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CN105745209A - 三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法 - Google Patents

三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法 Download PDF

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CN105745209A CN201480060141.0A CN201480060141A CN105745209A CN 105745209 A CN105745209 A CN 105745209A CN 201480060141 A CN201480060141 A CN 201480060141A CN 105745209 A CN105745209 A CN 105745209A
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Abstract

本文描述了式0、式I和式II的化合物和作为Janus激酶抑制剂的使用方法。

Description

三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年9月5日提交的美国临时申请顺序号US61/874,038的权益，将该文献完整地引入本文参考。
发明领域
本发明的领域涉及为Janus激酶例如JAK1的抑制剂的式0、I和II及其子式的化合物以及包含这些化合物的组合物和使用方法，包括但不限于诊断或治疗患有对抑制JAK激酶有应答的病症的患者。
发明背景
细胞因子途径介导宽范围的生物功能，所述生物功能包括炎症和免疫的多个方面。Janus激酶(JAK)(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)是与I型和II型细胞因子受体有关的胞质蛋白激酶，其调节细胞因子信号转导。细胞因子与同族受体的衔接激发了受体相关的JAK活化，这导致JAK-介导的信号传导子及转录激活子(STAT)蛋白的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录激活(Schindler等人,2007,J.Biol.Chem.282：20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出宽的基因表达模式，而JAK3的表达限于白细胞。细胞因子受体典型地发挥异源二聚体的功能，并因此导致不止一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。已经在多种情况下通过遗传研究确定了与不同细胞因子受体复合物相关的特异性JAK，并且通过其它实验证据得到证实。例如，在国际申请WO2013/014567中讨论了抑制JAK酶的示例性治疗有益性。
JAK1最初是在对于新激酶的筛选中鉴定出的(WilksA.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86：1603-1607)。遗传和生物化学研究显示，JAK1在功能上和生理上与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如IFNγ)和IL-2和IL-6细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人，2002,Gene285：1-24；Levy等人，2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3：651-662；O’Shea等人，2002，Cell,109(增刊)：S121-S131)。JAK1敲除的小鼠由于LIF受体信号传导缺陷在围产期死亡(Kisseleva等人,2002,Gene285：1-24；O’Shea等人,2002，Cell,109(增刊)：S121-S131)。对来源于JAK1敲除的小鼠的组织表征表明了该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6途径中的关键作用。靶向IL-6途径的人源化单克隆抗体(托珠单抗)最近已由欧盟委员会批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8：273-274)。
CD4T细胞通过在肺中产生TH2细胞因子包括IL-4、IL-9和IL-13在哮喘发病机制中起重要作用(Cohn等人,2004,Annu.Rev.Immunol.22：789-815)。IL-4和IL-13诱导粘液产生增加、嗜酸细胞募集至肺和IgE产生增加(Kasaian等人,2008,Biochem.Pharmacol.76(2)：147-155)。IL-9导致肥大细胞活化，其加剧哮喘症状(Kearley等人,2011,Am.J.Resp.Crit.CareMed.,183(7)：865-875)。IL-4Rα链活化JAK1并且当分别与常见的γ链或IL-13Rα1链合并时结合IL-4或IL-13(Pernis等人,2002,J.Clin.Invest.109(10)：1279-1283)。常见的γ链还可以合并IL-9Rα以便结合IL-9并且IL-9Rα也活化JAK1(Demoulin等人,1996,Mol.CellBiol.16(9)：4710-4716)。当常见的γ链活化JAK3时，已经证实JAK1比JAK3占优，且尽管存在JAK3活性，但是抑制JAK1足以通过常见的γ链使信号传导钝化(Haan等人,2011、Chem.Biol.18(3)：314-323)。通过阻断JAK/STAT信号传导途径而抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导，可以缓解临床前期肺部炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J.Exp.Med.193(9)：1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3)：154-161)。
生化和遗传研究已经证实了JAK2与单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的相关性(Kisseleva等人,2002,Gene285：1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3：651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊)：S121-S131)。与此一致，JAK2敲除小鼠死于贫血(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊)：S121-S131)。JAK2中激活激酶的突变(例如JAK2V617F)与人的骨髓增殖性疾病相关。
JAK3仅结合常见的γ细胞因子受体链，其存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子复合物中。JAK3对于淋巴样细胞发育和增殖是关键，且JAK3中的突变导致重症联合免疫缺陷(SCID)(O’Shea等人,2002、Cell,109(增刊)：S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，JAK3和JAK3-介导的途径已经被靶向用于免疫抑制适应症(例如移植物排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等人,2005,Arthritis&Rheumatism52：2686-2692；Changelian等人,2003,Science302：875-878)。
TYK2结合I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物(Kisseleva等人,2002,Gene285：1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25：695-697)。与此一致，来源于TYK2缺陷人的初级细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导过程中有缺陷。靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的完整人单克隆抗体(乌司奴单抗(Ustekinumab))近期由欧委会批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger等人,2007,N.Engl.J.Med.356：580-92；Reich等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8：355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23途径的抗体经历了用于治疗局限性回肠炎的临床试验(Mannon等人,2004,N.Engl.J.Med.351：2069-79)。
本领域中对于治疗JAK激酶介导的病症例如上述那些的额外的或可选的治疗方法存在需求。
发明概述
本发明的一个方面包括式0的化合物：
及其立体异构体和盐，其中Ar1、R1a、R2-R5、X和n如本文所定义。
本发明的另一个方面包括式I的化合物：
及其立体异构体和盐，其中Ar1、R1a、R2-R5、X和n如本文所定义。
本发明的另一个方面包括式II化合物：
及其立体异构体和盐，其中Q1和Q2如本文所定义。
本文还提供如下所述的式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If和Ig的化合物。
另一个方面包括药物组合物，其包含式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一个方面包括式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物用于疗法的用途，例如治疗炎性疾病或癌症。
另一个方面包括预防、治疗或减轻患者对抑制激酶例如JAK1激酶有应答的疾病或病症的严重性的方法。该方法可以包括对所述患者施用治疗有效量的式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物。
另一个方面包括式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物在制备用于治疗对抑制激酶例如JAK1激酶有应答的疾病的药剂中的用途。
另一个方面包括用于治疗对抑制Janus激酶例如JAK1激酶有应答的疾病或障碍的药盒。该药盒可以包含第一种药物组合物，其包含式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物和使用说明书。
发明详述
定义
“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。另外，术语例如“卤代烷基”的含义是包括一卤代烷基和多卤代烷基。
术语“烷基”是指饱和直链或支链一价烃基，其中烷基残基可以是任选取代的。在一个实例中，烷基残基是1-18个碳原子(C1-C18)。在另外的实例中，烷基残基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指价键。烷基基团的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、I-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，“任选取代的烷基”的取代基包括F、Cl,Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的1-4个实例，其中烷基、苯基及其杂环部分可以任选地被例如选自这种同一清单的取代基的1-4个实例取代。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳双键的直链或支链一价烃残基，其中该烯基残基可以是任选取代的且包括具有“顺式”和“反式”方向或者“E”和“Z”方向的残基。在一个实例中，烯基残基是2-18个碳原子(C2-C18)。在另外的实例中，烯基残基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。在一些实施方案中，“任选取代的烯基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的1-4个实例，其中其烷基、苯基和杂环部分可以任选地被例如选自该同一清单的取代基的1-4个实例取代。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳三键的直链或支链一价烃残基，其中该炔基残基可以是任选取代的。在一个实例中，炔基残基是2-18个碳原子(C2-C18)。在另外的实例中，炔基残基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。在一些实施方案中，“任选取代的炔基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的1-4个实例，其中其烷基、苯基和杂环部分可以任选地被例如选自该同一清单的取代基的1-4个实例取代。
“亚烷基”是指通过从母体烷的相同或2个不同碳原子上除去2个氢原子衍生的具有2个一价残基中心的饱和、支链或直链烃基基团。在一个实例中，二价亚烷基基团是1-18个碳原子(C1-C18)。在另外的实例中，二价亚烷基基团是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。基团C0亚烷基是指价键。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、(1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、2,2-丙基(-C(CH3)2-)、1,2-丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH3)2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指通过从母体烯的相同或2个不同碳原子上除去2个氢原子衍生的具有2个一价残基中心的不饱和、支链或直链烃基基团。在一个实例中，亚烯基基团是2-18个碳原子(C2-C18)。在另外的实例中，亚烯基基团是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。示例性亚烯基基团是1,2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指通过从母体炔的相同或2个不同碳原子上除去2个氢原子衍生的具有2个一价残基中心的不饱和、支链或直链烃基基团。在一个实例中，亚炔基基团是2-18个碳原子(C2-C18)。在另外的实例中，亚炔基基团是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。亚炔基残基的实例包括：亚乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
术语“杂烷基”是指由所述数量的碳原子或如果未描述则为至多18个碳原子和1-5个选自O、N、Si和S的杂原子组成的直链或支链一价烃基，且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂原子选自O、N和S，其中氮和硫原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子可以位于杂烷基基团的任意内部位置上，包括在烷基基团连接至分子的其余部分的位置上(例如-O-CH2-CH3)。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3和-CH2-CH＝N-OCH3。至多2个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基基团可以是任选取代的。在一些实施方案中，“任选取代的杂烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的1-4个实例，其中其烷基、苯基和杂环部分可以任选地被例如选自该同一清单的取代基的1-4个实例取代。
“脒”是指基团-C(NH)-NHR，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基基团如本文所定义。具体的脒是基团-NH-C(NH)-NH2。
“氨基”是指伯(即–NH2)、仲(即–NRH)和叔(即–NRR)胺类，其为任选取代的，其中R是烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基基团如本文所定义。具体的仲和叔胺类是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基和芳基部分可以是任选取代的。具体的仲和叔胺类是甲胺、乙胺、丙胺、异-丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异-丙胺。
“芳基”是指碳环芳族基团，无论是否与一个或多个基团稠合，其具有指定的碳原子数，或如果未指定碳原子数，则至多为14个碳原子。一个实例包括具有6-14个碳原子的芳基基团。另一个实例包括具有6-10个碳原子的芳基基团。芳基基团的实例包括苯基、萘基、联苯基、菲基、萘并萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等(参见例如Lang’sHandbookofChemistry(Dean,J.A.,ed.)第13版，表7-2[1985])。具体的芳基是苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被1、2、3、4或5个取代基例如1-2、1-3或1-4个取代基取代的苯基基团或芳基基团，例如选自本文的具体基团(参见“任选取代的”定义)，如F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、苯基和杂环部分可以任选地被例如选自该同一清单的取代基的1-4个实例取代。术语“取代的苯基”的实例包括一-或二(卤代)苯基基团，例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基等；一-或二(羟基)苯基基团，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其被保护的-羟基衍生物等；硝基苯基基团，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基基团，例如4-氰基苯基；一-或二(烷基)苯基基团，例如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异-丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正-丙基)苯基等；一或二(烷氧基)苯基基团,例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异-丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；一-或二羧基苯基或(被保护的羧基)苯基基团，如4-羧基苯基、一-或二(羟基甲基)苯基或(被保护的羟基甲基)苯基，例如3-(被保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基；一-或二(氨基甲基)苯基或(被保护的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(被保护的氨基甲基)苯基；或一-或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。此外，术语“取代的苯基”表示二取代的苯基基团，其中取代基不同，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基、2-氯-5-二氟甲氧基等；以及三取代的苯基基团，其中取代基不同，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基；和四取代的苯基基团，其中取代基不同，例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。
“环烷基”是指非芳族的、饱和或部分不饱和的烃环基团，其中环烷基基团可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，环烷基基团是3-12个碳原子(C3-C12)。在另外的实例中，环烷基是C3-C8、C3-C10或C5-C10。在另外的实例中，环烷基基团作为单环是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，环烷基基团作为双环是C7-C12。在另一个实例中，环烷基基团作为螺系统是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7-12个碳原子的双环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系。示例性桥连双环环烷基包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，“任选取代的环烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的1-4个实例，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选地被例如选自该同一清单的取代基的1-4个实例取代。
“胍”或“胍基”是指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基基团如本文所定义。具体的胍是基团-NH-C(NH)-NH2。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环”可以互换使用且是指任意的单-、双-、三环或螺饱和或不饱和芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系，其具有3-20个环原子，其中环原子是碳，且环或环系上的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果任意的环系的环原子是杂原子，则该系统是杂环，与环系与分子其余部分的连接点无关。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“成员”)且包括单环、双环、三环和螺环系，其中环原子是碳，其中环或环系上的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-4杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-3杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2、1-3或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-－7-元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2、1-3或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-－6-元单环。在另一个实例中，杂环基包括3-元单环。在另一个实例中，杂环基包括4-元单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6元单环，例如5-6元杂芳基。在另一个实例中，杂环基包括3-11元杂环烷基，例如4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基包括至少一个氮。在一个实例中，杂环基基团包括0－3个双键。任意的氮或硫杂原子可以任选地被氧化(例如NO、SO、SO2)，且任意的氮杂原子可以任选地被季铵化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环的实例是环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异-喹啉基、四氢异-喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、噁嗪己环基(oxazinanyl)、噻嗪己环基(thiazinanyl)、噻噁烷基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、噁庚环基、噻庚环基、氧氮杂基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂基、硫氮杂基、硫氮环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异-噻唑烷基、1,1-二氧代异-噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异-吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。包含硫或氧原子和1-3个氮原子的5-元杂环的实例是噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基，和噁二唑基例如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。包含2-4个氮原子的5-元杂环的实例包括咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5-元杂环的实例是苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6-元杂环的实例包含1-3个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基基团是杂环基团的另外的实例。杂环可以是任选取代的。例如，“任选取代的杂环”的取代基包括F、Cl,Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的1-4个实例，其中其烷基、芳基和杂环部分可以任选地被例如选自该同一清单的取代基的1-4个实例取代。
“杂芳基”是指任意的单-、双-或三环环系，其中至少一个环是包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族环，且在一个实例的实施方案中，至少一个杂原子是氮。参见例如Lang的HandbookofChemistry(Dean,J.A.,ed.)第13版表7-2[1985]。定义中包括任意的双环基团，其中任意的上述杂芳基环与芳基环稠合，其中芳基环或杂芳基环连接至分子的其余部分。在一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。杂芳基基团的实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异-噻唑基、噁唑基、异-噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基以及苯并稠合的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基基团可以是任选取代的。在一些实施方案中，“任选取代的杂芳基”的取代基包括F、Cl,Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基的1-4个实例，其中其烷基、苯基和杂环部分可以任选地被例如选自该同一清单的取代基的1-4个实例取代。
“亚杂芳基”是指通过从母体杂芳基基团的2个不同原子上除去2个氢原子衍生的具有2个一价残基中心的杂芳基。
在具体的实施方案中，杂环基基团连接在杂环基基团的碳原子上。作为实例，碳键合的杂环基基团包括在吡啶环的2、3、4、5或6位上的键合排列、哒嗪环的3、4、5或6位上的键合排列、嘧啶环的2、4、5或6位上的键合排列、吡嗪环的2、3、5或6位上的键合排列、呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位上的键合排列、噁唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位上的键合排列、异-噁唑、吡唑或异-噻唑环的3、4或5位上的键合排列、氮丙啶环的2或3位上的键合排列、氮杂环丁烷环的2、3或4位上的键合排列、喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位上的键合排列或异-喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位上的键合排列。
在一些实施方案中，所述杂环基基团是N-连接的。作为实例，氮键合杂环基或杂芳基基团包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位上的键合排列、异-吲哚或异-二氢吲哚2位上的键合排列、吗啉的4位上的键合排列和咔唑或β-咔啉的9位上键合排列。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链一价残基，其中R是如本文定义的烷基。烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基、一-、二-和三-氟甲氧基和环丙氧基。
“酰基”是指包含羰基的由式-C(O)-R表示的取代基，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文所定义。酰基基团包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基(例如吡啶酰基(pyridinoyl))。
除非另有指定，否则“任选取代的”是指基团可以未被取代或被一个或多个对该基团列出的取代基取代(例如0、1、2、3、4或5个或以上或其中可衍生的任意范围)，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有4个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有5个取代基。
烷基残基单独或作为另一个取代基(例如烷氧基)的组成部分以及也各自单独或作为另一个取代基的组成部分的烷基烯基、烯基、炔基、杂烷基、杂环烷基和环烷基的任选取代基可以是多种基团，例如本文所述的那些，并且选自卤素；氧代；CN；NO；N3；-OR'；全氟-C1-C4烷氧基；未取代的C3-C7环烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C3-C7环烷基；未取代的C6-C10芳基(例如苯基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；-NR'R”；-SR'；-SiR'R”R”'；-OC(O)R'；-C(O)R'；-CO2R'；-CONR'R”；-OC(O)NR'R”；-NR”C(O)R'；-NR”'C(O)NR'R”；-NR”C(O)2R'；-S(O)2R'；-S(O)2NR'R”；-NR'S(O)2R”；-NR”'S(O)2NR'R”；脒基；胍基；-(CH2)1-4-OR'；-(CH2)1-4-NR'R”；-(CH2)1-4-SR'；-(CH2)1-4-SiR'R”R”'；-(CH2)1-4-OC(O)R'；-(CH2)1-4-C(O)R'；-(CH2)1-4-CO2R'；和-(CH2)1-4CONR'R”，或其组合，数量在0-(2m'+1)的范围，其中m'是这类残基中的碳原子总数。R'、R”和R”'各自独立地是指基团，包括例如氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。当R'和R”连接至同一氮原子时，它们可以与氮原子合并成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选地被N、O或S取代，且其中环任选地被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。例如，-NR'R”的含义包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地，芳基和杂芳基基团的任选取代基可变。在一些实施方案中，芳基和杂芳基基团的取代基选自卤素；CN；NO；N3；-OR'；全氟-C1-C4烷氧基；未取代的C3-C7环烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C3-C7环烷基；未取代的C6-C10芳基(例如苯基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；-NR'R”；-SR'；-SiR'R”R”'；-OC(O)R'；-C(O)R'；-CO2R'；-CONR'R”；-OC(O)NR'R”；-NR”C(O)R'；-NR”'C(O)NR'R”；-NR”C(O)2R'；-S(O)2R'；-S(O)2NR'R”；-NR'S(O)2R”；-NR”'S(O)2NR'R”；脒基；胍基；-(CH2)1-4-OR'；-(CH2)1-4-NR'R”；-(CH2)1-4-SR'；-(CH2)1-4-SiR'R”R”'；-(CH2)1-4-OC(O)R'；-(CH2)1-4-C(O)R'；-(CH2)1-4-CO2R'；和-(CH2)1-4CONR'R”或其组合，数量在0-(2m'+1)的范围，其中m'是这类残基中的碳原子总数。R'、R”和R”'各自独立地是指基团，包括例如氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。当R'和R”连接至同一氮原子时，它们可以与氮原子合并成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选地被N、O或S取代，且其中环任选地被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。例如，-NR'R”的含义包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
术语“氧代”是指＝O或(＝O)2。
本文所用的横切化学结构上的键的波状线表示波状键连接至该化学结构中的分子的其余部分或分子碎片的其余部分的原子的连接点。在一些实施方案中，箭头与星号一起用于波状线方式以表示连接点。
在一些实施方案中，一般不使用特定键合构型描述二价基团。应当理解，一般性描述的含义是包括键合构型，另有指定的除外。例如，在基团R1–R2–R3中，如果基团R2被描述为–CH2C(O)–，则应当理解，该基团可以键合为R1–CH2C(O)–R3和键合为R1–C(O)CH2–R3，另有指定的除外。
措词“药学上可接受的”是指当酌情施用于动物例如人时不产生不良、过敏或另外的不利反应的分子实体和组合物。
本发明的化合物可以是盐的形式，例如药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成的盐。“药学上可接受的酸加成的盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性且没有生物学或其他方面不期望的特性的那些盐，它们与无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂族酸、脂环族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和有机酸的磺酸类型，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonicacid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成的盐”包括衍生自无机碱的那些，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。具体的碱加成的盐是铵、钾、钠、钙和镁的盐。衍生自药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括如下的盐：伯、仲和叔胺类；取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类、环胺类和碱性离子交换树脂，例如异-丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒性碱包括异-丙基胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
在一些实施方案中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如2-糠酸盐或3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1,2-二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙基磺酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲基苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、来酸盐(mesitylate)(2-均三甲基苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)(樟脑-10-磺酸盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、Xylate(对-二甲苯-2-磺酸盐)和双羟萘酸(2,2'-二羟基-1,1'-二萘基甲烷-3,3'-二羧酸盐)。
“无菌”制剂是无菌的或不含所有活的微生物及其孢子。
“立体异构体”是指具有相同的化学组成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映体、构象异构体等。
“手性”是指具有镜像配偶体的不能重叠特性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上可重叠的分子。
“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心且其分子彼此为非镜像的立体异构体。非对映体异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性或生物活性。非对映异构体混合物在高分辨分析方法例如电泳和色谱法例如HPLC中可以分开。
“对映体”是指彼此为不能重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；和Eliel,E.和Wilen,S.,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。许多有机化合物以旋光形式存在，即它们具有围绕平面偏振光平面旋转的能力。在描述旋光化合物的过程中，前缀D和L或R和S用于表示该分子有关其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示该化合物围绕平面偏振光旋转的标志，其中(-)或1是指该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于指定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除外它们彼此是镜像的情况。具体的立体异构体也可以称作对映体，且这类异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50：50混合物称作外消旋混合物或外消旋体，其可以存在，其中在化学反应或工艺中无立体选择性或立体特异性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两种对映体种类的混合物，无旋光性。
术语“互变体”或“互变体形式”是指通过低能障可互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变体(也称作质子移变互变体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异-异构化。化合价互变体包括通过一些键合电子的重组的互变。
本发明的一些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水化形式。“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子和本发明的化合物的结合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本发明的一些化合物可以以多晶型或无定形形式存在。通常，预期所有物理形式均在本发明范围内。术语“水合物”是指复合物，其中溶剂分子是水。
“代谢物”是指具体化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。例如，这类产物可以得自所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等。
代谢产物典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素、以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)施用于动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人、允许代谢足够的时间(典型地约为30秒-30小时)和从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物来鉴定。这些产物易于分离，因为它们被标记(另外的通过使用能够结合代谢物中存在的表位的抗体被分离)。按照常规方式测定代谢物结构，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析按照与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要它们不以另外方式在体内被发现，则代谢产物可用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验。
本文所用的“氨基-保护基团”是指常用于封闭或保护氨基基团的基团衍生物，而反应在化合物上的另外的官能团上进行。这类保护基基团的实例包括氨基甲酸酯类、酰胺类、烷基和芳基基团和亚胺类以及任意的N-杂原子衍生物，其可以被除去以重新生成期望的胺基团。具体的氨基保护基团是Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。这些基团的另外的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis”,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中找到。术语“被保护的氨基”是指被上述氨基-保护基团之一取代的氨基基团。
本文所用的“羧基-保护基团”是指对于随后在分子的其它位置上的反应稳定的那些基团，其可以在适当时被除去，不会破坏分子的其余部分，得到未被保护的羧基-基团。羧基保护基团的实例包括酯基团和杂环基基团。羧酸基团的酯衍生物可以用于封闭或保护羧酸基团，而反应在该化合物的其它官能团上进行。这类酯基团的实例包括取代的芳基烷基，包括取代的苄基，例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基、烷基或取代的烷基酯类，例如甲基酯、乙基酯、叔-丁基烯丙基或叔-戊基酯、三苯基甲基(三苯甲基)酯、4-甲氧基三苯甲基酯、4,4’-二甲氧基三苯甲基酯、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基酯，2-苯基丙-2-基酯，硫酯类，例如叔-丁基硫酯，甲硅烷基酯类，例如三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基酯类、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正-丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对-甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等部分。羧基-保护基团的另一个实例是杂环基基团，例如1,3-噁唑啉基。这些基团的另外的实施例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中找到。术语“被保护的羧基”是指被上述羧基-保护基团之一取代的羧基基团。
本文所用的“羟基-保护基团”是指常用于封闭或保护羟基基团的羟基基团衍生物，而反应在该化合物的其它官能团上进行。这类保护基团的实例包括四氢吡喃氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰氧基、苄基和甲硅烷基醚类(例如TBS、TBDPS)基团。这些具体的另外的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中找到。术语“被保护的羟基”是指被上述羟基-保护基团之一取代的羟基基团。
“受试者”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在一些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于耕作动物(例如牛)、运动动物、宠物(例如豚鼠、猫、狗、家兔和马)、灵长类、小鼠和大鼠。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在包含对患者施用式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物的实施方案中，所述患者典型地是需要所述化合物的。
术语“Janus激酶”是指JAK1、JAK2、JAK3和TYK2蛋白激酶。在一些实施方案中，Janus激酶可以进一步被定义为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2之一。在任意的实施方案中，可以将JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的任意一种排除为Janus激酶。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK1。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK1和JAK2的组合。
术语“抑制”和“减少”或任意的这些术语的变化形式包括可测定地减少或完全抑制达到期望效果的任意种。例如，与正常相比在活性降低方面(例如JAK1活性)可以存在约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或以上的减少或可从中衍生的任意范围。
在一些实施方案中，式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物选择性地抑制JAK1超过抑制JAK3和TYK2。在一些实施方案中，式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-249、2-1－2-481或3-1的化合物选择性地抑制JAK1超过抑制JAK2、JAK3或TYK2或任意的JAK2、JAK3或TYK2的组合。在一些实施方案中，式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物选择性地抑制JAK1和JAK2超过抑制JAK3和TYK2。在一些实施方案中，式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物选择性地抑制JAK1超过JAK3。所谓“选择性地抑制”是指，与另一种特定的Janus激酶(例如JAK1)活性相比，该化合物是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多或可从中衍生的任意范围的更好的特定Janus激酶(例如JAK1)活性抑制剂，或与另一种特定的激酶(例如JAK1)活性相比，至少是2-、3-、4-、5-、10-、25-、50-、100-、250-或500-倍更好的特定激酶(例如JAK1)活性抑制剂。
“治疗有效量”是指本发明的化合物例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的用量，其(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症和障碍的一种或多种症状和任选的(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状发作。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减轻或缓解自身免疫疾病或炎性疾病(例如哮喘)的症状的用量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著地降低B-细胞活性或数量的本文所述的化学实体的用量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可以减少癌细胞数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即减缓至一定程度且优选终止)癌细胞浸入入周围器官；抑制(即减缓至一定程度且优选终止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长至一定程度；或缓解与癌症相关的症状的一种或多种至一定程度。根据药物可以预防或杀伤存在的癌细胞的程度，其可以是细胞生长抑制或细胞毒性的。对于癌症疗法例如，可以通过评价达到疾病进展的时间(TTP)或测定应答率(RR)确定效能。
“治疗”(和变化形式例如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指尝试改变所治疗个体或细胞的天然过程的临床干预且可以用于预防或在临床病理学期间进行。可期望的治疗效果包括预防疾病发生或复发、缓解症状、减少任意直接或间接的疾病的病理学后果、稳定(即不恶化)疾病状态、降低疾病发展速率、改善或减轻疾病状态、延长与如果不接受治疗的预期存活相比的存活期限和消除或改善预后。在一些实施方案中，本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物用于延迟疾病或障碍发展或减缓疾病或障碍进展。需要治疗的包括已经具有病症或障碍的那些或倾向于具有病症或障碍的那些(例如通过遗传突变)或其中病症或障碍应当得到预防的那些。
“炎性障碍”是指任意的疾病、障碍或症状，其中过度或不受控制的炎症应答导致过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能缺失。“炎性障碍”还指以白细胞流入或中性粒细胞趋化性介导的病理性状态。
“炎症”是指组织损伤或毁坏引起的局限性保护性响应，其用于破坏、稀释或隔绝(分离)有害物质和受损的组织。炎症显然与白细胞流入或中性粒细胞趋化性相关。炎症可以因感染病原性生物体和病毒和因非感染性方式导致，例如创伤或心肌梗死或中风后再灌注、对外部抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，适合于本发明化合物例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物治疗的炎性障碍包括与特异性防御系统反应和非特异性防御系统反应相关的障碍。
“特异性防御系统”是指与存在的特异性抗原反应的免疫系统成分。因特异性防御系统反应导致的炎症的实例包括对外部抗原的典型反应、自身免疫疾病和T-细胞介导的迟发型超敏反应。慢性炎症疾病、实体移植组织和器官例如肾和骨髓移植物排斥和移植物抗宿主病(GVHD)是特异性防御系统的炎症反应的另外的实例。
术语“非特异性防御系统”是指不能免疫记忆的白细胞介导的炎性障碍(例如粒细胞和巨噬细胞)。至少部分因非特异性防御系统反应导致的炎症的实例包括与病症相关的炎症，例如成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；带有急性炎症性成分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性障碍，例如中风；热伤；炎性肠病；粒细胞输注相关综合征；和细胞因子诱发的毒性。
“自身免疫疾病”是指任意一组障碍，其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的反应相关联。自身免疫疾病的非限制性实例包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化。
本文所用的“过敏性疾病”是指因过敏导致的任意的症状、组织损伤或组织功能缺失。本文所用的“关节炎性疾病”是指特征为归因于各种病因的关节炎症损害的任意疾病。本文所用的“皮炎”是指特征为归因于各种病因的皮肤炎症的大家族皮肤病的任意种。本文所用的“移植物排斥”是指定向于移植组织例如器官或细胞(例如骨髓)的任意免疫反应，其特征在于移植的和周围的组织功能缺失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少症。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎症细胞活化相关的障碍的方法。
“炎症细胞活化”是指被刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导增殖性细胞应答、产生可溶性介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺类)或炎症细胞中新的或增加数量的介体(包括但不限于组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞如嗜中性粒细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、兰格汉斯细胞和内皮细胞)的表面表达。本领域技术人员可以理解，这些细胞的一种或其组合的活化可以促成炎性障碍启动、持久存在或恶化。
在一些实施方案中，可以根据本发明方法治疗的炎性障碍包括但不限于哮喘、鼻炎(例如过敏性鼻炎)、过敏性气道综合征、特应性皮炎、支气管炎、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、慢性阻塞性肺疾病和迟发型过敏反应。
术语“癌症”和“癌性”、“赘生物”和“肿瘤”和相关术语是指或描述典型地以不受控制的细胞生长为特征的哺乳动物的生理学情况。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括癌、母细胞瘤、肉瘤、精原细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、白血病和骨髓恶性肿瘤或淋巴样恶性肿瘤。更具体地，这类癌症的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)和肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺的鳞状癌。其它癌症包括皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡癌、多毛细胞白血病、口腔癌、咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌、胆道癌、甲状腺癌、乳头癌、肝癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、睾丸癌、外阴癌、腹膜癌、肛门癌、阴茎癌、骨癌、多发性骨髓瘤、B-细胞淋巴瘤、中枢神经系统癌、脑癌、头颈癌、何杰金病和相关转移癌。赘生病症的实例包括骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、骨髓纤维化，例如原发性骨髓纤维化和慢性髓性白血病(CML)。
“化疗剂”是可用于治疗指定障碍例如癌症或炎性障碍的活性剂。化疗剂的实例是本领域众所周知的且包括公开在例如美国公布的申请号US2010/0048557中的那些实例，该文献引入本文参考。另外，化疗剂包括任意化疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物以及它们的两种或多种的组合。
“包装插页”用于指通常在治疗产品商品包装中包括的说明书，其包含有关涉及这类治疗产品的用途的适应证、用途、剂量、施用、禁忌症或警告的信息。
除非另有指示，否则术语“本发明的化合物”等包括式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物及其立体异构体(包阻转异构体)、几何异构体、互变体、溶剂合物、代谢物、同位素、盐(例如药学上可接受的盐)和前药。在一些实施方案中，不包括溶剂合物、代谢物、同位素或前药或其任意的组合。
除非另有描述，否则本文所述的结构的含义还包括仅在存在的一种或多种同位素富集的原子方面不同的化合物。可以并入本发明化合物例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-249、2-1－2-481或3-1的化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些)可以用于化合物或底物的组织分布试验。氚代(即3H)和碳-14(即14C)同位素可以因其易于制备和可检测性而是有用的。此外，用较重的同位素例如氘取代(即2H)因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)。在一些实施方案中，在式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物中，一个或多个氢原子被2H或3H替代或一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以便检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通常可以通过按照与本文的方案或实施例中公开的那些类似的方法、通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
特别关注，有关本发明一个实施方案讨论的任意限制可以适用于本发明的任意另外的实施方案。此外，本发明任意的化合物或组合物可以用于本发明的任意方法中，且本发明的任意方法可以用于生产或使用本发明的任意的化合物或组合物。
术语“或”的应用用于指“和/或”，除非明确地指示仅作为或者，或替代方式相互是排除的，不过，本公开支持定义为是指仅为“或者”和“和/或”。
在本申请的上下文中，术语“约”用于表示，数值包括用于测定该值的装置或方法误差的标准偏差。
本文所用的“一个(a)”或“一个(an)”是指一个或多个，另有明确指示的除外。本文所用的“另一个”是指至少第二个或以上。
本文使用的标题仅预以编制目的。
JANUS激酶抑制剂
本发明的一个方面提供式0的化合物：
及其立体异构体和盐，其中：
Ar1是亚苯基或3-11元亚杂芳基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-11、例如5-6元杂芳基)，其中Ar1是任选取代的；
X是–O–或–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–，其中Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，且p是0－6，且其中–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–的–N(R1b)-部分与式0的羰基碳键合；
R1a是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)，且R1a任选地被R9取代；
R1b是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，且其中所述烷基基团的一个或多个亚烷基单元任选地被–O–取代，且其中任意的烷基或环烷基基团任选地被OH取代；或
当p是0且X是–N(R1b)–时，R1a和R1b可以与所连接的氮原子一起连接形成任选地被R9取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
R2是包含至少1个氮的3-11元杂环基，其选自基团(a)–(e)和(h)–(j)，或C5-C8环烯基环(f)，或–O-(CRxRy)q-Ar2基团(g)，其中Rx和Ry独立地是氢或C1-C6烷基，q是0－3，且Ar2是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的(例如被氧代或(C1-C6烷基)苯基)5-11元杂芳基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-11元杂环烷基)：
R3、R4和R5各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F和Cl；
R6和R7独立地选自氢、卤素、OH、CN、苯基、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(苯基)、(C0-C6亚烷基)C(O)R8a、(C0-C6亚烷基)C(O)OR8a、C1-C6烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、-C＝N-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、(C0-C6亚烷基)NRaSO2(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)NRaSO2(苯基)和–O–(3-11元杂环基)(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代(例如被卤素、CN、氧代、OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)、CONRaRb、CHF2、CH2F、CF3、-S-(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基或NRaRb取代)；
或R6和R7一起形成任选取代的(例如C1-C6烷基、CN或氧代)苯基或任选取代的(例如C1-C6烷基、CN或氧代)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
R8是H、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、(C1-C6亚烷基)C(O)OR8a或C(O)R8a，其中所述烷基、亚烷基、杂环基和苯基各自独立地任选地被取代(例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或CN)；
R8a是H、NRaRb、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基或(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代(例如被卤素、OH、CN、NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氧代取代)；
R8aa是H、C1-C6烷基任选取代的byOH或C(O)NRaRb；或
或R8和R8aa一起形成任选取代的(例如被氧代)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
R9在每次出现时独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaRb或C(O)(C1-C6烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代(例如被OH、CN、卤素、NRaRb、3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)或任选地被卤素取代的C1-C6烷基取代)；
Ra和Rb每次出现时独立地选自氢、任选地被卤素或CN取代的C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基或(C0-C6亚烷基)苯基，且其中任意烷基基团的一个或多个亚烷基单元独立地任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与所连接的氮原子一起连接形成任选取代的(例如被CN或C1-C6烷基取得的)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；且
n是0或1。
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式I的化合物：
及其立体异构体和盐，其中：
Ar1是亚苯基或3-11元亚杂芳基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基)，其中Ar1是任选取代的；
X是–O–或–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–，其中Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，且p是0－6，且其中–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–的–N(R1b)-部分与式I的羰基碳键合，如下：
R1a是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)，且R1a任选地被R9取代；
R1b是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，且其中所述烷基基团的一个或多个亚烷基单元是任选地被–O–取代，且其中任意的烷基或环烷基基团任选地被OH取代；或
当p是0且X是–N(R1b)–时，R1a和R1b可以与所连接的氮原子一起连接形成任选地被R9取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基；包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基；或包含至少一个氮的3-11元杂环基)；
R2是包含至少1个氮的3-11元杂环基(例如5-6元杂芳基或4-11元杂环烷基)，其选自基团(a)–(e)，或C5-C8环烯基环(f)，或–O-(CRxRy)q-Ar2基团(g)，其中Rx和Ry独立地是氢或C1-C6烷基，q是0－3，且Ar2是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5-11元杂芳基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基：
R3、R4和R5各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F和Cl；例如，R3-R5可以各自是氢；
R6和R7独立地选自氢、卤素、OH、CN、苯基、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)R8a、(C0-C6亚烷基)C(O)OR8a、C1-C6烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O–(3-11元杂环基)(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
或R6和R7一起形成任选取代的苯基或任选取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
R8是C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、C(O)NRaRb,SO2NRaRb、C(O)OR8a或C(O)R8a，其中所述烷基、亚烷基和苯基各自独立地任选地被取代；
R8a是C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基或(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
R8aa是H；或
或R8和R8aa一起形成任选取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
R9在每次出现时独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaRb或C(O)(C1-C6烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基或(C0-C6亚烷基)苯基，且其中任意烷基基团的一个或多个亚烷基单元任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与所连接的氮原子一起连接形成任选取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；且
n是0或1。
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式Ia的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R7、m1、m2和n如本文所定义。
在一些实施方案中，在本发明的化合物中，例如式0、I或Ia的化合物，m1是1且m2是1；或m1是2且m2是1。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6和R7连接至环的同一碳原子上。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6是C1-C6烷基或C1-C6-烷氧基，且R7是任选取代的苯基，例如被卤素、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基。在本发明化合物中的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基，例如被卤素、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基，且R7是OH、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)CN或–O-(C0-C6烷基)CN。在本发明化合物中的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6是氢，且R7选自(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)CN、C1-C6-烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O-(C1-C6亚烷基)CN。在本发明化合物中的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6和R7一起形成任选地被氧代取代的3-11元杂环烷基(例如包含至少1个氮的杂环烷基)。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或Ia的化合物中，如下所示的部分，选自 和
其中R7a选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和CN。
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式Ib的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R7、m1、m2和n如本文所定义。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或Ib的化合物中，m1是1且m2是2；或m1是2且m2是1；或m1是1且m2是1。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物中，R6是H，且R7是取代的苯基。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或Ib的化合物中，如下所示的部分
选自
和
其中R7a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和CN。
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式Ic的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R5、R8、m3、m4和n如本文所定义。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或Ic的化合物中，m3是1且m4是1；或m3是1且m4是2；或m3是1且m4是0。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ic、Id或Ie的化合物中，下列如下所示的部分
选自
和
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式Id的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R5、R8、m3、m4和n如本文所定义。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或Id的化合物中，m3是1且m4是1，m3是1且m4是1；或m3是1且m4是2。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ic、Id或Ie的化合物中，R8是取代的苯基例如一-或二取代的苯基、C(O)NRaRb或C(O)R8a。
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式Ie的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R6、R8、m3、m4和n如本文所定义。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或Ie的化合物中，m3是0且m4是1；或m3是1且m4是1。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ie或If的化合物中，R6是氢。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Id、Ie或If的化合物中，R8是C(O)NRaRb。
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式If的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R7、m3、m4和n如本文所定义。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或If的化合物中，m3是1且m4是1。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物中，R7是OH或C1-C6-烷氧基。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物中，R6和R7之一或两者位于环的对位上。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物中，R6和R7连接至不同的环原子。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6和R7均连接至同一环原子。
在一些实施方案中，式0的化合物还定义为式Ig的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R5、R7a和n如本文所定义，R7a选自氢、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和CN，且q是0或1。且当q是1时，Rx和Ry为氢。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，Ar1是未取代的亚苯基或未取代的3-11元亚杂芳基。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，Ar1是任选取代的亚苯基或任选取代的亚吡唑基。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，Ar1是未取代的亚苯基或未取代的亚吡唑基。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，Ar1是未取代的亚苯基和n是0。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，Ar1是未取代的亚吡唑基，且n是1。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，Ar1例如苯基未被卤素,甲基、甲氧基、乙氧基、异-丙氧基、OH、CF3或-OCH2C(O)N(CH3)2取代。在一些实施方案中，Ar1是未取代的或取代的吡啶基。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物中，部分
还定义为
或
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物中，–X-R1a是C1-C6烷氧基或–O-3-11元杂环烷基(例如包含至少1个氮的杂环烷基)。例如–X-R1a可以是–OCH3、–OC2H5或其中R8a是C1-C6烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物，–X-R1a是–N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物，R1b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，p是0-3，Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，R1a是C1-C6烷基，且R9是NRaRb。在本发明化合物的另外的实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物，R1b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，p是0-3，Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，且R1a是任选地被R9取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。在本发明化合物的另外的实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物，p是0，且R1a和R1b连接形成任选地被R9取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物。–X-R1a是–N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a，且选自
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或Ic的化合物，–X-R1a是–N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a，且选自
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R9是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。例如，在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或Ig的化合物，R9的任选取代的C1-C6烷基或R9的任选取代的3-11元杂环基的任选取代基选自OH；CN；NRaRb；C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C1-C6烷氧基；苯基；任选地被C1-C6烷基或NRaRb取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；C(O)C1-C6烷基；和任选地被C1-C6烷基取代的C(O)-3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，基团–X-R1a是选自如下的基团：
(i)A基团其中R1b和R1c独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，且p1和p2独立地是0、1或2；
(ii)A基团其中R1b是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；p是0-6，例如1-3；Rx和Ry独立地是氢或C1-C6烷基；Het1是5-、6-或7-元杂环烷基环或6-元杂芳基环。示例性结构包括
(iii)A基团其中R1d和R1e独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R1d和R1e连接在任选地包含另一个选自O、N和S的杂原子的环上，例如另一个N或另一个O，且p1、p2和p3独立地是0、1或2。示例性基团是
(iv)A基团其中p1和p2独立地是0、1或2；Het2是3-11(例如4-7)元杂环烷基环或3-11(例如5-6)元杂芳基环。示例性结构包括
(v)A基团其中p1和p2独立地是0、1或2；Het2是3-11(例如4-7)元杂环烷基或3-11(例如5-6)元杂芳基环；
(vi)桥连双环基团，例如且R1c是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或其中p是0、1或2，R1d和R1e独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R1d和R1e连接在任选地包含另一个选自O、N和S的杂原子的环上，例如另一个N或另一个O；
(vii)桥连双环基团，例如其中R1b是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
(viii)包含2个4-、5-或6-元环的螺环基团，所述4-、5-或6-元环任选地包含另外1-4个选自O、N和S的杂原子，例如N或O，例如 其中p1、p2、p3、p4和p5独立地选自0、1和2，R1b是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，且R1c是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。示例性基团是
(ix)A基团其中R1b、R1c和R1d独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；p是0-6，例如1-3；Rx和Ry独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或
(x)双环基团其中p1、p2、p3和p4独立地选自0、1和2，且R1c是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。示例性基团是
(xi)双环基团其中p1和p2独立地是0、1或2，且X1和X2之一是氮，而另一个是CH；
(xii)双环基团其中p1、p2、p3和p4独立地选自0、1和2，且R1d和R1e独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R1d和R1e连接在任选地包含另外1-3个杂原子例如O、N或S的环上，例如另一个N原子或另一个O原子；
(xiii)双环基团其中p3和p4独立地是0、1或2，且R1c是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或
(xiv)双环基团其中p4是0或1。
在一些实施方案中，基团–X-R1a是选自如下的基团：
(i)基团其中R1c是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，且p1和p2独立地是0、1或2。示例性基团是
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R1a选自如下：
及其立体异构体。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R1a选自表I或表II中所示的部分或其立体异构体。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R1a不是氢。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R2选自如下：
和及其立体异构体。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物、R1b是氢或CH3。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，p是0、1、2或3。在式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物的一些实施方案中，p是0、1或2。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R3、R4和R5各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F和Cl。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R3、R4和R5各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、CF3、F和Cl。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R3是氢。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R4是氢。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R5是氢。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R3、R4和R5各自独立地是氢。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R3、R4和R5任意一个均不为OCH3。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，X不是O。
本发明的另一个方面提供式II的化合物：
及其立体异构体和盐，其中：
Q1是包含至少1个氮的3-11元杂环基(例如5-6元杂芳基或4-11元杂环烷基)，其选自基团(a)–(e)或C5-C8环烯基环(f)或–O-(CRxRy)q-Ar2基团(g)，其中Rx和Ry独立地是氢或C1-C6烷基，q是0－3，且Ar2是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5-11元杂芳基：
R6和R7独立地选自氢、卤素、OH、CN、苯基、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)R8a、(C0-C6亚烷基)C(O)OR8a、C1-C6烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O–(3-11元杂环基)(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
或R6和R7一起形成任选取代的苯基或任选取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
R8是C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、C(O)OR8a或C(O)R8a，其中所述烷基、亚烷基和苯基各自独立地任选地被取代；
R8a是C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基或(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
R8aa是H；或
或R8和R8aa一起形成任选取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
R9在每次出现时独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaRb或C(O)(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基或(C0-C6亚烷基)苯基，且其中任意烷基基团的一个或多个亚烷基单元任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与所连接的氮原子一起连接成任选取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；且
Q2是任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CN或N3取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，Q1是环(a)。在一些实施方案中，Q1是环(b)。在一些实施方案中，Q1是环(c)。在一些实施方案中，Q1是环(d)。在一些实施方案中，Q1是环(e)。在一些实施方案中，Q1是环(f)。在一些实施方案中，Q1是环(g)。在一些实施方案中，Q1是C3-C8环丙基环，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、F、Cl、Br、I、OH、CN、OCF3和N3的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，Q2是环丙基基团。在一些实施方案中，Q2是环丁烷基基团。在一些实施方案中，Q2是环戊基基团。在一些实施方案中，Q2是环己基基团。在一些实施方案中，Q2是环庚基基团。在一些实施方案中，Q2是环辛基基团。在一些实施方案中，Q1是环(a)，且Q2是未取代的C3-C8环烷基基团。在一些实施方案中，Q1是环(a)，且Q2是未取代的环丙基基团。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6和R7连接至环的同一碳原子上。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6和R7独立地选自氢；卤素；OH；CN；苯基；被卤素、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；C1-C6烷基；被OH或CN取代的C1-C6烷基；(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基；(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)、例如哌啶基；(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb；(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(C1-C6烷基)；(C0-C6亚烷基)C(O)R8a；(C0-C6亚烷基)C(O)OR8a；C1-C6烷氧基；被CN取代的C1-C6烷氧基；–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O–(3-11元杂环基)(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6是C1-C6烷基或C1-C6-烷氧基，且R7是任选取代的苯基、例如被卤素、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基。在本发明化合物中的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基，例如被卤素、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基，且R7是OH、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)CN或–O-(C0-C6烷基)CN。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6是氢，且R7选自(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)CN、C1-C6-烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O-(C1-C6亚烷基)CN。在本发明化合物中的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6和R7一起形成任选地被氧代取代的3-11元杂环烷基，例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib或If的化合物，R6和R7或R6与R7一起的任选的取代基选自卤素、CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ic、Id或Ie的化合物，R8选自表II的R8实例。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ic、Id或Ie的化合物，R8选自任选地被卤素、CN、C1-C6烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；(C0-C6亚烷基)苯基，例如(C0-C1亚烷基)苯基，其中亚烷基是未取代的，其中苯基可以任选地被卤素、CN、氧代或OH取代；C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或任选地被卤素、OH或CN取代的C1-C6烷基，或Ra和Rb一起形成任选地被C1-C6烷基、氧代、CN或OH取代的3-11元杂环烷基基团，例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子；SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或任选地被卤素、OH或CN取代的C1-C6烷基，或Ra和Rb一起形成任选地被C1-C6烷基、卤素、氧代、CN或OH取代的3-11元杂环烷基基团，例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子；C(O)OR8a或C(O)R8a，其中R8a是任选地被卤素、C1-C6烷氧基、氧代、CN或OH被代的C1-C6烷基，或R8a是任选地被C1-C6烷基取代的C3-C8环烷基基团，或R8a是任选地被C1-C6烷基、卤素、氧代、CN或OH取代的3-11元杂环烷基，例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ic、Id或Ie的化合物，R8的任选取代基选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ic、Id或Ie的化合物，R8和R8aa一起形成任选地被卤素、氧代、CN、OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物，R6、R7和R8各自独立地选自C(O)NRaRb、C(O)R8a和C(O)OR8a。在一些实施方案中，RaRb独立地选自氢、C1-C6烷基或(C1-C6亚烷基)苯基，或Ra和Rb一起形成任选地被卤素、C1-C6烷基、氧代、OH、CN、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。在一些实施方案中，R8a选自任选地被卤素、CN、OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代的C1-C6烷基；任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C3-C8环烷基；任选地卤素、CN、OH,氧代、NH2、NHCH3、N(CH3)2或C1-C6烷基被取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R9在每次出现时独立地是OH；卤素；任选地被卤素、OH、CN、C1-C6烷氧基、5-6元杂芳基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子)、3-11元杂环烷基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子)、NH2,NHCH3或N(CH3)2取代的C1-C6烷基；NH2,NHCH3或N(CH3)2；(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基，其中环烷基任选被卤素、C1-C6烷基、CN、OH、氧代或NRaRb取代；(C0-C6亚烷基)苯基，其中苯基任选地被卤素、CN、OH、C1-C6烷基或NRaRb取代；(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)，其中杂环基任选地被卤素、CN、OH、氧代、C1-C6烷基、C(O)C1-C6烷基、NRaRb或任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基取代；(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb；(C0-C6亚烷基)NRaRb；或C(O)(C1-C6烷基)；其中除非另有指定，否则Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基或(C0-C6亚烷基)苯基，且其中任意烷基基团的一个或多个亚烷基单元独立地任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与所连接的氮原子一起连接形成任选取代的3-11元杂环基，例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基，且其中所述3-11元杂环基基团的所述任选的取代基选自CN、卤素、OH、C(O)CH3、任选地被C1-C6烷基或卤素取代的5-6元杂芳基，和任选地被卤素、OH、CN、氧代或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，Ra和Rb选自NH2、NHCH3和N(CH3)2。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，R9的任选取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自NH2、NHCH3和N(CH3)2，或Ra和Rb可以与所连接的氮原子一起连接形成任选取代的3-11元杂环基，例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基，且其中所述3-11元杂环基基团的所述任选取代基选自CN、卤素、OH、C(O)(C1-C6烷基)(例如C(O)CH3)、任选地被C1-C6烷基或卤素取代的5-6元杂芳基和任选地被卤素、OH、CN、氧代、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物，Ra和Rb每次出现时独立地选自NH2、NHCH3和N(CH3)2，或Ra和Rb可以与所连接的氮原子一起连接成任选取代的3-11元杂环基，例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基，且其中所述3-11元杂环基基团的所述任选取代基选自CN、卤素、OH、C(O)(C1-C6烷基)(例如C(O)CH3)、包含1-4个选自O、N和S的杂原子的任选地被卤素、OH、CN或C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，和任选地被卤素、OH、CN、氧代、OH或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，n是0。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，n是0，且p是0。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，n是0，且p是0-6。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，n是0，p是1-6。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，n是1且p是0。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，n是1，且p是0-6。在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，n是1，且p是1-6。
在本发明化合物的一些实施方案中，例如式0、I或II的化合物，Ar2是未取代的苯基。在本发明化合物中的一些实施方案中，例如式0、I或II的化合物，Ar2是未取代的苯基，q是0或1，且Rx和Ry各自独立地是氢。
在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括式Ia的化合物。在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括式Ib的化合物。在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括式Ic的化合物。在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括式Id的化合物。在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括式Ie的化合物。在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括式If的化合物。在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括式Ig的化合物。在一些实施方案中，式0或I的化合物不包括两种或多种式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物。
在本发明的任意的化合物中，包括式0或I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物，表示为“任选取代的”任意的取代基，例如R2、R6、R7、R6和R7一起、R8、R8a、R8与R8aa一起或R9的部分可以任选地被如下基团取代：例如卤素；氧代；CN；NO；N3；-OR'；全氟-C1-C4烷氧基；未取代的C3-C7环烷基；被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C3-C7环烷基；未取代的C6-C10芳基(例如苯基)；被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；-NR'R”；-SR'；-SiR'R”R”'；-OC(O)R'；-C(O)R'；-CO2R'；-CONR'R”；-OC(O)NR'R”；-NR”C(O)R'；-NR”'C(O)NR'R”；-NR”C(O)2R'；-S(O)2R'；-S(O)2NR'R”；-NR'S(O)2R”；-NR”'S(O)2NR'R”；脒基；胍基；-(CH2)1-4-OR'；-(CH2)1-4-NR'R”；-(CH2)1-4-SR'；-(CH2)1-4-SiR'R”R”'；-(CH2)1-4-OC(O)R'；-(CH2)1-4-C(O)R'；-(CH2)1-4-CO2R'；和-(CH2)1- 4CONR'R”或其组合，数量在0-(2m'+1)的数值范围中，其中m'是这类残基中的碳原子总数。R'、R”和R”'可以各自独立地指基团，包括例如氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。当R'和R”连接至同一氮原子时，它们可以与氮原子合并成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选地被N、O或S取代，且其中环任选地被卤素、CN、OH、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。
还提供选自实施例1-1－1-303、2-1－2-486和3-1的化合物或其任意的组合物。参见表A。尽管具体盐可以如表A中所示，但是应当理解，如本文所述，关注另外的盐。如果表A中的实施例结构与表I或II的实施例之间存在任何不一致，则以表A的结果为准。
表A：本发明的示例性化合物
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，所述化合物可以作为非对映异构体、对映体或其混合物存在。这些化合物的合成可以使用外消旋体、非对映异构体或对映体作为原料或中间体。可以通过色谱法或结晶法分离特定非对映异构体化合物的混合物或富集一种或多种特定的非对映异构体。类似地，可以使用相同技术或本领域公知的其它技术分离或以对映体方式富集对映体混合物。不对称碳原子或氮原子各自可以是R或S构型且这些构型属于本发明的范围内。
在本文所示的其中未指定任意特定手性原子的立体化学的结构中，则关注所有的立体异构体，并且作为本发明的化合物包括。如果用表示特定构型的实楔形线或虚线指定立体化学，则由此指定和定义立体异构体。除非另有指定，否则，如果使用实楔形线或虚线，则预期表示相对立体化学。
另一个方面包括本发明的化合物例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物的前药，包括已知的氨基-保护和羧基保护基团，其在生理学条件下被释放，例如水解得到本发明的化合物。
术语“前药”是指药物活性物质的前体或衍生物形式，与母体药物相比其对患者的有效性较低且能够被酶或水解活化或转化成更具有活性的母体形式。参见例如Wilman,“ProdrugsinCancerChemotherapy”BiochemicalSocietyTransactions,14,pp.375-382,615thMeetingBelfast(1986)和Stella等人,“Prodrugs：AChemicalApproachtoTargetedDrugDelivery,”DirectedDrugDelivery,Borchardt等人(ed.),pp.247-267,HumanaPress(1985)。前药包括但不限于包含磷酸酯的前药、包含硫代磷酸酯的前药、包含硫酸酯的前药、包含肽的前药、D氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、包含β-内酰胺的前药、包含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或包含任选取代的苯基乙酰胺的前药和5-氟胞嘧啶和5-氟尿苷前药。
特定类型的前药是这样的化合物，其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基基团上的氮原子被羟基基团、烷基羰基(-CO-R)基团、烷氧基羰基(-CO-OR)或酰氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)基团取代，其中R是一价或二价基团，例如烷基、亚烷基或芳基或具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2相同或不同且为氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、烷基或芳基。在一个具体的实施方案中，氮原子是式0、式I或式II的化合物的脒基基团的氮原子之一。可以通过使本发明的化合物例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物与活化的基团例如酰基基团反应，以例如将化合物上的氮原子与活化酰基基团的示例性羰基相键合来制备前药。活化羰基化合物的实例是包含与羰基基团键合的离去基的那些，且包括例如酰卤、酰胺类、酰基吡啶鎓盐、酰基醇盐、酰基酚盐例如对-硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常在惰性溶剂中、在减低温度例如–78-约50℃进行。反应还可以在无机碱例如碳酸钾或碳酸氢钠或有机碱例如胺包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺等的存在下进行。
还包括另外类型的前药。例如，本发明的化合物例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或包含适合的游离羧基的任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物的游离羧基基团可以被衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，可以通过将羟基基团转化成这样的基团例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧羰基基团将包含游离羟基基团的本发明化合物衍生为前药，正如Fleisher,D.等人，(1996)Improvedoraldrugdelivery：solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugsAdvancedDrugDeliveryReviews,19：115中概括的。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，为碳酸酯前药、羟基基团的磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚类，其中酰基基团可以是任选被基团取代的烷基酯，所述基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体的实例包括用如下基团替代醇基团的氢原子：例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(因除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基基团产生的残基)。
“离去基”是指从化学反应的第一种反应剂中置换的化学反应中的第一种反应剂的部分。离去基的实例包括但不限于卤原子、烷氧基和磺酰氧基基团。实例磺酰氧基基团包括但不限于烷基磺酰氧基基团(例如甲磺酰氧基(甲磺酸酯基团)和三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基团))和芳基磺酰氧基基团(例如对甲苯磺酰氧基(对甲苯磺酸酯基团)和对-硝基磺酰氧基(对-硝基磺酸酯(nosylate)基团))。
JANUS激酶抑制剂化合物的合成
可以通过本文所述的合成路径合成本发明的化合物。在一些实施方案中，可以使用化学领域中众所周知的方法，还可以使用或根据本文包含的描述。原料通常购自商品来源，例如AldrichChemicals(Milwaukee,Wis.)或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备(例如通过一般描述在LouisF.Fieser和MaryFieser,ReagentsforOrganicSynthesis,v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999ed.),BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也通过Beilstein在线数据库得到))或ComprehensiveHeterocyclicChemistry,EditorsKatrizky和Rees,PergamonPress,1984中的方法制备。
可以单个制备化合物或将其制备成化合物库，其包含至少2个、例如5-1,000个化合物或10－100个化合物。可以通过组合‘拆分和混合’方法或通过多并行合成方法、使用溶液相或固相化学、通过本领域技术人员公知的方法制备化合物库。因此，根据本发明的另一个方面，提供化合物库，其包含本发明的至少2个化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物。
为了示例性目的，如下描述的反应方案1-24提供用于合成本发明化合物和关键中间体的路径。为了更详细描述各反应步骤，参见下文的实施例部分。本领域技术人员可以理解，可以使用另外的合成路径。尽管方案中描述并且在下文中讨论了一些原料或试剂，但是可以用其它原料和试剂替换，得到各种衍生物或反应条件。此外，还可以根据本公开、使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法进一步修饰通过下述方法制备的众多化合物。
在制备本发明化合物的过程中，可能有必要保护中间体的远端官能团(例如伯或仲胺)。对这类保护的需求根据远端官能团的性质和制备方法的条件不同而改变。适合的氨基-保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯基磺酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。对于这类保护的需求易于由本领域技术人员确定。为了一般性地描述保护基及其应用，参见T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。
常用于合成本发明化合物且可以使用各种试剂和条件进行的其它转化包括如下：
(1)羧酸与胺反应形成酰胺。这类转化可以使用本领域技术人员已知的各种试剂进行，但综合性的综述可以在Tetrahedron,2005,61,10827-10852中找到。
(2)伯或仲胺与芳基卤或假卤化物例如三氟甲磺酸酯反应，通常称作“Buchwald-Hartwig交叉偶合”可以使用各种催化剂、配体和碱进行。这些方法的综述提供在ComprehensiveOrganicNameReactionsandReagents,2010,575–581中。
(3)芳基卤与乙烯基硼酸或硼酸酯之间的钯交叉偶合反应。这种转化是“Suzuki-Miyaura交叉偶合”类型，即充分综述在ChemicalReviews,1995,95(7)，2457-2483中的反应类型。
(4)酯水解得到相应的羧酸是本领域技术人员众所周知的且条件包括：对于甲酯和乙酯，使用强碱水，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或强无机酸水溶液，例如HCl；对于叔丁酯，可以使用酸进行水解，例如HCl的二噁烷溶液或三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)溶液。
方案1提供用于制备本发明化合物的反应的详细描述，其中式0的R2是类型(a)。可以根据WO2009/155551由3-溴-2-氨基吡啶(1-1)制备化合物(1-3)，该文献引入本文参考，且可以与芳基卤(其实例可以为4-碘苯甲酸乙酯)进行Buchwald-Hartwig交叉偶合反应，其中使用催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)或乙酸钯(II)(Pd(OAc)2，膦配体如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)和碱如碳酸铯。如果(1-1)在吡啶环上具有额外的取代基，则可以制备在6-元环上带有另外取代的化合物(1-3)。广泛的取代的3-溴-2-氨基吡啶类是文献中已知的且是商购的，且使用与在方案1中(1-3)类似的化学方法由相应的取代的3-溴-2-氨基吡啶制备化合物(i)、(ii)和(iii)分别描述在WO2011/092272、WO2010/141796和WO2010/141796中，这些文献各自引入本文参考。
可以使用标准条件将酯(1-4)水解成相应的羧酸(1-5)，这可以依赖于存在的特定的酯基团。可以使用胺R1R2NH、在标准偶合条件下由(1-5)形成酰胺(1-6)，例如使用(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(HATU)在碱如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下。还可以由(1-3)和酰胺(1-7)、使用与可选次序中相同的化学方法直接制备中间体(1-6)。然后可以通过与环仲胺(1-8)反应、经Buchwald-Hartwig交叉偶合、使用钯催化剂如Pd2(dba)3和适合的配体如Xantphos、在碱的存在下将化合物(1-6)转化成(1-9)，得到式0的结构，其中R2是类型(a)。或者，酯(1-4)可以进行钯催化的使用(1-8)的胺化，得到(1-10)。然后可以在标准条件下水解(1-10)中的酯部分，得到酸(1-11)，然后可以使其与胺R1R2NH反应，得到化合物(1-9)。
方案1
在方案1中，可以进一步处理R3或R4。例如，在方案2中，其中R4是CH2CN(2-1)，可以将腈基团转化成相应的伯酰胺(2-2)。适合于这种转化的试剂包括在乙酸钯(II)和三苯膦存在下的乙醛肟。(2-1)中的腈基团还可以水解成相应的羧酸(2-3)，其又可以用胺R4R5NH在标准酰胺化条件下处理，得到(2-4)类的化合物。
方案2
如果方案1的化合物上的R4是酯，由方案3的结构(3-1)示例，则该基团可以在标准条件下被水解，得到(3-2)类的酸。然后常规的酰胺化条件可以用于由(3-2)和适合的胺R3R4NH制备酰胺(3-3)。
方案3
可以根据方案4制备方案1的环仲胺(1-8)，其中R4是羟基，且R3是任选取代的烷基、芳基或杂芳基基团。适当的氮被保护的氨基酮(4-1)与格利雅试剂或有机锂反应可以得到醇(4-2)。然后可以使用为除去选择的保护基设计的条件使胺氮脱保护，得到胺(4-3)。
方案4
方案5-8和18-24描述可以用于制备方案1的其它环仲胺类(1-8)的方法，这是制备这样的实施例所需要的，其中所需的胺(1-8)迄今为止是科学文献中未知的。该方法使用本领域技术人员公知的标准反应。
方案5提供1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮(5-4)的制备。以商购氨基醇(5-1)为原料，与三光气或其等效物之一反应，然后通过催化氢化除去苄基基团，可以得到(5-3)。
方案5
方案6描述得到方案1的仲胺类(1-8)的路径，其中R3是苯基或取代的苯基，且R4是氰基(6-6)或羟基甲基(6-5)。用碱例如氢化钠处理氰基甲基苯，随后使得到的阴离子与商购(6-1)反应，可以得到(6-2)。在酸化条件下使(6-2)脱保护，得到胺(6-6)。例如，使用氢化二异丁基铝还原中间体(6-2)中的腈得到醛(6-3)，其可以通过用硼氢化钠处理进一步还原成醇(6-4)。Boc脱保护得到胺(6-5)。
方案6
方案7显示可以用于制备方案1的仲胺(1-8)的方法，其中R3是氢，且R4是2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基甲氧基(7-4)。用碱例如叔丁醇钾处理Boc-保护的4-哌啶醇(7-2)并且与商购4-(氯甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(7-1)在碘化物源例如碘化四丁基铵的存在下反应，得到(7-3)。用酸处理后者，导致Boc脱保护，并且得到胺(7-4)。
方案7
方案8描述由方案1得到胺类1-8的路径，其中R3是苯基或取代的苯基，且R4是氰基甲基(8-6)、羟基乙基(8-9)或氰基乙基(8-12)。(8-5)类中间体的合成描述在JournalofMedicinalChemistry,2011,54(11,3756-3767中，且Boc脱保护可以通过用酸处理进行。首先使用氢化二异丁基铝将(8-5)中的腈还原成醛(8-7)，然后使用硼氢化钠还原成醇(8-8)，得到(8-8)，可以用酸将其Boc-脱保护，得到(8-9)。将醇(8-8)转化成相应的甲磺酸酯(8-10)，随后与氰化物源例如氰化钠反应，得到(8-11)。(8-11)的Boc-脱保护导致形成胺(8-12)。
方案8
与方案1中所述类似的化学方法、通过用类型(iv)的胺替代环仲胺(1-8)，可以用于制备本发明的化合物，其中式0的R2是类型(b)，此处R3/R4可以使用标准化学方法被进一步修饰。
方案9表示如何制备本发明另外的化合物，其中式0的R2是类型(d)。来自方案1的酯(1-4)或酰胺(1-6)可以进行钯催化的与二胺(9-1)的Buchwald-Hartwig交叉偶合。如果(9-5)或实际上是(9-3)中的R3是保护基团，则可以在标准条件下将其除去，得到的胺(9-6)可以通过烷基化、芳基化、酰化、磺酰化等进一步修饰。
方案9
方案10表示如何制备本发明另外的化合物，其中式0的R2是类型(c)。可以使来自方案1的酯(1-4)或酰胺(1-6)与适合的硼酸酯或硼酸在Suzuki-Miyaura交叉偶合反应中反应。可以用于这类转化的钯催化剂的实例可以是二氯化双(三苯膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)。如果中间体(10-2)或(10-5)中的R3是保护基团，则可以在标准条件下除去它，分别得到胺类(10-3)和(10-6)。可以使用标准化学方法进一步修饰后者，其实例在方案11中给出。如果需要，可以将后者转化成酰胺。
方案10
通过使上述方案10的(10-3)或(10-6)或中间体(10-2)、(10-4)和(10-5)上的双键氢化，可以制备本发明另外的化合物，其中式0的R2是类型(e)。可以使用标准酰化、烷基化、芳基化和磺酰化化学方法进一步修饰在方案11中的胺(11-1)。它们具体地包括：(i)与氯甲酸酯在碱如三乙胺的存在下反应，得到相应的氨基甲酸酯；(ii)用烷基卤在碱的存在下烷基化或使用醛或酮和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的还原烷基化；(iii)通过与羧酸和酰胺偶合剂例如HATU反应或通过与酰氯在碱的存在下反应酰化；(iv)使用氢气用钯催化剂氢化；(v)通过与氯甲酸4-硝基苯酯反应形成活化的氨基甲酸酯，然后再与胺反应，形成脲；(vi)使用芳基硼酸或硼酸酯在乙酸铜(II)的存在下芳基化；(vii)通过与磺酰氯在碱的存在下反应形成磺酰胺。可以使氢化产物(11-2)依次进行反应(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vi)和(vii)，形成化合物(11-3)，其中R2具有类型(e)。
方案11
方案12表示如何制备本发明另外的化合物，其中式0的R2是类型(f)。可以使来自方案1的酯(1-4)或酰胺(1-6)与适合的硼酸酯(12-1)或硼酸在Suzuki-Miyaura交叉偶合中反应，分别得到(12-2)和(12-4)。例如，钯催化剂可以是Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3，碱可以是碳酸钠或碳酸铯或叔丁醇钠。可以使用标准化学方法进一步修饰基团R3和R4。
方案12
方案13显示可用于制备本发明化合物的可选方法。可以将基团R1并入2-氨基吡啶(13-1)，然后形成双环(13-3)，然后可以使用本文所述的方法进一步修饰。该方法在合成式0的化合物中具有特定应用，其中R2具有类型(g)。用于由3-溴-2-氨基吡啶制备化合物(13-1)的化合物的方法得自WO2012/020848，该文献引入本文参考。
方案13
方案14中描述了得到结构(g)的化合物的可选路径，其中R2是OAr。可以使用铜催化剂使中间体(14-1)与苯酚反应。具体地，可以通过在吡啶甲酸、碘化亚铜(I)和碱如磷酸三钾或碳酸铯的存在下与适合的苯酚一起加热将(14-1)转化成(14-2)类的化合物。
方案14
在本发明化合物的合成过程中，可以便利地将在方案15中的结构(15-1)示例的中间体羧酸转化成酯(15-2)，其中R2与存在于方案1的原始中间体中(1-5)的不同。可以使用标准酯化方案、例如使用EDC与HOBt的组合进行，如方案15中所示。
方案15
可以使用按照与方案1至15中所述类似的化学方法，通过替代环状类似物制备其中式0的R2是类型(b)的本发明的化合物，所述环状；类似物中式0中存在的Ar1被1,3或1,2-二取代的苯基或二-取代的杂芳基基团替代。
用于引入结构(I)中的芳基或杂芳基环Ar1的可选方法在方案16中给出。在此情况中，可以用重氮盐将来自方案1的8-取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(1-3)转化成2-碘类似物(16-1)，所述重氮盐在原位通过亚硝酸钠和对甲苯磺酸的作用形成，并且用碘化钾转化成(16-1)。中间体(16-1)随后可以进行与芳基或杂芳基胺的Buchwald-Hartwig交叉偶合。后者的一个这样的实例可以是氨基吡唑(16-2)。
方案16
来自方案1的中间体(1-3)与酰氯如环丙烷羰基氯在吡啶的存在下反应，可以产生如方案17中所述用于制备式(II)化合物的关键中间体(17-1)。与方案1-15中所述类似的化学方法可以用于进一步将溴取代基处理成式(II)的基团Q1。
方案17
方案18描述得到来自方案1的胺类1-8的路径，其中R3是苯基或取代的苯基，且R4是甲基乙酰氨基。可以应用使用用试剂例如阮内镍的金属催化的还原在氢气气氛中还原腈(6-2)，得到甲氨基中间体(18-1)，可以使用乙酐和碱将其保护为乙酰胺，得到乙酰胺中间体(18-2)。可以使用在标准酸化下的Boc脱保护，得到胺(18-3)。
方案18
方案19描述得到来自方案1的胺类1-8的路径，其中R3是乙基-(2,2,2-三氟乙基)胺，且R4是羟基甲基。使用碱如LDA使商购(19-1)的腈相邻脱质子，然后用BOM-Cl处理，得到苄氧基中间体(19-2)。可以使用适合的还原剂例如DIBAl-H将中间体的腈(18-2)还原成醛(18-3)。然后可以使用三氟乙基胺和还原剂如氰基硼氢化钠将醛转化成胺(18-4)。在氢气气氛中使用钯催化氢化苄氧基中间体(19-4)可以用于制备羟基甲基中间体(19-5)。可以使用在标准条件下除去Boc保护基团，得到胺(19-6)。
方案19
方案20描述得到来自方案1的胺类1-8的路径，其中R3是4-二氟甲基取代的苯基，且R4是羟基甲基。用碱例如氢化钠处理商购的4-溴苄基氰化物，并且使得到的阴离子与商购烷基化剂(6-1)反应，可以用于制备中间体(20-1)。可以在一氧化碳气氛中使用与钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2的羰基化反应由中间体(20-1)制备酯(20-2)。使用例如DIBAl-H还原中间体(20-2)中的酯，得到醇(20-3)，然后使用氧化剂例如DMP将其氧化成醛(20-4)。可以使用试剂例如DAST将(20-4)的醛转化成二氟甲基中间体(20-5)。例如，使用DIBAl-H还原中间体(20-5)中的腈，可以得到醛(20-6)，通过用硼氢化钠处理可以将其进一步还原成醇(20-7)。在标准条件下的Boc脱保护可以用于制备胺(20-8)。
方案20
方案21描述得到来自方案1的胺类1-8的路径，其中R3是苯基或取代的苯基，且R4是丙-1,2-二醇。用碱例如叔丁醇钾处理甲磺酸酯(8-10)可以得到烯烃(21-1)。可以用氧化剂例如四氧化锇处理中间体(21-1)，得到二醇(21-2)。可以使用在标准条件下的Boc脱保护，得到胺(21-3)。
方案21
方案22描述得到胺(22-4)的路径，其中R3是环烷基，且R4是氰基甲基。使用试剂例如Grignard和碘化亚铜(I)与中间体(8-2)共轭加成可以用于制备中间体(22-1)。可以使用用碱例如氢氧化钾水解中间体(22-1)中的酯，然后使用试剂例如氧化亚铜(I)脱羧，得到中间体(22-3)。可以使用在标准条件下的Boc脱保护，得到胺(22-4)。
方案22
方案23描述得到来自方案1的胺类1-8的路径，其中R3是苯基或取代的苯基，且R4是硼酸乙酯。用试剂例如HCl的乙酸溶液在酸性条件下水解腈(8-6)得到酸(23-1)。在酸性条件下用醇如乙醇酯化酸得到酯(23-2)。可以使用在标准条件下的Boc脱保护，得到胺(23-3)。
方案23
方案24描述得到来自方案1的胺类1-8的路径，其中R3是苯基或取代的苯基，且R4是羧酸(24-6)、二氟乙基(24-7)、2-羟基乙基(24-8)、2-羟基三氟乙基(24-9)或甲氧基甲基(24-10)。可以使用用试剂例如HCl的乙酸溶液在酸性条件下水解腈(6-2)，得到酸(24-1)。可以使用用试剂例如DAST处理醛(8-7)，得到二氟乙基中间体(24-2)。可以使用将甲基Grignard例如溴化甲基镁加成到醛(6-3)上，得到2-羟基乙基中间体(24-3)。可以使用用试剂例如CF3-TMS在碱如碳酸钾的存在下处理醛(6-3)，得到三氟羟基中间体(24-4)。可以使用用碱例如氢化钠在碘甲烷的存在下处理醇(6-4)，得到甲醚(24-5)。标准条件可以用于使中间体(24-1)-(24-5)脱保护，得到胺类(24-6)-(24-10)。
方案24
方案25描述得到本发明化合物的路径，其中Ar1是吡唑。来自方案16的酯(16.2)与胺(1-8)可以进行钯催化的Buchwald-Hartwig交叉偶合。如果(25-1)中的R1是保护基团，则可以在标准条件下除去，并且可以通过酰胺偶合进一步修饰得到的酸(25-2)，得到式25-3的酰胺类。
方案25
方案26描述得到其中Ar1是吡唑的化合物的可选路径。2-碘类似物(16-1)与被保护的氨基吡唑如SEM氨基吡唑可以进行钯催化的Buchwald-Hartwig交叉偶合，得到式(26-1)的化合物。式(26-1)的化合物然后可以与胺(1-8)进行进一步的钯催化的Buchwald-Hartwig交叉偶合，得到式(26-2)的化合物。然后可以在标准条件下除去(26-2)中的吡唑保护基团，得到式(26-3)的化合物，随后可以用适合的烷基化剂和碱使其烷基化，得到式(25-1)的化合物。可以如方案25中所述进一步修饰式(25-1)的化合物，得到式(25-3)的酰胺类。
方案26
分离方法
在各个示例性方案中，可以有利地将产物彼此分离或从原料中分离。可以通过本领域常用的技术将每个步骤或系列步骤的期望产物分离或纯化(下文的分离)至期望的匀化度。典型地，这类分离包括多相萃取、结晶或从溶剂或溶剂混合物中研磨、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括任意众多的方法，包括例如：反相和正相；大小排阻；离子交换；超临界流体；高、中和低压液相色谱法和仪器；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法包括用所选结合或另外使期望产物、未反应的原料、反应副产物可分离的试剂处理混合物。这类试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，在碱性物质的情况中，所述试剂可以是酸，在酸性物质的情况中，所述物质可以是碱，结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂例如冠醚类、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
适合的分离方法的选择依赖于牵涉的材料的特性。分离方法的实例包括蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱法中存在或不存在极性官能团、多相萃取中酸性和碱性介质中材料的稳定性等。本领域技术人员可以应用最可能的技术实现期望的分离。
可以基于物化差异、通过本领域技术人员众所周知的方法、例如通过色谱法或分级结晶将非对映异构体混合物分离成其各个非对映异构体。可以通过经与适合的旋光化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映体混合物转化成非对映异构体混合物、分离非对映异构体并且将各个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映体分离对映体。此外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，并且被视为本发明的组成部分。还可以通过使用手性HPLC柱或超临界流体色谱法分离对映体。
可以通过使用例如使用旋光拆分试剂形成非对映异构体这样的方法拆分外消旋混合物得到单一立体异构体，例如对映体，其基本上不含其立体异构体(Eliel,E.和Wilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,113(3)：283-302(1975))。可以通过任意适合的方法分离和分开本发明的手性化合物的外消旋混合物，包括：(1)使用手性化合物形成离子非对映异构体盐和通过分级结晶或其它方法分离；(2)使用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离该非对映异构体，并且转化成纯的立体异构体；和(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：DrugStereochemistry,AnalyticalMethodsandPharmacology,IrvingW.Wainer,Ed.、marcelDekker、Inc.,NewYork(1993)。
可以通过使对映体纯的手性碱如布鲁生、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团例如羧酸和磺酸的不对称化合物反应形成非对映异构体盐。可以通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体盐分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致形成非对映异构体盐。
或者，可以使拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应，形成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994,p.322)。可以通过使不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂例如薄荷基衍生物(menthylderivatives)反应形成非对映异构体化合物，然后分离非对映异构体并且水解得到纯的或富集的对映体。光学纯度的测定方法包括在碱或Mosher酯、乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯的存在下制备外消旋混合物的手性酯类，例如薄荷酯，例如(-)氯甲酸薄荷酯(Jacob,J.Org.Chem.47：4165(1982))，并且分析NMR光谱中存在的两种阻转异构对映体或非对映异构体。可以通过正相和反相色谱法，按照分离阻转异构体萘基-异-喹啉类的方法分离和分开阻转异构体化合物的稳定的非对映异构体(WO96/15111，引入本文参考)。通过方法(3)，可以通过色谱法、使用手性固定相分离两种对映体的外消旋混合物(ChiralLiquidChromatographyW.J.Lough,Ed.,Chapman和Hall,NewYork,(1989)；Okamoto,J.ofChromatogr.513：375-378(1990))。可以通过用于区分其它带有不对称碳原子的手性分子的方法区分富集或纯化的对映体，例如旋光度和圆二色性。可以根据x射线衍射晶体分析法测定手性中心和对映体的绝对立体化学。
可以通过表征方法例如NMR和分析型HPLC观察到位置异构体，例如式0、式I或式II化合物及其合成中间体的E和Z形式。对于其中互变能障足够高的一些化合物，例如，可以通过制备型HPLC分离E和Z异构体。
药物组合物和施用
本发明涉及的化合物是JAK激酶抑制剂，例如JAK1抑制剂，且可用于治疗几种疾病，例如炎性疾病，例如哮喘。
因此，另一个实施方案提供药物组合物或药剂，其包含本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，还提供使用本发明化合物制备这类组合物和药剂的方法。
在一个实例中，可以通过在环境温度、在适合的pH和期望的纯度下用生理学可接受的载体配制式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物，所述载体即在用于盖仑施用形式的剂量和浓度下对接受者无毒性的载体。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但典型地在约3-约8的任意范围。在一个实例中，用pH5的乙酸盐缓冲液配制式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig的化合物或II或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物是无菌的。例如，可以将化合物作为固体或无定形组合物、冻干制剂或水溶液储存。
按照与良好医疗实践一致性的方式配制、给予和施用组合物。在本文上下文中考量的因素包括待治疗的具体障碍、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、障碍的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用计划安排和医务工作者已知的其它因素。
应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和进行治疗的具体疾病的严重性。最佳剂量水平和施用频率通过临床试验、根据制药领域的要求决定。通常，用于口服施用的每日剂量范围在约0.001mg-约100mg/kg体重的人，通常为0.01mg-约50mg/kg，例如0.1-10mg/kg，分单次剂量或分次剂量。通常，用于吸入施用的每日剂量范围在约0.1μg-约1mg/kg体重的人，优选0.1μg-50μg/kg，分单次剂量或分次剂量。另一方面，在一些情况中，有必要使用这些限制之外的剂量。
可以通过任意适合的方式施用本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物，包括口服、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、吸入和硬膜外和鼻内，且如果需要，用于局部治疗、损害内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，使用吸入施用。
可以以任意便利的施用形式施用本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物，例如片剂、粉末、胶囊、锭剂、颗粒、溶液、分散液、混悬液、糖浆剂、酏剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这类组合物可以包含药物制剂中的常用的成分，例如稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露糖醇)、载体、pH调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、芳香剂、矫味剂、其它已知的添加剂和另外的活性剂。
适合的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的且详细描述在如下文献中：例如Ansel,HowardC.,等人,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.,等人Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe、RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。例如，载体包括溶剂、分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等这样的材料及其组合，如本领域技术人员已知(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,pp1289-1329,1990)。除外任意常规载体与活性成分不相容，否则包括其在治疗或药物组合物中的应用。示例性赋形剂包括磷酸二钙、甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或其组合。药物组合物可以包含不同类型的载体或赋形剂，视以固体、液体还是气雾剂形式施用和这类施用途径是否需要无菌而定。
例如，用于口服施用的片剂和胶囊可以是单位剂量呈现形式并且可以包含常用的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；片剂润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如月桂基硫酸钠。可以根据标准制药实践众所周知的方法给片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水或油混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可以作为用水或其它适合的媒介物在使用前再溶解的干燥产品存在。这类液体制剂可以包含常用的添加剂，例如助悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水媒介物(可以包括可食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油，油酯类，例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，且如果需要，可以使用常用的矫味剂或着色剂。
对于局部施用于皮肤，化合物可以制成霜剂、洗剂或软膏剂。可以用于药物的霜剂或软膏剂是本领域众所周知的常规制剂，例如标准制药教科书例如英国药典(BritishPharmacopoeia)中所述。
还可以为吸入配制本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物，例如配制成喷鼻剂或干粉或气雾剂吸入器。对于通过吸入递送，化合物典型地为微粒形式，可以通过不同技术制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。可以使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器、例如通过使用推进剂驱动的计量气雾剂或无推进剂的从例如吸入胶囊或其它“干粉”递送系统中的微粉化化合物施用进行气雾剂发生。
作为实例，可以将本发明的化合物制成用于从喷雾器中递送的混悬液或在液体推进剂中的气雾剂，例如用于加压的定量定压式气雾器(PMDI)。适用于PMDI的推进剂是本领域技术人员已知的且包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异-丁烷)。
在一些实施方案中，本发明的组合物是干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)递送。许多类型的DPI是已知的。
可以使用辅助递送和释放的赋形剂配制通过施用递送的微粒。例如，在干粉制剂中，可以使用有助于从DPI流入肺的大的载体颗粒配制微粒。适合的载体颗粒是已知的且包括乳糖颗粒；它们具有例如大于90μm的总气体动力学中位数直径。
在基于气雾剂的制剂的情况中，实例为：
*例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的
实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物。
可以如所述的根据吸入器系统的不同施用化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-4816或3-1的化合物。除化合物外，施用形式还可以包含如上所述的赋形剂，或者例如推进剂(例如在计量气雾剂的情况中是Frigen)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填充剂(例如在粉末吸入器的情况中是乳糖)，或如果适合，还可以包含另外的活性化合物。
对于吸入目的。可以利用大量系统，使用适合于患者的吸入技术从其中可以生成并且施用最佳粒度的气雾剂。除应用适配器(间隔器，扩大器)和梨形容器(例如)和发射吹出喷雾的自动装置()外，对于计量的气雾剂，特别是在粉末吸入器的情况中，还可以利用大量技术方案(例如或吸入器，例如如美国专利US5,263,475中所述，该文献引入本文参考)。另外，本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物可以在多室装置中递送，由此能够递送组合的活性剂。
还可以在无菌介质中以胃肠外方式施用化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物。根据所用媒介物和浓度的不同，可以将化合物混悬于或溶于媒介物。有利地，可以将佐剂例如局部麻醉药、防腐剂或缓冲剂溶于媒介物。
使用JANUS激酶抑制剂的治疗方法及其用途
本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物抑制Janus激酶、例如JAK1激酶的活性。例如，本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物抑制JAK1激酶的信号转导物和转录激活剂(STATs)磷酸化以及STAT介导的细胞因子产生。本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物可用于通过细胞因子途径例如IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ途径抑制细胞中的JAK1激酶活性。因此，在一个实施方案中，提供使细胞接触本发明的化合物例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物的方法，以便抑制细胞中的Janus激酶活性(例如JAK1活性)。
本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物可以用于治疗因异常IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ细胞因子信号传导驱动的免疫障碍。
因此，一个实施方案包括本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物，用于疗法。
在一些实施方案中，提供本发明的化合物、例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物在治疗炎性疾病中的用途。还提供本发明的化合物、例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物在制备用于治疗炎性疾病例如哮喘的药剂中的用途。还提供本发明的化合物、例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物，其用于治疗炎性疾病，例如哮喘。
另一个实施方案包括预防、治疗患者的对Janus激酶活性例如JAK1激酶活性抑制有应答的疾病或病症例如哮喘或减轻其严重性的方法。该方法可以包括对患者施用治疗有效量的本发明的化合物的步骤，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物。在一个实施方案中，对Janus激酶例如JAK1激酶抑制有应答的疾病或病症是哮喘。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、过敏性疾病、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关的病症(例如移植排斥)、免疫缺陷障碍、毁坏性骨疾病、增殖性骨病、感染疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱发的血小板聚集、肝病、牵涉T细胞活化的病理性免疫病症、CNS障碍或骨髓增生病。
在一个实施方案中，所述炎性疾病是类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、接触性皮炎或迟发型过敏反应。在一个实施方案中，所述免疫疾病是类风湿性关节炎、狼疮或多发性硬化。
在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、精原细胞瘤、食道癌、喉癌、胃癌、胃肠道癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺的鳞状癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳头瘤、膀胱癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨癌、骨髓病症、淋巴样病症、毛细胞癌、口腔前庭(buccalcavity)和咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口腔癌(mouthcancer)、唾液腺癌、咽癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、大肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、中枢神经系统癌症、腹膜癌、肝细胞癌、头癌、颈癌、何杰金病或白血病。
在一个实施方案中，所述疾病是骨髓增殖疾病。在一个实施方案中，骨髓增殖疾病是真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、骨髓纤维化或慢性髓性白血病(CML)。
另一个实施方案包括本发明的化合物、例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物在制备用于治疗本文所述的疾病的药剂中的用途(例如炎性障碍、免疫障碍或癌症)。
联合疗法
本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物可以单独使用或与用于治疗的其它活性剂联用。药物组合物或给药方案的第二种化合物典型地具有与本发明化合物的互补活性，使得它们彼此不会产生不良影响。这类活性剂适合于以有效用于预期目的的用量存在于组合中。可以将所述化合物在单元药物组合物中共同施用或分开施用，并且当单独施用时，可以同时或依次进行。这类依次施用在时间方面可以是紧密的或相隔较远的。
例如，其它化合物可以与本发明化合物联合用于预防和治疗炎性疾病例如哮喘。因此，本发明还涉及包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。用于与本发明化合物的联合疗法的适合的治疗剂包括但不限于：腺苷A2A受体拮抗剂；抗感染药；非类固醇糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗氧化剂；β2肾上腺素受体激动剂；CCR1拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCR1)；皮质类固醇；CRTh2拮抗剂；DP1拮抗剂；甲酰基肽受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶激活剂；氯离子通道hCLCA1阻滞剂；上皮钠通道阻滞剂(ENAC阻滞剂；细胞间粘附分子1阻滞剂(ICAM阻滞剂)；IKK2抑制剂；JNK抑制剂；环加氧酶抑制剂(COX抑制剂)；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体激动剂(MABA化合物)；MEK-1抑制剂；髓过氧化物酶抑制剂(MPO抑制剂)；毒蕈碱拮抗剂；p38MAPK抑制剂；磷酸二酯酶PDE4抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂(PI3-激酶γ抑制剂)；过氧化物酶体增生物激活受体激动剂(PPARγ激动剂)；蛋白酶抑制剂；视黄酸受体调节剂(RARγ调节剂)；抑制素(statin)；血栓烷(thromboxane)拮抗剂；或血管扩张药。
此外，本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物可以与如下药物联用：(1)皮质类固醇，例如二丙酸阿氯地米松(alclometasone)、阿洛米松(amelometasone)、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替可特(butixocort)、环索奈德(biclesonide)、丙酸氯倍他索(blobetasolpropionate)、脱异丁酰基环索奈德(desiso-butyrylciclesonide)、地塞米松、dtiprednoldicloacetate、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、氯替泼诺碳酸乙酯(局部用)或糠酸莫米松；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂，例如舒喘灵、沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗和长效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(iso-proterenol)、异丙肾上腺素(iso-prenaline)、沙美特罗、茚达特罗、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗、卡莫特罗、GSK642444、GSK159797、GSK159802、GSK597501、GSK678007或AZD3199；(3)皮质类固醇/长效β2激动剂组合产品，例如沙美特罗/丙酸氟替卡松(也作为销售)、福莫特罗/布地奈德()、福莫特罗/丙酸氟替卡松()、福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、GSK159797/GSK870086、GSK159802/GSK870086、GSK642444/GSK870086或阿福特罗/环索奈德；(4)抗胆碱能药物，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、aclidinium(LAS-34273)、NVA-237、GSK233705、darotropium、GSK573719、GSK961081、QAT370或QAX028；(5)双向药理学M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素能受体激动剂，例如GSK961081；(6)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特(zafirulast)或普仑司特或白三烯生物合成抑制剂，例如齐留通或BAY-1005，或LTB4拮抗剂如阿美卢班，或FLAP抑制剂如GSK2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服或吸入)，例如罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥米司特(oglemilast)、ONO-6126、替托司特(tetomilast)、妥非司特(tofimilast)、UK500,001或GSK256066；(8)抗组胺类，例如选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定、西替利嗪(Citirizine)、氯雷他定或阿司咪唑，或双向H1/H3受体拮抗剂如GSK835726或GSK1004723；(9)镇咳药，如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(10)粘液溶解药，例如N-乙酰半胱氨酸或弗多司坦(fudostein)；(11)祛痰药/黏液促动调节剂，例如氨溴索、高渗溶液(例如盐水或甘露糖醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解药，例如重组人脱氧核糖核酸酶I(脱氧核糖核酸酶-α和rhDNase)或螺杀菌素(helicidine)；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素或氨曲南；(14)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(16)VLA-4拮抗剂，例如描述在WO97/03094和WO97/02289中的那些，每篇文献引入本文参考；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子如(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制剂，例如ONO-6818或描述在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中的那些，每篇文献引入本文参考；(20)A2b拮抗剂，例如WO2002/42298中所述的那些，该文献引入本文参考；(21)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8拮抗剂；(22)调节其它类前列腺素受体作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂如MK-0524、CRTH2拮抗剂如ODC9101和AZD1981，以及混合型DP1/CRTH2拮抗剂如AMG009；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(例如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮(balaglitazone)；(24)甲基黄嘌呤类，例如茶碱或氨茶碱和甲基黄嘌呤/皮质类固醇组合，例如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/莫米松糠酸酯和茶碱/二丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂，例如EP1052264和EP1241176中所述的那些；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂，例如SCH527123或GSK656933；(27)IL-R信号传导调节剂，例如kineret和ACZ885；和(28)MCP-1拮抗剂，例如ABN-912。
在一些实施方案中，本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物可以与一种或多种另外的药物联用，例如抗增殖药、抗癌药、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、抗炎药或化疗剂，例如美国公布申请号US2010/0048557中公开的那些活性剂，该文献引入本文参考。本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物还可以与作为本领域公知的放疗或手术联用。
制品
另一个实施方案包括用于治疗对Janus激酶例如JAK1激酶抑制有响应的疾病或障碍的制品(例如药盒)。该药盒包含：
(a)第一种药物组合物，其包含本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物；和
(b)使用说明书。
在另一个实施方案中，该药盒还包含：
(c)第二种药物组合物，例如包含用于如上所述治疗的活性剂例如用于治疗炎性障碍的活性剂或化疗剂的药物组合物。
在一个实施方案中，说明书描述所述第一种和第二种药物组合物对需要的患者同时、依次或分开施用。
在一个实施方案中，第一种和第二种组合物包含在单独的容器中。在另一个实施方案中，第一种和第二种组合物包含在同一容器中。
使用容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包等。容器由不同材料构成，例如玻璃或塑料。容器包括本发明的化合物，例如式0、I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig或II的化合物或任意的实施例1-1－1-303、2-1－2-486或3-1的化合物或其组合物，其有效地治疗所述病症并且可以具有无菌入口(例如，容器可以是具有皮下注射针头可穿透的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。标签或包装插页指示所述化合物或组合物用于治疗选择的病症如哮喘或癌症。在一个实施方案中，标签或包装插页指示所述化合物或组合物可以用于治疗障碍。此外，标签或包装插页指示待治疗的患者是具有特征在于活动活度或无规则Janus激酶活性例如活动活度或无规则JAK1活性的障碍。标签或包装插页还可以指示所述化合物或组合物可以用于治疗另外的障碍。
或者或另外，所述药盒还可以包含第二个(或第三个)容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格液或葡萄糖溶液。还可以包括从商业和使用者观点来看期望的其它材料，包括其它的缓冲液、稀释剂、过滤剂、针头和注射器。
为了示例本发明，包括如下实施例。然而，应当理解，这些实施例不限制本发明，其含义仅在于启示实施本发明的方法。本领域技术人员认为所述化学反应可以易于适合于制备本发明的其它化合物，且用于制备所述化合物的可选方法属于本发明的范围。例如，通过本领域技术人员显而易见的改进、例如通过适当保护干扰基团、通过使用其它非所述的本领域已知的适合的反应剂或通过对反应条件进行常规改变，可以成功地进行本发明非示例性化合物的合成。或者，本文公开或本领域已知的其它反应被视为适合于制备本发明的其它化合物。
实施例
尽管在一定特定程度上描述并且示例了本发明，但是应当理解，本公开仅通过示例构成，本领域技术人员可以在不脱离由权利要求定义的本发明精神和范围的情况下进行大量组合和部分安排形式的改变。
缩写
AcOH乙酸
BINAP2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
n-BuLi正-丁基锂溶液
t-BuOH叔丁醇
t-BuOK叔丁醇钾
t-BuONa叔丁醇钠
CDCl3氘代氯仿
CD3OD氘代甲醇
CO一氧化碳
Cs2CO3碳酸铯
CuI碘化亚铜(I)
Cu2O氧化亚铜(I)
DIBAl-H氢化二异丁基铝
DIPEA二异丙基乙胺
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DMSO-d6氘代二甲亚砜
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
g克
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HCl盐酸
HCOOH甲酸
HM-NIso-luteHM-NIS是硅藻土的修饰形式
KOAc乙酸钾
KOH氢氧化钾
K3PO4磷酸三钾
L升
MeOH甲醇
mg毫克
mL毫升
mmol毫摩尔
Ms2O甲磺酸酐
NaBH3CN氰基硼氢化钠
NaBH4硼氢化钠
NaCN氰化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
NH3.H2O0.880氨水溶液
NH2OH.HCl羟胺盐酸盐
NH4HCO3碳酸氢铵
NH4OAc乙酸胺
Pd/C披钯碳
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)钯(0)
Pd(dppf)Cl2[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯-(II)与二氯甲烷的复合物
Pd(OAc)2乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(0)
PTSA对甲苯磺酸
r,t或rt室温
SCX-2Si-丙基磺酸
THF四氢呋喃
TFA三氟乙酸
TLC薄层色谱法
XantPhos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-phos2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
NMR分析方法：在环境温度、使用带有4004NUC5mm探头的VarianUnityInova(400MHz)光谱仪、带有PABBO5mm探头的BrukerAvanceDRX400(400MHz)光谱仪记录1HNMR光谱。以ppm表示相对于四甲基硅烷的化学位移。使用如下缩写：br＝宽单峰信号，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
LCMS分析方法：使用如下方法之一、与在220nm和254nm监测的UV检测器或蒸发光散射检测和ESI+电离模式的质谱扫描110-800amu进行高压液相色谱法–质谱法(LCMS)实验，以测定保留时间(RT)和相关质量离子。
方法1
使用带有以正和负离子模式操作的电喷雾源的、连接至Waters1525LC系统的WatersZMD单四极质谱仪进行实验。使用UV二极管阵列检测器和Sedex85蒸发光散射检测器进行检测。LC柱为PhenomenexLuna3微米C18(2)30x4.6mm。流速为2mL/分钟。起始溶剂系统为包含0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和包含0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，0.5分钟，然后梯度至5％溶剂A和95％溶剂B，再历时4分钟。最终的溶剂系统保持恒定再经过1分钟。
方法2
使用带有以正和负离子模式操作的电喷雾源的、连接至WatersAcquityUPLC系统的WatersMicromassZQ2000单四极质谱仪进行实验。使用UVPDA检测器进行检测。流速为2mL/分钟。起始溶剂系统为包含0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和包含0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，0.4分钟，然后梯度至5％溶剂A和95％溶剂B，再历时5.6分钟。最终的溶剂系统保持恒定再经过0.8分钟。
方法3
使用带有Shim-packXR-ODS柱(50x3.0mmAcquityBEHC18,2.2μm粒度)的WatersAcquityUPLC进行实验，用溶剂A：水/0.05％TFA；溶剂B：乙腈/0.05％TFA洗脱，40℃。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
MS电离方法-ESI+
方法4
使用带有C18-反相柱(30x2.1mmXtimateTM-C18,3μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.038％三氟乙酸；溶剂B：乙腈+0.02％三氟乙酸洗脱。梯度：
方法5
使用带有AgilentSBC18柱(30x2.1mmAgilentSBC18,1.8μm粒度)的HPLCAgilent1200进行实验，用溶剂A：水/0.05％TFA；溶剂B：乙腈/0.05％TFA洗脱，25℃。梯度：
检测-UV254nm
MS电离方法-ESI+
方法6
使用带有C18-反相柱(50x3mmXtimateTM-C18,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.05％三氟乙酸；溶剂B：乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法7
使用带有C18-反相柱(50x3mmXtimateTM-C18,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.05％三氟乙酸；溶剂B：乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法8
使用带有C18-反相柱(50x3mmXtimateTM-C18,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.05％三氟乙酸；溶剂B：乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法9
使用带有C18-反相柱(50x3mmXtimateTM-C18,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.05％甲酸；溶剂B：乙腈+0.05％甲酸洗脱。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法10
使用带有C18-反相柱(50x3mmXtimateTM-C18,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.1％甲酸；溶剂B：乙腈+0.05％甲酸洗脱。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法11
使用带有C18-反相柱(50x3mmXtimateTM-C18,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.04％氨；溶剂B：乙腈洗脱。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法12
使用带有C18-反相柱(30x2.1mmXtimateTM-C18,3μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC进行实验，用溶剂A：水+0.05％三氟乙酸；溶剂B：乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度：
检测-UV(220和254nm)和ELSD
实施例1a：N-甲基-4-(8-(4-甲基-4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I的实施例1-1)
将脱气的4-((8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(200mg,0.45mmol)、4-甲基-4-苯基哌啶(158.2mg,0.90mmol)、tBuONa(130.2mg,1.36mmol)、BINAP(56.4mg,0.09mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯(0)(41.4mg,0.045mmol)在甲苯(8mL)中的混合物在130℃在氮气气氛中加热8h。当原料耗尽时，将该反应混合物加入到水(10mL)中，用二氯甲烷(50mLx3)萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到残余物，通过制备型-HPLC纯化，得到实施例1-1(参见表I)(120mg,56.1％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝0.8Hz,2H),7.50-7.38(m,4H),7.28-7.24(m,1H),7.21-7.18(m,1H),4.6-4.46(m,1H),4.26-4.21(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.61(d,J＝10.8Hz,2H),3.16(s,2H),2.99(s,3H),2.86(s,3H),2.66-2.59(s,2H),2.31-2.21(m,4H),2.07-2.02(m,2H),1.15(s,3H)。
实施例1b：4-{8-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基}-苯甲酸
步骤1：向微波小瓶中装入4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(1.00g,2.77mmol)、4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(879mg,4.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(256mg,0.28mmol)、碳酸铯(1.81g,5.54mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(321mg,0.55mmol)和二噁烷(12mL)。密封容器，抽真空，再填充氩气3次，然后用氩气净化，同时超声处理5分钟。将该反应混合物在110℃搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过垫过滤，用乙酸乙酯洗脱。真空浓缩滤液。然后通过硅胶快速色谱法纯化，用0-4％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱。得到4-{8-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯，为淡黄色固体(1.13g,83％)。LCMS(方法1)[M+H]+492.4、RT＝4.07min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.35(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),7.82–7.76(m,2H),7.60–7.53(m,2H),7.43–7.34(m,2H),6.99–6.88(m,2H),5.21(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(d,J＝11.8Hz,2H),3.22(t,J＝11.4Hz,2H),2.13(td,J＝12.9,4.3Hz,2H),1.76(d,J＝12.7Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：将4-{8-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯(5.12g,10.41mmol)、2MLiOH水溶液(10.41mL,20.82mmol)、甲醇(25mL)、THF(150mL)和水(15mL)的混合物在55℃搅拌18小时，然后在室温搅拌24小时。真空除去甲醇和THF，然后用1MHCl将该溶液调节至pH4。通过过滤采集得到的沉淀，然后用水、乙醚和乙腈依次洗涤。减压干燥固体。得到目标化合物实施例1b，为淡黄色固体(4.38g,91％)。LCMS(方法2)[M+H]+464.1/466.1，RT＝4.32min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.10(s,1H),8.36(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),7.95–7.84(m,2H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),7.44–7.35(m,2H),6.99–6.88(m,2H),5.22(s,1H),4.12(d,J＝11.7Hz,2H),3.21(dd,J＝13.3,10.9Hz,2H),2.12(dp,J＝20.8,9.0,6.6Hz,2H),1.76(d,J＝12.8Hz,2H)。
实施例1c：用于制备酰胺类的通用方法
[4-[[8-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]苯基]-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(表I中的实施例1-47)
将4-[[8-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]苯甲酸(25mg,0.054mmol,1.0当量)、氮杂环丁烷-3-基甲氨基甲酸叔丁基酯HCl(25mg,0.11mmol,2.0当量)、HATU(30mg,0.08mmol,1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(47μL,0.27mmol,5.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，将粗产物在二氯甲烷中的溶液(1mL)与三氟乙酸(60μL,0.8mmol,15当量)混合，在室温搅拌72小时。真空浓缩该反应体系，通过制备型-HPLC纯化粗产物(柱,GeminiC18100x30mm；流动相、CH3CN：NH4OH/H2O(10mmol/L)＝5％-85％,10min；流速,70mL/min；检测器,UV254nm)，得到7.4mg(26％)[4-[[8-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]苯基]-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，为黄白色固体,实施例1-47。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.33(dd,J＝5.8,1.7Hz,1H),7.81–7.70(m,2H),7.63–7.52(m,4H),7.46–7.35(m,2H),6.97–6.86(m,2H),5.19(s,1H),4.43(s,1H),4.16–4.08(m,3H),3.98(s,1H),3.71(s,1H),3.54–3.43(m,1H),3.30–3.16(m,2H),2.22(s,3H),2.19–2.05(m,2H),1.80–1.72(m,2H).LCMS(方法5)：测定值MW＝532.3；Rt4.0min。
实施例1d：4-{8-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基甲基-哌啶-1-基]-1,8a-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(表I中的实施例1-246)
步骤1：在0℃在N2气氛中向2-(4-氯苯基)乙腈(20.1g,132.59mmol,1.00当量)和N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(35.4g,146.19mmol,1.10当量)在无水DMF(200mL)中的溶液中逐步加入氢化钠(27g,60％的矿物油溶液,666.73mmol,3.00当量)，历时2hr。将得到的溶液在60℃搅拌1.5hr，然后在室温搅拌过夜。通过谨慎地添加250mL饱和NH4Cl水溶液使反应停止。用3x200mL二氯甲烷萃取得到的溶液。用2x300mL盐水洗涤合并的萃取物，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶柱与二氯甲烷/石油醚(1:1)纯化残余物。得到30g(71％)4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。TLC：Rf＝0.15；乙酸乙酯/石油醚＝1/5。
步骤2：将4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,3.12mmol,1.00当量)在无水四氢呋喃(5mL,61.71mmol)中的溶液放入净化并且维持在氮气惰性气体气氛中的100-mL圆底烧瓶，然后滴加氢化二异-丁基铝(1M的己烷溶液,7.8mL,7.81mmol)，用冰/水浴冷却。将得到的溶液在环境温度搅拌1.5hr。将该反应混合物倾入100mL水/冰。用200mL乙酸乙酯萃取得到的溶液。用2x50mL2M氯化氢溶液、然后用3x50mL饱和碳酸氢钠水溶液和1x50mL盐水洗涤萃取物。用无水硫酸钠干燥该混合物，真空浓缩，得到610mg粗的4-(4-氯苯基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。TLC：Rf＝0.15；乙酸乙酯/石油醚＝1/5。
步骤3：将4-(4-氯苯基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg,1.88mmol,1.00当量)在甲醇(5mL,123.49mmol)中的溶液放入100-mL圆底烧瓶，然后在冰/水浴中加入NaBH4(144mg,3.81mmol,2.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。通过添加3滴水使反应停止。真空浓缩得到的混合物。用硅胶柱与乙酸乙酯/石油醚(1：10)纯化残余物，得到320mg(52％)4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。TLC：Rf＝0.4；乙酸乙酯/石油醚＝1/1。
步骤4：将4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.92mmol,1.00当量)在HCl/二噁烷(1M,10mL)中的溶液在室温搅拌2h。真空浓缩得到的混合物，向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液以使pH>10。真空浓缩得到的混合物至干。用硅胶柱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到180mg(86％)[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲醇，为黄色固体。LCMS(方法3)：RT＝1.03min,m/z＝226.0[M+H]+。
步骤5：将4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(242mg,0.55mmol,1.50当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液放入净化并且维持在氮气惰性气体气氛中的100-mL圆底烧瓶，然后加入[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲醇(160mg,0.71mmol,1.00当量)、Cs2CO3(357mg,1.10mmol,2.00当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(314.6mg,0.30mmol,0.45当量)、BINAP(377.7mg,0.61mmol,0.90当量)。将得到的溶液在100℃在油浴中搅拌48小时。过滤出固体。真空浓缩滤液。将残余物上硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇(5:1)洗脱，得到粗产物。再通过制备型-HPLC、在如下条件下纯化粗产物：柱,XBridgeTMPrepC18OBD柱,5um,19x150mm,；流动相，含有10mmolNH4HCO3和MeCN的水(30.0％MeCN至45.0％，历时10min，达到95.0％，历时1min，保持95.0％，历时1min，降至30.0％，历时2min)；检测器,UV254/220nm，得到20.8mg(5％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，实施例1-246，为黄白色固体。LCMS(方法3)：RT＝2.09min,m/z＝588.2[M+H]+，1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ9.87(s,1H),8.29-8.28(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.29-8.28(m,1H),6.27-6.26(m,1H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),3.88-3.78(m,2H),3.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.30(s,3H),3.06-2.92(m,2H),2.90-2.78(m,4H),2.26-2.18(m,5H),2.17-2.02(m,2H),1.73-1.85(m,3H),1.57-1.51(m,2H)。
实施例1e：4-{8-[4-(4-氯-苯基)-4-(2-氰基-乙基)-哌啶-1-基]-1,8a-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(表I中的实施例1-247)
步骤1：向净化并且维持氮气惰性气体的2-L3-颈圆底烧瓶中放入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(100g,501.89mmol,1.00当量)、甲苯(800mL)、2-氰基乙酸乙酯(56.8g,502.15mmol,1.00当量)、NH4OAc(38.5g,1.00当量)、乙酸(80mL)。将得到的溶液在110℃搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。用300mLH2O稀释得到的溶液，用2x1L乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤出固体，真空浓缩滤液。用硅胶柱与乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化残余物，得到110g(74％)4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。TLC：Rf＝0.4；乙酸乙酯/石油醚＝1/4。
步骤2：向净化并且维持氮气惰性气体的3-L3-颈圆底烧瓶中放入4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100g,339.74mmol,1.00当量)、四氢呋喃(500mL)、CuI(19.4g,101.86mmol,0.30当量)。在0℃滴加溴(4-氯苯基)镁(1M，在THF中，1.02L,3.00当量)。将得到的溶液在0℃搅拌2h。将得到的混合物温热至室温，真空浓缩。将残余物混悬于1LEtOAc，过滤出固体。真空浓缩滤液。用硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:15～1:10)洗脱。得到100g(72％)4-(4-氯苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。TLC：Rf＝0.3；乙酸乙酯/石油醚＝1/4。
步骤3：向3-L3-颈圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100g,245.76mmol,1.00当量)、乙醇(500mL)、水(500mL)、氢氧化钾(30g,534.71mmol,2.18当量)。将得到的溶液在室温搅拌20h。真空除去EtOH。用1x200mL乙醚萃取得到的水溶液，在0℃用6N氯化氢溶液将水相的pH值调整至6，然后真空浓缩至干。将得到的固体混悬于500mL二氯甲烷/MeOH(5:1,v/v)混合物，过滤出固体。真空浓缩滤液，得到76g粗的2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]-2-氰基乙酸，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。TLC：Rf＝0.3；二氯甲烷/甲醇＝5/1。
步骤4：向净化并且维持氮气惰性气体的2-L3-颈圆底烧瓶中放入2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]-2-氰基乙酸(76g,200.61mmol,1.00当量)、乙腈(800mL)、Cu2O(28g,195.68mmol,1.00当量)。将得到的溶液在85℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将残留的固体混悬于500mLEA，过滤出固体。真空浓缩滤液，用硅胶柱纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10～1:2)洗脱，得到50g(74％)4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。TLC：Rf＝0.3；乙酸乙酯/石油醚＝1/2。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.42-7.38(m,2H),7.34-7.30(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.13-3.04(m,2H),2.54(s,2H),2.32-2.27(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤5：向净化并且维持氮气惰性气体的250-mL圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,14.93mmol,1.00当量)和无水四氢呋喃(80mL)。在0℃滴加DIBAL-H溶液(1M的己烷溶液,30mL,2.00当量)。将得到的溶液在0℃搅拌2h。然后添加40mL水/冰使反应停止。用2x200mL乙酸乙酯萃取得到的溶液。合并有机层，用1x20mL1M氯化氢和1x20mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤出固体，真空浓缩滤液，得到3g粗的4-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。TLC：Rf＝0.4；乙酸乙酯/石油醚＝1/2。
步骤6：向净化并且维持氮气惰性气体的250-mL圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g,8.88mmol,1.00当量)在甲醇(80mL)中的溶液，逐步加入NaBH4(680mg,17.89mmol,1.00当量)。将得到的溶液在25℃搅拌10min。然后通过添加5mL水使反应停止。真空浓缩得到的混合物。用硅胶柱与乙酸乙酯/石油醚(1:2～1:1)纯化残余物，得到1.4g(46％)4-(4-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。TLC：Rf＝0.3；乙酸乙酯/石油醚＝1/1。
步骤7：在N2气氛中向4-(4-氯苯基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600.00mg,1.77mmol,1.00当量)和DIPEA(930mg,7.06mmol,4.00当量)在干二氯甲烷(20.00mL,314.60mmol,178.20当量)中的混合物中滴加Ms2O(630mg,3.53mmol,2.00当量)。将得到的溶液在环境温度搅拌4h。真空浓缩得到的混合物。用硅胶柱与乙酸乙酯/石油醚(1/4)纯化残余物，得到550mg(67％)4-(4-氯苯基)-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。TLC：Rf＝0.4；乙酸乙酯/石油醚＝1/2。
步骤8：将4-(4-氯苯基)-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550.00mg,1.32mmol,1.00当量)和NaCN(650mg,13.16mmol,10.00当量)在DMSO(20.00mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却该反应混合物，用100mL乙酸乙酯稀释。用3x20mLH2O洗涤得到的混合物。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。用硅胶柱与乙酸乙酯/石油醚(1:4)纯化残余物。合并采集的级分，真空浓缩，得到360mg(71％)4-(4-氯苯基)-4-(2-氰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。TLC：Rf＝0.5；乙酸乙酯/石油醚＝1/2。
步骤9：将4-(4-氯苯基)-4-(2-氰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg,1.03mmol,1.00当量)在1MHCl/1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在25℃搅拌2h。真空浓缩该反应混合物。将残余物溶于5mLH2O。用碳酸钾将该溶液的pH值调整至8。真空浓缩得到的混合物至干。用硅胶柱与二氯甲烷/甲醇(5/1)纯化残余物。合并采集的级分，真空浓缩。得到180mg3-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]丙腈，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.3；二氯甲烷/甲醇＝5/1。LCMS(方法3)：RT＝1.05min,m/z＝249.0[M+H]+；
步骤10：向净化并且维持氮气惰性气体的100-mL圆底烧瓶中放入3-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]丙腈(180mg,0.72mmol,1.00当量)、4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(320mg,0.72mmol,1.00当量)、1,4-二噁烷(20mL,335.12mmol,463.10当量)、Cs2CO3(473mg,1.45mmol,2.00当量)、XantPhos(84mg,0.15mmol,0.20当量)、Pd2(dba)3(70mg,0.08mmol,0.10当量)。将得到的混合物在100℃在油浴中搅拌20h。冷却该反应混合物，真空浓缩。将残余物上硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇(10:1和5:1)洗脱。再通过制备型-HPLC与如下条件(IntelFlash-1)纯化得到的粗产物(200mg)：柱，硅胶；流动相，CH3CN/H2O＝20％增加至CH3CN/H2O＝60％，17min内；检测器,UV254nm，得到27.2mg(6％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(2-氰基乙基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为灰白色固体。LCMS(方法3)：RT＝1.78min,m/z＝611.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)：δ9.88(s,1H),8.30(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.43(m,4H),7.33-7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),3.80-3.77(m,2H),3.32-3.30(m,1H),3.08-3.03(m,2H),2.83-2.81(m,5H),2.33-2.30(m,2H),2.15-2.00(m,5H),1.99-1.96(m,4H),1.95-1.65(m,4H),1.58-1.55(m,2H)。
实施例1f：4-{8-[4-(3,3-二甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-1,8a-二氢[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(表I中的实施例1-42)
步骤1：将4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(150mg,0.338mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(159.4mg,1.01mmol)、X-phos(39mg,0.067mmol)、Pd2(dba)3(47mg,0.067mmol)、Cs2CO3(329mg,1.01mmol)在t-BuOH(3mL)中的混合物加热至100℃，在微波上搅拌1h。蒸发该混合物，加入水，用EtOAc萃取3次，用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)。浓缩溶剂，通过柱(二氯甲烷:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到1-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(40mg,22％收率)。
步骤2：向1-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(100mg,0.192mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液(0.2mL)，将该混合物加热至80℃，搅拌2h。蒸发溶剂，加入EtOAc，用1MNaOH水溶液萃取该混合物，用4MHCl将合并的水层调整至pH7，用二氯甲烷萃取3次，用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂，得到1-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-哌啶-4-甲酸(70mg,98％收率)。
将1-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-哌啶-4-甲酸(70mg,0.142mmol)、HATU(64.7mg,0.17mmol)、DIPEA(55mg,0.426mmol)在DMF中的混合物在室温搅拌10min，然后加入3,3-二甲基氮杂环丁烷(49.5mg,0.284mmol)，将该混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物倾入水，用二氯甲烷萃取3次，用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，通过制备级-TLC纯化残余物，得到4-{8-[4-(3,3-二甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-1,8a-二氢[1,2,4]三唑并-[1,5a]吡啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(30mg,38％收率)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(d,J＝5.51Hz,1H),7.74(d,J＝8.60Hz,2H),7.39(d,J＝8.38Hz,2H),6.83-6.91(m,2H),4.24(d,J＝12.13Hz,2H),3.96(s,2H),3.66(s,2H),3.47(br.s.,2H),2.97(s,4H),2.72-2.87(m,5H),2.48-2.56(m,1H),2.10-2.19(m,2H),1.90-2.04(m,4H),1.82(d,J＝11.25Hz,2H),1.24-1.41(m,8H)。
实施例1g：4-(8-苄氧基-1,8a-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(表I中的实施例1-249)
步骤1：向4-碘苯甲酸乙酯溶液(5.0g,18.1mmol)中加入1MNaOH水溶液(18.1mL,18.1mmol)，将该混合物加热至100℃，搅拌1.5h。蒸发溶剂，将残余物调整至pH6，过滤出沉淀的固体，用水洗涤，得到4-碘苯甲酸(4.0g,89％收率)。
步骤2：在0℃向4-碘苯甲酸(1.0g,4mmol)、HATU(1.8g,4.8mmol)在DMF中的混合物中加入DIPEA(1.5g,12mmol)，将该混合物搅拌10min，然后加入甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(1.02g,8mmol)，将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物倾入水，用EtOAc将该混合物萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂，得到4-碘-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(1.2g,83％收率)。
步骤3：将3-苄氧基-吡啶-2-基胺(400mg,2mmol)、EtOCONCS(282uL)在二噁烷中的混合物在rt搅拌过夜，蒸发溶剂，将残余物(600mg)不经纯化用于下一步。
步骤4：在rt向NH2OH-HCl(704mg,10.6mmol)、DIPEA(1mL,6.6mmol)在MeOH(4mL)和EtOH(4mL)中的溶液中加入步骤3中制备的硫脲(600mg,2.12mmol)在MeOH(4mL)和EtOH(4mL)中的溶液，将该混合物在r,t搅拌1h，然后在60℃搅拌2h。蒸发溶剂，向残余物中加入饱和NaHCO3溶液。用二氯甲烷将水层萃取3次，用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，用石油醚洗涤固体，得到8-苄氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(430mg,86％收率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝6.39Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),7.38(t,J＝7.39Hz,2H),7.29-7.35(m,1H),6.96(d,J＝7.72Hz,1H),6.73(dd,J＝6.84,7.72Hz,1H),5.89(s,2H),5.25(s,2H)。
步骤5：将8-苄氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(150mg,0.625mmol)、4-碘-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(268.5mg,0.75mmol)、Pd2(dba)3(57mg,0.0625mmol)、Cs2CO3(610mg,1.87mmol)、Xantphos(72mg,0.125mmol)在二噁烷中的混合物在120℃搅拌2h。浓缩溶剂，加入水，用EtOAc将该混合物萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，通过制备型TLC(二氯甲烷：MeOH＝7：1)纯化残余物，得到4-(8-苄氧基-1,8a-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(55mg,18％收率)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(d,J＝6.39Hz,1H),7.74(d,J＝8.60Hz,2H),7.53(d,J＝7.06Hz,2H),7.29-7.43(m,5H),7.09(d,J＝7.72Hz,1H),6.90-6.94(m,1H),5.34(s,2H),4.58(s,1H),2.96(s,3H),2.63(br.s.,7H),2.07(d,J＝11.25Hz,2H),1.93(br.s.,2H)。
实施例1h：N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-(8-苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(表I中的实施例1-248)
步骤1：向4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-苯甲酸(1g,3.0mmol)、甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(460mg,3.6mmol)和DIPEA(2.65mL,15mmol)在DMSO(10.0mL)中的溶液中加入HATU(1.37g,3.6mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌4小时。过滤该反应混合物，干燥滤饼，得到4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(1.1g，82.7％)。
向4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(100mg,0.23mmol)和苯酚(84.6mg,0.9mmol)在DMSO(5.0mL)中的溶液中加入K3PO4(287mg,1.35mmol)、吡啶甲酸(11.1mg,0.09mmol)和CuI(8.6mg,0.05mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌过夜。用水(10mL)稀释该反应混合物，用EtOAc(3×10mL)萃取，浓缩合并的有机层，然后通过制备型HPLC(YMC-ActusTriartC18150x30mmx5um柱，用乙腈/水+0.05％NH4OH洗脱)纯化，得到N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-(8-苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(20.0mg，19.6％)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(d,J＝6.17Hz,1H),7.73(d,J＝8.38Hz,2H),7.43(d,J＝7.94Hz,2H),7.38(d,J＝7.28Hz,2H),7.21-7.25(m,1H),7.16(d,J＝7.94Hz,2H),6.92-7.00(m,2H),2.96(s,5H),2.24-2.37(m,3H),1.93-2.01(m,2H),1.73-1.83(m,2H),1.31(d,J＝18.52Hz,3H)。
LCMS(方法4)：RT＝0.740min,m/z：457.0(M+H+)。
实施例1i：4-([8-[1-(1-氰基丙-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-264)
步骤1：将2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(3g,22.2mmol)和三氟甲磺酸苯基[(三氟甲烷)磺酰氧基]-λ-3-茚满酯(11.6g,23.1mmol)在三氟乙酸(50mL)中的混合物回流加热30min。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/EtOAc(2/1)洗脱，得到1.6g(48％)5-羟基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮，为黄白色固体。Rf＝0.3,DCM/EtOAc＝1/1。
步骤2：将5-羟基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑2-酮(500mg,3.31mmol)、(溴甲基)苯(570mg,3.33mmol)和碳酸钠(350mg,3.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在40℃加热3h，然后冷却至室温。通过添加3NHCl将该反应混合物的pH调整至～6。加入EtOAc(100mL)，用水(3x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤得到的混合物。用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/EtOAc(5/1)洗脱，得到0.65g(81％)3-苄基-5-羟基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮，为白色固体。Rf＝0.3,DCM/EtOAc＝2/1。
步骤3：向微波小瓶中装入4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(220mg,0.50mmol)、CuI(9.45mg,0.05mmol)、Cs2CO3(485mg,1.49mmol)、3-苄基-5-羟基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(120mg,0.50mmol)、吡啶-2-甲酸(12.2mg,0.10mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。将该容器抽真空，再填充氮气3次。将该反应混合物在120℃在微波照射下加热3h。将该反应混合物冷却至室温，通过过滤除去沉淀的固体。真空浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用DCM/MeOH(95/5)洗脱，得到12.2mg(4％)4-([8-[(3-苄基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氧基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.55(s,1H),8.69(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.16(m,9H),7.08(d,J＝3.6Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),6.86-6.82(m,1H),5.00(s,2H),2.81-2.75(m,5H),2.50(m,1H),2.12(brs,3H),1.80(m,4H),1.59(m,2H)；LCMS(方法7)RT＝1.79min,m/z＝604.2[M+H]+。
实施例1j：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-253)
步骤1：将4-(4-氯苯基)-4-[2-(甲磺酰氧基)-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1e步骤7,1.1g,2.63mmol)和t-BuOK(580mg,5.17mmol)在THF(50mL)中的混合物在60℃在氮气气氛中加热4h，然后冷却至室温。真空浓缩得到的混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1/4)洗脱，得到4-(4-氯苯基)-4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(400mg,47％)。TLC：Rf＝0.5；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤2：将4-(4-氯苯基)-4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(400mg,1.24mmol)和HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(10mL)的混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物溶于H2O(5mL)，加入固体K2CO3(2g)。真空浓缩得到的混合物，将残余物与DCM/MeOH(3/1(v/v),40mL)的混合物一起研磨。通过过滤除去剩余的固体，真空浓缩滤液，得到4-(4-氯苯基)-4-乙烯基哌啶，为黄色油状物(200mg)。TLC：Rf＝0.3；DCM/MeOH＝5/1。
步骤3：向微波小瓶中装入4-(4-氯苯基)-4-乙烯基哌啶(130mg,0.59mmol)、4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(250mg,0.56mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(30mg,0.03mmol)、BINAP(36mg,0.06mmol)、Cs2CO3(390mg,1.20mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。将密封的小瓶抽真空，再填充氮气3次。将得到的混合物在100℃加热20h，冷却至室温，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用MeOH的DCM溶液梯度(1/10－1/3)洗脱。采集适合的级分，蒸发，得到200mg(58％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-乙烯基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为黄色固体。LCMS(方法11)RT＝1.65min,m/z＝584.2[M+H]+。
步骤4：将4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-乙烯基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(200mg,0.34mmol)、4-甲基吗啉-4-鎓-4-酸盐(80mg,0.68mmol)和四氧化锇(174mg,0.68mmol)在THF(30mL)中的混合物在室温搅拌20h。真空浓缩该反应混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/20－1/3)洗脱。采集适合的级分，蒸发，通过Flash-制备型-HPLC纯化残余物，使用如下条件：柱，硅胶；流动相,MeCN/H2O＝15％增加至MeCN/H2O＝50％，历时20min；检测，UV254nm，得到26.2mg(12％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(1,2-二羟基乙基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为黄白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.88(s,1H),8.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.47-7.30(m,6H),6.82(t,J＝3.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),4.88(d,J＝4.8Hz,1H),4.33(t,J＝2.7Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.91-2.64(m,8H),2.46-2.30(m,3H),2.21-2.03(m,5H),1.93-1.69(m,4H),1.63-1.49(m,2H)；LCMS(方法7)RT＝2.01min,m/z＝618.2[M+H]+。
实施例1k：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-253)
在0℃将溴化甲基镁(3M的Et2O溶液,0.28mL,0.9mmol)加入到4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-甲酰基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(50mg,0.09mmol)在THF(10mL)中的溶液。将得到的溶液在0℃搅拌1h，然后通过添加MeOH(2mL)猝灭。真空浓缩得到的混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用MeOH/DCM(1/3)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩，通过Flash-制备型-HPLC与如下条件纯化粗的残余物：柱：XBridgeC18,19*150mm,5um；流动相A：水/10mmolNH4HCO3，流动相B：MeCN；流速：20mL/min；梯度：30％B－70％B，历时10min；检测，UV254nm，得到13.1mg(26％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为黄白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.84(s,1H),8.27(d,J＝6.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.46-7.37(m,4H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(t,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),4.65(d,J＝4.8Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.60(t,J＝5.7Hz,1H),2.82-2.75(m,5H),2.73-2.63(m,4H),2.28-2.26(m,1H),2.12-1.85(m,5H),1.85-1.75(m,4H),1.58-1.56(m,2H),0.76(d,J＝6.3Hz,3H)；LCMS(方法10)RT＝1.64min,m/z＝602.2[M+H]+。
实施例1l：4-(8-(4-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-253)
将三甲基(三氟甲基)硅烷(242mg,1.70mmol)、4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-甲酰基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(100mg,0.17mmol)和碳酸钾(23mg,0.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在80℃在氮气气氛中加热5h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(3/1)洗脱。采集适合的级分，真空浓缩，通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化粗的残余物：柱，硅胶；流动相,MeCN/H2O＝15％增加至MeCN/H2O＝50％，历时20min；检测，UV254nm，得到13.1mg(12％)4-(8-(4-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为黄白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),8.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),4.10-4.04(m,3H),2.87-2.76(m,5H),2.75-2.62(m,2H),2.49-2.40(m,3H),2.35-2.06(m,5H),1.92-1.70(m,4H),1.65-1.51(m,2H)；LCMS(方法7)RT＝2.20min,m/z＝656.4[M+H]+。
实施例1m：2-[4-(4-氯苯基)-1-[2-([4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]乙酸乙酯(表I中的实施例1-254)
步骤1：将4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,5.97mmol)和HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩得到的混合物，将残余物溶于H2O(20mL)，通过添加固体碳酸钾将该溶液的pH调整至9。真空浓缩得到的混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(3/1)洗脱，得到1.3g(93％)2-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]乙腈，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.2；DCM/MeOH＝5/1。
步骤2：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使2-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]乙腈(318mg,1.35mmol)和4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(500mg,1.13mmol)偶联。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到410mg(61％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为淡黄色固体。LCMS(方法10)RT＝1.25min,m/z＝597.0[M+H]+。
步骤3：将4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(400mg,0.67mmol)在浓HCl(4mL)和AcOH(1mL)中的混合物在100℃加热20h，然后冷却至室温。真空浓缩得到的混合物，得到450mg2-[4-(4-氯苯基)-1-[2-([4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]乙酸；盐酸盐，为黄色粗油状物。TLC：Rf＝0.3；DCM/MeOH＝4/1。
步骤4：在室温将亚硫酰氯(4mL,55mmol)滴加到2-[4-(4-氯苯基)-1-[2-([4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]乙酸(450mg,0.73mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。将得到的溶液在80℃加热3h，然后冷却至室温。真空浓缩得到的混合物，用饱和NaHCO3水溶液(4mL)处理得到的残余物。真空浓缩得到的混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/10－1/5)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩，通过制备型-HPLC与如下条件纯化粗的残余物：柱,XBridgeShieldRP18OBD柱,19*150mm5um13nm；流动相：含有10mmolNH4HCO3和MeCN的水(12％MeCN至55％，历时9min)；检测，UV254nm，得到52.9mg(11％)2-[4-(4-氯苯基)-1-[2-([4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]乙酸乙酯，为黄白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.87(s,1H),8.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(t,J＝7.0Hz,2H),3.79-3.68(m,2H),3.27-3.22(m,2H),2.82-2.73(m,5H),2.70-2.67(m,2H),2.51-2.50(m,2H),2.37-2.33(m,2H),2.20-2.12(m,5H),1.86-1.79(m,3H),1.65-1.56(m,2H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(方法7)RT＝2.88min,m/z＝644.3[M+H]+。
实施例1n：4-([8-[4-(氨基甲酰基甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-298)
将4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(200mg,0.33mmol)、(E)-N-亚乙基羟基胺(110mg,1.67mmol)、PPh3(89mg,0.33mmol)和Pd(OAc)2(38mg,0.17mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在85℃在氮气气氛中加热20h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(5/1)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩，通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化粗的残余物：柱，硅胶；流动相,MeCN/H2O＝15％增加至MeCN/H2O＝55％，历时13min；检测，UV254nm，得到55.3mg(27％)4-([8-[4-(氨基甲酰基甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-[1,2,4]-三唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(s,1H),3.75-3.72(m,2H),3.31-3.29(m,1H),3.17-3.12(m,2H),2.85-2.75(m,5H),2.42-2.38(m,2H),2.33-2.19(m,5H),2.12(s,3H),1.79-1.56(m,5H)；LCMS(方法8)RT＝1.76min,m/z＝615.1[M+H]+。
实施例1o：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-[(二甲氨基甲酰基)甲基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-300)
将粗的2-[4-(4-氯苯基)-1-[2-([4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]乙酸(200mg)、二甲基胺盐酸盐(132mg,1.62mmol)、DIPEA(260mg,2.01mmol)和HATU(190mg,0.50mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌20h。真空浓缩该反应混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。真空浓缩滤液，通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化粗产物：柱，硅胶；流动相,MeCN/H2O(包含NH3.H2O)＝13％增加至MeCN/H2O(包含NH3.H2O)＝45％，历时13min；检测，UV254nm，得到19.9mg4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-[(二甲氨基甲酰基)-甲基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为黄白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(t,J＝6.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),3.80-3.70(m,2H),3.29-3.19(m,2H),2.85-2.75(m,4H),2.69-2.51(m,8H),2.49-2.37(m,3H),2.36-2.23(m,3H),2.20-2.10(m,3H),1.90-1.70(m,4H),1.65-1.50(m,2H)；LCMS(方法7)RT＝2.15min,m/z＝643.3[M+H]+。
实施例1p：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-256)
步骤1：在0℃将DAST(0.5mL,2.87mmol)滴加到4-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g,4.74mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌10min，然后通过添加水(30mL)猝灭。用DCM(2x100mL)萃取得到的溶液，真空浓缩合并的有机层。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷(1/10)洗脱，得到500mg(29％)4-(4-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.5；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤2：将4-(4-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg,1.39mmol)在1,4-二噁烷的饱和HCl溶液(30mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于H2O(5mL)，加入固体K2CO3(1g)。真空浓缩得到的混合物，将残余物与DCM(100mL)一起研磨。通过过滤除去剩余的固体，真空浓缩滤液，得到300mg(粗)4-(4-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶，为灰白色固体。LCMS(方法7)RT＝1.16min,m/z＝260.1[M+H]+。
步骤3：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(300mg,0.68mmol)和4-(4-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶(260mg,1.00mmol)偶联。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(5/1)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩。通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化粗产物：柱，硅胶；流动相,MeCN/H2O＝15％增加至MeCN/H2O＝40％，历时13min；检测，UV254nm，得到38.8mg(8％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；甲酸盐，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),8.30(d,J＝6.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.82-5.53(m,1H),3.79-3.76(m,2H),3.14-3.09(m,2H),2.83-2.81(m,4H),2.50-2.06(m,10H),1.91-1.57(m,6H)；LCMS(方法10)RT＝1.85min,m/z＝622.2[M+H]+。
实施例1q：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-250)
将4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-甲酰基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(50mg,0.09mmol)、DIPEA(2mL,12.10mmol)和N-甲基羟基胺盐酸盐(630mg,7.54mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温搅拌20h。真空浓缩得到的混合物，用短硅胶垫纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/5－1/3)洗脱。合并适合的级分，浓缩，通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化得到的残余物：柱，硅胶；流动相,MeCN/H2O＝20％增加至MeCN/H2O＝40％，历时20min；检测，UV254nm，得到3.2mg(6％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.07-8.06(m,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.34-7.23(m,7H),6.80-6.77(d,J＝6.4,10.0Hz,2H),3.80-3.76(m,2H),3.75(s,3H),3.21-3.20(m,3H),2.90-2.80(m,5H),2.30-1.95(m,8H),1.90-1.75(m,3H),1.65-1.55(m,2H)；LCMS(方法6)RT＝1.76min,m/z＝615.2[M+H]+。
实施例1r：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(乙酰氨基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-268)
步骤1：将乙酐(2.5g,24.49mmol)加入到4-(氨基甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.46mmol)(根据JournalofMedicinalChemistry,2008,51(7),2147-2157中包含的方法制备)和DIPEA(3.2g,24.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。添加完成时，将该反应混合物在室温搅拌20h，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1/4)洗脱，得到4-(4-氯苯基)-4-(乙酰氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体(900mg,99％)。TLC：Rf＝0.4；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤2：将4-(4-氯苯基)-4-(乙酰氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg,2.45mmol)在HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(20mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩得到的混合物，将残余物溶于H2O(5mL)，用固体K2CO3(1g)处理。真空浓缩得到的混合物，将残余物与DCM/MeOH(3/1(v/v),50mL)的混合物一起研磨。通过过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到N-[[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基]乙酰胺，为白色固体(400mg)。TLC：Rf＝0.3；DCM/MeOH＝5/1。
步骤3：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(420mg,0.95mmol)和N-[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基乙酰胺(266mg,1.00mmol)偶联。真空浓缩得到的混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(3/1)洗脱。合并适合的级分，浓缩，得到粗的4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(乙酰氨基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为淡黄色固体(450mg)。通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化上述粗产物的三分之一(150mg)：柱，硅胶；流动相，MeCN/H2O＝15％增加至MeCN/H2O＝40％，历时20min；检测，UV254nm，得到4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(乙酰氨基甲基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)苯甲酰胺，为灰白色固体(37.4mg).1HNMR(400MHz,CD3OD)：8.17(d,J＝6.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,4H),6.88(t,J＝7.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.87-3.84(m,2H),3.43(s,2H),3.12(t,J＝10Hz,2H),3.03-3.00(br,2H),2.98(s,3H),2.42-2.10(m,8H),2.06-1.90(m,3H),1.88(s,3H),1.79(br,2H)；LCMS(方法6)RT＝2.51min,m/z＝629.4[M+H]+。
实施例1s：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(乙酰氨基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-265)
将4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(乙酰氨基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(200mg,0.32mmol)在12NHCl水溶液(8mL)和AcOH(2mL)中的溶液在100℃加热20h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。加入DIPEA(1mL)，真空浓缩该混合物。通过制备型-HPLC、使用如下条件纯化残余物：柱,XBridgeShieldRP18OBD柱,19*150mm5um13nm；流动相，含有10mmolHCOOH和MeCN的水(10％MeCN至55％，历时9min)；检测，UV254nm，得到4.1mg4-([8-[4-(氨基甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；甲酸盐，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.60-8.50(m,1H),8.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.52(m,4H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.90-6.85(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.33-3.30(m,2H),3.22(s,2H),3.11-3.05(m,2H),3.00(s,3H),2.90-2.35(m,7H),2.30-1.80(m,7H)；LCMS(方法6)：RT＝1.75min,m/z＝587.2[M+H]+。
实施例1t：4-[(8-[4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-267)
步骤1：将氢化钠(4.00g,166mmol)逐步加入到2-(4-溴苯基)乙腈(8g,40.8mmol)和N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(10.0g,41.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。在添加完成时，将得到的溶液在室温搅拌1h，在65℃再搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，倾入碎冰(200g)，用DCM(3x500mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷(1/4)洗脱，得到4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色固体(6.00g,40％)。TLC：Rf＝0.3；乙酸乙酯/石油醚＝1/4。
步骤2：向氮气惰性气体净化和维持的250-mL压力槽型反应器中放入4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g,13.69mmol)、DIPEA(5g,38.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.00g,1.37mmol)、DMSO(2.2g,28.16mmol)和MeOH(150mL)，将得到的溶液在100℃在10atmCO压力下加热20h。将该反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1/10－1/4)洗脱，得到4-氰基-4-[4-(甲氧基羰基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色固体(3.5g,74％)。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤3：在0℃将DIBAl-H(1M的己烷溶液,20mL,20mmol)滴加到4-氰基-4-[4-(甲氧基羰基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.5g,10.2mmol)和THF(100mL)的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌0.5h，通过添加水(3mL)猝灭，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，用石油醚的EtOAc梯度(1/4-4/1)洗脱。合并适合的级分，蒸发，得到4-氰基-4-[4-(羟基甲基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(3.00g,93％)。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/1。
步骤4：将4-氰基-4-[4-(羟基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g,9.48mmol)、碳酸氢钠(800mg,9.52mmol)和DMP(4g,9.43mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温搅拌20h。蒸发得到的混合物，通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/石油醚(1/4)洗脱。合并适合的级分，蒸发，得到4-氰基-4-(4-甲酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(2.3g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.04(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),4.48-4.19(m,2H),3.34-3.10(m,2H),2.16-2.07(m,2H),2.04-1.91(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤5：在氮气气氛中将DAST(2.0mL,12.4mmol)加入到4-氰基-4-(4-甲酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g,7.95mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌20h，通过添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。用DCM(3x100mL)萃取得到的溶液，用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷(1/10)洗脱，得到4-氰基-4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(1.20g,45％)。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤6：在0℃在氮气气氛中将DIBAl-H(1M的己烷溶液,3mL,3mmol)滴加到4-氰基-4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg,1.49mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌1h，然后通过添加水(1mL)猝灭。通过过滤除去沉淀的固体，真空浓缩滤液，得到粗的4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(340mg)。将产物不经纯化用于下一步。TLC：Rf＝0.5；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤7：将NaBH4(38mg,1.00mmol)加入到粗4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(340mg,1.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌10min，然后通过添加水(2mL)猝灭。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用己烷的EtOAc梯度(1/4-4/1)洗脱。采集适合的级分，蒸发，得到4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(150mg,44％)。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤8：将4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.44mmol)在HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(10mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩得到的混合物，得到粗[4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-4-基]甲醇，为淡黄色固体(90mg)，为盐酸盐。TLC：Rf＝0.4；DCM/MeOH＝5/1。
步骤9：按照中实施例1j步骤3详细描述的方法，使4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；盐酸盐(200mg,0.45mmol)和4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-4-基甲醇(110mg,0.46mmol)偶联。真空浓缩得到的混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(3/1)洗脱。合并适合的级分，蒸发，得到残余物，通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化：柱，硅胶；流动相，MeCN/H2O＝15％增加至MeCN/H2O＝40％，历时20min；检测，UV254nm，得到4-[(8-[4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为灰白色固体(37mg,14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.87(s,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.60-7.53(m,4H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.16-6.83(m,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(t,J＝5.4Hz,1H),3.87-3.83(m,2H),3.45(d,J＝5.6Hz,2H),3.03-2.97(m,2H),2.88-2.72(m,5H),2.31-2.21(m,2H),2.16-2.05(m,5H),1.81-1.50(m,7H)；LCMS(方法10)RT＝1.52min，mz＝604.3[M+H]+。
实施例1u：4-([8-[4-(羟基甲基)-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-251)
步骤1：在0℃将氢化钠(370mg,15.42mmol)逐步加入到2-[4-(甲硫基)苯基]乙腈(500mg,3.06mmol)和N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(890mg,3.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中，将得到的溶液在0℃搅拌10min，然后在60℃加热2h。将该反应混合物冷却至室温，倾入饱和氯化铵水溶液(50mL)。加入EtOAc(200mL)，分离各相。用H2O(3x50mL)洗涤有机相，干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/石油醚(1/5)洗脱，得到570mg(56％)4-氰基-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为淡黄色固体。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤2：在0℃将DIBAl-H(1M的己烷溶液,3.4mL,3.4mmol)滴加到4-氰基-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(570mg,1.71mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌10min，通过添加水(1mL)、柠檬酸(0.5g)和硅藻土(5g)猝灭。通过过滤除去沉淀的固体。真空浓缩滤液，得到300mg粗4-甲酰基-4-[4-(甲硫基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为淡黄色固体。TLC：Rf＝0.2；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤3：将NaBH4(68mg,1.80mmol)加入到4-甲酰基-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg,0.89mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌30min，然后通过添加水(2mL)猝灭。真空浓缩得到的混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用石油醚的EtOAc梯度(1/4-1/1)洗脱，得到150mg(50％)4-(羟基甲基)-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/1。
步骤4：将4-(羟基甲基)-4-[4-(甲硫基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150mg,0.44mmol)在HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(10mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩得到的混合物，加入H2O(10mL)，通过添加固体碳酸钾将该溶液的pH调节至9。真空浓缩得到的混合物，将残余物与DCM/MeOH(5/1(v/v),30mL)的混合物一起研磨。通过过滤除去剩余的固体，真空浓缩滤液，得到200mg(粗)[4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基]甲醇，为淡黄色固体。LCMS(方法7)RT＝1.08min,m/z＝238.1[M+H]+。
步骤5：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使4-[4-(甲硫基)-苯基]哌啶-4-基甲醇(170mg,0.72mmol)和4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(317mg,0.72mmol)偶联。浓缩该反应混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/10－1/2)洗脱。真空浓缩滤液，通过制备型-HPLC、使用如下条件纯化得到的残余物：柱,XBridgeShieldRP18OBD柱,19*150mm5um13nm；流动相，含有10mmolNH4HCO3和MeCN的水(15％MeCN至55％，历时11min)；检测，UV254nm，得到31.8mg(7％)4-([8-[4-(羟基甲基)-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为黄白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.86(s,1H),8.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(t,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),4.67(t,J＝5.4Hz,1H),3.88-3.85(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.96(t,J＝10.2Hz,2H),2.86-2.72(m,5H),2.46(s,3H),2.25-2.01(m,7H),1.91-1.70(m,4H),1.62–1.49(m,3H)。LCMS(方法10)RT＝1.85min,m/z＝600.3[M+H]+。
实施例1v：4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)环己-1-烯-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-294)
步骤1：将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10g,64.0mmol)、2-氰基乙酸乙酯(7.24g,64.0mmol)、NH4OAc(4.94g,64.1mmol)和乙酸(20mL,349mmol)在甲苯(200mL)中的混合物在110℃在氮气气氛中加热3h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用EtOAc(200mL)稀释、用H2O(50mL)洗涤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用石油醚的EtOAc梯度(1/10－1/5)洗脱，得到10g(57％)2-氰基-2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基]乙酸乙酯，为白色固体。TLC：Rf＝0.4；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤2：在0℃在氮气气氛中将溴(4-氯苯基)镁的溶液(1M的THF溶液,12mL,12mmol)滴加到2-氰基-2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基]乙酸乙酯(1.00g,3.98mmol)和CuI(230mg,1.21mmol)在THF(20mL)中的混合物中。将得到的溶液在0℃搅拌2h，通过添加10mL乙醇猝灭，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用石油醚的EtOAc梯度(1/10－1/5)洗脱，得到1.2g(70％)2-[8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺-[4.5]癸烷-8-基]-2-氰基乙酸乙酯，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤3：将KOH(1.2g,21.39mmol)在水(10mL)中的溶液滴加到2-[8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氰基乙酸乙酯(1.2g,3.30mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。在添加完成时，将该混合物在室温搅拌20h，然后真空浓缩。将得到的残余物溶于H2O(20mL)，用乙醚(2x50mL)洗涤。通过添加6NHCl将水相的pH调节至6，真空浓缩得到的混合物。将残余物与DCM一起研磨，通过过滤除去剩余的固体。真空浓缩滤液，得到1g2-[8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氰基乙酸，为淡黄色固体。TLC：Rf＝0.3；DCM/MeOH＝5/1。
步骤4：将2-[8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氰基乙酸(1g,2.98mmol)和Cu2O(480mg,3.35mmol)在MeCN(30mL)中的混合物在85℃在氮气气氛中加热2h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/石油醚(1/3)洗脱，得到600mg(62％)2-[8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙腈，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.3；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤5：将2-[8-(4-氯苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙腈(600mg,2.06mmol)和PTSA(71mg,0.41mmol)在丙-2-酮(20mL)和水(5mL)中的混合物在80℃加热20h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。加入水(20mL)，用EtOAc(2x100mL)萃取水相。蒸发合并的有机相，用硅胶纯化得到的残余物，用石油醚的EtOAc梯度(1/5-1/2)洗脱，得到400mg(72％)2-[1-(4-氯苯基)-4-氧代环己基]乙腈，为白色固体。TLC：Rf＝0.2；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤6：在-70℃在氮气气氛中将n-BuLi(2.5M的己烷溶液,0.6mL,1.5mmol)滴加到二异-丙基胺(190mg,1.88mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将得到的溶液在-70℃搅拌0.5h，然后加入2-[1-(4-氯苯基)-4-氧代环己基]乙腈(300mg,1.21mmol)在少量THF中的溶液。将得到的溶液在-70℃搅拌0.5h，然后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(520mg,1.46mmol)。将得到的溶液在-70℃搅拌0.5h，温热至室温。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用石油醚的EtOAc梯度(1/10－1/5)洗脱，得到130mg(20％)三氟甲磺酸4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)环己-1-烯-1-基酯，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.4；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤7：将三氟甲磺酸4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)环己-1-烯-1-基酯(130mg,0.34mmol)、KOAc(100mg,1.02mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(105mg,0.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(57mg,0.08mmol,0.20当量)在DMSO(10mL)中的混合物在70℃在氮气气氛中加热16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(3x20mL)洗涤。蒸发有机相，通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/石油醚(1/10)洗脱，得到2-[1-(4-氯苯基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]乙腈(100mg,49％)，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.6；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤8：将2-[1-(4-氯苯基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]乙腈(150mg,0.42mmol)、4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(190mg,0.43mmol)、K3PO4(270mg,1.27mmol)和Pd(PPh3)4(100mg,0.09mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的混合物脱气，再填充氮气3次。将该反应混合物在100℃加热20h，冷却至室温，真空浓缩。使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩。通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化得到的级分：柱，硅胶；流动相,MeCN/H2O＝13％增加至MeCN/H2O＝45％，历时11min；检测，UV254nm，得到61.4mg(24％)4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(氰基甲基)环己-1-烯-1-基]-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：9.93(s,1H),8.66(d,J＝5.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(t,J＝9.0Hz,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H)、6.98(t,J＝7.0Hz,1H),3.29(s,1H),3.07-2.82(m,8H),2.74-2.56(m,2H),2.27-2.12(m,6H),1.80(s,4H),1.59-1.56(m,2H)；LCMS(方法8)RT＝1.78min,m/z＝594.1[M+H]+。
实施例1w：4-([8-[4-(羟基甲基)-4-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-266)
步骤1：在0℃在氮气气氛中将DIBAl-H(1M的己烷溶液,30mL,30mmol)滴加到4-[(苄氧基)甲基]-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4g,12.11mmol)在乙醚(100mL)中的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌1h，然后通过添加水(2mL)猝灭。通过过滤除去沉淀的固体，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/己烷(1/2)洗脱，得到4-[(苄氧基)甲基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物(1.3g,32％)。TLC：Rf＝0.4；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤2：将4-[(苄氧基)甲基]-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g,3.00mmol)、2,2,2-三氟乙-1-胺(1.5g,15.14mmol)和四(丙-2-基氧基)钛(850mg,2.99mmol)在乙醇(30mL)中的混合物于60℃在氮气气氛中加热2h。加入AcOH(0.1mL,1.75mmol)，然后加入NaBH3CN(370mg,5.89mmol)。将得到的溶液在60℃再加热2h，然后冷却至室温。真空浓缩该混合物，通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/己烷(1/10)洗脱，得到4-[(苄氧基)甲基]-4-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(310mg,25％)。TLC：Rf＝0.5；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤3：将4-[(苄氧基)甲基]-4-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg,0.72mmol)和10％Pd/C(50mg)在MeOH(20mL)和6NHCl水溶液(1mL)中的混合物在室温在H2气氛中搅拌20h。通过过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(1/3)洗脱，得到4-(羟基甲基)-4-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物(120mg,51％)。LCMS(方法12)RT＝0.66min,m/z＝327.0[M+H]+。
步骤4：将4-(羟基甲基)-4-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(120mg,0.37mmol)在HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(6mL)中的溶液在室温搅拌1h。蒸发得到的混合物，加入H2O(1mL)，然后加入固体K2CO3(0.5g)。真空浓缩得到的混合物，将残余物与DCM/MeOH(3/1(v/v),30mL)的混合物一起研磨，通过过滤除去剩余的固体。真空浓缩滤液，得到(4-[[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]甲基]哌啶-4-基)甲醇，为无色油状物(65mg).TLC：Rf＝0.2；DCM/MeOH＝4/1。
步骤5：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使(4-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-甲基]哌啶-4-基)甲醇(55mg,0.24mmol)和4-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(100mg,0.23mmol)偶联。真空浓缩该反应混合物，用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。合并适合的级分，蒸发，通过Flash-制备型-HPLC、使用如下条件纯化得到的残余物：柱，硅胶；流动相，MeCN/H2O＝15％增加至MeCN/H2O＝40％，历时20min；检测，UV254nm，得到4-([8-[4-(羟基甲基)-4-[[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为黄白色固体(12.2mg,9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.86(s,1H),8.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(t,J＝3.4Hz,1H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),4.61(t,J＝3.2Hz,1H),3.51-3.36(m,6H),3.31-3.23(m,3H),2.85-2.76(m,5H),2.70-2.65(m,2H),2.33-2.24(m,1H),2.18-2.04(m,3H),1.91-1.70(m,4H),1.64-1.50(m,6H)；LCMS(方法7)RT＝1.21min,m/z＝589.4[M+H]+。
实施例1x：4-([8-[4-(氰基甲基)-4-环戊基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-257)
步骤1：在0℃在氮气气氛中将溴(环戊基)镁的溶液(1M的THF溶液,20mL,115.4mmol)滴加到4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例1e步骤2,2g,6.79mmol)和CuI(380mg,2.00mmol)在THF(20mL)中的混合物中。将得到的溶液在0℃搅拌2h，然后通过添加乙醇(10mL)猝灭。真空浓缩该混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1/10)洗脱，得到1.7g(69％)4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-环戊基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.4；EtOAc/石油醚＝1/4。
步骤2：将氢氧化钾(2.0g,35.65mmol)和4-(1-氰基2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-环戊基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.7g,4.66mmol)在乙醇(20mL)和水(20mL)的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至原始体积的一半，用乙醚(3x30mL)洗涤。通过添加6NHCl水溶液将水相的pH调节至6，真空浓缩得到的混合物。将残余物与DCM和MeOH(5/1(v/v),50mL)的混合物一起研磨，通过过滤除去剩余的固体。蒸发滤液，得到1.3g(83％)2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-4-环戊基哌啶-4-基]-2-氰基乙酸，为淡黄色固体。TLC：Rf＝0.5；DCM/MeOH＝5/1。
步骤3：将2-[1-[(叔丁氧基)羰基]-4-环戊基哌啶-4-基]-2-氰基乙酸(1.3g,3.86mmol)和Cu2O(550mg,3.84mmol)在MeCN(30mL)中的混合物在85℃在氮气气氛中加热2h，然后冷却至室温。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1/4)洗脱，得到830mg(73％)4-(氰基甲基)-4-环戊基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物。TLC：Rf＝0.4；EtOAc/石油醚＝1/2。
步骤4：将4-(氰基甲基)-4-环戊基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(830mg,2.84mmol)在HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(30mL)中的混合物在室温搅拌2h。真空浓缩得到的混合物，将残余物溶于H2O(10mL)。通过添加固体碳酸钾将水相的pH调节至9。真空浓缩得到的混合物，将残余物与DCM和MeOH(5/1(v/v),10mL)的混合物一起研磨。通过过滤除去沉淀的固体，蒸发滤液，得到580mg(粗)2-(4-环戊基哌啶-4-基)乙腈，为淡黄色油状物。TLC：Rf＝0.3；DCM/MeOH＝5/1。
步骤5：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(200mg,0.45mmol)和2-(4-环戊基哌啶-4-基)乙腈(173mg,0.90mmol)偶联。真空浓缩得到的混合物，使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM/MeOH(10/1)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩，通过制备型-HPLC、使用如下条件纯化粗产物：柱，XBridgeShieldRP18OBD柱,19*150mm5um13nm；流动相,含有10mmolNH4HCO3和MeCN的水(13％MeCN至55％，历时12min)；检测，UV254nm，得到55.6mg(22％)4-([8-[4-(氰基甲基)-4-环戊基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,)：δ9.85(s,1H),8.34(t,J＝3.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.93-6.84(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.18(t,J＝10.2Hz,2H),2.82-2.73(m,7H),2.12(s,4H),1.90-1.35(m,19H)；LCMS(方法10)RT＝1.69min,m/z＝555.3[M+H]+。
实施例1y：N-甲基-N-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-2-[4-([8-[1-(4,4,4-三氟丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(表I中的实施例1-297)
步骤1：将4-[2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(13g,41.22mmol)在HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(150mL)中的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤采集沉淀的固体，得到10g(粗)8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的盐酸盐，为黄色固体。LCMS(方法7)RT＝0.49min,m/z＝216.0[M+H]+。
步骤2：将8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺盐酸盐(10g,39.73mmol)、DIPEA(14g,108.32mmol)、4,4,4-三氟丁酸(6g,42.23mmol)和HATU(16g,42.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在室温搅拌过夜。蒸发该反应混合物；加入水(250mL)和EtOAc(200mL)。分离各相，用EtOAc(200mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用65％EtOAc/石油醚洗脱。合并适合的级分，蒸发，得到1-(4-[2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮(10g,74％)，为黄色固体。LCMS(方法8)RT＝1.18min,m/z＝340.0[M+H]+。
步骤3：在氩气气氛中将亚硝酸叔丁酯(15.20g,147.4mmol)加入到1-(4-[2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮(10.0g,29.5mmol)和CuI(11.23g,59.0mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌20min，然后在55℃加热30min。将该反应混合物冷却至室温，通过过滤除去沉淀的固体。真空浓缩滤液，将残余物溶于水(500mL)。通过添加2M氢氧化钠水溶液将水相的pH调节至7，然后用DCM(3x200mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用DCM/EtOAc(3/1)洗脱。合并适合的级分，蒸发，得到4,4,4-三氟-1-(4-[2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁-1-酮(5.3g,40％)，为淡黄色固体。LCMS(方法7)RT＝1.48min,m/z＝450.9[M+H]+。
步骤4：将脱气的2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁基酯(796mg,4.04mmol)、Cs2CO3(2.63g,8.07mmol)、4,4,4-三氟-1-(4-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁-1-酮(2g,4.44mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(418mg,0.40mmol)和XantPhos(468mg,0.81mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物在100℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过过滤除去沉淀的固体。真空浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用70％EtOAc/石油醚洗脱，得到1.2g(57％)2-[4-([8-[1-(4,4,4-三氟丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯，为黄色固体。LCMS(方法7)RT＝1.46min,m/z＝520.0[M+H]+。
步骤5：将2-[4-([8-[1-(4,4,4-三氟丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁基酯(1.2g,2.31mmol)在DCM(15mL)和TFA(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩得到的混合物，得到2-[4-([8-[1-(4,4,4-三氟丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(900mg,84％)，为黄色固体。
步骤6：将2-[4-([8-[1-(4,4,4-三氟丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸盐酸盐(200mg,0.40mmol)、DIPEA(104mg,0.80mmol)、N-甲基-1-(2-甲基丙基)哌啶-4-胺(88mg,0.52mmol)和HATU(198mg,0.52mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌3h。真空浓缩该混合物，用水(60mL)稀释残余物。用DCM(3x50mL)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(20/1)洗脱。通过制备型-HPLC、使用如下条件纯化粗产物：柱,XBridgePrepC18OBD柱,5um,19*150mm；流动相,含有10mmolNH3.H2O和MeCN的水(40％MeCN至55％，历时10min，直到95％，历时1min,保持95.0％1min，降至40％，历时2min)；检测，UV254/220nm，得到94.3mg(38％)N-甲基-N-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-2-[4-([8-[1-(4,4,4-三氟丁酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：9.31(s,1H),8.59-8.58(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.48-7.37(m,3H),6.99-6.95(m,1H),5.11-5.04(m,2H),4.33-4.24(m,3H),3.76-3.62(m,2H),2.86-2.52(m,11H),2.01-1.43(m,9H),0.89-0.77(m,6H)；LCMS(方法7)RT＝1.10min,m/z＝616.3[M+H]+。
实施例1z：3-(4-[2-[4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基)丙酸甲酯(表I中的实施例1-290)
步骤1：向微波小瓶中装入1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(630mg,2.95mmol)、8-溴-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(960mg,2.96mmol)、Pd2(dba)3(150mg,0.16mmol)、XantPhos(170mg,0.29mmol)、Cs2CO3(1.9g,5.83mmol)和1,4-二噁烷(15mL)。将容器抽真空，再填充氮气3次。将该反应混合物在60℃加热20h，然后冷却至室温。真空浓缩得到的混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1/1)洗脱，得到800mg(66％)N-[8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺，为红色固体。TLC：Rf＝0.5；EtOAc/石油醚＝1/1。
步骤2：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使N-[8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(400mg,0.98mmol)和[4-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲醇(270mg,1.20mmol)偶联。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1：1)洗脱，得到350mg(65％)[4-(4-氯苯基)-1-[2-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基)氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]甲醇，为黄色固体。LCMS(方法12)RT＝1.12min,m/z＝554.2[M+H]+。
步骤3：将[4-(4-氯苯基)-1-[2-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基)氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]甲醇(650mg,1.17mmol)在HCl的1,4-二噁烷饱和溶液(20mL)中的混合物在室温搅拌20h。真空浓缩该混合物，得到500mg[4-(4-氯苯基)-1-[2-[(1H-吡唑-4-基)氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]甲醇，为淡黄色固体。LCMS(方法12)RT＝0.61min,m/z＝424.0[M+H]+。
步骤4：将[4-(4-氯苯基)-1-[2-[(1H-吡唑-4-基)氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-基]甲醇(400mg,0.94mmol)、Cs2CO3(1.00g,3.07mmol)和2-溴乙酸叔丁基酯(190mg,0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温搅拌2h。用EtOAc(100mL)稀释该反应混合物，用H2O(3x30mL)洗涤。真空浓缩有机相，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc洗脱，得到500mg(98％)2-[4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁基酯，为黄色油状物。LCMS(方法12)RT＝0.98min,m/z＝538.3[M+H]+。
步骤5：将2-[4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁基酯(500mg,0.93mmol)在HCl在1,4-二噁烷中的饱和溶液(20mL)中的混合物在室温搅拌20h，然后真空浓缩，得到400mg2-[4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸，为淡黄色粗固体。LCMS(方法12)RT＝0.44min,m/z＝482.0[M+H]+。
步骤6：将2-[4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(100mg,0.207mmol)、HATU(95mg,0.250mmol)、DIPEA(108mg,0.836mmol)和3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯(72mg,0.418mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/10－1/4)洗脱。合并适合的级分，蒸发，通过制备型-HPLC、使用如下条件纯化粗产物：柱,XBridgeShieldRP18OBD柱,19*150mm5um13nm；流动相，含有10mmolHCOOH和MeCN的水(10％MeCN至55％，历时11min)；检测，UV254nm，得到10.8mg(8％)3-(4-[2-[4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基)丙酸甲酯；甲酸盐，为黄白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.21(s,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.47-7.37(m,5H),6.77(t,J＝7.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.69(s,1H),3.86-3.78(m,2H),3.59(s,3H),3.50-3.35(m,8H),3.05-2.91(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.44-2.32(m,4H),2.25-2.14(m,2H),2.09-1.97(m,2H)；LCMS(方法6)RT＝2.59min,m/z＝636.4[M+H]+。
实施例1aa：4-([8-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-292)
步骤1：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(200mg,0.45mmol)和八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(86mg,0.68mmol)偶联。浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/10－1/5)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩，得到300mg4-[(8-[5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为淡黄色固体。
LCMS(方法8)RT＝1.04min,m/z＝490.1[M+H]+。
步骤2：将4-[(8-[5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(280mg,0.57mmol)、4-甲基吗啉-4-鎓-4-酸盐(340mg,2.90mmol)和钌酰酸(rutheniumoylolate)四丙基氮鎓(200mg,0.57mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌0.5h。真空浓缩得到的混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/10－1/3)洗脱，得到130mg(47％)N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(8-[5-氧代-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，为淡黄色固体。TLC：Rf＝0.3；DCM/MeOH＝5/1。
步骤3：在0℃在氮气气氛中将氯化苯基镁(2M的THF溶液,0.45mL,0.9mmol)滴加到N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(8-[5-氧代-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(110mg,0.23mmol)在THF(10mL)中的溶液中。在添加完成时，将该反应混合物在0℃搅拌0.5h，通过添加MeOH(2mL)猝灭，真空浓缩。使用短硅胶垫纯化残余物，用DCM的MeOH梯度(1/10－1/2)洗脱。合并适合的级分，真空浓缩。通过制备型-HPLC、使用如下条件纯化产物：柱，XBridgeShieldRP18OBD柱,19*150mm5um13nm；流动相，含有10mmolNH4HCO3和MeCN的水(12％MeCN-56％，历时13min)；检测，UV254nm，得到4.4mg(3％)4-([8-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.76(s,1H),8.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.30(m,4H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.86(m,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(s,1H),3.89-3.84(m,2H),3.73-3.69(m,2H),3.01-2.89(m,2H),2.88-2.72(m,5H),2.35-2.24(m,3H),2.15-2.08(m,3H),2.00-1.94(m,2H),1.89-1.66(m,4H),1.62-1.54(m,2H)；LCMS(方法8)RT＝2.22min,m/z＝566.1[M+H]+。
实施例1ab：4-(4-氯苯基)-1-[2-([4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-甲酸(表I中的实施例1-269)
将4-([8-[4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(100mg,0.17mmol)在12NHCl水溶液(4mL)和乙酸(1mL)中的溶液在100℃加热8h，然后冷却至室温。蒸发该反应混合物；加入MeOH(10mL)和DIPEA(1mL)。真空浓缩得到的混合物，通过制备型-HPLC、使用如下条件纯化残余物：柱，XBridgeShieldRP18OBD柱,19*150mm5um13nm；流动相，含有10mmolHCOOH和MeCN的水(10％MeCN-55％，历时11min)；检测，UV254nm，得到4-(4-氯苯基)-1-[2-([4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基]氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]哌啶-4-甲酸；甲酸盐，为灰白色固体(11.9mg,10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.90(s,1H),8.33(t,J＝3.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.86(m,2H),4.08-4.04(m,2H),3.04(t,J＝11.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.81(br,2H),2.60-2.51(m,3H),2.13(s,3H),2.00(t,J＝10.2Hz,2H),1.91-1.70(m,4H),1.60-1.57(m,2H)；LCMS(方法6)RT＝1.61min,m/z＝602.4[M+H]+。
实施例1ac：N-甲基-4-([8-[4-甲基-4-(N-甲基苯磺酰氨基)环己基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺表I中的(实施例1-261)
步骤1：在室温将苯磺酰氯(329mg,1.86mmol)滴加到4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(400mg,1.87mmol)和DIPEA(1mL,6.05mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将得到的溶液搅拌2h，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1：5)洗脱，得到540mg(82％)4-苯-磺酰氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体。LCMS(方法12)RT＝1.19min,m/z＝355.0[M+H]+。
步骤1：将4-苯磺酰氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg,0.99mmol)和氢化钠(80mg,3.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温搅拌20min，然后添加碘甲烷(560mg,3.95mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h，然后通过添加H2O(50mL)猝灭。用EtOAc(100mL)萃取得到的溶液，分离各层。用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到350mg(96％)4-甲基-4-(N-甲基苯磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体。LCMS(方法7)RT＝1.57min,m/z＝369.0[M+H]+。
步骤2：使用实施例1r步骤2中所述的类似的boc脱保护条件，由4-甲基-4-(N-甲基苯-磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(350mg)制备N-甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐(230mg,79％)。LCMS(方法9)RT＝1.05min,m/z＝269.0[M+H]+。
步骤3：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(150mg,0.34mmol)和N-甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐(150mg,0.49mmol)偶联。将该反应混合物冷却至室温，通过过滤除去沉淀的固体。真空浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(100/6)洗脱，得到85mg(40％)N-甲基-4-([8-[4-甲基-4-(N-甲基苯磺酰氨基)-环己基]-[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),8.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(dd,J＝1.2,7.8,Hz,1H),7.72-7.57(m,5H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),3.57-3.54(m,2H),3.40-3.28(m,3H),2.88(s,3H),2.82-2.71(m,5H),2.28-2.49(m,2H),2.11(s,3H),1.97-1.70(m,6H),1.62-1.51(m,2H),1.23(s,3H)；LCMS(方法11)RT＝1.59min,m/z＝631.2[M+H]+。
实施例1ad：4-[[8-(4-乙酰氨基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表I中的实施例1-260)
步骤1：将乙酰氯(350mg,4.46mmol)滴加到4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg,2.80mmol)和DIPEA(2mL,12.10mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用H2O(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到850mg4-乙酰氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为棕色油状物。LCMS(方法7)RT＝1.26min,m/z＝257.0[M+H]+。
步骤2：使用实施例1r步骤2中所述的boc脱保护方法，由4-乙酰氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(850mg)制备N-(4-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，为棕色油状物(350mg)。LCMS(方法6)RT＝0.69min,m/z＝157.0[M+H]+。
步骤3：按照实施例1j步骤3中详细描述的方法，使4-([8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(200mg,0.45mmol)和N-(4-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(106mg,0.68mmol)偶联。将该反应混合物冷却至室温，通过过滤除去沉淀的固体。真空浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(100/7)洗脱，得到45mg(19％)4-[[8-(4-乙酰氨基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(s,1H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.78-3.75(m,2H),3.33(s,1H),3.12(t,J＝10.2Hz,2H),2.82-2.75(m,5H),2.26(d,J＝13.6Hz,2H),2.11(s,3H),1.83-1.72(m,6H),1.57-1.56(m,4H),1.34(s,3H)；LCMS(方法8)RT＝1.69min,m/z＝519.2[M+H]+。
可以通过常规的已知化学方法改进上述实施例，得到落入本发明范围内的其它化合物，例如式0的化合物，其为在表I中观察到的非限制性实施例。
表I
实施例2a：4-(2-((4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)-氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
步骤1：向4-((8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(2.5g，5.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.8,6.12mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(360mg,0.5mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液中加入饱和碳酸钠(20mL)；然后给该反应混合物脱气，在110℃在氮气气氛中加热4h。将该反应混合物倾入水(50mL)，用乙酸乙酯(150mLx3)萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发滤液。用硅胶柱纯化残余物(用2％-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到4-(2-((4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2g,72％)，为固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.92(s,1H),8.68(d,J＝6.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(t,J＝7.1Hz,1H),4.17-4.00(m,3H),3.65-3.49(m,2H),3.14(d,J＝5.3Hz,2H),2.79(s,5H),2.61(brs,2H),2.11(brs,2H),1.78(d,J＝8.6Hz,1H),1.56(d,J＝10.4Hz,2H),1.42(s,9H),mS(方法4)：m/z546.1[M+1]+。
步骤2：将4-(2-((4-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.7g,3.1mmol)在甲醇盐酸盐溶液(4M,10mL)中的混合物在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂，得到2.3gN-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的盐酸盐；双-盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：10.00(s,1H),9.47(brs,1H),8.74(d,J＝6.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(brs,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),3.49-3.28(m,4H),2.86-2.80(m,5H),2.65(brs,2H),2.21(d,J＝11.9Hz,2H),1.89(s,5H),1.81(d,J＝12.6Hz,2H)；LCMS(方法4)m/z446.1[M+H]+。
步骤3：在0℃向N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；双-盐酸盐(100mg,0.224mmol)和Et3N(75mg,0.448mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加环丙烷羰基氯(26mg,0.248mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌0.5h。加入MeOH(1ml)，浓缩该反应混合物。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到最终化合物(实施例2-409,表II)(40mg,36.4％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ.9.95(s,1H),8.72-8.717.75 7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.337.06(t,J＝6.8Hz,1H),4.52(s,1H),(s,2H),3.953.75(s,1H),2.82-2.75,2.62(s,1H),2.12-2.021.81(d,J＝7.2Hz,4H),1.59(d,J＝8.8Hz,2H)，0.78-0.73(m,4H)。LCMS(方法4)：RT＝0.711min,m/z：514.1(M+H+)。
实施例2b：4-{8-[1-(4,4,4-三氟-丁酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-2-基氨基}-苯甲酸
向4-[8-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐(5.00g,11.15mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混悬液中加入三乙胺(5.13mL,36.80mmol)，将该反应体系冷却至0℃。向该反应混合物中加入4,4,4-三氟-丁酸(1.88g,11.71mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将得到的反应混合物温热至室温，搅拌18小时，然后再加入4,4,4-三氟-丁酸(1.88g,11.71mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，在室温搅拌5小时。用水使反应停止，然后用二氯甲烷/水/乙腈的混合物稀释。使该混悬液上SCX-2柱，用二氯甲烷/甲醇/水/乙腈的混合物洗脱。真空浓缩该溶液，得到标题化合物，为三乙胺盐。将该盐混悬于二噁烷(160mL)和水(40mL)，然后用SCX-2树脂(50g)处理。将该混合物搅拌20分钟，然后过滤该混悬液，真空浓缩滤液。将得到的残余物溶于1MNaOH，用乙酸乙酯(x3)、然后用乙醚洗涤。用1MHCl将黄色水相酸化至pH5，形成沉淀。通过过滤采集沉淀，用水、然后用乙醚洗涤，然后减压干燥。得到标题化合物，为灰白色固体(3.73g,73％)。LCMS(方法1)[M+H]+460.3、RT＝3.14min.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.75(dd,J＝6.5,1.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(dd,J＝8.9,2.3Hz,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),7.08(t,J＝7.1Hz,1H),4.29(dd,J＝26.4,3.5Hz,2H),3.74(dt,J＝11.1,5.7Hz,2H),2.78–2.50(m,6H)。
实施例2c：4-[2-(4-羧基-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙酯
向4-[8-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐(10.00g,22.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(19mL,111.5mmol)，将该反应体系冷却至0℃。向该反应混合物中滴加氯甲酸乙酯(2.4g,22.3mmol)溶液，历时5分钟。将得到的混合物在0℃搅拌1h，然后减压蒸发。用水使得到的残余物猝灭，通过过滤采集得到的固体。用水、甲醇和乙醚洗涤该固体，保持风干。通过硅胶快速色谱法纯化该固体，用甲苯的乙酸(10-20％)梯度洗脱。采集适合的级分，蒸发，得到固体。将该固体与甲醇、然后与乙醚一起研磨，得到白色固体(6.2g,68％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.17(s,1H),8.73(dd,J＝6.5,1.1Hz,1H),7.92-7.87(m,2H),7.81-7.76(m,2H),7.54(t,dd＝7.4,1.0Hz,1H),7.34(brs,1H),7.07(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),4.18(brs,2H),4.10(dt,J＝7.0,7.0Hz,2H),3.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.68-2.62(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备酰胺类的通用方法
实施例2d：4-[2-[4-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙酯
将4-[[8-(1-乙氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]苯甲酸(30mg,0.074mmol,1.0当量)、氮杂环丁烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯HCl(33mg,0.15mmol,2.0当量)、HATU(42mg,0.11mmol,1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(65uL,0.37mmol,5.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物。将粗产物在二氯甲烷中的溶液(1mL)与三氟乙酸(56uL,0.74mmol,10当量)混合，在50℃搅拌过夜。真空浓缩该反应体系，通过制备型-HPLC(柱,GeminiC18100x30mm；流动相，CH3CN:NH4OH/H2O(10mmol/L)＝5％-85％,10min；流速,70mL/min；检测器,UV254nm)纯化粗产物，得到5.7mg(16％)4-[2-[4-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙酯，为灰白色固体(实施例2-55,表II)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.71(dd,J＝6.5,1.1Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.65–7.57(m,2H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(t,J＝7.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.18(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(s,1H),3.65(t,J＝5.7Hz,2H),3.48(s,1H),3.40–3.23(m,1H),3.20–3.14(m,1H),2.68–2.62(m,2H),2.21(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(方法5)：测定值476.3[M+H]+Rt3.8min)。
实施例2e：4-([8-[1-(1-氰基丙-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(表II中的实施例2-482)
将三乙胺(49.96mg,0.494mmol)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[[8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基]苯甲酰胺(110mg,0.247mmol)、(2E)-丁-2-烯腈(33mg,0.494mmol)在丙-1,2,3-三醇(5mL)中的混合物在80℃加热14h。真空浓缩得到的混合物，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到15.6mg(12％)4-([8-[1-(1-氰基丙-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，为淡黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.94(s,1H),8.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.06-7.01(m,1H),3.32–3.09(m,2H),2.82–2.76(m,1H),2.74–2.68(m,9H),2.66–2.62(m,2H),2.54–2.51(m,1H),2.28–2.27(m,3H),1.80-1.59(m,4H),1.56–1.53(m,2H),1.16–1.14(m,3H).LCMS(方法7)RT＝2.48min,m/z＝513.0[M+H]+。
可以通过常规已知的化学方法改进上述实施例，得到落入本发明范围内的其它化合物，例如式0的化合物，其为表II中观察到的非限制性实施例。
表II
实施例3a：环丙烷甲酸(8-溴-1,8a-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-酰胺
可以根据引入本文参考的WO2010/010186制备环丙烷甲酸(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-酰胺，并且使用上述实施例1和2中所述的方法使其官能化。
表III
酶测定
如下进行JAK酶测定：
通过使用Caliper技术(CaliperLifeSciences,Hopkinton,mA)监测来源于JAK3的肽(在N-末端上被5-羧基荧光素荧光标记的Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)的磷酸化，测定分离的重组JAK1和JAK2激酶结构域的活性。为了测定抑制常数(Ki)，用DMSO系列稀释化合物，以2％的DMSO终浓度加入到包含纯化的酶(1.5nMJAK1或0.2nMJAK2)、100mMHEPES缓冲液(pH7.2)、0.015％Brij-35、1.5μM肽底物、ATP(25μM)、10mMmgCl2、4mMDTT的50μL激酶反应体系中。将反应体系在22℃在384-孔聚丙烯微量滴定板中温育30分钟，然后通过添加25μL包含EDTA的溶液(100mMHEPES缓冲液(pH7.2)、0.015％Brij-35、150mMEDTA)终止反应，得到最终EDTA浓度为50mM。在终止激酶反应后，使用Caliper3000、根据制造商的说明将磷酸化产物的比例测定为总肽底物的函数。然后使用为ATP-竞争性抑制[Ki＝Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]改进的Morrison紧密结合模型测定Ki值(Morrison,J.F.,Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William,J.W.和Morrison,J.F.,meth.Enzymol.,63：437-467(1979))。
如下进行细胞系中的JAK1途径测定：
在为测定JAK1依赖性STAT磷酸化设计的基于细胞的测定法中测定抑制剂效能(EC50)。如上所述，通过阻断Jak/Stat信号传导途径抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可以缓解前期临床肺部炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,JExpMed193(9)：1087-1096；Kudlacz等人,2008,EurJ.Pharmacol582(1-3)：154-161)。
在一种测定法中，得自美国模式培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC；Manassas,VA)的TF-1人红白血病细胞用于测定IL-13刺激的JAK1-依赖性STAT6磷酸化下游区。在用于本测定之前，使TF-1细胞在补充了0.5％活性炭/葡聚糖脱色的胎牛血清(FBS)、0.1mM非必需氨基酸(NEAA)和1mM丙酮酸钠的OptiMEM培养基(LifeTechnologies,GrandIsland,NY)中饥饿GM-CSF过夜。本测定在384-孔板中的不含血清的OptiMEM培养基中使用300,000细胞/孔进行。在第二种测定法中，在本实验之前1天将得自ATCC的BEAS-2B人支气管上皮细胞以100,000细胞/孔在96-孔板中铺板。使BEAS-2B测定在完全生长培养基(支气管上皮基础培养基+bulletkit；Lonza；Basel,Switzerland)中进行。
用DMSO按照1：2系列稀释测试化合物，然后在临用前用培养基按照1:50稀释。将稀释的化合物加入到细胞中，DMSO终浓度为0.2％，在37℃温育30min(对于TF-1测定)或1hr(对于BEAS-2B测定)。然后如上述对每个单个批次所测定的，用人重组细胞因子以其相应的EC90浓度刺激细胞。在37℃用IL-13(R&DSystems,Minneapolis,mN)将细胞刺激15min。通过直接添加10x裂解缓冲液(CellSignalingTechnologies,Danvers,mA)终止TF-1细胞反应，同时通过除去培养基和添加1x裂解缓冲液终止BEAS-2B细胞温育。将得到的样品在板中在-80℃冷冻。使用MesoScaleDiscovery(MSD)技术(Gaithersburg,mD)测定细胞裂解物中化合物介导的STAT6磷酸化的抑制。将EC50值测定为相对于对DMSO对照测定的、STAT磷酸化50％抑制所需的化合物浓度。
表4提供所示表的值得注意的实施例的JAK1Ki、JAK2Ki和IL-13-pSTAT6IC50信息。
表4：
空白：未测定。

Claims (45)

1.式0的化合物：
及其立体异构体和盐，其中：
Ar1是亚苯基或3-11元亚杂芳基，其中Ar1是任选取代的；
X是–O–或–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–，其中Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，且p是0－6，且其中–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–的–N(R1b)-部分连接至式0的羰基碳；
R1a是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或3-11元杂环基，且R1a是任选地被R9取代；
R1b是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，且其中所述烷基基团的一个或多个亚烷基单元任选地被–O–取代，且其中任意的烷基或环烷基基团任选地被OH取代；或
当p是0且X是–N(R1b)–时，R1a和R1b可以与R1a和R1b所连接的氮原子一起连接形成任选被R9取代的3-11元杂环基；
R2是包含至少1个氮的3-11元杂环基，其选自基团(a)–(e)和(h)–(j)或C5-C8环烯基环(f)或–O-(CRxRy)q-Ar2基团(g)，其中Rx和Ry独立地是氢或C1-C6烷基，q是0－3，且Ar2是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5-11元杂芳基：
R3、R4和R5各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F和Cl；
R6和R7独立地选自氢、卤素、OH、CN、苯基、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(苯基)、(C0-C6亚烷基)C(O)R8a、(C0-C6亚烷基)C(O)OR8a、C1-C6烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、-C＝N-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)3-11元杂环基、(C0-C6亚烷基)NRaSO2(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)NRaSO2(苯基)和–O–(3-11元杂环基)；其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
或R6和R7一起形成任选取代的苯基或任选取代的3-11元杂环基；
R8是H、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、(C1-C6亚烷基)C(O)OR8a或C(O)R8a，其中所述烷基、亚烷基、杂环基和苯基各自独立地任选地被取代；
R8a是H、NRaRb、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基或(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
R8aa是H、任选被OH取代的C1-C6烷基，或C(O)NRaRb；或
或R8和R8aa一起形成任选取代的3-11元杂环基；
R9在每次出现时独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaRb或C(O)(C1-C6烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
Ra和Rb每次出现时独立地选自氢、任选被卤素或CN取代的C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基，或(C0-C6亚烷基)苯基，且其中任意的烷基基团的一个或多个亚烷基单元独立地任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起连接形成任选取代的3-11元杂环基；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；且
n是0或1。
2.权利要求1的化合物，还定义为式Ia的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R7、m1、m2和n如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中m1是1且m2是1，或m1是2且m2是1。
4.权利要求1-3之一的化合物，其中：
R6和R7连接至环中同一碳原子上；或
R6是C1-C6烷基或C1-C6-烷氧基，且R7是任选取代的苯基；或
R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基，且R7是OH、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)CN或–O-(C0-C6烷基)CN；或
R6是氢，且R7选自(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)CN、C1-C6-烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O-(C1-C6亚烷基)CN；或
R6和R7一起形成任选被氧代取代的3-11元杂环烷基。
5.权利要求1-4之一的化合物，其中
选自
其中R7a选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和–CN。
6.权利要求1-4之一的化合物，其中R6和R7之一或两者位于环的对位上。
7.权利要求1的化合物，还定义为式Ib的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R7、m1、m2和n如权利要求1中所定义。
8.权利要求1或7的化合物，其中m1是1且m2是2，或m1是2且m2是1，或m1是1且m2是1。
9.权利要求1-3和6-8任一项的化合物，其中R6是H且R7是取代的苯基。
10.权利要求7-9之一的化合物，其中
选自
其中R7a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和CN。
11.权利要求1的化合物，还定义为式Ic的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R5、R8、m3、m4和n如权利要求1中所定义。
12.权利要求11的化合物，其中m3是1且m4是1，或m3是1且m4是2，或m3是1且m4是0。
13.权利要求11或12的化合物，其中
选自
14.权利要求1的化合物，还定义为式Id的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R5、R8、m3、m4和n如权利要求1中所定义。
15.权利要求14的化合物，其中m3是1且m4是1，m3是1且m4是1，或m3是1且m4是2。
16.权利要求1或11-15之一的化合物，其中R8是取代的苯基、C(O)NRaRb或C(O)R8a。
17.权利要求1的化合物，还定义为式Ie的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R6、R8、m3、m4和n如权利要求1中所定义。
18.权利要求17的化合物，其中m3是0且m4是1，或m3是1且m4是1。
19.权利要求1或11-18之一的化合物，其中R8是C(O)NRaRb。
20.权利要求1的化合物，还定义为式If的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R7、m3、m4和n如权利要求1中所定义。
21.权利要求20的化合物，其中m3是1且m4是1。
22.权利要求1、2、4-9、20或21之一的化合物，其中R7是OH或C1-C6-烷氧基。
23.权利要求1的化合物，还定义为式Ig的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R5、R7a和n如权利要求1中所定义，R7a选自氢、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)苯基、C1-C6卤代烷基、氧代和CN，且q是0或1，且当q是1时，Rx和Ry是氢。
24.权利要求1-23之一的化合物，其中R3、R4和R5各自是氢。
25.权利要求1-24之一的化合物，其中Ar1是亚苯基或亚吡唑基。
26.权利要求1-25之一的化合物，其中将部分
还定义为
27.权利要求1-13、25和26之一的化合物，其中–X-R1a是–N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a。
28.权利要求27的化合物，其中：
(1)R1b是任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，p是0-3，Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，R1a是C1-C6烷基和R9是NRaRb；或
(2)R1b是任选被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，p是0-3，Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，且R1a是任选被R9取代的3-11元杂环基；或
(3)p是0，且R1a和R1b连接形成任选被R9取代的3-11元杂环基。
29.权利要求1-27任一项的化合物，其中R9是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的3-11元杂环基。
30.权利要求1-27任一项的化合物，其中所述R9的任选取代的C1-C6烷基或R9的任选取代的3-11元杂环基的任选取代基选自OH；卤素；CN；NRaRb；任选被卤素取代的C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C1-C6烷氧基；苯基；任选被C1-C6烷基或NRaRb取代的3-11元杂环基；C(O)C1-C6烷基；和任选C1-C6烷基取代的C(O)-3-11元杂环基。
31.权利要求27的化合物，其中–N(R1b)-(CRx1Ry1)p-R1a选自
32.权利要求27的化合物，其中R1b是氢或CH3。
33.权利要求27的化合物，其中p是0、1、2或3。
34.式II的化合物：
及其立体异构体和盐，其中：
Q1是包含至少1个氮的3-11元杂环基，其选自基团(a)–(e)和(h)–(j)或C5-C8环烯基环(f)，或–O-(CRxRy)q-Ar2基团(g)，其中Rx和Ry独立地是氢或C1-C6烷基，q是0－3，且Ar2是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的3-11元杂芳基：
R6和R7独立地选自氢、卤素、OH、CN、苯基、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)C(O)R8a、(C0-C6亚烷基)C(O)OR8a、C1-C6烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O–(3-11元杂环基)；其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
或R6和R7一起形成任选取代的苯基或任选取代的3-11元杂环基；
R8是C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、C(O)OR8a或C(O)R8a，其中所述烷基、亚烷基和苯基各自独立地任选地被取代；
R8a是C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基或(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
R8aa是H；或
或R8和R8aa一起形成任选取代的3-11元杂环基；
R9在每次出现时独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaRb或C(O)(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基或(C0-C6亚烷基)苯基，且其中任意的烷基基团的一个或多个亚烷基单元独立地任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-11元杂环基；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；且
Q2是任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CN或N3取代的C3-C8环烷基。
35.权利要求1-34的化合物，选自实施例1-1至1-297、2-1至2-486和3-1。
36.药物组合物，包含权利要求1-35的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
37.权利要求1-35的化合物在治疗中的用途。
38.权利要求1-35的化合物在治疗炎性疾病中的用途。
39.权利要求1-35的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。
40.权利要求1-35的化合物，用于治疗炎性疾病。
41.权利要求38-40之一的用途或方法，其中所述炎性疾病是哮喘。
42.预防、治疗或减轻对抑制患者的Janus激酶活性有应答的疾病或病症的严重性的方法，包括对该患者施用治疗有效量的权利要求1-35的化合物。
43.权利要求42的方法，其中所述疾病或病症是哮喘。
44.权利要求42的方法，其中Janus激酶是JAK1。
45.如上文所述的本发明。
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