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TWI445701B - 經取代之苯甲醯胺衍生物 - Google Patents

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TWI445701B
TWI445701B TW101120551A TW101120551A TWI445701B TW I445701 B TWI445701 B TW I445701B TW 101120551 A TW101120551 A TW 101120551A TW 101120551 A TW101120551 A TW 101120551A TW I445701 B TWI445701 B TW I445701B
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TW101120551A
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Guido Galley
Roger Norcross
Philippe Pflieger
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Hoffmann La Roche
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Description

經取代之苯甲醯胺衍生物
本發明係關於下式化合物 其中R1 係氫、鹵素、氰基、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2 R2 係鹵素、低碳數烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、低碳數烷基或氰基；X 係鍵結、-NR'-、-CH2NH-或-CHR'-；R' 係氫或低碳數烷基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；Ar 係苯基或係選自由下列組成之群之雜芳基：1H-吲唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5- 基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或係關於其醫藥上適宜之酸加成鹽。
本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。另外，本發明亦涵蓋式I化合物之所有互變異構形式。
現已發現式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其對TAAR1具有良好親和力。
該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮性障礙、雙相情感障礙、注意力缺陷伴過動障礙(ADHD)、應激壓力相關障礙、精神障礙(例如精神分裂症)、神經疾病(例如帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經退行性病症(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝失調(例如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症)、體溫穩恆異常及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
一些生理效應(即心血管效應、低血壓、誘導鎮靜)在旨在治療如上文所述中樞神經系統疾病之藥劑之情形下可視為不合意副作用，已報導可結合至腎上腺素能受體之化合物具有該等生理效應(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)。因此，期望獲得對TAAR1受體之選擇性優於腎上腺素能受體之藥劑。本發明之標的物對TAAR1受體顯示優於腎上腺素能受體之選擇性，尤其優於人類及大鼠α1及α2腎上腺素能受體之良好選擇性。
典型生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經遞質在中樞及外周神經系統中發揮重要作用[1]。其合成及儲存以及其釋放後之降解及再吸收受到緊密調控。已知生物胺含量失衡係許多病理條件下腦功能改變之原因[2-5]。在結構、代謝及亞細胞定位上，第二類內源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))與典型生物胺顯著重疊。TA包括對-羥基苯乙胺、β-苯乙胺、色胺及奧克巴胺(octopamine)，且其通常以低於典型生物胺類之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。
其失調與多種精神疾病(例如精神分裂症及抑鬱症[7])以及其他病況有關，例如注意力缺陷伴過動障礙、偏頭痛、帕金森氏病、藥物濫用及進食障礙[8,9]。
長期以來，吾人僅基於人類及其他哺乳動物CNS中解剖學上離散之高親和力TA結合位點來推測TA特異性受體[10,11]。因此，據信TA之藥理學效應係經由典型生物胺之熟知機制(藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與其受體系統「交叉反應」)來調介[9,12,13]。此觀點隨著最近識別新穎GPCR家族之若干成員痕量胺相關受體(TAAR)而顯著改變[7,14]。在人類中有9個TAAR基因(包括3個假基因)且在小鼠中有16個基因(包括1個假基因)。TAAR基因不含內含子(一者例外，TAAR2含有1個內含子)且彼此相鄰位於同一染色體片段上。該等受體基因之系統發生關係與深入的GPCR藥效團相似性比較相一致，且藥理學數據表明此等受體形成3個不同亞家族[7,14]。TAAR1處於在人類 與齧齒類動物中高度保守之含有4個基因(TAAR1-4)之亞類中。TA經由Gα活化TAAR1。已顯示TA失調係多種疾病之病因，例如抑鬱症、精神病、注意力缺陷伴過動障礙、藥物濫用、帕金森氏病、偏頭痛、進食障礙、代謝失調，且因此TAAR1配體對此等疾病之治療具有高潛力。
因此，增加關於痕量胺相關受體之知識受到廣泛關注。
所用參考文獻：
1 Deutch, A.Y.及Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters.在Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L及Squire, L.R.編輯)，第193頁至第234頁，Academic Press中；2 Wong, M.L.及Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351；3 Carlsson, A.等人(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260；4 Tuite, P.及Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352；5 Castellanos, F.X.及Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628；6 Usdin, Earl；Sandler, Merton；編者.Psychopharmacology Series，第1卷：Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976)；7 Lindemann, L.及Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281；8 Branchek, T.A.及Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97；9 Premont, R.T.等人(2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475；10 Mousseau, D.D.及Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291；11 McCormack, J.K.等人(1986) Autoradiographic localization of trypamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101；12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156；13 Parker, E.M.及Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210；14 Lindemann, L.等人(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385。
本發明之標的物係式I之新穎化合物及其醫藥上可接受之鹽、其用於製造用以治療與痕量胺相關受體之生物功能相關之疾病之藥劑的用途、其製造及基於本發明化合物之藥劑於控制或預防諸如下列病恙之用途：抑鬱症、焦慮性障礙、雙相情感障礙、注意力缺陷伴過動障礙、應激壓力相關障礙、精神障礙(例如精神分裂症)、神經疾病(例如帕金森氏病)、神經退行性病症(例如阿茲海默氏病)、癲癇、偏頭痛、藥物濫用及代謝失調(例如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症)、體溫穩恆異常及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
使用本發明化合物之較佳適應症係抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力缺陷伴過動障礙(ADHD)及糖尿病。
本文所用術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
本文所用術語「低碳數烷氧基」表示烷基殘基係如上文所定義並經由氧原子附接之基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
本文所用術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如針對術語「低碳數烷基」所定義之含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，其中至少一個氫原子經鹵素原子替代。較佳鹵素原子係氟。該等基團之實例係CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
本文所用術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示如上文所定義之烷氧基且其中一或多個氫原子經鹵素替代，例如OCH3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3或OCH2CHF2。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如下列無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之一實施例係式IA化合物 R1 係氫、鹵素、氰基、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基 或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2；R2 係鹵素、低碳數烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、低碳數烷基或氰基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽，例如下列化合物：1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(3-氰基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(RS)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基) 苯基)脲1-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲(R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(S)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲或(R)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲。
本發明之又一實施例係式IB化合物 其中R1 係氫、鹵素、氰基、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2；R2 係鹵素、低碳數烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、低碳數烷基或氰基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽，例如下列化合物：1-(3-氰基-苄基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(3-氰基-苄基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲或(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲。
本發明之又一實施例係式IC化合物 其中R1 係氫、鹵素、氰基、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2 R2 係鹵素、低碳數烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、低碳數烷基或氰基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-4-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺。
本發明之又一實施例係式ID化合物 其中R1 係氫、鹵素、氰基、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并 [d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2 R2 係鹵素、低碳數烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、低碳數烷基或氰基；Hetar選自由下列組成之群：1H-吲唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽，例如下列化合物6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(RS)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4- 甲醯胺2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺2-氯-N-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-異菸鹼醯胺2-氯-N-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-異菸鹼醯胺(RS)-N-(2-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-6-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(S)-6-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺6-氯-N-((R)-2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-菸鹼醯胺(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(R)-4-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺 (S)-6-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(S)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(S)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺(R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-乙氧基菸鹼醯胺(R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-乙氧基菸鹼醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲醯胺 (R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基菸鹼醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基菸鹼醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-4-氯-6-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基異菸鹼醯胺 (S)-6-氯-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-6-乙基-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-N4-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-N4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-N4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺(S)-N4-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基異菸鹼醯胺(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 (S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-4-氯-6-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-5-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲醯胺(S)-5-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺或(S)-6-乙氧基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺。
本發明之又一實施例係式IE化合物 其中R1 係氫、鹵素、氰基、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶- 4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2 R2 係鹵素、低碳數烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、低碳數烷基或氰基；Hetar選自由下列組成之群：1H-吲唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽，例如下列化合物1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲1-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲(RS)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(S)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(R)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(RS)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲1-((S)-2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲1-((R)-2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲 (R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲(R)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲(S)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲或1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲。
本發明之其他標的物係式I化合物，其中Z係鍵結或-CH2-，例如下列化合物(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(2-氯-4-(六氫吡啶-3-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲或(RS)-6-氯-N-(2-氯-4-六氫吡啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺。
本發明之又一實施例係下式化合物 其中R1 係氫、鹵素、氰基、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或係視情況經鹵素取代之苯 基；R2 係鹵素、低碳數烷基或氰基；X 係鍵結、-NR'-、-CH2NH-或-CHR'-；R' 係氫或低碳數烷基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；Ar 係苯基或選自由下列組成之群之雜芳基：1H-吲唑-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或係關於其醫藥上適宜之酸加成鹽。
可藉由業內已知方法來製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如藉由下文所述方法，該方法包含a)自下式化合物解離N-保護基團 生成下式之化合物 其中PG係選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基團且其他定義係如上文所述，且， 若需要，將所獲得化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明式I化合物之製備可以順序或彙聚合成途徑來實施。本發明化合物之合成顯示於下列反應圖1至7及138個特定實例之描述中。實施反應及純化所得產物所需之技術已為熟習此項技術者所習知。除非說明相反之情形，否則在下文對該等方法之說明中所用的取代基及上下標具有上文所給出之含義。
更詳細而言，式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。用於個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所習知。然而，反應順序不限於反應圖1至7中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，反應步驟之順序可自由變化。起始材料係自市面購得或可藉由與下文所給出之方法類似之方法、藉由說明書中所引用之參考文獻或實例中所述之方法或藉由業內已知方法來製備。
一般程序
該等取代基係如上文所述且R2係F或Cl且R3係氫或R2係氫 且R3係F或Cl。
步驟A：可藉由醯氯1之同系化反應來獲得α-氯酮2，涉及依次用(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷及濃鹽酸進行處理。該反應係使用乙腈、THF及二乙醚之混合物作為溶劑在介於0℃與室溫之間之溫度下實施。
較佳條件係對於第一步驟在0℃至5℃下混合反應物，隨後使其在室溫下反應30分鐘，且對於第二步驟在0℃至5℃下混合反應物，隨後使其在室溫下反應30分鐘。
步驟B：環氧化物形成可藉由逐步方法來達成，涉及藉由在諸如MeOH、EtOH、THF、二噁烷等溶劑中用諸如NaBH4或LiBH4等還原劑處理來還原α-氯酮2，隨後藉由在相同溶劑中用諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫等鹼處理而使所獲得之α-氯醇環化。
較佳條件係NaBH4在乙醇中在5℃至室溫下保持1小時，隨後在室溫下用甲醇鈉處理16小時，且隨後在40℃下保持1小時。
步驟C：親核開環可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如醚、THF、二噁烷或TBME等非質子極性有機溶劑中用2-胺基乙醇處理環氧化物3來達成。
較佳條件係使用過量2-胺基乙醇作為鹼在THF中在室溫下保持16小時。
步驟D：胺基醇4之胺基之選擇性保護可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在 下在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF或TBME等醚溶劑中用碳酸二-第三丁基酯處理來實現。
較佳條件係二氯甲烷在不存在鹼下在室溫下保持16小時。
步驟E：環化可藉由逐步方法來達成，涉及藉由在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如二乙醚、二噁烷、THF或TBME等醚溶劑中用1當量甲磺醯氯處理二醇5而形成磺酸酯，隨後藉由在諸如二乙醚、二噁烷、THF或TBME等醚溶劑中用諸如第三丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀等非親核鹼處理而環化。
對於第一步驟，較佳條件係三乙胺在THF中在0℃至5℃下混合反應物且隨後使其在室溫下反應30分鐘，隨後藉由過濾來去除副產物三乙胺鹽酸鹽。對於第二步驟，較佳條件係2-甲基-2-丁醇鉀在THF中在0℃至5℃下混合反應物且隨後使其在室溫下反應1小時。
步驟F：C-N鍵結形成可藉由在鈀或銅觸媒、配體及鹼存在下在諸如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF及DMSO等溶劑中在升高的溫度下用二苯甲酮亞胺處理6，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來達成。
較佳條件係催化性叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘及第三丁醇鈉在二噁烷中在100℃下保持1小時。
步驟G：7之氮保護基團之去除可藉由在標準或升高的壓 力下用氫氣氫化或藉由用諸如PtO2、Pd-C或Raney鎳等觸媒在諸如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物等溶劑中使用甲酸銨或環己二烯作為氫源轉移氫化來實現。
較佳條件係甲酸銨在鈀炭存在下在MeOH中在60℃下保持1小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將對掌性胺8之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
步驟H：醯胺鍵形成可藉由在諸如DCC、EDC、TBTU或HATU等偶合試劑及諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中使胺8與羧酸化合物9發生偶合反應來達成。
較佳條件係TBTU與N-甲基嗎啉在THF中在50℃至60℃下保持18至48小時。
另一選擇為，醯胺鍵形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼存在下使胺8與醯氯化合物9'發生偶合反應來達成。
較佳條件係三乙胺在THF中在室溫下保持18小時。
若需要，醯氯化合物9'可自相應羧酸9藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如DMF等觸媒存在下用草醯氯處理來原位製備。
較佳條件係二氯乙烷在室溫下保持1小時。
步驟I：BOC N-保護基團之去除可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中在0℃至80℃下來實現。
較佳條件係CF3COOH在水性乙腈中在80℃下保持5小時或4N HCl在二噁烷及THF中在60℃下保持16小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將嗎啉化合物IC-1或ID-1之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
該等取代基係如上文所述且R2係F或Cl且R3係氫或R2係氫且R3係F或Cl。且Y係鍵結或-CH2-。
步驟A：脲形成可藉由兩步驟一罐式程序來達成，涉及首先將胺8-1轉化成相應異氰酸酯12，隨後使此異氰酸酯 與胺化合物11發生原位反應。
異氰酸酯形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼或諸如碳酸鈉或碳酸鉀等無機鹼存在下用三光氣、雙光氣或光氣處理胺8-1來達成。
異氰酸酯12形成之較佳條件係三光氣及碳酸鈉在二氯甲烷與水之混合物中在室溫下保持2至3小時，隨後在相同溶劑混合物中在室溫下用胺11處理2小時。
步驟B：BOC N-保護基團之去除可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中在0℃至80℃下來實現。
較佳條件係CF3COOH在水性乙腈中在80℃下保持3小時或4N HCl在二噁烷及THF中在60℃下保持16小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將嗎啉化合物IA-1、IE-1或IB-1之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
該等取代基係如上文所述，R2係Cl、Br或I且Z係鍵結、-CH2-或O。
步驟A：苯胺化合物14可藉由與1當量諸如N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺等鹵化試劑反應來實施區域選擇性鹵化。適當苯胺14之實例包括吡咯啶衍生物，其中Z係鍵結[CAS 908334-28-1]；六氫吡啶衍生物，其中Z係-CH2-[CAS 875798-79-1]；及嗎啉衍生物，其中Z係O[CAS 1002726-96-6]。
該反應係在諸如DMF或NMP等非質子極性有機溶劑中實施。
較佳條件係NBS在DMF中在室溫下保持15分鐘或使NCS 在DMF中在70℃下保持1小時。
步驟B：醯胺鍵形成可藉由在諸如DCC、EDC、TBTU或HATU等偶合試劑存在下在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中使胺15與羧酸化合物9發生偶合反應來達成。
較佳條件係TBTU與N-甲基嗎啉在THF中在50℃至60℃下保持18至48小時。
另一選擇為，醯胺鍵形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼存在下使胺15與醯氯化合物9'發生偶合反應來達成。
較佳條件係三乙胺在THF中在室溫下保持18小時。
若需要，醯氯化合物9'可自相應羧酸9藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如DMF等觸媒存在下用草醯氯處理來原位製備。
較佳條件係二氯乙烷在室溫下保持1小時。
步驟C：BOC N-保護基團之去除可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中在0℃至80℃下來實現。
較佳條件係CF3COOH在水性乙腈中在80℃下保持5小時或4N HCl在二噁烷及THF中在60℃下保持16小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將嗎啉化合物IC-2或ID-2之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
該等取代基係如上文所述，R2係CN且Z係鍵結、-CH2-或O。
步驟A：芳香族腈化合物17可藉由視情況在鈀觸媒存在下使芳香族溴化合物15-1與諸如氰化鉀、氰化鈉或氰化亞銅(I)等金屬氰化物鹽反應來製備。
該反應係在諸如DMF或NMP等非質子極性有機溶劑中在 高溫下實施。
較佳條件係CuCN在NMP中在160℃下保持5小時。
步驟B：醯胺鍵形成可藉由在諸如DCC、EDC、TBTU或HATU等偶合試劑及諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中使胺17與羧酸化合物9發生偶合反應來達成。
較佳條件係TBTU與N-甲基嗎啉在THF中在50℃至60℃下保持18至48小時。
另一選擇為，醯胺鍵形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼存在下使胺17與醯氯化合物9'發生偶合反應來達成。
較佳條件係三乙胺在THF中在室溫下保持2小時。
若需要，醯氯化合物9'可自相應羧酸9藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如DMF等觸媒存在下用草醯氯處理來原位製備。
較佳條件係二氯乙烷在室溫下保持1小時。
步驟C：BOC N-保護基團之去除可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中在0℃至80℃下來實現。
較佳條件係CF3COOH在水性乙腈中在80℃下保持5小時或4N HCl在二噁烷及THF中在60℃下保持16小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將嗎啉化合物IC-3及ID-3之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
該等取代基係如上文所述，Z係鍵結、-CH2-或O。
步驟A：脲形成可藉由兩步一罐式程序來達成，涉及首先將胺17轉化成相應異氰酸酯19，隨後使此異氰酸酯與胺化合物11發生原位反應。
異氰酸酯形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼或諸如碳酸鈉或碳酸鉀無機鹼存在下等用三光氣、雙光氣或光氣處理胺17來達成。
異氰酸酯19形成之較佳條件係三光氣及碳酸鈉在二氯甲烷與水之混合物中在室溫下保持3小時，隨後在相同溶劑 混合物中在室溫下用胺11處理24至48小時。
步驟B：BOC N-保護基團之去除可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中在0℃至80℃下來實現。
較佳條件係CF3COOH在水性乙腈中在80℃下保持4小時或4N HCl在二噁烷及THF中在60℃下保持16小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將嗎啉化合物IA-2及IE-2之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
該等取代基係如上文所述。
步驟A：可藉由醯鹵21[例如hal'=氯且烷基=甲基，CAS 35675-46-8]之同系化反應來獲得α-鹵基酮22，涉及依次用(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷及濃氫溴酸或鹽酸處理。該反 應係使用乙腈、THF及己烷之混合物作為溶劑在介於0℃與室溫之間之溫度下實施。
較佳條件係對於第一步驟在0℃至5℃下混合反應物，隨後使其在室溫下反應1小時，且對於第二步驟在0℃至5℃下混合反應物，隨後使其在室溫下反應30分鐘。
步驟B：環氧化物形成可藉由逐步方法來達成，涉及藉由在諸如MeOH、EtOH、THF、二噁烷等溶劑中用諸如NaBH4或LiBH4等還原劑處理來還原α-鹵基酮22，隨後藉由在相同溶劑中用諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫等鹼處理而使所獲得之α-鹵基醇環化。
較佳條件係NaBH4在乙醇中在5℃至室溫下保持1小時，隨後在室溫下用甲醇鈉處理16小時。
步驟C：親核開環可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如醚、THF、二噁烷或TBME等非質子極性有機溶劑中用2-胺基乙醇處理環氧化物23來達成。
較佳條件係使用過量2-胺基乙醇作為鹼在THF中在室溫下保持16小時。
步驟D：胺基醇24之胺基之選擇性保護可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF或TBME等醚溶劑中用碳酸二-第三丁基酯處理來實現。
較佳條件係THF在不存在鹼下在室溫下保持16小時。
步驟E：環化可藉由逐步方法來達成，涉及藉由在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如二乙醚、二噁烷、THF或TBME等醚溶劑中用1當量甲磺醯氯處理二醇25而形成磺酸酯，隨後藉由在諸如二乙醚、二噁烷、THF或TBME等醚溶劑中用諸如第三丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀等非親核鹼處理而環化。
對於第一步驟，較佳條件係三乙胺在THF中在0℃至5℃下混合反應物且隨後使其在室溫下反應1小時，隨後藉由過濾來去除副產物三乙胺鹽酸鹽。對於第二步驟，較佳條件係2-甲基-2-丁醇鉀在THF中在0℃至5℃下混合反應物且隨後使其在室溫下反應30分鐘。
步驟F：26之硝基之還原可藉由在標準或升高之壓力下氫氣氫化或藉由用諸如PtO2、Pd-C或Raney鎳等觸媒在諸如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物等溶劑中使用甲酸銨或環己二烯作為氫源轉移氫化來實現。
較佳條件係甲酸銨在鈀炭存在下在MeOH中在60℃下保持1小時。
步驟G：醯胺鍵形成可藉由在諸如DCC、EDC、TBTU或HATU等偶合試劑及諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中使胺27與羧酸化合物9發生偶合反應來達成。
較佳條件係TBTU與N-甲基嗎啉在THF中在50℃至60℃ 下保持18至48小時。
另一選擇為，醯胺鍵形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼存在下使胺27與醯氯化合物9'發生偶合反應來達成。
較佳條件係三乙胺在THF中在室溫下保持2小時。
若需要，醯氯化合物9可自相應羧酸9藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中在諸如DMF等觸媒存在下用草醯氯處理來原位製備。
較佳條件係二氯乙烷在室溫下保持1小時。
步驟H：BOC N-保護基團之去除可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中在0℃至80℃下來實現。
較佳條件係CF3COOH在水性乙腈中在80℃下保持4小時或4N HCl在二噁烷及THF中在60℃下保持16小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將嗎啉化合物IC-4及ID-4之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
該等取代基係如上文所述且X係NH，R2係烷基且Z係O。
步驟A：脲形成可藉由兩步一罐式程序來達成，涉及首先將胺27轉化成相應異氰酸酯29，隨後使此異氰酸酯與胺化合物11發生原位反應。
異氰酸酯形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼或諸如碳酸鈉或碳酸鉀無機鹼存在下等用三光氣、雙光氣或光氣處理胺27來達成。
異氰酸酯29形成之較佳條件係三光氣及碳酸鈉在二氯甲烷與水之混合物中在室溫下保持2至3小時，隨後在相同溶劑混合物中在室溫下用胺11處理2小時。
步驟B：BOC N-保護基團之去除可用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或 對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中在0℃至80℃下來實現。
較佳條件係CF3COOH在水性乙腈中在80℃下保持3小時或4N HCl在二噁烷及THF中在60℃下保持16小時。
若需要，可藉由使用對掌性HPLC將嗎啉化合物IA-3及IE-3之外消旋混合物分離成其構成對映異構體。
該等化合物之離析及純化
若需要，本文所述化合物及中間體之離析及純化可藉由任一適宜分離或純化程序來實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或此等程序之組合。參考下文製備及實例可獲知關於適宜分離及離析程序之具體說明。然而，當然亦可使用其他等效分離或離析程序。可使用對掌性HPLC來分離式I之對掌性化合物之外消旋混合物。亦可使用對掌性HPLC來分離對掌性合成中間體之外消旋混合物。
式I化合物之鹽
式I化合物為鹼性且可轉化成相應酸加成鹽。該轉化係藉由用至少化學計量量之適當酸進行處理來完成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；及有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。通常，將游離鹼溶於惰性有機溶劑中，例如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及諸如此 類，並將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持在0℃與50℃之間。所得鹽自發沈澱或可用極性較小之溶劑使其自溶液中析出。
實例1 6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
a)2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮
在0℃至5℃下，向4-溴-3-氟苯甲醯氯(5.6g,CAS 695188-21-7)於乙腈(30ml)及THF(30ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(13.7ml，存於二乙醚中之2M溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌30min。TLC分析顯示反應完成。隨後在0至5℃下經10分鐘逐滴添加鹽酸(3.81ml，37%水溶液)且隨後在室溫下將反應混合物再攪拌20分鐘。將反應混合物倒入EtOAc中並依次用Na2CO3水溶液、水及飽和鹽水萃取。隨後經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，獲得呈黃色固體形式之2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(5.67g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(EI)：203([{81Br}M-CH2Cl]+),201([{79Br}M-CH2Cl]+),175([{81Br}M-CH2Cl-CO]+),173([{79Br}M-CH2Cl-CO]+)。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-環氧乙烷
在5℃下，經5min向2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(6.16 g)於乙醇(100ml)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH4(788mg)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌1小時，獲得淺黃色溶液。TLC分析顯示反應完成。隨後添加甲醇鈉(562mg)並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。TLC分析顯示少量起始材料剩餘，且因此在40℃下將反應混合物攪拌1h。隨後將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取兩次。用飽和鹽水洗滌合併之有機層，隨後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-環氧乙烷(4.69g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-環氧乙烷(4.69g)於THF(11ml)中之經攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(13.2ml)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。隨後將反應混合物倒入鹽水中並用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，獲得呈黃色黏稠油狀物形式之(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(5.37g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ISP)：280.2([{81Br}M+H]+),278.1([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯
向(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(5.37g)於二氯甲烷(60ml)中之經攪拌溶液中添加Boc2O(4.00g)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。隨後將反應混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。依次用1M HCl水溶 液、飽和NaHCO3水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，隨後經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘留物，獲得淺呈黃色黏稠油狀物形式之(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(3.89g，45%，經4個步驟)。MS(ISP)：380.1([{81Br}M+H]+),378.2([{79Br}M+H]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在0℃至5℃下，向(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(3.88g)及三乙胺(1.71ml)於THF(40ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(873μl)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌30min，獲得白色懸浮液。隨後過濾反應混合物以去除三乙胺鹽酸鹽，用THF(6ml)洗滌過濾器。將濾液冷卻至0℃至5℃，並添加2-甲基-2-丁醇鉀(9.05ml，存於甲苯中之1.7M溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，且隨後倒入水中並用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至30% EtOAc之己烷溶液)純化殘留物，獲得呈橙色黏稠油狀物形式之(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.73g,47%)。MS(ISP)：306.1([{81Br}M+H-C4H8]+),304.1([{79Br}M+H-C4H8]+),262.0([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+),260.1([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
f)(RS)-2-[4-(二苯亞甲基-胺基)-3-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第 三丁基酯
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.57g)及二苯甲酮亞胺(1.15ml)於甲苯(40ml)中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鈉(691mg)。將反應混合物用氬氣吹掃10min。添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(280mg)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(120mg)，並將反應混合物加熱至100℃並攪拌1h。將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至30% EtOAc之己烷溶液)純化殘留物，獲得呈黃色黏稠油狀物形式之(RS)-2-[4-(二苯亞甲基-胺基)-3-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.215g，全收量)。MS(ISP)：461.3([M+H]+),405.4([M+H-C4H8]+),361.3([M+H-C4H8-CO2]+)。
g)(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-[4-(二苯亞甲基-胺基)-3-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.21g)存於甲醇(40ml)中之經攪拌溶液中添加甲酸銨(4.54g)。藉由向混合物中通氬氣達數分鐘使反應混合物脫氣。隨後添加10%活性鈀炭(255mg)，並在60℃下將反應混合物攪拌1小時。隨後藉助矽藻土過濾反應混合物並將濾液倒入1M NaOH水溶液中並用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至30% EtOAc之己烷溶液)純化殘留物，獲得呈白色固體形式之(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.42g,74%)。MS(ISP)： 319.2([M+Na]+),297.3([M+H]+),241.2([M+H-C4H8]+),197.2([M+H-C4H8-CO2]+)。
h)(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；洗脫液：10%異丙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)來分離(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之對映異構體，從而獲得：(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(146mg，淺黃色固體)，滯留時間=62min
(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(153mg，灰白色固體)，滯留時間=74min。
i)(R)-2-{3-氟-4-[(6-氟-1H-吲唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(40mg)於THF(6ml)及DMF(2ml)中之經攪拌懸浮液中依次添加N-甲基嗎啉(0.12ml)、TBTU(128mg)及6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(47mg,CAS 129295-30-3)並在50℃中將混合物加熱24h且隨後在60℃下加熱18h。隨後在真空中濃縮混合物並藉由管柱層析(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體形式之(R)-2-{3-氟-4-[(6-氟-1H-吲唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(15mg,24%)。MS(ISP)：476.1([M+NH4]+),459.1([M+H]+),403.1([M+H-C4H8]+)。
j)6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
向三氟乙酸(38μl)於水(1.5ml)中之經攪拌溶液中添加(R)-2-{3-氟-4-[(6-氟-1H-吲唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(15mg)於乙腈(0.5ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪5h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis；梯度：MeOH/EtOAc/庚烷)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(9mg,77%)。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
實例2 6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
標題化合物係以與實例1類似之方式在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
實例3 1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
a)(R)-2-{4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(60mg，實例1h)於二氯甲烷(2ml)中之經攪拌溶液中添加三光氣(22mg)。隨後添加碳酸鈉(43mg)於水(2ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2.5小時。TLC顯示所有起始材料均已反應。隨後添加3-胺基苄腈(48mg,CAS 2237-30-1)並在室溫下將反應混合物再攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物倒入二氯甲烷中並用水萃取。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至80% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體形式之(R)-2-{4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(95mg，全收量)。MS(ISP)：439.2([M-H]-)。
b)1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
向三氟乙酸(216μl)於水(4.5ml)中之經攪拌溶液中添加(R)-2-{4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(85mg)於乙腈(2ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪3h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(45 mg,61%)。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
實例4 1-(3-氰基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
實例5 (RS)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
a)1-(4-溴-3-氯苯基)-2-氯乙酮
在0℃至5℃下向4-溴-3-氯苯甲醯氯(11g,CAS 21900-32-3)於乙腈(50ml)及THF(50ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(26.0ml，存於二乙醚中之2M溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌30min。TLC分析顯示反應完成。隨後在0至5℃下經10分鐘逐滴添加鹽酸(7.22ml，37%水溶液)且隨後在室溫下將反應混合物再攪拌20分鐘。將反應混合物倒入EtOAc中並依次用Na2CO3水溶液、水及飽和鹽水萃取。隨後經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，獲得呈淺褐色固體形式之1-(4-溴-3-氯苯基)-2- 氯乙酮(11.0g,95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(EI)：221([{81Br37Cl}M-CH2Cl]+),219([{79Br37Cl/81Br35Cl}M-CH2Cl]+),217([{79Br35Cl}M-CH2Cl]+),193([{81Br37Cl}M-CH2Cl-CO]+),191([{79Br37Cl/81Br35Cl}M-CH2Cl-CO]+),189([{79Br35Cl}M-CH2Cl-CO]+)。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)環氧乙烷
在5℃下，經5min向1-(4-溴-3-氯苯基)-2-氯乙酮(18.4g)於乙醇(200ml)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH4(2.23g)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌90min，獲得淺黃色溶液。TLC分析顯示反應完成。隨後添加甲醇鈉(1.59g)並將反應混合物在50℃下攪拌4h。TLC分析顯示反應完成。隨後將反應混合物倒入TBME中並用飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，獲得呈褐色油狀物形式之(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)環氧乙烷(15.2g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羥基乙基胺基)乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)環氧乙烷(15.2g)於THF(40ml)中之經攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(35.1ml)並在室溫下將混合物攪拌7小時。隨後將反應混合物倒入鹽水中並用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羥基乙基胺基)乙醇(19.0g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ISP)：298.1([{81Br37Cl}M+H]+),296.0([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H]+),293.9([{79Br35Cl}M+H]+)。
d)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羥基乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羥基乙基胺基)乙醇(19.0g)於THF(200ml)中之經攪拌溶液中添加Boc2O(14.1g)且隨後在室溫下將混合物攪拌過夜。隨後將反應混合物倒入乙酸乙酯中並依次用1M NaOH水溶液及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機相並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；MeOH/二氯甲烷1/20)純化殘留物，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羥基乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(12.7g，47%，經3個步驟)。MS(ISP)：397.9([{81Br37Cl}M+H]+),395.9([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H]+),393.9([{79Br35Cl}M+H]+),341.9([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+),339.9([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H-C4H8]+),338.0([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在0℃至5℃下向(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羥基乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(12.7g)及三乙胺(6.72ml)於THF(150ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(2.76ml)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌1小時，獲得白色懸浮液。隨後過濾反應混合物以去除三乙胺鹽酸鹽，用THF(20ml)洗滌過濾器。將濾液冷卻至0℃至5℃並添加2-甲基-2-丁醇鉀(28.4ml，存於甲苯中之1.7M溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌30min且隨後倒入EtOAc中並依次用稀HCl水溶液、水及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機相 並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化殘留物，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(9.32g,77%)。MS(ISP)：324.0([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+),321.9([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H-C4H8]+),319.8([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
f)(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(0.50g)及二苯甲酮亞胺(253mg)於甲苯(5ml)中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鈉(204mg)。將反應混合物用氬氣吹掃10min。添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(82.7mg)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(36.5mg)並將反應混合物在90℃下加熱過夜。將反應混合物倒入EtOAc中並依次用稀HCl水溶液、水及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化殘留物，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(639mg，全收量)。MS(ISP)：479.1([{37Cl}M+H]+),477.1([{35Cl}M+H]+)。
g)(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(0.63g)於甲醇(8ml)中之經攪拌溶液中添加乙酸鈉(325mg)及羥胺鹽酸鹽(202mg)。在室溫下將反應混 合物攪拌16小時且隨後在60℃下攪拌5小時。隨後在真空中濃縮反應混合物並藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至70% EtOAc之己烷溶液)純化殘留物，獲得呈白色固體形式之(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(345mg,84%)。MS(ISP)：337.2([{37Cl}M+Na]+),335.1([{35Cl}M+Na]+),314.9([{37Cl}M+H]+),313.0([{35Cl}M+H]+),259.1([{37Cl}M+H-C4H8]+),257.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
h)(RS)-2-(3-氯-4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(70mg)於二氯甲烷(2ml)中之經攪拌溶液中添加三光氣(25mg)。隨後添加碳酸鈉(47mg)於水(2ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2.5小時。TLC顯示所有起始材料均已反應。隨後添加3-胺基苄腈(53mg,CAS 2237-30-1)並在室溫下將反應混合物再攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物倒入二氯甲烷中並用水萃取。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至30% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈非晶形白色固體形式之(RS)-2-(3-氯-4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(114mg，全收量)。MS(ISP)：457.2([{37Cl}M-H]-),455.2([{35Cl}M-H]-)。
i)(RS)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
向三氟乙酸(225μl)於水(4.5ml)中之經攪拌溶液中添加(RS)-2-(3-氯-4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第 三丁基酯(114mg)於乙腈(2ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪3h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之(RS)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(58mg,72%)。MS(ISP)：359.1([{37Cl}M+H]+),357.1([{35Cl}M+H]+)。
實例6及7 (S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲及(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；洗脫液：40%乙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)來分離(RS)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(49mg，實例5)之對映異構體，從而獲得：(+)-(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(27mg，灰白色固體)
滯留時間=60min。MS(ISP)：359.1([{37Cl}M+H]+),357.1([{35Cl}M+H]+)。
(-)-(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(26mg，灰白色固體)
滯留時間=75min。MS(ISP)：359.1([{37Cl}M+H]+),357.1([{35Cl}M+H]+)。
實例8 1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用6-氯吡啶-3-胺(CAS 5350-93-6)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：353.1([{37Cl}M+H]+),351.1([{35Cl}M+H]+)。
實例9 1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-氯嘧啶-3-胺(CAS 5350-93-6)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：353.1([{37Cl}M+H]+),351.1([{35Cl}M+H]+)。
實例10 1-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(CAS 106877-33-2)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
實例11 1-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(CAS 106877-33-2)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
實例12 1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
標題化合物係以與實例1類似之方式在步驟(i)中使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 1152535-34-6)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
實例13 1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
標題化合物係以與實例1類似之方式在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 1152535-34-6)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
實例14 (RS)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
標題化合物係以與實例5類似之方式在步驟(h)中使用6-氯吡啶-3-胺(CAS 5350-93-6)代替3-胺基苄腈來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+),368.9([{37Cl35Cl}M+H]+),367.1([{35Cl}M+H]+)。
實例15 1-(3-氰基-苄基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用3-(胺基甲基)苄腈(CAS 10406-24-3)代替3-胺基苄腈來獲得。灰白色非晶形固體。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
實例16 1-(3-氰基-苄基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用3-(胺基甲基)苄腈(CAS 10406-24-3)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
實例17 2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
標題化合物係以與實例1類似之方式在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用 1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS 10250-64-3)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：381.3([M+H]+)。
實例18 (RS)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
a)(RS)-2-(3-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(69mg,CAS 138907-81-0)於二氯乙烷(2ml)中之經攪拌懸浮液添加草醯氯(67μl)及DMF(2滴)。在室溫下將反應混合物攪拌1h且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶於THF(1ml)中並將所得溶液逐滴添加至(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(80mg，實例5g)及三乙胺(178μl)於THF(2ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌2h。隨後在真空中濃縮粗製反應混合物並藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至50%存於庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體形式之(RS)-2-(3-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(102mg,80%)。MS(ISP)：520.3([{37Cl}M+NH4]+),518.2([{35Cl}M+NH4]+),503.1 ([{37Cl}M+H]+),501.1([{35Cl}M+H]+),447.1([{37Cl}M+H-C4H8]+),445.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向三氟乙酸(200μl)於水(4.5ml)中之經攪拌溶液中添加(RS)-2-(3-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(100mg)於乙腈(3ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪5h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis)；梯度：MeOH/EtOAc/庚烷)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之(RS)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(77mg,96%)。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.0([{35Cl}M+H]+)。
實例19及20 (S)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲及(R)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；洗脫液：40%乙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)來分離(RS)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)- 脲(42mg，實例14)之對映異構體，從而獲得：(+)-(S)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(14mg，淺黃色固體)
滯留時間=21min。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+),368.9([{37Cl35Cl}M+H]+),367.1([{35Cl}M+H]+)。
(-)-(R)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(13mg，白色固體)
滯留時間=30min。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+),368.9([{37Cl35Cl}M+H]+),367.1([{35Cl}M+H]+)。
實例21 (R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係以與實例1類似之方式在步驟(i)中使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 138907-81-0)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
實例22 (S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係以與實例1類似之方式在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 138907-81-0)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
實例23 2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
a)(R)-2-{3-氟-4-[(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(46mg,CAS 10250-64-3)於二氯乙烷(2ml)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(44μl)及DMF(2滴)。在室溫下將反應混合物攪拌1h且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶於THF(1ml)中並將所得溶液逐滴添加至(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(50mg，實例1h)及三乙胺(118μl)於THF(2ml)中之經攪拌溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2h。隨後在真 空中濃縮粗製反應混合物並藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至50%存於庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體形式之(R)-2-{3-氟-4-[(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(81mg，全收量)。MS(ISP)：503.1([M+Na]+),481.3([M+H]+),425.2([M+H-C4H8]+)。
b)2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
向三氟乙酸(124μl)於水(4ml)中之經攪拌溶液中添加(R)-2-{3-氟-4-[(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(78mg)於乙腈(2ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪4h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis)；梯度：EtOAc/庚烷)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(49mg,79%)。MS(ISP)：381.3([M+H]+)。
實例24 2-氯-N-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-異菸鹼醯胺
標題化合物係以與實例23類似之方式在步驟(a)中使用2-氯-6-甲氧基異菸鹼酸(CAS 15855-06-8)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：368.1([{37Cl}M+H]+),366.2([{35Cl}M+H]+)。
實例25 2-氯-N-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-異菸鹼醯胺
標題化合物係以與實例23類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用2-氯-6-甲氧基異菸鹼酸(CAS 15855-06-8)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：368.1([{37Cl}M+H]+),366.1([{35Cl}M+H]+)。
實例26 1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用5-胺基-3-氟苄腈(CAS 210992-28-2)代替3-胺基苄腈來獲 得。灰白色固體。MS(ISP)：359.2([M+H]+)。
實例27 1-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用5-胺基-2-氟苄腈(CAS 53312-81-5)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：359.2([M+H]+)。
實例28 (RS)-N-(2-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
a)(RS)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.07g,CAS-1002726-96-6)於DMF(30ml)中之經攪拌溶液中添加NBS(1.96g)並在室溫下將混合物攪拌15min。隨後將反應混合物倒入EtOAc中並依次用水及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層且隨後在真空中濃縮，獲得呈淺褐色固 體形式之(RS)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(4.0g，全收量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ISP)：359.0([{81Br}M+H]+),357.0([{79Br}M+H]+),303.0([{81Br}M+H-C4H8]+),301.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-2-(4-胺基-3-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.76g)於NMP(30ml)中之經攪拌溶液中添加CuCN(1.77g)且隨後在160℃下將反應混合物攪拌5h。隨後將混合物冷卻至室溫並倒入EtOAc中。藉助燒結玻璃過濾所得懸浮液並依次用水及飽和鹽水萃取濾液。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至60%存於庚烷中之EtOAc)純化殘留物，獲得呈黃色固體形式之(RS)-2-(4-胺基-3-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(659mg,21%)。MS(ISP)：321.2([M+NH4]+),304.2([M+H]+)。
c)(RS)-2-(3-氰基-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(52mg,CAS 1152535-34-6)於二氯乙烷(2ml)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(61μl)及DMF(2滴)。在室溫下將反應混合物攪拌1h且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶於THF(1ml)中並將所得溶液逐滴添加至(RS)-2-(4-胺基-3-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(70mg)及三乙胺(161μl)於THF(2ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌2h。隨後在真空中濃縮 粗製反應混合物並藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至50%存於庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體形式之(RS)-2-(3-氰基-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(49mg,43%)。MS(ISP)：514.2([M+Na]+),509.2([M+NH4]+),492.2([M+H]+),436.2([M+H-C4H8]+)。
d)(RS)-N-(2-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向三氟乙酸(84μl)於水(4.5ml)中之經攪拌溶液中添加(RS)-2-(3-氰基-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(41mg)於乙腈(2ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪5h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2；梯度：0%至10%存於二氯甲烷中之甲醇)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之(RS)-N-(2-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(20mg,61%)。MS(ISP)：392.2([M+H]+)。
實例29 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
a)(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；洗脫液：10%異丙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)來分離(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.00g，實例5g)之對映異構體，從而獲得：(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(894mg，白色固體)
滯留時間=60min。MS(ISP)：337.2([{37Cl}M+Na]+),335.1([{35Cl}M+Na]+),315.0([{37Cl}M+H]+),313.0([{35Cl}M+H]+),259.2([{37Cl}M+H-C4H8]+),257.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(934mg，白色固體)
滯留時間=76min。MS(ISP)：337.1([{37Cl}M+Na]+),335.0([{35Cl}M+Na]+),314.7([{37Cl}M+H]+),313.0([{35Cl}M+H]+),259.0([{37Cl}M+H-C4H8]+),257.0([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 1152535-34-6)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例30 (R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 1152535-34-6)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例31 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例32 (R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例33 (RS)-1-(2-氰基-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(3-氰基-苯基)-脲
a)(RS)-2-{3-氰基-4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(4-胺基-3-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(70mg，實例28b)於二氯甲烷(2ml)中之經攪拌溶液中添加三光氣(25mg)。隨後添加碳酸鈉(49mg)於水(2ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。TLC顯示所有起始材料均已反應。隨後添加3-胺基苄腈(28mg,CAS 2237-30-1)並在室溫下將反應混合物再攪拌40小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物倒入二氯甲烷中並用水萃取。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體形式之(RS)-2-{3-氰基-4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(16mg,16%)。MS(ISP)：392.2([M+H-C4H8]+),348.2([M+H-C4H8-CO2]+)。
b)(RS)-1-(2-氰基-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(3-氰基-苯基)-脲
向三氟乙酸(22μl)於水(3ml)中之經攪拌溶液中添加(RS)-2-{3-氰基-4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(13mg)於乙腈(1.5ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪4h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)純化粗物質，獲得呈淺褐色固體形式之(RS)-1-(2-氰基-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(3-氰基-苯基)-脲(6mg,52%)。MS(ISP)：348.1([M+H]+)。
實例34 (S)-4-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用4-氯-苯甲酸(CAS 74-11-3)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：355.2([{37Cl}M+H]+),353.1([{37Cl35Cl}M+H]+),351.2([{35Cl}M+H]+)。
實例35 (R)-6-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-氯菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：356.2([{37Cl}M+H]+),354.1([{37Cl35Cl}M+H]+),352.2([{35Cl}M+H]+)。
實例36 (S)-6-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-氯菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑- 4-甲酸來獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：356.2([{37Cl}M+H]+),354.1([{37Cl35Cl}M+H]+),352.2([{35Cl}M+H]+)。
實例37 (RS)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
a)(RS)-2-{3-溴-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(100mg，實例28a)於二氯甲烷(2ml)中之經攪拌溶液中添加三光氣(31mg)。隨後添加碳酸鈉(59mg)於水(2ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2.5小時。TLC顯示所有起始材料均已反應。隨後添加6-氯吡啶-3-胺(36mg,CAS 5350-93-6)於二氯甲烷(2ml)中之溶液並在室溫下將反應混合物再攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物倒入二氯甲烷中並用水萃取。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至80%存於庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之(RS)-2-{3-溴-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(47mg,33%)。MS(ISP)：515.2([{37Cl81Br}M+H]+),513.2([{37Cl79Br或35Cl81Br}M+H]+),511.0([{35Cl79Br}M+H]+),459.0([{37Cl81Br}M+H-C4H8]+),457.0([{37Cl79Br或35Cl81Br}M+H-C4H8]+),454.9([{35Cl79Br}M+H- C4H8]+)。
b)(RS)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
向三氟乙酸(90μl)於水(6ml)中之經攪拌溶液中添加(RS)-2-{3-溴-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(46mg)於乙腈(2ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪5h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)純化粗物質，獲得呈灰白色固體形式之(RS)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲(25mg,68%)。MS(ISP)：415.0([{37Cl81Br}M+H]+),413.0([{37Cl79Br或35Cl81Br}M+H]+),411.0([{35Cl79Br}M+H]+)。
實例38 (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
a)(RS)-3-(4-胺基-3-氯苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
向3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.00g,CAS-908334-28-1)於DMF(15ml)中之經攪拌溶液中添加NCS(1.07g)並在70℃下將混合物攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入EtOAc中並依次用水及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層且然後在真空中濃縮。藉由管 柱層析(SiO2；梯度：0%至55% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-3-(4-胺基-3-氯苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.16g,51%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ISP)：299.0([{37Cl}M+H]+),297.2([{35Cl}M+H]+),243.0([{37Cl}M+H-C4H8]+),241.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-3-{3-氯-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
向(RS)-3-(4-胺基-3-氯苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(70mg)於二氯甲烷(2ml)中之經攪拌溶液中添加三光氣(26mg)。隨後添加碳酸鈉(50mg)於水(2ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。TLC顯示所有起始材料均已反應。隨後添加6-氯吡啶-3-胺(31mg,CAS 5350-93-6)並在室溫下將反應混合物再攪拌20小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物倒入二氯甲烷中並用水萃取。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至100%存於庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之(RS)-3-{3-氯-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(71mg,67%)。MS(ISP)：399.2([{37Cl}M+H-C4H8]+),397.2([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+),395.0([{35Cl}M+H-C4H8]+),355.2([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+),353.2([{37Cl35Cl}M+H-C4H8-CO2]+),351.2([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)。
c)(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
向(RS)-3-{3-氯-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(68mg)於二氯甲烷(6ml)中之經攪拌懸浮液中添加三氟乙酸(92μl)且隨後在室溫下將反應混合物攪拌34h。隨後將反應混合物倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)純化粗物質，獲得灰呈白色固體形式之(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(9mg,17%)。MS(ISP)：355.1([{37Cl}M+H]+),353.1([{37Cl35Cl}M+H]+),351.2([{35Cl}M+H]+)。
實例39 (S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
a)(S)-2-{4-[3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
與實例3類似，步驟a)使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1h)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及3-胺基-4-甲氧基苄腈(CAS 60979-25-1)。MS(ISP)：415.1([M+H-C4H8]+)。
b)(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
向(S)-2-{4-[3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(97mg,106μmol，當量：1.00)於THF(4ml)中之溶液中添加存於二噁烷中之4M-HCl(0.773ml,3.09mmol，當量：15)。在60℃下將反應混合物攪拌5h。隨後向經冷卻混合物中添加乙酸乙酯並過濾懸浮液並在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體形式之目標化合物(63mg,75%)。MS(ISP)：369.1([M+H]+)。
實例40 (R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
a)2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮及2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮
在0℃至5℃下向3-甲基-4-硝基苯甲醯氯(5.85g,CAS 35675-46-8)於乙腈(70ml)及THF(70ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(16.5ml，存於己烷中之2M溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。TLC分析顯示反應完成。隨後在0℃至5℃下逐滴添加氫溴酸(9.29g)並在室溫下將反應混合物攪拌30min。隨後將反應混合物倒入EtOAc中並依次用Na2CO3水溶液、水及飽和鹽水萃取。隨後經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，獲得2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮與2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮之約1：1呈褐色固體形式之混合物(6.23g)，其未 經進一步純化即用於下一步驟中。MS(EI)：163.9([M1-CH2Cl]+及[M2-CH2Br]+)。
b)(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)環氧乙烷
在5℃下經5min向2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮與2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮(6.23g)之混合物於乙醇(100ml)中之經攪拌懸浮液中逐份添加NaBH4(913mg)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌1小時，獲得深黃色溶液。TLC分析顯示反應完成。隨後添加甲醇鈉(652mg)並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。TLC分析顯示少量起始材料剩餘，且因此在40℃下將反應混合物攪拌1h。隨後將反應混合物倒入EtOAc中並用飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)環氧乙烷(4.63g，94%，經2個步驟)。MS(EI)：179(M+),164([M-CH3]+),162[M-OH]+),132[M-OH-NO]+),103,77。
c)(RS)-2-(2-羥基乙基胺基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇
向(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)環氧乙烷(4.63g)於THF(15ml)中之經攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(15.5ml)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。隨後將反應混合物倒入EtOAc/THF(1：1)中並用飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，獲得呈褐色油狀物形式之(RS)-2-(2-羥基乙基胺基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇(6.84g，全收量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ISP)：241.1([M+H]+)。
d)(RS)-2-羥基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(2-羥基乙基胺基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇(6.84g)於THF(50ml)中之經攪拌溶液中添加Boc2O(6.52g)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。隨後在真空中濃縮反應混合物，並藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：庚烷/CH2Cl2/MeOH)純化殘留物，獲得呈黃色油狀物形式之(RS)-2-羥基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(6.55g，74%，經2個步驟)。MS(ISP)：385.2([M+HCOO-]-)。
e)(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在0℃至5℃下向(RS)-2-羥基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(6.55g)及三乙胺(3.22ml)於THF(50ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.65ml)。隨後在室溫下將反應混合物攪拌30min，獲得黃色懸浮液。TLC分析顯示少量起始材料剩餘，且因此再添加三乙胺(0.5ml)及甲磺醯氯(0.2ml)之等分試樣。在室溫下將反應混合物再攪拌20min且隨後過濾以去除三乙胺鹽酸鹽，用THF(20ml)洗滌過濾器。將濾液冷卻至0℃至5℃，並添加2-甲基-2-丁醇鉀(17.0ml，存於甲苯中之1.7M溶液)。在室溫下將反應混合物攪拌30min且隨後倒入EtOAc中並依次用水及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至70% EtOAc之己烷溶液)純化殘留物，獲得呈黃色油狀物 形式之(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.21g,36%)。MS(ISP)：223.1([M+H-C5H8O2]+)。
f)(RS)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.21g)於甲醇(100ml)中之經攪拌溶液中添加甲酸銨(6.48g)。藉由向混合物中通氬氣達數分鐘而使反應混合物脫氣。隨後添加10%活性鈀炭(219mg)並在60℃下將反應混合物攪拌1小時。隨後藉助矽藻土過濾反應混合物並在真空中濃縮。將殘留物溶於EtOAc中並依次用水及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮，獲得呈無色油狀物形式之(RS)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.99g,99%)。MS(EI)：292(M+),235([M-C4H9]+),219([M-C4H9O]+),191,136,57([C4H9]+)。
g)(R)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及(S)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；洗脫液：5%異丙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)來分離(RS)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.18g)之對映異構體，從而獲得：(+)-(R)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(453mg，黃色油狀物)
滯留時間=120min
(-)-(S)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(464mg，黃色油狀物)
滯留時間=152min
h)(R)-2-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)脲基)-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(+)-(R)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(99mg)於二氯甲烷(3ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鈉(72mg)於水(3ml)中之溶液。將反應混合物冷卻至0℃並添加三光氣(37mg)。然後在0℃下將反應混合物攪拌1小時。TLC顯示所有起始材料均已反應。隨後添加6-氯吡啶-3-胺(48mg,CAS 5350-93-6)並在室溫下將反應混合物再攪拌1小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物倒入二氯甲烷中並用水萃取。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至70% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之(R)-2-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)脲基)-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(106mg,70%)。MS(ISP)：449.2([{37Cl}M+H]+),447.2([{35Cl}M+H]+)。
i)(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
向三氟乙酸(233μl)於水(6ml)中之經攪拌溶液中添加(R)-2-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)脲基)-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(104mg)於乙腈(2ml)中之溶液。隨後蓋好反應混合物並在80℃下將混合物振盪4h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並倒入1M NaOH水溶液中並將所得混合物用EtOAc萃取兩次。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(Isolute® Flash-NH2，購自Separtis； 梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)純化粗物質，獲得呈白色固體形式之(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(41mg,51%)。MS(ISP)：349.1([{37Cl}M+H]+),347.1([{35Cl}M+H]+)。
實例41 (RS)-1-(2-氯-4-(六氫吡啶-3-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
標題化合物係以與實例38類似之方式在步驟(a)中使用3-(4-胺基苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS 875798-79-1)代替3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體。MS(ISP)：369.1([{37Cl}M+H]+),367.1([{37Cl35Cl}M+H]+),365.1([{35Cl}M+H]+)。
實例42 6-氯-N-((R)-2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-菸鹼醯胺
標題化合物係以與實例23類似之方式在步驟(a)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-甲基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例40(g))代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-氯-菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)： 334.1([{37Cl}M+H]+),332.1([{35Cl}M+H]+)。
實例43 (RS)-6-氯-N-(2-氯-4-六氫吡啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺
a)(RS)-3-(4-胺基-3-氯-苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物係以與實例38步驟(a)類似之方式使用3-(4-胺基苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS 875798-79-1)代替3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來獲得。黃色固體。MS(ISP)：313.2([{37Cl}M+H]+),311.2([{35Cl}M+H]+),257.1([{37Cl}M+H-C4H8]+),255.2([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-6-氯-N-(2-氯-4-六氫吡啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺
標題化合物係以與實例18類似之方式在步驟(a)中使用6-氯-菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸且使用(RS)-3-(4-胺基-3-氯苯基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：354.3([{37Cl}M+H]+),352.2([{37Cl35Cl}M+H]+),350.2([{35Cl}M+H]+)。
實例44 (R)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物係以與實例39類似之方式在步驟a中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1h)及3-胺基-4-甲氧基苄腈(CAS 60979-25-1)來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：369.1([M+H]+)。
實例45 (R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用3-胺基-4-甲氧基苄腈(CAS 60979-25-1)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：389.1([{37Cl}M+H]+),387.1([{35Cl}M+H]+)。
實例46 (S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中 使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用3-胺基-4-甲氧基苄腈(CAS 60979-25-1)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：389.1([{37Cl}M+H]+),387.1([{35Cl}M+H]+)。
實例47 (R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用3-胺基-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS 1211578-67-4)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：425.1([{37Cl}M+H]+),423.1([{35Cl}M+H]+)。
實例48 (S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用3-胺基-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS 1211578-67-4)代替3-胺基苄腈來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：425.1([{37Cl}M+H]+),423.1([{35Cl}M+H]+)。
實例49 (R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(CAS 106877-33-2)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例50 (S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯 (實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(CAS 106877-33-2)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例51 1-((S)-2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用2-(三氟甲基)-5-嘧啶胺(CAS 73418-87-8)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：404.3([{37Cl}M+H]+),402.3([{35Cl}M+H]+)。
實例52 1-((R)-2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用2-(三氟甲基)-5-嘧啶胺(CAS 73418-87-8)代替3-胺基苄腈來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：404.3 ([{37Cl}M+H]+),402.3([{35Cl}M+H]+)。
實例53 (S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS 74784-70-6)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例54 (R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS 74784-70-6)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+),401.1([{35Cl}M+H]+)。
實例55 (R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用5-氯吡啶-2-胺(CAS 1072-98-6)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+),369.1([{37Cl35Cl}M+H]+),367.1([{35Cl}M+H]+)。
實例56 1-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用3-胺基-4-氟苄腈(CAS 859855-53-1)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
實例57 1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
a)(R)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.2g,CAS 1260220-42-5)於DMF(25ml)中之經攪拌溶液中添加 NBS(2.05g)並在室溫下將混合物攪拌30min。隨後將反應混合物倒入EtOAc中並依次用水及飽和鹽水萃取。經Na2SO4乾燥有機層且然後在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度：0%至70%存於庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈灰白色固體形式之(R)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.71g,90%)。MS(ISP)：359.1([{81Br}M+H]+),357.0([{79Br}M+H]+),303.0([{81Br}M+H-C4H8]+),301.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
b)1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例37類似之方式在步驟(a)中使用(R)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(RS)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用3-胺基-4-甲氧基苄腈(CAS 60979-25-1)代替6-氯吡啶-3-胺來獲得。白色固體。MS(ISP)：433.2([{81Br}M+H]+),431.1([{79Br}M+H]+)。
實例58 1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(a)中使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS 1260220-43-6)代替(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來獲 得。白色固體。MS(ISP)：433.2([{81Br}M+H]+),431.2([{79Br}M+H]+)。
實例59 1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用3-胺基-5-氟苄腈(CAS 210992-28-2)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
實例60 1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(b)中使用3-胺基-4-(二氟甲氧基)-苄腈(CAS 1211578-67-4)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：469.1([{81Br}M+H]+),467.1([{79Br}M+H]+)。
實例61 1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(a)中使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS 1260220-43-6)代替(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且在步驟(b)中使用3-胺基-4-(二氟甲氧基)-苄腈(CAS 1211578-67-4)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：469.2([{81Br}M+H]+),467.1([{79Br}M+H]+)。
實例62 (R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用3-胺基-2-氟苄腈(CAS 873697-68-8)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
實例63 (R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用5-胺基-2-氟苄腈(CAS 53312-81-5)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
實例64 (S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲
標題化合物係以與實例5(h)-(i)類似之方式在步驟(h)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(RS)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用5-氯吡啶-2-胺(CAS 1072-98-6)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+),369.1([{37Cl35Cl}M+H]+),367.1([{35Cl}M+H]+)。
實例65 (R)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(b)中使用5-胺基-2-吡啶甲腈(CAS 55338-73-3)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：404.1([{81Br}M+H]+),402.1([{79Br}M+H]+)。
實例66 (S)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(a)中使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS 1260220-43-6)代替(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且在步驟(b)中使用5-胺基-2-吡啶甲腈(CAS 55338-73-3)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：404.1([{81Br}M+H]+),402.1([{79Br}M+H]+)。
實例67 1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(b)中使用6-氯-3-胺基吡啶(CAS 5350-93-6)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：415.2([{81Br37Cl}M+H]+),413.0([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+),411.1([{79Br35Cl}M+H]+)。
實例68 1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(a)中使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS 1260220-43-6)代替(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且在步驟(b)中使用6-氯-3-胺基吡啶(CAS 5350-93-6)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：415.2 ([{81Br37Cl}M+H]+),413.1([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+),411.1([{79Br35Cl}M+H]+)。
實例69 1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(a)中使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS 1260220-43-6)代替(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且在步驟(b)中使用5-胺基-2-(三氟甲基)嘧啶(CAS 73418-87-8)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：447.9([{81Br}M+H]+),446.0([{79Br}M+H]+)。
實例70 1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
標題化合物係以與實例57類似之方式在步驟(b)中使用5-胺基-2-(三氟甲基)嘧啶(CAS 73418-87-8)代替3-胺基-4-甲氧基苄腈來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：447.9([{81Br}M+H]+),446.1([{79Br}M+H]+)。
實例71 1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物係以與實例39類似之方式在步驟a中使用3-胺基-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS 1211578-67-4)來獲得。白色固體。MS(ISP)：407.2([M+H]+)。
實例72 1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物係以與實例39類似之方式在步驟a中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1h)及3-胺基-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS 1211578-67-4)來獲得。白色固體。MS(ISP)：407.3([M+H]+)。
實例73 (S)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物係以與實例39類似之方式在步驟a中使用3-胺基-4-乙氧基苄腈(CAS 72635-79-1)來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：383.2([M+H]+)。
實例74 (R)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物係以與實例39類似之方式在步驟a中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1h)及3-胺基-4-乙氧基苄腈(CAS 72635-79-1)來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：383.2([M+H]+)。
實例75 (S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
a)1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
將(3-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽(4.2g,19.9mmol；CAS 479581-64-1)懸浮於乙醇(80ml)中並冷卻至0℃。添加2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙基酯(2.87g,19.9mmol；CAS 80370-42-9)於乙醇(40ml)中之溶液，並將反應攪拌過夜。在減壓下去除溶劑並將殘餘物分配於碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間。合併有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到橙色固體。將固體懸浮於戊烷(50ml)中並在35℃下攪拌90min。使懸浮液在冰浴中冷卻1小時並濾出固體並用戊烷洗滌。在乾燥後獲得5.12g(91%)黃色固體。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
b)1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(5g,17.7mmol)於THF(100ml)、甲醇(50ml)及水(50ml)之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(2.23g,53.1mmol)。將溶液加熱至80℃，保持2h。在減壓下去除大部分有機溶劑。添加碳酸氫鈉溶液並分離出有機層。藉由添加25%鹽酸水溶液(直至酸性pH)使水層呈酸性並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到固體。在庚烷與乙酸乙酯之混合物中將固體攪拌2h，濾出並乾燥，得到呈灰白色固體形式之1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(3.5g,78%)，其用於下一步驟中。
c)(S)-2-(4-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將(S)-2-(4-胺基-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(104mg,0.35mmol)、1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(107mg,0.42mmol)、HBTU(200mg,0.525mmol)及N-甲 基嗎啉(106mg,115μl,1.05mmol)與DMF(4ml)組合，得到淺黃色溶液。在室溫下將反應混合物攪拌17小時。將反應混合物倒入50ml水中並用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠，70%至50%存於庚烷中之乙酸乙酯)純化粗物質，得到白色固體(110mg,59%)。MS(ISP)：477.1(100%,[M-tBu+H]+),533.2(30%,[M+H]+)。
d)(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(102mg,0.2mmol)溶於二噁烷(0.75ml)中並添加HCl於二噁烷中之溶液(4M,0.75ml,3mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌90min。在冷卻後添加醚，濾出固體，用醚洗滌並在60℃下在真空中乾燥，獲得呈白色固體形式之(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(84mg,91%)。MS(ISP)：433.2([M+H]+)。
實例76 (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係以與實例75類似之方式在步驟a)中使用(4-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽代替(3-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽來獲得。白色固體。MS(ISP)：433.3([M+H]+)。
實例77 (R)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(CAS 244022-71-7)代替3-胺基苄腈來獲得。無色非晶形固體。MS(ISP)：396.2([M+H]+)。
實例78 (S)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
標題化合物係以與實例3類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(CAS 244022-71-7)代替3-胺基苄腈來獲得。白色固體。MS(ISP)：396.2([M+H]+)。
實例79 (S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺鹽酸鹽
a)(S)-2-{4-[(4-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
將(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1h，70mg,236μmol，當量：1.00)、4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1,45.5mg,307μmol，當量：1.3)及HBTU(134mg,354μmol，當量：1.5)溶於DMF(1.25ml)中，用N-甲基嗎啉(71.7mg,77.9μl,709μmol，當量：3)處理並在室溫下攪拌17h。用水稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過出並在真空下濃縮。用少量MeOH稀釋固體殘餘物並過濾，得到64mg白色固體。
MS(ISP)：371.0([M+H-C4H8]+)。
b)(S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺鹽酸鹽
向(S)-2-{4-[(4-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-氟-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(73mg,171μmol，當量：1.00)於THF(3ml)中之溶液中添加存於二噁烷中之4M-HCl(0.642ml,2.52mmol，當量：15)。在60℃下將反應混合物攪拌5h。隨後向經冷卻混合物中添加乙酸乙酯並濾出懸浮液並在高真空下乾燥，得到呈白色固體形式之目標化合物(53mg,85%)。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例80 (R)-4-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺鹽酸鹽
與實例79類似，步驟a)使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1h)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：325.2([M+H]+)
實例81 (S)-6-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS 872602-74-9)。白色固體。MS(ISP)：325.3([M+H]+)。
實例82 (S)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係以與實例75類似之方式在步驟a)中使用 (2,2-二氟苯并[d][1,3]-二氧雜環戊烯-5-基)肼鹽酸鹽代替(3-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽來獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：447.2([M+H]+)。
實例83 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟a)(R)-2-{2-氟-4-[(2-三氟甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在N2下，將2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)(64.4mg,337μmol，當量：1.00)溶於CH2Cl2(1ml)中。逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(51.8mg,51.3μl,388μmol，當量：1.15)。在室溫(RT)下保持30分鐘後，添加含有(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(100mg,337μmol，當量：1.00)及乙基二異丙胺(109mg,140μl,842μmol，當量：2.5)於DMF(1.00ml)中之溶液。在室溫下經1小時攪拌反應混合物(RM)。用TLC控制：完成反應。用EtOAc及1M檸檬酸溶液萃取反應混合物；經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10g，10%至50%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物 質，得到149mg(82%)白色發泡體。MS(EIC)：468.1([M-H]-)。
步驟b)以與實例79類似之方式，步驟b)使用二噁烷代替THF且使用2h代替在60℃下5h。黃色固體。MS(ISP)：370.1([M+H]+)。 (R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備： a)(RS)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
以與(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟a至g)類似之方式使用4-溴-2-氟苯甲醯氯(CAS 151982-51-3)代替4-溴-3-氟苯甲醯氯。
在步驟(e)中可使用以下替代程序來製備
(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：
在N2下，將2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羥基乙基(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(7.385g,19.5mmol，當量：1.00)及三苯基膦(6.15g,23.4mmol，當量：1.2)溶於TBME(33ml)中。在冰浴下冷卻，添加DIAD(5.04g,4.85ml,23.4mmol，當量：1.2)(放熱)。在室溫下攪拌黃色溶液，過夜。反應混合物變成黃色懸浮液。用TLC控制：完成反應。蒸發掉溶劑。添加TBME並濾出固體。蒸發濾液。藉由急驟層析(矽膠，100g，5%至40%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物質。
b)(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；洗脫液：15%異丙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)來分離(RS)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(5130mg)之對映異構體，從而獲得：(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1780mg，灰白色固體)，滯留時間=83min
(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2070mg，淺黃色固體)，滯留時間=96min。
實例84 (R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS 91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)。淺黃色發泡體。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
實例85 (R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用6-乙氧基-3-吡啶甲 酸(CAS 97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)。白色固體。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
實例86 (R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)。白色固體。MS(ISP)：433.3([M+H]+)
1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸係以與實例75類似之方式在步驟a)中步驟(a-b)使用(4-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽代替(3-(二氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽來獲得。
實例87 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基- 2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。灰白色固體。MS(ISP)：370.1([M+H]+)
實例88 (S)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS 91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。黃色發泡體。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
實例89 (S)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用6-乙氧基-3-吡啶甲酸(CAS 97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4- 甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
實例90 (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例86類似之方式，步驟a)使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：449.1([M+H]+)
實例91 (R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS 91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。淺黃色發泡體。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
(R)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及(S)-2- (4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之製備： a)(RS)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
以與(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1，步驟a至g)類似之方式使用4-溴-2-氯苯甲醯氯(CAS 21900-55-0)代替4-溴-3-氟苯甲醯氯。
b)(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯及(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；洗脫液：15%異丙醇/庚烷；壓力：18巴；流速：35ml/min)來分離(RS)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1640mg)之對映異構體，從而獲得：(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(772mg，淺黃色固體)，滯留時間=51min
(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(793mg，淺黃色固體)，滯留時間=68min。
實例92 (R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-乙氧基菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用6-乙氧基-3-吡啶甲酸(CAS 97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例91中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。灰白色固體。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
實例93 (R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例86類似之方式，步驟a)使用(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例91中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：449.1([M+H]+)
實例94 (S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS 91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4- 甲酸第三丁基酯(於實例91中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。淺黃色發泡體。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
實例95 (S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-乙氧基菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用6-乙氧基-3-吡啶甲酸(CAS 97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例91中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
實例96 (S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例86類似之方式，步驟a)使用(-)-(S)-2-(4-胺基- 2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例91中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：449.1([M+H]+)
實例97 (R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS 872602-74-9)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例98 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS 872602-74-9)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁 基酯(實例29a)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例99 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用5-氰基-2-吡啶甲酸(CAS 53234-55-2)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例100 (R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用5-氰基-2-吡啶甲酸(CAS 53234-55-2)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例101 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用6-氰基-3-吡啶甲酸(CAS 70165-31-0)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例102 (R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用6-氰基-3-吡啶甲酸(CAS 70165-31-0)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例103 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1152945-21-5)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：408.2([M+H]+)
實例104 (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
a)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙基酯
在20mL四頸燒瓶中，將4-(二氟甲氧基)苯胺(0.5g,3.14mmol)及鹽酸(37%存於水中，0.54ml,6.6mmol)與水(5ml)組合，得到淺黃色溶液。使用冰浴冷卻至0℃，將亞硝酸鈉(217mg,3.14mmol)溶於水(1ml)中並小心地添加，確保溫度升高不超過5℃。將疊氮化鈉(204mg,3.14mmol)溶於水(1ml)中並逐滴添加至橙色溶液中，保持溫度低於 5℃。在0至5℃下將反應混合物冷卻1小時並觀察到橙色乳液。使用TBME將各層分離並用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液，得到呈橙色液體形式之1-疊氮基-4-(二氟甲氧基)苯。在50ml圓底燒瓶中，將1-疊氮基-4-(二氟甲氧基)苯(540mg,2.92mmol)與THF(10ml)及二甲基亞碸(0.16ml)組合，得到橙色溶液。隨後添加丙酸乙酯(858mg,0.89ml,8.75mmol)、碘化亞銅(I)(556mg,2.92mmol)及2,6-二甲基砒啶(625mg,0.68ml,5.83mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。添加水及乙酸乙酯並將各層分離。用1N鹽酸及鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液，得到褐色固體，將其吸附於矽膠上並藉由急驟層析(20g矽膠，20%存於庚烷中之乙酸乙酯)純化，得到698mg(84%)淺黃色固體。MS(ISP)：284.2([M+H]+)。
b)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
向1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙基酯(600mg,2.12mmol)於THF(7ml)、甲醇(7ml)及水(7ml)之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(267mg,6.36mmol)。將溶液加熱至70℃，保持3h。在減壓下去除大部分有機溶劑。添加水並用甲基第三丁基醚萃取溶液以去除非酸物質。隨後添加25%鹽酸水溶液以達到酸性pH。產物沈澱並將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到淺黃色固體(583mg,99%)。MS(ISP)：253.9([M-H]+)；509.2([2M-H]+)。
c)(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺基)-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在氬氣下，將1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(68.9mg,0.27mmol)懸浮於二氯甲烷(1.3ml)中。隨後逐滴添加1-氯-N,N"-三甲基丙烯基胺(41.5mg,41μl,0.31mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌15分鐘以形成醯氯。
將(S)-2-(4-胺基-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(80mg,0.27mmol)溶於二氯甲烷(1.3ml)中。添加乙基二異丙基胺(87.2mg,112μl,0.675mmol)。向此溶液中逐滴添加醯氯並在室溫下將反應混合物攪拌3小時。
用二氯甲烷及氯化銨溶液萃取反應混合物；經MgSO4乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10%至30%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物質。使固體(100mg)自乙酸乙酯/庚烷重結晶，得到白色固體(65mg,45%)。MS(ISP)：478.1(100%,[M-tBu+H]+),534.3(10%,[M+H]+)。
d)(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺基)-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(62mg,0.116mmol)溶於二噁烷(0.6ml)中並添加HCl於二噁烷中之溶液(4M,0.35ml,1.39mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌2h。在冷卻後添加醚，濾出固體，用醚洗滌並在真空中乾 燥，獲得呈白色固體形式之(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(53mg,97%)。MS(ISP)：434.4([M+H]+)。
實例105 (S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1152945-21-5)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例91中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。黃色固體。MS(ISP)：408.2([M+H]+)
實例106 (S)-4-氯-6-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用4-氯-6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS 1060812-13-6)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1步驟h)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)
實例107 (S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲氧基-異菸鹼酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。白色固體。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
2-氰基-6-甲氧基-異菸鹼酸之製備： a)2-氰基-6-甲氧基異菸鹼酸甲基酯：
在N2下，將2-氯-6-甲氧基異菸鹼酸甲基酯(CAS 42521-10-8)(3.97g,19.7mmol，當量：1.00)、氰化鋅(2.77g,23.6mmol，當量：1.2)及四-三苯基膦-鈀(1.14g,985μmol，當量：0.05)混合於DMF(67.5ml)中。在160℃及微 波下將反應混合物攪拌30分鐘。用LC-MS控制：完成反應。
將反應混合物分配於EtOAc與水之間；萃取；經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，300g，5%至30%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物質，得到2.48g(66%)期望產物。淺黃色固體。MS(ISP)：193.1([M+H]+)
b)2-氰基-6-甲氧基-異菸鹼酸：
在N2下，將2-氰基-6-甲氧基異菸鹼酸甲基酯(0.433g,2.25mmol，當量：1.00)溶於THF(25.0ml)及甲醇(3.03ml)中。在0℃下，添加存於H2O中之1M LiOH(2.82ml,2.82mmol，當量：1.25)並在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。用TLC控制：完成反應。用1M HCl酸化反應混合物。用H2O稀釋混合物並用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮。淺黃色固體。MS(EIC)：176.8([M-H]-)
實例108 (S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1283184-05-3)代替4-氰基2-吡啶 甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例83中製備)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)使用二噁烷代替THF並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。隨後添加5ml二噁烷，並將懸浮液攪拌5min，濾出並用醚洗滌固體殘餘物並在高真空下乾燥。灰白色固體。MS(ISP)：410.3([M+H-Cl]+)
實例109 (S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1283184-05-3)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例91中製備)代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)使用二噁烷代替THF並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。隨後添加5ml二噁烷，並將懸浮液攪拌5min，濾出並用醚洗滌固體殘餘物並在高真空下乾燥。灰白色固體。MS(ISP)：426.2([M+H-Cl]+)
實例110 (S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H- 吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例79類似之方式，步驟a)使用1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1283184-05-3)代替4-氰基2-吡啶甲酸(CAS 640296-19-1)。
步驟b)使用二噁烷代替THF並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。隨後添加5ml二噁烷，並將懸浮液攪拌5min，濾出並用醚洗滌固體殘餘物並在高真空下乾燥。灰白色固體。MS(ISP)：410.3([M+H-Cl]+)
實例111 (S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1152945-21-5)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例1-h中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。黃 色固體。MS(EIC)：390.3([M-H]-)
實例112 (S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲基-異菸鹼酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例91所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
黃色發泡體。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
2-氰基-6-甲基-異菸鹼酸之製備： a)2-氰基-6-甲基異菸鹼酸甲基酯：
在N2下，將2-氯-6-甲基異菸鹼酸甲基酯(CAS 3998-90- 1)(1.000g,5.39mmol，當量：1.00)、氰化鋅(759mg,6.47mmol，當量：1.2)及四-三苯基膦-鈀(623mg,539μmol，當量：0.1)混合於DMF(17ml)中。在160℃及微波下將反應混合物攪拌30分鐘。用TLC控制：完成反應。將反應混合物分配於EtOAc與水之間；萃取；經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，100g,5%至30%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物質。紫色固體。MS(ISP)：177.2([M+H]+)
b)在N2下，將2-氰基-6-甲基異菸鹼酸甲基酯(0.490g,2.78mmol，當量：1.00)溶於四氫呋喃(25ml)及甲醇(3.03ml)中。在0℃下，添加存於H2O中之1M LiOH(3.48ml,3.48mmol，當量：1.25)並在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。用TLC控制：完成反應。用1M HCl酸化反應混合物。用H2O稀釋混合物並用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮。粉紅色固體。MS(EIC)：160.8([M+H]+)
實例113 (S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲基-異菸鹼酸(於實例112中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例1-h中所述製備)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。黃色膠狀物。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例114 (S)-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺鹽酸鹽
在去保護步驟(步驟b)期間作為實例115之副產物獲得。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施 層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。黃色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)
實例115 (S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲基-異菸鹼酸(於實例112中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。黃色發泡體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
實例116 (S)-6-氯-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氯-6-氰基-4-吡啶甲酸(CAS 1060812-14-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。
作為去保護步驟(步驟b)之副產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
白色固體。MS(ISP)：379.2([M+H]+)
實例117 (S)-6-乙基-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-乙基-6-氰基-4-吡啶甲酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。
作為去保護步驟(步驟b)之副產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
淺黃色固體。MS(ISP)：373.1([M+H]+)
2-乙基-6-氰基-4-吡啶甲酸之製備： a)2-乙基-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物：
在N2下，將2-氯異菸鹼酸甲基酯(CAS 58481-11-1)(1.000g,5.83mmol，當量：1.00)溶於THF(35.0ml)及NMP(4.00ml)中。添加乙醯丙酮鐵III(106mg,291μmol，當量：0.05)(紅色溶液)。在0℃下，逐滴添加存於THF中之1M乙基溴化鎂(11.7ml,11.7mmol，當量：2)。反應混合物變成深褐色。在室溫下經30分鐘攪拌反應混合物。用TLC控制：完成反應。添加50ml飽和NH4Cl溶液及10ml水。萃取反應混合物。用DCM萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機層；過濾；在真空(200毫巴)中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，70g,DCM)純化粗物質。
在N2下，將殘餘物稀釋於DCM(20ml)中。添加m-CPBA(1.51g,8.74mmol，當量：1.50)並在室溫下攪拌反應混合物，過夜。用TLC控制：完成反應。蒸發掉溶劑。藉由急驟層析(矽膠，100g,35%至100%存於庚烷中之EtOAc；隨後DCM；隨後MeOH)純化粗物質。褐色油狀物。MS(ISP)：182.1([M+H]+)
b)2-氰基-6-乙基異菸鹼酸甲基酯：
在N2下，將2-乙基-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(0.165g,911μmol，當量：1.00)溶於乙腈(4ml)中。添加二甲基胺基甲醯氯(108mg,92.1μl,1.00mmol，當量：1.1)、三乙胺(175mg,239μl,1.73mmol，當量：1.9)及甲基氰矽烷(280mg,355μl,2.82mmol，當量：3.10)並在90℃下攪拌反應混合物，過夜。反應混合物變成橙色溶液。用TLC 控制：完成反應。在室溫下，將反應混合物分配於水與EtOAc之間。經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮：350mg；NMR：T205185。藉由急驟層析(矽膠，20g，5%至50%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物質。淺黃色油狀物。
c)2-乙基-6-氰基-4-吡啶甲酸：
在N2下，將2-氰基-6-乙基異菸鹼酸甲基酯(0.233g,1.23mmol，當量：1.00)稀釋於THF(12.1ml)及MeOH(1.46ml)中。在2℃至3℃下，逐滴添加存於水中之1M LiOH(1.53ml,1.53mmol，當量：1.25)(經3min)。在2℃至3℃下將反應混合物攪拌30分鐘。用TLC控制：完成反應。用1M HCl酸化反應混合物。用H2O稀釋混合物並用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮。白色固體。MS(EIC)：174.9([M-H]-)
實例118 (S)-N4-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺鹽酸鹽
作為實例112去保護步驟(步驟b)之副產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層 析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。灰白色固體。MS(ISP)：375.1([M+H]+)
實例119 (S)-N4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲基-異菸鹼酸(於實例112中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。
作為去保護步驟(步驟b)之副產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯 度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
淺黃色固體。MS(ISP)：359.1([M+H]+)
實例120 (S)-N4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2,4-二甲醯胺鹽酸鹽
作為實例121中去保護步驟(步驟b)之副產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
白色發泡體。MS(ISP)：375.1([M+H]+)
實例121 (S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲氧基-異菸鹼酸(於實例107中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。
作為去保護步驟(步驟b)之主產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
白色固體。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
實例122 (S)-N4-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺鹽酸鹽
作為實例123中去保護步驟(步驟b)之副產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
黃色固體。MS(ISP)：375.1([M+H]+)
實例123 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲基-異菸鹼酸(於實例112中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例29a中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。
作為去保護步驟(步驟b)之主產物形成。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
黃色膠狀物。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
實例124 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用2-氰基-6-甲氧基-異菸鹼酸(於實例107中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例29a中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在室溫下2h代替60℃。用EtOAc/0.5M Na2CO3萃 取反應混合物；用MgSO4乾燥有機層；濾出並在真空中濃縮。使用下列條件對殘餘物實施層析(製備型HPLC)：管柱Gemini NX C18 5u 110A(100×30mm)，洗脫液A：H2O+0.1% Et3N B：在12min內20% B至100% B之梯度。流速：40ml/min，室溫)。
濃縮純淨流分並將殘餘物溶於醚中，用存於醚中之1M HCl酸化；濾出並在高真空下乾燥。
灰白色發泡體。MS(ISP)：373.0([M+H]+)
實例125 (S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(於實例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在60℃下3h代替2h。白色固體。MS(ISP)：437.2([M+H]+)
1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸之製備 a)1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯：
在N2下，將2-碘-6-(三氟甲基)吡嗪(CAS 141492-94-6)(0.137g,500μmol，當量：1.00)、1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(CAS 37622-90-5)(70.1mg,500μmol，當量：1.00)及碳酸鉀(138mg,1.00mmol，當量：2)組合於DMSO(2.4ml)中。在120℃下經1小時攪拌橙色溶液。用TLC控制：完成反應。在室溫下，將反應混合物分配於水與EtOAc之間；萃取；用水及鹽水洗滌有機層；經MgSO4乾燥；過濾；在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20g，5%至25%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物質。
b)1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸：
在N2下，將1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(155mg,542μmol，當量：1.00)溶於DMF(9.3ml)及水(9.3ml)中。添加碳酸鉀(150mg,1.08mmol，當量：2)並在70℃下攪拌反應混合物，過夜。用LC-MS控制：Pr/SM：74/26。添加碳酸鉀(150mg,1.08mmol，當量：2)並在70℃下攪拌反應混合物，過夜。用LC-MS控制：SM/Pr：4/96。在室溫下，將反應混合物分配於1M K2CO3與EtOAc之間；萃取；用1M HCl酸化水層；用EtOAc萃取；經MgSO4乾燥有機相；過濾；在真空中濃縮，得到132mg灰白色固體。
實例126 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(如實例125中所述製備)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例29a中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在60℃下3h代替2h。淺黃色固體。MS(ISP)：453.2([M+H]+)
實例127 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(如實例125中所述製備)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在60℃下3h代替2h。白色固體。MS(ISP)：437.2([M+H]+)
實例128 (S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(如實例125中所述製備)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氯-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例91中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)在60℃下3h代替2h。白色固體。MS(ISP)：453.2([M+H]+)
實例129 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
步驟a)(S)-2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4- 甲酸第三丁基酯：將1H-吡唑-4-甲酸(CAS 37718-11-9)(97.5mg,844μmol，當量：1.00)溶於甲醇(6ml)中。添加(S)-2-(4-胺基-2-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(如實例83中所述製備)(0.250g,844μmol，當量：1.00)。在0℃下，經1小時添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓氯化物(303mg,1.1mmol，當量：1.3)於甲醇(5ml)中之溶液。在50℃下經3小時攪拌反應混合物。在冷卻至室溫後，蒸發掉溶劑並藉由急驟層析(矽膠，50g，10%至100%存於庚烷中之EtOAc)純化殘餘物。白色固體(0.25g,74%)。MS(EIC)：413.2([M+Na]+)
步驟b)(S)-2-(2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在N2下，將(S)-2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(60mg,154μmol，當量：1.00)、4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 37552-81-1)(28mg,154μmol，當量：1.00)組合於DMSO(2ml)中。在120℃下經1小時攪拌橙色溶液。用TLC控制：完成反應。在室溫下，將反應混合物分配於水與EtOAc之間；萃取；用水及鹽水洗滌有機層；經MgSO4乾燥；過濾；在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10g，15%至60%存於庚烷中之EtOAc)純化粗物質。黃色固體(41mg)。MS：535.7([M-H]-)
步驟c)(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽：以與實例83步驟b) 類似之方式。白色固體。MS(ISP)：453.2([M+H]+)
實例130 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例129類似之方式，步驟b)使用5-溴-2-(三氟甲基)-吡啶(CAS 436799-92-5)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 37552-81-1)並在120℃下加熱17h(代替1h)。
白色固體。MS(ISP)：436.4([M+H]+)
實例131 (S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例129類似之方式，步驟b)使用5-溴-2-吡嗪甲腈(CAS 221295-04-1)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 37552-81-1)且在室溫下實施反應(代替在120℃下)。
白色固體。MS(ISP)：394.4([M+H]+)
實例132 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例129類似之方式，步驟b)使用4-氯-2-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 1514-96-1)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 37552-81-1)。
白色固體。MS(ISP)：419.5([M+H]+)
實例133 (S)-4-氯-6-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用4-氯-6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS 1060812-13-6)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
步驟b)如實例79步驟(b)中所述。白色固體。MS(ISP)：361.1([M+H]+)
實例134 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例129類似之方式，步驟b)使用2-氯-5-(三氟甲基)-吡嗪(CAS 799557-87-2)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS 37552-81-1)。
白色固體。MS(ISP)：435.0([M+H]+)
實例135 (S)-5-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用5-氰基-6-甲基-2-吡啶甲酸(CAS 855916-58-4)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
白色固體。MS(ISP)：340.9([M+H]+)
實例136 (S)-5-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲醯胺 鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用5-氰基-6-甲基-2-吡啶甲酸(CAS 855916-58-4)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
白色固體。MS(ISP)：340.9([M+H]+)
實例137 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
以與實例83類似之方式，步驟a)使用5-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸(CAS 1060814-50-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS 131747-41-6)且使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(實例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。
白色固體。MS(ISP)：370.9([M+H]+)
實例138 (S)-6-乙氧基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
標題化合物係以與實例23類似之方式在步驟(a)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯且使用6-乙氧基-菸鹼酸(CAS 97455-65-7)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。白色固體。MS(ISP)：346.2([M+H]+)。
式I化合物及其醫藥上可用之酸加成鹽具有頗具價值之藥理性質。特定而言，已發現本發明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其TAAR1具有良好親和力。
根據下文給出之測試研究該等化合物。
材料及方法 TAAR表現質粒及穩定轉染細胞系之構建
為構建表現質粒，基本上如Lindemann等人[14]所述自基因組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序列。使用含1.5mM Mg2+之擴增高保真度PCR系統(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，並按照製造商說明書將經純化PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物亞選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech,Palo Alto,California)中，並在導入細胞系中之前測序驗證表現載體。
基本上如Lindemann等人(2005)所述培養HEK293細胞(ATCC編號CRL-1573)。為產生穩定轉染細胞系，按照製造商說明書用Lipofectamine 2000(Invitrogen)以含有TAAR編碼序列(上文所述)之pIRESneo2表現質粒轉染HEK293細胞，並在轉染24小時後以1mg/ml G418(Sigma,Buchs,Switzerland)補充培養基。培養約10 d時間後，離析純系，使其擴增並按照製造商提供之非乙醯化EIA程序利用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統(Amersham)測試對痕量胺(所有化合物均購自Sigma)之反應性。所有後續研究中均使用在15代培養期間展示穩定EC50之單株細胞系。
對大鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合.
在37℃及5% CO2下將穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞維持於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱滅活30min)、青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(1%)及375μg/ml遺傳黴素(geneticin)(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋放細胞，收穫，用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1'000rpm離心5min沈澱成粒，冷凍並儲存於-80℃下。將冷凍沈澱懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中，並使用Polytron(PT 6000,Kinematica)以14'000rpm均質化20 s。將勻漿於4℃下以48'000×g離心30min。隨後，去除上清液並棄除，並使用Polytron(20 s，以14'000rpm)將沈澱再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之 HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中。重複此程序，並將最終沈澱再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，並使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等分試樣儲存於-80℃下。每一新膜批料均經由飽和曲線來確定解離常數(Kd)。以等於所計算Kd值之濃度(通常約為2.3nM)使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(闡述於WO 2008/098857中)，從而達成約0.2%之放射性配體結合且特異性結合佔總結合之約85%。非特異性結合定義為在10μM未經標記配體存在下所結合3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺的量。所有化合物均在寬範圍濃度(10pM至10μM)下一式兩份進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(濃度為3.3×Kd，以nM計)及500μl膜(以每ml 50μg蛋白質再懸浮)。將該96深孔板在4℃下培育1小時。藉由快速過濾經過預先浸泡於聚乙烯亞胺(0.3%)中1小時之Unifilter-96板(Packard Instrument公司)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)來終止培育，並使用1ml冷結合緩衝液洗滌三次。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96板，且在1小時後使用TopCount痕量板閃爍計數器(Packard Instrument公司)計數放射性。
對小鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合.
在37℃及5% CO2下將穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞保持於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱滅活30min)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml遺傳黴素(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋離細胞，收穫，用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1'000rpm離心5min沈澱成粒，冷凍並儲存於-80℃下。將冷凍沈澱懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中，並使用Polytron(PT 6000,Kinematica)以14'000rpm均質化20 s。將勻漿於4℃下以48'000×g離心30min。隨後，去除上清液並棄除，並使用Polytron(20 s，以14'000rpm)將沈澱再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中。重複此程序，並將最終沈澱再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，並使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等分試樣儲存於-80℃下。每一批新膜材料均經由飽和曲線來確定解離常數(Kd)。TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(闡述於WO 2008/098857中)之使用濃度等於所計算Kd值(通常約為0.7nM)，從而達成約0.5%之放射性配體結合且特異性結合佔總結合之約70%。非特異性結合定義為在10μM未經標記配體存在下之3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺結合量。所有化合物均在寬的範圍 濃度(10pM至10μM)下一式兩份進行測試。取測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(濃度為3.3×Kd，以nM計)及500μl膜(依每ml 60μg蛋白質再懸浮)。將該96深孔板在4℃下培育1小時。藉由快速過濾經過預先浸泡於聚乙烯亞胺(0.3%)中1小時之Unifilter-96板(Packard Instrument公司)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)來終止培育，並使用1ml冷結合緩衝液洗滌三次。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96板，且在1小時後使用TopCount痕量板閃爍計數器(Packard Instrument公司)計數放射性。
該等化合物對小鼠或大鼠TAAR1(以μM計)顯示如下表中所示之Ki值(μM)。
式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如呈醫藥製劑形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實施投與。
式I化合物可使用醫藥上惰性之無機或有機載劑處理以製造醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之載劑。例如，適用於軟明膠膠囊之載劑係植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及諸如此類。然而，端視活性物質之性質而定，軟明膠膠囊通常無需載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。適用於栓劑之載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上頗具價值之物質。
含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑亦係本發明之標的物，其製造方法亦係本發明之標的物，該製造方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及視需要一或多種其他有治療價值之物 質以及一或多種治療惰性載劑製成蓋倫製劑(galenical)投與形式。
本發明之最佳適應症係彼等包括中樞神經系統病症者，例如抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力缺陷伴過動障礙(ADHD)及糖尿病之治療或預防。
劑量可在較寬範圍內變化且當然，其必須適應每一具體病例之個別需要。在口服投與情形下，成人劑量可在每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應量之其醫藥上可接受鹽之間變化。日劑量可作為單劑量或分劑量投與，且另外在治療需要時亦可超越其上限。
錠劑調配物(濕法製粒)
製造程序
1. 將第1、2、3及4項混合並用純淨水製粒。
2. 在50℃下乾燥顆粒。
3. 使顆粒經過適宜研磨設備。
4. 添加第5項並混合3分鐘；於適宜壓製機上擠壓。
膠囊調配物
製造程序
1. 在適宜混合器中將第1、2及3項混合30分鐘。
2. 添加第4及第5項並混合3分鐘。
3. 裝入適宜膠囊中。

Claims (19)

  1. 一種下式化合物， 其中R1 係氫、鹵素、氰基、C1-7烷基、經鹵素取代之C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之C1-7烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2 R2 係鹵素、C1-7烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、C1-7烷基或氰基；X 係鍵結、-NR'-、-CH2NH-或-CHR'-；R' 係氫或C1-7烷基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；Ar 係苯基或係選自由下列組成之群之雜芳基：1H-吲唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5- 基；或該化合物為(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式IA， 其中R1 係氫、鹵素、氰基、C1-7烷基、經鹵素取代之C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之C1-7烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2；R2 係鹵素、C1-7烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、C1-7烷基或氰基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中該等化合物係：1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲 1-(3-氰基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(RS)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲1-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基- 苯基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲(R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(S)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲或(R)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式IB 其中R1 係氫、鹵素、氰基、C1-7烷基、經鹵素取代之C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之C1-7烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡 嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2；R2 係鹵素、C1-7烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、C1-7烷基或氰基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
  5. 如請求項1或4中任一項之化合物，其中該等化合物係：1-(3-氰基-苄基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(3-氰基-苄基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲或(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲。
  6. 如請求項1之化合物，其具有式IC 其中R1 係氫、鹵素、氰基、C1-7烷基、經鹵素取代之C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之C1-7烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并 [d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2 R2 係鹵素、C1-7烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、C1-7烷基或氰基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
  7. 如請求項1或6中任一項之化合物，其中該化合物係(S)-4-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺。
  8. 如請求項1之化合物，其具有式ID 其中R1 係氫、鹵素、氰基、C1-7烷基、經鹵素取代之C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之C1-7烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基； n為1或2 R2 係鹵素、C1-7烷基或氰基且R3係氫，或R2 係氫且R3係鹵素、C1-7烷基或氰基；Hetar選自由下列組成之群：1H-吲唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
  9. 如請求項1及8中任一項之化合物，其中該等化合物係6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(RS)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺 2-氯-N-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-異菸鹼醯胺2-氯-N-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-異菸鹼醯胺(RS)-N-(2-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-6-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(S)-6-氯-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺6-氯-N-((R)-2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-菸鹼醯胺(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(R)-4-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(S)-6-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(S)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(S)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺(R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-乙氧基菸鹼醯胺(R)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-乙氧基菸鹼醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基菸鹼醯胺(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-氰基菸鹼醯胺 (S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-4-氯-6-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-6-氯-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-6-乙基-N4-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-N4-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺 (S)-N4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-N4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基異菸鹼醯胺(S)-N4-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基異菸鹼醯胺(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-4-氯-6-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-5-氰基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲醯胺(S)-5-氰基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲醯胺或(S)-6-乙氧基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺。
  10. 如請求項1之化合物，其具有式IE 其中R1 係氫、鹵素、氰基、C1-7烷基、經鹵素取代之C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或C(O)NH2，或係視情況經鹵素、氰基或經鹵素取代之C1-7烷氧基取代之苯基，或係2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基，或係6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或係6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或係6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或係5-氰基吡嗪-2-基或係2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n為1或2，R2 係鹵素、C1-7烷基或氰基且R3係氫，或 R2 係氫且R3係鹵素、C1-7烷基或氰基；Hetar選自由下列組成之群：1H-吲唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
  11. 如請求項1或10中任一項之化合物，其中該等化合物係1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-脲1-((R)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲1-((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲(RS)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(S)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(R)-1-(2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(RS)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲1-((S)-2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲 1-((R)-2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(R)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲(S)-1-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲(R)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲(S)-1-(2-溴-4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲1-((S)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲或1-((R)-2-溴-4-嗎啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲。
  12. 如請求項1之化合物，其中Z係鍵結或-CH2-。
  13. 如請求項1或12中任一項之化合物，其中該等化合物係(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(2-氯-4-(六氫吡啶-3-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲或(RS)-6-氯-N-(2-氯-4-六氫吡啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺。
  14. 一種製造如請求項1至13中任一項所定義之化合物之方法，該方法包括 a)自下式化合物解離N-保護基團 生成下式之化合物 其中PG係選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基團且其他定義係如上文所述，且，若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑，其用於治療抑鬱症、焦慮性障礙、雙相情感障礙、注意力缺陷伴過動障礙(ADHD)、應激壓力相關障礙、精神障礙、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、神經退行性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損 耗及同化病症、體溫穩恆異常及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  17. 如請求項1、2、4、6、8、10及12中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  18. 如請求項1、2、4、6、8、10及12中任一項之化合物，其作為治療活性物質用於治療抑鬱症、焦慮性障礙、雙相情感障礙、注意力缺陷伴過動障礙(ADHD)、應激壓力相關障礙、精神障礙、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退行性病症、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症、體溫穩恆異常及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療性及/或預防性治療以下疾病之藥劑：抑鬱症、焦慮性障礙、雙相情感障礙、注意力缺陷伴過動障礙(ADHD)、應激壓力相關障礙、精神障礙、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退行性病症、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症、體溫穩恆異常及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
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