯淬取粗料。有機層以水及塩水沖洗後，加以乾燥、過濾，而溶劑在減壓下移除，則得到油狀之標題化合物(99%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 833(M+1)+
例6 反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩甲酸塩(1:1)
由反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物30;0.21 g,0.21 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.12 mL,0.77 mmol)依例1所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統1)來純化，而得到淡黃色固體狀之標題化合物(54%)。
LRMS(m/z): 718(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.37(br. s.,4 H) 1.61-2.01(m,6 H) 2.17(s,3 H) 2.35-2.45(m,2 H) 2.54(br. s.,1 H) 2.72(br. s.,2 H) 3.77(br. s.,2 H) 3.96(br. s.,2 H) 4.69(br. s.,1 H) 5.11(br. s.,1 H) 6.48(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.83-6.89(m,2 H) 6.92(d,J=7.97 Hz,2 H) 6.98(br. s.,2 H) 7.03-7.12(m,3 H) 7.25(d,J=8.51 Hz,2 H) 7.46(d,J=6.32 Hz,1 H) 8.09(d,J=9.89 Hz,1 H) 8.27(s,1 H,HCOOH)
中間物31 4-(2-溴乙氧基)苯甲醛
將碳酸鉀(6.6 g,0.047 mol)、及1,2-二溴乙烷(21 mL,0.24 mol)加入4-羥苯甲醛(3 g,0.024 mol)在乙醇(30 mL)中之溶液。之後，於70℃攪拌20小時。將塩類過濾而其濾液被濃縮，以乙酸乙酯溶解粗料，而有機層以水、氫氧化鈉2N、及塩水加以沖洗後，乾燥，且過濾。在減壓下將有機溶劑除去，以得到橘黃色固體之標題化合物(88%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 230(M+1)+
中間物32 反-4-[[2-(4-甲醯苯氧基)乙基](甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(中間物31;0.5 g,0.002 mol)、反-4-(甲基氨基)環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.5 g,0.001 mol)、及三乙胺(0.39 mL,0.002 mol)，依中間物6所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由50:1到25:1)洗滌，加以純化，而得到固體狀之標題化合物(60%)。
LRMS(m/z): 500(M+1)+
中間物33 反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[[2-(4-甲醯苯氧基)乙基](甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物32;0.39 g,0.79 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2--二氫喹啉-5-基)-乙銨　醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.37 g,0.96 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.5 g,2.38 mmol)，依中間物30所述之實驗程序來製備，所得粗料不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 819(M+1)+
例7 反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩　氫氟化物
由反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物33;0.6 g,0.71 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.36 mL,2.22 mmol)依例1所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)加以純化而得到淡黃色固體之標題化合物(44%)。
LRMS(m/z): 705(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δppm 1.30-1.47(m,4 H) 1.74(br. s.,2 H) 1.93(br. s., 2 H) 2.25(s,3 H) 2.42-2.48(m,4 H) 2.76(br. s.,4 H) 3.84(s,1 H) 3.98(t,J=5.91 Hz,2 H) 4.71(br. s.,1 H) 5.17(br. s.,1 H) 6.49(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.84-6.94(m,3 H) 6.98(dd,J=5.36,3.98 Hz,2 H) 7.07(br. s.,4 H) 7.30(d,J=8.24 Hz,2 H) 7.47(d,J=4.94 Hz,1 H) 8.12(d,J=9.89 Hz,1 H)
中間物34 1-[4-(3-溴丙氧基)苯基]丙酮
將1,3-二溴丙烷(7.6 mL,0.07 mol)、碳酸鉀(2.3 g,0.01 mol)、及碘化鉀(0.7 g,0.004 mol)加入1-(4-羥苯基)丙烷-2-酮(2.2 g,0.01mol)在二甲基醯銨(10 mL)中之溶液，於室溫下攪拌72小時。再將水加入反應容器內，並以乙酸乙酯淬取粗料。有機層以水及塩水沖洗後，乾燥、過濾並蒸發到乾。所得粗料以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(由100%到10%)洗滌，加以純化而得到標題化合物(54%)。
LRMS(m/z): 272(M+1)+
中間物35 反-4-(甲基{3-[4-(2-氧丙基)苯氧基]丙基}氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由1-[4-(3-溴丙氧基)苯基]丙酮(中間物34;1 g,0.003 mol)、反-4-(甲基氨基)環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.6 g,0.002 mol)、及三乙胺(0.5 mL,0.004 mol)依中間物6所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇25:1洗滌，加以純化而得到棕黃色油狀之標題化合物(84%)。
LRMS(m/z): 542(M+1)+
中間物36 反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-(甲基{3-[4-(2-氧丙基)苯氧基]丙基}氨基)環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物35;0.4 g,0.72 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.34 g,0.87 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.4 g,1.84 mol)，依中間物30所述之實驗程序來製備，而得到黃色泡沫狀之標題化合物(57%)，所得粗料不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 861(M+1)+
例8 反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙基]氨基}丙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物
由反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物36;0.37 g,0.0002 mol)、及三乙胺三氫氟化物(1 mL,0.01 mol)，依例1所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)及冷凍真空乾燥，加以純化，而得到黃色泡沫狀之標題化合物(50%)。
LRMS(m/z): 746(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) .ppm 0.96(br. s.,4 H) 1.36(br. s.,3 H) 1.61-1.97(m,5 H) 2.18(br. s.,5 H) 2.43(br. s.,4 H) 2.86(br. s.,2 H) 3.03(br. s.,1 H) 3.93(br. s.,2 H) 4.68(br. s.,1 H) 5.15(br. s.,1 H) 6.53(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.81(br. s.,2 H) 6.86-7.00(m,3 H) 7.06(br. s.,4 H) 7.25(br. s.,1 H) 7.46(br. s.,2 H) 8.20(br. s.,1 H)
中間物37 乙基4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸塩
將氯化氫1.25M中之4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸(6.6 g,0.031 mol)在乙醇(250 mL,0.31mol)之溶液中於65℃下在壓力容器中攪拌6小時，再以2N氫氧化鈉鹼化，並以亞甲基氯化物淬取。有機層以水沖洗後進行乾燥並過濾。溶劑在減壓下移除，而得白色固體狀之標題化合物(78%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 230(M+1)+
中間物38 (4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯基)甲醇
將在四氫呋喃(25 mL)中之乙基4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸塩(中間物37;4.4 g,0.019 mol)於室溫下滴入鋰鋁氫化物(0.96 g,0.025 mol)在四氫呋喃(100 mL)中之溶液。而後回流2小時，多餘之氫化物以1 ml之水、1 ml之4N NaOH溶液、及2 ml之水逐次加入而去除，再以次乙醯塑料過濾並以乙酸乙酯沖洗。所得標題化合物為淡黃色固體(80%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 188(M+1)+
中間物39 4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺
將咪唑(1.7 g,0.02 mol)加入(4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯基)甲醇(中間物38;1.5 g,0.008 mol)在二甲基甲醯胺(35 mL)中之溶液。混合物冷卻到0℃，再滴入氯基(異丙基)二甲基矽烷(2.5 g,0.01 mol)。並於室溫下攪拌整個晚上。去除溶劑、粗料分隔於水及己烷之間。有機層以水、4%二碳酸鈉、及塩水沖洗後，加以乾燥、過濾並蒸發到乾，所得粗料以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(由8/1到4/1)洗滌，加以純化，而得到黃色固體狀之標題化合物(58%)。
LRMS(m/z): 302(M+1)+
中間物40 N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丙烯醯胺
將丙烯醯氯化物(0.07 mL,0.91 mmol)在亞甲基氯化物(1 mL)中之溶液滴入4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺(中間物39;0.2 g,0.68 mmol)在亞甲基氯化物(2 mL)及二乙基異丙基胺(0.17 mL,1.02 mmol)中之溶液。再於室溫下攪拌2小時，然後以亞甲基氯化物稀釋，並以4%二碳酸鈉及水沖洗，溶劑在減壓下除去，所得固體狀之標題化合物(94%)不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 356(M+1)+
中間物41 反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲矽烷氧基)甲基)-2-氯基-5-甲氧基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丙烯醯胺(中間物40;0.9 g,0.002 mol)、及反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.7 g,0.002 mol)在亞甲基氯化物(20 mL)中之混合物在密閉容器中於75℃攪拌64小時。將溶劑蒸發，所得粗料再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(由50/1到25/1)洗滌，加以純化，而得到白-黃色固體之標題化合物(49%)。
LRMS(m/z): 707(M+1)+
中間物42 反-4-((3-(2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)-(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將氫氯酸1M(3.25 mL,3.25 mmol)加入反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲矽烷氧基)甲基)-2-氯基-5-甲氧基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物41;0.76 mg,1.08 mmol)在四氫呋喃(19 mL)中之溶液。混合物於室溫下攪拌3小時，再以二碳酸鈉之飽和溶液中和，並以乙酸乙酯淬取。所得粗料以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇50/1洗滌，加以純化而得到油狀之標題化合物(84%)。
LRMS(m/z): 593(M+1)+
中間物43 反-4-((3-(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將氧化錳(IV)(0.62 mg,7.2 mmol)加入反-4-((3-(2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)-(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物42;0.4 g,0.68 mmol)在氯仿(8.1 mL)中之溶液，不均勻之混合物於45℃攪拌3小時，然後過濾，而溶劑在減壓下除去，得到黃色固體狀之標題化合物(88%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 592(M+1)+
中間物44 反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲矽烷氧基)-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-((3-(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物43;0.5 g,0.87 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.5 g,1.3 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.66 g,3.15 mmol)，依中間物30所述之實驗程序來製備，而得到淡黃色固體狀之標題化合物(84%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 910(M+1)+
例9 反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物
由反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲矽烷氧基)-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物44;0.89 g,0.74 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.48 mL,2.98mmol)，依例1所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)及冷凍真空乾燥，加以純化，而得到白色固體之標題化合物(19%)。
LRMS(m/z): 796(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.42(br. s.,4 H) 1.76(br. s.,2 H) 1.94(br. s.,2 H) 2.27(s,3 H) 2.45-2.50(m,1 H) 2.59(br. s.,2 H) 2.72(br. s.,4 H) 3.64-3.76(m,5 H) 4.69(br. s.,1 H) 5.06(br. s.,1 H) 6.48(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.87-6.94(m,2 H) 6.97(dd,J=5.08,3.71 Hz,2 H) 7.07(dd,J=3.71,1.24 Hz,2 H) 7.33(s,1 H) 7.47(dd,J=5.08,1.24 Hz,2 H) 7.79(s,1 H) 8.12(d,J=9.89 Hz,1 H) 10.67(s,1 H)
中間物45 (4-氨基-3-氯苯基)甲醇
由買來的甲基4-氨基-3-氯苯酸塩(4 g;0.021 mol)及鋰鋁氫化物(1.09 g;0.028 mol)在1.44 ml之四氫呋喃中，依中間物38所述之實驗程序來製備，而得到淡棕色固體狀標題化合物(76%)。
LRMS(m/z): 158(M+1)+
中間物46 4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯苯胺
由(4-氨基-3-氯苯基)甲醇(中間物45;2.72 g,0.016 mol)、氯基(叔丁基)-二甲基矽烷(4.94 g,0.033 mmol)、及咪唑(3.35 g,0.049 mol)在68 ml DMF中，依中間物39所述之實驗程序來製備，而得到淡橘色油狀之標題化合物(87%)。
LRMS(m/z): 272(M+1)+
中間物47 N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]丙烯醯胺
由4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯苯胺(中間物46;2g;7.36 mmol)、丙烯醯氯化物(0.78 ml;9.56 mmol)、及二乙基異丙胺(1.92 ml,11.04 mmol)，依中間物40所述之實驗程序來製備，而得到白色晶質固體之標題化合物(77%)。
LRMS(m/z): 326(M+1)+
中間物48 反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲矽烷氧基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]丙烯醯胺(中間物47;0.56 g,1.73 mmol)、及反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.5 g,1.42 mmol)在14ml之二氯甲烷中，依中間物41所述之實驗程序來製備，而得到灰棕色固體狀之標題化合物(45%)。
LRMS(m/z): 677(M+1)+
中間物49 反-4-((3-(2-氯基-4-(羥甲基)-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲矽烷氧基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物48;433 mg,0.64 mmol)、及1M氫氯酸(1.9 ml;1.9 mmol)在四氫呋喃(12 mL)中，依中間物42所述之實驗程序來製備，而得到灰棕色泡沫狀之標題化合物(91%)。
LRMS(m/z): 563(M+1)+
中間物50 反-4-((3-(2-氯基-4-甲醯基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-((3-(2-氯基-4-(羥甲基)-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物49;0.06 g,0.11 mmol)、及氧化錳(IV)(0.098 mg,1.13 mmol)在氯仿(1.4 mL)中，依中間物43所述之實驗程序來製備，而得到淡棕色油狀之標題化合物(94%)。
LRMS(m/z): 561(M+1)+
中間物51 反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲矽烷氧基)-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-((3-(2-氯基-4-甲醯基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物50;54 mg,0.10 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(57 mg,0.14 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(77 mg,0.35 mmol)、依中間物30所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(CHCl3到CHCl3/MeOH 95:5)純化，而得到白色固體狀之標題化合物(65%)。
LRMS(m/z): 879(M+1)+
例10 反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基-羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物
由反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲矽烷氧基)-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物51;55 mg,0.06 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.04 mL,0.25 mmol)在3 ml之THF中，依例1所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)、及冷凍真空乾燥來純化，而得到非純白色固體之標題化合物(20%)。
LRMS(m/z): 765(M+1)+.1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.42(br. s.,4 H) 1.80(br. s.,2 H) 1.94(br. s.,2 H) 2.27(s,3 H) 2.45-2.50(m,1 H) 2.59(br. s.,2 H) 2.76(br. s.,4 H) 3.64-3.76(m,2 H) 4.69(br.s.,1 H) 5.31(br. s.,1 H) 6.54(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.92-6.97(m,2 H) 6.98-7.12(m,5 H) 7.25(s,1 H) 7.44(dd,J=5.08,1.24 Hz,2 H) 7.65(s,1 H) 9.08(br.s.,1 H) 10.47(s,1 H)
中間物52 5-氯基-4-羥基-2-甲氧苯酸
將四氫硼酸(40.5 ml之48%水溶液)加到4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸(25 g;0.12 mol)在125 ml之水中的懸浮液。然後，將白色餅塊冷卻到0℃，且滴入NaNO2(9.41 g在75 mL之水中)，並攪拌30分鐘。再以過濾收集白色沉澱物，重氮塩則懸浮於冰AcOH(1250 mL)中，將懸浮液於100℃攪拌1小時(其變成棕色溶液)。其可在室溫下維持多於2小時。在減壓下除去溶劑，而棕色油狀殘留物則懸浮於塩水(1250 ml)中，以EtOAC(3x400 ml)淬取。結合的有機層在硫酸鎂上乾燥、過濾、及在減壓下蒸發，而得到棕色油狀物，再以製備反相HPLC(Et2O/EtOH 0/100到40/60)加以純化，而得到3.0 g的紅色固體(13%)。
LRMS(m/z): 203(M+1)+
中間物53 甲基5-氯基-4-羥基-2-甲氧苯酸塩
將2.2 ml之乙醯基氯化物加入5-氯基-4-羥基-2-甲氧苯酸(中間物52;4.17 g;13.69 mmol)在123 ml無水甲醇中之溶液。溶液在氮氣氛下於60℃攪拌18小時，而後，在減壓下將溶液蒸發，殘留物則以製備反相HPLC(C12CH2/EtOAc由100/0到80/20)加以純化，而得到紅色固體狀之標題化合物(2.2 g,75 %)。
LRMS(m/z): 217(M+1)+
中間物54 2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧酚
將甲基5-氯基-4-羥基-2-甲氧苯酸塩(中間物53;204 mg;0.94 mmol)在4.6 ml之無水THF中之溶液以外部冰/水浴冷卻並加以攪拌。1M LiAlH4在THF中之溶液(1.9 ml;1,9 mmol)被滴入。5分鐘後，移除外部浴，再攪拌3小時。以外部冷卻，加入0.072 ml之水，再加入0.072 ml之4N NaOH溶液，又加入0.144 ml之水。過濾之後，濾餅以THF加以徹底沖洗，將濾液濃縮，則得到標題化合物(34%產率)。
LRMS(m/z): 189(M+1)+
中間物55 [4-(3-溴丙氧基)-5-氯基-2-甲氧苯基]甲醇
將2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧酚(中間物54;0.5 g,2.61 mmol)、1,3-二溴丙烷(1.61 ml;15.71 mmol)、及碳酸鉀(737 mg;5.23 mmol)在12ml之丙酮的混合物在密閉容器內加熱到75℃並攪拌16小時。濾取固體並以丙酮沖洗，結合的濾液則濃縮到乾，再以製備反相HPLC(己烷/EtOAc由0到40%)加以純化，而得到淡黃色油狀之標題化合物(80%)。
LRMS(m/z): 309(M+1)+
中間物56 反-4-[{3-[2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將[4-(3-溴丙氧基)-5-氯基-2-甲氧苯基]甲醇(中間物55;386 mg;1.25 mmol)、反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;438 mg,1.25 mmol)、及三乙胺(0.345 ml;2.49 mmol)在12 ml之乙腈及8.7 ml之THF中之混合物於70℃攪拌16小時，再加入額外的中間物5(219 mg;0.62% mmol)，並加熱24小時。溶劑於真空下蒸發，殘留物則以製備反相HPLC(己烷/EtOAc由0到40%)加以純化，而得到淡黃色油狀之標題化合物(80%)。
LRMS(m/z): 309(M+1)+
中間物57 反-4-[[3-(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯氧基)丙基](甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將反-4-[{3-[2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物56;418 mg,0.70 mmol)、及氧化錳(IV)(755 mg;7.38 mmol)在9 ml之氯仿中之混合物於45℃攪拌3小時。將固體濾取並以氯仿沖洗，濾液則濃縮到乾，而得到無色油狀之標題化合物(97%)。
LRMS(m/z): 307(M+1)+
中間物58 反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[[3-(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯氧基)丙基](甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物57;401 mg;0.69 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(346 mg,0.88 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(557 mg,2.50 mmol)，依中間物30所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(CHCl3到CHCl3/MeOH 95:5)加以純化而得到無色油狀之標題化合物(73%)。
LRMS(m/z): 896(M+1)+
例11 反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物
由反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物58;59 mg,0.06 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.04 mL,0.28 mmol)在3ml之THF中，依例1所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)及冷凍真空乾燥加以純化，而得到非純白色固體之標題化合物(72%)。
LRMS(m/z): 782(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.36(m.,4H);1.70(b.s.,2H);1.82(m.,2H);1.89(b.s.;2H);2.17(s.,3H);2.37(b.s.,1H);2.54(m.,2H);2.63(m.,2H);3.17(b.s.,1H);3.52(m.,2H);3.76(s.,3H);4.09(t.,2H);4.68(b.s.,1H);5.01(m.,1H);6.47(d.,1H);6.7(s.,1H);6.90(d.,1H);6.93-7.09(c.s.,5H);7.24(s.,1H);7.46(d.,1H);8.11(d.,1H).
中間物59 叔-丁基[(5-氯基-4-異氰酸基-2-甲氧苯基)氧基]二甲基矽烷
4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺(中間物39;300 mg,1 mmol)在4 ml之二氯甲烷中之溶液以冰浴行外部冷卻，同時滴入三光氣(108 mg;0.36 mmol)在5 ml之二氯甲烷中的溶液，再慢慢加入三乙胺(0.28 ml;2.01 mmol)，並於室溫下攪拌3小時。在真空下蒸發掉一半的溶劑，並加入25 ml之戊烷。濾取尿素之白色析出物，濾液則蒸發到乾，而得到311 mg之標題化合物，其不需進一步純化而用於下步驟。
中間物60 反-4-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;300 mg;0.85 mmol)、2-溴乙醇(0.145 ml;2.05 mmol)、及三乙胺(0.36 ml;2.58 mmol)在4.5 ml之乙腈及3.5 ml之THF中之混合物在密閉容器中於80℃攪拌16小時，再加入額外的溴乙醇(0.145 ml;2.05 mmol)、三乙胺(0.36 ml;2.58 mmol)、乙腈(3.5 ml)、及THF(3.5 ml)，並攪拌、加熱24小時。再以製備反相HPLC(Cl3CH/MeOH由1:0到9:1)純化，而得到無色油狀之標題化合物(76%)。
LRMS(m/z): 396(M+1)+
中間物61 反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧-苯基]氨基}羥基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將反-4-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物60;290.6 mg;0.73 mmol)在5 ml之THF中之溶液於室溫下攪拌並滴入叔-丁基[(5-氯基-4-異氰酸基-2-甲氧苯基)氧基]二甲基矽烷(中間物59;311 mg;0.87 mmol)在5 ml之THF中之溶液，再加入三乙胺(0.228 ml;1.31 mmol)，並於60℃攪拌16小時，再於80℃攪拌4小時。將溶液濃縮，並以製備反相HPLC(CH2Cl2/異丙醇10:0到9:1)加以純化，而得到66 %的標題化合物。
LRMS(m/z): 723(M+1)+
中間物62 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將1.31 ml之含水1M HCl(1.31 mmol)加入反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧-苯基]氨基}羥基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物61;315 mg;0.44 mmol)在6 ml之THF中之溶液，並於室溫下攪拌2.5小時，再以4%之碳酸氫鈉水溶液加以鹼化，並以乙酸乙酯淬取三次。有機淬取物以塩水沖洗，再乾燥並濃縮，以製備反相HPLC(CH2Cl2異丙醇10:0到9:1)加以純化，而得到78 %的標題化合物。
LRMS(m/z)：609(M+1)+
中間物63 反-4-[[2-({[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將反-4-[{2-[({[2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物62；200mg；0.33mmol)溶解於8ml之二氟甲烷中，且在惰氣氣氛下於室溫攪拌。將Dess-Martin試劑(170mg；0.40mmol)加入，且攪拌30分鐘，再加入二氯甲烷(15ml)，再以4%碳酸氫鈉水溶液沖洗，並劇烈攪拌1小時。濾取固體，有機相之濾液則以塩水沖洗，再乾燥，並濃縮而得到197ml之標題化合物。其純度足夠用於下步驟。
中間物64 反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}2-2(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將反-4-[[2-({[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物63；195 mg；0.28mmol)、及(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(119mg,0.36mmol)在5ml之THF中之溶液於65℃攪拌20小時。以冰浴冷卻之後，將三乙醯氧硼氫化鈉(195mg；0.92mol)一部分一部分地加入，再於5℃攪拌15分鐘，並再於室溫下攪拌45分鐘。
將溶液濃縮成一半體積，並加入15ml之水及15ml之4%碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯淬取混合物三次，並以塩水沖洗，再乾燥並濃縮，殘留物以製備反相HPLC(CHCl3/異丙醇10：0到9：1)純化，而得到47%之標題化合物。
LRMS(m/z)：925(M+1)+
例12 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氫氟化物
將三乙胺三氫氟化物(0.04mL,0.28mmol)加入反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}2-2(8-羥 基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物64；125mg；0.14mmol)在5ml THF中之溶液，攪拌20小時後，將液體層除去，而殘留物再以5ml THF攪拌1小時，再除去液體層。之後，加入乙腈(15ml)，並攪拌1小時。濾取固體，並以乙腈及二異丙醚沖洗，而得純的標題化合物(67%)。
LRMS(m/z)：811(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)ppm 1.06(d.,J=6Hz,2H)；1.39(m.,3H)；1.75(m.,2H)；1.93(m.,2H)；2,24(s.,3H)；2.44(b.s.,1H)；2.67(m.,2H)；2.76(m.,2H)；3.78(m.,5H)；4.13(m.,2H)；4.72(b.s.,1H)；5.14(t.,1H)；6.52(d.,J=12Hz,1H)；6.90-7.03(m.,3H)；7.09(m.,3H)；7.23(s.,1H)；7.28(b.s.,1H)；7.40(s.,1H)；7.49(d.,J=6Hz；1H)；8.15(d.,J=12Hz,1H)；9.01(s.,1H)；10.39(b.s.,1H).
中間物65 N,N-二苯基-1,4-二噁螺環[4.5]癸烷基-8-胺 二苯基(1,4-二噁螺環[4.5]癸基-8-基)胺
將二苯胺(32.3mL,0.16mol)在氫氣氣氛下加入1,4-二噁螺環[4.5]癸烷基-8-酮(25g,0.16mol)在1,2-二氯乙烷(396mL)中之溶液，並於室溫下攪拌2小時，而後將三乙醯氧硼氫化納(55.4g,0.25mol)一部份一部份加入，且於室溫下攪拌整個晚上，再加入二碳酸塩及二氯甲烷(1：1)之混合物，並攪拌1小時半，之後，淬取有 機相，並以二碳酸塩及塩水沖洗，再乾燥、過濾，而有機溶劑則在減壓下蒸發。再以己烷沉析所得之油狀物，而得到白色固體之標題化合物(80%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z)：338(M+1)+
中間物66 4-(二苯氨基)環己酮
將N,N-二苯基-1,4-二噁螺環[4.5]癸烷基-8-胺 二苯基(1,4-二噁螺環[4.5]癸基-8-基)胺(中間物65；43.6g,0.13mol)懸浮於氫氯酸(35%,49.4mL,0.59mol)中，混合物於100℃攪拌8小時。之後，以冰水冷卻，並以碳酸鉀鹼化直到pH~8，再以氯仿淬取，有機相被蒸發到乾，所得之油狀物以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(由98/2到90/10)洗滌，加以純化，而得到黃色固體之標題化合物(72%)。
LRMS(m/z)：294(M+1)+
中間物67 反-4-(二苯氨基)-1-甲基環己醇
將二乙醚(30mL,48mmol)中之甲基鋰1.6M於-78℃在氬氣氣氛下慢慢加入4-(二苯氨基)環己酮(中間物66；10g,32mmol)在無水的四氫呋喃中之溶液，並於-78℃攪拌4小時。然後，加入氯化銨之飽和溶液，再於室溫下攪拌整個晚上。將有機溶劑蒸發，所得粗料以水和氯仿加以處理。而後，有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發，以得到油狀物，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(由0%己烷到31%之乙酸乙酯)洗滌，加以純化，而得到二種不同之產物，第一種對應於順式產物，而第二種是白色固體之反式產物，其係標題化合物(55%)。
LRMS(m/z): 310(M+1)+
中間物68 反-4-氨基-1-甲基環己醇
將氫氧化鈀(1.7 g,2.44 mmol)在氮氣氣氛下加入反-4-(二苯氨基)-1-甲基環己醇(中間物67;5.7 g,17.68 mmol)在無水的乙醇(125 mL)中之溶液。之後，在氫氣氣氛下於室溫劇烈攪拌整個晚上。混合物經次乙醯塑料過濾，且以乙醇沖洗，溶劑在減壓下蒸發，而得到白色固體之標題化合物(98%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 130(M+1)+
中間物69 叔-丁基(反-4-羥基-4-甲基環己基)氨基甲酸塩
將二-叔-丁基二碳酸塩(4.3 g,20.11 mmol)在氬氣氣氛下加入反-4-氨基-1-甲基環己醇(中間物68;2.3 g,18.27 mmol)在乙腈(33 mL)之懸浮液中。混合物於室溫下劇烈攪拌整個晚上。濾取析出物並以己烷：乙酸乙酯(3:1)沖洗。所得固體再以矽膠行柱層析，以己烷：乙酸乙酯(由0%到100%之乙酸乙酯)洗滌，加以純化，而得到白色固體之標題化合物(90%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)
中間物70 反-1-甲基-4-(甲氨基)環己醇
將叔-丁基(反-4-羥基-4-甲基環己基)氨基甲酸塩(中間物69;3.6 g,16.09 mmol)加入室溫之鋰鋁氫化物(3.1 g,82.21 mmol)在無水的四氫呋喃中的懸浮液.混合物回流整個晚上，再冷卻到室溫，消除多餘的氫化物並過濾。溶劑在減壓下除去，而得凝固之油狀物。此固體則為標題化合物(98%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)
中間物71 叔-丁基(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基氨基甲酸塩
由反-1-甲基-4-(甲氨基)環己醇(中間物70;2.5 g,17.4 mmol)及二-叔-丁基二碳酸塩(4.1 g,19.2 mmol)依中間物69所述之實驗程序來製備(反應時間：2小時)，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(1:1)洗滌，加以純化，而得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)
中間物72 反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基氧基(2-噻吩基)-醋酸塩
將草醯氯化物(1.78 mL,20.47 mmol)在氯仿/戊烯中之溶液於低溫下滴入2-氧基-2-(噻吩-2-基)醋酸(2.13 g,13.64 mmol)在以戊烯(25mL)穩定的氯仿中及二滴的無水的二甲基醯胺之溶液。混合物於低溫下攪拌15分鐘且於室溫下攪拌2小時。之後，將混合物蒸發到乾，所得粗料以無水的亞甲基氯化物(21 mL)溶解，並於低溫下滴入叔-丁基(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基氨基甲酸塩(中間物71;2.77 g,11.3 mmol)在無水的亞甲基氯化物(25mL)及三乙胺(3.9 mL,28.42 mmol)之溶液。混合物於室溫下攪拌整個晚上，粗料分隔於水與亞甲基氯化物之間。有機層則以4%二碳酸塩及水沖洗，再過濾，並蒸發到乾，而得到棕色油狀物，再以矽膠行柱層析，以己烷：乙酸乙酯(1:1)洗滌，加以純化，而得到橘色油狀之標題化合物(62%)。
LRMS(m/z): 382(M+1)+
中間物73 反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
先將20%的2-溴噻吩(0.83 mL,8.57 mmol)在無水的四氫呋喃(9.8 mL)中之溶液在氬氣氣氛下滴入鎂(0.21 g,8.64 mmol)在無水的四氫呋喃(14.7 mL)中之懸浮液，幾分鐘後再滴入剩下的2-溴噻吩之溶液。混合物於75℃攪拌1小時，之後，冷卻到室溫，並於低溫下再滴入反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基氧基(2-噻吩基)-醋酸塩(中間物72;2.65 g,6.6 mmol)在無水的四氫呋喃(18.4 mL)中之溶液。之後，混合物立即於室溫下攪拌1小時，並回流1小時。之後，冷卻粗料反應物並加入氯化銨的飽和溶液，再以乙醚淬取粗料，而以塩水沖洗有機層，並乾燥及過濾。有機溶劑則在減壓下去除，所得粗料再以矽膠行柱層析，以己烷：乙酸乙酯(1:1)洗滌，加以純化，而得到橘色油狀之標題化合物(92%)。
LRMS(m/z): 466(M+1)+
中間物74 反-1-甲基-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物73;0.18 g,0.39 mmol)及氯化氫4M在二噁烷(0.49 mL,1.96 mmol)中之溶液，依中間物5所述之實驗程序來製備，所得粗料再以矽膠行柱層析，並以氯仿/甲醇(1:1)洗滌，加以純化，而得到固體之標題化合物。
LRMS(m/z): 366(M+1)+
中間物75 反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基　羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩
由反-1-甲基-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物74;92 mg,0.24 mmol)、及N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丙烯醯胺(中間物40;104 mg,0.29 mmol)，依中間物41所述之實驗程序來製備，所得粗料再以矽膠行柱層析，並以氯仿/己烷(1:1)洗滌，加以純化，而得到黃色油狀之標題化合物(69%)。
LRMS(m/z): 722(M+1)+
中間物76 反-4-[(3-{[2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]-1-甲基環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基　羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩(中間物75;119 mg,0.16 mmol)及1M氫氯酸(0.49 mL,0.5 mmol)，依中間物42所述之實驗程序來製備，所得粗料再以矽膠行柱層析，再以氯仿/甲醇(15:1)洗滌，加以純化，而得到無色油狀之標題化合物(73%)。
LRMS(m/z): 608(M+1)+
中間物77 反-4-[{3-[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]-1-甲基環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[2-氯基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]-1-甲基環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物76;432 mg,0.7 mmol)及氧化錳(IV)(754 mg,7.37 mmol)，依中間物43中所述之實驗程序來製備，而得到無色油狀之標題化合物(97%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 606(M+1)+
中間物78 反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]-1-甲基環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物77;0.4 g,0.67 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.4 g,1.01 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.54 g,2.41 mmol)依中間物30中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(10:1)洗滌，加以純化，而得到無色油狀之標題化合物(85%)。
LRMS(m/z): 924(M+1)+
例13 反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物78;0.43 g,0.46 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.32 mL,1.98 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)加以純化，而得到無色油狀之標題化合物(62%)。
LRMS(m/z): 809(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.45(br. s.,11 H) 1.70(t.,3 H) 1.96(br. s.,3 H) 2.24(s,3 H) 2.45-2.50(b. s.,3 H) 2.63-2.77(m.,5 H) 3.63-3.70(m,4 H) 4.11(m,1 H) 5.02(m,1 H) 5.34(br. s.,1 H) 6.47(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.89(m,2 H) 6.97(dd,J=5.08,3.71 Hz,2 H) 7.07(dd,J=3.71,1.24 Hz,2 H) 7.30(s,1 H) 7.45(dd,J=5 Hz,2 H)7.68(s,1 H)8.12(d,J=9 Hz,1 H)10.36(b.s,2 H)
中間物79 N-[4-(羥甲基)苯基]丙烯醯胺
由(4-氨苯基)甲醇(0.5 g,4.06 mmol)、丙烯醯基氯化物(0.3 mL,4.06 mmol)、及二乙基異丙基胺(1.4 mL,8.1 mmol)，依中間物40中所述之實驗程序來製備，所得粗料不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 178(M+1)+
中間物80 反-4-[(3-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.5 g,1.42 mmol)加入N-[4-(羥甲基)苯基]丙烯醯胺(中間物79;0.3 g,1.7 mmol)在四氫呋喃(6 mL)中之溶液，混合物放入密閉容器並於75℃攪拌4天。溶劑在減壓下去除，所得粗料以製備反相HPLC(系統2)加以純化，而得到標題化合物(34%)。
LRMS(m/z): 529(M+1)+
中間物81 反-4-[{3-[(4-甲醯苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物80;0.25 g,0.47 mmol)、及氧化錳(IV)(0.4 g,4.7 mmol)依中間物43中所述之實驗程序來製備，而得油狀標題化合物(96%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 527(M+1)+
中間物82 反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(4-甲醯苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物81;0.24 g,0.46 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.2 g,0.68 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.34 g,1.64 mmol)，依中間物30中所述之實驗程序來製備，所得粗料再以矽膠行柱層析，加以純化而得到泡沫狀之標題化合物(31%)。
LRMS(m/z): 846(M+1)+
例14 反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基-)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物(1:2)
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物82;0.12 g,0.14 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.07 mL,0.43 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)加以純化，而得到無色油狀之標題化合物(82%)。
LRMS(m/z): 731(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.34-1.46(br. s.,4 H) 1.76(m,1 H) 1.94(br. s.,2 H) 2.27(br. s.,3 H) 2.48-2.52(b.s. 5H)2.72-2.92(m,2 H) 4.71(m.,1 H) 5.26(br. s.,1 H) 6.52(d,J=9 Hz,1H) 6.91-7.00(m.,3H) 7.05.-7.11(m.,3 H) 7.27(s. 1 H) 7.36-7.42(m,2 H) 7.47(d,J=6 Hz,1 H) 7.57(d,J=9 Hz,1 H) 8.10(dd,J=5.08,1.24 Hz,1 H)10.15(br.s.,1 H) 10.44(s,1 H)
中間物83 4-溴-N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丁醯胺
將4-溴丁醇氯化物(0.32 mL,2.76 mmol)在氮氣氣氛下於0℃加入4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺(中間物39;0.75 g,2.48 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中及三乙胺(0.38 mL,2.73 mmol)之溶液。而後，攪拌1個半小時，再加入乙酸乙酯，且以二碳酸塩及塩水沖洗有機層並乾燥，而溶劑在減壓下去除，則得到標題化合物(97%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 451(M+1)+
中間物84 反-4-[(4-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-4-丁基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由4-溴-N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丁醯胺(中間物83;2.2 g,4.4 mmol)、反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;1.03 g,2.84 mmol)、及三乙胺(1.2 mL,8.82 mmol)，依中間物6中所述之實驗程序來製備，所得粗料再以製備反相HPCL(系統2)加以純化，而得到油狀之標題化合物(4%)。
LRMS(m/z): 722(M+1)+
中間物85 反-4-[(4-{[2-氯基-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)-(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將反-4-[(4-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-4-丁基)(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物84;90 mg,0.12 mmol)在四氫呋喃(3.5 mL)中之溶液，混合物於室溫下攪拌整個晚上。溶劑在減壓下去除，所得粗料再以製備反相HPLC(系統2)加以純化，而得到標題化合物(23%)。
LRMS(m/z): 608(M+1)+
中間物86 反-4-[{4-[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]-4-氧丁基}(甲基)-氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(4-{[2-氯基-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)-(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物85;0.68 g,1.12 mmol)、及氧化錳(IV)(1.95 g,22.39 mmol)，依中間物43所述之實驗程序來製備(反應時間：32小時)。所得粗料為油狀之標題化合物(84%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 606(M+1)+
中間物87 反-4-[(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2--二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{4-[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]-4-氧丁基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物86;0.35 g,0.4 mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931之製備8來製備)(0.2 g,0.51 mmol)、及三乙醯氧硼氫化物(0.28 g,1.32 mmol)，依中間物30中所述之實驗程序來製備，所得粗料再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(95:5)洗滌，加以純化，而得到棕色固體之標題化合物(47%)。
LRMS(m/z): 924(M+1)+
例5 反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2--二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物87;0.18 g,0.17 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.08 mL,0.52 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)加以純化，而得到黃色固體之標題化合物(50%)。
LRMS(m/z): 795(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)　ppm 1.35(br. s.,6 H)1.71(br. s.,4 H)1.92(br. s.,2 H) 2.06-2.19(c.s,4 H) 2.38(br.s.,4 H) 2.65(m.,1H) 3.61-3.73(m,4 H) 4.68(br. s.,1 H) 5.04(br. s.,1 H) 5.37(br.s.,1 H) 6.48(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.87-7.10(c.s.,4 H) 7.26(br.s.,1 H) 7.32(d.,J=5.1 1 H) 7.47(d.,J=5.08,1 H)8.13(d,J=9.89 Hz,1 H) 9.39(s,1 H)
中間物88 4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基腈
將叔-丁酸鉀(6.76 g,0.05 mol)在無水的四氫呋喃(52 mL)中之溶液於0℃在氮氣氣氛下滴入甲醇(10.48 mL,0.25 mol)及無水的四氫呋喃(60 mL)之混合物中。之後，於室溫下攪拌10分鐘，再加入4-氨基-2,5-二氟苯基腈(4 g,0.02 mol)。反應混合物於70℃攪拌3小時，將部份溶劑去除，再加入乙醚。有機層以二碳酸塩及塩水沖洗後，乾燥並過濾，在減壓下將有機溶劑除去，而得到黃色固體的標題化合物(97%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 167(M+1)+
中間物89 4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸
將8M之氫氧化鈉(27.9 mL,0.22 mol)加入4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基腈(中間物88;5.3 g,0.03 mol)在乙醇(20 mL)中之溶液，混合物放入密閉容器中加熱到110℃，並維持20小時。之後，溶劑在減壓下去除，所得粗料分隔於水及乙醚之間。水溶液層以6N之氫氯酸酸化直到pH 4，再以乙酸乙酯淬取粗料。之後乾燥、過濾並在減壓下蒸發，而得到黃色固體之標題化合物(80%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 186(M+1)+
中間物90 乙基4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸塩
由4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸(中間物89;4.78 g,0.025 mol)、及在乙醇(153 mL,0.19 mol)之1.25M氯化物，依中間物37中所述實驗程序來製備，而得到棕色固體之標題化合物(91%)，其可用於下步驟而不需進一步純化。
LRMS(m/z): 214(M+1)+
中間物91 (4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基)甲醇
由乙基4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸塩(中間物90;0.3 g,1.41 mmol)、及鋰鋁氫化物(69 mg,1.83 mmol)，依中間物38中所述之實驗程序來製備，而得到棕色固體之標題化合物(56%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 172(M+1)+
中間物92 [4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]胺
將二甲基氨基吡啶(0.1 g,0.81 mmol)、及三乙胺(3.4 mL,24.3 mmol)加入(4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基)甲醇(中間物91;1.49 g,8.7 mmol)在四氫呋喃(117 mL)中之溶液，而後冷卻到0℃，並在氬氣氣氛下加入叔-丁基氯基二甲矽烷(2.45 g,16.2 mmol)。混合物於室溫下攪拌2小時，溶劑在減壓下去除，所得粗料以矽膠行柱層析，以己烷/乙醚(由0%到100%)洗滌，加以純化，而得到淡橘色固體之標題化合物(82%)。
LRMS(m/z): 286(M+1)+
中間物93 N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-丙烯醯胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]胺(中間物92;0.5 g,1.75 mmol)、丙烯醯基氯化物(0.174 g,1.93 mmol)、及二異丙基乙胺(0.45 mL,2.63 mmol)，依中間物40中所述之實驗程序來製備，所得粗料以矽膠行柱層析，以己烷/乙醚(由0%到100%)洗滌，而得白色固體之標題化合物(88%)。
LRMS(m/z): 340(M+1)+
中間物94 反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-丙烯醯胺(中間物93;576 mg,1.67 mmol)、及反-4-(甲基氨基)環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;455 mg,1.29 mmol)，依中間物80中所述之實驗程序來製備，所得粗料再以矽膠行柱層析，以己烷/氯仿：甲醇(15:1)(由0%到100%)洗滌，加以純化而得到固體之標題化合物(28%)。
LRMS(m/z): 691(M+1)+
中間物95 反-4-[(3-{[2-氟基-4-(羥甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物94;303 mg,0.44 mmol)及氫氯酸1M(1.32 mL,1.32 mmol)，依中間物42中所述之實驗程序來製備，所得粗料以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(15/1)洗滌，加以純化而得到油狀之標題化合物(94%)。
LRMS(m/z): 577(M+1)+
中間物96 反-4-[{3-[(2-氟基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(4-{[2-氯基-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物85;439 mg,0.76 mmol)、及氧化錳(IV)(700 mg,8.05 mmol)，依中間物43中所述之實驗程序來製備，而得到油狀之標題化合物(88%)。
LRMS(m/z): 577(M+1)+
中間物97 反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氟基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(2-氟基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物96;392 mg,0.68 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(339 mg,0.86 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(547 mg,2.46 mmol)，依中間物30中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)來純化，而得到油狀之標題化合物(57%)。
LRMS(m/z): 894(M+1)+
例16 反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2--二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氟基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物97;350 mg,0.39 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(568 mg,3.53 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)來純化而得到白色固體之標題化合物(52%)。
LRMS(m/z): 779(M+1)+
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.40(br. s.,4 H) 1.74(br. s.,2 H) 1.93(br. s.,2 H) 2.21(s,3 H) 2.44-2.50(m,1 H) 2.60-2.74(br. s.,4 H) 3.62-3.68(m,5 H) 4.69(br. s.,1 H) 5.01(br. s.,1 H) 6.47(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.89(d,J=9.10 Hz,1 H) 6.97(dd,J=5.08,3.71 Hz,2 H) 7.01-7.08(c.s.,2 H) 7.14(d,J=12.0 Hz,1 H)7.46(d,J=6.02 Hz,1 H) 7.73(d,J=6.0 Hz,1 H) 8.12(d,J=9.00 Hz,1 H) 10.46(s,1 H)
中間物98 (4-氨基-2-甲氧苯基)甲醇
由甲基4-氨基-2-甲氧苯酸塩(2 g,11.04 mmol)、及鋰鋁氯化物(22.08 mL,22.08 mmol)，依中間物38中所述之實驗程序來製備，而得到棕色油狀之標題化合物(66%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 154(M+1)+
中間物99 [4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]胺
由(4-氨基-2-甲氧苯基)甲醇(中間物98;3.2 g,21.35 mmol)、二甲基氨基吡啶(0.26 g,2.13 mmol)、三乙胺(5.9 mL,42.7 mmol)、及叔-丁氯二甲基矽烷(4.83 g,32.05 mmol)，依中間物92中所述之實驗程序來製備，而得到油狀之標題化合物(70%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 268(M+1)+
中間物100 N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]丙烯醯胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]胺(中間物99;5 g,18.7 mmol)、丙烯酸氯化物(1.98 mL,24.28 mmol)、及二乙基異丙基胺(4.9 mL,28.06 mmol)，依中間物40中所述之實驗程序來製備，而得到固體之標題化合物(63%)。
LRMS(m/z): 322(M+1)+
中間物101反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]丙烯醯胺(中間物100;1.98 g,0.01 mol)、反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;1.8 g,0.01 mmol)，依中間物80中所述之實驗程序來製備，所得粗料再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(50:1)洗滌，加以純化，而得到油狀之標題化合物(29%)。
LRMS(m/z): 673(M+1)+
中間物102反-4-[(3-{[4-(羥基甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物101;1 g,1.49 mmol)、及1M氫氯酸(4.46 mL,4.46 mmol)，依中間物42中所述之實驗程序來製備，而得到固體之標題化合物(52%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 559(M+1)+
中間物103反-4-[{3-[(4-甲醯基-3-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-(羥基甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物102;0.4 g,0.74 mol)、及氧化錳(IV)(0.6 g,7.42 mol)，依中間物102中所述之實驗程序來製備，而得到泡沫狀之標題化合物(72%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 557(M+1)+
中間物104反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(4-甲醯基-3-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物103;300 mg,0.54 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨　醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(225 mg,0.67 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(411 mg,1.94 mmol)，依中間物30中所述之實驗程序來製備，而得到泡沫狀之標題化合物(76%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 874(M+1)+
例17反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩　氫氟化物(1:2)
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物104;400 mg,0.46 mmol)及三乙胺三氫氟化物(0.29 mL,1.84 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以乙腈浸漬，而得到固體之標題化合物(27%)。
LRMS(m/z): 761(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)　ppm 1.42(br. s.,4 H) 1.76(br. s.,2 H) 1.96(br. s.,2 H) 2.24(s,3 H) 2.45-2.50(m,1 H) 2.59(br.s.,2 H) 2.75(br. s.,4 H) 3.61-3.80(m,5 H) 4.74(br. s.,1 H) 5.11(br. s.,1 H) 6.52(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.90-6.98(m,2 H) 7.01(dd,J=5.08,3.71 Hz,2 H) 7.07(c.s.,3 H) 7.21(m,1 H) 7.30(s,2 H) 7.38(s.,1 H) 7.50(s,1 H) 8.13(d,J=9.89 Hz,1 H) 10.10(s,1 H)
中間物105乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸塩
將73%硫酸(52.2 mL)加入4-氨基-2,5-二氟苯基腈(6.21 g,38.28 mmol)在二噁烷(32.5 mL)中之溶液,再於80℃攪拌4天。之後，將水(250 mL)加入，並以氫氧化鈉32%(220 mL)鹼化直到鹼性pH。混合物以亞甲基氯化物沖洗。水溶液相被中和，並以乙酸乙酯淬取。所得有機相以塩水沖洗，再乾燥及過濾。在減壓下，將溶劑去除，而得到白色固體之標題化合物(42%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 174(M+1)+
中間物106乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸塩
由乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸塩(中間物105;2.7 g,15.18 mmol)、及1.25M氫氯化物在乙醇(52.2 mL,113.7 mmol)中，依中間物37中所述之實驗程序來製備，而得到白色固體之標題化合物(92%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 202(M+1)+
中間物107(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇
由乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸塩(中間物106;2.89 g,13.96 mmol)、及鋰鋁氫化物(26.5 mL,26.5 mmol)，依中間物38中所述之實驗程序來製備，而得到橘色固體之標題化合物(98%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 160(M+1)+
中間物108[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺
由(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇(中間物107;2.48 g,15.16 mmol)、二甲基氨基吡啶(0.18 g,1.47 mmol)、三乙胺(6.3 mL,15.4 mmol)、及叔-丁氯甲基矽烷(4.5 g,30.2 mmol)依中間物92中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯洗滌，而得到固體之標題化合物(85%)。
LRMS(m/z): 274(M+1)+
中間物109N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺(中間物108;1 g,3.49 mmol),、丙烯醯氯化物(0.36 mL,4.25 mmol)、及二異丙基乙基氨基(0.92 mL,5.25 mL)，依中間物40中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯洗滌，加以純化，而得到固體之標題化合物(99%)。
LRMS(m/z): 328(M+1)+
中間物110反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺(中間物109;0.51 g,1.58 mmol)、反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.5 g,1.42 mmol)，依中間物80中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/己烷(15:1)洗滌，加以純化，而得到黃色油狀之標題化合物(49%)。
LRMS(m/z): 679(M+1)+
中間物111反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物110;0.5 g,0.75 mmol)、及1M氫氯酸(2.25 mL,2.25 mol)，依中間物42中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(5:1)洗滌，加以純化，而得到白色固體之標題化合物(70%)。
LRMS(m/z): 565(M+1)+
中間物112反-4-[{3-[(2,5-二氟-4-甲醯基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物111;0.28 g,0.5 mmol)、及氧化錳(IV)(0.54 g,5.32 mmol)依中間物43中所述之實驗程序來製備，而得油狀之標題化合物(98%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 563(M+1)+
中間物113反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(2,5-二氟-4-甲醯基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物112;0.28 g,0.5 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.24 g,0.63 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.39 g,1.78 mmol)，依中間物30中所述之實驗程序來製備，並以矽膠行柱層析，以氯仿/甲醇(9:1)洗滌，加以純化，而得到油狀之標題化合物(71%)。
LRMS(m/z): 882(M+1)+
例18反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物(1:2).
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物113;0.3 g,0.35 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.25 mL,1.52 mmol)，依例1中所述之實驗來製備，而得到白色固體之標題化合物(88%)，其不需進一步處理。
LRMS(m/z): 767(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.41(br. s.,4 H) 1.74(br. s.,2 H) 1.95(br. s.,2 H) 2.22(s,3 H) 2.45-2.50(m,1 H) 2.67-2.76(c.s.,4 H) 3.74(m,2 H) 4.71(br. s.,1 H) 5.06(br. s.,1 H) 6.47(d,J=9.95 Hz,1 H) 6.88-6.93(m,2 H) 6.98(dd,J=5.08,3.71 Hz,2 H) 7.06(dd,J=3.71,1.24 Hz,2 H) 7.32(m,1H)7.46(dd,J=5.08,1.24 Hz,2 H) 7.94(m,1 H) 8.14(d,J=9.89 Hz,1 H) 10.34(s,1 H) 10.73(s,1 H)
中間物114乙基4-氨基-3-氟苯酸塩
由4-氨基-3-氟苯酸(0.9 g,5.8 mmol)、及1.25M氫氟化物在乙醇(35 mL)中，依中間物37中所述之實驗程序來製備，而得到米黃色固體之標題化合物(97%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 184(M+1)+
中間物115(4-氨基-3-氟苯基)甲醇
由乙基4-氨基-3-氟苯酸塩(中間物114;1 g,5.62 mmol)、及1M鋰鋁氫化物在四氫呋喃(10.68 mL,10.68 mmol)中，依中間物38中所述之實驗程序來製備，而得到淡黃色油狀之標題化合物(90%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z) :142(M+1)+
中間物116[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]胺
由(4-氨基-3-氟苯基)甲醇(中間物115;0.8 g,5.72 mmol)、二甲基氨基吡啶(0.07 g,0.57 mmol)、三乙胺(2.39 mL,17.17mmll)、及叔-丁基氯基二甲基矽烷(1.7 g,11.4 mmol)，依中間物92中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(4:1)洗滌，加以純化，而得到淡黃色油狀之標題化合物(96%)。
LRMS(m/z): 256(M+1)+
中間物117 N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]丙烯醯胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]胺(中間物116;1.6 g,6.52 mmol)、丙烯醯氯化物(0.58 mL,7.17 mmol)、及二異丙基乙二胺(1.7 mL,9.77 mmol)，依中間物40中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯(80:20)洗滌，加以純化，而得到白色固體之標題化合物(43%)。
LRMS(m/z): 310(M+1)+
中間物118反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]丙烯醯胺(中間物117;0.5 g,1.62 mmol)、反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.51 g,1.46 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(1.1 g,5.24 mmol)，依中間物30中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)加以純化，而得到標題化合物(44%)。
LRMS(m/z): 661(M+1)+
中間物119反-4-[(3-{[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物118;84 mg,0.13 mmol)及1M氫氯酸(0.38 mL,0.38 mmol)，依中間物42中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以C13CH到C13CH/MeOH 15:1洗滌，加以純化而得到油狀之標題化合物(81%)。
LRMS(m/z): 310(M+1)+
中間物120反-4-[{3-[(2-氟-4-甲醯基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將325 mg(0.59 mmol)之中間物119溶解於7.6 ml之Cl3CH中，並在氬氣氣氛下在45分鐘內滴入546.8 mg(6.29 mmol)之活化的MnO2。系統於45℃攪拌3小時，之後過濾，以Cl3CH沖洗，濾液在真空中濃縮，而得到290 mg之純標題化合物(88%產率)。
中間物121反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[(2-氟-4-甲醯基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(0.29 g,0.53 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.26 g,0.67 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.4 g,1.92 mmol)，依中間物30中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)來純化而得到標題化合物(36%)。
LRMS(m/z): 864(M+1)+
例19反-4-[(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩　氫氟化物(1:2).
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物121;170 mg,0.2 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(137 mg,0.85 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，而得白色固體之標題化合物(88%)，其不需進一步處理。
LRMS(m/z): 749(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) ppm 1.47(br. s.,4 H) 1.81(br. s.,2 H) 2.01(br. s.,2 H) 2.29(s,3 H) 2.45-2.50(m,1 H) 2.57(br. s.,2 H) 2.78(br. s.,4 H) 3.83(m,2 H) 4.77(br. s.,1 H) 5.15(br.s.,1 H) 6.54(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.94-7.00(m,2 H) 7.01-7.08(m,2 H) 7.09-7.19(m 3H) 7.25-7.35(m,2 H) 7.53(d,J=6.00 Hz,1 H) 8.02(m 1H) 8.18(d,J=9.89 Hz,1 H) 10.47(s,1 H)
中間物122反-4-[[3-({2-氯-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯基}氨基)-3-氧丙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將1M之鋰二(三甲基矽烷基)醯胺(2.43 mL,2.43 mmol)之溶液在氮氣氣氛下，於0℃滴入(甲氧甲基)三苯基磷氯化物(0.83 g,2.43 mmol)在無水的四氫呋喃(4.3 mL)中之懸浮液，將混合物攪拌30分鐘後，滴入反-4-((3-(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物43;0.41 g,0.69 mmol)在無水的四氫呋喃(2.1 mL)中之溶液。之後，於0℃攪拌30分鐘，再於室溫攪拌1.5小時，所得粗料加入飽和的氯化銨溶液，並以乙酸乙酯淬取。有機層以水、塩水沖洗後乾燥，而溶劑在減壓下去除，得到橘色之固體，再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/異丙醇(93:7)洗滌，加以純化，而得到白色固體之標題化合物(56%)。
LRMS(m/z): 620(M+1)+
中間物123反-4-[(3-{[2-氯-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將2M之氫氯酸(0.34 mL,0.7 mmol).滴入反-4-[[3-({2-氯-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯基}氨基)-3-氧丙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物122;0.36 g,0.17 mmol)在無水的四氫呋喃(0.5 mL)中之溶液。之後，於65℃攪拌5.5小時。將水/冰之混合物倒入，而後以乙酸乙酯淬取，有機層以水及塩水沖洗後乾燥，而溶劑在減壓下去除，所得粗料再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/甲醇(95:5)洗滌，加以純化，而得到標題化合物(90%)。
LRMS(m/z): 606(M+1)+
中間物124反-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)甲基]氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(78 mg,0.2 mmol)、二異丙基乙二胺(0.03 mL,0.2 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(108 mg,0.51 mmol)加入反-4-[(3-{[2-氯-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物123;173 mg,0.16 mmol)在甲醇(1.73 mL)中之溶液。之後於室溫下攪拌2.5小時，於0℃將混合物加入20 mL之4%二碳酸塩，再以乙酸乙酯淬取粗料，之後以水和塩水沖洗、乾燥，而溶劑於減壓下去除。所得粗料再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/甲醇(9:1)洗滌，加以純化，而得到黃色固體的標題化合物(52%)。
LRMS(m/z): 924(M+1)+
例20反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物(1:2)
由反-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物124;70 mg,0.08 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.049 mL,0.3 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以乙腈浸漬，而得到白色固體之標題化合物(79%)。
LRMS(m/z): 809(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) ppm 1.34(br.s. 4H) 1.70(b.s 2H) 1.88(b.s. 2H) 2.20(s. 3H) 2.51(m 1H) 2.67(br.s. 2H) 2.78(br.s. 2H) 3.26(c.s. 3H) 3.67(s 3H) 4.63(m.1H) 5.08(br.s. 1H) 6.45(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.84-6.95(m,3 H) 7.01-7.08(m,2 H) 6.99-7.07(m 3H) 7.16-7.23(m,2 H) 7.40(d,J=6.00 Hz,1 H) 7.71(s 1H) 8.12(d,J=9.89 Hz,1 H)10.60(s,1 H)
中間物125反-4-[(3-{2-氯基-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯氧基}丙基)甲基]-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[[3-(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯氧基)丙基](甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物57;282 mg,0.48 mmol)、(甲氧甲基)三苯基磷氯化物(423 mg,1.2 mmol)、及1M之鋰二(三甲基矽烷基)醯胺(1.2 mL,1.2 mmol)，依中間物122中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以乙醚/甲醇(9:1)洗滌，加以純化而得到標題化合物(59%)。
LRMS(m/z): 607(M+1)+
中間物126反-4-[{3-[2-氯基-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[(3-{2-氯基-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯氧基}丙基)甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物125;193 mg,0.28 mmol)、及2N氫氯酸(0.42 mL,0.84 mmol)，依中間物123中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/甲醇(95:5)洗滌，加以純化而得到標題化合物(81%)。
LRMS(m/z): 593(M+1)+
中間物127反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{3-[2-氯基-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物126;137 mg,0.23 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(109 mg,0.28 mmol)、二異丙基乙二胺(0.048 mL,0.28 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(103 mg,0.46 mmol)，依中間物124中之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)來純化，而得到油狀之標題化合物(40%)。
LRMS(m/z): 911(M+1)+
例21反-4-[{3-[2-氯-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物(1:2)
由反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物127;83 mg,0.09 mmol)、及三乙胺　三氫氟化物(0.06 mL,0.4 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以乙腈浸漬，而得到白色固體之標題化合物(77%)。
LRMS(m/z): 796(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) ppm 1.41(m.,4H) 1.76(br. s.,2 H) 1.87(br. s.,2 H) 1.94(br. s.,2 H) 2.23(s,3 H) 2.44(br. s.,2 H) 2.50(br. s.,1 H) 2.61(m.,2 H) 2.78(br. s.,3 H) 2.92(br.s.,4H) 3.84(s.,3 H) 4.13(br. s.,2 H) 4.72(br. s.,1 H) 5.23(br. s.,1 H) 6.56(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.77(s.,1 H) 6.94-7.04(m,3 H) 7.10-7.17(m,3 H) 7.22(s.,1 H) 7.31(br.s.,1 H) 7.50(d,J=9.89 Hz,1 H) 8.24(s,1 H)
中間物128甲基4-氨基-5-碘基-2-甲氧苯酸塩
將單氯化碘(11.5 g,0.07 mol)在醋酸(50 mL)中之溶液滴入甲基4-氨基-2-甲氧苯酸塩(13 g,0.07 mol)在醋酸(300 mL)中之溶液。之後於室溫下攪拌1.5小時，將析出物濾出，並以乙醚沖洗。再以4%二碳酸塩溶解，並以乙酸乙酯淬取，有機層以塩水沖洗後乾燥，而溶劑於減壓下去除，得到白色固體之標題化合物(88%)。
LRMS(m/z): 308(M+1)+
中間物129甲基4-氨基-5-氰基-2-甲氧苯酸塩
將slenck容器內之甲基4-氨基-5-碘基-2-甲氧苯酸塩(中間物128;5 g,16.28 mmol)、及二氰化鋅(1.5 g,12.77 mmol)在二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液，以氮氣去除空氣。而後加入四重(tetrakis;1 g,0.87 mmol)，並於80℃攪拌2小時，再加入水，並以乙酸乙酯淬取粗料，有機層以塩水沖洗、乾燥，而溶劑在減壓下去除。所得粗料以甲醇及乙醚處理，而得到黃色固體之標題化合物(76%)。
LRMS(m/z): 207(M+1)+
中間物1302-氨基-5-(羥基甲基)-4-甲氧苯基腈
將2M之四氫硼酸鋰(21.7 mL,43.4 mmol)於0℃在氫氣氣氛下滴入甲基4-氨基-5-氰基-2-甲氧苯酸塩(中間物129;0.59 g,2.88 mmol)在四氫呋喃(40 mL)中之溶液，5分鐘後再滴入乙醇(7.5 mL)。混合物於室溫下攪拌5天，之後將粗料倒入氯化銨及冰之飽和溶液中，並攪拌10分鐘，再以乙酸乙酯淬取粗料，並以水及塩水沖洗、乾燥，而溶劑於減壓下去除。得到的白色固體之標題化合物(81%)。
LRMS(m/z): 179(M+1)+
中間物1312-氨基-5-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-4-甲氧苯基腈
由2-氨基-5-(羥基甲基)-4-甲氧苯基腈(中間物130;0.44 g,2.35 mmol)、叔-丁基氯二甲基矽烷(0.71 g,4.71 mmol)、及咪唑(0.48 g,7.05 mmol)，依中間物39所述之實驗程序來製備，而得到白色固體之標題化合物(79%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
中間物1325-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-異氰基-4-甲氧苯基腈
由2-氨基-5-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-4-甲氧苯基腈(中間物131;0.64 g,1.87 mmol)、三光氣(0.21 g,0.69 mmol)、及三乙胺(0.52 mL,3.73 mmol)，依中間物59中所述之實驗程序來製備，而得黃色固體之標題化合物(56%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 319(M+1)+
中間物133反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氰基-5-甲氧-苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由5-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-異氰基-4-甲氧苯基腈(中間物132;0.48 g,1.51 mmol)、反-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物5;0.44 g,1.13 mmol)、及二異丙基乙二胺(0.6 mL,3.44 mmol)，依中間物61中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/異丙醇(9:1)洗滌，加以純化，而得到黃色固體之標題化合物(14%)。
LRMS(m/z): 714(M+1)+
中間物134反-4-[{2-[({[2-氰基-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氰基-5-甲氧-苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物133;155 mg;0.17 mmol)、及1M氫氯酸(0.65 mL,0.65 mmol)，依中間物42中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/異丙醇(9:1)洗滌，加以純化，而得到泡沫狀之標題化合物(72%)。
LRMS(m/z): 600(M+1)+
中間物135反-4-[[2-({[(2-氰基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{2-[({[2-氰基-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物134;68 mg,0.11 mmol)、及氧化錳(IV)(106 mg,1.22 mmol)，依中間物43中所述之實驗程序來製備，而得到黃色泡沫狀之標題化合物(94%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 598(M+1)+
中間物136反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氰基-5-甲苯氧基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[[2-({[(2-氰基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物135;62 mg,0.1 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(50 mg,0.13 mmol)、二異丙基乙二胺(0.02 mL,0.14 mmol)、及三乙醯氧硼氫化物(70 mg,0.33 mmol)，依中間物135中所述之實驗程序來製備，而得到泡沫狀之標題化合物(77%)。
LRMS(m/z): 917(M+1)+
例22反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物(1:2)
由反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氰基-5-甲苯氧基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物136;75 mg,0.08 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.05 mL,0.31 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，再以乙腈來浸漬，而得到白色固體之標題化合物(79%)。
LRMS(m/z): 802(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) ppm 1.37(br.s.,4H);1.73(m.,2H);1.91(m.,2H);2,22(s.,3H);2.43(b.s.,1H);2.66(m.,2H);2.73(m.,2H);3.76(m.,2H);3.81(s.,3H);4.12(m.,2H);4.69(b.s.,1H);5.10(m.,1H);6.50(d.,J=12 Hz,1H);6.89-7.01(m.,3H);7.06(m.,3H);7.13(s.,1H);7.25(b.s.,1H);7.46(d.,J=6 Hz;1H);7.68(s.,1H);8.13(d.,J=12 Hz,1H);9.71(s.,1H);10.37(b.s.,1H).
中間物1374-氨基-2,5-二氟苯酸
將52.2 mL之73% p/p硫酸加入4-氨基-2,5-二氟苯基腈(6.21 g,38.28 mmol)在二噁烷(32.5 mL)中之溶液，再於80℃下攪拌96小時。粗料倒入250 mL之水，並以32%氫氧化鈉將之鹼化，直到鹼性pH。而後以次甲基氯化物沖洗。水溶液相以5N之氫氯酸中和，再以乙酸乙酯粹取粗料並乾燥。溶劑在減壓下去除，而得到白色固體之標題化合物(42%)，其不需進一步純化，而用於下步驟。
LRMS(m/z): 174(M+1)+
中間物138乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸塩
將氯化氫(1.25 mL)中4-氨基-2,5-二氟苯酸(中間物137;2.7 g;0.015 mol)在乙醇(91 mL,0.113 mol)中之溶液於60℃攪拌24小時。之後，溶劑在減壓下去除，所得粗料以水及固體二碳酸塩處理，得到鹼性的pH。攪拌幾分鐘後，以乙酸乙酯粹取，有機層以塩水沖洗並乾燥，而溶劑於減壓下去除，得到白色固體的標題化合物(92%)，其不需進一步純化而用於下步驟。
LRMS(m/z): 202(M+1)+
中間物139(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇
由乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸塩(中間物138;2.89 g,0.013 mol)、及鋰鋁氫化物(26.5 mL,0.02 mol)，依中間物38中所述之實驗程序來製備，而得到橘色固體之標題化合物(98%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 160(M+1)+
中間物140[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺
由(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇(中間物139;2.48 g,0.01 mol)、二甲基氨基吡啶(0.18 g,0.001 mmol)、三乙胺(6.3 mL,0.04 mmol)、及叔-丁基氯二甲矽烷(4.56 g,0.03 mmol)來製備，再以矽膠行柱層析，以己烷/乙酸乙酯洗滌，加以純化而得到固體之標題化合物(85%)。
LRMS(m/z): 274(M+1)+
中間物141叔-丁基[(2,5-二氟-4-異氰基苯基)氧基]二甲矽烷
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺(中間物140;0.4 g,1.46 mmol)、三光氣(0.15 g,0.53 mmol)、及三乙胺(0.4 mL,2.93 mmol)，依中間物59中所述之實驗程序來製備，而得到油狀之標題化合物(99%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 300(M+1)+
中間物142反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]-氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由叔-丁基[(2,5-二氟-4-異氰基苯基)氧基]二甲矽烷(中間物141;0.43 g,1.46 mmol)、反-4-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物60;0.57 g,1.46 mmol)、及二異丙基乙二胺(0.38 mL,2.22 mmol)，依中間物61中所述之實驗程序來製備(反應時間及溫度：24小時，60℃)，再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/乙醇(9:1)洗滌，加以純化，而得到無色油狀之標題化合物(41%)。
LRMS(m/z): 695(M+1)+
中間物143反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]-乙基}(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]-氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物142;0.42 g,0.61 mmol)、及1M氫氯酸(1.83 mL,1.83 mmol)，依中間物42中所述之實驗程序來製備，再以矽膠行柱層析，以次甲基氯化物/乙醇(9:1)洗滌，加以純化而得到白色固體之標題化合物(98%)。
LRMS(m/z): 581(M+1)+
中間物144反-4-[[2-({[(2,5-二氟-4-甲醯基苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基1)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-(羥基甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]-乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物143;0.35 g,0.6 mmol)、及氧化錳(IV)(0.57 g,6.6 mmol)，依中間物43中所述之實驗程序來製備，而得到無色油狀之標題化合物(87%)，其不需進一步處理而用於下步驟。
LRMS(m/z): 579(M+1)+
中間物145反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
由反-4-[[2-({[(2,5-二氟-4-甲醯基苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基1)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物144;0.3 g,0.52 mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)(0.24 g,0.62 mmol)、二異丙基乙二胺(0.1 mL,0.62 mmol)、及三乙醯氧硼氫化鈉(0.23 g,1.04 mmol)，依中間物124中所述之實驗程序來製備，再以製備反相HPLC(系統2)來純化，而得到無色油狀之標題化合物(63%)。
LRMS(m/z): 898(M+1)+
例23反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物(1:2)
由反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(中間物145;0.29 g,0.32 mmol)、及三乙胺三氫氟化物(0.22 mL,1.39 mmol)，依例1中所述之實驗程序來製備，所得粗料以乙腈浸漬，而得白色固體之標題化合物(81%)。
LRMS(m/z): 783(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.37(m.,4H);1.71(m.,2H);1.92(m.,2H);2,21(s.,3H);2.42(b.s.,1H);2.66(m.,4H);3.72(m.,2H);4.11(m.,2H);4.69(b.s.,1H);5.05(m.,1H);6.47(d.,J=12 Hz,1H);6.88-6.93(m.,1H);6.97(m.,2H);7.09(m.,3H);7.25(m.,2H);7.46(d.,J=6 Hz;2H);8.14(d.,J=12 Hz,1H);9.50(s.,1H);10.35(b.s.,1H).
中間物1462,2-二甲基丁基-3-烯酸
將2.11 ml(20.31 mmoI)之二乙胺溶解於Schlenck容器內9 ml之THF中。冷卻到-78℃後，加入8.60 ml(21.5 mmol)之正-丁基鋰。此溶液於0℃攪拌15分鐘。系統再冷卻到-78℃，再滴入1.0 g(9.69 mmol)之(E)-2-甲基丁基-2-烯酸在9 ml THF中之溶液。黃色溶液於0℃攪拌30分鐘，再冷卻到由78℃後，慢慢滴入0.92 ml之二甲基硫酸塩在22 ml THF中之溶液。系統於-78℃攪拌30分鐘，再於室溫攪拌1小時，再加入額外的水，並以二乙基醚沖洗三次。水溶液層於0℃以濃氫氯酸酸化，並以乙酸乙酯淬取三次。有機相則以塩水沖洗、乾燥、並濃縮，而得到標題化合物，其純度足夠用於下步驟。
中間物147 N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-2,2-二甲基丁基-3-烯醯胺
將0.87 g(7.62 mmol)之2,2-二甲基丁基-3-烯酸溶解於1.79 ml(24.51 mmol)之亞硫酸氯化物，且於100℃攪拌4小時，將多餘的亞硫醯氯化物蒸發，殘留物則溶解於28 ml之THF中，並於-20℃慢慢加入中間物39(2.1 g;6.12 mmol)、及1.71 ml(12.27 mmol)之三乙胺在32 ml THF中之溶液。系統於-20℃攪拌20分鐘，再於室溫攪拌整個晚上。將粗料倒入75 ml之4%碳酸氫鈉之溶液，並以75 ml之乙酸乙酯淬取化合物，再以水沖洗、乾燥、並濃縮，而得到2.42 g之油狀物(具有中間物39之目標化合物)。再經SP1層析純化(己烷對己烷乙酸乙酯8:2)，而得到0.89 g之無色油狀之純標題化合物(37%產率)。
中間物148N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-2,2-二甲基-3-氧丙醯胺
將0.95 g(2.39 mmol)之中間物147溶解於19 ml之THF中，再於氬氣氣氛下加入0.56 g(4.78 mmol)之N-甲基嗎啉　N-氧化物、及0.73 ml(0.18 mmol)之4% OsO4水溶液。系統於30℃下攪拌整個晚上，再加入0.36 ml之OsO4溶液，並攪拌6小時。溶劑於真空下去除，殘留物則懸浮於100 ml之水中，再以100 ml之乙醚乙酯粹取。有機相以塩水沖洗、乾燥、並濃縮，殘留物(對應於中間物二醇之1.08 g的棕色固體)則懸浮於8.2 ml之THF及1.3 ml之水中。加入0.77 g(3.59 mmol)之高碘酸鈉，系統於室溫下攪拌整個晚上，溶劑於真空下去除，殘留物懸浮於4%之碳酸氫鈉中，以2x50 ml之乙醚乙酯淬取。有機層以水沖洗、乾燥、並濃縮，而得到0.89 g之暗色油狀物(45%標題化合物，及55%脫甲矽烷基的衍生物)，其可用於下步驟。
中間物149反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將0.63 g(1.58 mmol)之中間物148溶解於12.6 ml之THF中，再加入0.69 g(1.96 mmol)之中間物5、及0.225 ml之醋酸，系統於65℃下攪拌整個晚上。以冰浴由外部冷卻後，加入1.08 g(5.11 mmol)之氰硼氫化鈉，並於5℃攪拌15分鐘，再於室溫攪拌45分鐘。將溶液倒入50 ml之4%碳酸氫鈉溶液，並以3x30 ml之乙酸乙酯粹取。有機相以碳酸氫鈉溶液及塩水沖洗、乾燥、並濃縮，而得到1.0 g之棕色油(含7%之標題化合物及6%相當於脫甲矽烷基的衍生物之複雜混物)，其可用於下步驟。
中間物150反-4-[(3-{[2-氯基-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將1.0 g之中間物149之複雜混合物在20.1 ml THF中之溶液冷卻到5℃，同時，滴入0.707 ml之1N氫氯酸水溶液。系統於室溫下攪拌3小時，冷卻之後，加入40 ml之水，以固體NaHCO3將pH調到8附近。再以2x30 ml之乙酸乙酯粹取，並以4%碳酸氫鈉及塩水沖洗、乾燥、並濃縮。殘留物(含11%標題化合物之0.88 g的暗色油狀物)經SP1器，並以CH2Cl2到Cl2CH2/MeOH95:5洗滌，加以純化，而得到0.104 g之非純白色固體(HPLC純度是67%)。
中間物151反-4-[{3-[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]-2,2-二甲基-3-氧基-丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將104 mg之中間物150(純度67%)溶解於2.08 ml之C13CH中，並加入98 mg之活化的MnO2。系統於45℃下攪拌整個晚上，經矽藻土過濾之後，將濾液濃縮，得到101 mg之橘色油狀物(64%純度)，其可用於下步驟。
中間物152反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將101 mg之中間物151(64%純度)溶解於1 ml之MeOH中，再加入51 mg(0.13 mmol)之5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基-喹啉-2(1H)-酮　醋酸塩(依US2006003593之製備8來製備)、0.023 ml(0.13 mmol)之二異丙基乙胺、及72 mg(0.34 mmol)之三乙醯氧硼氫化鈉。系統於室溫下攪拌2.5小時。粗料倒入25 ml之4% NaHCO3溶液，並以3x15 ml之乙酸乙酯粹取。有機層以4% NaHCO3溶液及塩水沖洗、乾燥並濃縮，而得147 mg之固體。經SP1系統(Cl2CH2到Cl2CH2MeOH 9:1)層析純化，得到96 mg之標題化合物。
例24反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將90 mg(0.08 mmol)之中間物152(86%純度HPLC)溶解於2.7 ml之THF中，再加入0.054 ml(0.33 mmol)之Et3N(HF)3。系統於室溫下攪拌整個晚上，溶劑於真空下去除，殘留物則懸浮於20 ml之水中。將NaHCO3固體加入直到飽和，再加入塩水沖洗，並乾燥、濃縮。粗料再以製備反相HPLC(系統2)純化，而得到無色固體之標題化合物(98%純度、44%產率)。
LRMS(m/z): 823(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)　ppm 1.16(s.,6H)1.36(br. s.,4 H) 1.76(br. s.,2 H) 1.94(br. s.,2 H) 2.27(s,3 H) 2.48-2.50(m,1 H) 2.59(br. s.,2 H) 2.63-2.72(br. s.,2 H) 3.58-3.64(m,5 H);3.71(s.,3H) 4.69(br. s.,1 H) 5.02(br. s.,1 H) 6.46(d,J=9.89 Hz,1 H) 6.86-6.90(m,2 H) 6.97(dd,J=5.08,3.71 Hz,2 H) 7.06(m.,2 H) 7.30(s,1 H) 7.46(d.,J=6 Hz,2 H) 7.91(s,1 H) 8.13(d,J=9.89 Hz,1 H) 10.53(s,1 H)
中間物1535-氯-4-羥基-2-甲氧苯酸甲基酯
將HBF4(16.2 mL,48%水溶液)加入10 g(48 mmol)之4-氨基-5-氯-2-甲氧苯酸在50 ml H2O中之懸浮液。將白色餅塊冷卻到0 ℃，再滴入(經漏斗，10分鐘)NaNO2(3.76 g在30 mL之H2O中)，懸浮液變成淡黃色，攪拌30分鐘。經過濾收集白色析出物，分離重氮塩(濕重：12.97 g)。將重氮塩懸浮於冰AcOH(500 mL)中，並於100℃下攪拌1小時(其變成棕色溶液)。其在RT下持續二小時。溶劑在減壓下去除，棕色油狀殘留物懸浮於塩水(500 mL)中，並以EtOAC(3x300 mL)淬取。將結合的有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發，所得棕色油狀物以MeOH(150 mL)中之0.5M NaOH處理，並於RT下攪拌90分鐘，再於RT下攪拌3小時，將溶劑蒸發，而殘留物再溶解於H2O(250 mL)中。以5N HCl將水溶液酸化到pH=2後，以CH2Cl2(3x250 mL)粹取，再將析出固體濾出，以Et2O淨洗，在爐中乾燥(45℃,90分鐘)，而得到4.3 g的暗棕色固體，再以Merck柱(80g矽土，路厄(氏)頭)行柱層析，及使用以CH2Cl2(A)及CH2Cl2/EtOAc 8:2(B)為洗滌劑(0%到25% B之19柱容積、及25%到60% B之10 CV,100 mL/min)，加以純化。收集合適的部份，且去除溶劑，而得到2.9 g(27%產率)之淡紅色固體。
中間物1542-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基酚
將1.1 g(5.08 mmol)之中間物153溶解於30 ml之THF中。溶液冷卻到0℃，再滴入9.65 ml(9.65 mmol)之1M LiAlh4在THF中之溶液。系統於0℃下攪拌10分鐘，再於室溫下攪拌1小時，加入25%之額外的氫化物溶液，並於室溫下攪拌2小時，再於45℃下攪拌30分鐘。再冷卻到0℃後，乾燥、濃縮，而得到930 mg之殘留物。經層析純化(SP1系統以Cl3CH到Cl3CH/MeOH 9:1洗滌)，最後得到459 mg之純標題化合物(46%產率)。
中間物155[4-(4-溴丁氧基)-5-氯-2-甲氧苯基]甲醇
將391 mg(2.04 mmol)之中間物154、1.48 ml(12.27 mmol)之1,4-二溴丁烷、及577 mg(4.09 mmol)之碳酸鉀在9.2 ml之丙酮內之混合物於Ar氣氛下在微波爐中加熱到75℃。過濾後，將濾液濃縮，殘留物則層析純化(SP1系統以己烷到己烷/EtOAc 1:1洗滌)，而得到264 mg(39%產率)。
中間物156反-4-[{4-[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]-環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將230 mg(0.71 mmol)之中間物155、256 mg(0.71 mmol)之中間物5、及0.19 ml(1.4 mmol)之三乙胺，在7 ml之MeCN及5 ml之THF中之溶液加熱到70℃，並持續24小時，將溶液濃縮，並加入85 ml之Cl3CH及40 ml之水。有機層以塩水沖洗後，乾燥並濃縮。殘留物則以層析純化(SP1系統、Cl2CH2到Cl2CH2/EtOH 9:1)，而得到170 mg之純標題化合物(43%產率)。
中間物157反-4-[[4-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧苯氧基)丁基](甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將170 mg(0.29 mmol)之中間物156溶解於3.9 ml之氯仿中。將321 mg(3.14 mmol)之活化的MnO2於45分鐘內分批加入，系統則於45℃攪拌3小時。無機物被濾取之後，以48 ml之Cl3CH沖洗，而濾液被濃縮以得到167 mg之標題化合物，其純度足夠供下步驟使用。
中間物158反-4-[{4-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}苯基)-2-氯-5-甲氧苯氧基]丁基}-(甲基)氨基]環己基　羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將163 mg(0.26 mmol)之中間物157、125 mg(0.32 mmol)之5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)、及0.056 ml(0.32 mmol)之二異丙基乙胺溶解於1.3 ml之甲醇，再加入117 mg(0.52 mmol)之三乙醯氧硼氫化鈉。系統於室溫下攪拌3.5小時，溶劑於真空下除去後，再加入16 ml之4% NaHCO3。之後以120 ml之乙醯乙酯淬取化合物，將溶液乾燥、濃縮，所得殘留物再以製備反相HPLC(系統2)純化，而得到173 mg之標題化合物(71%產率)。
例25反-4-[{4-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩氫氟化物(1:2)
將170 mg(0.18 mmol)之中間物158溶解於9 ml之THF中。再加入0.13 ml(0.80 mmol)之Et3N(HF)3。系統於室溫下攪拌整個晚上，將固體殘留物倒出，以MeCN處理、過濾，而得到136 mg之標題化合物(88%產率)。
LRMS(m/z): 796(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.44(br. s.,4 H) 1.66(br. s.,2 H) 1.80(br.s.,4 H) 1.98(br.s.,2 H) 2.30(s,3 H) 2.58-2.67(m,2 H) 2.80(br. s.,2 H) 3.84(s.,3 H) 4.15(br. s.,2 H) 4.75(br.s.,1H) 5.21(br. s.,1 H) 6.53(d,J=9.05 Hz,1 H) 6.78(s.1H) 6.93-7.04(m,2 H) 7.11(m.,3H) 7.31(br.s.,1H) 7.41(s.,1H) 7.51(d,J=7.5 Hz,2 H) 8.18(d,J=9.05 Hz,1 H)
中間物159反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧苯基]-氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將100 mg(0.25 mmol)之8-[(R)-2-氨基-1-(叔-丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基-5-羥基-4H-苯基[1,4]噁嗪-3-酮(依WO2008149110之中間物65之所述來製備)、196 mg(0.26 mmol)之中間物62、及0.045 ml(0.26 mmol)之二異丙基乙胺溶解於3 ml之MeOH中，再加入157 mg(0.75 mmol)之三乙醯氧硼氫化鈉。系統於室溫下攪拌2.5小時，之後加入50 mg(0.24 mmol)之三乙醯氧硼氫化鈉，並攪拌整個晚上，再加入三份50 mg之氫化物，每加一份攪拌2小時，之後去除溶劑，殘留物則以20 ml之4% NaHCO3溶液處理。系統再以乙酸乙酯徹底淬取，再加以乾燥、濃縮，而得到220 mg之化合物粗料，再經層析純化(SP1，以Cl3CH到Cl3CH/MeOH 9:1洗滌)，而得147 mg之標題化合物(59%產率)。
例26反-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯基噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩
將140 mg(0.15 mmol)之中間物159溶解於6 ml之THF中。再於氬氣氣氛下加入0.15 ml(0.94 mmol)之Et3N(HF)3。系統於室溫下攪拌18小時，且以丙酮/乾冰浴由外部冷卻。去掉上面之浮物，而油狀殘留物以8 ml THF加入並攪拌5分鐘後丟棄上面之浮物。殘留物以8 ml MeCN處理10分鐘，將固體濾取，以少量的MeCN及乙醚沖洗後，在真空除水器中於40℃乾燥2小時，而得到68 mg之純標題化合物(52%產率)。
LRMS(m/z): 815(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.36(m.,4H);1.72(m.,2H);1.91(m.,2H);2,22(s.,3H);2.42(b.s.,1H);2.58(m.,2H);2.65(m.,2H);3.75(m.,5H);4.10(m.,2H);4.46(s.,2H)4.70(b.s.,1H);4.89(b.s.,1H);6.49(d.,J=6 Hz,1H);6.86(d.,J=6 Hz,1H)6.95-6.99(m.,2H);7.06(m.,2H);7.20(s.,1H);7.25(b.s.,1H);7.37(s.,1H);7.47(d.,J=6 Hz;1H);8.99(s.,1H);9.92(b.s.,1H).
中間物160甲基9-甲基-9H-呫噸-9-羥酸塩
將3.25 g(13.53 mmol)之甲基-9H-呫噸-9-羥酸塩溶解於70 ml之THF中後，以冰浴冷卻，再滴入10.15 ml(20.29 mmol)之2M LDA溶液，同時維持溫度於0℃。然後在室溫下攪拌1小時後，滴入1.68 ml(27.06 mmol)之碘甲烷，系統於室溫下攪拌整個晚上。溶液倒入氯化銨的飽和溶液中，以乙醚粹取三次。以塩水沖洗後，將溶液乾燥、濃縮，得到淡紅色殘留物，再以柱層析純化(Cl3CH/己烷由1:3到1:1)，而得到2.6 g之白色固體之標題化合物(75%產率)。
中間物161反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸9-羰酸塩
將405 mg(1.59 mmol)之中間物160、及420 mg(1.83 mmol)之中間物3溶解於40 ml之苯中。再加入32 mg(0.80 mmol)之氫化鈉(60%石臘懸浮)。於150℃蒸餾系統(外部浴)直到收集了30 ml之甲苯，再加入30 ml之甲苯，並再蒸餾。同樣的操作重複二次。溶劑於真空下去除，而殘留物分隔於乙醚/4%水溶液NaHCO3中。有機層以塩水洗滌後乾燥並濃縮，而得到650 mg之淡黃色的油狀物，其含83%之標題化合物，可用於下步驟。
中間物162反-4-(甲基氨基)環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羰酸塩
將650 mg(1.19 mmol)之中間物161(83%純度)溶解於2.5 ml之二噁烷，再加入0.5 ml(2.0 mmol)之4M HCl在二噁烷中之溶液。系統於室溫下攪拌2小時，再加入0.5 ml之4M HCl在二噁烷中之溶液，並攪拌整個晚上。之後加入乙醚及水，並以碳酸鉀鹼化水溶液層至pH 9，再以乙酸乙酯粹取二次。經乾燥及濃縮後，得到318 mg之淡棕色油狀之標題化合物(63%產率)。
中間物163反-4-[(9-溴壬基)(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸塩
將318 mg(0.90 mmol)之中間物162溶解於12 ml之THF中，再加入0.728 ml(3.61 mmol)之1,9-二溴壬烷，及0.19 ml(1.36 mmol)之三乙胺。系統於50℃下攪拌24小時後，加入0.19 ml之三乙胺，且於50℃下攪拌整個晚上，再加入1,9-二溴壬烷(0.911 ml;4.5 mmol)並於70℃攪拌72小時後，去除溶劑，加入乙醚，濾取固體(三乙銨溴氫化物)，將濾液濃縮，經SP1層析純化，得到220 mg之標題化合物(42%產率)。
中間物164 反-4-[(9-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸塩
將220 mg(0.40 mmol)之中間物163、156 mg(0.40 mmol)之(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)、及140 mg(1.66 mmol)之碳酸氫鈉在5 ml二甲基乙醯胺中之溶液於60℃下攪拌整個晚上，溶劑在真空下除去，而殘留物則以乙酸乙酯/水分離。有機層以水沖洗後乾燥並濃縮，所得殘留物以層析純化(SP1系統，以C13CH到C13CH/EtOH 9:1洗滌)而得到93 mg之標題化合物(29%產率)。
例27 反-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸塩
將68 mg(0.08 mmol)之中間物164溶解於2 ml之THF中，以0.068 ml(0.42 mmol)之三乙胺三氫氟化物錯合。系統於室溫在氬氣氣氛下攪拌4小時，去掉上浮物，殘留淡黃色油再以更多的THF攪拌整個晚上後沖洗，再去掉溶劑，殘留物則在真空除水器中於30℃下乾燥整個晚上。則得到30.0 mg之固體標題化合物(100%純度UPLC、46%產率)。
LRMS(m/z): 696(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) ppm 1.17-1.37(br.s.,18H) 1.44-1.65(br.s.,4H) 1.67-1.79(c.s.,6H) 2.11(s.,3H) 2.25-2.38(br.s.,4H) 2.75(t.,2H) 2.87(br.s.,2H) 3.60(m.,1H) 4.57(m.,1H);5.18(m.,1H),6.53(d.,J=12 Hz,1H),6.93(d.,J=6Hz,1H) 7.06-7.16(c.s.,5H) 7.23-7.34(c.s.,4H) 8.16(d.,J=6Hz,1H).
中間物165 反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩
將1320 mg(8.14 mmol)之羰基二咪唑加入1500 mg(6.81 mmol)之(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸(依J.Med.Chem. 1977,20(12),1612-17及WO2002/053564所述來製備)在20 ml之THF中之溶液，於室溫攪拌2小時後，加入1000 mg之羰基二咪唑，並且再攪拌2小時。之後，將300 mg(7.50 mmol) 60%之氫化鈉加入2810 mg(12.25mmol)之中間物3在20 ml THF中之溶液，系統於室溫下攪拌3小時。將咪唑化物之溶液加入烴氧化物之溶液，所得系統於室溫下攪拌整個晚上，之後，倒入另外的冰/水中，並以乙醚淬取。有機層逐次以4% Na-HCO3溶液、水及塩水沖洗，在真空下乾燥、濃縮後，殘留物以製備反相HPLC(己烷到Cl3CH)純化，而得到1900 mg之純標題化合物(65%產率)。
LRMS(m/z): 432(M+1)+.
中間物166 反-4-(甲基氨基)環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩
將2.08 g(4.82 mmol)之中間物165溶解於60 ml之二噁烷中，再加入9.50 ml之4N氯化氫在二噁烷中之溶液。系統於室溫下攪拌72小時，經二乙醚/水之分隔之後，水溶液以乙醚沖洗，以固體碳酸鉀鹼化，再以乙酸乙酯粹取，經乾燥及濃縮之後，得到1.37 g之無色油狀之純標題化合物。
LRMS(m/z): 332(M+1)+
中間物167 反-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩
由中間物166開始，依中間物60中所述之相同程序，可得到無色油狀之標題化合物(58%產率)。
中間物168 反-4-[{2-[({[2-氯基-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩
由中間物167及59開始，依中間物61及62中所述之相同程序，再以製備反相HPLC(己烷/二乙醚10:0到5:5)純化，而得到無色油狀之標題化合物(30%產率)。
LRMS(m/z): 589(M+1)+
中間物169 反-4-[[2-({[(2-氯基-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基)氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩
由中間物168開始，依中間物43中所述之相同程序，可得標題化合物(77%產率)。
LRMS(m/z): 587(M+1)+
中間物170 反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基(2R)-環己基(羥基)苯基醋酸塩
由中間物169、及(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)開始，依中間物64中所述之相同程序，再以製備反相HPLC(CH2Cl2/EtOH 10:0到9:1)純化，而得到標題化合物(54%產率)。
LRMS(m/z): 905(M+1)+
例28 反-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩
由中間物170開始，依例12中所述之相同程序，可得標題化合物(37%產率)。
LRMS(m/z): 791(M+1)+.
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) ppm: 1.12-1.61(m,12 H),1.63-1.82(m,3 H),1.86-1.95(m,1 H),2.21(s,3 H),2.37-2.45(m,1 H),2.60-2.68(m,2 H),2.69-2.89(m,3 H),3.74(s,5 H),4.05-4.14(t,2 H),4.50-4.62(m,1 H),5.06-5.14(m,1 H),5.54(s,1 H),6.50(d,J=9.89 Hz,1 H),6.92(d,J=7.97 Hz,1 H),7.07(d,J=7.97 Hz,1 H),7.16-7.40(m,5 H),7.53-7.60(m,2 H),8.11(d,J=9.89 Hz,1 H),8.97(s,1 H),10.35(br. s.,1 H).
中間物171 反-4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)-2-噻吩基醋酸塩
將387 mg(2.39 mmol)之羰基二咪唑加入450 mg(1.99 mmol)之(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基醋酸(依J.Med.Chem. 1977,20(12),1612-17及WO2002/053564中之所述來製備)在6 ml THF中之溶液，於室溫下攪拌3小時後，加入387 mg之羰基二咪唑，並攪拌2小時，再將87 mg(2.18 mmol)之60%氫化鈉加入822 mg(3.58 mmol)之中間物3在2ml THF中之溶液，且於室溫下攪拌5小時。之後，將咪唑化物溶液加入烴氧化物之溶液，且於室溫下攪拌整個晚上，將溶液倒入另外的冰/水中，並以乙醚(2x100 ml)粹取。有機溶液以4 % NaHCO3溶液、水、及塩水逐次沖洗，在真空下乾燥及濃縮後，可得含60%標題化合物之1048 mg之淡黃色油狀物，其可用於下步驟。
中間物172 反-4-(甲基氨基)環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基醋酸塩
將1048 mg(1.44 mmol)之中間物171溶解於24ml之二噁烷中，再加入4.80 ml之4N氯化氫在二噁烷中之溶液。系統於室溫下攪拌24小時，經二乙醚/水分隔後，水溶液相以乙醚沖洗，以固體碳酸氫鉀鹼化，再以乙酸乙酯粹取，經乾燥及濃縮後，可得295 mg之無色油狀純標題化合物(59%產率)。
LRMS(m/z): 338(M+1)+
中間物173 反-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基醋酸塩
由中間物172開始，依中間物60所述之相同程序，可得無色油狀之標題化合物(73%產率)。
LRMS(m/z): 382(M+1)+
中間物174 反-4-[{2-[({[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基醋酸塩
由中間物173及59開始，依中間物61及62中所述之相同程序，再以製備反相HPLC(C12CH2/MeOH 10:0到9:1)純化，可得無色油狀之標題化合物(50%產率)。
LRMS(m/z): 595(M+1)+
中間物175 反-4-[[2-({[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基醋酸塩
由中間物174開始，依中間物43中所述之相同程序，可得到標題化合物(86%產率)。
LRMS(m/z): 593(M+1)+
中間物176 反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基醋酸塩
由中間物175、及(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙銨醋酸塩(依US20060035931之製備8來製備)開始，依中間物64所述之相同程序，再以製備反相HPLC(CHCl3/EtOH 10:0到9:1)純化，可得到標題化合物(72%產率)。
LRMS(m/z): 911(M+1)+
例29 反-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基醋酸塩
由中間物176開始，依例12中所述之相同程序，可得到標題化合物(59%產率)。
LRMS(m/z): 797(M+1)+.
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) ppm: 1.18-1.58(m,12 H),1.65-1.77(m,2 H),1.78-1.86(m,1 H),1.89-2.00(m,1 H),2.22(s,3 H),2.37-2.47(m,1 H),2.61-2.69(m,3 H),2.70-2.77(m,J=5.22 Hz,2 H),3.74(s,3 H),3.77(s,2 H),4.10(t,J=5.77 Hz,2 H),4.53-4.65(m,1 H),5.11(t,J=5.91 Hz,1 H),5.94(s,1 H),6.49(d,J=9.89 Hz,1 H),6.89-6.98(m,2 H),7.05(s,1 H),7.06-7.09(m,1 H),7.20(s,1 H),7.37(s,1 H),7.38(d,J=1.10 Hz,1 H),8.12(d,J=9.89 Hz,1 H),8.99(s,1 H) 10.37(br. s.,1 H).
生物測試 測試1：人類腎上腺素能β1及β2受體之結合分析
結合到人類腎上腺素能β1及β2受體之研究係利用商業上的薄膜，該薄膜係由過度表現之Sf9細胞製備(Perkin Elmer)。薄膜懸浮物(β1為16 μg/well、β2為5μg/well)在分析緩衝劑(75mM Tris/HCl含12.5mM MgCl2及2mM EDTA pH=7.4)中孕育，對β1及β2分別以0.14及0.6 nM之3H-CGP12177(Amersham)孕育，其最後容積為250 μl。其係在GFC Multiscreen 96井板中(Millipore)，之前已經以含0.3% PEI(Sigma)之分析緩衝劑處理過。在存有1μM心得安之情況下，可測到非特殊的結合，於室溫下孕育，且在緩和搖動下維持60分鐘，以過濾來終止結合反應，並以2.5容積的Tris/HCl 50mM pH=7.4沖洗。以十個不同的濃度來決定各測試化合物對受體之親和力，並且做二次。利用來自IDBS之Activity Base軟體及四個參數-log方程式來計算IC50s。
本發明較佳之化合物對於β2受體其IC50值小於20 nM，較佳地小於10 nM。
測試2：人類毒蕈碱M1,M2,M3,M4及M5受體之結合分析
利用來自CHO-K1細胞之商業上之薄膜(Perkin Elmer)來實施結合到人類毒蕈碱M1,M2,M3,M4及M5受體之研究。在總容積200 μl之96聚丙烯井板中實施放射性配體結合實驗。除了溶解於DMSO 100%之化合物外，其餘所有試劑均溶解於分析結合緩衝劑(含鈣與鎂之PBS、SIGMA)。在存有1 μM之阿托品之情況下，可測到非特殊的結合(NSB)。以[3H]-NMS做為放射性配體，對於M2,M3及M5，其濃度為1 nM，對於M1及M4，其濃度為0.3 nM。[3H]-NMS及拮抗劑以薄膜孕育，其分別在8.1,10,4.9,4.5及4.9μg/well之濃度表達人類毒蕈碱受體M1,M2,M3,M4及M5。
經緩和搖動下孕育2小時後，150 μl之反應混合物在1小時內轉移到含有0.05% PEI(Sigma)之96 GF/C濾板(Millipore)，其事先已經以沖洗緩衝劑(Tris 50 mM;NaCl 100 mM;pH:7.4)處理過。結合的與自由的[3H]-NMS由Millipore在岐管中快速真空過濾加以分離，並以冰冷沖洗緩衝劑沖洗四次。經30分鐘乾燥後，將30ml之OPTIPHASE Supermix加入各井中，且利用Microbeta微板閃光計數器來量化放射性。
各測試化合物對受體之親和力，其決定係使用十種不同之濃度，且做二次。IC50s之計算係使用來自IDBS Activity Base軟體及四個參數-log方程式。
本發明之較佳化合物顯示對M3受體之IC50值在0.1到10nM之間，較佳地在0.1到5nM之間，更佳地在0.1到2nM之間。
測試3：隔離的豚鼠氣管環的β2腎上腺素受體增效劑之活性及作用之持續期間
將化合物溶解於蒸餾水中做為原藥物。其一些溶解於最大量的10%聚乙烯乙二醇300及/或1%之HCl 1 N中。異丙(去甲)腎上腺素半硫酸塩供應自Sigma(code I 5752)，溶解於蒸餾水中，然後以Krebs Henseleit溶液(NaCl 118mM,KCl 4.7mM,CaCl2 2.52mM,MgSO4 1.66 mM,NaHCO3 24.9mM,KH2PO4 1.18mM,葡萄糖5.55 mM,丙酮酸鈉2mM)稀釋原藥物，以製備不同濃度的各種化合物。
氣管環之化合物的活性其取得係依照Cortijo et al.(Eur J Pharmacol. 1991,198,171-176)。簡言之，先重擊成年的雄性豚鼠(400-500 g)重擊之頭部，緊接放血(腹主動脈)，再切除氣管，放入Petri盤內Krebs溶液中，解剖附著連接的組織，以Krebs溶液緩和地沖洗內腔。各氣管剖成單一環。首先，平滑肌二邊的軟骨以棉線連接，將平滑肌帶對邊之軟骨切開以打開環，然後，環的一端連接到應變計，而另一端以1g之靜止張力連接到器官浴，利用等長傳感器TRI 201,202(Panlab,Spain)量測環之張力的改變。組織留置1小時，使其穩定懸置於具水套的器官浴，其含有37℃之30ml之Krebs溶液，並以5% CO2之氧氣打入冒泡。
實驗開始時，加入0.1μM之異丙(去甲)腎上腺素以測試氣管環之鬆弛，再以Krebs溶液沖洗二遍，並置留15-30分鐘使其復原。對每一化合物，施行一增加的且累積的濃度(0.01 nM到0.1 μM)，在各次施行之間有一最大的等待時間：30分鐘。再最大效應(達到完全鬆弛)之後，在1小時內，每15分鐘洗氣管環一次。在實驗終點時，加入0.1μM之異丙(去甲)腎上腺素到各樣本，以得到最大的鬆弛程度。
增效劑活性之量測係分析Krebs溶液中之化合物的測試累積增加的濃度。量測各反應的大小，並以相對於異丙(去甲)腎上腺素引起的最大鬆弛的百分比來表示。測試化合物之效力值以絕對術語(引生50%鬆弛所需之濃度、EC50)來表示。
對各化合物，由藥物填加之結束到50%回復所需之時間(T50偏移，具60分鐘之最大時間)也被量測。
本發明之較佳化合物顯示EC50值小於3 nM。
測試4：電刺激老鼠左心房之β1腎上腺素受體增效劑之活性
將化合物溶解於蒸餾水中得到原藥物溶液。其一部分溶解於最大量的10%聚乙烯乙二醇300及/或1%之1 N HCl。異丙(去甲)腎上腺素半硫酸塩由Sigma(code I 5752)供給，溶解於蒸餾水中。原溶液被稀釋於Krebs Henseleit溶液(NaCl 118mM,KCl 4.7mM,CaCl2 2.52mM,MgSO4 1.66 mM,NaHCO3 24.9mM,KH2PO4 1.18mM,葡萄糖5.55 mM,丙酮酸鈉2mM)，而得到不同濃度之各化合物。
將雄性的Wistar老鼠(150-250g)弄暈並弄斷頸部使其死亡，將其心臟移除並放入前面所述之Krebs溶液中。將左心房切離並懸置於具水套之器官浴中，其含有30ml之Krebs溶液，溫度為37℃，且以5% CO2之氧氣打入冒泡。分離的左心房在0.5g之靜止張力下以棉線連接到等長力量傳感器TRI 201,202(Panlab,Spain)。傳感器連接到PowerLab系統8/30(ADInstruments,Australia)以量測張力之變化。組織以電場刺激器Hugo Sachs Electronic type D7806(Harvard Apparatus,Germany)刺激，頻率為1Hz(上面最大電壓，0.1 ms)，且留置45分鐘，使其穩定以量測基本的收縮。
將異丙(去甲)腎上腺素1μM加入浴中二次，測試心房反應。測試心房反應之後，以Krebs溶液沖洗器官二次，並留置約15分鐘以使其回復，以增加且累積的濃度(1 nM到10μM)，每10-15分鐘加入化合物，以讀取穩定的效應。在最後的化合物濃度估定之後，以Krebs溶液洗心房，再加入1μM之異丙(去甲)腎上腺素，以查證是否達到最大的收縮。
β1活性之測定係將各劑量之化合物所引起之收縮相對於1μM之異丙(去甲)腎上腺素所起的反應加以量化而得，後者被認為是最大量，故等於100%。建立對應的累積反應曲線(CRCs)，引起50%之最大收縮效應所需之濃度則表示為效力值(EC50)。
本發明較佳之化合物顯示比例超過在測試4及3之EC50值之間的1000倍。
測試5：作用在電刺激豚鼠氣管上之毒蕈碱拮抗劑與β-腎上腺素能增效劑的活性、開始與偏移
將成年的雄性豚鼠(400-500g)之頭部重擊，接著放血使其死亡。氣管被切離並置放於Petri盤之Krebs溶液中。黏結的組織被解離，而內腔則以Krebs溶液緩和地沖洗，各氣管被解離成含3-4個軟骨帶之環，將平滑肌帶相反邊之軟骨切離，使環打開而形成條帶。條帶之一端之軟骨以一長棉線連接到應變計，而另一端之棉環用來將組織固定於過熔室內。
組織過熔之方法已被描述(Coleman & Nials,1989)，製備物在1g之靜止張力下被裝架在Superfusion bath Type 840(Harvard Apparatus,Germany)內。在整個實驗過程中，條帶在37℃、含2.8μM吲哚美辛之Krebs Henseleit溶液中，在充氣(5% CO2在O2中)情況下，以2 ml/min之速率過熔。二個白金電極平行置放且極靠近組織。之後，組織被置放1小時以求穩定。
此方法可以顯露全體鬆弛劑之活性，包括毒蕈碱拮抗性及β2增效性。為了要解出化合物之毒蕈碱拮抗劑之活性，將β拮抗劑(最後濃度為1μM之心得安)加入Krebs溶液中，對於所有分析，含心得安之Krebs溶液被perfunded電刺激，係每2分鐘10-秒串列之方波脈衝，頻率為5Hz，作用時間為0.1ms(Coleman & Nials,1989)。對各實驗、電壓之選擇係依8-16 V之電壓有關反應曲線且選擇10-15%之最大反應的上面最大量。為了建立基線，氣管條帶在此上面最大電壓下受電刺激最小量的20分鐘(10個峯值)。
將化合物溶解於蒸餾水中來製備原藥物溶液，其中一些溶解於最大量的10%聚乙烯乙二醇300及/或1%之1 N HCl。之後，原溶液稀釋於Krebs Henseleit，而得到不同濃度之各化合物。
活性之測定，係在60分鐘內注入增加的濃度的測試化合物。各反應之大小，係以電引生收縮反應基線的抑制之百分比來表示。對於毒蕈碱拮抗劑及β-腎上腺素能增效劑之效力值則以絕對項(引生50%抑制所需之濃度，EC50)來表示。作用持續時間之測定，係在注入60分鐘之後，能夠鬆弛50%-80%最大收縮量之測試化合物之濃度。
T50開始被定義為由藥物填加起，達到50%最大反應(Tmax)之時間，而Tmax被定義為由藥物填加起，達到最大反應之時間。T50偏移被定義為由藥物填加結束到50%鬆弛回復之時間。作用之偏移也可表示為在藥物填加結束後8小時所達到回復的百分比。本發明選用之化合物顯示對全部活性之EC50值小於5 nM，對M3之評估則小於10 nM，其T50偏移值大於450分鐘。
測試6：醋膽素或組胺對麻痺的豚鼠引生的氣管收縮
此活有機體分析係用來評估測試化合物之氣管保護效應，這些化合物具有毒蕈碱受體拮抗劑及β2腎上腺素受體增效劑之活性。
測試化合物溶解於蒸餾水中，其中一些需要使用最大量的1% HCl或1% NaOH及/或2%聚乙烯乙二醇300來溶解。醋膽素氯化物、組胺二氫氯化物及心得安氫氯化物由Sigma-Aldrich(St. Louis,Mo,USA)所提供，將其溶於含塩溶液中。
成年的雄性豚鼠(450-600g)以每小時10循環的室內空氣維持22±2℃之溫度、及40-70%溼度，牠們在服用測試化合物之前受到12小時循環的人造光(由上午7時到下午7時)之處理，且有5天最小的適應期間。實驗之前，這些動物禁食18小時，僅隨意以水供食。
豚鼠暴露於測試化合物或媒介之氣霧中。這些氣霧利用Devilbiss霧化器(Model Ultraneb 2000,Somerset,PA,USA)由水溶液產生。氣體混合物(CO2=5%,O2=21%,N2=74%)以3 L/min速率流經霧化器。霧化器連接到甲基丙烯酸塩製之盒子(17x17x25 cm)，其內每一段時間放入一隻動物。每一隻豚鼠停留在盒內之總時間為10分鐘，每一化合物或媒介在時間0及5分鐘時，霧化60秒(大約5 mL之溶液霧化)。
霧化化合物之濃度在0.1及100μg/ml之間。測試化合物之氣管保護效應之評估以FinePointeTM RC系統(Buxco Research Systems;Wilmington,NC,USA)在服藥後1小時或24小時為之。
豚鼠之麻醉係以1ml/kg之藥量行肌肉注射氯胺酮(69.8mg/Kg)、甲苯噻嗪(5.6mg/Kg)、及乙醯丙嗪(1.6mg/Kg)，若有需要可另外肌肉注射前面所提麻醉混合物來增長麻醉。之後，將動物插管，放入容積記錄器(#PLY4214,Buxco Research Systems;Wilmington,NC,USA)，其中溫度維持在37℃。通風泵浦調整成10ml/kg之肺潮流體積且具60呼吸/分鐘之速率。另插入食道管來量測肺部的驅動壓力，頸部靜脈也插聚乙烯(Portex Ld.)管，用來輸送3分鐘一次的醋膽素或組胺。一旦隔間被封閉，就利用體積記錄儀器壁上之呼吸速度記錄器來量測。利用FinePointeTM RC系統(Buxco Research Systems;NC,USA)來記錄這些流動與壓力的變化，並評估麻醉動物的氣道阻力(RI)(BioSystem XA軟體,version 2.10 for Windows;Buxco Research Systems;NC,USA)。
一旦基線值在每秒0,1-0,3cmH2O/mL之氣道阻力範圍，就開始肺部的量測。在穩定期間(3-5分)之後，以二次靜脈注入的醋膽素(10及15μg/kg)或組胺(5及10μg/kg)來引發氣管收縮。15μg/kg之醋膽素的氣管收縮反應被用來計算，相對於各別控制群的反應，每一處理群的總抑制效應。當組胺被注入i.v.(10μg/kg)引發氣管收縮時，處理群的這個反應的抑制反映出β2腎上腺素能受體增效劑之活性。此外，為了將毒蕈碱拮抗劑之活性由醋膽素引生的氣管收縮模型中分離出，動物在注入醋膽素前15分鐘被注入心得安(5mg/kg i.v.)，此化合物能阻斷β受體之活性。
各吸入的化合物的總氣管收縮效應及其β2增效劑及抗毒蕈碱之活性的分析，其實施係評估測試化合物之濃度，在三個不同情況下引起50%之氣管收縮的抑制(IC50)：在組胺引生氣體收縮後之β2腎上腺素能受體增效劑之活性，在醋膽素引生氣管收縮前注入心得安時的毒蕈碱受體拮抗劑之活性，及當醋膽素引生之氣管收縮被抑制時二種活性的結合。
所有化合物之效應在服藥後1小時及24小時測試，以便評估總氣管保護之活性的作用持續時間，以及個別的β2腎上腺素能受體增效劑、及毒蕈碱受體拮抗劑之成份。
本發明選擇的化合物顯示IC50值在1小時時小於5μg/ml，在24小時時小於25 μg/ml。
藥物成份
藥物配方可方便地以單位劑量來表示，其可利用在製藥技藝上所熟知的任何方法來製備。所有方法均包括將活性成份置入載體媒介之步驟。一般上，係將活性成份均勻且緊密地置入液體載體或微細固體載體或二者來製備配方，若有需要可將產物成型所要之形狀。
本發明適於口服之配方可做成分立的單位例如膠囊或藥片，其各含有一預定劑量的活性成份；像粉末或微粒；像溶液或在水液中之懸浮體或在非水液中之懸浮體；或像油在水中之乳液或水在油中之浮液。活性成份亦可製成丸劑、糖劑或膏劑。
糖漿配方一般包括化合物或塩類在液態載體之懸浮液或溶液，液體載體包括例如酒精、花生油、橄欖油、甘油、或水，其含有調味劑或色劑。
當組成物是藥片時，可使用固體配方常用之藥物載體。這些載體之例子包括硬脂酸鎂、滑石粉、動物膠、樹膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。
藥片可利用壓製或模製來形成，其選擇性地含有一種或多種的輔助成份。
壓製藥片係利用合適之機械，將自由流動之活性成份，如粉末或微粒，選擇性地混合結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑等壓製而成。
模製藥片係利用合適之機械將粉末化合物與惰性液體稀釋劑之混合物模製而成。藥片選擇性地可覆蓋外層或做記號，其亦可調配成可以緩慢或控制地釋放活性成份。
當組成物是硬膠囊時，任何常用之封裝均可適用，例如，使用前述之硬膠囊內之載體。當組成物是軟膠囊時，任何製備分散劑或懸浮劑常用之藥物載體均可考慮，例如水狀膠、纖維素、矽酸塩或油劑，而被併入軟膠囊中。
用於吸入送到肺部之乾粉末組合物可置入膠囊或動物膠之包殼中，或層壓鋁箔之殼罩中，而用於吸入器或吹藥器中。配方一般含有本發明之化合物之吸入用粉末及合適的粉末基料(載體物質)例如乳糖或澱粉，以乳糖較佳。
各膠囊或囊包一般含有2μg到150μg之間的各治療用活性成份，或者，活性成份不用輔助劑而被製備。
配方之包裝可適合於單位劑或多劑。在多劑之情況，配方可預先計量或使用時再計量。因此，乾燥粉末吸入器可分成三種：(a)單一劑、(b)多個單位劑、及(c)多劑裝置。
對於第一類之吸入器，製造商已將單一劑計量裝入小容器中，小容器大多數是動物膠膠囊。膠囊需利用分開的盒子或容器來取得，其被插入吸入器之容器中。其次，膠囊必須利用針或切割刀片打開或穿孔，以便吸入氣流能通過膠囊帶走粉末，或利用吸入時之離心力將粉末由膠囊之孔釋出。吸入之後，空膠囊必須由吸入器中移除。通常，要插入或移除膠囊需要拆裝吸入器，這對某些病患而言是困難且惱人的。
有關硬膠囊使用於吸入粉末之其它缺點是(a)不易防止大氣中之濕氣、(b)當膠囊已暴露於高溼度後，會有打開或穿孔之困難，因其會引起破裂或凹陷，及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，有報告提到，很多膠囊之排除不完全(例如，Nielsen et al,1997)。
某些膠囊吸入器設有盒子，各別膠囊可由其中轉送到接收隔間中，在其內可施行穿孔及排空，如WO 92/03175之所述。另有膠囊吸入器具有旋轉盒子，其內有膠囊隔間，其可被帶到空氣導管之軸上以釋放藥劑(如WO91/02558及GB 2242134)。它們包括具有罩形吸入器之多個單位劑吸入器，其在圓盤或條帶上供應有限次的單位藥劑。
罩形吸入器比膠囊吸入器對藥物具有更好的濕氣防護。將封套及罩之薄片打孔或是將封套薄片脫掉可取得粉末。當以罩之條帶取代圓盤時，可增加藥劑之數目，但要置換空帶，對病患而言會造成不便。因此，這種裝置與合併的藥劑系統通常係做成可用完即丟，其包括運送條帶及打開罩袋之技術。
多藥劑吸入器不包含預先計量的粉末配方。它們含有較大的容器及需用病患操作的藥劑量測構造。容器內裝有多倍的藥劑，利用體積移位可將大量的粉末各別分開成單位藥劑。已有各種不同的藥劑量測結構，包括可旋轉的薄膜(如，EP0069715)、或圓盤(如，GB 2041763;EP 0424790;DE 4239402及EP 0674533)、可旋轉的圓柱(如，EP 0166294;GB 2165159及WO 92/09322)、及可旋轉的平截頭體(如，WO 92/00771)、全部均具有空腔，空腔可填入來自容器之粉末，其它的多倍藥劑裝置具有量測滑坡(如，US 5201308及WO 97/00703)，或量測活塞，其具有局部的或周圍上的凹陷，以便將一定體積的粉末由容器移到輸送隔間或空氣導管(如，(Ex. EP 0505321,WO 92/04068及WO 92/04928)，或量測滑坡，像Genuair(以前稱為Novolizer SD2FL)，其描述於下列之專利中：WO97/000703,WO03/000325,WO03/061742 and WO2006/008027。
可再生的藥劑量測係多倍藥劑吸入器裝置之主要關心之事之一。
粉末配方需要有好的且穩定的流動性質，因為藥劑填入量測杯或孔內時通常係在重力之影響下。
為了重新填加單一藥劑及多個單位藥劑的吸入器，製造者需保證藥劑量測的精確度與再現性。另一方面，多倍藥劑吸入器可含有更多次的藥劑，雖然其填滿藥劑之處理次數一般較低。
因為多倍藥劑裝置中之吸入氣流通常係直接越過藥劑量測腔孔，且因為多倍藥劑吸入器之塊狀的且剛硬的藥劑量測系統無法被此吸入氣流攪動，故粉末團僅簡單地由腔孔被吸走，且在釋出時幾乎不會將粉末團分散。
因此，需要個別的分解工具。然而實際上，它們並不總是吸入器設計的一部分。因為多倍藥劑裝置有高數目之藥劑，其粉末會黏附在空氣導管之內壁上，而且分散結塊之手段必須最少化，及/或規則清洗這些零件必須是可行的，使得裝置內剩留的藥劑不會受到影響。某些多倍藥劑吸入器具有用過即丟之藥物容器，其在施行預定次數之藥劑之後可被置換(如WO 97/000703)。對於這種具有用過即丟之藥物容器的半永久性的多倍藥劑吸入器，對防止藥物累積之需求甚至更嚴苛。
除了使用乾粉末吸入器之外，本發明組合物亦可在霧氣中服用，其操作可經由推動氣體或利用所謂的霧化器，藥物學上活性物質之溶液經高壓噴射，而產生可吸入粒子之霧氣。這些霧化器之優點是其推進氣體可被完全分配。
這種霧化器被描述於如PCT專利Application No. W0 91/14468國際專利No. WO 97/12687，本發明說明書有參考其中之內容。
用於吸入送到肺部之噴霧組合物可以是水溶液或水懸浮液，或可以是由像計量的藥劑吸入器之壓力包所輸送的霧氣，其係利用合適的液化的推進氣。適合吸入之霧氣成份可以是懸浮液或溶液，其一般含有活性成份及合適之推進氣，推進氣包括像碳氟化合物，或含氫之氯氟碳化物，或其混合物。特別是氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷，或是其混合物。二氧化碳或其它合適之氣體也可用做推進氣。
霧氣成份可以不具輔料，或可選擇性地含有另外的本技藝人士所熟知的配方輔料，如像油酸之表面劑，或如蛋黃素及像乙醇之共溶劑。壓力配方一般置於罐內(例如鋁罐)，而利用閥(例如計量閥)來密閉且安裝有由口啟動之起動器。
吸入服用之藥物有一控制的顆粒大小。吸進支氣管系統之最佳顆粒大小通常是1-10μ，較佳是2-5μ。具有20μ大小之顆粒吸入到小氣道時顯得太大。可以利用傳統的方法例如微粉化，可將活性成份之顆粒大小減小到所要的。利用空氣分類或篩選，可分離出所要大小之部分。較佳地，顆粒要具結晶質。
利用微粉化的粉末不易達到高的藥劑再現性，因為它們流動性不好且容易凝聚成團。為了改善乾粉末組合物之效率，顆粒在吸入器中應該有較大的粒度，而釋放進入呼吸道時要變小。因此一般利用像乳糖或葡萄糖之輔料。輔料之顆粒大小一般比本發明之吸入藥物大很多。當輔料是乳糖時，其一般是研磨過之乳糖，較佳地是晶質阿爾發單水乳糖。
壓力霧氣組合物一般裝在有閥，特別是計量閥之罐內。罐選擇性地塗有塑膠之外層，例如氯碳化物聚合物，如W096/32150專利之所述。罐安裝有適合口輸送之起動器。
一般用於鼻輸送之組合物包括前面所提之吸入的組合物，且另包括非加壓的溶液或懸浮液之組合物，其在像水之惰性載體中，其可選擇性地含有傳統之輔料像緩衝劑、抗微生物劑、官能修飾劑、及黏性修飾劑等，其可由鼻部服用。
一般皮膚及貼皮的配方包括傳統的水狀或非水狀載體，例如油脂、軟膏、塗劑或漿或摻藥之膏劑、貼片或膜。
較佳地，組合物具有單位藥劑之形式，如藥片、膠囊或計量的氣霧藥劑，使得病患可服用單一藥劑。
各單位藥劑含有本發明之化合物0.5 μg到500 μg之間，較佳地，5 μg到100 μg之間。
要得到療效所需之各活性成份之劑量當然決定於特定的活性成份、服用方式、病患對象、及要治療之失調或疾病等因素。
活性成份一天需服用1到6次，足以達到所要之活性。較佳地，活性成份一天服用一次或二次。
與本發明化合物組合之合適的PDE4抑制劑有苯芬群馬來酸、依它唑酸、登布茶鹼、咯利普蘭、西潘茶鹼、紮達維林、阿羅茶鹼、非拉司特、泰魯司特、妥非司特、吡拉米司特、托拉芬群、米松普蘭、屈他維林、氫氯化物、利米司特、羅氟司特、西洛司特、oglemilast,apremilast,替托司特、非拉司特、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840),N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙醯胺(GSK-842470),9-(2-氟苯基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613),N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧喹啉-5-甲醯胺(D-4418),3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-6-(乙氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤　氫氯化物(V-11294A),6-[3-(N,N-二甲基-氨甲醯基)苯磺醯基]-4-(3-甲氧苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺　氫氯化物(GSK-256066),4-[6,7-二乙氧-2,3-二(羥甲基)-萘-1-基1]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440),(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基氨甲酰基)-4-氧-1,4-二氫-1,8-萘啶-1-基]-3-氟二苯基-4-基]-環丙烷羧酸(MK-0873),CDC-801,UK-500001,BLX-914,2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-環己基-1-酮，順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-環己烷-1-醇,CDC-801,5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-3(S)-(3-甲基甲苯基)哌啶-2-酮(IPL-455903),ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(Suppl. 45): Abst 2557)及PCT專利WO03/097613,WO2004/058729,WO 2005/049581,WO 2005/123693及WO 2005/123692等所申請專利之塩類。
與本發明之化合物組合之合適的皮質類固醇及糖皮質激素包括脫氫皮質醇、甲基強的松龍、地塞米鬆、地塞米鬆cipecilate、奈非可特、地夫可特、醋酸鹵潑尼松、布地縮松、倍氯米松二丙酸塩、腎上腺皮質素、去炎松丙酮化合物、氟輕松醋酸化合物、氟輕松醋酸酯、氯可托龍　三甲基乙酸塩、甲波尼松龍醋丙酯、地塞米松palmitoate、替潑尼旦、腎上腺皮質素醋丙酯、潑尼卡酯、阿氯米松　二丙酸塩、鹵米松、甲潑尼龍磺庚酯、莫美它松糠酸塩、双甲丙酰龍、波尼松龍farnesylate、環索奈德、1j4布替可特丙酸塩、RPR-106541、地潑羅酮丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸塩、鹵貝他松二丙酸塩、氯替潑諾碳酸乙酯、貝他米松丁酸塩丙酸酯、氟尼縮松、強的松、地塞米松鈉磷酸塩、去炎松、貝它米松17-戊酸塩、貝它米松、貝它米松二丙酸塩、21-氯-11貝它-羥-17阿爾發-[2-甲磺酰]乙酰氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、德西索丁酰環索奈德、氫可的松醋酸塩、氫可的松鈉琥珀酸塩、NS-126、波尼松龍鈉磷酸塩及氫可的松probutate、波尼松龍鈉偏磺甲苯酸塩、及氯倍他索丙酸酯。
本發明特別較佳的藥物成份包括分子式(I)之化合物，及治療有效劑量之一種或多種填加劑，其選自莫米松、糠酸塩、環索奈德、布地縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、咯利普蘭、羅氟司特、西洛司特、及PCT專利WO03/097613,WO2004/058729,WO 2005/049581,WO 2005/123693及WO 2005/123692中所申請專利之化合物。
本發明特別較佳的藥物成份包括分子式(I)之化合物，及治療有效劑量之一種或多種之填加物，其選自糠酸莫米松、環索奈德、布地縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、咯利普蘭、羅氟司特、及西洛司特等。
因此，在本發明之一特徵中，成份包括分子式(I)之化合物及皮質醇。特別較佳的皮質醇係選自糠酸莫米松、環索奈德、布地縮松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松等。
在本發明之另一特徵中，成份包括分子式(I)之化合物及PDE4抑制劑。特別較佳的PDE4抑制劑係選自咯利普蘭、羅氟司特、西洛司特、及PCT專利WO03/097613,WO2004/058729,WO 2005/049581,WO 2005/123693及WO 2005/123692所申請專利之化合物，成份另包括皮質醇，其選自糠酸莫米松、環索奈德、布地縮松、糠酸氟替卡松、及丙酸氟替卡松。
在本發明另一較佳實施例中，組成包括分子式(I)之化合物及治療上有效劑量的糠酸莫米松。選擇性地，成份另包括PDE4抑制劑。
本發明之組合物可用來治療呼吸疾病，其中，支氣管擴張劑之使用有益於氣喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、或慢性阻塞肺病(COPD)等。
活性化合物連同PDE4抑制劑、皮質類固醇或糖皮質激素可在同一藥物中一起服用，或在不同組合物中獨自、同時、伴隨、或依序以相同或不同方式服用。
亦可考慮，所有活性劑在同一時間或時間上非常靠近地服用。或是，在早晨或其它較晚時間服用一種或二種活性成份。或是，一天二次服用一種或二種活性成份，及一天一次服用其它活性成份，其亦可一天二次之一地同時，或分別服用。
較佳地，同一時間服用至少二種活性成份，更佳地，同一時間服用所有的活性成份。較佳地，至少二種活性成份以混合物服用，更佳地，所有活性成份以混合物服用。
本發明活性物質組合物之服用，較佳地利用吸入器，特別是乾粉末吸入器來吸入服用。然而，亦可以其它任何形式或非內服或口服的服用。
此處，吸入組合物之使用係較佳的使用形式，尤其對阻塞性肺病或氣喘之治療。
本發明活性化合物配方之另外合適的載體可在Remington中發現到：
The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000。下列非限定用的例子顯示本發明代表性的藥物成份。
配方例子 配方例1(口用懸浮劑)
配方例2(口服用硬膠膠囊)
配方3(吸入用膠殼包)
配方4(具有DPI吸入用配方)
配方5(MDI用配方)

Claims (24)

  1. 一種分子式(I)之化合物，或其中藥物上可接受之塩類： 其中：●X及Y均表示氫原子或，●X連同Y形成-CH=CH-,-CH2-O-或-S-，其中，在-CH2-O-之情況下，亞甲基連接到持有X之醯胺基取代物中的碳原子，而氧原子連接到持有Y之苯基環中的碳原子，●R1及R2各表示氫原子或C1-4烷基，●R3表示分子式 or 其中：○Ra表示氫原子、羥基、羥甲基或C1-4烷基，○Rb及Rc各自表示噻吩基、苯基、苯甲基或C4-6環烷基，○Z表示直接鍵或氧原子，及○*表示R3連接到分子式(I)之分子的其餘部分的連接點， ●A1與A2獨自表示C1-6伸烷基，其選擇性具有一個或更多個C1-4烷基取代物，●L表示直接鍵，-O-,-NH(CO)-,-(CO)NH-或-NH(CO)O-，其中在-NH(CO)O-之情況下，氮原子連接到W取代物且氧原子連接到A2取代物；及●W表示直接鍵或亞苯基，其選擇性地具有一個或更多個選自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基及氰基之取代物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X連同Y形成-CH=CH-或-CH2-O-。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中X連同Y形成-CH=CH-。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1及R2各自表示氫原子或甲基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R1及R2二者均是氫原子。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1表示氫原子而R2表示甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R3表示分子式ii)，其中Z是氧原子，而Ra選自氫原子、羥基及甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R3表示分子式i)，其中：●Ra表示氫原子、羥基及甲基， ●Rb及Rc各自表示噻吩基、環戊基或苯基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中Ra表示羥基，Rb及Rc二者均是噻吩基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，A1及A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地具有一個或二個甲基取代物。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，L表示-O-,-NH(CO)-或-NH(CO)O-，其中，在-NH(CO)O-之情況下，氮原子連接到W取代物而氧原子連接到A2取代物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中L表示-O-或-NH(CO)-。
  13. 申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，W表示亞苯基，其選擇性地具有一個或二個選自氯原子、甲基、甲氧基、及氰基之取代物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中亞苯基具有二個選自氯原子、甲基、甲氧基、及氰基之取代物。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中●X連同Y形成-CH=CH-或-CH2-O-，●R1表示氫原子或甲基，●R2表示氫原子或甲基，●R3表示分子式(i)，其中Ra表示羥基而Rb和Rc各自表示選自苯基、環戊基及噻吩基，或R3表示分子式(ii)，其中Ra表示甲基而Z表示氧原子， ●A1及A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地具有一個或二個甲基取代物，●L選自直接鍵，-O-,-NH(CO)-及-NH(CO)O-，及●W表示直接鍵或亞苯基，其中前述亞苯基係選擇性地具有一個或二個選自氯原子、氟原子、甲氧基、及氰基之取代物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中●X連同Y形成-CH=CH-，●R1表示氫原子，●R2表示氫原子或甲基，●R3表示分子式(i)，其中Ra表示羥基而Rb和Rc二者均是噻吩基，●A1及A2各自表示C1-6伸烷基，其選擇性地具有一個或二個甲基取代物，●L選自直接鍵，-O-,-NH(CO)-及-NH(CO)O-，及●W表示直接鍵或亞苯基，其中前述亞苯基係選擇性地具有一個或二個選自氯原子、甲氧基、及氰基之取代物。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中，R2表示氫原子，L選自-O-,-NH(CO)-及-NH(CO)O-，而W表示亞苯基，其具有二個選自氯原子、甲氧基、及氰基之取代物。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中，R2表示甲基，L選自-O-,-NH(CO)-及-NH(CO)O-，而W表示亞苯基，其 具有二個選自氯原子、甲氧基、及氰基之取代物。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係下列分子式之一：蟻酸-反-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(2：1)；蟻酸-反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基))醋酸塩(1：1)；蟻酸-反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(1：1)；反-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩 氟化氫；蟻酸-反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩(1：1)；反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2- 噻吩基)-醋酸塩 氟化氫；反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-醋酸塩 氟化氫；反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫；反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-環己基 羥基-(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)； 反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-d二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{3-[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫 喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[{4-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩 氟化氫(1：2)；反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧基-3,4-二氫基-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]-乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)醋酸塩；反-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基 9-甲基-9H-噸基-9-羧酸塩；反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基醋酸塩；及反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩醋酸塩 或是其中治療上可接受之塩類。
  20. 一種如申請專利範圍第1至第19項中任一項所界定之化合物於製造供治療可被β2腎上腺素能受體增效劑及毒蕈碱受體拮抗劑之活性改善的病理情況或疾病之藥劑的用途。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中所述病理情況或疾病係選自肺部疾病、早產、青光眼、神經性疾病、心臟病、炎症及腸胃疾病。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中所述肺部疾病係為哮喘或慢性阻塞肺病。
  23. 一種藥物組合物，包括如申請專利範圍第1至第19項中任一項所界定之化合物及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
  24. 一種組合物，其含有(i)如申請專利範圍第1至第19項中任一項所述之化合物；及(ii)另一選自皮質類固醇及PDE4抑制劑之化合物。
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