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KR20140028102A - 치환된 벤즈아마이드 유도체 - Google Patents

치환된 벤즈아마이드 유도체 Download PDF

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KR20140028102A
KR20140028102A KR1020147000701A KR20147000701A KR20140028102A KR 20140028102 A KR20140028102 A KR 20140028102A KR 1020147000701 A KR1020147000701 A KR 1020147000701A KR 20147000701 A KR20147000701 A KR 20147000701A KR 20140028102 A KR20140028102 A KR 20140028102A
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필립 플리제
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure pct00167

상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3는 수소이거나,
R2는 수소이고 R3은 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
X는 결합, -NR', -CH2NH- 또는 -CHR'이고;
R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
Ar은 페닐이거나, 또는 1H-인다졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애 치료에 사용될 수 있다.

Description

치환된 벤즈아마이드 유도체{SUBSTITUTED BENZAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3는 수소이거나,
R2는 수소이고 R3은 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
X는 결합, -NR', -CH2NH- 또는 -CHR'이고;
R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
Ar은 페닐이거나, 또는 1H-인다졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
본 발명은 모든 라세미체 혼합물, 그의 대응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 예컨대 정신분열증, 신경 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 작용성 수용체에 결합될 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 작용의 유도)(국제특허공개공보 제 WO02/076950 호, 제 WO97/12874 호 또는 유럽특허 제 EP 0 717 037 호)는 전술된 바와 같은 중추 신경계(CNS) 질병을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 양호한 선택성을 나타내는 것이다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[하기 문헌 1 참조]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후 이의 변성 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 이상상태하에 변형된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다[하기 문헌 2 내지 5 참조]. 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 있어서 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 포유동물 신경계내에 전통적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[하기 문헌 6 참조].
이들의 조절 장애는 다양한 정신의학적 질병, 예컨대 정신분열증 및 우울증[하기 문헌 7 참조], 및 다른 증상, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애[하기 문헌 8 및 9 참조]와 관련된다.
오랫동안, TA-특이적인 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서의 해부학적으로 별개인 고-친화력 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다[하기 문헌 10 및 11 참조]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다[하기 문헌 9, 12 및 13 참조]. 이러한 관점은 최근에 미량 아민 관련 수용체(TAAR)와 같은 신규한 계열의 GPCR의 수개의 구성원의 확인에 의해 상당히 변했다[하기 문헌 7 및 14 참조]. 인간내의 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자를 포함함) 및 마우스내의 16개의 유전자(1개의 가유전자를 포함함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 별개의 아과를 형성함을 시사한다[하기 문헌 7 및 14 참조]. TAAR1은 인간과 설치류 간에 고도로 보존되는 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절곤란은 다양한 질병, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 공헌하는 것으로 나타나고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 상기 질병의 치료에 대한 높은 잠재력을 가진다.
따라서, 미량 아민 관련 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
참고 문헌
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[문헌 14] Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 및 질병, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 예컨대 정신분열증, 신경 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애의 제어 또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에서 "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 "저급 알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔부가 산소 원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
본원에서 "할로겐-치환된 저급 알킬"이라는 용어는, "저급 알킬"이라는 용어에 대해 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄- 또는 분지쇄 기에서 이때 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것을 나타낸다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다. 이러한 기의 예로 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 CH2CHF2 가 있다.
본원에서 "할로겐-치환된 저급 알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 알콕시 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 예를 들어 OCH3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3 또는 OCH2CHF2 로 대체된 것을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는, 무기산 및 유기산(예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
n이 1 또는 2이고;
R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이다.
예를 들면, 하기 화합물이 포함된다:
1-(3-시아노-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-(3-시아노-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아,
(S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아,
(R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아,
1-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
(S)-1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(R)-1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)우레아,
(S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)우레아,
(R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-(다이플루오로메톡시)페닐)우레아,
(S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-(다이플루오로메톡시)페닐)우레아,
1-(5-시아노-2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-우레아,
1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-우레아,
1-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-우레아,
1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-우레아,
(R)-1-(3-시아노-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(R)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
1-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
(S)-1-(5-시아노-2-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아 또는
(R)-1-(5-시아노-2-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
n이 1 또는 2이고;
R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이다.
예를 들면 하기 화합물들이 있다:
1-(3-시아노-벤질)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-(3-시아노-벤질)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
(R)-1-(3-(다이플루오로메톡시)벤질)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아 또는
(S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)벤질)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
n이 1 또는 2이고;
R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이다.
예를 들면 (S)-4-클로로-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드이다.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
n이 1 또는 2이고;
R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
Hetar가 1H-인다졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어 하기 화합물이다:
6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
(RS)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
2-클로로-N-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-6-메톡시-아이소니코틴아마이드,
2-클로로-N-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-6-메톡시-아이소니코틴아마이드,
(RS)-N-(2-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-6-클로로-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(S)-6-클로로-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
6-클로로-N-((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-니코틴아마이드,
(S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-4-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
(R)-4-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
(S)-6-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
(S)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아마이드,
(R)-2-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(R)-6-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(R)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아마이드,
(S)-2-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(S)-6-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-에톡시아이소니코틴아마이드,
(R)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-에톡시니코틴아마이드,
(R)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-에톡시아이소니코틴아마이드,
(S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-에톡시니코틴아마이드,
(S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노피콜린아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노피콜린아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노니코틴아마이드,
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노니코틴아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-4-클로로-6-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
(S)-2-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시아이소니코틴아마이드,
(S)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-시아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-시아노-6-메틸아이소니코틴아마이드,
(S)-2-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸아이소니코틴아마이드,
(S)-N4-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
(S)-2-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸아이소니코틴아마이드,
(S)-6-클로로-N4-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
(S)-6-에틸-N4-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
(S)-N4-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
(S)-N4-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
(S)-N4-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
(S)-2-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시아이소니코틴아마이드,
(S)-N4-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-시아노-6-메틸아이소니코틴아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-시아노-6-메톡시아이소니코틴아마이드,
(S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(5-시아노피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-4-클로로-6-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-5-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피콜린아마이드,
(S)-5-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피콜린아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복스아마이드 또는
(S)-6-에톡시-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
n이 1 또는 2이고;
R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
Hetar 가 1H-인다졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어 하기 화합물이다:
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
1-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-우레아,
1-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-우레아,
(RS)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
(S)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
(R)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
(RS)-1-(2-브로모-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)우레아,
(RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-클로로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(R)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
(S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
1-((S)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아,
1-((R)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아,
(S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아,
(R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아,
(R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-클로로피리딘-2-일)우레아,
(S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-클로로피리딘-2-일)우레아,
(R)-1-(2-브로모-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-시아노피리딘-3-일)우레아,
(S)-1-(2-브로모-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-시아노피리딘-3-일)우레아,
1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아 또는
1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아.
본 발명의 추가의 목적은, Z가 결합 또는 -CH2-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-클로로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(2-클로로-4-(피페리딘-3-일)페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)우레아 또는
(RS)-6-클로로-N-(2-클로로-4-피페리딘-3-일-페닐)-니코틴아마이드.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
X가 결합, -NR', -CH2NH- 또는 -CHR'-이고;
R'가 수소 또는 저급 알킬이고;
Z가 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
Ar이 페닐이거나, 또는 1H-인다졸-3-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 공지된 방법, 예를 들어, 하기 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 방법은,
하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호기를 제거(cleaving off)하여 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하고,
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것
을 포함한다:
Figure pct00008
A
Figure pct00009
[상기 식에서,
PG는 -C(O)O-3급-부틸로부터 선택되는 N-보호기이고,
다른 정의는 전술된 바와 같다].
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 또는 수렴된 합성 루트로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1 내지 7 및 138개의 구체적인 실시예의 설명에서 나타내었다. 반응 및 수득된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업계 숙련자에게 공지되어 있다. 상기 방법에 대한 하기의 설명에서 사용된 치환체 및 지수는, 달리 반대로 기재하지 않는 한, 본원에서 전술된 의미를 갖는다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에서 주어진 방법에 의해 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당업계 숙련자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 내지 7에 나타낸 것으로 한정되지 않으며, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 바뀔 수 있다. 출발 물질은 또한 상업적으로 이용가능하거나 또는 하기 주어진 방법과 유사한 방법, 명세서에서 인용된 문헌 또는 실시예에서 기술된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 절차
반응식 1
Figure pct00010
[상기 반응식에서, 치환체는 상술된 바와 같고, R2는 F 또는 Cl이고 R3는 수소이거나, 또는 R2는 수소이고 R3는 F 또는 Cl이다]
단계 A: 알파-클로로 케톤 2는, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄으로 이후 농축된 염산으로 순차적으로 처리하는 것을 포함하는 아실 클로라이드 1의 동족화 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 아세토나이트릴, THF 및 다이에틸 에터의 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 용매로서 사용하여 수행된다.
바람직한 조건은, 제1 단계에서 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합시킨 후 실온에서 30 분 동안 반응시키고, 제2 단계에서 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합시킨 후 실온에서 30 분 동안 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드 형성은, 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산 중의 예를 들어 NaBH4 또는 LiBH4의 환원제를 이용하여 처리함으로써 알파-클로로 케톤 2를 환원시킨 후, 수득된 알파-클로로 알코올을 동일한 용매에서의 염, 예를 들어 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트를 이용하여 처리함으로써 고리화 반응시키는 것을 포함하는 단계적 방법에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 5 ℃ 내지 실온에서 1시간 동안 에탄올 중의 NaBH4을 사용한 후, 실온에서 16시간 동안 및 이후 40 ℃에서 1시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환은, 임의적으로 비-양성자성 극성 유기 용매, 예를 들어 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME 중의 유기 염, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서 에폭사이드 3을 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 과량의 2-아미노에탄올을, 16시간 동안 실온에서 THF 중의 염기로서 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜 4의 아미노 기의 선택적인 보호는, 임의적으로 할로겐화된 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르향 용매, 예를 들어 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중의 유기 염, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 16 시간 동안 실온에서 염기의 부재 하에서 다이클로로메탄을 사용하는 것이다.
단계 E: 고리화는, 에테르계 용매, 예를 들어 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중의 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 다이올 5를 메탄설포닐 클로라이드 1 당량으로 처리함으로써 설포네이트 에스터를 형성한 후, 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중의 비-친핵성 염기, 예를 들어 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 이용하여 처리하는 고리화를 포함하는 단계적 방법에 의해 달성될 수 있다.
제1 단계에서 바람직한 조건은 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하여 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합하고, 이후 30 분 동안 실온에서 반응시키고, 이후 부산물 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과에 의해 제거하는 것이다. 제2 단계에서 바람직한 조건은 THF 중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 사용하여 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합하고, 이후 1 시간 동안 실온에서 반응시키는 것이다.
단계 F: C-N 결합 형성은 팔라듐 또는 구리 촉매의 존재하에서, 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO 중의 리간드 및 염기의 존재 하에서, 승온에서, 예를 들어 팔라듐-촉매의 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응을 이용하여 6을 벤조페논 이민으로 처리하여 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 1시간 동안 100℃에서 다이옥산 중의 촉매 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하는 것이다.
단계 G: 7의 질소 보호기 제거는 정상압 또는 승압 하에서 수소를 이용하여 수소화함으로써, 또는 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이의 혼합물 중의 촉매, 예컨대 PtO2, Pd-C 또는 레이니(Raney) 니켈과 함께, 포름산 암모늄 또는 사이클로헥사디엔을 수소 공급원으로서 이용하여 전달 수소화함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60 ℃에서 1시간 동안 MeOH 중의 활성탄 상 팔라듐의 존재 하에서 포름산 암모늄을 사용하는 것이다.
필요하다면, 키랄 아민 8의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 이용하여 이의 성분인 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
단계 H: 아마이드 결합 형성은, 커플링 반응제, 예컨대 DCC, EDC, TBTU 또는 HATU의 존재 하에서, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 아민 8 및 카복실산 화합물 9 사이의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 50 내지 60 ℃에서 18 내지 48 시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린과 함께 TBTU를 사용하는 것이다.
달리, 아마이드 결합 형성은 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 아민 8 및 아실 클로라이드 화합물 9' 사이의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18 시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
필요하다면, 아실 클로라이드 화합물 9'는 상응하는 카복실산 9로부터, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 옥살릴 클로라이드를 사용한 촉매, 예컨대 DMF의 존재 하의 처리에 의해, 동일반응계에서 제조될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 다이클로로에탄을 사용하는 것이다.
단계 I: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80 ℃에서, 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산으로부터 수행될 수 있다.
바람직한 조건은, 80 ℃에서 5시간 동안 수성 아세토나이트릴 중의 CF3COOH를 사용하거나, 60 ℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl를 사용하는 것이다.
필요하다면, 모폴린 화합물 IC-1 또는 ID-1의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 이의 성분인 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00011
[상기 반응식에서, 치환체는 상술된 바와 같고, R2가 F 또는 Cl이고 R3가 수소이거나, R2가 수소이고 R3가 F 또는 Cl이고, Y는 결합 또는 -CH2-이다]
단계 A: 우레아 형성은, 먼저 아민 8-1을 상응하는 아이소시아네이트 12로 전환시킨 후, 이 아이소시아네이트를 동일반응계에서 아민 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하는 두-단계의 원포트(one-pot) 절차에 의해 달성될 수 있다.
아이소시아네이트 형성은 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중의 트라이포스겐, 다이포스겐 또는 포스겐을 사용하여, 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 무기 염, 예컨대 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에서, 아민 8-1을 처리함으로써 수행될 수 있다.
아이소시아네이트 12의 형성에 대한 바람직한 조건은, 실온에서 2 내지 3 시간 동안 다이클로로메탄 및 물의 혼합물 중의 트라이포스겐 및 나트륨 카보네이트를 사용한 후, 실온에서 2시간 동안 동일한 용매 혼합물 중의 아민 11을 사용하여 처리하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80 ℃에서, 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은, 80 ℃에서 3시간 동안 수성 아세토나이트릴 중의 CF3COOH를 사용하거나, 또는 60 ℃에서 16 시간 동안 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl를 사용하는 것이다.
필요하다면, 모폴린 화합물 IA -1, IE -1 또는 IB -1의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 이용하여 이의 성분인 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00012
[상기 반응식에서, 치환체는 상술된 바와 같고, R2는 Cl, Br 또는 I이고, Z는 결합, -CH2- 또는 O이다]
단계 A: 아닐린 화합물 14는, 할로겐화제, 예컨대 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드 또는 N-아이오도석신이미드, 1 당량과 반응함으로써 위치선택적으로 할로겐화될 수 있다. 아닐린 14의 적절한 예는, Z가 결합인 피롤리딘 유도체[CAS 908334-28-1], Z가 -CH2-인 피페리딘 유도체[CAS 875798-79-1], 및 Z가 O인 모폴린 유도체[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
상기 반응은 비양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP 중에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은, 실온에서 15 분 동안 DMF 중의 NBS를 사용하거나, 70 ℃에서 1시간 동안 DMF 중의 NCS를 사용하는 것이다.
단계 B: 아마이드 결합 형성은, 커플링제, 예컨대 DCC, EDC, TBTU 또는 HATU의 존재 하에서, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 아민 15 및 카복실산 화합물 9 사이의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은, 50 내지 60 ℃에서 18 내지 48 시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린과 함께 TBTU를 사용하는 것이다.
달리, 아마이드 결합 형성은, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서, 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은, 상온에서 18 시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 아실 클로라이드 화합물 9'는, 동일 반응계에서 상응하는 카복실산 9를, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 촉매, 예컨대 DMF의 존재 하에서 처리함으로써 제조될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1 시간 동안 다이클로로에탄을 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 0 내지 80 ℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은, 80 ℃에서 5시간 동안 수성 아세토나이트릴 중의 CF3COOH를 사용하거나 60 ℃에서 16 시간 동안 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl를 사용하는 것이다.
필요한 경우, 모폴린 화합물 IC -2 또는 ID -2의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 이용하여 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00013
[상기 반응식에서, 치환체는 상술된 바와 같고, R2가 CN이고, Z가 결합, -CH2- 또는 O이다]
단계 A: 방향족 나이트릴 화합물 17은, 임의적으로 팔라듐 촉매의 존재하에서, 방향족 브롬 화합물 15-1과 금속 시안화물 염, 예컨대 칼륨 시안화물, 나트륨 시안화물 또는 구리(I) 시안화물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 승온에서 비양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP 중에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 160 ℃에서 5시간 동안 NMP 중의 CuCN를 사용하는 것이다.
단계 B: 아마이드 결합 형성은, 커플링제, 예컨대 DCC, EDC, TBTU 또는 HATU의 존재 하에서, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 아민 17 및 카복실산 화합물 9 사이의 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 50 내지 60 ℃에서 18 내지 48 시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린과 함께 TBTU을 사용하는 것이다.
달리, 아마이드 결합 형성은, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서, 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 아민 17 및 아실 클로라이드 화합물 9' 사이의 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 아실 클로라이드 화합물 9'는 동일 반응계에서, 상응하는 카복실산 9로부터, 촉매, 예컨대 DMF의 존재하에서, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 옥살릴 클로라이드 처리에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 다이클로로에탄을 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80 ℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서, 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 5시간 동안 수성 아세토나이트릴 중의 CF3COOH를 사용하거나 60 ℃에서 16 시간 동안 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl를 사용하는 것이다.
필요한 경우, 모폴린 화합물 IC -3 및 ID -3의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 이용하여 이의 성분인 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00014
[상기 반응식에서, 치환체는 상술된 바와 같고, Z는 결합, -CH2- 또는 O이다]
단계 A: 우레아 형성은, 먼저 아민 17을 상응하는 아이소시아네이트 19로 전환시킨 후, 이 아이소시아네이트를 동일반응계에서 아민 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하는 두-단계의 원포트 절차에 의해 달성될 수 있다.
아이소시아네이트 형성은, 아민 17을 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중의 트라이포스겐, 다이포스겐 또는 포스겐을 이용하여, 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 무기 염, 예컨대 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 처리함으로써 수행될 수 있다.
아이소시아네이트 19의 형성을 위한 바람직한 조건은, 실온에서 3 시간 동안 다이클로로메탄 및 물의 혼합물 중의 트라이포스겐 및 나트륨 카보네이트를 사용한 후, 실온에서 24 내지 48 시간 동안 동일한 용매 혼합물에서 아민 11로 처리하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80 ℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 수행된다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 4시간 동안 수성 아세토나이트릴 중의 CF3COOH 또는 60 ℃에서 16 시간 동안 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl를 사용하는 것이다.
필요한 경우, 모폴린 화합물 IA -2 및 IE -2의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC을 이용하여 이의 성분인 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00015
[상기 반응식에서, 치환체는 상술된 바와 같다]
단계 A: 알파-할로 케톤 22는, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄을 이용한 후 농축된 하이드로브롬산 또는 염산을 이용하여 순차적으로 처리하는 것을 포함하는, 아실 할라이드 21 [예컨대 hal' = 클로로 및 알킬 = 메틸, CAS 35675-46-8]의 동족화 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 실온에서 아세토나이트릴, THF 및 헥산의 혼합물을 용매로서 사용하여 수행된다.
바람직한 조건은 제1 단계에서, 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합한 후 1 시간 동안 실온에서 반응시키고, 제 2단계에서, 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합한 후 30 분 동안 실온에서 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드 형성은, 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산 중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiBH4을 이용하여 처리함으로써 알파-할로 케톤 22를 환원시키는 단계, 이후 동일한 용매 중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트를 이용하여 처리함으로써 수득된 알파-할로 알코올을 고리화시키는 단계를 포함하는 단계적 방법에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은, 5 ℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 에탄올 중의 NaBH4를 사용하고, 이후 실온에서 16시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환은, 2-아미노에탄올을 이용하여, 임의적으로 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 비양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME 중에서 에폭사이드 23을 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16 시간 동안 과량의 2-아미노에탄올을 THF 중의 염기로서 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜 24의 아미노 기의 선택적인 보호는, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중의, 임의적으로 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 염기의 부재 하에서 THF를 사용하는 것이다.
단계 E: 고리화는, 에테르계 용매, 예를 들어 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중의 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드 1 당량으로 다이올 25를 처리하는 것에 의한 설포네이트 에스터의 형성, 및 이후 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중의 비-친핵성 염기, 예를 들어 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 이용한 처리에 의한 고리화를 포함하는 단계적 방법에 의해 달성될 수 있다.
제1 단계에서 바람직한 조건은 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하여 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합하고, 이후 1시간 동안 실온에서 반응시키고, 이후 부산물 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과에 의해 제거하는 것이다. 제2 단계에서 바람직한 조건은 THF 중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 사용하여 0 내지 5 ℃에서 반응물을 혼합하고, 이후 30분 동안 실온에서 반응시키는 것이다.
단계 F: 26의 나이트로기의 환원은 정상압 또는 승압 하에서 수소를 이용하여 수소화시킴으로써, 또는 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이의 혼합물 중의 촉매, 예컨대 PtO2, Pd-C 또는 레이니(Raney) 니켈과 함께, 포름산 암모늄 또는 사이클로헥사디엔을 수소 공급원으로서 이용하여 전달 수소화함으로써 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 60 ℃에서 1시간 동안 MeOH 중의 활성탄 상의 팔라듐의 존재 하에서 포름산 암모늄을 사용하는 것이다.
단계 G: 아마이드 결합 형성은, 커플링제, 예컨대 DCC, EDC, TBTU 또는 HATU의 존재 하에서, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에서, 아민 27 및 카복실산 화합물 9 사이의 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 50 내지 60 ℃에서 18 내지 48 시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린과 함께 TBTU을 사용하는 것이다.
달리, 아마이드 결합 형성은, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서, 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 아민 27 및 아실 클로라이드 화합물 9' 사이의 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 아실 클로라이드 화합물 9'는 동일 반응계에서, 상응하는 카복실산 9로부터, 촉매, 예컨대 DMF의 존재하에서, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에테르계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중의 옥살릴 클로라이드 처리에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 다이클로로에탄을 사용하는 것이다.
단계 H: BOC N-보호기의 제거는, 0 내지 80 ℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서, 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 4시간 동안 수성 아세토나이트릴 중의 CF3COOH를 사용하거나 60 ℃에서 16 시간 동안 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl를 사용하는 것이다.
필요한 경우, 모폴린 화합물 IC -4 및 ID -4의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 이용하여 이의 성분인 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00016
[상기 반응식에서, 치환체는 상술된 바와 같고, X는 NH이고, R2는 알킬이고, Z는 O이다]
단계 A: 우레아 형성은, 먼저 아민 27을 상응하는 아이소시아네이트 29로 전환시킨 후, 이 아이소시아네이트를 동일반응계에서 아민 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하는 두-단계의 원포트 절차에 의해 달성될 수 있다.
아이소시아네이트 형성은, 아민 27을 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중의 트라이포스겐, 다이포스겐 또는 포스겐을 이용하여, 유기 염, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 무기 염, 예컨대 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 처리함으로써 수행될 수 있다.
아이소시아네이트 29의 형성을 위한 바람직한 조건은, 실온에서 2 내지 3 시간 동안 다이클로로메탄 및 물의 혼합물 중의 트라이포스겐 및 나트륨 카보네이트를 사용한 후, 실온에서 2 시간 동안 동일한 용매 혼합물에서 아민 11을 이용하여 처리하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80 ℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서, 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80 ℃에서 3시간 동안 수성 아세토나이트릴 중의 CF3COOH를 사용하거나 60 ℃에서 16 시간 동안 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl를 사용하는 것이다.
필요한 경우, 모폴린 화합물 IA -3 및 IE -3의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 이용하여 이의 성분인 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정(예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합)에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 절차가 또한 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 또한 키랄 합성 중간체의 라세미체 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 대응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 화학량론적 양 이상의 적합한 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)을 사용하는 처리에 의해 달성된다. 전형적으로, 자유 염기를 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올, 메탄올 등) 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해시킨다. 온도는 0 내지 50℃에서 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 또는 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 석출할 수 있다.
실시예 1
6- 플루오로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산 ((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드
Figure pct00017
a) 2- 클로로 -1-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 에탄온
0 내지 5 ℃에서 아세토나이트릴 (30 ml) 및 THF (30ml) 중의 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 (5.6 g, CAS 695188-21-7)의 교반 용액에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 (13.7 ml, 다이에틸 에터 중 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 이후 염산 (3.81 ml, 37 % 수성)을 0 내지 5 ℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 이후 실온에서 추가의 20 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 붓고, 수성 Na2CO3 용액, 물 및 포화 염수로 차례로 추출하였다. 이후 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 2-클로로-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온 (5.67 g)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (EI): 203 ([{81Br}M-CH2Cl]+), 201 ([{79Br }M-CH2Cl]+), 175 ([{81Br}M-CH2Cl-CO]+), 173 ([{79Br }M-CH2Cl-CO]+).
b) ( RS )-2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 옥시란
5 ℃에서 5 분에 걸쳐 에탄올 (100 ml) 중의 2-클로로-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온 (6.16 g)의 교반 용액에 NaBH4 (788 mg)을 소량 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜서 연황색 용액을 제공하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 이후 나트륨 메톡사이드 (562 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 소량이 남아있음을 나타내어, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-옥시란 (4.69 g)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) ( RS )-1-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-에탄올
THF (11 ml) 중의 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-옥시란 (4.69 g)의 교반 용액에 2-아미노에탄올 (13.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 염수로 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 (RS)-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 (5.37 g)을 황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+).
d) ( RS )-[2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -에틸]-(2- 하이드록시 -에틸)- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (60 ml) 중의 (RS)-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(5.37 g)의 교반 용액에 (60 ml) Boc2O (4.00 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 물로 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 차례로 1 M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 다이클로로메탄 중 MeOH 0 % 내지 10 %)로 정제하여 (RS)-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터 (4 단계에 걸쳐 3.89 g, 45 %)를 연황색 점성 오일로서 제공하였다. MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+).
e) ( RS )-2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
0 내지 5 ℃에서 THF (40 ml) 중의 (RS)-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터 (3.88 g) 및 트라이에틸아민 (1.71 ml)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (873 μl)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 30분 동안 교반시켜서 백색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 이후 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF (6 ml)로 세척하였다. 여과액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드 (9.05 ml, 톨루엔 중 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헥산 중 0 % 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.73 g, 47 %)를 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+).
f) ( RS )-2-[4-( 벤즈하이드릴리덴 -아미노)-3- 플루오로 - 페닐 ]- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔 (40 ml) 중의 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.57 g) 및 벤조페논 이민 (1.15 ml)의 교반 용액에 나트륨 3급-부톡사이드 (691 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지시켰다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (280 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (120 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헥산 중 0 % 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[4-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (2.215 g, quant.)를 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+).
g) ( RS )-2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 (40 ml) 중의 (RS)-2-[4-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (2.21 g)의 교반 용액에 포름산 암모늄 (4.54 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 아르곤을 혼합물 내로 몇 분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 활성탄 상의 10% 팔라듐(255 mg)을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 1 M 수성 NaOH에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헥산 중의 0 % 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.42 g, 74 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8-CO2]+).
h) (+)-(R)-2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 10 % 아이소프로판올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)을 이용하여 분리하여 하기 화합물들을 제공하였다:
(+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (146 mg, 연황색 고체), 체류 시간 = 62 분
(-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (153 mg, 황백색 고체), 체류 시간 = 74 분
i) (R)-2-{3- 플루오로 -4-[(6- 플루오로 -1H- 인다졸 -3- 카보닐 )-아미노]- 페닐 }-모폴린-4- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF (6 ml) 및 DMF (2 ml) 중의 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (40 mg)의 교반 현탁액에 차례로 N-메틸모폴린 (0.12 ml), TBTU (128 mg) 및 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 (47 mg, CAS 129295-30-3)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 24 시간 동안, 이후 60 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (R)-2-{3-플루오로-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-3-카보닐)-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (15 mg, 24 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 476.1 ([M+NH4]+), 459.1 ([M+H]+), 403.1 ([M+H-C4H8]+).
j) 6- 플루오로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산 ((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아마이드
물(1.5 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (38 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (0.5 ml) 중의 (R)-2-{3-플루오로-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-3-카보닐)-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (15 mg)의 용액을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스(Separtis)로부터 아이솔루트(Isolute)® 플래시-NH2; 농도 구배: MeOH/EtOAc/헵탄)로 정제하여 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드 (9 mg, 77 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+).
실시예 2
6- 플루오로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산 ((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드
Figure pct00018
표제 화합물은, 실시예 1과 유사하게, 단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+).
실시예 3
1-(3- 시아노 - 페닐 )-3-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00019
a) (R)-2-{4-[3-(3- 시아노 - 페닐 )- 우레이도 ]-3- 플루오로 - 페닐 }- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (2 ml) 중의 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (60 mg, 실시예 1h)의 교반 용액에 트라이포스겐 (22 mg)을 첨가하였다. 이후 물(2 ml) 중의 나트륨 카보네이트 (43 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. TLC가 모든 출발 물질이 반응하였다는 것을 보여주었다. 이후 3-아미노벤조나이트릴 (48 mg, CAS 2237-30-1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 물로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헥산 중의 0 % 내지 80 % EtOAc)로 정제하여 (R)-2-{4-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (95mg, quant.)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 439.2 ([M-H]-).
b) 1-(3- 시아노 - 페닐 )-3-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레아
물(4.5 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (216 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (2 ml) 중의 (R)-2-{4-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (85 mg)의 용액을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 1-(3-시아노-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아 (45 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+).
실시예 4
1-(3- 시아노 - 페닐 )-3-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00020
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+).
실시예 5
( RS )-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(3- 시아노페닐 ) 우레아
Figure pct00021
a) 1-(4- 브로모 -3- 클로로페닐 )-2- 클로로에탄온
0 내지 5 ℃에서 아세토나이트릴 (50 ml) 및 THF (50ml) 중의 4-브로모-3-클로로벤조일 클로라이드 (11 g, CAS 21900-32-3)의 교반 용액에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 (26.0 ml, 다이에틸 에터 중 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 이후 염산 (7.22 ml, 37 % 수성)을 0 내지 5 ℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 이후 실온에서 추가의 20 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 차례로 수성 Na2CO3 용액, 물 및 포화 염수로 추출하였다. 이후 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-클로로에탄온 (11.0 g, 95 %)을 연갈색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (EI): 221 ([{81Br37Cl}M-CH2Cl]+), 219 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M-CH2Cl]+), 217 ([{79Br35Cl}M-CH2Cl]+), 193 ([{81Br37Cl}M-CH2Cl-CO]+), 191 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M-CH2Cl-CO]+), 189 ([{79Br35Cl}M-CH2Cl-CO]+).
b) ( RS )-2-(4- 브로모 -3- 클로로페닐 ) 옥시란
5 ℃에서 에탄올 (200 ml) 중의 1-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-클로로에탄온 (18.4 g)의 교반 용액에 5 분에 걸쳐 소량의 NaBH4 (2.23 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 90 분 동안 교반시켜서 연황색 용액을 제공하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 나트륨 메톡사이드 (1.59 g)를 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 이후 반응 혼합물을 TBME로 붓고, 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)옥시란 (15.2 g)을 갈색 오일로서 제공하여, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) ( RS )-1-(4- 브로모 -3- 클로로페닐 )-2-(2- 하이드록시에틸아미노 )에탄올
THF (40 ml) 중의 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)옥시란 (15.2 g)의 교반 용액에 2-아미노에탄올 (35.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 염수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 (RS)-1-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올 (19.0 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ISP): 298.1 ([{81Br37Cl}M+H]+), 296.0 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H]+), 293.9 ([{79Br35Cl}M+H]+).
d) 3급-부틸 ( RS )-2-(4- 브로모 -3- 클로로페닐 )-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트
0 ℃에서 THF (200 ml) 중의 (RS)-1-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올 (19.0 g)의 교반 용액에 Boc2O (14.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 이후 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 에틸 아세테이트로 붓고, 차례로 1 M 수성 NaOH 및 포화 염수로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; MeOH/다이클로로메탄 1/20)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(12.7 g, 47 %, 3 단계에 걸침)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 397.9 ([{81Br37Cl}M+H]+), 395.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H]+), 393.9 ([{79Br35Cl}M+H]+), 341.9 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 339.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H-C4H8]+), 338.0 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+).
e) 3급-부틸 ( RS )-2-(4- 브로모 -3- 클로로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
0 내지 5 ℃에서 THF (150 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트 (12.7 g) 및 트라이에틸아민 (6.72 ml)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.76 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 교반시켜서 1시간 동안 백색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 이후 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF (20 ml)로 세척하였다. 여과액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드 (28.4 ml, 톨루엔 중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이후 EtOAc로 붓고, 희석된 수성 HCl, 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헥산 중의 0 % 내지 50 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (9.32 g, 77 %)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 324.0 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 321.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H-C4H8]+), 319.8 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+).
f) 3급-부틸 ( RS )-2-(3- 클로로 -4-( 다이페닐메틸렌아미노 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복 실레이트
톨루엔 (5 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (0.50 g) 및 벤조페논 이민 (253 mg)의 교반 용액에 나트륨 3급-부톡사이드 (204 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지시켰다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (82.7 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (36.5 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 붓고, 차례로 희석된 수성 HCl, 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헥산 중 0 % 내지 50 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (639 mg, quant.)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 479.1 ([{37Cl}M+H]+), 477.1 ([{35Cl}M+H]+).
g) 3급-부틸 ( RS )-2-(4-아미노-3- 클로로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
메탄올 (8 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (0.63 g)의 교반 용액에 나트륨 아세테이트 (325 mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (202 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안, 이후 60 ℃에서 5 시간 동안 교반 시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헥산 중의 0 % 내지 70 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (345 mg, 84 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 314.9 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
h) 3급-부틸 ( RS )-2-(3- 클로로 -4-(3-(3- 시아노페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4-카복실레이트
다이클로로메탄 (2 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (70 mg)의 교반 용액에 트라이포스겐 (25 mg)을 첨가하였다. 물(2 ml) 중의 나트륨 카보네이트 (47 mg)의 용액을 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. TLC가 모든 출발 물질이 반응한 것을 나타내었다. 3-아미노벤조나이트릴 (53 mg, CAS 2237-30-1)을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 물로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헥산 중의 0 % 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(3-(3-시아노페닐)우레이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (114mg, quant.)를 비정질 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 457.2 ([{37Cl}M-H]-), 455.2 ([{35Cl}M-H]-).
i) ( RS )-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(3- 시아노페닐 ) 우레아
물 (4.5 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (225 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (2 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(3-(3-시아노페닐)우레이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (114 mg)의 용액을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아 (58 mg, 72 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 6 및 7
(S)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(3- 시아노페닐 ) 우레아 및 (R)-1-(2-클로로-4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(3- 시아노페닐 ) 우레아
Figure pct00022
(RS)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아 (49 mg, 실시예 5)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 40 % 에탄올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 이용하여 분리시켜 하기를 제공하였다:
(+)-(S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아 (27 mg, 황백색 고체)
체류 시간 = 60 분. MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+).
(-)-(R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아 (26 mg, 황백색 고체)
체류 시간 = 75 분. MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 8
1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-3-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00023
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 6-클로로피리딘-3-아민(CAS 5350-93-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.1 ([{37Cl}M+H]+), 351.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 9
1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-3-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00024
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 6-클로로피리딘-3-아민(CAS 5350-93-6)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.1 ([{37Cl}M+H]+), 351.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 10
1-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 우레아
Figure pct00025
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(CAS 106877-33-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
실시예 11
1-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 우레아
Figure pct00026
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(CAS 106877-33-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
실시예 12
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산 ((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일-페닐)- 아마이드
Figure pct00027
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게, 단계 (i)에서 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 대신에, 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS 1152535-34-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
실시예 13
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산 ((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일-페닐)- 아마이드
Figure pct00028
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게, 단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS 1152535-34-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
실시예 14
( RS )-1-(2- 클로로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레아
Figure pct00029
표제 화합물은 실시예 5와 유사하게, 단계 (h)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 6-클로로피리딘-3-아민(CAS 5350-93-6)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 15
1-(3- 시아노 -벤질)-3-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00030
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-(아미노메틸)벤조나이트릴(CAS 10406-24-3)을 이용하여 수득하였다. 황백색 비정질 고체. MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
실시예 16
1-(3- 시아노 -벤질)-3-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00031
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-(아미노메틸)벤조나이트릴(CAS 10406-24-3)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
실시예 17
2- 메틸 -5- 페닐 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 ((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아마이드
Figure pct00032
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게, 단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 대신에 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산(CAS 10250-64-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 381.3 ([M+H]+).
실시예 18
( RS )-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카 복스아마이드
Figure pct00033
a) 3급-부틸 ( RS )-2-(3- 클로로 -4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복사 미도) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
다이클로로에탄 (2 ml) 중의 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (69 mg, CAS 138907-81-0)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (67 μl) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 THF (1 ml) 중에 용해시키고, 수득된 용액을 THF (2 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (80 mg, 실시예 5g) 및 트라이에틸아민 (178 μl)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헵탄 중의 0 % 내지 50 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (102 mg, 80 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 520.3 ([{37Cl}M+NH4]+), 518.2 ([{35Cl}M+NH4]+), 503.1 ([{37Cl}M+H]+), 501.1 ([{35Cl}M+H]+), 447.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 445.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-카 복스아마이 드
물(4.5 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (200 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (3 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (100 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: MeOH/EtOAc/헵탄)로 정제하여 (RS)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 (77 mg, 96 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 19 및 20
(S)-1-(2- 클로로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레아 및 (R)-1-(2-클로로-4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레아
Figure pct00034
(RS)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아 (42 mg, 실시예 14)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 40 % 에탄올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 이용하여 분리하여 하기를 제공하였다:
(+)-(S)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아 (14 mg, 연황색 고체)
체류 시간 = 21 분. MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+).
(-)-(R)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아 (13 mg, 백색 고체)
체류 시간 = 30 분. MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 21
(R)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복스아마이드
Figure pct00035
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게, 단계 (i)에서 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 138907-81-0)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
실시예 22
(S)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복스아마이드
Figure pct00036
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게, 단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 138907-81-0)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
실시예 23
2- 메틸 -5- 페닐 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 ((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아마이드
Figure pct00037
a) (R)-2-{3- 플루오로 -4-[(2- 메틸 -5- 페닐 -2H- 피라졸 -3- 카보닐 )-아미노]- 페 닐}- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로에탄 (2 ml) 중의 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 (46 mg, CAS 10250-64-3)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (44 μl) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 THF (1 ml) 중에 용해시키고, 수득된 용액을 THF (2 ml) 중의 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (50 mg, 실시예 1h) 및 트라이에틸아민 (118 μl)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헵탄 중의 0 % 내지 50 % EtOAc)로 정제하여 (R)-2-{3-플루오로-4-[(2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (81 mg, quant.)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 503.1 ([M+Na]+), 481.3 ([M+H]+), 425.2 ([M+H-C4H8]+).
b) 2- 메틸 -5- 페닐 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 ((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페 닐)- 아마이드
물(4 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (124 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (2 ml) 중의 (R)-2-{3-플루오로-4-[(2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (78 mg)의 용액을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드 (49 mg, 79 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 381.3 ([M+H]+).
실시예 24
2- 클로로 -N-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-6- 메톡시 - 아이소니코틴아 마이드
Figure pct00038
표제 화합물은, 실시예 23과 유사하게, 단계 (a)에서 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 2-클로로-6-메톡시아이소니코틴산(CAS 15855-06-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 368.1 ([{37Cl}M+H]+), 366.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 25
2- 클로로 -N-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-6- 메톡시 - 아이소니코틴아 마이드
Figure pct00039
표제 화합물은, 실시예 23과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 2-클로로-6-메톡시아이소니코틴 산(CAS 15855-06-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 368.1 ([{37Cl}M+H]+), 366.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 26
1-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 페닐 )-3-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레 아
Figure pct00040
표제 화합물은, 실시예 23과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 5-아미노-3-플루오로벤조나이트릴(CAS 210992-28-2)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 359.2 ([M+H]+).
실시예 27
1-(3- 시아노 -4- 플루오로 - 페닐 )-3-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레 아
Figure pct00041
표제 화합물은, 실시예 23과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴(CAS 53312-81-5)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 359.2 ([M+H]+).
실시예 28
( RS )-N-(2- 시아노 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카 복스아마이드
Figure pct00042
a) 3급-부틸 ( RS )-2-(4-아미노-3- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
DMF (30 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 (3.07 g, CAS-1002726-96-6)의 교반 용액에 NBS (1.96 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 EtOAc로 붓고, 차례로 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 (4.0 g, quant.)를 연갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ISP): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
b) 3급-부틸 ( RS )-2-(4-아미노-3- 시아노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
NMP (30 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 (3.76 g)의 교반 용액에 CuCN (1.77 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이후 160 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 부었다. 수득된 현탁액을 소결된 유리를 통해 여과시키고, 여과액을 차례로 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헵탄 중의 0 % 내지 60 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-시아노페닐)모폴린-4-카복실레이트 (659 mg, 21 %)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 321.2 ([M+NH4]+), 304.2 ([M+H]+).
c) 3급-부틸 ( RS )-2-(3- 시아노 -4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카르복사 미도) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
다이클로로에탄 (2 ml) 중의 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 (52 mg, CAS 1152535-34-6)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (61 μl) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 THF (1 ml) 중에 용해시키고, 수득된 용액을 THF (2 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-시아노페닐)모폴린-4-카복실레이트 (70 mg) 및 트라이에틸아민 (161 μl)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헵탄 중의 0 % 내지 50 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(3-시아노-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (49 mg, 43 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 514.2 ([M+Na]+), 509.2 ([M+NH4]+), 492.2 ([M+H]+), 436.2 ([M+H-C4H8]+).
d) ( RS )-N-(2- 시아노 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3-카 복스아마이 드
물 (4.5 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (84 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (2 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(3-시아노-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (41 mg)의 용액을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 다이클로로메탄 중 0 % 내지 10 % 메탄올)로 정제하여 (RS)-N-(2-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 (20 mg, 61 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 392.2 ([M+H]+).
실시예 29
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일)
Figure pct00043
a) (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3- 클로로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 및 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3- 클로로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (2.00 g, 실시예 5g)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 10 % 아이소프로판올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 이용하여 분리하여 하기를 제공하였다:
(+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (894 mg, 백색 고체)
체류 시간 = 60 분. MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 315.0 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (934 mg, 백색 고체)
체류 시간 = 76 분. MS (ISP): 337.1 ([{37Cl}M+Na]+), 335.0 ([{35Cl}M+Na]+), 314.7 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.0 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) (S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 및 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS 1152535-34-6)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 30
(R)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카 복스아마이드
Figure pct00044
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS 1152535-34-6)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 31
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카 복스아마이드
Figure pct00045
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 32
(R)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카 복스아마이드
Figure pct00046
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 33
( RS )-1-(2- 시아노 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(3- 시아노 - 페닐 )- 우레아
Figure pct00047
a) ( RS )-2-{3- 시아노 -4-[3-(3- 시아노 - 페닐 )- 우레이도 ]- 페닐 }- 모폴린 -4- 카복 실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (2 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-시아노페닐)모폴린-4-카복실레이트 (70 mg, 실시예 28b)의 교반 용액에 트라이포스겐 (25 mg)을 첨가하였다. 물(2 ml) 중의 나트륨 카보네이트 (49 mg)의 용액을 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC가 모든 출발 물질이 반응한 것을 나타내었다. 3-아미노벤조나이트릴 (28 mg, CAS 2237-30-1)을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 40 시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄내로 붓고, 물로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헥산 중 0 % 내지 100 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-{3-시아노-4-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (16 mg, 16 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 392.2 ([M+H-C4H8]+), 348.2 ([M+H-C4H8-CO2]+).
b) ( RS )-1-(2- 시아노 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(3- 시아노 - 페닐 )- 우레아
물(3 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (22 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (1.5 ml) 중의 (RS)-2-{3-시아노-4-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(13 mg)의 용액을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-1-(2-시아노-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(3-시아노-페닐)-우레아 (6 mg, 52%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 348.1 ([M+H]+).
실시예 34
(S)-4- 클로로 -N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure pct00048
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 4-클로로-벤조산(CAS 74-11-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 355.2 ([{37Cl}M+H]+), 353.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 351.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 35
(R)-6- 클로로 -N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드
Figure pct00049
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 29a), 및 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 6-클로로니코틴산(CAS 5326-23-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 356.2 ([{37Cl}M+H]+), 354.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 352.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 36
(S)-6- 클로로 -N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드
Figure pct00050
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 6-클로로니코틴산(CAS 5326-23-8)을 이용하여 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 356.2 ([{37Cl}M+H]+), 354.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 352.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 37
( RS )-1-(2- 브로모 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(6- 클로로피리딘 -3-일) 우레아
Figure pct00051
a) ( RS )-2-{3- 브로모 -4-[3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레이도 ]- 페닐 }- 모폴린 -4-카 복실 산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (2 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 (100 mg, 실시예 28a)의 교반 용액에 트라이포스겐 (31 mg)을 첨가하였다. 이후 물(2 ml) 중의 나트륨 카보네이트 (59 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. TLC가 모든 출발 물질이 반응하였음을 보여주었다. 이후 다이클로로메탄 (2 ml) 중의 6-클로로피리딘-3-아민 (36 mg, CAS 5350-93-6)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 물로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헵탄 중의 0 % 내지 80 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-{3-브로모-4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (47 mg, 33 %)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 515.2 ([{37Cl81Br}M+H]+) 513.2 ([{37Cl79Br 또는 35Cl81Br}M+H]+) 511.0 ([{35Cl79Br}M+H]+) 459.0 ([{37Cl81Br}M+H-C4H8]+), 457.0 ([{37Cl79Br 또는 35Cl81Br}M+H-C4H8]+), 454.9 ([{35Cl79Br}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-1-(2- 브로모 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(6- 클로로피리딘 -3-일) 우레아
물(6 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (90 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (2 ml) 중의 (RS)-2-{3-브로모-4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (46 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-1-(2-브로모-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)우레아(25 mg, 68%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 415.0 ([{37Cl81Br}M+H]+), 413.0 ([{37Cl79Br 또는 35Cl81Br}M+H]+), 411.0 ([{35Cl79Br}M+H]+).
실시예 38
( RS )-1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-3-(2- 클로로 -4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00052
a) 3급-부틸 ( RS )-3-(4-아미노-3- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
DMF (15 ml) 중의 3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.00 g, CAS- 908334-28-1)의 교반 용액에 NCS (1.07 g)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 붓고, 차례로 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헥산 중의 0 % 내지 55 % EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-3-(4-아미노-3-클로로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.16 g, 51 %)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ISP): 299.0 ([{37Cl}M+H]+), 297.2 ([{35Cl}M+H]+), 243.0 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 241.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-3-{3- 클로로 -4-[3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레이도 ]- 페닐 }- 피롤리 딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (2 ml) 중의 3급-부틸 3급-부틸 (RS)-3-(4-아미노-3-클로로페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (70 mg)의 교반 용액에 트라이포스겐 (26 mg)을 첨가하였다. 이후 물 (2 ml) 중의 나트륨 카보네이트 (50 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. TLC가 모든 출발 물질이 반응하였음을 나타내었다. 이후 6-클로로피리딘-3-아민 (31 mg, CAS 5350-93-6)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 20 시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄에 붓고, 물로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헵탄 중의 0 % 내지 100 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-3-{3-클로로-4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (71 mg, 67 %)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 399.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 397.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+), 395.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+), 355.2 ([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 353.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 351.2 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
c) ( RS )-1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-3-(2- 클로로 -4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아
다이클로로메탄 (6 ml) 중의 (RS)-3-{3-클로로-4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (68 mg)의 교반 현탁액에 트라이플루오로아세트산 (92 μl)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이후 실온에서 34 시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH에 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-클로로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아 (9 mg, 17 %)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 355.1 ([{37Cl}M+H]+), 353.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 351.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 39
(S)-1-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00053
a) 　(S)-2-{4-[3-(5- 시아노 -2- 메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-3- 플루오로 - 페닐 }- 모 폴린-4- 카복실산 3급- 부틸 에스터
실시예 3, 단계 a)과 유사하게, (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h) 및 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴(CAS 60979-25-1)을 이용하여 수득하였다. MS (ISP): 415.1 ([M+H-C4H8]+)
b) (S)-1-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레 아 하이드로클로라이드
THF (4 ml) 중의 (S)-2-{4-[3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (97 mg, 106 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 다이옥산 (0.773 ml, 3.09 mmol, Eq: 15)중의 4M-HCl를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이후 냉각된 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 현탁액을 여과시켜 없애고, 고진공 하에서 건조시켜 목표 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 75%). MS (ISP): 369.1 ([M+H]+).
실시예 40
(R)-1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-3-(2- 메틸 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아
Figure pct00054
a) 2- 브로모 -1-(3- 메틸 -4- 나이트로페닐 ) 에탄온 및 2- 클로로 -1-(3- 메틸 -4- 나이 트로페닐) 에탄온
0 내지 5 ℃에서 아세토나이트릴 (70 ml) 및 THF (70 ml) 중의 3-메틸-4-나이트로벤조일 클로라이드 (5.85 g, CAS 35675-46-8)의 교반 용액에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 (16.5 ml, 헥산 중 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 이후 하이드로브롬산 (9.29 g)을 0 내지 5 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 붓고, 차례로 수성 Na2CO3 용액, 물 및 포화 염수로 추출하였다. 이후 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 2-브로모-1-(3-메틸-4-나이트로페닐)에탄온 및 2-클로로-1-(3-메틸-4-나이트로페닐)에탄온 (6.23 g)의 ca 1:1 혼합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (EI): 163.9 ([M1-CH2Cl]+ 및 [M2-CH2Br]+).
b) ( RS )-2-(3- 메틸 -4- 나이트로페닐 ) 옥시란
5 ℃에서 에탄올 (100 ml) 중의 2-브로모-1-(3-메틸-4-나이트로페닐)에탄온 및 2-클로로-1-(3-메틸-4-나이트로페닐)에탄온 (6.23 g)의 교반 현탁액에 5 분에 걸쳐 NaBH4 (913 mg)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 교반시켜서 1시간 동안 암황색 용액을 수득하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 이후 나트륨 메톡사이드 (652 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC 분석은 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내어서, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 붓고, 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 (RS)-2-(3-메틸-4-나이트로페닐)옥시란 (4.63 g, 94%, 2 단계에 걸침)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI): 179 (M+), 164 ([M-CH3]+), 162 [M-OH]+), 132 [M-OH-NO]+), 103, 77.
c) ( RS )-2-(2- 하이드록시에틸아미노 )-1-(3- 메틸 -4- 나이트로페닐 )에탄올
THF (15 ml) 중의 (RS)-2-(3-메틸-4-나이트로페닐)옥시란 (4.63 g)의 교반 용액에 2-아미노에탄올 (15.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc/THF (1:1)로 붓고, 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 (RS)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(3-메틸-4-나이트로페닐)에탄올 (6.84 g, quant.)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ISP): 241.1 ([M+H]+).
d) 3급-부틸 ( RS )-2- 하이드록시 -2-(3- 메틸 -4- 나이트로페닐 )에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트
THF (50 ml) 중의 (RS)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(3-메틸-4-나이트로페닐)에탄올 (6.84 g)의 교반 용액에 Boc2O (6.52 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헵탄/CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-하이드록시-2-(3-메틸-4-나이트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트 (6.55 g, 74%, 2 단계에 걸침)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 385.2 ([M+HCOO-]-).
e) 3급-부틸 ( RS )-2-(3- 메틸 -4- 나이트로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
0 내지 5 ℃에서 THF (50 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-하이드록시-2-(3-메틸-4-나이트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트 (6.55 g) 및 트라이에틸아민 (3.22 ml)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (1.65 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 30분 동안 교반시켜서 황색 현탁액을 수득하였다. TLC 분석이 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내어서, 추가 분량의 트라이에틸아민 (0.5 ml) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 20 분 동안 교반시키고, 이후 여과시켜 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하여, 필터를 THF (20 ml)로 세척하였다. 여과액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드 (17.0 ml, 톨루엔 중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, EtOAc로 붓고, 차례로 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 농도 구배: 헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 (RS)-2-(3-메틸-4-나이트로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (2.21 g, 36%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 223.1 ([M+H-C5H8O2]+).
f) 3급-부틸 ( RS )-2-(4-아미노-3- 메틸페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
메탄올 (100 ml) 중의 3급-부틸 (RS)-2-(3-메틸-4-나이트로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (2.21 g)의 교반 용액에 포름산 암모늄 (6.48 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 혼합물로 버블링함으로써 몇 분 동안 탈기시켰다. 이후 활성탄 상의 10% 팔라듐 (219 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에 넣고, 차례로 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (1.99 g, 99%)를 무색의 오일로서 수득하였다. MS (EI): 292 (M+), 235 ([M-C4H9]+), 219 ([M-C4H9O]+), 191, 136, 57 ([C4H9]+).
g) 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3- 메틸페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 및 3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3- 메틸페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (1.18 g)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 5 % 아이소프로판올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 이용하여 분리하여 하기를 수득하였다:
(+)-(R)-3급-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (453 mg, 황색 오일)
체류 시간 = 120 분
(-)-(S)-3급-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (464 mg, 황색 오일)
체류 시간 = 152 분
h) (R)-3급-부틸 2-(4-(3-(6- 클로로피리딘 -3-일) 우레이도 )-3- 메틸페닐 ) 모폴 린-4- 카복실레이트
다이클로로메탄 (3 ml) 중의 (+)-(R)-3급-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (99 mg)의 교반 용액 (3 ml)에 물 (3 ml) 중의 나트륨 카보네이트 (72 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 트라이포스겐 (37 mg)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC가 모든 출발 물질이 반응하였음을 나타내었다. 이후 6-클로로피리딘-3-아민 (48 mg, CAS 5350-93-6)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 한 시간 동안 교반시켰다. TLC가 반응이 완료된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 내에 붓고, 물로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 농도 구배: 헥산 중의 0 % 내지 70 % EtOAc)로 정제하여 (R)-3급-부틸 2-(4-(3-(6-클로로피리딘-3-일)우레이도)-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (106 mg, 70%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 449.2 ([{37Cl}M+H]+), 447.2 ([{35Cl}M+H]+).
i) (R)-1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-3-(2- 메틸 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아
물 (6 ml) 중의 트라이플루오로아세트산 (233 μl)의 교반 용액에 아세토나이트릴 (2 ml) 중의 (R)-3급-부틸 2-(4-(3-(6-클로로피리딘-3-일)우레이도)-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (104 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 흔들었다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH 내로 붓고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(세파르티스로부터 아이솔루트® 플래시-NH2); 농도 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (R)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아 (41 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 349.1 ([{37Cl}M+H]+), 347.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 41
( RS )-1-(2- 클로로 -4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-3-(6- 클로로피리딘 -3-일) 우레아
표제 화합물은 실시예 38과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-피페리딘-1-카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 369.1 ([{37Cl}M+H]+), 367.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 365.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 42
6- 클로로 -N-((R)-2- 메틸 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 니코틴아마이드
Figure pct00056
표제 화합물은 실시예 23과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-3급-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 40(g)), 및 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 6-클로로-니코틴산(CAS 5326-23-8)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 334.1 ([{37Cl}M+H]+), 332.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 43
( RS )-6- 클로로 -N-(2- 클로로 -4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 니코틴아마이드
Figure pct00057
a) 3급-부틸 ( RS )-3-(4-아미노-3- 클로로 - 페닐 )-피페리딘-1- 카복실레이트
표제 화합물은 실시예 38과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-피페리딘-1-카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하여 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 313.2 ([{37Cl}M+H]+), 311.2 ([{35Cl}M+H]+), 257.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 255.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-6- 클로로 -N-(2- 클로로 -4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 니코틴아마이드
표제 화합물은 실시예 18과 유사하게, 단계 (a)에서 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신에 6-클로로-니코틴산(CAS 5326-23-8), 및 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 3급-부틸 (RS)-3-(4-아미노-3-클로로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 354.3 ([{37Cl}M+H]+), 352.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 350.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 44
(R)-1-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00058
표제 화합물은 실시예 39와 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h) 및 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴(CAS 60979-25-1)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 369.1 ([M+H]+).
실시예 45
(R)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 ) 우레아
Figure pct00059
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴(CAS 60979-25-1)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 389.1 ([{37Cl}M+H]+), 387.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 46
(S)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 ) 우레아
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴(CAS 60979-25-1)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 389.1 ([{37Cl}M+H]+), 387.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 47
(R)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5- 시아노 -2-( 다이플루오로메톡시 )페닐) 우레아
Figure pct00061
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-아미노-4-(다이플루오로메톡시)벤조나이트릴(CAS 1211578-67-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 425.1 ([{37Cl}M+H]+), 423.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 48
(S)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5- 시아노 -2-( 다이플루오로메톡시 )페닐) 우레아
Figure pct00062
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-아미노-4-(다이플루오로메톡시)벤조나이트릴(CAS 1211578-67-4)을 이용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 425.1 ([{37Cl}M+H]+), 423.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 49
(R)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 우레아
Figure pct00063
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(CAS 106877-33-2)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 50
(S)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 우레아
Figure pct00064
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(CAS 106877-33-2)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 51
1-((S)-2- 클로로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-5-일)- 우레아
Figure pct00065
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 2-(트라이플루오로메틸)-5-피리미딘아민(CAS 73418-87-8)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 404.3 ([{37Cl}M+H]+), 402.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 52
1-((R)-2- 클로로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-5-일)- 우레아
Figure pct00066
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 2-(트라이플루오로메틸)-5-피리미딘아민(CAS 73418-87-8)을 이용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 404.3 ([{37Cl}M+H]+), 402.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 53
(S)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00067
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(CAS 74784-70-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 54
(R)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일) 우레아
Figure pct00068
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(CAS 74784-70-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 55
(R)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5- 클로로피리딘 -2-일) 우레아
Figure pct00069
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (+)-3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 5-클로로피리딘-2-아민(CAS 1072-98-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 369.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 56
1-(5- 시아노 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레 아
Figure pct00070
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-아미노-4-플루오로벤조나이트릴(CAS 859855-53-1)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+).
실시예 57
1-((R)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(5- 시아노 -2- 메톡시 - 페닐 )- 우레아
Figure pct00071
a) 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
DMF (25 ml) 중의 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 (3.2 g, CAS 1260220-42-5)의 교반 용액에 NBS (2.05 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 붓고, 차례로 물 및 포화 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2; 농도 구배: 헵탄 중의 0 % 내지 70 % EtOAc) 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 (3.71 g, 90 %)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 359.1 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
b) 1-((R)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(5- 시아노 -2- 메톡시 - 페닐 )- 우레 아
표제 화합물은 실시예 37과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노-3-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트, 및 6-클로로피리딘-3-아민 대신에 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴(CAS 60979-25-1)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 433.2 ([{81Br}M+H]+), 431.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 58
1-((S)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(5- 시아노 -2- 메톡시 - 페닐 )- 우레아
Figure pct00072
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 3급-부틸 (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS 1260220-43-6)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 433.2 ([{81Br}M+H]+), 431.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 59
1-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 페닐 )-3-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 우레 아
Figure pct00073
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-아미노-5-플루오로벤조나이트릴(CAS 210992-28-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+).
실시예 60
1-((R)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(5- 시아노 -2- 다이플루오로메톡시 - 페 닐)- 우레아
Figure pct00074
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (b)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 3-아미노-4-(다이플루오로메톡시)-벤조나이트릴(CAS 1211578-67-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 469.1 ([{81Br}M+H]+), 467.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 61
1-((S)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(5- 시아노 -2- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )- 우레아
Figure pct00075
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (b)에서 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 3급-부틸 (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS 1260220-43-6), 및 단계 (a)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 3-아미노-4-(다이플루오로메톡시)-벤조나이트릴(CAS 1211578-67-4)을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 469.2 ([{81Br}M+H]+), 467.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 62
(R)-1-(3- 시아노 -2- 플루오로페닐 )-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레 아
Figure pct00076
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 3-아미노-2-플루오로벤조나이트릴(CAS 873697-68-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+).
실시예 63
(R)-1-(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레 아
Figure pct00077
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴(CAS 53312-81-5)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+).
실시예 64
(S)-1-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(5- 클로로피리딘 -2-일) 우레아
Figure pct00078
표제 화합물은 실시예 5(h)-(i)와 유사하게, 단계 (h)에서 3급-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 (-)-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 29a), 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 5-클로로피리딘-2-아민(CAS 1072-98-6)을 이용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 369.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 65
(R)-1-(2- 브로모 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(6- 시아노피리딘 -3-일) 우레아
Figure pct00079
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (b)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 5-아미노-2-피리딘카보나이트릴(CAS 55338-73-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 404.1 ([{81Br}M+H]+), 402.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 66
(S)-1-(2- 브로모 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(6- 시아노피리딘 -3-일) 우레아
Figure pct00080
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 3급-부틸 (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS 1260220-43-6), 및 단계 (b)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 5-아미노-2-피리딘카보나이트릴(CAS 55338-73-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 404.1 ([{81Br}M+H]+), 402.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 67
1-((R)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레아
Figure pct00081
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (b)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 6-클로로-3-아미노피리딘(CAS 5350-93-6)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 415.2 ([{81Br37Cl}M+H]+), 413.0 ([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 411.1 ([{79Br35Cl}M+H]+).
실시예 68
1-((S)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 우레아
Figure pct00082
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 3급-부틸 (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS 1260220-43-6), 및 단계 (b)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 6-클로로-3-아미노피리딘(CAS 5350-93-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 415.2 ([{81Br37Cl}M+H]+), 413.1 ([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H]+), 411.1 ([{79Br35Cl}M+H]+).
실시예 69
1-((S)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-5-일)- 우레아
Figure pct00083
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (a)에서 3급-부틸 (R)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신에 3급-부틸 (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS 1260220-43-6), 및 단계 (b)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 73418-87-8)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 447.9 ([{81Br}M+H]+), 446.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예 70
1-((R)-2- 브로모 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-5-일)- 우레아
Figure pct00084
표제 화합물은 실시예 57과 유사하게, 단계 (b)에서 3-아미노-4-메톡시벤조나이트릴 대신에 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 73418-87-8)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 447.9 ([{81Br}M+H]+), 446.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예 71
1-(5- 시아노 -2- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-3-((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일-페닐)- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00085
표제 화합물은 실시예 39와 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노-4-(다이플루오로메톡시)벤조나이트릴(CAS 1211578-67-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 407.2 ([M+H]+).
실시예 72
1-(5- 시아노 -2- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-3-((R)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일-페닐)- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00086
표제 화합물은 실시예 39와 유사하게, 단계 a 에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h) 및 3-아미노-4-(다이플루오로메톡시)벤조나이트릴(CAS 1211578-67-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 407.3 ([M+H]+).
실시예 73
(S)-1-(5- 시아노 -2- 에톡시페닐 )-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00087
표제 화합물은 실시예 39와 유사하게, 단계 a에서 3-아미노-4-에톡시벤조나이트릴(CAS 72635-79-1)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 383.2 ([M+H]+).
실시예 74
(R)-1-(5- 시아노 -2- 에톡시페닐 )-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00088
표제 화합물은 실시예 39와 유사하게, 단계 a 에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h) 및 3-아미노-4-에톡시벤조나이트릴(CAS 72635-79-1)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 383.2 ([M+H]+).
실시예 75
(S)-1-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00089
a) 에틸 1-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실레이트
(3-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (4.2 g, 19.9 mmol; CAS　479581-64-1)를 에탄올 (80 ml)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 에탄올 (40 ml) 중의 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (2.87 g, 19.9 mmol; CAS 80370-42-9)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 나트륨 바이카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 펜탄(50 ml) 중에 현탁시키고, 35 ℃에서 90분 동안 교반시켰다. 현탁액을 얼음 욕 내에서 한 시간 동안 냉각시키고, 고체를 여과하고 펜탄으로 세척하였다. 5.12 g (91%)의 황색 고체를 건조한 후 수득하였다. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+).
b) 1-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
THF (100 ml), 메탄올 (50 ml) 및 물 (50 ml)의 혼합물 중의 에틸 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (5 g, 17.7 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 (2.23 g, 53.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 ℃로 2 시간 동안 가열 시켰다. 대부분의 유기 용매는 감압 하에서 제거되었다. 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성 층을 25% 수성 염산을 첨가함으로써(산성 pH가 될 때까지) 산성으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득하였다.
고체를 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 2 시간 동안 교반시키고, 여과하여 제거하고, 건조시켜 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 황백색 고체 (3.5 g, 78%)로서 수득하여 다음 단계에서 사용하였다.
c) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복 사미도)-3- 플루오로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (104 mg, 0.35 mmol), 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (107 mg, 0.42 mmol), HBTU (200 mg, 0.525 mmol) 및 N-메틸모폴린 (106 mg, 115 μl, 1.05 mmol)을 DMF (4 ml)와 합쳐서 연황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 50 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 크로마토그래피(20 g 실리카겔, 헵탄 중의 70 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(110 mg, 59%)를 수득하였다. MS (ISP): 477.1 (100%, [M-tBu+H]+), 533.2 (30%, [M+H]+).
d) (S)-1-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페 닐)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
(S)-3급-부틸 2-(4-(1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (102 mg, 0.2 mmol)를 다이옥산 (0.75 ml) 중에 용해시키고, 다이옥산 (4M, 0.75 ml, 3 mmol) 중의 HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 60 ℃에서 교반시켰다. 냉각 후 에터를 첨가하고, 고체를 여과시켜 없애고, 에터로 세척하고, 60 ℃에서 진공중에 건조시켜 (S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (84 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 433.2 ([M+H]+).
실시예 76
(S)-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00090
표제 화합물은, 실시예 75와 유사하게, 단계 a)에서 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신에 (4-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 433.3 ([M+H]+).
실시예 77
(R)-1-(3-( 다이플루오로메톡시 )벤질)-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아
Figure pct00091
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 3-아미노벤조나이트릴 대신에 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)메탄아민(CAS 244022-71-7)을 사용하여 수득하였다. 무색의 비정질 고체. MS (ISP): 396.2 ([M+H]+).
실시예 78
(S)-1-(3-( 다이플루오로메톡시 )벤질)-3-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우 레아
Figure pct00092
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 3-아미노벤조나이트릴 대신에 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)메탄아민(CAS 244022-71-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 396.2 ([M+H]+).
실시예 79
(S)-4- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00093
a) 　(S)-2-{4-[(4- 시아노 -피리딘-2- 카보닐 )-아미노]-3- 플루오로 - 페닐 }- 모폴린 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터
(-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h, 70 mg, 236 μmol, Eq: 1.00), 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1, 45.5 mg, 307 μmol, Eq: 1.3) 및 HBTU (134 mg, 354 μmol, Eq: 1.5)를 DMF (1.25 ml) 중에 용해시키고, N-메틸모폴린 (71.7 mg, 77.9 μl, 709 μmol, Eq: 3)으로 처리하고, 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켜 없애고, 진공하에서 농축시켰다. 고체 잔여물을 소량의 MeOH로 희석시키고, 여과시켜서 64 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 371.0 ([M+H-C4H8]+).
b) (S)-4- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이 드로클로라이드
THF (3 ml) 중의 (S)-2-{4-[(4-시아노-피리딘-2-카보닐)-아미노]-3-플루오로-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (73 mg, 171 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 다이옥산 중의 4M-HCl(0.642 ml, 2.52 mmol, Eq: 15)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이후 냉각된 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체(53 mg, 85%)로서 수득하였다. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예 80
(R)-4- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00094
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+)
실시예 81
(S)-6- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00095
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, 6-시아노-2-피리딘카복실산(CAS 872602-74-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.3 ([M+H]+)
실시예 82
(S)-1-(2,2- 다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드
Figure pct00096
표제 화합물은, 실시예 75와 유사하게, 단계 a)에서 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신에 (2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]-다이옥솔-5-일)하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 447.2 ([M+H]+).
실시예 83
(R)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소니코 틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00097
단계 a) (R)-2-{2- 플루오로 -4-[(2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-아미노]- 페닐 }- 모폴린 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터:
N2 하에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) (64.4 mg, 337 μmol, Eq: 1.00)을 CH2Cl2 (1 ml) 내에 용해시켰다. 1-클로로-N,N2-트라이메틸프로페닐아민 (51.8 mg, 51.3 μl, 388 μmol, Eq: 1.15)을 적가하였다. 실온에서 30 분 후, DMF (1.00 ml) 중 (R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (100 mg, 337 μmol, Eq: 1.00) 및 에틸다이아이소프로필아민 (109 mg, 140 μl, 842 μmol, Eq: 2.5)을 포함하는 용액을 첨가하였다. 실온에서 한 시간에 걸쳐 반응 혼합물을 교반시켰다. TLC를 이용하여 조절하고, 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 1M 시트르산 용액으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 10g, 헵탄 중 10% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 149 mg (82%)의 백색 거품을 수득하였다. MS (EIC): 468.1 ([M-H]-)
단계 b)
실시예 79의 단계의 b)와 유사하게 60℃에서 THF 대신에 다이옥산을 사용하고 5 시간 대신에 2시간 동안 반응시켰다. 황색 고체. MS (ISP): 370.1 ([M+H]+)
(R) 및 (S)-2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터의 제조 :
a) ( RS )-2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1, 단계 a 내지 g)와 유사하게, 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 대신에 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(CAS 151982-51-3)를 사용하였다.
( RS )-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터의 제조를 위해, 단계 (e)에서 하기의 대체 절차가 사용될 수 있다:
N2 하에서, 3급-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트 (7.385 g, 19.5 mmol, Eq: 1.00) 및 트라이페닐포스핀 (6.15 g, 23.4 mmol, Eq: 1.2)을 TBME (33 ml)에 용해시켰다. 얼음 욕 냉각 하에서, DIAD (5.04 g, 4.85 ml, 23.4 mmol, Eq: 1.2)를 첨가하였다(발열). 황색 용액을 RT에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물은 황색 현탁액이 되었다. TLC로 조절하고 반응을 종결하였다. 용매를 증발시켰다. TBME를 첨가하고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 증발시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 100g, 헵탄 중의 5% 내지 40% EtOAc)로 정제하였다.
b) (+)-(R)-2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (5130 mg)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 15 % 아이소프로판올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 이용하여 분리하여 하기 물질을 수득하였다:
(+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1780 mg, 황백색 고체), 체류 시간 = 83　분
(-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (2070 mg, 연황색 고체), 체류 시간 =　96 분
실시예 84
(R)-2- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하 이드로클로라이드
Figure pct00098
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-에톡시-4-피리딘카복실산(CAS 91940-86-2)을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 거품. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)
실시예 85
(R)-6- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00099
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 6-에톡시-3-피리딘카복실산(CAS 97455-65-7)을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)
실시예 86
(R)-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00100
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 433.3 ([M+H]+)
1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산은, 실시예 75, 단계 (a 내지 b)와 유사하게, 단계 a)에서 (4-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드를 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신 사용하여 수득하였다.
실시예 87
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소니코 틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00101
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 370.1 ([M+H]+)
실시예 88
(S)-2- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00102
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-에톡시-4-피리딘카복실산(CAS 91940-86-2), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 거품. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)
실시예 89
(S)-6- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00103
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 6-에톡시-3-피리딘카복실산(CAS 97455-65-7), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)
실시예 90
(S)-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00104
실시예 86, 단계 a)와 유사하게, (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 449.1 ([M+H]+)
실시예 91
(R)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 에톡시아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00105
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-에톡시-4-피리딘카복실산(CAS 91940-86-2), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하였다. 연황색 거품. MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)
(R) 및 (S)-2-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터의 제조 :
a) ( RS )-2-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1, 단계 a 내지 g)와 유사하게, 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 대신에 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 21900-55-0)를 사용하였다.
b) (+)-(R)-2-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1640 mg)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 15 % 아이소프로판올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 이용하여 분리하여 하기 물질을 수득하였다:
(+)-(R)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (772 mg, 연황색 고체), 체류 시간 = 51　분
(-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (793 mg, 연황색 고체), 체류 시간 =　68 분
실시예 92
(R)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 에톡시니코틴아마이드 하이드로클 ]로라이드
Figure pct00106
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 6-에톡시-3-피리딘카복실산(CAS 97455-65-7), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 91에서 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)
실시예 93
(R)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00107
실시예 86, 단계 a)와 유사하게, (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 91에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 449.1 ([M+H]+)
실시예 94
(S)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 에톡시아이소니코틴아마이드 하이 드로클로라이드
Figure pct00108
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-에톡시-4-피리딘카복실산(CAS 91940-86-2), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 91에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 거품. MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)
실시예 95
(S)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 에톡시니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00109
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 6-에톡시-3-피리딘카복실산(CAS 97455-65-7), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 91에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)
실시예 96
(S)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00110
실시예 86, 단계 a)와 유사하게, (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 91에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 449.1 ([M+H]+)
실시예 97
(R)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 시아노피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00111
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 6-시아노-2-피리딘카복실산 (CAS 872602-74-9), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 98
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 시아노피콜린아마이드 하이드로클 로라이드
Figure pct00112
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 6-시아노-2-피리딘카복실산 (CAS 872602-74-9), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 99
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5- 시아노피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00113
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 5-시아노-2-피리딘카복실산(CAS 53234-55-2), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 100
(R)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5- 시아노피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00114
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 5-시아노-2-피리딘카복실산 (CAS 53234-55-2), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 101
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 시아노니코틴아마이드 하이드로클 로라이드
Figure pct00115
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 6-시아노-3-피리딘카복실산 (CAS 70165-31-0), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 102
(R)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 시아노니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00116
실시예 79, 단계 a)와 유사하게, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 6-시아노-3-피리딘카복실산 (CAS 70165-31-0), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 103
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00117
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1152945-21-5), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a)를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 408.2 ([M+H]+)
실시예 104
(S)-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-1,2,3-트라이아졸-4- 카복스아마이드
Figure pct00118
a) 에틸 1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4- 카복실레 이트
20 mL의 4-목 플라스크 내에, 4-(다이플루오로메톡시)아닐린 (0.5 g, 3.14 mmol), 및 염산 (물 중의 37%, 0.54 ml, 6.6 mmol)을 물 (5 ml)과 합쳐서 연황색 용액을 수득하였다. 얼음 욕을 이용하여 0 ℃로 냉각시킨 후, 나트륨 나이트라이트(217 mg, 3.14 mmol)를 물 (1 ml) 중에 용해하고, 온도가 5 ℃ 초과로 증가하지 않도록 조심스럽게 첨가하였다. 나트륨 아자이드(204 mg, 3.14 mmol)를 물 (1 ml) 중에 용해하고, 오렌지색 용액에 적가하여, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1시간 동안 냉각시키고, 오렌지색 유화액을 관찰하였다. 층들을 TBME를 이용하여 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시켜서 1-아지도-4-(다이플루오로메톡시)벤젠을 오렌지색 액체로서 수득하였다.
50 ml의 환저 플라스크에, 1-아지도-4-(다이플루오로메톡시)벤젠 (540 mg, 2.92 mmol)을 THF (10 ml) 및 다이메틸설폭사이드 (0.16 ml)와 합쳐서 오렌지색 용액을 수득하였다. 이후 에틸 프로피올레이트 (858 mg, 0.89 ml, 8.75 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (556 mg, 2.92 mmol) 및 2,6-루티딘 (625 mg, 0.68 ml, 5.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 1 N 염산 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하여, 실리카겔 상에서 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피(20 g 실리카겔, 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 698 mg (84%)의 연황색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 284.2 ([M+H]+).
b) 1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4- 카복실산
THF (7 ml), 메탄올 (7 ml) 및 물 (7 ml)의 혼합물 중의 에틸 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트 (600 mg, 2.12 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 (267 mg, 6.36 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70 ℃로 3 시간 동안 가열시켰다. 대부분의 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 용액을 메틸 3급-부틸 에터로 추출하여 비-산성 물질을 제거하였다. 이후 25% 수성 염산을 첨가하여 산성 pH가 되게 하였다. 생성물을 침전시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 연황색 고체 (583 mg, 99%)를 수득하였다. MS (ISP): 253.9 ([M-H]+); 509.2 ([2M-H]+).
c) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-1,2,3- 트라이아 졸-4- 카르복사미도 )-3- 플루오로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
아르곤 하에서, 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산 (68.9 mg, 0.27 mmol)을 다이클로로메탄 (1.3 ml) 중에 현탁시켰다. 이후 1-클로로-N,N''-트라이메틸프로페닐아민 (41.5 mg, 41 μl, 0.31 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반시켜 산성 클로라이드를 형성하였다.
(S)-3급-부틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (80 mg, 0.27 mmol)를 다이클로로메탄 (1.3 ml) 중에 용해시켰다. 에틸 다이아이소프로필아민 (87.2 mg, 112 μl, 0.675 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에, 산성 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 암모늄 클로라이드 용액으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜서, 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중의 10% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 고체 (100 mg)를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 백색 고체 (65 mg, 45%)를 수득하였다. MS (ISP): 478.1 (100%, [M-tBu+H]+), 534.3 (10%, [M+H]+).
d) (S)-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페 닐)-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
(S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미도)-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (62 mg, 0.116 mmol)를 다이옥산 (0.6 ml) 중에 용해시키고, 다이옥산 (4M, 0.35 ml, 1.39 mmol) 중의 HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 에터를 첨가하고, 고체를 여과하고, 에터를 세척하고, 진공 건조시켜 (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (53 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 434.4 ([M+H]+).
실시예 105
(S)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복 스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00119
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1152945-21-5), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 91에 기술된 바와 같이 제조)를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 408.2 ([M+H]+)
실시예 106
(S)-4- 클로로 -6- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00120
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 4-클로로-6-시아노-2-피리딘 카복실산 (CAS 1060812-13-6), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1 단계 h)를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)
실시예 107
(S)-2- 시아노 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메톡시아이소니코틴아 마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00121
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메톡시-아이소니코틴산, 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)
2- 시아노 -6- 메톡시 - 아이소니코틴산의 제조:
a) 메틸 2- 시아노 -6- 메톡시아이소니코틴에이트 :
N2 하에서, 메틸 2-클로로-6-메톡시아이소니코틴에이트(CAS 42521-10-8) (3.97 g, 19.7 mmol, Eq: 1.00), 아연 시안화물 (2.77 g, 23.6 mmol, Eq: 1.2) 및 테트라키스-트라이페닐포스핀-팔라듐 (1.14 g, 985 μmol, Eq: 0.05)을 DMF (67.5 ml) 내에 혼합하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파 하에서 교반시켰다. LC-MS로 조절하고, 반응을 종결시켰다.
반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배시키고, 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 300g, 헵탄 중 5% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 2.48g (66%)의 목적 생성물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 193.1 ([M+H]+)
b) 2- 시아노 -6- 메톡시 - 아이소니코틴산 :
N2 하에서, 메틸 2-시아노-6-메톡시아이소니코틴에이트 (0.433 g, 2.25 mmol, Eq: 1.00)를 THF (25.0 ml) 및 메탄올 (3.03 ml)에 용해시켰다. 0℃에서, H2O 중의 1M LiOH (2.82 ml, 2.82 mmol, Eq: 1.25)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 연황색 고체. MS (EIC): 176.8 ([M-H]-)
실시예 108
(S)-1-(4- 시아노 -2- 플루오로페닐 )-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00122
실시예 79와 유사하게, 단계 a)에서 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1283184-05-3), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 제조됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, THF 대신에 다이옥산을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 5ml 다이옥산을 첨가하고, 현탁액을 5 분 동안 교반시키고, 여과하고, 고체 잔여물을 에터로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 황백색 고체. MS (ISP): 410.3 ([M+H-Cl]+)
실시예 109
(S)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4- 시아노 -2- 플루오로페닐 )-1H- 피 라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00123
실시예 79와 유사하게, 단계 a)에서, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1283184-05-3), 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 91에서 제조됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, THF 대신에 다이옥산을 사용하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 5ml 다이옥산을 첨가하고, 현탁액을 5 분 동안 교반시키고, 여과하고, 고체 잔여물을 에터로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 황백색 고체. MS (ISP): 426.2 ([M+H-Cl]+)
실시예 110
(S)-1-(4- 시아노 -2- 플루오로페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00124
실시예 79와 유사하게, 단계 a)에서, 4-시아노피콜린산(CAS 640296-19-1) 대신에 1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1283184-05-3)을 사용하였다.
단계 b)에서, THF 대신에 다이옥산을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 5ml 다이옥산을 첨가하고, 현탁액을 5 분 동안 교반시키고, 여과하고, 고체 잔여물을 에터로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 황백색 고체. MS (ISP): 410.3 ([M+H-Cl]+)
실시예 111
(S)-1-(4- 시아노페닐 )-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카 복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00125
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1152945-21-5), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 1-h에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 390.3 ([M-H]+)
실시예 112
(S)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 시아노 -6- 메틸아이소니코틴아마이 드 하이드로클로라이드
Figure pct00126
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메틸-아이소니코틴산 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 91에 기술된 바와 같이 제조)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니(Gemini) NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O 　+ 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B(12분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다.
황색 거품. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)
2- 시아노 -6- 메틸 - 아이소니코틴산의 제조:
a) 메틸 2- 시아노 -6- 메틸아이소니코틴에이트 :
N2 하에서, 메틸 2-클로로-6-메틸아이소니코틴에이트(CAS 3998-90-1) (1.000 g, 5.39 mmol, Eq: 1.00), 아연 시안화물 (759 mg, 6.47 mmol, Eq: 1.2) 및 테트라키스-트라이페닐포스핀-팔라듐 (623 mg, 539 μmol, Eq: 0.1)을 DMF (17 ml) 중에 혼합하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파 하에서 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배시키고, 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 100g, 헵탄 중의 5% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 보라색 고체. MS (ISP): 177.2 ([M+H]+)
b) N2 하에서, 메틸 2-시아노-6-메틸아이소니코틴에이트 (0.490 g, 2.78 mmol, Eq: 1.00)를 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 및 메탄올 (3.03 ml) 중에 용해하였다. 0℃에서, H2O 중의 1M LiOH(3.48 ml, 3.48 mmol, Eq: 1.25)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 핑크색 고체. MS (EIC): 160.8 ([M+H]+)
실시예 113
(S)-2- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸아이소니코틴아마 이드 하이드로클로라이드
Figure pct00127
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메틸-아이소니코틴산 (실시예 112에서 기술됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1-h에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O 　+ 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다. 황색 검. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 114
(S)- N4 -(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸피리딘 -2,4- 다이카복스아마 이드 하이드로클로라이드
Figure pct00128
실시예 115에서 탈보호 단계 (단계 b) 동안 부 생성물로서 수득되는 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고, 여과하고, 고진공 하에서 건조하였다. 황색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)
실시예 115
(S)-2- 시아노 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸아이소니코틴아마 이드 하이드로클로라이드
Figure pct00129
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메틸-아이소니코틴산(실시예 112에서 기술됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 반응 시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고, 고진공 하에서 건조하였다. 황색 거품. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)
실시예 116
(S)-6- 클로로 - N4 -(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피리딘-2,4- 다이카복스아 마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00130
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-클로로-6-시아노-4-피리딘카복실산(CAS 1060812-14-7), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다.
탈보호 단계 (단계 b)의 부 생성물로서 형성된 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)
실시예 117
(S)-6-에틸- N4 -(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피리딘-2,4- 다이카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00131
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-에틸-6-시아노-4-피리딘카복실산 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다.
탈보호 단계 (단계 b)의 부 생성물로서 형성된 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고, 여과하고, 고진공 하에서 건조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 373.1 ([M+H]+)
2-에틸-6- 시아노 -4- 피리딘카복실산의 제조:
a) 2-에틸-4-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드:
N2 하에서, 메틸 2-클로로아이소니코틴에이트(CAS 58481-11-1) (1.000 g, 5.83 mmol, Eq: 1.00)를 THF (35.0 ml) 및 NMP (4.00 ml) 중에 용해하였다. 철 III 아세틸아세토네이트 (106 mg, 291 μmol, Eq: 0.05) (적색 용액)를 첨가하였다. 0℃에서, THF 중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드(11.7 ml, 11.7 mmol, Eq: 2)를 적가하였다. 반응 혼합물은 암갈색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 50ml 포화 NH4Cl-용액 및 10ml 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추출하였다. 물 층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켰다 (200 mbar). 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 70g, DCM)를 이용하여 정제하였다.
N2 하에서, 잔여물을 DCM (20 ml) 중에 희석시켰다. m-CPBA (1.51 g, 8.74 mmol, Eq: 1.50)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 용매를 증발시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 100g, 헵탄; 이후 DCM; 이후 MeOH 중의 35% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 갈색 오일. MS (ISP): 182.1 ([M+H]+)
b) 메틸 2-시아노-6-에틸아이소니코틴에이트:
N2 하에서, 2-에틸-4-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드 (0.165 g, 911 μmol, Eq: 1.00)를 아세토나이트릴 (4 ml) 중에 첨가하였다. 다이메틸카밤일클로라이드 (108 mg, 92.1 μl, 1.00 mmol, Eq: 1.1), 트라이에틸아민 (175 mg, 239 μl, 1.73 mmol, Eq: 1.9) 및 트라이메틸실릴시아나이드 (280 mg, 355 μl, 2.82 mmol, Eq: 3.10)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물이 오렌지색 용액이 되었다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켰다: 350mg; NMR: T205185. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 20g, 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 연황색 오일.
c) 2-에틸-6-시아노-4-피리딘카복실산:
N2 하에서, 메틸 2-시아노-6-에틸아이소니코틴에이트 (0.233 g, 1.23 mmol, Eq: 1.00)를 THF (12.1 ml) 및 MeOH (1.46 ml) 중에 희석시켰다. 2 내지 3℃에서, 물 중의 1M LiOH (1.53 ml, 1.53 mmol, Eq: 1.25)를 (3분에 걸쳐) 적가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 3℃에서 30분 동안 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 백색 고체. MS (EIC): 174.9 ([M-H]-)
실시예 118
(S)- N4 -(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸피리딘 -2,4- 다이카복스아마이 드 하이드로클로라이드
Figure pct00132
실시예 112, 탈보호 단계 (단계 b)의 부 생성물로서 형성된 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다. 황백색 고체. MS (ISP): 375.1 ([M+H]+)
실시예 119
(S)- N4 -(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸피리딘 -2,4- 다이카복스아마 이드 하이드로클로라이드
Figure pct00133
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메틸-아이소니코틴산(실시예 112에서 기술됨) 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1 h에 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다.
탈보호 단계 (단계 b)의 부 생성물로서 형성된 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)
실시예 120
(S)- N4 -(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메톡시피리딘 -2,4- 다이카복스아 마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00134
실시예 121에서 탈보호 단계 (단계 b)의 부 생성물로서 형성되는 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고, 고진공 하에서 건조하였다.
백색의 거품. MS (ISP): 375.1 ([M+H]+)
실시예 121
(S)-2- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메톡시아이소니코틴아 마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00135
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메톡시-아이소니코틴산 (실시예 107에서 기술됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다.
탈보호 단계 (단계 b)의 주 생성물로서 형성된 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)
실시예 122
(S)- N4 -(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸피리딘 -2,4- 다이카복스아마이 드 하이드로클로라이드
Figure pct00136
실시예 123에서 탈보호 단계 (단계 b)의 부 생성물로서 형성되는 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고, 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다.
황색 고체. MS (ISP): 375.1 ([M+H]+)
실시예 123
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 시아노 -6- 메틸아이소니코틴아마이 드 하이드로클로라이드
Figure pct00137
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메틸-아이소니코틴산(실시예 112에서 기술됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다.
탈보호 단계 (단계 b)의 주 생성물로서 형성된 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　 B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다.
황색 검. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)
실시예 124
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 시아노 -6- 메톡시아이소니코틴아마 이드 하이드로클로라이드
Figure pct00138
실시예 83과 유사하게, 단계 a)에서, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 2-시아노-6-메톡시-아이소니코틴산 (실시예 107에서 기술됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a에서 기술됨)를 이용하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/0.5M Na2CO3로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜서, 잔여물을 하기 조건을 이용하여 크로마토그래피하였다(제조용 HPLC): 컬럼 제미니 NX C18 5u 110A (100x30 mm), 용리제 A: H2O + 0.1% Et3N　B　: 농도 구배 20%B 내지 100%B (12 분). 유속: 40ml/분, 실온).
순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 에터로 용해시키고, 에터 중의 1M HCl로 산성화하고 여과하고 고진공 하에서 건조하였다.
황백색 거품. MS (ISP): 373.0 ([M+H]+)
실시예 125
(S)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00139
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h에서 기술됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 b)에서, 60℃ 대신에 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 437.2 ([M+H]+)
1-(6- 트라이플루오로메틸 -피라진-2-일)-1 H - 피라졸 -4- 카복실산의 제조
a) 에틸 1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트:
N2 하에서, 2-아이오도-6-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 141492-94-6) (0.137 g, 500 μmol, Eq: 1.00), 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(CAS 37622-90-5) (70.1 mg, 500 μmol, Eq: 1.00) 및 칼륨 카보네이트 (138 mg, 1.00 mmol, Eq: 2)를 DMSO (2.4 ml) 중에서 합쳤다. 오렌지색 용액을 120℃에서 1시간에 걸쳐 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배시키고 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 20g, 헵탄 중의 5% 내지 25% EtOAc) 상에서 정제하였다.
b) 1-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산:
N2 하에서, 에틸 1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (155 mg, 542 μmol, Eq: 1.00)를 DMF (9.3 ml) 및 물 (9.3 ml) 중에 용해하였다. 칼륨 카보네이트 (150 mg, 1.08 mmol, Eq: 2)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시켰다. LC-MS: Pr/SM: 74/26로 조절하였다. 칼륨 카보네이트 (150 mg, 1.08 mmol, Eq: 2)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시켰다. LC-MS: SM/Pr: 4/96로 조절하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 1M K2CO3 및 EtOAc로 분배시키고 추출하고, 물 층을 1M HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켜서 132 mg의 황백색 고체를 수득하였다.
실시예 126
(S)-N-(2- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00140
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 125에서 기술된 바와 같이 제조됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 29a에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃에서 2시간 대신에 3시간 동안 반응시켰다. 연황색 고체. MS (ISP): 453.2 ([M+H]+)
실시예 127
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00141
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산 (실시예 125에서 기술된 바와 같이 제조됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 기술됨)을 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃에서 2시간 대신에 3시간 동안 반응시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 437.2 ([M+H]+)
실시예 128
(S)-N-(3- 클로로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00142
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 1-(6-트라이플루오로메틸-피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산 (실시예 125에서 기술된 바와 같이 제조됨), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 91에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 60℃에서 2시간 대신에 3시간 동안 반응시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 453.2 ([M+H]+)
실시예 129
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00143
단계 a) (S)-3급-부틸 2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-카르복사미도)페닐)모폴린-4-카복실레이트:
1H-피라졸-4-카복실산(CAS 37718-11-9) (97.5 mg, 844 μmol, Eq: 1.00)을 메탄올 (6 ml)에 용해시켰다. (S)-3급-부틸 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 83에 기술된 바와 같이 제조됨) (0.250 g, 844 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 0℃에서, 메탄올 (5 ml) 중의 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴린-4-늄 클로라이드 (303 mg, 1.1 mmol, Eq: 1.3)를 한 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간에 걸쳐 교반시켰다. 상온으로 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 50g, 헵탄 중 10% 내지 100% EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 백색 고체 (0.25 g, 74%). MS (EIC): 413.2 ([M+Na]+)
단계 b) (S)-3급-부틸 2-(2-플루오로-4-(1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페닐)모폴린-4-카복실레이트:
N2 하에서, (S)-3급-부틸 2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-카르복사미도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 (60 mg, 154 μmol, Eq: 1.00), 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 37552-81-1) (28 mg, 154 μmol, Eq: 1.00)을 DMSO (2 ml) 중에서 합쳤다. 오렌지색 용액을 120℃에서 1시간에 걸쳐 교반시켰다. TLC로 조절하고, 반응을 종결하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배시키고 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 10g, 헵탄 중 15% 내지 60% EtOAc)로 정제하였다. 황색 고체 (41 mg). MS: 535.7 ([M-H]-)
단계 c) (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드:
실시예 83, 단계 b)와 유사하게 수행하였다. 백색 고체. MS (ISP): 453.2 ([M+H]+)
실시예 130
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00144
실시예 129, 단계 b)와 유사하게, 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 37552-81-1) 대신에 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-　피리딘 (CAS 436799-92-5)을 사용하고, 120℃에서 17 시간(1 시간 대신에) 동안 가열하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 436.4 ([M+H]+)
실시예 131
(S)-1-(5- 시아노피라진 -2-일)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00145
실시예 129, 단계 b)와 유사하게, 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 37552-81-1) 대신에 5-브로모-2-피라진카보나이트릴(CAS 221295-04-1)을 사용하고, 실온 (120℃ 대신에)에서 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 394.4 ([M+H]+)
실시예 132
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00146
실시예 129, 단계 b)와 유사하게, 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 37552-81-1) 대신에 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 1514-96-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 419.5 ([M+H]+)
실시예 133
(S)-4- 클로로 -6- 시아노 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00147
실시예 83, 단계 a)와 유사하게,　2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 4-클로로-6-시아노-2-피리딘 카복실산(CAS 1060812-13-6), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 기술됨)를 사용하였다.
단계 b)에서, 실시예 79, 단계 b)에서 기술된 바와 같이 반응시켰다. 백색 고체. MS (ISP): 361.1 ([M+H]+)
실시예 134
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00148
실시예 129, 단계 b)와 유사하게, 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 37552-81-1) 대신에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피라진(CAS 799557-87-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 435.0 ([M+H]+)
실시예 135
(S)-5- 시아노 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00149
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 5-시아노-6-메틸- 2-피리딘카복실산(CAS 855916-58-4), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 1h에서 기술됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 340.9 ([M+H]+)
실시예 136
(S)-5- 시아노 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메틸피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00150
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 5-시아노-6-메틸-2-피리딘카복실산(CAS 855916-58-4), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 기술됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 340.9 ([M+H]+)
실시예 137
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00151
실시예 83, 단계 a)와 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딘카복실산(CAS 131747-41-6) 대신에 5-(트라이플루오로메틸)-2-피라진카복실산(CAS 1060814-50-7), 및 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (실시예 83에서 기술됨)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 370.9 ([M+H]+)
실시예 138
(S)-6- 에톡시 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드
Figure pct00152
표제 화합물은 실시예 23과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 및 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 6-에톡시-니코틴산(CAS 97455-65-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 346.2 ([M+H]+).
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물이 미량 아민 관련 수용체 (TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 린데만(Lindemann) 등의 [문헌 14]에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 게놈 DNA로부터 증식시켰다. 제조사의 지시에 따라 확장 고 정확도 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System; 로슈 다이애그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech)) 내로 서브클로닝하였고, 발현 벡터는 세포주에 도입되기 전에 서열 확인되었다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 린데만 등의 문헌(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기한 바와 같음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 HEK293 세포를 형질감염시키고, 형질감염 후 24시간 후에 배양 매질에 1 mg/㎖ G418(스위스 부크스 소재 시그마(Sigma))로 보충하였다. 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 EIA 절차에 따라서, 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확장하고, cAMP 바이오트랙 엔자임(Biotrak Enzyme) 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민에 대한 반응성에 대해 시험하였다(모든 화합물을 시그마로부터 구입함). 15 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
래트 TAAR1 에 대한 방사리간드 결합 분석
막 제조 및 방사리간드 결합
래트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를, 37℃ 및 5% CO2에서, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(geneticin)(깁코(Gibco))을 함유하는 DMEM 고 글루코스 배지 중에 유지하였다. 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 떼어내고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 없음)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화하고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화하였다. 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하였다. 후속적으로, 상청액을 제거하여 버리고, 폴리트론을 사용하여, 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 펠렛을 재현탁시켰다(14,000 rpm에서 20초 동안). 이 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 전형적으로, 2 mL 막 분획의 분취량을 -80℃에 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 결정하였다. TAAR1 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/098857 호에 기술됨)을, 계산된 Kd 값과 같은 농도(일반적으로 약 2.3 nM)로 사용하여, 약 0.2%의 방사리간드 결합, 및 약 85%의 총 결합을 나타내는 특이적 결합(specific binding)을 수득하였다. 비-특이적 결합은, 10 μM의 비표지된 리간드의 존재 하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의된다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2번씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd(nM) 농도) 및 500 μL의 막(50 μg 단백질/mL로 재현탁됨)을 가했다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌 이민(0.3%)에 1시간 동안 예비-침지시키고 차가운 결합 완충액으로 3회 세척한 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company))를 통한 신속한 여과에 의해 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 가한 후, 상기 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후, 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(TopCount Microplate Scintillation Counter, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 방사능을 계수하였다.
마우스 TAAR1 에 대한 방사리간드 결합 분석
막 제조 및 방사리간드 결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를, 37℃ 및 5% CO2에서, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코)을 함유하는 DMEM 고 글루코스 배지 중에 유지하였다. 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 떼어내고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2+ 및 Mg2 + 없음)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화하고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화하였다. 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하였다. 후속적으로, 상청액을 제거하여 버리고, 폴리트론을 사용하여, 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 펠렛을 재현탁시켰다(14,000 rpm에서 20초 동안). 이 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 전형적으로, 2 mL 막 분획의 분취량을 -80℃에 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 결정하였다. TAAR1 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/098857 호에 기술됨)을, 계산된 Kd 값과 같은 농도(일반적으로 약 0.7 nM)로 사용하여, 약 0.5%의 방사리간드 결합, 및 약 70%의 총 결합을 나타내는 특이적 결합을 수득하였다. 비-특이적 결합은, 10 μM의 비표지된 리간드의 존재 하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의된다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2번씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd(nM) 농도) 및 500 μL의 막(60 μg 단백질/mL로 재현탁됨)을 가했다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌 이민(0.3%)에 1시간 동안 예비-침지시키고 차가운 결합 완충액으로 3회 세척한 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머) 및 유니필터-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 통한 신속한 여과에 의해 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 가한 후, 상기 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후, 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 방사능을 계수하였다.
상기 화합물은 마우스 또는 래트에서, 하기 표에 기재된 바와 같은 TAAR1(μM)에 대한 Ki 값(μM)을 나타냈다.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적 비활성 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 통상적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적 유용 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 비활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우, 다른 하나 이상의 치료적 유용 성분을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 화합물의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 처치는 중추신경계의 장애, 예를 들어 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 및 당뇨병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건에 맞추어 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에, 성인을 위한 투여량은 일 당 약 0.01 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응하는 양의 그의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 처방되는 것이 확인되는 경우 그 상한을 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure pct00157
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00158
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3는 수소이거나,
    R2는 수소이고 R3은 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
    X는 결합, -NR', -CH2NH- 또는 -CHR'이고;
    R는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
    Ar은 페닐이거나, 또는 1H-인다졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
    R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    1-(3-시아노-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-(3-시아노-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아,
    (S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아,
    (R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)우레아,
    1-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    (S)-1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (R)-1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)우레아,
    (S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시페닐)우레아,
    (R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-(다이플루오로메톡시)페닐)우레아,
    (S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-시아노-2-(다이플루오로메톡시)페닐)우레아,
    1-(5-시아노-2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-우레아,
    1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-우레아,
    1-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-우레아,
    1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-우레아,
    (R)-1-(3-시아노-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (R)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    1-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-(5-시아노-2-다이플루오로메톡시-페닐)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    (S)-1-(5-시아노-2-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아 또는
    (R)-1-(5-시아노-2-에톡시페닐)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00161

    상기 식에서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
    R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이다.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(3-시아노-벤질)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-(3-시아노-벤질)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    (R)-1-(3-(다이플루오로메톡시)벤질)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아 또는
    (S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)벤질)-3-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00162

    상기 식에서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
    R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이다.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (S)-4-클로로-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00163

    상기 식에서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
    R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
    Hetar가 1H-인다졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이
    6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    2-클로로-N-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-6-메톡시-아이소니코틴아마이드,
    2-클로로-N-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-6-메톡시-아이소니코틴아마이드,
    (RS)-N-(2-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    (R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-6-클로로-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (S)-6-클로로-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    6-클로로-N-((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-니코틴아마이드,
    (S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-4-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
    (R)-4-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
    (S)-6-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
    (S)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아마이드,
    (R)-2-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (R)-6-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (R)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아마이드,
    (S)-2-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (S)-6-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-에톡시아이소니코틴아마이드,
    (R)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-에톡시니코틴아마이드,
    (R)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-에톡시아이소니코틴아마이드,
    (S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-에톡시니코틴아마이드,
    (S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노피콜린아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노피콜린아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노니코틴아마이드,
    (R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-시아노니코틴아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-4-클로로-6-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
    (S)-2-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시아이소니코틴아마이드,
    (S)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-시아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-시아노-6-메틸아이소니코틴아마이드,
    (S)-2-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸아이소니코틴아마이드,
    (S)-N4-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
    (S)-2-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸아이소니코틴아마이드,
    (S)-6-클로로-N4-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
    (S)-6-에틸-N4-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
    (S)-N4-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
    (S)-N4-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
    (S)-N4-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
    (S)-2-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시아이소니코틴아마이드,
    (S)-N4-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피리딘-2,4-다이카복스아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-시아노-6-메틸아이소니코틴아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-2-시아노-6-메톡시아이소니코틴아마이드,
    (S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(5-시아노피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-4-클로로-6-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피콜린아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-5-시아노-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피콜린아마이드,
    (S)-5-시아노-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메틸피콜린아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복스아마이드 또는
    (S)-6-에톡시-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한산 부가 염:
    Figure pct00164

    상기 식에서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 C(O)NH2이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일 또는 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이거나, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일이거나, 또는 5-시아노피라진-2-일이거나, 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R2가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고 R3가 수소이거나,
    R2가 수소이고 R3가 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
    Hetar 가 1H-인다졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-우레아,
    1-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-우레아,
    1-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-우레아,
    (RS)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
    (S)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
    (R)-1-(2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
    (RS)-1-(2-브로모-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)우레아,
    (RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-클로로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (R)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
    (S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
    1-((S)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아,
    1-((R)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아,
    (S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아,
    (R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아,
    (R)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-클로로피리딘-2-일)우레아,
    (S)-1-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(5-클로로피리딘-2-일)우레아,
    (R)-1-(2-브로모-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-시아노피리딘-3-일)우레아,
    (S)-1-(2-브로모-4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(6-시아노피리딘-3-일)우레아,
    1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
    1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레아,
    1-((S)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아 또는
    1-((R)-2-브로모-4-모폴린-2-일-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-우레아인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Z가 결합 또는 -CH2-인, 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-클로로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(2-클로로-4-(피페리딘-3-일)페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)우레아 또는
    (RS)-6-클로로-N-(2-클로로-4-피페리딘-3-일-페닐)-니코틴아마이드인, 화합물.
  14. 하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호기를 제거(cleaving off)하여 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하고,
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것
    을 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00165
    A
    Figure pct00166

    [상기 식에서, PG는 -C(O)O-3급-부틸로부터 선택되는 N-보호기이고, 다른 정의는 전술된 바와 같다].
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  20. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 본원에서 전술된 발명.









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