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CN110023502A - 用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置和制造方法 - Google Patents

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CN110023502A
CN110023502A CN201780075726.3A CN201780075726A CN110023502A CN 110023502 A CN110023502 A CN 110023502A CN 201780075726 A CN201780075726 A CN 201780075726A CN 110023502 A CN110023502 A CN 110023502A
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CN
China
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electrode
sensor
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B.希勒
U.米勒
M.西本哈尔
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HOFFMANN LA ROCHE
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Abstract

本公开涉及用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置，其包括具有电极和扩散屏障的电极系统，所述电极具有固定的酶分子，所述扩散屏障控制从电极系统的外部向所述固定的酶分子的扩散，其中所述扩散屏障包含脂肪族聚氨酯。此外，还提供了制造传感器装置的方法。

Description

用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置和制造方法
本公开涉及用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置和制造方法。
背景
在一些情况下也可称为可植入生物传感器，可用于在体内条件下测定生理学相关的分析物浓度的此类传感器装置通常配备具有电极和扩散屏障的电极系统，所述电极具有固定的酶分子，所述扩散屏障控制从电极系统的外部向所述固定的酶分子的扩散。所述扩散屏障可以提供有分析物可渗透的膜。
传感器装置用于生物液体中的成分的定性和/或定量分析，所述生物液体例如，如血液、血浆、ISF或尿液。最重要的分析物之一是葡萄糖。其他分析物的实例是乳酸、PTT、pH、尿素、脂质、乙醇、胆固醇等。实施电化学葡萄糖测试的实例公开于US 5,413,690、US 5,762,770、US 5,798,031、US 5,997,817、US 2009/0020502和WO 2009/056299中。
伴随着所谓的点测量，连续测量逐渐建立起来，在所述点测量中，从用户特定采集体液样品并研究分析物浓度。在间质中的连续葡萄糖测量(也称为连续监测或简称CM)，近来已越来越多地引起关注，并确认为用于管理、监测和控制例如糖尿病状态的重要方法。现在通常使用直接植入的电化学传感器，其通常也被称为针型传感器(NTS)。在这种情况下，将主动传感器区域直接带到测量部位(通常位于间质组织中)，并且例如，使用酶(例如葡萄糖氧化酶)，将葡萄糖转换成与葡萄糖浓度有关并且可用作测量变量的电流。此类经皮测量系统的实例描述于US 6,360,888 B1、US 2008/0242962 A1和WO 2007/071562 A1中。
可植入的电化学传感器通常具有至少两个或三个电极。这些电极是物质特异性工作电极、对电极和参比电极。对电极可以用作组合电极并且也用作参比。物质特异性工作电极可以通过将含有酶、介体和聚合物粘合剂的导电糊状物施加到电导体路径而生产。例如，通常使用具有二氧化锰(MnO2)和葡萄糖氧化酶(GOD)的碳糊状物。WO2010/130833中给出了这种实例。例如，通过扁平喷嘴涂布，通过分配或通过印刷工艺(诸如丝网印刷或喷墨)完成施加(参见Setti等人，Sensors and Actuators B 126 (2007) 252-257)。
工作电极可以通过印刷工艺(例如丝网印刷或多孔印刷)生产。工作电极的材料基质可以包括丝网印刷糊状物，其必须是导电的(碳糊状物)并且向其添加了检测特异性组分。这些可以是MnO2、酶和其他导电的碳改性物。常规的丝网印刷(碳)糊状物对于其组分的组成进行了优化，使得它们满足丝网印刷技术的高要求。为了从这些糊状物获得用于功能性工作电极的丝网印刷材料，将其它组分添加到丝网印刷糊状物中。此类组分可包含酶(GOD)(例如约0.5-5重量％)、水(例如约2-8重量％)、MnO2 (例如约12-20重量％)和分散剂(例如约5-15重量％)中的至少一种。这导致原始糊状物的性质发生实质性变化。
传感器装置的扩散屏障必须满足不同的要求。因为在缺少这种屏障的传感器的情况下，通常不可能测量整个生理学相关的浓度范围，所以它的任务是减少分析物向传感器电极的扩散材料传输并因此扩展传感器的测量范围。同时，通过这种特性减少了进行测量时所必须的电极系统附近的分析物的局部消耗。这是有利的，因为传感器系统的分析物消耗歪曲了传感器电极位置处的体内浓度。因此，扩散屏障有助于测量结果的正确性。然而，对于体内使用生物传感器而言，甚至更重要的是扩散屏障防止传感器的可溶性和可能有毒的(生物)组分洗脱到患者体内。
另外，希望扩散屏障的膜本身是生物相容的，并且免疫系统的蛋白质不粘附到膜，阻塞膜或扩散通过膜(防止“传感器中毒”)。此外，如果扩散屏障还保持内源或外源干扰物远离传感器电极，则是有利的。
由WO2010/028708A1已知用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置。WO2012/130841A1中公开了这种传感器装置的另一实例。
WO2007/147475A1公开了一种电流型传感器，其配置用于植入活体中以测量体液中分析物的浓度。WO2014/001382A1中公开了可选的传感器元件。
概述
本发明的目的是提供用于传感器装置的改进技术，所述传感器装置用于在体内条件下测定分析物的浓度，特别是用于测定体液中分析物的浓度。
提供了根据权利要求1的用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置。此外，提供了根据权利要求11的制造传感器装置的方法。有利的研制成果公开在从属权利要求中。
根据另一方面，提供了制造根据前述权利要求中任一项的传感器装置的方法，其中所述方法包括传感器装置的回火步骤。
提供了用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置。所述装置包括具有电极和扩散屏障的电极系统，所述电极具有固定的酶分子，所述扩散屏障控制从电极系统的外部向所述固定的酶分子的扩散。扩散屏障包含脂肪族聚氨酯。
可以提供所述装置用于测定体液中分析物的浓度，例如血液葡萄糖的浓度。
扩散屏障可以由脂肪族聚氨酯制成。
可以提供具有<10kDa的截留分子量(MWCO)的扩散屏障。
扩散屏障可以作为膜提供，所述膜至少覆盖具有固定的酶分子的电极。用固定的酶分子覆盖的电极也可称为工作电极。
在另一个实施方案中，可以提供具有其自身重量的至少20％的吸水能力的扩散屏障。
扩散屏障由包含以下的材料制成：
。
可以提供葡萄糖传感器装置，其中选择膜固定的酶分子用于测定体液(如血液)中的葡萄糖浓度。
葡萄糖传感器可以被配置用于测定葡萄糖水平的浓度，其进而指示血液葡萄糖水平，并且其中可以测定在约20至约800mg/l的浓度范围的浓度，或者在约40至约500mg/l的范围的浓度。
可以通过具有约5至约50μm的层厚度，特别是约15至约30μm的层厚度的层提供扩散屏障。
可以通过至少部分地覆盖电极路径的覆盖层提供扩散屏障。覆盖层可以完全或部分覆盖含有固定的酶分子的酶层。
关于制造方法，回火步骤可以在30℃-60℃的温度下进行，优选在35℃-50℃，更优选在38℃-45℃的温度，或者更加优选地，在约40℃的温度下进行。
回火步骤可进行12-150小时，优选24-120小时，优选48-60小时。
回火步骤可以在30℃-60℃，优选在35℃-50℃，更优选在38℃-45℃的温度，或者更加优选在约40℃的温度下进行，并且进行12-150小时，优选24-120小时，非常优选48-60小时。在一个具体实施方案中，回火可以在约40℃的温度下进行48至60小时的时段。
传感器装置可以具有经储存期的小于20％的灵敏度损失，优选经3个月的时段小于15％，经1年的时段小于20％的灵敏度损失。
优选实施方案的描述
在下文中，将通过实例描述进一步的实施方案。在图中显示：
图1：电极系统的示例性实施方案的示意图；
图2：图1的详细视图；
图3：图1的另一详细视图；
图4：沿图2的截面线CC的截面；
图5：屏障膜材料的化学结构；
图6：对于葡萄糖溶液中的传感器装置，随时间测量的传感器灵敏度的图示；
图7：对于葡萄糖溶液中的传感器装置测量的，传感器装置的漂移参数D(第2天) (在第2天测定)随时间的磨合行为(run-in behaviour)的图示；
图8：对于在20-25℃的温度下储存的传感器装置，随时间的膜电阻的图示；
图9：对于在不同条件下回火的传感器装置，随储存时间的传感器灵敏度的图示；和
图10：对于在不同条件下回火的传感器装置测量的，传感器装置的漂移参数D(第2天)(在第2天测定)随时间的磨合行为的图示。
图1显示了传感器装置(电极系统)的示例性实施方案，所述传感器装置(电极系统)用于插入人或动物的身体组织中，例如插入真皮或皮下脂肪组织中。图2中显示了详细视图A的放大图，图3中显示了详细视图B的放大图。图4显示了沿着图2中的截面线CC的相应截面图。
所显示的电极系统具有工作电极1、对电极2和参比电极3。电极1、2、3的电导体1a、2a、3a以金属导体路径(优选由钯或金制成的路径)的形式设置在基底4上。在所显示的示例性实施方案中，基底4是柔性塑料板，例如由聚酯制成。基底4厚度小于0.5mm，例如100-300微米，并因此易于弯曲，使得其在插入后可适应周围身体组织的移动。基底4具有用于插入患者身体组织中的窄杆(narrow shaft)和用于连接到设置在身体外部的电子系统的宽头。基底4的杆优选为至少1cm长，特别是2cm-5cm。
在所显示的示例性实施方案中，传感器装置至少部分地可植入身体组织中。关于所显示的传感器装置，测量设施的一部分，即基板4的头部，可以在使用期间从患者的身体突出。在可选的传感器装置中，植入整个测量设施并以无线方式将测量数据传输到设置在身体外部的接收器是可行的。
工作电极1携带酶层5，其含有用于催化转化分析物的固定的酶分子。酶层可以例如以碳颗粒、聚合物粘合剂、氧化还原介体或电催化剂、和酶分子的固化糊状物的形式来施加。生产这种类型的酶层5的细节公开在例如WO2007/147475A1中，其在本文上下文中作为参考。
在可选的实施方案中，可以制备包含与二氧化锰(MnO2)混合的碳糊状物的组合物并将其施加到工作电极1。所述组合物可以制成糊状物。随后，可以施加酶层来制备酶层5，其含有用于催化转化分析物的固定的酶分子。
在所显示的示例性实施方案中，酶层5不是连续施加到工作电极1的导体1a上，而是以彼此相距一定距离设置的单个区域的形式施加。在所显示的示例性实施方案中酶层5的单个区域串联设置。
工作电极1的导体1a在酶层区域之间具有狭窄部位，其在图2中尤其清楚可见。对电极2的导体2a具有遵循工作电极1的导体1a的路线(course)的轮廓。这意味着产生工作电极1和对电极2的嵌入或交叉设置，其具有有利的短电流路径和低电流密度。
为了增加其有效表面，可以提供具有多孔导电层6的对电极2，所述多孔导电层6以单个区域的形式位于对电极2的导体2a上。类似于工作电极1的酶层5，这个层6可以以碳颗粒的固化糊状物的形式来施加。在可选的实施方案中，糊状物可包含聚合物粘合剂。
层6的区域优选具有与酶层5的区域相同的尺寸，尽管这不是必须的。然而，也可以放弃增加对电极表面的措施，并且对电极2也可设计为线性导体路径，其不具有任何类型涂层、或具有由嵌段共聚物制成的涂层和任选的隔离层。
参比电极3设置在工作电极1的导体1a和对电极2的导体2a之间。图3中所示的参比电极3由导体3a组成，在导体3a上设置导电的银/氯化银糊状物的区域3b。
图4显示了沿图2的截面线CC的示意性截面图。截面线CC延伸穿过工作电极1的酶层区域5之一以及对电极2的导电层6的区域之间。在酶层5的区域之间，工作电极1的导体1a可以由电绝缘层7覆盖，如同导电层6的区域之间的对电极2的导体2a，以防止否则可能会通过导体路径1a、2a的金属催化的干扰反应。因此，酶层5的区域位于绝缘层7的开口中。同样，对电极2的导电层6的区域也可以置于绝缘层7的开口之上。
酶层5被覆盖层8覆盖，所述覆盖层8对待测量的分析物呈现扩散阻力，并且因此充当扩散屏障。覆盖层8由脂肪族聚氨酯组成(参见图5)。
覆盖层8的有利厚度为例如约5至约50μm，特别是约15至约30μm。覆盖层8的这种厚度可以提供用于配置葡萄糖传感器，其用于测定在约20至约800mg/l的浓度范围内，或者在约40至约500mg/l范围内的血液葡萄糖浓度。
因为其扩散阻力，覆盖层8 (扩散屏障)可导致每个单位时间更少的分析物分子到达酶层5。因此，覆盖层8可降低分析物分子的转化速率，并且由此抵消工作电极周围的分析物浓度的消耗。更具体地，扩散层减慢葡萄糖向活性层的转运，从而将局部葡萄糖浓度稳定在与循环中发现的水平相当的水平。
形成扩散屏障的覆盖层8在工作电极1的导体1a的整个区域上基本连续地延伸。生物相容层9设置在覆盖层8上。对于其他实施方案，生物相容层9可以不存在。
在一个实施方案中，生物相容层9可以提供隔离层，所述隔离层是任选提供的附加层，并且可以建立在酶层5和周围身体组织的细胞之间的距离。
生物相容层9可以由(甲基)丙烯酸酯的共聚物制成或者可以由基于甲基丙烯酸酯的聚合物制成。在一个实施方案中，生物相容层9是来自至少2或3种(甲基)丙烯酸酯的共聚物。生物相容层9可以是对分析物高渗透性的，即，它的确显著降低每工作电极面积的灵敏度，例如20%或更低，或5%或更低，并且层厚度小于约20μm，优选小于约5μm。生物相容层的厚度可以为约1至约3μm。
电极系统的酶层5可以包含作为催化氧化还原介体的金属氧化物颗粒，优选二氧化锰颗粒。二氧化锰催化转化过氧化氢，其例如通过葡萄糖和其它生物分析物的酶促氧化形成。在过氧化氢的降解期间，二氧化锰颗粒将电子转移到工作电极1的导电组分，例如酶层5中的石墨颗粒。过氧化氢的催化降解抵消了酶层5中氧浓度的任何降低。有利地，这使得酶层5中待检测的分析物的转化不受局部氧浓度的限制。因此，催化氧化还原介体的使用抵消了由于氧浓度低而导致的测量结果歪曲。催化氧化还原介体的另一优点是它防止产生细胞破坏浓度的过氧化氢。
本文所述优选的隔离层膜聚合物可以用作扩散屏障的外涂层，但是也可以用作一般的电极系统的外涂层，特别是用于在体内条件下测量分析物浓度的电极系统的外涂层，所述电极系统包括电极和扩散屏障，所述电极具有固定的酶分子，所述扩散屏障控制分析物从电极系统的外部向所述酶分子的扩散。
传感器装置例如，如WO2010/028708A1中所述制造，但具有根据本公开的扩散层。通过图5中所示结构的脂肪族聚氨酯制成的薄膜提供扩散屏障。
在进一步的实施方案中，根据本公开的扩散层通过由聚氨酯(优选脂肪族聚氨酯)制成的薄膜提供，所述聚氨酯(优选脂肪族聚氨酯)是包含作为基本结构单元的软嵌段和硬嵌段的多相嵌段共聚物。这些软嵌段和/或硬嵌段通过使二醇和异氰酸酯反应获得。如本文所用，软嵌段可以选自多元醇或者由作为离析物的二醇制备的软嵌段。此外，如本文所用，硬嵌段选自二异氰酸酯组分可用作其离析物的那些，并且可进一步包含扩链剂。二异氰酸酯组分离析物可选自TDi、MDI、IPDI、HMDI，并且优选为HDI或MDI (参考https://dii.americanchemistry.com/ Diisocyanates-Explained/)。扩链剂可选自由二醇或胺制备的那些，优选丁二醇，丁胺，甲胺，甲基丙基胺，丁基二甲基胺，乙基甲基丙基胺，乙二醇，丙二醇，二甲基丁二醇等。
在进一步的实施方案中，根据本公开的扩散层通过由脂肪族聚氨酯制成的薄膜提供，所述脂肪族聚氨酯选自作为TecophilicTM销售的不同等级的亲水性脂肪族热塑性聚氨酯(例如HP60D20，HP60D35，HP93A100，SP60D60，SP93A100，SP80A150，TG500，TG2000，Maderuelo等人，2011, J. Control. Release, 154, 2-19)，优选Tecophilic等级HP60D20或类似产品。
在进一步的实施方案中，根据本公开的用于扩散屏障的技术可以应用于WO2014/001382A1中公开的传感器类型，关于替代方案，就传感器装置结构参考WO2014/001382A1。对于WO2014/001382A1中公开的传感器，可以向覆盖工作电极和对电极中的至少一个的膜提供根据本公开的扩散屏障。
为了进一步分析屏障层，对图5中所示的材料进行渗透测量。通过此类渗透测量，实验测定所述脂肪族聚氨酯具有<10kDa的MWCO。
由于这种MWCO，这种聚合物特别适合作为体内传感器的膜材料，因为它是许多生理上相关的葡萄糖和乳酸大小的分析物可渗透的，但也阻塞大多数蛋白质(不能从传感器装置中流出并进入体内的有毒的酶，和患者免疫系统的那些会使传感器表面中毒的蛋白质二者)的通过。
将通过屏障膜的分析物和将被阻止通过的分子通常在其分子大小方面不同。尽管待将被阻塞的分子通常是具有kDa范围内的分子大小的蛋白质，但生理学上感兴趣的分析物(例如葡萄糖或乳酸)的摩尔质量在亚kDa范围中。因此，可以通过大小排阻或MWCO实现穿透膜的分子与通过膜阻止其通过的那些分子之间的区分。
膜的MWCO可以在所谓的渗透测量中进行测定。在这些测量期间，待检查的膜安装在测量室中。在此，膜将所述室分成两个隔室，特别是进料侧和渗透物侧。将含有一种或多种具有确定分子量的物质的溶液填充到进料室中。没有此类物质的溶液位于渗透物侧。在理想情况下，搅拌进料侧和渗透物侧的溶液。在所述室中停留足够的时间后(在此要考虑膨胀时间，其中设定了膜的最大渗透性)，使用来自渗透物的样品检查来自进料的分子是否能够通过膜扩散到渗透物中。如果膜区分不同大小的分子，则可以基于仍然能够通过膜的最大分子的分子量来测定膜的MWCO。
许多脂肪族聚氨酯具有随着储存寿命增加而结构化的性质，而芳族聚氨酯则不展现这种性质或不如此明显地展现这种性质。这种结构化可以描述为“聚合物链的捏合”，其甚至在相应的产物以固体聚集状态(例如作为颗粒)存在时发生。当颗粒溶解在溶剂中时，如在制备用于传感器涂布的浸渍溶液中，分子的结构化被溶解。如果将传感器浸入浸渍溶液中并将薄涂层施加到传感器表面，且然后通过干燥从涂层中除去溶剂，则涂层中分子链的结构化开始。新涂布的传感器(其中膜中的分子的结构化尚未进展)，当在合成葡萄糖溶液中测量时显示出高灵敏度。这归因于这样的事实，即尚未完全结构化的膜相对地阻塞葡萄糖通过。这个假设通过测量关于膜电阻的数据得到证实，所述膜电阻可以在阻抗测量中测定，并且是膜的渗透性的量度。新制图案的膜电阻相对较低。
当在合成葡萄糖溶液中测量时，还可注意到，在测量开始时信号的适度增加(在磨合阶段中的漂移，通常由漂移参数(在第2天测定的D(第2天)描述)可以通过以下事实解释，即当与测量溶液接触时，膜开始膨胀并吸收水分。随着膨胀增加，对于葡萄糖通过的渗透性增加，并且因此灵敏度也增加。只有当膜已达到其最大吸收能力时，传感器信号才稳定。
如果在室温下使用脂肪族聚氨酯涂布传感器，则膜中分子的结构化如上所述持续。同时，储存较长时间的传感器倾向于在葡萄糖溶液中测量时显示降低的灵敏度(参见图6)和改变的磨合行为(参见图7)。通过膜电阻测量可以显示脂肪族聚氨酯中的膜再结构化和葡萄糖测量中的这些性能随着储存时间的变化。相反，膜电阻趋于随着储存时间增加(参见图8)。这与灵敏度损失成反比并且与漂移参数成正比。
脂肪族聚氨酯膜随储存时间结构化的后果，特别是流入(inflow)行为的相关变化，可以对必须将传感器电流转换成浓度的数学评估算法提出问题。在灵敏度算法中，假定随测量时间的限定的漂移。如果敏感度过程由于膜中的再结构化而变化，则评估算法必须考虑到这一点。目前正在以这样的方式解决这一点，即将“平均灵敏度趋势”存储在算法中，作为折衷，该算法最好地描述了新鲜和储存的传感器二者的灵敏度特征。
然而，随着传感器的老化而改变的算法，或者随着老化的改变较小或改变强度较低传感器将是有利的。这不仅有利于测量结果的准确性，而且还有助于减少必要的校准次数或甚至允许“工厂校准”。本公开提供了制造具有上述令人惊讶和有利效果的相应产生的传感器的方法。
在一个实施方案中，提供了制造本文所述传感器的方法，其中，通过特殊的回火条件，可以以期望的方式稳定脂肪族聚氨酯(例如，Tecophilic HP60D20)涂布的传感器的灵敏度特征。根据本公开，在常规干燥过程之后，在回火期间，使传感器在限定的温度条件下再次储存。在实施方案中，在40-60℃的24-120小时的回火，导致灵敏度和流入行为二者的稳定(参见图9和10)。
参考图9和10，图形点20 (菱形)是指没有回火的传感器装置。图形点30 (三角形)是指在30℃的温度下回火120小时的传感器装置。图形点40 (三角形)是指在45℃的温度下回火120小时的传感器装置。
尽管回火可能以信号强度为代价(这表明传感器组分已经损坏)，但是已经通过对回火传感器的膜电阻测量显示，根据本公开的方法，回火期间的灵敏度损失类似于由于膜的变化/结构化，在室温下储存期间的老化。对酶的热应激测试显示，在所选退火条件下的灵敏度损失不是由酶失活引起的。
为了抵消由于回火的任何灵敏度损失，在根据本公开的方法中，可以将传感器隔膜设计得比先前更薄。因此，根据本公开，没有回火的传感器具有约5-50μm，优选15-30μm的厚度，并且回火的传感器优选具有约5-50μm，且优选约5-15μm的厚度。只要膜足够厚以在工作电极上具有无缺陷层，涂层就足以防止酶从工作电极泄漏。
还令人惊讶地发现，传感器的回火迫使发生脂肪族聚氨酯膜中的再结构化过程。本发明的制造方法中的回火条件必须优选地以如下方式选择，以使得一方面，回火过程快速、成本有效且高效地进行，并且另一方面，其他传感器组分没有损坏。在30℃的温度下，再结构化往往太慢。在此温度下回火120小时的传感器显示持续数周仍然变化很大的传感器性能。令人惊讶的是，只有在40℃，才能通过持续数小时的回火实现相当大的稳定。温度不应高于60℃。高于此极限温度，必须预期到热失活，并且在甚至更高的温度下，必须预期传感器替代物(substituent)的变形。
因此，本公开还涉及制造根据任何上述实施方案的传感器装置的方法，其中所述方法包括传感器的回火步骤。
在本公开的制造方法的进一步实施方案中，回火步骤在≥30℃的温度下进行，优选在≥35℃，更优选在≥37℃，≥38℃，≥39℃的温度，或甚至更优选在≥40℃的温度下进行。
在前述制造方法的进一步实施方案中，所述方法包括进行至少24小时，更优选至少48小时，72小时，96小时或甚至更优选至少120小时的回火步骤。
在一个实施方案中，根据本公开的制造方法包括回火步骤，所述回火步骤在≥35℃的温度下，优选在≥40℃的温度下进行至少96小时，优选至少120小时。
根据本公开，提供了如前述实施方案中任一项所限定的传感器装置，其可通过前述段落中限定的制造方法获得或是通过前述段落中限定的制造方法获得的。
根据本公开，提供了如前述实施方案的制造方法中任一项所限定的传感器装置，其中根据本公开的扩散层通过由脂肪族聚氨酯制成的薄膜提供，所述脂肪族聚氨酯选自作为TecophilicTM销售的不同等级的亲水性脂肪族热塑性聚氨酯(例如HP60D20，HP60D35，HP93A100，SP60D60，SP93A100，SP80A150，TG500，TG2000；Maderuelo等人，2011, J.Control. Release, 154, 2-19)，优选Tecophilic等级HP60D20。
这样的传感器装置可以具有经储存期的小于20％的灵敏度损失，优选经3个月的时段小于15％，经1年的时段小于20％的灵敏度损失。

Claims (15)

1.用于在体内条件下测定分析物浓度的传感器装置，其包括：具有电极和扩散屏障的电极系统，所述电极具有固定的酶分子，所述扩散屏障控制从所述电极系统的外部向所述固定的酶分子的扩散，所述传感器装置的特征在于：所述扩散屏障包含脂肪族聚氨酯。
2.根据权利要求1的传感器装置，其中提供具有<10kDa的截留分子量的扩散屏障。
3.根据权利要求1或2的传感器装置，其中所述扩散屏障作为膜提供，所述膜至少覆盖所述具有固定的酶分子的电极。
4.根据前述权利要求之一的传感器装置，其中提供具有<50％，优选35-20％的吸水能力的扩散屏障。
5.根据前述权利要求之一的传感器装置，其中所述扩散屏障由包含以下的材料制成：
。
6.根据前述权利要求之一的传感器装置，其中所述扩散屏障由包含亲水性脂肪族热塑性聚氨酯的材料制成。
7.根据前述权利要求之一的传感器装置，其中所述固定的酶分子经选择而用于测定体液中的葡萄糖浓度。
8.根据权利要求7的传感器装置，其经配置用于测定在约20至约800mg/l的浓度范围的葡萄糖浓度。
9.根据前述权利要求之一的传感器装置，其中所述扩散屏障由具有约5至约50μm的层厚度的层提供。
10.根据前述权利要求之一的传感器装置，其中所述扩散屏障由覆盖层提供，所述覆盖层至少部分地覆盖所述电极系统的电极路径。
11.制造前述权利要求中任一项的传感器装置的方法，其中所述方法包括传感器装置的回火步骤。
12.根据权利要求11的方法，其中所述回火步骤在30℃-60℃的温度，优选在35℃-50℃，更优选在38℃-45℃的温度，或者更加优选在约40℃的温度下进行。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述回火步骤进行12-150小时，优选24-120小时，优选48-60小时。
14.传感器装置，其可通过根据权利要求11至13中任一项的制造方法获得。
15.根据前述权利要求中任一项的传感器装置，其中所述传感器装置具有经储存期的小于20％的灵敏度损失，优选经3个月的时段小于15％，经1年的时段小于20％的灵敏度损失。
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