TWI392674B - 噻托溴銨之新穎結晶型 - Google Patents
噻托溴銨之新穎結晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI392674B TWI392674B TW095115408A TW95115408A TWI392674B TW I392674 B TWI392674 B TW I392674B TW 095115408 A TW095115408 A TW 095115408A TW 95115408 A TW95115408 A TW 95115408A TW I392674 B TWI392674 B TW I392674B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- solvate
- minutes
- crystals
- tiotropium
- Prior art date
Links
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims description 202
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims description 199
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 116
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 29
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- -1 tiotropium bromide anhydride Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 34
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 13
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LNHFOFJKSJHYGR-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;phenylmethanol Chemical compound CCCC(O)=O.OCC1=CC=CC=C1 LNHFOFJKSJHYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRYNYUOKMNDDV-UHFFFAOYSA-M silver behenate Chemical compound [Ag+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O AQRYNYUOKMNDDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本發明係關於一種新穎之噻托溴銨結晶型、其製備方法及其在治療呼吸性疾病，特別是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和氣喘之醫藥組合物之製備上之用途。
噻托溴銨可從歐洲專利申請案EP 418 716 A1中得知且具有下列化學結構：
噻托溴銨為一種具有長效之高功效抗膽鹼劑，其可用以治療呼吸性疾病，特別是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和氣喘。而噻托銨(tiotropium)係指游離銨陽離子。
噻托溴銨較佳係藉由吸入投藥。可使用經適當包裹於膠囊(吸入劑)內之適當可吸入式粉末。或者，其可藉由使用適當之可吸入氣溶膠予以投藥。其亦包括內含例如：HFA134a、HFA227或其混合物作為推進氣體之粉末化可吸入氣溶膠。
適用於藉由吸入投予醫藥活化物質之上述組合物正確製造法係取決於與活性物質本身特性有關之各種參數。在以可吸入粉末或可吸入氣溶膠之型式使用噻托溴銨之醫藥組合物中，係以經磨碎(微粒化)型式之結晶活性物質製備調配物。因為醫藥調配物需要之醫藥品質為活性物質應一直具有相同之結晶型式，故該結晶活性物質之安定性和特性亦因此觀點而受到嚴格之要求。
本發明之目標因此為提供一種新穎結晶型之噻托溴銨化合物，其符合上述製造任何醫藥活性物質之高度要求。
已知視對於工業化生產而得之粗產物之純化期間所選用之條件可得到不同之結晶型式之噻托溴銨。咸知此等不同之型式可決定性地藉由結晶用溶劑之選用以及藉由結晶過程中所選用之操作條件加以獲取。
頃出乎意料地發現若從噻托溴銨之單水合物(其可藉由選擇特定之反應條件而以結晶型獲得且其最初係說明於先前技藝WO 02/30928中)開始，則可得到符合上述高要求之噻托溴銨之無水結晶型式並因而解決本發明面對之問題。
據此，在一具體實施例中，本發明係關於此等無水噻托溴銨結晶。在本發明範圍內所提及之術語噻托溴銨無水物係指根據本發明之無水噻托溴銨結晶。
本發明係關於此等噻托溴銨無水物結晶，其特徵為其斜方晶系基本晶格之參數a=11.7420(4)Å，b=17.7960(7)Å，c=19.6280(11)Å，且以X-射線結構分析測得之晶格體積=4101.5(3)Å3
。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種新穎之噻托溴銨溶劑化物結晶。本發明之一方面係針對一種噻托溴銨之1,4－二噁烷溶劑化物結晶。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之1,4－二噁烷溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之1,4－二噁烷溶劑化物結晶，其特徵為其單斜晶系基本晶格之參數a＝13.6650(3)，b＝12.0420(3)，c＝13.7090(3)，β＝103.8150(13)°，且以X－射線結構分析測得之晶格體積＝2190.61(9) 3
。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎之噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶，其特徵為其單斜晶系基本晶格之參數a＝13.5380(2)，b＝11.9830(2)，c＝26.9410(5)，β＝105.1990(6)°，且以X－射線結構分析測得之晶格體積＝4217.65(12) 3
。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎之噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶，其特徵為其單斜晶系基本晶格之參數a＝13.4420(2)，b＝37.0890(5)，c＝13.6290(2)，β＝104.7050(10)°，且以X－射線結構分析測得之晶格體積＝6572.18(16) 3
。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝12.99；8.84；7.96；6.84；6.55；5.76；5.40；4.88；4.43；4.21；4.14；3.73；3.58；3.41；3.27；3.18；3.00；和2.95。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝9.83；10.93；13.38；13.54；15.34；17.95；19.77；20.83；21.41；24.15；24.56；25.03；25.66；26.03；26.95；和29.87。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之N,N－二甲基乙醯胺(＝DMA)溶劑化物結晶。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝8.86；7.89；6.50；5.73；5.37；4.89；4.42；4.18；4.10；3.83；3.72；3.55；3.39；3.25；3.16；和2.95。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之N,N－二甲基甲醯胺(＝DMF)溶劑化物結晶。本發明之另一方面係關於一種製備新穎噻托溴銨之DMF溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之DMF溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝8.86；7.95；6.51；5.73；5.36；4.89；4.43；4.19；4.12；3.82；3.68；3.57；3.40；3.25；3.16；和2.96。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之異丙醇溶劑化物。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝9.87；11.00；13.31；13.47；15.15；15.35；16.30；18.06；19.80；19.93；20.26；20.77；21.33；23.54；24.02；24.64；25.08；25.85；27.02；27.68；27.93；29.50；和29.86。
在另一具體實施例中，本發明係關於噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝8.89；7.97；6.59；5.77；5.43；4.90；4.44；4.17；3.85；3.73；3.60；3.55；3.42；3.30；3.20和2.96。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之吡啶溶劑化物。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝13.06；8.89；7.88；6.57；5.76；5.40；4.89；4.45；4.16；3.72；3.55；3.43；3.29；3.19和2.95。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝13.13；8.81；7.98；6.57；5.76；5.41；4.89；4.44；4.23；4.14；3.73；3.56；3.42；3.29；3.19和2.95。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之四氫呋喃(＝THF)溶劑化物。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之THF溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之THF溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝8.69；7.84；6.47；5.92；5.70；5.37；4.85；4.41；4.34；4.19；4.09；3.81；3.69；3.58；3.52；3.40；3.27；3.18和2.94。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種噻托溴銨之四氫哌喃(＝THP)溶劑化物。本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之THP溶劑化物結晶之方法，其以實例之方式解釋於下文之實驗段落中。
本發明係關於此等噻托溴銨之THP溶劑化物結晶，其特徵尤其是其X－射線粉末繞射圖之特性值d＝8.94；7.97；6.54；5.75；5.35；4.89；4.44；4.23；4.13；3.89；3.79；3.65；3.60；3.53；3.43；3.24；3.17和2.98。
本發明亦關於根據本發明之噻托溴銨結晶型於用以治療呼吸性疾病，特別是COPD及/或氣喘之治療之醫藥組合物製造上之用途。
本發明亦關於用以製備根據本發明之噻托溴銨結晶型之方法。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎無水噻托溴銨結晶型之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如自WO 02/30928得知者)溶於適當之溶劑中，較佳為一種包含N,N-二甲基乙醯胺之溶劑混合物，更佳為包含二甲基乙醯胺和水之溶劑混合物，加熱10-60分鐘至約30-70℃，較佳為約40-60℃之溫度範圍內，將其冷卻至15℃以下，較佳為10℃以下之溫度後，會從該混合物中沉澱出無水物結晶。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為用以製造根據本發明之噻托溴銨無水物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60-90℃，較佳為70-85℃之溫度之下乾燥約10至60分鐘，較佳為20-40分鐘，其後再溶於含甲醇之溶劑，較佳為包含甲醇和丙酮之溶劑混合物中，並隨後將其冷卻至0℃以下之溫度，較佳為至-30至-10℃之溫度範圍下至少10小時，較佳為12-20小時，將因而得到之甲醇溶劑化物分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)在60-90℃，較佳為70-85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20-40分鐘，此後再溶於含乙醇之溶劑，較佳包含乙醇和丙酮之溶劑混合物中，並隨後冷卻至0℃，較佳為至－30至－10℃之溫度範圍下至少10小時，較佳為12－20小時，將因而得到之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物於作為製造根據本發明之噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後再溶於含甲醇之溶劑，較佳為純甲醇中，將因而得到之溶液加至含異丙醇之溶劑，較佳為加至純異丙醇中，並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至5℃之溫度範圍內至少8小時，較佳為10－16小時，將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後再溶於含甲醇之溶劑，較佳為純甲醇中，將因而得到之溶液加至含正丁醇之溶劑，較佳為至純正丁醇中，並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至5℃之溫度範圍內至少8小時，較佳為10－16小時，將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之THF溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後再溶於含甲醇之溶劑，較佳為純甲醇中，將因而得到之溶液加至含THF之溶劑，較佳為至純THF中，並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至5℃之溫度範圍內至少8小時，較佳為10－16小時，將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為根據本發明之噻托溴銨之THF溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之二噁烷溶劑化物之方法結晶，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後再溶於含甲醇之溶劑，較佳為純甲醇中，將因而得到之溶液加至含二噁烷之溶劑，較佳為加至純二噁烷中，並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至5℃之溫度範圍內至少8小時，較佳為10－16小時，將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之二噁烷溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後將之溶於含1,2－丙二醇之溶劑，較佳為溶於純1,2－丙二醇中，將因而得到之溶液於30－70℃，較佳為40－60℃之溫度下維持約20－90分鐘，較佳為30－70分鐘，視需要加以過濾並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至10℃之溫度範圍內至少12小時，較佳為18－30小時。將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎之方法噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，此後將之溶於含苯甲醚之溶劑，較佳為純苯甲醚中。將因而得到之溶液於30－70℃，較佳為40－60℃之溫度下維持約20－90分鐘，較佳為30－70分鐘，視需要加以過濾並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至10℃之溫度範圍內至少12小時，較佳為18－30小時。將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之THP溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後將之溶於含THP之溶劑，較佳為溶於純THP中，將因而得到之溶液於30－70℃，較佳為40－60℃之溫度下維持約20－90分鐘，較佳為30－70分鐘，視需要加以過濾並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至10℃之溫度範圍內至少12小時，較佳為18－30小時。將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之THP溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之DMF溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後將之懸浮於含DMF之溶劑，較佳為溶於純DMF中，於因而得到之溶液中加入一種抗溶劑，較佳為二氯甲烷，將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之DMF溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)於60－90℃，較佳為70－85℃之溫度下乾燥約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，其後將之懸浮於含DMA之溶劑，較佳為溶於純DMA中，於因而得到之溶液中加入一種抗溶劑，較佳為二氯甲烷，將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之DMA溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之THF溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)溶於含丙酮之溶劑，較佳為包含丙酮和水之溶劑中，將溶劑緩緩蒸發並以含THF之溶劑，較佳為包含THF和水之溶劑處理殘留之固體，將因而得到之溶液於30－70℃，較佳為40－60℃之溫度下維持約約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至10℃之溫度範圍內至少12小時，較佳為18－30小時。將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之THF溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)溶於含丙酮之溶劑，較佳為包含丙酮和水之溶劑中，將溶劑緩緩蒸發並以含第三丁醇之溶劑，較佳為包含第三丁醇和水之溶劑處理殘留之固體，將因而得到之溶液於30－70℃，較佳為40－60℃之溫度下維持約約10至60分鐘，較佳為20－40分鐘，並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至10℃之溫度範圍內至少12小時，較佳為18-30小時。將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶之起始原料之用途。
本發明之另一方面係關於一種製備該新穎噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶(如從WO 02/30928得知者)溶於含丙酮之溶劑，較佳為包含丙酮和水之溶劑中，將溶劑緩緩蒸發並以含吡啶之溶劑，較佳為包含吡啶和水之溶劑處理殘留之固體，將因而得到之溶液於30-70℃，較佳為40-60℃之溫度下維持約約10至60分鐘，較佳為20-40分鐘，並隨後冷卻至15℃以下之溫度，較佳為至0至10℃之溫度範圍內至少12小時，較佳為18-30小時。將因而獲得之結晶分離並乾燥。本發明之另一方面係針對噻托溴銨單水合物作為製造根據本發明之噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶之起始原料之用途。
下列實例係供以說明本發明，且進一步以下列實例但不限制本發明之範圍之方式提供具體實施例。
將600 mg之噻托溴銨單水合物結晶(根據WO 02/30928)溶於10 ml之N,N-二甲基乙醯胺：水=1：1之混合物中。將該溶劑於50℃之下攪拌30分鐘。之後，在真空(約1 kPa)之下以室溫將溶劑緩緩蒸發。約經24小時之後形成第一種無水噻托溴銨結晶，將其於室溫下過濾並乾燥而取得。
實例2：噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶
在真空中以80℃將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。然後將以此步驟得到之無水型式攪拌溶於10 ml之甲醇/丙酮＝2：1之混合物中。將該溶液於－20℃之冰箱中貯存16小時。將該溶液攪拌緩緩回溫至室溫時，噻托溴銨甲醇溶劑化物結晶析出。將該晶體濾出並於室溫之下乾燥。
實例3：噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶
在真空中以80℃將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。然後將以此步驟得到之無水型式攪拌溶於10 ml之乙醇/丙酮＝2：1之混合物中。將該溶液於－20℃之冰箱中貯存16小時。將該溶液攪拌緩緩回溫至室溫時，噻托溴銨乙醇溶劑化物結晶析出。將該晶體濾出並於室溫之下乾燥。
實例4：噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶
在真空中以80℃將2.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。然後將以此步驟得到之無水型式攪拌溶於50 ml之甲醇中。於室溫之下將此甲醇化之噻托溴銨溶液於攪拌之下緩緩加入50 ml之異丙醇中。將該混合物於室溫之下再攪拌30分鐘並於4℃之冰箱中貯存過夜。將該晶體加以過濾並於室溫之下乾燥。
實例5：噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶
在真空中以80℃將2.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。然後將以此步驟得到之無水型式攪拌溶於50 ml之甲醇。於室溫之下將此甲醇化之噻托溴銨溶液於攪拌之下緩緩加入50 ml之正丁醇中。將該混合物於室溫之下再攪拌30分鐘並於4℃之冰箱中貯存過夜。將該晶體加以過濾並於室溫之下乾燥。
實例6：噻托溴銨之THF溶劑化物結晶
在真空中以80℃將2.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。然後將以此步驟得到之無水型式攪拌溶於50 ml之甲醇。於室溫之下將此甲醇化之噻托溴銨溶液於攪拌之下緩緩加入50 ml之四氫呋喃中。將該混合物於室溫之下再攪拌30分鐘並於4℃之冰箱中貯存過夜。將該晶體加以過濾並於室溫之下乾燥。
實例7：噻托溴銨之1,4－二噁烷溶劑化物結晶
在真空中以80℃將2.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。然後將以此步驟得到之無水型式攪拌溶於50ml之甲醇。於室溫之下將此甲醇化之噻托溴銨溶液於攪拌之下緩緩加入50 ml之二噁烷中。將該混合物於室溫之下再攪拌30分鐘並於4℃之冰箱中貯存過夜。將該晶體加以過濾並於室溫之下乾燥。
實例8：噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶
在真空中以80℃將2.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。將以此步驟得到之無水型式於50℃之下懸浮於10 ml之1,2－丙二醇中20分鐘並隨後加以過濾以得到噻托溴銨溶於1,2－丙二醇之飽和溶液。以HPLC測定其濃度並測得約100 mg/ml之噻托溴銨溶於1,2－丙二醇。在50℃之下將該漿狀物過濾之後，轉移一小部份至1.8 ml玻璃瓶中並置於一控溫裝置內。使該溶液於50℃之下再保持30分鐘並隨後以30℃/小時之速度冷卻至終溫為5℃。於此溫度之下，使該固體在溶液中停留24小時。在該冷卻結晶步驟之後，藉由過濾並於室溫條件之下加以乾燥而得乾燥固體。
實例9：噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶
在50℃之下，將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)懸浮於5 ml之苯甲醚(＝甲氧基苯)/水＝60：40之混合物中20分鐘並隨後加以過濾以得到噻托溴銨溶於此等溶劑混合物之飽和溶液。以HPLC測定其濃度並測得約90 mg/ml之噻托溴銨溶於苯甲醚/水＝60：40。在50℃之下將該漿狀物過濾之後，轉移一小部份至1.8 ml玻璃瓶中並置於一控溫裝置內。使該溶液於50℃之下再保持30分鐘並隨後以30℃/小時之速度冷卻至終溫為5℃。於此溫度之下，使該固體在溶液中停留24小時。在該冷卻結晶步驟之後，藉由過濾並於室溫條件之下加以乾燥而得乾燥固體。
實例10：噻托溴銨之THP溶劑化物結晶
在50℃之下，將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)懸浮於5 ml之THP/水＝60：40之混合物中20分鐘並隨後加以過濾以得到噻托溴銨溶於此等溶劑混合物之飽和溶液。以HPLC測定其濃度並測得約35 mg/ml之噻托溴銨溶於THP/水＝60：40。在50℃之下將該漿狀物過濾之後，轉移一小部份至1.8 ml玻璃瓶中並置於一控溫裝置內。使該溶液於50℃之下再保持30分鐘並隨後以30℃/小時之速度冷卻至終溫為5℃。於此溫度之下，使該固體在溶液中停留24小時。在該冷卻結晶步驟之後，藉由過濾並於室溫條件之下加以乾燥而得乾燥固體。
於真空中以80℃將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。將以此步驟得到之無水型式於室溫之下懸浮於10 ml之DMF中2小時並隨後加以過濾以得到噻托溴銨溶於DMA之飽和溶液。以HPLC測定其濃度並測得約75 mg/ml之噻托溴銨溶於DMF。在室溫之下將該漿狀物過濾之後，轉移一小部份至1.8 ml玻璃瓶中。以溶劑：抗溶劑=1：2之比例加入二氯甲烷作為抗溶劑。藉由過濾並於室溫之下乾燥取得固體。
於真空中以80℃將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。將以此步驟得到之無水型式於室溫之下懸浮於10 ml之DMA2小時並隨後加以過濾以得到噻托溴銨溶於DMA之飽和溶液。以HPLC測定其濃度並測得約40 mg/ml之噻托溴銨溶於DMA。在室溫之下將該漿狀物過濾之後，轉移一小部份至1.8 ml玻璃瓶中。以溶劑：抗溶劑=1：2之比例加入二氯甲烷作為抗溶劑。藉由過濾並於室溫之下乾燥取得固體。
將600 mg之結晶噻托溴銨(根據WO 02/30928)溶於10 ml之丙酮/水＝80：20之混合物中。將40 μl之此母液轉移至96孔盤之其中一小孔中。將含有該母液之盤於室溫之下置於真空室(1.3 kPa)中40小時。該母溶劑蒸發之後，將40 μl THF/水＝60：40之混合物加至此孔中。隨後將整個96孔盤密封並以5℃/分鐘之速度加熱至50℃，並將該盤於此溫度之下再置放30分鐘。之後以5℃/小時之冷卻速度將該盤冷卻至終溫為5℃。將該盤於此溫度之下再置放24小時。之後開啟該盤並藉由於真空室(13 kPa)內以室溫將溶劑蒸發而得到固體。
實例14：噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶
將600 mg之結晶噻托溴銨(根據WO 02/30928)溶於10 ml之第三丙酮/水＝80：20之混合物中。將40 μl之此母液轉移至96孔盤之其中一小孔中。將含有該母液之盤於室溫之下置於真空室(1.3 kPa)中40小時。該母溶劑蒸發之後，將40 μl第三丁醇/水＝20：80之混合物加至此孔中。隨後將整個96孔盤密封並以5℃/分鐘之速度加熱至50℃，並將該盤於此溫度之下再置放30分鐘。之後以5℃/小時之冷卻速度將該盤冷卻至終溫為5℃。將該盤於此溫度之下再置放24小時。之後開啟該盤並藉由於真空室(13 kPa)內以室溫將溶劑蒸發而得到固體。
實例15：噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶
將600 mg之結晶噻托溴銨(根據WO 02/30928)溶於10 ml之丙酮/水＝80：20之混合物中。將40 μl之此母液轉移至96孔盤之其中一小孔中。將含有該母液之盤於室溫之下置於真空室(1.3 kPa)中40小時。該母溶劑蒸發之後，將40 μl吡啶/水＝50：50之混合物加至此孔中。隨後將整個96孔盤密封並以5℃/分鐘之速度加熱至50℃，並將該盤於此溫度之下再置放30分鐘。之後以5℃/小時之冷卻速度將該盤冷卻至終溫為5℃。將該盤於此溫度之下再置放24小時。之後開啟該盤並藉由於真空室(13 kPa)內以室溫將溶劑蒸發而得到固體。
單晶X射線繞射
將結晶實驗之後所選出之適當單一晶體塗在玻璃纖維上，並將其固定於X射線繞射測角器上。使用KappaCCD系統和由FR590 X射線產生器(荷蘭，Delft,Bruker Nonius)產生之MoKα射線於233 K之溫度下收集此等晶體之X射線繞射數據。
使用maXus軟體包(Mackay等人，1997)測定並精算單位晶胞參數晶體結構。使用Windows 2.3版之PowderCell(Kraus等人，1999)計算X射線粉末繞射之理論圖型。
X射線粉末繞射
使用Avantium's T2高處理量裝置取得X射線粉末繞射圖型。將平板固定於配備Hi－Star面積偵測器之Bruker GADDS繞射儀上。使用Silver Behenate校正XRPD平台之長d－間隔並使用Corundum校正短d－間隔。
於真空中以80℃將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。將以此步驟得到之無水型式於室溫之下懸浮於10 ml之DMF中2小時並隨後加以過濾以得到噻托溴銨溶於DMA之飽和溶液。以HPLC測定其濃度並測得約75 mg/ml之噻托溴銨溶於DMF。在室溫之下將該漿狀物過濾之後，轉移一小部份至1.8 ml玻璃瓶中。以溶劑：抗溶劑=1：2之比例加入二氯甲烷作為抗溶劑。藉由過濾並於室溫之下乾燥取得固體。
於真空中以80℃將1.0 g之噻托溴銨單水合物(根據WO 02/30928)乾燥30分鐘。將以此步驟得到之無水型式於室溫之下懸浮於10 ml之DMA2小時並隨後加以過濾以得到噻托溴銨溶於DMA之飽和溶液。以HPLC測定其濃度並測得約40 mg/ml之噻托溴銨溶於DMA。在室溫之下將該漿狀物過濾之後，轉移一小部份至1.8 ml玻璃瓶中。以溶劑：抗溶劑=1：2之比例加入二氯甲烷作為抗溶劑。藉由過濾並於室溫之下乾燥取得固體。
在室溫之下，使用單色CuKα
放射於2θ介於1.5至41.5°之區域內進行數據收集。每一回合之暴露時間為90至180秒，在兩個2θ範圍(第一回合為1.52θ19.5°，且第二回合為21.52θ41.5°)內收集各孔之繞射圖型。於XRPD圖型上不施以背景扣除或曲線平滑。
噻托溴銨無水物結晶係結晶成斜方晶系(參見表1)。
由上述方法所得到之噻托溴銨無水物係為高度結晶化。
以X射線粉末繞射進一步測定之。根據本發明之噻托溴銨無水物之X射線粉末繞射圖係顯示於圖1。
下列表2中列出特徵性波峰和經標準化之強度。
上列表中之"2θ[°]"值代表繞射角之度數及數值，"dh k 1
[]"代表以為單位之特定晶格平面間距。
噻托溴銨之1,4－二噁烷溶劑化物結晶之特性
1,4－二噁烷溶劑化物噻托溴銨結晶係結晶成單斜晶系(參見表3)。
噻托溴銨之1－4－二噁烷溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖2。下列表4中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶係結晶成單斜晶系(參見表5)。
噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖3。下列表6中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶係結晶成單斜晶系(參見表7)。
噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖4。下列表8中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖5。下列表9中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖6。下列表10中列出特徵性波峰和標準化之強度。
表10：含正丁醇且噻托溴銨：正丁醇之化學計量接近2：1之噻托溴銨之經溶劑化型式之X射線粉末反射(達到30°2θ)和強度(經正規化)
噻托溴銨之溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖7。下列表11中列出特徵性波峰和標準化之強度。
表7：含有N,N－二甲基乙醯胺(＝DMA)之之噻托溴銨之經溶劑化型式之X射線粉末反射(達到30° 2θ)和強度(經正規化)
噻托溴銨之DMF溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之DMF溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖8。下列表12中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖9。下列表13中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶X射線粉末繞射圖係顯示於圖10。下列表14中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖11。下列表15中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖12。下列表16中列出特徵性波峰和標準化之強度。
噻托溴銨之THF溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之THF溶劑化物結晶X射線粉末繞射圖係顯示於圖13。下列表17中列出特徵性波峰和經標準化之強度。
噻托溴銨之THP溶劑化物結晶之特性
噻托溴銨之THP溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖係顯示於圖14。下列表18中列出特徵性波峰和標準化之強度。
根據本發明之含有噻托溴銨型之調配物
根據本發明之噻托溴銨結晶型特別適於製造例如吸入投藥用之醫藥調配物，例如：可吸入粉末或例如：含推進劑之氣溶膠調配物，特別是可吸入粉末和含推進劑之氣溶膠懸浮液。此等醫藥調配物或組合物可在根據本發明之噻托銨結晶型以外尚含有一或多種選自下列之其他活性成份：β模擬劑、EGFR抑制劑、PDEIV－抑制劑、類固醇和LTD4拮抗劑，視需要併同醫藥上可接受之賦形劑。
可吸入之粉末
本發明亦關於含有0.001至3%噻托銨之根據本發明之噻托溴銨結晶型之可吸入之粉末結合一種生理上可接受之賦形劑。而噻托銨係指銨陽離子。
根據本發明較佳之可吸入之粉末係含有0.01至2%噻托銨。較佳之可吸入粉末之噻托銨含量為約0.03至1%，較佳為0.05至0.6%，特別較佳為0.06至0.3%。根據本發明之特別佳者終究為含有約0.08至0.22%噻托銨之可吸入粉末。
上述指定之噻托銨之量係以所含之噻托銨陽離子之量為基準。
針對本發明而使用之賦形劑係以此項技藝中已知之方法藉由適當之研磨及/或過篩而製得。根據本發明使用之賦形劑亦可為賦形劑之混合物，其可藉由將平均粒徑不同之賦形劑區分加以混合而得。
可用以製備根據本發明吸入用之可吸入粉末之生理上可接受之賦形劑之實例包括：單醣類(例如：葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、雙醣類(例如：乳糖、糖精、麥芽糖、海藻糖)、寡和多醣類(例如：葡萄聚糖、糊精、麥芽糊精、澱粉、纖維素)、聚醇類(例如：山梨醇、甘露醇、木糖醇)、環狀糊精類(例如：α－環狀糊精、β－環狀糊精、χ－環狀糊精、甲基－β環狀糊精、羥丙基－β－環狀糊精)、胺基酸類(例如：鹽酸精胺酸)或鹽類(例如：氯化鈉、碳酸鈣)，或其混合物。較佳係使用單或雙醣類，且較佳為使用乳糖或葡萄糖，特別但不絕對是以其水合物型式。針對本發明之目的，乳糖係為特別較佳之賦形劑。
在根據本發明之可吸入粉末之範圍內，該賦形劑之最大平均粒徑可達到250 μm，較佳為介於10至150 μm，最佳為介於15至80 μm。某些時候似乎適合在上述賦形劑中加入平均粒徑為1至9 μm之較細賦形劑。此等較細之賦形劑亦可選自上列之可用賦形劑群。平均粒徑可以此項技藝中已知之方法加以測定(參考例如：WO 02/30389，A和C節)。最後，為了要製備根據本發明之可吸入粉末，將微粒化噻托溴銨無水物結晶-其特徵較佳為其平均粒徑為0.5至10 μm，特別較佳為1至5μm-加至賦形劑混合物中(參考例如：WO 02/30389，B節)。將活性物質研磨和微粒化之方向係為先前技藝中已知。
若不使用特定製備之賦形劑混合物作為賦形劑，則特別較佳係使用平均粒徑為10-50 μm且有10%細粉狀內容物為0.5至6 μm之賦形劑。
此處之平均粒徑係指使用乾分散法以雷射繞射儀測得之體積分佈之50%數值。平均粒徑可使用此項技藝中已知之方法加以測定(參考例如：WO 02/30389，A和C節)。類似地，此處之10%細粒內容物係指使用雷射繞射儀測得之體積分佈之10%數值。換言之，對本發明之目的而言，10%細粒內容物代表有10%顆粒量之粒徑在其之下(以體積分佈為基準)。
除非另有指明，否則本發明範圍內所使用之百分比均為重量百分比。
在特別較佳之可吸入粉末中，賦形劑之特徵為其平均粒徑為12至35 μm，特別較佳為13至30 μm。
亦特別較佳之可吸入粉末中，10%之細粒內容物為約1至4 μm，較佳為約1.5至3 μm。
基於本發明之問題，根據本發明之可吸入粉末之特徵為其單一劑量之準確度有高度同質性。其範圍為<8%，較佳為<6%，最佳為<4%。
將起始原料秤出之後，使用此項技藝中已知之方法從賦形劑和該活性物質製造可吸入粉末。可參照例如WO 02/30390之揭示。根據本發明之可吸入粉末可據此藉由例如說明於下之方法加以取得。在下文中說明之製備方法中，成份係以上述說明之可吸入粉末之組成份之重量比例來加以使用。
首先，將賦形劑和活性物質置於適當之混合容器內。所使用之活性物質之平均粒徑為0.5至10 μm，較佳為1至6 μm，最佳為2至5 μm。賦形劑和活性物質較佳係使用篩目為0.1至2 mm，較佳為0.3至1 mm，最佳為0.3至0.6 mm之篩網或顆粒化篩網予以加入。較佳者係先放入賦形劑，再將活性物質加至該混合容器內。於此等混合過程期間，較佳係將兩種成份分批加入。特別較佳係將兩種成份以不同之分層篩入。可在兩種成份持續加入同時將賦形劑與活性物質混合。然而，混合較佳為僅於兩種成份均分層篩入之後才予進行。
本發明亦關於根據本發明之可吸入粉末於用以治療呼吸性疾病，特別是用以治療COPD及/或氣喘之醫藥組合物製造上之用途。
根據本發明之可吸入粉末可例如：使用可藉由計量室之方式(例如根據US 4570630A)自一貯存器測得單一劑量之吸藥器或藉由其他方式(例如根據DE 36 25 685 A)投藥。然而，根據本發明之可吸入粉末較佳為包裝於膠囊內(以製成所謂之吸入劑)，其可使用於例如彼等說明於WO 94/28958內之吸藥器中。
更佳者，含有根據本發明之可吸入粉末之膠囊可使用顯示於圖15之吸藥器來投藥。此吸藥器之特徵為外罩1含有兩個視窗2、一個底板3，其中具有空氣入口且其裝有一經隔板外罩4固定之隔板5，一個連接於底板3之吸入室6，其上有一壓鈕9，上面配置兩個尖插栓7和一個裝可移動之彈簧8之長井，以及一個吹嘴12，其經由軸10連接於外罩1、底板3和一個外蓋11使其可翻開或關閉以及調節流動阻抗之氣孔13。
本發明進一步係關於含有一或數種，較佳為根據本發明之其中一種噻托溴銨結晶型之可吸入粉末於用以治療呼吸性疾病，特別是用以治療COPD及/或氣喘之醫藥組合物製造上之用途，其特徵為使用上述說明並顯示於圖15之吸藥器。
若使用經充填粉末之膠囊投予含有根據本發明之噻托溴銨結晶型之可吸入粉末，則特別較佳為使用選自合成塑膠，最佳為選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚乙烯對苯二甲酸鹽材質之膠囊。特別較佳之合成塑膠材質為聚乙烯、聚碳酸酯或聚乙烯對苯二甲酸鹽。若以聚乙烯為其中一種根據本發明之特別較佳之膠囊材質，則較佳為使用密度介於900至1000 kg/m3
，較佳為940－980 kg/m3
，更佳為約960－970 kg/m3
之聚乙烯(高密度聚乙烯)。據本發明之合成塑膠可使用熟習此項技術者已知之方法經各種方式加工。根據本發明之較佳者為塑膠之注射鑄模法。特別較佳為不使用脫模劑之注射鑄模法。此等生產方法已被清楚界定且其特徵為其特別可再現。
本發明之另一方面係關於上述之膠囊，其含有根據本發明之可吸入之粉末。此等膠囊可含有約1至20 mg，較佳為約3至15 mg，更佳為約4至12 mg之可吸入之粉末。根據本發明之較佳調配物含有4至6 mg之可吸入之粉末。根據本發明同樣重要的是吸入用膠囊，其含有含量為8至12 mg之根據本發明之調配物。
本發明亦關於一種吸藥套組，其由一或多種上述膠囊所組成，其特徵為內容物為根據本發明之可吸入之粉末結合根據圖15之吸藥器。
本發明亦關於特徵為內容物為根據本發明之可吸入粉末之上述膠囊於用以治療用以治療呼吸性疾病，特別是用以治療COPD及/或氣喘之醫藥組合物製造上之用途。
含有根據本發明之可吸入粉末之經充填膠囊係以此項技藝中已知之方法，藉由以根據本發明之可吸入粉末充填空膠囊而製成。
下列實例係供以更詳細說明本發明，但不以下列示例性具體實施例限制本發明之範圍。
活性物質
根據本發明之噻托溴銨結晶型可用以生產根據本發明之可吸入粉末。可以類似於此項技藝中已知之方法進行此等型式之微粒化(參考例如：WO 03/078429 A1)。關於本發明之範圍內之根據本發明之噻托溴銨結晶型之平均粒徑，其係使用此項技藝中已知之方法加以測定(參考例如：WO 03/078429 A1,D.2節)。
賦形劑：
在下列實例中係使用乳糖－單水合物作為賦形劑。其可取得自例如：Borculo Domo Ingredients，Borculo/NL，其產品名為Lactochem Extra Fine Powder
。此等級之乳糖符合根據本發明之之粒徑和比表面積規格。舉例言之，於下列實例中，使用之乳糖批料係具有下列規格：
裝置
舉例而言，下列機械和設備可用以製備可吸入之粉末：混合用容器或粉末混拌器：
Turbulamischer 2 L，Type 2C；Willy A.Bachofen AG製造，CH－4500 Basel手拿式篩網：
0.135 mm篩目
可以手工或機械將含有噻托銨之可吸入粉末充填於空吸入式膠囊內。可使用下列設備。
MG2,G100型，製造商：MG2 s.r.l,I-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)，義大利。
使用299.39 g之賦形劑和0.61 g之微粒化噻托溴銨無水物結晶製備粉末混合物。
將約40-45 g之賦形劑經篩目為0.315 mm之手拿式篩網篩至適當之混合用容器內。再交替分層篩入將每批約90-110 mg之噻托溴銨無水物結晶和每批約40-45 g之賦形劑。分別加入7和6層之賦形劑和活性物質。
篩入之後，再將此等成份混合(混合速度為900 rpm)。使最後之混合物經手拿式篩網篩過兩次以上並再以900 rpm混合一次。
使用說明於調配物實例1中之方法即可得到可吸入粉末，將其裝入適當之例如可用以生產下列吸入用膠囊之塑膠膠囊中。
一般熟習此項技藝者明瞭前述實例可類似地應用於上文中具體說明之其他噻托溴銨結晶型之一。為了要取得包含其中一種根據本發明之其他溶劑化物之產物，可藉由使用其中一種根據本發明之其他溶劑化物結晶代替噻托溴銨無水物而簡單獲得如調配物實例1以及調配物實例2至7之粉末混合物。
根據本發明之噻托溴銨結晶型亦可視需要以含推進劑之可吸入氣溶膠型式加以投藥。氣溶膠懸浮液特別適用於此。
因此本發明亦關於在推進氣體HFA 227及/或HFA 134a內之根據本發明之噻托溴銨結晶型懸浮液，視需要併用一或多種推進氣體，其較佳係從下列所組成之群選出：丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2
、CH2
F2
、CF3
CH3
、異丁烷、異戊烷和新戊烷。
根據本發明之彼等懸浮液其較佳為僅含有HFA 227、HFA 227和HFA 134a之混合物或僅含有HFA 134a作為推氣氣體。若於根據本發明之懸浮液調配物中使用HFA 227和HFA 134a之混合物作為推氣氣體，則此兩種推進氣體成份之重量比可自由變化。
若根據本發明之懸浮液調配物中除了推進氣體HFA 227及/或HFA 134a之外尚使用一或多種選自由丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2
、CH2
F2
、CF3
CH3
、異丁烷、異戊烷和新戊烷所組成之群之其它他推進氣體，則此等額外推進氣體成份之量較佳為低於50%，較佳為低於40%，特別較佳為低於30%。
根據本發明之懸浮液較佳為含有噻托溴銨型之量可使根據本發明之噻托銨陽離子之量介於0.001至0.8%，較佳為介於0.08至0.5%，且特別較佳為介於0.2至0.4%。
除非另有指明，否則本發明範圍內所指出之百分比均為重量百分比。
在一些情況下，在本發明之範圍內使用術語"懸浮液調配物"來代替術語"懸浮液"。此二術語在本發明之範圍內可視為同義。
根據本發明之寒推進劑之可吸入氣溶膠或懸浮液調配物亦可含有其他構成物，例如：表面活化劑(界面活性劑)、佐劑、抗氧化劑或調味劑。
視需要存在於根據本發明之懸浮液中之表面活化劑(界面活性劑)較佳係選自由下列所組成之群：聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9－45、Myvacet 9－08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、聚丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段聚合物、天然油、乙醇和異丙醇。在上述之懸浮液佐劑中，聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9－45、Myvacet 9－08或肉豆蔻酸異丙酯係為較佳者。而Myvacet 9－45或肉豆蔻酸異丙酯係為最佳者。
若根據本發明之懸浮液含有界面活性劑，則其用量較佳為0.0005－1%，特別較佳為0.005－0.5%。
視需要包含於根據本發明之懸浮液內之佐劑較佳係選自由下列所組成之群：丙胺酸、白蛋白、抗壞血酸、阿斯巴甜、甜菜鹼、半胱胺酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸和檸檬酸。抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸為較佳者，而鹽酸或檸檬酸為最佳者。
存在於根據本發明之懸浮液中之佐劑之用量較佳為0.0001－1.0%，較佳為0.0005－0.1%，特別較佳為0.001－0.01%，且根據本發明特別佳之用量為0.001－0.005%。
視需要包於根據本發明之懸浮液內之抗氧化劑較佳係選自由下列所組成之群：抗壞血酸、檸檬酸、依地酸鈉、乙二胺四乙酸、生育酚、羥基甲苯丁酯、羥基茴香丁酯和棕櫚酸維生素C，而生育酚、羥基甲苯丁酯、羥基茴香丁酯或棕櫚酸維生素C係為較佳者。
視需要包含於根據本發明之懸浮液內之調味劑較佳係選自由下列所組成之群：薄荷、糖精、丹特明(Dentomint)、阿斯巴甜和醚類精油(例如：肉桂、洋茴香、薄荷腦、樟腦)，其中特別較佳者為薄荷或Dentomint。
若要藉由吸入投藥，則活性物質必需為被良好分開之型式。針對此目的，使用先前技藝中已知之方法獲得呈良好分開型式之根據本發明之噻托溴銨結晶型。將活性物質微粒化之方法係為此項技藝中已知。經微粒化後之活性物質較佳為平均粒徑為0.5至10 μm，較佳為1至6 μm，特別較佳為1.5至5 μm。較佳為至少50%，較佳為至少60%，特別較佳為至少70%之活性物質顆粒之粒徑範圍在上述粒徑範圍內。特別較佳為至少80%，最佳為至少90%之活性物質顆粒之粒徑範圍在上述粒徑範圍內。
本發明之另一方面係關於僅含有根據本發明之兩種活性物質之一而勿任何其他添加物之懸浮液。
根據本發明之懸浮液可使用此項技藝中已知之方法加以製備。為此可將調配物之構成物與推進氣體(一或多種)(視需要在低溫之下)混合並充填至適當之容器中。
上述含有推進氣體之根據本發明之懸浮液可以此項技藝中已知之吸入器(pMDIs＝經加壓之定劑量吸入器)。據此，在另一方面，本發明係關於呈如上述說明之懸浮液型式之醫藥組合物結合一或多種適於此等懸浮液投藥之吸入器。此外，本發明係關於吸入器，其特徵為其包含上述說明之根據本發明之含有推進劑之懸浮液。
本發明亦關於容器(藥匣)，其若裝上適當之閥則可使用於適當之吸入器中且其含有其中一種上述之根據本發明之含有推進劑之懸浮液。適當之容器(藥匣)和以根據本發明之含有推進劑之懸浮液充填此等藥匣之方法係為此項技藝中已知者。
從噻托銨之醫藥活性之觀點而言，本發明亦關於根據本發明之懸浮液於製造用以吸入或經鼻投藥之醫藥組合物，較佳為製造用以吸入性或經鼻治療疾病之醫藥組合物之用途，其中該疾病為抗膽鹼劑可產生醫療效果者。
本發明亦特別較佳為關於根據本發明之懸浮液於用以吸入式治療呼吸性疾病，較佳為氣喘或COPD之醫藥組合物製造上之用途。
下列實例係供以更詳細以實例之方式說明本發明，但不限制之內容。
懸浮液中除了活性物質和推進氣體之外尚含其他成份：
一般熟習此項技藝者了解前述之實例可類似地應用於上文中特指之其他噻托溴銨結晶型之一上。為了要得到包含其中一種根據本發明之其他溶劑化物之產品，可使用其中一種根據本發明之結晶溶劑化物代替噻托溴銨無水物而簡單獲得實例8至24之調配物。
1．．．外罩
2．．．視窗
3．．．底板
4．．．隔板外罩
5．．．隔板
6．．．吸入室
7．．．尖插栓
8．．．彈簧
9．．．壓鈕
10．．．軸
11．．．外蓋
12．．．吹嘴
13．．．氣孔
圖1係根據本發明之噻托溴銨無水物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖2係噻托溴銨之二噁烷溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖3係噻托溴銨之乙醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖4係噻托溴銨之甲醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖5係噻托溴銨之苯甲醚溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖6係噻托溴銨之正丁醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖7係噻托溴銨之溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖8係噻托溴銨之DMF溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖9係噻托溴銨之異丙醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖10係噻托溴銨之1,2－丙二醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖11係噻托溴銨之吡啶溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖12係噻托溴銨之第三丁醇溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖13係噻托溴銨之THF溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖14係噻托溴銨之THP溶劑化物結晶之X射線粉末繞射圖。
圖15係一吸藥器，其係用來投與含有根據本發明之可吸入粉末之膠囊。
Claims (8)
- 一種結晶型噻托溴銨無水物，其特徵為具有參數a=11.7420(4)Å，b=17.7960(7)Å，c=19.6280(11)Å之斜方晶系基本晶格，且以X射線結構分析測得之晶格體積=4101.5(3)Å3 。
- 一種醫藥組合物，其特徵為其含有如請求項1之結晶型噻托溴銨無水物。
- 如請求項2之醫藥組合物，其特徵為其含有如請求項1之結晶型噻托溴銨無水物，並與一或多種選自下列之活性成分結合：β模擬劑、EGFR抑制劑、PDEIV-抑制劑、類固醇及LTD4拮抗劑，視需要連同一種醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1之結晶型噻托溴銨無水物之用途，其係用以製備用於治療呼吸性疾病之醫藥組合物。
- 如請求項4之用途，其中該呼吸性疾病為氣喘或COPD。
- 一種製造如請求項1之結晶型噻托溴銨無水物之方法，其特徵為將噻托溴銨單水合物結晶溶於適當之溶劑中，加熱至約30-70℃之溫度範圍內，將其冷卻至15℃以下之後可產生無水物結晶，將因而獲得之結晶分離並乾燥。
- 如請求項6之方法，其中該溶劑為包含N,N-二甲基乙醯胺之溶劑混合物。
- 一種結晶型噻托溴銨單水合物之用途，其係作為供製造如請求項1之結晶型噻托溴銨無水物之起始原料。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67680705P | 2005-05-02 | 2005-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200708513A TW200708513A (en) | 2007-03-01 |
| TWI392674B true TWI392674B (zh) | 2013-04-11 |
Family
ID=36693210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW095115408A TWI392674B (zh) | 2005-05-02 | 2006-04-28 | 噻托溴銨之新穎結晶型 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7879871B2 (zh) |
| EP (2) | EP1881980B1 (zh) |
| JP (1) | JP5227790B2 (zh) |
| KR (1) | KR20080012932A (zh) |
| CN (1) | CN101166738B (zh) |
| AR (1) | AR053599A1 (zh) |
| AU (1) | AU2006243238B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0609295A2 (zh) |
| CA (1) | CA2606549A1 (zh) |
| DK (1) | DK1881980T3 (zh) |
| ES (1) | ES2393794T3 (zh) |
| HK (1) | HK1114856A1 (zh) |
| IL (1) | IL187055A (zh) |
| MX (1) | MX2007013142A (zh) |
| NZ (1) | NZ563596A (zh) |
| PE (1) | PE20061438A1 (zh) |
| PL (1) | PL1881980T3 (zh) |
| PT (1) | PT1881980E (zh) |
| RU (1) | RU2417224C2 (zh) |
| SI (1) | SI1881980T1 (zh) |
| TW (1) | TWI392674B (zh) |
| UY (1) | UY29506A1 (zh) |
| WO (1) | WO2006117299A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200708048B (zh) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| WO2007075838A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| WO2007075858A2 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| CN100999521B (zh) * | 2006-01-13 | 2010-12-08 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 结晶性抗胆碱药噻托溴铵 |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| CA2710523C (en) * | 2008-01-10 | 2014-11-18 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of scopine esters |
| BRPI0916047A2 (pt) * | 2008-11-04 | 2015-11-10 | Cipla Ltd | composição farmacêutica em aerossol, uso de uma composição farmacêutica em aerossol, método para tratamento de sintomas crônicos ou agudos severos, moderados ou leves, ou para tratamento profilático de um distúrbio respiratório, dispensador farmacêutico em aerossol, processo para fabricação de um dispensador farmacêutico em aerossol e processo para fabricação de um complexo de um agente ativo e um adjuvante |
| US20110250149A1 (en) * | 2008-11-04 | 2011-10-13 | Cipla Limited | Tiotropium Bromide Having a Low Degree of Crystallinity |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| TR201111589A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
| TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| WO2014042605A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Mahmut Bilgic | New tiotropium bromide crystalline form |
| HUE032455T2 (en) * | 2012-11-05 | 2017-09-28 | Zentiva Ks | Stabilization of thiotropium solvates |
| KR20150135328A (ko) | 2013-04-01 | 2015-12-02 | 풀매트릭스 인코퍼레이티드 | 티오트로피움 건조 분말 |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| WO2017138896A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| PT115583B (pt) | 2019-06-17 | 2022-05-02 | Hovione Farm S A | Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1392795A (zh) * | 2000-10-12 | 2003-01-22 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末 |
| CN1520294A (zh) * | 2001-06-22 | 2004-08-11 | ���ָ��Ӣ��ķ�������Ϲ�˾ | 结晶性抗胆碱能药,其制备方法及其在药物制备中的用途 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB845056A (en) | 1957-07-05 | 1960-08-17 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Improvements in or relating to tropane derivatives |
| DE1166787B (de) | 1960-07-09 | 1964-04-02 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden |
| GB955535A (en) | 1962-10-22 | 1964-04-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters |
| DE2046659A1 (zh) | 1970-01-28 | 1972-03-23 | ||
| US3808263A (en) | 1970-05-12 | 1974-04-30 | Tanabe Seiyaku Co | 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols |
| US3673195A (en) | 1970-05-25 | 1972-06-27 | Tanabe Seiyaku Co | Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol |
| US4353922A (en) | 1981-03-13 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anticholinergic bronchodilators |
| US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
| NL8601949A (nl) | 1985-07-30 | 1987-02-16 | Glaxo Group Ltd | Inrichtingen voor het toedienen van medicamenten aan patienten. |
| DE3546218A1 (de) | 1985-12-27 | 1987-07-02 | Madaus & Co Dr | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| SK280911B6 (sk) | 1992-12-09 | 2000-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutický prostriedok |
| DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| DK1102579T3 (da) | 1998-08-04 | 2003-07-14 | Jago Res Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| UA75375C2 (en) | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| BR0114584A (pt) | 2000-10-12 | 2003-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Monohidrato cristalino, processos para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento |
| US20020111363A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| DE50113037D1 (de) | 2000-10-31 | 2007-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz |
| DE10056104A1 (de) | 2000-11-13 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
| US20020193392A1 (en) | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| US20020193394A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-12-19 | Bernd Disse | Compounds for treating inflammatory diseases |
| DE10111843A1 (de) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
| US6608055B2 (en) * | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US20030229227A1 (en) | 2002-03-16 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| DE10214264A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
| EP1575588A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Tiotropium containing hfc solution formulations |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| DE102004041253A1 (de) | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
-
2006
- 2006-04-21 PL PL06754794T patent/PL1881980T3/pl unknown
- 2006-04-21 SI SI200631474T patent/SI1881980T1/sl unknown
- 2006-04-21 WO PCT/EP2006/061763 patent/WO2006117299A2/en active Application Filing
- 2006-04-21 KR KR1020077028139A patent/KR20080012932A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-04-21 BR BRPI0609295-0A patent/BRPI0609295A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-21 DK DK06754794.3T patent/DK1881980T3/da active
- 2006-04-21 RU RU2007144521/04A patent/RU2417224C2/ru active
- 2006-04-21 AU AU2006243238A patent/AU2006243238B2/en not_active Ceased
- 2006-04-21 EP EP06754794A patent/EP1881980B1/en active Active
- 2006-04-21 CA CA002606549A patent/CA2606549A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-21 JP JP2008509408A patent/JP5227790B2/ja active Active
- 2006-04-21 NZ NZ563596A patent/NZ563596A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-21 CN CN2006800142275A patent/CN101166738B/zh active Active
- 2006-04-21 ES ES06754794T patent/ES2393794T3/es active Active
- 2006-04-21 EP EP09157096A patent/EP2085396A3/en not_active Withdrawn
- 2006-04-21 PT PT67547943T patent/PT1881980E/pt unknown
- 2006-04-28 TW TW095115408A patent/TWI392674B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 PE PE2006000456A patent/PE20061438A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-28 UY UY29506A patent/UY29506A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-28 AR ARP060101714A patent/AR053599A1/es unknown
- 2006-05-01 US US11/381,076 patent/US7879871B2/en active Active
- 2006-12-07 MX MX2007013142A patent/MX2007013142A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-09-19 ZA ZA200708048A patent/ZA200708048B/xx unknown
- 2007-10-31 IL IL187055A patent/IL187055A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-09-22 HK HK08110456.8A patent/HK1114856A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1392795A (zh) * | 2000-10-12 | 2003-01-22 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末 |
| CN1520294A (zh) * | 2001-06-22 | 2004-08-11 | ���ָ��Ӣ��ķ�������Ϲ�˾ | 结晶性抗胆碱能药,其制备方法及其在药物制备中的用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI392674B (zh) | 噻托溴銨之新穎結晶型 | |
| MXPA06004940A (es) | Nuevo anhidrato cristalino con accion anticolinerg | |
| MX2007013691A (es) | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio. | |
| PL220730B1 (pl) | Sposób wytwarzania produkt mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium, jego zastosowanie, lek i proszek do inhalacji, sposób wytwarzania proszku, oraz kapsułka | |
| ZA200602343B (en) | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same | |
| NO335814B1 (no) | Metode for fremstilling av tiotropiumsalter, krystallinske varianter av slike, anvendelse av slike for fremstilling av legemidler for behandling av sykdom og legemiddelformuleringer som inneholder disse | |
| MXPA06004873A (en) | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |