EA022376B1 - Замещенные производные бензамида - Google Patents
Замещенные производные бензамида Download PDFInfo
- Publication number
- EA022376B1 EA022376B1 EA201391815A EA201391815A EA022376B1 EA 022376 B1 EA022376 B1 EA 022376B1 EA 201391815 A EA201391815 A EA 201391815A EA 201391815 A EA201391815 A EA 201391815A EA 022376 B1 EA022376 B1 EA 022376B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- morpholin
- phenyl
- fluoro
- cyano
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title 1
- -1 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 345
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 147
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 102
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims abstract 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- KNPFUABTEGLQBG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 KNPFUABTEGLQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OYGSDSZQKGMLJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)C=CN1C1=CC=C(F)C=C1 OYGSDSZQKGMLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- RTBQZMPYPFQBHA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 RTBQZMPYPFQBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 claims description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 101100259716 Arabidopsis thaliana TAA1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100259832 Oryza sativa subsp. japonica TAR2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 2
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 abstract 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 185
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 154
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 71
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 34
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 34
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- MAYBZGKWHOVSAQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1N MAYBZGKWHOVSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CMKZSIGRFONKKC-UHFFFAOYSA-N 4-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C#N)=CC=N1 CMKZSIGRFONKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 16
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 16
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 16
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- VHGLETHNIUVDGO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 VHGLETHNIUVDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JBQCKWIKOZPSOD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(difluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1OC(F)F JBQCKWIKOZPSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 12
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 10
- TYSPDLZOMUDHQZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC=N1 TYSPDLZOMUDHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAMUDXNFZBUNHO-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 RAMUDXNFZBUNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 9
- LOOGTXVQDBMCOL-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 LOOGTXVQDBMCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZGGJYLYCHXPTRY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=CC=N1 ZGGJYLYCHXPTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVGZKPGUHOZIJQ-HNNXBMFYSA-N (6,7-difluoro-quinazolin-4-yl)-(1-methyl-2,2-diphenyl-ethyl)-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](NC=1C2=CC(F)=C(F)C=C2N=CN=1)C)C1=CC=CC=C1 WVGZKPGUHOZIJQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- ZGYYLYWYTAVDEN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-6-methylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C#N)=N1 ZGYYLYWYTAVDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NDFGHOYJWGPBEH-UHFFFAOYSA-N 6-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=N1 NDFGHOYJWGPBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- 102000011829 Trace amine associated receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050002178 Trace amine associated receptor Proteins 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- AOYFCDYTLPNDSV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-6-methoxypyridine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(C#N)=N1 AOYFCDYTLPNDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- RYLFTAZSKDUPAA-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (2s)-2-(4-aminophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCO[C@H]1C1=CC=C(N)C=C1 RYLFTAZSKDUPAA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XFKPORAVEUOIRF-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)benzonitrile Chemical compound NCC1=CC=CC(C#N)=C1 XFKPORAVEUOIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVPQVOPYTZSSMA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1N DVPQVOPYTZSSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJHVWOFTAJCONF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C#N)=C1 FJHVWOFTAJCONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNNWDFHKRIYJH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Br QKNNWDFHKRIYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWQNJPIUVJYAKV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C#N)=N1 OWQNJPIUVJYAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOHKZRJTZQWLDH-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-6-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CC=C1C#N VOHKZRJTZQWLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 5-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=N1 HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMHSQCDPPJRWIL-UHFFFAOYSA-N 6-cyanopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)N=C1 WMHSQCDPPJRWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYAQBBDPVPDVLJ-UHFFFAOYSA-N [3-(difluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OC(F)F)=C1 SYAQBBDPVPDVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- QUBNPUPUCMVUFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-aminophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(N)C=C1 QUBNPUPUCMVUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSEZPHOQDWBSTO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-chlorophenyl)-2-chloroethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 JSEZPHOQDWBSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWURIFGJSWLEKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-2-chloroethanone Chemical compound FC1=CC(C(=O)CCl)=CC=C1Br KWURIFGJSWLEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZNNGACOYYRMGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyano-2-fluorophenyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CC=C(C#N)C=C1F DZNNGACOYYRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUMZYKAJVIOJKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 GUMZYKAJVIOJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOEFLRDJCGHXNL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-fluorophenyl)morpholine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C1OCCN(C(O)=O)C1 JOEFLRDJCGHXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOMPJLYMTXVNOL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1[N+]([O-])=O QOMPJLYMTXVNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJQBTHQTVJMCFX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxypyridine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=N1 PJQBTHQTVJMCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJANSTGQNPNCBL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-6-ethylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=CC(C#N)=N1 WJANSTGQNPNCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUEGOHNPUBPUIV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O DUEGOHNPUBPUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)N=C1 IFOXWHQFTSCNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000907661 Pieris rapae Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPVXHKWDYMSBOL-UHFFFAOYSA-N [3-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC(OC(F)F)=C1 CPVXHKWDYMSBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JLDCGBAMUXLPTE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyanophenyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CC=C(C#N)C=C1 JLDCGBAMUXLPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCZURLBULKPZPI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 XCZURLBULKPZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRUHCJMKMVWITG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CN=CC(C(F)(F)F)=N1 YRUHCJMKMVWITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPVQPJXFNXUJNT-UHFFFAOYSA-N 1-azido-4-(difluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YPVQPJXFNXUJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)phenyl]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-3-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-({[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-2-yl]oxy}-4h-chromen-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(OCCO)C=C3OC=2C=2C=C(OCCO)C(OCCO)=CC=2)=O)O1 IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 0.000 description 2
- SRZQNPWJNHMSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCl)=CC=C1[N+]([O-])=O SRZQNPWJNHMSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIEGIFIEQXZBCP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)C=N1 AIEGIFIEQXZBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRCLMCUVOXIPAM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-cyanopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NC(C#N)=C1 DRCLMCUVOXIPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNCXMCVWYBYQEB-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-(trifluoromethyl)pyrazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(I)=N1 WNCXMCVWYBYQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFGCKEHSFRPNRZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1F BFGCKEHSFRPNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHMZMZOMQYFFQL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1F BHMZMZOMQYFFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEFADALRZHTONM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 OEFADALRZHTONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVEGSCLVOXWLIV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC(Cl)=N1 OVEGSCLVOXWLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDVCRZPGVDGULO-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(C(F)(F)F)C=N1 DDVCRZPGVDGULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPBNABIKZKTQQH-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrazine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=C(C#N)C=N1 ZPBNABIKZKTQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUWARWGEOHQXCO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 TUWARWGEOHQXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PBMNMSCRXNHGEV-UHFFFAOYSA-N N-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-N'-ethyl-N'-phenylmethanediamine Chemical compound C(C)N(C1=CC=CC=C1)CNC=1OCCN=1 PBMNMSCRXNHGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropalmatine Natural products C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- UMAUOONPXWEKEC-UHFFFAOYSA-N [4-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 UMAUOONPXWEKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZERMLPNTISMFEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 ZERMLPNTISMFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUOCNPZZDVGFQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound N1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 WUOCNPZZDVGFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKFOWQXSQOWXIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CN=CC(C(F)(F)F)=N1 JKFOWQXSQOWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFLBGNCDZYITR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)C=O HMFLBGNCDZYITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAPAXVAUEVRBGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methoxypyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(OC)=C1 DAPAXVAUEVRBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDWMGYZSQKGUFA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=NC(Cl)=C1 BDWMGYZSQKGUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKOUHTMLFUAAGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 KKOUHTMLFUAAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLOYNIEZBOQPI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-6-ethylpyridine-4-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=CC(C#N)=N1 ZGLOYNIEZBOQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IORHKKARWHUUAS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-6-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=NC(C#N)=C1 IORHKKARWHUUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCMYQWMGKJSKHB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-1-oxidopyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=CC=[N+]1[O-] GCMYQWMGKJSKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- SWUANUQBXJNXGP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1C1=CC=C(N)C=C1 SWUANUQBXJNXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DMQLNCXZUATJPO-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 DMQLNCXZUATJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQXYTHMMUTFFR-INIZCTEOSA-N (2R)-2-[3-fluoro-4-[(6-fluoro-1H-indazole-3-carbonyl)amino]phenyl]morpholine-4-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1NC(=O)C1=NNC2=CC(=CC=C12)F)[C@@H]1CN(CCO1)C(=O)O KOQXYTHMMUTFFR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N (R)-octopamine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZKAZLEUHOVSETO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-morpholin-2-ylphenyl)-3-(3-cyanophenyl)urea Chemical compound ClC1=CC(C2OCCNC2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 ZKAZLEUHOVSETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIHRHXPOSUOMI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-morpholin-2-ylphenyl)-3-(6-chloropyridin-3-yl)urea Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1Cl NZIHRHXPOSUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJXXZKPECLRWIE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-3-(2-fluoro-4-morpholin-2-ylphenyl)urea Chemical compound FC1=CC(C2OCCNC2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 QJXXZKPECLRWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUCGUBILEJJJIH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC(O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 WUCGUBILEJJJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWBEKVAJMYSGM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyano-2-ethoxyphenyl)-3-(2-fluoro-4-morpholin-2-ylphenyl)urea Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1F QAWBEKVAJMYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGYKCMDMXZMDI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-3-(2-methyl-4-morpholin-2-ylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC(C2OCCNC2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)N=C1 NXGYKCMDMXZMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOPCGUDSQISSC-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-1-phenylurea Chemical compound FC(F)ON(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFOPCGUDSQISSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWQYGFPJYEEGL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 ILWQYGFPJYEEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMRCDYABBSMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-fluorophenyl)morpholine-4-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1C1OCCN(C(O)=O)C1 YMMRCDYABBSMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OHKFBEZIDKNBGL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CN=CC=C1C(N)=O OHKFBEZIDKNBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEZTSHWEPQVBX-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 NDEZTSHWEPQVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYXATIWDIHXAA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl IHYXATIWDIHXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C(Cl)=O PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPFAUCIXZGMCFN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=N1 RPFAUCIXZGMCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100480489 Arabidopsis thaliana TAAC gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCAFRGABIXSDS-UHFFFAOYSA-N Cycloate Chemical compound CCSC(=O)N(CC)C1CCCCC1 DFCAFRGABIXSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001443715 Fusarium oxysporum f. sp. conglutinans Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N Octopamine Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 102000057361 Pseudogenes Human genes 0.000 description 1
- 108091008109 Pseudogenes Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- WPDPVSNMLNHBIX-UHFFFAOYSA-N [2-(difluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1OC(F)F WPDPVSNMLNHBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1 KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FXWZHLVJDHXTFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-6-methoxypyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=NC(C#N)=C1 FXWZHLVJDHXTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001576 octopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RYLFTAZSKDUPAA-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2r)-2-(4-aminophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCO[C@@H]1C1=CC=C(N)C=C1 RYLFTAZSKDUPAA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DKFNJFGGULOXJK-SFHVURJKSA-N tert-butyl (2r)-2-[4-[(6-chloropyridin-3-yl)carbamoylamino]-3-methylphenyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC1=CC([C@H]2OCCN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)N=C1 DKFNJFGGULOXJK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RYLFTAZSKDUPAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-aminophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(N)C=C1 RYLFTAZSKDUPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSWZIKCSYMUGJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCO)CC(O)C1=CC=C(Br)C=C1F HHSWZIKCSYMUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009482 thermal adhesion granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулыгде Rпредставляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном или C(O)NH, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5-(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин-4-ил; n равно 1 или 2; Rпредставляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу и Rпредставляет собой водород или же Rпредставляет собой водород и Rпредставляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу; X представляет собой связь, -NR'-, -CHNH- или -CHR'-; R' представляет собой водород или низший алкил; Z представляет собой связь, -CH- или -O-; Ar представляет собой фенил или представляет собой гетероарил, выбранный из группы, включающей 1H-индазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-4-ил или 1H-пиразол-5-ил; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые можно применять для лечения депрессии, тревожного невроза, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, связанных со стрессом, психических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, а
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или Ο(Θ)ΝΗ2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин-4-ил;
η равно 1 или 2;
К2 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу;
X представляет собой связь, -ΝΡ'-, -0Η2ΝΗ- или -СНК'-;
К' представляет собой водород или низший алкил;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-;
Аг представляет собой фенил или представляет собой гетероарил, выбранный из группы, включающей 1Н-индазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиразол-3ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-5-ил, или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Настоящее изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, все таутомерные формы соединений формулы I также охвачены настоящим изобретением.
К настоящему времени было обнаружено, что соединения формулы I обладают сильным сродством к рецепторам следовых аминов (ТААКк), в частности ТААК1.
Предложенные соединения можно применять для лечения депрессии, тревожного невроза, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, связанных со стрессом, психических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, а также метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабета, диабетических осложнений, тучности, дислипидемии, расстройств потребления и усвоения энергии, расстройств и нарушения функции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и суточного биоритма и сердечно-сосудистых заболеваний.
Некоторые физиологические эффекты (т.е. сердечно-сосудистые эффекты, гипотензия, индукция седативного эффекта), о которых сообщалось в отношении соединений, способных связываться с адренергическими рецепторами (^002/076950, ^097/12874 или ЕР 0717037), могут быть расценены как нежелательные побочные эффекты для лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний центральной нервной системы, описанных выше. Таким образом, желательно получить лекарственные средства, селективные к ТААК1 рецепторам, но не к адренергическим рецепторам. Объекты по настоящему изобретению демонстрируют селективность к ТААК1 рецепторам над адренергическими рецепторами, в частности хорошую селективность над человеческими и крысиными адренергическими рецепторами альфа 1 и альфа 2.
Классические биогенные амины (серотонин, норадреналин, адреналин, дофамин, гистамин) играют важную роль как нейротрансмиттеры в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения жестко регулируются. Известно, что дисбаланс уровня биогенных аминов является причиной измененной функции мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Другой класс эндогенных аминосоединений, так называемые следовые амины (ТА§), в значительной мере пересекается с классическими биогенными аминами в отношении структуры, метаболизма и внутриклеточной локализации. ТА§ включают паратирамин, βфенилэтиламин, триптамин и октопамин, и они присутствуют в нервной системе млекопитающих, в целом, при более низких концентрациях по сравнению с классическими биогенными аминами [6].
Их дисрегуляцию связывают с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], а также с другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью, головная боль, болезнь Паркинсона, наркотическая зависимость и токсикомания, а также расстройства приема пищи [8, 9].
На протяжении долгого времени существование ТА-специфичных рецепторов лишь гипотетически
- 1 022376 предполагалось на основании анатомически дискретных высокоаффинных ТА-связывающих сайтов в ЦНС человека и других млекопитающих [10, 11]. Таким образом, считалось, что фармакологические эффекты ΤΑδ опосредованы хорошо известным механизмом классических биогенных аминов, как за счет запуска их высвобождения или ингибирования их обратного захвата, так и за счет перекрестной реакции с их рецепторными системами [9, 12, 13]. Эта точка зрения существенно изменилась в связи с недавним открытием нескольких членов нового семейства ОРСК8, рецепторов следовых аминов (ΤΆΛΚδ) [7, 14]. У человека присутствует 9 генов ΤΑΛΚ (включая 3 псевдогена), у мышей - 16 генов (включая 1 псевдоген). Гены ΤΑΛΚ не содержат интронов (с одним исключением: ΤΑΑΚ2 содержит 1 интрон) и расположены друг за другом в одном и том же сегменте хромосомы. Такое филогенетическое родство рецепторных генов в согласии с тщательным сравнением сходства ОРСК-фармакофоров и фармакологическими данными, указывает на то, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. ΤΑΛΚ1 представляет собой первый подкласс, состоящий из четырех генов (ΤΑΑΚ1-4), высоко консервативных у человека и грызунов. ΤΑδ активируют ΤΑΑΚ1 через Оа5. Было показано, что дисрегуляция ΤΑδ вносит свой вклад в этиологию многих заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, наркотическая зависимость и токсикомания, болезнь Паркинсона, головная боль, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому лиганды ΤΑΑΚ1 обладают большим потенциалом для лечения подобных заболеваний.
Таким образом, имеется повышенный интерес к расширению знаний о рецепторах следовых аминов.
Используемые ссылки.
1. ОеШсй Α.Υ. апб Ко!й, К.Н. (1999) №иго!гащтй1еге. Напечатано в Рипбашеп!а1 ΝαϊΓΟδοίοηοο (2пб ебп) (21дтопб, М.Г, В1оот, Р.Е., Γαηάίδ, 8.С., КоЪегй, ГЬ, апб Зцшге, Ь.К., ебδ.), р. 193-234, Αсабет^с ΡϊΌδδ.
2. Аопд, М.Ь. апб Пато, 1. (2001) Κеδеа^сй апб 1геа1теп1 арргоас^ 1о бер^еδδ^оη. Ν;·ιΙ. Кеу. №иго8С1., 2, 343-351.
3. Са1^оп, Α. е! а1. (2001) 1п!егасйоп8 ЪеПееп тоηоат^ηеδ. д1и!ата!е, апб ΟΑΒΑ ш δсЫζорй^еη^а: пе\у еу1бепсе, Ληηи. Кеу. Рйагтасо1. ^хкой, 41, 237-260.
4. Τυί^, Р. апб Κίδδ, 1. (2003) Кесеп! беуе1ортепЦ ш 1йе рйагтасо1одюа1 1геа1теп1 оГ РагкиъогА б^δеаδе, Ехрей Орш. Iηνеδί^д. Όιυ^δ, 12, 1335-1352.
5. Саδ!е11аηоδ, Р.Х. апб Τаηηоск, К. (2002) Nеи^оδс^еηсе оГ айепбоп-бейсй/йурегасйуйу б^δо^бе^: 1йе δеа^сй Гог еηборЬеηоίуреδ, №И. Кеу. Nеи^оδс^.. 3, 617-628.
6. Ибит Еаг1; 8апб1ег, Мейоп; Ебйоге. ΡδусйорЬа^тасо1оду 8е^, Уо1. 1: Τι-асе Αт^ηеδ апб 1йе Вгат. [Ргосеебш^ оГ а 81ибу Огоир а! !йе 14!й Αиηиа1 Меейпд оГ 1йе Αте^^саη Со11еде оГ №игс^ус1юрагтасо1оду, 8ап 1иап, Риейо Кюо] (1976).
7. Ппбетапп, Ь. апб Ноепег, М. (2005) Α ^еηа^δδаηсе ш !гасе атйп^ ^ηδр^^еб Ъу а поуе1 ОРСК Гатйу, ’ГгепбБ ш Рйагтасо1. 8сй, 26, 274-281.
8. Вгапсйек, Τ.Α. апб В1аскЪит, ТР. (2003) Τι-асе атше гесер!оге аδ 1агдей Гог поуе1 !йегареи!^: 1едепб, ту!й апб Гас!, Сигг. Орш. РйагтасоГ, 3, 90-97.
9. Ргетоп!, ΚΤ. е! а1. (2001) Ро11о\\Й1д !йе !гасе оГ е1и81уе ηιηίικδ. Ргос. №и1. Αсаб. 8сГ и. 8. Α. 98, 9474-9475.
10. Моиδδеаи, Ό.Ό. апб Вийетоойй, К.Р. (1995) Α Ыдй-аГГшйу [3Н] 1гур!ат1пе Ыпбшд δίΚ ш йитап Ъгаш, Ргод. Вгат ^δ., 106, 285-291.
11. МсСогтаск, ГК. е! а1. (1986) Αи!о^аб^од^арй^с 1осаП/аОоп оГ 1гур!ат1пе Ыпбшд δίΚδ ш !йе га! апб бод сеп!га1 пегуош δуδ!ет, ί. Nеи^оδс^. 6, 94-101.
12. Иуск, Ь.Е. (1989) Κе1еаδе оГ δоте епбодепош 1гасе ηιηίικδ Ггот га! δί^^аίа1 δ1^сеδ ш !йе рг^епсе апб аЪδеηсе оГ а топоатше оx^баδе шЫЪйог, ПГе 8ά, 44, 1149-1156.
13. Рагкег, Е.М. апб СиЪебби, Ь.Х. (1988) Сотрагайуе еГГесЦ оГ атрйе1атте, рйепу1е1йу1атте апб ге1а!еб бп.^ оп боратше еГГ1их, боратше ир!аке апб та/тбо1 Ыпбшд, ί. Рйагтасо1. Ехр. ΤΗρ, 245, 199210.
14. Ппбетапп, Ь. е! а1. (2005) Τι-асе атше аδδос^а!еб гесер!оге Гогт δΐΓΐιαιιπι11ν апб ГипсИопайу б^δ!^ηс! δΐώΡιιηίΠδ оГ поуе1 О рго!еш-соир1еб гесер!оге, Оемою^, 85, 372-385.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли, их применение для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов следовых аминов, их получение, а также лекарственные средства на основе соединения по настоящему изобретению для контроля или профилактики заболеваний, таких как депрессия, тревожный невроз, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства, обусловленные стрессом, психические расстройства, такие как шизофрения, неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, наркотическая зависимость и токсикомания, а также метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, тучность, дислипидемия, расстройства потребления и усвоения энергии, расстройства и нарушение функции гомеостаза температуры тела, расстройства сна и суточного биоритма, а также
- 2 022376 сердечно-сосудистые расстройства.
Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревожность и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также диабет.
В данном тексте термин низший алкил обозначает насыщенную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, изобутил, 2-бутил, третбутил и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.
В данном тексте термин низшая алкоксигруппа обозначает группу, в которой алкильный остаток таков, как раскрыто выше, и присоединен через атом кислорода.
Термин галоген обозначает хлор, иод, фтор и бром.
В данном тексте термин низший алкил, замещенный галогеном обозначает насыщенную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, как раскрыто для термина низший алкил, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительным атомом галогена является фтор. Примерами таких групп являются СР3, СНР2, СН2Р, СН2СР3 или СН2СНР2.
В данном тексте термин низшая алкоксигруппа, замещенная галогеном обозначает алкоксигруппу, раскрытую выше, где один или более атомов водорода замещены галогеном, например ОСН3, ОСНР2, ОСН2Р, ОСН2СР3 или ОСН2СНР2.
Термин фармацевтические приемлемые кислотно-аддитивные соли охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним из осуществлений настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΑ
где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(О)МН2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2дифторбензо[й][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин-4-ил;
η равно 1 или 2;
К2 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующие соединения:
- 3 022376
1-(3-цианофенил(-3-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил(-мочевина
-(3-цианофенил)-3-((5)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-мочевина (В5(-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил(фенил}-3-(3-цианофенил)мочевина (5)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевина (В)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевина
1-(3-циано-5-фторфенил)-3-((3)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-мочевина
1-(3-циано-4-фторфенил)-3-((5)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-мочевина (3)-1-(5-циано-2-метоксифенил(-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина (В(-1-(5-циано-2-метоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина (В(-Т(2-хлор-4-(морфолин-2-ил(фенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил(мочевина (3)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина (В(-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил(фенил)-3-(5-циано-2(дифторметокси(фенил)мочевина (3(-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил(фенил(-3-(5-циано-2(дифторметокси(фенил)мочевина
1-(5-циано-2-фторфенил)-3-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил (-мочевина 1 -((В)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)-мочевина 1-((3)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил(-3-(5-циано-2-метоксифенил(-мочевина 1-(3-циано-5-фторфенил)-3-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил (-мочевина 1-((В)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил(-3-(5-циано-2-дифторметоксифенил(мочевина
1-((3(-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-дифторметоксифенил(мочевина (В)-1-(3-циано-2-фторфенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина <В(-Т(3-циано-4-фторфенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина 1 -(5-циано-2-дифгорметоксифенил)-3-((3)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил(мочевина
1-(5-циано-2-дифторметоксифенил)-3-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил(мочевина (5)-1-(5-циано-2-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина или (В(-Т(5-циано-2-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина.
Еще одним осуществлением настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΒ
где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном или Ο(Θ)ΝΗ2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин-4-ил;
η представляет собой 1 или 2;
К2 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующие соединения:
1-(3-цианобензил(-3-((В(-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-мочевина
1-(3-цианобензил(-3-((8(-2-фтор-4-морфолин-2-ипфенил(-мочевина (В)-1-(3-(дифторметокси)бензил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил(мочевина или (3)-1-{3-(дифторметокеи(бензил)-3-{2-фтор-4-(морфолин-2-ил (фен ил (мочевина.
- 4 022376
Еще одним осуществлением настоящего изобретения являются соединения формулы 1С
где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(О)МН2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин-4-ил;
η равно 1 или 2;
К2 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующее соединение: (8)-4-хлор-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид.
Еще одним осуществлением настоящего изобретения являются соединения формулы ГО
где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном или ί'.'(Ο)ΝΗ2. или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин-4-ил;
η равно 1 или 2;
К2 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу;
Нс1аг выбирают из группы, включающей 1Н-индазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин4-ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-5-ил, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующие соединения:
((Н)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-амид 6-фтор-1 Н-индазол-З-карбоновой кислоты ((5)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-амцд 6-фтор-1 Н-индазол-З-карбоновой кислоты ((Н}-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-амид 1 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-3карбоновой кислоты
-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-З-карбоновая кислота ((3)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-амцд ((3)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-2метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ПЗ)-М-(2-хпор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-{4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид (Н)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид (3)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
- 5 022376 ((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-амид 2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты
2-хлор-Ы-((Н)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-6-метоксиизоникотинамид
2-хлор-Ы-((5)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-6-метоксиизоникотинамид (КЗ)-М-(2-циано-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (5)-М-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-3карбоксамид (П)-М-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-3карбоксамид (5)-1Ч-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил )-1Н-пиразол-4карбоксамид (П)-|\|-(2-хлор-4-{морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил}-1 Н-пиразол-4карбоксамид (В)-6-хлор-К-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид (5)-6-хлор-1\1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид
6-хлор-М-((В)-2-метил-4-морфолин-2-илфенил)-никотинамид (3)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол4-карбоксамид (5)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол4-карбоксамид (3)-4-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид (В)-4-циано-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид (3)-6- циано-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид (3)-1-(2,2-дифторбензо[с1][1,3]диоксог-5-ил)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)1 Н-пиразол-4-карбоксамид (В)-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид (В)-2-этокси-1\1-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид (В)-6-этокси-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид (В)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол4-карбоксамид (3)-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид (3)-2-этокси-Р>(-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид (5)-6-этокеи-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид (3)-1-(4-(дифторметокси)фенип)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид
- 6 022376 (В)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-этоксиизоникотинамид (П)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-этоксиникотинамид (Н)-1\1-(3-хлор-4-{морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол·
4-карбоксамид (3)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-этоксиизоникотинамид (3)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-этоксиникотинамид (5)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-{дифторметокси)фенил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид (В)-М-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианопиколинамид (3)-М-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианопиколинамвд (5)-М-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-цианопиколинамцд (В)-1\1-(2-хлор-4-{морфолин-2-ил)фенил)-5-цианопиколинамид (8)44-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианоникотинамид (Н)-1\1-(2-хлор-4-{морфолин-2-ил)фенил)-6-цианоникотинамид (5)-М-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид (3)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид (5)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-цианофенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид (5)-4-хлор-6-циано-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид (3)-2-циано-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксиизоникотинамид (3)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид (3)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид (3)-1-{4-циано-2-фторфенил)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид (3)-1-<4-цианофенил)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил}фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид (3)-М-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метилизоникотинамид (5) -2-циано-М-(2-фтор-4-(морфол и н-2-ил)фенил) -6-метилизон икотинамид (3)-М4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид (3) -2-циано-М-(3-фтор-4-(морфол и н-2-ил)фенил) -6-метилизон икотинамид (3)-6-хлор-Ы4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2,4-дикарбоксамцд (5)-6-этил-Ы4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2,4-дикарбоксамид
- 7 022376 (5)-М4-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метил пиридин-2,4-дикарбоксамид (5)-М4-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид (5)-М4-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксипиридин-2,4-дикарбоксамид (3)-2-циано-14-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксиизоникотинамид (3)-М4-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метил пиридин-2,4-дикарбоксамид (5)44-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метилизоникотинамид (8)-14-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метоксиизоникотинамид (8)-14-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид (5)44-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид (3)-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (5)-14-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид (8)-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (8)-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (5)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-лиразол-4карбоксамид (5)44-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (5)-4-хлор-6-циано-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид (3)-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид (3)-5-циано-14-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиколинамид (5)-5-циано-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиколинамид (8)-14-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид или (8)-6-этокси-14-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид.
Еще одним осуществлением настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΕ
где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном или Ο(Θ)ΝΗ2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3-ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин-4-ил;
η равно 1 или 2;
К2 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу;
Нс)аг выбирают из группы, включающей 1Н-индазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин4-ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-5-ил,
- 8 022376 или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующие соединения:
1-(6-хлорлиридин-3-ил)-3-((П)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-мочевина
1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-{(3)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-мочевина
1-((П)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-трифторметил-пиридин-3-ил)-мочевина
1-((3)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-трифторметил-пирцдин-3-ил)-моч евина (КЗ)-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-{6-хлорпиридин-3-ил)-мочевина (3}-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-мочевина (Н)-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-мочевина (РЗ)-1-(2-бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил}мочевина (Н5)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-пирролцдин-3-илфенил)-мочевина (П)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина (П)-1 -(2-хлор -4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-3ил)мочевина (3)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-3ил)мочевина
-{{3)-2-хлор-4-морфолин-2-и лфенил)-3-(2-трифтормети лпирим ид и н-5-ил)мочевина
1-{{П)-2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина (5)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-{5-(трифторметил)пиридин-2ил)мочевина (Р)-1 -(2-хлор -4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)мочевина (П)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)мочевина (5)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-{5-хлорпиридин-2-ил)мочевина (Н)-1-(2-бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-цианопиридин-3-ил)мочевина (5)-1-(2-бром-4-(морфолин-2-ил}фенил)-3-{6-цианопирцдин-3-ил}мочевина
1-((Р)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-мочевина
1-{(3}-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-мочевина
1-{{5)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина или
1-{{К)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, где Ζ представляет собой связь или -СН2-, например следующие соединения:
(ПЗ}-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-пирролидин-3-илфенил)-мочевина (П8)-1-(2-хлор-4-(пиперидин-3-ил)фенил)-3-{6-хлорпиридин-3-ил)мочевина или (Н5>-6-хлор-М-(2-хлор-4-пиперидин-3-илфенил)-никотинамид.
Еще одним осуществлением настоящего изобретения являются соединения формулы
где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу или представляет собой фенил, возможно, замещенный галогеном;
К2 представляет собой галоген, низший алкил или цианогруппу;
X представляет собой связь, -ΝΚ'-, -ΟΗ2ΝΗ- или -СНК'-;
К' представляет собой водород или низший алкил;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-;
Аг представляет собой фенил или гетероарил, выбранный из группы, включающей 1Н-индазол-3- 9 022376 ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-5-ил, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Предложенные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в данной области техники, например способами, описанными ниже, включающими:
а) отщепление Ν-протекторной группы от соединений формулы
с получением соединения формулы
где РС представляет собой Ν-протекторную группу, выбранную из -С(О)О-трет-бутила и других сущностей, описанных выше, и, по желанию, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно проводить последовательными или сходящимися путям синтеза. Синтез соединений по настоящему изобретению приведен на следующих схемах 1-7 и в описании 138 конкретных примеров. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значение, раскрытое ранее, если не указано противоположное.
Более подробно, соединения формулы I можно получить представленными ниже способами, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для индивидуальных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Последовательность стадий не ограничивается представленной на схемах 1-7; напротив, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности последовательность стадий реакции можно свободно изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже, способами, описанными в источниках, ссылки на которые даны в описании или в примерах, или же способами, известными в данной области техники.
- 10 022376
Общий способ
Заместители таковы, как описано выше, К2 представляет собой Р или С1 и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой Р или С1.
Стадия А. Альфахлоркетон 2 можно получить реакцией гомологизации ацилхлорида 1, включающей последовательно сначала обработку (триметилсилил)диазометаном, а затем обработку концентрированной хлороводородной кислотой. Реакцию проводят в смеси ацетонитрила, ТНР и диэтилового эфира в качестве растворителя при температуре между 0°С и комнатной.
Предпочтительными условиями является смешивание реагентов при 0-5°С с последующим проведением реакции в течение 30 мин при комнатной температуре на первой стадии и смешивание реагентов 0-5°С с последующим проведением реакции в течение 30 мин при комнатной температуре на второй стадии.
Стадия В. Образование эпоксида можно осуществить в несколько стадий, включающих восстановление альфа-хлоркетона 2 обработкой восстанавливающим агентом, таким как ЫаВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТНР, диоксан, с последующей циклизацией получаемого альфахлорспирта обработкой основанием, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или карбонат цезия в том же растворителе.
Предпочтительными условями являются ЫаВН4 в этаноле при температуре 5°С до комнатной в течение 1 ч с последующей обработкой метоксидом натрия при комнатной температуре в течение 16 ч и затем при 40°С, в течение 1 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца можно осуществить обработкой эпоксида 3 с помощью 2-аминоэтанола, возможно, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин в апротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТНР, диоксан или ТВМЕ.
Предпочтительными условями являются избыток 2-аминоэтанола в качестве основания в ТНР при комнатной температуре, в течение 16 ч.
Стадия Ό. Селективную защиту аминогруппы в аминоспирте 4 можно осуществить обработкой дитрет-бутилкарбонатом, возможно, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР или ТВМЕ.
Предпочтительными условями являются дихлорметан в отстутствие основания, при комнатной температуре, в течение 16 ч.
Стадия Е. Циклизацию можно осуществить в несколько стадий, включающих получение эфира
- 11 022376 сульфонновой кислоты путем обработки диола 5 одним эквивалентом метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Νметилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТИР или ТВМЕ, с последующей циклизацией путем обработки с помощью не-нуклеофильного основания, такого как третбутоксид калия или 2-метил-2-бутоксид калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТИР или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТИР, смешивание реагентов при 0-5°С и затем проведение реакции в течение 30 мин при комнатной температуре, после этого удаление побочного продукта триэтиламина гидрохлорида путем фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутоксид калия в ТИР, смешивание реагентов при 0-5°С и затем проведение реакции в течение 1 ч при комнатной температуре.
Стадия Р. Образование связи С-Ν можно осуществить обработкой вещества 6 имином бензофенона в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания, в растворителях, таких как диоксан, ΌΜΕ, ТИР, толуол, ЭМР и ΌΜ80, при повышенной температуре, например, с помощью катализируемой палладием реакции Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условями являются катализатор трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), катализатор (К)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и трет-бутоксид натрия в диоксане при 100°С в течение 1 ч.
Стадия О. Снятие Ν-протекторной группы в соединении 7 можно осуществить гидрированием с помощью водорода при нормальном или повышенном давлении или гидрированием с переносом водорода, с помощью формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, в присутствии катализатора, такого как Ρΐ02, Рб-С или никель Ренея, в растворителях, таких как МеОН, Е(0И, И20, диоксан, ТИР, И0Ас, ЕЮАс СИ2С12, СИС13, ЭМР или их смеси.
Предпочтительными условями являются формиат аммония в присутствии палладия на активированном угле в МеОН, при 60°С, в течение 1 ч.
По желанию, рацемическую смесь хирального амина 8 можно разделить на составляющие его энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
Стадия Н. Образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 8 и карбоновой кислотой 9 в присутствии сшивающего агента, такого как ЭСС, ЕЭС, ТВТи или ИАТИ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Νметилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТИР, ΌΜΕ или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются ТВТИ с Ν-метилморфолином в ТИР при 50-60°С, в течение 18-48 ч.
Как вариант, образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 8 и ацилхлоридом 9' в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТИР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Предпочтительными условями являются триэтиламин в ТИР при комнатной температуре в течение
ч.
По желанию, ацилхлорид 9' можно получить ίη ίάιι из соответствующей карбоновой кислоты 9, путем обработки оксалилхлоридом в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТИР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии катализатора, такого как ΌΜΤ.
Предпочтительными условями являются дихлорэтан при комнатной температуре в течение 1 ч.
Стадия I. Снятие Ν-протекторной ВОС-группы можно осуществить с) помощью минеральных кислот, таких как ИС1, И2§04 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3С00И, СИС12С00И, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СИ2С12, СИС13, ТИР, МеОН, ΕЮΗ или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условями являются СР3С00И в водном ацетонитриле при 80°С в течение 5 ч или 4н. ИС1 в диоксане и ТИР при 60°С в течение 16 ч.
По желанию, рацемическую смесь морфолинов 1С-1 или Ш-1 можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
- 12 022376
Заместители таковы, как описано выше, и К2 представляет собой Р или С1, а К3 представляет собой водород, или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой Р или С1, а Υ представляет собой связь или -СН2-.
Стадия А. Получение мочевины можно осуществить в одном и том же реакционном сосуде в две стадии, включающих сначале превращение амина 8-1 в соответствующий изоцианат 12, с последующим введением этого изоцианата в реакцию ίη 8Йи с амином 11.
Получение изоцианата можно осуществить обработкой амина 8-1 трифосгеном, дифосгеном или фосгеном в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, или неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
Предпочтительными условиями для получение изоцианата 12 являются трифосген и карбонат натрия в смеси дихлорметана и воды при комнатной температуре в течение 2-3 ч, с последующей обработкой амином 11 в той же смеси растворителей при комнатной температуре в течение 2 ч.
Стадия В. Снятие Ν-протекторной ВОС-группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТНР, МеОН, ЕЮН или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 3 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТНР при 60°С в течение 16 ч.
По желанию, рацемическую смесь морфолинов ΙΑ-1, ΙΕ-1 или ΙΒ-1 можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
Заместители таковы, как описано выше, К2 представляет собой С1, Вг или I, и Ζ представляет собой связь, -СН2- или О.
Стадия А. Анилины 14 можно региоселективно галогенировать реакцией с одним эквивалентом галогенирующих агентов, таких как Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-иодсукцинимид. Примеры подходящих анилинов 14 включают производные пирролидина, в которых Ζ представляет собой связь [СА8 908334-28-1], производные пиперидина, в которых Ζ представляет собой -СН2-[СА8 87579879-1], и производные морфолина, в которых Ζ представляет собой О [СА8 1002726-96-6].
Реакцию проводят в апротонных полярных органических растворителях, таких как ИМР или ΝΜΡ.
Предпочтительными условями являются ΝΒ8 в ИМР при комнатной температуре, в течение 15 мин
- 13 022376 или N08 в ΌΜΡ при 70°С, в течение 1 ч.
Стадия В. Образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 15 и карбоновой кислотой 9 в присутствии сшивающего агента, такого как ЭСС, ЕЭС, ТВТИ или НАТИ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Νметилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ.
Предпочтительными условями являются ТВТИ с Ν-метилморфолином в ТНР при 50-60°С в течение 18-48 ч.
Как вариант, образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 15 и ацилхлоридом 9' в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Предпочтительными условями являются триэтиламин в ТНР при комнатной температуре в течение
ч.
По желанию, ацилхлорид 9' можно получить ίη δίΐιι из соответствующй карбоновой кислоты 9 обработкой оксалилхлоридом в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии катализатора, такого как ΌΜΡ.
Предпочтительными условями являются дихлорэтан при комнатной температуре в течение 1 ч.
Стадия С: Снятие Ν-протекторной ВОС-группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как НС1, Н28О4 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТНР, МеОН, ЕЮН или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 5 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТНР при 60°С в течение 16 ч.
По желанию, рацемическую смесь морфолинов 1С-2 или ΙΌ-2 можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
Заместители таковы, как описано выше, К2 представляет собой СN и Ζ представляет собой связь, СН2- или О.
Стадия А. Ароматические нитрильные соединения 17 можно получить реакцией ароматических бром-соединений 15-1 с цианидными солями металлов, таким как цианид калия, цианид натрия или цианид меди(1), возможно, в присутствии палладиевого катализатора.
Реакцию проводят в апротонных полярных органических растворителях, таких как ΌΜΡ или ΝΜΡ, при повышенной температуре.
Предпочтительными условями являются СиСN в ΝΜΡ при 160°С в течение 5 ч.
Стадия В. Образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 17 и карбоновой кислотой 9 в присутствии сшивающего агента, такого как ОСС, ΕΌ0 ТВТИ или НАТИ, вприсутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или
Ν-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихпорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ.
Предпочтительными условями являются ТВТИ с Ν-метилморфолином в ТНР при 50-60°С в течение
- 14 022376
18-48 ч.
Как вариант, образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 17 и ацилхлоридом 9' в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Предпочтительными условями являются триэтиламин в ТНР при комнатной температуре в течение
ч.
По желанию, ацилхлорид 9' можно получить ίη кйи из соответствующей карбоновой кислоты 9 обработкой оксалилхлоридом в галогенированных растворителях, таких как дихпорметан или 1,2дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии катализатора, такого как ΌΜΓ.
Предпочтительными условями являются дихлорэтан при комнатной температуре в течение 1 ч.
Стадия С. Снятие Ν-протекторной ВОС-группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТНР, МеОН, ЕЮН или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 5 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТНР при 60°С в течение 16 ч.
По желанию, рацемическую смесь морфолинов 1С-3 и Ш-3 можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
Заместители таковы, как описано выше, Ζ представляет собой связь, -СН2-или О.
Стадия А. Получение мочевины можно осуществить в одном реакционном сосуде в две стадии, включающих сначала превращение амина 17 в соответствующий изоцианат 19 с последующим введением этого изоцианата в реакцию ίη кйи с амином 11.
Получение изоцианата можно осуществить обработкой амина 17 трифосгеном, дифосгеном или фосгеном в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, или неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
Предпочтительными условиями для получения изоцианата 19 являются трифосген и карбонат натрия в смеси дихлорметана и воды при комнатной температуре в течение 3 ч, с последующей обработкой амином 11 в той же смеси растворителей при комнатной температуре в течение 24-48 ч.
Стадия В: Снятие Ν-протекторной ВОС-группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3СООН, СНС1ООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТНР, МеОН, ЕЮН или Н2О при 0-80°С.
Предпочтительными условями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 4 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТНР при 60°С в течение 16 ч.
По желанию, рацемическую смесь морфолинов ΙΑ-2 и ΙΕ-2 можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
- 15 022376
Заместители таковы, как описано выше.
Стадия А. Альфа-галогенкетоны 22 можно получить реакцией гомологизации ацилгалида 21 [например, На1 = хлор и алкил = метил, СА§ 35675-46-8], включающей последовательную обработку сначала (триметилсилил)диазометаном, а затем обработку концентрированной бромоводородной кислотой или хлороводородной кислотой. Эту реакцию проводят с помощью смеси ацетонитрила, ТНР и гексана в качестве растворителя при температуре между 0°С и комнатной.
Предпочтительными условиями являются смешивание реагентов при 0-5°С с последующим проведением реакции в течение 1 ч при комнатной температуре на первой стадии, и смешивание реагентов при 0-5°С с последующим проведением реакции в течение 30 минут при комнатной температуре на второй стадии.
Стадия В. Получение эпоксида можно осуществить в несколько стадий, включающих восстановление альфа-галогенкетонов 22 обработкой восстанавливающим агентом, таким как №1ВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТНР, диоксан, с последующей циклизацией получаемого альфагалогенспирта обработкой основанием, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или карбонат цезия, в том же растворителе.
Предпочтительными условиями являются №1ВН4 в этаноле при температуре от 5°С до комнатной, в течение 1 ч, с последующей обработкой метоксидом натрия при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца можно осуществить обработкой эпоксида 23 2аминоэтанолом, возможно, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в апротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТНР, диоксан или ТВМЕ.
Предпочтительными условями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТНР при комнатной температуре в течение 16ч.
Стадия Ό. Селективную защиту аминогруппы в аминоспирте 24 можно осуществить обработкой дитрет-бутилкарбонатом, возможно, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР или ТВМЕ.
Предпочтительными условями являются ТНР в отстутствие основания, при комнатной температуре в течение 16 ч.
- 16 022376
Стадия Е. Циклизацию можно осуществить в несколько стадий, включающих получение сульфонатного эфира путем обработки диола 25 одним эквивалентом метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР или ТВМЕ, с последующей циклизацией путем обработки не-нуклеофильным основанием, таким как трет-бутоксид калия или 2-метил-2бутоксид калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТНР, смешивание реагентов при 0-5°С и затем проведение реакции в течение 1 ч при комнатной температуре, затем удаление побочного триэтиламина гидрохлорида фильтрацией. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутоксид калия в ТНР, смешивание реагентов при 0-5°С и затем проведение реакции в течение 30 минут при комнатной температуре.
Стадия Р. Восстановление нитрогруппы в соединении 26 можно осуществить гидрогенированием с помощью водорода при нормальном или повышенном давлении или гидрированием с переносом водорода с помощью формиата аммония или циклогексадиена в качестве источника водорода, с катализатором, таким как ΡΐΟ2, Ρά-С или никель Ренея, в растворителях, таких как МеОН, Е(ОН, Н2О, диоксан, ТНР, НОАс, ЕЮАс СН2С12, СНС13, ΌΜΡ или их смесь.
Предпочтительными условями являются формиат аммония в присутствии палладия на активированном угле в МеОН при 60°С в течение 1 ч.
Стадия О. Образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 27 и карбоновой кислоты 9 в присутствии сшивающего агента, такого как ЭСС, ЕЭС, ТВТи или НАТИ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Νметилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ.
Предпочтительными условями являются ТВТИ с Ν-метилморфолином в ТНР при 50-60°С в течение 18-48 ч.
Как вариант, образование амидной связи можно осуществить реакцией конденсации между амином 27 и ацилхлоридом 9' в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Предпочтительными условями являются триэтиламин в ТНР при комнатной температуре в течение
ч.
По желанию, ацилхлорид 9 можно получить ίη δίΙιι из соответствующей карбоновой кислоты 9 обработкой оксалилхлоридом в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии катализатора, такого как ΌΜΕ.
Предпочтительными условями являются дихлорэтан при комнатной температуре в течение 1 ч.
Стадия Н. Снятие Ν-протекторной ВОС-группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТНР, МеОН, ЕЮН или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 4 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТНР при 60°С в течение 16 ч.
По желанию, рацемическую смесь морфолинов 1С-4 и ГО-4 можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
Заместители таковы, как описано выше, и X представляет собой МН, К2 представляет собой алкил и Ζ представляет собой О.
- 17 022376
Стадия А. Получение мочевины можно осуществить в одном реакционном сосуде в две стадии, включающие сначала превращение амина 27 в соответствующий изоцианат 29 с последующей введением этого изоцианата ίη δίίπ в реакцию с амином 11.
Получение изоцианата можно осуществить обработкой амина 27 трифосгеном, дифосгеном или фосгеном в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, или неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
Предпочтительными условиями для получения изоцианата 29 являются трифосген и карбонат натрия в смеси дихлорметана и воды, при комнатной температуре, в течение 2-3 ч, с последующей обработкой амином 11 в той же смеси растворителей при комнатной температуре в течение 2 ч.
Стадия В. Снятие Ν-протекторной ВОС-группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТНР, МеОН, ЕЮН или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 3 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТНР при 60°С в течение 16 ч.
По желанию, рацемическую смесь морфолинов ΙΑ-3 и 1Е-3 можно разделить на составляющие ее энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ.
Выделение и очистка соединений.
Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных в данном тексте, можно осуществить, по желанию, любым удобным способом выделения или очистки, таким как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинация этих способов. Конкретные примеры подходящих способов разделения и выделения можно привести посредством ссылки на способы получения и примеры, данные ниже. При этом, разумеется, также можно применять другие эквивалентные способы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы Ι можно разделять с помощью хиральной ВЭЖХ. Рацемические смеси хиральных синтетических промежуточных продуктов можно также разделять с помощью хиральной ВЭЖХ.
Соли соединений формулы Ι.
Соединения формулы Ι являются основными, и их можно перевести в соответствующие кислотноаддитивные соли. Такое превращение можно осуществить обработкой с помощью, по меньшей мере, стехиометрического количества подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., а также органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, ликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в таком же растворителе. Температуру поддерживают в интервале между 0 и 50°С. Получаемая соль осаждается самопроизвольно или ее можно извлечь из раствора с помощью менее полярного растворителя.
Пример 1. ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
а) 2-Хлор-1-(4-бром-3 -фторфенил)этанон.
К раствору 4-бром-3-фторбензоилхлорида (5.6 г, СА§ 695188-21-7) в ацетонитриле (30 мл) и ТНР (30 мл) при 0-5°С при перемешивании добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (13.7 мл, 2 М раствор в диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Затем по каплям добавляли хлороводородную кислоту (3.81 мл, 37% водн.) при 0-5°С в течение 10 мин и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре еще в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водным раствором №2СО3, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой затем высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением 2-хлор-1(4-бром-3-фторфенил)этанона (5.67 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (ΕΙ): 203 ([{81Вг}М-СН2С1]+), 201 ([{79Вг}М-СН2С1]+), 175 ([{81Вг}М-СН2С1СО]+), 173 ([{79Вг}М-СН2С1-СО]+).
- 18 022376
b) (КЗ)-2-(4-Бром-3-фторфенил)оксиран.
К раствору 2-хлор-1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (6.16 г) в этаноле (100 мл) при 5°С добавляли при перемешивании порциями в течение 5 мин №ВН4 (788 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением светло-желтого раствора. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Затем добавляли метоксид натрия (562 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ с помощью ТСХ показал, что осталось небольшое количество исходного вещества и поэтому реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем вливали в воду и экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, затем высушивали над №-ъЗО4 и концентрировали в вакууме с получением (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)оксирана (4.69
г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
c) (КЗ) -1 -(4-Бром-3 -фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол.
К раствору (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)оксирана (4.69 г) в ТНР (11 мл) добавляли при перемешивании 2-аминоэтанол (13.2 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем вливали в солевой раствор и экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме с получением (КЗ)1-(4-бром-3-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (5.37 г) в виде желтого вязкого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МЗ (Ι8Ρ): 280.2 ([{81Вг}М+Н]+), 278.1 ([{79Вг}М+Н]+).
ά) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-[2-(4-бром-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-(2гидроксиэтил)карбаминовой кислоты.
К раствору (КЗ)-1-(4-бром-3-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (5.37 г) в дихлорметане (60 мл) добавляли при перемешивании Вос2О (4.00 г) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно с помощью 1 М водного раствора НС1, насыщенного водного раствора №НСО3, и насыщенного солевого раствора, затем высушивали над №4ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением трет-бутилового эфира (КЗ)-[2-(4-бром-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-(2гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (3.89 г, 45% за 4 стадии) в виде светло-желтого вязкого масла. МЗ (Ι3Ρ): 380.1 ([{81Вг}М+Н]+), 378.2 ([{79Вг}М+Н]+).
е) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (КЗ)-[2-(4-бром-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-(2гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (3.88 г) и триэтиламина (1.71 мл) в ТНР (40 мл) при 0-5°С добавляли при перемешивании по каплям метансульфонилхлорид (873 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением белой суспензии. Реакционную смесь затем фильтровали для удаления триэтиламина гидрохлорида, промывали фильтр с помощью ТНР (6 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2-метил-2-бутоксид калия (9.05 мл, 1.7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем вливали в воду и экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-бром-3фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (1.73 г, 47%) в виде оранжевого вязкого масла. МЗ (Ι3Ρ): 306.1 ([{81Вг}М+Н-С4Н8]+), 304.1 ([{79Вг}М+Н-С4Н8]+), 262.0 ([{81Вг}М+Н-С4Н8-СО2]+), 260.1 ([{79Вг}М+Н-С4Н8-СО2]+).
ί) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-2-[4-(бензгидрилиденамино)-3-фторфенил]морфолин-4-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (1.57 г) и имина бензофенона (1.15 мл) в толуоле (40 мл) добавляли при перемешивании трет-бутоксид натрия (691 мг). Через реакционную смесь продували аргон в течение 10 мин. Добавляли (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (280 мг) и трис-(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (120 мг), реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутилового эфира (КЗ)-2-[4-(бензгидрилиденамино)-3фторфенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (2.215 г, количеств.) в виде желтого вязкого масла. МЗ (Ι3Ρ): 461.3 ([М+Н]+), 405.4 ([М+Н-С4Н8]+), 361.3 ([М+Н-С4Н8-СО2]+).
д) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (КЗ)-2-[4-(бензгидрилиденамино)-3-фторфенил]морфолин-4карбоновой кислоты (2.21 г) в метаноле (40 мл) добавляли при перемешивании формиат аммония (4.54 г). Реакционную смесь дегазировали барботированием аргона через эту смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли 10% палладий на активированном угле (255 мг) и реакционную смесь перемешива- 19 022376 ли при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, фильтрат вливали в 1 М водный №ЮН и экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-амино-3фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (1.42 г, 74%) в виде белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 319.2 ([Μ+Να]+), 297.3 ([М+Н]+), 241.2 ([М+Н-С4Н8]+), 197.2 ([М+Н-С4Н8-СО2]+).
Н) трет-Бутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Энантиомеры трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СНуга1рак АО, 5x50 см; элюент: 10% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин) с получением трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (146 мг, светло-желтое твердое вещество), время удерживания = 62 мин;
трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (153 мг, грязно-белое твердое вещество), время удерживания = 74 мин.
ί) трет-Бутиловый эфир (К)-2-(3-фтор-4-[(6-фтор-1Н-индазол-3-карбонил)амино]фенил)морфолин4-карбоновой кислоты.
К суспензии трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (40 мг) в ТНР (6 мл) и ΌΜΤ (2 мл) при перемешивании добавляли последовательно Νметилморфолин (0.12 мл), ТВТи (128 мг) и 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновую кислоту (47 мг, СА8 129295-30-3), эту смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч и затем при 60°С в течение 18 ч. Эту смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке (8Ю2; градиент: гептан/ЕЮАс) с получением трет-бутилового эфира (К)-2-{3-фтор-4-[(6-фтор-1Н-индазол-3карбонил)амино]фенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (15 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 476.1 ([Μ+ΝΉ4]+), 459.1 ([М+Н]+), 403.1 ([М+Н-С4Н8]+).
Ц ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
К раствору трифторуксусной кислоты (38 мкл) в воде (1.5 мл) добавляли при перемешивании раствор трет-бутилового эфира (К)-2-{3-фтор-4-[(6-фтор-1Н-индазол-3-карбонил)амино]фенил}морфолин-4карбоновой кислоты (15 мг) в ацетонитриле (0.5 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуре и вливали в 1 М водный №ЮН. полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (1ко1и1е® Р1акЬ-МН2 производства 8ерагЙ5; градиент: ΜеОН/ΕЮΑс/гептан) с получением ((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амида 6-фтор-1Н-индазол-3карбоновой кислоты (9 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 2. ((8)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты на стадии ί). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 3. 1-(3-Цианофенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
а) трет-Бутиловый эфир (К)-2-{4-[3-(3-цианофенил)уреидо]-3-фторфенил}морфолин-4-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (60 мг, пример 1Н) в дихлорметане (2 мл) добавляли при перемешивании трифосген (22 мг). Затем добавляли раствор карбоната натрия (43 мг) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что исходное вещество прореагировало. Затем добавляли 3-аминобензонитрил (48 мг, СА8 2237-30-1) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь вливали в дихлорметан и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (8Ю2; градиент: 0-80% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутилового эфира (К)-2-{4- 20 022376 [3-(3-цианофенил)уреидо]-3-фторфенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (95 мг, количеств.) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 439.2 ([М-Н]-).
Ь) 1-(3-Цианофенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина.
К раствору трифторуксусной кислоты (216 мкл) в воде (4.5 мл) при перемешивании добавляли раствор трет-бутилового эфира (К)-2-{4-[3-(3-цианофенил)уреидо]-3-фторфенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (85 мг) в ацетонитриле (2 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1 М водный №ЮН и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (ЕоНПе® Р1а5Н^Н2 производства ЗерагШ); градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН) с получением 1-(3-цианофенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевины (45 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 4. 1-(3-Цианофенил)-3-((8)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (Ι8Ρ): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 5. (К8)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(3 -цианофенил)мочевина
а) 1 -(4-Бром-3 -хлорфенил)-2-хлорэтанон.
К раствору 4-бром-3-хлорбензоилхлорида (11 г, СА8 21900-32-3) в ацетонитриле (50 мл) и ТНР (50 мл) при 0-5°С при перемешивании добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (26.0 мл, 2 М раствор в диэтиловом эфире).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Затем добавляли по каплям хлороводородную кислоту (7.22 мл, 37% водн.) при 0-5°С в течение 10 мин и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре еще в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водным раствором №-ьСО3,, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой затем высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением 1-(4-бром-3-хлорфенил)-2хлорэтанона (11.0 г, 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (ΕΙ): 221 ([{^1^0^-^^11+), 219 ([{^1^0/^0^-04201+), 217 ([{^1^0^-04201+), 193 ([{81В^37С1}Μ-СН2С1-СО]+), 191 ([{^^0/^0^-^0-^+), 189 ([{79В^35С1}Μ-СН2С1-СО]+).
b) (К8)-2-(4-Бром-3-хлорфенил)оксиран.
К раствору 1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-хлорэтанона (18.4 г) в этаноле (200 мл) при 5°С добавляли порциями при перемешивании в течение 5 мин №-1ВН4 (2.23 г). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин с получением светло-желтого раствора. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Затем добавляли метоксид натрия (1.59 г) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь затем вливали в ТВМЕ и экстрагировали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением (К8)-2-(4-бром3-хлорфенил)оксирана (15.2 г) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
c) (Κδ) -1 -(4-Бром-3 -хлорфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол.
К раствору (К8)-2-(4-бром-3-хлорфенил)оксирана (15.2 г) в ТНР (40 мл) добавляли при перемешивании 2-аминоэтанол (35.1 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь затем вливали в солевой раствор и экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением (Κδ)-1(4-бром-3-хлорфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (19.0 г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (ΙδΡ): 298.1 ([{81В^37С1}Μ+Н]+), 296.0 ([{79В^37С1/81В^35С1}Μ+Н]+), 293.9 ([{79В^35С1}Μ+Н]+).
- 21 022376
й) трет-Бутил-(К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат.
К раствору (К§)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (19.0 г) в ТНР (200 мл) при 0°С добавляли при перемешивании Вос2О (14.1 г) и эту смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем вливали в этилацетат и экстрагировали последовательно 1 М водным №ЮН и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; МеОН/дихлорметан 1/20) с получением трет-бутил-(К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил(2гидроксиэтил)карбамата (12.7 г, 47% в течение 3 стадия) в виде желтого масла. Μδ(ΙδΡ): 397.9 ([{81Вг37С1}М+Н]+), 395.9 ([{79Вг37С1/81Вг35С1}М+Н]+), 393.9 ([{79Вг35С1}М+Н]+), 341.9 ([{81Вг37С1}М+НС4Н8]+), 339.9 ([{79Вг37С1/81Вг35С1}М+Н-С4Н8]+), 338.0 ([{79Вг35С1}М+Н-С4Н8]+).
е) трет-Бутил-(К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(К§)-2-(4-бром-3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамата (12.7 г) и триэтиламина (6.72 мл) в ТНР (150 мл) при 0-5°С добавляли при перемешивании по каплям метансульфонилхлорид (2.76 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением белой суспензии. Реакционную смесь затем фильтровали для удаления триэтиламина гидрохлорида, фильтр промывали с помощью ТНР (20 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2-метил-2-бутоксид калия (28.4 мл, 1.7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно разбавленной водной НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил-(К§)-2-(4-бром-3хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (9.32 г, 77%) в виде желтого масла. Μδ (ΙδΡ): 324.0 ([{81Вг37С1}М+Н-С4Н8]+), 321.9 ([{79Вг37С1/81Вг35С1}М+Н-С4Н8]+), 319.8 ([{79Вг35С1}М+Н-С4Н8]+).
ί) трет-Бутил-(К§)-2-(3-хлор-4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (0.50 г) и имина бензофенона (253 мг) в толуоле (5 мл) добавляли при перемешивании трет-бутоксид натрия (204 мг). Через реакционную смесь продували аргон в течение 10 мин. Добавляли (К)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил (82.7 мг) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (36.5 мг) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно разбавленной водной НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил-(К§)-2-(3-хлор-4(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (639 мг, количеств.) в виде желтого масла. М§ (ΙδΡ): 479.1 ([{37С1}М+Н]+), 477.1 ([{35С1}М+Н]+).
д) трет-Бутил-(^)-2-(4-амино-3 -хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(^)-2-(3 -хлор-4-(дифенилметилен-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (0.63 г) в метаноле (8 мл) добавляли при перемешивании ацетат натрия (325 мг) и гидроксиламин гидрохлорид (202 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-70% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил(^)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (345 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 337.2 ([{37С1}М+№]+), 335.1 ([{35С1}М+№]+), 314.9 ([{37С1}М+Н]+), 313.0 ([{35С1}М+Н]+), 259.1 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 257.1 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
1ι) трет-Бутил-(^)-2-(3-хлор-4-(3-(3-цианофенил)уреидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(^)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (70 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли при перемешивании трифосген (25 мг). Затем добавляли раствор карбоната натрия (47 мг) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что исходное вещество прореагировало. Затем добавляли 3аминобензонитрил (53 мг, СΑδ 2237-30-1) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь вливали в дихлорметан и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке ^Ю2; градиент: 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил-(^)-2-(3-хлор-4-(3-(3цианофенил)уреидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (114 мг, количеств.) в виде аморфного белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 457.2 ([{37С1}М-Н]-), 455.2 ([{35С1}М-Н]).
ί) (Ηδ) -1 -(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(3 -цианофенил)мочевина.
К раствору трифторуксусной кислоты (225 мкл) в воде (4.5 мл) добавляли при перемешивании раствор трет-бутил-(^)-2-(3-хлор-4-(3-(3-цианофенил)уреидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (114 мг) в ацетонитриле (2 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуре и вливали в 1 М водный №ЮН. полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали
- 22 022376 над Ν;·ι2δ0.·ι и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (18о1йе® ΠαδΗ-ΝΜ. производства 8ерагЙ5); градиент: гептан/ΕΐΟАс/МеОН) с получением (К§)1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (58 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([{^1^+^+), 357.1 ([{^1^+^+).
Примеры 6 и 7. ^)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевина и (К)-1-(2-хлор4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевина
Энантиомеры (КБ)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (49 мг, пример 5) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЬуга1рак АО, 5x50 см; элюент: 40% этанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин) с получением (+)-^)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевинаы (27 мг, грязно-белое твердое вещество), время удерживания = 60 мин. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([{^1^+^+), 357.1 ([{^0^+^+^ (-)-(К)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (26 мг, грязно-белое твердое вещество), время удерживания = 75 мин. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([{^1^+^+), 357.1 ([{^ΟΙΜ+ΠΙ+φ
Пример 8. 1-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью 6-хлорпиридин3-амина (САδ 5350-93-6) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ):
353.1 ([{^1^+^+), 351.1 ([{^1^+^+).
Пример 9. 1-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 6-хлорпиридин-3-амина (САδ 535093-6) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 353.1 ([{^0^+^+),
351.1 ([{^1^+^+).
Пример 10. 1-((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью 6(трифторметил)пиридин-3-амина (САδ 106877-33-2) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 385.1 ([М+Н]+).
Пример 11. 1-(^)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 6-(трифторметил)пиридин-3-амина (САδ 106877-33-2) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 385.1 ([М+Н]+).
- 23 022376
Пример 12. ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8 1152535-34-6) вместо 6-фтор-1Н-индазол-3карбоновой кислоты на стадии ί). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 385.1 ([М+Н]+).
Пример 13. ((8)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты (СА8 1152535-34-6) вместо 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты на стадии ί). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 385.1 ([М+Н]+).
Пример 14. (К8)-1 -(2-Хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5 с помощью 6-хлорпиридин3-амина (СА8 5350-93-6) вместо 3-аминобензонитрила на стадии Б). Грязно-белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 371.1 ([{^1^+^+), 368.9 ([{^1^1^+^+), 367.1 ([{^1^+^+).
Пример 15. 1-(3 -Цианобензил)-3 -((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью 3(аминометил)бензонитрила (СА8 10406-24-3) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Грязно-белое аморфное твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 355.2 ([М+Н]+).
Пример 16. 1-(3-Цианобензил)-3-((8)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 3-(аминометил)бензонитрила (СА8 10406-24-3) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 385.1 ([М+Н]+).
Пример 17. ((8)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5- 24 022376 карбоновой кислоты ^Α8 10250-64-3) вместо 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты на стадии ί). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 381.3 ([М+Н]+).
Пример 18. (К8)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
a) трет-Бутил-(К8)-2-(3-хлор-4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат.
К суспензии 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (69 мг, СΑ8 138907-81-0) в дихлорэтане (2 мл) добавляли при перемешивании оксалилхлорид (67 мкл) и ЭМЕ (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ΤΗΡ (1 мл) и полученный раствор добавляли по каплям при перемешивании к раствору трет-бутил-(К8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (80 мг, пример 5д)) и триэтиламина (178 мкл) в ΤΗΡ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке (8ίΟ2; градиент: 0-50% Е!ОΑс в гептане) с получением трет-бутил-(К8)-2-(3-хлор-4-(1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (102 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. М8 (18Р): 520.3 ([{37С1}М+ХН4]+), 518.2 ([{35С1}М+ХН4]+), 503.1 ([{37С1}М+Н]+),
501.1 ([{35С1}М+Н]+), 447.1 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 445.1 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
b) (К8)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
К раствору трифторуксусной кислоты (200 мкл) в воде (4.5 мл) добавляли при перемешивании раствор трет-бутил-(К8)-2-(3-хлор-4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилата (100 мг) в ацетонитриле (3 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1 М водный №ЮН и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью Е!ΟΑс. Органические слои высушивали над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (По1и!е® ΕΡίδΗ-Ν^ производства 8ера^ι^δ); градиент: МеΟΗ/Е!ΟΑс/гептан) с получением (К8)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (77 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. М8 (18Р): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.0 ([{35С1}М+Н]+).
Примеры 19 и 20. (8)-1-(2-Хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина и (К)-1(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина
Энантиомеры (К8)-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевины (42 мг, пример 14) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Сйуга1рак ΑΌ, 5x50 см; элюент: 40% этанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин) с получением (+)-(8)-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевины (14 мг, светло-желтое твердое вещество), время удерживания = 21 мин. М8 (18Р): 371.1 ([{37С1}М+Н]+), 368.9 ([{37С135С1}М+Н]+), 367.1 ([{35С1}М+Н]+);
(-)-(К)-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевины (13 мг, белое твердоге вещество), время удерживания = 30 мин. М8 (18Р): 371.1 ([{37С1}М+Н]+), 368.9 ([{37С135С1}М+Н]+), 367.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 21. (К)-Ы-(2-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты ^Α8 138907-81-0) вместо 6-фтор-1Н-индазол-3карбоновой кислоты на стадии ί). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 385.1 ([М+Н]+).
- 25 022376
Пример 22. (§)-Н-(2-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (СА§ 138907-81-0) вместо 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты на стадии ί). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 385.1 ([М+Н]+).
Пример 23. ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир (К)-2-(3-фтор-4-[(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
К суспензии 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (46 мг, СА§ 10250-64-3) в дихлорэтане (2 мл) добавляли при перемешивании оксалилхлорид (44 мкл) и ΌΜΕ (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТНР (1 мл) и полученный раствор добавляли по каплям при перемешивали к раствору трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (50 мг, пример 1П) и триэтиламина (118 мкл) в ТНР (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке (δίΟ2; градиент: 0-50% ЕЮАс в гептане) с получением третбутилового эфира (К)-2-{3-фтор-4-[(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}морфолин-4карбоновой кислоты (81 мг, количеств.) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 503.1 (|Μ+Να|'). 481.3 ([М+Н]+), 425.2 ([М+Н-С4Н8]+).
b) ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
К раствору трифторуксусной кислоты (124 мкл) в воде (4 мл) добавляли при перемешивании раствор трет-бутилового эфира (К)-2-{3-фтор-4-[(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (78 мг) в ацетонитриле (2 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1 М водный ΝαΟΗ и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над Να2δΟ.4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (ПоМе® ΕΕΐ5ΐι-ΝΗ2 производства δοραΠίδ); градиент: ЕЮАс/гептан) с получением ((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амида 2-метил-5-фенил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (49 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 381.3 ([М+Н]+).
Пример 24. 2-Хлор-Ы-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-6-метоксиизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 23 с помощью 2-хлор-6метоксиизоникотиновой кислоты (САδ 15855-06-8) вместо 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 368.1 ([{37Ο}Μ+Η]+), 366.2 ([{35С1}^Г+Н]+).
Пример 25. 2-Хлор-Ы-(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-6-метоксиизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 23 с помощью третбутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет- 26 022376 бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-6метоксиизоникотиновой кислоты (СА§ 15855-06-8) вместо 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 368.1 ([{37С1}М+Н]+), 366.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 26. 1 -(3 -Циано-5 -фторфенил)-3 -(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-амино-3-фторбензонитрила (ΟΆδ 210992-28-2) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Грязно-белое твердое вещество Μδ (ΙδΡ): 359.2 ([М+Н]+).
Пример 27. 1-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-амино-2-фторбензонитрила (ί'Άδ 53312-81-5) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 359.2 ([М+Н]+).
Пример 28. (КБ)-№(2-Циано-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
а) трет-Бутил-(КБ)-2-(4-амино-3-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(КБ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (3.07 г, САδ-1002726-96-6) в ЭМР (30 мл) добавляли при перемешивании ΝΉδ (1.96 г) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь затем вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №^О4 и затем концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(КБ)-2-(4-амино-3-бромфенил)морфолин-4карбоксилата (4.0 г, количеств.) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (ΙδΡ): 359.0 ([{81Вг}М+Н]+), 357.0 ([{79Вг}М+Н]+), 303.0 ([{81Вг}М+Н-С4Н8]+), 301.0 ([{79Вг}М+Н-С4Н8]+).
b) трет-Бутил-(КБ)-2-(4-амино-3-цианофенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(КБ)-2-(4-амино-3-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата (3.76 г) в NΜΡ (30 мл) добавляли при перемешивании СиСN (1.77 г) и реакционную смесь затем перемешивали при 160°С в течение 5 ч. Эту смесь затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в ЕЮАс. Полученную суспензию фильтровали через спеченное стекло и фильтрат экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №^О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-60% ЕЮАс в гептане) с получением трет-бутил-(КБ)-2-(4-амино-3-цианофенил)морфолин-4-карбоксилата (659 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 321.2 ([М+ΝΠΉ), 304.2 ([М+Н]+).
c) трет-Бутил-(КБ)-2-(3-циано-4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат.
К суспензии 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (52 мг, САδ 1152535-34-6) в дихлорэтане (2 мл) добавляли при перемешивании оксалилхлорид (61 мкл) и ЭМР (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТНР (1 мл) и полученный раствор добавляли по каплям при перемешивании к раствору трет-бутил-(КБ)-2-(4-амино-3-цианофенил)морфолин-4-карбоксилата (70 мг) и триэтиламина (161 мкл) в ТНР (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке ^Ю2; градиент: 0-50% ЕЮАс в гептане) с получением трет-бутил-(КБ)-2-(3-циано-4-(1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (49 мг, 43%) в виде белого
- 27 022376 твердого вещества. М8 (Ι8Ρ): 514.2 ([М+Ыа]+), 509.2 ([Μ+ΝΗ4]+), 492.2 ([М+Н]+), 436.2 ([М+Н-С4Н8]+). ά) (К.8)-Х-(2-Циано-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
К раствору трифторуксусной кислоты (84 мкл) в воде (4.5 мл) добавляли ири перемешивании раствор трет-бутил-(К8)-2-(3-циано-4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилата (41 мг) в ацетонитриле (2 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали ири 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1 М водный ΝαΟΗ и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (8ίΟ2; градиент: 0-10% метанол в дихлорметане) с получением (Κ8)-Ν(2-циано-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. М8 (Ι8Ρ): 392.2 ([М+Н]+).
Пример 29. (8)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил))
a) (+)-трет-Бутил (К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат и (-)-трет-бутил (8)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат.
Энантиомеры трет-бутил-(К8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (2.00 г, пример 5д) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЬута1рак АО, 5x50 см; элюент: 10% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин) с получением (+)-трет-бутил-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (894 мг, белое твердое вещество), время удерживания = 60 мин. М8 (Ι8Ρ): 337.2 ([{37С1}М+Ыа]+), 335.1 ([{35С1}М+Ыа]+), 315.0 ([{37С1}М+Н]+), 313.0 ([{35С1}М+Н]+), 259.2 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 257.1 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+);
(-)-трет-бутил-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (934 мг, белое твердое вещество), время удерживания = 76 мин. М8 (Ι8Ρ): 337.1 ([{37С1}М+Ыа]+), 335.0 ([{35С1}М+Ыа]+), 314.7 ([{37С1}М+Н]+), 313.0 ([{35С1}М+Н]+), 259.0 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 257.0 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
b) (8)-Х-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью (-)-трет-бутил(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата вместо трет-бутил-(К8)-2-(4-амино-3хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8 1152535-34-6) вместо 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 30. (К)-Х-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью (+)-трет-бутил(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4-амино3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8 1152535-34-6) вместо 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 31. (8)-Х-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью (-)-трет-бутил(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4-амино3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а). Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.1 ([{35С1}М+Н]+).
- 28 022376
Пример 32. (К)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью (+)-трет-бутил(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4-амино3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 403.1 ([{^а^НЦ), 401.1 ([{^а^НЦ).
Пример 3 3. (К8)-1 -(2-Циано-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(3-цианофенил)мочевина
a) трет-Бутиловый эфир (К8)-2-(3-циано-4-[3-(3-цианофенил)уреидо]фенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутил-(К8)-2-(4-амино-3-цианофенил)морфолин-4-карбоксилата (70 мг, пример 28Ь) в дихлорметане (2 мл) добавляли при перемешивании трифосген (25 мг). Затем добавляли раствор карбоната натрия (49 мг) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что исходное вещество прореагировало. После этого добавляли 3-аминобензонитрил (28 мг, СА8 2237-30-1) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 40 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь вливали в дихлорметан и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (8Ю2; градиент: 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутилового эфира (К8)-2-{3-циано-4-[3-(3цианофенил)уреидо]фенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (16 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 392.2 ([М+Н-С4Н8]+) 348.2 ([М+Н-С4Н8-СО2]+).
b) (К8)-1-(2-Циано-4-морфолин-2-илфенил)-3-(3-цианофенил)мочевина.
К раствору трифторуксусной кислоты (22 мкл) в воде (3 мл) добавляли при перемешивании раствор трет-бутилового эфира (К8)-2-{3-циано-4-[3-(3-цианофенил)уреидо]фенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (13 мг) в ацетонитриле (1.5 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1 М водный №ЮН и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (НоЫе® Па5Н-НН2 производства 8ерагЙ8); градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН) с получением (К8)-1-(2-циано-4-морфолин-2-илфенил)-3-(3-цианофенил)мочевины (6 мг, 52%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 348.1 ([М+Н]+).
Пример 34. (8)-4-Хлор-И-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью 4хлорбензоной кислоты (СА8 74-11-3) вместо 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 355.2 ([{^1^+^+), 353.1 ([{^1^1^+^+), 351.2 ([{^1^+^+).
Пример 35. (К)-6-Хлор-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью (+)-трет-бутил(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4-амино3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 6-хлорникотиновой кислоты (СА8 5326-23-8) вместо 1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 356.2 ([{^1^+^+), 354.1 ([{^1^1^+^+), 352.2 ([{^1^+^+).
- 29 022376
Пример 36. ^)-6-Хлор-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью (-)-трет-бутил^)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(^)-2-(4-амино3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 6-хлорникотиновой кислоты (САδ 5326-23-8) вместо 1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ):
356.2 ([{^0^+^+), 354.1 ([{^0^0^+^+), 352.2 ([{^0^+^+).
Пример 37. (К5)-1-(2-Бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина
а) трет-Бутиловый эфир (^)-2-{3-бром-4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)уреидо]фенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутил-(^)-2-(4-амино-3-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата (100 мг, пример 28а) в дихлорметане (2 мл) добавляли при перемешивании трифосген (31 мг). Затем добавляли раствор карбоната натрия (59 мг) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что исходное вещество прореагировало. Затем добавляли раствор 6-хлорпиридин-3-амина (36 мг, САδ 5350-93-6) в дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь вливали в дихлорметан и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (δί02; градиент: 0-80% Εΐ0Ас в гептане) с получением трет-бутилового эфира (^)-2-{3-бром-4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)уреидо]фенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (47 мг, 33%) в виде грязно-белого твердого вещества. Μδ(ΙδΡ): 515.2 ([{37С181Вг}М+Н]+), 513.2 ([{37С179Вг или 35С181Вг}М+Н]+Х 511.0 ([{35С179Вг}М+Н]+) 459.0 ([{37С181Вг}М+Н-С4Н8]+), 457.0 ([{37С179Вг или 35С181Вг}М+Н-С4Н8]+), 454.9
Ь) (КБ)-1-(2-Бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина.
К раствору трифторуксусной кислоты (90 мкл) в воде (6 мл) добавляли при перемешивании раствор трет-бутилового эфира (^)-2-{3-бром-4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)уреидо]фенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (46 мг) в ацетонитриле (2 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в 1 М водный Ыа0И и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью Εΐ0Ас. Органические слои высушивали над Ν;·ι2δ0.·ι и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (йоЫе® Р1а5Й-МИ2 производства δера^ι^5); градиент: гептанЖЮАс/МеОН) с получением (^)-1-(2-бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-хлорпиридин-3ил)мочевины (25 мг, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества. Μδ(ΙδΡ): 415.0 ([{37С181Вг}М+Н]+), 413.0 ([{37С179Вг или 35С181Вг}М+Н]+), 411.0 ([{35С19Вг}М+Н]+).
Пример 38. (К5)-1 -(6-Хлорпиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-4-пирролидин-3 -илфенил)мочевина
а) трет-Бутил-(^)-3-(4-амино-3-хлорфенил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоксилата (2.00 г, САδ- 908334-28-1) в ΩΜΗ (15 мл) добавляли при перемешивании ΝΟ8 (1.07 г) и эту смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в Εΐ0Ас и экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №2δ04 и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (δί02; градиент: 055% Εΐ0Ас в гексане) с получением трет-бутил-(КБ)-3-(4-амино-3-хлорфенил)пирролидин-1карбоксилата (1.16 г, 51%) в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ(ΙδΡ): 299.0 ([{^0^+^+), 297.2 ([{^0^+^+), 243.0 ([{37С1}Μ+Η-С4Η8]+), 241.1 ([{^0^+^0^6+).
Ь) трет-Бутиловый эфир (^)-3-{3-хлор-4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)уреидо]фенил)пирролидин-1карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутил-(^)-3-(4-амино-3-хлорфенил)пирролидин-1-карбоксилата (70 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли при перемешивании трифосген (26 мг). Затем добавляли раствор карбоната на- 30 022376 трия (50 мг) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что исходное вещество прореагировало. Затем добавляли 6хлорпиридин-3-амин (31 мг, СА8 5350-93-6) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 20 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь вливали в дихлорметан и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (8Ю2; градиент: 0-100% ЕЮАс в гептане) с получением трет-бутилового эфира (К8)-3-{3-хлор-4-[3-(6хлорпиридин-3-ил)уреидо]фенил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (71 мг, 67%) в виде грязно-белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 399.2 ([{37С1}Μ+Н-С4Н8]+), 397.2 ([{37С135С1}Μ+Н-С4Н8]+), 395.0 ([{35С1}Μ+Н-С4Н8]+), 355.2 ([{37С1}Μ+Н-С4Н8-СО2]+), 353.2 ([{37С135С1}Μ+Н-С4Н8-СО2]+), 351.2 ([{35С1}Μ+Н-С4Н8-СО2]+).
с) (К8)-1 -(6-Хлорпиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-4-пирролидин-3 -илфенил)мочевина.
К суспензии трет-бутилового эфира (К8)-3-{3-хлор-4-[3-(6-хлорпиридин-3ил)уреидо]фенил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (68 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли при перемешивании трифторуксусную кислоту (92 мкл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 34 ч. Реакционную смесь затем вливали в 1 М водный №ЮН и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (ТоНИе® Р1акНΝ42 производства 8ератЙ5); градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН) с получением (К8)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)3-(2-хлор-4-пирролидин-3-илфенил)мочевины (9 мг, 17%) в виде грязно-белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 355.1 ([{^1^+^+), 353.1 ([{^1^1^+^+), 351.2 ([{^1^+^+).
Пример 39. (8)-1-(5-Циано-2-метоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина гидрохлорид
a) трет-Бутиловый эфир (8)-2-{4-[3-(5-циано-2-метоксифенил)уреидо]-3-фторфенил}морфолин-4карбоновой кислоты.
Получали по аналогии с примером 3, стадия а), с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 1Н) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 3-амино-4-метоксибензонитрила (СА8 60979-25-1). Μ8 (Ι8Ρ): 415.1 ([М+Н-С4Н8]+).
b) (8)-1-(5-Циано-2-метоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-2-{4-[3-(5-циано-2-метоксифенил)уреидо]-3фторфенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (97 мг, 106 мкмоль, экв. 1.00) в ТНР (4 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (0.773 мл, 3.09 ммоль, экв. 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. К охлажденной смеси затем добавляли этилацетат, эту суспензию отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением целевого соединения в виде грязно-белого твердого вещества (63 мг, 75%). Μ8 (Ι8Ρ): 369.1 ([М+Н]+).
Пример 40. (К)-1-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина
a) 2-Бром-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанон и 2-хлор-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанон.
К раствору 3-метил-4-нитробензоилхлорида (5.85 г, СА8 35675-46-8) в ацетонитриле (70 мл) и ТНР (70 мл) при 0-5°С добавляли при перемешивании по каплям (триметилсилил)диазометан (16.5 мл, 2 М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Затем добавляли по каплям при 0-5°С бромоводородную кислоту (9.29 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водным раствором №2СОз, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой затем высушивали над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением примерно 1:1 смеси 2-бром-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанона и 2-хлор-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанона (6.23 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8 (Е^: 163.9 ([М1-СН2С1]+ & [М2СН2Вг]+).
b) (К8)-2-(3-Метил-4-нитрофенил)оксиран.
К суспензии смеси 2-бром-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанона и 2-хлор-1-(3-метил-4- 31 022376 нитрофенил)этанона (6.23 г) в этаноле (100 мл) при 5°С добавляли при перемешивании порциями в течение 5 мин NаΒН4 (913 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением темно-желтого раствора. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Затем добавляли метоксид натрия (652 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ с помощью ТСХ показал, что осталось небольшое количество исходного вещества и поэтому реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем вливали в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме с получением (КЗ)-2-(3-метил-4нитрофенил)оксирана (4.63 г, 94% за 2 стадии) в виде желтого масла. МЗ (Е^: 179 (М+), 164 ([М-СН3]+), 162 [М-ОН]+), 132 [М-ОН-ЫО]+), 103,77.
с) (КЗ)-2-(2-Гидроксиэтиламино)-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанол.
К раствору (КЗ)-2-(3-метил-4-нитрофенил)оксирана (4.63 г) в ТНР (15 мл) добавляли при перемешивании 2-аминоэтанол (15.5 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем вливали в ЕЮАс/ТНР (1:1) и экстрагировали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме с получением (КЗ)-2-(2гидроксиэтиламино)-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанола (6.84 г, количеств.) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МЗ (^Ρ): 241.1 ([М+Н]+).
ά) трет-Бутил-(КЗ)-2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенил)этил(2-гидроксиэтил)карбамат.
К раствору (КЗ)-2-(2-гидроксиэтиламино)-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанола (6.84 г) в ТНР (50 мл) добавляли при перемешивании Вос2О (6.52 г) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией на колонке (силикигель; градиент: гептан/СН2С12/МеОН) с получением трет-бутил-(КЗ)2- гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенил)этил(2-гидроксиэтил)карбамата (6.55 г, 74% за 2 стадии) в виде желтого масла. МЗ (Ι8Ρ): 385.2 ([М+НСОО-]-).
е) трет-Бутил-(КЗ)-2-(3-метил-4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(КЗ)-2-гидрокси-2-(3 -метил-4-нитрофенил)этил(2-гидроксиэтил)карбамата (6.55 г) и триэтиламина (3.22 мл) в ТНР (50 мл) при 0-5°С добавляли при перемешивании по каплям метансульфонилхлорид (1.65 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением желтой суспензии. Анализ с помощью ТСХ показал,что осталось небольшое количество исходного вещества, поэтому вносили дополнительные аликвоты триэтиламина (0.5 мл) и метансульфонилхлорида (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 20 мин, затем фильтровали для удаления триэтиламина гидрохлорида и промывали фильтр с помощью ТНР (20 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2-метил-2-бутоксид калия (17.0 мл, 1.7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (силикигель; градиент: 0-70% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил-(КЗ)-2-(3-метил-4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилата (2.21 г, 36%) в виде желтого масла. МЗ (Ι8Ρ): 223.1 (|\1-11-С,1 ΕΟψ).
ί) трет-Бутил-(КЗ)-2-(4-амино-3 -метилфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(КЗ)-2-(3-метил-4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилата (2.21 г) в метаноле (100 мл) добавляли при перемешивании формиат аммония (6.48 г). Реакционную смесь дегазировали барботированием через смесь аргона в течение нескольких минут. После этого добавляли 10% палладий на активированном угле (219 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток разводили в ЕЮАс. экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №-ьЗО4 и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(КЗ)-2-(4-амино-3метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (1.99 г, 99%) в виде бесцветного масла. МЗ (ΞΙ): 292 (М+), 235 ([М-С4Н9]+), 219 ([М-С4Н9О]+), 191, 136, 57 ([С4Н9]+).
д) трет-Бутил-(К)-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат и трет-бутил-(З)-2-(4-амино3- метилфенил)морфолин-4-карбоксилат.
Энантиомеры трет-бутил-(КЗ)-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (1.18 г) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЬуга1рак АО, 5x50 см; элюент: 5% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин) с получением (+)-(К)-трет-бутил-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (453 мг, желтое масло), время удерживания = 120 мин;
(-)-(З)-трет-бутил-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (464 мг, желтое масло), время удерживания = 152 мин.
1ι) (К)-трет-Бутил-2-(4-(3-(6-хлорпиридин-3-ил)уреидо)-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору (+)-(К)-трет-бутил-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (99 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли при перемешивании раствор карбоната натрия (72 мг) в воде (3 мл). Реак- 32 022376 ционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли трифосген (37 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что исходное вещество прореагировало. Затем добавляли 6-хлорпиридин-3-амин (48 мг, САЗ 5350-93-6) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Анализ с помощью ТСХ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь вливали в дихлорметан и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (3ίΟ2; градиент: 0-70% ЕЮАс в гексане) с получением (К)-трет-бутил-2-(4-(3-(6-хлорпиридин-3ил)уреидо)-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (106 мг, 70%) в виде грязно-белого твердого вещества. МЗ (Ι3Ρ): 449.2 ([{37С1}М+Н]+), 447.2 ([{35С1}М+Н]+).
ί) (К)-1-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина.
К раствору трифторуксусной кислоты (233 мкл) в воде (6 мл) добавляли при перемешивании раствор (К)-трет-бутил-2-(4-(3-(6-хлорпиридин-3-ил)уреидо)-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (104 мг) в ацетонитриле (2 мл). Сосуд с реакционной смесью затем укупоривали и эту смесь встрхивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в 1 М водный ΝαΟΗ и полученную смесь экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои высушивали над Ν;·ι23Ο2 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (18о1и1е® Η;·ΐ5ΐι-ΝΗ2 производства ЗерагНк); градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН) с получением (К)1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевины (41 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. МЗ (Ι3Ρ): 349.1 ([{37С1}М+Н]+), 347.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 41. (КЗ)-1 -(2-Хлор-4-(пиперидин-3 -ил)фенил)-3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 38 с помощью трет-бутил-3(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоксилата (САЗ 875798-79-1) вместо трет-бутил-3-(4аминофенил)пирролидин-1-карбоксилата на стадии а). Белое твердое вещество. МЗ (Ι3Ρ): 369.1 ([{37С1}М+Н]+), 367.1 ([{37С135С1}М+Н]+), 365.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 42. 6-Хлор-Ы-((К)-2-метил-4-морфолин-2-илфенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 23 с помощью (+)-(К)-третбутил-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 40д)) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 6-хлор-никотиновой кислоты (САЗ 5326-23-8) вместо 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. МЗ (Ι3Ρ): 334.1 ([{37С1}М+Н]+), 332.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 43. (КЗ)-6-Хлор-Ы-(2-хлор-4-пиперидин-3-илфенил)никотинамид
a) трет-Бутил-(КЗ)-3 -(4-амино-3 -хлорфенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 38, стадия (а), с помощью трет-бутил-3-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоксилата (САЗ 875798-79-1) вместо трет-бутил-3-(4аминофенил)пирролидин-1-карбоксилата. Желтое твердое вещество. МЗ (ΙδΡ): 313.2 ([{37С1}М+Н]+),
311.2 ([{35С1}М+Н]+), 257.1 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 255.2 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
b) (КЗ)-6-Хлор-Ы-(2-хлор-4-пиперидин-3-илфенил)никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 18 с помощью 6-хлорникотиновой кислоты (САЗ 5326-23-8) вместо 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и трет-бутил-(КЗ)-3-(4-амино-3-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-(КЗ)-2-(4-амино3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. МЗ (ΙδΡ): 354.3 ([{37С1}М+Н]+), 352.2 ([{37С135С1}М+Н]+), 350.2 ([{35С1}М+Н]+).
- 33 022376
Пример 44. (К)-1-(5-Циано-2-метоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 39 с помощью третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 11ι)) и 3амино-4-метоксибензонитрила (СА8 60979-25-1) на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 369.1 ([М+Н]+).
Пример 45. (К)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 51ι)-ί) с помощью (+)-третбутил-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(КБ)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-амино-4-метоксибензонитрила (СА8 60979-25-1) вместо 3-аминобензонитрила на стадии 1ι). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 389.1 ([{37С1}Μ+Н]+), 387.1 ([{35С1}Μ+Н]+).
Пример 46. (δ)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 51ι)-ί) с помощью (-)-третбутил-(δ)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(КБ)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-амино-4-метоксибензонитрила (СА8 60979-25-1) вместо 3-аминобензонитрила на стадии 1ι). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 389.1 ([{37С1}Μ+Н]+), 387.1 ([{35С1}Μ+Н]+).
Пример 47. (К)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-(дифторметокси)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 51ι)-ί) с помощью (+)-третбутил-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(КБ)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-амино-4-(дифторметокси)бензонитрила (СА8 1211578-67-4) вместо 3-аминобензонитрила на стадии 1ι). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 425.1 ([{37С1}Μ+Н]+), 423.1 ([{35С1}Μ+Н]+).
Пример 48. (δ)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-(дифторметокси)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 51ι)-ί) с помощью (-)-третбутил-(δ)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутилДКБ)^-^амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-амино-4-(дифторметокси)бензонитрила (СА8 1211578-67-4) вместо 3-аминобензонитрила на стадии 1ι). Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 425.1 ([{37С1}Μ+Н]+), 423.1 ([{35С1}Μ+Н]+).
Пример 49. (К)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 51ι)-ί) с помощью (+)-трет- 34 022376 бутил-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 6-(трифторметил)пиридин-3-амина ΉΑ8 106877-33-2) вместо 3-аминобензонитрила на стадии й). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 50. (8)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5Η)-ί) с помощью (-)-третбутил-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 6-(трифторметил)пиридин-3-амина ΉΑ8 106877-33-2) вместо 3-аминобензонитрила на стадии й). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 51. 1-((8)-2-Хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5Η)-ί) с помощью (-)-третбутил-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 2-(трифторметил)-5-пиримидинамина ΉΑ8 73418-87-8) вместо 3-аминобензонитрила на стадии й). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 404.3 ([{37С1}М+Н]+), 402.3 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 52. 1-((К)-2-Хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5й)-1) с помощью (+)-третбутил-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 2-(трифторметил)-5-пиримидинамина ΉΑ8 73418-87-8) вместо 3-аминобензонитрила на стадии й). Грязно-белое твердое вещество. М8 (18Р): 404.3 ([{37С1}М+Н]+), 402.3 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 53. (8)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5й)-1) с помощью (-)-третбутил-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 5-(трифторметил)пиридин-2-амина ΉΑ8 74784-70-6) вместо 3-аминобензонитрила на стадии й). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 54. (К)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5й)-1) с помощью (+)-третбутил-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(К8)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 5-(трифторметил)пиридин-2-амина ΉΑ8 74784-70-6) вместо 3-аминобензонитрила на стадии й). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 403.1 ([{37С1}М+Н]+), 401.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 55. (К)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)мочевина
- 35 022376
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 51ι)-ί) с помощью (+)-третбутил-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(КБ)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 5-хлорпиридин-2-амина (САδ 1072-98-6) вместо 3аминобензонитрила на стадии И). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 371.1 ([{37Ο}Μ+Η]+), 369.1 ([{37α35α}Μ+Η]+), 367.1 ([{35Ο}Μ+Η]+).
Пример 56. 1-(5-Циано-2-фторфенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью 3-амино-4фторбензонитрила (САδ 859855-53-1) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 57. 1-((К)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина
a) трет-Бутил-(К)-2-(4-амино-3-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (3.2 г, САδ 1260220-42-5) в ΌΜΕ (25 мл) добавляли при перемешивании ΝΒδ (2.05 г) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем вливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над Να2δΟ2 и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (δίΟ2; градиент: 0-70% ЕЮАс в гептане) с получением трет-бутил-(К)-2-(4-амино-3-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата (3.71 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([{81Βγ}Μ+Η]+), 357.0 ([{79Βγ}Μ+Η]+), 303.0 ([{81Βγ}Μ+Η-^Η8]+), 301.0 ([{79Βγ}Μ+Η-^Η8]+).
b) 1-((К)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 37 с помощью трет-бутил-(К)2-(4-амино-3-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата вместо трет-бутил-(КБ)-2-(4-амино-3бромфенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-амино-4-метоксибензонитрила (САδ 60979-25-1) вместо 6хлорпиридин-3-амина на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 433.2 ([{81Βγ}Μ+Η]+), 431.1 ([{79Βγ}Μ+Η]+).
Пример 58. 1-(^)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью трет-бутил-(Ъ)2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (САδ 1260220-43-6) вместо трет-бутил-(К)-2-(4аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 433.2 ([{81Βγ}Μ+Η]+), 431.2 ([{79Βγ}Μ+Η]+).
Пример 59. 1-(3 -Циано-5 -фторфенил)-3 -((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью 3-амино-5фторбензонитрила (САδ 210992-28-2) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 60. 1-((К)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-дифторметоксифенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью 3-амино-4(дифторметокси)бензонитрила (САδ 1211578-67-4) вместо 3-амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь).
- 36 022376
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 469.1 ([{81Вг}М+Н]+), 467.1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 61. 1-(^)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-дифторметоксифенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью трет-бутил-(Ь)2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (СΑδ 1260220-43-6) вместо трет-бутил-(К)-2-(4аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а) и 3-амино-4-(дифторметокси)бензонитрила (СΑδ 1211578-67-4) вместо 3-амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ):
469.2 ([{81Вг}М+Н]+), 467.1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 62. (К)-1 -(3 -Циано-2-фторфенил)-3 -(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью 3-амино-2фторбензонитрила (СΑδ 873697-68-8) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 63. (К)-1 -(3 -Циано-4-фторфенил)-3 -(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью 5-амино-2фторбензонитрила (СΑδ 53312-81-5) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 64. ^)-1-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)мочевина
н
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 51ι)-ί) с помощью (-)-третбутил-^)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (пример 29а) вместо трет-бутил-(^)-2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата и 5-хлорпиридин-2-амина (СΑδ 1072-98-6) вместо 3аминобензонитрила на стадии И). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 371.1 ([{37С1}М+Н]+), 369.1 ([{37С135С1}М+Н]+), 367.1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 65. (К)-1 -(2-Бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(6-цианопиридин-3 -ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью 5-амино-2пиридинкарбонитрила (СΑδ 55338-73-3) вместо 3-амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 404.1 ([{81Вг}М+Н]+), 402.1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 66. ^)-1-(2-Бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-цианопиридин-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью трет-бутил-(Ь)2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (СΑδ 1260220-43-6) вместо трет-бутил-(К)-2-(4аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а) и 5-амино-2-пиридинкарбонитрила (СΑδ 55338-733) вместо 3-амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 404.1 ([{81Вг}М+Н]+), 402.1 ([{79Вг}М+Н]+).
- 37 022376
Пример 67. 1-((К)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина
н
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью 6-хлор-3аминопиридина (САЗ 5350-93-6) вместо 3-амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь). Грязно-белое твердое вещество МЗ (1ЗР): 415.2 ([{81Вг37С1}М+Н]+), 413.0 ([{81Вг35С1 или 79Вг37С1}М+Н]+), 411.1 ([{79Вг35С1}М+Н]+).
Пример 68. 1-((З)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью трет-бутил-(З)2- (4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (СЛЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутил-(К)-2-(4аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а) и 6-хлор-3-аминопиридина (СЛЗ 5350-93-6) вместо
3- амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь). Белое твердое вещество. МЗ (Ι3Ρ): 415.2 ([{81Вг37С1}М+Н]+), 413.1 ([{81Вг35С1 или 79Вг37С1}М+Н]+), 411.1 ([{79Вг35С1}М+Н]+).
Пример 69. 1-((З)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью трет-бутил-(З)2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутил-(К)-2-(4аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии а) и 5-амино-2-(трифторметил)пиримидина (САЗ 73418-87-8) вместо 3-амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь). Грязно-белое твердое вещество МЗ (Ι3Ρ): 447.9 ([{81Вг}М+Н]+), 446.0 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 70. 1-((К)-2-Бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 57 с помощью 5-амино-2(трифторметил)пиримидина (САЗ 73418-87-8) вместо 3-амино-4-метоксибензонитрила на стадии Ь). Грязно-белое твердое вещество МЗ (1ЗР): 447.9 ([{81Вг}М+Н]+), 446.1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 71. 1 -(5-Циано-2-дифторметоксифенил)-3 -((З)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 39 с помощью 3-амино-4(дифторметокси)бензонитрила (САЗ 1211578-67-4) на стадии а). Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 407.2 ([М+Н]+).
Пример 72. 1-(5-Циано-2-дифторметоксифенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 39 с помощью трет- 38 022376 бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 11ι)) и 3амино-4-(дифторметокси)бензонитрила (САδ 1211578-67-4) на стадии а). Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 407.3 ([М+Н]+).
Пример 73. ^)-1-(5-Циано-2-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 39 с помощью 3-амино-4этоксибензонитрила (САδ 72635-79-1) на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 383.2 ([М+Н]+).
Пример 74. (К)-1-(5-Циано-2-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 39 с помощью третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 11ι)) и 3амино-4-этоксибензонитрила (САδ 72635-79-1) на стадии а). Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ):
383.2 ([М+Н]+).
Пример 75. ^)-1-(3-(Дифторметокси)фенил)-№(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
a) Этил-1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
(3-(Дифторметокси)фенил)гидразин гидрохлорид (4.2 г, 19.9 ммоль; САδ 479581-64-1) суспендировали в этаноле (80 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор этил-2-формил-3-оксопропаноата (2.87 г, 19.9 ммоль; САδ 80370-42-9) в этаноле (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток делили между раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (М^О4) и выпаривали с получением оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в пентане (50 мл) и перемешивали при 35°С в течение 90 мин. Суспензию охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч, твердое вещество отфильтровывали и промывали пентаном. После высушивания получали 5.12 г (91%) желтое твердое вещество Μδ (ΙδΡ): 283.1 ([М+Н]+).
b) 1-(3-(Дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
К раствору этил-1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5 г, 17.7 ммоль) в смеси ТНР (100 мл), метанола (50 мл) и воды (50 мл) добавляли гидроксид лития гидрат (2.23 г, 53.1 ммоль). Этот раствор нагревали до 80°С в течение 2 ч. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении. Добавляли раствор бикарбоната натрия и отделяли органический слой. Водный слой подкисляли добавлением 25% водной хлороводородной кислоты (до кислотного рН) и эту смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (М^О4) и выпаривали с получением твердого вещества.
Это твердое вещество перемешивали в смеси гептана и этилацетата в течение 2 ч, отфильтровывали и высушивали с получением 1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества (3.5 г, 78%), которое использовали на следующей стадии.
c) ^)-трет-Бутил-2-(4-(1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-3-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат.
^)-трет-Бутил-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (104 мг, 0.35 ммоль), 1-(3(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (107 мг, 0.42 ммоль), НВТИ (200 мг, 0.525 ммоль) и Ν-метилморфолин (106 мг, 115мкл, 1.05 ммоль) объединяли с ЭМР (4 мл) с получением светложелтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реак- 39 022376 ционную смесь вливали в 50 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (20 г силикагель, от 70 до 50% этилацетат в гептане) с получением белого твердого вещества (110 мг, 59%). Μ8 (Ι8Ρ): 477.1 (100%, [Μ-ίВи+Н]+), 533.2 (30%, [М+Н]+).
ά) (8)-1-(3-(Дифторметокси)фенил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид гидрохлорид.
(8)-трет-Бутил-2-(4-(1-(3-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-3-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (102 мг, 0.2 ммоль) растворяли в диоксане (0.75 мл) и добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 0.75 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 60°С. После охлаждения добавляли эфир, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в вакууме при 60°С с получением (8)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорида (84 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 433.2 ([М+Н]+).
Пример 76. (8)-1-(4-(Дифторметокси)фенил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 75 с помощью (4(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида вместо (3-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 433.3 ([М+Н]+).
Пример 77. (К)-1-(3-(Дифторметокси)бензил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью (3(дифторметокси)фенил)метанамина (СА8 244022-71-7) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Бесцветное аморфное твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 396.2 ([М+Н]+).
Пример 78. (8)-1-(3-(Дифторметокси)бензил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3 с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и (3-(дифтор-метокси)фенил)метанамина (СА8 244022-71-7) вместо 3-аминобензонитрила на стадии а). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ):
396.2 ([М+Н]+).
Пример 79. (8)-4-Циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид гидрохлорид
а) трет-Бутиловый эфир (8)-2-{4-[(4-цианопиридин-2-карбонил)амино]-3-фторфенил}морфолин-4карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 1Б, 70 мг, 236 мкмоль, экв. 1.00), 4-цианопиколиновую кислоту (СА8 640296-19-1, 45.5 мг, 307 мкмоль, экв. 1.3) и НВТи (134 мг, 354 мкмоль, экв. 1.5) растворяли в ΌΜΕ (1.25 мл), обрабатывали Νметилморфолином (71.7 мг, 77.9 мкл, 709 мкмоль, экв. 3) и перемешивали при КТ в течение 17 ч. Эту смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Μ§8Ο4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Твердый остаток разводили в небольшом объеме МеОН и фильтровали с получением 64 мг белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): 371.0 ([М+Н-С4Н8]+).
- 40 022376
Ь) (8)-4-Циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира (8)-2-{4-[(4-цианопиридин-2-карбонил)амино]-3фторфенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (73 мг, 171 мкмоль, экв. 1.00) в ТНР (3 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (0.642 мл, 2.52 ммоль, экв. 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Затем к охлажденной смеси добавляли этилацетат, суспензию отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (53 мг, 85%). Μ8 (Ι8Ρ):
325.2 ([М+Н]+).
Пример 80. (К)-4-Циано-И-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 1Н)) вместо трет-бутилового эфира (-)-(8)2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 325.2 ([М+Н]+).
Пример 81. (8)-6-Циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 6-циано-2-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 872602-74-9). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 325.3 ([М+Н]+).
Пример 82. (8)-1-(2,2-Дифторбензо[Д][1,3]диоксол-5-ил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 75 с помощью (2,2дифторбензо[Д][1,3]-диоксол-5-ил)гидразина гидрохлорида вместо (3-(дифторметокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 447.2 ([М+Н]+).
Пример 83. (К)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид гидрохлорид
Стадия а) трет-Бутиловый эфир (К)-2-(2-фтор-4-[(2-трифторметилпиридин-4карбонил)амино]фенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
В атмосфере Ν2 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновую кислоту (СА8 131747-41-6) (64.4 мг, 337 мкмоль, экв. 1.00) растворяли в СН2С12 (1мл). Добавляли по каплям 1-хлор-Н,№-триметилпропениламин (51.8 мг, 51.3 мкл, 388 мкмоль, экв. 1.15). Через 30 мин при КТ добавляли раствор, содержащий третбутиловый эфир (К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 337 мкмоль, экв. 1.00) и этилдиизопропиламин (109 мг, 140 мкл, 842 мкмоль, экв. 2.5) в ΌΜΤ (1.00 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и 1 М раствора лимонной кислоты; органический слой высушивали над Μ§8О4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикигель, 10 г, 10-50% ЕЮАс в гептане) с получением 149 мг (82%) белой пены. Μ8 (ЕЮ): 468.1 ([М-Н]-).
Стадию Ь) проводили по аналогии с примером 79, стадия Ь), с помощью диоксана вместо ТНР и 2 ч вместо 5 ч при 60°С. Желтое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 370.1 ([М+Н]+).
- 41 022376
Получение трет-бутилового эфира (К)- и (8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
a) трет-Бутиловый эфир (К8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Получали по аналогии с трет-бутиловым эфиром (К8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты (пример 1, стадии а)-д)) с помощью 4-бром-2-фторбензоилхлорида ΉΑ8 151982-513) вместо 4-бром-3-фторбензоилхлорида.
Можно применять альтернативные способы на стадии е) для получения трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
В атмосфере Ν2 трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат (7.385 г, 19.5 ммоль, экв. 1.00) и трифенилфосфин (6.15 г, 23.4 ммоль, экв. 1.2) растворяли в ТВМЕ (33 мл). При охлаждении на ледяной бане добавляли ΌΙΑΌ (5.04 г, 4.85 мл, 23.4 ммоль, экв. 1.2) (экзотермическая реакция). Полученный желтый раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционная смесь превратилась в желтую суспензию. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Растворитель выпаривали. Добавляли ТВМЕ и полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 100 г, 5-40% Е!ΟΑс в гептане).
b) трет-Бутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Энантиомеры трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (5130 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Сйуга1рак ΑΌ, 5x50 см; элюент: 15% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин) с получением трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (1780 мг, грязно-белое твердое вещество), время удерживания = 83 мин;
трет-бутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (2070 мг, светло-желтое твердое вещество), время удерживания = 96 мин.
Пример 84. (К)-2-Этокси-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид гидрохлорид
Получали аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-этокси-4-пиридинкарбоновой кислоты ΉΑ8 91940-86-2) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты ^Α8 131747-41-6). Светложелтая пена. М8 (18Р): 346.1 ([М+Н]+).
Пример 85. (К)-6-Этокси-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 6-этокси-3-пиридинкарбоновой кислоты ^Α8 97455-65-7) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты ^Α8 131747-41-6). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 346.1 ([М+Н]+).
Пример 86. (К)-1-(4-(Дифторметокси)фенил)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(4-дифторметоксифенил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты вместо 2-(трифтор-метил)-4-пиридинкарбоновой кислоты ^Α8 13174741-6). Белое твердое вещество. М8 (18Р): 433.3 ([М+Н]+).
1-(4-Дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получали по аналогии с примером 75, стадии а)-Ъ) с помощью (4-(дифтор-метокси)фенил)гидразина гидрохлорида вместо (3-(дифтор- 42 022376 метокси)фенил)гидразина гидрохлорида на стадии а).
Пример 87. (8)-^(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Грязно-белое твердое вещество М8 (Ι8Ρ): 370.1 ([М+Н]+).
Пример 88. (8)-2-Этокси^-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-этокси-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 91940-86-2) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и третбутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Желтая пена. М8 (Ι8Ρ): 346.1 ([М+Н]+).
Пример 89. (8)-6-Этокси^-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 6-этокси-3-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 97455-65-7) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и третбутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 346.1 ([М+Н]+).
Пример 90. (8)-1-(4-(Дифторметокси)фенил)-^(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 86, стадия а), с помощью трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 449.1 ([М+Н]+).
Пример 91. (К)-^(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-этоксиизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-этокси-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 91940-86-2) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и трет- 43 022376 бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Светло-желтая пена. Μδ (ΙδΡ): 362.0 ([М+Н]+).
Получение трет-бутилового эфира (К)- и ^^-^-амино^-хлорфенил^орфолинЧ-карбоновой кислоты.
a) трет-Бутиловый эфир (К5)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Получали по аналогии с трет-бутиловым эфиром (КБ)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты (пример 1, стадии а)-д)) с помощью 4-бром-2-хлорбензоилхлорида (СА8 21900-550) вместо 4-бром-3-фторбензоилхлорида.
b) трет-Бутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-2-хпорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и третбутиловый эфир (Д-^^-^-амино^-хлорфенил^орфолинЧ-карбоновой кислоты.
Энантиомеры трет-бутилового эфира (К5)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (1640 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЬуга1рак АО, 5x50 см; элюент: 15% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин) с получением трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (772 мг, светло-желтое твердое вещество), время удерживания = 51 мин;
трет-бутилового эфира (Д-^^-^-амино^-хлорфенил^орфолинЧ-карбоновой кислоты (793 мг, светло-желтое твердое вещество), время удерживания = 68 мин.
Пример 92. (К)-№(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-этоксиникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 6-этокси-3-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 97455-65-7) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 91) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 362.0 ([М+Н]+).
Пример 93. (Κ)-Ν-(3 -Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 86, стадия а) с помощью трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 91) вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 449.1 ([М+Н]+).
Пример 94. (δ)-N-(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-этоксиизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-этокси-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 91940-86-2) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и третбутилового эфира (Д-^^-^-амино^-хлорфенил^орфолинЧ-карбоновой кислоты (получение описано в примере 91) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Светло-желтая пена. Μδ (ΙδΡ): 362.0 ([М+Н]+).
- 44 022376
Пример 95. (З)-^(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-этоксиникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 6-этокси-3-пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 97455-65-7) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 131747-41-6) и третбутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 91) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 362.0 ([М+Н]+).
Пример 96. (З)-^(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 86, стадия а), с помощью трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 91) вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 449.1 ([М+Н]+).
Пример 97. (К)-^(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианопиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 6-циано-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 872602-74-9) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (САЗ 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 29а) вместо трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 98. (З)-^(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианопиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 6-циано-2-пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 872602-74-9) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (САЗ 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 29а) вместо трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 99. (З)-^(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-цианопиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 5-циано-2-пиридинкарбоновой кисло- 45 022376 ты (СА8 53234-55-2) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (СА8 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 29а) вместо трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 100. (К)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-цианопиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 5-циано-2-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 53234-55-2) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (СА8 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 29а) вместо трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 101. (8)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 6-циано-3-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 70165-31-0) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (СА8 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 29а) вместо трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 102. (К)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 6-циано-3-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 70165-31-0) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (СА8 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 29а) вместо трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 103. (8)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (СА8 1152945-21-5) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 29а) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 408.2 ([М+Н]+).
- 46 022376
Пример 104. (З)-1-(4-(Дифторметокси)фенил)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид
a) Этил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.
В четырехгорловой колбе на 20 мл 4-(дифторметокси)анилин (0.5 г, 3.14ммоль) и хлороводородную кислоту (37% в воде, 0.54 мл, 6.6 ммоль) объединяли с водой (5 мл) с получением светло-желтого раствора. Охлаждали до 0°С на ледяной бане, растворяли в воде нитрит натрия (217 мг, 3.14 ммоль) (1 мл) и осторожно добавляли, не допуская повышения температуры свыше 5°С. Азид натрия (204 мг, 3.14 ммоль) растворяли в воде (1 мл) и добавляли по каплям к полученному оранжевому раствору, выдерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь охлаждали при 0-5°С в течение 1 ч и наблюдали образование оранжевой эмульсии. Слои разделяли с помощью ТВМЕ и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-азидо-4-(дифторметокси)бензола в виде оранжевой жидкости.
В круглодонной колбе на 50 мл 1-азидо-4-(дифторметокси)бензол (540 мг, 2.92 ммоль) объединяли с ΤΗΡ (10 мл) и диметилсульфоксидом (0.16 мл) с получением оранжевого раствора. Затем добавляли этилпропионат (858 мг, 0.89 мл, 8.75 ммоль), иодид медиД) (556 мг, 2.92 ммоль) и 2,6-лутидин (625 мг, 0.68 мл, 5.83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат и разделяли слои. Органический слой промывали 1н. хлороводородной кислотой и солевым раствором, высушивали над М§ЗО4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое адсорбировале на силикигеле и очищали флэшхроматографией (20 г силикагель, 20% этилацетат в гептане) с получением 698 мг (84%) светло-желтого твердого вещества. МЗ (^Ρ): 284.2 ([М+Н]+).
b) 1-(4-(Дифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.
К раствору этил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (600 мг, 2.12 ммоль) в смеси ΤΗΡ (7 мл), метанола (7 мл) и воды (7 мл) добавляли гидроксид лития гидрат (267 мг, 6.36 ммоль). Этот раствор нагревали до 70°С в течение 3 ч. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду и полученный раствор экстрагировали метил-третбутиловым эфиром для удаления не-кислотных веществ. Затем добавляли 25% водную хлороводородную кислоту до достижения кислотного рН. Продукт осаждали и смесь экстрагировали три раза этилацетатом, органические слои объединяли, высушивали (М§ЗО4) и выпаривали с получением светло-желтого твердого вещества (583 мг, 99%). МЗ (Ι8Ρ): 253.9 ([М-Н]+); 509.2 ([2М-Н]+).
c) (З)-трет-Бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)-3-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат.
В атмосфере аргона 1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (68.9 мг, 0.27 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1.3 мл). Затем добавляли по каплям 1-хлор-М,Ытриметилпропениламин (41.5 мг, 41 мкл, 0.31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре с образованием хлорида кислоты.
(З)-трет-Бутил-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (80 мг, 0.27 ммоль) растворяли в дихлорметане (1.3 мл). Добавляли этилизопропиламин (87.2 мг, 112мкл, 0.675 ммоль). К этому раствору добавляли по каплям хлорид кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и раствором хлорида аммония; органический слой высушивали над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% ЕЮАс в гептане). Это твердое вещество (100 мг) перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан с получением белого твердого вещества (65 мг, 45%). МЗ (Ι8Ρ): 478.1 (100%, [М-Ши+Н]+), 534.3 (10%, [М+Н]+).
ά) (З)-1-(4-(Дифторметокси)фенил)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид гидрохлорид.
(З)-трет-Бутил-2-(4-( 1 -(4-(дифторметокси)фенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамидо)-3 -фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (62 мг, 0.116 ммоль) растворяли в диоксане (0.6 мл) и добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 0.35 мл, 1.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. После охлаждения добавляли эфир, твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в вакууме с получением (З)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида гидрохлорида (53 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. МЗ (^Ρ): 434.4 ([М+Н]+).
- 47 022376
Пример 105. ^)-Ы-(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(4-цианофенил)-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты (САδ 1152945-21-5) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САδ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 91) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 408.2 ([М+Н]+).
Пример 106. ^)-4-Хлор-6-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 4-хлор-6-циано-2-пиридин карбоновой кислоты (САδ 1060812-13-6) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САδ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (пример 1 стадия И) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 107. ^)-2-Циано-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксиизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метоксиизоникотиновой кислоты вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САδ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 357.1 ([М+Н]+).
Получение 2-циано-6-метоксиизоникотиновой кислоты.
a) Метил-2 -циано -6 -метокс иизоникотинат.
В атмосфере Ν2 смешивали метил-2-хлор-6-метоксиизоникотинат (САδ 42521-10-8) (3.97 г, 19.7ммоль, экв. 1.00), цианид цинка (2.77 г, 23.6 ммоль, экв. 1.2) и тетракис-трифенилфосфин-палладий (1.14 г, 985 мкмоль, экв. 0.05) в ΌΜΕ (67.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при микроволновом облучении при 160°С в течение 30 мин. Контролировали с помощью ЬС-Μδ: реакция была завершена.
Реакционную смесь делили между ЕЮАс и водой; экстрагировали; органический слой высушивали над Μ§δΟ4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией (силикагель, 300 г, 5-30% ЕЮАс в гептане) с получением 2.48 г (66%) желаемого продукта. Светло-желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 193.1 ([М+Н]+).
b) 2-Циано-6-метоксиизоникотиновая кислота.
В атмосфере Ν2 метил-2-циано-6-метоксиизоникотинат (0.433 г, 2.25 ммоль, экв. 1.00) растворяли в ΤΗΕ (25.0 мл) и метаноле (3.03 мл). При 0°С добавляли 1 Μ ΕίΟΗ в Н2О (2.82 мл, 2.82 ммоль, экв. 1.25) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 М ΗΟ. Эту смесь разбавляли с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой высушивали над Μ§δΟ4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Светло-желтое твердое вещество. Μδ (ЕЮ): 176.8 ([М-Н]-).
- 48 022376
Пример 108. ^)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 1-(4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты (СΑδ 1283184-05-3) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (СΑδ 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
На стадии Ь) вместо ТНР использовали диоксан и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 5 мл диоксана, суспензию перемешивали в течение 5 мин, отфильтровывали, твердый остаток промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме. Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 410.3 ([М+Н-С1]+).
Пример 109. ^)-Ы-(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 1-(4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты (СΑδ 1283184-05-3) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (СΑδ 640296-19-1) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 91) вместо трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
На стадии Ь) вместо ТНР использовали диоксан и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 5 мл диоксан, суспензию перемешивали в течение 5 мин, отфильтровывали и твердый остаток промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме. Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 426.2 ([М+Н-С1]+).
Пример 110. ^)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 79, стадия а), с помощью 1-(4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты (СΑδ 1283184-05-3) вместо 4-цианопиколиновой кислоты (СΑδ 640296-19-1).
На стадии Ь) вместо ТНР использовали диоксан и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 5 мл диоксан, суспензию перемешивали в течение 5 мин, отфильтровывали и твердый остаток промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме. Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 410.3 ([М+Н-С1]+).
Пример 111. ^)-1-(4-Цианофенил)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (СΑδ 1152945-21-5) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СΑδ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 1-И)) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты. Желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 390.3 ([М-Н]+).
- 49 022376
Пример 112. (8)-И-(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метилизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метилизоникотиновой кислоты вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 91) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 2 ч при КТ вместо 60°С. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси ΕΐΟАс/0.5Μ №-ьСО3,; органические слои высушивали над Μ§8Ο4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Е^ В : градиент 20%В -100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ)
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Желтая пена. Μ8 (Ι8Ρ): 357.1 ([М+Н]+).
Получение 2-циано-6-метилизоникотиновой кислоты.
a) Метил-2-циано-6-метилизоникотинат.
В атмосфере Ν2 смешивали метил-2-хлор-6-метилизоникотинат (СА8 3998-90-1) (1.000 г, 5.39 ммоль, экв. 1.00), цианид цинка (759 мг, 6.47 ммоль, экв. 1.2) и тетракис-трифенилфосфин-палладий (623 мг, 539 мкмоль, экв. 0.1) в ΌΜΕ (17 мл). Реакционную смесь перемешивали при микроволновом облучении при 160°С в течение 30 мин. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Реакционную смесь делили между ЕЮАс и водой; экстрагировали; органический слой высушивали над Μ§8Ο4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 100 г, 5-30% ЕЮАс в гептане). Фиолетовое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 177.2 ([М+Н]+).
b) В атмосфере Ν2 растворяли метил-2-циано-6-метилизоникотинат (0.490 г, 2.78 ммоль, экв. 1.00) в тетрагидрофуране (25 мл) и метаноле (3.03 мл).
При 0°С добавляли 1 М ЫОН в Н2О (3.48 мл, 3.48 ммоль, экв. 1.25) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 М НС1. Эту смесь разбавляли с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой высушивали над Μ§8Ο4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Розовое твердое вещество. Μ8 (ΕIС): 160.8 ([М+Н]+).
Пример 113. (8)-2-Циано-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метилизоникотиновой кислоты (описанной в примере 112) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 13174741-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (получение описано в примере 1-Б)) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин4-карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 2 ч при КТ вместо 60°С. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси ΕЮАс/0.5Μ №-ьСО3,; органические слои высушивали над Μ§8Ο4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка ОеЮт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% ΕΐзN В: градиент 20-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме. Желтая смола. Μ8 (Ι8Ρ): 341.1 ([М+Н]+).
- 50 022376
Пример 114. ^)-Ы4-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид гидрохлорид
Получали в виде побочного продукта в примере 115 в ходе стадии снятия защиты (стадия Ь). Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е(ОАс/0.5М №ьСО3; органические слои высушивали над М^О4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О+0.1% Е13Л В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме. Желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 115. ^)-2-Циано-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метилизоникотиновой кислоты (описанной в примере 112) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САδ 13174741-6) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанной в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 2 ч при КТ вместо 60°С. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси ЕЮАс/0.5М №2СО3; органические слои высушивали над М^О4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Е13^ В градиент 20%В-100%В за 12 мин поток 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме. Желтая пена Μδ (ΙδΡ): 341.1 ([М+Н]+).
Пример 116. ^)-6-Хлор-Ы4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2,4-дикарбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-хлор-6-циано-4-пиридинкарбоновой кислоты (САδ 1060812-14-7) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САδ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 2 ч при КТ вместо 60°С.
Получали в качестве побочного продукта на стадии снятия защиты (стадия Ь). Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е(ОАс/0.5М №ьСО3; органические слои высушивали над М^О4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Е13Ы, В градиент 20-100%В за 12 мин. Поток 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 379.2 ([М+Н]+).
- 51 022376
Пример 117. ^)-6-Этил-Ы4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2,4-дикарбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-этил-6-циано-4-пиридинкарбоновой кислоты вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САδ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-^)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 2 ч при КТ вместо 60°С.
Получали в качестве побочного продукта на стадии снятия защиты (стадия Ь). Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Εΐ0Ас/0.5М Ыа2С03; органические слои высушивали над Μ§δ04; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Εΐ3Ν, В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М ИС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Светло-желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 373.1 ([М+Н]+).
Получение 2-этил-6-циано-4-пиридинкарбоновой кислоты.
a) 2-Этил-4-(метоксикарбонил)пиридин 1-оксид.
В атмосфере Ν2 растворяли метил-2-хлоризоникотинат (САδ 58481-11-1) (1.000 г, 5.83 ммоль, экв. 1.00) в ТИР (35.0 мл) и ΝΜΡ (4.00 мл). Добавляли ацетилацетонат железа(Ш) (106 мг, 291 мкмоль, экв. 0.05) (красный раствор). При 0°С добавляли по каплям этилмагний бромид 1 М в ТИР (11.7 мл, 11.7 ммоль, экв. 2). Реакционная смесь становилась темно-коричневой. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Добавляли 50 мл насыщенного раствора МИ4С1 и 10 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали. Водный слой экстрагировали с помощью Ωί'.'Μ. Объединенные органические слои высушивали над Μ§δ04; фильтровали; концентрировали в вакууме (200 мбар). Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 70 г, Ωί.’Μ).
В атмосфере Ν2 остаток разбавляли в Ωί.’Μ (20 мл). Добавляли т-СРВА (1.51 г, 8.74 ммоль, экв. 1.50) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией (силикагель, 100 г, 35-100% Εΐ0Ас в гептане; затем Ωί.’Μ; затем МеОН). Коричневое масло. Μδ (ΙδΡ): 182.1 ([М+Н]+).
b) Метил-2-циано-6-этилизоникотинат.
В атмосфере Ν2 растворяли 2-этил-4-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксид (0.165 г, 911 мкмоль, экв. 1.00) в ацетонитриле (4 мл). Добавляли диметилкарбамилхлорид (108 мг, 92.1 мкл, 1.00 ммоль, экв. 1.1), триэтиламин (175 мг, 239 мкл, 1.73 ммоль, экв. 1.9) и триметилсилилцианид (280 мг, 355 мкл, 2.82 ммоль, экв. 3.10) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционная смесь становилась оранжевым раствором. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. При КТ реакционную смесь делили между водой и Εΐ0Ас. Органический слой высушивали над Μ§δ04; фильтровали; концентрировали в вакууме: 350 мг; ЯМР: Т205185. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, 5-50% Εΐ0Ас в гептане). Светло-желтое масло.
c) 2-Этил-6-циано-4-пиридинкарбоновая кислота.
В атмосфере Ν2 метил-2-циано-6-этилизоникотинат (0.233 г, 1.23 ммоль, экв. 1.00) разводили в ТИР (12.1 мл) и МеОН (1.46 мл). При 2-3°С добавляли по каплям 1 М Ы0И в воде (1.53 мл, 1.53 ммоль, экв. 1.25) (в течение 3 мин). Реакционную смесь перемешивали при 2-3°С в течение 30 мин. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 М ИС1. Эту смесь разбавляли с помощью Н2О и экстрагировали с помощью Εΐ0Ас. Органический слой высушивали над Μ§δ04; фильтровали; концентрировали в вакууме. Белое твердое вещество. Μδ (ΕΙΡ): 174.9 ([М-Н]-).
- 52 022376
Пример 118. (З)-Ы4-(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид гидрохлорид
Получали в качестве побочного продукта в примере 112, стадия снятия защиты (стадия Ь). Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е(ОАс/0.5М №ьСО3; органические слои высушивали над МдЗО4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% ЕцК В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме. Грязно-белое твердое вещество. МЗ (^Ρ): 375.1 ([М+Н]+).
Пример 119. (З)-Х4-(2-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метилизоникотиновой кислоты (описанной в примере 112) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 13174741-6) и трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанной в примере 11ι)) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 2 ч при КТ вместо 60°С.
Получали в качестве побочного продукта на стадии снятия защиты (стадия Ь). Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е(ОАс/0.5М №ьСО3; органические слои высушивали над МдЗО4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Βί3Ν, В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Светло-желтое твердое вещество. МЗ (^Ρ): 359.1 ([М+Н]+).
Пример 120. (З)-Х4-(2-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксипиридин-2,4-дикарбоксамид гидрохлорид
Получали в качестве побочного продукта на стадии снятия защиты (стадия Ь) в примере 121. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е(ОАс/0.5М №ьСО3; органические слои высушивали над МдЗО4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетт ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Е13К В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Белая пена. МЗ (Ι8Ρ): 375.1 ([М+Н]+).
- 53 022376
Пример 121. (8)-2-Циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксиизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метоксиизоникотиновой кислоты (описанной в примере 107) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты ^Α8 13174741-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанной в примере 1й) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
Стадия Ъ) 2 ч при КТ вместо 60°С.
Получали в качестве главного продукта на стадии снятия защиты (стадия Ъ). Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е!ΟΑс/0.5М Ыа2СО3; органические слои высушивали над Мд8О4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетш1 ΝΧ С18 5и 110Α (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Е!3Ы, В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Белое твердое вещество. М8 (18Р): 357.1 ([М+Н]+).
Пример 122. (8)-Ы4-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид гидрохлорид
Получали в качестве побочного продукта на стадии снятия защиты (стадия Ъ) в примере 123. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е!ΟΑс/0.5М Ыа2СО3; органические слои высушивали над Мд8О4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка ОетШ ΝΧ С18 5и 110Α (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Е!3Ы В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Желтое твердое вещество. М8 (18Р): 375.1 ([М+Н]+).
Пример 123. (8)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метилизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метилизоникотиновой кислоты (описанной в примере 112) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты ^Α8 13174741-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанной в примере 29а) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
Стадия Ъ) 2 ч при КТ вместо 60°С.
Получали в качестве главного продукта на стадии снятия защиты (стадия Ъ). Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е!ΟΑс/0.5М Ыа2СО3; органические слои высушивали над Мд8О4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Оетш1 ΝΧ С18 5и 110Α (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Е!3Ы, В: градиент 20%В-100%В за 12 мин. Поток: 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали, остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Желтая смола. М8 (18Р): 357.1 ([М+Н]+).
- 54 022376
Пример 124. (8)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метоксиизоникотинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 2-циано-6-метоксиизоникотиновой кислоты (описанной в примере 107) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 13174741-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанной в примере 29а) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 2 ч при КТ вместо 60°С. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси Е(ОАс/0.5 М №-ьСО3; органические слои высушивали над М§8О4; отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (препаративная ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка Сеш1И1 ΝΧ С18 5и 110А (100x30 мм), элюент А: Н2О + 0.1% Εΐ3Ν, В градиент 20-100%В за 12 мин. Поток 40 мл/мин, КТ).
Чистые фракции концентрировали и остаток растворяли в эфире, подкисляли с помощью 1 М НС1 в эфире; отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме.
Грязно-белая пена М8 (Ι8Ρ): 373.0 ([М+Н]+).
Пример 125. (8)-Ы-(2-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
н
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(6-трифторметилпиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 13174741-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанной в примере 11ι) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 3 ч вместо 2 ч при 60°С. Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 437.2 ([М+Н]+).
Получение 1-(6-трифторметилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
a) Этил-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
В атмосфере Ν2 объединяли 2-иод-6-(трифторметил)пиразин (СА8 141492-94-6) (0.137 г, 500 мкмоль, экв. 1.00), этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (СА8 37622-90-5) (70.1 мг, 500 мкмоль, экв. 1.00) и карбонат калия (138 мг, 1.00 ммоль, экв. 2) в ЭМ8О (2.4 мл). Полученный оранжевый раствор перемешивали при 120°С в течение 1ч. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. При КТ реакционную смесь делили между водой и ЕЮАс; экстрагировали; органический слой промывали водой и солевым раствором; высушивали над М§8О4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикигель, 20д, 5-25% ЕЮАс в гептане).
b) 1-(6-Трифторметилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
В атмосфере Ν2 растворяли этил-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (155 мг, 542 мкмоль, экв. 1.00) в ОМЕ (9.3 мл) и воде (9.3 мл). Добавляли карбонат калия (150 мг, 1.08 ммоль, экв. 2) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Контролировали с помощью ЬСМ8: Гг/8М: 74/26. Добавляли карбонат калия (150 мг, 1.08 ммоль, экв. 2) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Контролировали с помощью ЬС-М8: 8М/Гг: 4/96. Реакционную смесь делили при КТ между 1 М К2СО3 и ЕЮАс; экстрагировали; водный слой подкисляли с помощью 1 М НС1; экстрагировали с помощью ЕЮАс; органический слой высушивали над М§8О4; фильтровали; концентрировали в вакууме с получением 132 мг грязно-белого твердого вещества.
- 55 022376
Пример 126. (З)-^(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(6-трифторметилпиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано в примере 125) вместо 2-(трифторметил)-4пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-3хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 29а) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 3 ч вместо 2 ч при 60°С. Светло-желтое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 453.2 ([М+Н]+).
Пример 127. (З)-^(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(6-трифторметилпиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано в примере 125) вместо 2-(трифторметил)-4пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-2фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 3 ч вместо 2 ч при 60°С. Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 437.2 ([М+Н]+).
Пример 128. (З)-^(3-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 1-(6-трифторметилпиразин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано в примере 125) вместо 2-(трифторметил)-4пиридинкарбоновой кислоты (САЗ 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(З)-2-(4-амино-2хлорфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 91) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадия Ь) 3 ч вместо 2 ч при 60°С. Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 453.2 ([М+Н]+).
Пример 129. (З)-^(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-
Стадия а). (З)-трет-Бутил-2-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат.
1Н-Пиразол-4-карбоновую кислоту (САЗ 37718-11-9) (97.5 мг, 844 мкмоль, экв 1.00) растворяли в метаноле (6 мл). Добавляли (З)-трет-бутил-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (полученный, как описано в примере 83) (0.250 г, 844 мкмоль, экв 1.00). При 0°С добавляли раствор 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ий-хлорида (303 мг, 1.1ммоль, экв 1.3) в метаноле (5 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охдаждения до КТ растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикигель, 50 г, 10-100% ЕЮАс в гептане). Белое твердое вещество (0.25 г, 74%). МЗ (Е1С): 413.2 ([М+№]+).
- 56 022376
Стадия Ь). (8)-трет-Бутил-2-(2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
В атмосфере Ν2 объединяли (8)-трет-бутил-2-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (60 мг, 154мкмоль, экв. 1.00) и 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидин (СА8 37552-81-1) (28 мг, 154 мкмоль, экв. 1.00) в ОЮ8О (2 мл). Полученный оранжевый раствор перемешивали при 120°С в течение 1ч. Контролировали с помощью ТСХ: реакция была завершена. При КТ реакционную смесь делили между водой и ЕЮАс; экстрагировали; органический слой промывали водой и солевым раствором; высушивали над Μ§8О4; фильтровали; концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикигель, 10 г, 15-60% ЕЮАс в гептане). Желтое твердое вещество (41 мг). Μ8: 535.7 ([М-Н]).
Стадия с). (8)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифтор-метил)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид гидрохлорид: получали по аналогии с примером 83, стадия Ь). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 453.2 ([Μ+НЦ).
Пример 130. (8)-И-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
С1Н н
Получали по аналогии с примером 129, стадия Ь) с помощью 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (СА8 436799-92-5) вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина (СА8 37552-81-1) и нагревали 17 ч (вместо 1 ч) при 120°С.
Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 436.4 ([М+Н]+).
Пример 131. (8)-1-(5-Цианопиразин-2-ил)-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 129, стадия Ь), с помощью 5-бром-2-пиразинкарбонитрила (СА8 221295-04-1) вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина (СА8 37552-81-1), реакцию проводили при КТ (вместо 120°С).
Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 394.4 ([М+Н]+).
Пример 132. (8)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 129, стадия Ь) с помощью 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидина (СА8 1514-96-1) вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина (СА8 37552-81-1).
Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 419.5 ([М+Н]+).
Пример 133. (8)-4-Хлор-6-циано-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 4-хлор-6-циано-2-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 1060812-13-6) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Стадию Ь) проводили, как описано в примере 79 (стадия (Ь)). Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 361.1 ([М+Н]+).
- 57 022376
Пример 134. (8)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-
Получали по аналогии с примером 129, стадия Ь), с помощью 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (СА8 799557-87-2) вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина (СА8 37552-81-1).
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 435.0 ([М+Н]+).
Пример 135. (8)-5-Циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 5-циано-6-метил-2-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 855916-58-4) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 11ι) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 340.9 ([М+Н]+).
Пример 136. (8)-5-Циано-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиколинамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 5-циано-6-метил-2-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 855916-58-4) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 340.9 ([М+Н]+).
Пример 137. (8)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид гидрохлорид
Получали по аналогии с примером 83, стадия а), с помощью 5-(трифторметил)-2пиразинкарбоновой кислоты (СА8 1060814-50-7) вместо 2-(трифторметил)-4-пиридинкарбоновой кислоты (СА8 131747-41-6) и трет-бутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (описанного в примере 83) вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-2фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 370.9 ([М+Н]+).
Пример 138. (8)-6-Этокси-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 23 с помощью третбутилового эфира (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 6-это ксиникотиновой кислоты (СА8 97455-65-7) вместо 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты на стадии а). Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 346.2 ([М+Н]+).
Соединения формулы Ι и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными
- 58 022376 фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством к рецепторам следовых аминов (ТААК8), в частности ТААК1.
Эти соединения исследовали в соответствии с тестом, приведенным ниже.
Материалы и методы.
Конструирование плазмид экспрессии ТААК и получение стабильно трансфицированных клеточных линий.
Для конструирования плазмид экспрессии, кодирующие последовательности ТААК1 человека, крысы и мыши были амплифицированы из геномной ДНК, в целом, как описано в литературе (ЫпДетапп е1 а1. [14]). Использовали систему ЕхрапД Шдй Р1Де1йу Ρ6Κ δу8ΐет (КосЬе ΌίαβηοδίΕδ) с 1.5 мМ Μ§2' и очищенные продукты ПЦР клонировали в вектор клонирования рСΚ2.1-ТОΡО (ДпуПгодеп) согласно инструкции производителя. Продукты ПЦР субклонировали в вектор рIΚΕδηеο2 (ВО С1оШесй, Ρа1ο АЙо, Калифорния), верифицировали векторы экспрессии по последовательности, после чего их вводили в клеточные линии.
Клетки НЕК293 (АТСС # СКЬ-1573) культивировали в целом так, как описано в литературе (ЫпДетапп е1 а1. (2005)). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий НЕК293 клетки трансфицировали с помощью плазмид экспрессии рIΚΕδηеο2, содержащих ТААК-кодирующие последовательности (описанные выше) с помощью ЫроГес1атт 2000 (!пу11годеп) согласно инструкции производителя, и через 24 ч после трансфекции в культуральную среду добавляли 1 мг/мл С418 (δίβΗκι, Букс, Швейцария). По истечении примерно 10-дневного периода культивирования клоны выделяли, наращивали и тестировали на восприимчивость к следовым аминам (все соединения были заказаны в компании δίβΐηη) с помощью иммуноферментной системы (ИФА) сАΜΡ Вюйак Еп/уте 1ттипоа88ау (Атегзкат), следуя процедуре ИФА без ацетилирования, рекомендованной производителем. Моноклональные линии клеток, которые демонстрировали стабильную ЕС50 на протяжении периода культивирования, составляющего 15 пассажей, были использованы во всех нижеописанных исследованиях.
Радиолигандный иммуноанализ на ТААК1 крысы.
Получение мембран и связывание радиолиганда.
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие крысиный ТААК1, выдерживали при 37°С и 5% СО2 в высокоглюкозной среде ΌΜΉΜ, содержащей фетальную сыворотку коровы (10%, термоинактивированную в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (СЬсо). Клетки высвобождали из культуральных флаконов с помощью трипсина/ЕОТА, собирали, промывали дважды ледяным ΡВδ (без Са2+ и Μ§2+), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные гранулы суспендировали в 20 мл НΕΡΕδ-NаОН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 10 мМ ЕОТА, и гомогенизировали с помощью Ρο1уΐ^οη (ΡΈ 6000, Кгпетайса) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000хд в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, осадок ресуспендировали в 20 мл НΕΡΕδ-NаОН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 0.1 мМ ЕОТА, с помощью Ρο1уΐ^οη (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли и конечный осадок ресуспендировали в НΕΡΕδ-NаОН, содержащем 0.1 мМ ЕОТА, и гомогенизировали с помощью Ρο1уΐ^οη. Как правило, аликвоты мембран по 2 мл хранили -80°С. Для каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (КД) по кривой насыщения. Использовали радиолиганд ТААК1 ^Щ-^Ч-^этилфениламино^етил^Д-дигидрооксазол^-иламин (описанный в АО 2008/098857) в концентрации, равной вычисленной величине КД, которая составляла обычно около 2.3 нМ, что давало конечное связывание около 0.2% радиолиганда и специфическое связывание, составляющее примерно 85% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество 3[Н]-(8)-4[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина, связавшегося в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали в широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в дупликатах.
Тестовые соединения.
(20 мкл/на лунку) переносили на 96-луночный планшет с глубокими лунками (ТгеГГЕ-аЬ) и добавляли 180 мкл НΕΡΕδ-NаОН (20 мМ, рН 7.4), содержащего Μ§02 (10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда ^Щ-^Ч-^этилфениламино^етил^Д-дигидрооксазол^-иламина в концентрации 3.3 х КД в нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных в концентрации 50 мкг белка на 1 мл). Проводили инкубацию в 96-луночных планшетах с глубокими лунками в течение 1 ч при 4°С. Инкубацию прерывали путем быстрой фильтрации через планшет ишйИег-96 (ГаскагД Й181гитеШ Сотрапу) и стеклянные фильтры СР/С (Гегки! Е1тег), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0.3%), и промывали 3 раза по 1 мл холодным связывающим буфером. После добавления 45 мкл Μίсго8спИ 40 (ТегкнтЕйпег) планшет ишйкег-96 закрывали пленкой и через 1 ч считывали радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов ТорСонШ (ГаскагД йМгитеШ Сотрапу).
Радиолигандный иммуноанализ на мышиных ТААК1.
Получение мембран и связывание радиолиганда.
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие мышиный ТААК1, выдерживали при 37°С и 5% СО2 в высокоглюкозной среде ΌΜΉΜ, содержащей фетальную сыворотку коровы (10%, термоинактивиро- 59 022376 ванной в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (О1Ъсо). Клетки высвобождали из культуральных флаконов с помощью трипсина/ΒΌΤΑ, собирали, промывали дважды ледяным РВ8 (без Са2+ и Мд2+), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные гранулы суспендировали в 20 мл НЕРЕ8-ЫаОН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 10 мМ ΗΩΤΑ, и гомогенизировали с помощью Ро1у!гоп (Р1 6000, Ктпетайса) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000хд в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, осадок ресуспендировали в 20 мл НЕРЕ8-ЫаОН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 0.1 мМ εΟΤΑ, с помощью Ро1у!гоп (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли и конечный осадок ресуспендировали в НЕРЕ8-ЫаОН, содержащем 0.1 мМ ΞΩΤΑ, и гомогенизировали с помощью Ро1у!гоп. Как правило, аликвоты мембран по 2 мл хранили -80°С. Для каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Кб) по кривой насыщения. Использовали радиолиганд ΤΑΛΚ1 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин (описанный в АО 2008/098857) в концентрации, равной вычисленной величине Кб, которая составляла обычно около 0.7 нМ, что давало связывание примерно 0,5% радиолиганда и специфическое связывание, составляющее около 70% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество 3[Н]-(8)-4[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина, связавшегося в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения тестировали в широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в дупликатах. Тестовые соединения (20 мкл/на лунку) переносили на 96-луночный планшет с глубокими лунками (ΤΓοίΕΕΗϋ) и добавляли 180 мкл НЕРЕ8-ЫаОН (20 мМ, рН 7.4), содержащего МдС12 (10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда 3[Н]-(8)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5дигидрооксазол-2-иламина в концентрации 3.3 xКб в нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных в концентрации 60 мкг белка на 1 мл). Проводили инкубацию в 96-луночных планшетах с глубокими лунками в течение 1 ч при 4°С. Инкубацию прерывали быстрой фильтрацией через планшет ишй1!ег-96 (Раскагб ПМгитеп! Сотрапу) и стеклянные фильтры ОЕ/С (Регкш Е1тег), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0.3%), и промывали 3 раза по 1 мл холодным связывающим буфером. После добавления 45 мкл М^с^оδс^η! 40 (РегкшЕ1тег) планшет итй1!ег-96 закрывали пленкой и через 1 ч считывали радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов ^рСот! (Раскагб ПМгитеШ Сотрапу).
Значения Κι (мкМ) у мышей или крыс на ΤΑΛΚ1 (в мкМ), полученные для описанных соединений, приведены в нижеследующей таблице.
| Пример | Κι (мкМ) мышь/крыса | Пример | Κι(μκΜ) мышь/крыса | Пример | Κί (мкМ) мышь/крыса |
| 1 | 0.001/ 0.0051 | 47 | 0,002/ 0.0012 | 93 | 0,0005/ 0.0012 |
| 2 | 0.0012/ 0.0009 | 48 | 0.0022/ 0.0018 | 94 | 0.0033/ 0.0381 |
| 3 | 0.0016/ 0.0015 | 49 | 0.0021/ 0.0015 | 95 | 0.0033/ 0.035 |
| 4 | 0.0017/ 0.0028 | 50 | 0,0018/ 0.0014 | 96 | 0,0013/ 0.0006 |
| 5 | 0.0012/ 0.0013 | 51 | 0,0067/ 0.0126 | 97 | 0,0824/ 0.184 |
| 6 | 0.0012/ 0.0017 | 52 | 0.0049/ 0.0058 | 98 | 0.0276/ 0.565 |
| 7 | 0.0015/ 0.0016 | 53 | 0.0015/ 0.0017 | 99 | 0.0063/ 0.1544 |
| 8 | 0.0026/ 0.0039 | 54 | 0.003/ 0.0018 | 100 | 0.012/ 0.0202 |
| 9 | 0.0017/ 0.0105 | 55 | 0.0012/ 0.0014 | 101 | 0.017/ 0.524 |
- 60 022376
| 10 | 0.0033/ 0.0033 | 56 | 0.002/ 0.0035 | 102 | 0.0259/ 0.4099 |
| 11 | 0.0035/ 0.0095 | 57 | 0.0039/ 0.0127 | 103 | 0.0052/ 0.0031 |
| 12 | 0.0026/ 0.0006 | 58 | 0.0038/ 0.0161 | 104 | 0.0019/ 0.034 |
| 13 | 0.0011/ 0.0024 | 59 | 0.0018/ 0.001 | 105 | 0.0032/ 0.0027 |
| 14 | 0.0016/ 0.0039 | 60 | 0.0008/ 0.001 | 106 | 0.0063/ 0.0938 |
| 15 | 0.0074/ 0.0544 | 61 | 0.0018/ 0.0025 | 107 | 0.0093/ 0.0065 |
| 16 | 0.0031/ 0.0679 | 62 | 0.0031/ 0.0028 | 108 | 0.0054/ 0.0059 |
| 17 | 0.0151/ 0.0123 | 63 | 0.0014/ 0.0007 | 109 | 0.0026/ 0.0038 |
| 18 | 0.0012/ 0.0033 | 64 | 0.0015/ 0.003 | 110 | 0.0088/ 0.0152 |
| 19 | 0.0014/ 0.0034 | 65 | 0.0037/ 0.0218 | 111 | 0.0074/ 0.0086 |
| 20 | 0.0012/ 0.005 | 66 | 0.0033/ 0.0161 | 112 | 0.0259/ 0.0248 |
| 21 | 0.0032/ 0.0022 | 67 | 0.0016/ 0.0038 | 113 | 0.0481/ 0.0654 |
| 22 | 0.002/ 0.0036 | 68 | 0.001/ 0.0081 | 114 | 0.0649/ 0.2654 |
| 23 | 0.0254/ 0.0033 | 69 | 0.0086/ 0.018 | 115 | 0.029/ 0.0343 |
| 24 | 0.0032/ 0.007 | 70 | 0.0056/ 0.0103 | 116 | 0.0512/ 0.1623 |
| 25 | 0.0034/ 0.0127 | 71 | 0.0018/ 0.0012 | 117 | 0.0284/ 0.045 |
| 26 | 0.0012/ 0.002 | 72 | 0.0019/ 0.001 | 118 | 0.0416/ 0.2636 |
| 27 | 0.0028/ 0.0038 | 73 | 0.0018/ 0.0019 | 119 | 0.0844/ 0.6868 |
| 28 | 0.014/ 0.0059 | 74 | 0.0031/ 0.0039 | 120 | 0.0851/ 0.4256 |
| 29 | 0.0017/ 0.0036 | 75 | 0.0014/ 0.0011 | 121 | 0.0145/ 0.0158 |
| 30 | 0.032/ 0.0012 | 76 | 0.0016/ 0.0018 | 122 | 0.1404/ 0.758 |
| 31 | 0.0017/ 0.0012 | 77 | 0.001/ 0.0064 | 123 | 0.0413/ 0.0474 |
| 32 | 0.0029/ 0.0012 | 78 | 0.0012/ 0.0039 | 124 | 0.0235/ 0.0231 |
| 33 | 2.0771/ 1.5112 | 79 | 0.0022/ 0.1963 | 125 | 0.0182/ 0.0076 |
| 34 | 0.0024/ 0.0229 | 80 | 0.005/ 0.0325 | 126 | 0.0202/ 0.0047 |
| 35 | 0.0082/ 0.1109 | 81 | 0.0097/ 0.9593 | 127 | 0.007/ 0.0016 |
| 36 | 0.0139/ 0.4883 | 82 | 0.0013/ 0.0016 | 128 | 0.0088/ 0.0025 |
| 37 | 0.0015/ 0.0053 | 83 | 0.006/ 0.0075 | 129 | 0.0073/ 0.0025 |
| 38 | 0.0029/ 0.0191 | 84 | 0.0036/ 0.0047 | 130 | 0.0075/ 0.0033 |
| 39 | 0.003/ 0.0085 | 85 | 0.0033/ 0.0067 | 131 | 0.0254/ 0.0144 |
| 40 | 0.0043/ 0.1204 | 86 | 0.0023/ 0.0007 | 132 | 0.008/ 0.0036 |
| 41 | 0.0015/ 0.009 | 87 | 0.0105/ 0.0202 | 133 | 0.0095/ 0.018 |
| 42 | 0.028/ 3,989 | 88 | 0.0034/ 0,0458 | 134 | 0.0048/ 0,004 |
| 43 | 0.0164/ 0.3672 | 89 | 0.0024/ 0.0254 | 135 | 0.0105/ 0.5783 |
| 44 | 0,0044/ 0.0059 | 90 | 0,0006/ 0.0007 | 136 | 0,0075/ 0.0585 |
| 45 | 0.0023/ 0.0044 | 91 | 0.0053/ 0.003 | 137 | 0.0067/ 0.0301 |
| 46 | 0.0016/ 0.0064 | 92 | 0.0048/ 0.0045 | 138 | 0.0042/ 0.3082 |
Соединения формулы Ι и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы Ι можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно проводить также ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы Ι можно процессировать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул, напри- 61 022376 мер, можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.п. При этом, в зависимости от природы действующего вещества, в случае мягких желатиновых капсул носители, как правило, не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.
Лекарственные препараты, содержащие соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, равно как и способ их изготовления, включающий приведение одного или более соединений формулы Ι и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и, по желанию, одного или более других терапевтически полезных веществ в галенову лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертных носителей.
Наиболее предпочтительные показания к применению в соответствии с настоящим изобретением включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или профилактика депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревожности, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и диабета.
Дозировку можно варьировать в широких пределах и, разумеется, ее следует адаптировать с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. При оральном введении дозировка для взрослых может варьироваться примерно от 0.01 до 1000 мг в сутки соединения общей формулы Ι или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или нескольких раздельных доз, и, кроме того, верхний предел можно превышать, если для этого имеются показания.
Технология изготовления таблеток (влажная грануляция).
№ Ингредиенты мгАгаблетку
| 5 мг | 25 мг | 100 мг | 500 мг | |
| Соединение формулы 1 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| Лактоза безводная ϋΤΘ | 125 | 105 | 30 | 150 |
| З1а-Кх 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| Микрокристаллическая целлюлоза 30 | 30 | 30 | 150 | |
| Магния стеарат | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Всего | 167 | 167 | 167 | 831 |
Процедура изготовления.
1. Смешать ингредиенты 1-4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее помольное устройство.
4. Добавить ингредиент 5 и смешивать в течение 3 мин; спрессовать с помощью подходящего пресса.
Технология изготовления капсул.
| № | Ингоедиенты | мг/капсулу 5 мг 25 мг | 100 мг | 500 мг | |
| 1. | Соединение формулы I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | Лактоза гидратная | 159 | 123 | 148 | ... |
| 3. | Кукурузный крахмал | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. | Тальк | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. | Магния стеарат | 1 | 2 | 2 | 5 |
| Всего | 200 | 200 | 300 | 600 |
Процедура изготовления.
1. Смешать ингредиенты 1-3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 мин.
3. Упаковать в подходящие капсулы.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы »2 где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С1-7-алкил, С1-7-алкил, замещенный галогеном, С4-7-алкоксигруппу, С4-7-алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(О)МН2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-7алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2-дифторбензо[й][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5-(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин4-ил;η равно 1 или 2;К2 представляет собой галоген, С1-7-алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, С1-7-алкил или цианогруппу;X представляет собой связь, -ΝΡ'-, -СН2ИН- или -СНК'-;К' представляет собой водород или С4-7-алкил;Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-;Аг представляет собой фенил или представляет собой гетероарил, выбранный из группы, включающей 1Н-индазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиразол-3ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-5-ил, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 2. Соединение формулы ТА охватываемое формулой Ι по п.1 оN н ΙΑ где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С!-7-алкил, С1-7-алкил, замещенный галогеном, С4-7-алкоксигруппу, С4-7-алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(О)МН2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-7алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2-дифторбензо[й][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5-(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин4-ил;η равно 1 или 2;К2 представляет собой галоген, С1-7-алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, С!-7-алкил или цианогруппу, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, причем указанными соединениями являются1-(3-цианофенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина;1-(3-цианофенил)-3-(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина;(К§)-1 -(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(3 -цианофенил)мочевина;^)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)мочевина;(К)-1 -(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(3 -цианофенил)мочевина;1 -(3 -циано-5-фторфенил)-3 -(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина;1-(3-циано-4-фторфенил)-3-(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина;^)-1-(5-циано-2-метоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина;(К)-1-(5-циано-2-метоксифенил)-3 -(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина;(К)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина;^)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина;(К)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-(дифторметокси)фенил)мочевина;^)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-циано-2-(дифторметокси)фенил)мочевина;1-(5-циано-2-фторфенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина;- 63 0223761-((К)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(5-циано-2-метоксифенил)мочевина; 1-(^)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-метоксифенил)мочевина; 1-(3-циано-5-фторфенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина; 1-((К)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(5-циано-2-дифторметоксифенил)мочевина; 1-(^)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(5-циано-2-дифторметоксифенил)мочевина; (К)-1 -(3 -циано-2-фторфенил)-3 -(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина;(К)-1 -(3 -циано-4-фторфенил)-3 -(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина; 1-(5-циано-2-дифторметоксифенил)-3-(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина; 1-(5-циано-2-дифторметоксифенил)-3-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина; ^)-1-(5-циано-2-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина или (К)-1-(5-циано-2-этоксифенил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина.
- 4. Соединение формулы ГВ, охватываемое формулой Ι по п.1 где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С!-7-алкил, С^-алкил, замещенный галогеном, С4-7-алкоксигруппу, С4-7-алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(О)МН2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-7алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5-(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин4-ил;η равно 1 или 2;К2 представляет собой галоген, С4-7-алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, С1-7-алкил или цианогруппу, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 5. Соединение формулы ГО по любому из пп. 1 или 4, причем указанными соединениями являются1-(3 -цианобензил) -3 -((К) -2-фтор-4-морфолин-2 -илфенил)мочевина;1-(3-цианобензил)-3-(^)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина;(К)-1 -(3 -(дифторметокси)бензил)-3 -(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина или^)-1-(3-(дифторметокси)бензил)-3-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина.
- 6. Соединение формулы ГС, охватываемое формулой Ι по п.1 где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С^-алкил. С1-7-алкил, замещенный галогеном, С4-7-алкоксигруппу, С4-7-алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(О)КН2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-7алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5-(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин4-ил;η равно 1 или 2;К2 представляет сбоой галоген, С1-7-алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, С1-7-алкил или цианогруппу, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 7. Соединение формулы ГС по любому из пп.1 или 6, где указанным соединением является (δ)-4хлор-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид.
- 8. Соединение формулы ГО, охватываемое формулой Ι по п.1- 64 022376 где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С1-7-алкил, С^-алкил, замещенный галогеном, С^-алкоксигруппу, С]---алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(О)МН2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-7алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2-дифторбензо[Е][1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5-(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин4-ил;η равно 1 или 2;К2 представляет собой галоген, С1-7-алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, С^-алкил или цианогруппу;Не1аг выбирают из группы, включающей 1Н-индазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-5-ил, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 9. Соединение формулы ГО по любому из пп. 1 и 8, причем указанными соединениями являются ((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 6-фтор-1Н-индазол-3 -карбоновая кислота;((З)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 6-фтор-1Н-индазол-3-карбоновая кислота;((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3 -карбоновая кислота;((З)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота;((З)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота;(КЗ)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(К)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(З)-И-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)амид 2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота;2-хлор-И-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-6-метоксиизоникотинамид;2-хлор-И-((З)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-6-метоксиизоникотинамид;(КЗ)-Ы-(2-циано-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;(З)-И-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;(К)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;(З)-И-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(К)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(К)-6-хлор-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид;(З)-6-хлор-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид;6-хлор-И-((К)-2-метил-4-морфолин-2-илфенил)никотинамид;(З)-1-(3-(дифторметокси)фенил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(З)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(З)-4-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид;(К)-4-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид;(З)-6-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид;(З)-1-(2,2-дифторбензо[Е][1,3]диоксол-5-ил)-Н-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;(К)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид;(К)-2-этокси-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид;(К)-6-этокси-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид;(К)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(З)-И-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид;(З)-2-этокси-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид;(З)-6-этокси-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид;(З)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(К)-Ы-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-этоксиизоникотинамид;(К)-Ы-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-этоксиникотинамид;(К)-Ы-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;(З)-И-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-этоксиизоникотинамид;(З)-И-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-этоксиникотинамид;(З)-И-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;- 65 022376 (К)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианопиколинамид;^)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианопиколинамид;^)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-цианопиколинамид;(К)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-цианопиколинамид;^)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианоникотинамид;(К)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-цианоникотинамид;^)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;^)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид;^)-Ы-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;^)-4-хлор-6-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид;^)-2-циано-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксиизоникотинамид;^)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;^)-Ы-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;^)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;^)-1-(4-цианофенил)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;^)-Ы-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метилизоникотинамид;^)-2-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилизоникотинамид;^)-Ы4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид;^)-2-циано-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилизоникотинамид;^)-6-хлор-Ы4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2,4-дикарбоксамид;^)-6-этил-Ы4-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2,4-дикарбоксамид;^)-Ы4-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид;^)-Ы4-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид;^)-Ы4-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксипиридин-2,4-дикарбоксамид;^)-2-циано-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метоксиизоникотинамид;^)-Ы4-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиридин-2,4-дикарбоксамид;^)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метилизоникотинамид;^)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-циано-6-метоксиизоникотинамид;^)-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-Ы-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-Ы-(3-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид^)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-4-хлор-6-циано-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиколинамид;^)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид;^)-5-циано-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиколинамид; ^)-5-циано-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-метилпиколинамид или ^)-6-этокси-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид.
- 10. Соединение формулы ΙΕ, охватываемое формулой Ι по п.1 где К1 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С,-7-алкил, С,-7-алкил, замещенный галогеном, С,-7-алкоксигруппу, С,-7-алкоксигруппу, замещенную галогеном или С(0)№И2, или представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-7алкоксигруппу, замещенную галогеном, или представляет собой 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил,- 66 022376 или представляет собой 6-(трифторметил)пиразин-2-ил или 5-(трифторметил)пиразин-2-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиримидин-4-ил, или представляет собой 6-(трифторметил)пиридин-3ил, или представляет собой 5-цианопиразин-2-ил, или представляет собой 2-(трифторметил)пиримидин4-ил;η равно 1 или 2;К2 представляет собой галоген, С]---алкил или цианогруппу и К3 представляет собой водород или же К2 представляет собой водород и К3 представляет собой галоген, С^-алкил или цианогруппу;Не!аг выбирают из группы, включающей 1Н-индазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил или 1Н-пиразол-5-ил, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
- 11. Соединение формулы ΙΕ по любому из пп. 1 или 10, причем указанными соединениями являются 1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-3 -((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина; 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-((8)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)мочевина;1 -((К)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(6-трифторметилпиридин-3 -ил)мочевина;1 -((8)-2-фтор-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(6-трифторметилпиридин-3 -ил)мочевина;(К8)-1 -(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)мочевина;(8)-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина;(К)-1-(2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина;(К8)-1 -(2-бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)мочевина;(К8)-1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-4-пирролидин-3 -илфенил)мочевина;(К)-1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-3 -(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина;(К)-1 -(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)мочевина;(8)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина;1-((8)-2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина;1-((К)-2-хлор-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина;(8)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина;(К)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина;(К)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)мочевина;(8)-1-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)мочевина;(К)-1 -(2-бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -(6-цианопиридин-3 -ил)мочевина; (8)-1-(2-бром-4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(6-цианопиридин-3-ил)мочевина; 1-((К)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(6-хлорпиридин-3-ил)мочевина;1 -((8)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)мочевина; 1-((8)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина или 1-((К)-2-бром-4-морфолин-2-илфенил)-3 -(2-трифторметилпиримидин-5-ил)мочевина.
- 12. Соединение формулы Ι по п.1, где Ζ представляет собой связь или -СН2-.
- 13. Соединение по любому из пп.1 или 12, причем указанными соединениями являются (К8)-1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-3 -(2-хлор-4-пирролидин-3 -илфенил)мочевина;(К8)-1 -(2-хлор-4-(пиперидин-3 -ил)фенил)-3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)мочевина или (К8)-6-хлор-М-(2-хлор-4-пиперидин-3-илфенил)никотинамид.
- 14. Соединение (8)-Ν-(3 -фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид.
- 15. Способ получения соединения формулы Ι, раскрытого в любом из пп.1-13, включающий:а) отщепление Ν-протекторной группы от соединения формулы с получением соединения формулы где ΡΟ представляет собой Ν-протекторную группу, и, при необходимости, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.- 67 022376
- 16. Фармацевтическая композиция для селективного связывания с ТААК1, включающая соединение по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
- 17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество для применения в лечении депрессии, тревожного невроза, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, связанных со стрессом, психических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, а также метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, тучности, дислипидемии, расстройств потребления и усвоения энергии, расстройств и нарушения функции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и суточного биоритма и сердечно-сосудистых заболеваний.
- 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве лиганда для ТААК1.
- 19. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества в лечении депрессии, тревожного невроза, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, связанных со стрессом, психических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, а также метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, тучности, дислипидемии, расстройств потребления и усвоения энергии, расстройств и нарушения функции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и суточного биоритма и сердечно-сосудистых заболеваний.
- 20. Применение соединения по любому из пп.1-14 для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожного невроза, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, связанных со стрессом, психических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, а также метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, тучности, дислипидемии, расстройств потребления и усвоения энергии, расстройств и нарушения функции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и суточного биоритма и сердечно-сосудистых заболеваний.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11169441 | 2011-06-10 | ||
| PCT/EP2012/060637 WO2012168265A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-06-06 | Substituted benzamide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201391815A1 EA201391815A1 (ru) | 2014-04-30 |
| EA022376B1 true EA022376B1 (ru) | 2015-12-30 |
Family
ID=46298391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201391815A EA022376B1 (ru) | 2011-06-10 | 2012-06-06 | Замещенные производные бензамида |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9029370B2 (ru) |
| EP (1) | EP2718271B1 (ru) |
| JP (1) | JP5788087B2 (ru) |
| KR (1) | KR101574906B1 (ru) |
| CN (1) | CN103596937B (ru) |
| AR (1) | AR086880A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012266462B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013030698B1 (ru) |
| CA (1) | CA2834675C (ru) |
| CL (1) | CL2013003485A1 (ru) |
| CO (1) | CO6811866A2 (ru) |
| CY (1) | CY1116769T1 (ru) |
| DK (1) | DK2718271T3 (ru) |
| EA (1) | EA022376B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13013073A (ru) |
| ES (1) | ES2546529T3 (ru) |
| HK (1) | HK1192562A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20151201T1 (ru) |
| IL (1) | IL229335A (ru) |
| MA (1) | MA35194B1 (ru) |
| MX (1) | MX354410B (ru) |
| MY (1) | MY162461A (ru) |
| PE (1) | PE20140968A1 (ru) |
| PH (1) | PH12013502263A1 (ru) |
| PL (1) | PL2718271T3 (ru) |
| PT (1) | PT2718271E (ru) |
| RS (1) | RS54415B1 (ru) |
| SG (1) | SG194840A1 (ru) |
| SI (1) | SI2718271T1 (ru) |
| TW (1) | TWI445701B (ru) |
| UA (1) | UA110388C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012168265A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201308401B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2731095C2 (ru) * | 2016-03-17 | 2020-08-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9073911B2 (en) | 2011-06-09 | 2015-07-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazole derivatives |
| MX354815B (es) * | 2012-01-12 | 2018-03-22 | Hoffmann La Roche | Derivados heterociclicos como receptores asociados con las aminas traza (taars). |
| PE20150735A1 (es) * | 2012-09-14 | 2015-05-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazol-carboxamida como moduladores de taar para uso en el tratamiento de numerosos desordenes, tales como depresion, diabetes y enfermedad de parkinson |
| ES2605632T3 (es) * | 2012-09-17 | 2017-03-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados triazol carboxamida |
| WO2014072257A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazine derivatives |
| WO2015165085A1 (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Morpholin-pyridine derivatives |
| RU2016149984A (ru) * | 2014-05-28 | 2018-07-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ила и 5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ила в качестве модуляторов taar1 |
| CN104478798B (zh) * | 2014-12-18 | 2017-01-18 | 武汉华纳联合药业有限公司 | N‑氨基烷基磺酰基‑3‑吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用 |
| CA3146830A1 (en) * | 2019-07-11 | 2021-01-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of substituted pyrazole derivatives |
| AU2021225921A1 (en) * | 2020-02-28 | 2022-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of Receptor Interacting Protein Kinase I for the treatment of disease |
| TW202440563A (zh) * | 2022-11-28 | 2024-10-16 | 美商住友製藥美國公司 | 2-苯基嗎啉與2-苯基(硫代)嗎啉化合物及其用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997012874A1 (en) * | 1995-10-03 | 1997-04-10 | Orion-Yhtymä Oy | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity |
| WO2002076950A2 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Allergan, Inc. | Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors |
| WO2011023795A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Healthcare Products B.V. | (thio)morpholine derivatives as s1p modulators |
| WO2011076678A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted benzamide derivatives |
| WO2012016879A1 (en) * | 2010-08-02 | 2012-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations comprising atypical antipsychotics and taar1 agonists |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9425211D0 (en) | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| SK8542000A3 (en) | 1997-12-04 | 2001-03-12 | Allergan Sales Inc | Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors |
| AR050865A1 (es) * | 2004-09-09 | 2006-11-29 | Sanofi Aventis | Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona |
| WO2008026046A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Pfizer Products Inc. | Morpholine d3 dopamine antagonists |
| CL2007003874A1 (es) | 2007-01-03 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio |
| JP2010517969A (ja) * | 2007-02-02 | 2010-05-27 | ノバルティス アーゲー | クロメンｓ１ｐ１受容体アンタゴニスト |
| RU2460725C2 (ru) | 2007-02-15 | 2012-09-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 |
| CA2695071A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
| PT2473049T (pt) | 2009-09-04 | 2019-03-04 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Inibidores de tirosina quinase de bruton |
| US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9073911B2 (en) | 2011-06-09 | 2015-07-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazole derivatives |
-
2012
- 2012-06-01 US US13/485,993 patent/US9029370B2/en active Active
- 2012-06-06 MY MYPI2013003963A patent/MY162461A/en unknown
- 2012-06-06 SI SI201230320T patent/SI2718271T1/sl unknown
- 2012-06-06 PE PE2013002778A patent/PE20140968A1/es active IP Right Grant
- 2012-06-06 UA UAA201400121A patent/UA110388C2/ru unknown
- 2012-06-06 SG SG2013082656A patent/SG194840A1/en unknown
- 2012-06-06 EA EA201391815A patent/EA022376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-06 JP JP2014514044A patent/JP5788087B2/ja active Active
- 2012-06-06 EP EP12727633.5A patent/EP2718271B1/en active Active
- 2012-06-06 PH PH1/2013/502263A patent/PH12013502263A1/en unknown
- 2012-06-06 DK DK12727633.5T patent/DK2718271T3/en active
- 2012-06-06 RS RS20150747A patent/RS54415B1/en unknown
- 2012-06-06 MX MX2013014371A patent/MX354410B/es active IP Right Grant
- 2012-06-06 ES ES12727633.5T patent/ES2546529T3/es active Active
- 2012-06-06 WO PCT/EP2012/060637 patent/WO2012168265A1/en active Application Filing
- 2012-06-06 PT PT127276335T patent/PT2718271E/pt unknown
- 2012-06-06 AU AU2012266462A patent/AU2012266462B2/en not_active Ceased
- 2012-06-06 CN CN201280028534.4A patent/CN103596937B/zh active Active
- 2012-06-06 PL PL12727633T patent/PL2718271T3/pl unknown
- 2012-06-06 BR BR112013030698-0A patent/BR112013030698B1/pt active IP Right Grant
- 2012-06-06 KR KR1020147000701A patent/KR101574906B1/ko active Active
- 2012-06-06 CA CA2834675A patent/CA2834675C/en active Active
- 2012-06-07 TW TW101120551A patent/TWI445701B/zh active
- 2012-06-08 AR ARP120102045A patent/AR086880A1/es unknown
-
2013
- 2013-11-07 IL IL229335A patent/IL229335A/en active IP Right Grant
- 2013-11-07 ZA ZA2013/08401A patent/ZA201308401B/en unknown
- 2013-11-29 CO CO13281375A patent/CO6811866A2/es active IP Right Grant
- 2013-12-05 CL CL2013003485A patent/CL2013003485A1/es unknown
- 2013-12-10 EC ECSP13013073 patent/ECSP13013073A/es unknown
- 2013-12-18 MA MA36585A patent/MA35194B1/fr unknown
-
2014
- 2014-06-20 HK HK14105919.1A patent/HK1192562A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-10-06 CY CY20151100894T patent/CY1116769T1/el unknown
- 2015-11-09 HR HRP20151201TT patent/HRP20151201T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997012874A1 (en) * | 1995-10-03 | 1997-04-10 | Orion-Yhtymä Oy | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity |
| WO2002076950A2 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Allergan, Inc. | Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors |
| WO2011023795A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Healthcare Products B.V. | (thio)morpholine derivatives as s1p modulators |
| WO2011076678A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted benzamide derivatives |
| WO2012016879A1 (en) * | 2010-08-02 | 2012-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations comprising atypical antipsychotics and taar1 agonists |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2731095C2 (ru) * | 2016-03-17 | 2020-08-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA022376B1 (ru) | Замещенные производные бензамида | |
| US9073911B2 (en) | Pyrazole derivatives | |
| US10023559B2 (en) | Substituted azetidine derivatives | |
| RU2697651C2 (ru) | 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ильные производные | |
| US9840501B2 (en) | Morpholin-pyridine derivatives | |
| EA026062B1 (ru) | Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона | |
| US9957261B2 (en) | 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl or 3-aminochroman-7-yl derivatives | |
| US20170066775A1 (en) | 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives | |
| NZ616820B2 (en) | Substituted benzamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |