KR101197063B1 - 생체내 조건 하의 분석물 농도의 측정을 위한 전극 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생체내 조건 하의 분석물의 농도를 측정하기 위한 전극 시스템에 관한 것으로, 이 시스템은 전기 컨덕터 (2a) 를 갖는 카운터 전극 (2), 분석물의 촉매 변환을 위한 고정된 효소 분자를 함유하는 효소층 (5) 이 구성되는 전기 컨덕터 (1a), 및 전극 시스템 주위의 체액으로부터 효소 분자로의 분석물의 분산을 늦추는 분산 배리어 (8) 를 갖는 작업 전극 (1) 을 포함한다. 본 발명은 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 에 서로 떨어져서 구성되는 다수의 필드 형태의 효소층 (5) 을 제공한다.

Description

생체내 조건 하의 분석물 농도의 측정을 위한 전극 시스템{ELECTRODE SYSTEM FOR MEASURING AN ANALYTE CONCENTRATION UNDER IN-VIVO CONDITIONS}

본 발명은 청구항 제 1 항의 전문에 명시된 특징을 갖는 생채내 (in-vivo) 조건 하의 분석물 농도의 측정을 위한 전극 시스템에 관한 것이다. 이러한 종류의 전극 시스템은 WO 2007/147475 로부터 공지된다.

이식 가능한 또는 삽입 가능한 전극 시스템을 갖는 센서가, 예컨대 환자의 신체 조직의 포도당 또는 젖산과 같은 생리학적으로 중요한 분석물에 이루어지는 측정을 용이하게 한다. 이러한 종류의 시스템의 작업 전극은 분석물 분자의 촉매 변환에 의해 전하 캐리어를 방출하는 효소 분자가 결합되는 전기 전도성 효소층을 갖는다. 공정에서, 전류가 그 진폭이 분석물 농도와 연관되는 측정 신호로서 발생된다.

양호한 효소층의 전기 전도성은 방출되는 전하 캐리어가 가능한 한 완전히 측정 신호로서 검출되는 것을 가능하게 하기 위해 가능한 한 높아야 하고, 이 효소층은 분석물 분자가 수성 체액으로부터 분산되는 것을 가능하게 하기 위해 충분히 물-투과성이어야 하며, 보통 이는 효소층으로의 조직액 또는 혈액일 것이며, 마침내 이 효소층은 분석물 분자가 신체 조직 주위로 누출될 수 없도록 가능한 한 완전히 그 안에 함유되는 효소 분자를 결합해야 한다.

적절한 효소층은, 예컨대 백금흑 (platinum black) 으로 만들어질 수 있고, 이는 효소 수용액으로 함침될 수 있고 양호한 물-투과성을 나타내는데 이는 그의 스펀지형 구조 또는 예컨대 탄소 또는 금속 입자인 전기 전도성 입자 그리고 결합제 때문이다. 이러한 종류의 효소층은 보통 취성이다. 이러한 이유로 인해, 공지된 센서의 작업 전극의 효소층은 단지 매우 작은 면적, 보통 단지 제곱 밀리미터의 몇분의 일만을 커버한다. 그의 예는 US 4,655,880 에 공지된 전극 시스템이고, 작업 전극의 컨덕터는 단지 대략 200 ㎛ 만 뻗어있다. 국부 전류 밀도를 증가시키기 위해, 이러한 컨덕터에는 전기 절연 코팅이 제공되고 효소층을 형성하기 위해 컨덕터가 효소 함유 페이스트로 그 전체 길이에 걸쳐 코팅되기 전에 대략 10 ㎛ 의 직경을 갖는 작은 개구가 에칭되었다.

하지만, 광범위한 연구 및 개발에도 불구하고, 공지된 전극 시스템은 간섭에 민감하고 이런 전극 시스템이 종래의 생체외 (ex-vivo) 분석을 사용하여 실현 가능한 것보다 단지 낮은 정확도 및 신뢰도로 분석물 농도를 판정하는데 사용될 수 있다는 단점과 관련된다.

측정 정확도를 증가시키기 위해, US 2005/0059871 A1 은 동시에 다수의 작업 전극을 사용하여 대상의 분석물 농도를 측정하고 따라서 얻어진 측정물을 통계적으로 분석하는 것을 제안한다. 추가적인 측정으로서, 다른 분석물 농도 또는 생리학적 파라미터를 판정하기 위해 다른 센서를 사용하고 따라서 얻어지는 상이한 분석물의 농도를 기본으로 하는 개별적인 결과의 개연성을 시험하는 것을 제안한다.

하지만, 많은 수의 작업 전극의 사용은 장비 재원의 이용을 증가시킬 뿐만 아니라, 개별 작업 전극의 일관되지 않는 측정 신호가 어떠한 상이한 측정값이 환자의 신체의 분석물 농도를 정확하게 반영하는지를 불분명하게 한다면 또한 문제를 야기한다.

따라서 본 발명의 목적은 인간 또는 동물 신체의 분석물 농도를 더 신뢰할 수 있고 더 정확하게 측정하는 방법을 고안하는 것이다.

본 발명의 목적은 청구항 제 1 항에 명시된 특징을 갖는 분석물의 농도의 생체내 측정을 위한 전극 시스템에 의해 충족된다. 본 발명의 유리한 개발은 종속항의 주제이다.

본 발명은 작업 전극의 컨덕터에 서로로부터 떨어져서 구성되는 다수의 필드의 형태로 작업물의 전극의 효소층을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 필드의 적어도 2 개는 적어도 3 밀리미터, 바람직하게는 적어도 5 밀리미터로 서로로부터 떨어져 이격된다. 예컨대, 시리즈의 다수의 필드가 제공될 수 있어서, 이에 의해 시리즈의 제 1 필드와 마지막 필드 사이의 거리는 5 밀리미터보다 더 크다. 본 발명에 따른 작업 전극의 개별 필드는 기본적으로 시리즈로 구성되는 시리즈의 작업 전극을 형성한다. 이러한 필드 사이에, 작업 전극의 컨덕터는 절연층에 의해 커버될 수 있다. 전기 절연층의 개구의 정상부에 효소층의 필드를 구성함으로써 신호대 잡음비 (signal-to noise ratio) 는 개선될 수 있다.

본 발명은 환자의 신체 조직의 분석물 농도의 현저하게 더 신뢰할 수 있는 측정이 이루어지는 것을 가능하게 한다. 예컨대, 적어도 3 밀리미터, 바람직하게는 적어도 5 밀리미터의 거리에 걸쳐 개별 필드의 형태로 작업 전극의 효소층을 제공함으로써, 분석물 농도는 대응적으로 큰 용적으로 측정될 수 있다. 대략 0.1 ㎜ 의 직경을 갖는 작은 용적의 요소에만 영향을 미치는 간섭 영향은 따라서 본 발명에 따른 전극 시스템에서는 대수롭지 않다. 놀랍게도, 공지된 센서를 사용하는 생체내 측정 동안 관찰되는 문제의 대부분은 간단하게는, 효소층의 작은 크기에 의해, 분석물 농도가 너무 작은 용적 요소에서 측정되어 전이 국부 효과에 의해 환자의 신체의 나머지에 대하여 종종 대표적이지 않다는 사실을 기본으로 하는 것으로 나타난다.

수 밀리미터 이상의 길이 거리에 걸친 효소층의 확장을 위해, 작업 전극은 그의 형상을 신체의 운동에 대하여 조정할 수 있도록 가변적이어야만 한다. 하지만, 공지된 전도성 효소층의 재료의 상대적인 취성 특성은 가변적인 작업 전극을 만드는 것을 불가능하게 하는 것으로 보인다. 하지만, 본 발명에 따른 측정, 즉 작업 전극의 컨덕터에 서로로부터 떨어져서 구성되는 다수의 필드의 형태로 효소층을 디자인하는 것은 작업 전극이 효소층 재료의 취성 특성에도 불구하고 효소층이 벗겨지지 않으면서 구부러질 수 있게 하는 것을 가능하게 한다.

유효 면적, 즉 효소층이 0.2 제곱 밀리미터 미만으로 뻗어있는 종래의 작업 전극에 의한 측정이 잘못되는 원인은 환자의 운동이 작은 용적 요소에서 유체 교환을, 예컨대 작업 전극에 대하여 프레스되는 세포 및 변위되는 조직액에 의해 또는 압축되고 이에 의해 막히는 모세혈관에 의해 전이적으로 방지할 수 있다는 것으로 추정된다. 짐작컨데, 이는 작업 전극의 주위의 중간의 대응하는 용적 요소의 분석물 농도가 환자의 신체의 나머지를 대표하지 않는 것을 야기할 수 있다. 유체 교환이 전이적으로 방지되는, 이러한 용적 요소는 매우 작지만, 보통 1 ㎜ 미만의 직경을 갖는 것으로 보인다. 신체 조직의 탄성 및 부드러운 점조도 (consistency) 는 힘이 매우 짧은 거리에 걸쳐 완화되는 것을 가능하게 하고 따라서 체액의 교환이 단지 이러한 작은 크기의 용적 요소에만 불리한 영향을 미친다. 상당한 거리, 예컨대 서로로부터 적어도 5 ㎜, 바람직하게는 서로로부터 적어도 1 ㎝ 에 걸쳐 본 발명에 따른 전극 시스템에 효소층을 형성하는 필드의 적어도 일부가 분산되면 따라서 작업 전극의 단지 적은, 그리고 보통 무시할 수 있는 부분은 가장 형편이 나쁜 경우에서 조차 불리하게 영향을 받게 된다.

이러한 내용에서, 본 발명에 따른 작업 전극의 효소층의 2 개의 필드 사이의 거리는 하나의 필드의 에지로부터 이를 마주하는 다른 필드의 에지로 측정된다.

이러한 내용에서, 인접한 필드 사이의 거리는 적어도 0.3 밀리미터, 특히 적어도 0.5 밀리미터인 것이 바람직하다. 개별 필드는 서로 수직인 2 개의 방향으로 2 밀리미터 미만, 바람직하게는 1 밀리미터, 특히 0.6 밀리미터 미만으로 각각 바람직하게는 뻗어있다. 필드는, 예컨대 1 밀리미터 미만의 직경을 갖는 원 또는 1 밀리미터 미만의 에지 길이를 갖는 직사각형일 수 있다. 바람직하게는, 필드는 작업 전극의 컨덕터에 일렬로 구성된다. 하지만, 예컨대 원형 또는 직사각형 컨덕터에 몇몇의 열 및 행 (rows and columns) 으로 필드를 구성하는 것이 또한 가능하다. 필드의 개수는 사실상 자유롭게 선택될 수 있다. 하지만, 작업 전극은 바람직하게는 적어도 5 개의 필드를 갖는다.

본 발명에 따른 전극 시스템의 작업 전극에는 전극 시스템을 에워싸는 체액으로부터 효소층에 고정되는 효소 분자로 분석물의 분산을 감속시키는 분산 배리어가 제공된다. 분산 배리어는, 예컨대 효소층을 커버하는 커버층일 수 있다. 하지만, 분산 억제 입자가 분산 배리어로서의 역할을 하기 위해 효소층에 통합되는 것이 또한 가능하다. 예컨대, 효소층의 구멍이 폴리머로 채워질 수 있으며 분석물 분자는 이를 통하여 단지 느리게 분산될 수 있다. 이러한 폴리머는 친수성이어야 하고 빠른 물 흡수를 가져야 한다. 분산 배리어가 작업 전극의 분석물 분자의 소비를 줄이는데 유리하게는 사용될 수 있다. 환자의 운동이 작업 전극의 효소층 필드의 주위의 체액의 교환을 전이적으로 간섭한다면, 분석물 분자의 낮은 변환율을 갖는 것이 이러한 간섭의 영향을 줄이는데 기여한다. 분석물의 소비가 더 낮을수록, 발생하는 효과를 감소시키는데, 즉 대응하는 면적의 분석물 농도를 수행되는 측정의 결과로서 떨어뜨리는데 시간이 더 오래 걸린다.

본 발명의 유리한 개발은 작업 전극이, 컨덕터로부터 볼 때, 효소층에 걸쳐 구성되는 스페이서를 갖도록 제공하고 세포를 에워싸는 신체 조직과 효소층 사이에 최소 거리를 제공한다. 스페이서는 분석물 분자를 위한 저장소를 형성한다. 이에 의해, 작업 전극의 주위의 체액 교환의 전이적 방해의 영향이 더 줄어들 수 있다. 스페이서는, 예컨대 분석물의 투과를 용이하게 하는 생체에 적합한 폴리머로 만들어지는 층일 수 있다. 스페이서가 작업 전극의 효소 필드가 공급되는 분석물 버퍼 (buffer) 용적을 생성하는데 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 30 분의 기간 동안 효소층 필드의 주위의 유체 교환의 실질적인 방해가 있더라도 측정 신호에 뚜렷한 부작용이 발생하지 않는 것이 유리하게는 달성될 수 있다. 스페이서는, 예컨대 다공성 막, 예컨대 투석막 (dialysis membrane) 또는 메쉬로서 또한 제공될 수 있다. 스페이서는 바람직하게는 3 마이크로미터 ~ 30 마이크로미터의 두께이다. 스페이서는 분산 억제 커버층에 구성될 수 있다. 하지만, 효소층에 직접 스페이서를 구성하는 것이 또한 가능하다. 이러한 내용에서, 스페이서는 또한 분산 배리어로서 작용할 수 있고 효소층으로의 분석물 분자의 분산을 늦출 수 있다.

스페이서는 바람직하게는 연속적인 층의 형태로 작업 전극 및 카운터 전극 그리고 -존재한다면- 기준 전극을 커버한다. 스페이서는 바람직하게는 기재의 전체의 이식된 표면을 커버한다. 스페이서가 생체에 적합한 재료로 만들어진다면, 이식 물질에 대한 조직의 반응은 줄어들 수 있다. 이와 독립적으로, 스페이서는 분산 억제 커버층에 구성되고 커버층보다 더 친수성으로 되는 것이 또한 바람직하다.

본 발명에 따른 전극 시스템의 카운터 전극의 전기 컨덕터와 같이, 작업 전극의 전기 컨덕터는 바람직하게는 기재의 컨덕터 경로, 예컨대 플라스틱 판의 그래파이트 또는 금속으로 만들어진 컨덕터 경로로서 디자인된다. 하지만, 와이어의 형태로 컨덕터를 디자인하는 것이 또한 가능하다. 효소층 필드는 와이어의 형태, 예컨대 링 형상 부분의 형태로 디자인되는 컨덕터에 구성될 수 있다. 와이어의 링 형상 부분의 경우, 상기 설명된 목적, 즉 개별 필드가 각각 서로 수직인 2 개의 방향으로 바람직하게는 2 밀리미터 미만, 더 바람직하게는 1 밀리미터 미만, 특히 0.6 밀리미터 미만으로 뻗어있는 것은 링의 폭과 그의 직경이 서로 수직인 2 개의 방향인 것을 의미하는 것이 반드시 이해되어야 한다.

기재 상의 컨덕터 경로 및 금속 와이어의 사용은 가변 센서가 부러지지 않으면서 환자의 신체 내측으로 90 도 이상으로 구부러질 수 있도록 디자인되는 것을 가능하게 한다.

컨덕터 경로가 단지 기재의 단일 측에 뻗어있는 것이 일반적이다. 하지만, 원리적으로 단일 컨덕터가 기재의 대향하는 측에, 예컨대 보어 구멍을 통하여 또는 가로 에지 주위로 뻗어있는 것이 또한 가능하다.

본 발명의 다른 유리한 개발이 분석물의 촉매 변환의 산소 의존을 줄이거나 또는 방지하는 촉매 산화환원반응 매개체에 의해 효소층에서 상호 작용하는 효소를 제공한다. 이러한 종류의 촉매 산화환원반응 매개체는 또한 때때로 전기 촉매라고 불리는데 이 매개체는 작업 전극의 전도성 성분, 예컨대 효소층의 그래파이트 입자로의 전자의 전달에 유리하기 때문이다. 예컨대 연망간석 (pyrolusite) 의 형태의 이산화망간, 또는 수소 과산화물을 촉매적으로 산화시키고, 공정에서 작업 전극의 전도성 성분에 전자를 전달하는 다른 금속 산화물은 촉매 산화환원반응 매개체로서 사용된다. 금속 산화물의 형태의 촉매 산화환원반응 매개체는 측정 신호에 대한 간섭 물질, 예컨대 아소코르브산 또는 요산의 영향이 현저하게 줄어들도록 100 밀리볼트보다 더 많이 작업 전극의 전위를 유리하게는 낮출 수 있다. 공정에서 수소 과산화물을 발생시키고 분석물 분자를 산화시키는 효소의 경우, 이러한 종류의 촉매 산화환원반응 매개체의 사용은 작업 전극의 주위의 산소의 감소에 대응하는 것을 가능하게 하고 따라서 변환율이 농도의 넓은 범위에 걸쳐 단지 분석물 농도에만 의존하고, 산소 농도에는 의존하지 않는 것을 제공한다.

유기금속 화합물, 예컨대 코발트-프탈로시아닌이 수소 과산화물을 저하시키는 촉매 산화환원반응 매개체로서 또한 적절하다. 촉매 산화환원반응 매개체는 효소 분자와 공유 결합으로 결합될 수 있거나 또는, 예컨대 별개의 입자의 형태로 효소층에 끼워질 수 있다.

하지만, 촉매 산화환원반응 매개체가 직접 전자 전달을 실행하는 것이 또한 가능하다. 이에 의해, 효소와 공유 결합으로 결합되는 촉매 산화환원반응 매개체를 갖는 것은 수소 과산화물을 발생하는 중간 단계 없이 작업 전극에 전자를 전달하고 분석물 분자의 산화를 실행하는데 사용될 수 있다. 직접 전자 전달에서, 효소의 보결 분자단 (prosthetic group) 으로부터의 전자가 촉매 산화환원반응 매개체에 직접 전달되고 이로부터 작업 전극의 전도성 성분, 예컨대 효소층의 금속 입자 또는 그래파이트에 전달된다.

직접 전자 전달이, 예컨대 보결 분자단으로서 피롤로퀴놀린퀴논 (pyrroloquinolinequinone, PQQ) 을 갖는 탈수소효소와 같은 효소에 의해 실행될 수 있다. 아시네토박터 칼코아세티쿠스 (Acinetobacter calcoaceticus) 로부터의 포도당 탈수소효소 (GlucDH) 의 경우, PQQ 는 포도당의 산화 동안 효소에 의해 환원된 상태로 전달된다. 이러한 보결 분자단은 환원된 PQQ 로부터 컨덕터에 직접 전자 전달을 용이하게 하기 위해 금 나노입자에 의해 컨덕터와 직접적으로 공유 결합으로 결합될 수 있다. 명백하게는, 산소는 환원된 PQQ 와 반응하지 않고, 이는 전자 전달과 경쟁하지 않는 것을 의미한다. 환원된 PQQ 로부터 전자를 전달하는 다른 방식은 PQQ 자체가 다중 산화 단계

PQQ + e^- + H⁺ ↔ PQQH^ㆍ

PQQH + e^- + H⁺ ↔ PQQH₂

로 존재할 수 있다는 것의 고찰을 기본으로 하고 따라서 촉매 산화환원반응 매개체로서 사용될 수 있다. 따라서, 추가적인 PQQ 분자는 GlucDH 효소에 공유 결합으로 결합될 수 있고 단백질의 촉매적 활성 포켓으로부터, 즉 그 안에 존재하는 PQQ 의 보결 분자단으로부터 전자를 수용하는 역할을 한다. 다른 옵션은 GlucDH (버크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia) 로부터의) 의 변형을 기본으로 하고, 이는 보결 분자단으로서 플라빈-아데닌-디누클레오타이드 (flavine-adenine-dinucleotide, FAD) 를 갖고, FADH₂ 로부터 전자를 전달할 수 있는 다른 서브 유닛에 시토크롬 C 단백질을 갖는다.

본 발명에 따른 전극 시스템이, 추가로 기준 전극을 가질 수 있다. 기준 전극은, 예컨대 은/은 염화물 산화환원반응 시스템에 의해 규정되는 작업 전극을 위해 기준 전위를 공급할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 전극 시스템은 전극, 예컨대 추가적인 작업 전극, 특히 US 2007/0151868 A1 에 기재된 것과 같은 상이한 측정 감도를 갖는 작업 전극을 더 포함할 수 있다.

측정 신호의 증폭을 위한 증폭기 그리고 전극 시스템에 연결되는 포텐티오스탯 (potentiostat) 과 조합되어, 본 발명에 따른 전극 시스템이 센서를 형성한다. 바람직하게는 증폭기 및 포텐티오스탯은 작업 전극 그리고 카운터 전극의 컨덕터를 수반하는 인쇄 회로 보드에 구성된다. 전극은, 예컨대 일 단부가 회로 보드에 부착되는 플라스틱 판의 형태의 기재에 구성될 수 있다. 인쇄 회로 보드를 전극이 구성되는 기재와 통합하는 것이 또한 가능하다. 포텐티오스탯 및 전치증폭기 (pre-amplifier) 는, 예컨대 전극 시스템의 컨덕터 경로를 위한 기재 그리고 인쇄 회로 보드를 동시에 형성하는 가변 플라스틱 판에 구성될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 생채내 조건 하의 분석물의 농도를 측정하기 위한 전극 시스템에 관한 것이고, 이 전극 시스템은 전기 컨덕터를 갖는 카운터 전극, 분석물의 촉매 변환을 위한 고정된 효소 분자를 함유하는 효소층이 구성되는 전기 컨덕터를 갖는 작업 전극, 그리고 전극 시스템을 에워싸는 체액으로부터 효소 분자로의 분석물의 분산을 늦추는 분산 배리어를 포함하고, 이 분산 배리어는 효소층을 커버하는 층이며, 분산 배리어는 적어도 2 개의 폴리머의 혼합물로 만들어지는 것을 특징으로 한다. 이러한 전극 시스템의 효소층은 바람직하게는 -하지만 필수적이지는 않게- 다수의 필드의 형태로 디자인된다.

이러한 전극 시스템의 분산 배리어는 적어도 2 개의 상이한 폴리머, 바람직하게는 아크릴레이트의 고용체이다. 따라서, 분산 배리어는 투과성, 물 흡수, 팽윤 (swelling) 및 가변성에 대한 상이한 폴리머의 유리한 특성을 조합할 수 있다. 하나 또는 모든 폴리머는 아크릴레이트일 수 있다. 바람직하게는 하나 또는 모든 폴리머는 코폴리머, 특히 하이드록시에틸메타크릴레이트의 코폴리머이다. 코폴리머가 적어도 2 개의 상이한 모노머의 중합에 의해 만들어지는 폴리머이다. 하이드록시에틸메타크릴레이트가 적은 팽윤과 조합되어 매우 유리한 물 흡수를 갖는 것이 발견되었다.

상이한 유리 전이 온도를 갖는 폴리머의 혼합물을 사용하는 것이 유리하다. 예컨대 일 폴리머는 90℃ 미만, 특히 70℃ 미만의 유리 전이 온도를 가질 수 있지만, 다른 폴리머는 100℃ 보다 높은, 특히 110℃ 보다 높은 유리 전이 온도를 갖는다. 유리 전이 온도는 분 당 10 K 의 가열율을 사용하는 상이한 스캐닝 열량 측정법 (scanning calorimetry) 에 의해 측정된다.

예컨대 분산 배리어는 하이드록시에틸메타크릴레이트와 부틸메타크릴레이트의 코폴리머와 하이드록시에틸메타크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 코폴리머의 혼합물일 수 있다. 이러한 혼합물은 분산 배리어의 양호한 가변성을 달성하기 위해 예컨대 5 ~ 50 중량% 의 하이드록시에틸메타크릴레이트와 부틸메타크릴레이트의 코폴리머를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 세부 사항 및 이점은 첨부된 도면을 참조하는 대표적인 실시형태를 기본으로 하여 설명된다.

도 1 은 본 발명에 따른 전극 시스템의 대표적인 실시형태를 나타내는 도면이다.
도 2 는 도 1 의 상세도를 나타내는 도면이다.
도 3 은 도 1 의 다른 상세도를 나타내는 도면이다.
도 4 는 도 2 의 단면 라인 C-C 를 따르는 단면을 나타내는 도면이다.
도 5 는 상이한 커버층을 갖는 도 1 에 나타낸 전극 시스템의 시험관 (in-vitro) 함수 곡선을 나타내는 도면이다.
도 6 은 본 발명에 따른 전극 시스템의 생체내 측정의 예를 나타내는 도면이다.
도 7 은 다양한 산소 농도에서 전극 시스템의 비교적인 시험관 측정을 나타내는 도면이다.

도 1 은 인간 또는 동물의 신체 조직 안으로, 예컨대 진피 (cutis) 또는 피하 지방 조직 안으로 삽입하기 위한 전극 시스템의 대표적인 실시형태를 나타내는 도면이다. 상세도 A 의 확대가 도 2 에 나타나 있고 상세도 B 의 확대가 도 3 에 나타나 있다. 도 4 는 도 2 의 단면 라인 C-C 를 따르는 대응하는 단면도를 나타내는 도면이다.

나타낸 전극 시스템은 작업 전극 (1), 카운터 전극 (2) 그리고 기준 전극 (3) 을 갖는다. 전극의 전기 컨덕터 (1a, 2a, 3a) 는, 바람직하게는 팔라듐 또는 금으로 만들어지는 금속 컨덕터 경로의 형태로 기재 (4) 에 구성된다. 나타낸 대표적인 실시형태에서, 기재 (4) 는, 예컨대 폴리에스테르로 만들어진 가변 플라스틱 판이다. 기재 (4) 는 두께가 0.5 ㎜ 미만, 예컨대 100 ~ 300 마이크로미터이며, 따라서 그의 삽입 이후 에워싸는 신체 조직의 운동에 적응할 수 있도록 구부러지기 쉽다. 기재 (4) 는 신체 외측에 구성되는 전극 시스템에 연결하기 위한 넓은 헤드 그리고 환자의 신체 조직 안으로 삽입하기 위한 좁은 축을 갖는다. 기재 (4) 의 축은 바람직하게는 길이가 적어도 1 ㎝, 특히 2 ㎝ ~ 5 ㎝ 이다.

나타낸 대표적인 실시형태에서, 측정 설비의 일 부분, 즉 기재의 헤드는 사용 동안 환자의 신체로부터 돌출한다. 대안적으로는, 전체 측정 설비를 이식하고 측정 데이터를 무선 방식으로 신체의 외측에 구성되는 수신기에 전송하는 것이 또한 가능하긴 하다.

작업 전극 (1) 은 분석물의 촉매 변환을 위하여 고정되는 효소 분자를 함유하는 효소층 (5) 을 수반한다. 효소층 (5) 은, 예컨대 효소 분자, 고분자 결합제, 및 탄소 입자의 경화 페이스트의 형태로 도포될 수 있다. 이러한 종류의 효소층 (5) 의 제조의 세부 사항은, 예컨대 이러한 내용이 참조되는 WO 2007/147475 에 기재되어 있다. 측정되는 분석물은, 예컨대 포도당, 젖산 또는 다른 의학적으로 중요한 분자일 수 있다. 보통, 산화효소, 예컨대 포도당 산화효소 또는 젖산 산화효소, 또는 탈수소효소, 예컨대 포도당 탈수소효소가 효소로서 사용된다.

나타낸 대표적인 실시형태에서, 효소층 (5) 은 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 에 연속적으로 도포되지 않으며, 오히려 서로 떨어져서 구성되는 개별 필드의 형태로 도포된다. 효소층 (5) 이 취성이더라도, 이러한 수단은 전극 시스템이 효소층 (5) 이 벗겨지지 않으면서 구부러질 수 있는 것을 가능하게 한다. 나타낸 전극 시스템은 따라서 그의 삽입 이후 신체 운동에 적응할 수 있도록 부러지지 않으면서 90°보다 더 크게 구부러질 수 있다.

나타낸 대표적인 실시형태의 효소층 (5) 의 개별 필드는 시리즈로 구성되고, 이에 의해 이러한 시리즈의 제 1 필드와 마지막 필드 사이에 1 ㎝ 보다 큰 거리가 있다. 이웃하는 필드 각각의 사이에는, 적어도 0.3 ㎜, 특히 0.5 ㎜ 보다 큰 거리가 있고, 이에 의해 이 거리는 일 필드의 에지로부터 다른 필드의 에지로 측정된다. 개별 필드는 서로 수직인 2 개의 방향으로 0.2 ㎜ ~ 0.6 ㎜, 예컨대 0.2 ㎜ ~ 0.4 ㎜ 만큼 각각 뻗어있다. 필드의 형상은, 예컨대 원형 또는 사각형일 수 있다. 함께 취해지는 모든 필드의 전체 면적은 사실상 자유롭게 선택될 수 있다. 일반적으로, 1 제곱 밀리미터 미만의 전체 면적이 충분하다. 나타낸 대표적인 실시형태의 전체 면적은 대략 0.4 ~ 0.6 제곱 밀리미터이다.

작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 는 도 2 에서 특히 잘 나타나는 효소층 필드 사이의 좁은 구역을 갖는다. 카운터 전극 (2) 의 컨덕터 (2a) 는 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 의 코스를 따르는 윤곽을 갖는다. 이러한 수단은 유리하게는 짧은 전류 경로 및 낮은 전류 밀도에 의해 카운터 전극 (2) 과 작업 전극 (1) 의 끼워지는 또는 상호 잠금되는 구성을 초래한다. 나타낸 대표적인 실시형태의 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 는 상대적으로 좁게 디자인되고 1 ㎜ 미만의 폭을 갖는다. 나타낸 대표적인 실시형태에서, 컨덕터 (1a) 는 효소층 (5) 의 필드에 의해 커버되는 그의 넓은 구역에서 0.6 ㎜ 미만, 즉 대략 0.3 ㎜ ~ 0.5 ㎜ 의 폭을 갖는다. 사이에 있는 좁은 구역에서 컨덕터 (1a 및 2a) 는 0.3 ㎜ 미만, 즉 0.05 ㎜ ~ 0.2 ㎜ 의 폭을 갖는다. 하지만, 컨덕터의 끼워지는 구성이 의무적이지는 않다. 원리적으로, 컨덕터 (1a, 2a) 는 선형으로 디자인되고 일정한 폭을 또한 가질 수 있다.

그의 유효 표면을 증가시키기 위해, 카운터 전극 (2) 에는 카운터 전극 (2) 의 컨덕터 (2a) 에 개별 필드의 형태로 위치되는 다공성 전기 전도층 (6) 이 제공될 수 있다. 작업 전극 (1) 의 효소층 (5) 과 같이, 이 층 (6) 은 고분자 결합제 및 탄소 입자의 경화 페이스트의 형태로 도포될 수 있다. 층 (6) 의 필드는, 비록 의무적이지는 않지만, 바람직하게는 효소층 (5) 의 필드와 동일한 치수를 갖는다. 하지만, 카운터 전극의 표면의 증가를 위한 측정은 또한 앞설 수 있으며 카운터 전극 (2) 은 어떠한 종류의 코팅도 갖지 않는 선형 컨덕터 경로로 또한 디자인될 수 있다.

기준 전극 (3) 은 카운터 전극 (2) 의 컨덕터 (2a) 와 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 사이에 구성된다. 도 3 에 나타낸 기준 전극은 전도성 은/은 염화물 페이스트가 구성되는 컨덕터 (3a) 로 이루어진다.

도 4 는 도 2 의 단면 라인 C-C 를 따른 개략적인 단면도를 나타내는 도면이다. 단면 라인 C-C 는 작업 전극 (1) 의 효소층 필드 (5) 중 하나를 통과하여 그리고 카운터 전극 (2) 의 전도층 (6) 의 필드 사이에 뻗어있다. 효소층 (5) 의 필드 사이에, 컨덕터 경로 (1a, 2a) 의 금속에 의해 다르게 촉매 작용될 수 있는 간섭 반응을 방지하기 위해, 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 는 전기 절연층 (7) 으로 커버될 수 있고, 전도층 (6) 의 필드 사이의 카운터 전극 (2) 의 컨덕터 (2a) 도 마찬가지이다. 효소층 (5) 의 필드는 따라서 절연층 (7) 의 개구에 위치된다. 마찬가지로, 카운터 전극 (2) 의 전도층 (6) 의 필드는 절연층 (7) 의 개구의 정상부에 또한 놓일 수 있다.

효소층 (5) 은 측정되는 분석물에 대한 분산 내성을 갖고 따라서 분산 배리어로서 작용하는 커버층 (8) 에 의해 커버된다. 커버층 (8) 은, 예컨대 폴리우레탄, 아크릴레이트, 특히 메틸메타크릴레이트와 하이드록시에틸메타크릴레이트의 코폴리머, 또는 적은 팽윤을 나타내지만 빠른 물 흡수를 나타내는 다른 폴리머로 이루어질 수 있다. 커버층 (8) 은 유리하게는 각각 코폴리머일 수 있는 적어도 2 개의 상이한 아크릴레이트의 혼합물로 만들어질 수 있다. 특히 유리한 결과가 하이드록시에틸메타크릴레이트와 부틸메타크릴레이트의 코폴리머와 하이드록시에틸메타크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 코폴리머를 혼합함으로써 달성될 수 있다.

커버층 (8) 의 유리한 두께는, 예컨대 3 ~ 30 마이크로미터이다. 그의 분산 내성 때문에, 커버층 (8) 은 더 적은 분석물 분자가 시간 단위당 효소층 (5) 에 도달하는 것을 유발한다. 따라서, 커버층 (8) 은 분석물 분자가 변환되는 비율을 줄이고, 따라서 분석물 농도의 감소에 대응한다.

커버층 (8) 은 본질적으로는 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 의 전체 면적에 걸쳐 연속적으로 뻗어있다. 커버층 (8) 에, 생체에 적합한 막이 신체 조직을 에워싸는 세포와 효소층 (5) 사이에 최소 거리를 설정하는 스페이서 (9) 로서 구성된다. 이러한 수단은 유리하게는 효소층 필드 (5) 의 주위의 유체 교환의 전이적 방해의 경우 분석물 분자가 대응하는 효소층 필드 (5) 에 도착할 수 있는 분석물 분자를 위한 저장소를 발생시킨다. 전극 시스템의 주위의 체액의 교환이 전이적으로 제한 또는 심지어 방지된다면, 스페이서 (9) 에 보관되는 분석물 분자는 이 분석물 분자가 변환되는 작업 전극 (1) 의 효소층 (5) 으로 계속 분산한다. 따라서 스페이서 (9) 는 분석물 농도의 눈에 띄는 감소와 측정 결과의 대응하는 변조가 단지 현저히 더 긴 시간의 기간 이후에만 발생하게 한다. 나타낸 대표적인 실시형태에서, 스페이서 (9) 를 형성하는 막은 또한 카운터 전극 (2) 그리고 기준 전극 (3) 을 커버한다.

스페이서 막 (9) 은, 예컨대 투석막일 수 있다. 이러한 내용에서, 투석막은 최대 크기보다 더 큰 분자에 대하여 불투과성인 막인 것으로 이해된다. 투석막은 별개의 제조 공정에서 미리 제작될 수 있고 그 후 전극 시스템의 제작 동안 가해질 수 있다. 투석막이 투과시킬 수 있는 분자의 최대 크기는 분석물 분자가 통과할 수 있고, 더 큰 분자는 남겨지도록 선택된다.

대안적으로, 투석막 대신, 예컨대 폴리우레탄을 기본으로 하는, 분석물과 물에 대하여 매우 투과성인 폴리머로 만들어진 코팅이 스페이서 막 (9) 으로서 전극 시스템에 걸쳐 도포될 수 있다.

효소층 (5) 은 촉매 산화환원반응 매개체로서 금속 산화 입자, 바람직하게는 이산화망간 입자를 함유할 수 있다. 이산화망간은, 예컨대 포도당 및 다른 생분석물 (bioanalyte) 의 효소 산화에 의해 형성되는 수소 과산화물을 촉매적으로 변환한다. 수소 과산화물의 저하 동안, 이산화망간 입자는 전자를 작업 전극 (1) 의 전도성 성분, 예컨대 효소층 (5) 의 그래파이트 입자에 전달한다. 수소 과산화물의 촉매 저하는 효소층 (5) 의 산소 농도의 어떠한 감소에도 대응한다. 유리하게는 이는 효소층 (5) 에서 검출되는 분석물의 변환이 국부 산소 농도에 의해 한정되지 않게 한다. 촉매 산화환원반응 매개체의 사용은 따라서 낮은 산소 농도에 의한 측정 결과의 변조에 대응한다. 촉매 산화환원반응 매개체의 다른 이점은 수소 과산화물의 세포 손상 농도의 발생을 방지한다는 것이다.

도 5 는 시험관 조건 하에서 측정된, 상이한 코팅층 (8) 을 갖는 상기 설명된 전극 시스템의 함수 곡선을 나타내는 도면이다. 전류의 측정된 세기 (단위 ㎁) 는 함수 곡선으로서 포도당 농도 (단위 ㎎/㎗) 의 함수로서 그려진다. 상부 함수 곡선 (A) 은 친수성 폴리우레탄으로 만들어진 코팅막 (8) 이 5 마이크로미터의 두께를 갖는 전극 시스템으로 측정되었다. 비교를 위해, 하부 함수 곡선 (B) 으로서, 예컨대 대응적인 더 큰 두께 또는 더 낮은 친수화 때문에, 분석물 분자에 대한 분산 내성을 약 2 배 갖는 코팅막 (8) 을 갖는 전극 시스템의 포도당 농도의 전류의 상관성이 나타나 있다. 도 5 에 나타낸 함수 곡선의 전극 시스템은 350 ㎷ 의 편극 전압으로 작동되었다.

코팅층으로서 사용된 친수성 폴리우레탄 (HPUs) 은 디올 혼합물과 4,4'-메틸렌-비스 (시클로헥실이소시아네이트) 의 중축합에 의해 제조될 수 있다. 폴리머의 친수화의 정도를 조정하는데 사용되는, 디올 혼합물의 2 개의 성분은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, MW (분자량) = 1000 g/mol) 과 폴리프로필렌 글리콜 (PPG, MW (분자량) = 1500 g/mol) 이다. 함수 곡선 (A) 를 위해, HPU 코팅층 (8) 은 1 : 3 의 PEG 대 PPG 비율로 생산되었다. 함수 곡선 (B) 을 위해, HPU 코팅층 (8) 은 1 : 7 에 대응하는 PEG : PPG 비율로 생산되었다. 커버층 (8) 은 양쪽 경우에 대략 5 ㎛ 의 두께이다.

가능한한 적게 측정에 의해 영향을 받고 따라서 체액의 교환의 전이적 방해일 때에도 적은 정도보다 크지 않게 변조되는 전극 시스템의 주위의 분석물 농도를 위해, 낮은 분석물 변환율 및 따라서 낮은 측정 전류를 갖는 것이 유리하다. 양호한 결과가, 1 ㎟ 미만의 효소층의 전체 면적에 의해, 180 ㎎/㎗ 의 포도당 농도에서 50 ㎁ 미만, 특히 10 ㎁ 미만의 전류를 발생시키는 전극 시스템에 의해 얻어질 수 있다. 예컨대 도 5 에 나타낸 함수 곡선 (B) 의 전극 시스템은, 돼지의 진피에서, 180 ㎎/㎗ 의 포도당 농도에서 3 ㎁ 의 전류를 측정하는데 사용되었다. 이러한 작은 측정 신호는 큰 거리에 걸쳐 전송하는 것이 어렵다. 따라서 전극 시스템의 바로 근처에 증폭기 및 포텐티오스탯을 구성하는 것이 바람직하다. 포텐티오스탯 (10) 및 증폭기 (11) 는, 도 1 에 나타낸 것과 같이 예컨대 기재 (4) 의 헤드에 구성될 수 있다. 기재 (4) 를 포텐티오스탯과 증폭기를 수반하는 컨덕터 경로 보드에 부착하는 것이 또한 가능하다.

도 6 은 함수 곡선이 도 5 에 나타나고, 게다가 스페이서가 제공되는 2 개의 전극 시스템을 사용하여 인슐린 의존형 당뇨 환자의 복부 피하 지방 조직에서 측정되는 생체내 측정을 나타내는 도면이다. 2 개의 전극 시스템은 대략 10 ㎝ 의 거리에 이식되었다.

동시에 이식되는 2 개의 센서의 신호 특징은 본 발명에 따른 전극 시스템을 사용하여 얻어진 결과가 매우 일관된 것을 나타낸다. 2 개의 삽입 구역 사이에 국부적 포도당 농도에서 관련 편차는 없다. 나타낸 결과는 또한 혈액 (원) 과 조직 (실선 및 파선) 사이에 포도당 농도에서 전이적 편차가 존재하지 않는 것으로 나타나는 것을 기록한다.

2 개의 센서의 전기 전류 값은 필터링 없이 분 당 일 측정값의 표본 추출 비율 (sampling rate) 을 사용하는 계산에 의해 포도당 값으로 변환되었다. 변환은 생체외 조건 하의 체액의 표본에서 판정되는 혈당값을 기본으로 하여 수행되었다.

도 6 에 나타낸 생체내 측정을 위해, 전극 시스템은 먼저 이에 도포되는 친수성 폴리우레탄 커버층 (8) 을 가졌고 그 후 부틸메타크릴레이트 (BMA) 와 2-메타크릴로일옥시에틸-포스포릴콜린 (MPC) 의 코폴리머의 12.5 % 에탄올 수용액 (일본, NOF Corp, Lipidure CM5206) 안으로 침지되고, 따라서 발생되는 25 ㎛ 의 두께를 갖는 코팅은 그 후 12 시간 동안 건조된다. 전류 밀도는 BMA-MPC 로 만들어지는 이러한 스페이서 (9) 에 의해 사실상 변하지 않고 : 스페이서 (9) 의 부재시, 도 5 로부터의 전극 시스템의 함수 곡선 (A) 은 180 ㎎/㎗ 에서 대략 40 ㎁/㎟ 에 도달하지만, BMA-MPC 스페이서가 존재할 때 이는 38 ㎁/㎟ 에 도달한다. BMA-MPC 로 만들어진 스페이서 (9) 의 부재시 뿐만 아니라 존재할 때 180 ㎎/㎗ 에서 10 ㎁/㎟ 인 함수 곡선 (B) 의 경우에 전류 진폭에서의 차이는 전혀 검출되지 않을 수 있다.

스페이서는 센서의 생체내 운동의 효과를 억제한다. 따라서, 운동 효과와 명백하게 연관되는, 이러한 대표적인 실시형태의 센서 신호의 변동에 기여하는 진폭 부분은 스페이서에 의해 평균 신호 높이의 5 ~ 25 % 로부터 평균 신호 높이의 0.5 ~ 5 % 만큼 줄어든다.

도 7 은 2 개의 상이한 산소 농도 각각에서, 즉 0.22 mmol/ℓ (각각의 경우 좌측 바) 그리고 0.04 mmol/ℓ (각각의 경우 나타낸 바의 쌍의 우측 바) 에서 3 개의 상이한 포도당 농도 (g), 즉 0 ㎎/㎗, 180 ㎎/㎗, 그리고 360 ㎎/㎗ 에 대한 시험관 조건 하에서 측정된 전류 (I) 의 바 다이어그램을 나타내는 도면이다. 측정은 상기 설명된 전극 시스템에 대하여 수행되었고, 이에 의해 효소층 (5) 은 직접 전자 전달이 보장되도록 구성된다. 아시네토박터 칼코아세티쿠스로부터의 GlucDH (EC 1.1.99.17) 가 효소로서 사용된다. 제 1 단계에서, 추가적인 PQQ 분자가, 예컨대 효소를 PQQ 산 염화물에 첨가함으로써 촉매 산화환원반응 매개체로서 GlucDH 에 공유 결합으로 최초로 결합된다. 제 2 단계에서, 탄소 나노튜브 (USA, MA, Newton, NanoLab; 연구 등급, 다중벽 CNT) 가 전도성 및 다공성을 개선하기 위해 그래파이트 함유 페이스트에 첨가되고, 그 후 이는 PQQ-변형 GlucDH 와 혼합되고, 따라서 발생되는 작업 전극 페이스트는 분산되는 구성의 컨덕터 경로 (1a) 상에 프린트되고 진공에서 4 시간 동안 40℃ 에서 경화된다. 그 전에, 전극 시스템에는 절연층 (7), 기준 전극 (3) 그리고 전도층 (6) 을 갖는 카운터 전극 (2) 이 제공되었다. 비 고정 효소가 포스페이트 버퍼 (phosphate buffer) 로 헹구는 것에 의해 제거된다. 그래파이트 함유 페이스트는, 예컨대 폴리염화비닐을 기본으로 하는 폴리머 결합제를 함유한다.

친수성 폴리우레탄 (HPU, 폴리에틸렌 글리콜 : 폴리프로필렌 글리콜 = 1 : 3 의 비) 으로 만들어진 커버층 (8) 이 따라서 2.5 % 에탄올 수용액의 형태로 생산되는 효소층 (5) 상에 3 차례 분배되고, 24 시간 동안 상온에서 건조된다. 따라서 생산되는 커버층의 두께는 2 ㎛ 이다. 시험관 함수를 측정하기 위해, 전극 시스템은 Ag/AgCl 기준 전극에 대하여 200 ㎷ 의 편극 전압에서 다양한 산소 농도로 포도당 측정 수용액에서 작동된다. 측정 전류의 평균 및 표준 편차는 각각의 4 개의 센서에 대하여 계산된다. 도 7 은 대략 0.22 mmol/ℓ 의 측정 수용액의 규정 산소 포화도 및 0.04 mmol/ℓ 의 현저하게 줄어든 산소 농도에 대한 이러한 값을 나타내는 도면이다. 직접 전자 전달에 의한 전극 시스템의 시험관 함수의 산소 농도의 관련 또는 현저한 영향은 관찰되지 않았다.

1 : 작업 전극 1a : 작업 전극의 전기 컨덕터
2 : 카운터 전극 2a : 카운터 전극의 전기 컨덕터
3 : 기준 전극 3a : 기준 전극의 전기 컨덕터
3b : 은/은 염화물 층 4 : 기재
5 : 효소층 6 : 전도층
7 : 절연층 8 : 커버층
9 : 스페이서 10 : 포텐티오스탯
11 : 증폭기

Claims (17)

1. 전기 컨덕터 (2a) 를 갖는 카운터 전극 (2),
   분석물의 촉매 변환을 위한 고정된 효소 분자를 함유하는 효소층 (5) 이 구성되는 전기 컨덕터 (1a), 및 전극 시스템 주위의 체액으로부터 효소 분자로의 분석물의 분산을 늦추는 분산 배리어 (8) 를 갖는 작업 전극 (1) 을 포함하는, 생체내 조건 하의 분석물의 농도를 측정하기 위한 전극 시스템에 있어서,
   상기 효소층 (5) 은 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 에 서로 떨어져서 구성되는 다수의 필드의 형태로 디자인되는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 효소층 (5) 의 필드 사이에 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 가 절연층 (7) 에 의해 커버되는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 효소층 (5) 의 필드의 적어도 2 개는 서로로부터 적어도 3 ㎜ 떨어지는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 효소층 (5) 의 이웃하는 필드 사이에 적어도 0.3 ㎜ 의 거리가 존재하는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 효소층 (5) 의 필드는 서로 수직인 2 개의 방향으로 2 ㎜ 미만으로 각각 뻗어있는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 분산 배리어 (8) 는 효소층 (5) 을 커버하는 층의 형태로 디자인되는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 분산 배리어 (8) 는 적어도 2 개의 상이한 아크릴레이트의 혼합물로 만들어지는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 아크릴레이트의 적어도 하나는 코폴리머인 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 효소는 효소층 (5) 에 함유되고 분석물의 촉매 변환의 산소 의존을 줄이거나 또는 방지하는 촉매 산화환원반응 매개체와 상호 작용하는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
10. 제 9 항에 있어서, 상기 촉매 산화환원반응 매개체는 수소 과산화물을 변환시키는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
11. 제 9 항에 있어서, 상기 촉매 산화환원반응 매개체는 직접 전자 전달을 실행하는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 효소층 (5) 은 스페이서 (9) 에 의해 커버되는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 스페이서 (9) 는 연속적인 층의 형태로 카운터 전극 (2) 및 작업 전극 (1) 을 커버하는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 작업 전극 (1) 의 전기 컨덕터 (1a) 및 카운터 전극 (2) 의 전기 컨덕터 (2a) 는 기재 (4) 에 구성되는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 는 효소층 필드 (5) 사이에서 좁고 카운터 전극 (2) 의 컨덕터 (2a) 는 작업 전극 (1) 의 컨덕터 (1a) 의 형상을 따라 대응되는 윤곽을 갖는 것을 특징으로 하는 전극 시스템.
16. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 전극 시스템, 상기 전극 시스템에 연결된 포텐티오스탯, 그리고 상기 전극 시스템의 측정 신호의 증폭을 위한 증폭기를 포함하는 센서.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 전극 시스템의 전극 (1, 2, 3) 은 포텐티오스탯 (10) 을 수반하거나 또는 포텐티오스탯 (10) 을 수반하는 회로 보드에 부착되는 기재 (4) 에 구성되는 것을 특징으로 하는 센서.
    

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