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JP2003529552A - 三環性ジヒドロピリミジンカリウムチャンネル開口剤 - Google Patents

三環性ジヒドロピリミジンカリウムチャンネル開口剤

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Publication number
JP2003529552A
JP2003529552A JP2001538911A JP2001538911A JP2003529552A JP 2003529552 A JP2003529552 A JP 2003529552A JP 2001538911 A JP2001538911 A JP 2001538911A JP 2001538911 A JP2001538911 A JP 2001538911A JP 2003529552 A JP2003529552 A JP 2003529552A
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JP
Japan
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tetrahydropyrazolo
hydrogen
quinazolin
compound
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001538911A
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English (en)
Inventor
ハラデイ，マーク・ダブリユ
キヤロル，ウイリアム・エイ
ドリジン，イレーネ
イー，リン
チヤン，ヘンリー・キユー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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Priority claimed from US09/709,923 external-priority patent/US6538000B1/en
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は、カリウムチャンネル開口剤で防止または改善される疾患を治療するのに有用である。カリウムチャンネル開口用組成物および哺乳動物においてカリウムチャンネルを開口する方法も、開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 新規な三環性ジヒドロピリミジン化合物およびその誘導体は、カリウムチャン
ネルを開口することができ、様々な医学的症状を治療するのに有用である。
【０００２】 （発明の背景） カリウムチャンネルは、細胞膜の興奮性を調節する上で重要な役割を演じてい
る。カリウムチャンネルが開くと、細胞膜内外の電位に変化が起こり、より分極
した状態を生じる。カリウムチャンネルを開口する治療剤でいくつかの疾患や症
状を治療し得る。例えば、Ｋ．Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．
，ｖ．７０，ｐｐ．３９−６３（１９９６）；Ｄ．Ｒ．Ｇｅｈｌｅｒｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏ
ｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，ｖ．１８，ｐｐ．１０９３−１１０２（１９９４）；
Ｍ．Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖ．２８，ｐｐ．９５−１２７（１９９３）；Ｊ
．Ｅ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓ
ｔ，ｖ．２，ｐｐ．１４５−１５２（１９９６）；Ｄ．Ｅ．Ｎｕｒｓｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，ｖ．６８，ｐｐ．２７−３１（１９９１）；Ｂ
．Ｂ．Ｈｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
ｖ．２７４，ｐｐ．８８４−８９０（１９９５）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖ．３９０ｐｐ．５２１−２５（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ
４，１９９７）；Ｄｏｍｐｅｌｉｎｇ Ｖａｓａ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ
（１９９２）３４３４；ＷＯ９９３２４９５；Ｇｒｏｖｅｒ，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅ
ｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．（２０００）３２，６７７およびＢｕｃｈｈｅｉｔ，Ｐ
ｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
（１９９９）１２，１０３を参照されたい。このような疾患や症状は、喘息、高
血圧、てんかん、雄性性機能障害、雌性性機能障害、疼痛、膀胱異常活性、脳卒
中、レイノー現象や間欠性跛行等の骨格性血流量の減少に関わる疾患、摂食障害
、機能性腸管障害、神経変性、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、月経困難、早産、
脱毛症、心保護、冠動脈疾患、狭心症および虚血を含む。
【０００３】 膀胱異常活性は、膀胱平滑筋の自発的で制御の利かない収縮に伴う症状である
。したがって、膀胱異常活性は、尿意促迫感、尿失禁、頻尿、不安定膀胱、夜間
頻尿、膀胱反射亢進、遺尿等の疾患および／または症状に関わるか、それを引起
し得る（Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（１９９５）３４６，９４−９
９；Ｈａｍｐｅｌ，Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）５０（Ｓｕｐｐｌ ６Ａ），４
−１４；Ｂｏｓｃｈ，ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９９）８３（
Ｓｕｐｐｌ ２），７−９）。カリウムチャンネル開口剤（ＫＣＯ）は平滑筋弛
緩剤として作用する。膀胱異常活性および尿失禁は、膀胱平滑筋の自発的で制御
の利かない収縮から生じ得るので、カリウムチャンネル開口剤の膀胱細胞を過分
極させ、かつ膀胱平滑筋を弛緩させる能力は、膀胱異常活性、頻尿、不安定膀胱
、夜間頻尿、膀胱反射亢進、尿失禁、および遺尿を改善または防止する方法を提
供し得る（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）５０（Ｓｕｐｐｌ
６Ａ），７４−８４；Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１
９９６）７０，３９−６３；Ｎｕｒｓｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，（１９９１）
６８，２７−３１；Ｈｏｗｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
（１９９５）２７４，８８４−８９０；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８，９５−１
２７）。
【０００４】 ＢＰＨの刺激性症状（尿意促迫、頻度、夜間頻尿および促迫失禁）は、不安定
膀胱と相関性のあることが示された（Ｐａｎｄｉｔａ，Ｔｈｅ Ｊ．ｏｆ Ｕｒ
ｏｌｏｇｙ（１９９９）１６２，９４３）。カリウムチャンネル開口剤の膀胱細
胞を過分極させ、かつ膀胱平滑筋を弛緩させる能力は、ＢＰＨの症状を改善また
は防止する方法を提供し得る（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ；Ｐｒｏｓｔａｔｅ（１９９
７）３０：２０２−２１５）。
【０００５】 陰茎海綿体平滑筋の興奮性は、雄性勃起過程において重要である。陰茎平滑筋
細胞の弛緩によって、動脈流がペニスの勃起組織中に圧力下で蓄積し、勃起を起
こすことができる（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒ
ｅｖｉｅｗｓ（１９９３）４５，２５３）。カリウムチャンネルは、ヒト陰茎平
滑筋の緊張、したがって勃起能力を調節する上で重要な役割を演じている。パッ
チクランプ法によって、ヒト陰茎平滑筋細胞のカリウムチャンネルが特定されて
いる（Ｌｅｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．（１９９９）１１（４），１
７９−１８８）。カリウムチャンネル開口剤は平滑筋弛緩剤であり、陰茎海綿体
平滑筋を弛緩し、勃起を引起すことが示された（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３）４５，２５３；Ｌａｗｓ
ｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｖｉ
ｃｋ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００）１６３：２０２）。したがって、カリウムチ
ャンネル開口剤は、雄性勃起機能障害、インポテンツ、早漏等の雄性性機能障害
の治療に有用と思われる。
【０００６】 婦人における性反応は、興奮、プラトー、オルガズムおよび消散の４段階に区
分される。性的な覚醒および興奮は、性器区域への血流および血漿漏出の結果と
して膣の潤滑を増加させる。ミノキシジル、ニコランジル等のＫＣＯの局所施用
は、陰核の血流を増加させることが示されている（Ｊ．Ｊ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｗ．Ｙ
ｕ，Ｊ．Ｇ．Ｌｅｅ，Ｄ．Ｇ．Ｍｏｏｎ，「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｐｉｃ
ａｌ Ｋ−ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｎ
ｃｌｉｔｏｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ」，Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００）１６
３（４）：２４０）。雌性性器への血流を増加させることができるので、ＫＣＯ
は陰核勃起不全、膣痙および膣充血を含む雌性性機能障害（Ｉ．Ｇｏｌｄｓｔｅ
ｉｎ ａｎｄ Ｊ．Ｒ．Ｂｅｒｍａｎ，「Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｆｅｍａ
ｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ ｅｎｇｏｒｇ
ｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｉｎｓｕｆｆｉｃ
ｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅ
ｓ．（１９９８）１０：Ｓ８４−Ｓ９０）の治療に有効であると思われる。
【０００７】 カリウムチャンネル開口剤は、個体における早産を遅延または防止するために
、あるいは短期間分娩を遅らせるか、止めることによって、他の治療手段を企て
るために、子宮収縮を阻害する早産防止剤として有用であると思われる（Ｓａｎ
ｂｏｒｎ，Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．（１９９５）１９，３１−４０；
Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．（１９９３）１
６９（５），１２７７−８５）。カリウムチャンネル開口剤は、ヒトの子宮およ
び子宮内血管系の収縮反応も阻害する。この複合作用によって、ＫＣＯを月経困
難に使用し得ると思われる（Ｋｏｓｔｒｚｅｗｓｋａ，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ
．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．（１９９６）７５（１０），８８６−９１）。
カリウムチャンネル開口剤は、子宮平滑筋および子宮内血管系を弛緩し、したが
って早産および月経困難の治療に有用であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３）。
【０００８】 カリウムチャンネル開口剤は、胃腸平滑組織を弛緩し、したがって過敏性腸管
症候群等の機能性腸管障害の治療に有用であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３）。
【０００９】 カリウムチャンネル開口剤は、気道平滑筋を弛緩し、気管支拡張を引起す。し
たがって、カリウムチャンネル開口剤は、喘息および気道機能亢進の治療に有用
であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９
６）７０，３９−６３；Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９９）１２，１０３；Ｇｏ
ｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，（１９９３）２８，９５−１２７）。
【００１０】 ニューロンの過分極は麻酔作用を起こし得る。カリウムチャンネル開口剤によ
るカリウムチャンネルの開口、およびその結果起こる標的ニューロンの膜中の過
分極は、オピオイド作用の重要な機構である。モルヒネの末梢鎮痛作用は、ＡＴ
Ｐ感受性カリウムチャンネルの活性化で起こり、その活性化が一次求心線維の末
梢終末の過分極を起こすことによって、作用電位の発生を減少させる（Ｒｏｄｒ
ｉｇｕｅｓ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００）１２９（１），１１０
−４）。カリウムチャンネル開口剤によるＫＡＴＰチャンネルの開口は、アドレ
ナリンα２受容体およびオピオイドμ受容体によって媒介される鎮痛において、
重要な役割を演じている。ＫＣＯは、脊髄レベルでＫＡＴＰチャンネルを活性化
することによって、モルヒネ、デキスメデトミジンのいずれの鎮痛作用も増強す
ることができる（Ｖｅｒｇｏｎｉ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９９２）５０（１６
），ＰＬ１３５−８；Ａｓａｎｏ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．（２０００）９
０（５），１１４６−５１）。したがって、カリウムチャンネル開口剤は、ニュ
ーロン細胞を過分極することができ、鎮痛作用を示した。そのため、カリウムチ
ャンネル開口剤は、片頭痛および性交疼痛を含むが、それらに制限されない様々
な疼痛状態の治療用鎮痛剤として有用であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒ
ｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９
９３）２８，９５−１２７；Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，（１９９４）１
８，１０９３−１１０２）。
【００１１】 てんかんは、非生理的な電気衝撃の伝達によって起こる。カリウムチャンネル
開口剤は、ニューロン細胞を過分極し、細胞興奮性を減少させることによって、
抗てんかん作用を示した。したがって、カリウムチャンネル開口剤は、てんかん
の治療に有用であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ
．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８，９５−１２
７；Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，（１９９４）１８，１０９３−１１０２
）。
【００１２】 ニューロン細胞の脱分極は、興奮毒性およびニューロン細胞死を起こし得る。
急性虚血状態の結果としてこれが起こると、脳卒中を起こし得る。長期の神経変
性は、アルツハイマー病やパーキンソン病のような症状を起こし得る。カリウム
チャンネル開口剤は、ニューロン細胞を過分極し、細胞興奮性を減少させ得る。
カリウムチャンネルの活性化は、ニューロンの生存を増強することが示された。
したがって、カリウムチャンネル開口剤は、脳虚血、脳卒中、アルツハイマー病
、パーキンソン病等の、神経変性による症状や疾患の治療用神経保護剤として有
用であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９
９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８，９５−１２７；Ｇｅｈ
ｌｅｒｔ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ＆ Ｂｉ
ｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，（１９９４）１８，１０９３−１１０２；Ｆｒｅｅ
ｄｍａｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，（１９９６）２，１４５）
。
【００１３】 カリウムチャンネル開口剤は、レイノー症候群や間欠性跛行等の骨格筋血流量
の減少に関わる疾患や症状の治療に有用であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋ
ｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１
９９３）２８，９５−１２７；Ｄｏｍｐｅｌｉｎｇ Ｖａｓａ．Ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔｕｍ（１９９２）３４３４；およびＷＯ９９３２４９５）。
【００１４】 カリウムチャンネル開口剤は、肥満症等の摂食障害の治療に有用であると思わ
れる（Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ，（１９９７）３９０，５２１−２５
；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，（１９９６）２
，１４５）。
【００１５】 カリウムチャンネル開口剤は、毛髪の成長を促進することが示されたので、カ
リウムチャンネル開口剤は、脱毛症としても知られる脱毛やはげの治療に有用で
あると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６
）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８，９５−１２７）。
【００１６】 カリウムチャンネル開口剤は、虚血や再潅流中の心筋傷害に対して心保護作用
を有する（Ｇａｒｌｉｄ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９９７）８１（６），１０７
２−８２）。したがって、カリウムチャンネル開口剤は、心臓疾患の治療に有用
であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９
６）７０，３９−６３；Ｇｒｏｖｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ
．（２０００）３２，６７７）。
【００１７】 カリウムチャンネル開口剤は、平滑筋膜の過分極により、冠血管系の副行循環
の血管拡張を起こすことによって、虚血区域へ血流を増加させることができ、冠
動脈疾患に有用であると思われる（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅ
ｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８，９５−１
２７）。
【００１８】 米国特許第４９１８０７４号、欧州特許第１８３８４８Ｂ１号、欧州特許第２
１７１４２号、欧州特許第３２８７００号、日本特許第６３０６０９８５号、日
本特許第６３２４３０２９号、日本特許第６１２２７５８４号、およびＡｔｗａ
ｌ，Ｋ．Ｓ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ（１９９１）１，２
９１−２９４は、二環性４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを
開示している。
【００１９】 本発明の化合物は新規であって、細胞膜を過分極し、カリウムチャンネルを開
口し、平滑筋細胞を弛緩する。
【００２０】 （発明の概要） 主な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【００２１】
【化５】 または薬剤として許容し得るその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを
開示する。
【００２２】 前式において、 ｎは０〜１の整数、 ｍは１〜２の整数 であるが、ただしｍが２のとき、ｎは０であり、 Ｒ１は、アリールおよびヘテロ環から選択され、 Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され、 Ｖは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｏ、ＳおよびＮＲ２から選択され、前式において
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアル
ケニル、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルからなる群
から選択され、前式においてＲ４およびＲ５は、水素および低級アルキルから独
立に選択され、 Ｒ６およびＲ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキ
ソ、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式に
おいてＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 Ｒ８およびＲ９は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式においてＲ４ およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 Ｘは、ＮおよびＣＲ３から選択され、前式においてＲ３は、水素、アルケニル
、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキ
ルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、ア
リールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキ
ルから選択され、前式においてＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりであり
、かつ ＤおよびＥは、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
コキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールア
ルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、
−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式におい
てＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりである。
【００２３】 （発明の詳細な説明） 本明細書に引用する全ての特許、特許出願および参考文献の全体を、参照によ
りここに組み込まれる。一貫しない場合には、定義を含めて、今から後の開示が
優先されることになる。
【００２４】 前述の詳細な説明および付随する実施例は、単に例示するためであって、本発
明の範囲を制限することを意図したものではないと理解されたい。開示される実
施形態に対する様々な変更および改変をなし得ることは、当業者には明白であろ
う。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および／または使
用方法に関するものを制限なしに含むこのような変更および改変を、本発明の精
神および範囲から逸脱することなくなし得る。
【００２５】 本質的実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【００２６】
【化６】 または薬剤として許容し得るその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを
開示する。
【００２７】 前式において、 ｎは０〜１の整数、 ｍは１〜２の整数 であるが、ただしｍが２のとき、ｎは０であり、 Ｒ１は、アリールおよびヘテロ環から選択され、 Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され、 Ｖは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｏ、ＳおよびＮＲ２から選択され、前式において
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアル
ケニル、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルからなる群
から選択され、前式においてＲ４およびＲ５は、水素および低級アルキルから独
立に選択され、 Ｒ６およびＲ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキ
ソ、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式に
おいてＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 Ｒ８およびＲ９は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式においてＲ４ およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 Ｘは、ＮおよびＣＲ３から選択され、前式においてＲ３は、水素、アルケニル
、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキ
ルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、ア
リールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキ
ルから選択され、前式においてＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりであり
、かつ ＤおよびＥは、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
コキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールア
ルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、
−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式におい
てＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりである。
【００２８】 本発明の他の実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＸがＣＲ３、Ｒ３ が水素、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、ｍ、およびｎが式（Ｉ）に定義し
たとおりである式（Ｉ）を有する。
【００２９】 本発明の他の実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＸがＣＲ３、Ｒ３ が水素、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、ｍ、およびｎが式（Ｉ）に定義し
たとおりである式（Ｉ）を有する。
【００３０】 好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、
【００３１】
【化７】 または薬剤として許容し得るその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを
有する。
【００３２】 前式において、 Ｒ１は、アリールおよびヘテロ環から選択され、 Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、 Ｖは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ２から選択され、前式におい
てＲ２は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシ
アルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールア
ルケニル、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ
、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから選択
され、前式においてＲ４およびＲ５は、水素および低級アルキルから独立に選択
され、 Ｒ６およびＲ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキ
ソ、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式に
おいてＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 Ｒ８およびＲ９は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式においてＲ４ およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 かつ ＤおよびＥは、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
コキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールア
ルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、
−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式におい
てＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりである。
【００３３】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩ）を有する。
【００３４】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩ）を有する。
【００３５】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりであ
る式（ＩＩ）を有する。
【００３６】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＳ、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりで
ある式（ＩＩ）を有する。
【００３７】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＳ、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが水素である式（ＩＩ）を有す
る。
【００３８】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとお
りである式（ＩＩ）を有する。
【００３９】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｅがアルキル、Ｄがアルキル、かつＲ８およびＲ９が式（
Ｉ）に定義したとおりである式（ＩＩ）を有する。
【００４０】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｅがアルキル、Ｄがアルキル、かつＲ８およびＲ９が水素
である式（ＩＩ）を有する。
【００４１】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが水素である式（ＩＩ）を
有する。
【００４２】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）２、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したと
おりである式（ＩＩ）を有する。
【００４３】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）２、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが水素である式（ＩＩ）
を有する。
【００４４】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩ）を有する。
【００４５】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＳ、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりで
ある式（ＩＩ）を有する。
【００４６】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＳ、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが水素である式（ＩＩ）を有す
る。
【００４７】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとお
りである式（ＩＩ）を有する。
【００４８】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｄがアルキル、Ｅがアルキル、かつＲ８およびＲ９が式（
Ｉ）に定義したとおりである式（ＩＩ）を有する。
【００４９】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｄがアルキル、Ｅがアルキル、かつＲ８およびＲ９が水素
である式（ＩＩ）を有する。
【００５０】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｒ９がアリール、かつＲ８、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定
義したとおりである式（ＩＩ）を有する。
【００５１】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｒ９がアリール、かつＲ８、Ｄ、およびＥが水素である式
（ＩＩ）を有する。
【００５２】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｒ９がヘテロ環、かつＲ８、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定
義したとおりである式（ＩＩ）を有する。
【００５３】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｒ９がヘテロ環、かつＲ８、Ｄ、およびＥが水素である式
（ＩＩ）を有する。
【００５４】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｒ９がハロゲン、かつＲ８、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定
義したとおりである式（ＩＩ）を有する。
【００５５】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、Ｒ９がハロゲン、かつＲ８、Ｄ、およびＥが水素である式
（ＩＩ）を有する。
【００５６】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが水素である式（ＩＩ）を
有する。
【００５７】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩ）を有する。
【００５８】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりであ
る式（ＩＩ）を有する。
【００５９】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）２、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したと
おりである式（ＩＩ）を有する。
【００６０】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）２、ＶがＣＨ２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが水素である式（ＩＩ）
を有する。
【００６１】 他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）、
【００６２】
【化８】 または薬剤として許容し得るその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを
有する。
【００６３】 前式において、 Ｒ１は、アリールおよびヘテロ環から選択され、 Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、 Ｖは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ２から選択され、前式におい
てＲ２は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシ
アルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールア
ルケニル、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ
、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルであって
、前式においてＲ４およびＲ５は、水素および低級アルキルから独立に選択され
、 Ｒ６およびＲ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキ
ソ、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式に
おいてＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 Ｒ８およびＲ９は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式においてＲ４ およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、かつ ＤおよびＥは、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
コキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールア
ルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、
−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式におい
てＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりである。
【００６４】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩＩ）を有する。
【００６５】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩＩ）を有する。
【００６６】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりであ
る式（ＩＩＩ）を有する。
【００６７】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩＩ）を有する。
【００６８】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＯ、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりで
ある式（ＩＩＩ）を有する。
【００６９】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、ＶがＯ、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが水素である式（ＩＩＩ）を有
する。
【００７０】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりである
式（ＩＩＩ）を有する。
【００７１】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）２、かつＲ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、およびＶが式（Ｉ）に定義したとおりであ
る式（ＩＩＩ）を有する。
【００７２】 他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）、
【００７３】
【化９】 または薬剤として許容し得るその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを
有する。
【００７４】 前式において、 Ｒ１は、アリールおよびヘテロ環から選択され、 Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され、 Ｖは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｏ、ＳおよびＮＲ２から選択され、前式において
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアル
ケニル、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルであって、
前式においてＲ４およびＲ５は、水素および低級アルキルから独立に選択され、 Ｒ６およびＲ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキ
ソ、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式に
おいてＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、 Ｒ８およびＲ９は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式においてＲ４ およびＲ５は、前記に定義したとおりであり、かつ ＤおよびＥは、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
コキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールア
ルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、
−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルから独立に選択され、前式におい
てＲ４およびＲ５は、前記に定義したとおりである。
【００７５】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ
（Ｏ）、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりであり、かつＶ
が式（ＩＶ）に定義したとおりである式（ＩＶ）を有する。
【００７６】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりであり、かつＶ
が式（ＩＶ）に定義したとおりである式（ＩＶ）を有する。
【００７７】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がヘテロ環、ＱがＳ
（Ｏ）２、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりであり、かつ
Ｖが式（ＩＶ）に定義したとおりである式（ＩＶ）を有する。
【００７８】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＣ
（Ｏ）、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりであり、かつＶ
が式（ＩＶ）に定義したとおりである式（ＩＶ）を有する。
【００７９】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりであり、かつＶ
が式（ＩＶ）に定義したとおりである式（ＩＶ）を有する。
【００８０】 本発明の他の好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ１がアリール、ＱがＳ
（Ｏ）２、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、およびＥが式（Ｉ）に定義したとおりであり、かつ
Ｖが式（ＩＶ）に定義したとおりである式（ＩＶ）を有する。
【００８１】 本発明の他の実施形態は、薬剤として許容し得る担体と組合せて、治療上有効
な量の式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物、あるいは薬剤として許容し得るその塩、エステ
ル、アミド、またはプロドラッグを含む薬剤組成物に関する。
【００８２】 本発明の他の実施形態は、雄性勃起機能障害および早漏を含むが、それらに制
限されない雄性性機能障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ〜
ＩＶ）の化合物、あるいは薬剤として許容し得るその塩、エステル、アミド、ま
たはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００８３】 本発明の他の実施形態は、雌性の無オルガズム、陰核勃起不全、膣充血、性交
疼痛および膣痙を含む雌性性機能障害を含むが、それらに制限されない雌性性機
能障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物、あ
るいは薬剤として許容し得るその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを
投与することを含む方法に関する。
【００８４】 本発明の更に他の実施形態は、喘息、てんかん、レイノー症候群、間欠性跛行
、片頭痛、疼痛、膀胱異常活性、頻尿、不安定膀胱、夜間頻尿、膀胱反射亢進、
摂食障害、尿失禁、遺尿、機能性腸管障害、神経変性、良性前立腺過形成（ＢＰ
Ｈ）、無月経、早産、脱毛、心保護、および虚血を治療する方法であって、治療
上有効な量の式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物、あるいは薬剤として許容し得るその塩、
エステル、アミド、またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００８５】 （用語の定義） 本明細書および付随する請求項を通して使用する場合、以下の用語は以下の意
味を有する。
【００８６】 本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２個から１０個の炭
素を含み、かつ２個の水素を除いて形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重
結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。「アルケニル」の代表例は、エテ
ニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペン
テニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−
デセニル等を含むが、それらに制限されない。
【００８７】 本明細書で使用する場合、「アルケニルオキシ」という用語は、本明細書で定
義するオキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアルケニ
ル基を指す。アルケニルオキシの代表例は、プロペン−３−イルオキシ（アリロ
キシ）、ブテン−４−イルオキシ等を含むが、それらに制限されない。
【００８８】 本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義する
オキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアルキル基を指
す。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ
、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、それ
らに制限されない。
【００８９】 本明細書で使用する場合、「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書
で定義する他のアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義
するアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例は、ｔ−ブトキシメト
キシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、メトキシメトキシ等を含
むが、それらに制限されない。
【００９０】 本明細書で使用する場合、「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で
定義するアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアル
コキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例は、ｔ−ブトキシメチル、２−エ
トキシエチル、２−メトキシエチル、メトキシメチル等を含むが、それらに制限
されない。
【００９１】 本明細書で使用する場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書
で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する
アルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例は、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等を含むが、それらに制限されな
い。
【００９２】 本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、１個から１０個の炭素
原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メ
チルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を含むが、それらに制限され
ない。
【００９３】 本明細書で使用する場合、「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で
定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するア
ルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例は、アセチル、１−オキソプロピ
ル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、１−オキソペ
ンチル等を含むが、それらに制限されない。
【００９４】 本明細書で使用する場合、「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明
細書で定義するオキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する
アルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例は、アセチル
オキシ、エチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ等を含むが、そ
れらに制限されない。
【００９５】 本明細書で使用する場合、「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書
で定義するスルフィニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義す
るアルキル基を指す。アルキルスルフィニルの代表例は、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニル等を含むが、それらに制限されない。
【００９６】 本明細書で使用する場合、「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で
定義するスルホニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するア
ルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例は、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル等を含むが、それらに制限されない。
【００９７】 本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」という用語は、本明細書で定義す
るチオ部分を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアルキル基を
指す。アルキルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ヘ
キシルチオ等を含むが、それらに制限されない。
【００９８】 本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、２個から１０個の炭
素原子を含み、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝
鎖炭化水素を指す。「アルキニル」の代表例は、アセチレニル、１−プロピニル
、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、１−ブチニル等を含むが、
それらに制限されない。
【００９９】 本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、１個または複数の芳香
環を有する単環性炭素環状環系または二環性炭素環状縮合環系を指す。「アリー
ル」の代表例は、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、
テトラヒドロナフチル等を含む。
【０１００】 本発明のアリール基を、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アル
キルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
チオ、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アジド、アリールアルコキシ、
アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン
、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプ
ト、ニトロ、スルファミル、スルホ、スルホネート、−ＮＲ８０Ｒ８１（前式で
、Ｒ８０およびＲ８１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、ア
リールアルキル、およびホルミルから独立に選択される）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８２Ｒ８３（前式で、Ｒ８２およびＲ８３は、水素、アルキル、アルキルカル
ボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される）か
ら独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換することができ
る。
【０１０１】 本明細書で使用する場合、「アリールアルケニル」という用語は、本明細書で
定義するアルケニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するア
リール基を指す。アリールアルケニルの代表例は、２−フェニルエテニル、３−
フェニルプロペン−２−イル、２−ナフト−２−イルエテニル等を含むが、それ
らに制限されない。
【０１０２】 本明細書で使用する場合、「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で
定義するアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するア
リール基を指す。アリールアルコキシの代表例は、２−フェニルエトキシ、３−
ナフト−２−イルプロポキシ、５−フェニルペンチルオキシ等を含むが、それら
に制限されない。
【０１０３】 本明細書で使用する場合、「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、
本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で
定義するアリールアルコキシ基を指す。アリールアルコキシの代表例は、ベンジ
ルオキシカルボニル、ナフト−２−イルメトキシカルボニル等を含むが、それら
に制限されない。
【０１０４】 本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定
義するアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアリー
ル基を指す。アリールアルキルの代表例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチル等を含むが、それらに制限さ
れない。
【０１０５】 本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義
するオキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアリール基
を指す。アリールオキシの代表例は、フェノキシ、ナフチルオキシ等を含むが、
それらに制限されない。
【０１０６】 本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３基を指す。
【０１０７】 本明細書で使用する場合、「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指
す。
【０１０８】 本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す
。
【０１０９】 本明細書で使用する場合、「カルボキシ保護基」という用語は、化合物の他の
官能部位が関わる反応を実行している間、カルボン酸官能基を遮断または保護す
るために用いるカルボン酸保護用エステル基を指す。カルボキシ保護基は、参考
によって本明細書に組込まれているＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ
．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）において開示されている。その上、例えば
酵素による加水分解により、カルボキシ保護基をｉｎ ｖｉｖｏで容易に開裂す
ることによって、生物活性な親化合物を放出し得るプロドラッグとして、カルボ
キシ保護基を使用することができる。参照によって本明細書に組込まれるＴ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａは、米国化学会、Ａ．Ｃ．Ｓシンポジウム
シリーズの１４巻（１９７５）、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」において、プロドラッグ概念に関する徹底的
な考察を提供している。このようなカルボキシ保護基は、当業者には良く知られ
ており、その開示が参考によって本明細書に組込まれている米国特許第３８４０
５５６号および第３７１９６６７号に記載されているような、ペニシリンおよび
セファロスポリンの分野でカルボキシル基の保護に広範に使用されてきた。カル
ボキシル基を含む化合物に対するプロドラッグとして有用なエステルの例を、参
照によって本明細書に組込まれる「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅ
ｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａ
ｔｉｏｎ」，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐ
ｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）の１４〜２１ページに見出すことがで
きる。代表的カルボキシ保護基は、低級アルキル（例えば、メチル、エチルまた
はｔ−ブチル等）、ベンジル（フェニルメチル）および置換ベンジル誘導体であ
って、その置換基は、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロの各基等から選
択される。
【０１１０】 本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１１１】 本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３個から８個の
炭素を含む飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例は、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およ
びシクロオクチルを含む。
【０１１２】 本明細書で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細
書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する
シクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例は、シクロプロピル
メチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、４−シクロヘプチルブチル等を含むが、それらに制限されない。
【０１１３】 本明細書で使用する場合、「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す
。
【０１１４】 本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ
、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【０１１５】 本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義す
るアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なくとも
１個のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例は、クロロメチル、２−フルオロ
エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオ
ロペンチル等を含むが、それらに制限されない。
【０１１６】 本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義
するアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する少なく
とも１個のハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例は、２−クロロエトキシ、
ジフルオロメトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ、トリフルオロメトキシ等を含むが、それらに制限されない。
【０１１７】 本明細書で使用する場合、「ヘテロ環」という用語は、単環性または二環性環
系を指す。単環性環系は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１、２、
３、または４個のヘテロ原子を含む任意の５または６員環によって例示される。
５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有する。単
環性環系の代表例は、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３
−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン
、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソ
キサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾー
ル、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オ
キサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラ
ゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリ
ン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、
テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾー
ル、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリン
スルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアン等を含むが、そ
れらに制限されない。二環性環系は、本明細書に定義するアリール基、本明細書
に定義するシクロアルキル基、または本明細書に定義する他の単環性環系に縮合
される、前記単環性環系のいずれかによって例示される。二環性環系の代表例は
、例えばベンツイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベン
ゾチオフェン、ベンツオキサジアゾール、ベンツオキサゾール、ベンゾフラン、
ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソ
ール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナ
フチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソ
インドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジ
ン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノ
リン、チオピラノピリジン等を含むが、それらに制限されない。
【０１１８】 本発明のヘテロ環基を、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アル
キルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
チオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルコキ
シカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホル
ミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、メルカプト、ニトロ、スルファミル、スルホ、スルホネート、−ＮＲ８０ Ｒ８１（前式で、Ｒ８０およびＲ８１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル
、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される）、および
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３（前式で、Ｒ８２およびＲ８３は、水素、アルキル、
アリール、およびアリールアルキルから独立に選択される）から独立に選択され
る１、２、または３個の置換基で置換することができる。
【０１１９】 本明細書で使用する場合、「ヘテロ環アルキル」という用語は、本明細書で定
義するアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するヘテロ
環を指す。ヘテロ環アルキルの代表例は、ピリド−３−イルメチル、２−ピリミ
ジン−２−イルプロピル等を含むが、それらに制限されない。
【０１２０】 本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【０１２１】 本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で
定義するアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するヒド
ロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等を含むが、それらに制限されない。
【０１２２】 本明細書で使用する場合、「低級アルキル」という用語は、本明細書で定義す
るアルキルの小群であって、１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭
化水素を指す。低級アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を含むが、それらに制限され
ない。
【０１２３】 本明細書で使用する場合、「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１２４】 本明細書で使用する場合、「（ＮＲ４Ｒ５）アルキル」という用語は、本明細
書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する
−ＮＲ４Ｒ５基を指す。（ＮＲ４Ｒ５）アルキルの代表例は、アミノメチル、ジ
メチルアミノメチル、２−（アミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル等
を含むが、それらに制限されない。
【０１２５】 本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【０１２６】 本明細書で使用する場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を指す。
【０１２７】 本明細書で使用する場合、「オキシ」という用語は、−Ｏ−部分を指す。
【０１２８】 本明細書で使用する場合、「スルファミル」という用語は、Ｒ９４およびＲ９ ５ が、本明細書で定義する水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキル
から独立に選択される−ＳＯ２ＮＲ９４Ｒ９５基を指す。
【０１２９】 本明細書で使用する場合、「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を
指す。
【０１３０】 本明細書で使用する場合、「スルホ」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基を指す。
【０１３１】 本明細書で使用する場合、「スルホネート」という用語は、Ｒ９６が本明細書
で定義するアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される−Ｓ（
Ｏ）２ＯＲ９６基を指す。
【０１３２】 本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を指す
。
【０１３３】 本明細書で使用する場合、「チオ」という用語は、−Ｓ−部分を指す。
【０１３４】 式（１）の好ましい化合物は、 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］チオピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−オン、 ９−（１−ナフチル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ
］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（２−ナフチル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ
］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ
［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ
［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−クロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９
−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，
９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−シアノフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ
−フロ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン、 （−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラ
ヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （＋）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラ
ヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン ８，８
−ジオキシド、 ９−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒド
ロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ３−ブロモ−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−
テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾ
ロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５
，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒド
ロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−シアノフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピ
ラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７
，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７
，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，７−ジメ
チル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（
４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，
９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジブロモフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，７−ジメ
チル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（
４Ｈ）−オン、 ９−（３−ニトロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−シアノフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ７，７−ジメチル−９−（５−ニトロ−３−チエニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５
，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−
オン、 ９−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチ
ル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４
Ｈ）−オン、 ９−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５
，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−
オン、 ９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７
，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５，６
，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン
、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル）−５，
６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オ
ン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，７，９
−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８
（４Ｈ）−オン、 ３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （＋）３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （−）３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （＋）９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （−）９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フリル）−５，６，７，９−
テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オンおよび薬剤
として許容し得るその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを含むが、そ
れらに制限されない。
【０１３５】 （本発明の化合物の調製） 本発明の化合物および製法は、本発明の化合物が調製できる方法を説明する、
以下の合成スキームおよび方法に関連してよりよく理解されるであろう。
【０１３６】 本発明の化合物は多くの合成経路により調製できる。代表的な方法をスキーム
１〜２０に示す。
【０１３７】
【化１０】
【０１３８】 一般式（４）の縮合ピリミジン（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｑ、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、およ
びＥは式（Ｉ）で定義した通りであり、ｍは１〜２の整数である）は、スキーム
１の方法に従って調製できる。一般式（１）のカルボニル成分を、エタノール、
アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、一般式（２）のアル
デヒドおよび一般式（３）のアミノ複素環と加熱処理して、一般式（４）の縮合
ピリミジンを得ることができる。
【０１３９】
【化１１】
【０１４０】 一般式（６）の縮合ピリミジン（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｑ、Ｖ、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、
およびＥは式（Ｉ）で定義した通りである）は、スキーム２の方法に従って調製
できる。一般式（５）のカルボニル成分を、エタノール、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、一般式（２）のアルデヒドおよび一般式（
３）のアミノ複素環と加熱処理して、一般式（６）の縮合ピリミジンを得ること
ができる。一般式（５）のカルボニル成分は、Ｊ．Ｈ．ＤｏｄｄのＪｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７巻、１４５３
頁（１９９０年）、Ｔ．ＴｅｒａｓａｗａのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４２巻、１１６３頁（１９７７年）に記載された方
法を用いて調製できる。
【０１４１】
【化１２】
【０１４２】 一般式（８）の縮合ピリミジン（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｑ、Ｖ、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、
およびＥは式（Ｉ）で定義した通りである）は、スキーム３の方法に従って調製
できる。一般式（７）のカルボニル成分を、エタノール、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、一般式（２）のアルデヒドおよび一般式（
３）のアミノ複素環と加熱処理して、一般式（８）の縮合ピリミジンを得ること
ができる。一般式（７）のカルボニル成分は、Ｓ．ＮａｋａｇａｗａのＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ、１３巻、４７７頁（１９７９年）、Ｄ’ＡｎｇｅｌｏのＪ．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２巻、３０６３頁（１９９１年）
に記載された方法と同様に調製できる。
【０１４３】
【化１３】
【０１４４】 一般式（１０）の縮合ピリミジン（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｑ、Ｖ、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ
、およびＥは式（Ｉ）で定義した通りである）は、スキーム４の方法に従って調
製できる。一般式（９）のカルボニル成分を、エタノール、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミドなどの溶媒中、一般式（２）のアルデヒドおよび一般式
（３）のアミノ複素環と加熱処理して、一般式（１０）の縮合ピリミジンを得る
ことができる。
【０１４５】
【化１４】
【０１４６】 一般式（１３）の縮合ピリミジン（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ８、Ｒ９、およびＤは
式（Ｉ）で定義した通りである）は、スキーム５の方法に従って調製できる。一
般式（１１）のジカルボニル成分（式中、Ｒ’はＣｌおよびＯＡｃから選択され
、Ｒは低級アルキル、シアノアルキル、およびカルボキシ保護基から選択される
）を、エタノール、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
一般式（２）のアルデヒドおよび一般式（３）のアミノ複素環と加熱処理して、
一般式（１２）の縮合ピリミジンを得ることができる。Ｒ’がＯＡｃである場合
、一般式（１３）の縮合ピリミジンを得る環化を引き起こすために、アセチル基
の開裂が必要である。Ｒ’がＣｌである場合、（１２）を単離することなく直接
環化を行い、一般式（１３）の縮合ピリミジンを得ることができる。
【０１４７】 前述のおよび以下のスキームに記載した方法を行う必要のある、多くの出発物
であるアリールアルデヒドおよびヘテロアリールアルデヒドは、市販されている
かまたは化学文献にて記載され知られている方法により合成できる。アリールア
ルデヒドおよびヘテロアリールアルデヒドを調製するための適切な参考文献は、
以下の章または実施例に見られる。文献に以前記載されていない出発物質に関し
、以下のスキームは、一般法でのこれらの調製を説明することを目的としている
。
【０１４８】 本発明の多くの好ましい化合物を合成するために使用されるアルデヒドの調製
法は、以下の参考文献に見ることができる。Ｐｅａｒｓｏｎの、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ
ｔｈ．Ｃｏｌｌ．５巻、１１７頁（１９７３年）；Ｎｗａｕｋｗａの、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２３巻、３１３１頁（１９８２年）；Ｂａｄｄｅ
ｒの、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、５３巻、１０５３頁（１９７６
年）；Ｋｈａｎｎａの、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、１６３４頁（１９９
７年）；Ｒｉｎｋｅｓの、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、
６４巻、２０５頁（１９４５年）；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｅの、Ｒｅｃｌ．Ｔｒ
ａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、４５巻、６８７頁（１９２６年）；Ｗｉｄ
ｍａｎの、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１５巻、１６７頁（１８８２年）；Ｈｏｄｇｓ
ｏｎの、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２４２５頁（１９２７年）；Ｃｌａｒｋの、
Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．、５０巻、４１１頁（１９９０年）；Ｈｏｄ
ｇｓｏｎの、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１６３５頁（１９２９年）；Ｄｕｆｆの
、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１５１２頁（１９５１年）；Ｃｒａｗｆｏｒｄの、
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２１５５頁（１９５６年）；Ｔａｎｏｕｃｈｉの、Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２４巻、１１４９頁（１９８１年）；Ｂｅｒｇｍａｎｎ
の、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８１巻、５６４１頁（１９５９年）；その
他：Ｅｉｓｔｅｒｔの、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９７巻、１４７０頁（１９６４年
）；Ｓｅｋｉｋａｗａの、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、３２巻、５
５１頁（１９５９年）。
【０１４９】
【化１５】
【０１５０】 一般式（２１）のメタ、パラ−二置換アルデヒド（式中、Ｒ１０はアルキル、
ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ８２ Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２およ
びＲ８３は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル
、およびホルミルからそれぞれ独立に選択され、そしてＲ１２はニトロ、ハロ、
およびアルキルカルボニルから選択される）は、スキーム６に記載した方法に従
って調製できる。一般式（２０）のパラ置換アルデヒドまたは一般式（２２）の
対応するアセタール保護化アルデヒド（式中、Ｒはアルキルまたは、酸素原子と
結合して形成した５または６員環から選択され、１，３−ジオキソランが好まし
い）を求電子芳香族置換反応条件にさらすことにより、一般式（２１）のアルデ
ヒドまたは一般式（２３）の保護化アルデヒドを得ることができる。一般式（２
２）および（２３）の化合物のための好ましい保護基は、ジメチルアセタール、
ジエチルアセタールまたは１，３−ジオキソランを含む。これらの保護基を最初
に導入し、最後に除去することにより、有機化学の当業者によく知られている方
法を用いて、一般式（２１）の置換アルデヒドを得ることができる。
【０１５１】
【化１６】
【０１５２】 一般式（２７）のアルデヒド（式中、Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル、ハロ
、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２およびＲ８３は水素、ア
ルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルか
らそれぞれ独立に選択され、そしてＲ１２はニトロ、ハロ、およびアルキルカル
ボニルから選択される）は、スキーム７に記載した方法により調製できる。水酸
化ナトリウムなどの塩基およびトリクロロメタンまたはトリブロモメタンなどの
試薬との反応により、メタ置換フェノール（２５）をパラ置換サリチルアルデヒ
ド（２６）に変換し、これはライマーティーマン反応として知られている。代わ
りうる一組の反応条件は、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒド
との反応を含む（ＡｌｄｒｅｄのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａ
ｎｓ．１巻、１８２３頁（１９９４年））。アルデヒド（２６）を求電子芳香族
置換反応条件にさらすことにより、一般式（２７）のパラ、メタ二置換サリチル
アルデヒドを得ることができる。
【０１５３】
【化１７】
【０１５４】 一般式（２７）のパラ、メタ二置換サリチルアルデヒド（式中、Ｒ１０はアル
キル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ
Ｒ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８ ２ およびＲ８３は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールア
ルキル、およびホルミルからそれぞれ独立に選択され、そしてＲ１２はニトロ、
ハロ、およびアルキルカルボニルから選択される）を調製する代わりうる方法は
、スキーム８に記載したのと同様に使用できる。一般式（２８）のメタ、パラ二
置換フェノールを、水酸化ナトリウムなどの塩基およびトリクロロメタンまたは
トリブロモメタンなどの試薬と反応させ、一般式（２７）の二置換サリチルアル
デヒドを得ることができ、これはライマーティーマン反応として知られている。
代わりうる一組の反応条件は、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデ
ヒドとの反応を含む（ＡｌｄｒｅｄのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．１巻、１８２３頁（１９９４年））。
【０１５５】
【化１８】
【０１５６】 一般式（２１）のベンズアルデヒド（式中、Ｒ１２はアルキル、ハロアルキル
、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２ Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２およびＲ８３は水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルからそれぞれ
独立に選択され、そしてＲ１０はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ
、アルキルカルボニル、およびホルミルから選択される）を調製する代わりうる
方法は、スキーム９に記載されている。一般式（２９）の保護化ベンズアルデヒ
ド（式中、Ｒはアルキルまたは、酸素原子と結合して形成した５または６員環か
ら選択され、１，３−ジオキソランが好ましい）は、臭素を中間体のリチオまた
はマグネシオ誘導体に変換して一般式（２３）の３，４−二置換ベンズアルデヒ
ドに変換した後、アルデヒド、ジアルキルジスルフィド、Ｗｅｉｎｒｅｂアミン
、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化アルキルまたは他の求電子試薬などの適切
な求電子試薬と反応させた後、アセタールを脱保護して、一般式（２１）のベン
ズアルデヒドを得ることができる。
【０１５７】
【化１９】
【０１５８】 一般式（２１）のベンズアルデヒド（式中、Ｒ１０はアルキル、ハロアルキル
、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ８２Ｒ８ ３ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２およびＲ８３ は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、お
よびホルミルからそれぞれ独立に選択され、そしてＲ１２はアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、および
ホルミルから選択される）を調製する代わりうる方法は、スキーム１０に記載し
たのと同様に使用できる。一般式（３１）の保護化ベンズアルデヒド（式中、Ｒ
はアルキルまたは、酸素原子と結合して形成した５または６員環から選択され、
１，３−ジオキソランが好ましい）を、スキーム９に記載したのと同様に行い、
一般式（２１）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１５９】
【化２０】
【０１６０】 一般式（３３）のベンズアルデヒド（式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アルキ
ルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロ
アルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２およびＲ８３は水素、
アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミル
からそれぞれ独立に選択され、そしてＲ１３は水素、アルキル、アリールアルキ
ル、およびハロアルキルから選択され、式中、好ましいハロアルキル基はジフル
オロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびブロモジフルオロメチル
から選択される）は、スキーム１１に記載したのと同様に調製できる。一般式（
３２）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、臭化
ベンジル、ヨードメタン、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロ
ロジフルオロメタン、またはジブロモジフルオロメタンなどの適切なアルキル化
試薬と処理して、一般式（３３）のベンズアルデヒドを得ることができる。一般
式（３２）の有用な３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成は、以下の参考文献
に見ることができる。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２８２０頁（１９２３年）、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９巻、１９８２頁（１９８６年）、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈ
ｅｍ．９４巻、１２６２頁（１９６３年）、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．２９４巻、３８１頁（１８９７年）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１巻、３１５頁（１９９０年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、５４９５頁（１９９０年）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１巻、２６７７頁（１９８１年）。
【０１６１】
【化２１】
【０１６２】 一般式（３５）のベンズアルデヒド（式中、Ｒ１２は水素、アルキル、アルキ
ルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロ
アルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ８２Ｒ８３、および−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２およびＲ８３は水素、
アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミル
からそれぞれ独立に選択され、そしてＲ１３は水素、アルキル、アリールアルキ
ル、およびハロアルキルから選択され、式中、好ましいハロアルキル基はジフル
オロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびブロモジフルオロメチル
から選択される）は、スキーム１２に記載したのと同様に調製できる。一般式（
３４）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、臭化
ベンジル、ヨードメタン、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロ
ロジフルオロメタン、またはジブロモジフルオロメタンなどの適切なアルキル化
試薬と処理して、一般式（３５）のベンズアルデヒドを得ることができる。一般
式（３４）の有用な４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成は、以下の参考文献
に見ることができる。ＡｎｇｙａｌのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２１４１頁（１９
５０年）、ＧｉｎｓｂｕｒｇのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３巻、７０２頁
（１９５１年）、ＣｌａｉｓｅｎのＪｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃ
ｈｅｍ．４０１巻、１０７頁（１９１３年）、ＮａｇａｏのＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．２１巻、４９３１頁（１９８０年）、ＦｅｒｇｕｓｏｎのＪ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７２巻、４３２４頁（１９５０年）、Ｂａｒｎｅｓの
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２８２４頁（１９５０年）、Ｖｉｌｌａｇｏｍｅｚ−Ｉ
ｂａｒｒａのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５１巻、９２８５頁（１９９５年）、Ｋ
ｏｍｉｙａｍａのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０５巻、２０１８頁（１９８
３年）、独特許第８７２５５号、ＨｏｄｇｓｏｎのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４６
９頁（１９２９年）、ＨｏｄｇｓｏｎのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１６４１頁（１
９２９年）。
【０１６３】
【化２２】
【０１６４】 一般式（２１）のベンズアルデヒド（式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アルキ
ルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロ
アルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３ から選択され、この式中、Ｒ８２およびＲ８３は水素、アルキル、アルキル
カルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルからそれぞれ独立に
選択される）の３位に置換基を導入する代わりうる方法は、スキーム１３に記載
したのと同様に使用できる。この方法は、一般式（３６）の３−アミノベンズア
ルデヒドを亜硝酸ナトリウムを用いて、中間体であるジアゾニウム塩に変換する
ことを含み、これはザンドマイヤー反応としても知られている。ジアゾニウム塩
を臭素またはヨウ素源と処理して、臭化物またはヨウ化物を得ることができる。
ザンドマイヤー反応および変換に効果的な条件は、有機化学の当業者によく知ら
れている。この方法で導入できるＲ１２置換基のタイプは、シアノ、ヒドロキシ
、またはハロを含む。この変換をうまく行うために、ある特定の状況では、保護
化アルデヒドでザンドマイヤー反応を行うことが有利である。得られたヨウ化物
または臭化物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など
のパラジウム触媒の存在下で、不飽和ハロゲン化物、ホウ素酸または錫試薬と処
理して、一般式（２１）のベンズアルデヒドを得ることができる。ジアゾニウム
塩も、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウ
ム触媒の存在下で、不飽和ハロゲン化物、ホウ素酸または錫試薬と直接処理して
、一般式（２１）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１６５】
【化２３】
【０１６６】 一般式（２１）のベンズアルデヒド（式中、Ｒ１２は水素、アルキル、アルキ
ルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロ
アルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３ から選択され、この式中、Ｒ８２およびＲ８３は水素、アルキル、アルキル
カルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルからそれぞれ独立に
選択される）の４位に置換基を導入する代わりうる方法は、スキーム１４に記載
したのと同様に使用できる。この方法は、一般式（３７）の４−アミノベンズア
ルデヒドを、亜硝酸ナトリウムを用いて、中間体であるジアゾニウム塩に変換し
、そしてスキーム１３に記載したのと同様の方法でジアゾニウム塩を処理するこ
とを含み、これはザンドマイヤー反応としても知られている。この方法で導入で
きるＲ１０置換基のタイプは、シアノ、ヒドロキシ、またはハロを含む。ザンド
マイヤー反応および変換に効果的な条件は、有機化学の当業者によく知られてい
る。この変換をうまく行うために、ある特定の状況では、保護化アルデヒドでザ
ンドマイヤー反応を行うことが有利である。
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】 ４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−クロ
ロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドは、スキーム１５に記載し
たのと同様に調製できる。市販されている４−ブロモ−２−（トリフルオロメト
キシ）アニリンは、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの有機化
学の当業者によく知られている適切なＮ−保護基を用いて、アミノ基を保護する
ことができる。そして臭素をリチオまたはマグネシオ誘導体に変換し、ジメチル
ホルムアミドと直接反応させて、４−アミノ保護化−３−（トリフルオロメトキ
シ）ベンズアルデヒド誘導体を得ることができる。Ｎ−保護基を除去した後、ス
キーム１４のザンドマイヤー法により、アミンを臭化物または塩化物に変換して
、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−クロ
ロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドが得られる。
【０１６９】
【化２５】
【０１７０】 一般式（３９）の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（式中、Ｙはシア
ノ、ニトロ、およびハロから選択される）は、スキーム１６の方法に従って調製
できる。４−トリフルオロメチル安息香酸を、硝酸と硫酸などの文献によく知ら
れている適切な条件を用いて最初にニトロ化し、そしてボランを用いてカルボン
酸基を還元し、３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンジルアルコールを得る
ことができる。このベンジルアルコールを二酸化マンガンなどの通常の試薬を用
いて酸化し、３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得ること
ができる。この変換に効果のあるいくつかの異なる条件のうちいずれかを用いて
ニトロベンジリックアルコールをアニリンに還元することができ、このうち好ま
しい方法はパラジウム触媒での水素化である。スキーム１３に記載したザンドマ
イヤー反応を用いて、アニリンをハロまたはシアノ置換基の何れかに変換できる
。一般式（３８）のベンジルアルコールを、二酸化マンガンまたはスウェルン条
件などの当業者によく知られている条件を用いて酸化し、一般式（３９）のベン
ズアルデヒドを得ることができる。
【０１７１】 本発明の化合物におけるＲ１のある種の芳香族環置換において、アルデヒドを
本発明の核構造に導入した後に芳香族環置換を変換させることが好ましい。この
ようにして、本発明の化合物を本発明の他の明確な化合物に更に変換することが
できる。これらの変換は、Ｓｔｉｌｌｅ、ＳｕｚｕｋｉおよびＨｅｃｋカップリ
ング反応を含み、これら全ての反応は有機化学の当業者によく知られている。本
発明の化合物を他の本発明の化合物に変換するいくつかの代表的な方法を以下に
示す。
【０１７２】
【化２６】
【０１７３】 一般式（４２）のジヒドロピリジン（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｘ
、ｍ、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ１０は水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、
ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキル
チオ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２および
Ｒ８３は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、
およびホルミルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロアルコキシ、およびアリールアルコキシから選択され、Ｒ１２はア
ルキル、ビニル、アリール、ヘテロアリール、およびシアノなどから選択される
）は、スキーム１７に記載したのと同様に調製できる。一般式（４１）の化合物
（式中、Ｙは臭素、ヨウ素、およびトリフレートから選択される）を、標準法を
用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護する。芳香族臭化物、
ヨウ化物、またはトリフレートを、パラジウム触媒の存在下ジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒中、適切な錫、ホウ素酸、または不飽和ハロゲン化物試薬と加熱処
理すると、カップリング反応が起こり、一般式（４２）のジヒドロピリジンを得
ることができる。この変換のための条件では、Ｂｏｃ保護基の除去も起こる。
【０１７４】
【化２７】
【０１７５】 一般式（４４）のジヒドロピリジン（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｘ
、ｍ、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ１２は水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、
ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキル
チオ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２および
Ｒ８３は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、
およびホルミルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロアルコキシ、およびアリールアルコキシから選択され、Ｒ１０はア
ルキル、ビニル、アリール、ヘテロアリール、およびシアノなどから選択される
）は、スキーム１８に記載したのと同様に調製できる。一般式（４３）のジヒド
ロピリジン（式中、Ｙは臭素、ヨウ素、およびトリフレートから選択される）は
、標準法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護できる。芳
香族臭化物、ヨウ化物、またはトリフレートを、パラジウム触媒の存在下ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中、適切な錫、ホウ素酸、または不飽和ハロゲン化物
試薬と加熱反応させると、カップリング反応が起こり、一般式（４４）のジヒド
ロピリジンを得ることができる。この変換のための条件では、Ｂｏｃ保護基の除
去も起こる。
【０１７６】
【化２８】
【０１７７】 一般式（４７）のジヒドロピリジン（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｘ
、ｍ、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ１０は水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、
ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキル
チオ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２および
Ｒ８３は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、
およびホルミルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロアルコキシ、およびアリールアルコキシから選択される）は、スキ
ーム１９に記載したのと同様に調製できる。一般式（４１）のジヒドロピリジン
（式中、Ｙは臭素、ヨウ素、およびトリフレートから選択される）は、標準法を
用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護できる。芳香族臭化物
、ヨウ化物、またはトリフレートを、パラジウム触媒の存在下ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中、適切なハロゲン化亜鉛試薬と加熱処理すると、カップリング
反応が起こり、一般式（４７）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変
換のための条件では、Ｂｏｃ保護基の除去も起こる。この方法で導入できるメタ
置換基のタイプは、トリハロプロペニルを含み、そしてより具体的にはトリフル
オロプロペニル基を含む。
【０１７８】
【化２９】
【０１７９】 一般式（４８）のジヒドロピリジン（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｘ
、ｍ、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ１０は水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、
ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキル
チオ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３から選択され、この式中、Ｒ８２および
Ｒ８３は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、
およびホルミルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロアルコキシ、およびアリールアルコキシから選択される）は、スキ
ーム２０に記載したのと同様に調製できる。一般式（４３）のジヒドロピリジン
（式中、Ｙは臭素、ヨウ素、およびトリフレートから選択される）は、標準法を
用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護できる。芳香族臭化物
、ヨウ化物、またはトリフレートを、パラジウム触媒の存在下ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中、適切なハロゲン化亜鉛試薬と加熱処理すると、カップリング
反応が起こり、一般式（４８）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変
換のための条件では、Ｂｏｃ保護基の除去も起こる。この方法で導入できるメタ
置換基のタイプは、トリハロプロペニルを含み、そしてより具体的にはトリフル
オロプロペニル基を含む。
【０１８０】
【化３０】
【０１８１】 一般式（５２）の縮合ピリミジン（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｑ、Ｖ、Ｒ８、Ｄ、Ｅ、
ｍ、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ９はアルケニル、アルキニル
、アリール、および複素環から選択される）は、スキーム２１の方法に従って調
製できる。一般式（５０）の縮合ピリミジンを、塩化メチレンなどの溶媒中、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と処理すると、一般式（５１）の臭化物を得
ることができる。一般式（５１）の臭化物を、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、有機ホウ素試薬、および
フッ化セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と、当業者に知られているＳｕｚ
ｕｋｉ条件下（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１１巻、５１３頁（１９８１年）、ＪＯＣ、
４９巻、５２３７頁（１９８４年）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２６巻、５９９７頁（
１９８５年）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２８巻、５０９３頁（１９８７年）、および
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２８巻、５０９７頁（１９８７年））に処理して、一般式（
５２）の縮合ピリミジンが得られる。一般式（５１）の臭化物を、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および
錫試薬と、当業者に知られているＳｔｉｌｌｅ条件下（ＪＡＣＳ．１０１巻、４
９９２頁（１９７９年））に処理すると、一般式（５２）の縮合ピリミジンを得
ることができる。一般式（５１）の臭化物を、パラジウム（０）触媒、ハロゲン
（ＢｒまたはＩ）化アリールまたはハロゲン（ＢｒまたはＩ）化複素環およびト
リエチルアミンなどの塩基と、当業者に知られているビアリールカップリング条
件またはＨｅｃｋ条件下に処理すると、一般式（５２）の縮合ピリミジンを得る
ことができる。
【０１８２】 本発明の化合物および製法は、以下の実施例を参照することによって理解され
るであろう。これらは本発明を例示するものであって、範囲を制限するものでは
ない。さらに、本明細書の全ての引用は参照によって組み込まれる。
【０１８３】 実施例１ ９−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４
−フルオロベンズアルデヒド（１．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）および３−アミノピラ
ゾール（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、２４時間加
熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧下揮発物を留去し、得ら
れた残留物を５％エタノール／塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでクロマ
トグラフを行い、表題化合物０．９ｇ（４９％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７
．１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ
ｄ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ−
Ｈ）−；Ｃ１６Ｈ１３ＦＢｒＮ３Ｏの元素分析：計算値Ｃ，５３．０６；Ｈ，３
．６２；Ｎ，１１．６０。実測値：Ｃ，５２．９２；Ｈ，４．０２；Ｎ，１１．
４８。
【０１８４】 実施例２ ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］チオピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−オン Ｅ．Ａ．ＦｅｈｎｅｌのＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７７巻、４２４
１〜４２４４頁（１９５５年）に記載されているのと同様に調製した３，５−チ
オピランジオン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒド（０．２０３ｇ、１ｍｍｏｌ）、および３−アミノピラゾール（０．
０８２ｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、２４時間加熱還流した
。反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧下揮発物を留去し、得られた残留物
を５％エタノール／塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフを
行い、表題化合物０．０４５ｇ（１２％）を得た。 融点１６０〜１６３℃；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１５（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）
、３．６（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ）、５．８（ｄ，１Ｈ）、６．２６（
ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１
Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ
／ｚ：３８０（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦＮ３ＯＳ・０．２５Ｃ２Ｈ６Ｏ
の元素分析：計算値Ｃ，４７．５２；Ｈ，３．２２；Ｎ，１０．７３。実測値：
Ｃ，４７．５７；Ｈ，２．８９；Ｎ，１０．２９。
【０１８５】 実施例３ ９−（１−ナフチル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ
］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン（０．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ナフトアル
デヒド（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）、および３−アミノピラゾール（０．１１ｇ
、１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を２０ｍＬの密閉瓶中、８
０℃で３日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残留物を５％エタノール／塩化メチレンを溶離液としてシリカゲル
でクロマトグラフを行い、表題化合物０．１４ｇ（４４％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ
）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７
．１５〜７．９５（ｍ，７Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏの元
素分析：計算値Ｃ，７６．１７；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．３２。実測値：Ｃ，
７５．９９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１３．２７。
【０１８６】 実施例４ ９−（２−ナフチル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ
］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例３に記載した方法に従って、２−ナフトアルデヒド（０．１６ｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を処理し、表題化合物０．１６ｇ（５１％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、７
．２０〜７．９０（ｍ，８Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏの元素分析：計算値Ｃ，７６
．１７；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．３２。実測値：Ｃ，７５．９７；Ｈ，５．５
０；Ｎ，１３．３５。
【０１８７】 実施例５ ９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ
［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン（０．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）、３，４−ジブロ
モベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、および３−アミノピラゾール
（０．１１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、２０ｍＬ
の密閉瓶中、８０℃で３日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、得
られた固体を濾過により単離し、アセトンから再結晶して、表題化合物０．２３
ｇ（５６％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）
、２．６４（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．
９５〜７．６５（ｍ，４Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ
／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１３Ｂｒ２Ｎ３Ｏの元素分析：計算値Ｃ，
４５．４２；Ｈ，３．１０；Ｎ，９．９３；Ｂｒ，３７．７７。実測値：Ｃ，４
５．１７；Ｈ，３．２２；Ｎ，９．８８；Ｂｒ，３７．５９。
【０１８８】 実施例６ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ
［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例３に
記載した方法に従って処理し、表題化合物０．１８ｇ（５５％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、７
．００〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏの元素分析：計算値Ｃ
，５７．５０；Ｈ，３．９２；Ｎ，１２．５７；Ｃｌ，２１．２２。実測値：Ｃ
，５７．２９；Ｈ，４．０６；Ｎ，１２．５３；Ｃｌ，２１．４５。
【０１８９】 実施例７ ９−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ３−ブロモベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例３に記載し
た方法に従って処理し、表題化合物０．２１ｇ（６０％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、７
．０５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏの元素分析：計算値Ｃ，
５５．８３；Ｈ，４．１０；Ｎ，１２．２１；Ｂｒ，２３．２１。実測値：Ｃ，
５５．９５；Ｈ，４．３０；Ｎ，１２．１４；Ｂｒ，２３．３０。
【０１９０】 実施例８ ９−（３−クロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ３−クロロベンズアルデヒド（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例３に記載し
た方法に従って処理し、表題化合物０．１７ｇ（４９％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、７
．０２〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの元素分析：計算値Ｃ，
６４．１１；Ｈ，４．７１；Ｎ，１４．０２；Ｃｌ，１１．８３。実測値：Ｃ，
６３．８１；Ｈ，４．８２；Ｎ，１４．３０；Ｃｌ，１１．９６。
【０１９１】 実施例９ ９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９
−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．２１ｇ、１ｍｍ
ｏｌ）を実施例３に記載した方法に従って処理し、表題化合物０．１７ｇ（４５
％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、７
．３０〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの元素分析：計算値
Ｃ，５５．５２；Ｈ，３．５６；Ｎ，１１．４３；Ｃｌ，９．６４；Ｆ，１５．
５０。実測値：Ｃ，５５．５０；Ｈ，３．６７；Ｎ，１１．５９；Ｃｌ．９．６
８；Ｆ，１５．１５。
【０１９２】 実施例１０ ９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，
９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を実施例３に記載した方法に従って処理し、表題化合物０．１６ｇ（４
６％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７
．３５〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏの元素分析：計算値Ｃ，
５８．１２；Ｈ，３．７３；Ｎ，１１．９６；Ｆ，２１．６３。実測値：Ｃ，５
４．４９；Ｈ，３．９０；Ｎ，１１．０７；Ｆ，２２．７９。
【０１９３】 実施例１１ ９−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を実
施例３に記載した方法に従って処理し、表題化合物０．１７ｇ（５０％）を得た
。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７
．０５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値Ｃ
，５８．４５；Ｈ，４．０４；Ｎ，１２．０３；Ｆ，１６．３２。実測値：Ｃ，
５８．４３；Ｈ，３．９３；Ｎ，１１．９０；Ｆ，１５．９２。
【０１９４】 実施例１２ ９−（３−シアノフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ３−シアノベンズアルデヒド（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例３に記載し
た方法に従って処理し、表題化合物０．１６ｇ（５５％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７
．３０〜７．６６（ｍ，５Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏの元素分析：計算値Ｃ，７０
．３３；Ｈ，４．８６；Ｎ，１９．３０。実測値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，４．９
５；Ｎ，１９．３６。
【０１９５】 実施例１３ ９−（３−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ３−メチルベンズアルデヒド（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例３に記載し
た方法に従って処理し、表題化合物０．１７ｇ（６０％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）
、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｄ，１Ｈ）、６．
１９（ｓ，１Ｈ）、６．８５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏの元素
分析：計算値Ｃ，７３．１０；Ｈ，６．１３；Ｎ，１５．０４。実測値：Ｃ，７
２．９２；Ｈ，６．１７；Ｎ，１５．３５。
【０１９６】 実施例１４ ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ
−フロ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン ４−クロロ酢酸メチル（０．１０８ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フル
オロベンズアルデヒド（０．２０３ｇ、１ｍｍｏｌ）、および３−アミノピラゾ
ール（０．０８２ｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、２４時間加
熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧下揮発物を留去し、得ら
れた残留物を５％エタノール／塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでクロマ
トグラフを行い、表題化合物０．０４５ｇ（１２％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０２（ｑ，２Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ
）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．
３９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦＮ３Ｏ２の元素分析
：計算値Ｃ，４８．０２；Ｈ，２．５９；Ｎ，１２．００。実測値：Ｃ，４８．
４０；Ｈ，２．８７；Ｎ，１１．６５。
【０１９７】 実施例１５ （−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラ
ヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例１の生成物（０．６ｇ）を、１０％エタノール／ヘキサンを溶離液とし
て、キラルセルＯＤ４．６×２５０Ｐｒｅｐ Ｍｏｄｅｌカラムでクロマトグラ
フを行い、表題化合物（保持時間１２．０分）０．２５９ｇを得た。 ［α］２３ Ｄ−３５．８５°（ＤＭＳＯ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、５．７
２（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，
１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３ＢｒＦＯ
の元素分析：計算値Ｃ，５３．０６；Ｈ，３．６２；Ｎ，１１．６０。実測値：
Ｃ，５２．８３；Ｈ，３．７７；Ｎ，１１．２８。
【０１９８】 実施例１６ （＋）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラ
ヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例１の生成物（０．６ｇ）を、１０％エタノール／ヘキサンを溶離液とし
て、キラルセルＯＤ４．６×２５０Ｐｒｅｐ Ｍｏｄｅｌカラムでクロマトグラ
フを行い、表題化合物（保持時間１４．６３９分）０．２５２ｇを得た。 ［α］２３ Ｄ＋３５．８８°（ＤＭＳＯ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、５．７
２（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，
１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３ＢｒＦＯ
の元素分析：計算値Ｃ，５３．０６；Ｈ，３．６２；Ｎ，１１．６０。実測値：
Ｃ，５２．８１；Ｈ，３．７２；Ｎ，１１．５４。
【０１９９】 実施例１７ ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン８，８−
ジオキシド テトラヒドロチオピラン−３−オン−１，１−ジオキシド（０．７４ｇ、５ｍ
ｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．０１ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）、および３−アミノピラゾール（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（
５ｍＬ）溶液を、２４時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、
沈殿した固体を濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を得
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ
）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、６
．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．３１（
ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ
＋）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＢｒＦＯ２Ｓの元素分析：
計算値Ｃ，４５．１１；Ｈ，３．２６；Ｎ，１０．５３。実測値：Ｃ，４５．１
３；Ｈ，３．５０；Ｎ，１０．４０。
【０２００】 実施例１８〜５３を一般法Ａに従って調製した。
【０２０１】 一般法Ａ １，３−シクロヘキサンジオンまたは４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキ
サンジオン（０．２〜０．５ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．２〜０．５ｍｍｏｌ
）、および３−アミノピラゾール（０．２〜０．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール
（２ｍＬ）中、１：１：１モル比で合わせ、８０℃で３日間加熱した。混合物を
周囲温度に冷却し、そして溶媒を減圧下に濃縮して除去した。粗生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィ（溶離液として塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ）、エ
タノールからの再結晶、または分取ＴＬＣ（溶媒として塩化メチレン中５％Ｍｅ
ＯＨ）により精製した。
【０２０２】 実施例１８ ９−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒド
ロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表題
化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）
、２．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、６．
８０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】 実施例１９ ３−ブロモ−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−
テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例１の生成物およびＮ−ブロモコハク酸イミドを、実施例４８に記載した
のと同様に処理して、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）
、２．７０（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．
２５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ＋）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】 実施例２０ ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒ
ド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表題
化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．３
３（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５
．７３（ｄ，１Ｈ）、２．５５〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．３３（
ｍ，２Ｈ）、１．８２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３
１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】 実施例２１ ９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾ
ロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、お
よび３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表題化合物
を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．３
３（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５
．７２（ｄ，１Ｈ）、２．５５〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．２．３
４（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ
：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】 実施例２２ ９−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５
，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン、４−フルオロベンズアルデヒド、および３−
アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１
Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６
．１９（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，１Ｈ）、２．６０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）
、２．１８〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（
ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】 実施例２３ ９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒド
ロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、
および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表題化合
物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２
Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，１Ｈ）、
２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．８２
〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】 実施例２４ ９−（４−シアノフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン、４−シアノベンズアルデヒド、および３−ア
ミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，２
Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、６．２５（Ｓ，１Ｈ）、５．７４（Ｄ，１Ｈ）、
２．５５〜２．６９（Ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．３０（Ｍ，２Ｈ）、１．８０
〜２．００（Ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】 実施例２５ ９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピ
ラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサンジオン、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド、
および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表題化合
物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、７
．２０（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ
，１Ｈ）。
【０２１０】 実施例２６ ９−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７
，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、４−クロロ−３−フルオ
ロベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同
様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１
Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、９．９５（ｄｄ，１Ｈ
）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、２．６１〜２．７０（ｍ，
２Ｈ）、１．８０（ｔ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）
；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】 実施例２７ ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７
，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３−ブロモ−４−フルオ
ロベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同
様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，
１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．１０〜７．１６（
ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，１Ｈ）、２．６２〜２．７
１（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｔ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ
，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】 実施例２８ ９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，７−ジメ
チル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（
４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、４−フルオロ−３−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記
載したのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．５
２（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｄ
，１Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｔ，２Ｈ）、１．０２
（ｓ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２１３】 実施例２９ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３，４−ジクロロベンズ
アルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理
し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１
Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、６．１４（
ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、２．６２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８
０（ｔ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ＋）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】 実施例３０ ９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，
９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、４−クロロ−３−ニトロ
ベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様
に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１
Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）
、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，１Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ，２
Ｈ）、１．８２（ｔ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】 実施例３１ ９−（３，４−ジブロモフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３，４−ジブロモベンズ
アルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理
し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１
Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）
、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、２．５９〜２．７４（ｍ，２
Ｈ）、１．８０（ｔ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】 実施例３２ ９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，７−ジメ
チル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（
４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３−フルオロ−４−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記
載したのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，１
Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、
６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ，２Ｈ
）、１．８１（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】 実施例３３ ７，７−ジメチル−９−（３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３−ニトロベンズアルデ
ヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表
題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０３〜８．０
８（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｍ，
２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ）
、２．６２〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．０
３（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】 実施例３４ ９−（３−シアノフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３−シアノベンズアルデ
ヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処理し、表
題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６
９（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，
２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ）
、２．５９〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｔ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，３
Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２１９】 実施例３５ ７，７−ジメチル−９−（５−ニトロ−３−チエニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、４−ホルミル−２−ニト
ロチオフェン、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同様に処
理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１
Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ）、
２．６２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０４
（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０２２０】 実施例３６ ９−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、５−ブロモ−２−ヒドロ
キシベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと
同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１
Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）
、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、２．
６０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ
，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２２１】 実施例３７ ９−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、５−クロロ−２−ヒドロ
キシベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと
同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１
Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）
、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、２．
６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ
，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ
）＋。
【０２２２】 実施例３８ ９−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、２−ヒドロキシ−５−ニ
トロベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと
同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，
１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ
）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、２
．６４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（
ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【０２２３】 実施例３９ ９−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５
，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−
オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３，５−ジブロモ−２−
ヒドロキシベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載し
たのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１
Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、
５．８１（ｄ，１Ｈ）、２．６０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，２Ｈ
）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ
：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】 実施例４０ ９−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチ
ル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４
Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３−ブロモ−５−クロロ
−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに
記載したのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ
）、１．８４（ｔ，２Ｈ，）、２．６２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、）、５．７９
（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，
１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】 実施例４１ ９−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５
，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−
オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３，５−ジクロロ−２−
ヒドロキシベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載し
たのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．５８
（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ）、２．６２〜２．
８１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｔ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．００（
ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】 実施例４２ ７，７−ジメチル−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７
，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン ４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン、３，４，５−トリフルオ
ロベンズアルデヒド、および３−アミノピラゾールを一般法Ａに記載したのと同
様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１
Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｄ
，１Ｈ）、２．５８〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，２Ｈ）、１．０２
（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０２２７】 実施例４３ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５，６
，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例４８の生成物（０．０４１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／
メタノール（１．５ｍＬ）の溶液を、３−フルオロフェニルホウ素酸（０．１３
ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）で処
理した。混合物を１００℃で４８時間加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混
合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣク
ロマトグラフィにより精製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ
）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．
３（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，
１Ｈ）。
【０２２８】 実施例４４ ３−（３−クロロフェニル）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例４８の生成物および３−クロロフェニルホウ素酸を実施例４３に記載し
たのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７
．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】 実施例４５ ３−（４−カルボキシフェニル）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，
６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オ
ン 実施例４８の生成物および４−カルボキシフェニルホウ素酸を実施例４３に記
載したのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７
．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）、
７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ
／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】 実施例４６ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，７，９
−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例４８の生成物および２−トリブチルスタニルチオフェンを実施例５１に
記載したのと同様に処理し、淡黄色固体として表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ
）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７
．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４
８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、１０．３０（
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳＩ−）
ｍ／ｚ ４１４（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３ＯＳの元素分析：計算値
Ｃ，５７．７０；Ｈ，３．６３；Ｎ，１０．０９。実測値：Ｃ，５７．５３；Ｈ
，３．４６；Ｎ，９．７６。
【０２３１】 実施例４７ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８
（４Ｈ）−オン 実施例４８の生成物および２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ素酸を実
施例４３に記載したのと同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ
）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７
．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．９５（ｍ，５Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】 実施例４８ ３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例６の生成物（０．５２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理し、周
囲温度で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、
固体として表題化合物（０．５４ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ
）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８，１
Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８，
１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】 実施例４９ ３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例４８の生成物をキラルカラムクロマトグラフィ（Ｗｅｌｋｏカラム、２
．１１ｃｍ×２５ｃｍ、８０：２０のヘキサン：（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ２：１）で溶離）にかけ、２種のエナンチオマーを得た。保持時間が２５分であ
る最初に移動するエナンチオマーを、灰白色固体として単離した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ
）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７
．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、１０．５
７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ
−）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏの元素分析：
計算値Ｃ，４６．５２；Ｈ，２．９３；Ｎ，１０．１７。実測値：Ｃ，４６．４
９；Ｈ，３．１１；Ｎ，９．９２。
【０２３４】 実施例５０ ３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例４８の生成物をキラルカラムクロマトグラフィ（Ｗｅｌｋｏカラム、２
．１１ｃｍ×２５ｃｍ、８０：２０のヘキサン：（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ２：１）で溶離）にかけ、２種のエナンチオマーを得た。保持時間が３１．２分
であるより遅く移動するエナンチオマーを、灰白色固体として単離した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ
）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７
．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、１０．５
７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ
−）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏの元素分析：
計算値Ｃ，４６．５２；Ｈ，２．９３；Ｎ，１０．１７。実測値：Ｃ，４６．７
８；Ｈ，２．９２；Ｎ，１０．０２。
【０２３５】 実施例５１ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，７，９
−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例４９の生成物（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ）およ
び２−トリブチルスタニルチオフェン（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と処理し
た。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物
をセライトを通して濾過し、そして濾液を酢酸エチルで希釈した。希釈した濾液
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘ
キサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフし、
淡黄色固体として表題化合物０．１４ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ
）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７
．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４
８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、１０．３０（
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）
ｍ／ｚ ４１４（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３ＯＳの元素分析：計算値
Ｃ，５７．７０；Ｈ，３．６３；Ｎ，１０．０９。実測値：Ｃ，５７．８０；Ｈ
，３．７０；Ｎ，９．８６。
【０２３６】 実施例５２ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，７，９
−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例５０の生成物を実施例５１に記載したのと同様に処理し、淡黄色固体と
して表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ
）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７
．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４
８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、１０．３０（
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）
ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３ＯＳの元素分析：計算値
Ｃ，５７．７０；Ｈ，３．６３；Ｎ，１０．０９。実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ
，３．６０；Ｎ，９．８５。
【０２３７】 実施例５３ ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フリル）−５，６，７，９−
テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン 実施例６の生成物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（０．１１ｇ）および２−トリブチルスタニルフランを実施例５１に記載したの
と同様に処理し、表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ
）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、
６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５
３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、９．９７（ｓ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ１＋）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ
／ｚ ３９８（Ｍ−Ｈ）−；Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値Ｃ
，６０．０２；Ｈ，３．７８；Ｎ，１０．５０。実測値：Ｃ，６０．０６；Ｈ，
３．７６；Ｎ，１０．３３。
【０２３８】 （カリウムチャンネル開口活性の決定） （膜過分極検定） １次培養モルモット膀胱（ＧＰＢ）細胞を使用して化合物のカリウムチャンネ
ル開口活性を評価した。
【０２３９】 膀胱平滑筋細胞を調製するため、体重３００〜４００ｇの雄モルモット（Ｈａ
ｒｔｌｅｙ社、米マサチューセッツ州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ）から膀胱を取り出し、Ｃａ２＋を含まないよく冷えたクレブス溶液
（組成 ｍＭ：ＫＣｌ ２．７；ＫＨ２ＰＯ４ １．５；ＮａＣｌ ７５；Ｎａ２ ＨＰＯ４ ９．６；Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ ８；ＭｇＳＯ４ ２；グルコ
ース ５；ＨＥＰＥＳ １０；ｐＨ７．４）に入れた。細胞は、参照によって本
明細書に組み込まれる（Ｋｌｏｃｋｎｅｒ，Ｕ．ａｎｄ Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｇ
．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．１９８５，４０５、３２９−３３９）に小修
正を加えて以前に記載された酵素解離によって分離した。膀胱は小切片に切断し
、細胞インキュベーターに入れた、コラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ社、米ミズーリ州
Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）１ｍｇ／ｍＬおよびプロナーゼ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社、
米カリフォルニア州Ｌａ Ｊｏｌｌａ）０．２ｍｇ／ｍＬを含むクレブス溶液５
ｍＬ中で連続的に攪拌しながら３０分間培養した。次いでこの混合物を、１３０
０×ｇで５分間遠心分離し、得られたペレットをダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ
）のＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ社、米メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）中で
再懸濁させ、再び遠心分離して残留酵素を除去した。細胞ペレットを増殖培地（
組成：ウシ胎仔血清１０％、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン
１００単位／ｍＬおよびアンホテリシンＢ ０．２５ｍｇ／ｍＬを補ったダルベ
ッコの修正イーグル培地）５ｍＬに再懸濁させ、火炎研磨したパスツールピペッ
トに懸濁液をとってさらに解離させ、これをポリプロピレンメッシュ膜（Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍ社、テキサス州Ｈｏｕｓｔｏｎ）に通すことによってさらに解離させ
た。細胞密度は、増殖培地中での再懸濁によって１００，０００細胞／ｍＬに調
整した。膜電位を調べるため細胞は、底が透明な黒い９６ウェルプレート（Ｐａ
ｃｋａｒｄ社）の中で２０，０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、集密化す
るまで空気９０％：ＣＯ２ １０％の細胞インキュベーター中に維持した。細胞
は、モノクローナルマウスアンチヒト−α−平滑筋アクチン（Ｂｉｏｍｅｄａ社
、米カリフォルニア州Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ）を使用した細胞骨格染色によっ
て平滑筋型であることを確認した。
【０２４０】 カリウムチャンネルにおける機能活性は、膜電位の変化を、参照によって本明
細書に組み込まれる細胞ベースの９６ウェル反応速度検定システムＦｌｕｏｒｅ
ｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（Ｋ．
Ｓ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｒｅｅｎ．，
ｖ．１，ｐｐ．７５−８１（１９９６））中で、ｂｉｓ−オキソノール染料Ｄｉ
ＢＡＣ（４）３（分子プローブ）を使用して評価することによって測定した。Ｄ
ｉＢＡＣ（４）３は、細胞と細胞外溶液の間で膜電位依存的な方法で分配するア
ニオン電位差プローブである。膜電位が増大するにつれて（例えばＫ＋減極）、
プローブは細胞中に分配し、これは、染料と細胞内脂質／タンパク質との相互作
用による蛍光の増大として測定される。反対に、膜電位の低下（カリウムチャン
ネル開口剤による過分極）は蛍光の低減を引き起こす。
【０２４１】 底が透明な黒い９６ウェルプレートで培養した集密的モルモット膀胱細胞を、
ＤｉＢＡＣ（４）３ ５μＭを含む検定緩衝液２００ｍＬ（組成 ｍＭ：ＨＥＰ
ＥＳ ２０；ＮａＣｌ １２０；ＫＣｌ ２；ＣａＣｌ２ ２；ＭｇＣｌ２ １
；グルコース ５；ｐＨ７．４、２５℃）で２回洗浄し、この検定緩衝液１８０
ｍＬを用いて細胞インキュベーター中で３７℃、３０分培養して、膜全体に染料
が分布するようにした。ベースライン蛍光を５分間記録した後、検定緩衝液中の
濃度の１０倍に調整した基準ないし試験化合物をウェルに直接に加えた。さらに
２５分間、蛍光の変化を監視した。過分極応答は、背景雑音を補正し、基準化合
物Ｐ１０７５（Ｎ”−シアノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ’−（３−ピリ
ジニル）グアニジン）１０μＭを用いて観察された応答（これを１００％とする
）に対して正規化した。Ｐ１０７５は、平滑筋ＫＡＴＰチャンネルの有力な開口
剤であり（Ｑｕａｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖ．４
３，ｐｐ．４７４−７８１（１９９３））、参照によって本明細書に組み込まれ
る（Ｍａｎｌｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５，２３２７−２３
４０）に記載の手順を使用して調整した。
【０２４２】 型通りに、５段階の濃度のＰ１０７５ないし試験化合物（対数または半対数希
釈）を評価し、最大定常状態過分極値（Ｐ１０７５に対する％）を濃度の関数と
してプロットした。ＥＣ５０（試験サンプルに対する最大応答の５０％を引き出
す濃度）値を、４パラメータＳ字形方程式を使用した非線形回帰分析によって計
算した。それぞれの化合物の最大応答（Ｐ１０７５に対する％）は報告されてい
る。化合物の貯蔵溶液は１００％ＤＭＳＯ中で調製し、さらなる希釈を実施して
検定緩衝液とし、９６ウェルプレートに加えた。本発明の代表的化合物の最大定
常状態過分極値（Ｐ１０７５に対する％）およびＥＣ５０値を表１に示す。
【０２４３】
【表１】
【０２４４】 （ｉｎ ｖｉｔｒｏ機能モデル） 本発明の化合物の機能的カリウムチャンネル開口活性を、ランドレースブタ膀
胱から得た組織細片を使用して評価した。
【０２４５】 ランドレースブタ膀胱は、９〜３０ｋｇの雌のランドレースブタから得た。ラ
ンドレースブタは、ペントバルビタール溶液Ｓｏｍｌｅｔｈａｌ（登録商標）（
Ｊ．Ａ．Ｗｅｂｓｔｅｒ社、マサチューセッツ州Ｓｔｅｒｌｉｎｇ）の腹腔内注
射で安楽死させた。膀胱全体を取り出し、すぐにクレブス−リンガー重炭酸塩溶
液に入れた（組成 ｍＭ：ＮａＣｌ １２０；ＮａＨＣＯ３ ２０；デキストロ
ース １１；ＫＣｌ ４．７；ＣａＣｌ２ ２．５；ＭｇＳＯ４ １．５；ＫＨ２ ＰＯ４ １．２；Ｋ２ＥＤＴＡ ０．０１，ｐＨ７．４、３７℃、５％ＣＯ２ ／９５％Ｏ２で平衡させた）。βアドレナリン受容体をブロックするため全ての
検定にプロプラノロール（０．００４ｍＭ）を含めた。三角およびドーム部分は
捨てた。円形にカットした残りの組織から幅３〜５ｍｍ、長さ２０ｍｍの細片を
準備した。粘膜層は取り除いた。一端を静止したガラス棒に固定し、他端を、Ｇ
ｒａｓｓ ＦＴ０３トランスデューサにベース前荷重１．０グラムで固定した。
静止ガラス棒を、２０ボルトで０．０５Ｈｚ、０．５ミリ秒の場刺激を供給する
２本の平行白金電極に含ませた。この低周波刺激は、１００〜５００センチグラ
ムの安定な単収縮応答を生み出した。組織は、少なくとも６０分間平衡させ、８
０ｍＭ ＫＣｌでプライミングさせた。カリウムチャンネル開口剤Ｐ１０７５を
コントロールアゴニストとして使用してそれぞれの組織に対してコントロール濃
度応答曲線（累積）を作成した。１／２対数増分を使用してＤＭＳＯに溶解した
濃度範囲１０−９から１０−５ＭにわたってＰ１０７５は、刺激による単収縮を
投与量依存的に完全に排除した。６０分の洗浄期間の後、コントロールアゴニス
トＰ１０７５に対して使用したのと同じやり方で、試験アゴニストの濃度応答曲
線（累積）を作成した。それぞれの化合物の最大有効性（Ｐ１０７５に対する％
）は報告されている。その薬剤の最大応答の５０％を引き起こすのに必要な薬剤
の量（ＥＤ５０）を、参照によって本明細書に組み込まれる「ＡＬＬＦＩＴ」（
ＤｅＬｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３５，Ｅ９７（
１９８０））を使用して計算し、アゴニスト効力をｐＤ２（負の対数）として表
現した。アゴニスト効力は、Ｐ１０７５に対する指数としても表現した。指数は
、所与の組織中のＰ１０７５のＥＤ５０を試験アゴニストのＥＤ５０で割ること
によって計算した。それぞれの組織は１つの試験アゴニストだけに対して使用し
、それぞれの組織から得られた指数を平均して、平均効力指数を得た。これらの
データを表２に示す。
【０２４６】
【表２】 本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存 表１および２のデータが示すように、本発明の化合物は刺激による膀胱の収縮
を低減し、したがって、カリウムチャンネル開口剤によって防止され、または改
善される疾患の治療に利用することができる。
【０２４７】 本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存
在することができる。これらの立体異性体は、キラルな炭素原子を取り囲む置換
基の構成に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」お
よび「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏ
ｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６、４５：１３−３０に定義
された立体配置である。具体的には、式（Ｉ）〜（ＩＶ）に示したＲ１の付加点
の立体化学は、特に言及しない限り独立に（Ｒ）または（Ｓ）であることができ
る。本発明は、さまざまな立体異性体およびその混合物を企図し、特に、本発明
の範囲に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマー、なら
びに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の
個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発材料から合成し、
あるいはラセミ混合物を調製し、次いで当業者に知られている分割を実施するこ
とによって調製することができる。分割方法は、（１）鏡像異性体混合物のキラ
ル補助への付加、再結晶化またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレ
オマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物のキラル補助からの単離、ま
たは（２）キラルクロマトカラム上での光学的鏡像異性体混合物の直接分離によ
って例示される。
【０２４８】 本明細書で使用する用語「薬剤として許容される担体」は、非毒性かつ不活性
な固体、半固体または液体充てん剤、希釈剤、カプセル化材または任意のタイプ
の調合助剤を意味する。薬剤として許容される担体として役立つ材料の例は、乳
糖、グルコース、スクロースなどの糖；コーンスターチ、ジャガイモデンプンな
どのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、エ
チルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；
麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ロウなどの賦形剤；落花生油、綿
実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油；プロピ
レングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどの
エステル；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アル
ギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコールお
よびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ムなどの他の非毒性適合潤滑剤であり、調合者の判断に従って、着色剤、解除剤
、コーティング剤、甘味料、香料、芳香剤、保存料および抗酸化剤も組成物中に
存在することができる、 本発明は、薬剤として許容される１種または数種の非毒性担体とともに調合さ
れた本発明の化合物を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物は、経口投与用に
固体または液体の形態で、あるいは非経口注射または直腸投与用に調合すること
ができる。
【０２４９】 薬剤として許容される１種または数種の非毒性組成物とともに調製され、調合
された式（Ｉ）〜（ＩＶ）の１種または数種の化合物を含む薬剤組成物も本発明
の範囲に含まれる。薬剤組成物は、経口投与用に固体または液体の形態で、ある
いは非経口注射または直腸投与用に調合することができる。
【０２５０】 本発明の薬剤組成物はヒトおよびその他の哺乳類に、経口、直腸、非経口、槽
内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップとして）、頬投与によって
、あるいは経口または鼻スプレーによって投与することができる。本明細書で使
用する用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸内、皮下、関節内注射お
よび輸液を含む投与を指す。
【０２５１】 非経口注射用の本発明の薬剤組成物には、薬剤として許容される水性または非
水性滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射液または分散液に
再構成する滅菌粉剤が含まれる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤ま
たは賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適当な混合物、植物油（
オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含
まれる。適当な流動性は例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること、
分散液の場合に必要な粒径を維持すること、および界面活性剤を使用することに
よって維持することができる。
【０２５２】 これらの組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの佐剤を
含むことができる。微生物活動防止は、さまざまな抗菌および抗かび剤、例えば
パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にする
ことができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めたほうが望ましい
こともある。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび
ゼラチンを使用することによって、注射可能薬剤の吸収期間を長くすることがで
きる。
【０２５３】 いくつかのケースでは、薬剤の効果を引き伸ばすため、皮下または筋肉内注射
した薬剤の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水に対する溶解度
が小さい晶質または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成することが
できる。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶のサイズおよ
び結晶形に依存する。非経口投与した薬剤の吸収遅延はあるいは、薬剤を油性賦
形剤に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２５４】 懸濁液は、活性化合物の他に、エトキシ化したイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、
メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混
合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【０２５５】 分布をより効果的にするために所望ならば本発明の化合物を、ポリマーマトリ
ックス、リポソームおよびマイクロスフェアなどの緩効または標的送達系に組み
込むことができる。これらは例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、ま
たは滅菌固形組成物の形態の滅菌剤の組込みによって滅菌することができる。固
形滅菌剤は使用の直前に、滅菌水または注射可能な他の滅菌媒質に溶解すること
ができる。
【０２５６】 活性化合物を、適当ならば先に述べた１種または数種の賦形剤とともにマイク
ロカプセル化することもできる。腸溶コーティング、放出制御コーティング、製
薬分野で知られているその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを
有する錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の形態の固形剤を調製するこ
とができる。このような固形剤では活性化合物を、スクロース、乳糖、デンプン
などの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形
は通常の使用においてさらに、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、微晶質セルロースなどの錠剤化潤滑剤、他の錠剤化補助剤を
含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合にはさらに緩衝剤を含む
ことができる。これらは場合によって不透明化剤を含むことができ、これらを、
腸管のある部分で活性成分だけを放出し、または活性成分を優先的にゆっくりと
放出するような組成物とすることもできる。使用することができる埋込み組成物
の例にはポリマー物質およびロウが含まれる。
【０２５７】 ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬剤をマイクロカ
プセル化することによって、注射可能なデポー製剤が作られる。薬剤とポリマー
の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤の放出速度を制御する
ことができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）および
ポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、体組織に適合するリポソ
ームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を閉じ込めることによっても調製され
る。
【０２５８】 これらの注射可能製剤は例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、また
は滅菌固形組成物の形態の滅菌剤の組込みによって滅菌することができる。固形
滅菌剤は使用の直前に、滅菌水または注射可能な他の滅菌媒質に溶解または分散
させることができる。
【０２５９】 注射可能な製剤、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液は、適当な分
散または湿潤剤および懸濁化剤を使用した知られている技術に従って調合するこ
とができる。注射可能滅菌製剤はさらに、１，３−ブタンジオールに溶解した溶
液などの、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶剤に溶解、懸濁または乳
濁させた注射可能滅菌溶液、懸濁液または乳濁液とすることができる。使用する
ことができる許容される賦形剤および溶剤には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．
および等張食塩液が含まれる。さらに、滅菌不揮発性油も従来どおり溶剤または
懸濁媒質として使用される。この目的に対しては、合成モノまたはジグリセリド
を含む、任意の低刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸
などの脂肪酸が注射可能薬剤の調製に使用される。
【０２６０】 経口投与用の固形剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれ
る。このような固形剤では活性化合物を、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシ
ウムなどの薬剤として許容される少なくとも１種の不活性賦形剤または担体、な
らびに／あるいはａ）デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール
、ケイ酸などの充てん剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アカシアなどの結
合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）；ｄ）寒天、炭酸
カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸
塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第四
級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール、モノステアリ
ン酸グリセロールなどの湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；ｈ）カオリン
、ベントナイト粘土などの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナ
トリウム、これらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸
剤の場合にはさらに緩衝剤を含むことができる。
【０２６１】 同様のタイプの固体組成物をさらに、ラクトースないし乳糖、高分子量ポリエ
チレングリコールなどの賦形剤を使用した軟質および硬質ゼラチンカプセルの充
てん剤として使用することができる。
【０２６２】 腸溶コーティング、製薬分野で知られているその他のコーティングなどのコー
ティングおよびシェルを有する錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の形
態の固形剤を調製することができる。これらは場合によって不透明化剤を含むこ
とができ、これらを、腸管のある部分で活性成分だけを放出し、または活性成分
を優先的にゆっくりと放出するような組成物とすることもできる。使用すること
ができる埋込み組成物の例にはポリマー物質およびロウが含まれる。
【０２６３】 直腸または膣投与用の組成物は坐剤であることが好ましく、これは、本発明の
化合物を、周囲温度では固体だが体温では液体となり、したがって直腸または膣
腔では融解して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐
剤ロウなどの非刺激性の適当な賦形剤または担体と混合することによって調製す
ることができる。
【０２６４】 経口投与用の液剤には、薬剤として許容される乳濁液、マイクロエマルジョン
、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物の他に液剤
は、当技術分野で一般に使用される水などの不活性希釈剤、ならびにエチルアル
コール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、
ジメチルホルムアミド、油（具体的には綿実油、落花生油、コーン油、胚油、オ
リーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれら
の混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【０２６５】 不活性希釈剤の他に経口用組成物はさらに、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味
料、香料、芳香剤などの佐剤を含むことができる。
【０２６６】 本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、パスタ剤、クリー
ム、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、スプレー、吸入剤、パッチが含まれる
。活性成分は無菌条件下で、薬剤として許容される担体および必要な保存剤また
は緩衝液と混合する。点眼剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉剤および液剤も本発明の範
囲に含まれる。
【０２６７】 軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲル剤は、本発明の活性化合物の他に、動物
性および植物性脂、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タル
ク、酸化亜鉛などの賦形剤、またはこれらの混合物を含むことができる。
【０２６８】 粉剤およびスプレーは、本発明の活性化合物の他に、ラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉剤などの賦形剤、
またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーはさらに、塩化フッ
化炭化水素などの慣行の推進剤を含むことができる。
【０２６９】 本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で
知られているとおり、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質に由来する。
リポソームは、水性媒質中に分散させた単層または多層水和液晶によって形成さ
れる。リポソームを形成することができ、生理学的に許容され、代謝可能な任意
の非毒性脂質を使用することができる。リポソームの形態の本発明の組成物は、
本発明の化合物の他に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ま
しい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホ
スファチジルコリン（レシチン）である。
【０２７０】 リポソームを形成する方法は当技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃ
ｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕ
ｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，
（１９７６），ｐ３３以降を参照されたい。
【０２７１】 本明細書で使用される用語「薬剤として許容される塩、エステルおよびアミド
」は、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触さ
せて使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを示さず、あ
る合理的な利益／危険比に対応し、その用途に対して有効な式（Ｉ）〜（ＩＶ）
の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステルおよびアミド
を指す。
【０２７２】 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される薬剤として許容される塩
の形態で使用することができる。「薬剤として許容される塩」は、健全な医学的
判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適
し、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを示さず、ある合理的な利益／危
険比に対応する塩を意味する。薬剤として許容される塩は当技術分野で知られて
いる。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以降に、薬剤として許容される塩について
詳細に記述している。薬剤として許容される塩は、本発明の化合物の最終的な分
離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、またはこれとは別に
、遊離の塩基を適当な有機酸と反応させることによって調製することもできる。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショ
ウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ
ミリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、シュウ酸塩、パモアート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ
ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではな
い。さらに、塩基性窒素を含む基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、
プロピルおよびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル
、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デ
シル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジ
ル、フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの試薬で第四級化合物
化することができる。これによって水または油に可溶または分散可能な生成物が
得られる。薬剤として許容される酸付加塩の形成に使用することができる酸の例
には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイ
ン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が含まれる。
【０２７３】 塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製の間に、カルボン酸
含有部分を、薬剤として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などの適当な塩基と反応させるか、あるいはアンモニア、有機第一、第二または
第三級アミンと反応させることによってｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる
。薬剤として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に
基づくカチオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチ
ルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性の第四級アンモニア
およびアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。塩基付
加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。本発明
の化合物の好ましい塩にはリン酸塩、トリスおよび酢酸塩が含まれる。
【０２７４】 本明細書で使用される用語「薬剤として許容されるエステル」は、ｉｎ ｖｉ
ｖｏで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解
されてその親化合物または塩を残すエステルを含む。薬剤として許容される本発
明の非毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シ
クロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製することが
できる。例えば、９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−カルボキシフ
ェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−
８（４Ｈ）−オンを、メタノールなどのアルコール溶媒中でＨＣｌなどの酸で処
理して、エステル、９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キ
ナゾリン−８（４Ｈ）−オンを得ることができる。
【０２７５】 本明細書で使用される用語「薬剤として許容されるアミド」は、アンモニア、
第一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび第二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから
誘導された本発明の非毒性アミドを指す。第二級アミンの場合にはアミンを、窒
素原子１つを含む複素５または６員環とすることもできる。アンモニア、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル第一級アミンおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二級アミンから誘導さ
れたアミドが好ましい。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のアミドは、従来の方法に
従って調製することができる。例えば、９−（３，４−ジクロロフェニル）−３
−（４−カルボキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オンを、約０℃から周囲温度までの温度のテ
トラヒドロフラン、塩化メチレンなどの有機溶媒中でクロロギ酸イソブチルなど
のクロロギ酸塩で処理して中間無水物を得、次いでこれをジメチルアミンなどの
アミンで処理して、９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ジメチルア
ミノカルボニルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−
ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オンを得ることができる。本発明のアミドはさら
に、式（Ｉ）の化合物のアミノ酸誘導体およびペプチド誘導体を含む。
【０２７６】 本明細書で使用される用語「薬剤として許容されるプロドラッグ」または「プ
ロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組
織と接触させて使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを
示さず、ある合理的な利益／危険比に対応し、その用途に対して有効な本発明の
化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水
分解によって、上記式の親化合物に速やかに変化することができる。詳細な議論
が、参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓ
ｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅ
ｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌ
ｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍ
ｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に出ている。
【０２７７】 本発明の化合物の局所投与用の剤形には粉剤、スプレー、軟膏および吸入剤が
含まれる。活性成分は無菌条件下で、薬剤として許容される担体および必要な保
存剤または緩衝液と混合する。点眼剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉剤および液剤も本
発明の範囲に含まれる。
【０２７８】 本発明の薬剤組成物中の活性成分の実際の投与レベルを変化させて、特定の患
者、組成物および投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な量の活
性化合物を得ることができる。選択される投与レベルは、特定の化合物の活性、
投与経路、治療中の病状の重さならびに治療中の患者の容体および病歴によって
決まる。ただし、化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するのに必要なレベ
ルよりも低いレベルから始め、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増や
すことも当技術分野のスキルの範囲に含まれる。
【０２７９】 本発明は、化学的に合成され、または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物へのｉｎ
ｖｉｖｏ生体内変化によって形成された、薬剤として活性な化合物を企図する。
【０２８０】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物は、哺乳類（特にヒト）の体内でカリウムチャンネル開口活性を
有する。本発明の化合物はカリウムチャンネル開口剤として、例えば喘息、てん
かん、雄性性機能障害、雌性性機能障害、疼痛、膀胱異常活性、脳卒中、レイノ
ー現象、間欠性跛行等の骨格性血流量の減少に関連した疾患、摂食障害、機能性
腸管障害、神経変性、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、月経困難、早産、脱毛症、
心保護、冠動脈疾患、狭心症、虚血などの疾患の治療および予防に有用である。
【０２８１】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、膀胱異常活性、尿意促迫感、尿失禁、頻尿、不安定膀胱、夜
間頻尿、膀胱反射亢進および遺尿を治療することができることは、（Ｒｅｓｎｉ
ｃｋ，ＴｈｅＬａｎｃｅｔ（１９９５）３４６，９４−９９；Ｈａｍｐｅｌ，Ｕ
ｒｏｌｏｇｙ（１９９７）５０（Ｓｕｐｐｌ ６Ａ），４−１４；Ｂｏｓｃｈ，
ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９９）８３（Ｓｕｐｐｌ ２），７
−９；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）５０（Ｓｕｐｐｌ ６
Ａ），７４−８４；Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９
６）７０，３９−６３；Ｎｕｒｓｅ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，（１９９１）６
８，２７−３１；Ｈｏｗｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（
１９９５）２７４，８８４−８９０；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８，９５−１２
７）によって例証することができる。
【０２８２】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、雄性勃起機能障害、インポテンツ、早漏などの雄性性機能障
害を治療できることは、（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３）４５，２５３；Ｌｅｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏ
ｔ．Ｒｅｓ．（１９９９）１１（４），１７９−１８８；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３）４５，２５３；
Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６
３；Ｖｉｃｋ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００）１６３：２０２）によって例証する
ことができる。
【０２８３】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、陰核勃起不全、膣痙、膣充血などの雌性性機能障害を治療で
きることは、（Ｊ．Ｊ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｗ．Ｙｕ，Ｊ．Ｇ．Ｌｅｅ，Ｄ．Ｇ．Ｍｏ
ｏｎ，「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ Ｋ−ＡＴＰ ｃｈａｎｎｅｌ
ｏｐｅｎｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｎ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆ
ｌｏｗ」，Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００）１６３（４）：２４０；Ｉ．Ｇｏｌｄｓ
ｔｅｉｎ ａｎｄ Ｊ．Ｒ．Ｂｅｒｍａｎ．，「Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｆ
ｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ ｅｎｇｏ
ｒｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｉｎｓｕｆｆ
ｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒ
ｅｓ．（１９９８）１０：Ｓ８４−Ｓ９０）によって例証することができる。
【０２８４】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療できることは、（Ｐａｎｄ
ｉｔａ，Ｔｈｅ Ｊ．ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）１６２，９４３；Ａｎ
ｄｅｒｓｓｏｎ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ（１９９７）３０：２０２−２１５）によっ
て例証することができる。
【０２８５】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、早産および月経困難を治療できることは、（Ｓａｎｂｏｒｎ
，Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．（１９９５）１９，３１−４０；Ｍｏｒｒ
ｉｓｏｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．（１９９３）１６９（５
），１２７７−８５；Ｋｏｓｔｒｚｅｗｓｋａ，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙ
ｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．（１９９６）７５（１０），８８６−９１；Ｌａｗｓ
ｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３）によ
って例証することができる。
【０２８６】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、過敏性腸症候群などの機能性腸管障害を治療できることは、
（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−
６３）によって例証することができる。
【０２８７】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、喘息および気道機能亢進を治療することができることは、（
Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６
３；Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９９）１２，１０３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈ
ｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３）２
８，９５−１２７）によって例証することができる。
【０２８８】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、片頭痛および性交疼痛を含むさまざまな疼痛状態を治療でき
ることは、（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００
）１２９（１），１１０−４；Ｖｅｒｇｏｎｉ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９９２
）５０（１６），ＰＬ１３５−８；Ａｓａｎｏ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．（
２０００）９０（５），１１４６−５１；Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，
Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８，９
５−１２７；Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，（１９９４）１８，１０９３−
１１０２）によって例証することができる。
【０２８９】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物がてんかんを治療できることは、（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈ
ｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）
２８，９５−１２７；Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，（１９９４）１８，１
０９３−１１０２）によって例証することができる。
【０２９０】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、脳虚血、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病などの
神経変性状態および神経変性疾患を治療できることは、（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒ
ｉｓｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９
９３）２８，９５−１２７；Ｇｅｈｌｅｒｔ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，（１９９４）１
８，１０９３−１１０２；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔ
ｉｓｔ（１９９６）２，１４５）によって例証することができる。
【０２９１】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、骨格筋血流量の減少に関連したレイノー症候群、間欠性跛行
などの疾患または状態を治療できることは、（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａ
ｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３）２８
，９５−１２７；Ｄｏｍｐｅｌｉｎｇ Ｖａｓａ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ（
１９９２）３４３４；ＷＯ９９３２４９５）によって例証することができる。
【０２９２】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、肥満などの摂食障害を治療できることは、（Ｓｐａｎｓｗｉ
ｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ，（１９９７）３９０，５２１−２５；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，
Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（１９９６）２，１４５）によって例証
することができる。
【０２９３】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が脱毛症を治療できることは、（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎ
ａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３）２８
，９５−１２７）によって例証することができる。
【０２９４】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が、虚血および再潅流中の心筋傷害を治療できることは、（Ｇａ
ｒｌｉｄ，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ（１９９７）８１（６），１０７２−８２；Ｌａｗ
ｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇ
ｒｏｖｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．（２０００）３２，６７
７）によって例証することができる。
【０２９５】 実施例に指定された化合物を含む（ただしこれらに限定されるわけではない）
本発明の化合物が冠動脈疾患を治療できることは、（Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，（１９９６）７０，３９−６３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓ
ｈｎａｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９３
）２８，９５−１２７）によって例証することができる。
【０２９６】 本発明の水性液体組成物は、喘息、てんかん、高血圧、レイノー症候群、雄性
性機能障害、雌性性機能障害、片頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸管障
害、神経変性および脳卒中の治療および予防に特に有用である。
【０２９７】 上記の治療またはその他の治療で使用するときには、治療上有効な量の本発明
の１種の化合物を純粋な形態で使用することができ、あるいはこのような形態が
存在する場合には、薬剤として許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラ
ッグの形態で使用することもできる。本発明の化合物はあるいは、薬剤として許
容される１種または数種の賦形剤とともに関心の化合物を含む薬剤組成物として
投与することもできる。「治療上有効な量」の本発明の化合物という句は、医学
的治療に適用可能な合理的な利益／危険比で障害を治療するのに十分な量の化合
物を意味する。ただし、本発明の化合物および組成物の１日量は、健全な医学的
判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されたい。特定の患者に対
して治療上有効な投与レベルはさまざまな要因によって決まり、これには、治療
中の障害およびその障害の重さ；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の
組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用する特定
の化合物の投与時刻、投与経路および排出速度；治療期間；使用する特定の化合
物と組み合わせてまたは同時に使用する薬剤；および医学分野で知られている同
種の要因が含まれる。例えば、化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するの
に必要なレベルよりも低いレベルから始め、所望の効果が達成されるまで投与量
を徐々に増やすことは、当技術分野のスキルの範囲に十分に含まれる。
【０２９８】 ヒトまたはより下等な動物に投与される本発明の化合物の１日量は、約０．０
０３から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与目的には、
約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量が好ましい。所望ならば有効
１日量を、多回投与に分割することができる。従って、１回量の組成物は１日量
を構成する量の約量を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/06 11/06 13/08 13/08 13/10 13/10 13/12 13/12 15/00 15/00 15/06 15/06 15/08 15/08 15/10 15/10 17/14 17/14 25/08 25/08 25/28 25/28 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＣＡ，Ｊ Ｐ，ＭＸ (72)発明者 キヤロル，ウイリアム・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60201、エバ ンストン、アパートメント・３・ビー、プ レイリイ・2514 (72)発明者 ドリジン，イレーネ アメリカ合衆国、イリノイ・60083、ワズ ウオース、ウエスト・チエリーウツド・レ イン・16764 (72)発明者 イー，リン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ヒルサイド・コート・1738 (72)発明者 チヤン，ヘンリー・キユー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、サフオーク・レイン・107 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF02 FF05 GG03 HH03 4C071 AA01 BB02 CC03 CC21 EE15 FF04 GG02 JJ01 LL01 4C086 CB05 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA36 ZA39 ZA69 ZA81 ZA84 ZA92 ZC10 ZC11

Claims (67)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）を有する化合物、 【化１】 または薬剤として許容し得る塩、ここにおいて ｎは０〜１の整数であり ｍは１〜２の整数であり、 ただしｍ＝２のとき、ｎ＝０であり、 Ｒ１は、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、 Ｑは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、 Ｖは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｏ、ＳおよびＮＲ２からなる群から選択され、前
    式においてＲ２は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ア
    ルコキシアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、ア
    リールアルケニル、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒ
    ドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキル
    からなる群から選択され、前式においてＲ４およびＲ５は、水素および低級アル
    キルからなる群から独立に選択され、 Ｒ６およびＲ７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
    アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
    ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
    ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキ
    ソ、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 Ｒ８およびＲ９は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、
    アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリー
    ルアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハ
    ロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ
    Ｒ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルからなる群から独立に選択され、 Ｘは、ＮおよびＣＲ３からなる群から選択され、前式においてＲ３は、水素、
    アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキ
    ル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアル
    ケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環
    アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５ ）アルキルからなる群から選択され、かつ ＤおよびＥは、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
    コキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールア
    ルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
    ン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、
    −ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５）アルキルからなる群から独立に選択され、 ただし、ＱがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であるときは、ＶがＣ（Ｒ６）（Ｒ７ ）である。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がアリールであり、ＸがＣＲ３であり、かつＲ３が水素
    である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＸがＣＲ３であり、かつＲ３が水素
    である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（ＩＩ）を有する化合物、 【化２】 または薬剤として許容し得るその塩である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＣ（Ｏ）である請求項４に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＳ（Ｏ）である請求項４に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＳ（Ｏ）２である請求項４
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＱがＣ（Ｏ）であり、かつＶがＳで
    ある請求項４に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＳであり
    、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが水素である
    請求項４に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１がヘテロ環、ＱがＣ（Ｏ）、かつＶがＣＨ２である請
    求項４に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｄがアルキルであり、かつＥがアルキルである請求項４に記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｄがアルキルであり、Ｅがアルキルであり、Ｒ８が水素であり、かつＲ９ が水素である請求項４に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ７，７−ジメチル−９−（５−ニトロ−３−チエニル）−
    ５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）
    −オンである請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが水素
    である請求項４に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＱがＳ（Ｏ）２であり、かつＶが
    ＣＨ２である請求項４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１がヘテロ環であり、ＱがＳ（Ｏ）２であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが水
    素である請求項４に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ１がアリールであり、かつＱがＣ（Ｏ）である請求項４
    に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、かつＶがＳ
    である請求項４に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＳであ
    り、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが水素であ
    る請求項４に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，９−ジ
    ヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］チオピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン−
    ８（７Ｈ）−オンである請求項１８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、かつＶがＣ
    Ｈ２である請求項４に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｄがアルキル、かつＥがアルキルである請求項４に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｄがアルキルであり、Ｅがアルキルであり、Ｒ８が水素であり、かつＲ９ が水素である請求項４に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ９−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７，７−ジ
    メチル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８
    （４Ｈ）−オン、 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７
    ，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，７−ジメ
    チル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（
    ４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テ
    トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，
    ９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジブロモフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テ
    トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，７−ジメ
    チル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（
    ４Ｈ）−オン、 ７，７−ジメチル−９−（３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
    ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−シアノフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒ
    ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
    ７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
    ７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，
    ７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５
    ，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−
    オン、 ９−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチ
    ル−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４
    Ｈ）−オン、 ９−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−５
    ，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−
    オン、および ７，７−ジメチル−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７
    ，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン からなる群から選択される請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、かつＲ９がアリールである請求項４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｒ９がアリールであり、Ｒ８が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが
    水素である請求項４に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−フルオロ
    フェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン
    −８（４Ｈ）−オン、 ３−（３−クロロフェニル）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，
    ７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ３−（４−カルボキシフェニル）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，
    ６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オ
    ン、および ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８
    （４Ｈ）−オン からなる群から選択される請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ１がアリール、ＱがＣ（Ｏ）、ＶがＣＨ２、かつＲ９が
    ヘテロ環である請求項４に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｒ９がヘテロ環であり、Ｒ８が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが
    水素である請求項４に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル
    ）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４
    Ｈ）−オン、 （＋）９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，
    ７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （−）９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−チエニル）−５，６，
    ７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、
    および ９−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フリル）−５，６，７，９−
    テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン からなる群から選択される請求項２９に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、かつＲ９がハロゲンある請求項４に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｒ９がハロゲンであり、Ｒ８が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが
    水素である請求項４に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ３−ブロモ−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）
    −５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ
    ）−オン、 ３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
    ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （＋）３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テ
    トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、および （−）３−ブロモ−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テ
    トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 からなる群から選択される請求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが水素
    である請求項４に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７
    ，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（１−ナフチル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ
    ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（２−ナフチル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ
    ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ
    ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ
    ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
    １−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−クロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
    １−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９
    −テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，
    ９−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒ
    ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−シアノフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
    １−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
    １−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラ
    ヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 （＋）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラ
    ヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒド
    ロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
    ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾ
    ロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５
    ，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒド
    ロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、 ９−（４−シアノフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピラゾロ［５，
    １−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン、および ９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロピ
    ラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−８（４Ｈ）−オン からなる群から選択される請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ１がアリールであり、かつＱがＳ（Ｏ）である請求項４
    に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ１がアリールであり、かつＱがＳ（Ｏ）２である請求項
    ４に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＳ（Ｏ）２であり、かつＶが
    ＣＨ２である請求項４に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＳ（Ｏ）２であり、ＶがＣＨ２ であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが水
    素である請求項４に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７
    ，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］チオピラノ［３，２−ｄ］
    ピリミジン ８，８−ジオキシドである請求項３９に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 式（ＩＩＩ）を有する化合物、 【化３】 または薬剤として許容し得るその塩である請求項１に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＣ（Ｏ）である請求項４
    １に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＳ（Ｏ）である請求項４
    １に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＳ（Ｏ）２である請求項
    ４１に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｒ１がアリールであり、かつＱがＣ（Ｏ）である請求項４
    １に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、かつＶがＯ
    である請求項４１に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｒ１がアリールであり、ＱがＣ（Ｏ）であり、ＶがＯであ
    り、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｄが水素であり、かつＥが水素であ
    る請求項４１に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジ
    ヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
    ７−オンである請求項４７に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｒ１がアリール、かつＱがＳ（Ｏ）である請求項４１に記
    載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｒ１がアリール、かつＱがＳ（Ｏ）２である請求項４１に
    記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 式（ＩＶ）を有する化合物、 【化４】 または薬剤として許容し得るその塩である請求項１に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＣ（Ｏ）である請求項５
    １に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＳ（Ｏ）である請求項５
    １に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ１がヘテロ環であり、かつＱがＳ（Ｏ）２である請求項
    ５１に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｒ１がアリールであり、かつＱがＣ（Ｏ）である請求項５
    １に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ１がアリールであり、かつＱがＳ（Ｏ）である請求項５
    １に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｒ１がアリールであり、かつＱがＳ（Ｏ）２である請求項
    ５１に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 薬剤として許容し得る担体と組合せて、治療上有効な量の
    請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
  59. 【請求項５９】 治療を必要とする宿主哺乳動物の障害を治療する方法であ
    って、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物をその哺乳動物に投与すること
    を含む方法。
  60. 【請求項６０】 障害が、喘息、てんかん、レイノー症候群、間欠性跛行、
    片頭痛、疼痛、頻尿、不安定膀胱、夜間頻尿、膀胱反射亢進、遺尿、脱毛、心保
    護、虚血、摂食障害、機能性腸管障害、および神経変性からなる群から選択され
    る請求項５９に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 障害が膀胱異常活性である請求項５９に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 障害が良性前立腺過形成である請求項５９に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 障害が月経困難である請求項５９に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 障害が早産である請求項５９に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 障害が尿失禁である請求項５９に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 障害が、雄性勃起機能障害および早漏からなる群から選択
    される請求項５９に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 障害が雌性性機能障害である請求項５９に記載の方法。
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