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TWI386411B - １，４-二氫吡啶稠合雜環，其製備方法、用途及包含其之組合物 - Google Patents

１，４-二氫吡啶稠合雜環，其製備方法、用途及包含其之組合物 Download PDF

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TWI386411B
TWI386411B TW095126453A TW95126453A TWI386411B TW I386411 B TWI386411 B TW I386411B TW 095126453 A TW095126453 A TW 095126453A TW 95126453 A TW95126453 A TW 95126453A TW I386411 B TWI386411 B TW I386411B
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ylthio
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pyrrole
oxo
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TW095126453A
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TW200740812A (en
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Jacques Mauger
Anil Nair
Nina Ma
Kirsten Bjergarde
Bruno Filoche-Romme
Odile Angouillant-Boniface
Serge Mignani
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
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Description

1,4－二氫吡啶稠合雜環,其製備方法、用途及包含其之組合物
本發明尤其係關於新穎之化合物，尤其新穎經取代二氫吡啶稠合雜環，係關於包含其之組合物且係關於其作為醫藥產品之用途。
更特定言之，本發明係關於特定部分飽和的吡咯或吡唑稠合5－氧代－六氫啶或5－氧代－六氫喹啉，其經由調節蛋白尤其激酶活性展示抗癌活性。
目前為止，化療中所使用之大多數市售化合物為細胞毒性劑，其造成患者中副作用及耐受性之相當大的問題。此等作用可限制於所使用之選擇性作用於癌細胞上之醫藥產品(健康細胞除外)。限制化療不利效應之解決方法之一可因此由使用作用於主要在癌細胞中表現且在健康細胞中很少或根本不表現的代謝路徑或組成此等路徑的元件之醫藥產品組成。
蛋白激酶為催化諸如酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基之特定蛋白質殘基的羥基磷酸化的酶家族。該等磷酸化可廣泛改變蛋白質的功能；因此蛋白激酶在調控大量細胞作用中扮演重要角色，該等細胞作用尤其包括代謝、細胞增殖、細胞分化、細胞遷移或細胞存活。在其中涉及蛋白激酶活性之各種細胞功能中，某些過程代表用以治療癌症相關疾病以及其他疾病之吸引人的靶標。
因此，本發明之一目的係提供具有抗癌活性、尤其對於激酶發揮作用之組合物。在所探尋調節活性之激酶中，Aurora A及B為較佳。作為抗癌藥劑使用Aurora激酶抑制劑最近已在"aurora kinase inhibitors as anticancer agents,N.Keen及S.Taylor,Nature Reviews 2004,4, 927－936"中綜述。
已在酵母及果蠅屬(drosophila)中識別涉及染色體分配及紡錘體組裝之許多蛋白。此等蛋白組織之破壞導致染色體不分配且導致單極或組織破壞之紡錘體。此等蛋白中，包括分別來源於果蠅屬及釀酒酵母(S.cerevisiae )的Aurora及IpI1之一些激酶，為染色體分配及中心體分離所必需。酵母IpI1之人類類似物最近已被選殖且由各實驗室表徵。稱為Aurora2、Aurora A、STK15或BTAK之此激酶，屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。Bischoff等人已顯示Aurora2為致癌的且在人類結腸直腸癌中擴增(EMBO J,1998,17,3052－3065)。此之實例已顯示於諸如乳腺癌之涉及上皮腫瘤的癌症中。
值得提及的為本發明之一優勢為提供相當選擇性的化合物。確實，此等化合物主要避免抑制涉及細胞轉錄的激酶，其可對靜止細胞產生嚴重副作用及/或較高毒性。結果，根據本發明之化合物主要避免抑制CDK7及/或CDK9激酶，或至少抑制比率有利於Aurora激酶。
據本發明發明者所認為，以下文獻最接近於搜尋根據本發明式(I)及(II)化合物之先前技術：Drizin,Irene；Holladay,Mark W.；Yi,Lin；Zhang,Henry Q.；Gopalakrishnan,Sujatha；Gopalakrishnan,Murali；Whiteaker,Kristi L；Buckner,Steven A.；Sullivan,James P.；Carroll,William A."Structure－Activity studies for a novel series of tricyclic dihydropyrimidines as KATP channel openers(KCOs)".Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002),12(11),1481－1484。
Quiroga,J等人Tetrahedron(2001)57(32),6947－6953<<Regioselective synthesis of 4,7,8,9－tetrahydro－2H－pyrazolo[3,4－b]quinolin5(6H)－ones"。
Drizin,Irene；Altenbach,Robert J.；Carroll,William A."Preparation of tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone as potassium channel openers".美國專利申請案公告2002007059 A1 WO 2001066544 A2。
"New substituted benzimidazole derivatives are C－JUNN－terminal kinase inhibitors useful in the prevention and/or treatment of e.g. inflammatory diseases,autoimmune diseases,destructive bone disorders and neurodegenerative diseases".WO 200499190 A1。
Gross,Rene；Lajoix,Anne－Dominique；Ribes,Gerard.<<Novel methods for screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitric oxide synthase and its cognate inhibitor".WO 02/083936 A2。
Kohara,T；Fukunaga K,Fujimura M,Hanano T；Okabe H.："dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof.WO 02/72795 A2。
Olsson L,Naranda T"Affinity small molecules for the EPO receptor"WO 2004/005323 A2。
Drees,BE；Chakravarty L；Prestwich GD；Dorman G；Kavecz M；Lukacs A；Urge L；Darvas F；Rzepecki PW；Fergusson CG"Compound having inhibiting activity of phosphatidylinositol 3－kinase and methods of use thereof WO 2005/016245A2。
Kada,Rudolf；Knoppova,Viera；Kovac,Jaroslav；Cepec,Pavel."Reaction of 2－cyano－3－(4,5－dibromo－2－furyl)－2－propenenitrile and methyl 2－cyano－3－(4,5－dibromo－2－furyl)－2－propenenitrile and methyl 2－cyano－3－(4,5－dibromo－2－furyl)－2－propenoate with nucleophiles".Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1984),49(4),984－91。
Kada,Rudolf；Kovac,Jaroslav."Furan derivatives.Part CXV.Condensation reactions of 5－arylthio－and 5－heteroarylthio－2－furaldehydes with nitromethane".Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1978),43(8),2037－40。
現在令人驚奇地且根據本發明第一態樣，已發現對於抑制Aurora激酶而言，尤其關注根據以下通式(I)之產品： 其中：R1表示H、烷基、芳基、雜芳基、經取代烷基、經取代芳基或經取代雜芳基；R2表示經取代芳基或經取代雜芳基；R3表示H或R4；X為N或CR7；Y、Y'及Y"：(i)各自獨立表示選自CH2 、CHR5、CR5R6、C＝O、O、S、NH及NR7之取代基；或(ii)一起表示選自－CH2 －O－(C＝O)－、－(CH2 )4 －及－(CH2 )2 －鏈部分之取代基；R4及R7各自獨立表示選自以下之取代基：R8、－COOR8、COR8及CONHR8；R5及R6各自獨立表示R8；R8表示H或視情況經取代：－烷基、－烷基－伸烷基、－伸烷基、－雜環烷基、－環烷基、－芳基、－雜芳基、－烷基－雜環烷基、－烷基－環烷基、－烷基－芳基或－烷基－雜芳基、－烷基－NRaRb。Ra及Rb各自獨立表示H或烷基，認為當X為N且Y'為CR5R6時R1為H。
式(I)包含所有可能的互變異構形式；較佳地，本發明之目的為其中R1為H之式(I)化合物。
較佳地，本發明之目的為其中R3為H之式(I)化合物。
較佳地，本發明之目的為其中Y及Y"為CH2 之式(I)化合物。
較佳地，本發明之目的為其中Y'係選自CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CH－芳基、CH－雜芳基、CH－(經取代芳基)、CH－(經取代雜芳基)、NH及NR7之式(I)化合物。
較佳地，本發明之目的為其中當X為N且Y'為CR5R6時R2為經取代雜芳基之式(I)化合物。
較佳地，本發明之目的為式(Ia)化合物：
其對應於其中X＝N、R1＝H、R3＝H、Y＝Y"＝CH2 及Y'＝NH 之式(I)化合物，其中R2為經取代芳基。
更特定言之，本發明之目的為其中R2為經取代雜芳基 之如以上定義之式(Ia)化合物。
較佳地，本發明之目的為式(I'a)化合物：
其對應於其中X＝N、R1＝H、R3＝H、Y＝Y"＝CH2 及Y'＝CR5R6之式(I)化合物，R5及R6係如以上所定義，其中R2為經取代芳基。
更佳地，本發明之目的為其中R2為經取代雜芳基 之如以上定義之式(I'a)化合物。
較佳地，本發明之目的為式(Ib)化合物：
其對應於其中X＝CR7、R1＝H、R3＝H、Y＝Y"＝CH2 及Y'＝NH之式(I)化合物，R7係如以上所定義，其中R2為經取代芳基。
更佳地，本發明之目的為其中R2為經取代雜芳基 之如以上定義之式(Ib)化合物。
較佳地，本發明之目的為式(I'b)化合物：
其對應於其中X＝CHR7、R1＝H、R3＝H、Y＝Y"＝CH2 及Y'＝CR5R6之式(I)化合物，R6及R7係如以上所定義，其中R2為經取代芳基。 更特定言之，本發明之目的為其中R2為經取代雜芳基 之如以上定義之式(I'b)化合物。
更特定言之，本發明之目的為式(1a)或(Ib)化合物，其中R2為經取代苯基或雜芳基；其中該取代包括選自鹵素、烷基、OH、OR8、CH2 －OR8、SH、SR8、NH2 、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2 － NHR8、未經取代或經烷基、OH或鹵素取代的苯基之一至四個取代基，其中R8係如以上所定義。
更特定言之，R8係選自未經取代或經一至四個獨立選自F、Cl、Br、OH、SH、CF3 、OCF3 、OCH3 、SCF3 、SCH3 、OCHF2 、OCH2 F、SCH2 F、(C1－C6)－烷基、O－烯丙基、苯基及經鹵素取代的苯基之取代基取代的苯基及雜芳基。
更特定言之，本發明之目的為式(1'a)或(I'b)化合物，其中R2為經取代雜芳基；其中該取代包括選自鹵素、烷基、OH、OR8、CH2 －OR8、SH、SR8、NH2 、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SO2 － NHR8、未經取代或經烷基、OH或鹵素取代的苯基之一至四個取代基，其中R8係如以上所定義。
更特定言之，R8係選自未經取代或經一至四個獨立選自F、Cl、Br、OH、SH、CF3 、OCF3 、OCH3 、SCF3 、SCH3 、OCHF2 、OCH2 F、SCH2 F、(C1－C6)－烷基、O－烯丙基、苯基及經鹵素取代的苯基之取代基取代的苯基及雜芳基。
更特定言之，本發明之目的為式(I)、(Ia)、(Ib)、(I'a)及(I'b)化合物，其中R2為經SR8取代之雜芳基。
更特定言之，本發明之目的為式(I)、(Ia)、(Ib)、(I'a)及(I'b)化合物，其中R2為經SR8取代之呋喃基或噻吩基。
更特定言之，R8係選自未經取代或經一至四個獨立選自F、Cl、Br、OH、SH、CF3 、OCF3 、OCH3 、SCF3 、SCH3 、OCHF2 、OCH2 F、SCH2 F、(C1－C6)－烷基、O－烯丙基、苯基及經鹵素取代的苯基之取代基取代的苯幷咪唑基或咪唑基。
更特定言之，本發明之目的為式(I)、(I'a)及(I'b)化合物，其中R5及R6均為氫或均為甲基。
更特定言之，本發明之目的為式(I)、(I'a)及(I'b)化合物，其中R5為氫且R6為經取代或未經取代(C1－C6)－烷基或經取代或未經取代苯基。
更特定言之，本發明之目的為式(I)、(Ib)及(I'b)化合物，其中R7為－CO2 Et基。
更特定言之，本發明之目的為根據下文實驗部分之實例製備的化合物。
根據本發明第一態樣之化合物可處於外消旋形式、以一種對映異構體富集、以一種非對映異構體富集、其互變異構體、其前藥及其醫藥上可接受的鹽類。
在如以上及以下所定義式(I)產品中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可視情況經一或多個相同或不同的選自鹵原子及以下基團之基團取代：羥基；含有至多6個環成員之環烷基；含有至多7個碳原子之醯基；氰基；硝基；自由、成鹽或酯化羧基；四唑基；－NH2 、－NH(烷基)、－N(烷基)(烷基)；SO2 －NH－CO－NH－烷基；SO2 －NH－CO－NH－苯基；－C(O)－NH2 ；－C(O)－NH(烷基)；－C(O)－N(烷基)(烷基)、－NH－C(O)－(烷基)、－N(烷基)－C(O)－(烷基)；噻吩基；苯基、烷基、烷硫基、烷氧基及苯氧基，其本身視情況經一或多個選自鹵原子及羥基、烷氧基、烷基、－NH2 、－NH(烷基)及－N(烷基)(烷基)之基團取代。
更特定言之，在如以上及以下所定義式(I)產品中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可視情況經一或多個相同或不同的選自鹵原子；及以下基團之基團取代：羥基；自由、成鹽或酯化羧基；－NH2 、－NH(烷基)、－N(烷基)(烷基)；苯基、烷基及烷氧基，其本身視情況經一或多個選自鹵原子及羥基、烷氧基、烷基、－NH2 、－NH(烷基)及－N(烷基)(烷基)之基團取代。
更特定言之，在如以上及以下所定義式(I)產品中，烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可視情況經一或多個相同或不同的選自鹵原子及羥基及烷氧基之基團取代。
在式(I)產品中及以下，所指出術語具有以下含義：－術語"鹵素"係指氟、氯、溴或碘原子且較佳地為氟、氯或溴原子；－術語"烷基"係指含有至多12個碳原子之直鏈或支鏈基團，其係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、第三戊基、新戊基、己基、異己基、第二己基及第三己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一基及十二基，以及其直鏈或支鏈位置異構體。尤其應提及含有至多6個碳原子之烷基，尤其甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基；－可由(例如)OR表示之術語"烷氧基"係指含有至多12個碳原子、且較佳地6個碳原子之直鏈或支鏈基團，其係選自(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈、第二或第三丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基以及其直鏈或直鏈位置異構體。
－可由(例如)SR3表示之術語"烷硫基"或"烷基－S－"係指含有至多12個碳原子之直鏈或支鏈基團，且尤其為甲硫基、乙硫基、異丙硫基及庚硫基。在包含硫原子之該等基團中，硫原子可經氧化為SO或S(O)2 基團。
－術語"醯基(COR)"係指其中基團R為氫原子或具有以上所指示值且視情況如所指示取代的烷基、環烷基、環烯基、環烷基、雜環烷基或芳基之含有至多12個碳原子之直鏈或支鏈基團，可提及(例如)甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基或苄醯基，或戊醯基、己醯基、丙烯醯基、巴豆醯基或胺甲醯基；－術語"環烷基"係指含有3至10個環成員之單環或雙環碳環基，且尤其係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基；－術語"環烷基烷基"係指其中環烷基及烷基係選自以上指出的值之基團：此基團因此係指(例如)環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基；－術語"醯氧基"意欲意謂其中醯基具有以上所指示含義之醯基－O－基：應提及(例如)乙醯氧基或丙醯氧基；－術語"醯胺基"意欲意謂其中醯基具有以上所指示含義之醯基－N－基；－術語"芳基"係指為單環或包含稠環之不飽和碳環基。關於芳基舉例而言，可提及苯基、萘基、蒽基及菲基：尤其可提及苯基；－術語"芳基烷基"意欲意謂來自視情況經取代之以上提及烷基及視情況經取代之以上提及芳基的組合之基團：可提及(例如)苄基、苯基乙基、2－苯乙基、三苯基甲基或萘甲基；－術語"雜環基"係指包含經一或多個選自氧、氮或硫原子的相同或不同雜原子中斷之至多六個環成員之飽和(雜環烷基)或不飽和(包括雜芳基)(所有不飽和雜芳基並不必需為芳族，例如 基、四氫喹啉基 )碳環基。
關於雜環基團，尤其可提及二氧雜環戊烷、二噁烷、二硫雜環戊烷(dithiolane)、噻氧雜環戊烷、噻噁烷、氧基、氧雜環戊烷基、二氧雜環戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、基、二氫苯幷呋喃基、吲哚啉基、哌啶基、全氫哌喃基、吡吲哚啉基(pyrindolinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯幷噁嗪基或噻唑啶基，所有此等基團視情況經取代。
在雜環基中，尤其應提及視情況經取代的哌嗪基、視情況經取代的哌啶基、視情況經取代的吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、嗎啉基或噻唑啶基。
－術語"雜環烷基烷基"意欲意謂其中雜環烷基及烷基殘基具有以上含義之基團；－在具有5個環成員之雜芳基中，可提及諸如2－呋喃基及3－呋喃基之呋喃基、諸如2－噻吩基及3－噻吩基之噻吩基及吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、3－或4－異噁唑基、咪唑基、吡唑基及異噁唑基、三唑基、三嗪基及四唑基。
在具有6個環成員之雜芳基中，尤其應提及諸如2－吡啶基、3－吡啶基及4－吡啶基之吡啶基及嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嗒嗪基及吡嗪基。
－關於含有至少一個選自硫、氮及氧之雜原子之稠合雜芳基，可提及(例如)諸如3－苯幷噻吩基之苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、硫代萘基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡哆吡咯基、吡哆吡唑基、萘咪唑基、咪唑幷喹啉基、苯幷異噻唑基、苯幷異噁唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基及啶基。
在稠合雜芳基中，尤其應提及苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、吲咪基或喹啉基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、吲嗪基、異喹啉基、喹唑啉基，此等基團可視情況經關於雜芳基所指示基團取代。
式(I)產物與無機或有機酸之加成鹽可(例如)為與氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、諸如甲磺酸、乙磺酸或丙黃色之烷基單磺酸、諸如甲烷二磺酸或α,β－乙烷二磺酸之烷基二磺酸、諸如苯磺酸之芳基單磺酸及芳基二磺酸形成的鹽。
根據第二態樣，本發明係關於與醫藥上可接受的賦形劑組合包含根據其第一態樣之產品之醫藥組合物。
因此，本發明亦係關於含有根據本發明化合物之治療性組合物，其與視投藥模式而定之可選擇的醫藥學上可接受的賦形劑組合。該醫藥組合物可處於固體或液體形式或處於脂質體形式。
可提及之固體組合物為粉劑、明膠膠囊劑及錠劑。口服形式中，亦可包括保護免受胃的酸介質破壞之固體形式。用於固體形式之支撐尤其由諸如磷酸鹽或碳酸鹽之無機支撐及諸如乳糖、纖維素、澱粉或聚合物之有機支撐組成。液體形式由溶液、懸浮液或分散液組成。作為分散性支撐，其含有水或有機溶劑(乙醇、NMP或類似物)或界面活性劑及溶劑的混合物或錯合劑與溶劑的混合物。
液體形式較佳地為可注射的且因此將具有可接受用於該用途之調配物。
藉由注射之可接受投藥路線包括靜脈內、腹膜內、肌肉內及皮下路線，靜脈內路線為較佳。
本發明化合物之投藥劑量將由從業者視向患者之投藥路線及該患者病症而定調適。
本發明化合物可單獨投藥或作為與其他抗癌藥劑之混合物投藥。在可能組合中，可提及的為：．烷基化劑類，且尤其環磷醯胺、美法侖(melphalan)、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、潑尼莫司汀(prednimustine)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲佐菌素(steptozotocin)、抗黑瘤素(decarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)及六甲基三聚氰胺；．鉑衍生物類，尤其例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或奧賽力鉑(oxaliplatin)；．抗生素，尤其例如博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)或放線菌素(dactinomycin)；．抗微管劑類，尤其例如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)或紫杉醇類似物(taxoid)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)及歐洲紫杉醇(docetaxel))；．蒽環黴素(anthracycline)類，尤其例如阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、黃膽素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或洛索蒽醌(losoxantrone)；．I及II型拓撲異構酶，例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)及雷替曲塞(tomudex)；．氟嘧啶類，例如5－氟尿嘧啶、UFT或氟脲苷(floxuridine)；．胞嘧啶核苷類似物，例如5－氮雜胞嘧啶核苷、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、6－巰基嘌呤或6－硫基鳥嘌呤；．腺苷類似物，例如噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)或氟達拉賓(fludarabine)磷酸鹽；．甲胺喋呤及醛葉酸；．各種酶及化合物，例如L－天門冬醯胺酶、羥基尿素、反式－視黃酸、舒拉明(suramin)、右雷佐生(dexrazoxane)、胺磷汀(amifostine)、赫賽汀(herceptin)及雌激素及雄激素；．抗血管藥劑，例如康布瑞塔卡汀(combretastatin)或秋水仙鹼衍生物及其前藥。
可能使本發明化合物與輻射治療相組合。此等治療可同時、分別或相繼投與。治療可由從業者調適為適合待治療患者。
根據第三態樣，本發明係關於根據其第一態樣之產物作為藥劑之用途。
因此，根據本發明產品可用於製造可用於治療病理學病症尤其癌症之醫藥產品。
根據第三態樣，本發明係關於根據其第一態樣之產物作為抑制Aurora激酶的藥劑之用途。
根據第三態樣，本發明係關於根據其第一態樣之產物作為抑制腫瘤細胞增殖的藥劑之用途。
根據第四態樣，本發明係關於根據其第一態樣之產品用於產生用於治療病理性病症尤其癌病症的醫藥產品之用途。
作為腫瘤細胞增殖之抑制劑，該化合物可用於預防及治療白血病、原發性及轉移性實體腫瘤、癌及癌症，尤其：乳癌；肺癌；小腸癌；結腸及直腸癌；呼吸道癌、口咽及咽下部癌；食管癌；肝癌、胃癌、膽小管癌、膽囊癌、胰腺癌；泌尿道癌，包括腎癌、尿路上皮癌及膀胱癌；女性生殖道癌，包括子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、氯致癌瘤(chloriocarcinoma)及絨毛上皮癌；男性生殖道癌症，包括前列腺癌、貯精囊癌、睾丸癌、胚細胞腫瘤；內分泌腺癌，包括甲狀腺癌、垂體癌、腎上腺癌；皮膚癌，包括血管瘤、黑色素瘤、包括卡堡氏(Kaposi)肉瘤之肉瘤；腦部腫瘤、神經腫瘤、眼部腫瘤、腦脊髓膜腫瘤，包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經纖維瘤、神經母細胞瘤、神經鞘瘤、脊膜瘤、惡性造血性腫瘤；白血病(急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL))、綠色瘤、漿細胞瘤、T或B細胞白血病、非霍奇金氏(Hodgkins)或霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤及各種惡性血液病。
根據第五態樣，本發明係關於一種藉由以下一般程序製備式(I)三環二氫吡啶之方法：
1當量吡唑或吡咯(X＝N或CR7)、1當量醛R2－CHO及1當量二酮基衍生物之混合物於諸如乙醇或1－丁醇之醇中加熱回流1/2至若干小時。溶液冷卻至室溫。所要化合物藉由過濾分離或溶劑在真空下移除。若需要，則粗產品經矽膠或使用製備高效液相層析(HPLC)純化。
當Y'為N－第三丁氧基羰基時該產品使用三氟乙酸之二氯甲烷溶液(50/50)或氫氯酸之二噁烷溶液去保護。
因此本發明亦係關於一種製備式(I)化合物之方法，其特徵在於：a/式(II)之胺基吡唑(X＝NH)或胺基吡咯(X＝CR7)衍生物： b/式(III)之醛：R2－CHO，及c/式(IV)之二酮衍生物： 其中R1、R2、R7、Y、Y'、Y"係如申請專利範圍第1項中所定義，在醇溶劑中於回流溫度下混合以產生式(I)之粗化合物，接著視情況經受去保護步驟及/或純化步驟及/或成鹽步驟。
A/製備N－經取代三環二氫吡啶之通用步驟
在二氯甲烷(DCM)溶液中之三環化合物I以2當量苄氧基羰醯氯、2當量二異丙基乙胺(DIEA)及催化量4－二甲基胺基吡啶(DMAP)於室溫下處理24小時。反應混合物傾倒入硫酸氫鉀之10%溶液中且以DCM萃取。有機相以水洗滌，經硫酸鎂(MgSO4 )乾燥且真空濃縮。粗產品經矽膠純化以產生經Cbz－保護的衍生物III。
第三丁氧基羰基保護藉由以三氟乙酸(TFA)及DCM(50/50)之混合物於室溫下處理化合物III歷時1小時移除。蒸發溶劑後，粗產品經矽膠純化以產生IV。
通式V之醯基衍生物經2個步驟製備。式IV化合物首先藉由DCM中之各種醯氯使用DIEA及催化量DMAP醯化。反應混合物於室溫下攪拌隔夜且傾倒入水中。混合物以DCM萃取。有機相以水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。化合物V使用製備HPLC純化。
通式VI之烷基衍生物自化合物IV使用乙醇中對應環氧化物製備。溶液於回流溫度下加熱2小時或於110℃以微波輻射10分鐘。混合物傾倒入水中且以DCM萃取。DCM溶液以水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。所得產品經Pd/C在氫氣氛下氫化。經Celite過濾且蒸發後，粗產品使用耦合至質譜的製備液相層析(LC/MS)純化。
通式VII之醯基衍生物藉由使I以如III中所描述醯氯直接醯化製備，或以DCM中酸酐使用DIEA於室溫下直接醯化2小時製備。混合物傾倒入10%硫酸氫鈉溶液中且以DCM萃取。有機溶液以水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品直接以TFA/DCM(50/50)之溶液於室溫下處理1小時。粗產品使用製備LC/MS純化以產生VII。
通式VIII之烷基衍生物係藉由在微波裝置中於150℃以N,N－二甲基甲醯胺(DMF)中之對應環氧化物處理化合物I獲得。中間物使用製備HPLC純化。所得衍生物以TFA/DCM溶液(50/50)去保護。粗產品由製備LC/MS純化。
B/製備式(III)之非市售醛R2－CHO的通用步驟－通用結構IX之醛：
乙酸乙(AcOEt)中1當量甲醯基苯甲酸及1當量苯胺或苄胺衍生物之混合物以二環己基碳化二醯亞胺(DCC)於60℃處理若干小時。混合物傾倒入HCl 1 N中。收集有機相且以水、碳酸氫鈉之溶液及鹽水連續洗滌。溶液經MgSO4 乾燥且濃縮。當需要時粗產品經矽膠純化。
－通用結構X之醛：
1當量胺基苯甲醛及1當量苄醯氯衍生物之DMF混合物以2當量DIEA在微波輻射下於110℃處理10分鐘。化合物X通常沉澱且藉由過濾收集。
－通用結構XI之醛：
1當量胺基苯甲醛及1當量苯基異氰酸衍生物之DMF混合物在微波輻射下於110℃處理10分鐘。化合物XI通常沉澱且藉由過濾收集。
－通用結構XII之醛：
1當量氯磺醯基苯甲醛及1當量苯胺衍生物之二氯－1,2－乙烷(DCE)混合物以過量吡啶處理若干小時。混合物傾倒入10% HCl溶液中且以DCM萃取。有機溶液以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品經矽膠純化以產生醛XII。
－結構XV及XVI之醛：
於室溫下向1當量通式XIII或XIV化合物之乾四氫呋喃(THF)溶液中添加1至1.5當量NaH懸浮液。該懸浮液於室溫下攪拌直至析氣停止且視情況於80℃加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且添加1當量THF中5－硝基－喃甲醛。攪拌反應混合物直至反應完全且接著傾倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機溶液以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。當需要時粗產品經凝膠柱層析純化或經再結晶以產生式XV或XVI之化合物。
－通用結構XVII及XVIII之醛：
1當量5－溴噻吩－2－縮醛、1當量通式XIII或XIV化合物及2當量碳酸鉀之混合物於120℃加熱直至反應完全。接著將反應混合物傾倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。當需要時粗產品經矽膠純化以產生化合物XVII或XVIII。
－通用結構XIX之醛：
於室溫下向1當量通式XIIIa化合物之乾THF溶液中添加1至1.5當量NaH懸浮液。使混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。添加1當量2－氯－1,3－噻唑－5－碳醛之THF溶液。攪拌反應混合物直至反應完全且接著傾倒入水中且以乙酸乙酯萃取。有機溶液以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。一種替換發展方法可為過濾反應混合物。接著固體以水稀釋及以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。合併有機萃取物，經MgSO4 乾燥且濃縮。當需要時粗產品經凝膠柱層析純化或經再結晶以產生式XIX之化合物。
 實驗部分
方法：分析LC/MS方法A： 分析性LC/MS分析使用Shimadzu LC－10AD HPLC泵；Gilson 215孔盤自動取樣機；Shimadzu SPD－10A UV偵測器實行；質譜儀為在YMC基礎S5柱上之PE Sciex API 100LC儀器型，其以水中含有0.1% TFA之乙腈(ACN)梯度以0.1 ml/min之流率溶離，梯度細節由各實例給出。溶離出柱之化合物由電噴電雜質譜法(EIMS)偵測。
分析LC/MS方法B： 分析在安裝於Agilent HP1100 HPLC儀器上的、在正及負離子電噴模式中工作(質量範圍＝100－1200原子質量單位(amu))的Waters型ZQ質譜儀上實行。在維持於60℃之溫度且藉由含有0.1%(v/v)甲酸的水中乙腈梯度於1.1 ml/min之流率溶離的Waters Xbridge C18柱上完成分離(3×50 mm，2.5 μm顆粒直徑)。梯度具有以下形狀：5分鐘內5至100%乙腈，維持100%乙腈歷時0.5分鐘，接著在1分鐘內回到5%乙腈。總運行時間為7分鐘。除質譜法外，UV二極體陣列偵測於波長＝210至400 nM執行且蒸發性光散射使用Sedere Sedex 85儀器執行。
分析LC/MS方法C： 分析在安裝於Waters Acquity UPLC儀器上的、在正及負離子電噴模式中工作(質量範圍＝100－1200原子質量單位)的Waters型ZQ質譜儀上實行。在維持於55℃之溫度且藉由含有0.1%(v/v)甲酸的水中乙腈梯度於1.2 ml/min之流率溶離的Waters UPLC BeH C18柱上完成分離(2.1×50 mm，1.7 μm顆粒直徑)。梯度具有以下形狀：在3分鐘內5至100%乙腈，接著在1分鐘內回到5%乙腈。總運行時間為4.5分鐘。除質譜法外，UV二極體陣列偵測於波長＝210至400 nM執行。
製備LC/MS方法A： 製備LC/MS分離在Waters HPLC儀器上執行：515 HPLC泵；2525二元梯度模組；2487 DAD(雙吸光率偵測器)；與Micromass質譜儀連接的2767樣品管理。產品經YMC Combi Prep Pro C18柱分離，其經含有水中0.1% TFA、流率32 ml/min之乙腈梯度溶離。對於各分離梯度而言，基於樣品之分析性LC/MS圖譜調適程式。
製備LC/MS方法B： 化合物使用由Waters型600梯度泵、Waters型515再生泵、Waters Reagent Manager補充泵、Waters型2700自動注射器、兩個Rheodyne型LabPro開關、Waters型996光電二極體陣列偵測器、Waters型ZMD質譜儀及Gilson型204溶離份收集器組成之Waters FractionLynx系統經LC/MS純化。該儀器由Waters FractionLynx軟體控制。在分離柱的輸出口流使用LC Packing AccuRate分裂器分裂為1/1000比率；該流之1/1000與甲醇混合(流率0.5 ml/min)且發送至偵測器，此流經再次分裂：該流之3/4經發送至光電二極體陣列偵測器且1/4發送至質譜儀；該柱之剩餘輸出(999/1000)發送至溶離份收集器，其中除非FractionLynx軟體偵測到期望質量訊號否則該流通常導向至廢物。FractionLynx軟體具有期望化合物之分子式且當偵測得對應於[M＋H]＋ 及[M＋Na]＋ 之質量訊號時觸發收集化合物。在某些狀況中(當[M＋2H]＋ ＋ 經偵測為密集離子時，視分析LC/MS結果而定)FractionLynx軟體另外具有經計算半分子量(MW/2)，在此等條件下，當偵測得對應於[M＋2H]＋ ＋ 及[M＋Na＋H]＋ ＋ 之質量訊號時亦觸發收集。化合物收集於塗瀝玻璃管中。收集後，在Jouan型RC 10.10離心蒸發器中蒸發溶劑且化合物之重量藉由溶劑蒸發後使該等管稱重測定。在以下部分重給出各實例柱及梯度細節。
實例1：4－(4－羥基－3－甲基－苯基)－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物
向5 ml乙醇中213 mg N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(1毫莫耳)(N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶可根據專利案WO 06003096 A1製備)及83 mg 3－胺基吡唑(1毫莫耳)混合物中添加136.2 mg 4－羥基－3－甲基苯甲醛(1毫莫耳)。該混合物於回流溫度下加熱2小時且冷卻至室溫。沉澱物藉由過濾收集且以乙醇洗滌以產生316 mg淺黃色固體(產率＝80%)。分析LC/MS方法A：滯留時間(RT)＝3.8分鐘(2－85% ACN/H2 O梯度經7分鐘)EIMS([M＋H]＋)：397。
N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶可根據專利案WO 2006003096A1製備。
將100 mg經分離化合物溶解於5 ml DCM中且以5 ml TFA於室溫下處理1小時。蒸發溶劑後粗產品直接使用製備反相HPLC純化。凍乾溶離份後分離得50 mg所要化合物(產率＝50%)。分析LC/MS方法A：(2－85% ACN/H2 O梯度經7分鐘)EIMS([M＋H]＋)：297。RT＝2.31。
H1 NMR(D6 －DMSO)(300MHz,Brucker儀器)：1.99(s,3H)；3.64(AB,2H)；4.09(AB,2H)；4.97(s,1H)；6.52(d,1H)；6.76(d,1H)；6.80(s,1H)；7.31(s,1H)；10.4(s,1H)。
實例2：4－[3－(4－氯－苯氧基)－苯基1－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物
向2.5 ml乙醇中107 mg N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.5毫莫耳)及42 mg 3－胺基吡唑(0.5毫莫耳)之混合物中添加0.116 ml 3－(4－氯苯氧基)－苯甲醛(0.5毫莫耳)。該混合物於回流溫度下加熱1/2小時且冷卻至室溫。溶液真空濃縮。將所得油狀殘餘物溶解於2.5 ml DCM中且以2.5 ml TFA於室溫下處理1小時。蒸發溶劑後，粗產品使用製備反相HPLC直接純化，在凍乾溶離份後獲得70 mg白色固體(產率＝31%)。分析LC/MS方法A：(2－85% ACN/H2 O梯度經7分鐘)EIMS([M＋H]＋)：393。RT＝3.91。
H1 NMR(D6 －DMSO)(300MHz Brucker儀器)：3.70(AB,2H)；4.18(AB,2H)；5.17(s,1H)；6.65(d,1H)；6.94(m,4H)；7.22(m,1H)；7.45(m,3H)；9.80(s1,2H)；10.4(s,1H)。
實例3：4－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－1,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮
向乙醇中225 mg 1,3－環己二酮(2毫莫耳)及183 mg 3－胺基吡唑(2.2毫莫耳)之混合物中添加490 mg 5－(1H－苯幷咪唑－2－基－硫基)－呋喃－2－碳醛(2毫莫耳)。該混合物於回流溫度下加熱1/2小時且冷卻至室溫。沉澱物藉由過濾收集且以乙醇洗滌以產生460 mg淺黃色固體(產率＝58%)。
分析LC/MS方法A：(2－85% ACN/H2 O梯度經7分鐘)EIMS([M＋H]＋)：404。RT＝3.13分鐘。
H1 NMR(D6 －DMSO)(300MHz Brucker儀器)：1.96(m,2H)；2.26(m,2H)；2.54(m,2H)；4.11(s,1H)；5.22(s,1H)；5.97(s,1H)；6.85(s,1H)；7.16(m,2H)；7.37(m,1H)；7.46(s,1H)；7.55(m,1H)；10.0(s,1H)；12.2(s,1H)；12.47(s,1H)。
實例4：4－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－7,7－二甲基－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮
向5 ml乙醇中156 mg雙甲酮(dimedone，1毫莫耳)及91 mg 3－胺基吡唑(1.1毫莫耳)之混合物中添加244 mg 5－(1H－苯幷咪唑－2－基－硫基)－呋喃－2－碳醛(1毫莫耳)。混合物加熱回流1小時。使該溶液冷卻至室溫且真空濃縮。粗產品使用二氯甲烷/甲醇98/2接著96/4之混合物作為溶離劑直接經矽膠純化。
蒸發溶離份後，分離得250 mg淺黃色固體(58%)。分析LC/MS方法A：(2－85% ACN/H2 O梯度經7分鐘)EIMS([M＋H]＋)：432。RT：2.56分鐘。
H1 NMR(D6 －DMSO)(300MHz Brucker儀器)：0.81(s,3H)；0.87(s,3H)；2.00(AB,2H)；2.29(AB,2H)；5.02(s,1H)；5.85(s,1H)；6.72。
以下實例使用與實例1相同的步驟製備：
以下實例使用與實例3或4相同的步驟製備：
實例44：4－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－7－(第三丁基氧基羰基)－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物
向10 ml乙醇中443 mg N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(2.08毫莫耳)及173 mg 3－胺基吡唑(2.08毫莫耳)之混合物中添加508 mg 5－(－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛2.08毫莫耳)。該混合物於回流溫度下加熱1小時且冷卻至室溫。濃縮溶液且粗產品使用DCM/MeOH(95/5)作為溶離劑經矽膠純化。分離得590 mg淺黃色固體44 (產率＝56%)。分析LC/MS方法A：(2－85% ACN/H2 O梯度經7分鐘)EIMS([M＋H]＋)：505；RT：3.79分鐘。
實例45：4－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－7－(2－羥基－3－哌啶－1－基－丙基)－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使300 mg固體44 (0.59毫莫耳)溶解於4 ml DCM中且添加0.184 ml苄基氯仿(1.3毫莫耳)，接著添加0.385 ml DIEA(2.36莫耳)及20 mg DMAP(0.16毫莫耳)。反應混合物於室溫下搖動隔夜接著傾倒入80 ml KH2 SO4 之10%(w/v)溶液中且以40 ml乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物直接以10 ml TFA/DCM(50/50)溶液於室溫下處理1小時。溶液真空濃縮。使一半所得殘餘物溶解於2 ml乙醇中且直接用於最後步驟。該溶液在微波輻射下以過量新鮮製備的1－氧基甲基－哌啶(藉由使10 ml甲醇中之274 mg表溴代醇(2毫莫耳)及0.198 ml哌啶(2毫莫耳)於室溫下攪拌隔夜)處理。混合物在微波下於150℃輻射15分鐘。濃縮溶液且所得殘餘物使用製備HPLC純化。分離得29 mg期望化合物45(產率＝4%)。分析LC/MS方法A：(2－85% ACN/H2 O梯度經7分鐘)([M＋H]＋)：546。RT：2.67分鐘。
實例46 50：4－[3－(4－氯－苯氧基)－苯基]－7－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物(實例50)
化合物50 使用實例45之相同程序使用3－(4－氯苯氧基)－苯甲醛作為醛製備。向10 ml乙醇中1.07 g N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(5毫莫耳)及415 mg 3－胺基吡唑(5毫莫耳)之混合物中添加962 mg 3－(4－氯苯氧基)－苯甲醛(5毫莫耳)。該混合物於回流溫度下加熱1小時且冷卻至室溫。濃縮溶液及粗產品使用DCM/MeOH(95/5)作為溶離劑經矽膠純化。分離得1.33 g淺黃色固體46 (產率＝54%)。分析LC/MS方法A：EIMS([M＋H]＋)：493；RT：3.28分鐘(在7分鐘內梯度30至90%乙腈)。
使1.21 g以上固體(2.46毫莫耳)溶解於20 ml DCM中且添加0.184 ml苄基氯仿(4.92毫莫耳)，接著添加1.6 ml DIEA(9.84 ml)及20 mg DMAP(0.16毫莫耳)。反應混合物於室溫下搖動隔夜接著傾倒入80 ml KH2 SO4 之10%(w/v)溶液中且以40 ml乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品使用DCM/MeOH 98/2作為溶離劑經矽膠純化。分離得1.6 g所要化合物47 (定量產量)。分析LC/MS方法A：EIMS([M＋H]＋)：627；RT：4.52分鐘(在7分鐘內梯度30至90%乙腈)。
產物47 以20 ml TFA/DCM(50/50)溶液於室溫下處理1小時。溶液真空濃縮。所得產品使用DCM/MeOH 90/10作為溶離劑經矽膠純化。分離得0.91 g期望化合物48(產率＝64%)。分析LC/MS方法A：EIMS([M＋H]＋)：527；滯留時間：2.66分鐘(在7分鐘內梯度30至90%乙腈)。
53 mg 48(0.1毫莫耳)及21 mg 4－氧基甲基－嗎啉(0.15毫莫耳)之1 ml乙醇溶液於回流溫度下加熱2小時。冷卻後，將該混合物傾倒至80 ml水中且以50 ml DCM萃取兩次。經合併有機萃取物以50 ml 0.5 N HCl、以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。
殘餘物49 在氫氣氛下使用0.01毫莫耳披鈀木炭直接氫化。反應物攪拌隔夜接著經Celite過濾。濃縮濾液且粗產物使用製備LC/MS方法A直接純化。分離得45 mg期望化合物50 (產率＝85%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：536；RT：3.77分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例51及52：4－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－9－(2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙基)－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物(實例52)
向在1 ml EtOH及1 ml DMF中50 mg化合物44 (0.1毫莫耳)之溶液中添加21 mg 4－氧基甲基－嗎啉(0.15毫莫耳)。該溶液於150℃在微波輻射下加熱20分鐘。濃縮溶液且殘餘物使用製備LC/MS方法A純化。化合物51 接著以2 ml TFA/DCM(50/50)溶液於室溫下處理1小時。終產品由製備LC/MS(方法A)純化。分離得19 mg化合物52 (產率＝29%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：548；RT：2.58分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例53：4－[3－(4－氯－苯氧基)－苯基]－7－(3,5－二甲基－異噁唑－4－羰基)－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物
向0.5 ml DCM中26.3 mg(0.05毫莫耳)化合物48 溶液中連續添加12 mg 3,5－二甲基異噁唑－4－羰醯氯(0.75毫莫耳)、16 μl DIEA(0.1毫莫耳)及5 mg DMAP(0.04毫莫耳)。使反應混合物攪拌隔夜且接著使其傾倒入20 ml水中且以10 ml DCM萃取兩次。經合併有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。使所得殘餘物溶解於1 ml甲醇及0.1 ml乙酸之混合物中。該化合物使用Pd/C在氫氣氛下氫化。20小時氫化後該化合物經Celite過濾且真空濃縮濾液。粗產品藉由製備LC/MS(方法A)純化，產生2.3 mg產品53 (產率＝7.4%)。分析方法A[M＋H]＋)：516。RT：4.45分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以下化合物使用相同方法製備：
實例57：7－乙醯基－4－[3－(4－氯－苯氧基)－苯基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物
向1 ml DCM中25 mg(0.048毫莫耳)化合物48 溶液中連續添加6 μl乙酸酐(0.06毫莫耳)及16 μl DIEA(0.1毫莫耳)。使溶液攪拌隔夜且使其傾倒入20 ml水中。混合物以15 ml DCM萃取兩次。經合併有機萃取物以硫酸二氫鉀之10%溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品在氫氣氛下使用Pd/C作為催化劑直接氫化。反應混合物攪拌隔夜接著經Celite過濾。真空濃縮濾液且所得殘餘物藉由製備LC/MS(方法A)純化。分離得1.1 mg所要化合物57(產率＝4%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：435；RT：3.71分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例58：9－乙醯基－4－[3－(4－氯－苯氧基)－苯基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]－1,7－ 啶－5－酮；與三氟乙酸之化合物
向0.5 ml DCM中25 mg(0.048毫莫耳)化合物46 溶液中連續添加11 μl乙酸酐(0.11毫莫耳)及33 μl DIEA(0.2毫莫耳)。該溶液於室溫下攪拌2小時且傾倒入20 ml水中。混合物以15 ml DCM萃取兩次。經合併有機萃取物以硫酸二氫鉀之10%溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品直接以1 ml TFA/DCM(50/50)溶液於室溫下處理1小時。真空濃縮混合物且所得殘餘物藉由製備LC/MS(方法A)純化。分離得23 mg所要產品58(產率＝52%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：435；RT：4.33分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例59：4－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－9－甲基－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
向1 ml DMF中30 mg(0.075毫莫耳)化合物3 及14 μl碘化甲基(0.225毫莫耳)之溶液中添加31 mg碳酸鉀(0.225毫莫耳)。該溶液於室溫下攪拌20小時且傾倒入20 ml水中。混合物以15 ml DCM萃取兩次。經合併有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品由製備LC/MS(方法A)純化。分離得2.2 mg所要產品59 (產率＝6%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：418；RT：2.54分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例60：3－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－N－(4－三氟甲氧基－苄基)－苄醯胺；與三氟乙酸之化合物
醛之製備：向5 ml DCM中300 mg 3－羧基苯甲醛(2毫莫耳)及382 mg 4－(三氟甲氧基)苄胺(2毫莫耳)之溶液中連續添加540 mg 1－羥基苯幷三唑(HOBt)(4毫莫耳)及0.63 mg二異丙基碳化二醯亞胺(DIC)(4毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜且傾倒入20 ml 10% KH2 SO4 溶液中。混合物以15 ml乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機萃取物以20 ml水及20 ml鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥且濃縮，產生670 mg 3－甲醯基－N－(4－三氟甲氧基－苄基)－苄醯胺(產率＝85%)。分析LC/MS方法A：EIMS([M＋H]＋)：324；RT：5.24分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。化合物60 如實例2所描述以在0.5 ml乙醇及0.5 ml DMF之混合物中的21.3 mg N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.1毫莫耳)、8.3 mg 3－胺基吡唑(0.1毫莫耳)及32.3 mg 3－甲醯基－N－(4－三氟甲氧基－苄基)－苄醯胺(0.1毫莫耳)起始製備，在藉由製備LC/MS純化後產生22.5 mg產品60 。(方法A、產率＝38%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：484；RT：2.51分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例61：3－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－N－(3－三氟甲氧基－苄基)－苄醯胺；與三氟乙酸之化合物
化合物61 使用如化合物60 所描述相同程序以3－(三氟甲氧基)苄胺起始製備。製備LC/MS後分離得25.5 mg所要化合物(方法A，產率＝43%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：484；RT：2.47分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例62：4－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－N－(3－三氟甲氧基－苯基)－苄醯胺；與三氟乙酸之化合物
醛之製備：向5 ml乙酸乙酯中300 mg 4－羧基苯甲醛(2毫莫耳)及382 mg 3－(三氟甲氧基)苯胺(2毫莫耳)之溶液中添加830 mg二環己基碳化二醯亞胺(DCC)(4毫莫耳)。反應混合物於60℃加熱隔夜接著傾倒入60 ml 1N HCl溶液中。混合物以30 ml乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機萃取物以50 ml水、50 ml碳酸氫鈉及鹽水的飽和溶液洗滌、經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品經矽膠純化產生233 mg 4－甲醯基－N－(3－三氟甲氧基－苯基)－苄醯胺(產率＝38%)。分析LC/MS方法A：EIMS([M＋H]＋)：310；RT：5.60分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以30.9 mg上述醛(0.1毫莫耳)起始且使用如實例2相同程序，在製備LC/MS後獲得22.3 mg產品62 (方法A，產率＝43%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：470；RT：2.61分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
以下實例使用相同程序獲得：
實例65：4－氯－N－[3－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－苯基]－苄醯胺；與三氟乙酸之化合物
醛之製備：向5 ml DMF中242 mg 3－胺基苯甲醛(2毫莫耳)及250 μl 4－氯苄醯氯(2毫莫耳)之溶液中添加700 μl DIEA(4毫莫耳)。反應物在微波下於110℃輻射10分鐘。過濾所形成沉澱物且以甲醇洗滌。分離得670 mg呈白色固體狀的4－氯－N－(3－甲醯基－苯基)－苄醯胺(產率＝85%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：260。
以26 mg上述醛(0.1毫莫耳)起始且使用如實例2相同程序，在製備LC/MS後獲得25 mg產品65 (方法A，產率＝53%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：420；RT：2.14分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例66：4－氯－N－[5－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－噻唑－2－基]－苄醯胺；與三氟乙酸之化合物
化合物66 使用65 所描述之相同程序製備。自256 mg 2－胺基－噻唑－5－碳醛(2毫莫耳)及250 μl 4－氯苄醯氯(2毫莫耳)製備266 mg 4－氯－N－(5－甲醯基－噻唑－2－基)－苄醯胺(產率＝26%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：282；RT：6.10分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。以27 mg上述醛(0.1毫莫耳)起始，在藉由製備LC/MS純化後分離得15.2 mg所要化合物66 (方法A，產率＝28%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：427；RT：2.53分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例67：1－(4－氯－苯基)－3－[3－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－苯基]－脲；與三氟乙酸之化合物
醛之製備：360 mg 3－胺基苯甲醛(0.3毫莫耳)及460 mg 4－氯－苯基異氰酸(0.3毫莫耳)之3 ml DMF混合物在微波輻射下於110℃加熱10分鐘。過濾所形成沉澱物，產生所要1－(4－氯－苯基)－3－(3－甲醯基－苯基)－脲。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：351；RT：5.30分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以27 mg上述醛(0.1毫莫耳)起始且使用如實例2相同程序，在製備LC/MS後獲得23 mg產品67 (方法A，產率＝42%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：435；RT：2.26分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例68：4－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－N－(4－三氟甲氧基－苯基)－苯磺醯胺；與三氟乙酸之化合物
醛之製備：向2 ml二氯乙烷中610 mg 4－氯磺醯基苯甲醛(3毫莫耳)及460 mg 4－三氟甲氧基苯胺(3毫莫耳)之混合物中添加2 ml吡啶(25毫莫耳)反應混合物於室溫下攪拌5小時接著傾倒入100 ml 10% HCl溶液中。混合物以30 ml DCM萃取兩次。經合併有機萃取物以30 ml水、30 ml碳酸氫鈉及鹽水的飽和溶液洗滌，且該溶液經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品使用DCM/AcOEt 90/10作為溶離劑經矽膠純化。分離得0.48 g呈白色固體狀的4－甲醯基－N－(4－三氟甲氧基－苯基)－苯磺醯胺(產率＝47%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：346；RT：5.53分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以34.5 mg上述醛(0.1毫莫耳)起始且使用如實例2相同程序，在製備LC/MS後獲得19 mg產品68 (方法A，產率＝31%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：506；RT：2.56分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例69：N－(4－氯－苯基)－4－(5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－4－基)－苯磺醯胺；與三氟乙酸之化合物
產品69 使用實例68 所描述之相同程序製備。自256 mg 4－氯磺醯基苯甲醛(3毫莫耳)及250 μl 4－氯苯胺(3毫莫耳)製備450 mg N－(4－氯－苯基)－4－甲醯基－苯磺醯胺(產率＝51%)。分析LC/MS方法A：EIMS([M＋H]＋)：296；RT：5.20分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以29.6 mg上述醛(0.1毫莫耳)起始且使用如實例2相同程序，在製備LC/MS純化後獲得18.8 mg所要化合物69 (方法A，產率＝33%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：456；RT：2.28分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例70：4－[5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
醛之製備：向10 ml乾THF中0.82 g 2－巰基－5－甲基苯幷咪唑(5毫莫耳)添加200 mg氫化鈉懸浮液(礦物油中60%懸浮液)(5毫莫耳)。反應混合物於回流溫度下加熱1/2小時。該混合物接著冷卻至室溫且逐滴添加5 ml THF中之0.71 g 5－硝基喃甲醛(5毫莫耳)。使反應混合物攪拌1/2小時接著傾倒入200 ml水中。混合物以75 ml EtOAc萃取兩次。經合併有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。所得粗產品使用DCM/MeOH 97/3作為溶離劑經矽膠純化。分離得1.07 g呈黑色玻璃樣固體狀的5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(產率＝83%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：259；RT：3.64分鐘(在7分鐘內梯度0至50%乙腈)。
以51.7 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程程序，在製備LC/MS後獲得48.5 mg產品70 (方法A，產率＝46%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：418；RT：2.48分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
自上述醛起始且分別使用實例2及4 中描述的程序獲得以下實例71及72 。
實例73：4－[5－(5－氯－苯幷噻唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70中所描述相同程序，以402 mg 5－氯－2－巰基苯幷噻唑(2毫莫耳)及282 mg 5－硝基－2－喃甲醛(2毫莫耳)及80 mg NaH起始，獲得5－(5－氯－苯幷噻唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(304 mg)(產率＝52%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：296；RT：3.47分鐘(在7分鐘內梯度30至90%乙腈)。
以50 mg上述醛(0.17毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得2.6 mg產品73 (產率＝3%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：455；RT：3.97分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
自上述醛起始且分別使用實例2及4 中描述的程序獲得以下實例74及75 。
實例76：4－[5－(5－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70 中所描述相同程序，以1.08 g 5－二氟甲氧基－2－巰基苯幷咪唑(5毫莫耳)、0.71 g 5－硝基－2－喃甲醛(5毫莫耳)及200 mg NaH起始，獲得5－(5－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(417 mg)(產率＝27%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：311；RT：4.0分鐘(在7分鐘內梯度0至50%乙腈)。
以63 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得10 mg產品76 (方法A，產率＝9%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：470；RT：3.15分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例77：4－[5－(6－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基氧基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70 中所描述相同程序，以0.82 g 5－甲氧基－2－苯幷咪唑啉酮(5毫莫耳)、0.71 g 5－硝基－2－喃甲醛(5毫莫耳)及200 mg NaH起始，獲得5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基氧基)－呋喃－2－碳醛(15 mg)(產率＝1.2%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：259；RT：2.53分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以15 mg上述醛(0.06毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得2.5 mg產品77 (方法A，產率＝8%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：418；RT：1.03分鐘(在7分鐘內梯度10至95%乙腈)。
實例78：4－[5－(4－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70 中所描述相同程序，以1 g 4－甲基－1H－2－巰基咪唑(8.75毫莫耳)、1.23 g 5－硝基－2－喃甲醛(8.75毫莫耳)及350 mg NaH起始，獲得5－(4－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(1.84 g)(產率＝100%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：209；RT：0.53分鐘(在7分鐘內梯度0至50%乙腈)。
以41.7 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得56 mg產品78 (方法A，產率＝58%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：368；RT：2.15分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例79：4－[5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8.9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70 中所描述相同程序，以1.8 g 5－甲氧基－2－巰基苯幷咪唑(10毫莫耳)、1.41 g 5－硝基－2－喃甲醛(10毫莫耳)及400 mg NaH起始，獲得5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(1.8 g)(產率＝66%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：274；RT：4.13分鐘(在7分鐘內梯度0至50%乙腈)。
以54.9 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得45.1 mg產品79 (方法A，產率＝41%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：434；RT：2.93分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
自上述醛起始且分別使用實例2及4 中描述的程序獲得以下實例80及81 。
實例82：4－[5－(1－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70 中所描述相同程序，以0.82 g 2－巰基－1－甲基苯幷咪唑(5毫莫耳)、0.71 g 5－硝基－2－喃甲醛(5毫莫耳)及200 mg NaH起始，獲得5－(1－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(1.52 g)(產率＝85%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋ )：259；RT：1.64分鐘(在7分鐘內梯度2至85%乙腈)。
以51.7 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得53.3 mg產品82 (方法A，產率＝50%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋ )：418；RT：2.74分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
自上述醛起始且分別使用實例2及4 中描述的程序獲得以下實例83及84 。
實例85：4－[5－(5,6－二氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70 中所描述相同程序，以2.2 g 5,6－二氯－2－巰基苯幷咪唑(10毫莫耳)、1.41 g 5－硝基－2－喃甲醛(10毫莫耳)及400 mg NaH起始，獲得5－(5,6－二氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(1.24 g)(產率＝40%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：313；RT：4.64分鐘(在7分鐘內梯度0至50%乙腈)。
以62.6 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得26 mg產品85 (方法A，產率＝19%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：472；RT：4.13分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
以下實例使用相同程序獲得：自上述醛起始且分別使用實例2及4 中描述的程序獲得以下實例86及87 。
實例88：4－[5－(5－氯－苯幷噁唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
使用如實例70 中所描述相同程序，以1.03 g 5－氯－2－巰基苯幷噁唑(5.5毫莫耳)、0.78 g 5－硝基－2－喃甲醛(5.5毫莫耳)及223 mg NaH起始，獲得5－(5－氯－苯幷噁唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.58 g)(產率＝37%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋ )：280；RT：4.67分鐘(在7分鐘內梯度0至50%乙腈)。
以55.9 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在製備LC/MS後獲得10.2 mg產品88 (產率＝9%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋ )：439；RT：4.25分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例89：9－[5－(5－羥基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
硝基苯胺中間物製備： 4－胺基－3－硝基酚(2 g，13 mmol)以二氯甲烷(20 ml)中第三丁基二甲基氯矽烷(2.94 g，19.5 mmol)在三乙胺(2.7 ml,19.5 mmol)存在下於室溫下處理16小時。反應混合物以水洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮以產生1.9 g呈橙色粉末狀的5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－2－硝基－苯胺。產率＝55%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝5.09分鐘，m/z＝269.12(正離子模式)。
鄰－伸苯基二胺中間物製備： 將5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－2－硝基－苯胺(1.9 g，7.08 mmol)之甲醇(40 ml)溶液引入具有10%披鈀木炭催化劑(0.226 g)之氫化容器中。反應混合物在氫氣氛下於80℃加熱3小時(P＝1巴)。反應混合物接著經Celite過濾且減壓濃縮。
殘餘物溶解於10 ml乙酸乙酯中且經矽膠塞(40 ml)過濾，其已經600 ml乙酸乙酯洗滌。有機濾液真空濃縮以產生2.55 g 4－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－鄰－伸苯基二胺，其不經進一步純化用於下一步中。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.12分鐘，m/z＝239.15(正離子模式)。
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 逐部分將1,1'－硫基羰基二咪唑(1.87 g，10.5 mmol)添加至4－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－鄰－伸苯基二胺(2.5 g，10.5 mmol)之25 ml四氫呋喃溶液中且混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮，溶解於300 ml乙酸乙酯中且以水(2×100 ml)洗滌。接著有機相經MgSO4 乾燥、過濾且濃縮。殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生2.07 g 2－巰基－5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－苯幷咪唑。產率＝70%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.79分鐘，m/z＝281.36(正離子模式)。
醛中間物製備： 於0℃將2－巰基－5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－苯幷咪唑(2.07 g，7.38 mmol)之四氫呋喃(15 ml)溶液逐滴添加至氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.472 g，11.8 mmol)與四氫呋喃(5 ml)之混合物中。於室溫下將混合物攪拌3小時。經15分鐘時期逐滴添加5－硝基－2－喃甲醛(1.04 g，7.38 mmol)之四氫呋喃(10 ml)溶液且混合物於室溫下攪拌16小時。添加水(10 ml)且反應混合物減壓濃縮。殘餘物溶解於最少體積乙酸乙酯中且經矽膠塞(20 ml)過濾，其已經500 ml乙酸乙酯溶離。減壓濃縮有機濾液且經矽膠柱(120 g)以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離以產生1.4 g呈棕色油狀的5－[5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－1H－苯幷咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－碳醛。產率＝51%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.62分鐘，m/z＝375.05(正離子模式)。
經第三丁基二甲基矽烷基保護的中間物製備： 3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.412 g，2.67 mmol)、5－[5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－1H－苯幷咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－碳醛(1.0 g，2.67 mmol)及1,3－環己二酮(0.299 g，2.67 mmol)之10 ml 1－丁醇混合物於回流溫度下加熱4小時。接著減壓濃縮反應混合物。殘餘物經矽膠柱(50 g)純化’以環己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)及環己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)連續溶離以產生376 mg呈橙色固體狀的9－{5－[5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－1H－苯幷咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－基}－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝23%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.68分鐘，m/z＝605.11(正離子模式)。
9－{5－[5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－1H－苯幷咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－基}－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯(376 mg，0.62 mmol)以四氫呋喃(5 ml)中氟化四－N－丁基銨(162 mg，0.62 mmol)於室溫下處理5小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，以二氯甲烷及甲醇之混合物(9/1，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份減壓濃縮且殘餘物以乙腈(20 ml)、戊烷(20 ml)、二異丙基醚(20 ml)洗滌且真空乾燥以產生154 mg呈淺黃色粉末狀的9－[5－(5－羥基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝50%。分析LC/MS(方法C)：m/z＝489(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝491(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,25(m,2H)；2,57(m,1H)；2,79(m,1H)；4,26(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,13(s,1H)；5,94(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,63(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；6,76(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,77(m寬,1H)；6,78(d,J＝3,5 Hz,1H)；de 7,107,39(m寬,1H)；8,40(s,1H)；de 8,929,28(m寬,1H)；11,4(s寬,1H)；12,1(m寬,1H)。
以下實例使用相同程序獲得： 以實例88中所描述上述醛起始，使用實例4 中所描述程序獲得以下實例90
實例91：7,7－二甲基－4－[5－(4－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮；與三氟乙酸之化合物
化合物91 如實例4 以41.7 mg(0.2毫莫耳)5－(4－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛及28 mg雙甲酮(0.2毫莫耳)起始製備(參見實例78之製備)。製備LC/MS後分離得49.4 mg所要化合物(方法A，產率＝49%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：396；RT：2.53分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
實例92：4－{5－[5－(4－氯－苯基)－1－甲基－1H－咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－基}－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮
使用如實例70中相同步驟，以1 g 5－(4－氯苯基)－1－甲基－1H－咪唑－2－硫醇(4.45毫莫耳)、0.63 g 5－硝基喃甲醛(4.45毫莫耳)及178 mg氫化鈉(4.45毫莫耳)起始，獲得5－[5－(4－氯－苯基)－1－甲基－1H－咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－碳醛(1.5 g)。(產率＝100%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：319；RT：3.91分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以64.2 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在使用DCM/MeOH 97/3作為溶離劑之矽膠層析後獲得56 mg產品92 (產率＝58%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：478；RT：3.48分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
自上述醛起始且分別使用實例4及2 中描述的程序獲得以下實例93及94 。
實例95：4－[5－(5－三氟甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－1,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮
使用如實例70 中所描述相同程序，以1 g 2－巰基－5－三氟甲基苯幷咪唑(4.6毫莫耳)、0.65 g 5－硝基－2－喃甲醛(4.6毫莫耳)及180 mg氫化鈉(4.6毫莫耳)起始，獲得5－(5－三氟甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(1.4 g)。(產率＝99%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：313；RT：4.78分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以63 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在使用DCM/MeOH 97/3作為溶離劑之矽膠層析後獲得43 mg產品95(產率＝46%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：472；RT：3.84分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
自上述醛起始且分別使用實例4及2 中描述的程序獲得以下實例96及97 。
實例98：4-[5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑幷[3,4-b]喹啉-5-酮
使用如實例70 中所描述相同程序，以1 g 4,5-二甲基-2-巰基-1H-咪唑(7.96毫莫耳)、1.12 g 5-硝基-2-喃甲醛(7.96毫莫耳)及320 mg氫化鈉(7.96毫莫耳)起始，獲得5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-碳醛(2 g)。(產率=100%)。分析LC/MS方法A：([M+H]+)：223；RT：2.34分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以44.5 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在使用DCM/MeOH 97/3作為溶離劑之矽膠層析後獲得36.4 mg產品98 (產率＝37%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：382；RT：2.31分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
自上述醛起始且分別使用實例4及2 中描述的程序獲得以下實例99及100 。
實例101：4－[5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－硫基苯－2－基]－1,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮
醛之製備：使10 ml DMF中0.82 g 2－巰基－5－甲基－苯幷咪唑(5毫莫耳)、0.6 ml 5－溴－2－噻吩氧雜縮醛(5毫莫耳)及1.4 g碳酸鉀之混合物於110℃加熱2小時。混合物冷卻至室溫，接著傾倒至200 ml水中且以50 ml乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機萃取物以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。粗產品使用DCM/MeOH作為溶離劑經矽膠純化產生0.65 g 5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－噻吩－2－碳醛。(產率＝47%)。分析LC/MS方法A：EIMS([M＋H]＋)：275；RT：3.42分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
以54.9 mg上述醛(0.2毫莫耳)起始且使用如實例3相同程序，在使用DCM/MeOH 97/3作為溶離劑之矽膠層析後獲得78.8 mg產品101 (產率＝91%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：434；RT：3.07分鐘(在7分鐘內梯度2至80%乙腈)。
以下實例使用相同程序獲得：自上述醛起始且分別使用實例4及2 中描述的程序獲得以下實例102及103 。
實例104：9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯；與三氟乙酸之化合物
化合物104 使用如實例2 相同程序，以42 mg N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.2毫莫耳)、38 mg 3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯鹽酸鹽(0.2毫莫耳)、51 mg 5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.2毫莫耳)及33 μl DIEA(0.2毫莫耳)起始製備。製備LC/MS(方法A)後分離得8.5 mg所要產品104 (產率＝7%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：476；RT：2.98分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例105：9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯；與三氟乙酸之化合物
化合物105 使用如實例3 相同程序，以22.4 mg 1,3－環己二酮(0.2毫莫耳)、38 mg3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯鹽酸鹽(0.2毫莫耳)、51 mg 5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.2毫莫耳)及33 μl DIEA(0.2毫莫耳)起始製備。製備LC/MS(方法A)後分離得7.7 mg所要產品105 (產率＝7%)。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：475；RT：3.94分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
替換實例105：另外實例105可藉由使2.5 l 1－丁醇中之3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(31.5 g，204 mmol)、5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(50 g，204 mmol)及1,3－環己二酮(22.95 g，204 mmol)於回流溫度下反應3小時製備。接著減壓濃縮反應混合物。殘餘物懸浮於1 l乙醇中且加熱至回流溫度歷時2小時且使其冷卻至室溫。所形成不溶物質藉由過濾收集，以乙醇(0.4 l)、二異丙基醚(0.4 l)、戊烷(0.4 l)洗滌，且真空乾燥。殘餘物懸浮於2 l乙腈中且加熱至回流溫度歷時2小時且使其冷卻至室溫。不溶物質藉由過濾收集，以乙腈(0.6 l)、二異丙基醚(0.6 l)、戊烷(0.6 l)洗滌，且真空乾燥以產生鹼形式的呈淺灰色粉末狀的41.5 g 9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝43%。分析LC/MS方法B：滯留時間＝3.32分鐘，m/z＝475.06(正離子模式)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,88(m,2H)；2,25(m,2H)；2,58(m,1H)；2,79(m,1H)；4,26(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,15(s,1H)；5,97(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,79(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,82(d,J＝3,5 Hz,1H)；de 7,127,17(m,2H)；7,47(m寬,2H)；8,40(s,1H)；11,4(s,寬,1H)；12,4(m寬,1H)。
實例106：9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－6,6－二甲基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
430 mg(1.76 mmol)5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛與197 mg(1.405 mmol)雙甲酮、335 mg(1.76 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯鹽酸鹽、742 mg(5.741 mmol)N,N－二異丙基乙基胺在乙醇中合併。反應混合物回流隔夜。當冷卻至室溫時，反應混合物在減壓下半濃縮接著以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌接著經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮以產生粗產品。使所得油狀殘餘物溶解於10 ml二氯甲烷中且藉由層析經以120 g 15－40 μm矽膠濾筒預填充的純化(溶離溶劑：環己烷/乙酸乙酯自100/0至70/30 v/v；速率：在50分鐘內50 mL/分鐘，在10分鐘內70/30至50/50 v/v，接著在30分鐘內50/50至40/60 v/v)。含有所要產品之溶離份經合併且減壓濃縮至乾燥以產生330 mg期望化合物，其中產率為47%。
分析LC/MS方法B：[M＋H＋]＝503.3；滯留時間：3.61分鐘；68% UV。
實例107：10－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－9－氧代－2,4,5,6,7,8,9,10－八氫－2,4－二氮雜－環庚[f]茚－3－羧酸乙酯；與三氟乙酸之化合物
以51 mg 5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.2毫莫耳)、38 mg 3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯鹽酸鹽(0.2毫莫耳)及28 mg 1,3－環庚烷二酮(0.2毫莫耳)起始，使用如實例105中所描述程序獲得產品107 。分析LC/MS方法A：([M＋H]＋)：489；RT：4.69分鐘(在7分鐘內梯度5至85%乙腈)。
實例108：9－[5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛將14 mL四氫呋喃(THF)中之1.16 g 2－巰基－5－甲基苯幷咪唑滴加至100 mL三頸燒瓶中，接著添加309 mg氫化鈉。混合物於回流溫度下攪拌30分鐘接著添加1 g 7 mL THF中之5－硝基－喃甲醛。允許反應介質冷卻至室溫(約20℃)接著傾倒至200 ml水及100 ml乙酸乙酯(EtOAc)之混合物中。分離有機層且水層以EtOAc萃取兩次(2×100 ml)。合併有機層，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。收集到1.8 g 5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。分析LC/MS方法B：RT：2.98分鐘；[M＋H]＋ ：259；80% UV純度。
步驟2：9－[5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯將3 mL乙醇中之774 μmol 3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯鹽酸鹽、774 μmol 5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(自步驟1獲得)、774 μmol 1,3－環己二酮及400 μL N,N－二異丙基乙基胺傾倒入適於微波輻射之燒瓶(Personal Chemistry型Emrys Optimizer儀器)中。鎖定燒瓶接著於100℃在700秒期間執行輻射。冷卻至20℃後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物經矽膠(Analogix型Intelliflash 280儀器，SiO2 75 g；溶離劑EtOAc/環己烷；10/90至80/20(v/v)，流率：25 mL/min)純化。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮。剩餘油溶解於0.5 mL二氯甲烷(DCM)中接著藉由添加少量二異丙基氧化物結晶。收集到60 mg固體。
400 MHz1 H NMR(DMSO－d6),δ(ppm)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,25(m,2H)；2,38(s,3H)；2,57(m,1H)；2,79(m,1H)；4,26(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；5,96(d,J＝3,0 Hz,1H)；6,80(d大,J＝3,0 Hz,2H)；6,98(m大,1H)；7,15－7,45(m大,2H)；8,42(s,1H)；11,40(m大,1H)；12,3(m大,1H)。
MS：ES,m/z＝489＝MH＋ 。
實例109：6,6－二甲基－9－[5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
將1.5 mL乙醇中之387 μmol 3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯鹽酸鹽、387 μmol 5－(5－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(自實例108、步驟1獲得)、387 μmol雙甲酮及202 μL N,N－二異丙基乙基胺傾倒入適於微波輻射之燒瓶(Personal Chemistry型Emrys Optimizer儀器)中。鎖定燒瓶接著於100℃在700秒期間執行輻射。冷卻至20℃後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物經矽膠(Analogix型Intelliflash 280儀器，SiO2 40g；溶離劑EtOAc/環己烷；在70分鐘期間30/70至75/25(v/v)，流率：25 mL/min)純化。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮。剩餘油溶解於0.5 mL二氯甲烷(DCM)中接著藉由添加少量二異丙基氧化物結晶。收集到62 mg呈固體狀的期望化合物。
300 MHz1 H NMR(DMSO－d6),8(ppm)：以下訊號歸因於一類(在光譜上吸收率75%)：0,92(s,3H)；1,00(s,3H)；1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；2,05(d,J＝16,5 Hz,1H)；2,18(d,J＝16,5 Hz,1H)；2,38(s,3H)；2,45－2,65(m部分隱藏,2H)；4,25(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；5,98(d,J＝3,0 Hz,1H)；6,77(d,J＝3,0 Hz,1H)；6,82(d大,J＝3,0 Hz,1H)；6,98(dd,J＝2,0 et 8,5 Hz,1H)；7,24(s大,1H)；7,34(d,J＝8,5 Hz,1H)；8,30(s,1H)；11,40(m大,1H)。MS：ES,m/z＝517＝MH＋ 。
實例110：9－[5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛在氬下使2－巰基－5－甲氧基苯幷咪唑(1.8 g，10.0 mmol)懸浮入25 mL四氫呋喃(THF)中。接著添加575 mg(12.0 mmol)氫化鈉。使反應混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。接著逐滴添加5－硝基－2－喃甲醛(1.4 g，10.0 mmol)之30 ml THF溶液且反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著使其傾倒於冰上且以50 ml乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物在二異丙基醚中研磨且所得懸浮液攪拌1 h。過濾固體、以二異丙基醚洗滌兩次且乾燥。獲得0.75 g呈淺黃色粉末狀的5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。減壓濃縮濾液且殘餘物經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。獲得0.92 g呈淺黃色粉末狀的額外之5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛，熔點94－99℃。
步驟2：9－[5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯462.5 mg(3.0 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及822.9 mg(3.0 mmol)5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(在步驟1中獲得)之15 mL乙醇懸浮液在氬下於室溫下攪拌1小時。接著添加1,3－環己二酮(336.4 mg，3.0 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱16小時。接著使混合物冷卻至0℃，過濾且沉澱以二異丙基醚洗滌。固體接著藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/甲醇/三氟乙酸98/1/1 v/v/v，流率40 mL/min)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物接著藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/環己烷50/50至75/25 v/v，流率40 mL/min)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。獲得330 mg黃色粉末狀之9-[5-(5-甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。LCMS：m/z 505：[M+H]+ (基峰)；m/z 503：[M-H]- (基峰)。
3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯可如下製備：
在氬下將3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯鹽酸鹽(5.0 g，26.2 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中且逐滴添加13.1 mL(26.2 mmol)2N氫氧化鈉溶液。反應混合物劇烈攪拌1小時接著傾析。水相以25 ml二氯甲烷萃取。合併有機萃取物，經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物在二異丙基醚中研磨且濃縮至乾燥。獲得呈奶白色粉末狀的3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯(3.93 g)。EI：m/z 154：[M]+ m/z126：[M]+ -C2H5 m/z 108：[M]+ -OC2 H5 (基峰)m/z 80：108-CO。
實例111：9-[5-(5-甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b][1,7] 啶-3-羧酸乙酯
步驟1：6-第三丁基氧基-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b][1,7]啶－3－羧酸乙酯385.4 mg(2.5 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及685.8 mg(2.5 mmol)5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛之15 mL乙醇懸浮液在氬下於室溫下攪拌1小時。接著添加N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(533.1 mg，2.5 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱16小時。接著使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮至乾燥。殘餘物接著藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/甲醇/三氟乙酸92/4/4 v/v/v，流率40 mL/min)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇80/20 v/v，流率：40 mL/min)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/環己烷50/50至75/25 v/v，流率：40 mL/min)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。獲得500 mg呈黃色粉末狀的6－第三丁基氧基－9－[5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯，熔點156－166℃。LCMS：m/z 606：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 604：[M－H]－ (基峰)。
步驟2：9－[5－(6－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯使6－第三丁基氧基－9－[5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯(470.0 mg，0.78 mmol)溶解於10 ml二噁烷中。接著緩慢添加10.0 mL(40.0 mmol)二噁烷中之氫氯酸之4N溶液。反應混合物於室溫下攪拌3 h，接著減壓濃縮至乾燥。殘餘物稀釋於二氯甲烷中，以水處理且傾析。分離有機相且水相以1 N氫氧化鈉溶液處理至pH 10。以二氯甲烷萃取接著以乙酸乙酯萃取後，合併乙酸乙酯萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得150 mg呈淺黃色粉末狀的9－[5－(6－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯，熔點248℃。
LCMS：m/z 506：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 504：[M－H]－ (基峰)。合併二氯甲烷萃取物，經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物接著藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇90/10 v/v)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。另外獲得124 mg呈淺黃色粉末狀的9－[5－(6－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯。
實例112：9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：5－(1H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛使1H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－硫醇(1.51 g，10.0 mmol)在氬下懸浮於80 ml四氫呋喃中。接著添加0.72 g(15.0 mmol)氫化鈉。使反應混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。接著添加5－硝基－2－喃甲醛(1.41 g，10.0 mmol)且反應混合物於室溫下攪拌2.5 h，接著將其傾倒於冰上且以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物自乙酸乙酯再結晶，過濾，以乙酸乙酯洗滌且減壓乾燥。獲得1.34 g呈結晶黃棕色粉末狀的5－(1H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛，熔點188℃。
步驟2：9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯5 mL乙醇中之69.2 mg(0.45 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及110.0 mg(0.45 mmol)5－(1H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(在步驟1中獲得)懸浮液在氬下於室溫下攪拌1小時。接著添加1,3－環己二酮(50.3 mg，0.45 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱16小時。然後混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物接著藉由經預填充30 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/0至90/10 v/v)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物藉由經預填充30 g15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：甲苯/2－丙醇85/15 v/v)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物藉由經預填充25 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：甲苯/2－丙醇85/15 v/v)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物藉由經預填充15 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/甲醇/三乙胺92/4/4 v/v/v)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。獲得37 mg呈黃色粉末狀的9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸，熔點190－202℃。LCMS：m/z 476：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 474：[M－H]－ (基峰)。
3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例113：9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7] 啶－3－羧酸乙酯
步驟1：6－第三丁基氧基－9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯於10 mL正丁醇中之308.3 mg(2.0 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及490.5 mg(2.0 mmol)5－(1H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛之懸浮液在氬下於室溫下攪拌0.5小時。接著添加N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(426.5 mg，2.0 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱2小時。然後混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/0至90/10 v/v，流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮至乾燥。殘餘物藉由經預填充70 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/乙腈/甲醇60/40/0至75/20/5 v/v/v；流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮至乾燥。使殘餘物在二乙基醚中研磨，過濾且減壓乾燥。獲得320 mg呈黃色粉末狀的6－第三丁基氧基－9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯。400 MHz1 H NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1,29(t,J＝7.0 Hz,3H)；1.41(大s,9H)；3.75(大m,1H)；4.13(d,J＝17.5 Hz,1H)；4.15(遮蔽m,1H)；4.28(q,J＝7.0 Hz,2H)；4.97(d,J＝17.5 Hz,1H)；5.21(s,1H)；5.95(d,J＝3.5 Hz,1H)；6.82(d,J＝3.5 Hz,1H)；6.88(d,J＝3.5 Hz,1H)；7.17(dd,J＝5.0,8.0 Hz,1H)；7.86(大d,J＝8.0 Hz,1H)；8.25(大d,J＝5.0 Hz,1H)；9.20(大m,1H)；11.5(s,1H)；13.1(寬m,1H)。
步驟2：9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯使6－第三丁基氧基－9－[5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯(307.0 mg，0.53 mmol)溶解於10 ml二噁烷中。接著緩慢添加10.0 mL(40.0 mmol)二噁烷中之氫氯酸之4N溶液。反應混合物於室溫下攪拌3 h，接著減壓濃縮至乾燥。殘餘物溶解於80 mL二氯甲烷中，以50 mL 1 N氫氧化鈉溶液處理且傾析。水相以二氯甲烷萃取兩次且過濾固體在乙腈中研磨且過濾(操作重複一次)，接著減壓乾燥。獲得226 mg呈米色粉末狀的9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－b]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯。LCMS：m/z 477：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 475：[M－H]－ (基峰)。C2 3 H2 0 N6 O4 S之分析計算：C，57.97；H，4.23；N，17.64；O，13.43；S，6.73。實驗值：C，56.08；H，4.49；N，17.26；S，6.13；H2 O，3.26%。
3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例114：9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛使5,6－二氟－1,3－二氫－苯幷咪唑－2－硫酮(1.0 g，5.37 mmol)在氬下懸浮於50 ml四氫呋喃中。接著添加0.39 g(8.06 mmol)氫化鈉。使反應混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。接著添加5－硝基－2－喃甲醛(0.76 g，5.37 mmol)且反應混合物於室溫下攪拌16 h，接著將其傾倒於冰上且以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由經預填充200 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇95/5 v/v，流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物自乙酸乙酯/正庚烷再結晶，過濾，以正庚烷洗滌且減壓乾燥。獲得1.16 g呈結晶棕色粉末狀的5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛，熔點133℃。
步驟2：9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯10 mL乙醇中之308.3 mg(2.0 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及560.5 mg(2.0 mmol)5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(在步驟1中獲得)懸浮液在氬下於室溫下攪拌1小時。接著添加1,3－環己二酮(224.3 mg，2.0 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱16小時。接著在冰浴中冷卻混合物且過濾沉澱。減壓濃縮濾液至乾燥且殘餘物經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/環己烷50/50 v/v；流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物自乙酸乙酯/正庚烷中再結晶接著自乙酸乙酯再結晶，過濾且減壓乾燥。獲得189 mg呈奶白色結晶粉末狀的9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯，熔點160－170℃。LCMS：m/z 511：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 509：[M－H]－ (基峰)。減壓濃縮濾液至乾燥且殘餘物經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯；流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。獲得220 mg額外之呈奶白色結晶粉末狀的9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯，熔點160－170℃。LCMS：m/z 511：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 509：[M－H]－ (基峰)。
3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例115：9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7] 啶－3－羧酸乙酯
步驟1：6－第三丁基氧基－9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯在10 mL乙醇中之308.3 mg(2.0 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及560.5 mg(2.0 mmol)5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛懸浮液在氬下於室溫下攪拌1小時。接著添加N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(426.5 mg,2.0 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱16小時。接著使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮至乾燥。殘餘物藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/環己烷50/50 v/v；流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物自乙酸乙酯再結晶，過濾，以乙酸乙酯洗滌且減壓乾燥。獲得420 mg呈黃色粉末狀的6－第三丁基氧基－9－[5－(5－甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯。LCMS：m/z 612：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 610：[M－H]－ (基峰)。
步驟2：9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯使6－第三丁基氧基－9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯(420.0 mg，0.69 mmol)溶解於10 ml二噁烷中。接著緩慢添加10.0 mL(40.0 mmol)於二噁烷中之氫氯酸之4N溶液。反應混合物於室溫下攪拌3 h，接著減壓濃縮至乾燥。殘餘物稀釋於二氯甲烷中，以水處理且傾析。分離有機相且水相以1 N氫氧化鈉溶液處理至pH 10。以乙酸乙酯萃取3次後，合併有機萃取物，經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。獲得194 mg呈米色粉末狀的9－[5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯，熔點190－196℃。LCMS：m/z 512：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 510：[M－H]－ (基峰)。
3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例116：9－[5－(5,6－二氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：5－(5,6－二氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛使5,6－二氯－1H－苯幷咪唑－2－硫醇(1.0 g，4.56 mmol)在氬下懸浮於50 ml四氫呋喃中。接著添加0.33 g(6.85 mmol)氫化鈉。使反應混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。接著添加5－硝基－2－喃甲醛(0.64 g，4.57 mmol)且反應混合物於室溫下攪拌1 h，接著將其傾倒於冰上且以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由經預填充200 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯/環己烷50/50 v/v，流率：50 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。使殘餘物在二乙基醚中研磨，過濾且減壓乾燥。獲得0.93 g呈黃色粉末狀的5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛，熔點170℃。
步驟2：9－[5－(5,6－二氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯7.5 mL正丁醇中之231.3 mg(1.5 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及469.7 mg(1.5 mmol)5－(5,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(在步驟1中獲得)懸浮液在氬下於室溫下攪拌直至完全溶解。接著添加1,3－環己二酮(168.2 mg，1.5 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱1.5小時。殘餘物藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/0至90/10 v/v，流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物自乙醇再結晶，過濾固體，以乙醇洗滌且減壓乾燥。獲得431 mg呈米色結晶粉末狀的9－[5－(5,6－二氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯，熔點180℃。LCMS：m/z 543：[M＋H]＋ (基峰)。EA。
3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例117：9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－c]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：5－(3H－咪唑幷[4,5－c]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛使3H－咪唑幷[4,5－c]吡啶－2－硫醇(1.51 g,10.0 mmol)在氬下懸浮於80 ml四氫呋喃中。接著添加0.72 g(15.0 mmol)氫化鈉。使反應混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。接著添加5－硝基－2－喃甲醛(1.41 g，10.0 mmol)且反應混合物於室溫下攪拌16 h，接著將其傾倒於冰上且以乙酸乙酯萃取3次。合併有機萃取物且過濾。濾液以鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由經預填充70 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/乙腈/甲醇75/20/5至90/0/10 v/v/v，流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。使殘餘物在二乙基醚中研磨，過濾且減壓乾燥。獲得270 mg呈結晶黃色粉末狀的5－(3H－咪唑幷[4,5－c]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。LCMS：m/z 246：[M＋H]＋ (基峰)；m/z 244：[M－H]－ (基峰)。
3H－咪唑幷[4,5－c]吡啶－2－硫醇可根據專利案WO 2004/052288製備。
步驟2：9－[5－(3H－咪唑幷[4,5－c]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯10 mL正丁醇中之154.2 mg(1.0 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及245.3 mg(1.0 mmol)5－(3H－咪唑幷[4,5－c]吡啶－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(在步驟1中獲得)懸浮液在氬下於室溫下攪拌15分鐘。接著添加1,3-環已二酮(224.3 mg，2.0 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱2小時。接著使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由經預填充之70 g 15-40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：乙酸乙酯；流率：40 mL/min)。含有所要產品之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。使殘餘物在乙醇中研磨，過濾，以二乙基醚洗滌且減壓乾燥。獲得313 mg呈黃色粉末狀的9-[2-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯，熔點：194℃。LCMS：m/z 492：[M+H]+ (基峰)；m/z 490：[M-H]- (基峰)。
3-胺基-2-乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例119：(+)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯及(-)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯
9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯(304 mg)經製備掌性HPLC解析(柱：Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 730 g 360×60 mm；溶離劑：正庚烷/乙醇70/30 v/v+0.1%二異丙基乙基胺；流率：90-125 mL/min；偵測值=254 nm)。獲得118 mg呈黃色粉末狀的(+)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。LCMS：m/z 475：[M+H]+ (基峰)；m/z 473：[M-H]- (基峰)。對映異構體純度(掌性HPLC柱：Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 250×4.6 mm；溶離劑：正庚烷/乙醇70/30 v/v+0.1%二異丙基乙基胺；流率：1 mL/min；偵測值=254 nm)：>99%。αD =+192.8°+/-2.7(c=1.822 mg/0.5 mL CH3 OH)。獲得110 mg呈黃色粉末狀的(-)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。
LCMS：m/z 475：[M+H]+ (基峰)；m/z 473：[M-H]- (基峰)。
對映異構體純度：>98%。αD =-160.1°+/-2.1。(c=2.590 mg/0.5 mL CH3 OH)。
實例120：(+)-4-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑幷[3,4-b]喹啉-5-酮及(-)-4-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑幷[3,4-b]喹啉-5-酮
4-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑幷[3,4-b]喹啉-5-酮(162 mg)經製備掌性HPLC解析(柱：Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 730 g 350×60 mm；溶離劑：正庚烷/2-丙醇/甲醇50/40/10 v/v/v+0.1%三乙胺；流率：90-125 mL/min；偵測值=254 nm)。獲得69 mg呈結晶淺黃色粉末狀的(+)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。MS EI：m/z 403：[M]+ m/z 187：[M]+ -C11 H7 N2 OS(基峰)m/z 159：187-CO。對映異構體純度(掌性HPLC柱：Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 250×4.6 mm；溶離劑：正庚烷/2-丙醇/甲醇50/40/10 v/v/v+0.1%三乙胺；流率：1 mL/min；偵測值=254 nm)：>99%。αD =+215.5°+/-2.9(c=1.991 mg/0.5 mL CH3 OH)。獲得84 mg呈結晶淺黃色粉末狀的(-)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。
MS EI：m/z 403：[M]+ m/z254：[M]+ -C7 H5 N2 S(基峰)；m/z 187：254-C4 H2 O。對映異構體純度：>98%。αD =-204.7°+/-2.7(c=2.190 mg/0.5 mL CH3 OH)。
實例121：9-[5-(6,7-二氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：6,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－硫醇向在25 mL微波管中的20 mL乙醇中1,2－二胺基－3,4－二氟－苯(996 mg，6.9 mmol)溶液中添加2.0 mL(33.3 mmol)二硫化碳。該管經封帽且反應混合物於微波下在120℃加熱兩次歷時20分鐘，接著添加1.0 mL(16.6 mmol)二硫化碳且繼續在微波下加熱20分鐘。添加二硫化碳2.0 mL(33.3 mmol)且繼續在微波下於150℃加熱30分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮至乾燥。殘餘物溶解於乙酸乙酯中且減壓濃縮至乾燥。殘餘物研磨入二異丙基醚、過濾且以二異丙基醚洗滌一次。固體減壓乾燥。獲得0.35 g呈紫紅色固體狀的6,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－硫醇。LCMS－DAD－ELSD：185(－)：[M－H]－ ；186(＋)：[M＋H]＋ 。
步驟2：5－(6,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛使6,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－硫醇(0.34 g，1.81 mmol)在氬下懸浮於20 ml四氫呋喃(THF)中。接著添加130 mg(2.71 mmol)氫化鈉。使反應混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。接著添加5－硝基－2－喃甲醛(0.25 g，1.81 mmol)且反應混合物於室溫下攪拌3 h，接著將其傾倒於冰上且以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由經預填充之70 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/THF自100/0至80/20 v/v，流率：40 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物藉由經預填充30 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇自100/0至95/5 v/v，流率：20 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。獲得0.28 g呈淺黃色糖霜狀的5－(6,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。LCMS－DAD－ELSD：281(＋)：[M＋H]＋ 。
步驟3：9－[5－(6,7－二氟－1 H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯10 mL正丁醇中之148.5 mg(0.96 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及269.9 mg(0.96 mmol)5－(6,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(在步驟2中獲得)之懸浮液在氬下於室溫下攪拌20分鐘。接著添加1,3－環己二酮(108.0 mg，0.96 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱2小時。接著使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物吸收於乙醇中，冷卻至0℃，研磨、過濾且以乙醇洗滌3次。獲得127 mg呈淺黃色結晶粉末狀的9－[5－(6,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯，熔點144－148℃。LCMS－DAD－ELSD：509(－)：[M－H]－ ；511(＋)：[M＋H]＋ 。
3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例122：8－氧代－9－[5－(4,5,6－三氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
步驟1：4,5,6－三氟－1,3－二氫－苯幷咪唑－2－硫酮在氬下向20 mL四氫呋喃中1,2－二胺基－3,4,5－三氟－苯(2.5 g，15.4 mmol)之溶液中添加2.3 mL(38.6 mmol)二硫化碳。反應混合物於回流溫度下加熱3小時，接著添加2.3 mL(38.6 mmol)二硫化碳且使回流維持16小時。添加二硫化碳2.3 mL(38.6 mmol)且使回流維持8小時，接著添加2.3 mL(38.6 mmol)二硫化碳且使回流維持16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮至乾燥。殘餘物藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯90/10 v/v，流率：35 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物藉由經預填充90 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/0接著98/2 v/v，流率：40 mL/min)。含有期望化合物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。獲得0.72 g呈奶白色固體狀的4,5,6－三氟－1,3－二氫－苯幷咪唑－2－硫酮。LCMS－DAD－ELSD：203(－)：[M－H]－ ；205(＋)：[M＋H]＋ 。
步驟2：5－(4,5,6－三氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛使4,5,6－三氟－1,3－二氫－苯幷咪唑－2－硫酮(0.72 g，3.52 mmol)在氬下懸浮於40 ml四氫呋喃中。接著添加0.3 g(7.1 mmol)氫化鈉。使反應混合物於室溫下攪拌直至析氣停止。接著添加5－硝基－2－喃甲醛(0.5 g，3.5 mmol)且反應混合物於室溫下攪拌88 h，接著將其傾倒於40 mL冰－水上且以60 mL乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以150 mL鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物稀釋於50 mL水及100 mL二氯甲烷中。水相以100 ml二氯甲烷萃取兩次。合併有機萃取物，以100 mL水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由經預填充30 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/0至98/2 v/v，流率：30 mL/min)。含有所要產物之溶離份經合併且減壓濃縮直至乾燥。殘餘物吸收於二乙基醚中且減壓濃縮至乾燥。獲得0.28 g呈淺黃色糖霜狀的5－(4,5,6－三氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。熔點152℃。
步驟3：8－氧代－9－[5－(4,5,6－三氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯6.5 mL正丁醇中之190 mg(1.23 mmol)3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯及367 mg(1.23 mmol)5－(4,5,6－三氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(在步驟2中獲得)懸浮液在氬下於室溫下攪拌15分鐘。接著添加1,3－環己二酮(138 mg，1.23 mmol)且反應混合物於回流溫度下加熱2小時。接著使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物吸收於5 mL乙醇中，冷卻至0℃且研磨。過濾固體、以1 mL乙醇洗滌且以5 mL二異丙基醚洗滌3次且減壓乾燥。獲得144 mg呈黃色結晶粉末狀的8－氧代－9－[5－(4,5,6－三氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯，熔點186℃。LCMS－DAD－ELSD：527(－)：[M－H]－ ；529(＋)：[M＋H]＋ 。
3－胺基－2－乙氧基羰基吡咯可根據實例110製備。
實例123：9－[5－(5－羥基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
經第三丁基二甲基矽烷基－、第三丁氧基羰基－保護的中間物製備： 4 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.165 g，107 mmol)、5－[5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－1H－苯幷咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－碳醛(描述於實例89中，0.400 g，1.068 mmol)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.228 g，1.07 mmol)之混合物於回流溫度下加熱3小時。反應混合物接著減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(50 g)純化，其以環己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)及環己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)連續溶離以產生500 mg呈橙色固體狀的6－第三丁基氧基－9－{5－[5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－1H－苯幷咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－基}－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝66%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝5.03分鐘，m/z＝706.9(正離子模式)。
經第三丁氧基羰基－保護的中間物製備： 6－第三丁基氧基－9－{5－[5－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－1H－苯幷咪唑－2－基硫基]－呋喃－2－基}－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(0.5 g，0.71 mmol)以四氫呋喃(5 ml)中之氟化四－N－丁基銨(0.185 g，0.71 mmol)於室溫下處理4小時。反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，其以二氯甲烷及甲醇之混合物(9/1，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份減壓濃縮且所獲得固體以乙腈(30 ml)、戊烷(30 ml)洗滌且真空乾燥以產生270 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－羥基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝64%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.34分鐘，m/z＝592.31(正離子模式)。
使二噁烷(20 mL)中之6－第三丁基氧基－9－[5－(5－羥基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(0.27 g，0.46 mmol)溶液與二噁烷(1.7 mL)中之4N HCl合併。於室溫下將反應混合物攪拌16小時。所形成不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(50 ml)、戊烷(20 ml)、二異丙基醚(20 ml)洗滌且真空乾燥以產生176 mg呈白色粉末狀的9－[5－(5－羥基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝73%。分析LC/MS(方法C)：m/z＝490(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝492(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－500光譜儀上之500 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；3,72(d寬,J＝16,0 Hz,1H)；3,82(d寬,J＝16,0 Hz,1H)；4,22(m,1H)；4,27(m,2H)；4,45(d寬,J＝16,0 Hz,1H)；5,20(s,1H)；6,37(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,77(d寬,J＝9,0 Hz,1H)；6,88(m,2H)；6,92(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,38(d,J＝9,0 Hz,1H)；9,40(s,1H)；9,56(m寬,1H)；9,90(s寬,1H)；10,2(m寬,1H)；11,7(s寬,1H)。
實例124：9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－6,6－二甲基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸
在一圓底燒瓶中向10 mL乙醇及1 ml水中之330 mg(0.657 mmol)9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－6,6－二甲基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯溶液中添加263 mg氫氧化鈉。反應混合物於40℃攪拌加熱8小時，且於30℃隔夜。向反應混合物添加水且其以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以水及鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。所得油狀殘餘物溶解於1 ml甲醇及14 ml二氯甲烷中且藉由經預填充之75 g 15－40 μm矽膠濾筒層析純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇在50分鐘內98/2至92/8 v/v；流率：40 mL/min)。含所要產品之溶離份經合併且減壓濃縮至乾燥以產生106 mg 9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－6,6－二甲基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸(產率34%)。分析LC/MS方法B：[M＋H]＋ ＝475.5；滯留時間：3.01分鐘；95% UV純度。300 MHz1 H NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：0,91(s,3H)；0,98(s,3H)；2,05(d,J＝17,0 Hz,1H)；2,16(d,J＝17,0 Hz,1H)；2,50(d部分遮蔽,J＝17,0 Hz,1H)；2,61(d,J＝17,0 Hz,1H)；5,14(s,1H)；5,97(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,73(d,J＝3,0 Hz,1H)；6,83(d,J＝3,5 Hz,1H)；de 7,107,20(m,2H)；7,40(d大,J＝8,0 Hz,1H)；7,52(d大,J＝8,0 Hz,1H)；8,32(s大,1H)；11,3(s大,1H)；12,25(m寬,1H)；12,3(s大,1H)。
實例125：9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－6,6－二甲基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧醯胺
在一圓底燒瓶中向2 ml二甲基甲醯胺中之60 mg(0.126 mmol)9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－6,6－二甲基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸溶液中連續添加72 mg(0.189 mmol)HBTU、14 mg(0.253 mmol)氯化銨、74 mg(0.574 mmol)N,N－二異丙基乙基胺。使反應混合物於室溫下攪拌隔夜。接著添加水且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備LCMS(方法C)純化，產生8.9 mg 9－[5－(1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－6,6－二甲基－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧醯胺(產率12%)。分析LC/MS方法B：[M＋H]＋ ＝474.5；滯留時間：2.90分鐘；70% UV(DAD)純度。
實例126：9－[5－(5－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
醛中間物製備： 於10℃下使20 ml無水四氫呋喃中之1.5 g 5－(二氟甲氧基)－2－巰基－1H－苯幷咪唑(6.94 mmol)溶液經15分鐘時期添加至0.294 g氫化鈉(礦物油中之60%分散液，7.35 mmol)及無水四氫呋喃之混合物中。反應混合物於室溫下攪拌2小時接著經15分鐘時期逐滴添加20 ml無水四氫呋喃中之0.979 g 5－硝基－2－喃甲醛之溶液。該反應混合物於室溫下攪拌16小時接著傾倒入300 ml水中。混合物以150 ml乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機萃取物經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物接著與異丙基醚研磨且真空乾燥。獲得1.9 g呈米色粉末狀的5－(6－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝89%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.38分鐘，m/z＝310.99(正離子模式)。
5 ml乙醇中之3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.248 g，1.61 mmol)、5－(6－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.5 g，1.61 mmol)及1,3－環己二酮(0.181 g，1.61 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時。接著減壓濃縮反應混合物且使其溶解於5 ml乙酸乙酯中。有機相以2 ml水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱(120 g)純化，其以二氯甲烷及甲醇(99/l，v/v)之混合物溶離。含有期望產物之溶離份經合併且減壓濃縮。殘餘物再懸浮於20 ml乙腈中，混合物於回流溫度下加熱15分鐘接著使其冷卻至室溫。不溶物質藉由過濾收集且於30℃下真空乾燥1小時以產生203 mg呈白色粉末狀的9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。產率=23%。分析LC/MS方法B：m/z=541(正離子模式[M+H]+ )，m/z=539(負離子模式[M-H]- )
於BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO-d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J=7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,26(m,2H)；2,59(m,1H)；2,79(m,1H)；4,25(q,J=7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；(d,J=3,5 Hz,1H)；6,79(d,J=3,5 Hz,1H)；6,81(d,J=3,5 Hz,1H)；(d寬，J=8,5 Hz,1H)；7,15(t,J=74,5 Hz,1H)；7,25(s寬1H)；7,47(d寬，J=8,5 Hz,1H)；8,42(s,1H)；11,4(s寬，1H)；12,55(m寬，1H)。
實例127：6-第三丁基氧基羰基-9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-吡咯幷[3,4-b]-1,7- 啶-3-羧酸乙酯
10 ml乙醇中之3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.497 g，3.22 mmol)、5－(6－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(1 g，3.22 mmol，描述於實例126中)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.687 g，3.22 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時。反應混合物減壓濃縮且經矽膠柱(120g)純化，其以二氯甲烷及甲醇之混合物(99/1，v/v)溶離。含期望產品之溶離份經合併且連續藉由LC/MS方法B經C18 Sunfire柱(30*100 mm，5 μm，Waters)再次純化，其以含有於水中之0.07%三氟乙酸之20至95%梯度的含0.07%三氟乙酸(v/v)的乙腈以30 ml/min流率溶離接著經矽膠柱(40 g)純化，經二氯甲烷及甲醇(95/5 v/v)之混合物溶離，以獲得250 mg呈橙色粉末狀的6－第三丁基氧基－9－[5－(5－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝12%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.20分鐘，m/z＝642.0(正離子模式)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,41(m寬,9H)；de 3,474,23(m寬部分遮蔽,2H)；4,13(d寬,J＝17,5 Hz,1H)；4,27(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,96(d,J＝17,5 Hz,1H)；5,20(s,1H)；5,93(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,81(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,86(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,99(dd,J＝2,5 et 8,5 Hz,1H)；7,16(t,J＝74,5 Hz,1H)；7,27(d,J＝2,5 Hz,1H)；7,48(d,J＝8,5 Hz,1H)；9,20(m寬,1H)；11,5(s寬,1H)。
實例128：9－[5－(5－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
使230 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(實例127)溶解於1.4 ml二噁烷中且與二噁烷中之1.434 ml 4N HCl合併。於室溫下將反應混合物攪拌16小時。所形成不溶物質接著藉由過濾收集、以2×2 ml二噁烷及2×2 ml二異丙基醚連續洗滌且真空乾燥以產生107 mg呈棕色粉末狀的9－[5－(5－二氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝55%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝2.90分鐘，m/z＝541.96(正離子模式)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；3,79(m,2H)；4,22(m,1H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,44(d寬,J＝16,5 Hz,1H)；5,22(s,1H)；6,27(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,86(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,89(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,01(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；7,16(t,J＝74,5 Hz,1H)；7,29(m寬,1H)；7,50(m寬,1H)；9,39(s,1H)；9,63(m寬,1H)；9,73(m寬,1H)；11,65(s寬,1H)；12,65(m寬,1H)。
實例129：9－[5－(5－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
醛中間物製備： 於10℃下使溶解於10 ml無水四氫呋喃中之5－氯－2－巰基苯幷咪唑(1.5 g,8.12 mmol)經15分鐘時期逐滴添加至無水四氫呋喃(20 ml)中氫化鈉之懸浮液(礦物油中60%分散液，0.325 g，8.12 mmol)中。於室溫下將反應混合物攪拌2小時。接著經15分鐘時期逐滴添加溶解於20 ml無水四氫呋喃中之5－硝基－2－喃甲醛(1.146 g,8.12 mmol)且反應混合物於室溫下另外攪拌16小時時期。接著將反應混合物傾倒入300 ml水中且以150 ml乙酸乙酯萃取兩次。經合併有機萃取物經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱(120 g)純化，以環己烷及乙酸乙酯(80/20，v/v)之混合物溶離，以產生1.9 g 5－(6－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝88%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.40分鐘，m/z＝278.59/1Cl(正離子模式)。
5 ml乙醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.276 g，1.79 mmol)、5－(6－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.5 g，1.79 mmol)及1,3－環己二酮(0.201 g，1.79 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時。接著反應混合物減壓濃縮且經矽膠柱(120 g)純化，其以二氯甲烷及甲醇之混合物(99/1，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮接著使用製備LC/MS方法B經Xbridge C18柱(Waters,30*100 mm)純化，其以pH＝9.0的10 mM甲酸銨溶液中之0至50%梯度乙腈以30 ml/min之流率於12分鐘內溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮。殘餘物再懸浮於2 ml乙腈中，於回流溫度下加熱且冷卻至室溫。不溶物質藉由過濾收集、以二異丙基醚(2×2 ml)洗滌且真空乾燥以產生115 mg呈白色粉末狀的9－[5－(5－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝12%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝509(正離子模式，[M+H]+ ，1 Cl存在),m/z=507(負離子模式，[M-H]- ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO-d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J=7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,25(m,2H)；2,58(m,1H)；2,79(m,1H)；4,26(q,J=7,0 Hz,2H)；5,15(s,1H)；5,98(d,J=3,5 Hz,1H)；6,79(s,1H)；6,83(d,J=3,5 Hz,1H)；7,16(dd,J=2,5 et 8,5 Hz,1H)；7,46(d,J=8,5 Hz,1H)；7,52(s寬，1H)；8,43(s,1H)；11,0(m寬，1H)；11,4(s寬，1H)。
實例130：6-第三丁基氧基羰基-9-[5-(5-氯-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-吡咯幷[3,4-b]-1,7- 啶-3-羧酸乙酯
10 ml乙醇中之3-胺基-2-乙氧基羰基-吡咯(0.553 g，3.59 mmol)、5-(6-氯-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-碳醛(1 g，3.59 mmol，描述於實例129中)及N-第三丁氧基羰基-3,5-二酮基哌啶(0.75 g，3.59 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時。反應混合物接著減壓濃縮且經矽膠柱(120 g)純化，其以二氯甲烷及甲醇之混合物(99/1，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮接著使用製備LC/MS方法B經Sunfire C18柱(Waters，30*100 mm)純化，其以含有於水中之0.07%三氟乙酸之20至95%梯度含三氟乙酸之乙腈以30 ml/min之流率於12分鐘內溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮以產生230 mg呈淺橙色粉末狀的6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝11%。LC/MS(方法B)：m/z＝608(負離子模式[M－H]－ ，1 Cl)，m/z＝610(正離子模式[M＋H]＋ ，1 Cl)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,41(m寬,9H)；de 3,21 a 4,23(m寬部分遮蔽,2H)；4,13(d寬,J＝17,5 Hz,1H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,96(d,J＝17,5 Hz,1H)；5,20(s,1H)；5,95(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,81(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,87(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,17(dd,J＝2,0 et 8,5 Hz,1H)；7,47(d,J＝8,5 Hz,1H)；7,52(d,J＝2,0 Hz,1H)；9,18(m寬,1H)；11,5(s寬,1H)。
實例131：9－[5－(5－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
將210 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(實例130)溶解於1.4 ml二噁烷中且與二噁烷中1.415 ml 4N HCl合併。於室溫下將反應混合物攪拌16小時。接著所形成不溶物質藉由過濾收集，以2×1 ml二噁烷及2×1 ml二異丙基醚洗滌。接著殘餘物經矽膠柱(12 g)純化，其以二氯甲烷及甲醇(95/5，v/v)之混合物溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮以產生135 mg呈橙色粉末狀的9－[5－(5－氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝77%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝508(負離子模式[M－H]－ ，1 Cl存在)，m/z＝510(正離子模式，[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；de 3,673,86(m,2H)；4,22(m,1H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,45(d,J＝16,5 Hz,1H)；5,20(s,1H)；6,39(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,86(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,89(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,19(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；7,49(d,J＝8,5 Hz,1H)；7,56(s寬,1H)；9,36(s,1H)；10,05(m寬,1H)；10,35(m寬,1H)；11,65(s寬,1H)。
實例132：8－氧代－9－[5－(5－三氟甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 5 ml四氫呋喃中之4－三氟甲基－苯－1,2－二胺(0.5 g，2.84 mmol)及1,1'－硫基羰基二咪唑(0.84 g，4.73 mmol)於室溫下攪拌48小時。反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於10 ml乙酸乙酯中且以水(2×3 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱(32 g)純化，其以二氯甲烷溶離。含有期望產品之溶離份減壓濃縮以產生400 mg 2－巰基－6－三氟甲基－1H－苯幷咪唑。產率＝65%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.14分鐘，m/z＝218.98(正離子模式)。
醛中間物製備： 使溶解於5 ml無水四氫呋喃中之2－巰基－6－三氟甲基－1H－苯幷咪唑(0.65 g，2.98 mmol)經20分鐘時期逐滴添加至無水四氫呋喃(2 ml)中之氫化鈉之懸浮液(礦物油中60%分散液，0.095 g，3.16 mmol)中。於室溫下將反應混合物攪拌2小時。接著經15分鐘時期逐滴添加溶解於5 ml無水四氫呋喃中之5－硝基－2－喃甲醛(0.42 g，2.98 mmol)且反應混合物於室溫下另外攪拌16小時時期。接著添加氫化鈉(67 mg，2.23 mmol)且反應混合物於室溫下另外攪拌2小時。接著反應混合物減壓濃縮，溶解於乙酸乙酯(50 ml)中且以水(2×10 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且殘餘物在二異丙基醚中研磨，藉由過濾收集且真空乾燥以產生720 mg呈米色粉末狀的5－(6－三氟甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝77%，分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.73分鐘，m/z＝313.01(正離子模式)。
5 ml乙醇中之3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.355 g，2.31 mmol)、5－(6－三氟甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.72 g，2.31 mmol)及1,3－環己二酮(0.259 g，2.31 mmol)之混合物於回流溫度下加熱1小時。濾出所形成之不溶物質，減壓濃縮濾液且經矽膠柱(120 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離。含期望產品之溶離份經減壓濃縮且經製備LC/MS方法B經XBridge C18柱(Waters，30*100 mm)純化，其以12分鐘內pH＝9.0之10 mM甲酸銨水溶液中0至50%乙腈梯度以30 ml/min之流率溶離，以產生56 mg 8－氧代－9－[5－(5－三氟甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝4%。於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,24(m,2H)；2,57(m,1H)；2,79(m,1H)；4,25(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,16(s,1H)；6,00(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,79(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,86(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,45(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；7,64(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；7,81(s寬,1H)；8,43(s,1H)；11,4(s寬,1H)；12,8(m寬,1H)。
實例133：9－[5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 使5 ml四氫呋喃中之4－氯－5－甲基苯－1,2－二胺(1 g，6.38 mmol)及二－2－吡啶基硫羰基碳酸酯(2.46 g，10.6 mmol)混合物於室溫下攪拌72小時。反應混合物以100 ml乙酸乙酯稀釋且以2×30 ml水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨且最終真空乾燥以產生1.05 g呈黃色粉末狀的2－巰基－5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑。產率＝83%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.10分鐘，m/z＝198.97(正離子模式)。
醛中間物製備： 35 ml四氫呋喃中氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.338 g，8.46 mmol)及2－巰基－5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑(1.05 g，5.29 mmol)之混合物於室溫下攪拌2小時。接著經15分鐘時期逐滴添加7 ml四氫呋喃中之5－硝基－2－喃甲醛(0.746 g，5.29 mmol)且混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮且溶解於100 ml乙酸乙酯中且以水(2×30 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生854 mg 5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝55%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.64分鐘，m/z＝272.97(1 Cl，正離子模式)。
10 ml 1－丁醇中之3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.204 g，1.32 mmol)、5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.388 g，1.32 mmol)及1,3－環己二酮(0.149 g，1.32 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。接著使反應混合物減壓濃縮且經矽膠柱(34 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮且殘餘物懸浮於5 ml乙腈中且於回流溫度下加熱15分鐘。冷卻至室溫後，不溶物質藉由過濾收集、真空乾燥以產生76 mg 9－[5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝11%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝523(正離子模式，[M＋H]＋ ，1 Cl存在)，m/z＝521(負離子模式，[M-H]- ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO-d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J=7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,26(m,2H)；2,39(s,3H)；2,58(m,1H)；2,79(m,1H)；4,26(q,J=7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；5,97(d,J=3,5 Hz,1H)；6,78(d,J=3,5 Hz,1H)；6,82(d寬，J=3,5 Hz,1H)；7,42(s寬，1H)；7,52(s寬，1H)；8,42(s,1H)；11,4(s寬，1H)；12,5(m寬，1H)。
實例134：6-第三丁基氧基羰基-9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-吡咯幷[3,4-b]-1,7- 啶-3-羧酸乙酯
10 ml 1-丁醇中3-胺基-2-乙氧基羰基-吡咯(0.21 g，1.36 mmol)、5-(5-氯-6-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-碳醛(0.400 g，1.36 mmol，描述於實例133中)及N-第三丁氧基羰基-3,5-二酮基哌啶(0.291 g，1.36 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。接著使反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(34 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮。接著固體以二異丙基醚及戊烷洗滌且真空乾燥以產生338 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝40%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝624(正離子模式，[M＋H]＋ ，1 Cl存在)，m/z＝622(負離子模式，[M－H]－ ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,41(s寬,9H)；2,38(s,3H)；3,76(m寬,1H)；4,13(m寬,2H)；4,27(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,96(d,J＝18,0 Hz,1H)；5,19(s,1H)；5,93(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,81(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,84(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,40(s寬,1H)；7,50(s寬,1H)；9,19(m寬,1H)；11,5(s寬,1H)；12,5(m寬,1H)。
實例135：9－[5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
使328 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(實例134)溶解於10 ml二噁烷中且與二噁烷中之2.16 ml 4N HCl合併。於室溫下將混合物攪拌16小時。不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(10 ml)、二異丙基醚(10 ml)及戊烷(10 ml)洗滌且真空乾燥以產生290 mg之9－[5－(5－氯－6－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝98%。分析LC/MS：m/z＝524(正離子模式[M＋H]＋ ，1 Cl存在)，m/z＝522(負離子模式[M－H]－ ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；2,39(s,3H)；de 3,50 a 3,85(m部分遮蔽,2H)；4,22(m,1H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,47(d寬,J＝16,5 Hz,1H)；5,21(s,1H)；6,32(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,86(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,89(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,44(s,1H)；7,55(s,1H)；9,38(s,1H)；9,80(m寬,1H)；9,98(m寬,1H)；11,65(s寬,1H)。
實例136：9－[5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 使10 ml四氫呋喃中之5－氯－3－甲基苯－1,2－二胺(1 g，6.38 mmol)及二－2－吡啶基硫羰基碳酸酯(2.37 g，10.2 mmol)混合物於室溫下攪拌16小時。所形成不溶物質接著藉由過濾收集且在過濾器上乾燥以產生945 mg 2－巰基－5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑。產率＝75%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.10分鐘，m/z＝198.93(1 Cl，正離子模式)。
醛中間物製備： 15 ml四氫呋喃中氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.304 g，7.61 mmol)及2－巰基－5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑(0.945 g，4.76 mmol)之混合物於室溫下攪拌2小時。接著經15分鐘時期逐滴添加7 ml四氫呋喃中之5－硝基－2－喃甲醛(0.671 g，4.56 mmol)溶液且混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於100 ml乙酸乙酯中且以水(2×30 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生911 mg 5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝65%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.67分鐘，m/z＝292.98(1 Cl，正離子模式)。
5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.158 g，1.02 mmol)、5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.30 g，1.02 mmol)及1,3-環己二酮(0.115 g，1.02 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。接著使反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(34 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮且殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨。接著使所獲得之固體再懸浮於5 ml乙腈中，於回流溫度下加熱30分鐘且使其冷卻至室溫。不溶物質藉由過濾收集且真空乾燥以產生100 mg 9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。產率=20%。分析LC/MS(方法B)：m/z=523(正離子模式，[M+H]+ ，1 Cl存在)，m/z=521(負離子模式，[M-H]- ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO-d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J=7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,25(m,2H)；2,44(s,3H)；2,59(m,1H)；2,79(m,1H)；4,25(q,J=7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；5,96(d,J=3,5 Hz,1H)；6,77(d,J=3,5 Hz,1H)；6,79(d寬，J=2,5 Hz,1H)；6,99(s寬，1H)；7,31(m寬，1H)；8,41(s,1H)；11,4(s寬，1H)；12,6(m寬，1H)。
實例137：6-第三丁基氧基羰基-9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-吡咯幷[3,4-b]-1,7- 啶-3-羧酸乙酯
10 ml 1－丁醇中之3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.211 g，1.37 mmol)、5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.40 g，1.37 mmol，描述於實例136中)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.291 g，1.37 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。接著使反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(34 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮且殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨。獲得306 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝36%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝624(正離子模式，[M＋H]＋ ，1 Cl存在)，m/z＝622(負離子模式，[M－H]－ ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,41(s寬,9H)；2,43(s,3H)；3,75(m寬,1H)；4,14(m寬,2H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,96(d,J＝17,5 Hz,1H)；5,19(s,1H)；5,92(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,79(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,82(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,98(s寬,1H)；7,30(m寬,1H)；9,19(m寬,1H)；11,5(s寬,1H)；12,6(m寬,1H)。
實例138：9－[5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
使290 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(實例137)溶解於10 ml二噁烷中且與二噁烷中1.912 ml 4N HCl合併。於室溫下將反應混合物攪拌16小時。所形成之不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(10 ml)、二異丙基醚(10 ml)及戊烷(10 ml)洗滌且真空乾燥以產生268 mg之9－[5－(5－氯－7－甲基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝93%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝524(正離子模式，[M＋H]＋ ，1 Cl存在)，m/z＝522(負離子模式，[M－H]－ ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；2,44(s,3H)；de 3,50 a 3,90(m部分遮蔽,2H)；4,23(m,1H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,45(d寬,J＝16,5 Hz,1H)；5,20(s,1H)；6,31(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,84(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,87(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,03(s寬,1H)；7,35(s寬,1H)；9,38(s,1H)；9,80(m寬,1H)；9,96(m寬,1H)；11,65(s寬,1H)。
實例139：9－[5－(2,2－二氟－5H－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 使10 ml四氫呋喃中之5,6－二胺基－2,2－二氟－1,3－苯幷二氧雜戊環(1 g，5.31 mmol)及二－2－吡啶基硫羰基碳酸酯(2.05 g，8.82 mmol)混合物於室溫下攪拌72小時。接著反應混合物以100 ml乙酸乙酯稀釋且以水(2×30 ml)洗滌。接著有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生763 mg呈黑色粉末狀的2,2－二氟－5,7－二氫－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－硫酮。產率＝62%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.10分鐘，m/z＝230.97(正離子模式)。
醛中間物製備： 將四氫呋喃(3 ml)中之氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.212 g，5.3 mmol)經15分鐘時期逐滴添加至於四氫呋喃(5 ml)中之2,2－二氟－5,7－二氫－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－硫酮(0.763 g，3.31 mmol)溶液中。於室溫下將混合物攪拌2小時。接著經15分鐘時期逐滴添加7 ml四氫呋喃中之5－硝基－2－喃甲醛(0.468 g，3.31 mmol)且混合物於室溫下攪拌2小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於100 ml乙酸乙酯中且以水(2×30 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱(120 g)純化，其以二氯甲烷及甲醇之混合物(92/5，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮且殘餘物於二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生呈棕色粉末狀的5－(2,2－二氟－5H－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝56%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.66分鐘，m/z＝324.97(正離子模式)。
10 ml 1－丁醇中之3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.095 g，0.62 mmol)、5－(2,2－二氟－5H－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.20 g，0.62 mmol)及1,3－環己二酮(0.069 g，0.62 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。接著使反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(34 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮。殘餘物再懸浮於2 ml乙腈中，於回流溫度下加熱30分鐘且使其冷卻至室溫。藉由過濾收集不溶物質且真空乾燥以產生19 mg 9-[5-(2,2-二氟-5H-[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯。產率=6%。分析LC/MS(方法B)：m/z=555(正離子模式[M+H]+ )，m/z=553(負離子模式[M-H]- )。
於BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO-d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J=7,0 Hz,3H)；1,91(m,2H)；2,26(m,2H)；2,60(m部分遮蔽，1H)；2,81(m,1H)；4,26(q,J=7,0 Hz,2H)；5,13(s,1H)；5,94(s寬，1H)；6,79(m寬，2H)；7,48(m寬，2H)；8,41(s寬，1H)；11,4(s寬，1H)；12,8(m寬，1H)。
實例140：6-第三丁基氧基羰基{9-[5-(2,2-二氟-5H-[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-吡咯幷[3,4-b]-1,7- 啶-3}羧酸乙酯
10 ml 1-丁醇中之3-胺基-2-乙氧基羰基-吡咯(0.142 g，0.92 mmol)、5-(2,2-二氟-5H-[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-碳醛(0.30 g，0.92 mmol，描述於實例139中)及N-第三丁氧基羰基-3,5-二酮基哌啶(0.197 g，0.92 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。接著使反應混合物減壓濃縮且經矽膠柱(34 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(7/3，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮。殘餘物於二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生185 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(2,2－二氟－5H－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝31%。分析LC/MS：m/z＝656(正離子模式[M＋H]＋ )，m/z＝654(負離子模式[M－H]－ )。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50p pm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,41(s寬,9H)；3,72(m寬,1H)；4,13(m,2H)；4,27(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,95(d,J＝17,5 Hz,1H)；5,18(s,1H)；5,91(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,82(s寬,2H)；7,49(s寬,2H)；9,17(m寬,1H)；11,5(s寬,1H)；12,75(m寬,1H)。
實例141：9－[5－(2,2－二氟－5H－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
使170 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(2,2－二氟－5H－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(實例140)溶解於10 ml二噁烷中且與二噁烷中0.94 ml 4N HCl合併。於室溫下將反應混合物攪拌16小時。藉由過濾收集所形成不溶物質，以二噁烷(10 ml)、二異丙基醚(10 ml)及戊烷(10 ml)洗滌且真空乾燥以產生150 mg 9－[5－(2,2－二氟－5H－[1,3]二氧雜戊環幷[4',5'：4,5]苯幷[1,2－d]咪唑－6－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯并[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝98%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝554(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝556(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；de3,653,90(m部分遮蔽,2H)；4,23(m,1H)；4,29(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,45(d寬,J＝17,0 Hz,1H)；5,19(s,1H)；6,31(s寬,1H)；6,86(m,2H)；7,54(s,2H)；9,36(s,1H)；9,84(m寬,1H)；10,05(m寬,1H)；11,65(s寬,1H)。
實例142：9－[5－(4,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 使10 ml四氫呋喃中之1,2－二胺基－3,5－二氟苯(1 g，6.94 mmol)及1,1'－硫基羰基二咪唑(2.05 g，11.52 mmol)混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於100 ml乙酸乙酯中且以水(2×30 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮以產生763 mg 2－巰基－4,6－二氟苯幷咪唑。產率＝61%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝2.49分鐘，m/z＝186.95(正離子模式)。
醛中間物製備： 於0℃將四氫呋喃(80 ml)中之2－巰基－4,6－二氟苯幷咪唑(16 g，86 mmol)逐滴添加至氫化鈉(礦物油中60%分散液，5.5 g，86 mmol)及四氫呋喃(20 ml)之混合物中。於室溫下將混合物攪拌3小時。接著經15分鐘時期逐滴添加50 ml四氫呋喃中之5－硝基－2－喃甲醛(12.1 g，86 mmol)且混合物於室溫下攪拌16小時。接著添加水(10 ml)且反應混合物攪拌30分鐘。接著減壓濃縮反應混合物。殘餘物溶解於最少容積乙酸乙酯中且溶液經矽膠塞(50 ml)過濾。該矽膠塞以乙酸乙酯(11)洗滌且濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱(300 g)純化，其以環己烷/乙酸乙酯(9/1 v/v)及環己烷/乙酸乙酯(7/3 v/v)連續溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮以產生6.7 g呈橙色粉末狀的5－(4,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝28%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.34分鐘，m/z＝281.0(正離子模式)。
80 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(3.19 g，20.7 mmol)、5－(4,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(5.80 g，20.7 mmol)及1,3－環己二酮(2.32 g，20.7 mmol)之混合物於回流溫度下加熱3小時。接著反應混合物經減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(150 g)純化，其以環己烷/乙酸乙酯(9/1 v/v)及環己烷/乙酸乙酯(7/3 v/v)連續溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮。殘餘物重懸於100 ml乙腈中且於回流溫度下加熱30分鐘。允許混合物冷卻至室溫且不溶物質藉由過濾收集。固體以乙腈(400 ml)、二異丙基醚(100 ml)及戊烷(100 ml)洗滌且真空乾燥以產生3.8 g呈白色粉末狀的9－[5－(4,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝36%。分析LC/MS方法B：m/z＝509(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝511(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－500光譜儀上之500 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,24(m,2H)；2,57(m,2H)；2,79(m,1H)；4,25(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；5,98(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,78(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,84(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,02(m寬,1H)；7,13(m寬,1H)；8,45(s,1H)；11,4(s寬,1H)；13,0(m寬,1H)。
實例143：9－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
經第三丁氧基羰基－保護的中間物之製備： 5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.165 g，1.07 mmol)、5－(4,6－二氟－1 H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.30 g，1.07 mmol，描述於實例142中)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.228 g，1.07 mmol)之混合物於回流溫度下加熱3小時。接著反應混合物經減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，其以環己烷/乙酸乙酯(9/1 v/v)及環己烷/乙酸乙酯(1/1 v/v)連續溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮。殘餘物於二異丙基醚(20 ml)及戊烷(20 ml)中洗滌，藉由過濾收集且真空乾燥以產生300 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝46%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.31分鐘，m/z＝612.21(正離子模式)。
使10 ml二噁烷中300 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯溶液與二噁烷中1.8 ml 4N HCl合併且反應混合物於室溫下攪拌16小時。所形成不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(70 ml)、戊烷(50 ml)及二異丙基醚(50 ml)洗滌且真空乾燥以產生227 mg呈淺棕色粉末狀的9－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝84%。分析LC/MS(方法C)：m/z＝511(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝512(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－500光譜儀上之500 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；3,72(d寬,J＝16,0 Hz,1H)；3,81(m,1H)；4,22(m,1H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,45(d寬,J＝16,0 Hz,1H)；5,20(s,1H)；6,40(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,85(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,90(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,06(dt,J＝2,0 et 11,0 Hz,1H)；7,17(dd,J＝2,0 et 8,5 Hz,1H)；9,39(s,1H)；10,1(m寬,1H)；10,4(m寬,1H)；11,65(d,J＝3,5 Hz,1H)。
實例144：4－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮
5 ml 1－丁醇中3－胺基吡唑(0.089 g，1.07 mmol)、5－(4,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(描述於實例142中，0.30 g，1.07 mmol)及1,3－環己二酮(0.12 g，1.07 mmol)之混合物於回流溫度下加熱3小時。接著使反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，其以環己烷及乙酸乙酯之混合物(2/8，v/v)溶離。含有期望產品之溶離份減壓濃縮且所獲得固體以戊烷(25 ml)及二異丙基醚(25 ml)洗滌且真空乾燥以產生323 mg呈白色粉末狀的4－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4－b]喹啉－5－酮。產率＝69%。分析LC/MS(方法C)：m/z＝438(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝440(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－500光譜儀上之500 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1.88(m,2H)；2,24(m,2H)；2,55(m部分遮蔽,2H)；5,17(s,1H)；5,97(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,84(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,03(t寬,J＝10,5 Hz,1H)；7,12(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；7,44(s,1H)；9,94(s,1H)；12,15(s,1H)；12,95(m寬,1H)。
實例145：4－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－ 啶－5－酮鹽酸鹽
經第三丁氧基羰基－保護的中間物之製備： 5 ml 1－丁醇中3－胺基吡唑(0.089 g，1.07 mmol)、5－(4,6－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(描述於實例142中，0.30 g，1.07 mmol)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.228 g，1.07 mmol)之混合物於回流溫度下加熱3小時。接著使反應混合物減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，其以環己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)連續溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮以產生360 mg 7－第三丁基氧基－4－[5－(5,7－二氯－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4b]－1,7－啶。產率＝62%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.82分鐘，m/z＝541.24(正離子模式)。
使10 ml二噁烷中360 mg 7－第三丁基氧基－4－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－5－氧代－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－啶溶液與二噁烷中2.5 ml 4N HCl合併且反應混合物於室溫下攪拌16小時。
所形成不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(100 ml)、二異丙基醚(60 ml)、戊烷(60 ml)洗滌且真空乾燥以產生320 mg呈橙色粉末狀的4－[5－(5,7－二氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,6,7,8,9－六氫－吡唑幷[3,4b]－1,7－啶－5－酮鹽酸鹽。定量產量。分析LC/MS(方法C)：m/z＝439(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝441(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－500光譜儀上之500 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：自3,50至4,00(m部分遮蔽,2H)；4,12(d寬,J＝16,5 Hz,1H)；4,22(m,1H)；5,25(s,1H)；6,36(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,90(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,06(dt,J＝2,0 et 11,0 Hz,1H)；7,15(dd,J＝2,0 et 9,0 Hz,1H)；7,55(s,1H)；9,97(m寬,1H)；10,15(m寬,1H)；10,7(s寬,1H)；12,4(m寬,1H)。
實例146：9－[5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 逐部分將二－2－吡啶基硫羰基碳酸酯(2.31 g，9.96 mmol)添加至10 ml四氫呋喃中1,2－二胺基－4－氯－5－氟苯(1 g，6.22 mmol)溶液中且混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於100 ml乙酸乙酯中且以水(2×30 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮以產生1.2 g呈黃色粉末狀的2－巰基－5－氯－6－氟－苯幷咪唑。產率＝95%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝2.90分鐘，m/z＝202.95(1 Cl，正離子模式)。
醛中間物製備： 將四氫呋喃(10 ml)中之2－巰基－5－氯－6－氟－苯幷咪唑(1.2 g，5.92 mmol)溶液逐滴添加至氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.379 g，9.47 mmol)與四氫呋喃(5 ml)之混合物中。於室溫下將混合物攪拌2小時。經15分鐘時期逐滴添加四氫呋喃(15 ml)中5－硝基－2－喃甲醛(0.836 g，5.92 mmol)溶液且混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於100 ml乙酸乙酯中且以水(2×30 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱(120 g)純化，以二氯甲烷及甲醇之混合物(98/2，v/v)溶離，以產生370 mg呈橙色粉末狀的5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝21%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.58分鐘，m/z＝296.98(1 Cl，正離子模式)。
5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.192 g，1.25 mmol)、5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.37 g，1.25 mmol)及1,3－環己二酮(0.14 g，1.25 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時。接著減壓濃縮反應混合物。殘餘物重懸於5 ml乙腈中且於回流溫度下加熱30分鐘。允許混合物冷卻至室溫且不溶物質藉由過濾收集、以二異丙基醚(20 ml)、戊烷(20 ml)洗滌且真空乾燥以產生363 mg呈白色粉末狀的9－[5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝55%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝525(負離子模式[M－H]－ ，1 Cl存在)，m/z＝527(正離子模式，[M＋H]＋ ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,91(m,2H)；2,25(m,2H)；2,58(m,1H)；2,80(m,1H)；4,26(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；5,97(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,79(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,83(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,50(d,J＝9,5 Hz,1H)；7,65(d,J＝7,0 Hz,1H)；8,43(s,1H)；11,4(d,J＝3,5 Hz,1H)；12,75(m寬,1H)。
實例147：9－[5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
經第三丁氧基羰基－保護的中間物製備： 5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.208 g，1.35 mmol)、5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(描述於實例146中，0.40 g，1.35 mmol)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.287 g，1.35 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時且於室溫下另外攪拌16小時。反應混合物經減壓濃縮且殘餘物懸浮於7.5 ml乙腈中且於回流溫度下加熱30分鐘。允許混合物冷卻至室溫且不溶物質藉由過濾收集、以戊烷(20 ml)、二異丙基醚(20 ml)洗滌且真空乾燥以產生376 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝44%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.47分鐘，m/z＝628.03(正離子模式)。
使二噁烷(20 ml)中6－第三丁基氧基－9－[5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(0.376 g，0.60 mmol)溶液與二噁烷中4N HCl(2.17 ml)合併且混合物於室溫下攪拌16小時。所形成不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(40 ml)、戊烷(40 ml)及二異丙基醚(40 ml)洗滌且真空乾燥以產生310 mg呈淺棕色粉末狀的9－[5－(6－氯－5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝92%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝528(正離子模式，[M＋H]＋ ，1 Cl存在)，m/z＝526(負離子模式，[M－H]－ ，1 Cl存在)。
於BRUKER AVANCE DRX－500光譜儀上之500 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；3,73(m,1H)；3,81(m,1H)；4,23(m,1H)；4,28(m,2H)；4,46(d寬,J＝17,0 Hz,1H)；5,19(s,1H)；6,39(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,86(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,89(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,55(d,J＝9,5 Hz,1H)；7,70(d,J＝7,0 Hz,1H)；9,38(s,1H)；10,05(m寬,1H)；10,35(m寬,1H)；11,7(d,J＝3,5 Hz,1H)。
實例148：9－[5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備：
逐部分將二－2－吡啶基硫羰基碳酸酯(3.68 g，15.9 mmol)添加至20 ml四氫呋喃中4－氟－鄰－伸苯基二胺(2 g，15.9 mmol)溶液中且混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於200 ml乙酸乙酯中且以水(2×60 ml)洗滌。接著有機相經MgSO4 乾燥、過濾且濃縮。殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生2.24 g呈棕色粉末狀的2－巰基－5－氟－苯幷咪唑。產率＝84%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝2.32分鐘，m/z＝168.97(正離子模式)。
醛中間物製備： 將四氫呋喃(10 ml)中2－巰基－5－氟－苯幷咪唑(2.24 g，13.3 mmol)溶液逐滴添加至氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.852 g，21.3 mmol)與四氫呋喃(5 ml)之混合物中。於室溫下將混合物攪拌2小時。經15分鐘時期逐滴添加四氫呋喃(15 ml)中5－硝基－2－喃甲醛(1.88 g，13.3 mmol)溶液且混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於200 ml乙酸乙酯中且以水(2×60 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，以二氯甲烷溶離以產生700 mg呈橙色粉末狀的5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝20%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.08分鐘，m/z＝263.05(正離子模式)。
5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.235 g，1.52 mmol)、5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.40 g，1.52 mmol)及1,3－環己二酮(0.171 g，1.52 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時。接著減壓濃縮反應混合物。殘餘物重懸於5 ml乙腈中且於回流溫度下加熱30分鐘。允許混合物冷卻至室溫且不溶物質藉由過濾收集、以二異丙基醚(20 ml)、戊烷(20 ml)洗滌且真空乾燥以產生377 mg呈白色粉末狀的9－[5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝50%。分析LC/MS(方法B)：m/z＝491(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝493(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,89(m,2H)；2,26(m,2H)；2,58(m,1H)；2,80(m,1H)；4,25(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,14(s,1H)；5,96(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,79(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,82(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,00(dt,J＝2,5 et 9,0 Hz,1H)；7,27(d寬,J＝9,5 Hz,1H)；7,45(m寬,1H)；8,42(s,1H)；11,4(s寬,1H)；12,5(m寬,1H)。
實例149：9－[5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－ 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
經第三丁氧基羰基－保護的中間物製備： 5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.235 g，1.52 mmol)、5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(描述於實例148中，0.40 g，1.52 mmol)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.325 g，1.52 mmol)之混合物於回流溫度下加熱2小時且於室溫下另外攪拌16小時時期。接著反應混合物經減壓濃縮且殘餘物懸浮於7.5 ml乙腈中且加熱至回流溫度歷時30分鐘。允許混合物冷卻至室溫且不溶物質藉由過濾收集、以戊烷(20 ml)、二異丙基醚(20 ml)洗滌且真空乾燥以產生380 mg 6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯。產率＝42%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.1分鐘，m/z＝594.03(正離子模式)。
使二噁烷(20 ml)中6－第三丁基氧基－9－[5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯(0.380 g，0.64 mmol)溶液與二噁烷中4N HCl(2.32 m1)合併且混合物於室溫下攪拌16小時。所形成不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(40 ml)、戊烷(40 ml)、二異丙基醚(40 ml)洗滌且真空乾燥以產生323 mg呈橙棕色粉末狀的9－[5－(5－氟－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－8－氧代－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]－1,7－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝95%。分析LC/MS方法B：m/z＝492(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝494(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－500光譜儀上之500 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；de 3,693,85(m,2H)；4,23(m,1H)；4,29(m,2H)；4,45(d寬,J＝16,0 Hz,1H)；5,20(s,1H)；6,36(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,87(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,89(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,04(dt,J＝2,5 et 9,0 Hz,1H)；7,32(dd,J＝2,5 et 9,0 Hz,1H)；7,49(dd,J＝4,5 et 9,0 Hz,1H)；9,39(s,1H)；9,96(m寬,1H)；10,2(m寬,1H)；11,7(d,J＝3,5 Hz,1H)。
實例150：8－氧代－9－[5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯
2－巰基苯幷咪唑中間物製備： 逐部分將1,1'－硫基羰基二咪唑(1.13 g，6.25 mmol)添加至5 ml四氫呋喃中4－(三氟甲氧基)－鄰－伸苯基二胺(1 g，5.2 mmol)溶液中且混合物於室溫下攪拌16小時。接著反應混合物減壓濃縮且殘餘物溶解於100 ml乙酸乙酯中且以水(2×30 ml)洗滌。接著有機相經MgSO4 乾燥、過濾且濃縮。殘餘物在二異丙基醚及戊烷中研磨且真空乾燥以產生1.26 g呈黃色粉末狀的2－巰基－5－三氟甲氧基－苯幷咪唑。定量產量。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.69分鐘，m/z＝235.67(正離子模式)。
醛中間物製備： 於0℃將四氫呋喃(10 ml)中2－巰基－5－三氟甲氧基－苯幷咪唑(1.26 g，5.38 mmol)溶液逐部分添加至氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.344 g，8.61 mmol)與四氫呋喃(5 ml)之混合物中。於室溫下將混合物攪拌2小時。經15分鐘時期逐滴添加四氫呋喃(15 ml)中5－硝基－2－喃甲醛(0.76 g，5.38 mmol)溶液且混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物經減壓濃縮且殘餘物溶解於10 ml二氯甲烷中且經矽膠塞(40 ml)過濾。該矽膠塞以800 ml環己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)溶離。有機濾液經合併及減壓濃縮以產生1.1 g呈油狀的5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛。產率＝62%。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝3.77分鐘，m/z＝329.0(正離子模式)。
5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.235 g，1.52 mmol)、5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(0.50 g，1.52 mmol)及1,3－環己二酮(0.171 g，1.52 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。接著減壓濃縮反應混合物。接著殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，其以環己烷/乙酸乙酯(7/3 v/v)及環己烷/乙酸乙酯(1/1 v/v)連續溶離。含有期望產品之溶離份經減壓濃縮。所獲得固體以乙腈(100 ml)、戊烷(50 ml)洗滌且真空乾燥以產生310 mg呈白色粉末狀的8－氧代－9－[5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b]喹啉－3－羧酸乙酯。產率＝36%。分析LC/MS(方法C)：m/z＝559(正離子模式[M＋H]＋ )，m/z＝557(負離子模式[M－H]－ )。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,28(t,J＝7,0 Hz,3H)；1,90(m,2H)；2,25(m,2H)；2,58(m,1H)；2,79(m,1H)；4,26(q,J＝7,0 Hz,2H)；5,15(s,1H)；5,98(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,79(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,82(d,J＝3,5 Hz,1H)；7,11(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；7,44(s寬,1H)；7,52(d,J＝8,5 Hz,1H)；8,41(s,1H)；11,4(s寬,1H)。
實例151：8－氧代－9－[5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7] 啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽
經第三丁氧基羰基－保護的中間物製備： 5 ml 1－丁醇中3－胺基－2－乙氧基羰基－吡咯(0.148 g，0.96 mmol)、5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－碳醛(描述於實例150中，0.315 g，0.96 mmol)及N－第三丁氧基羰基－3,5－二酮基哌啶(0.205 g，0.96 mmol)之混合物於回流溫度下加熱4小時。反應混合物接著減壓濃縮且殘餘物經矽膠柱(40 g)純化，其以環己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)及環己烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)連續溶離以產生650 mg 6－第三丁基氧基－8－氧代－9－[5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯。定量產量。分析LC/MS(方法B)：滯留時間＝4.53分鐘,m/z＝660.00(正離子模式)。
使二噁烷(20 mL)中6－第三丁基氧基－8－氧代－9－[5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－2,4,5,7,8,9－六氫－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯(0.65 g，0.98 mmol)溶液與二噁烷(3.57 mL)中4N HCl合併。於室溫下將反應混合物攪拌16小時。所形成不溶物質藉由過濾收集、以二噁烷(100 ml)、戊烷(50 ml)洗滌且真空乾燥以產生350 mg呈淺棕色粉末狀的8－氧代－9－[5－(5－三氟甲氧基－1H－苯幷咪唑－2－基硫基)－呋喃－2－基]－4,5,6,7,8,9－六氫－2H－吡咯幷[3,4－b][1,7]啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽。產率＝64%。分析LC/MS(方法C)：m/z＝558(負離子模式[M－H]－ )，m/z＝560(正離子模式[M＋H]＋ )。
於BRUKER AVANCE DRX－400光譜儀上之400 MHz 1H NMR，d6二甲基亞碸(DMSO－d6)溶劑中於303K溫度下以2.50 ppm為參考之化學位移(δ以ppm為單位)：1,29(t,J＝7,0 Hz,3H)；3,77(m,2H)；4,25(m部分遮蔽,1H)；4,28(q,J＝7,0 Hz,2H)；4,44(d寬,J＝16,5 Hz,1H)；5,22(s,1H)；6,30(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,87(d,J＝3,5 Hz,1H)；6,91(d寬,J＝3,5 Hz,1H)；7,16(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；7,49(s寬,1H)；7,56(d寬,J＝8,5 Hz,1H)；9,39(s,1H)；9,67(m寬,1H)；9,80(m寬,1H)；11,65(s寬,1H)。
本發明之產品可用於抑制Aurora A及/或B激酶之活體外活性。
關於生物化學測試之實驗方案 Aurora1及2(分別為Aurora B及A)
關於Aurora1及2激酶之化合物的抑制效應以使用鎳螯合劑的放射能閃爍檢定測定。
Aurora之激酶活性藉由在放射性標記的ATP([3 3 P]ATP)存在下使用其中鎳螯合劑連接至微盤表面之96孔閃光板的NuMA－組胺酸受質之磷酸化來量測。併入受質NuMA之3 3 P之量與aurora活性成比例。
蛋白質：蛋白質生產已在Sanofi－Aventis群之蛋白質生產中作出。－Aurora－A：包括N－末端多聚組胺酸尾部之全長重組蛋白已於大腸桿菌(E.coli)中表現且經純化為82%。
－Aurora－B：全長蛋白(在N－末端經組胺酸標記)已與融合於GST蛋白之INCEP蛋白之C3片段共表現於SF9細胞中。複合物已使用N－末端多聚組胺酸尾部純化為50%均質性。
－NuMA，(一種結合至有絲分裂系統之核蛋白)：424胺基酸之片段(位置1687－2101)已表現於大腸桿菌中(在N－末端以多聚組胺酸尾部標記用作兩種Aurora酶的受質)。
實驗方案：所使用閃光板為鎳螯合96孔板(Perkin Elmer，SMP107型)。
待評估產品以每孔100 μl反應容積在10 nM Aurora－B或Aurora－A、500 nM NuMA受質存在下，在以下緩衝液中於37℃下培育：50 mM NaCl、5 mM MgCI2 、(Aurora－B)或10 mM MgCI2 (Aurora－A)及1 mM DTT。
使80 μl酶/受質培育緩衝液分配於各孔中，接著分配10 μl各濃度待量測化合物之溶液。藉由添加含有0.2 μCi[3 3 P]ATP(10 μL)之1 μM ATP(終濃度)開始反應。經30分鐘培育後反應藉由移除反應混合物而停止且各孔以300 μl緩衝劑Tris/HCl洗滌。使用Packard Top計數閃爍計數器儀器量測各孔中之放射能。
酶活性表達為減去背景雜訊(無酶的反應介質)後在30分鐘內獲得的每分鐘計數。量測結果表達為與對照組相比較Aurora活性抑制之百分比。為產生IC50值，於不同濃度下測試本發明之化合物且抑制百分比作為化合物濃度之函數繪圖，IC50值使用Xlfit 4曲線擬合軟體計算。

Claims (16)

  1. 一種如以下通式(I)之化合物， 其中：X為CR7 ，Y'為NH或CR5 R6 及R2 為經一至四個選自-OR、-SR、-NHR、-CONHR、-CONHCH2 R、-NHCOR、-NHCONHR或-SO2 NHR的取代基所取代之苯基或雜芳基；R係選自未經取代或經一至四個獨立選自下列之取代基取代的苯基及雜芳基：F、Cl、Br、OH、SH、CF3 、OCF3 、OCH3 、SCF3 、SCH3 、OCHF2 、OCH2 F、(C1 -C6 )-烷基、O-烯丙基、苯基及經鹵素取代之苯基；R7 係選自以下之取代基：R8 、-COOR8 、COR8 及CONHR8 ；R5 及R6 各自獨立表示R8 ；R8 表示H或視情況經取代之：-烷基、-烷基-伸烷基、-伸烷基、-雜環烷基、-環烷基、-芳基、-雜芳基、-烷基-雜環烷基、-烷基-環烷基、-烷基-芳基或-烷基-雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2 為經SR取代之苯基或雜芳基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 為經SR取代之呋喃基或噻 吩基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2 為經SR取代之呋喃基或噻吩基，其中R為未經取代或經一至四個獨立選自-F、-Cl、-Br、-OH、-SH、-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-SCF3 、-SCH3 、-OCHF2 、-OCH2 F、-SCH2 F、(C1 -C6 )-烷基、O-烯丙基、苯基及經鹵素取代之苯基的取代基取代的苯幷咪唑基或咪唑基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y'為CH2 或CMe2 。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為氫且R6 為經取代或未經取代之(C1 -C6 )-烷基或經取代或未經取代之苯基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R7 為-CO2 Et基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係呈外消旋形式、以一種對映異構體富集、以一種非對映異構體富集、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽類。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自：
  10. 一種化合物，其係選自：-9-[5-(5-羥基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧 代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯；-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二甲基-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-6,6-二甲基-9-[5-(5-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b][1,7]啶-3-羧酸乙酯；-9-[5-(3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b][1,7]啶-3-羧酸乙酯； -9-[5-(5,6-二氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5,6-二氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b][1,7]啶-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5,6-二氯-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(3H-咪唑幷[4,5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[2-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-(+)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-(-)-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(6,7-二氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；8-氧代-9-[5-(4,5,6-三氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-羥基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二甲基-8- 氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸；-9-[5-(1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二甲基-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧醯胺；-9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-9-[5-(5-氯-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-氯-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-氯-6-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]- 8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-9-[5-(4,6-二氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5,7-二氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-9-[5-(6-氯-5-氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(6-氯-5-氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-9-[5-(5-氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯；-9-[5-(5-氟-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]-1,7-啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b]喹啉-3-羧酸乙酯； -8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-1H-苯幷咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯幷[3,4-b][1,7]啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；以及其與無機及有機酸或與無機或有機鹼之加成鹽。
  11. 一種製備如請求項1至10中任一項之式(I)化合物之方法，其特徵在於：a/式(II)之胺基吡咯(X=CR7 )衍生物， b/下式之醛，R2 -CHO (III)及c/式(IV)之二酮衍生物 其中R2 、R7 、Y'係如請求項1中所定義，在醇溶劑中於回流溫度下混合以產生式(I)之粗化合物，接著視情況經一去保護步驟及/或一純化步驟及/或一成鹽步驟。
  12. 如請求項1至10中任一項之式(I)化合物，其可用作藥劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑組合的如請求項1至10中任一項之化合物。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物的用途，其係用 於生產用於治療病理性病症之醫藥產品。
  15. 如請求項14之用途，其中該病理性病症係選自癌症、牛皮癬、白血病及狼瘡。
  16. 如請求項14之用途，其中該病理性病症為癌症。
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