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TWI415839B - 作為ｐｇｄｓ抑制劑之嘧啶醯胺化合物 - Google Patents

作為ｐｇｄｓ抑制劑之嘧啶醯胺化合物 Download PDF

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TWI415839B
TWI415839B TW095136806A TW95136806A TWI415839B TW I415839 B TWI415839 B TW I415839B TW 095136806 A TW095136806 A TW 095136806A TW 95136806 A TW95136806 A TW 95136806A TW I415839 B TWI415839 B TW I415839B
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fluorophenyl
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Suzanne C Aldous
John Ziqi Jiang
Jinqi Lu
Liang Ma
Lan Mu
Harry Randall Munson
Jeffrey Stephen Sabol
Sukanthini Thurairatnam
Christopher Loren Vandeusen
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Aventis Pharma Inc
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Description

作為PGDS抑制劑之嘧啶醯胺化合物
本發明涉及嘧啶醯胺化合物、其製備方法、含此類化合物的醫藥組合物，及其在治療可籍由抑制前列腺素D合成酶而調節症狀的疾病方面的醫藥用途。
過敏性鼻炎是最普遍的遺傳過敏性疾病，估計其流行程度約占人類總人口的5%至22%，其特徵是打噴嚏、流鼻涕和鼻塞等症狀。據信這些症狀是由肥大細胞和其他炎症細胞釋放的多重介質引發的。目前的治療劑如抗組胺劑，能夠有效地對付打噴嚏和流鼻涕等症狀，但對鼻塞卻效果甚小，而鼻塞正是影響患者生活品質的一種關鍵症狀。
業已顯示，對過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結膜炎及遺傳過敏性皮炎患者的局部變應原激發，導致鼻腔及支氣管的灌洗液、眼淚及皮膚腔液中前列腺素D2(PGD2)水平迅速升高。PGD2有許多致炎作用，例如增加結膜和皮膚的血管滲透性，增加鼻腔氣道阻力、氣道狹窄以及嗜酸細胞對結膜和氣管的浸潤。PGD2是花生四烯酸的主要環氧化酶產物，是在免疫激發條件下由肥大細胞產生的。[Lewis,RA,Soter NA,Diamond PT,Austen KF,Oates JA,Roberts LJ II，prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti－IgE(用抗IgE藥物激活大鼠及人類肥大細胞後前列腺素D2的產生)，J.Im munol129 ，1627－1631，1982]。激活的肥大細胞是PGD2的主要來源，是在哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮炎等疾病中促進過敏反應的關鍵因素之一。[Brightling CE，Bradding P，Pavord ID，Wardlaw AJ，New Insights into the role of the mast cell in asthma(肥大細胞在哮喘中的作用新解)，Clin Exp Allergy 33 ，550－556，2003]
在巰基化合物存在時，由於前列腺素D合成酶(PGDS)的催化作用，一種常見的前列腺素前體PGH2將發生異構化而形成PGD2。PGDS酶有兩種異構形式：L－PGDS和H－PGDS。H－PGDS是一種細胞溶質酶，它分布在外周組織內，並位於抗原呈遞細胞、肥大細胞、巨核細胞以及Th2淋巴細胞內。該產物PGD2的作用是由G－蛋白偶聯的受體D前列腺素(DP)和crTH2介導的。參閱(1)Prostaglandin D Synthase：Structure and Function(前列腺素D合成酶：結構與功能),T.Urade and O.Hayaishi,Vitamin and Hormones ,2000,58,89－120，(2)J.J.Murray,N.Engl.J.Med. ,1986 Sept.25；315(13)：800，以及(3)Urade et.al.,J.Immunology 168：443－449,2002。
我們相信，抑制PGD2的形成將對鼻塞症狀有影響，從而將對過敏性鼻炎產生治療效果。此外，我們還相信PGDS抑制劑將對許多其他症狀如支氣管哮喘也有治療效果。
關於PGDS抑制劑已有報導。據報導，化合物HQL－79是一種微弱的PGDS抑制劑，且在豚鼠和大鼠模型中有止喘作用(Matsusshita,et al.,Jpn.J.Pharamcol.78：11,1998)。化合物曲尼司特(Tranilast)被描述為一種PGDS抑制劑。[Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthesase(曲尼司特對前列腺素D合成酶的抑制作用),K.Ikai,M.Jihara,k.Fujii,and Y.Urade.Biochemical Pharmacology ,1989,28,2773-2676]。
 本發明之概述
本發明涉及一種結構式為(I)的化合物： 其中：R1 是芳基、雜芳基或(C5 -C6 )-環烷基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基；R2 是氫或(C1 -C4 )-烷基；R3 是-P(=O)-(烷氧基)2 ，或Y1 Y2 N-SO2 -、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基，或多環烷芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：醯基、氰基、硝基、鹵素、羥基、羧基、脒基、R5 O-C(=O)-C(=N-OR4 )-、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-C(=O)-O-、Y1 Y2 N-SO2 -、 R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、Y1 Y2 N-(C1 -C4 )-伸烷基-SO2 -(C1 -C4 )-伸烷基-，或烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基，或烷基磺醯基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、芳基或雜芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基，或烷氧基羰基，或雜環烷基或芳基雜環烷基，每一基團均可被下列基團任意取代：氧基或烷基，或芳基、雜芳基、芳醯基、雜芳醯基、芳氧基、雜芳氧基，或雜環烷基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵代烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-，或Y1 Y2 N-SO2 -，而且當R3 是環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或多環烷芳基時，它也可被酮基任意取代；L1 是一化學鍵，或可被羥基任意取代的(C1 -C6 )-伸烷基，或當R3 是被任意取代的環烷基、環烯基、芳基、雜芳 基、雜環烷基、雜環烯基或多環烷芳基時，該(C1 -C6 )-伸烷基也可被-P(=O)-(烷氧基)2 任意取代；R4 、R5 和R6 分別是氫或烷基，R7 是被羥基、鹵素或烷氧基任意取代的烷基，或芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中的芳基、雜芳基或芳基烷基或雜芳基烷基的芳基或雜芳基可被下列基團任意取代：烷基、鹵代烷基、羥基、羧基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基；以及Y1 和Y2 分別是：氫、被下列基團任意取代的烷基：羥基、羧基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、環烷基胺基羰基、被羥基任意取代的烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵素或鹵代烷基，或被羧基任意取代的環烷基，或Y1 和Y2 與同它們相連的氮原子一起，形成一個可任意含有另一個選自氧、氮或硫雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基可被烷基或酮基任意取代； 或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一方面是一種醫藥組合物，其含有療效量的結構式為(I)的化合物，或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽，與一種藥學上可接受的載體混合。
本發明之又一方面涉及一種治療方法，籍由給需要治療的患者施用結構式為(I)的化合物，或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽，治療過敏性和/或發炎性疾病，尤其是過敏性鼻炎、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)之類的疾病。
本發明之詳述 諸術語之定義
如上文所用以及貫穿本發明之說明，下列術語應被理解為具有以下含義，除非另行說明：
「醯基」意指H-CO-或(脂族基或環基)-CO-。首選的醯基包括含有一低級烷基的低級烷醯基。代表性的醯基包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、丁醯基、棕櫚醯基、丙烯醯基、丙炔醯基，以及環己基甲醯基。
「鏈烯基」意指含有一碳碳雙鍵及2至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。首選的鏈烯基含有2至約12個碳原子。更為首選的鏈烯基含有2至約4個碳原子。「支鏈的」意指一個或數個低級烷基如甲基、乙基或丙基與一直鏈的 烯基相連。「低級鏈烯基」意指該鏈含有約2至4個碳原子，可為直鏈或支鏈。代表性的鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁烯-2-基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環己基丁烯基，以及癸烯基。
「烷氧基」意指烷基-O-。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
「烷氧基羰基」意指烷基-O-CO-。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
「烷基」意指含有1至約20個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴。首選的烷基含有1至約12個碳原子。更為首選的是低級烷基。「支鏈的」意指一個或數個低級烷基如甲基、乙基或丙基與一直鏈的烷基相連。「低級烷基」意指該直鏈烷基含有1至約4個碳原子，可為直鏈或支鏈。
「烷基胺基」意指烷基-NH-。首選的烷基胺基是(C1 -C6 )-烷基胺基。代表性的烷基胺基包括甲基胺基和乙基胺基。
「伸烷基」意指含有1至約15個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴。首選的伸烷基是含有1至約6個碳原子的低級伸烷基。代表性的伸烷基包括亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。
「烷基磺醯基」意指烷基-SO2 -。首選的烷基磺醯基是(C1 -C6 )-烷基磺醯基。代表性的烷基磺醯基包括CH3 -SO2 -和CH3 CH2 -SO2 -。
「烷基硫基」意指烷基-S-。代表性的烷基硫基包括CH3 -S-。
「鏈炔基」意指直鏈或支鏈的含有一碳碳三鍵及2至約15個碳原子的脂肪烴。首選的鏈炔基含有2至約12個碳原子。更為首選的鏈炔基含有2至約6個碳原子。「支鏈的」意指一個或數個低級烷基如甲基、乙基或丙基與一直鏈的炔基相連。「低級鏈炔基」意指該直鏈炔基含有2至約4碳原子，可為直鏈或支鏈。代表性的鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基，以及癸炔基。
「芳醯基」意指芳基-CO-。代表性的芳醯基包括苯甲醯基，以及1-萘甲醯基和2-萘甲醯基。
「芳基」意指含有約6至14個碳原子的芳族單環或多環體系。首選的芳基含有約6至10個碳原子。代表性的芳基包括苯基和萘基。
「芳基烷氧基」意指芳基烷基-O-。代表性的芳基烷氧基包括苯甲氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。
「芳基烷氧基羰基」意指芳基烷基-O-CO-。代表性的芳基烷氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
「芳基烷基」意指芳基烷基-。首選的芳基烷基含有一(C1 -C6 )-烷基。代表性的芳基烷基包括苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。
「芳基烷基磺醯基」意指芳基-烷基-SO2 -。首選的芳基烷基磺醯基含有一(C1 -C6 )-烷基。代表性的芳基烷基磺醯基包括苄基磺醯基。
「芳基環烯基」意指稠合的芳基和環烯基。首選的芳基環烯基中的芳基是苯基且該環烯基由約5至7個環原子組成。芳基環烯基係籍由該環烯基上有能力進行結合的任何原子而結合的。代表性的芳基環烯基包括1,2-二氫亞萘基和茚基。
「芳基環烷基」意指稠合的芳基和環烷基。首選的芳基環烷基中的芳基是苯基且該環烷基由約5至6個環原子組成。芳基環烷基係籍由該環烷基上有能力進行結合的任何原子而結合的。代表性的芳基環烷基包括1,2,3,4-四氫亞萘基。
「芳基雜環烯基」意指稠合的芳基和雜環烯基。首選的芳基雜環烯基中的芳基是苯基且該雜環烯基由約5至6個環原子組成。芳基雜環烯基係籍由該雜環烯基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為芳基雜環烯基的雜環烯基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。芳基雜環烯基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。芳基雜環烯基的雜環烯基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的芳基雜環烯基包括3H-二氫吲哚基、1H-2-酮基喹啉基、2H-1-酮基異喹啉基、1,2-二 氫喹啉基、3,4-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基，以及3,4-二氫異喹啉基。
「芳基雜環基」意指稠合的芳基和雜環基。首選的雜環基芳基中的芳基是苯基且該雜環基由約5至6個環原子組成。芳基雜環基係籍由該雜環基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為芳基雜環基的雜環基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。芳基雜環基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。芳基雜環基的雜環基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的芳基雜環基包括二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1H-2,3-二氫異吲哚-2-基、2,3-二氫苯并[f]異吲哚-2-基，以及1,2,3,4-四氫苯并[g]-異喹啉-2-基。
「芳基氧基」意指芳基-O-。代表性的芳基氧基包括苯氧基和萘氧基。
「芳基氧基羰基」意指芳基-O-CO-。代表性的芳基氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
「本發明之化合物」及其相當的表述，在上下文允許的情況下，意為包括如上所述的結構式為(I)之化合物，其水合物、溶劑化物和N-氧化物，及其藥學上可接受的鹽。類似地，當提及中間體時，無論是否就其本身提出專利權要求，在上下文允許的情況下，均意為包括它們的鹽、N-氧化物和溶劑化物。
「環烯基」意指含有約3至10個碳原子的非芳族單環或多環體系，首選的是含有約5至10個碳原子且至少含有一個碳碳雙鍵。這類環狀體系首選的環含有約5至6個環原子；而且這類首選的環仍被稱為是「低級的」。代表性的單環烯基包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。代表性的多環烯基是降冰片烯。
「環烯基芳基」意指稠合的芳基和環烯基。首選的環烯基芳基其中的芳基是苯基且該環烯基由約5至6個環原子組成。環烯基芳基係籍由該芳基上有能力進行結合的任何原子而結合的。代表性的環烯基芳基包括1,2-二氫亞萘基和茚基。
「環烯基雜芳基」意指稠合的雜芳基和環烯基。首選的環烯基雜芳基其中的雜芳基由約5至6個環原子組成，而且該環烯基由約5至6個環原子組成。環烯基雜芳基係籍由該雜芳基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為環烯基雜芳基的雜芳基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。環烯基雜芳基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。環烯基雜芳基的雜芳基部分的氮原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物。代表性的環烯基雜芳基包括5,6-二氫喹啉基、5,6-二氫異喹啉基、5,6-二氫喹喔啉基、5,6-二氫喹唑啉基、4,5-二氫-1H-苯并咪唑基，以及4,5-二氫苯并噁唑基。
「環烷基」意指含有約3至10個碳原子的非芳族單環或多環飽和環狀體系，首選的是含有約5至10個碳原子。 首選的環狀體系含有約5至7個環原子；而且這類首選的環狀體系仍被稱為是「低級的」。代表性的單環烷基包括環戊基、環己基和環庚基。代表性的多環烷基包括1-萘烷基、降冰片烷基和金剛烷-(1-或2-)基。
「環烷基芳基」意指稠合的芳基和環烷基。首選的環烷基芳基中的芳基是苯基且該環烷基由約5至6個環原子組成。環烷基芳基係籍由該環烷基上有能力進行結合的任何原子而結合的。代表性的環烷基芳基包括1,2,3,4-四氫-亞萘基。
「環伸烷基」意指含有約4至8個碳原子的二價環烷基。首選的環伸烷基含有約5至7個環原子；而且這類首選的環狀體系仍被稱為是「低級的」。環伸烷基上的鍵合點包括1,1-、1,2-、1,3-或1,4-鍵合模式，而且當適用時鍵合點之間的立體化學關係是順式或反式。代表性的單環環伸烷基包括(1,1-、1,2-或1,3-)環伸己基和(1,1-或1,2-)環伸戊基。
「環烷基雜芳基」意指稠合的雜芳基和環烷基。首選的環烷基雜芳基中的雜芳基由約5至6個環原子組成，而且該環烷基由約5至6個環原子組成。環烷基雜芳基係籍由該雜芳基有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為稠合的環烷基雜芳基的雜芳基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。環烷基雜芳基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。環烷基雜芳基的雜芳基部分的氮原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物。代表性的環烷基雜芳基包括5,6,7,8-四氫喹啉基、 5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹喔啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑基，以及4,5,6,7-四氫苯并噁唑基。
「環基」意指環烷基、環烯基、雜環基或雜環烯基。
「二烷基胺基」意指(烷基)2 -N-。首選的二烷基胺基是(C1 -C6 烷基)2 -N-。代表性的二烷基胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基和甲基乙基胺基。
「鹵素」或「鹵原子」意指氟、氯、溴或碘。首選的鹵素或鹵原子是氟或氯。
「鹵代烷氧基」意指被一至三個鹵基取代的烷氧基。首選的鹵代烷氧基是被一至三個鹵原子取代的低級烷氧基。最為首選的鹵代烷氧基是被一個鹵原子取代的低級烷氧基。
「鹵代烷基」意指被一至三個鹵基取代的烷基。首選的鹵代烷基是被一至三個鹵原子取代的低級烷基。最為首選的鹵代烷基是被一個鹵原子取代的低級烷基。
「雜芳醯基」意指雜芳基-CO-。代表性的雜芳醯基包括噻吩醯基、煙醯基、吡咯-2-基醯基，以及吡啶醯基。
「雜芳基」意指含有約5至14個碳原子的芳族單環或多環體系，其中環狀體系內一個或數個環原子不是碳而是雜元素，例如氮、氧或硫。首選的是含有約5至10個碳原子的芳族環狀體系，而且含有1至3個雜原子。最為首選的是含有約5至6個環原子的環狀體系。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜芳基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫 原子分別作為環原子存在。雜芳基的氮原子可以是一個鹼性氮原子，而且可被任意地氧化為對應的N-氧化物。當雜芳基被羥基取代時，它還包括其對應的互變異構體。代表性的雜芳基包括吡嗪基、噻吩基、異噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、1,2,4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、二氮雜萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、中氮茚、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基，以及三唑基。
「雜芳基烷基」意指雜芳基-烷基-。首選的雜芳基烷基含有一(C1 -C4 )-烷基。代表性的雜芳基烷基包括四唑-5-基甲基。
「雜芳基環烯基」意指稠合的雜芳基和環烯基。首選的雜芳基環烯基其中的雜芳基由約5至6個環原子組成，而且該環烯基由約5至6個環原子組成。雜芳基環烯基係籍由該環烯基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜芳基環烯基的雜芳基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜芳基環烯基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜芳基環烯基的雜芳基部分的氮原子也可被任意地氧化為對應的N-氧 化物。代表性的雜芳基環烯基包括5,6-二氫喹啉基、5,6-二氫異喹啉基、5,6-二氫喹喏啉基、5,6-二氫喹唑啉基、4，5-二氫-1H-苯并咪唑基，以及4,5-二氫苯并噁唑基。
「雜芳基環烷基」意指稠合的雜芳基和環烷基。首選的雜芳基環烷基其中雜芳基由約5至6個環原子組成，而且該環烷基由約5至6個環原子組成。雜芳基環烷基係籍由該環烷基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為稠合的雜芳基環烷基的雜芳基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜芳基環烷基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜芳基環烷基的雜芳基部分的氮原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物。代表性的雜芳基環烷基包括5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹喏啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑基，以及4,5,6,7-四氫苯并噁唑基。
「雜芳基雜環烯基」意指稠合的雜芳基和雜環烯基。首選的雜芳基雜環烯基其中雜芳基由約5至6個環原子組成，而且雜環烯基由約5至6個環原子組成。雜芳基雜環烯基係籍由該雜環烯基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜芳基雜環烯基的雜芳基或雜環烯基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜芳基氮雜環烯基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜芳基雜環烯基的雜芳基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物。雜芳基雜環烷基 的雜芳基或雜環烷基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的雜芳基雜環烯基包括7,8-二氫[1,7]二氮雜萘基、1,2-二氫[2,7]-二氮雜萘基、6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1,2-二氫-1,5-二氮雜萘基、1,2-二氫-1,6-二氮雜萘基、1,2-二氫-1,7-二氮雜萘基、1,2-二氫-1,8-二氮雜萘基，以及1,2-二氫-2,6-二氮雜萘基。
「雜芳基雜環基」意指稠合的雜芳基和雜環基。首選的雜芳基雜環基其中雜芳基由約5至6個環原子組成，而且雜環基由約5至6個環原子組成。雜芳基雜環基係籍由該雜環基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為稠合的雜芳基雜環基的雜芳基或雜環基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。稠合的雜芳基雜環基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜芳基雜環基的雜芳基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物。雜芳基雜環基的雜芳基或雜環基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的雜芳基雜環烷基包括2,3-二氫-1H-吡咯[3,4-b]喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫苯并[b][1,7]二氮雜萘-2-基、1,2,3,4-四氫苯并[b][1,6]二氮雜萘-2-基、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氫氮雜[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氫氮雜[4,3-b]吲哚-3-基、1H-2,3,4,5-四氫氮雜[4,5-b]吲哚 -2-基、5,6,7,8-四氫[1,7]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[2,7]二氮雜萘基、2,3-二氫[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-1-氧雜[4,6]二氮雜萘基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、6,7-二氫[5,8]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,5]-二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,6]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,7]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,8]二氮雜萘基，以及1,2,3,4-四氫[2,6]二氮雜萘基。
「雜芳氧基」意指雜芳基-O-。代表性的雜芳氧基包括吡啶基氧基。
「雜環烯基」意指含有約3至10個碳原子的非芳族單環或多環烴環狀體系，其中該環狀體系的一個或數個環原子不是碳而是雜元素，例如氮、氧或硫原子，而且至少含有一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。首選的是，非芳族環狀體系含有約5至10個碳原子和1至3個雜原子。更為首選的是含有約5至6個環原子的環狀體系；而且這類首選的環仍被稱為是「低級的」。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜環烯基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環烯基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜環烯基的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的單環氮雜環烯基包括1,2,3,4-四氫氫化吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、以及2-吡唑啉基。代表性的氧雜環烯基包括3,4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基，以 及氟化二氫呋喃基。代表性的多環氧雜環烯基是7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基。代表性的單環硫代雜環烯基包括二氫硫代苯基和二氫硫代吡喃基。
「雜環烯基芳基」意指稠合的芳基和雜環烯基。首選的雜環烯基芳基其中的芳基是苯基且該雜環烯基由約5至6個環原子組成。雜環烯基芳基係籍由該芳基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為稠合的雜環烯基芳基的雜環烯基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環烯基芳基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜環烯基芳基的雜環烯基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的雜環烯基芳基包括3H-二氫吲哚基、IH-2-酮基喹啉基、2H-1-酮基異喹啉基、1,2-二氫喹啉基、3,4-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基，以及3,4-二氫異喹啉基。
「雜環烯基雜芳基」意指稠合的雜芳基和雜環烯基。首選的雜環烯基雜芳基其中雜芳基由約5至6個環原子組成，而且該雜環烯基由約5至6個環原子組成。雜環烯基雜芳基係籍由該雜芳基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜環烯基雜芳基的雜芳基或雜環烯基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。氮雜環烯基雜芳基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜環烯基雜芳基的雜芳基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物。雜環烯基雜芳基 的雜芳基或雜環烷基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的雜環烯基雜芳基包括7,8-二氫[1,7]二氮雜萘基、1,2-二氫[2,7]-二氮雜萘基、6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1,2-二氫-1,5-二氮雜萘基、1,2-二氫-1,6-二氮雜萘基、1,2-二氫-1,7-二氮雜萘基，1,2-二氫-1,8-二氮雜萘基和1,2-二氫-2,6-二氮雜萘基。
「雜環烷基」意指含有約3至10個碳原子非芳族飽和單環或多環體系，其中環狀體系的一個或數個環原子不是碳而是雜元素，例如氮、氧或硫。首選的是，該環狀體系含有約5至10個碳原子和1至3個雜原子。這類環狀體系首選的環含有約5至6個環原子；而且這類首選的環仍被稱為是「低級的」。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜環烷基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環烷基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜環烷基的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的單環雜環烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊環基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫硫代苯基，以及四氫硫代吡喃基。
「雜環烷基芳基」意指稠合的芳基和雜環烷基。首選的雜環烷基芳基其中的芳基是苯基且該雜環烷基由約5至6個環原子組成。雜環烷基芳基係籍由該芳基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜 環烷基芳基的雜環烷基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環烷基芳基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜環烷基芳基的雜環烷基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的雜環烷基芳基包括二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1H-2,3-二氫異吲哚-2-基、2,3-二氫苯并[f]異吲哚-2-基，以及1,2,3,4-四氫苯并[g]-異喹啉-2-基。
「雜環基雜芳基」意指稠合的雜芳基和雜環基。首選的雜環基雜芳基其中雜芳基由約5至6個環原子組成，而且該雜環基由約5至6個環原子組成。雜環基雜芳基係籍由該雜環基上有能力進行結合的任何原子而結合的。氮雜、氧雜或硫代等名稱作為雜環基雜芳基的雜芳基或雜環基部分的前綴表明，至少有一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環基雜芳基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。雜環基雜芳基的雜芳基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物。雜環基雜芳基的雜芳基或雜環基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的雜環基雜芳基包括2,3-二氫-1H-吡咯[3,4-b]喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫苯并[b][1,7]二氮雜萘-2-基、1,2,3,4-四氫苯并[b][1,6]二氮雜萘-2-基、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氫氮雜[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氫氮雜[4,3-b]吲哚 -3-基、1H-2,3,4,5-四氫氮雜[4,5-b]吲哚-2-基、5,6,7,8-四氫[1,7]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[2,7]二氮雜萘基、2,3-二氫[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-1-氧雜[4,6]二氮雜萘基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、6,7-二氫[5,8]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,5]-二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,6]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,7]二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫[1,8]二氮雜萘基，以及1,2,3,4-四氫[2,6]二氮雜萘基。
「多環烷芳基」意指一種多環體系，它含有與至少一個非芳族環稠合的至少一個芳族環，可以是飽和的，也可以是不飽和的，而且該環狀體系還可含有一個或數個雜原子，例如氮、氧或硫。代表性的多環烷芳基包括芳基環烯基、芳基環烷基、芳基雜環烯基、芳基雜環基、環烯基芳基、環烷基芳基、環烯基雜芳基、環烷基雜芳基、雜芳基環烯基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烯基、雜芳基雜環基、雜環烯基芳基、雜環烯基雜芳基、雜環基芳基，以及雜環基雜芳基。首選的多環烷芳基是含有與非芳族環稠合的芳族環的雙環，而且該環狀體系還可含有一個或數個雜原子，例如氮、氧或硫。
「患者」包括人類和其它哺乳動物。
「藥學上可接受的鹽」係指本發明之化合物的無毒性無機和有機酸式加成鹽，以及鹼式加成鹽。這類鹽可在該化合物最終分離和純化期間在現場製備，或籍由讓游離鹼形式的純淨化合物與一種適當的有機酸或無機酸分別反應， 然後分離出所形成的鹽而加以製備。在某些情況下，這些化合物本身能夠使分子上的鹼性位點發生質子化而形成一種兩性的內鹽。
代表性的酸式加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯醯基酒石酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽。參閱S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”(藥用鹽類),J.Pharm.Sci. ,66 ,1-19(1977)，此文係作為參考文獻引述在此。鹼式加成鹽的製備，可籍由讓游離酸形式的純淨化合物與一種適當的有機鹼或無機鹼分別反應、然後分離所形成的鹽來實現。鹼式加成鹽包括藥學上可接受的金屬鹽和胺鹽。適當的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂以及鋁鹽。一種首選的鹼式加成鹽是鈉鹽或鉀鹽。適當的無機鹼式加成鹽是從金屬的鹼製備的，該金屬的鹼包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅等。適當的胺的鹼式加成鹽是從某些胺製得的，這些胺具有足夠的鹼性以形成一種穩定的鹽，最佳的是醫藥化學中經常使用的那些胺，由於它們具有適 合於醫學用途的低毒性和可接受性。胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羥基甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙基胺、二苯甲基胺、苯丙胺、二氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、基本的胺基酸如賴胺酸和精胺酸，以及二環己基胺。
「溶劑化物」意指本發明之化合物與一個或數個溶劑分子的物理性締合。這種物理性締合包括氫鍵鍵合。在某些情況下，例如當結晶固體的晶格內含有一個或數個溶劑分子時，溶劑化物可以被分離。「溶劑化物」包括溶液相和不溶性溶劑化物。首選的溶劑化物包括水合物、乙醇鹽和甲醇鹽。
本發明之具體實施例
本發明的一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是苯基、五員或六員雜芳基，或(C5 -C6 )-環烷基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是苯基或五員或六員雜芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是苯基或五員或六員雜芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基，但如果R1 是苯基或六員雜芳基，它只是於鄰位或間位被任意取代；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基或酮基二唑基(oxodiazolyl)，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是苯基或吡啶基，每一基團可於鄰位或間位被下列基團任意取代：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是可被下列基團任意取代的苯基：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是可於鄰位或間位被下列基團任意取代的苯基：鹵素、(C1 -C6 )-烷基、羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C4 )-鹵代烷基或(C1 -C4 )-鹵代烷氧基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是可被鹵素任意取代的苯基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是可於鄰位或間位被鹵素任意取代的苯基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R1 是2-氟苯基或3-氟苯基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R2 是氫；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R2 是甲基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中L1 是一化學鍵；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中L1 是(C1 -C3 )-伸烷基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中L1 是-CH2 -；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中：R3 是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基，或多環烷芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：醯基、氰基、硝基、鹵素、羥基、羧基、脒基、R5 O-C(=O)-C(=N-OR4 )-、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-C(=O)-O-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、Y1 Y2 N-(C1 -C4 )-伸烷基-SO2 -(C1 -C4 )-伸烷基-，或烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基，或烷基磺醯基，每一基團均可被下列基團任意取代： 鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，芳基或雜芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基，或烷氧基羰基，或雜環基或芳基雜環基，每一基團均可被下列基團任意取代：酮基或烷基，或芳基、雜芳基、芳醯基、雜芳醯基、芳氧基、雜芳氧基，或雜環基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵代烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羰基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-，或Y1 Y2 N-SO2 -，而且當R3 是環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基或多環烷芳基時，它也可被酮基任意取代；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R3 是苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、酮基二唑基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噁唑基、環烷基、苯并噁唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四氫吡喃基、哌啶基、呋喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、苯并噻唑基、咪唑烷基、吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基， 或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基，每一基團均可被下列基團任意取代：醯基、氰基、硝基、鹵素、羥基、羧基、脒基、R5 O-C(=O)-C(=N-OR4 )-、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-C(=O)-O-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、Y1 Y2 N-(C1 -C4 )-伸烷基-SO2 -(C1 -C4 )-伸烷基-，或烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基，或烷基磺醯基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、芳基或雜芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基，或烷氧基羰基，或雜環基或芳基雜環基，每一基團均可被下列基團任意取代：酮基或烷基，或芳基、雜芳基、芳醯基、雜芳醯基、芳氧基、雜芳氧基，或雜環基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵代烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-，或Y1 Y2 N-SO2 -，而且 當R3 是環烷基、四氫吡喃基、哌啶基、咪唑烷基，或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基時，它也可被酮基任意取代；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中：R3 是苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、酮基二唑基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噁唑基、環烷基、苯并噁唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四氫吡喃基、哌啶基、呋喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、苯并噻唑基、咪唑烷基、吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基，或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基，每一基團均可被下列基團任意取代：硝基、鹵素、羥基、羧基、脒基、R5 O-C(=O)-C(=N-OR4 )-、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基磺醯基、芳基、雜芳基，或烷基可被下列基團任意取代：鹵素、羧基、烷氧基羰基、芳基或雜芳基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，或雜環基或芳基雜環基，每一基團均可被酮基任意取代，或 雜環基可被Y1 Y2 N-任意取代，而且當R3 是環烷基、四氫吡喃基、哌啶基、咪唑烷基，或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基時，它也可被酮基任意取代；而且Y1 和Y2 分別是氫、環烷基，或可被下列基團任意取代的烷基：羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、雜芳基，或被烷基任意取代的雜環基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R3 是可被下列基團任意取代的苯基：醯基、氰基、硝基、鹵素、羥基、羧基、脒基、R5 O-C(=O)-C(=N-OR4 )-、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-C(=O)-O-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、Y1 Y2 N-(C1 -C4 )-伸烷基-SO2 -(C1 -C4 )-伸烷基-，或烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基亞磺醯基，或烷基磺醯基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、芳基或雜芳基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 基、羧基，或烷氧基羰基，或雜環基或芳基雜環基，每一基團均可被下列基團任意取代：氧基或烷基，或芳基、雜芳基、芳醯基、雜芳醯基、芳氧基、雜芳氧基，或雜環基，每一基團均可被下列基團任意取代：烷基、鹵代烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-，或Y1 Y2 N-SO2 -、或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中：R3 是可被下列基團任意取代的苯基：硝基、鹵素、羥基、羧基、脒基、R5 O-C(=O)-C(=N-OR4 )-、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫基、烷基磺醯基、芳基、雜芳基，或可被下列基團任意取代的烷基：鹵素、羧基、烷氧基羰基、芳基或雜芳基、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，或雜環基或芳基雜環基，每一基團均可被下列基團任意取代：酮基，或 被Y1 Y2 N-任意取代的雜環基，而且Y1 和Y2 分別是氫、環烷基，或可被下列基團任意取代的烷基：羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、雜芳基，或被烷基任意取代的雜環基、或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中R3 是可被下列基團任意取代的苯基：Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、烷基磺醯基，或被Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -取代的烷基；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，其中：R3 是可被下列基團任意取代的苯基：Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、烷基磺醯基，或被Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -取代的烷基；而且Y1 和Y2 分別是氫、環烷基，或可被下列基團任意取代的烷基：羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、雜芳基，或可被烷基任意取代的雜環基、或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
本發明之另一項具體實施例是一種結構式為(I)的化合物，它們是： 2-苯基嘧啶-5-羧酸苄基醯胺，2-吡啶-4-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-吡啶-3-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-(2-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2,2-二酮基-2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[1-(1H-咪唑-2-基甲基哌啶-4-基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-二甲胺基吡啶-3-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并噁唑-6-基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(4-胺磺醯基苯基)-乙基]-醯胺，(R)-2-苯基嘧啶-5-羧酸[4-(2-酮基噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺基甲醯基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-甲基胺基甲醯基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-羥基環己基)-醯胺，4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸乙酯，{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸， {2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-二甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3,5-二氟苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸吡啶-2-基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸噻唑-2-基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺磺醯基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-酮基-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-胺磺醯基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-4-基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-酮基-咪唑烷-1-基)-乙基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2H-吡唑-3-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-甲基哌啶-4-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-2-基醯胺，2-(3,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(2,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(2-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺， 2-(3-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-乙氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環丙基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-甲氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-甲氧基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(4-甲氧基-丁基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環己基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基-1,1-二甲基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-嗎啉-4-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-哌啶-1-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙基胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-吡咯烷-1-基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二甲胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二乙胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-二甲胺基-2,2-二甲基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(5-二甲胺基-戊基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二異丙基胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-(異丙基胺磺醯基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(異丙基胺磺醯基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(2-甲磺醯胺基吡啶-4-基甲基)-醯胺，2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苯基醯胺，2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3,4-二甲氧基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(1H-吲唑-5-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-[1,2,3]噻二唑-5-基)-苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-嗎啉-4-基苄基醯胺，6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯，6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸，2-苯基嘧啶-5-羧酸(苯并呋喃-5-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲磺醯胺基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺基甲醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-胺基-4-甲基噻唑-5-基)-乙基]-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，{4-{[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-苄基}-膦酸二乙酯，{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-丁基)-膦酸二乙酯，{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-乙基)-膦酸二乙酯，{苯基-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-甲基)-膦酸二乙酯，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-甲磺醯基哌啶-3-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-二甲基胺磺醯基哌啶-3-基甲基)-醯胺，2-(苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯胺基苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙醯基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-酮基-哌嗪-1-磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-胺磺醯基乙基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-二甲基胺磺醯基乙基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺，4-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-環己基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3-胺基苄基醯胺，2-(3-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-吡唑-1-基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺，2-(2-甲基噻唑-4-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-甲基-噁唑-2-基)-醯胺，甲氧基亞胺基-{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，2-苯基嘧啶-5-羧酸(5-甲基硫烷基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-醯胺，2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-苯并噻唑-5-羧酸乙酯，(R)-2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-苯基乙基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺， 2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-脒基(carbamimidoyl)甲基哌啶-4-基甲基)-醯胺，5-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[3-(2-胺基噻唑-4-基)-苯基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸{4-[2-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-噻唑-2-基}-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸[2-(吡咯烷-1-磺醯基)-乙基]-醯胺，[3-({[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-苄基]-胺基甲酸叔丁酯，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(吡啶-2-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基-2-甲基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(4-羥基-丁基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(2-羥基乙氧基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(四氫呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-異丁基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(5-異丙基胺磺醯基嘧啶-3-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(5-甲基胺磺醯基吡啶-3-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(2-甲基胺磺醯基吡啶-4-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(2-甲基胺磺醯基吡啶-4-基甲基)-醯胺，或2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(5-異丙基胺磺醯基吡啶-3-基甲基)-醯胺；或其一種水合物、溶劑化物或N-氧化物，或其一種藥學上可接受的鹽。
在本發明範圍內還包括一種醫藥組合物，其含有療效量的本發明之化合物，與一種藥學上可接受的載體混合。
本發明之化合物是PGDS抑制劑，因此可用於治療過敏性和/或發炎性疾病，尤其是過敏性鼻炎、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)之類的疾病。
相應地，本發明的另一方面涉及一種為患有過敏性鼻炎和/或哮喘的患者治療的方法，包括給患者施用療效量的結構式為(I)的化合物。
本文中提及的治療應被理解為包括抑制PGDS的預防性治療以及已確診與PGDS相關的急性或慢性生理學狀況的治療，而基本上治愈患有該病的患者、或減輕與其相關 的生理學狀況。此處討論的生理學狀況包括某些但並非所有可能的有理由采取抗過敏性鼻炎和/或哮喘治療的臨床情況。本領域內富有經驗的人員很瞭解需要治療的各種情況。
實際上，本發明之化合物可以藥學上可接受的劑型，籍由局部性或全身性給藥方式施用於人和其它動物，包括口服、吸入、直腸、鼻腔、口腔、舌下、陰道、結腸、注射(包括皮下、肌內、靜脈、皮內、鞘內和硬膜外)、腦池內，以及腹腔內給藥。應該理解，首選的途徑可隨受藥者的身體狀況而變化。
「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑型，包括，例如片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿、包括懸浮液在內的液體製劑、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳液、溶液、顆粒、膠囊和栓劑，以及用於注射的液體製劑，包括脂質體製劑。其技術和配方通常可在雷氏藥學大全(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,latest edition)中找到。
本發明的一個具體方面提供了一種以醫藥組合物形式給藥的本發明之化合物。
取決於給藥方式和劑型，藥學上可接受的載體包括至少一種以下的助劑：藥學上可接受的載體、稀釋劑、包衣、佐劑、賦形劑或媒介，如防腐劑、填充劑、崩散劑、潤濕劑、乳化劑、乳液穩定劑、懸浮劑、等滲劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、著色劑、抗菌劑、抗真菌劑、其它治療劑、潤滑劑、吸附延緩或促進劑、以及分配劑。
代表性的懸浮劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、微晶纖維素，偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠，或這些助劑的混合物。
代表性的預防微生物作用的抗菌劑和抗真菌劑包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。
代表性的等滲劑包括糖、氯化鈉等。
代表性的用於延緩吸收的吸附延緩劑包括單硬脂酸鋁和明膠。
代表性的用於增加吸收的吸附促進劑包括二甲基亞碸和相關類似物。
代表性的稀釋劑、溶劑、媒介、增溶劑、乳化劑和乳液穩定劑包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氫糠醇、苯甲酸苯甲酯、多元醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲醯胺、Tween® 60，Span® 60，鯨蠟醇/硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(如棉籽油、花生油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)以及可注射的有機酯如油酸乙酯等，或這些助劑的適當混合物。
代表性的賦形劑包括乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣。
代表性的崩散劑包括澱粉、藻酸以及某些絡合的矽酸鹽類。
代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石 粉，以及高分子量聚乙二醇。
藥學上可接受的載體的選擇通常取決於活性化合物的化學性質(如可溶性)、給藥的具體方式和用藥過程中須遵守的規定。
適合於口服的本發明之醫藥組合物可製成獨立的單元如固體劑型，如每劑含有預定劑量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑，或粉末或顆粒；也可製成液體劑型如溶液或水基或非水基懸浮液，或者水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。
「固體劑型」意指本發明之化合物的劑型是固態形式，例如膠囊、片劑、丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。這種固體劑型中，本發明之化合物與至少一種常用的惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯粉或木薯澱粉、藻酸、某些絡合的矽酸鹽類和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，(j)遮光劑，(k)緩衝劑，以及可在腸道某一部分以緩釋方式釋放本發明之化合物的藥物。
片劑可以壓製或模製的方式製備，還可含有一種或多種輔助成分。壓製片劑可籍由將活性成分以散粒形式如粉末或顆粒，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓製而成。賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣，崩散劑如澱粉、藻酸以及某些與硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉等潤滑劑相結合的複雜矽酸鹽類都可以使用。用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物混合物，可在適當的機器中模製成模製片劑。片劑可任選地包覆或刻痕，也可配製成使所含活性成分得以緩慢或控制性釋放。
固體醫藥組合物也可作為軟膠囊和硬膠囊的填充劑，以乳糖及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。
如果需要，並為了更均勻的分布，化合物可用微膠囊密封或附著於一種緩釋或靶向給藥體系，例如生物相容的、可生物降解的聚合物基質(如d,l-丙交酯-乙交酯共聚物)、脂質體和微球體，並籍由一種被稱為皮下或肌內貯庫的技術進行皮下注射或肌內注射，使該化合物在兩周或更長時間內得以持續地緩釋。該化合物可以各種方式消毒，例如，用除菌過濾器過濾，或將除菌劑加入無菌固體醫藥組合物，在使用時再溶於無菌水或其它無菌注射介質。
「液體劑型」意指欲給患者服用的活性化合物是處於液態，例如藥學上可接受的濁液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有本領域中常用的惰性稀釋劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。
當使用水基懸浮液時，它們可含有乳化劑或促進懸浮的試劑。
適合於局部給藥的醫藥組合物意指以適合於患者局部使用的形式而存在的藥劑。可將此藥劑配製成本領域內眾所周知的局部使用的軟膏、油膏、粉劑、噴霧劑和吸入劑、凝膠劑(水基或醇基)、乳膏；或者，加入一種基質以貼片形式敷用，使得化合物可經由皮膚障礙控制性釋放。當配製成軟膏時，活性成分可與石蠟或水溶性軟膏基質一起使用。或者，活性成分可以水包油乳膏基質配製成乳膏。適合於在眼部局部給藥的藥劑包括滴眼劑，其中活性成分係溶解或懸浮於一種適當的載體中，尤其是該活性成分的水性溶劑。適合於在口腔局部給藥的藥劑包括調味基質中含有活性成分的錠劑，該基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；還包括惰性基質中含有活性成分的芳香錠劑，該惰性基質的例子為明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；還包括在適當液體載體中含有活性成分的漱口劑。
乳液狀醫藥組合物的油相可以已知的方式由已知的成分組成。雖然該相可僅由乳化劑組成，但它最好含有由至少一種乳化劑與一種脂肪或油、或與脂肪和油兩者所組成的混合物。在一具體實施例中，親水乳化劑與作為穩定劑的親脂乳化劑一起使用。該乳化劑單獨或與穩定劑一起構成乳化蠟，與油和脂肪一起則構成乳化軟膏基質，後者形成乳膏藥劑的油性分散相。
如果需要，乳膏基質的水相可包括例如至少30% w/w 的多元醇，即含有兩個或兩個以上羥基的醇，如丙二醇、丁二醇-1,3、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。可取的是，局部應用的藥劑應含有一種促進吸收或促進活性成分穿透皮膚或其它受影響部位的化合物。
適合於某醫藥組合物的油類或脂肪的選擇是基於能否獲得所需的性質。因此，乳膏最好應是非油脂、不著色及容易洗去的產品，並具有適當的稠度以避免從軟管或其它容器中滲漏出來。直鏈或支鏈、一元或二元的烷基酯如二豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸-2-乙基己酯或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯混合物均可以使用。取決於所需的性質，可以單獨使用或結合使用這些助劑。或者，也可使用高熔點脂質如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。
適合於直腸或陰道給藥的醫藥組合物，意指以適合於患者經由直腸或陰道使用的形式而存在的藥劑，並且含有至少一種本發明之化合物。栓劑是這種藥劑的一種具體形式，可將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方式來製備。這些載體在常溫下是固體但在體溫時為液體，因此可在直腸或陰道腔中融化並釋放活性組分。
以注射方式給藥的醫藥組合物可經由肌肉、靜脈內、腹腔內和/或皮下進行注射。本發明之醫藥組合物可配製在液體溶液中，尤其是生理上相容的緩衝液如Hank溶液或 Ringer溶液中。此外，該醫藥組合物可配製成固態形式並在使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾的形式也包括在內。此藥劑是無菌的，且包括乳液、懸浮液、含水與無水注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗氧劑、緩衝液、抑菌劑，以及使該藥劑與預期受藥者的血液等滲，並調節至適當pH值的溶質。
適合於經鼻腔或吸入途徑給藥的本發明之醫藥組合物，意指以適合於患者經鼻腔或吸入途徑使用的形式而存在的醫藥組合物。此醫藥組合物可含有粉末狀載體，其粒徑為例如1至500微米的範圍(包括20和500微米之間的範圍，以5微米為增量，例如30微米、35微米等)。其載體為液體的適當醫藥組合物，例如作為鼻腔噴劑或滴劑而給藥的醫藥組合物，包括活性成分的水溶液或油溶液。適合於以氣霧劑方式給藥的醫藥組合物可按照傳統的方法製備，並可與其它治療劑一起給藥。吸入型治療劑很容易地通過計量吸入器給藥，或任何適宜的乾粉吸入器，如Eclipse，Spinhaler®，或Ultrahaler®，如專利申請書WO2004/026380和美國第5,176,132號專利中所述。
本發明之醫藥組合物所含活性成分的實際劑量水平可以改變，以便確定活性成分的療效量，使得患者對某種特定的醫藥組合物和給藥方法產生理想的治療反應。因此，為任何特定患者選擇的劑量水平取決於所希望的治療作用等各種因素，取決於給藥途徑，取決於所希望的治療持續時間、疾病的病因和嚴重性，患者的病情、體重、性別、 飲食和年齡，每種活性成分的類型和效價、吸收、代謝和/或排泄的速率及其它因素。
患者每日單次或分次服用的本發明之化合物的日總劑量可以是，例如，每天按每公斤體重計約0.001至100mg/kg，更佳的是0.01至10mg/kg。例如，一個成年人每日按每公斤體重計的吸入劑量通常是約0.01至100mg/kg，更佳的是約0.01至10mg/kg；每日按每公斤體重計的口服劑量是約0.01至100mg/kg，更佳的是約0.1至70mg/kg；尤佳的是0.5至10mg/kg；每日按每公斤體重計的靜脈內給藥劑量是約0.01至50mg/kg，更佳的是0.01至10mg/kg。醫藥組合物中活性組分的百分比可以改變，但它仍應構成一定的比例，以獲得某一適當的劑量。單位劑量醫藥組合物的含量可以是每日劑量的一部分，由若干單位劑量組成每日劑量。顯然，幾種形式的單位劑量可以幾乎同時給藥。為了獲得理想的治療作用，可以根據需要而儘量頻繁地施用某一劑量。某些患者可能會對較高或較低的劑量迅速地作出反應，也可能會發現低得多的劑量已足以維持。對於另一些患者，按照每個具體患者的生理要求，可能有必要進行每日1至4劑的長期治療。自不待言，對於另一些患者，將有必要每日開不超過一劑或兩劑。
該藥劑可用藥劑學領域中眾所周知的任何方法製備成單位劑量形式。這些方法包括將藥學活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體相結合的步驟。通常，這些藥劑將活性組分與液體載體或磨得很細的固體載體或這兩者一起 均勻和密切地結合，然後，若有必要，使產品成形。
這些藥劑可置於單位劑量或多劑量容器內，例如密封的安瓿劑和帶膠塞的管形瓶，並可在凍乾條件下保存，只需在使用之前加入無菌液體載體如注射用水。即時準備的注射溶液和懸浮液可從前述的那類無菌粉末、顆粒和片劑製備。
本發明之化合物可籍由應用或改進已知的方法來製備，所謂已知的方法是指此前使用的方法或文獻中敘述的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations(VCH publishers,1989)中所述的那些方法。
在下文所述的反應中，在希望最終產物具有某些反應性官能團的情況下，可能有必要保護這些官能團，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羰基，以避免它們參加不希望發生的反應。可以按照標準的做法使用傳統的保護基，例如，可參閱此文：T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基團)，3rd edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999。
一種結構式為(I)且其中R2 是氫的化合物，可按如下示意圖I所示的過程製備，即讓一種其中R1 如本文所定義的脒化合物，與一種結構式為(A)的試劑反應，以形成一種結構式為(B)的化合物，後者再與一種結構式為(D)且其中L1 和R3 如本文所定義的胺直接地或經由其結構式為(C)的水解產物發生偶聯。
一種結構式為(I)且其中R2 是(C1 -C4 )-烷基的化合物，可按如下示意圖II所示的過程製備，即讓一種其中R1 如本文所定義的脒化合物，與一種結構式為(E)的試劑反應，以形成一種結構式為(F)的化合物，後者再與一種結構式為(D)且其中L1 和R3 如本文所定義的胺直接地或經由其結構式為(G)的水解產物發生偶聯
本發明之化合物也可籍由本發明之其他化合物的互變而製備。
應該意識到，本發明之化合物可能含有某些不對稱中心。這些不對稱中心可以分別是R構型或S構型。對於熟悉本領域的人士顯而易見的是，本發明之某些化合物也可顯示幾何異構現象。應該理解，本發明的範圍包括上述結構式為(I)之化合物的各種幾何異構體和立體異構體及其混合物，包括外消旋混合物。這樣的異構體可籍由應用或改進已知的方法如層析技術和重結晶技術，從它們的混合物中分離出來，或者也可從與其中間體對應的異構體分別製備。
本發明之化合物、它們的製備方法以及它們的生物學活性將通過審閱以下實例而變得更清楚，提供這些實例僅是為了舉例說明，不應被理解為是限制本發明的範圍。本發明之化合物是籍由如下所述的分析方法鑒別的。
質譜(MS)是用Micromass LCT質譜儀記錄的。此方法的原理是正電噴灑離子化，掃描質荷比m/z為100至1000。
300MHz1 H核磁共振光譜(1 H NMR)係用配有ASW 5mm探頭的Varian Mercury(300MHz)型光譜儀於常溫下記錄。在1 H NMR中化學位移(δ)以作為內標的四甲基矽烷(TMS)為參照物以ppm為單位表示。
在以下實例和製備法中，以及本申請書的其餘部分，所用的術語將具有以下含意：“kg”係指千克，“g”係指克， “mg”係指毫克，“μg”係指微克，“mol”係指莫耳，“mmol”係指毫莫耳，“M”係指莫耳/升，“mM”係指毫莫耳/升，“μM”係指微莫耳/升，“nM”係指納莫耳/升，“L”係指升，“mL”或“ml”係指毫升，“μL”係指微升，“℃”係指攝氏溫度，“mp”或“m.p.”係指熔點，“bp”或“b.p.”係指沸點，“mm Hg”係指以毫米汞柱計的壓力，“cm”係指釐米，“nm”係指納米，“abs.”係指絕對的，“conc.”係指濃縮的，“c”係指以克/毫升計的濃度，“rt”係指室溫，“TLC”係指薄層層析，“HPLC”係指高效液相層析，“i.p.”係指腹腔內的，“i.v.”係指靜脈內的，“s”=單峰，“d”=雙峰；“t”=三重峰；“q”=四重峰；“m”=多重峰，“dd”=雙重雙峰；“br”=寬峰，“LC”=液相層析，“MS”=質譜法，“ESI/MS”=電噴霧電離/質譜法，“RT ”=保留時間，“M”=分子離子，“PSI”=磅/平方英寸，“DMSO”=二甲基亞碸，“DMF”=N,N-二甲基甲醯胺，“DCM”=二氯甲烷，“HCl”=鹽酸，“SPA”=閃爍標記測定法，“EtOAc”=乙酸乙酯，“PBS”=磷酸鹽緩衝液，“IUPAC”=國際理論化學和應用化學聯合會，“MHz”=兆赫，“MeOH“=甲醇，“N”=當量，“THF”=四氫呋喃，“min”=分鐘，“N2 ”=氮氣，“MeCN”或“CH3 CN”=乙腈，“Et2 O”=乙醚，“TFA”=三氟乙酸，“~”=大約，“rt”=室溫，“MgSO4 ”=硫酸鎂，“Na2 SO4 ”=硫酸鈉，“NaHCO3 ”=碳酸氫鈉，“Na2 CO3 ”=碳酸鈉，“MCPBA”=3-氯過氧化苯甲酸，“NMP”=N-甲基吡咯烷酮，“PS-DCC”=聚合物載二環己基碳二亞胺，“LiOH”=氫氧化鋰，“PS-三胺”=聚合物載三 胺，“PGH2”=前列腺素H2，“PGD2”=前列腺素D2；“PGE2”=前列腺素E2，“hPGDS”=造血PGD2合酶，“GSH”=谷胱甘肽(還原型)，“EIA”=酶免疫測定法，“KH2 PO4 ”=磷酸二氫鉀，“K2 HPO4 ”=磷酸氫鉀，“FeCl2 ”=氯化亞鐵，“MOX”=甲氧基胺；“EtOH”=乙醇，“DMSO”=二甲基亞碸。
 實例 實例1 ：
2-苯基嘧啶-5-羧酸苄基醯胺
步驟1：用N2 置換一配有磁性攪拌器及回流冷凝器的250mL三頸圓底燒瓶。然後在燒瓶中先後加入3,3-二甲氧基丙酸甲酯(5.22g，35.3mmol)、無水1,2-二甲氧基乙烷(25mL)、無水甲酸甲酯(5mL)、60%氫化鈉(1.7g，42.5mmol)，將該混合物加熱至40-50℃直至停止逸出氫氣。將該反應混合物在一冰水浴中冷卻，並攪拌過夜任其緩慢地暖至室溫。添加無水乙醚(25mL)，並在N2 中攪拌所生成的懸浮液，用無水乙醚(10mL)洗滌，並真空乾燥2小時，即得2-二甲氧基甲基-3-羥基丙烯酸甲酯的鈉鹽 (3.51g，50%)，為 粉末狀。1 H NMR(CD3 OD)：δ 3.33(s，6H)，3.60(s，3H)，5.31(s，1H)，8.89(s，1H)。(參閱P.Zhichkin,D.J.Fairfax,S.A.Eisenbeis,Synthesis,2002,720-722。)
步驟2：向苄脒鹽酸鹽水合物(2mmol)的無水DMF(4mL)溶液中加入2-二甲氧基甲基-3-羥基丙烯酸甲酯的鈉鹽 (0.46g，2.32mmol)，並在N2 氣氛中將該反應混合物於100℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫並添加水(15mL)。添加水後，即可觀察到產物沉澱。以過濾收集固體產物，用水(2.5mL)洗滌並真空乾燥，即得2-苯基嘧啶-5-羧酸甲酯 (0.32g，74%)。(參閱P.Zhichkin,D.J.Fairfax,S.A.Eisenbeis,Synthesis,2002,720-722。)
步驟3：將溶於MeOH、THF和水的混合物(體積比為1：1：1，120mL)的2-苯基嘧啶-5-羧酸甲酯 (3.15g)和LiOH(0.71g)的溶液於室溫下攪拌過夜。將MeOH和THF蒸發以生成一水溶液。用5%鹽酸酸化該水溶液將pH調節至2.5和3之間。過濾出沉澱並用水洗滌、在真空中乾燥，即得2.94g(~100%)2-苯基嘧啶-5-羧酸 ，為一固體產物。MS：201(M+H)。
步驟4：將2-苯基嘧啶-5-羧酸 (80mg)、1-羥基苯并三唑(92mg)和聚合物載碳二亞胺(640mg，1.25mmol/g)在8mL DCM中的混合物於室溫下搖動30min並添加苄胺(43 mg)。於室溫下搖動1.5日後，添加PS-三胺(295mg，4.08mmol/g)。將該混合物在室溫下不斷地搖動16小時。過濾出固體並用DCM洗滌。將濾液過濾，即得2-苯基嘧啶-5-羧酸苄基醯胺 (98mg，85%)，為一固體產物。MS：290(M+H)；1 H NMR(CDCl3 )：9.17(s，2H)，8.50(d，2H)，7.52-7.55(m，3H)，7.36-7.40(m，5H)，6.54(br，H)，4.69-4.71(d，2H)；IC50 =10nM。
實例2
2-吡啶-4-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺
步驟1. 向異煙醯脒鹽酸鹽(1g，6.35mmol)的無水DMF(12mL)溶液加入2-二甲氧基甲基-3-羥基丙烯酸甲酯的鈉鹽(1.46g，7.36mmol)，在氮氣氣氛中將反應混合物於100℃加熱1h。將反應物冷卻至室溫並添加水(48mL)。過濾收集沉澱，用水洗滌並真空乾燥，即得2-吡啶-4-基嘧啶-5-羧酸甲酯 (1.2g，88%)。MS：216(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 4.00(s，3H)，8.44(d，2H)，8.73(d，2H)，9.38(s，2H)。
步驟2. 將2-吡啶 -4-基嘧啶-5-羧酸甲酯(1.11g，5.18mmol)和LiOH水溶液(1M，5.18mL)溶於MeOH(7.25mL)，於室溫下攪拌過夜。在真空中除去MeOH，並用3N HCl處理該水溶液將pH值調節至2和3之間。過濾出固體產物，用水洗滌並在真空中乾燥，即得2-吡啶-4-基嘧啶-5-羧酸 (1g，96%)，為一固體產物。MS：202(M+H)。
步驟3. 將2-吡啶 -4-基嘧啶-5-羧酸(100mg，0.5mmol)、1-羥基苯并三唑(76.1mg，0.56mmol)和PS-DCC(539mg，1.25mmol/g，0.66mmol)在DMF(8mL)中的混合物於室溫下搖動15min，並添加苯胺(31mg，0.33mmol)。於室溫下搖動18小時後，添加PS-三胺(398mg，3.75mmol/g，1.49mmol)，並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用DCM洗滌。將濾液過濾，即得2-吡啶-4-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺 (15mg，16%)，為一固體產物。MS：277(M+H)。
實例3
2-吡啶-3-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺
步驟1. 向菸甲脒鹽酸鹽(1g，6.35mmol)的無水DMF(12mL)溶液加入2-二甲氧基甲基-3-羥基丙烯酸甲酯的鈉鹽(1.46g，7.36mmol)，在N2 氣氛中將反應混合物於100℃加熱3小時。然後，將反應物冷卻至室溫並添加水(48mL)。 過濾收集沉澱，用水洗滌並真空乾燥，即得2-吡啶-3-基嘧啶-5-羧酸甲酯 (0.7g，51%)。MS：216(M+H)。
步驟2. 將2-吡啶 -3-基嘧啶-5-羧酸甲酯(0.73g，3.32mmol)和1M LiOH水溶液(3.32mL)溶於MeOH(5mL)，於室溫下攪拌過夜。在真空中除去MeOH，用3N HCl處理該水溶液將pH值調節至~2-3。過濾出固體產物，用水洗滌並在真空中乾燥，即得2-吡啶-3-基嘧啶-5-羧酸 (0.2g，30%)，為一固體產物。MS：202(M+H)。
步驟3. 將2-吡啶 -3-基嘧啶-5-羧酸(110mg，0.55mmol)、1-羥基苯并三唑(83.5mg，0.62mmol)和PS-DCC(568mg，1.28mmol/g，0.73mmol)在DMF(8mL)中的混合物於室溫下搖動15min，並添加苯胺(34mg，0.36mmol)。於室溫下搖動18小時後，添加PS-三胺(436mg，3.75mmol/g，1.64mmol)，並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用DCM洗滌。將濾液過濾，即得2-吡啶-3-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺 (41.2mg，41%)，為一固體產物。MS：277(M+H)。
實例4
2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺
將2-吡啶 -2-基嘧啶-5-羧酸(100mg，0.5mmol，按照實例2之步驟1和2中所述一般步驟製備)、1-羥基苯并三唑(76.1mg，0.56mmol)和PS-DCC(518mg，1.28mmol/g，0.66mmol)在8mL DMF中的混合物於室溫下搖動15分鐘，並添加苯胺(31mg，0.33mmol)。於室溫下搖動18小時後，添加PS-三胺(400mg，3.75mmol/g，1.5mmol)，並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用DCM洗滌。將濾液過濾，即得2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺 (21mg，23%)，為一固體產物。MS：277(M+H)。
實例5
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺
將2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(107mg，0.49mmol，按照實例2之步驟1和2中所述一般步驟製備)、1-羥基苯并三唑(75mg，0.56mmol)和PS-DCC(511mg，1.28mmol/g，0.65mmol)在DMF(8mL)中的混合物於室溫下搖動15min。添加苯胺(30.4mg，0.33mmol)。將該混合物於室溫下 搖動18小時。添加PS-三胺(392mg，3.75mmol/g，1.47mmol)，並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用EtOAc洗滌。將濾液過濾，即得一定產率的2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺 ，為一固體產物。MS：294(M+H)。
實例6
2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺
將2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(107mg，0.49mmol，按照實例2之步驟1和2中所述一般步驟製備)、1-羥基苯并三唑(75mg，0.56mmol)和PS-DCC(511mg，1.28mmol/g，0.65mmol)在DMF(8mL)中的混合物於室溫下搖動15min。添加苯胺(30.4mg，0.33mmol)。將該混合物於室溫下搖動18小時。添加PS-三胺(392mg，3.75mmol/g，1.47mmol)，並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用EtOAc洗滌。將濾液過濾，即得2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺 (83.4mg，86%)，為一固體產物。MS：294(M+H)。
實例7
2-(2-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺
將2-(2-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(105mg，0.48mmol，按照實例2之步驟1和2中所述一般步驟製備)、1-羥基苯并三唑(74mg，0.54mmol)和PS-DCC(501mg，1.28mmol/g，0.64mmol)在DMF(8mL)中的混合物於室溫下搖動15min。添加苯胺(29.9mg，0.32mmol)。將該混合物於室溫下搖動18小時。添加PS-三胺(385mg，3.75mmol/g，1.44mmol)，並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用EtOAc洗滌。將濾液過濾，即得2-(2-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺 (60mg，63%)，為一固體產物。MS：294(M+H)。
實例8
2-苯基嘧啶-5-羧酸(2,2-二酮基-2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基)-醯胺
將2-苯基嘧啶-5-羧酸(60mg，0.3mmol)、1-羥基苯并三唑(69mg，0.51mmol)和PS-DCC(469mg，1.21mmol/g， 0.6mmol)在DMF(8mL)中的混合物於室溫下搖動60min。添加2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺(55mg，0.3mmol)。將該混合物於室溫下搖動2日。添加PS-三胺(221mg，4.08mmol/g，0.9mmol)，並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用MeOH洗滌。將濾液過濾，即得2-苯基嘧啶-5-羧酸(2,2-二酮基-2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基)-醯胺 (57mg)，為一固體產物。MS：367(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 4.58(s，2H)，6.86(d，H)，7.53-7.65(m，4H)，7.76(s，H)，8.46(t，2H)，9.33(d，2H)，10.41(br，H)，10.54(s，H)；IC50 =2.5nM。
實例9
2-苯基嘧啶-5-羧酸[1-(1H-咪唑-2-基甲基哌啶-4-基]-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基胺代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸[1-(1H-咪唑-2-基甲基哌啶-4-基]-醯胺 (74mg)，為一固體產物。MS：363(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.80-1.89(m， 2H)，2.05-2.16(m，2H)，3.21-3.37(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.14(m，H)，4.66(s，2H)，7.49-7.58(m，3H)，7.80(s，2H)，8.44(m，2H)，8.69(d，H)，9.23(s，2H)；IC50 =2nM。
實例10
2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-二甲胺基吡啶-3-基甲基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以6-二甲胺基嘧啶-3-基甲胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-二甲胺基吡啶-3-基甲基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：334(M+H)。
實例11
2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并噁唑-6-基]-醯胺
步驟1：將2-甲基-6-硝基苯并噁唑(30mmol)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(60mmol)和吡咯烷(60mmol)的DMF(45mL)溶液於100℃攪拌16小時。將該反應混合物在真空中濃縮。將剩餘物溶於EtOAc，用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )和過濾。將濾液過濾。用冷EtOAc洗滌剩餘物，即得6-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基乙烯基)-苯并噁唑 ，為一固體產物。1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.80-2.25(br，4H)，3.10-3.80(br，4H)，5.06(d，H)，7.44(d，H)，7.96(d，H)，8.21(m，2H)。
步驟2：將6-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基乙烯基)-苯并噁唑(8.5mmol)和鈀/碳(10%)(0.85mmol)的乙醇(100mL)溶液在50psi壓力和室溫下氫化18小時。將該混合物過濾並將濾液在真空中過濾，即得2-(2-吡咯烷-1-基乙烯基)-苯并噁唑-6-基胺 ，為一固體產物。1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.82(m，4H)，3.2(br，4H)，3.65(br，2H)，4.92(d，H)，6.49(d，H)，6.64(d，H)，7.19(d，H)，7.60(d，H)。
步驟3：於室溫下向2-(2-吡咯烷-1-基乙烯基)-苯并噁唑-6-基胺(3.2mmol)的MeOH(40mL)溶液加入氰基硼氫鈉(6.4mmol)。將反應混合物回流加熱18小時。將該混合物濃縮並將剩餘物溶於DCM。用水和鹽水洗滌該溶液，並乾燥(MgSO4 )。在該溶液中加入少量活性碳，並過濾該混合物。將濾液過濾，即得2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并噁唑-6-基胺 ，為一固體產物。1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.79 (m，4H)，2.61(m，4H)，3.00-3.18(m，4H)，4.78(br，2N-H)，6.68(q，H)，6.80(d，H)，7.43(d，H)。
步驟4：按照與實例8類似的步驟，但以2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并噁唑-6-基胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并噁唑-6-基]-醯胺 ，為一固體產物。MS：414(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.70(br，4H)，2.44-2.78(m，2H)，2.95-3.30(m，6H)，7.55-7.75(m，5H)，8.27(s，H)，8.5(q，2H)，8.38(s，2 H)，10.8(s，H)；IC50 =18nM。
實例12
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-胺基甲基苯磺醯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：369(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 4.60(d，2H)，7.34(s，2H)，7.54-7.64(m，5H)， 7.78(d，2H)，8.45(m，2H)，9.30(s，2H)，9.46(t，H)。
實例13
2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(4-胺磺醯基苯基)-乙基]-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-(2-胺基乙基)-苯磺醯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(4-胺磺醯基苯基)-乙基]-醯胺 ，為一固體產物。MS：383(M+H)。
實例14
(R)-2-苯基嘧啶-5-羧酸[4-(2-酮基噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-(4-胺基苄基)-噁唑烷-2-酮(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得(R)-2-苯基嘧啶-5-羧酸[4-(2-酮基噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-醯胺 ，為一固體產物。MS：375(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 2.85-2.94(m，2H)， 4.13-4.24(m，2H)，4.36(m，H)，7.30(d，2H)，7.46-7.60(m，3H)，7.70(d，2H)，8.44-8.56(m，2H)，9.23(d，2H)。
實例15
2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以N-(5-胺基吡啶 -2-基)-乙醯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：334(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.09(s，3H)，7.47-7.66(m，3H)，8.09(s，2H)，8.40-8.53(m，2H)，8.72(s，H)，9.36(s，2H)，10.29(s N-H)，10.70(s，N-H)。
實例16
2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺甲醯基苯基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3-胺基苯甲醯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺基甲醯基苯基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：319(M+H)。
實例17
2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-甲基胺甲醯基苯基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3-胺基-N-甲基苯甲醯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-甲基胺甲醯基苯基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：333(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.79(d，3H)，7.47(t，H)，7.54-7.65(m，3H)，7.96(d，2H)，8.23(s，H)，8.37-8.54(m，3H)，9.37(s，2H)，10.70(s，1H)。
實例18
2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-羥基環己基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-胺基環己醇(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-羥基環己基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：298(M+H)。
實例19
4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸乙酯
按照與實例8類似的步驟，但以2-胺基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸乙酯 ，為一固體產物。MS：369(M+H)。
實例20
{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯
按照與實例8類似的步驟，但以(2-胺基噻唑-4-基)-乙酸乙酯(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯 ，為一固體產物。MS：369(M+H)。
實例21
4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸
將4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸乙酯(0.15mmol)和10% NaOH水溶液(4mL)在THF(10mL)中的混合物於60℃攪拌18小時。蒸發THF並用5%鹽酸酸化剩餘物至pH~2.0-2.5。過濾出沉澱並乾燥，即得4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸 ，為一固體產物。MS：341(M+H)。
實例22
{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸
按照與實例21類似的步驟，但以{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯代替4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸乙酯，即製得{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸 ，為一固體產物。MS：341(M+H)。
實例23
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲基胺磺醯基苄基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3-胺基甲基-N-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽(1.5mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲基胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：383(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 3.36(s，3H)，4.51(s，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.59(d，2H)，7.84(d，2H)，8.50(m，2H)，9.25(s，2H)。
實例24
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-二甲基胺磺醯基苄基醯胺
將2-苯基嘧啶-5-羧酸胺磺醯基苄基醯胺(實例12，0.3mmol)、碘甲烷(0.3mmol)和碳酸鉀(0.9mmol)在DMF(8mL)中的混合物於室溫下攪拌18小時。將該混合物在真空中濃縮並將剩餘物溶於EtOAc(30mL)。將生成的溶液用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾和濃縮。以柱層析法純化剩餘物，用5-10% EtOAc的DCM溶液洗脫，即得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-二甲基胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：397(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 2.70(s，6H)，4.74(s，2H)，7.46-7.57(m，3H)，7.65(d，2H)，7.77(d，2H)，8.43-8.56(m，2H)，9.25(s，2H)。
實例25
2-苯基嘧啶-5-羧酸(3,5-二氟苯基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3,5-二氟苯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(3,5-二氟苯基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：312(M+H)。
實例26
2-苯基嘧啶-5-羧酸吡啶-2-基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以2-胺基吡啶(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸吡啶-2-基醯胺 ，為一固體產物。MS：277(M+H)。
實例27
2-苯基嘧啶-5-羧酸噻唑-2-基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以2-胺基噻唑(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸噻唑-2-基醯胺 ，為一固體產物。MS：283(M+H)。
實例28
2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺磺醯基苯基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3-胺基苯磺醯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺磺醯基苯基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：355(M+H)。
實例29
2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-酮基-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-胺基-1H-嘧啶-2-酮(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-酮基-1,2-二氫嘧啶-4-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：294(M+H)；1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 7.17(bs，N-H)，7.47-7.68(m，4H)，7.90(d，H)，8.46(d，2H)，9.35(s，2H)，11.65(bs，N-H)；IC50 =15nM。
實例30
2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-胺磺醯基苯基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-胺基苯磺醯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-胺磺醯基苯基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：355(M+H)。IC50 =5nM。
實例31
2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-4-基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-胺基嘧啶(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-4-基醯胺 ，為一固體產物。MS：278(M+H)；
實例32
2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-嘧啶-3-基甲基哌啶-4-基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以1-嘧啶-3-基甲基哌啶-4-基胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-嘧啶-3-基甲基哌啶-4-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：374(M+H)。
實例33
2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-酮基-咪唑烷-1-基)-乙基]-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以1-(2-胺基乙基)-咪唑烷-2-酮(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-酮基-咪唑烷-1-基)-乙基]-醯胺 ，為一固體產物。MS：312(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 3.47-3.58(m，4H)，4.60-4.73(m，4H)，4.52(s，N-H)，7.46-7.57(m，3H)，8.02(bs，N-H)， 8.53(m，2H)，9.24(s，2H)；IC50 =32nM。
實例34
2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺 ，為一固體產物；MS：294(M+H)；IC50 =35nM。
實例35
2-苯基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以(四氫-吡喃-4-基)-甲胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：298(M+H)。
實例36
2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3-三氟甲基苯胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：344(M+H)。
實例37
2-苯基嘧啶-5-羧酸(2H-吡唑-3-基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以2H-吡唑-3-基胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(2H-吡唑-3-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：266(M+H)。
實例38
2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-甲基哌啶-4-基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以1-甲基哌啶-4-基胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-甲基哌啶-4-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：297(M+H)；IC50 =96nM。
實例39
2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-2-基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以2-胺基嘧啶(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-2-基醯胺 ，為一固體產物。MS：278(M+H)。
實例40
2-(3,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
用二異丙基乙胺(0.09mL)處理2-(3,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(118mg，0.5mmol，按照實例2之步驟1和2中所述一般步驟製備)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.5mmol)在無水DMF(5mL)中的混合物，並於室溫下攪拌30min。添加3-甲基胺磺醯基苄胺(150mg，0.75mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液，並將該混合物於室溫下攪拌24小時。脫除溶劑並將剩餘物在EtOAc和水之間分配。分離出有機相並用飽和NaHCO3 、水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮。以柱層析法純化剩餘物，用30% EtOAc的DCM溶液洗脫，即得2-(3,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (125mg，62%)，為一固體產物。MS：419(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.41(d，3H)，4.64(d，2H)，7.43-7.75(m，5H)，7.80(s，1H)，8.05(d，2H)，9.37(s，2H)，9.60(t，1H)；IC50 =49nM。
實例41
2-(2,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
用0.09mL二異丙基乙胺處理2-(2,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(118mg，0.5mmol，按照實例2之步驟1和2中所述一般步驟製備)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.5mmol)在無水DMF(5mL)中的混合物，並於室溫下攪拌30分鐘。添加3-甲基胺磺醯基苄胺(150mg，0.75mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液，並將該混合物於室溫下攪拌24小時。脫除溶劑並將剩餘物在EtOAc和飽和NaHCO3 之間分配。分離出有機相並用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮。以柱層析法純化剩餘物，用20% EtOAc的DCM溶液洗脫，即得2-(2,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (135mg，65%)，為一固體產物。MS：419(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.41(d，3H)，4.64(d，2H)，7.43-7.78(m，5H)，7.89(s，1H)7.90(t，1H)，9.37(s，2H)，9.60(t，1H)。
實例42
2-(4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
步驟1：將4-氟苄脒鹽酸鹽(1.25g，7.16mmol)加入金屬鈉(0.17g，7.39mmol)的無水乙醇(25mL)溶液，並於室溫下攪拌20min。添加乙基-2-乙醯基-3-(二甲胺基)丙烯酸酯(1.35g，7.16mmol)。將該混合物回流加熱3小時。在真空中除去溶劑。將剩餘物溶於EtOAc，用水和鹽水洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮，即得乙基-2-(4-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸酯 (1.65g，87%)，為一固體產物。MS：261(M+H)261。
步驟2：用2N氫氧化鈉水溶液(10mL)處理乙基-2-(4-氟苯基)嘧啶-5-羧酸酯(1.65g，6.35mmol)在MeOH(75mL)中的溶液，並回流加熱30min。在真空中除去MeOH並用水(50mL)稀釋剩餘物。用2M鹽酸將該溶液的pH值調節至~2。以過濾收集沉澱，用水洗滌並真空乾燥，即得2-(4-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸 (1.3g，88%)，為一固體產物。MS：233(M+H)。
步驟3：用二異丙基乙胺(0.18mL)處理2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(232mg，1mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1- 基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(380mg 1mmol)在無水DMF(12mL)中的混合物，並於室溫下攪拌30min。添加3-甲基胺磺醯基苄胺(300mg，1.5mmol)在無水DMF(1.5mL)中的溶液，並將該混合物於室溫下攪拌24小時。脫除溶劑並將剩餘物在EtOAc和水之間分配。分離出有機相，用飽和NaHCO3 、水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮。以柱層析法純化剩餘物，用60% EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (210mg，52%)，為一固體產物。MS：415(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.42(s，3H)，2.63(s，3H)，4.60(d，2H)，7.37-7.40(t，2H)，7.50(s，1H)，7.60-7.75(m，3H)，7.80(s，1H)，8.45-8.50(dd，2H)，8.88(s，1H)，9.30(t，1H)。
實例43
2-(2-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
按照與實例40類似的步驟，但以2-(2-吡啶基)-嘧啶-5- 羧酸鹽酸鹽代替2-(3,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸即製得2-(2-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (183mg，48%)，為一固體產物。MS：384(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.42(d，3H)，4.64(d，2H)，7.46-7.54(m，1H)，7.51-7.70(m，4H)，7.80(s，1H)，8.00-8.07(t，1H)，8.44-8.50(d，1H)，8.80(d，1H)，9.37(s，2H)，9.55(t，1H)。
實例44
2-(3-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
用二異丙基乙胺(0.18mL)處理2-(3-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(215mg，1mmol，按照實例42之步驟1和2中所述一般步驟製備)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(380mg，1mmol)在無水DMF(12mL)中的混合物，並於室溫下攪拌30min。添加3-甲基胺磺醯基苄胺鹽酸鹽(355mg，1.5mmol)，並將該混合物於室溫下攪拌24小時。脫除溶劑並將剩餘物在EtOAc和飽和NaHCO3 之間分配。分離出有機相，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮。以柱層析法純化剩餘物，用2% MeOH的EtOAc溶液洗脫，即得2-(3-吡啶基)-4-甲基 嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (180mg，45%)，為一固體產物。MS：398(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.43(s，3H)，2.65(s，3H)，4.60(d，2H)，7.57-7.71(m，4H)，7.79(s，1H)，8.68-8.72(d，1H)，8.72-8.78(d，1H)，8.93(s，1H)，9.34(t，1H)，9.53(s，1H)。
實例45至67的一般步驟
一般步驟X ：磺醯胺的形成
在一小瓶中先後加入H2 N-R’胺(1mmol)和對二噁烷(5mL)和哌啶基甲基聚苯乙烯(375mg，1.5mmol，4mmol/g樹脂)。將此小瓶在一軌道式搖動器上搖動20min。添加3-氰基苯磺醯基氯(181mg，0.9mmol)並將此反應瓶置於軌道式 搖動器上搖動18小時。將此小瓶從軌道式搖動器上移去，先後添加MeOH(5mL)和4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯樹脂(100mg，0.3mmol，3mmol/g樹脂)。在該軌道式搖動器上繼續搖動5小時。過濾此樣品，用MeOH洗滌該樹脂，並濃縮合併後的有機餾分，即得該磺醯胺化合物1 。
一般步驟Y ：磺醯胺的形成
在一小瓶中先後加入H2 N-R’胺(1mmol)、對二噁烷(5mL)和三乙胺(202mg，2mmol)。添加3-氰基苯磺醯基氯(181mg，0.9mmol)，並將此反應瓶置於軌道式搖動器上搖動18小時。在真空中除去溶劑。將剩餘物在1N HCl水溶液(5mL)和EtOAc(10mL)之間分配。分離出有機相，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮，即得該磺醯胺化合物1 。
一般步驟Z ：氫化
在磺醯胺化合物(0.9mmol)在MeOH(9mL)的溶液中先後加入碳載鈀(200mg，10wt%碳載，50wt%水，ACROS)和濃HCl水溶液(1mL)。讓此反應物交替地在真空中和氫氣(1atm)中反應3個周期，然後在氫氣氣氛中用磁性攪拌器攪拌24小時。用一矽藻土柱過濾該反應物並將濾液在真空中過濾，即得該鹽酸胺化合物2 。
一般步驟W ：平行醯化
向2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(196mg，0.9mmol)在DCM (5mL)的溶液中先後添加草醯氯(229mg，1.8mmol)和DMF(2μL)。攪拌該反應物3小時。添加無水甲苯(0.5mL)並將該混合物在真空中濃縮。將剩餘物溶於EtOAc(7mL)，並將生成的溶液在快速攪拌條件下加入一小瓶中該鹽酸胺化合物2 (1mmol)、Na2 CO3 (212mg)和水(5mL)的混合物。攪拌該反應物18h，分離出有機相並在真空中濃縮。將剩餘物懸浮在DMSO(3mL)中，過濾，經逆相HPLC純化(水和乙腈為流動相，再加0.1% TFA緩衝液)，即得所需產物。
實例45
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙基胺磺醯基苄基醯胺
在一冰水浴中冷卻乙胺(2M in MeOH，6mmol)的DCM(40mL)溶液，並添加3-氰基苯磺醯基氯(402mg，2mmol)。快速地攪拌該反應物2小時。添加水(40mL)，並小心地加入濃HCl將反應物酸化至約pH 4。在真空中除去DCM。經過濾收集沉澱。用一般方法Z 將沉澱物氫化，即得該鹽酸胺化合物。用醯化步驟W 醯化該鹽酸胺化合物，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙基胺磺醯基苄基醯胺 (449mg)，為 一固體產物。MS：415(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ=0.95(t，3H)，2.75-2.9(m，2H)，4.65(d，2H)，7.47(t，1H)，7.55-7.75(m，4H)，7.81(s，1H)，8.17(d，1H)，8.32(d，1H)，9.27(bs，1H)，9.35(s，2H)，9.58(t，1H)；IC50 =58nM。
實例46
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-乙氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用2-乙氧基乙胺作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-乙氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (210mg)，為粉末狀。MS：457(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.0(t，3H)，2.9(t，2H)，4.6(s，2H)，7.45(t，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.8(s，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.3(s，1H)。
實例47
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用1-胺基丙-2-醇作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (265mg)，為一固體產物。MS：443(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 0.97(d，3H)，2.57-2.71(m，2H)，3.55-3.61(q，1H)，4.6(s，2H)，7.45(t，1H)，7.54-7.77(m，4H)，7.8(s，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.34(s，2H)。
實例48
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環丙基胺磺醯基苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用環丙基胺作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環丙基胺磺醯基苄基醯胺 (265mg)，為一固體產物。MS：425(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 0.35-0.49(m，4H)，2.07-2.14(m， 1H)，4.65(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.57-7.73(m，4H)，7.81(s，1H)，7.94(d，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.55(t，1H)；IC50 =132nM。
實例49
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用3-胺基丙醇作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (175mg)，為粉末狀。MS：443(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.51(p，2H)，2.79(t，2H)，CH2 隱藏於水峰之下，4.64(s，2H)，7.45(dt，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.79(s，1H)，8.135(d，1H)，8.31(d，1H)，9.29(s，N-H)，9.33(s，1H)；IC50 =22nM。
實例50
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-甲氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用2-甲氧基乙胺作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-甲氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (190mg)，為粉末狀。MS：443(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 2.90(t，2H)，3.14(s，3H)，CH2 隱藏於水峰之下，4.63(s，2H)，7.45(dt，1H)，7.54-7.71(m，4H)，7.80(s，1H)，8.15(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.57(bs，N-H)。
實例51
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-甲氧基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用3-甲氧基丙基胺作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-甲氧基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (201mg)，為粉末狀。MS：457(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.57(p，2H)，2.77(t， 2H)，3.13(s，3H)，3.24(t，2H)，4.63(s，2H)，7.45(dt，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.79(s，1H)，8.15(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.58(bs，N-H)；IC50 =37nM。
實例52
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(4-甲氧基-丁基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用4-甲氧基丁胺作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(4-甲氧基-丁基胺磺醯基)-苄基醯胺 (220mg)，為粉末狀。MS：471(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.01(t，2H)，1.57(p，2H)，2.78(t，2H)，CH2 和CH3 隱藏於水峰之下，4.63(s，2H)，7.45(dt，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.79(s，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.59(bs，N-H)。
實例53
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環己基胺磺醯基苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用環己基胺作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環己基胺磺醯基苄基醯胺 (240mg)，為粉末狀。MS：467(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.07(t，6H)，1.41(bs，1H)，1.53-1.55(m，4H)，2.90(bs，1H)，4.63(d，2H)，7.45(dt，1H)，7.53-7.72(m，4H)，7.80(s，1H)，8.15(dd，1H)，8.30(d，1H)，9.33(s，2H)，9.55(t，1H)。
實例54
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基-1,1-二甲基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸 3-(2-羥基-1,1-二甲基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (90mg)，為一固體產物。MS：457(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.00(s，6H)，3.19(d，2H)，4.63(d，2H)，4.75(t，1H)，7.35(s，1H)，7.45(dt，1H)，7.52-7.67(m，3H)，7.75(d，1H)，7.84(s，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.54(t，1H)；IC50 =60nM。
實例55
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-胺磺醯基苄基醯胺
按照一般步驟Y 、Z 和W ，但使用叔丁胺作為步驟Y 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-胺磺醯基苄基醯胺 (25mg)，為粉末狀。MS：385(M-H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 4.62(d，2H)，7.38(s，1H)，7.45(t，1H)，7.53-7.75(m，5H)，7.83(s，1H)，8.16(d，1H)，8.32(d，1H)，8.34(s，1H)，9.32(s，2H)，9.55(t，1H)；IC50 =31nM。
實例56
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-嗎啉-4-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用2-嗎啉-4-基乙胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-嗎啉-4-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (150mg)，含有少量的TFA。MS：500(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 3.0-3.4(m，8H)，3.5-3.75(m，2H)，3.85-4.1(m，2H)，4.64(d，2H)，7.45(dt，1H)，7.60-7.75(m，4H)，7.82(s，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，1H)，8.30(d，1H)，9.33(s，2H)，9.56(t，1H)，9.69(m，1H)；IC50 =37nM。
實例57
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-哌啶-1-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用2-哌啶-1-基乙胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-哌啶-1-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (125mg)，含有少量的 TFA。MS：498(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.2-1.8(m，6H)，2.8-2.95(m，2H)，3.11(bs，4H)，3.3-3.5(m，2H)，4.64(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.60-7.75(m，4H)，7.82(s，1H)，8.00(bs，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.08(m，1H)，9.33(s，2H)，9.56(t，1H)。
實例58
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺 (110mg)。MS：498(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.4-1.7(m，2H)，1.7-2.2(m，4H)，2.7-2.9(m，5H)，3.0-3.1(m，1H)，3.1-3.3(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，4.64(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.58-7.72(m，4H)，7.79(s，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.56(t，1H)。
實例59
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺 磺醯基]-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用C-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺 (85mg)，含有少量的TFA。MS：498(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.20(t，3H)，1.6-2.2(m，4H)，2.95-3.2(m，4H)，3.25-3.45(m，2H)，3.45-3.6(m，1H)，4.65(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.60-7.76(m，4H)，7.83(s，1H)，8.09-8.17(m，2H)，8.31(d，1H)，9.13(bs，1H)，9.34(s，2H)，9.57(t，1H)。
實例60
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺 (30mg)，為一固體產物。MS：481(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.77(t，2H)，3.06(t，2H)，4.63(d，2H)，7.40(s，1H)，7.46(t，1H)，7.56-7.96(m，4H)，7.77(s，1H)，7.86(t，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.32(s，2H)，9.55(t，1H)；IC50 =61nM。
實例61
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙基胺磺醯基]-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙基胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙基胺磺醯基]-苄基醯胺 (155mg)，含有少量的TFA。MS：526(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.19(dd，3H)，1.3-1.9(m，8H)，2.75-3.25(m，6H)，3.3-3.6(m，1H)，4.64(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.58-7.72(m，4H)，7.79-7.85(m，2H)，8.16(d，1H)，8.31 (d，1H)，8.9-9.2(m，1H)，9.34(s，2H)，9.57(t，1H)。
實例62
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-吡咯烷-1-基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用3-吡咯烷-1-基丙基胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-吡咯烷-1-基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (105mg)。MS：498(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.7-1.9(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.05-3.15(m，2H)，3.2-3.35(m，2H)，4.64(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.58-7.77(m，4H)，7.79(m，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.34(s，2H)，9.41(bs，1H)，9.56(t，1H)。
實例63
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二甲胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用N1 ,N1 -二甲基乙基-1,2-二胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二甲胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (38mg)，為一固體產物。MS：458(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 2.78(s，6H)，3.0-3.2(m，4H)，4.65(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.60-7.76(m，4H)，8.01(t，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(bs，3H)，9.56(t，1H)；IC50 =45nM。
實例64
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二乙胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用N1 ,N1 -二乙基乙烷-1,2-二胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二乙胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (128mg)，含有少量的TFA。MS：486(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.16 (t，6H)，3.0-3.2(m，8H)，4.65(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.60-7.76(m，4H)，7.83(s，1H)，8.02(t，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.17(bs，1H)，9.33(s，2H)，9.57(t，1H)。
實例65
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-二甲胺基-2,2-二甲基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用2,2,N1 ,N1 -四甲基丙基-1,3-二胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-二甲胺基-2,2-二甲基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (190mg)，含有少量的TFA。MS：500(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 0.95(s，6H)，2.68(d，2H)，2.84(d，6H)，3.03(d，2H)，4.64(d，2H)，7.46(dt，1H)，7.58-7.74(m，4H)，7.80(s，1H)，7.85(t，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，8.85(bs，1H)，9.34(s，2H)，9.57(t，1H)；IC50 =35nM。
實例66
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(5-二甲胺基-戊基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用N1 ,N1 -二甲基-戊-1,5-二胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(5-二甲胺基-戊基胺磺醯基)-苄基醯胺 (175mg)。MS：500(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.22-1.27(m，2H)，1.34-1.44(m，2H)，1.44-1.57(m，2H)，2.70-2.74(m，8H)，2.92-2.99(m，2H)，4.63(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.56-7.70(m，4H)，7.78(s，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.56(t，1H)。
實例67
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二異丙基胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照一般步驟X 、Z 和W ，但使用N1 ,N1 -二異丙基乙基-1,2-二胺作為步驟X 中的胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5- 羧酸3-(2-二異丙基胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 (150mg)。MS：514(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.21(t，12H)，3.06-.308(m，4H)，3.58-3.65(m，2H)，4.64(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.60-7.75(m，4H)，7.82(s，1H)，8.07(t，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.34(s，2H)，9.59(t，1H)。
實例68
2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺
步驟1. 將Na0 (0.66g，28.6mmol)加入無水EtOH(100mL)並於室溫下攪拌15min。添加3-氟苄脒鹽酸鹽(4.87g，27.8mmol)並攪拌該溶液15min。添加2-二甲胺基亞甲基-3-酮基丁酸乙酯(5.3g，28.6mmol)，並將該反應混合物在N2 氣氛中回流加熱1小時。將反應物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將剩餘物溶於EtOAc(300mL)，用鹽水洗滌(2x100mL)、乾燥(Na2 SO4 )、過濾和濃縮，即得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯 (6.8g，99%)。MS：261(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.43(t，J =7.0Hz，3H)，2.92(s，3H)，4.42(q，J =7.0Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.45(m， 1H)，8.27(m，1H)，8.37(m，1H)，9.21(s，1H)。
步驟2. 將2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(6.7g，27.2mmol)和NaOH(2.1g，54.4mmol)在比例為1：1：1的THF、MeOH和水(300mL)的溶液中回流加熱45min。蒸發THF/MeOH，用3N HCl處理該水溶液將pH值調節至2和3之間。過濾出固體產物，用水洗滌並在真空中乾燥，即得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸 (5.4g，91%)，為一固體產物。MS：233(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 2.85(s，3H)，7.24(m，1H)，7.50(m，1H)，8.17(m，1H)，8.32(m，1H)，9.20(s，1H)。
步驟3. 向2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.195g，0.89mmol)的THF(5mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.18g，1.1mmol)，並於60℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫。添加(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯(0.25mL，1.1mmol)，並將該混合物攪拌12小時。用EtOAc(100mL)稀釋該混合物，用鹽水洗滌(2x50mL)，用Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。以快速層析法純化剩餘物，用20%-80% EtOAc/庚烷洗脫，即得[3-({[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-苄基]-胺基甲酸叔丁酯 (0.32g，80%)，為一固體產物。MS：451(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.38(s，9H)，2.65(s，3H)，4.14(d，J =6.1Hz，2H)，4.50(d，J =5.6Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)， 7.31(m，1H)，7.43(m，1H)，7.62(m，1H)，8.13(m，1H)，8.28(m，1H)，8.89(s，1H)，9.23(m，1H)。
步驟4. 於0℃向[3-({[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-苄基]-胺基甲酸叔丁酯(0.05g，0.111mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.013mL，0.111mmol)，並將該混合物攪拌2.5小時。將該混合物在真空中濃縮。將剩餘物溶於THF(2mL)。添加Et3 N(0.05mL，0.333mmol)和甲磺醯基氯(0.010mL，0.133mmol)，並攪拌該混合物12小時。用EtOAc(100mL)稀釋該混合物，用飽和NH4 Cl(2x50mL)水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾，並在真空中濃縮。以快速層析法純化剩餘物，用20%-80% EtOAc/庚烷洗脫，即得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺 (0.03g，64%)，為粉末狀。MS：429(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，4.18(d，J =6.3Hz，2H)，4.50(d，J =5.9Hz，2H)，7.27-7.45(m，3H)，7.62(m，2H)，8.13(m，1H)，8.28(m，1H)，8.90(s，1H)，9.25(m，1H)；IC50 =48.5nM。
實例69
2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺
按照與實例68(步驟3)類似的步驟，但以異丙烷磺醯基氯(0.57mmol)代替(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯，即製得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺 (100mg)，為一固體產物。MS：456(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.22(d，J =6.8Hz，6H)，2.65(s，3H)，3.10(m，1H)，4.18(d，J =6.2Hz，2H)，4.51(s，2H)，7.27-7.45(m，3H)，7.62(m，2H)，8.14(m，1H)，8.26(m，1H)，8.90(s，1H)，9.25(m，1H)。
實例70
2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺
步驟1：用Na2 SO3 (1.3g，10.3mmol)的H2 O(50mL)溶液處理3-溴甲基苄腈(2g，10.2mmol)的EtOH(50mL)溶液，並回流加熱4小時。將該混合物在真空中濃縮。將剩餘物懸浮在DCM(100mL)和DMF(1mL)中，冷卻至0℃並用草醯氯(8mL，43.4mmol)處理。任該混合物暖至室溫並攪拌3小時。用鹽水稀釋該混合物，用DCM(2x100mL)萃取，用Na2 SO4 乾燥、過濾，並在真空中濃縮。將剩餘物溶於THF(25mL)，添加甲胺(2M，12.5mL，25mmol)並攪拌該混合物12小時。將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和NH4 Cl(2x100mL)水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾，並在真空中濃縮。以快速層析法純化剩餘物，用20%-80% EtOAc/庚烷洗脫，即得 C -(3-氰基苯基)-N -甲基-甲磺醯胺 (1.5g，69%)，為粉末狀。MS：209(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.60(d，J =4.8Hz，3H)，4.44(s，2H)，7.02(m，1H)，7.61(m，1H)，7.74(m，1H)，7.85(m，2H)。
步驟2：向C -(3-氰基苯基)-N -甲基-甲磺醯胺(42mg，0.2mmol)的THF(4mL)溶液加入BH3 . THF的THF(1M，1mL)溶液。密封該混合物並於100℃在一微波反應器內反應120秒鐘。將該混合物倒入1M HCl(20mL)中，用3M NaOH鹼化至pH~10，用DCM(2x50mL)萃取，用Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮，即得 C -(3-胺基甲基苯基)-N -甲基-甲磺醯胺 ，後者無需進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：按照與實例68(步驟3)類似的步驟，但以C -(3-胺基甲基苯基)-N -甲基-甲磺醯胺(2.3mmol)代替(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯，即製得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺 (30mg)，為一固體產物。MS：429(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.58(d，J =4.8Hz，3H)，2.65(s，3H)，4.34(s，2H)，4.53(d，J =5.7Hz，2H)，6.92(m，1H)，7.27-7.45(m，3H)，7.62(m，2H)，8.14(m，1H)，8.28(m，1H)，8.90(s，1H)，9.23(m，1H)。
實例71
2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-(異丙基胺磺醯基-甲基)-苄基醯胺
步驟1：向3-溴甲基苄腈(2g，10.2mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入Na2 SO3 (1.3g，10.3mmol)的H2 O(50mL)溶液，並將該混合物回流加熱4小時。將該混合物在真空中濃縮。將剩餘物懸浮在DCM(100mL)和DMF(1mL)中，冷卻至0℃並用草醯氯(4.5mL，24.4mmol)處理。任該混合物暖至室溫3小時。用鹽水(100mL)稀釋該混合物，用DCM(2x100 mL)萃取，用Na2 SO4 乾燥、過濾，並在真空中濃縮。將剩餘物溶於THF(100mL)，並用異丙胺(3.5mL，40.8mmol)處理。攪拌該混合物12h，用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和NH4 Cl(2x100mL)水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾，並在真空中濃縮。以快速層析法純化剩餘物，用20%-80% EtOAc/庚烷洗脫，即得 C -(3-氰基苯基)-N -異丙基-甲磺醯胺 ，為粉末狀。MS：237(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.10(d，J =6.6Hz，6H)，3.36(m，1H)，4.42(s，2H)，7.09(m，1H)，7.57(m，1H)，7.74(m，1H)，7.85(m，2H)。
步驟2：向C -(3-氰基苯基)-N -異丙基-甲磺醯胺(0.5g，2.06mmol)的THF(10mL)溶液中加入BH3 . THF的THF(1M，10.3mL)溶液。密封該混合物並於100℃在一微波反應器內反應120秒鐘。將該混合物倒入1M HCl(50mL)中，用3M NaOH鹼化至pH~10，用DCM萃取，用Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮，即得 C -(3-胺基甲基苯基)-N -異丙基-甲磺醯胺 ，後者無需進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：按照與實例68(步驟3)類似的步驟，但以 C -(3-胺基甲基苯基)-N -異丙基-甲磺醯胺 (2mmol)代替(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯，即製得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺 (160mg)，為一固體產物。MS：457(M+H)；1 H NMR(300MHz， DMSO-d6 )：δ 1.09(d，J =6.4，6H)，2.65(s，3H)，3.37(m，1H)，4.31(s，2H)，4.53(d，J =5.8，2H)，6.99(d，J =7.1Hz，1H)，7.27-7.45(m，3H)，7.62(m，1H)，8.13(m，1H)，8.28(m，1H)，8.90(s，1H)，9.24(m，1H)；IC50 =34nM。
實例72
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺
步驟1. 向2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸 (0.5g，2.25mmol)的THF(25mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.5g，2.7mmol)，並於60℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫並添加(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯(0.67mL，2.7mmol)。攪拌該混合物12h，用EtOAc(100mL)稀釋，用鹽水洗滌(2x50mL)，用Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。以快速層析法純化剩餘物，用20%-80% EtOAc/庚烷洗脫，即得[3-({[2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-苄基]-胺基甲酸叔丁酯 (0.8g，80%)，為一固體產物。MS：437(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.35(s，9H)，4.13(d，J =6.1Hz，2H)，4.54(d，J =5.9Hz，2H)，7.27-7.48(m，4H)，7.62(m，1H)，8.16(m，1H)，8.31(m，1H)，9.32(s，2H)， 9.43(m，1H)。
步驟2. 於0℃向[3-({[2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-苄基]-胺基甲酸叔丁酯(0.28g，0.64mmol)中加入HCl的二噁烷(6.5mL，4N)溶液，並攪拌該混合物2.5小時。將該混合物在真空中濃縮。將剩餘物溶於DCM(3mL)，並添加Et3 N(0.21mL，0.1.5mmol)和甲磺醯基氯(0.105mL，0.1.3mmol)。攪拌該混合物12小時，用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和NH4 C(2x50mL)水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾，並在真空中濃縮。以快速層析法純化剩餘物，用20%-80% EtOAc/庚烷洗脫，即得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺 (0.25g，94%)，為粉末狀。MS：459(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.85(s，3H)，4.17(d，J =6.2Hz，2H)，4.56(d，J =5.9Hz，2H)，7.27-7.62(m，5H)，8.17(m，1H)，8.32(m，1H)，9.32(s，2H)，9.45(m，1H)。
實例73
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺
按照與實例72(步驟2)類似的步驟，但以異丙烷磺醯基氯(1.3mmol)代替甲磺醯基氯，即製得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺 (7mg)，為一固體產物。MS：443(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.20(d，J =6.8Hz，6H)，3.05(m，1H)，4.17(d，J =6.4Hz，2H)，4.55(d，J =5.9Hz，2H)，7.27-7.62(m，5H)，8.17(m，1H)，8.32(m，1H)，9.32(s，2H)，9.45(m，1H)。
實例74
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺
按照與實例72(步驟1)類似的步驟，但以C -(3-胺基 甲基苯基)-N -甲基-甲磺醯胺(1.17mmol)代替(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺 (105mg)，為一固體產物。MS：415(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.57(d，J =4.8Hz，3H)，4.32(s，2H)，4.57(d，J =5.9Hz，2H)，6.92(m，1H)，7.28-7.67(m，5H)，8.17(m，1H)，8.32(m，1H)，9.32(s，2H)，9.46(m，1H)。
實例75
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(異丙基胺磺醯基-甲基)-苄基醯胺
按照與實例72(步驟1)類似的步驟，但以C -(3-胺基甲基苯基)-N -異丙基-甲磺醯胺(1.45mmol)代替(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(異丙基胺磺醯基-甲基)-苄基醯胺 (140mg)，為一固體產物。MS：443(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 1.07(d，J =6.4，6H)，3.39(m，1H)，4.29(s，2H)，4.56(d，J =5.9，2H)，6.99(d，J =7.1Hz，1H)，7.28-7.45(m，3H)，7.62(m，1H)，8.17(m，1H)，8.32(m，1H)，9.32(s，2H)， 9.45(m，1H)。
實例76
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(2-甲磺醯胺基吡啶-4-基甲基)-醯胺
步驟1：將2-胺基異菸鹼甲腈(1g，8.4mmol)和甲磺醯基氯(0.716mL，9.2mmol)在吡啶(10mL)中的溶液於室溫下攪拌12小時。將該混合物倒在冰上並攪拌20min。過濾該混合物並先後用水(100mL)和二乙醚(100mL)洗滌。在真空中乾燥該固體，即得 N -(4-氰基吡啶-2-基)-甲磺醯胺 (1.1g，66%)。MS：198(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 3.32(s，3H)，7.27(s，1H)，7.48(d，J =5.1Hz，1H)，8.53(d，J =5.3Hz，1H)。
步驟2：將N -(4-氰基吡啶 -2-基)-甲磺醯胺(0.15g，0.76mmol)溶於MeOH(4mL)和濃HCl(2mL)中，並用Pd/C(10%，150mg)處理。將該混合物在H2 氣氛中攪拌12小時、過濾並在真空中濃縮，即得 N -(4-胺基甲基吡啶-2-基)-甲磺醯胺 (0.15g，97%)，後者無需進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：按照與實例72(步驟1)類似的步驟，但以N -(4-胺基甲基吡啶 -2-基)-甲磺醯胺(0.75mmol)代替(3-胺基甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(2-甲磺醯胺基吡啶-4-基甲基)-醯胺 (320mg)，為一固體產物。MS：402(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 3.24(s，3H)，4.53(d，J =5.7Hz，2H)，6.97(s，br，2H)，7.43(m，1H)，7.63(m，1H)，8.18(m，2H)，8.33(m，1H)，9.33(s，2H)，9.52(m，1H)。
實例77
2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺
步驟1. 於室溫下向2-甲基硫烷基嘧啶-5-羧酸甲酯1(1g，5.43mmol)的DCM(60mL)溶液中分批加入MCPBA(2.81g，16.29mmol)。將生成的溶液於室溫下攪拌過夜。添加Na2 S2 O3 (1.6g)的水(60mL)溶液。將該混合物於室溫下攪拌20min。分層並用DCM(2x20mL)萃取水層。用飽和NaHCO3 (3x20mL)溶液洗滌合併後的DCM層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮，即得2-甲磺醯基嘧啶-5-羧酸甲酯 ，為一 固體產物(1.05g，90%)。MS：217(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 3.41(s，3H)，4.06(s，3H)，9.44(s，2H)。
步驟2. 於室溫下向2-甲磺醯基嘧啶-5-羧酸甲酯2(2.5g，11.56mmol)的DCM(30mL)溶液緩慢地加入四丁基氰化銨(3.1g，11.56mmol)的水(30mL)溶液。攪拌該混合物80min。將該混合物用水洗滌(2x20mL)、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮。以柱層析法純化剩餘物，用5%-60% EtOAc/庚烷洗脫，即得2-氰基嘧啶-5-羧酸甲酯 (1.16g，61%)，為一固體產物。MS：164(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 4.05(s，3H)，9.37(s，2H)。
步驟3. 於室溫下向2-氰基嘧啶-5-羧酸甲酯3(1g，6.13mmol)的MeOH(20mL)溶液加入羥基胺鹽酸鹽(0.64g，9.2mmol)和乙酸鈉(0.76g，9.2mmol)。將生成的混合物回流加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。加水(30mL)至剩餘物中，過濾該固體，並用水洗滌兩遍。在真空烘箱內乾燥該固體過夜，即得2-(N-羥基甲脒基甲基)-嘧啶-5-羧酸甲酯 (1.09g，91%)，為一固體產物。MS：197(M+H)。
步驟4. 向2-(N-羥基甲脒基甲基)-嘧啶-5-羧酸甲酯(900mg，4.59mmol)的吡啶(15mL)溶液中滴加乙醯氯(432mg，5.5mmol)。將生成的溶液於室溫下攪拌1小時，並回流加 熱3h。將該溶液冷卻至室溫並在真空中濃縮。加水(30mL)至剩餘物中，並用EtOAc(3x20mL)萃取該混合物。用飽和NaHCO3 洗滌合併後的有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮，即得2-(5-甲基-[1,2,3]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸甲酯 (900mg，89%)，為一固體產物。MS：221(M+H)。
步驟5. 於0℃向2-(5-甲基-[1,2,3]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸甲酯(900mg)的MeOH(20mL)溶液中加入LiOH(100mg)的水(20mL)溶液。移去冰浴，將該混合物再攪拌10min。蒸發溶劑，加入水(20mL)。用乙醚(2x20mL)洗滌該水溶液，用2N HCl酸化至pH~3。將生成的沉澱過濾，用水洗滌並在真空烘箱中乾燥過夜，即得2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸 (350mg，37%)，為一固體產物。MS：207(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.73(s，3H)，9.39(s，2H)。
步驟6. 於室溫下向2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(50mg，0.24mmol)的DCM(10mL)溶液中加入1-[3-(二甲胺基)丙基-3-乙基碳二亞胺(50mg，0.26mmol)和N-羥基苯并三唑(35mg，0.26mmol)。攪拌該混合物10min，添加四氫-吡喃-4-基胺(27mg，0.26mmol)。將該混合物攪拌過夜，先後用2N HCl(1x5mL)、飽和NaHCO3(1x5mL)、水(1x 5mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮。以柱層析法純化剩餘物，用5% MeOH的DCM溶液洗脫，即 得2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺 (33mg)，為一固體產物。MS：290(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.70(m，2H)，2.04(m，2H)，2.76(s，3H)，3.59(m，2H)，4.06(m，2H)，4.28(m，1H)，9.26(s，2H)；IC50 =513.5nM。
實例78
2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苯基醯胺，
按照與實例77(步驟6)類似的步驟，但以4-胺基甲基苯磺醯胺代替四氫-吡喃-4-基胺，即製得2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苯基醯胺 ，為一固體產物。MS：375(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.72(s，3H)，4.61(d，2H)，7.33(s，2H)，7.56(d，2H)，7.80(d，2H)，9.39(s，2H)。
實例79
2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺
按照與實例77(步驟6)類似的步驟，但以3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基胺代替四氫-吡喃-4-基胺，即製得2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：366(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.74(s，3H)，7.56(m，3H)，8.24(m，2H)，9.63(s，2H)。
實例80
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以3-(嗎啉磺醯基)-苄胺代替苯胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：457(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.88-3.10(m，4H)，3.65-3.85(m，4H)，4.78(d，2H)，6.88-7.05(bs，N-H)，7.18-7.35(m，H)，7.40-7.60(m，2H)，7.60-7.80(m，3H)，8.10-8.35(q，4H)，9.21(s，2H)。
實例81
2-苯基嘧啶-5-羧酸3,4-二甲氧基苄基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3,4-二甲氧基苄胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸3,4-二甲氧基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：350(M+H)。
實例82
2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基乙胺鹽酸鹽(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：348(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.91(t，2H)，3.74(m，2H)，5.98(s，2H)，6.20(bs，N-H)，6.65-6.83(m，3H)，7.54(m，3H)，8.49(m，2H)，9.08(s，2H)；IC50 =2nM。
實例83
2-苯基嘧啶-5-羧酸(1H-吲唑-5-基)-醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以1H-吲唑-5-胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(1H-吲唑-5-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：316(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 6.99(d，H)，7.06(q，H)，7.52-7.63(m，4H)，8.10(s，H)，8.38(d，H)，8.57(m，3H)，9.53(s，H)；IC50 =23nM。
實例84
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-[1,2,3]噻二唑-5-基)-苄基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-[1,2,3]噻二唑-5-基苄胺(0.3mmol)代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-[1,2,3]噻二唑-5-基)-苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：374(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 4.25(d，2H)，7.52-7.60(m，5H)，8.12(d，2H)，8.45(m，2H)，9.31(s，2H)，9.46(bs，N-H)，9.59(s，H)；IC50 =6.5nM。
實例85
2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以3-胺基甲基-N-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽代替苯胺，即製得2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：415(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.73(s，3H)，4.72(d，2H)，6.70(bs，N-H)，7.15-7.26(m，H)，7.41-7.65(m，3H)，7.77(d，H)，7.85(s，N-H)，8.15(d，H)，8.24(d，H)，9.76(s，H)。IC50 =106nM。
實例86
4-甲基-2- 吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以3-胺基甲基-N-甲基-苯磺醯胺代替苯胺，即製得4-甲基-2- 吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS： 398(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.54(s，3H)，2.59(s，3H)，4.62(d，2H)，7.23-7.42(m，3H)，7.48-7.60(m，H)，7.61-7.68(d，H)，7.78-7.93(m，2H)，8.37-8.44(d，H)，8.51-8.62(m，H)，8.67(s，H)。
實例87
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-嗎啉-4-基苄基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以4-嗎啉-4-基苄胺代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-嗎啉-4-基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：375(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 3.18(t，4H)，3.88(t，4H)，4.62(d，2H)，6.48(bs，N-H)，6.92(m，2H)，7.29(m，2H)，7.47-7.58(m，3H)，8.50(m，2H)，9.16(s，2H)；IC50 =12nM。
實例88
6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯
按照與實例8類似的步驟，但以6-胺基-1H-苯并咪唑-2- 羧酸甲酯代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯 ，為一固體產物。MS：374(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 3.95(s，3H)，7.52-7.63(m，5H)，7.70-7.82(m，H)，8.29(s，H)，9.38(s，2H)，10.68(d，H)。
實例89
6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸
將6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(0.44mmol)和LiOH(4.40mmol)在MeOH/水/四氫呋喃(1：1：1，60mL)中的溶液於室溫下攪拌過夜。將MeOH和THF在真空中蒸發，並將水中的混合物用5% HCl酸化至pH~2。過濾生成的沉澱，用水洗滌(10mL)和乾燥，即得6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸 ，為一固體產物(115mg)。MS：360(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 7.52-7.70(m，5H)，8.30(s，H)，8.48(m，3H)，9.28(S，H)，9.38(s，2H)，10.73(s，N-H)。
實例90
2-苯基嘧啶-5-羧酸(苯并呋喃-5-基甲基)-醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以C-苯并呋喃-5-基甲胺代替苯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(苯并呋喃-5-基甲基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：330(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 4.79(d，2H)，6.58(bs，N-H)，6.78(m，H)，7.32(q，H)，7.49-7.56(m，4H)，7.64(s，H)，7.66(d，2H)，8.48(m，2H)，9.18(s，2H)；IC50 =7nM。
實例91
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲磺醯胺基苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以N-(4-胺基甲基苯基)-甲磺醯胺代替苯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲磺醯胺基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：383(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ2.96(s，3H)，4.89(d，2H)，7.18(d，2H)，7.33(d，2H)，7.51-7.63(m，3H)，78.43(m，2H)，8.27(s，2H)，9.36(bs，N-H)。
實例92
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺甲醯基苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以4-胺基甲基苯甲醯胺代替苯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺甲醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：333(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 4.59(d，2H)，7.32(s，N-H)，7.43(d，2H)，7.50-7.63(m，4H)，7.85(d，2H)，7.94(s，H)，8.47(m，2H)，9.37(s 2H)，9.43(t，N-H)；IC50 =16nM。
實例93
2-苯基嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以3-胺基甲基-N-(2-羥基乙基)-苯磺醯胺鹽酸鹽代替苯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：413(M+H)；1H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 2.96(t，2H)，3.53(t，2H)，4.78(d，2H)，7.42-7.91(m，9H)，8.46(m， 2H)，9.22(s，2H)，9.40(bs，N-H)。
實例94
2-苯基嘧啶-5-羧酸4-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸(0.35mmol)代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以4-(嗎啉-4-磺醯基)-苄胺鹽酸鹽代替苯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸4-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：439(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 2.96(t，4H)，3.70(t，4H)，4.73(s，2H)，7.53(m，3H)，7.65(d，2H)，7.77(d，2H)，8.49(d，2H)，9.26(s，2H)。
實例95
2-苯基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以3-胺基甲基-N-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽代替苯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：383(M+H)；1 H NMR (300MHz，CD3 OD)：δ 2.53(s，3H)，4.71(s，2H)，7.26(m，H)，7.46-7.80(m，7H)，7.87(s，H)，8.49(m，2H)，9.24(s，2H)。
實例96
2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-胺基-4-甲基噻唑-5-基)-乙基]-醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸(0.12mmol)代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以5-(2-胺基乙基噻唑-2-基胺二氫溴化物代替苯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-胺基-4-甲基噻唑-5-基)-乙基]-醯胺 ，為一固體產物。MS：340(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.11(s，3H)，2.92(t，2H)，3.61(q，2H)，6.70(bs，N-H)，7.40-7.58(m，3H)，8.37-8.54(m，2H)，9.12(s，2H)。
實例97
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
步驟1：將盛有DCM(90mL)和甲胺水溶液(40wt%， 7.5mmol)的燒瓶在冰水浴中冷卻，同時用磁性攪拌器攪拌。加入3-氰基苯磺醯基氯(5g，2.49mmol)，並加入DCM(10mL)以洗下附在燒瓶壁上的物料。30min之後，於0℃添加濃HCl水溶液直至反應物變為酸性(pH<4)。添加水(50mL)並在真空中除去DCM。過濾剩餘物，即得3-氰基-N-甲基苯磺醯胺 ，為一固體產物(99%)。MS：195(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 2.76(d，3H)，4.48(br-s，N-H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.13(d，1H)，8.19(s，1H)。
步驟2：向3-氰基-N-甲基苯磺醯胺(4.88g，2.49mmol)的MeOH(160mL)溶液先後加入濃HCl水溶液(16mL)和碳載鈀(10wt%，50wt%水，1.6g)。用磁性攪拌器攪拌，讓此反應物交替地在真空中和1大氣壓氫氣中反應3個周期，然後在1大氣壓氫氣中攪拌此反應物2天。用矽藻土過濾該反應物，並加入新鮮碳載鈀(10wt%，50wt%水，1.6g)。在1大氣壓氫氣中攪拌此反應物24小時。用矽藻土過濾該反應物，並將濾液在真空中過濾，即得3-胺基甲基-N-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽 ，為一固體產物(99%)。MS：201(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 2.41(d，3H)，4.12(d，2H)，7.23-7.57(m，2H)，7.70(d，1H)，7.81(d，1H)，8.49(br-s，3H)。
步驟3：向2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(545mg，2.5mmol)和DCM(35mL)的混合物中先後加入草醯氯(635mg，5mmol)DMF(20μL)。於室溫下攪拌該反應物3小時。添加 無水甲苯(10mL)並將該反應混合物在真空中濃縮。將剩餘物溶於EtOAc(30mL)。將生成的溶液於0℃加入3-胺基甲基-N-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽(590mg，2.5mmol)、碳酸鈉(530mg，5mmol)和水(10mL)的混合物。任生成的反應混合物暖至室溫並攪拌過夜。在真空中除去約80%的EtOAc，並添加庚烷以沉澱出產物。以過濾收集沉澱，並在EtOAc中重結晶兩遍，即得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (400mg)。將母液濃縮並以快速層析法純化剩餘物，即得另一部分2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (130mg)，為粉末狀。MS：401(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.41(d，3H)，4.64(d，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.57-7.70(m，4H)，7.78(s，1H)，8.16(d，1H)，8.31(d，1H)，9.33(s，2H)，9.53(t，1H)。IC50 =9.5nM。
實例98
{4-{[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-苄基}-膦酸二乙酯
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以(4-胺基苄基)-膦酸二乙酯代替苯胺，即製得(4-{[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-甲基}-苄基)-膦酸二乙酯 ，為一固體產物。MS：426(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.13(t，3H)，1.32(t，3H)，3.79(q，H)，3.99(q，H)，4.20(m，2H)，5.91(q，4.62(d，H)，7.27(d，3H)，7.48(s，3H)，7.67(d，2H)，8.42(d，2H)，9.28(s，H)，9.53(s，H)；IC50 =38nM。
實例99
{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-丁基)-膦酸二乙酯
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以(4-胺基丁基)-膦酸二乙酯草酸鹽代替苯胺，即製得{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-丁基)-膦酸二乙酯 ，為一固體產物。MS：392(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.31(t，6H)，1.77(m，6H)，3.48(q，2H)，3.97-4.19(m，4H)，7.40-7.58(m，3H)，7.84(bs，N-H)，8.40-8.57(m，2H)，9.23(s，2H)；IC50 =23.5nM。
實例100
{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-乙基)-膦酸二乙酯
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以(4-胺基乙基)-膦酸二乙酯草酸鹽代替苯胺，即製得{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-乙基)-膦酸二乙酯 ，為一固體產物。MS：364(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ1.38(t，6H)，2.16(m，2H)，3.78(m，2H)，4.03-4.22(m，4H)，7.50(m，3H)，8.09(bs，N-H)，8.48(m，2H)，9.24(s，2H)。
實例101
{苯基-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-甲基)-膦酸二乙酯
按照與實例5類似的步驟，但以2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸，並以(胺基苯基-甲基)-膦酸二乙酯 鹽酸鹽代替苯胺，即製得{苯基-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-甲基)-膦酸二乙酯 ，為一固體產物。MS：426(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ1.13(t，3H)，1.32(t，3H)，3.70-3.90(m，H)，3.90-4.08(m，H)，4.09-4.31(m，2H)，5.88(q， H)，7.27(m，3H)，7.47(m，3H)，7.65(d，H)，8.43(m，2H)，9.27(s，2H)，9.35(d，N-H)；IC50 =48nM。
實例102
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯基)-苄基醯胺
按照與實例5類似的步驟，但以3-甲磺醯基苄胺代替苯胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯基)-苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：386(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 3.12(s，3H)，4.93(d，2H)，7.24-7.37(m，H)，7.48-7.70(m，2H)，7.77(d，H)，7.88(d，H)，7.98(s，H)，8.20(d，H)，8.34(d，H)，9.25(S，2H)。
實例103
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-甲磺醯基哌啶-3-基甲基)醯胺
步驟1：向碳酸鉀(13.94mmol)和3-胺基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.65mmol)在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)中的溶液加入2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧醯氯(4.65mmol)在乙酸乙 酯(20mL)中的溶液。於室溫下攪拌該混合物過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮，即得3-({[2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 ，為一固體產物。MS 415(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.47(s，9H)，1.55-2.22(m，5H)，2.90-4.90(m，6H)，7.15-7.25(m，H)，7.41-7.53(m，H)，7.56(bs，NH)，8.18(d，H)，8.29(d，H)，9.21(s，2H)。
步驟2：將氯化氫氣體鼓入3-({[2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.76mmol)的DCM(20mL)溶液，並於室溫下攪拌該反應物2小時。將該混合物在真空中濃縮，即得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(哌啶-3-基甲基)-醯胺鹽酸鹽 ，為一固體產物。MS 415(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 1.22-1.50(m，2H)，1.68-1.90(m，H)，1.90-2.06(bs，2H)，2.06-2.17(bs，6H)，2.73-3.04(m，2H)，3.24-3.50(m，H)，7.24-7.35(m，H)，7.48-7.60(m，H)，8.19(d，H)，8.34(d，H)，9.23(s，2H)。
步驟3：將甲磺醯基氯(0.523mmol)於0℃加入攪拌中的2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(哌啶-3-基甲基)-醯胺鹽酸鹽(0.523mmol)和三乙胺(2.62mmol)的DCM(20mL)溶液。於0℃攪拌該混合物一小時，然後於室溫下攪拌過夜。用水洗滌(20mL)該反應混合物。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾和在真空中濃縮。以矽膠柱層析純化剩餘物，用EtOAc 洗脫，即得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-甲磺醯基哌啶-3-基甲基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：393(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 1.43-1.95(m，4H)，2.10-2.23 bs，H)，3.04-3.50(m，5H)，3.60-3.78(m，H)，6.71-6.90(bs，N-H)，7.18-7.23(m，H)，7.42-7.57(m，H)，8.18-8.37(q，2H)，9.20(s，2H)。
實例104
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-二甲基胺磺醯基哌啶-3-基甲基)-醯胺
將二甲基胺磺醯基氯(0.632mmol)於0℃加入攪拌中的2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(哌啶-3-基甲基)-醯胺三鹽酸鹽(0.632mmol)和三乙胺(3.16mmol)的DCM(20mL)溶液。於0℃攪拌該混合物一小時，然後於室溫下攪拌過夜。用DCM(10mL)稀釋該反應混合物並用水洗滌(30mL)。分離出有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮。將剩餘物與EtOAc一起研磨，即得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-二甲基胺磺醯基哌啶-3-基甲基)-醯胺 (245mg)，為一固體產物。MS：422(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 1.37-1.69(m，2H)，1.74-1.92(m，2H)，2.03-2.17(bs，H)，2.81(s，6H)，3.09-3.20 (m，H)，3.21-3.50(m，4H)，3.60-3.75(m，H)，6.83-6.98(bs，N-H)，7.16-7.28(m，H)，7.42-7.55(m，H)，8.16-8.33(q，2H)，9.20(s，2H)。
實例105
2-(苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯胺基苄基醯胺
將甲磺醯基氯(0.553mmol)於0℃加入攪拌中的2-苯基嘧啶-5-羧酸3-胺基苄基醯胺(實例115，0.526mmol)和三乙胺(1.05mmol)的DCM(20mL)溶液。於室溫下攪拌該混合物一小時。用5% HCl終止反應並用DCM(20mL)萃取。分離出有機層，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並在真空中濃縮。以矽膠柱層析法純化剩餘物，用0-5% MeOH的DCM溶液洗脫，即得2-(苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯胺基苄基醯胺 (200mg)，為一固體產物。MS：383(M+H)；1 H NMR(300MHz，CDCl3 )：δ 3.41(s，3H)，4.76-4.72(m，2H)，7.00(bs，N-H)，7.05-7.23(m，2H)，7.27-7.60(m，5H)，8.40-8.53(m，2H)，9.16(s，2H)。
實例106
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙醯基胺磺醯基苄基醯胺
於0℃向碳酸鉀(1.22mmol)和N-乙醯基-3-胺基甲基苯磺醯胺(1.22mmol)在EtOAc(10mL)和水(10mL)中的溶液加入2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧醯氯(1.22mmol)在乙酸酯(10mL)中的溶液，並於室溫下攪拌該混合物過夜。將該混合物用5% HCl酸化至pH 2-3並用EtOAc萃取。分離出有機層，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮。以矽膠柱層析法純化剩餘物，用EtOAc洗脫，即得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙醯基胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：429(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 3.95-4.00(d，3H)，4.85(s，3H)，7.22-7.34(m，H)，7.41-7.62(m，H)，7.66-7.83(d，2H)，7.88-7.95(d，H)，8.04(s，H)，8.12-8.23(m，H)，8.26-8.37(d，H)，9.26-9.34(m，2H)。
實例107
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-酮基-哌嗪-1-磺醯基)-苄基醯胺
按照與實例106類似的步驟，但以4-(3-胺基甲基苯磺醯基)-哌嗪-2-酮代替N-乙醯基-3-胺基甲基苯磺醯胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-酮基-哌嗪-1-磺醯基)-苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：470(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 3.16(s，4H)，3.57(s，2H)，4.63(d，2H)，7.34-7.47(m，H)，7.56-7.77(m，4H)，7.80(s，N-H)，8.01-8.18(m，2H)，8.28(d，H)，9.29(S，2H)，9.45(t，N-H)。
實例108
2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-胺磺醯基乙基)-醯胺
向2-苯基嘧啶-5-羧醯氯(1.51mmol)和2-胺基乙基磺醯胺(1.51mmol)的DCM(15mL)溶液加入二異丙基乙胺(4.53mmol)。於室溫下攪拌該混合物過夜。將該混合物在真空中濃縮。用水和DCM洗滌剩餘物，即得2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-胺磺醯基乙基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：307(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 3.25(q，2H)，3.67(m，2H)，6.93(s，N-H)，7.47-7.60(m，3H)，8.36-8.48(m，2H)，8.92-9.15(m，N-H)，9.16-9.36(m，2H)；IC50 =55nM。
實例109
2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-二甲基胺磺醯基乙基)-醯胺
按照與實例108類似的步驟，但以2-二甲胺基乙基磺醯胺代替2-胺基乙基磺醯胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-二甲基胺磺醯基乙基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：334(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ2.76(s，6H)，3.29(t，2H)，3.62-3.73(m，2H)，7.45-7.60(m，3H)，8.42(m，2H)，9.06(bs，N-H)，9.20(s，2H)；IC50 =82nM。
實例110
2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺
於0℃向2-苯基嘧啶-5-羧酸(400mg，2mmol)在DCM(10mL)中的懸浮液先後加入草醯氯(0.2mL，2.3mmol)和DMF(0.23mL，3mmol)。於0℃攪拌該混合物20分鐘，暖至室溫並繼續攪拌20min。在真空中濃縮該混合物。將剩餘物溶於DCM並先後加入3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基胺(248mg，1.4mmol)和NMP(0.5mL)。於室溫下攪拌該混合物2小時，並在真空中濃縮。在DCM中研磨剩餘物，即得2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺 (300mg)，為一固體產物。MS：360(M+H)；IC50 =30nM。
實例111
4-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺
按照與實例110類似的步驟，但以4-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸代替2-苯基嘧啶-5-羧酸，即製得4-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺 。
MS：374(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.77(s，3H)，7.54-7.60(m，6H)，8.23(d，2H)，8.48(d，2H)，9.22(s，1H)，13.88(s，1H)。
實例112
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)醯胺
按照與實例110類似的步驟，但以2-(3-氟苯基)嘧啶-5-羧酸代替2-苯基嘧啶-5-羧酸，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)醯胺 。MS：378(M+H)。
實例113
2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺
按照與實例110類似的步驟，但以2-(3-氟苯基)嘧啶-5-羧酸代替2-苯基嘧啶-5-羧酸，並以四氫-吡喃-4-基胺代替3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基胺，即製得2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺 。MS：302(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 1.60-1.64(m，2H)，1.81-1.84(d，2H)，3.33(s，2H)，3.38-3.45(t，2H)，3.88-3.92(d，2H)，4.02-4.06(m，1H)，7.46(t，1H)7.62(q，1H)，8.14(d，1H)，8.29(d，1H)，8.70(d，1H)，9.27(s，2H)。
實例114
2-環己基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺
步驟1. 向環己烷甲脒鹽酸鹽(1g，7.9mmol)的無水DMF(15mL)溶液中加入3,3-二甲氧基-2-甲氧甲醯基環氧丙烷鈉(1.82g，9.2mmol)，將反應混合物於100℃在N2 氣氛中加熱3小時。將反應物冷卻至室溫並添加水(59mL)。用EtOAc萃取該混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮，即得2-環己基嘧啶-5-羧酸 甲酯 (0.5g，29%)，為一固體產物。MS：221(M+H)。
步驟2. 將2-環己基嘧啶-5-羧酸甲酯(0.97g，4.39mmol)和LiOH水溶液(1M，4.39mL)的MeOH(6mL)溶液於室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發MeOH，並用3N HCl處理該水溶液以將pH值調節至2和3之間。過濾出生成的沉澱，用水洗滌並在真空中乾燥，即得2-環己基嘧啶-5-羧酸 (0.2g，22%)，為一固體產物。MS：207(M+H)。
步驟3. 將2-環己基嘧啶-5-羧酸(100mg，0.48mmol)、1-羥基苯并三唑(74.2mg，0.55mmol)，與PS-DCC(505mg，1.28mmol/g，0.65mmol)的DMF(8mL)溶液的混合物於室溫下搖動15分鐘，並加入苯胺(30mg，0.32mmol)。於室溫下搖動該混合物18小時，加入PS-三胺(388mg，3.75mmol/g，1.45mmol)並將該混合物在室溫下不斷地搖動18小時。過濾出固體並用DCM洗滌。將濾液在真空中濃縮，即得2-環己基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺 (45.6mg，51%)，為一固體產物。MS：282(M+H)；IC50 =4960nM。
實例115
2-P苯基嘧啶-5-羧酸3-胺基苄基醯胺
按照與實例8類似的步驟，但以3-胺基苄胺代替2,2-二酮基2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯并[c]異噻唑-5-基胺，即製得2-苯基嘧啶-5-羧酸3-胺基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：305(M+H)；1 H NMR(300MHz，CD3 OD)：δ 4.52(s，2H)，6.60-6.75(m，2H)，6.77(bs，N-H)，7.07(t，H)，7.47-7.59(m，3H)，8.44-8.53(m，2H)，9.23(s，2H)。
實例116
2-(3-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺
將2-(3-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸鹽酸鹽(237mg 1mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(380mg，1mmol)在無水DMF(15mL)中的混合物用二異丙基乙胺(0.36mL)處理，並於室溫下攪拌30min。加入3-甲基胺磺醯基苄胺鹽酸鹽(355mg，1.5mmol)並於室溫下攪拌該混合物24小時。脫除溶劑並將剩餘物在EtOAc和飽和NaHCO3 水溶液之間分配。分離出有機相，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮。用EtOAc研磨剩餘物。將生成的固體過濾，用乙醚洗滌，即得2-(3-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺 (185mg，48%)。MS：384(M+H)；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 2.43(d，3H)， 4.65(d，2H)，7.45-7.55(q，1H)，7.60-7.75(m，3H)，7.80(s，1H)，8.72-8.80(m，2H)，9.35(s，2H)，9.55(m，2H)。
實例117
2-吡唑-1-基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺
按照與實例116類似的步驟，但以2-吡唑-1-基嘧啶-5-羧酸代替2-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸鹽酸鹽，並以4-胺基甲基苯磺醯胺鹽酸鹽代替3-甲基胺磺醯基苄胺鹽酸鹽，即製得2-吡唑-1-基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺 ，為一固體產物。MS：359(M+H)；IC50 =266nM。
實例118
2-(2-甲基噻唑-4-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺
按照與實例116類似的步驟，但以2-(2-甲基噻唑-4-基)-嘧啶-5-羧酸代替2-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸鹽酸鹽，並以四氫-吡喃-4-基胺代替3-甲基胺磺醯基苄胺鹽酸鹽，即製得2-(2- 甲基噻唑-4-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺 ，為一固體產物。MS：305(M+H)；IC50 =82nM。
按照上述實例中所述的一般步驟，可製得以下化合物：2-苯基嘧啶-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-甲基-噁唑-2-基)-醯胺，甲氧基亞胺基-{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，2-苯基嘧啶-5-羧酸(5-甲基硫烷基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-醯胺，2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-苯并噻唑-5-羧酸乙酯，(R)-2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-苯基乙基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-甲脒基哌啶-4-基甲基)-醯胺，5-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[3-(2-胺基噻唑-4-基)-苯基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸{4-[2-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-噻唑-2-基}-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸[2-(吡咯烷-1-磺醯基)-乙基]-醯胺，[3-({[2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羰基]-胺基}-甲基)-苄基]-胺基甲酸叔丁酯，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(嘧啶-2-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基-2-甲基丙基胺磺醯基)- 苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(4-羥基-丁基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(2-羥基乙氧基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(四氫呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-異丁基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(5-異丙基胺磺醯基嘧啶-3-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(5-甲基胺磺醯基嘧啶-3-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(2-甲基胺磺醯基嘧啶-4-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(2-甲基胺磺醯基嘧啶-4-基甲基)-醯胺，以及2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(5-異丙基胺磺醯基嘧啶-3-基甲基)-醯胺。
鑑定造血PGD2合成酶抑制劑的體外測定方案
可按照以下任一測定法測試本發明之化合物抵抗PGD2合成酶的酶抑制活性。
測定法1：螢光偏振測定法
如PCT公開書WO 2004/016223之實例II所述。
測定法2：酶免疫測定法(EIA)
I. 測定溶液
a. 0.1M K2 HPO4 /KH2 PO4 緩衝液(pH 7.4)的製備
從1M KH2 PO4 (Sigma，目錄號P-8709)製備0.1M KH2 PO4 。
從粉末狀K2 HPO4 (Fisher，BP363-500)製備0.1M K2 HPO4 。
將0.1M K2 HPO4 與0.1M KH2 PO4 混合，將pH值調節至7.4。
b. 0.5% γ-球蛋白的製備
將0.1g γ-球蛋白(Sigma，目錄號G-5009)加入20mL 0.1M K2 HPO4 /KH2 PO4 緩衝液(pH 7.4)，製備1-ml/小瓶等分試樣並儲存於-80℃。
c. 100mM GSH的製備
將307mg GSH(Sigma，目錄號G-6529)加入10mL 0.1M K2 HPO4 /KH2 PO4 緩衝液(pH 7.4)，並儲存於-80℃。
d. 反應緩衝液的製備：
198mL 0.1M K2 HPO4 /KH2 PO4 緩衝液(pH 7.4)
2mM GSH-從100mM GSH製得。
0.4g甘油
2mL 0.5% γ-球蛋白
將0.4g甘油和2mL 0.5% γ-球蛋白加入198mL 0.1M K2 HPO4 /KH2 PO4 。
緩衝液(pH7.4)。
在測定前將0.4mL 100mM GSH加入19.6ml反應緩衝液(足以供兩個96孔板使用)。
e. FeCl2 /檸檬酸終止液的製備：(8mg/mL FeCl2 ，0.1M檸檬酸)
將40mg新鮮FeCl2 (IGN，目錄號158046)加入5ml 0.1M檸檬酸(Sigma，目錄號C0759)。
f. MOX試劑的製備：
10% EtOH-將1mL EtOH加入9mL超純H2 O。
將0.1g甲氧基胺(Cayman，目錄號400036/)溶於10% EtOH(10mL)。
將0.82g乙酸鈉(Cayman，目錄號400037)加入MOX溶液並溶解。
II. 材料和方法
二甲基亞碸(DMSO；Sigma；目錄號D2650)
前列腺素D2-MOX快速EIA試劑組合(Caymen Chemical，Catalog No.500151)
在測定前，於聚丙烯管內冷卻10mL丙酮，並在冰上倒空96孔板。除化合物的稀釋外，所有步驟均在冰上進行。
III. 化合物稀釋
1. 在DMSO中稀釋化合物
2. 在96-孔板中將上述每種濃度的化合物各2μL分別稀釋為38μL反應緩衝液並混合。
IV. 酶和底物溶液的製備
1. 0.39ng/μL酶溶液的製備(加入化合物後最終為0.35ng/μL)。
將4μL(濃度為4mg/mL)人的h-PGDS與396μL反應緩衝液混合(使得酶濃度為40μg/mL)。將46.8 μL(濃度為40μg/mL)h-PGDS加入4.753mL反應緩衝液，使得總體積為4.8mL。
2. 底物溶液(PGH2)的製備：將0.375mL(濃度為0.1mg/mL)PGH2加入1.625mL丙酮。
V. 酶反應：
1. 將60μL酶溶液加入冰上U形底聚丙烯培養板的化合物孔和陽性對照物孔(不含化合物)。
2. 將60μL反應緩衝液和6.6μL溶於反應緩衝液的5% DMSO溶液加入培養板的陰性對照孔。
3. 將6.6μL溶於反應緩衝液的稀釋後化合物加入化合物孔並混合。
4. 將6.6μL溶於反應緩衝液的5% DMSO溶液加入陽性對照物孔。
5. 在冰上培育該培養板至少30min。
6. 將20μL底物(PGH2)溶液加入冰上U形底96孔培養板的化合物孔、陰性對照物孔和陽性對照物孔。
7. 在冷室內乾燥此培養板約25-28min。
8. 吸取45μL上述酶溶液加入盛有乾燥PGH2的96孔板並混合3遍。在冰上培育1min。
9. 將45μL FeCl2溶液加入每個孔並混合。
10.添加90μL MOX溶液並混合。
11.於60℃培育至少30min。
12.用EIA緩衝液稀釋樣品2500X。
VI. EIA測定法
按照Cayman提供的EIA試劑盒所述步驟進行測定。用EIA試劑盒(Caymen Chemical，目錄號500151)測定樣品中的PGD2總水平(pg/mL)。
計算PGD2量如下：按照如下公式計算陽性對照物%：陽性對照物%=(化合物值-陰性對照值)/(陽性值-陰性對照值)x 100 化合物值=含化合物的樣品的EIA測定中獲自標準曲線的PGD2水平(pg/mL) 陰性對照值=含酶的樣品的EIA測定中獲自標準曲線的PGD2水平(pg/mL) 陽性對照值=含酶但不含化合物的樣品的EIA測定中獲自標準曲線的PGD2水平(pg/mL)
以Excel擬合法確定IC50 ，以便利用該IC50 曲線的4參數邏輯模型而獲得當y=1/2Ymax時的x值。
結果
本發明範圍內的化合物在螢光偏振測定法或EIA測定法中，於約1納莫耳至約30微莫耳的濃度範圍內產生了50%抑制率。通過螢光偏振測定法獲得的實例8、9、33、34、82、83、84和114的IC50 ，以及通過EIA測定法獲得的實 例1、30、38、40、45、48、49、51、54、55、56、63、65、68、71、85、93、97、108、109、110、117和118的IC50 在本文的「實例」一節中報導。
本發明還可以其他特定形式加以實施而不背離其精神或基本特徵。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物： 其中：R1 是苯基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基、四氫吡喃基、或(C5 -C6 )-環烷基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基；R2 是氫或(C1 -C4 )-烷基；R3 是-P(=O)-((C1 -C6 )-烷氧基)2 ，或Y1 Y2 N-SO2 -、(C3 -C10 )-環烷基、(C3 -C10 )-環烯基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、2-酮基-咪唑烷基、吲唑基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、嘧啶基、2-酮基-1,2-二氫-嘧啶基、四氫-吡喃基、噻唑基、或噻二唑基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、羥基、羧基、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，或(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )-烷氧 基、(C1 -C6 )-烷氧基羰基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、-P(=O)-((C1 -C6 )-烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、或2-酮基-噁唑烷基，且當R3 是(C3 -C10 )-環烷基或(C3 -C10 )-環烯基時，它也可被酮基任意取代；L1 是一化學鍵，或可被-P(=O)-((C1 -C6 )-烷氧基)2 任意取代之(C1 -C6 )-伸烷基；R4 、R5 和R6 分別是氫，R7 是(C1 -C6 )-烷基，且Y1 和Y2 分別是：氫、被下列基團任意取代的(C1 -C6 )-烷基：羥基、胺基、(C1 -C6 )-烷基胺基、二((C1 -C6 )-烷基)胺基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C3 -C10 )-環烷基，或Y1 和Y2 與同它們相連的氮原子一起形成嗎啉基或3-酮基-哌基，其被(C1 -C6 )-烷基或酮基任意取代；其限制條件為當L1 為一化學鍵時，則R3 不是任意經取代之苯基、或任意經取代之苯并咪唑基，或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是苯基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基、四氫吡喃 基，或(C5 -C6 )-環烷基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是苯基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基、或四氫吡喃基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是苯基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基、或四氫吡喃基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是苯基、吡啶基、噻唑基，或噁二唑基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是苯基或吡啶基，每一基團可於鄰位或間位被下列基團任意取代：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是可被下列基團任意取代的苯基：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是可於鄰位或間位被下列基團任意取代的苯基：鹵素、或(C1 -C6 )-烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是可被鹵素任意取代的苯基，或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是可於鄰位或間位被鹵素任意取代的苯基，或其藥學上可接受的鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 是2-氟苯基或3-氟苯基，或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2 是氫，或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2 是甲基，或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中L1 是一化學鍵，或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中L1 是(C1 -C3 )-伸烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中L1 是-CH2 -，或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 是(C3 -C10 )-環烷基、(C3 -C10 )-環烯基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、2-酮基-咪唑烷基、吲唑基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、嘧啶基、2-酮基-1,2-二氫-嘧啶基、四氫-吡喃基、噻唑基、或噻二唑基， 每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、羥基、羧基、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -，或(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C6 )-烷氧基羰基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、-P(=O)-((C1 -C6 )-烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、或2-酮基-噁唑烷基，且當R3 是(C3 -C10 )-環烷基或(C3 -C10 )-環烯基時，它也可被酮基任意取代；或其藥學上可接受的鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 是苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、(C3 -C10 )-環烷基、苯并噁唑基、1,2，4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四氫吡喃基、哌啶基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、咪唑烷基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基，或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、羥基、羧基、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、或2-酮基-噁唑烷基，且當R3 是(C3 -C10 )-環烷基、四氫吡喃基、哌啶基、咪 唑烷基、或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基時，它也可被酮基任意取代；或其藥學上可接受的鹽。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：R3 是苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、(C3 -C10 )-環烷基、苯并噁唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四氫吡喃基、哌啶基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、咪唑烷基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基，或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、羥基、羧基、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C6 )-烷氧基羰基、或可被下列基團任意取代的(C1 -C6 )-烷基：鹵素、-P(=O)-((C1 -C6 )-烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，且當R3 是(C3 -C10 )-環烷基，四氫吡喃基，哌啶基，咪唑烷基，或1,3-二氫-苯并[c]異噻唑基時，它也可被酮基任意取代；以及Y1 和Y2 分別是氫、或可被下列基團任意取代的(C1 -C6 )-烷基：羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、胺基、(C1 -C6 )-烷基胺基、二((C1 -C6 )-烷基)胺基，或其藥學上可接受的鹽。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 是可被下列基團任意取代的苯基：鹵素、羥基、羧基、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -，或(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C6 )-烷氧基羰基，每一基團均可被下列基團任意取代：鹵素、-P(=O)-(烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、或2-酮基-噁唑烷基，或其藥學上可接受的鹽。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：R3 是可被下列基團任意取代的苯基：鹵素、羥基、羧基、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-C(=O)-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -、R7 -C(=O)-NR6 -、(C1 -C6 )-烷氧基、(C1 -C6 )-烷氧基羰基，或可被下列基團任意取代的(C1 -C6 )-烷基：鹵素、-P(=O)-((C1 -C6 )-烷氧基)2 、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，且Y1 和Y2 分別是氫、或可被下列基團任意取代的(C1 -C6 )-烷基：羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、胺基、(C1 -C6 )-烷基胺基、二((C1 -C6 )-烷基)胺基，或其藥學上可接受的鹽。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 是可被下列基團任意取代的苯基：Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，或可被Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -取代的(C1 -C6 )-烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：R3 是可被下列基團任意取代的苯基：Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -，或可被Y1 Y2 N-SO2 -、R7 -SO2 -NR6 -取代的(C1 -C6 )-烷基；以及Y1 和Y2 分別是氫、或可被下列基團任意取代的(C1 -C6 )-烷基：羥基、(C1 -C6 )-烷氧基、胺基、(C1 -C6 )-烷基胺基、二((C1 -C6 )-烷基)胺基，或其藥學上可接受的鹽。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為：2-苯基嘧啶-5-羧酸苄基醯胺，2-吡啶-4-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-吡啶-3-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-(2-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2,2-二酮基-2,3-二氫-1H-2λ*6*-苯 并[c]異噻唑-5-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[1-(1H-咪唑-2-基甲基哌啶-4-基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-二甲胺基吡啶-3-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并噁唑-6-基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(4-胺磺醯基苯基)-乙基]-醯胺，(R)-2-苯基嘧啶-5-羧酸[4-(2-酮基噁唑烷-4-基甲基)-苯基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(6-乙醯胺基-吡啶-3-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺甲醯基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-甲基胺甲醯基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-羥基環己基)-醯胺，4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸乙酯，{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，4-甲基-2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-5-羧酸，{2-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-二甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3,5-二氟苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸吡啶-2-基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸噻唑-2-基醯胺，.2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-胺磺醯基苯基)-醯胺， 2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-酮基-1,2-二氫-嘧啶-4-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(4-胺磺醯基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-4-基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-酮基-咪唑烷-1-基)-乙基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2H-吡唑-3-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(1-甲基哌啶-4-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸嘧啶-2-基醯胺，2-(3,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(2,5-二氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(4-二氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(2-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-吡啶基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-乙氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環丙基胺磺醯基苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-羥基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-甲氧基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-甲氧基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(4-甲氧基-丁基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-環己基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基-1,1-二甲基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-嗎啉-4-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-哌啶-1-基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺磺醯基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙基胺磺醯基]-苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-吡咯烷-1-基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二甲胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二乙胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-二甲胺基-2,2-二甲基丙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(5-二甲胺基-戊基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(2-二異丙基胺基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-(異丙基胺磺醯基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(甲磺醯胺基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-[(丙烷-2-磺醯胺基)-甲基]-苄基醯胺， 2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基甲基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(異丙基胺磺醯基-甲基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(2-甲磺醯胺基吡啶-4-基甲基)-醯胺，2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苯基醯胺，2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3,4-二甲氧基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基乙基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(1H-吲唑-5-基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-[1,2,3]噻二唑-5-基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，4-甲基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-嗎啉-4-基苄基醯胺，6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯，6-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸， 2-苯基嘧啶-5-羧酸(苯并呋喃-5-基甲基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-甲磺醯胺基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-胺甲醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3-(2-羥基乙基胺磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸4-(嗎啉-4-磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸[2-(2-胺基-4-甲基噻唑-5-基)-乙基]-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，{4-{[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-苄基}-膦酸二乙酯，{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-丁基)-膦酸二乙酯，{4-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-乙基)-膦酸二乙酯，{苯基-[(2-苯基嘧啶-5-羰基)-胺基]-甲基)-膦酸二乙酯，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯基)-苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-甲磺醯基哌啶-3-基甲基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(1-二甲基胺磺醯基哌啶-3-基甲基)-醯胺，2-(苯基)-嘧啶-5-羧酸3-甲磺醯胺基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-乙醯基胺磺醯基苄基醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸3-(3-酮基-哌嗪-1-磺醯基)-苄基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-胺磺醯基乙基)-醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸(2-二甲基胺磺醯基乙基)-醯胺， 2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺，4-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)醯胺，2-(3-氟苯基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，2-環己基嘧啶-5-羧酸苯基醯胺，2-苯基嘧啶-5-羧酸3-胺基苄基醯胺，2-(3-吡啶基)-嘧啶-5-羧酸-3-甲基胺磺醯基苄基醯胺，2-吡唑-1-基嘧啶-5-羧酸4-胺磺醯基苄基醯胺，或2-(2-甲基噻唑-4-基)-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  25. 一種治療可經由抑制前列腺素D合成酶調節的疾病之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或24項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
  26. 一種如申請專利範圍第1或24項之化合物、其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療可經由抑制前列腺素D合成酶調節的疾病之藥劑。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該疾病為過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病。
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