[go: up one dir, main page]

MXPA02005016A - Abridores de canal de potasio de dihidropirimidina triciclica. - Google Patents

Abridores de canal de potasio de dihidropirimidina triciclica.

Info

Publication number
MXPA02005016A
MXPA02005016A MXPA02005016A MXPA02005016A MXPA02005016A MX PA02005016 A MXPA02005016 A MX PA02005016A MX PA02005016 A MXPA02005016 A MX PA02005016A MX PA02005016 A MXPA02005016 A MX PA02005016A MX PA02005016 A MXPA02005016 A MX PA02005016A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydrogen
compound according
aryl
tetrahydropyrazolo
quinazolin
Prior art date
Application number
MXPA02005016A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark W Holladay
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/443,212 external-priority patent/US6274587B1/en
Priority claimed from US09/709,923 external-priority patent/US6538000B1/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MXPA02005016A publication Critical patent/MXPA02005016A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Los compuestos de la formula (1), son utiles en el tratamiento de enfermedades prevenidas por o aminoradas con abridores de canal de potasio. Tambien se describen composiciones de abridor de canal de potasio y un metodo para abrir los canales de potasio en un mamifero.

Description

ABRIDORES DE CANAL DE POTASIO DE DIHIDROPIR1MIDINA TRICÍCLICA Campo Técnico Nuevos compuestos de dihidropirimidina tricíclica y sus derivados pueden abrir canales de potasio y son útiles para tratar una variedad de condiciones médicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCI N Los canales de potasio juegan un papel importante en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando los canales de potasio se abren, los cambios en la potencia eléctrica a lo largo de la membrana celular ocurren y dan como resultado un estado más polarizado. Un número de enfermedades o condiciones pueden tratarse con agentes terapéuticos que abren los canales de potasio; por ejemplo, ver K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996); D.R. Géhlert ef al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Bíol. Psychiat., v. 18, pp. 1093-1102 (1994); . Gopalakrishman ef al. , Drug Development Research, v. 28 , PP- 95-127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-152 (1996); D.E. Nurse et al. , Br. J. Urol., v. 68 pp. 27-31 (1991 ); B. B. Howe et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 pp. 884-890 (1995); D. Spanswick ef al., Nature, v. 390 pp. 521 -25 (4 de Diciembre, 1997); Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; WO9932495; Grover, J Mol Cell Cardiol. (2000) 32, 677; y Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103. Tales enfermedades o condiciones incluyen asma, hipertensión, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfuncíón sexual femenina, dolor, híperactividad de vesícula, infarto, enfermedades asociadas con flujo sanguíneo esquelético reducido tal como el fenómeno Raynaud y la claudicación intermitente, desórdenes alimenticios, desórdenes del intestino funcional, neurodegeneracíót , hiperplasla prostática benigna (BPH), dismenorrea, labor prematura, alopecia, cardioprotección, enfermedad de arteria coronaria, anginas e isquemia. La hiperactividad de vesícula es una condición asociada con las contracciones no controladas, espontáneas del músculo liso de vesícula. La hiperactividad de vesícula de ésta manera se asocia con o puede originar enfermedades y/o condiciones tales como sensaciones de urgencia, incontinencia urinaria, polakiuria, inestabilidad de vesícula, nocturia, hiperreflexia de vesícula, y enuresis (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Compl. 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Compl. 2), 7-9. Los abridores de canal de potasio (KCOs) actúan como relajantes de músculo liso. Debido a qUe la hiperactividad de vesícula y la incontinencia urinaria pueden darse como resultado de las contracciones no controladas, espontáneas del músculo liso de la vesícula, la habilidad de los abridores de canal de potasio para hiperpolarizar las células de vesícula y relajar el músculo liso de vesícula puede proporcionar un método para aminorar o prevenir la hiperactividad de vesícula, polakiuria, inestabilidad de vesícula, nocturia, hiperreflexia de vesícula, incontin ncia urinaria, y enuresis (Andersson, Urology (1997) 50 (Compl. 5A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol., (1991 ) 68, 27-31 ; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95- 127). Los síntomas irritantes de BPH (urgencia, frecuencia, nocturia e incontinencia de fuerza) se han mostrado que se correlacionan a lá inestabilidad de vesícula (Pandita, The J. of Urology (1999) 162, 943). Por lo tanto, la habilidad de los abridores de canal de potasio para hiperpolarizar las células de vesícula y relajar el músculo liso de vesícula puede proporcionar un método para aminorar o prevenir los síntomas de BPH . (Andersson; Prostate (1997) 30:202-215). La excitabilidad de las células de músculo liso de cuerpo cavernoso es importante en el proceso eréctil masculino. La relajación de las células de músculo liso corporal permite que la sangre arterial se construya bajo presión en el tejido eréctil del pene conduciendo a la erección (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253), Los canales de potasio juegan un papel significativo en la modulación del tono de músculo liso corporal hum no, y de esta manera, la capacidad eréctil. Mediante la técnica de sujeción por parche, los canales de potasio se han caracterizado en las células de músculo liso corporal humano (Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11 (4), 179-188). Los abridores de canal de potasio son relajantes de músculo liso y se ha mostrado qué relajan el músculo liso de cuervo cavernoso e inducen erecciones (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol (2000) 163:202. Por lo tanto, los abridores de canal de potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de las disfunciones sexuales masculinas tal como la disfunción eréctil masculina, la impotencia y la mutación prematura. La respuesta sexual en las mujeres se clasifica en cuatro etapas: excitación, nivelación, orgasmo y resolución. El inicio sexual y la excitación aumentan el flujo sanguíneo en el área genital, y la lubricación de la vagina como resultado de la trasudación de plasma. La aplicación local de KCOs como minoxidil y nicroandil han mostrado que aumentan el flujo sanguíneo clitorídeo ( J.J. Kim, J. - Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on clitorídeo blood flow", J. Urol (2000) 163 (4): 240). Los KCOs pueden ser eficaces para el tratamiento de la disfunción sexual femenina incluyendo la insuficiencia eréctil clitorídeo, obstrucción vaginal y vaginismus (I. Goldstein y J. R. Berman., "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitorical erectile insufficiency syndromes". , Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84-S90), a medida que los KCOs pueden aumentar el flujo sanguíneo a los órganos sexuales femeninos. Los abridores de canal de potasio pueden tener utilidad como agentes tocolíticos para inhibir las contracciones uterinas a fin de suprimir o prevenir el parto prematuro en individuos o a fin de disminuir o retener el suministro por breves períodos para emprender otras medidas terapéuticas (1993) 169(5), 1277-85). Los abridores de canal de potasio también inhiben las respuestas contráctiles de útero humano y vasculatura intrauterina. Este efecto combinado podría sugerir el uso potencial de KCOs para la dismenorrea (Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91 ). Los abridores de canal de potasio relajan el músculo liso uterino y la vasculatura intrauterina y por lo tanto pueden tener utilidad en el tratamiento de labor prematura y dismenorrea. (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). Los abridores de canal de potasio relajan los tejidos uniformes gastrointestinales y por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes de intestino funcional tal como un síndrome de intestino irritable. (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). Los abridores de canal de potasio retajan el músculo liso de las vías respiratorias e inducen la broncodilacióh. Por lo tanto, los abridores de canal de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de asma e hiperactividad de las vías respiratorias (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70 , 39-63; Bucheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrsihnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). La hiperpolarización neuronal puede producir efectos analgésicos. La abertura de los canales de potasio mediante los abridores de canal de potasio y la hiperpolarización resultante en la membrana de neuronas objetivo es un mecanismo clave en el efecto de opioidees. El efecto anticonceptivo de la morfina se da como resultado de la activación de aferentes primarios, conduciendo a una reducción en la generación de potencia de acción (Rodríguez, Br J Pharmacol (2000) 129 (1 ), 1 10-4). La abertura de los canales KATP por los abridores de canal de potasio juega un papel importante en la anticoncepción mediada por adrenoceptores alfa 2 y receptores de opioide mu. Los KCOs pueden potenciar la acción analgésica tanto de la morfina óomo de la dexmedetomidina por medio de una activación de canales KATP en el nivel de médula espinal (Vergoni, Life Scí. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth, Analg. (2000) 90(5), 1146-51). De esta manera, los abridores de canal de potasio pueden híperpolarizar las células neuronates y han mostrado efectos analgésicos. Por lo tanto, los abridores de canal de potasio pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de diversos estados de dolor incluyendo pero no limitándose a la migraña y dispareunia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Bio.. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102). La epilepsia se da como resultado de la propagación de impulsos eléctricos no fisiológicos. Los abridores de canal de potasio hiperpolarizan las células neuronales y conducen a una reducción en la excitabilidad celular y han demostrado efectos antiepilépticos. Por lo tanto, los abridores de canal de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de epilepsia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehiert, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. , (1994) 18, 1093-1102). La despolarización de célula neuronal puede conducir a la excitotoxicidad y la muerte de célula neuronal. Cuando esto ocurre como resultado de condiciones isquémicas agudas, puede conducirse al infarto. La neurodegeneración a largo término puede originar condiciones tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los abridores de canal de potasio pueden hiperpolarizar las células neuronales y conducir a una reducción en la excitabilidad celular. La activación de los canales de potasio se ha mostrado para mejorar la supervivencia neuronal. Por Jo tanto, los abridores de canal de potasio pueden tener utilidad como neuroprotectores en el tratamiento de condiciones y enfermedades neurodegenerativas tales como la isquemia Cerebral, infarto, enfermedad del Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (Lawson, Pharmacol, Ther. , (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127, Gehlert, Prog. Neuro-Psycopharmacol & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). Los abridores de canal de potasio pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con el flujo sanguíneo de músculo esquelético reducido tal como el síndrome Raynaud y la claudicación intermitente (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; y WO9932495). Los abridores de canal de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes alimenticios tales como la obesidad (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521 -25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). Los abridores de canal de potasio se han mostrado para promover el crecimiento del cabello por lo tanto, los abridores de canal de potasio tienen utilidad en el tratamiento de pérdida de cabello y calvicie también conocida como alopecia (Lawson, Pharmacol. Ther, (1996) 70, 39-63; Gopalákrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). Los abridores de canal de potasio poseen efectos cardioprotectores en contra de la lesión al miocardio durante la isquemia y la féperfusión. (Garlid, Circ. Res. (1997) 81 (6), 1072-82). Por lo tanto, los abridores de canal de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de las j ^ t "*Ato-^** -t^-n-l»-. - ^im -sdades del corazón (Lawson, Pharrnacol. Ther, (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32, 677). Los abridores de canal de potasio, por hiperpolarízación de las membranas de músculo liso, pueden ejerCer vasodilación de la circulación 5 colateral de la vasculatura coronaria que conduce a un aumento de flujo sanguíneo en áreas isquémicas y podrían ser útiles para la enfermedad de arteria coronaría (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development ResearGh, (1993) 28, 95-127). US 4918074, EP 183848 B1 , EP 217142, EP 328700, JP 10 68060985, JP 63243029, JP 61227584, y AtwaI, K.S., Bioorg. Med. Chem. Lett (1991 ) 1 , 291-294 describen las 4,7-dihidropirazot[1 ,5-aJpirimidinas bioíclicas. Los compuestos de la presente invención son nuevos e hiperpolarizan las membranas celulares, abren canales de potasio y 15 relajan las células de músculo liso.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su modalidad principal, la presente invención describe los compuestoé de la fórmula (I): ( , 25 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco de los os en donde, n es un entero de 0-1 ; m es un entero de 1 -2; con la condición de que cuando m es 2, n es 0; R1 se selecciona de arilo y heterociclo; Q se selecciona de C(O), S(O), y S(O)2; V se selecciona de C(R6)(R7), O, S, y NR2, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalqiiilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR R5, y (NR R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se define anteriormente; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; .SS?- X se selecciona de N y CRS en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, a juinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocíclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquílo, -NR R5, y (MR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; y D y E se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, cíano, cicloatquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocícloalquito, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias de literatura citadas en la especificación se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente descripción, incluyendo definiciones, prevalecerán. Se entiende que la descripción detallada precedente y los ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no se toman como limitaciones en el alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes a aquellos expertos en la materia. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos que se relacionan a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermedios, cintazas, formulaciones y/o métodos de usó de la invención, pueden elaborarse sin alejarse del espíritu y alcance de la misma. En su modalidad principal, la presente invención describe los compuestos de la fórmula (I): (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco de los mismos en donde, n es un entero de 0-1 ; m es un entero de 1 -2, con la condición de que cuando m es 2, n es 0; R1 se selecciona de arilo y heterociclo; Q se selecciona de C(O), S(O), y S(O)2; V se selecciona de C(R6)(R7), O, S, y NR2, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiniio, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, - R4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalqueniio, arilalquilo, carboxi, ciano» cicloalquilo, cicloalquilalquílo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR4R5, y (NR R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se define anteriormente; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, eianb, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociolo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; X se selecciona de N y CR3 en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; y D y E se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, ariialquenilo, arilalquilo, carboxí, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (I) en donde, R1 es arilo; X es CR3; R3 es hidrógeno, y R8, R9, D, E, Q, V, m, y n son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (I) en donde, R1 es heterocícto; X es CR3; R3 es hidrogeno; y R8, R9, D, E, Q, V, m, y n son según se definen en la fórmula (I). En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (II): (ll), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco de los mismos en donde, R1 se selecciona de arilo y heterociclo; Q se selecciona de C(O), S(O), y S(O)2; V se selecciona de C(R6)(R7), O, S, y NR2, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, ocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR R5, y (NR R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquínilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloálcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R°, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; y D y E se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es C(O); y Rß, R9, D, E, y V son Según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es S(O); y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R es heterociclo; Q es S(O)2; y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterqciclo; Q es C(O); V es S; y R8, R9, D, y E son según se definen eh la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es C(O); V es S; y R8, R9, D, y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es C(O); V es CH2; y R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es C(O); V es CH2; E es alquilo; D es alquilo; y R8 y R9 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es C(O); V es CH2; E es alquilo; D es alquilo; y R8, R9 son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (I I) en donde¿ R1 es heterociclo; Q es C(O); V es CH2; y R8, R9, D, y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es S(O)2; V es CH2; y R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es heterociclo; Q es S(O)2; V es CH2; y R8, R9, D, y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los f|| 111 ni ii IIIII ni t?niMmtrt*^ wt compuestos tienen la fórmula (II) én donde, R1 es arilo; Q es C(O); y R8, R9, D, É y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V és S; y R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es S; y R8, R9, D, y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; y R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; D es alquilo; E es alquilo; y R8 y R9 según se definen en la fórmula (I). En Otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; D es alquilo; E es alquilo; y R8, R9 son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; R9 es arilo; y R8, D y E son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos fienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q <es C(O); V es CH¿; R9 es arilo; y R8, D y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O V es CH2; R9 es heterociclo; y R8, D y E son según se definen er* la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compue?tos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; R9 es heterociclo; y R8, D y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; R9 es halógeno; y R8, D y E son segrén se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; R9 es halógeno; y R8, D y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; y R8, R9, D y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es S(O); y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es S(O) ; y R8, R9 D, E y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es S(O)2; V es CH=; y R8, R9, D y E son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (II) en donde, R1 es arilo; Q es S(O)2; V es | y R8, R9, D y E son hidrógeno. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (lll): (III), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco de los mismos en donde, R1 se selecciona de arilo y heterociclo; Q se selecciona de C(O), S(O), y S(O)2; V se selecciona de C(R6)(R7), O, S y NR2, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR R5, y (NR R5)alquilo en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR4RS, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxíalquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y Rs son según se definen anteriormente; y D y E se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR4R5, y (NR R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente. En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es heterociclo; Q es C(O); y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es heterociclo; Q es S(O); y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modajidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es heterociclo; Q es S(O)2; y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, ¡os compuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los ^ ^-^-S^-Á liliM c üipuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es arílo; Q es C(O); V es O; y R8, R9, P, y E son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, Ips compuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); V es O; y R8, R9, D, y E son hidrógeno En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es arilo; Q es S(O); y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (lll) en donde, R1 es arílo; Q es S(O)2; y R8, R9, D, E, y V son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (IV): (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco de los mismos en donde, R1 se selecciona de arilo y heterociclo, Q se selecciona de C(O), S(O), y S(O)2; V se selecciona de C(R6)(R7), O, S . y NR2, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquílo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, rocicloalquílo, hidroxi, hídroxialquilo, -MR4R5, y (NR R5)alqujlo en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hídroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente; y D y E se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR R5, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 son según se definen anteriormente. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (IV) en donde, R1 es heterociclo; Q es C(O); R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I); y V es según se define en la fórmula (IV). En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen ia fórmula (IV) en donde, R1 es heterociclo; Q es S(O); R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I); y V es según se define en la fórmula (IV), En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (IV) en donde, R1 es heterociclo; Q es S(O)2; R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I); y V es según se define en la fórmula (IV). En una modalidad preferida de la presente invención, ios compuestos tienen la fórmula (IV) en donde, R1 es arilo; Q es C(O); R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I); y V es según se define en la fórmula (IV). En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (IV) en donde, R1 es arilo; Q es S(O); R8, R9, D, y E son según se definen en la fórmula (I); y V es según se define en la fórmula (IV). En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula (IV) en donde, R1 es arilo; Q es S(O)2; R8, R&, D, y E son según se definen en la fórmula (I); y V es según se define en la fórmula (IV). Otra modalidad de la presente invención se relaciona a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, ést^r, amida, ó profármaco del mismo en QÜáacíón con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención se relaciona a un método para tratar la disfunción sexual masculina incluyendo, pero no limitándose a, la disfunción eréctil masculina y la eyaGulación prematura, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar la disfunción sexual femenina incluyendo, pero no limitándose a, anorgasmia femenina, insuficiencia eréctil clitorídea, obstrucción vaginal, dispareunia, y vaginismus que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. Todavía otra modalidad dé la invención se refiere a un método para tratar el asma, epilepsia, síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, migraña, dolor, hiperactividad de vesícula, polakiuria, inestabilidad de vesícula, nocturia, hiperreflexia de vesícula, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, enuresis, desórdenes de intestino funcional, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, labor prematura, alopecia, cardioprotección, e isquemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-IV) o una sal farmacéuticamente acepta, éster, amida, o profármaco del mismo. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS Según se utiliza a lo largo de esta especificación y las «te" iimáé ^ili u i- reivindicaciones anexas, los siguientes térm nos tienen los siguientes Significados: El término "alquenilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado para la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de "alquenilo" incluyen, pero no se limitan a, eteniló, 2-propenilo, 2-metilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 4-péntenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1 -heptenilo, 3-decentilo y lo similar. El término "alqueniloxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo, según se define anteriormente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alqueniloxi incluyen, pero no se limitan a, propen-3-iloxi (aliloxi), buten-4-iloxi, y lo similar. El término "alcoxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la présente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo oxí, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-proporxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y lo similar. El término "alcoxialcoxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexado a Ja porción molecular principal a través de otro grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximetoxi, 2-etoxietoxí, 2-metoxietoxi, metoximetoxi, y lo similar. El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, y lo similar. El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, y lo similar. El término "alquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquiló incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2- dímetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y lo similar. El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1 - oxobutilo, 1-o-xopentilo, y lo similar. El término "alquilcarboniloxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, eticarboníloxi, tert-butilcarboniloxi, y lo similar. El término "alquilsulfinilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo sulfinilo, según sé define en lá presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, y lo similar. El término "alquilsulfonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y lo similar. El término "alquiltio", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de Una porción tio, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no sé limitan a, metilito, etiltio, tert-butiltio, hexiltio, y lo similar. El término "alquinilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple de . ono-carbo?o. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero nó se limitan a, aCetilenilo, 1 -propínilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1-butinilo y lo similar. El término "arilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíchco o a un sistema de anillo fusionado carbocíclico bicíclico. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y lo similar. Los grupos arilo de esta invención pueden sustituirse con 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, ariloxi, azido, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR80R81 (en donde, R80 y R81 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arílo, arilalquílo y formilo), y -C(O)NR82R83 (en donde, R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo). El término "arilalquenilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arijo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alquenilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquenilo incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletenilo, 3-fenilpropen-2-ílo, 2-naft-2-íletenilo, y lo similar. &J£L.^J $3£- IHB--------I El término "arilalcoxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, 5-fenilpentiloxi, y lo similar. El término "arilalcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxi, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetoxicarbonilo, y lo similar. El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-iletilo, y lo similar. El término "ariloxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arílo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, y lo similar. El término "azido", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -N3. El término "carbonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. ..4. *.!**.*. *-~. ~**ii* El término "carboxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CO2H. El término "grupo protector carboxi", según se utiliza en la presente, se refiere a grupo éster protector de ácido carboxílico empleado para bloquear o proteger la funcionalidad del ácido carboxílico mientras que se llevan a cabo las reacciones que incluyen otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos protectores Carboxi se describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991 ), la cual sf incorpora en la presente para referencia. Además, un grupo protector carboxi puede utilizarse como un profármaco mediante el cual el grupo protector carboxi puede abrirse paso fácilmente in vivo, por ejemplo, por hidrólisis enzimática, para liberar el principal biológicamente activo. T. Higuchi y V, Stella proporcionan una discusión total del concepto de profármaco en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 de la Serie de Simposio A.C.S, Sociedad Química Americana (1975), la cual se incorpora en la presente para referencia, tales grupos protectores carboxi se conocen bien por aquellos expertos en la materia, habiéndose utilizado ampliamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de cefalosporina y penicilina, según se describen en la Pat. de E.U. No. 3,840,556 y 3,719,667, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los ejemplos de esteres útiles como profármacos para compuestos que contienen grupos carboxilo pueden encontrarse en las páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers en Drug Design: Theory and Application", editado por E.B. Roche, Pergamon Press, Nueva York (1987), la cual se incorpora en la presente para referencia. Los grupos protectores carboxi representativos son alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo o butilo terciario y lo similar); bencilo (fenilmetilo) y derivados de bencilo sustituido de los mismos tales sustituyentes se seleccionan de grupos alcoxi, alquilo, halógeno, y nitro y lo similar. El término "ciano", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Los ejemplos representativos de cícloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetílo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo, y lo similar. El término "formilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)H El término "halo" o "halógeno", según se utiliza en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere al menos a un halógeno, según se define en la presente, anexado a ia porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define presenté. Los ejemplos representativos de hafoalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetílo, 2-cloro-3-fluoropentil?, y lo similar. El término "haloalcoxi", según se utiliza en la presente, se refiere al menos a un halógeno, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-cloroetoxi, dífluorometoxi, 1 ,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, y lo similar. El término "heterociclo", según se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo bicíclico y o uno monocíclico. Los sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican por cualquier anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 miembros tiene de 0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidina, azepina, azíridiná, diazepina, 1 ,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazola, imidazolina, imidazolidina, isotiazola, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazoia, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadíazola, oxad azolina, oxadiazolidina, oxazola, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidína, pírano, pírazina, pirazola, pirazolina, pirazolidína, piridina, pirimidina, piridazina, pirróla, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahídrotiofeno, tetrazina, tetrazola, tiadiazola, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazola, tiazolina, tiazolidina, tíofeno, tiomorfina, Sulfona de tiomorfolína, tiopirano, trizina, triazola, tritianó, y lo similar. Los sistemas de anillo bicíclico se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionados a un grupo arilo según se define en la presente, un grupo cicloalquílo según se define en la presente, u otro sistema de anillo monocíclico según se define en la presente. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, benzimidazola, benzotiazola, benzotiadiazola, benzotiofeno, benzoxadiazola, benzoxaz?la, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1 ,3-benzodioxoia, cinolína, indazola, indol, indolina, índolízína, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindola, isoindolina, isoquinolína, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroísoquinolina, tetrahidroquinolina, tipiranopiridina, y lo similar.
Los grupos heterociclo de esta invención pueden sustituir con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de . alquenilo, alqueniloxi, aicoxi, alcoxilacoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, azido, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, sulfamilo, sulfo, sulfonato, -NR80R81 (en donde, R80 y R81 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo y formilo), y -C(O)NR83R83 (en donde, R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, y aniquilo). El término "heterocicloalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en lá presente. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, pirid-3-ilmetilo, 2-pirimidin-2-ilpropilo, y lo similar. El término "hidroxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxi, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y lo similar. El término "alquilo inferior", según se utiliza en la presente, es un subconjunto de alquilo según se define en la presente y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, y lo similar. El término "mercapto", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SH. El término "(NR R5)alquilo", según se utiliza en la presente , se refiere a un grupo -NR4R5, según se define en la presente, anexado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NR R5)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, dimetilaminometilo, 2-(amino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, y lo similar.
El término "nitro", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NO2. El término "oxo", según se utiliza en la presente, se refiere a una porción =O. El término "oxi", según se utiliza en la presente, se refiere a una porción -O-. El término "sulfamilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SO2NR94R95, en donde, R94 y R95 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo, según se define en la presente. El término "sulfinilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -S(O)-. El término "sulfo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SO3H. El término "sulfonato", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -S(O)2OR96, en donde, R96 se selecciona de alquilo, arilo, y arilalquilo, según se define en la presente. El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SO2-. El término "tio", según se utiliza en la presente, se refiere a una porción -S-. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a: 9-(3-bromo-4-flurofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -bJquinazolin-8(4H)-ona, | ^|?a|^^gjtí 9-(3-bromo-4-flurofenil)-5,9-dihidro-4H-pírazolo{t,5- altíopírano[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona; 9-(1-naftilo)-5,6,7I9-tetrahidropira?o)o[5t1-bJquinazolin-8(4H)- ona; 9-(2-nafti.o)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)- ona; 9-(3,4-dibromofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 - b}quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropira?olo[5-1-bJquinazolin- 8(4H)-ona; 9-(3-bromofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-bJquinazolin- 8(4H)-ona; 9-(3-clorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -bJquinazolin- 8(4H)-ona; 9-[4-cloro-3-(trifluorometil)feníl]-5,6,7,9-tetrahidropírazolo[5-1 - b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 - b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-[3-(trifluorometoxi)fenilJ-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-cianofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-\1 -b]quinazolin- 8(4H)-ona; 9-(3-metilfenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin- 8(4H)-ona; 9-(3-bromo-4-flurofenil)-5,8-dihidro-4H, 7H-furot3,4- dlfwrazolo[1 ,5-a]pirímidin-7-ona; (-)9~(3-bromo-4-flurofenil)-5,6,7,9-tetrah¡dropjra¿olo[5-1- bJquínazolin-8(4H)-ona; (+)9-(3-bromo-4-flurofeníl)-5,6,7,9-tetrahidropirazoio(5-1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; ?-ÍS-bromo^-flurofeni -d.ßJ.T-tetrahidro^H-pirazolofl .S- ajtiopirano[3,2-d]pirímidina 8,8-dióxido, 9-(3-cloro-4-hidroxifenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; 3-bromo-9-(3-bromo-4-flurofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1- bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-cloro-4-flurofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 - b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-bJquinazolin- 8(4«)-ona; 9-(4-flurofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin- 8(4H>-ona; 9-[4-trifluorometil)fenil]-5,6,7,9-tetrahidropirazolol5-1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(4-cianofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -bJquinazolin- 8(4H)-ona; 9r(4-cloro-3-nitrofeniI)-5,6,7,9-tetrahidropirazoIo[5-1 - bJquinazólin-8(4H)-ona; 9-(4-cloro-3-fluorofenil)-7,7-dimetil-5, 6,7,9- tetrahidropirázolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-bromo-4-flurofenil)-7, 7-dimetil-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7, 7-dimetilo-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]qu?nazolin-8(4H)-ona, 9-(3,4-diclorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b}quinazolin-8(4H)-ona; 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahídropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-dibromofenil)-7,7-dimetilo-5,6,7,9-tetrahídropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-nitrofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-cianofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona, 7,7-dimetil-9-(5-nitro-3-tienil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(5-cloro-2-hidroxifenil)-7, 7-dimetil-5, 6,7,9-tetrahidropirazólo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-7,7-dimetilo-5,6,7,9- Úáíáí'kliiÉ"i -- -^í .^* *^**-^^^.-.-^.*^^»-^^ «gfJ tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4,5-triflurofenil)-7,7-dimetil-5,6)7,9-tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3, 4-diclorofenil)-3-(3-fluorofenil)-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-diclorofeníl)-3-(3-clorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5- 1-bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3, 4-diclorofenil)-3-(4-carboxifenil)-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-tienil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolol5-1 -b]quinazolin-€(4H)-ona; 9-(3, 4-diclorofenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 3-bromo-9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -bJquinazolin-8(4H)-ona, (+)3-bromo-9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; (-)3-bromo-9-(3,4-diclorofenil))-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]<_Juinazolin-8(4H)-ona; (+)9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-tienil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-bJquinazolin-8(4H)-ona; .-- -----t_i_A^_<___^_a^J..»^ (-)9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-tienil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazol¡n-8(4H)-ona; 9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-furilo)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -bJquinazolin-8(4H)-ona y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, o profármacos de la misma.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguiente esquemas sintéticos y métodos que ilustran un medio por el cual los compuestos de la invención pueden prepararse. Los compuestos dé esta invención pueden prepararse por una variedad de vías sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-20. Esquema 1 Las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (4), en donde R\ X, Q, R8 y R9, D y E son según se definen en la fórmula (I) y m es un entero 1-2, pueden prepararse de acuerdo al método del Esquema 1. Un componente de carbonilo de la fórmula general (1) puede tratarse con un aldehido de la fórmula general (2) y un heterociclo de amino de la fórmula g neral (3) en un solvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida i iiJttiU con calentamiento para proporcionar las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (4). Esquema 2 Las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (6), en donde R\ X, Q, V, R8 y R9, D y E son según se definen en la fórmula (I), pueden prepararse de acuerdo al método del Esquema 2. Un componente de carbonilo de la fórmula general (5) puede tratarse con un aldehido de la fórmula general (2) y un heterociclo de amino de la fórmula general (3) en un solvente tal como etanol, acetonitrilo o dímetilformamida con calentamiento para proporcionar las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (6). Los componentes de carbonilo de la fórmula general (5) pueden prepararse utilizando los procedimientos descritos en (Dood, J.H. , Journal of Heterocyclic Chemistry 27 (1990) 1453; Terasawa, T. , Journal of Organic Chemistry 42 (1997) 1 163). Esquema 3 Las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (3), en donde R\ X, Q, V, R8 y R9, D y E son según se definen en lá fórmula (I), pueden prepararse de acuerdo al método del Esquema 3. Un componente de carbonilo de la fórmula general (7) puede tratarse con un aldehido de la fórmula general (2) y un heterociclo de amino de la fórmula general (3) en un solvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida con calentamiento para proporcionar las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (8). Los componentes de carbonilo de la fórmula general (7) pueden prepararse según se describe en )Nakagawa, S., Heterocycles 13 (1979)477; D'Angelo, J., Tetrahedron Letters 32 (1991 ) 3063). Esquema 4 , -- Las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (10), en donde R1, X, Q, V, R8 y R9, D y E son según se definen en la fórmula (I), pueden prepararse de acuerdo al método del Esquema 4. Un componente de carbonilo de la fórmula general (9) puede tratarse con un aldehido de la fórmula general (2) y un heterociclo de amino de la fórmula general (3) en 0 un solvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida con calentamiento para proporcionar las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (10). 5 Esquema 5 (13) Las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (13), en donde R1, X, R8 y R9, y D son según se definen en la fórmula (I), pueden prepararse de acuerdo al método del Esquema 5. Un componente de dicarbonilo de la fórmula general (1 1), en donde R' se selecciona de Cl, y Oac y R se selecciona de grupo protector alquilo inferior, cianoalquilo, y carboxi, puede tratarse con un aldehido de la fórmula general (2) y un heterociclo de amino de la fórmula general (3) en un solvente tal como etanol, acetonitrilo o dimetilformamida con calentamiento para proporcionar las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (12). En el caso en donde R' es OAc, la división del grupo acetilo puede requerirse para inducir la ciclización para proporcionar las pirimidinas fusionadas de la fórmula (13). En el caso en donde R' es Cl, la ciclización puede proceder directamente sin el aislamiento de (12) para proporcionar las pírimidinas fusionadas de la fórmula general (13). Muchos de los aldehidos de heteroarilo y arilo de materia prima necesarios para llevar a cabo los métodos descritos en los precedentes y siguientes Esquemas pueden adquirirse de las fuentes comerciales o pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos en la literatura química. Las referencias de literatura adecuada para la preparación de aldehidos de heteroarilo y arilo pueden encontrarse en la siguiente sección o en los Ejemplos. Para las materias primas no descritas anteriormente en la literatura, los siguientes Esquemas se pretende que ilustren su preparación a través de un método general. La preparación de aldehidos utilizados para sintetizar varios de los compuestos preferidos de la invención, puede encontrarse en las siguientes referencias de literatura: Pearson, Org. Synth. Col. Vol (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3131 ; Badder, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Red. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van der Lee, Red. Trav. Chim. Páys-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15, 167; Hodgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425); Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 411 ; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929); 1635; Duff, J. Chem. Soc. (1951 ), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Qhem. (1981 ), 24, 1 149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. (1959), 81 , 5641 ; Otros: Eister, Chem. Ber. (1964), 97, 1740; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.
Esquema 6 Los aldehidos para-disustituidos, meta, de la fórmula general (21), en donde R10 se selecciona de alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NR82R83, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arito, arilalquilo, y formilo y R12 se selecciona de nitro, halo, y alquilcarbonilo, pueden prepararse de acuerdo al método descrito en el Esquema 6. Un aldehido para sustituido de la fórmula general (20) o el aldehido protegido acetal correspondiente de la fórmula general (22), en donde R se selecciona de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales se unen forman un anillo de 5 o 6 miembros en donde se prefieren 1 ,3-dioxolanos, pueden someterse a condiciones de una reacción de sustitución aromática electrofílica para proporcionar aldehidos de la fórmula general (21) o los aldehidos protegidos de la fórmula general (23). Los grupos protectores preferidos para los compuestos de la fórmula general (22) y (23) incluyen acétales de dietilo o dimetilo o los 1 ,3- Estos grupos protectores pueden introducirse al comienzo, y removerse at final para proporcionar aldehidos sustituidos de la fórmula general (21 ) utilizando los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica. Esquema 7 Los aldehidos de la fórmula general (27), en donde R10 se selecciona de alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, - NRß2R83, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo y R12 se selecciona de nitro, halo, y alquilcarbonilo, pueden prepararse por el método descrito en el Esquema 7. Un fenol meta sustituido (25) se convierte en el salicilaldehído para sustituido (26) por reacción con una base tal como hidróxido de sodio y un reactivo tal como tríclorometano o tribromometano, conocidos como la reacción Reimer- Tiemann. Un grupo alternativo de condiciones de reacción incluye la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J. Chem. Soo. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). El aldehido (26) puede someterse a condiciones de una reacción de sustitución aromática electrofílica para proporcionar salicilaldehídos meta, para disustituidos de la fórmula general (27).
Esquema 8 Un método alternativo para preparar salicilaldehídos meta, para disustituidos de la fórmula general (27), en donde R1? se selecciona de alquilo, haloalquilo, halo, haloalcoxi, alcoxi, álquiltio, -NR82R83, y -C (O)NR82R83r en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo y R12 se selecciona de nitro, halo, y alquilcarbonilo, puede utilizarse según se describe en el Esquema 8. Un fenol para, meta dísustituído de la fórmula general (28) puede reaccionarse con una base tal como hidróxido de sodio y un reactivo tal como triclorometano o tribromometano, conocido como la reacción Reimer-Tiemann, para proporcionar salicilaldehídos disustituidos de la fórmula general (27). Un grupo alternativo de condiciones de reacción incluye la reacción con metóxido de magnesio y paraformaldehído (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). Esquema 9 Un método alternativo para preparar benzaldehídos de la fórmula general (21), en donde R12 se selecciona de alquilo, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, nitro, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ~NR82R83, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R10 se selecciona de alquilo, hidroxialquilo, alquiltio, alquilcarbonilo, y formilo, se describe en el Esquema 9. Los benzaldehídos protegidos de la fórmula general (29), en donde R se selecciona de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuales se unen forman un anillo de 5 o 6 miembros en donde se prefieren 1 ,3- dioxolanos, pueden convertirse al benzaidehído 3,4-disustituido de la fórmula general (23) por medio de la conversión del bromuro a un derivado de magnesio o litio intermedio, seguido por la reacción con un electrofilo adecuado tal como un aldehido, dialquildisulfuro, una amida Weinreb, dimetilformamida, un haluro de alquilo u otro electrofilo seguido por la desproteccíón del acetal para proporcionar benzaldehídos de la fórmula general (21). Esquema 10 Un método alternativo para preparar benzaldehídos de la fórmula general (21 ), en dortde R10 se selecciona de alquilo, haloalquilo, doro, flúor, haloalcoxi, alcoxi, alquiltio, -NR8 R83, y -C(O)NR82R83 en donde Rß2 y ^83 se seiecc¡onan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R12 se selecciona de alquilo, hidroxialquilo, alquittio, atquilcarbonilo, y formilo, pueden utilizarse según se describe en el Esquema 10. Los benzaldehídos protegidos de la fórmula general (31), en donde R se selecciona de alquilo o junto con los átomos de oxígeno a los cuáles se unen forman un anillo de 5 o 6 miembros en donde se prefieren 1 ,3-dioxolanos, pueden procesarse según se describe en el Esquema 9 para proporcionar benzaldehídos de la fórmula general (21). Esquema 1 1 Los benzaldehídos de la fórmula general (33), en donde R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NR8 R83, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, y haloalquilo en donde los grupos haloalquilo preferidos se seleccionan de diflurometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorómetilo, pueden prepararse según se describe en el Esquema 1 1. 3-Hidroxibehzaldehído dé la fórmula general (32) puede tratarse con reactivos alquilatantes adecuados tales como bencttbromuro, yodometano, 2-yodo-1 ,1 , 1-trifluoroetano) clorodifluorometano, o dibromodifluorometano en la presencia de base tal como carbonato de potasio, tert-butóxido de potasio o tert-butóxido de sodio, para proporcionar los benzaldehídos de la fórmula general (33). La síntesis de 3-hidroxibenzaldehídos útiles de la fórmula general (32) puede encontrarse en las siguientes referencias de literatura: J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med. Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381 ; J. Chem. Soc. Perkín Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. (1990), 5495; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981 ), 2677. Esquema 12 Los benzaldehídos de la fórmula general (35), en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, -NR82R83, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, y haloalquilo en donde los grupos haloalquilo preferidos se seleccionan de diflurometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y bromodifluorometilo, pueden prepararse según se describe en el Esquema 12. 4-Hidroxíbenzaldehídos de la fórmula general (34) tratarse con reactivos alquilatantes adecuados tales como bencilbromuro, yodometano, 2-yodo-1 , 1 , 1 -trif luoroetano, clorodifluorometano, o dibromodiftuorometano en la presencia de base tal como carbonato de potasio, tert-butóxido de potasio o tert-butóxido de sodio, para proporcionar los benzaldehídos de la fórmula general (35). La síntesis de 4-hidroxibenzaldehídos útiles de la fórmula general (34) puede encontrarse en las siguientes referencias de literatura: anguila, J. Chem. Soc. (1950), 2141 ; Gínsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951 ), 73, 702; Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401 , 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21 , 4931 ; Ferguson, J. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324; Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-lbarra, Tetrahedron (1995), 51 , 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641. Esquema 13 Un método alternativo para la introducción dé sustituyentes en la posición 3 de benzaldehídos de la fórmula general (21 ), en donde R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, hfteroalquilo, ciano, haloalquilo, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -C(O)NR82R83, en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arito, arilalquilo, y formilo pueden utilizarse según t é { describe en el Esquema 13. Este método, también conocido como la reacción Sandmeyer, incluye convertir benzaldehídos 3-amino de la fórmula general (36) a una sal de diazonio intermedio con nitrito de sodio. Las sales de diazonio pueden tratarse con una fuente de bromo o yodo para proporcionar el bromuro o yoduro. La reacción Sandmeyer y las condiciones para efectuar la transformación se conocen bien por aquellos expertos en la materia de química orgánica. Los tipos de sustituyentes R12 que pueden introducirse en esta forma incluyen ciano, hidroxi, o halo. A fin de llevar a cabo exitosamente esta transformación, puede en ciertas circunstancias ser ventajoso realizar la reacción Sandmeyer en una aldehido protegido. El yoduro o bromuro resultante puede tratarse con haluros no saturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en la presencia de un catalizador de patadio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) para proporcionar benzaldehídos de la fórmula general (21 ). Las sales de diazonio también pueden tratarse directamente con haluros no saturados, ácidos borónicos o reactivos de estaño en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) para proporcionar benzaldehídos de la fórmula (21 ).
Esquema 14 Un método alternativo para la introducción de sustituyentes en la posición 4 de benzaldehídos de la fórmula general (21), en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroalquilo, ciano, haloalquilol, halo, haloalcoxi, nitro, alcoxi, alquiltio, y -C(O)NR82R83, en dohde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arito, arilalquilo, y formilo pueden utilizarse según se describe en el Esquema 14. Este método, también conocido como la reacción Sandmeyer, incluye convertir benzaldehídos 4-amino de la fórmula gen ral (37) a una sal de diazonio intermedio con nitrito de sodio y después tratar las sales de diazonio en una manera similar como aquella descrita en el Esquema 13. Los tipos de sustituyentes de R 0 que pueden introducirse en esta forma incluyen ciano, hidroxi, o halo. La reacción Sandmeyer y las condiciones para efectuar la transformación se conocen bien por aquellos expertos en la materia de química orgánica. A fin de llevar a cabo exitosamente esta transformación puede en ciertas circunstancias ser ventajoso realizar la reacción Sandmeyer sobre un aldehido protegido. t?f¡-¿L*k , , ? . a. j,,áfc S__.i Esquema 15 4-Bromo-3-(trifluorometox?)benzaldehído o 4-cloro-3- (triftuorometoxi)benzaldehído puede prepararse según se describe en el Esquema 15. La 4-bromo-2-(tr?fluorometoxi)anilina comercialmente disponible puede protegerse sobre et grupo amino co? un grupo protector N adecuado bien conocido por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como acetilo o tert-butoxicarbonilo. El bromo puede convertirse así al derivado de litio o magnesio y reaccionarse directamente con dimetilformamida para proporcionar al derivado 4-aminoprotegido-3-(triftuorometoxí)bertzaldehído. La remoción del grupo protector N seguido por la conversión de la amina a un bromo o cloro por medio del método de Sandmeyer del Esquema 14 proporciona 4-bromo-3- (trifluorometoxi)benzaldehído o 4-cloro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído. Esquema 16 4-Trifluorometilbenzaldehídos de la fórmula general (39), en donde Y se selecciona de ciano, nitro, y halo pueden prepararse de acuerdo al método del Esquema 16. El ácido 4-triflurometilbenzoico se nitrata primero, utilizando condiciones adecuadas bien conocidas en la materia tal como con el ácido sulfúrico, y el grupo ácido carboxílico reducido con borano para proporcionar alcohol 3-nitro-4- trifluorometilbencilo. De este alcohol de bencilo pueden obtenerse el 3- nítr?-4-trifluorometilbenzaldehído por oxidación con reactivos típicos tales como dióxido de manganeso. El alcohol benzílico nitro puede reducirse en la anilina utilizando cualquiera de un número de condiciones diferentes para efectuar esta transformación entre las cuales el método preferido es Ja hidrogenación sobre una catalizador de paladio. La anilina puede convertirse ya sea en un sustituyente ciano o halo utilizando la reacción Sandmeyer descrita en el Esquema 13. Los alcoholes bencílicos de la fórmula general (38) pueden oxidarse utilizando las condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la materia tal como dióxido de manganeso o condiciones juradas para proporcionar benzaldehídos de la fórmula general (39). Para ciertas sustituciones de anillo aromático de Ri para los compuestos de la presente invención, es preferible efectuar transformaciones de las sustituciones de anillo aromático después de que el aldehido se ha incorporado en la estructura de núcleo de la presente invención. Como tal, los compuestos de la presente invención pueden transformarse además en otros distintos compuestos de la presente invención. Estas transformaciones incluyen reacciones dé acoplamiento t, Suzuki y Heck, todas las cuales se conocen bien por aquellos expertos en la materia de química orgánica. Los mostrados abajo son algunos métodos representativos de tales transformaciones de compuestos de la presente invención a otros compuestos de la presente invención. Esquema 17 Las dihidropiridinás de la fórmula general (42), en donde R8, R9, D, E, Q, V, X, m, y n son según se definen en la fórmula (I), R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, daño, haloalquilo, cloro, flúor, haloalcoxi, nitro, alcoxi, y alquiltio, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y arílalcoxi, R12 se selecciona de alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, ciano y lo similar, pueden prepararse según se describe en el Esquema 17. Los compuestos de la fórmula general (41 ), en donde Y se selecciona de bromo, yodo, y triflato, se protegen con un grupo tert-butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos estándares. El bromo aromático, yodo, o triflato pueden tratarse con un estaño adecuado, ácido borónico, o reactivo de haiuro no saturado en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un solvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridínas de la fórmula general (42). Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc. Esquema 18 Las dihidropiridinas de la fórmula general (44), en donde R8, R9, D, E, Q, V, X, m, y n son según se definen en la tormula (I), R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, fluór, haloalcoxi, nitro, alcoxi, y alquiltio, y -C(O)NRB¿RßJ en donde R ,82 R 83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y arilalcoxi, R10 se selecciona de alquilo, vinilo, arilo, heteroarilo, <?iano y lo similar, pueden prepararse según se describe en el Esquema 18. Las dihidropiridinas de la fórmula general (43), en donde Y se selecciona de bromo, yodo, y triflato, pueden protegerse con un grupo tert-butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos estándares. El bromo aromático, yodo, o triflato pueden reaccionarse con un estaño adecuado, l ácido borónico, o reactivo de haluro no saturado en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un solvente tal como dimetílformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de la fórmula general (44). Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc. Esquema 19 Las dihidropiridinas de la fórmula general (47), en donde R8, R9, D, E, Q, V, X, m, y n son según se definen en la fórmula (I), R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, fluór, haloalcoxi, nitro, álcoxi, y alquiltio, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo, R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y arilalcoxi, pueden prepararse según se describe en el Esquema 19. Las dihidripirídinas de la fórmula general (41), en donde Y se selecciona de bromo, yodo, y triflato, pueden protegerse con un grupo tert- .^..^^t .^^é ^^^^^ ^? ^^ .^^ -W » . butáixtcarbonilo (Boc) utilizando procedimientos estándares. El bromo aromático, yodo, o triflato pueden tratarse con un reactivo halozínc adecuado en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un solvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de 5 acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de la fórmula general (47). Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc. Los tipos de sustituyentes meta que pueden introducirse en esta forma incluyen trihalopropenilo y más específicamente el grupo trifluoropropenilo. 0 Esquema 20 Las dihidropiridinas de la fórmula general (48), en donde R8, R9, D, E, Q, V, X, m, y n son según se definen ert la fórmula (I), R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ariló, heteroarilo, ciano, haloalquilo, cloro, fl?ór, haloalcoxi, nitro, alcoxi, y alquiltio, y -C(O)NR82R83 en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, 5 y formilo, R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y *sí-r .
* WNftlcFxt-t pueden prepararse según se describe en el Esquema 2Q. Las dihidropiridinas de la fórmula general (43), en donde Y se selecciona de bromo, yodo, y triflato, pueden protegerse con un grupo tert- butoxicarbonilo (Boc) utilizando procedimientos estándares. El bromo aromático, yodo, o triflato pueden tratarse con un reactivo halozínc adecuado en la presencia de un catalizador de paladio con calentamiento en un solvente tal como dimetilformamida para efectuar una reacción de acoplamiento que proporciona dihidropiridinas de la fórmula general (48). Las condiciones para esta transformación también efectúan la remoción del grupo protector Boc. Los tipos de sustituyentes para que pueden introducirse en esta forma incluyen trihaloprópenilo y más específicamente el grupo trifluoropropenilo. Esquema 21 R=alquilo o fenilo X I o BR Las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (52), en donde R1, X< Q, V, R8, D, E, m y n son según se definen en la fórmula (I) y Fr se selecciona de alquenilo, alquinilo, arilo y heteroci o, pueden prepararse de acuerdo al método del Esquema 21. Las pirimidinas fusionadas de la fórmula general (50) pueden tratarse con N-bromosuccinimida (NBS) en un solvente tal como cloruro de metileno para proporcionar bromuros de la fórmula general (51 ). Los bromuros de la fórmula general (51 ) pueden tratarse con un catalizador de paladio(O) tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), un reactivo organoborano y una hase tal como fluoruro de cesio o carbonato de potasio ba}o condiciones Suzuki que se conocen por aquellos expertos en la materia (Syn. Comm. 11 , 1981 , 51 a; JOG 49; 1984, 5237; Tet. Lett. 26, 1985, 5997; Tet. Lett. 28, 1987, 5093; y Tet. Lett. 28, 1987, 5097) para proporcionar pirimidinas fusionadas de la fórmula general (52). Los bromuros de la fórmula general (51) también pueden tratarse con un catalizador de paladio(O) tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y un reactivo de estaño bajo condiciones Stille que se conocen por aquellos expertos en la materia (JACS 101 , 1979, 4992) para proporcionar pirimidinas fusionadas de la fórmula general (52). Los bromuros de la fórmula general (51) también pueden tratarse con un catalizador de paladio(O), un haluro de arilo (Br o I), o un haluro heterocíclico (Br o I) y una base tal como trietilamina bajo condiciones de acoplamiento de biarilo o condiciones Heck que se conocen por aquellos expertos en la materia para proporcionar pirimidinas fusionadas de la fórmula general (52). Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor por referencia a los siguiente ejemplos, los cuales, se pretenden como una ilustración de y no una limitación en el alcance de la --l^l ^-^---^.,.. ^^.^J ^^». * ^**¿*t2U ¿A?Jp invención. Además, todas las cftas en la presente se incorporan para referencia.
Eiemplo 1 9-(4-bromo-3-fluorofenil)-5.6.7.9-tetrahidr?pirazolof5.1-b1auinazolin-8(4H>- ona Una solución de 1 ,3-ciclohexanodiona (0.56 g, 5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1.01 g, 5 mmol), y 3-aminopirazola (0,41 g, 5 mmol) en etanol (5 mL) se calentó para refluir por 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo resultante se cromatografió en gel de sílice, eluyéndose con 5% de etanol/cloruro de metíleno para proporcionar 0.9 g (49%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.94 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 5.72 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H) , 7.1 (m, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 10.55 (s, 1H); MS (ESI-) m/z: 362 (M-H)"; Análisis Calculado para C1ßHi3FBrN3O: C, 53.06; H, 3.62; N, 1 1.60. Encontrado: C, 52.92; H, 4.02; N, 11.48. Eiemplo 2 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-4H-pirazolof1.5-altiopiranof3.4- dlpírimÍdin-8(7H)-ona Una solución de 3,5-tiopirandioná (0.13 .g, 1 mmol), preparada según se describe en (Fehnel, E.A., J. Amer. Chem. Soo, (1955), 77, 4241 -4244), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.203 g, 1 mmol), y 3- .-*, ...-^-.- -lAj^__^.^.*»_fc| á inopirazóla <0.O82 g, 1 mmol) se calentaron para refluir por 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo r sultante se cromatografió en gel de sílice, eluyéndose con 5% de etanol/cloruro de metíleno para proporcionar 0.045 g (12%) del compuesto titular. mp 160-163°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 3.1 ß (d, 1 H), 3.5 (d, 1 H), 3.6 (d, 1 H), 3.9 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H) , 10.86 (s, 1 H); MS (ESI-) m/z: 380 (M-H)"; Análisis Calculado para CsHuBrFNaOS^O^dCzHeO: C, 47.52; H, 3.22; N, 10.73. Encontrado: C, 47.67; H, 2.89; N, 10.29. Eiemplo 3 9-(1 -naftíl)-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 -blquinalozin-8(4H)-ona Una solución de 1 ,3-ciclohexanodiona (0.1 1 g, 1 mmol), 1 - naftaldehído (0.16 g, 1 mmol), y 3-aminopirazola (0.11 g, 1.27 mmol) en etanol (10 mL) se calentaron a 80°C en un frasco de 20 mL sellado por 3 días. Después de que la mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se cromatografió en gel de sílice, eluyéndose con 5% de etanol/cloruro de metileno para proporcionar 0.14 g (44%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 7.00 (d, 1 H), 7.15-7.95 (m, 7H), 8.61 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 316 (M+H)+; Análisis Calculado para C20H17N3O: C, 76.17; H, 5.43; N, 13.32. Encontrado: C, 75.99; H, 5.48; N, 13.27. j : Eiemplo 4 9-(2-naft?l)-5,6.7.9-tetrahidropirazolof5-1 blquinazolin-8(4H)-ona 2-Naftaldehído (0.16 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.16 g (51 %) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.91 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 5.74 (d, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.20-7.90 (m, 8H), 10.50 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 316 (M+H)+; Análíáis Calculado para C20H17N3O: C, 76.17; H, 5.43; N, 13.32. Encontrado: C, 75.97; H, 5.50; N, 13.35. Eiemplo 5 9-(3.4-dibromofenil)-5.6,7,9-tetrahidropirazolof5.1 -blq?inazolin-8(4H)-ona Una solución de 1 ,3-ciclohexanodiona (0.1 1 g, 1 mmol), 3,4-dibromobenzaldehído (0.26 g, 1 mmol) y 3-aminopirazola (0.1 1 g, 1.27 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a 80°C en un frasco de 20 mL sellado por 3 días. Después de que la mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, el sólido resultante se aisló por filtración y recrístalización de acetona para proporcionar 0.23 g (56%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.91 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.19 (s, 1 H), 6.95-7.65 (m, 4H), 10.59 (s, 1 H); MS(APCI+) m/z: 423 (M+H)+; Análisis Calculado para Ci6H?3Br2N3O: C, 45.42; H, 3.10; N, 9.93; Br, 37.77. Encontrado: C, 45.17; H, 3.22; N, 9.88J Br, 37.59. Eiemplo 6 9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolof5, 1 -blquinazolin-8(4H)-ona -, .A-^.,_.ij_i^-a- l^-»A-i ----i-- 3,4-Diclorobenzaldehído (0.18 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.18 g (55%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.20 (s, 1 H), 7.00-7.58 (m, 4H), 10.50 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 334 (M+H)+; Análisis Calculado para C16H13CI2N3O: C, 57.50; H, 3.92; N, 12.57; Cl, 21.22. Encontrado: C, 57.29; H, 4.06; N, 12.53; Cl, 21.45. Eiemplo 7 9-(3-bromofenil)-5,6,7,9-tetrahidrop?razolof5-1 blquinazolin-8(4H)-ona 3-Bromobenzaldehído (0.19 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.21 g (60%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.93 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2 65 (m, 2H), 5.78 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 7.05-7.40 (m, 5H), 10.55 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 344 (M+H)+; Análisis Calculado para C16H?4BrN3O: C, 55.83; H, 4.10; N, 12.21; Br, 23.21. Encontrado: C, 55.95; H, 4.30 N, 12.14; Br, 23.30. Eiemplo 8 9-(3-clorofenil)-5.6.7.9-tetrahidropirazoloí5-1 blquinazolin-8(4H)-ona 3-Clorobenzaldehído (0.14 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.17 g (49%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 5.75 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 7.02-7.38 (m, 5H), 10.55 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 300 (M+H)+ ; Análisis Calculado para C16H14CIN3O: C, 64.1 1 ; H, 4.71 ; N, 14.02; Cl, 1 1.83 Encontrado: C, 63.81 ; H, 4.82; N, 14.30; Cl, 11.96. , ..^-.^---ÉiM- -fa-.-a-^^^-^ Eiemplo 9 9-í4-cloro-3- trifluorometil)fenill-5.6.7.9-tetrahídropirazolof5.1 -blquinazolin- 8(4H)-ona 4-Cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (0.21 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.17 g (45%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1 .95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 5.78 (d, 1 H), 6.30 (S, 1 H), 7.30-7.61 (m, 4H), 10.59 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 368 (M+H)+; Análisis Calculado para C?7H13CIF3N3O: C, 55.52; H, 3.56; Nr 11.43; Cl, 9.64; F, 15.50. Encontrado: C, 55.50; H, 3.67; N, 1 1 .59; Cl, 9.68; F, 15.15. Eiemplo 10 9-l4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil-5.6.7.9-tetrahidropirazoloí5.1 -blq?inazotin- 8(4H)-ona 3-Fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (0.19 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.16 g (46%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-dß) d 1 .95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 5.79 (d, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.35-7.48 (m, 4H), 10.60 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 352 (M+H)+; Análisis Calculado para C17H13F4N3O: C, 58.12; H, 3.73; N, 1 1 .96; F, 21 .63. Encontrado: C, 54.49; H, 3.90; N, 1 1 .07; F, 22.79. Eiemplo 1 1 9-f3-(trifluorometoxi enill-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5-1blq?inazolin-8(4H - ona 3-Trifluorometoxibenzaldehído (0.19 g, 1 mmol) se trató de -tM**L.?kéit*éÁ-z- . --ifaí. tOiiuMiAil?iatM?ja ?** *** «dÜtr-do al procedimiento descrito én el Ejemplo 3 para proporcionar 0.17 g (50%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-dß) d 1 .95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 5.78 (d, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.05-7.40 (m, 5H), 10.05 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 350 (M+H)+; Análisis Calculado para C17H13F3N3O: C, 58.45; H, 4.04; N, 12.03; F, 16.32. Encontrado: C, 58.43; H, 3.93; N, 1 1 .90; F, 15.92. Eiemplo 12 9-(3-cianofenil)-5.6,7.9-tetrahidropirazoloí5, 1 -blquinazolin-8(4H)-ona 3-Cianobenzaldehído (0.13 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.16 g (55%) del compuesto titular. 'H NMR (DMSO-de) d 1 .95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 5.78 (d, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.30-7.66 (m, 5H), 10.60 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 291 (M+H)+; Análisis Calculado para C?7H?4N4O: C, 70.33; H, 4.86; N, 19.30. Encontrado: C, 70.31 ; H, 4.95; N, 19.36. Eiemplo 1 3 9-(3-metilfenil)-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 -blquinazolin-8(4H)-ona 3-Metilbenzaldehído (0.12 g, 1 mmol) se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar 0.17 g (60%) del compuesto titular. H NMR (DMSO-de) d 1 .90 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24 ( , 2H), 2.61 (m, 2H), 5.70 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.85-7.30 (m, 5H), 10.40 (s, 1 H); µs (APCI+) m/z: 280 (M+H)+; Análisis Calculado para C?7H .7N3O: C, 73.10; H, 6.13; N, 15.04. Encontrado: C, 72.92; H, 6.17; N, 15.35. o 14 8-(3-bromo-4-fluorofenil)-5.8-dihidro-4H. 7H-furo,3,4~dlpirazolof1.5- alpirimidin-7-ona Una solución de 4-cloroacetato de metilo (0.108 g, 1 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (0.203 g, 1 mmol) y 3-aminopirazola (0.082 g, 1 mmol) en etanol (2 mL) se calentó a reflujo por 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo resultante se cromatografió en gel de sílice, eluyéndose con 5% de etanol/cloruro de metileno para proporcionar 0.045 g (12%) del compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 5. 02 (q, 2H), 5.85 (d, 1 H), 6.3 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 11.08 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z: 352 (M+H)+; Análisis Calculado para C14H9BrFN3O2: C, 48.02; H, 2.59; N, 12.00. Encontrado: C, 48.40; H, 2.87; N, 1 1.65. Eiemplo 15 (-) 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1-blquinazolin- 8(4H.-ona El producto del Ejemplo 1 (0.6 g) se cromatografió en una columna de Modelo Prep. Chiracel OD 4.6 x 250, eluyéndose con 10% de etanol/hexano para proporcionar 0.259 g del compuesto titular (tiempo de retención 12.0 min). [al23D-35.85° (DMSO); 1H NMR (DMSO-d6) d 1.93 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 5.72 (d, 1 H), 6.19 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 10.55 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z: 362 (M+H)+; Análisis Calculado para C16H13N3BrFO: C, 53.06; H, 3.62; N, 1 1 .60. Encontrado: C, 52.82; H, 3.77; N, 11.28. Eiemplo 16 (+) 9-(3-bromo-4-fluorofenin-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 -blquinazolin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 1 (0.6 g) se cromatografió en una columna de Modelo Prep. Chiracel OD 4.6 x 250, eluyéndose con 10% de etanol/hexano para proporcionar 0.252 g del compuesto titular (tiempo de retención 14.639 min). [aJ230+35.88° (DMSO); 1 H NMR (DMSO-de) d 1 .92 (m, 2H), 2.25 (m,2 H), 22.5 (m, 2H), 5.72 (d, 1 H); 6.19 (s, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 10.55 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z: 362 (M+H)+; Análisis Calculado para C?6H?3N3BrFO: C, 53.06; H, 3.62; N, 1 1 .60. Encontrado: C, 52.81 ; H, 3.72, N, 1 1 .54. Eiemplo 17 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6.7.9-tetrahidro-4H-pirazolof1 ,5-aUiopirano,3,2- dlpirimidina 8.8-dióxido Una solución de tetrahidrotiopiran-3-ona-1 , 1 -dióxido (0.74 g, 5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1 .01 g, 5 mmol), y 3-aminopirazola (0.41 g, 5 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo por 24 horas.
Después de que la mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, el sólido que se precipitó se filtró, se lavó con etanol, y se secó para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.23 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.26 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.48 (dd, 1H), 10.17 (s, 1H); MS (ESlf) m/z: 400 (M+H)+; Análisis Calculad» para C15H13N3BrFO2S: C, 45,11 ; H, 3.26; N, 10.53. Encontrado: C, 45.13; H, 3-50; N, 10.40. Los ejemplos 18-53 se prepararon de acuerdo al Procedimiento General A Procedimiento General A 1 ,3-Ciclohexanodiona o 4,4-dimetil-1 ,3-ciclohexanodíona (0.2-0.5 mmol), un aldehido (0.2-0.5 mmol) y 3-amínopirazola (0.2-0.5 mmol) en etanol absoluto (2 mL) se combinaron en una relación molar 1 :1 : 1 y se calentaron a 80°C por 3 días. Lá mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y el solvente se removió por evaporación a presión reducida. LOS productos crudos se purificaron por cualquier cromatografía de columna de flash (5% de MeOH en cloruro de metileno como eluyente), la recristalización de etanol o TLC preparado (5% de MeOH en cloruro de metileno como solvente) Eiemplo 18 0"f3-cloro-4-hidroxifenil)-5.6.7.9-tetráhidropirazoloí5.1-blquiñazolin-8(4H)- ona 1 ,3-Ciclohexanodiona, 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1 95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 5.70 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.00 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 316 (M+H)+. Eiemplo 19 3-bromo-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5.6,7,9-tetrahidropirazQloI5,1 - b.auinazotin-8(4H)-ona El producto del Ejerhplo 1 y N-bromosuccinimida se proc saron según se describe en el Ejemplo 48 para proporcionar el compuesto titular. 1H «MR (DMSO-d6) d 1.94 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 7.12 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z: 439 (M+H)+. Eiemplo 20 9t(3-cloro-4-fluorofenil)-5,6.7.9-tetrahidropirazol?f5.1 -blquinazolin-8(4H)- ona 1 ,3-Ciclohexanodiona, 3-cloro-4-fluorobenzatdehído y 3-amiñopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. ^ NMR (DMSO-de) d 10.54 (s, 1 H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.04-7.10 (m, 1 H), 6.19 (S, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 2.55-2.71 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 2H), 1.82-2.01 ( , 2H); MS (APCI+) m/z: 318 (M+H)+. Eiemplo 21 9-(3.4-difluorofenit)-5.6.7.9-tetrahidropirázolo.5, 1-b1quinazotin-8(4H)-ona 1 ,3-Ciclohexanodiona, 3,4-difluorobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.53 (s, 1 H), 7.25-7.33 (m, ¿H), 7.08-7.17 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 2.55-2.71 (m, 2H), 2.18-2.2.34 (m, 2H), 1.82-2.01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z: 302 (M+H)*. Eiemplo 22 9-(4-fluorofenil 5.6.7,9-tetrahidropirazolof5.1 -blquinazolin-8(4H)-ona 1 ,3-C}clohexanodtonai -fluorobenzaldehído y 3-amínopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 'H NMR (DMSO-d6) d 10.46 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.1 1 -7.16 (m, 2H), 7.01 t 7.08 (m, 2H), 6.19 (s, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 2H), 1 .82-2.01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z: 284 (M+H)+. Eiemplo 23 9-r4-(trifluorometil)fenin-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 -blquinazolin-8(4H)- ona 1 ,3-Ciclohexanodiona, 4-tr¡flurometilbenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.56 (s, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.26 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.19-2.32 (m, 2H); MS (APCI+) m/z: 334 (M+H)+. Eiemplo 24 9-(4-cíanofenil)-5,6,7.9-tetrahidropirazolof5, 1 -b]quinazolin-8(4H)-ona 1 ,3-Ciclohexanodiona, 4-cianobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.60 (s, 1 H), 7.71 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.25 (S, ^ H), 5.74 (D, 1 H), 2.55-2.69 (M, 2H), 2.18-2.30 (M, 2H), 1.80-2.00 (M, 2H); MS (APCI+) m/z: 291 (M+H)+. Eiemplo 25> 9-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 -b1quinazolin-8(4H)- IÉ---Í-----Íiliiílil_l ona 1 ,3-Ciclohexanodiona, 4-cloro-3-nitrobenzatdehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2 62 (m, 2H), 5.79 (d, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.6 (m, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 10.6 (s, 1 H). Eiemplo 26 9-(4-cloro-3-fluorofenil)-7.7-dimetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1- blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-DimetÍI-1 ,3-ciclohexanodiona, 4-cloro-3-fluorobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.45 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.1 1 (dd, 1 H), 9.95 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 2.61 -2.70 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 346 (M+H)+. Eiemplo 27 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolor5.1 - blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3-bromo-4-fluojobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.48 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.10-7.16 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 2.62-2.71 (m, 2H) 1 ,80 (t, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 391 (M+H)+.
Eiempló 28 9-f4-fluoro-3- trifluorometil)f6nip-7.7-dimet8l-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5 - blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 4-fluoro-3- trifluorometilbenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.53 (s, 1 H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.32 (d, 1 H), 6.24 (S, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 2.63-2.71 (m, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.02 (ß, 1H), 0.93 (s, 1 H). Eiemplo 29 9-(3.4-diclorofenil)-7.7-dímetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1-blquinazolin- 8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3,4-diclorobenzaldehído y 3- aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.49 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 -7.35 (m, 2H), 7.07 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1H), 5.71 (d, 1 H), 2.62-2.75 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 363 (M+H)+. Ejemplo 30 9 4-cloro-3-nStrQfenin-7.7-d¡metil-5,6.7.9-tetrahidropirazolor5.1 - blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodíona, 4-cloro-3-nitrobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1W NMR (DMSO-de) d 10.55 (s, 1 H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.24 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 2.61-2.73 (m, 2H), 1 P82 (t, 2H>, 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); (APCI+) m/z: 373 (M+H)+. Eiemplo 31 9^3.4-dibromofenil)-7.7-dimetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1-blquipazolin- 8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3,4-dibromobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.51 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H). 7.47 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 2.59-2.74 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 452 (M+H)+. Eiemplo 32 9-f3-fluoro-4-(trifl?oromet¡nfenill-7.7-dimetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 - blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3-fluoro-4- trifluorometilbenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para propordonar el compuesto titular. *H NMR (DMSO-de) d 10.54 (s, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 2.62-2.72 (m, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 380 (M+H)+. Eiemplo 33 7.7-dimetil-9-(3-nitrofenil)-5.6.7.9-tetrahidropirazolor5.1 -blquinazolin- 8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-cíclohexanodiona, 3-nitrobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.44 (s, 1 H), 8.03-8.08 (m, 1 H), 7.91-7.94 (m, 1 H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.33 (d, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 2.62-2.72 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 339 (M+H)\ Eiemplo 34 9-(3-cianofenil)-7.7-dimetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1-blquinazolin- 8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3-cianobenzatdehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 'H NMR (DMSO-de) d 10.47 (s, 1 H), 7.64-7.69 (m, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 2.59-2.76 (m, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 319 (M+H)\ Eiemplo 35 7.7-dimeti-9-(5-nitro-3-tienil)-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1-blq?inazolin- 8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-Ciclohexanodiona, 4-formil-2-nitrotiofeno y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.55 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 2.62-2.70 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 345 (M+H)+.
Eiemplo 36 9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5,6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 - blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 5-bromo-2-hidroxíbenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe ert el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.44 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 3 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H)( 2.60-2.69 (m, 2H), 1 .78-1 .85 (m, 2H), 1 .02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); MS (APCI+) m/¿: 389 (M+H)+. Eiemplo 37 9-(5-cloro-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5,6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 - blq?inazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-dß) d 10.45 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6-.71 (d, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1 .76-1 .84 (m, 2H), 1 .02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 344 (M+H)+. Eiemplo 38 9-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-7.7-dimetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1 - blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Rrocedimiento General A para proporcionar et compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) ? 1 1 .13 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 2.64-2.68 (m, 2H>» 1.77-1.84 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 355 (M+H)+. Ejemplo 39 9-(3.5-dibromo-2-hidroxifenil)-7.7-d¡metit-5.6.7.9-tetrahidropirazotol5.1- blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3,5-dibromo-2-hidroxibenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 10.79 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 2.60-2.76 (m, 2H), 1.82 (t, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 468 (M+H)+. Eiemplo 40 9-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-7.7-dimetil-5.6.7.9-tetrahidropirazolor5.1 - blquinazolin-8(4H)r?na 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3-bromo-5-cloro>-2-hídroxibenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 'H NMR (DMSO-d6) d 1.02 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 2.62-2.75 (m, 2H), 5.79 (d, 1H), 6.43 (s, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 10 8 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 423 (M+H)+. Eiemplo 41 9-(3.5-dicloro-2-hidraxifenil)-7,7-dimetil-5,6,7.9-tetrahidropirazolof5J - í i blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3,5-dicloro-2- hidroxibenzaldehído y 3-aminopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-d€) d 7.34-7.38 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.77 (d, 1Ú), 2.62-2.81 (m, 2H), 1.83 (t, 2H), 1 ,05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 379 (M+H)+. Eiemplo 42 7.7-dimetil-9-(3.4.5-triftuorofenil)-5.6.7.9-tetrahidropirazoloí5.1 - blquinazolin-8(4H)-ona 4,4-Dimetil-1 ,3-ciclohexanodiona, 3,4,5-trifluorobenzaldehído y 3-amínopirazola se procesaron según se describe en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMS0-d6) d 10.51 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.00-7.07 (m, 2H), 6.15 (S, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 2.58-2.77 (m, 2H), 1.82 (t, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); MS (APCI+) m/z: 347 (M+H)+. Eiemplo 43 9-(3.4-dictorofen?l)-3-(3-fluorofeni0-5.6,7,9-tetrahidropirazolo,5.1 - blq?inazolin-8(4H)-ona El producto del Ejemplo 48 (0.041 g, 0.1 mmol) en dimetoxietano/metanol (1.5 mL) se trató con ácido 3-fluorofenilborónico (0.13 mmol), fluoruro de cesio (0.2 mmol) y tetrakis(trifenílfosfina)paladio(0) (0.008 g, 0.006 mmol). La mezcla se calentó a 100°C por 48 horas y después se permitió para enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y ítrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía HPLC. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.95 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 6.2 (s, 1 H), 7.10 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.65 (s, 1 H), 10.5 (s, 1 H). Eiemplo 44 3-(3-cl?rofenii)-9-(3.4-diclorofenil)-5,6.7.9-tetrahidropirazolot5.1 - blquinazolin-8(4H)-ona El producto del Ejemplo 48 y ácido 3-clorofenilborónico se procesaron según se describe en el Ejemplo 43 para proporcionar el compuesto titular. *H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 6.20 (s, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.65 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z: 444 (M+H)+. Eiemplo 45 3-(4-carb?xifenil)-9-(3.4-diclorofenil)-5?6,7,9-tetrahidropirazolof5.1 - b1q?ínazolin-8(4H)-ona El producto del Ejemplo 48 y ácido 4-carboxifeni|borónico se procesaron según se describe en el Ejemplo 43 para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.12 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.98 (d, J=8, 2H); MS (APCI+) m/z: 454 (M+H)+. Eiemplo 46 9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-tienil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo.5.1-blquinazolin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 48 y 2-tributilestaniltiofeno se procesaron según se describe en el Ejemplo 51 para proporcionar el compuesto titular como un sólido amarillo ligero. ÍH NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 6.22 (s, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7-45 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H); MS (ES|+) m/z: 416 (M+H); MS (ESI-) m/z 414 (M-H)' Anal. Caled, para C20H15C12N3OS: C, 57.70; H, 3.63; N, 10.09. Encontrado: 0, 57.53; H, 3.46; N, 9.76. Eiemplo 47 9-(3.4-diclorofenil)-3-l2-arifluorometil)fenip-5.6.7.9-tetrahidropirazolof5.1- blquinazolin-8(4H)-ona El producto del Ejemplo 48 y ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico se procesaron según se describe en el Ejemplo 43 para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 6.28 (s, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.40-7.95 (m, 5H), 10.22 (s, 1 H); MS (APC1+) m/z: 478 (M+H)+. Eiemplo 48 3rbromo-9-(3.4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolof5.1 -blq?inazolin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 6 (0.52 g, 1.56 mmol) en diclorometano se trató con N-bromosuccinimida (0.28 mg, 1.56 mmol) y se permitió para agitarse a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y la corteza de filtro se lavaron con CH2CI¿ para proporcionar el compuesto titular (0.54 g) como un sólido. -^--...-^-.-.s?-á- ^ 1H NMR (DMSO-d6) d 1.94 (m* 9&), 2.24 <m, 2H), 2.77 (m, 2H), 6.20 (s, 1 H), 7.06 (d, J=*8, 1 H), 7.40 (s, , 7.44 (s, 1 H), 7.55 (d, J=8, 1 H); MS (APCI+) m/z: 411 (M+H)+. Eiemplo 49 3-bromo-9-(3.4-diclorofenit)-5.6.7.9 ^»ahidropirazolof5.1-blquinazolin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 48 se sometió a cromatografía de columna quiral (columna Wheiko, 2.11 cm x 25 cm, eluyéndose cop 80:20 hexano: (CH3OH:CHÍ2CI22:1 )) para proporcionar dos enantiómeros. El enantiómero de movimiento más rápido, tiempo de retención 25 minutos, se aisló como un sólido blanco apagado. 1H NMR (DMSO-de) d 1.94 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 6.18 (s, ÍH}, 7.07 (d, 1H), 7.42 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 10.57 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z: 412 (M+H); MS (ESI-) m/z 410 (M-H)" Anal. Caled, para C1eH .2BrC.2N3O: C, 46.52; H, 2.93; N, 10.17. Encontrado: C, 46.49; H, 3.11 ; N, 9.92. Eiemplo 50 3>-bromo-9-(3.4-diclorofenil)-5.6,7,9-tetrahidropirazolor5.1-bIquinazolin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 48 se sometió a cromatografía de columna quiral (columna Wheiko, 2.1 1 cm x 25 cm, eluyéndose con 80:20 hexano: (CH3OH:CH2CI22: 1 )) para proporcionar dos enantiómeros. El enantiómero de movimiento más rápido, tiempo de retención 31.2 minutos, se aisló como un sólido blanco apagado. 1H NMR (DMSO-de) d 1.94 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 6.18 (s, - hí . 7.07 (d, 1 H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 10.57 (s, 1 || MS (ESI+) m/z: 412 (M+H); MS (ESI-) m/z 410 (M-H)" Anal. Caled, para CteH12BrCl2N3O: C, 46.52; H, 2.93; N, 10.17. Encontrado: C, 46.78; H, 2.92; N, 10.02. Eiemplo 51 9-(3.4-diclorofenil)-3- 2-tienin-^.6.7.9-tetrahidropirazolor5.1-blquinazolin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 49 (0.2 g, 0.5 mmot) en DMF (4 mL) se trató con tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (0.11 g) y 2-tributilestaniltiofeno (0.41 g, 1.1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110°C por 20 horas.
Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se diluyó con etilacetato. El filtrado diluido ée lavó con solución de agua salada, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyéndose con hexano:etilacetato (1 : 1 ) para producir 0.14 g del Compuesto titular como un sólido amarillo ligero. 1H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.11 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z: 416 (M+H); MS (ESJ-) m/z 414 (M-H)" Anal. Caled, para C20H1.5CI2N3OS: C, 57.70; H, 3.63; N, 10.09. Encontrado: C, 57.80; H, 3.70; N, 9.86. Eiemplo 52 Q-O^-diclorofeniD-S-íS-tienin-d.e^.?-tetrahidropirazolors.l-blquinazolin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 50 se proceso según se describe en el iplo 51 para proporcionar el compuesto titular como un sólido amarillo ligero. 'H NMR (DMSO-de) d 1.95 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 6.22 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z: 416 (M+H); MS (ESI-) m/Z 414 (M-H)- Anal. Caled, para C20H?5C(2N3OS: C, 57.70; H, 3.63; N, 10.09. Encontrado: C, 57.78; H, 3.60; N, 9.85. Eiemplo 53 9-(3.4-diclorofenil)-3-(2-furil)-5.6.7.9-tetrahidropirazotof5.1-blquinazotin- 8(4H)-ona El producto del Ejemplo 6, tetrakis(trifenílfosfipa)paladio(0) (0.11 g) y 2-tributilestanilfurano se procesaron según se describe en el Ejemplo 51 para proporcionar el compuesto titular. 1H NMR (DMSO-dß) d 1.95 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 6.22 (s, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z: 400 (M+H); MS (ESI-) m/z 398 (M-H)" Anal. Caled, para C2oH15CI2N3?2: C, 60.02, H, 3.78; N, 10.50. Encontrado: C, 60.06; H, 3.76; N, 10.33. Determinación de los Ensayos de Hiperpolarización de Membrana de Actividad de Abridor de Canal de Potasio Los compuestos se evaluaron para lá actividad de abridor de canal de potasio utilizando las células de vesícula (GPB) urinarias de conejillo de Indias. Para la preparación de células de músculo liso de vesícula urinaria, las vesículas urinarias se removieron de los conejillos de indias macho (Hartley, Charles River, Witmington, MA) pesando 300-400 g y se colocaron en una solución Krebs Ca2+-libre fría (Composición, mM: KCl, 2.7; KH2PO4, 1.5; NaCI, 75; Na2HPO4-7H2O, 8; MgSO , 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7.4). Las células se aislaron por disasociación automática según se describe anteriormente con modificaciones menores en (Klockner, U. e Isenberg. G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329-339), incorporada en la presente para referencia. La vesícula se cortó en pequeñas partes y se incubó en 5 mL de la solución Kreb que contiene 1 mg/mL de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0.2 mg/mL de pronasa (Calbiochem, La Jolla, CA) con agitación continua en una incubadora de célula por 30 minutos. La mezcla se centrífugo así a 1300 x g por 5 minutos, y la pastillas se volvió a suspender en Dulbecco's PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se volvió a centrifugar para remover la enzima residual. La pastilla de célula se volvió a suspender en 5 mL de medio de crecimiento (composición: medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con 10% de suero de bovino fetal, 100 unidades/mL de penicilina, 100 u?idades/mL de estreptomicina y 0.25 mg/mL de anfotericina B) y se disasocia más al pipetar la suspensión a través de una pipeta de Pasteur pulida por llama y pasarla a través de una membrana de malla de polipropileno (Espectro, Houston, TX). La densidad de célula se ajustó a 100,000 células/mL por la resuspensión en medio de crecimiento. Las células se laminaron en láminas de 96 cavidades negras de fondo claro (Packard) para estudios potenciales de membrana en una densidad de 20,000 células/cavidad y se mantienen en una incubadora de célula con 90% de aire: 10% de CO2 hasta el confluente. Las células se confirmó que son de tipo de músculo liso mediante la coloración citoesquelética utilizando una actina de músculo liso a anti-humano de ratón monoclonal (Biomeda, Foster City, CA). La actividad funcional en los canales de potasio se midió al evaluar los cambios en el potencial de membrana utilizando el tinte bis-oxonol D¡BAC(4)3 (Probetas Moleculares) en un sistema de ensayo cinético a base de célula de 96 cavidades, Lector de Lámina de Imagen Fluorescente (FLIPR) (K.S. Schroeder eí al. , J. Biomed. Screen, v. 1 pp. 75-81 (1996)), incorporada en la presente para referencia. DiBAC(4)3 es una probeta potenciométrica aniónica la cual se divide entre células y solución extracelular en una manera dependiente del potencial de membrana. Con el aumento del potencial de membrana (por ejemplo, despolarización K+), la probeta además se divide en la célula; esto se mide como un aumento en fluorescencia debido a la interacción del tinte con lípidos y proteínas intracelulares. De manera contraria, el potencial de membrana de reducción (hiperpolarizaicón por abridores de canales de potasio) inducen una reducción en fluorescencia. Las células de vesícula urinarias de conejillo de indias Confluente en láminas de 96 cavidades de fondo negro claro se enjuagaron dos veces con 200 mL de regulador de ensayo (composición, mM: HEPES, 20; NaCI, 120; KCl, 2; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; glucosa, 5; pH 7.4 a 25°C) conteniendo 5 µM de DiBAC(4)3 y se incubaron con 180 mL del regulador en una incubadora de célula por 30 minutos a 370C para asegurar la distribución de tinto a lo largo de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de línea base por 5 minutos, la referencia o los compuestos pru a, preparados a 10 veces en la concentración en et regulador de ensayo, sé agregaron directamente a las cavidades. Los cambios en fluorescencia se monitorearon por un adicional de 25 minutos. Las respuestas de hiperpolarización se corrigieron por cualquier ruido de fondo y se normalizaron a la respuesta observada con 10 µM del compuesto de referencia P1075, N^ciano-N-ítert-penti - '-^piridini guanidina, la cual se asignó como 100%. P1075 es un abridor potente de canales KATP de músculo liso (Quast ef al., Mol. Pharmacol., v. 43 pp. 474-481 (1993)) y Se preparó utilizando los procedimientos descritos en (Manley, J. Med. Chem. (1992) 35, 2327-2340), incorporada en la presente para referencia. Rutinariamente, cinco concentraciones de P1075 o compuestos de prueba (diluciones de logaritmo o mitad de logaritmo) se evaluaron y los valores de hiperpolarización de régimen permanente máximo (expresados como % en relación a P1075) se marcan como una función de concentración. Los valores EC5o (concentración que produce 50% de la respuesta máxima para la muestra de prueba) se calcularon por análisis de regresión utilizando una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros. La respuesta máxima de cada compuesto (expresado como % en relación a P1075) se reporta. Las soluciones concentradas de los compuestos se prepararon en 100% de DMSO y más diluciones se llevaron a cabo en el regulador de ensayo y se agregaron a una lámina de 96 cavidades. Los valores de hiperpolarización de régimen permanente máximo (expresados como % en relación a P1075) y los valores EC5o para los compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 de Membrana (MHP) en Células de Vesícula de Conejillo de Indias (GPB). » ^..»...yJ-^M«ifii--_-Ji-<...l..fete ilfe^ii Modelos Funcionales In Vitro Los compuestos de la presente invención se evaluaron para la actividad de abridor de canal de potasio funcional utilizando bandas de tejido se obtuvieron de vesículas de cerdo Landrape. Las vesículas de cerdo Landrace se obtuvieron de cerdos Landraóe hembra de 9-30 kg. Los cerdos Landrace se eutanizaron con una inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A.: Webster Inc., Sterling M.A. La vesícula entera se removió y se colocó inmediatamente en solución de bicarbonato de Krebs Ringer (composición, M: NaCI, 120; NaHCO3, 20; dextrosa, 1 1 ; KCl, 4.7; CaCI2, 2.5; MgSO4, 1.5; KH2PO4) 1.2; K2EDTA, 0.01 , se equilibró con 5% de CO2/95% de O2pH 7.4 a 37°C). Se incluyó propanolol (0.004 mM) en todos los ensayos para bloquear tos adrenoceptores ß. Las partes convexas o trigonales se rechazaron. Las bandas de 3-5 ram de amplitud y 20 mm de longitud se prepararon del tejido restante en una forma circular. La capa mucosal se removió. Un extremo se fijo a un cilindro de vidrio estacionario y el otro a un transductor Grass FT03 en una precarga básica de 1.0 gramo. Dos electrodos de plation paralelos se incluyeron en el cilindro de vidrio estacionario para proporcionar la estimulación de campo de 0.05 Hz, 0.5 milésimas de segundos en 20 voltios. Esta estimulación de baja frecuencia produjo una respuesta de crispación estable de 100-500 centigramos. Los tejidos se permitieron para equilibrarse por al menos 60 minutos y cebarse con 80 mM de KCl. Una curva de respuesta de Concentración de control (acumulativa) se generó para cada tejido utilizando el abridor de canal de potasio P1075 como el combatiente de control. P1075 se eliminó completamente la crispación estimulada en una forma dependiente de dosis sobre un rango de concentración de 10 9 a 10 ° M disuelto en DMSO utilizando 1/2 incrementos de logaritmo. Después de un período de enjuague de 60 minutos, se generó una curva de respuesta de concentración (acumulativa) para el combatiente de prueba en la misma forma según aquella utilizad para el combatiente de control P1075. La eficacia máxima de cada uno de los compuestos (expresados como % en relación a P1075) se reporta. La Cantidad de agente necesario para originar 50% de la respuesta máxima del agente (ED50) se calculó utilizando "ALLFIT" (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)), incorporada en la presente para referencia, y las potencias de combatiente se expresaron como pD2 (el logaritmo negativo). Las potencias de Caliente también se expresaron como un índice en relación a PtOfd. El índice se calculó al dividir el ED5o para P1075 por el ED50 para el combatiente de prueba en un tejido dado. Cada tejido se utilizó solamente para un combatiente de prueba, y los índices obtenidos de cada tejido se promediaron para proporcionar un índice promedio de potencia. Estos datos se muestran en la Tabla 2. Tabla 2 Actividad de Abridor de Canal de Potasio Funcional en Bandas de Vesícula Aisladas Según se muestra por los datos en las Tablas 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vesícula y por lo tanto, pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades prevenidas por o aminoradas con abridores de canal de potasio. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde, se presentan centros quirales o asimétricos. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" según se utilizan en la presente, son configuraciones según se define en IPUAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. En particular, la estereoquímica en el punto de unión de R\ según se muestra en la fórmula (l)-(IV), pueden ser independientemente cualquiera (R) o (S), al menos que se señale específicamente de otra forma. La presente invención contempla diversos esteroisómeros y mezclas de í s mismos y se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente de las materias primas comercialmente disponibles que contienen centros quirales o asimétricos o por preparación de mezclas racémicas seguido por la resolución bien conocida por aquellos expertos en la materia. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1 ) la unión de una mezcla de enantíómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereomeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, significa un material de retleno líquido, semisólido, sólido inerte, no tóxico, diluyente, material encapsutante o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son los azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de aíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como celulosa de carboximetilo de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cocoa y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como un glicol de propileno; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agua libre de pirógeno, salina isotónica; solución Ringer; alcohol de etilo, y soluciones de regulador de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato de laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes de esencia, saborizantes, y endulzantes, conservadores y antioxidantes también pueden presentarse en la composición, de acuerdo al juicio del formulador. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con Uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para ia administración rectal. Además se incluyen dentro del alcance de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula (l)-(tV) preparados y formulados en combinación con uno o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para ta administración oral en forma sólida o líquida, para lá inyección parenteral o para la administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros mamíferos, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un rociador nasal u oral. El término "parenteralmente", según se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea, intraarticular. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etano, polioles (glicol de polipropileno, glicol de polietileno, glicerol, y lo similar), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de * i ! microorganismos puede asegurarse por diversos agentes antifúng§ce antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y lo similar. También es deseable incluir agenteé isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse por el uso de agentes que suprimen la absorción, por ejemplo, de monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos caos, a fin de prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es deseable disminuir la absorción del fármaco de la inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con solubilidad de agua escasa. La velocidad de absorción del fármaco depende así de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristatina. Alternativamente, la absorción suprimida de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, sorbitol de polioxietileno y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, béntonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. Si se desea, y para la distribución más eficaz, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en sistemas de suministro de objetivo o liberación lenta tal como las matrices de polímero, liposomas, y microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de iiMM-¿i¿-- ¿>---^te-«a«~.»-.-^ .- - un filtro rétenedor de bacterias o por incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable inmediatamente antes de utilizarse. Los compuestos activos también pueden ser en la forma micro- encapsulada, si es adecuado, con uno o más excipientes según se señala anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de pastillas, pildoras, cápsulas, pastillas, y granulos pueden prepararse con revestimientos y cortezas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de liberación y otros revestimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa, o almidón. Taies formas de dosificación también pueden comprender, como lo es en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de tabletas y otros medios de formación de tabletas tal como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el Caso de cápsulas, tabletas y pastillas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de regulación. Pueden contener opcionalmente agentes de opacifícantes y también pueden ser de tal pomposición que liberan el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal en una manera suprimida. Los ejemplos de las composiciones de incorporación que pueden utilizarse incluyen sustancias políméricas y ceras. Las formas de almacén inyectable se elaboran al formar matrices microencapsulados del fármaco en polímeros biodegradables tai como polilactido-poliglicotido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero en particular empleado, la escala de liberación de fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulación inyectables de almacén también pueden prepararse al encerrar et fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o al incorporar los agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles qµe pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u Otro medio inyectable estéril, justo antes de utilizarse. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo a la materia conocida utilizando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico tal como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para est:e propósito, cualquier aceite fijo blando puede emptearse incluyendo los mono- o diglicéricos. Además, los ácidos grasos tales corrió el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pastillas, polvos, y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) materiales de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes de retardo de solución tal como parafina; f) aceleradores de parafina tales como los compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol de cetiio y monoestearato de glicerol); absorbentes tales como kaolína y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietíleno sólidos, sulfato de laurilo de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pastillas, la forma de dosificación también puede comprender agentes de regulación. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de lecho así como también glicoles de polietileno de peso molecular alto y lo similar. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, pildoras, m -t áfc-t-^ rí f -U ^*^~~ L > í -eilL. cáféulas, pastillas, y granulos pueden prepararse con revestimientos o cortezas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos conocidos bien en la materia de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal en urta manera suprimida. Los ejemplos de composiciones de incorporación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes tal como mantequilla de cocoa, glicol de polietileno o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se fusionan en la cavidad vaginal o del recto y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de tos compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de behcilo, glicol de propileno, glicol 1 ,3-butileno, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites e ajonjolí, ricino, oliva, germen, maíz, cacahuate, semilla de algodón), glicerol, jjá^l^^jH jtf jj -¿a^¿-.j^.^.¿t^la-¿«-^^^?á__i^üai__á--- -i * i l ol de tetrahidrofurfurilo, glicoles de polietileno y esteres de éefjfi * graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. A parte de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de suspensión y emulsificantes, endulzantes, saborizantes, y agentes de esencia. Las formas de dosificación para la administrapión transdérmica o local de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rociadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores necesarios según puedan requerirse. La formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para oídos, polvos y soluciones también se contempla que se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas vegetales y animales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, bentonitas, ácido silicico, óxido de zinc y talco, o mezclas de los mismos. Los polvos y rociadores pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hídróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rociadores pueden contener adicionalmente impelentes normales tales como clorofluorohidrocarburos. -¿----4 .-^a-^.---^.-!^^ Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de lipesómas. Según se conoce en la materia, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. LoS liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono-9 multí-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido metabolizable, fisiológicamente aceptable capaz de formar liposomas, puede utilizarse. Las presentes composiciones en la forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y lo similar. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos sintéticos y naturales y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods ín Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., (1976), p 33 ef seq. Los términos "sales farmacéuticamente aceptables, esteres y amidas", según se utilizan en la presente, se refieren a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos, iones anfotéricos, esteres y amidas de compuestos de la fórmula (l)-(IV) los cuales, se encuentran dentro del alcance del juicio médico de sondeo, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, se conmesuran con una relación de beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivados de ácidos ül l orgánicos o inorgánicos. Por "sales farmacéuticamente aceptables", se entiende aquellos que, se encuentran dentro del alcance del juicio médico de sondeo, adecuados para utilizarse en contacto pon los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar y se conmensuran con una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la materia. Por ejemplo, S.M. Berge ef alr, describen sales farmacéuticamente aceptables a detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o por separado al reaccionar una función de base libre con un ácido Orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativo incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosutfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsuf onato, dígluconato, glicerofosfato, hemisutfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxíetanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, parmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como alquilo inferior, haluros tales como metilo, etilo, propilo, y cloruros de butilo, bromuros y yoduro ; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo y sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estarilo, bromuros y Íl M.^ ..^ - Lé.i fe^.
! * I f . yoduros; haluros de arilalquílo como bei>|§te bromuros de fenetilo y #t?»J f l De tal modo que los productosffdispersables o solubles en aceite se Obtienen. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen ácidos inorgánicos como ácido hidroclórico, ácido hidrpbrówrico, áoido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido sucínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de compuestos de esta invención a) reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonio o una amina terciaria, Secundaria o primaria, orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales álcali o metales de tierra alcalina tal como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y lo similar y cationes de amina y amonio cuaternarios no tóxicos^ incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y lo similar. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazína y lo similar. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen fosfato, tris y acetato. El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se utiliz en la presente, se refiere a esteres de compuestos de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que irrumpen en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismos. Ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen esteres de alquilo de C a C6 y esteres de cicloalquilo C5 a C7, aunque se prefieren esteres de alquilo Ci a C4. Los esteres de los compuestos de las fórmulas (l)-(IV) pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, 9-(3,4- diclorofenil)-3-(4-carboxifenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-bJquinazolin- 8(4)-ona puede tratarse con un ácido, tal como HCl, en un solvente alcohólico, tal como metanol, para proporcionar el éster 9-(3,4- dicloforenil)-3-(4-metoxicarbonilfenil)-5,6,7,9-tetrahídropírazolo[5, 1- bJquinazolin-8(4H)ona. El término "amida farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amonia, aminas de alquilo Ci a C6 primarias y aminas de dialquilo Ct a C6 secundarias. En et caso de aminas secundarias, la amina también puede encontrarse en la forma de heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas dé amonia, amidas primarias de alquilo Ci a C3 primarias y aminas de dialquilo C a C2 secundarias se prefieren. Las amidas de los compuestos de las fórmulas (l)-(IV) pueden prepararse de acuerdo a métodos convencionales. Por ejemplo, 9-(3,4-didorofenil)-3-(4- carboxifeníl)5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5, 1-bjquinazolin-8(4H)-ona puede tratarse con un cloroformato, tal como isobutilcloroformato, en un solvente orgánico, tal como cloruro de metileno o tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, para * Jktt*Ít* ?** k?. ^¿ üm z& proporcionar un anhídrido intermedio que puede tratarse entonces con una amina, tal como dimetilamina, para proporcionar 9-(3,4-diclorofenol)-3-(4-dimetitaminocarbonilfenil)-5,6,7,-tetrahidropirazolo[5,1-bJquinazolin-8(4H)-ona. Se intenta además que las amidas de la presente invención incluyan derivados de péptido y aminoácido de los compuestos de la fórmula (I), también. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", como se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico sonoro, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, conmensurando con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso propuesto. Los profármacos de la presente invención pueden transformarse rápidamente in vivo en el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión directa se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Sistemas, V. 14 of the A.C.S Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987), incorporadas en la presente para referencia. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rociadores, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador necesario, reguladores o propelentes que pu dan requerirse. # II formulaciones oftálmicas, pomadas para ojos, polvos y soluciones también se contemplan como estando dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosis actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del (los) compuesto(s) actívo(s) que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la severidad de la condición que se trata y la condición e historia médica anterior det paciente que se trata. Sin embargo, se encuentra dentro de la experiencia de la materia iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores a aquellos requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efeCto deseado. La presente invención contempla compuestos farmacéuticamente activos ya sea sintetizados químicamente o formados por biotransformación in vivo a compuestos de las fórmulas (l-IV). Los compuestos de la invención, incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, posee actividad que abre el canal de potasio en mamíferos (especialmente humanos). Como abridores del canal de potasio, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades tales como asma, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, dolor, hiperactividad de la vejiga, ataque, enfermedades asociadas con flujo sanguíneo esquelético reducido tal como fenómeno de Raynatlu?|M¡ claudicación intermitente, desordenes alimenticios, desordenes funcionales del intestino, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, labor prematura, alopecia, ardioproteeción, enfermedad de la arteria coronaria, angina e isquemia. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar hiperactividad de la vejiga, sensaciones de urgencia de incontinencia, incontinencia urinaria, polakiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturia, híperreflexia de vejiga, y enuresis puede demostrarse por (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl 6a), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Suppl 2), 7-9; Anderson, Urology (1997) 50 (áuppl 6A); 74-84; Lawson, Pharmacol, Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse, Br. J. Urol., (1991 ) 68, 27-31 ; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 84-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la disfunción sexual masculina tal como disfunción eréctil masculina, impotencia y eyaculación prematura puede demostrarse por (Andersson, Pharmacological Reviews (1993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11 (4), 179-188; Andersson, Pharmacologipal Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmaool. Ther., (1996) 70, 39-63, Viok, J. Urol. (2000) 163:202). La habilidad de los compuestos de la presente invención, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar dísfuncíón sexual femenina tal como insuficiencia eréctil clitorídea, vaginismo y obstrucción vaginal puede demostrarse por (J.J. Kim, J.W. Yu, J.G. Lee, D.G. Moon, "Effects of topícal K-ATP channel oponer solutíon on clitoral blood flow", J. Urol. (2000) 163 (4): 240; l. Goldstein and J.R. Berman. , "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes"., Int. J. Impotence Res. (1998) 10:S84-S90). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar hiperplasia prostática benigna (BPH) puede demostrarse por (Pandita, The J. of Urology (1999) 162, 943; Andersson; Prostate (1997) 30; 202-215). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar labor prematura y dismenorrea puede demostrarse por (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277-85; Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91 ; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39- 63). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar desordenes funcionales del intestino tal como síndrome de intestino irritable puede demostrarse por (Lawson, Pharmacol. Ther. , (1996) 70, 39-63). f . ,, ^.^^^í?a^ Émm ??í -^?U?^J La habilidad de tos compuestos de ta presente invención, incluyendo pero no limitándoseJ»aqueltos especificados en los ejemplos, para tratar asma e hiperreactivraad de las vías respiratorias puede demostrarse por (Lawson, Pharmacol. Ther. , (1996) 70, 39-63; Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificaos en los ejemplos, para tratar varios estados de dolor incluyendo pero no limitándose a migraña y dispareunia puede demostrarse por (Rodríguez, Br. J. Rharmacol. (2000) 129(1 ), 1 10-4; Vßrgoni, Life Sci. (1992) 50(16), PL135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90(5), 1 146-51 ; Lawson, Pharmacol. Ther. , (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. , (1994) 18, 1093-1 102). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar epilepsia puede demostrarse por (Lawson, Pharmacol. Ther. , (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psuchopharmacol & Biol. Psychiat. , (1994) 18, 1093-1 102). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar enfermedades y condiciones neurodegenerativas tales como isquemia cerebral, ataque, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de MttÉ^gütt Parkinson puede demostrarse por (La son, Pharmacol. Ther., (19 ®]. f •H 39-63; Gopalakrishnan, Drug Devetopment Researoh, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. N?uro-Psychoí>harmacol. & Biol, Psychiat., (1994) 18, 1093- 1 tu2; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar enfermedades o condiciones asociadas con flujo sanguíneo muscular esquelético reducido tal como síndrome de Raynaud y claudicación intermitente puede demostrarse por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development ResearCh, (1993) 28, 95-127; Dompelin Vasa, Supplementum (1992) 3434; WO 9932495). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar desordenes alimenticios tal como obesidad puede demostrarse por (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar aplopecia puede demostrarse por (Lawson, Pharmacol. Ther. , (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar lesión miocardial durante isquemia y reperfusion puede por (Garlid, Circ Res (1997) 81(6), 1072-82; Lawson, Pharmacol, Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardíol. (2000) 32, 677). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar enfermedad de la arteria coronaría puede demostrarse por Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). Las composiciones líquidas de ta presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y prevención de asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, desordenes alimenticios, incontinencia urinaria, desordenes funcionales det intestino, neurodegeneración y ataque. Cuando se utiliza en los anteriores y otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o, donde tales formas existen, en sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o profármaco de la misma. Alternativamente, el compuesto puede administrarse co o una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar desordenes, a una proporción de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que atiende dentro del alcance del juicio medico sonoro. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden que se trata y la severidad del desorden; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración dei tratamiento; medicamentos utilizados en combinación o que coincide con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las materias médicas. Por ejemplo, se encuentra bien dentro de la experiencia de la técnica iniciare dosis del compuesto en niveles inferiores a aquellos requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un animal inferior o humano puede variar desde aproximadamente 0.003 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferidas pueden encontrarse en el rango de desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula (I):
  2. (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde n es un entero de 0-1 ; m es un entero de 1 -2; con la pondición de que cuando m es 2, n es 0; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heterociclo; Q se selecciona del grupo que consiste de C(O), S(O), y S(O)2; V se selecciona del grupo que consiste de C(R6)(R7), O, S, y NR2, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquiló, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R6, y (NR4R5)alquilo en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxí, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloatquiio, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxiatquilo, -NR R5, y (NR4R5)alquilo; X se selecciona del grupo que consiste de N y CR3, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinito, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR4R5, y (NR4R5)alquilo; D y E se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquenilo, arilalquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hatoalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -NR4R5, y (NR4R5)alqüilo; con la condición de que cuando Q es S(O) o S(O)2, entonces V es C(R6)(R7). 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es arilo; X es CR3; y
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es heterociclo; X es CR3; y R3 es hidrógeno. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula
  4. (II): ("), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(O).
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 4, car cterizado porque R1 es heterociclo; y Q es S(O).
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es S(O)2. * . i
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(O); y V es S.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R es heterociclo; y Q es C(O); V es S; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; D es hidrógeno; y E es hidrógeno.
  10. 10. Un compuesto según ta reivindicación 4, éaracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(O); y V es CH2. 1 1. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(O); V es CH2; D es alquilo; y ¿^^ |g^^ ^j|j H^|^ Éi&auy^ ¡ E es alquilo. 12. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(O); V es CH2; D es alquilo; E es alquilo, R8 es hidrógeno; y R9 es hidrógeno. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, es decir, 7,7-dimetil-9-(5-nitro-3-tienilo)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona. 14. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(O); V es CH2; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; D es hidrógeno; y E es hidrógeno. 15. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y ¡,,.^ ^0^.^ Q es S(O)2; V es CH2. 16. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es S(O)2; V es CH2; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; D es hidrógeno; y E es hidrógeno. 17. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; y Q es C(O). 18. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; Q es C(O); y V es S. 19. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; y Q es C(O); V es S; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; D es hidrógeno; y E es hidrógeno. 20. Un compuesto según la reivindicación 18, es decir, 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,9-dihidro-4H-pirazolo[1 ,5-a]t¡opirano[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona. 21. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; y Q es C(O); V es CH2. 22. Un compuesto según ia reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; y Q es C(O); V es CH2; D es alquilo; y E es alquilo. 23. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; y es C(O); V es CH2; D es alquilo; E es alquilo; R8 es hidrógeno; y R9 es hidrógeno. 24. Un compuesto según la reivindicación 23, seleccionado del grupo que consiste de: 9-(4-cloro-3-fluorofenil)-7, 7-dimetil-5, 6,7,9- tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-bromo-4-flutofenil)-7,7-dimetil-5, 6,7,9- tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-[4-fluoro-3-(trifluorometíl)fenil]-7, 7-dimetilo-5, 6,7,9- tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 0-(3,4-díclorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolot5-1- bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(4-doro-3-nítrofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5- 1-b}quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-dibromofenil)-7,7-dímetíl-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-fluoro-4-(trifluorometi)fenil)-7, 7-dimetíl-5, 6,7,9- tetrahidrop?razolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 7,7-dimetíl-9-(3-nitrofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolol5,1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-cianofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 - blquinazoHn-8(4H)-ona; 9-(5-bromo-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5, 6,7,9- tetrahidropirazolo[5-1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(5-cl?fo-2-hidroxifenil)-7,7-d -iimmaettij
  11. ll.-5- -, ft6, 77, O9.- *í!. tetrahidropirazolo{5-1-b]quinazolin-8(4H) ona; 9-(2-hidroxí-5-nítrofeníl)-7,7-dimetíl-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo{5-1 -b]quinazolin-8(4H) -#ira; 9-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-7,7-dime«*»5, ,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-5,6,7,9-tetrahídropirazolol5-1 -b]qUinazolin-8(4H)-ona; 7,7-dimetil-9-(3,4,5-trifluorofeníl)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5-1-bJquinazolin-8(4H)-ona; 25. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arílo; Q es C(O); V es CH2; y R9 es arilo. 26. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; y R9 es arilo; R8 es hidrógeno; * if - D es hidrógeno; y E es hidrógeno. 27. Un compuesto según la reivindicación 26, seleccionado del grupo que consiste de: 9-(3,4-diclorofenil)-3-(3-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazoto[5,1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 3-(3-Clorofenil)-9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 3-(4-carbo ifenil)-9-(3,4-diclorofenil)-5, 6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 28. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arílo; Q es C(O); V es CH2; y R9 es heterociclo. 29. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; R9 es heterociclo; R8 es hidrógeno; D es hidrógeno; ? E es hidrógeno. 30. Un compuesto según la reivindicación 29, seleccionado del grupo que consiste de: 9-(3,4-diclorofeníl)-3-(2-tienil)-5,6,7,9-tetrahídropirazolo[5,1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; (+)9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-tienil)-5,6,7,9- tetrahidropirazolo?5,1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; (-)9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-tieníl)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1- bJquinazo|in-8(4H)-ona; 9-(3,4-diclorofenil)-3-(2-furil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1 - b]quinazolin-8(4H)-ona, 31. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; y R9 es halógeno. 32. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; R9 es halógeno; R8 es hidrógeno; D es hidrógeno; y t E es< hidrógeno. 33. Un compuesto según la reivindicación 32, seleccionado del grupo que consiste de. 3-bromo-9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo(5,1 -b]quinazolin-8(4H)-ona; 3-bromo-9-(3,4-díclorofen?l)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-bJquinazolin-8(4H)-ona, (+)3-bromo-9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidrop razolo[5,1 -bJqüinazolin-8(4H)-ona; (-)3-bromo-9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-h}quinazolin-8(4H)-ona, 34. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; Q es C(O); V es CH2; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; D es hidrógeno; y E es hidrógeno 35. Un compuesto según la reivindicación 34, que se selecciona del grupo que consiste de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo?5,1 -b]quinazolin-8(4H)-ona, 9-(1 -naftil)-5,6,7,9-t#i tidropirazolot5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(2-naftil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolot5,1-bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-dibromofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolol5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-bromofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5, 1 -bjquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-clorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5, 1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,9-tetrahidropirazoloí5,1-bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-|4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,9-tetrahidropirazolo|;5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona; 9-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5,6,7,9-tetrahidropiraz?lo[5, 1 -bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-cianofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-b]quinazolín-8(4H)-ona; 9-(3-metilfenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-b]quinazolin-8(4H)-ona; (-)9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1-bJquinazolin-8(4H)-ona; (+)9-(3-bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo|5,1 - blquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3-cloro-4-hidroxifeníl)-5,6,7,9-tetrahidropírazolo[5,1- bJquinazolin-8j(4H)-ona; 9-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropírazolo[5, 1 - bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(3,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirázolo[5,1-b)quinazolin- 8(4H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1 -hlquinazolin- 8(4H)-ona; 9-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5, 1- bJquinazolin-8(4H)-ona; 9-(4-cianofenil)-5,6,7,9-tetrahidropirazolo[5,1 -bJquinazolin- 8(4H)-ona; 9-(4-cloro-3-nitrofeníl)-5,6,7,9-tetrahidropírazplo[5,1- bJquinazolin-3(4H)-ona; 36. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; y Q es S(O). 37. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R es arilo; y Q es S(O)2. 38. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque V és CH2. 39. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo; Q es S(O)2; V es CH2; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; D es hidrógeno; y E es hidrógeno. 40. Un compuesto según la reivindicación 39 que es 9-(3- bromo-4-fluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-4H-pirazolo[1 ,5-a]tiopirano[3,2- djpírimidina 8,8-dióxído. 41. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (ni); (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(C-). 43. Un compuesto s gún la reivindicación 41 , caracterizado porque R es heterociclo; y Q es S(O). 44. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque R es heterociclo; y Q es S(O)2. 45. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque R1 es arilo; y Q es C(O). 46. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque R1 es arilo; Q es C(O); y V es O. 47. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque R1 es arilo; y Q es C(O); V es O; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; D es hidrógeno; y E es hidrógeno. 48. Un compuesto según la reivindicación 47 que es 8-(3-bromo-4-fluorofeníl)-5,8-dih¡dro-4H, 7H-furo[3,4-d]pirazolo[1 ,5-a]pirimídin-7-ona. 49. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque R1 es arilo; y Q es S(O). 50. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque R1 es arilo; y Q es S(O)2. 51. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (IV): (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. Un compuesto según la reivindicación 51 , caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es C(O). 53. Un compuesto según la reivindicación 51 , caracterizado ..... .-..3ttM-^,..¿^^ a,.-^^ríl[fflma¡|f| ||,|1 porque R1 es heterociclo; y Q es S(O). 54. Un compuesto según la reivindicación 51 , caracterizado porque R1 es heterociclo; y Q es S(O)2. 55. Un compuesto según la reivindicación 51 , caracterizado porque R1 es arilo; y Q es C(O). 56. Un compuesto según la reivindicación 51 , caracterizado porque R1 es arilo; y Q es S(O). 57. Un compuesto según la reivindicación 51 , caracterizado porque R1 es arilo; y Q es S(O)2. 58. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 59. Un método para tratar un desorden en un mamífero huésped en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1. 60. El método seg| n la reivindicación 29, caracterizado porque el desorden se selecciona del grupo que consiste de asma, epilepsia, síndrome Raynaud, claudicación intermitente, migraña, dolor, polakiuria, inestabilidad de vesícula, nocturia, hiperréfiexia de vesícula, enuresis, alopecia, cardioprotección, isquemia, desórdenes alimenticios, desórdenes de intestino funcional, y neurodegeneración. 61. El método según la reivindicación 59, caracterizado porque el desorden es hiperactividad de vesícula. 62. El método según la reivindicación 59, caracterizado porque el desorden es hiperplasia prostática benigna. 63. El método según la reivindicación 59, caracterizado porque el desorden es dismenorrea. 64. El método según la reivindicación 59, caracterizado porque el desorden es labqr prematura. 65. El método según la reivindicación 59, caracterizado porque el desorden es incontinencia urinaria. 66. El método según la reivindicación 59, caracterizado porque el desorden se selecciona del grupo que consiste de disfunción eréctil masculina y eyaculación prematura. 67. El método según la reivindicación 59, caracterizado porque el desorden es disfunción sexual femenina. íM------------ -*--- t?t>?lttm¡>?iM?¡i» *á ¡ **st N Los compuestos de la fórmula (I), son útiles en el tratamiento de enfermedades prevenidas por o aminoradas con abridores de canal de potasio. También se describen composiciones de abridor de canal de potasio y un método para abrir los canales de potasio en un mamífero. 0 2. Jo I
MXPA02005016A 1999-11-19 2000-11-17 Abridores de canal de potasio de dihidropirimidina triciclica. MXPA02005016A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/443,212 US6274587B1 (en) 1999-11-19 1999-11-19 Tricyclic dihydropyrimidine potassium channel openers
US09/709,923 US6538000B1 (en) 1999-11-19 2000-11-10 Tricyclic dihydropyrimidine potassium channel openers
PCT/US2000/032333 WO2001036422A1 (en) 1999-11-19 2000-11-17 Tricyclic dihydropyrimidine potassium channel openers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02005016A true MXPA02005016A (es) 2003-01-28

Family

ID=27033456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02005016A MXPA02005016A (es) 1999-11-19 2000-11-17 Abridores de canal de potasio de dihidropirimidina triciclica.

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1242422A1 (es)
JP (1) JP2003529552A (es)
CA (1) CA2391291A1 (es)
MX (1) MXPA02005016A (es)
WO (1) WO2001036422A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
RS51351B (en) 2005-07-20 2011-02-28 Aventis Pharma S.A. 1,4-DIHYDROPYRIDINE-CONDENSED HTEROCYCLES, PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION, USE AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2945535B1 (fr) 2009-05-18 2011-06-10 Sanofi Aventis Compose anticancereux et composition pharmaceutique le contenant
WO2011121096A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918074A (en) * 1984-03-12 1990-04-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyazaheterocycle compounds
JPS61227584A (ja) * 1985-03-15 1986-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ポリアザ複素環誘導体
EP0217142A3 (en) * 1985-09-30 1988-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. A polyazaheterocyclic compound
JPS6360985A (ja) * 1986-08-08 1988-03-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
DE3730718A1 (de) * 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung
EP0380592A4 (en) * 1988-01-19 1991-10-09 E.R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-substituted pyrazolo 1,5-a¨pyrimidine-6-carboxylic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
EP1242422A1 (en) 2002-09-25
WO2001036422A1 (en) 2001-05-25
JP2003529552A (ja) 2003-10-07
CA2391291A1 (en) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6538004B2 (en) Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
US6518279B2 (en) Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
AU764163B2 (en) Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
MXPA02005016A (es) Abridores de canal de potasio de dihidropirimidina triciclica.
EP1259510B1 (en) Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
JP2004505081A (ja) ジヒドロナフチリジンカリウムチャンネルオープナー
US20020099070A1 (en) Dihydronaphthyridine potassium channel openers
US6274587B1 (en) Tricyclic dihydropyrimidine potassium channel openers
US6538000B1 (en) Tricyclic dihydropyrimidine potassium channel openers
JP2002528452A (ja) ジヒドロピリジン化合物および使用方法
EP1278747B1 (en) Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
JP2004509840A (ja) ジヒドロピリジン系化合物および使用方法
MXPA01004246A (es) Compuestos de dihidropiridina y metodos de uso