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TWI389671B - 用於在活體內條件下測量分析物濃度之電極系統 - Google Patents

用於在活體內條件下測量分析物濃度之電極系統 Download PDF

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TWI389671B
TWI389671B TW098118408A TW98118408A TWI389671B TW I389671 B TWI389671 B TW I389671B TW 098118408 A TW098118408 A TW 098118408A TW 98118408 A TW98118408 A TW 98118408A TW I389671 B TWI389671 B TW I389671B
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Reinhold Mischler
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Arnulf Staib
Ralph Gillen
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Description

用於在活體內條件下測量分析物濃度之電極系統
本發明有關具有申請專利範圍第1項前言中所具體說明之特徵的用於在活體條件下測量分析物濃度之電極系統。此種類型之電極系統係從WO 2007/147475得知。
具有可植入或可插入電極系統的感測器有助於對具有生理學意義之分析物所進行的測量，諸如舉例而言病患體組織之乳酸鹽或葡萄糖的測量。此類型系統的工作電極具有其中結合有酶分子之導電性酶層，其藉由分析物分子的催化轉化而釋放電荷載體。該過程中，產生電流作為測量信號，而信號振幅與分析物濃度相關。
良好酶層的導電性應儘可能地高以使得待偵測作為測量信號之電荷載體儘可能完全釋放；該等酶層應具有充分透水性以使得分析物分子從含水體液(通常為間隙液或血液)擴散至該酶層；最後該等酶層應儘可能完全黏合其中所含之酶分子以使得該等酶分子不會洩漏至周圍體組織。
適用之酶層可由例如鉑黑，因彼之海綿狀結構緣故，其可以酶溶液加以浸漬且顯示良好透水性，或從導電性粒子(例如碳或金屬粒子)與黏合劑製成。此種類型之酶層通常易碎。因此，習知感測器的工作電極之酶層僅覆蓋極小區域，通常僅數平方毫米之部分。此種實例係從US 4,655,880習知之電極系統，其中該工作電極的導體僅延伸約200μm。為了提高局部電流密度，該導體係備有電絕緣塗層，在以含酶糊劑塗覆該導體整體長度以便形成酶層之前在該電絕緣層中蝕刻直徑約10μm之小開口。
不過，儘管有徹底研究與發展，習知電極系統容易受干擾且伴隨彼等僅能以低於使用習用活體外分析可達之精確度與可靠度測定分析物濃度的缺點。
為了提高該測量精確度，US 2005/0059871 A1提出同時使用多工作電極以測量重要分析物濃度與統計分析如此獲得之測量的方法。至於額外測量，提出使用其他感測器以測定其他分析物濃度或生理參數以及根據如此獲得之不同分析物的濃度測試結果之似真性。
不過，使用大量工作電極不僅增加設備資源的使用，亦導致若個別工作電極有不一致測量信號會使得不清楚不同測量值何者精確地反應病患體內的分析物濃度之問題。
因此本發明目的係發明一種更可靠且更精確地測量人體或動物體內分析物濃度之方式。
本目的係藉由具有申請專利範圍第1項之特徵的用於活體內測量分析物濃度之電極系統而達成。本發明之有利發展係依附項申請專利範圍的主題。
本發明提出在該工作電極之導體上以彼此相距某距離而配置的多域(multiple fields)形式之工作電極的酶層。較佳地，該等域的至少二者為彼此相距至少3毫米，較佳為至少5毫米。例如，可提供一連串多域(multiple fields)，因而使該串之第一與最後一域的距離大於5毫米。根據本發明之工作電極的多域(multiple fields)基本地形成依序配置的一連串工作電極。在該等域之間，可以絕緣層覆蓋該工作電極的導體。藉由將酶層的該等域配置在電絕緣層開口頂部，可改善訊號雜訊比。
本發明使得可明顯更可靠地進行病患體組織中之分析物濃度測量。藉由提供呈個別域形式之工作電極的酶層，例如距離為至少3毫米，較佳為至少5毫米，可以相當大體積測量該分析物濃度。使用本發明電極系統，僅影響直徑約0.1毫米之小體積元件的干擾影響因而變得無關重要。令人意外的是，使用習知感測器之活體內測量期間所觀察到的大部分問題顯示出其根源僅在於：因酶層尺寸小之故，該分析物濃度係在太小以致因瞬間局部效果而經常無法代表病患身體其餘部分的體積元件中測量。
因該酶層的數毫米或更長之長距離膨脹，該工作電極必須具有撓性以便可根據身體的動作而調整其形狀。不過，習知傳導性酶層材料的相對易碎性質顯示出不可能製造具撓性之工作電極。然而，根據本發明作法，換言之，設計在工作電極之導體上以彼此相距某距離而配置的多域(multiple fields)形式之工作電極的酶層，使得該工作電極可彎曲，而且儘管該酶層材料具有易碎性質，該酶層不會成片剝落。
以有效範圍(即，該酶層)延伸小於0.2平方毫米的傳統工作電極測量不正確的原因據推測係病患的動作會瞬間妨礙小體積元件中的流體交換，例如細胞被壓在該工作電極上且間隙液被替換，或微血管被壓縮因而阻塞。推測上，此可導致緊鄰該工作電極周圍的對應體積元件中之分析物濃度無法代表病患身體其餘部分。惟該等流體交換瞬間受阻的體積元件顯示出極小，且通常具有小於1mm之直徑。可能是體組織的彈性與柔軟一致性使得力在極短距離內鬆弛，因而只有尺寸小之體積元件中的體液交換受到負面影響。令本發明之電極系統中形成該酶層的至少某些域係以相當距離分布，例如彼此相距至少5mm，較佳係彼此相距至少1cm，因而即使在最不利情況下只有小且通常可忽視部分之工作電極會受到負面影響。
此種背景下，本發明電極系統之酶層的兩個域之間的距離係從其中一個域的邊緣至另一域面對彼之邊緣而測得。
此種背景下，相鄰域之間的距離較佳係至少0.3毫米，特別是至少0.5毫米。該個別域每一者均較佳在彼此垂直的兩個方向上延伸小於2毫米，較佳係小於1毫米，特別是小於0.6毫米。該等域可為例如直徑小於1毫米的圓形，或邊長小於1毫米的矩形。較佳地，該等域係以一列配置在該工作電極的導體上。不過，其亦可能例如將該等域以數列與行配置在圓形或矩形導體上。該等域之數量實質上可自由選擇。不過，該工作電極較佳具有至少5個域。
本發明電極系統之工作電極配備有擴散障壁，其減緩該分析物自環繞該電極系統的體液擴散至經固定於該酶層中之酶分子的擴散作用。該擴散障壁可為例如覆蓋該酶層的覆蓋層。不過，其亦可為結合至該酶層以作為擴散障壁之抑制擴散粒子。例如，該酶層的孔可填充以聚合物，分析物分子僅能緩慢地擴散通過該聚合物。此種聚合物應為親水性且具有迅速吸水性。擴散障壁可有利地用以減少工作電極處之分析物分子消耗。若病患的動作瞬間妨礙該工作電極之酶層域周圍的體液交換，較低之分析物分子轉化率轉化速率有助於降低此種妨礙的影響。分析物的消耗愈低，耗盡效應發生(即，由於進行測量而導致對應區中分析物濃度下降)所費時間較長。
本發明的有利發展提出該工作電極應具有配置在該酶層上的間隔物(如，從該導體看)，並可使該酶層與環繞細胞的體組織之間具有最小距離。該間隔物形成分析物分子的貯存器。藉由該措施，可進一步減少該工作電極周圍的流體交換之瞬間干擾的影響。該間隔物可為例如由促進分析物滲透之生物相容性聚合物所製成的層。間隔物可用以產生供應該工作電極酶域之分析物緩衝體積。以此種方式可以有利地獲致即使在為時半小時期間該酶層域周圍中的流體交換存在顯著干擾情況下並無對於測量信號的明顯負面影響發生。該間隔物亦可以孔狀膜片(例如，透析膜片)或篩網形式提供。該間隔物較佳為3微米至30微米厚。該間隔物可配置在抑制擴散覆蓋層上。不過，亦可將該間隔物直接配置在該酶層上。此種情況下，該間隔物亦作為擴散障壁且減緩分析物分子擴散至該酶層的擴散作用。
該間隔物較佳係覆蓋該工作電極與該相對電極，且若存在呈連續層形式之參考電極的話，亦覆蓋該參考電極。該間隔物較佳係覆蓋整體基板的植入表面。若該間隔物係由生物相容材料製成，則可減少組織對於植入的反應。與此獨立的是，該間隔物亦較佳係配置在抑制擴散覆蓋層上，且比該覆蓋層更具親水性。
類似本發明電極系統之相對電極的導電體，該工作電極的導電體較佳係設計成在基板上之導體路徑，例如由在塑膠板上之金屬或石墨所製成的導體路徑。不過，亦可以將該導體設計成導線形式。該酶層域可配置在經設計成導線形式(例如，環形段形式)之導體上。在導線上之環形段實例中，應暸解前文所解釋之物體(即，每一者均在彼此垂直的兩個方向上延伸小於2毫米，較佳係小於1毫米，特別是小於0.6毫米的個別域)意指該環之寬度與其直徑係該等彼此垂直的兩個方向。
使用在基板上之金屬導線與導體路徑使得可以設計能在病患體內彎曲90度或更大角度且不斷裂的撓性感測器。
導體路徑僅在基板單側上延伸極為常見。不過，原則上亦可為單一導體在該基板兩側上延伸，例如通過鑽孔或在側邊附近延伸。
本發明另一有利發展係提供酶以在該酶層中與催化性氧化還原媒介物相互反應，其中該催化性氧化還原媒介物減少或防止該分析物之催化轉化的氧相依性。此種類型之催化性氧化還原媒介物有時亦稱為電觸媒，此係因其偏好將電子轉移至該工作電極的傳導性組件，例如該酶層中的石墨粒子。例如呈軟錳礦形式之二氧化錳，或在該過程中催化性氧化過氧化氫並將電子轉移該工作電極的傳導性組件之其他金屬氧化物亦可作為催化性氧化還原媒介物。呈金屬氧化物形式之催化性氧化還原媒介物可有利地將工作電極電位降低100毫伏以上，如此顯著減少干擾物質(例如抗壞血酸鹽或尿酸)對該測量信號的影響。在氧化分析物分子且該過程中產生過氧化氫之酶實例中，使用此種類型的催化性氧化還原媒介物使得可以抵消該工作電極周圍的氧耗乏，因此使得在廣泛濃度範圍內該轉化速率僅取決於分析物濃度而非該氧濃度。
有機金屬化合物(例如鈷一酞青素)亦適於作為降解過氧化氫之催化性氧化還原媒介物。該催化性氧化還原媒介物可共價結合於該酶分子或埋在該酶層內，例如以分離的粒子形式埋入。
不過，該催化性氧化還原媒介物亦可以產生直接電子轉移。藉此方法，與該酶共價結合之催化性氧化還原媒介物可用以進行分析物分子的氧化作用與電子轉移至該工作電極而無需產生過氧化氫之中間步驟。在直接電子轉移中，來自該酶的輔基之電子係直接轉移至該催化性氧化還原媒介物，且從該處轉移至工作電極之傳導性組件，例如該酶層中之石墨或金屬粒子。
直接電子轉移可例如以酶產生，諸如具有吡咯並喹啉醌(PQQ)作為輔基之脫水酶。在得自乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)之葡萄糖脫水酶(GlucDH)實例中，PQQ在葡萄糖氧化期間藉由該酶而轉變成還原狀態。該輔基可利用金奈米粒子而直接共價結合於導體，以便促進從還原之PQQ至該導體的直接電子轉移。很明顯地，氧不會與還原之PQQ反應，此意指其不會該電子轉移競爭。從還原的PQQ轉移該等電子的另一方式係以PQQ本身可以多氧化階段存在
且因此可用作催化性氧化還原媒介物的理解為基礎。因此，額外之PQQ分子可共價結合於該GlucDH酶並用以接收來自該蛋白質催化活性袋(catalytically active pocket)，即來自存在其中之PQQ的輔基之電子。另一種選擇係以GlucDH(得自洋蔥假單胞菌)的變體為基礎，該GlucDH變體具有黃素一腺嘌呤一二核苷酸(FAD)作為輔基，且在其他子單元中具有細胞色素C蛋白質，其可從FADH2 轉移電子。
根據本發明之電極系統另外可具有參考電極。該參考電極可對該工作電極供應藉由例如銀/氯化銀氧化還原系統所界定之參考電位。此外，根據本發明之電極系統可另外具有電極，例如額外之工作電極，特別是如US 2007/0151868 A1所述的具有不同測量敏感度之工作電極。
與連接至該電極系統的電位自調器以及用於放大測量信號的放大器結合，根據本發明之電極系統形成感測器。較佳地，該放大器與該電位自調器係配置在載有該相對電極與工作電極之導體的印刷電路板上。該等電極可在基板上以例如一端係附接於該電路板之塑膠板的形式配置。亦可能將印刷電路板與配置有該等電極之基板結合為一體。該電位自調器與該預放大器例如配置在同時形成印刷電路板與供該電極系統之導體路徑用的基板之撓性塑膠板上。
本發明另一方面係指一種用於在活體內條件下測量分析物濃度之電極系統，其包含具有導電體之相對電極、具有導電體之工作電極，該導電體上配置有含有用於催化轉化該分析物之經固定化酶分子之酶層，及減緩該分析物自環繞該電極系統的體液擴散至酶分子的擴散障壁，其中該擴散障壁係覆蓋該酶層之層，其特徵係該擴散障壁由至少兩種聚合物之混合物製成。此種電極系統的酶層較佳但不必然設計成多域(multiple fields)形式。
此種電極系統的擴散障壁為至少兩種聚合物(較佳為丙烯酸酯)的固溶體。因此，擴散障壁可結合不同聚合物在滲透性、吸水性、潤脹與可撓性方面的有利性質。該等聚合物之一者或全部可為丙烯酸酯。較佳地，等混合物之一者或全部係共聚物，尤其是甲基丙烯酸羥乙酯之共聚物。共聚物係藉由聚合至少兩種不同單體而製成得聚合物。已發現甲基丙烯酸羥乙酯具有極佳吸水性並結合輕微潤脹。
有利的是使用具有不同玻璃轉化溫度之聚合物的混合物。例如，一種聚合物可具有低於90℃之玻璃轉化溫度，尤其是低於70℃，然而另一聚合物具有高於100℃之玻璃轉化溫度，尤其是高於110℃。該玻璃轉化溫度係藉由微差掃描熱量測定法使用每分鐘10K之加熱速率而測得。
例如，該擴散障壁可為甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸羥乙酯之共聚物和甲基丙烯酸丁酯與甲基丙烯酸羥乙酯之共聚物的混合物。此種混合物可例如包含5至50重量%甲基丙烯酸丁酯與甲基丙烯酸羥乙酯以獲致該擴散障壁的良好可撓性。
現將參照附圖根據範例具體實例說明本發明的進一步細節及優點。
圖1顯示用於插入人類或動物體組織，例如插入皮膚或皮下脂肪組織的電極系統之範例具體實例。細節A之放大圖係示於圖2，細節B之放大圖係示於圖3。圖4顯示沿著圖2的剖面線CC之對應剖面圖。
所示之電極系統具有工作電極1、相對電極2，與參考電極3。電極之導電體1a，2a，3a係以金屬導體路徑(較佳係由鈀或金製成)之形式配置在基板4上。在所示範例具體實例中，基板4係撓性塑膠板，例如由聚酯所製成。基板4厚度小於0.5 mm，例如為100至300微米，因此容易彎曲以使得其可適應插入之後周圍體組織的動作。基板4具有用於插入病患體組織的窄軸以及用於連接至配置在身體外部之電子系統的寬頭部。基板4的軸長度為至少1 cm，特別是2 cm至5 cm。
在所顯示之範例具體實例中，該測量設施的一部分(即，該基板的頭部)在使用期間係從病患的身體突出。或者，惟亦可植入該整體測量設施並以無線方式傳輸測量資料至配置在身體外部的接收器。
工作電極1載有含有用於催化轉化該分析物的經固定化酶分子之酶層5。酶層5可以例如碳粒子、聚合黏合劑與酶分子的硬化糊劑之形式施加。此種類型之酶層的製造細節係揭示於例如WO 2007/147475，該案係作為本文參考。待測量之分析物可為例如葡萄糖、乳酸鹽或其他醫學上有意義之分子。通常，使用氧化酶作為酶，例如葡萄糖氧化酶或乳酸鹽氧化酶，或者使用脫水酶，諸如葡萄糖脫水酶。
在所示範例具體實例中，酶層5並非連續地施加在工作電極1的導電體1a上，而是以彼此相距某距離而配置的個別域形式施加。雖然酶層5易碎，此作法使得可彎曲該電極系統而不會令酶層5成片剝落。因此所顯示之電極系統可彎曲超過90°而不會破裂，因此其可適應插入後之身體動作。
所示範例具體實例中的酶層5之個別域係一連串配置 ，因而使該串之第一與最後一域的距離大於1 cm。相鄰域之間彼此的距離為至少0.3 mm，特別是大於0.5 mm，因此該距離係從其中一個域的該邊緣至另一域的該邊緣而測得。該個別域每一者均在彼此垂直的兩個方向延伸0.2 mm至0.6 mm，例如0.2 mm至0.4 mm。該域的形狀可為例如圓形或正方形。可實質上自由選擇所有域的總面積。通常，總面積小於1平方毫米即足夠。所示之範例具體實例的總面積約為0.4至0.6平方毫米。
工作電極1之導電體1a在該等酶層域之間具有狹窄位置，在圖2中可看得特別清楚。相對電極2的導電體2a具有順應工作電極1之導電體1a的路線的輪廓。此作法形成工作電極1與相對電極2的間夾或互鎖配置，其具有有利之短電流路徑與低電流密度。所示範例具體實例的工作電極1的導電體1a係設計成較窄且具有小於1 mm之寬度。在所示範例具體實例中，導電體1a在被酶層5的域覆蓋之寬位置處的寬度小於0.6 mm，換言之，約0.3 mm至0.5 mm。處於中間窄位置處的導電體1a與2a之寬度小於0.3 mm，換言之0.05 mm至0.2 mm。不過，該等導體不必然為間夾配置。原則上，導電體1a，2a亦若設計成直線且具有固定寬度。
為了提高有效面積，相對電極2可配備以孔狀導電層6，其係以個別域形式位在該相對電極2之導電體2a上。如工作電極1之酶層5，該層6亦可以碳粒子與聚合黏合劑之硬化糊劑形式施加。該層6之域較佳係具有與酶層5 之域相同的尺寸，惟此並非必要。不過，增加該相對電極之表面的措施亦可事先進行，且該相對電極2亦可設計成無任何種類塗層的直線導體路徑。
參考電極3係配置在工作電極1的導電體1a與相對電極2的導電體2a之間。圖3所示之參考電極係由導電體3a所組成，在導電體3a上配置有傳導性銀/氯化銀糊劑的域3b。
圖4顯示沿著圖2的剖面線CC之示意剖面圖。剖面線CC延伸通過工作電極1之酶層域5其中之一且介於相對電極2之傳導層6的域之間。在酶層5的域之間，工作電極1的導電體1a可經電絕緣層7覆蓋，如介於傳導層6的域之間的相對電極2之導電體2a，以防止可能被該導電體路徑1a，2a之金屬催化的干擾反應。因此，酶層5的域係位於絕緣層7的開口內。同樣的，相對電極2的傳導層6之域亦可位於絕緣層7之開口的頂部。
酶層5可經覆蓋層8覆蓋，該覆蓋層8展現對於待測量分析物的擴散阻力因此係作為擴散障壁。覆蓋層8可例如由聚胺甲酸酯、丙烯酸酯，特別是甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸羥乙酯之共聚物，或顯示輕微潤脹但快速吸水的其他聚合物所組成。覆蓋層8可有利地由至少兩種不同丙烯酸酯(每一者均可為共聚物)之混合物所製成。藉由混合甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸羥乙酯的共聚物和丙烯酸丁酯與甲基丙烯酸羥乙酯的共聚物可獲致尤佳結果。
該覆蓋層8的較佳厚度為例如3至30微米。由於覆 蓋層8之擴散阻力緣故，其造成每單位時間較少分析物分子到達該酶層5。因此，覆蓋層8降低分析物分子被轉化的速率，因此抵消該分析物濃度的耗乏。
覆蓋層8實質上連續延伸在工作電極1之導電體1a的整體區域上。在覆蓋層8上，配置生物相容性膜片作為間隔物9，其確立該酶層5與環繞體組織之細胞之間的最小距離。此作法有利地產生分析物分子之貯存器，如果酶層5周圍發生流體交換瞬間擾動，分析物分子可從該貯存器到達對應之酶層域5。若該電極系統之周圍的體液交換瞬間受限甚或受妨礙，則貯存在間隔物9中之分析物分子持續擴散至將其轉化之工作電極1的酶層5處。因此間隔物9僅在明顯較長時間期間之後才導致發生顯著的分析物濃度耗乏及對應之測量結果失真。在所示範例具體實例中，形成間隔物9的膜片亦覆蓋相對電極2與參考電極3。
該間隔物膜片9可為例如透析膜片。此種背景下，應暸解透析膜片係大於最大尺寸之分子無法穿透的膜片。該透析膜片可在獨立之製造過程中預製造，然後可在該電極系統製造期間施加。可穿透該透析膜片之分子的最大大小係經選擇，如此該分析物分子可通過，然而較大分子係被留下。
或者，可在該電極系統上施加一種由對於分析物與水的滲透性極高之聚合物(例如，以聚胺甲酸酯為底質)的塗層代替透析膜片作為間隔物膜片9。
酶層5可含有金屬氧化物粒子(較佳為二氧化錳粒子)作為催化性氧化還原媒介物。二氧化錳催化轉化例如由葡萄糖與其他生物分析物之酶氧化作用所形成的過氧化氫。在過氧化氫之降解期間，二氧化錳粒子將電子轉移至工作電極1的傳導性組件，例如該酶層5內的石墨粒子。過氧化氫的催化性降解抵消酶層5中之任何氧濃度降低。此作用有利地使待偵測之分析物在酶層5的轉化不受局部氧濃度限制。因此使用催化性氧化還原媒介物抵消氧濃度低所致之測量結果失真。催化性氧化還原媒介物的另一優點係其防止產生破壞細胞濃度的過氧化氫。
圖5顯示具有不同塗層8之上述電極系統的函數曲線，其係活體外條件下測得。將測得之電流強度(以nA表示)繪製成葡萄糖濃度(以mg/dl表示)的函數作為函數曲線。上方函數曲線A係使用經親水化之聚胺甲酸酯所製成的塗覆膜片8厚度為5微米之電極系統測量。為做比較，其中顯示電流對於具有塗覆膜片8之電極系統的葡萄糖濃度的依存度作為下方函數曲線B，其中塗覆膜片8對分析物分子呈現約兩倍之擴散阻力，其係例如對應較大厚度或較小親水化作用所致。圖5所示之函數曲線的電極系統係以350mV之極化電壓操作。
作為塗層的經親水化聚胺基甲酸酯(HPU)可藉由4,4'-亞甲基-雙(環己基異氰酸酯)與二醇混合物之聚縮作用而製造。用以調整該聚合物親水化程度之二醇混合物的兩種組份係聚乙二醇(PEG，MW(分子量)=1000g/mol)與聚丙二醇(PPG，MW(分子量)=1500g/mol)。就函數曲線A而言，該HPU塗層8係以PEG對PPG為1比3之比率而製造。就函數曲線B而言，該HPU塗層8係以PEG：PPG比為1：7而製造。二例中覆蓋層8均約5μm厚。
因該電極系統周圍的分析物濃度受到測量的影響應儘可能愈小愈好，因此甚至在體液交換的瞬間擾動時失真不應大於某微小程度，故較有利地是使分析物轉化速率低，因而令測量電流低。以在葡萄糖濃度為180mg/dl下產生小於50nA，特別是小於10nA電流的電極系統(其酶層總面積為1mm2 或更小)可獲得良好結果。例如圖5所示之函數曲線B的電極系統係用以測量豬隻皮膚內在葡萄糖濃度為180mg/dl下的3nA電流。此種微弱測量信號難以長距離傳輸。因此，較佳係在緊鄰該電極系統處配置電位自調器與放大器。電位自調器10與放大器11可例如配置在基板4的頭部，如圖1所示。亦可將基板4附接至載有該電位自調器與放大器之導體路徑板。
圖6顯示使用兩個電極系統在胰島素依賴型糖尿病人腹部皮下脂肪組織中測得之活體內測量，該兩個電極系統之函數曲線係示於圖5，此外彼等配備有間隔物。該兩個電極系統係以大約10cm之距離植入。
這兩個同時植入之感測器的信號特徵顯示使用根據本發明之電極系統所獲得之結果非常一致。兩個插入位置之間的局部葡萄糖濃度無相關差值。所顯示結果亦證明血液(圓圈)與組織(實線與虛線)之間的葡萄糖濃度似乎不存在瞬間差值。
這兩個感測器的電流值係藉由使用每分鐘一個測量值且不過濾的取樣率計算而轉化成葡萄糖值。
該轉化係根據在活體外條件下於體液樣本上測定之血糖值進行。
就圖6所示之活體內測量而言，電極系統先有親水性聚胺甲酸酯覆蓋層8覆蓋於其上，然後將之浸入甲基丙烯酸丁酯(MBA)與2-甲基丙烯醯羥乙基磷酸膽鹼(MPC)的12.5%乙醇溶液(Lipidure CM5206，NOF Corp，日本)，然後將如此產生之厚度為25μm的塗層乾燥12小時。 藉由該BMA-MPC所製之間隔物9，該電流密度實質上未改變：在無間隔物9情況下，圖5之電極系統的函數曲線A在180 mg/dl下達到大約40 nA/mm2 ，然而於BMA-MPC存在的情況下其達到38 nA/mm2 。在函數曲線B之電極系統實例中完全未偵測到電流振幅的差異：於存在以及不存在BMA-MPC所製之間隔物9情況，在180 mg/dl下為10 nA/mm2 。
該間隔物抑制活體內動作對於感測器的影響。因此，明顯與動作影響有關之造成本範例具體實例中感測器信號波動的振幅部分係藉由間隔物而從平均信號高度的5至25%下降至平均信號高度的0.5至5%。
圖7顯示在活體外條件下測量之電流I之長條圖，其係針對三種不同葡萄糖濃度g(即，0 mg/dl、180 mg/dl與360 mg/dl)且分別在兩種不同氧濃度(即，0.22 mmol/l(每一例之左側長條)與0.04 mmol/l(每一例中所 示之成對長條的右側長條))測量。針對上述電極系統進行測量，因此建造酶層5以便確保直接電子轉移。得自乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)之GlucDH(EC 1.1.99.17)係用作該酶。在第一步驟中，將另外之PQQ分子先共價結合於GlucDH作為催化性氧化還原媒介物，例如藉由將該酶添加至PQQ酸氯化物進行。在第二步驟中，奈米碳管(NanoLab，Newton，MA，USA；多壁CNT，研究級)係添加至含石墨糊劑中以便改善傳導性與孔隙度，該糊劑然後與該經PQQ改良之GlucDH混合，將如此產生之工作電極糊劑以分散配置印刷至導電體路徑1a上，然後在40℃真空下硬化4小時。該電極系統係事先配備有絕緣層7、參考電極3與具有傳導層6之相對電極2。未經固定化之酶係因磷酸鹽緩衝劑的清洗而去除。該含石墨糊劑含有聚合物黏合劑，例如以聚氯乙烯為底質。
由親水性聚胺甲酸酯(HPU，聚乙二醇：聚丙二醇之比率=1：3)所製之覆蓋層8係以2.5%乙醇溶液之形式在如此製造的酶層5上分配3次，並在室溫下乾燥24小時。如此製造之覆蓋層的厚度為2μm。為了測量該活體外函數，該等電極系統係在葡萄糖測量溶液中在各種不同氧濃度下且以相對於Ag/AgCl參考電極為200 mV之極化電壓操作。針對4個感測器的每一者計算該測量電流的平均值與標準差。圖7顯示約0.22 mmol/l之測量的正常氧飽和值與0.04 mmol/l之大幅降低的氧濃度值。並未觀察到氧濃度對於具有直接電子轉移之電極系統的活體外函數之相關或顯著影響。
1．．．工作電極
1a．．．工作電極之導電體
2．．．相對電極
2a．．．相對電極之導電體
3．．．參考電極
3a．．．參考電極之導電體
3b．．．銀/氯化銀層
4．．．基板
5．．．酶層
6．．．傳導層
7．．．絕緣層
8．．．覆蓋層
9．．．間隔物
10．．．電位自調器
11．．．放大器
圖1：顯示根據本發明之電極系統的範例具體實例；
圖2：顯示圖1之細節圖；
圖3：顯示圖1之另一細節圖；
圖4：顯示沿著圖2剖面線CC之剖面；
圖5：顯示具有不同覆蓋層的圖1所示之電極系統的活體外函數曲線圖；
圖6：顯示根據本發明之電極系統的活體內測量實例；及
圖7：顯示在不同氧濃度下之電極系統的比較性活體外測量。
1．．．工作電極
2．．．相對電極
3．．．參考電極
4．．．基板
10．．．電位自調器
11．．．放大器
A、B．．．細節

Claims (17)

  1. 一種用於在活體內條件下測量分析物濃度之電極系統，其包含具有導電體(2a)之相對電極(2)，具有導電體(1a)之工作電極(1)，該導電體(1a)上配置有含有用於催化轉化該分析物之經固定化酶分子之酶層(5)；及減緩該分析物自環繞該電極系統的體液擴散至酶分子的擴散障壁(8)，其特徵係該酶層(5)係設計為在該工作電極(1)之導電體(1a)上以彼此相距某距離而配置的多域(multiple fields)形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中在該酶層(5)的該等域之間的工作電極(1)之導電體(1a)係由絕緣層(7)覆蓋。
  3. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中該酶層(5)之該等域的至少兩者為彼此相距至少3 mm，較佳為至少5 mm。
  4. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中該酶層(5)之相鄰域之間存在有至少0.3 mm之距離。
  5. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中該酶層(5)之每一個該等域均在彼此垂直的兩個方向延伸小於2 mm。
  6. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中該擴散障壁(8)係設計成覆蓋該酶層(5)之層的形式。
  7. 如申請專利範圍第6項之電極系統，其中該擴散障壁(8)係由至少兩種不同丙烯酸酯所成之混合物所製成。
  8. 如申請專利範圍第7項之電極系統，其中該等丙烯酸酯之至少一者為共聚物。
  9. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中該酶係與該酶層(5)中所含且減少或防止該分析物催化轉化的氧相依性之催化性氧化還原媒介物相互作用。
  10. 如申請專利範圍第9項之電極系統，其中該催化性氧化還原媒介物轉化過氧化氫。
  11. 如申請專利範圍第9或10項之電極系統，其中該催化性氧化還原媒介物產生直接電子轉移。
  12. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中該酶層(5)係由間隔物(9)覆蓋。
  13. 如申請專利範圍第12項之電極系統，其中該間隔物(9)以連續層形式覆蓋工作電極(1)與相對電極(2)。
  14. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中該工作電極(1)之導電體(1a)與該相對電極(2)之導電體(2a)係配置在基板(4)上。
  15. 如申請專利範圍第1項之電極系統，其中在該等 酶層域(5)之間的工作電極(1)之導電體(1a)變窄，且該相對電極(2)之導電體(2a)具有順著該工作電極(1)之導電體(1a)(course)路線的輪廓。
  16. 一種感測器，其包含如申請專利範圍第1至15項中任一項之電極系統、連接至該電極系統之電位自調器，及用於放大該電極系統之測量信號的放大器。
  17. 如申請專利範圍第16項之感測器，其中該電極系統之電極(1,2,3)係配置在基板(4)上，該基板具有電位自調器(10)或係附接至具有電位自調器(10)之電路板上。
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