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TWI363629B - Substituted pyrimidodiazepines - Google Patents

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TWI363629B
TWI363629B TW097109660A TW97109660A TWI363629B TW I363629 B TWI363629 B TW I363629B TW 097109660 A TW097109660 A TW 097109660A TW 97109660 A TW97109660 A TW 97109660A TW I363629 B TWI363629 B TW I363629B
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TW
Taiwan
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mol
tetrahydro
methyl
mixture
racemic
Prior art date
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TW097109660A
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English (en)
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TW200843781A (en
Inventor
Jianping Cai
Shaoqing Chen
Xin-Jie Chu
Kang Le
Kin-Chun Thomas Luk
Peter Michael Wovkulich
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39415299&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI363629(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of TW200843781A publication Critical patent/TW200843781A/zh
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Publication of TWI363629B publication Critical patent/TWI363629B/zh

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Description

1363629 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代嘧啶并二氮哩。 【先前技術】 PLK1為Pol。-樣激酶家族之成員。從酵母至人類，· 樣激酶為高度保守的，且在G2/M_轉變中及在經由細胞 週期之有絲分裂期繼代中起多種作用。已鑑別人類之四種 Polo-樣激酶：PLK1、PLK2 (Snk)、PLK3 (Fnk)及以以。 該等蛋白質之激酶域共有廣泛同源c_末端”p〇l〇"盒。使用 中和抗體、反義寡核普酸及顯性負性蛋白質已證明plki 對於活體外培養細胞之有絲分裂而言係必不可少的。此 外，與"正常”細胞相比，PLK1之向下調節對腫瘤細胞似乎 具有不同的影響，不同之處㈣，PLK1之去除誘導腫瘤 細胞之有絲分裂災變及最終細胞死亡，但誘導"正常"細胞 之G2中止。一種貌似合理的的解釋為腫瘤細胞缺乏檢查點 控制且不能中止且因此經歷有絲分裂災變。pLK2、pLK3 及PLK4之作用仍不詳。 K1之表現限於增生性組織中。已偵測到在不同來源 (乳房、肺、結腸、胃、卵巢 '平滑肌及食道）之實體腫瘤 及非霍奇金氏淋巴瘤中存在pLK1之過度表現。此外， PLK1具有轉化活性；NIH3T3細胞中PLK1之構成性表現導 致致癌病灶形成，所轉化之細胞在軟瓊脂中生長且在裸小 既中也成腫瘤。因此’由小分子抑制劑阻斷PLK1激酶活 ^生代表種乾向有絲分裂的新穎方法且可與市售的其他有 129361.doc 1363629 絲分裂靶向劑（諸如微管蛋白結合劑）明顯有別。 β及..工由使用紫杉烷（taxane)及長春花生物鹼（Wnca alkalcnds)中斷微管形成及降解的其他療法已成為癌症治療 的成功方式。有些癌性細胞能夠躲避紫杉烷及長春花生物 驗之G 2 / Μ細胎柄甘七 _ . 週J令止效應。pLKl抑制提供一種靶向能 夠躲避紫杉烷 々分级 我春化生物鹼之G2/M細胞週期中止效應 之彼專細跑的方式。 【發明内容】
明之第一態樣，提供 —種作為PLK1抑制劑之 根據本發 式14匕合物： R1'
其中Rl為選白
0 • 、以下各者組成之群的成員
Y
R8 129361.doc
的3629 其中： R2為選自由以下各者組成之群的 又心碎的成員：（^-^直鏈或分 支鏈烧基、缔丙基、芳基、苄基、雜# I 雜方基、乙烯基、雜環 基、視需要經一或多個C丨-C3烷基&成 3化暴取代之c3-c7環烷基，及 C1-C3烷氧基CVC3烷基； R3及R4係獨立地選自由氫及曱基組成之群；或 R2 ’及R3與R4中之一者，盘1祕.击 〃再所連接之碳及氮一起形 成五員環； R5及R6係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、甲 基、乙基、丙基、經基甲基、經基乙基、環丙基、氯 基、氟基、溴基及蛾基；或 R5及R6與其所連接之碳一把报士、 反起形成環丙基或環丁基；或 R4及R6與其所連接之碳一起形成五員環；或 R3及R5與其所連接之碳一起形成五員環；或 R2，及R5與R0中之一者，與^ 兴再所連接之碳及氮一起形 129361.doc 1363629 成六員環； R7為選自由氫、甲基及乙基組成之群的成員； Y為選自由以下各者組成之群的成員：羥基、_ 烷基胺基、含有一或兩個選自由\及〇組成之群之·： 子的六員雜環，及NH-R9 ; 原 R8及R11係獨立地選自由氫、函素 之群； 曱基及甲 氧基組成 R9為選自由以下各者組成之群的成員：纟、哌啶基N 苄基哌啶基、N-Cl-C4烷基哌啶基、芳基、雜芳基、 C4烷基、四氫哌喃基、咪唑基_C「C4烷基、胺基及一 CVC3烧基胺基c丨-C4燒基； R10為選自由氫、羥基及苄氧基組成之群的成員；且 X為選自由-C(〇)NH-及-NHC(O)-組成之群的成員； 及其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於式j化合物，其中R7為甲 基且變數R1至R6及R8至R11係如以上所述。 在另一態樣中，本發明係關於式j化合物，其中R2為環 丁基、環戊基或環己基，r7為甲基，且R1、们至“及^^ 至R11係如以上所述。 在另一態樣中’本發明係關於式I化合物，其中R1為
R8 129361.doc 1363629 R2為環戊基或環己基，尺7為甲基，γ為NH_R9，R9為卜 曱基-哌啶-4-基或四氫哌喃_4_基，且尺3至116及118係如以上 所述。 在另一通樣中’本發明係關於式j化合物，其中R1為
R2為環戊基或環己基，R5及R6係獨立地選自由氫、曱 基及氟基組成之群，或r5及R6與其所連接之碳一起形成 環丙基，R7為曱基，^NH_R9，…為卜甲基_〇底啶冬基 或四氫哌喃_4-基，且R3、R4及R8係如以上所述。 在另一態樣中，本發明係關於式丨化合物，其中R1為
為衣戊基，R5及R6係獨立地選自由氫、甲基及氟基 成之群，或R5及R6與其所連接之碳一起形成環丙基， R7為甲基 w均Π Y為NH-R9，-甲基_0底啶·4_基， 為氯’且R8為甲基或甲氧基。 在另一態樣中，本發明係關於式丨化合物，盆 R3 及 R4 ’其中R1為 12936J.doc 1363629 ο R2為環戊基，^與以中之一者為氫且另一者為曱基， R7為甲基，y_h_R9，R9JM_甲基哌啶_4基，旧及以 為氫’且R8為甲氧基。
在另一態樣中，本發明係關於式！化合物，其中旧為
R8 R2為環戊基，以及“為氟基，尺7為甲基，γ為nH_R9 , R9為1-甲基-哌啶_4·基，R3&R4為氫，且R8為甲氧基。 在另一態樣中，本發明係關於式〗化合物，其中R1為
R8 R2為環戊基，R5及R6與其所連接之碳—起形成埽 基，R7為曱基，丫為而_尺9，尺9為^曱基 及R4為氫，且R8為曱氧基。 在另一態樣中，本發明係關於選自由以下各 129361.doc 1363629 的式i化合物： (外消旋）-4-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲 基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺； 7R-4-(9-環戊基- 5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧 啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲基-哌 啶-4-基）-苯甲醯胺； 7S-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧 啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲基-哌 啶-4-基）-苯f醯胺； (外消旋）-4-(9-環戊基-5，7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[4,5-13][1，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲基-：^-(1-曱 基-哌啶_4-基）-苯曱醯胺； (外、/肖旋基-α辰咬-4-基）-4-(9 -壤戍基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺 基）-3-曱氧基-苯甲醯胺； 4-(9-環戊基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2 -基胺基）-3 -甲氧基-N-(l -曱基-α底咬-4 -基）_ 苯甲醯胺； (外消旋）-4-(9-環戊基-7-乙基-5 -甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四 氫-511-嘧啶并[4,5-13][1，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基->^ (1-曱基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺； (外消旋）_ 4 - (9 -壤己基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氮· 5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-曱氧基-N-(l-曱 (S ) 129361.doc -12 - 1363629 基-哌啶_4-基）-苯曱醯胺； 4-(9-環己基-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[4,5-15][1，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基卞-(1-甲基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺； 4-(9-環丁基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二鼠呼-2 -基胺基）-1^-(3-0米嗤-l-基-丙基）-3 -曱氧基_ 苯甲醯胺； 4-(9-環戊基-5,7,7-三甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶 并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(卜甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺； 4-(9-異丙基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺； 4-(9-丁基-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺； 4-(9-環戊基-5,7,7-三甲基-6-側氧基-6,7,8,9_四氫-5H-嘧啶 并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-Ν-(1-甲基-哌啶-4-基）-苯 甲醯胺； (外消旋）-4-(9-環丁基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-曱 基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺； 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-曱基-6-側氧螺[5H-嘧啶并 [4,5-1)][1,4]二氮呼-7，1、環丙]-2-基）胺基]-3-甲氧基-：^-(1- 129361.doc -13 - 1363629 曱基-4-哌啶基）苯甲醯胺； 4-(9-環戊基-5,7,7-三甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶 并[4,5讣][1，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲基-：^-(1-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺； (外消旋）-3-f氧基-4-[5-甲基-9-(2-甲基-環戊基）-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5士嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼-2-基胺基]-：^ (1-甲基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺； 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺[5H-嘧啶并 [4,5-1?][1，4]二氮呼-7，1-環丙]-2-基）胺基]-3-甲基-：^-(1-曱 基-4-哌啶基）苯甲醯胺； 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-曱基-6-側氧螺[5H-嘧啶并 [4,5-1?][1，4]二氮呼-7，厂-環丙]-2-基）胺基]->4-(1-甲基-4-哌 啶基）苯曱醯胺； 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺[5H-嘧啶并 [4,5-1^[1，4]二氮呼-7，1’-環丙]-2-基）胺基]-：^-(四氫哌喃-4-基）苯甲醯胺； (外消旋）-4-(9-烯丙基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-曱氧基-N-(l-曱 基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺；及 4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧 啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-( 1-甲基-哌 啶-4-基）-苯甲醯胺。 ”烷基"表示直鏈、分支鏈或環狀飽和脂族烴。烷基包括 低碳烷基，亦即烷基，且包括甲基、乙基、丙基、 -14- 129361.doc 1363629 異丙基、丁基、第三丁基、2_ 丁基、戊基、己基及其類似 基團。較：低碳炫基為c,_c4貌基，且更佳低碳统基為 c3烷基。環烷基之實例為具有3至1〇個、較佳3至7個碳原 子的部分，包括環丙基、環戊基及環己基。 〃 ”芳基"意謂單價、單環或雙環、芳族碳環或雜環基，較 佳6-10員芳族環系統。較佳芳基包括但不限於苯基萘 基' 甲苯基、二甲苯基、嗟吩基、咬0南基、十朵基、。比嘻 基、吡啶基、氧吡啶基、吡嗪基、嚼唾基、噻唑基、啥啉 ^ '嘧啶基、咪唾基及四唾基。芳基視需要可經以下基團 早取代、雙取代或三取代：例如，低魏基、環烧基（例 如環丙基）、三鹵代低碳烷基（例如三氟甲基）、羥基、烷氧 基（尤其低碳烷氧基、經單羥基取代或經二羥基取代之烷 氧基）、乙醯胺基、甲氧基乙醯胺基、二甲基胺基乙酿= 基、齒素（例如氟基、氣基或漠基）、苯胺衍生物、苯胺衍 生物之醯胺衍生物及甲烧續酿基。當芳基或雜芳基環上存 在兩個或兩個以上取代基時’其亦可以祠環形式存在。該 等稍環包括但不限於3,4_亞甲二氧苯基及3,4_伸乙二氧苯 基。 "雜原子"意謂選自N、0及S的原子，除非另有說明。 ’’雜環基”意謂具有四至六個碳原子及至少一個雜 基團。 烷乳基或低碳烷氧基"係指連有氧原子的上述任何低碳 烷基。典型的低碳烧氧基包括甲氧基、乙氧基、里丙氧基 或丙氧基、丁氧基、環丙基甲氧基及其類似基團。土 129361.doc 15 醫藥學上可接受之鹽"係指習知酸加成鹽或鹼加成鹽， 該等鹽保持本發明化合物之生物有效性及特性且係由適當 的無毒有機酸或無機酸或有機鹼或無機鹼形成。酸加成鹽 實例包括衍生自無機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、胺基磺酸 '磷酸及硝酸）的彼等鹽，及衍生自有機 馱（諸如對甲苯磺酸、水揚酸、甲烷磺酸、草酸、琥珀 檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁稀二酸、三氣乙酸及其 φ 類似酸）的彼等鹽。鹼加成鹽實例包括衍生自氫氧化銨、 虱虱化鉀、氫氧化鈉及氫氧化四級銨（諸如氫氧化四曱基 銨）的彼等鹽。將醫藥化合物（亦即藥物）化學修飾成鹽為藥 物化學家所熟知之獲得化合物之經改良之物理及化學穩定 性、吸濕性、流動性及溶解性的技術。 ’’醫藥學上可接受"，諸如醫藥學上可接受之載劑、賦形 劑等，意在Ms學上可接t且對特定化合物所投之受檢 者大體無毒。
如經取代之芳基或雜芳基中的"經取代"意謂，該取代可 在一或多個位置發生，且除非另有說明，否則各取代位置 上之取代基係獨立地選自指定選項。 "治療有效量或有效量"意謂至少—種Μ化合物明顯抑 制增生及/或防止人類腫瘤細胞（包括人類腫瘤細胞株）之分 化的量。 本發明之化合物適用n療或控制細胞增殖性病症尤 其腫瘤學病症。該等化合物及含有該等化合物㈣配物可 適用於治療或控制實體腫瘤，諸如乳房、結腸、肺及前列 129361.doc -16- c s) 1363629 踩=’及其他《學疾病’諸如非霍奇金氏。 式I化合物以及其鹽具有至 可以不同立體異構體之以 固不對稱碳原子且因此 錯由已知分離方法（例如層析）分離。 4體Τ 本發明之化合物之治療有#量专 缓或改善錢症狀或延長所 Μ °物有效預防、減 治療有效量之確定處於=:之之枯受檢者之存活期的量。 本發明之化合物之治療之技能範圍内。 變化且可以此項技術中已知量可在寬限度範圍内 _(包括所投之特定化::式種特 狀以及所治療之患者)市 -療之病 ^ ^ J 1因乃J要求加以調整。一舻 而5 ，在經口或非經腸投與體重 ^ 下，約10 mg至約I0，_ m g之成人的情況 的日劑量應為適當的（儘管乂、，' 200 mg至約u00叫 以單次劑量或以分次劑量投’可超過上限)。曰劑量可 或多-欠m μ Mt腸投與，其可以一 t夕-人w纽射或㈣續輸^式給予。 適用於實施本發明的醫荦 合物）可内服投與，諸如經^ P包含本發明之化 劑、糖衣丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、:鍵劑：包= 浮液之形式）、經鼻投與（例如 岭液、礼液或- 與(例如以检劑形式)。然而，投華=形式)或經直腸投 現’諸如肌内或靜脈内(例如以注：：經腸方式實 藥可以局部方式(例如以軟膏劑、乳：：)。此外，投 現。 則孔骨劑或油類形式）實 129361.doc 1363629 式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酷可用醫藥學上 月性之無機或有機佐劑加工以势 衣丸及硬明膠膠囊^糖、聚==鍵劑、糖 :維：、經丙基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉或;I: 物、㈣、硬脂酸或其鹽等可用作例如鍵劑、糖衣丸及 硬明膠膠囊之該等佐劑。 凡及 適用於軟明勝膠囊的佐劑為例如植物油、壤、
=體物質及液體多元醇等。適用於製備溶液及_的= 二Γ，、轉化糖、葡萄糖等。適用於注 射浴液的佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 適用於栓劑的佐劑為例如天，然或硬化油類、蟻、脂肪 固體或液體多元醇等。適用於局部製劑的佐劑為二“ t、 半合成及合成甘油醋、氫化油類、液體蠛、液體石壤、曰液 體脂肪醇、留ϋ、聚乙二醇及纖維素衍生物。 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩 定劑、濕濁劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變 渗透壓之鹽、緩衝劑、遮㈣或抗氧化劑。其亦 他治療物質。 製備式I化合物之一般方法提供於流程丨中。簡而t之， 該方法包括：II由使經取代之卜胺基酸醋即）與2,心二氯_ 5-硝基嘴咬偶合來形成4_取代_2_氯_5_硝基喷咬㈣—接著 利用將硝基轉化為胺的標準還原條件（諸如乙酸中之鐵 粉、乙酸中之氣化錫（Π)或載體觸媒（諸如鈀或阮尼鎳 (Raney nickel))上之氫）將其還原成相應胺基衍生物（Vp 129361.doc 1363629 且接著在存在或不存在酸觸媒（諸如乙酸或無機酸（諸如鹽 酸或硫酸))下環化為嘧啶并二氮呼酮(VI)。接著在鹼存在 下，用標準烷基化試劑（諸如烷基齒化物）將嘧啶并二氮呼 嗣（vi)烧基化以形成嘴咬并二氮(νπ)。經取代之胺與 嘧啶并二氮呼酮（VII)反應得到式j化合物。可對丨中之κι基 團作其他修飾以得到式I之其他衍生物。 Α)製備嘴咬并二氮呼綱
(VII) (I) 流程1 Β)製備β -胺基酸醋中間物 非市售且文獻中先前尚未描述的β_胺基酸賴中間物（hi) 129361.doc -19- 1363629 係藉由以上所揭示之方法製備，該等方法概述於下文中。 方法1 :胺加成至丙烯酸醋衍生物。 由Biggs等人之方法修改而成
方法2 : β胺基酸酯之還原性胺化 又
Ra Rb E R3 還原劑 R4 、。午 R2 (III) 流程3 方法3 : β-酮酯之還原性胺化 Ξ、。Ο Ο人R3 νη2 R2 E、〇A^!r5 還原劑 HIST、R3 R2
III 流程4 方法4 : β胺基酸酯之α烷基化 Ε
5 3 流程5 C S ) 129361.doc -20- 方法5.在銅存在下、使用芳基破將p胺基酸自旨芳基化
流程6 (III)
方法6:將α-氰基胺基酸酯還原 E'〇Aj!r5 ε'Λ R5
(III) 流程7 方法7 :使苯并三唑-1-甲胺與親核試劑反應
R2 (III) 流程8
/所述實例+，溫度係以攝氏度指示。f譜數據的數值 係以在Micromass Platf〇rm „質譜儀上所量測以正離子 模式電喷霧法獲得之離子MH+/Z提供。除非另有說明，否 則反應一般在惰性氣氛（氬氣或氮氣）下進行。除非另有說 月否則使用矽膠、溶劑混合物（其中指示值係以體積比 提供）執行層析分離。使用3 〇x25 cm chiralpak 0D B柱用一氡化碳外加調節劑溶劑（以括號指示）溶離、利 I29361.doc 21 用超臨界流體層 行對掌性分離。 製備中間物： 析術（Berger Instrument Multi-gram II)執 β-胺基酸輯 方法1 3-環戊基胺基-兩酸甲酯
將 59.605 g 、./0 莫耳）環戊胺（Aldrich)、72.299 g (0.84 莫耳）丙稀酸曱酿. τ % (Aldrich)及250 mL曱醇之混合物在回流 下、在氬氣氛下加熱14小日寺，接著在大氣壓下蒸館出約 200 mL>谷劑°將殘餘物在真空下蒸顧（12 mm Hg，bp 112- 114度）’得到77.616 g (64%) 3-環戊基胺基-丙酸甲酯。 (外消旋）-3-環戊基胺基_2_甲基_丙酸甲酯
將 42.575 g (0.50 莫耳）環戊胺（Aldrich)、60.072 g (0.60 莫耳）曱基丙烯酸甲酯（Aldrich)及250 mL甲醇之混合物在 回流下、在氬氣氛下加熱29小時，接著在大氣壓下蒸餾出 約250 mL溶劑。將殘餘物在真空下？备顧（11 mm Hg，bp 114-116度），得到76.570 g (82°/。)（外消旋）-3-環戊基胺基- 129361.doc •22- 1363629 2 -甲基-丙酸甲醋。 (外消旋）-3-環丁基胺基-2_甲基,竣甲輯
將10.72 g (0.10莫耳）環丁胺、
^01 g (0.12莫耳）曱基丙 烯酸甲醋及50 mL甲醇之溶液於耐壓瓶中、在9〇度下加執 2〇個小時。冷卻後，錢合物濃縮，接著在真空下蒸館 (b.p. 70-75度’ 0.5 mm Hg)，得到丨3 77 g呈無色油狀之（外 >肖旋）-3-¾ 丁基胺基-2-曱基·丙酸曱醋。 (外消旋）-2-甲基-3-(3-甲基-丁基胺基）_丙酸甲酯
〇
將8.72 g (0.10莫耳）異戊胺、12 01 g (〇 12莫耳）曱基丙 烯酸曱酷及50 mL甲醇之溶液在回流下、在氬氣氛下加熱 22個小時。冷卻後，將混合物濃縮，接著在真空下蒸餾 (b.p· 73-75度，2 mm Hg)，得到14.3 1 g呈無色油狀之（外消 旋）-2-曱基-3-(3-曱基-丁基胺基）·丙酸曱酯。 (外消旋）-2·曱基-3-(2-丙烯基胺基）-丙酸甲酯 0
129361.doc 1363629 將耐壓瓶中之11.42 g (〇·2〇莫耳）烯丙胺、24.03 g (0.24 莫耳）甲基丙烯酸甲酯及1〇〇 mL甲醇之溶液在90度下加熱 43小時。冷卻後，將混合物濃縮，接著在真空下蒸餾（b p 70度，5 mm Hg) ’得到24.55 g呈無色油狀之（外消旋）-2-甲 基-3-(2-丙烯基胺基）-丙酸甲醋。 (外消旋）-3-丨（環戊基胺基）甲基】二氫_2(3Η)·呋喃酮
將4.44 g (0.0521莫耳）環戊胺及5 12 g (〇 〇521莫耳）二氫_ 3-亞甲基-(3H)-呋喃酮之混合物在室溫下攪拌4〇分鐘且接 著在真二下蒸館（b.p. 120—128度，0.3 mm Hg)，得到8.41 g(外消旋）-3-[(環戊基胺基）甲基]二氫_2(3H)_呋喃酮。 方法2 3-環戊基胺基·丙酸乙酯 ό 將6.5 g (〇.082莫耳）乙酸鈉及22.5 g (0.107莫耳）三乙醯 氧基硼氫化鈉添加至u 5 g (GG75莫耳）卜丙胺酸乙酿鹽酸 鹽及6.3 g (0.073莫耳）環戊酮於2〇〇 mL二氣甲烷中之溶液 :。將混合物授拌24小時且接著藉由添加2〇〇机飽和碳酸 來中Α。2G分鐘之後’將有機層分離且將水層用 129361.doc •24· < s) 1363629 二氣甲燒萃取兩次。將經組合之二氯甲烷層經無水硫酸鎂 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到12·0 g 3-環戊基胺基-丙 酸乙酯，該物質未作進一步純化即使用。 (外消旋）-3-環戊基胺基-2-甲基-丙酸乙酯
將5.4 g (0.066莫耳）乙酸鈉及9.54 g (0.045莫耳）三乙醯 氧基硼氫化鈉添加至（外消旋）-3-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸 鹽（由3.09 g、〇·〇30莫耳（外消旋）-3-胺基-2-甲基丙酸、亞 硫醯氣及乙醇製成）及2.8 mL (0.03 15莫耳）環戊酮及1〇〇 mL 二氣甲燒之混合物中。將混合物在周圍溫度下攪拌3小時 且接著藉由添加50 mL 10%碳酸氫鈉溶液來中止。將水層 用100 mL二氣甲烷萃取兩次，且將經組合之二氣甲院層經 無水硫酸鎂乾燥’過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕 膠層析’用二氣甲烷-甲醇（1 00:0_95:5梯度）溶離來純化， 得到2·86 g(外消旋）-3-環戊基胺基-2-甲基-丙酸乙酯。 (外消旋）-3-環戊基胺基-丁酸乙酯
將1.8 g (〇_〇22莫耳）乙酸鈉及3.18 g (0.015莫耳）三乙酿 129361.doc •25- 1363629 氧基棚氫化鈉添加至1.5 g (0.010莫耳）（外消旋）-3-胺基_丁 酸乙酯（90% ’工業級）及0.93 mL (0.0105莫耳）環戊酮於5〇 mL二氯曱烷中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且 接著添加50 mL 10%碳酸氫鈉溶液。將水層用50 mL二氣 曱院萃取兩次且接著將經組合之二氯曱烷層經無水硫酸鎂 乾燥’過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用 二氣曱烧-甲醇（100:0-95:5梯度）溶離來純化，得到1〇 g呈 無色油狀之（外消旋）-3-環戊基胺基-丁酸乙酯。 (外消旋）-3-環己基胺基_2_曱基-丙酸乙酯
將2.25 g (〇_〇275莫耳）無水乙酸鈉及7.66 g (0.03435莫 耳）二乙醯氧基爛氫化納（Aldrich)添加至3.84 g (0.0229莫 耳）（外消旋）-3-胺基-2-甲基·丙酸乙酯鹽酸鹽、2.25 g (0.0229莫耳）環己酮（Aldrich)K1〇〇 mL二氣曱烷中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌3小時且接著藉由添加5 〇 mL飽 和碳酸氫鈉水溶液及50 mL水來中止。充分混合之後，將 各層分離且將水層用1〇〇 mL二氣甲烷萃取兩次。將有機層 用100 mL鹽水洗滌，組合，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃 知。將殘餘物藉由石夕膠層析，用二氣甲烧·甲醇（9 5:5_ 90:10)溶離來純化，得到4.4 g(外消旋）_3_環己基胺基_2_甲 基·丙酸乙酯乙酸鹽及1·33 g(外消旋）_3_環己基-胺基曱 129361.doc * 26 - < s) 1363629 基-丙酸乙酯。 3-環丁基胺基-丙酸乙酯
將6.1 g (〇·〇74莫耳）乙酸鈉及21.5 g (〇.101莫耳）三乙醯 氧基硼氫化納添加至10·4 g (0.067莫耳）丙胺酸乙酯鹽酸 φ 鹽及5.0 g (0.071莫耳）環丁酮於2〇〇 mL二氯甲烷中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌24小時且接著藉由添加2〇〇 mL 碳酸氫鈉水溶液來中止^ 20分鐘之後’將有機層分離且將 水層用5 0 mL二氣甲烷萃取兩次。將經組合之有機層經無 水硫酸鎂乾燥’過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用 己炫•-乙酸乙酯（20:80)溶離來純化’得到2.1 g 3-環丁基胺 基-丙酸乙酯。 (外消旋）-2-甲基-3-(四氫哌喃-4-基胺基）-丙酸乙酯
將 2.0 g (〇.〇2 莫耳）四氫-4H-哌喃-4-酮、3.28 g (0.040莫 耳）乙酸納及6.70 g (0.030莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉添加 至4.904 g (0.020莫耳）（外消旋）_3_胺基_2_甲基-丙酸乙酯三 氟乙酸鹽於1 00 mL二氣曱烷中之溶液中。將混合物在室溫 下授拌16小時且接著添加1〇〇 mL飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 129361.doc •27- 1363629 mL)。另攪拌30分鐘之後，將各層分離。將水層用1〇〇 mL 二氯甲院萃取兩次。將有機層用100 mL鹽水洗滌，組合， 經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在真空下蒸餾 (b-p. 135°C，8 mm Hg)，得到2.05 g呈無色油狀之（外消 旋）-2-甲基-3-(四氫-哌喃-4·基胺基）-丙酸乙酯。 (外消旋）-3-(2·甲基-環戊基胺基）·丙酸乙酯 將10.8 g (0.132莫耳）乙酸鈉及19.1 g (0.090莫耳）三乙醯 ^ 氧基蝴氫化鈉（丨9.1 g’ 90 mmol)添加至9.2 g (0.060莫耳）3- 胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽及5.9g(0.060莫耳）（外消旋）-2·甲基-環戊酮於300 mL二氣曱烷中之溶液中。將混合物在周圍溫 度下授拌隔夜且接著藉由添加1〇〇 mL 10%碳酸氫鈉溶液來 中止。將水層用2〇〇 mL二氣甲烷萃取兩次，且將經組合之 二氯甲烷層經無水硫酸鎂乾燥。將混合物過濾，在減壓下 濃縮’且在0.001 5 mm Hg (bp 70度）下蒸餾，得到9.8 g(外 消旋）-3-(2-甲基·環戊基胺基）_丙酸乙酯。 φ (外消旋）-3-(3-甲基-環戊基胺基）-丙酸乙酯
將10.8 g (0.132莫耳）乙酸鈉及19.1 g (0.090莫耳）三乙醯 氧基侧氫化鈉（19.1 g，90 mmol)添加至9.2 g (0.060莫耳）3_ 胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽及5.9 g (0.060莫耳）（外消旋）·2-甲基_ 環戊_於300 mL二氣曱烷中之溶液中。將混合物在周圍溫 12936】.doc • 28 - 1363629 度下攪拌隔夜且接著藉由添加100 mL 1 〇%碳酸氫鈉溶液來 中止。將水層用200 mL二氯甲烷萃取兩次’且將經組合之 二氣甲烷層經無水硫酸鎂乾燥。將混合物過濾，在減壓下 濃縮，且在〇.〇〇15 mm Hg (bp 75度）下蒸餾，得到9.6 g(外 消旋）-3-(3-f基-環戊基胺基丙酸乙酯。 (外消旋）-3-(2,2-二甲基-環戊基胺基）-丙酸乙酯
將16.4 g (0.198莫耳）乙酸鈉及28.6 g (0.135莫耳）三乙醯 氧基硼氫化鈉添加至13.8 g (0.090莫耳）3-胺基-丙酸乙酯鹽 酸鹽及10.0 g (0.090莫耳）2,2·二甲基-環戊酮於50〇 mL二氣 甲燒中之溶液中。將混合物在周圍溫度下搜拌隔夜且接著 藉由添加100 mL 10%碳酸氫鈉溶液來中止。將水層用3〇〇 mL _氣甲烷萃取兩次，且將經組合之二氣甲烷層經無水 • 硫酸鎂乾燥。將混合物過濾，在減壓下濃縮，且在〇.〇〇 15 mm Hg (bp 75度）下蒸餾，得到15.4 g(外消旋）_3_(2,2-二甲 基·環戊基胺基）·丙酸乙酯。 方法3 (外消旋）-3_環戊基胺基-2-甲基-丁酸乙輯
〇 129361.doc -29- 1363629 將1.37 g (0.01 6莫耳）環戊胺添加至21 g (〇 〇 14莫耳）2甲 基-3-側氧基-丁酸乙酯及4〇 mL二氣乙烷之溶液中。將混合 物搜拌1·5小時’接著添加4 63 g(G ()⑽耳）三乙醯氧基蝴 氫化鈉及0.84 g (〇_〇14莫耳）乙酸。將混合物在室溫下攪拌 24小時且接著藉由添加5〇 mL飽和碳酸氫鈉水溶液來中 止。20分鐘之後，將有機層分離且將水層用30 mL二氣甲 烷萃取兩次β將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過瀘 且濃縮以得到呈黃色油狀之粗產物。將殘餘物藉由矽膠層 析，用己烷-乙酸乙酯（3〇:7〇)溶離來純化，得到15以外消 旋）-3-環戊基胺基-2-甲基-丁酸乙酯。 (外消旋）-3-環丙基胺基_2_甲基丁酸乙酯
將1.00 g (0.01 6莫耳）環丙胺添加至2.3 g (〇.〇丨6莫耳）2_甲 基-3-側氧基丁酸乙酯於5〇 mL二氯乙烷中之溶液中。將混 合物攪拌I.5小時且接著添加5.1 g (0.023莫耳）三乙醯氧基 硼氫化鈉及0.96 g (〇.〇 16莫耳）乙酸。將混合物在室溫下攪 摔24小時且接著藉由添加50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液來中 止°將混合物攪拌2〇分鐘。將有機層分離且將水層用3〇 mL 一氯曱烧萃取兩次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂 乾燥’過據且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷-乙 酸乙酯（30:70)溶離來純化’得到丨5 g(外消旋）_3_環丙基胺 基-2-甲基-丁酸乙酯。 129361.doc -30- 1363629 (外消旋）·2-環戊基胺基_環戊烷甲酸甲酯
將44·32 g (0.198莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉添加至1336 g (0.066莫耳）2-環戊基胺基-1-環戊烯曱酸甲酯（在38.9 g (〇·174莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉及14.31 g (0.174莫耳）乙 酸鈉存在下，由1〇.〇 g (0_116莫耳）環戊胺及18 46 g (〇 122 莫耳）2 -側氧基環戊烧曱酸曱酯於200 mL二氣曱院中製成） 於2 1 0 mL乙腈及丨1 〇 mL乙酸中之經冰冷卻之溶液中。丨〇分 鐘之後，移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減 壓下移除溶劑且將殘餘物分溶於乙酸乙酯與含有足夠碳酸 鈉的水之間以使混合物呈鹼性（約pH丨〇。將水層用乙酸乙 西曰萃取兩_人且將經組合之乙酸乙酯層依次用水、接著用鹽 水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 10·2 g(外消旋）-2-環戊基胺基_環戊烷甲酸甲酯，該物質未 作進一步純化即用於後續步驟。 環戊基胺基-2,2-二甲基-丙酸甲酯
將14.1 g (0.167莫耳）環戊酮、】6 〇 g (〇181莫耳）乙酸^ 及52.0 g (0.025莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉添加至2198 129361.doc (〇.167莫耳）3-胺基_2,2_二甲基_丙酸甲醋（獲自方法6)於5〇〇 mL—虱甲烷中之溶液（冷卻至〇度）十。將混合物在室溫下 攪拌22小時，且接著藉由添加500 mL飽和碳酸氫鈉溶液來 中止。將混合物攪拌丨小時且接著用4〇() mL二氣甲烷萃取 兩-人。將經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，得到31.8 g 3-環戊基胺基_2,2_二曱基_丙酸曱 酯，該物質未作進一步純化即使用。 環戊基胺基甲基-環丙院甲酸甲酯
環戊基胺基甲基-環丙烷甲酸曱酯係按照類似於上述製 備3-環戊基胺基_2,2-二甲基-丙酸曱酯的方法、由丨_胺基曱 基-環丙燒曱酸甲酯製傷。 方法4 (外消旋）-2-環戊基胺基甲基-丁酸乙酯 〇
在-78度下，歷經5分鐘將雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰於己 炫中之1 Μ溶液1】·4 mL (0.0114莫耳）添加至u g (〇〇〇54 莫耳）3-環戊基胺基-丙酸乙酯、0.842 g (0.00542莫耳）碘乙 烷及15 mL無水四氫呋喃之混合物中。將混合物在_78度下 129361.doc -32- 1363629 攪拌小犄，接著移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌隔 夜，且接著傾入含有5 mL丨河氫氧化鈉溶液的冰水中。將 展合物用乙謎萃取，且將乙趟萃取物用鹽水洗蘇，經無水 硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到〇 5125 g(外消 旋）-2-環戊基胺基甲基-丁酸乙酯，該物質未作進一步純化 即用於後續步驟中。 (外消旋）-2-環戊基胺基甲基-戊酸乙酯
在-78度下，將24.0 mL (0.0236莫耳）雙（三甲基矽烷基） 醯胺鋰添加至2.0 g (0.0108莫耳）3_環戊基胺基_丙酸乙酯及 1 0 mL無水四氫呋喃之混合物中。將混合物攪拌1小時且接 著緩慢添加2.0 g (0.0119莫耳）碘丙烷於2·〇 mL四氫呋喊中 之溶液。將混合物在室溫下攪拌24小時且接著藉由添加水 • 來中止。將混合物在減壓下濃縮且接著用50 mL乙酸乙醋. 萃取三次。將經組合之萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且 在減壓下濃縮’得到1.2 g(外消旋）-2-環戊基胺基甲基-戊 酸乙酯，該物質未作進一步純化即用於後續步驟中。 方法5 (外消旋）-2-f基-3-苯基胺基-丙酸乙酯 129361.doc -33 - C S ) 1363629
將4.08 g (0.020莫耳）碘笨、ο" g (0.004莫耳）L·脯胺 酸、0.3 8 g (0.002莫耳）碘化銅⑴及19 57 g (〇 〇6〇莫耳）碳 酸鉋添加至4.904 g (0.020莫耳）（外消旋）_3_胺基_2_甲基-丙 酸乙酯三氟乙酸鹽於30 mL二曱亞砜中之溶液中。使氬氣 鼓泡通過溶液15分鐘。接著將混合物在8〇度下加熱16個小 時。冷部後，將混合物分溶於乙酸乙酯（2x3〇〇 mL)與水 (3x300 mL)之間。將有機層用3〇〇 水洗滌，組合，經 無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析， 用二氣甲烷-己烷（80:20)溶離，且接著用二氣甲烷溶離來 純化，付到1.70 g呈無色油狀之（外消旋）_2_曱基_3_苯基胺 基-丙酸乙酯，其靜置後變黑。 方法6 3-胺基-2,2_二甲基-丙酸甲酯 〇 將1〇 g阮尼鎳2800之混合物移入5〇〇 mL氫化容器中且用 40 mL曱醇洗滌三次。接著，添加18〇爪匕甲醇及』呂 (0.177莫耳)2-氰基曱基丙酸乙@，且將混合物在?邮氫 化益中S 50 psi氫氣氛下授拌24小時。將混合物經由石夕 藻土過濾、，用甲醇洗„墊，且接著在減壓下濃縮，得到 129361.doc •34- 1363629 21.98 g 3-胺基-2,2-二甲基-丙酸甲酯，該物質未作進一步 純化即使用。 1·胺基甲基-環丙烷甲酸甲酯 0 h2n^^〇〆 藉由類似於上述製備3-胺基-2,2-二甲基-丙酸甲雖的方 法、藉由1-氱基-環丙烷甲酸乙酯之氫化來製備丨_胺某甲 基-環丙烷甲酸甲酯。 方法7 3-環戊基胺基-2,2-二氟·丙酸乙酯 步驟a 將1.5 mL (0.02莫耳）37%曱醛水溶液逐滴添加至24 g
• (〇·02莫耳）苯并三唑及丨.98 mL (0.02莫耳）環戊胺於1〇〇 mL 乙醚中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌6個小 時。將溶液用氣化鈣乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將固體 用己烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之笨并三唑卜基曱 基-環戊基·胺。 步驟b 將4.1 mL (0,032莫耳）氣化三甲基矽烷添加至^ ^ (0·066 g原子）鋅粉於4〇 mLw氫呋喃中之懸浮液中。攪拌 129361.doc
-35· 10分鐘之後，在室溫下逐滴添加6 6 g (〇 〇32莫耳）溴二氟 乙酸乙HO分鐘之後’逐滴添加7〇 g (〇()32莫耳)苯并 -唾-1·基甲基·環戊基·胺於四氫β夫味中之溶液。將反應混 合物在室溫下攪拌3小時且接著藉由添加飽和碳酸鈉水溶 液來中止。將混合物經由㈣土H將丨慮液用乙域萃取 兩次。將經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥過漶且在減 壓下滚縮。將殘餘物在真空下蒸错（bp 75 82度，醜
Hg)得到2.77 g呈無色油狀之3環戍基胺基_2,2·二氣丙 酸乙酯。 【實施方式】 以下實例用來更詳細地說明本發明，然而*希望直以任 何方式限制本發明之範圍。若將羅馬數^與阿拉伯數字 組合使用，例如Μ，則其係指表4所列之化合物。大於】 之羅馬數字與阿拉伯數字之組合表示中間化合物，且重提 上述流程中之中間物通式。舉例而言，實例1中表示為IV-1的化合物為對應於上述流程 楚“ 几肌程1中之通式IV之中間化合物之 第一種情況。 實例1 (外消旋)邻·環戊基_5,7·二甲側氧“，7,8,9·四氮- 5H_嘧啶并[4,5-1)】【1，4]二氣呼_2甚 Ύ 2·基胺基）-3-甲氧基-苯甲酸 (1-1) 129361.doc -36- 1363629
步驟a 將1.99 g (0.010莫耳）（外消旋）-3-環戊基胺基_2甲基丙 酸乙酯於25 mL水中之溶液逐滴添加至194 g (〇〇1〇莫 耳）2,4-二氣-5-硝基-嘧啶於25 mL乙醚中之溶液中。在〇度 • 下添加2.〇 g (〇.020莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫度 下攪拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃取 兩次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（1〇〇:〇_8〇:2〇) 溶離來純化，得到3.0 g(外消旋）_3_[(2_氣_5_硝基-嘧啶_4_ 基）-環戊基-胺基]-丁酸乙g旨。 步驟b 將1.0 g (0.01 8 g原子）鐵粉添加至丨〇7 g (〇 〇3〇莫耳）（外 消旋）-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶·4_基）_環戊基·胺基]_丁酸乙酯 於20 mL乙酸中之溶液中。將混合物加熱至8〇度歷時2小時 且接著趁熱過濾。添加50 mL水及50 mL乙酸乙酯且將混合 物攪拌10分鐘且接著過濾。將各層分離。將有機層用氫氧 化銨及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由矽膠層析，用二氣甲烷-甲醇（1〇〇:〇_96:4)溶離來 純化，得到0·584 g呈白色固體狀之（外消旋）-2-氣-9-環戊 基_7-甲基_5,7,8,9-四氫-嘧啶并[45_1?][1，4]二氮呼_6_鲖 •37· I2936I.doc 1363629 (νι·ι) 〇
步驟C 在ο度下，將0.012 g (0.0003莫耳）於油中之60%氫化鈉添 加至0_056 g (0.0002莫耳）（外消旋）-2-氯_9·環戊基_7·甲基_ 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-1)][1，4；|二氮呼-6-酮、〇.5〇1乙队1^- 二甲基乙酿胺及0.018 mL (0.0003莫耳）碘甲烷之混合物 中。將混合物在周圍溫度下攪拌丨小時，接著添加1〇 mL 水。藉由過濾收集沈澱物，得到〇·〇49 g呈黃色固體狀之 (外消旋）-2-氣-9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫·嘧啶并 [4,5-b；][l，4]二氮呼-6-酮（VII-1)。 步驟d 將0.030 g (0.0001莫耳）（外消旋）·2-氯-9-環戊基-5 7_二甲 基_5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6·酮、〇 〇17 g (0.0001莫耳）4-胺基-3-甲氧基·苯甲酸、〇·5 mL乙醇、2 mL 水及2滴氫氯酸之混合物加熱至1 〇〇度隔夜。冷卻後，藉由 過濾收集所形成的沈澱物，得到0.028 g呈灰白色固體狀之 (外消旋）-4-(9-環戍基-5,7-二甲基-6-側氧基四氣 5H-哺咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3 -甲氧基_苯甲酸 (1-1)。 實例2 (外消旋）-4_(9_環戊基-5,7-二曱基_6·側氧基四氫· 5Η-嘧啶并[4,5-*)】[1，4]二氮呼-2-基胺基）-3-曱氧基_]^_(1_甲 基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1-2) 129361.doc -38- 1363629
將0.042 g (0.0001莫耳）（外消旋）-4-(9-環戊基-5,7-二甲 基-6-側氧基-^"”，…四氫巧^^嘧啶并丨^^^”二氮呼^ 基胺基）-3 -甲氧基-笨甲酸（i_j)、0.042 g (o.oooi 1莫耳） [雙（二甲基胺基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠·3-氧 化物六氟磷酸鹽、0.026 mL (0.0001 5莫耳）乙基二異丙基胺 及1.0 mL二曱基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加 0-017 g (〇.〇〇〇 15莫耳）4·胺基-i_曱基_α辰啶。將混合物授拌 3小時，接著用1〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接 著用10 mL乙酸乙酯萃取3次.將經組合之萃取物用鹽水洗 滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物 藉由C18逆相矽膠層析，用乙腈水梯度丨溶離 來屯化得到〇.038 g呈白色固體狀之（外消旋）-4-(9-環戊 基5’7 一甲基_6側氧基_6 7,8,9四氫_5士嘧啶并[4,5_ b][M]二氮呼基胺基）-3_曱氧基-Ν·(卜甲基·哌啶·4-基）_ 苯甲醯胺（Ι·2)。 實例3 (外/肖旋）-4-(9-環戍基_5,7·二甲基_6側氧基_6,7,8,9四氮_ 511喊咬并[4,5_|；)】[1，4】二氛呼-2-基胺基）_3_甲氧基_苯甲酸 (1-1) 129361.doc -39-
工363629 步驟a 在氬氣氛下，歷經5分鐘將26.86 g (0.145莫耳）（外消旋）- %戊基胺基-2-甲基-丙酸曱S旨於25 mL乙酸乙|旨中之溶液 添加至28.13 g (0.145莫耳）2,4-二氯-5-硝基-嘧啶、48.72 g (0.58莫耳）碳酸氫鈉及3〇〇 mL乙酸乙酯之經冷卻（5度）及攪 拌中之混合物中。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌1 7 小時。添加活性炭，且短時間攪拌之後，將混合物經由矽 藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌濾墊。將混合物在減壓下濃 縮，得到50.37 g呈稠油狀之（外消旋）-3-[(2-氯-5-硝基-嘧 啶-4-基）·環戊基-胺基]·2-曱基-丙酸甲酯（IV-1)，其含有小 部分之區位異構體。此物質未經進一步純化直接用於下一 步驟。 步驟b 將1500 mL乙酸乙酯中之40.64 g (0.119莫耳）（外消旋）-3-[(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-環戊基-胺基]-2-甲基-丙酸甲酯 (IV-1)及14 g 5%鈀/碳觸媒之混合物在氫氣氛下攪拌直至 氫吸收完畢。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氣甲烷洗 滌濾墊。在減壓下濃縮，得到35.2 g(外消旋）-3-[(5-胺基-2-氯-嘧啶-4-基）-環戊基-胺基]_2_甲基-丙酸甲酯（V-1) ’其 亦含有少量（外消旋）-2-氯-9-環戊基-7-曱基-5，7,8,9-四氫- 129361.doc •40- c S ) 1363629 s咬并[4,5-b][l，4]二氮呼_6_酮。此物質未經進一步純化直 接用於下一步鄉。 步驟c 將1500 mL乙醇' 25 mL乙酸及35 2 g於前述步驟中製備 之（外消旋）-3_[(5-胺基-2-氯-嘧啶-4-基）-環戊基·胺基]-2-甲 基-丙酸甲黯（V-1)之混合物在回流下加熱隔夜，且接著在 減塵下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且依次用1 〇〇/〇 奴酸氫鈉溶液、且接著用水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。 將混合物過濾且接著在減壓下濃縮，得到3 1 g粗產物。用 乙醚濕磨殘餘物，得到20.7 g(外消旋）_2_氣_9_環戊基_7甲 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼 _6·_(νι_ι)。 步驟d 相繼將81.32 g (0.25莫耳）碳酸鉋、70.88 g (0.499莫耳） 碘甲烷添加至46.72 g (0.166莫耳）（外消旋）_2_氣_9_環戊基_ 7-甲基-5,7,8,9-四氫-嘴啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_6嗣於ι〇〇〇 mL二曱基甲醯胺中之溶液中。攪拌四個小時之後，將混 合物過濾且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯 中且用水絲四次1鹽水絲—次，且經無水硫酸納乾 燥。將混合物過濾且接著在減壓下濃縮，得到45 g(外消 旋）-2-氯-9·環戊基-5,7_二甲基_5,7,8,9_四氫-哺咬并[4,5_ b][l，4]二氮呼-6-酮（νΠ_υ。此物質未經進一步純化即用於 後續步驟中。 步驟e 將4.105§(0.0139莫耳）（外消旋）_2_氯_9環戊基_5,7_二曱 I29361.doc 41 1363629 基-5,7,8,9-四氫-°¾ 咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-6 -嗣（vil-l)、 2.794 g (0.0167莫耳）4-胺基-3-甲氧基苯曱酸（Aldrich)及 3 00 mL乙醇-水-鼠氣酸（20:80:1)的混合物在回流下加熱is 小時’接著冷卻且在減壓下濃縮’得到6.980 g粗（外消旋）- 2·氯-9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫-咳咬并[4,5_1)][1，4] 二氮呼-6-酮（1-1) ’該物質未作進一步純化即用於後續步驟 中。 實例4 籲 7R-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫- 5IU 咬并【4,5-b][l，4]二氮呼-2·基胺基）·3-甲氧基·ν_(ι_甲基-旅 啶-4-基）-苯甲醯胺（I-2a) 及7S-4-(9-環戍基-5,7-二甲基-6·側氧基_6,7,8,9·四氫-5H_ 喊咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3 -甲氧基甲基_ 哌啶-4-基）-笨甲醯胺（I-2b)
相繼將9.239 g (0.021莫耳）六氟碟酸苯并三嗤_丨_基氧基 參（二曱基胺基）鎮、約7.764 mL (0.0557莫耳）三乙胺添加 至6.980 g獲自實例3之粗（外消旋）-2-氣-9-環戊基·5,7-二曱 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6_酮 及 1〇〇 mL —甲基曱酿胺之混合物中。將混合物在氬氣氛下授拌 129361.doc -42· C S ) 15分鐘，㈣添加於1 mL二甲基甲酿胺中之2·3 (0209莫耳）4-胺基·卜曱基旅嘴。3小時之後將混合物溶 解於乙酸乙Sa中且依次用Q 5 Μ碳酸納溶液、水且接著用 鹽水洗條，且經無水硫酸鈉㈣。將混合物過濾且接著在 減壓下濃縮’得到7.12 g粗物質。藉由石夕膠層析，用二氯 曱院-甲醇-氫氧化錢（92:8:0.3)溶離來純化，得到5 2〇54 g(外
消旋Μ_(9_環戊基_5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H_ 嘧啶并[4,5-b][l’4]二氮呼·2·基胺基）_3_曱氧基_N_(1_甲基_ σ底啶-4-基）-苯甲醯胺（i_2)。 使用 3.0x25 cm Daicel Chiralpak OD 管柱、用二氧化碳 + 30%調節劑（甲醇_異丙胺（998:2))溶離（流速=70 mL/min)來 執行對映異構體分離，得到2.054 g 7R-4-(9-環戊基-5,7-二 曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[4,5-1)；][1，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l -甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1-2 a)
及 2.360 g 7S-4-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四 氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N- (1-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（I-2b)。 實例5 (外消旋）-4-(9-環戊基-5,8-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b】[l，4】二氮呼-2·基胺基）-3-甲氧基-苯甲酸 (1-3) (S ) 129361.doc -43-
1363629 步驟a 將1.0 g (0.005莫耳）（外消旋）-3_環戊基胺基_ 丁酸乙酯於 25爪乙水中之溶液逐滴添加至0.97 g (0.005莫耳）2,4_二氯_ 5-硝基-嘧啶於25 mL乙醚中之溶液中。在〇度下，添加！ 〇 g (0.010莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫度下攪拌3小 時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃取兩次。將 經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由矽膠層析，用己烷·乙酸乙酯（1〇〇:〇 8〇:2〇)溶離來 純化，得到1.0 g(外消旋）_3_[(2_氣硝基·嘧啶_4_基）_環戊 基-胺基]-丁酸乙酯（IV-3)。 步驟b 將1.0 g (0.018 g原子）鐵粉添加至1 〇7 g (〇 〇3〇莫耳）（外 消旋）-3-[(2·氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-環戊基-胺基]_丁酸乙酯 於20 mL乙酸中之溶液中。將混合物加熱至度歷時2小時 且接著趁熱過濾。添加50 mL水及50 mL乙酸乙酯且將混合 物攪拌10分鐘且接著過濾。將各層分離。將有機層用氫氧 化銨及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由矽膠層析，用二氯甲烷-甲醇（100:0_96:4)溶離來 純化，得到0.45 g呈白色固體狀之（外消旋）_2_氣_9環戊基_8_ 甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-3)。 129361.doc -44 * 1363629 步驟c 在0度下’將0.06 g (0.0015莫耳）於油中之60%氫化鈉添 加至0.28 g (0.001莫耳）（外消旋）·2·氣·9·環戊基-8·甲基_ 5.7.8.9- 四氫-嘧啶并[45_bni4]二氮呼·6·酮、2 mL ν，Ν-二 甲基乙醯胺及0,〇93 mL (0.0015莫耳）碘甲烷之混合物中。 將混合物在周圍溫度下攪拌丨小時，接著添加1〇 mL水。藉 由過濾收集沈澱物，得到0.278 g呈黃色固體狀之（外消旋）_ 2-氣-9-環戊基_5,8-二甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][1，4] 二氮呼-6-酮（VII-3)。 步驟d 將0.059 g (0.0002莫耳）（外消旋）-2-氣-9_環戊基·5,8_二曱 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6_ 酮（νπ·3)、 〇,〇33 g (0.0002莫耳）4-胺基-3-甲氧基-苯曱酸、〇 5 mL乙 醇、2 mL水及2滴氫氯酸之混合物加熱至ι〇〇度隔夜。冷卻 後’藉由過慮收集所形成的沈澱物，得到〇. 〇 6 2 g呈灰白色 固體狀之（外消旋）-4-(9-環戊基-5,8-二曱基_6·側氧基_ 6.7.8.9- 四氛-511-喊咬并[4,5-13][1，4]二氣呼_2_基胺基）_3_甲 氧基-苯甲酸（1-3)。 實例6 (外消旋）·4-(9-環戊基-5,8-二甲基-6-側氧基_6,7,8,9-四氫_ 5Η-嘴啶并[4,5-b】[1，4】二氮呼-2-基胺基）_3•甲氧基·Ν_(1_甲 基-旅咬-4-基）-苯甲酿胺（1-4) 129361.doc -45 - 1363629
Ο
將〇·〇42 g (O.oooi莫耳）（外消旋）_4_(9_環戊基_5 8_二曱 基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2- 基胺基）-3-甲氧基_苯曱酸（I_3)、0042g(000011莫耳）l_ [雙（二甲基胺基）亞曱基l·lH-l，2,3-三唑并[4,5·b]吡錠-3-氧 化物六氟磷酸鹽、0.026 mL (〇 〇〇〇15莫耳）乙基二異丙基胺 及1.0 mL二甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加 0.017 g (0.00015莫耳）4-胺基-1-甲基-哌啶。將混合物攪拌 3小時’接著用1〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接 著用10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗 條，經無水琉酸鎂乾燥，㉟渡且|減壓下濃缩。將Z餘物 藉由CM8逆相矽膠層析，用乙腈-水梯度（2〇:8〇1〇〇叫溶離 來純化’得到0·044 §呈白色固體狀之（外消旋）_4_(9環戊 基-5,8-二曱基-6·側氧基_6,7,8,9_四氫_5H•嘧啶并5_ b][1，4]二H2·基胺基）_3•曱氧基卞仆甲基-略咬基）_ 苯甲醯胺（1-4)。 & 實例7 (外消旋M-(9-環戊基_5,7_二甲基_6•側氧基_6,7,8,9_四氣_ 5H-嘧啶并【4,5-1>][1，4】二氮呼-2-基胺基）_苯甲酸（1_5) 129361.doc -46- < S > 1363629
將0·03 g (0.0001莫耳）（外消旋）-2·氯-9-環戊基-5,7-二曱 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-6-酮 ' 0.014 g (0.0001莫耳）4-胺基苯曱酸、0.3 mL乙醇、0.8 mL水及1滴 氫氣酸的混合物加熱至1 〇〇度隔夜。冷卻後，藉由過濾收 集所形成的沈澱物，得到0.062 g呈灰白色固體狀之（外消 旋）-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9·四氫-5H-嘧 啶并[4,5-1>][1，4]二氮呼-2-基胺基）-苯甲酸（1-5)。 實例8 (外消旋）-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b】【l，4】二氮呼-2-基胺基）-N-(l-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醢胺（1-6>
將0.02 g (0.00005莫耳）（外消旋）-4-(9-環戊基-5,7-二甲 基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-苯甲酸（1-5)、0.023 g (0.00006莫耳）1-[雙（二甲基 胺基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷 酸鹽、0.018 mL (0.0001莫耳）乙基二異丙基胺及1.0 mL二 12936 丨.doc •47· 1363629 甲基曱酿胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加〇〇〇85 g (0.000075莫耳）4-胺基_丨·甲基_哌啶。將混合物攪拌3小 時，接著用10 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接著 用10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗 滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物 藉由C18逆相矽膠層析，用乙腈·水梯度（2〇:8〇1〇〇:〇)溶離 來純化，得到0.015 g呈白色固體狀之（外消旋環戊 基-5,7-二甲基-6-側氧基·6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4 5_ b][l，4]二氮呼-2-基胺基）·Ν_(1_曱基_哌啶_4_基苯曱醯胺 (1-6)。 實例9 (外消旋）_4_(9_環戊基_5,7_二甲基_6側氧基_6,7,8,9四氫_ 5Η·嘧啶并[4，S-b】[1，4]二氮呼_2_基胺基）-3·甲基苯甲酸（ι·
將0.03 g (0.0,莫耳）（外消旋）_2_氣今環戊基_5,7二甲 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][14]二氮呼 _6 酮、〇 § (0.0001莫耳）4_胺基_3·甲基苯甲酸、〇3机乙醇、〇 8 mL 水及1滴氫氯酸之混合物加熱至1〇〇度隔夜。冷卻後藉由 過濾收集所形成的沈澱物，得到〇〇2〇 g呈灰白色固體狀之 (外消旋)修環戊基-5,7·二甲基冬側氧“，… 129361.doc •48- 1363629
5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）·3·甲基-苯曱酸（I-7) 〇 實例10 (外消旋）-4-(9-環戊基-5,7·二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫_ 5H-嘧啶并[4,5-b】[l，4】二氮呼-2-基胺基）-3_甲基甲 基-哌啶·4_基）-苯甲醯胺（1-8)
將 〇.〇2 g (0.00005 莫耳）（外 基-6-側氧基_6,7,8,9-四氫_5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2 基胺基）-3 -曱基·苯曱鲮（1_7)、〇 〇23 g (〇 〇〇〇〇6莫耳）卜[今 (二曱基胺基）亞甲基]_1h_12 3_三唑并[4,5_b]吡錠_3_氧… 物六氟磷酸鹽、〇·〇18 mL (0.0001莫耳）乙基二異丙基胺石 1·〇 mL二甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加〇 〇〇8 g (0 000075莫耳）4_胺基-1-甲基-哌啶。將混合物攪拌3/J H接著用10 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接著 用1〇 mL乙酸乙醋萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗 :由^水硫酸鎂乾燥，過遽且在㈣下濃縮。將殘餘物 /目石夕膠層析’用乙腈-水梯度（20:80-1〇〇··〇)溶離 二7 呈白色固體狀之(外消旋)-4-(9-環戊 土 ，—甲基-6·側氧基-6,7,8,9-四氫_5Η·嘧啶并[4,5_ 129361.doc •49- 1363629 b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-曱基甲基-哌啶-4-基）_苯 甲醯胺（1-8)。 實例11 (外消旋）-Ν-(1-苄基-哌啶-4-基）-4-(9-環戊基_5,7_二甲基-6-側氧基-6,7,8,9·四氫-5H-嘧啶并M’S-bH1，4】二氮呼-2-基胺 基）-3-甲氧基-苯甲醢胺（1-9)
將 0.021 g (0.00005 莫耳）（外 ，' ， r* ✓ \ · - — J| 基_6-側氧基_6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·2 基胺基）-3-甲氧基-苯甲酸（υ)、〇 023 g (0.00006莫耳）Γ [雙（二甲基胺基）亞甲基]·丨士^弘三唑并^一吨^比錠-^氧 化物六氟磷酸鹽、〇·0 18 mL (0.0001莫耳）乙基二異丙基胺 及l’O mL二甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加 〇’〇15 g (〇.000075莫耳)4·胺基」·甲基·哌啶。將混合物搜
㈣、時，接著㈣机水外加2mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且 接著用1 0 mL乙酸乙萨茧你,A 沐路" 知卒取3次。將經組合之萃取物用鹽水 洗條’經無水硫酸鎂 物藉由⑴逆相石夕…用在減壓下濃縮。將殘餘 離來純化，得到"15 猜_水梯度（2〇:8〇錢〇)溶 戊基-5,7-二甲基_6“,f :呈白色固體狀之(外消旋Μ，， 土貝'氧基-6,7,8,9_四氫_SH喷啶并[4,5_ I2936I.doc -50· 1363629 1)][1，4]一氮呼-2-基胺基）_3_曱氧基_：^(1_苄基_哌啶_4_基）_ 苯甲醯胺（1-9)。 實例12 4·(9-環戊基-5-甲基_6_側氧基·6,7,8,9四氫_5H嘧啶并[4,5_ b】[l，4】二氮呼-2_基胺基）_3_甲氧基_苯甲酸（11〇)
步驟a 將1.85 g (0.01莫耳）3_環戊基胺基_丙酸乙酯於3〇爪匕水 中之溶液逐滴添加至1.94 g (〇〇1莫耳）24_二氯·5_硝基·嘧 啶於30 mL乙醚中之溶液中。在〇度下添加2〇 g (〇〇2〇莫 耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著將 各層分離且將水層用30 mL乙醚萃取兩次。將經組合之有 機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠 層析，用己烷-乙酸乙酯（丨00:0_80:20)溶離來純化，得到 3_05 g 3-[(2-氣-5-硝基-嘧啶基）-環戊基-胺基]_丙酸乙酯 (IV-10)。 步驟b 將0.562 g (0.0025莫耳）氣化亞錫二水合物及〇1 mL氫氣 酸添加至0.356 g (〇·001莫耳）3_[(2_氣_5_硝基_嘧啶_4_基）_ 環戊基-胺基]-丙酸乙酯（IV-10)於5 mL乙醇中之溶液中。 129361.doc 51 c s > 將混合物加熱至60度歷時2小時。減壓蒸發溶劑。將殘餘 物溶解於20 mL水中且用20 mL乙酸乙酯萃取三次。將經組 合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉 由矽膠層析，用二氣曱烷-甲醇（100:0-95:5)溶離來純化， 得到0.174 g呈白色固體狀之2·氣環戊基·5 7 8 9四氫嘧 咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI_l〇)。 步驟c 在〇度下，將0.03 g (0.00075莫耳）於油中之6〇%氫化鈉添 加至（M3 g (0.0005莫耳）2·氯_9_環戊基_5 7 8 9四氫嘴咬 并[4,5-b][M]二氮呼-6，（V1_10)、i 社 N，N-二甲基乙酿 胺及〇.〇47mL(0.00075莫耳）碘甲烷之混合物中。將混合物 在周圍溫度下搜拌丨小時，接著添加2〇爪匕水。藉由過滤收 集沈澱物，得到〇_135 g呈黃色固體狀之2_氣_9_環戊基_5_ 甲基·5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_6·酮（νπ_ 10)° 步驟d 將 0.135 g (0.00048 莫耳）2•氣·9_ 環戊基·5 甲基·5 7 8 9_ 四氫岔咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-6- _ (νΐι_ι〇卜 〇 096 g (0.00058莫耳）4·胺基_3_甲氧基_苯曱酸、】机乙醇、3 ‘ 水及2滴氫氯酸之混合物在1〇〇度下加熱隔夜。冷卻後，藉 由過濾收集所形成的沈澱物’得到〇14 §呈灰白色固體狀 之4·(9-環戊基_5-甲基-6_側氧基_6,7，m_四氫*。密咬并 [4,5-b][l，4]二氮呼_2_基胺基）_3_甲氧基_笨甲酸（ι·ι〇)。 實例13 129361.doc •52· 1363629 4-(9-環戊基_5·甲基側氧基·6,7,8,9·四氫_SH_嘧啶并【4 5 b][M】二氮呼-2·基胺基）·3_甲氧基_N_(1•甲基·哌啶_4•基） 苯甲醯胺（1-11)
• 將0.140 g (0.00034莫耳）4-(9-環戊基-5-甲基-6-側氧基· 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_2_基胺基）·3_甲 氧基-苯甲酸（1-10)、〇.l56 g (0.00041莫耳）卜[雙（二曱基胺 基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸 鹽、0.178 mL (0.00102莫耳）乙基二異丙基胺及2.0 mL二曱 基甲酿胺之昆合物攪拌5分鐘且接著添加0.046 g (0.00041 莫耳）4-胺基-1 -曱基·派咬。將混合物授拌3小時，接著用 10 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接著用10 mL乙 Φ 酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經無水 硫酸鎂乾燥’過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相矽 膠層析，用乙腈-水梯度（20:80-100:0)溶離來純化，得到 0·130 g呈白色固體狀之4_(9_環戊基·5_甲基-6_側氧基_ 6,7,8,9·四氫-5Η-嘧啶并[4,5-bni，4]二氮呼-2-基胺基）-3-曱 氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（Ι·ιι)。 實例14 (外消旋）-4-(9-環戊基-7·乙基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四 129361.doc -53· 氫-5H-嘧啶并二氮呼·2_基胺基）·3甲氧基苯甲 酸（1-12)
1363629 步驟a 將1.07 g (0.005莫耳）（外消旋）-2-環戊基胺基甲基·丁酸 乙酯於25 mL水中之溶液逐滴添加至0.97 g (0.005莫耳）2,4_ 二氣-5-硝基·嘧啶於25 mL乙醚中之溶液中。在〇度下，添 加1·〇 g (0.010莫耳）碳酸氫舒《將混合物在周圍溫度下攪 拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃取兩 次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（1〇〇:〇 8〇:2〇)溶 離來純化，得到1.3 g(外消旋）_2_{[(2_氣_5_硝基-嘧啶-4_ 基）-環戊基-胺基]•曱基卜丁酸乙酯（ιν·ΐ2)。 步驟b 將0.562 g (0_0025莫耳）氣化亞錫二水合物及mL氫氣 酸添加至0.37 g (〇.001莫耳）（外消旋）_2_{[(2_氣—5·硝基-嘧 啶_4_基）-環戊基·胺基]-甲基}-丁酸乙酯於5 mL·乙醇中之溶 液中。將混合物加熱至6〇度歷時2小時。減壓蒸發溶劑。 將殘餘物溶解於20 mL水中且用20 mL乙酸乙酯萃取三次。 將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由矽膠層析，用二氣甲烷_甲醇（1〇〇:〇_95:5)溶離來 129361.doc -54. C S ) 1363629 純化，得到0.155 g呈白色固體狀之（外消旋）2氯_9環戊 基-7-乙基-5,7,8,9-四氫·嘧啶并二氮呼_6_酮（VI-12)。 步驟c 在〇度下’將0_012g(0.0003莫耳）於油中之6〇%氮化納添 加至0.06 g (0.0002莫耳）（外消旋）_2·氣·9·環戊基_7乙基_ 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6·酮、} mL Ν，Ν ^ 甲基乙醯胺及〇.019 mL (0.0003莫耳）碘甲烷之混合物中。 將混合物在周圍溫度下攪拌丨小時，接著添加1〇 。藉 由過濾收集沈澱物，得到0.058 g呈黃色固體狀之（外消旋）_ 2-氯-9-環戊基-7-乙基-5-甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_ 5][1，4]二氮呼-6-酮（丫11-12)。 步驟d 將0.058 g (〇·〇〇〇 19莫耳）（外消旋）_2-氣-9-環戊基_7_乙基_ 5·曱基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][丨，4]二氮呼·6_酮（νπ_ φ I2)、0·038 g (0.00023莫耳）4-胺基-3-甲氧基-苯甲酸、〇 5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氯酸之混合物加熱至i 〇〇度隔 夜。冷卻後，藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到〇 〇46 g 呈灰白色固體狀之（外消旋）_4_(9-環戊基-7-乙基-5_甲基_6_ 側氧基_6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-1>][1，4]二氮呼_2_基胺 基）-3-甲氧基-苯甲酸（1-12)。 實例15 (外消旋）-4-(9-環戊基-7-乙基_5_甲基-6-側氧基_6,7,8,9_四 氫-511-嘧啶并[4,5-1)][1，4】二氮呼_2-基胺基）-3-甲氧基·!^ 129361.doc •55- 1363629 (1-甲基·派啶-4-基）-苯甲醢胺（Ι·13)
將〇.(M4 g (0.0001莫耳）（外消旋）_4_(9_環戊基_7_乙基_5· 曱基-6-側氧基_6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2_基胺基）-3_曱氧基-苯曱酸（1-12)、0.045 g (0.00012莫 耳）ι-[雙（二曱基胺基）亞甲基]1H_12,3三唑并[4,51?]吡 錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、〇 〇52 mL (〇 〇〇〇3莫耳）乙基二異 丙基胺及1 mL二甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添 加0.017 g (0.00015莫耳）4_胺基_丨_甲基_哌啶。將混合物攪 拌3小時，接著用1〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且 接著用10 mL乙酸乙醋萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水 洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過遽且在減壓下濃縮。將殘餘 物藉由⑴逆相㈣層析，用乙腈—水梯度（LWOO)溶 離來純化，得到0.038 g呈白色固體狀之（外消旋）·4_(9_環 戊基-7-乙基-5-甲基_6_側氧基·6,7,8,9·四氫_5Η_嘧啶并 [4,5灿1，4]二氮呼_2·基胺基）_3_mN(i_甲基派咬_4· 基）-苯甲酿胺（1-13) » (外消旋HK9-環戊基_5,7_二乙基_6.側氧基_6,7,8,9-四氮 5H-嘧啶并丨4,5-b】fl，q二氮呼-2-基胺基）_3_f氧基苯f發 12936 丨.doc -56- 1363629 (1-14)
HO
步驟a 在〇度下，將0.009 g (0.000225莫耳）於油中之6〇%氫化鈉 添加至0.045 g (0.00015莫耳）（外消旋）_2_氯·9_環戊基_7-乙 基 _5,7,8,9·四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6_ 酮（VI-12)、1 mL N，N-二曱基乙醯胺及0.018 mL (0.00022 5莫耳）峨乙烧 之混合物中。將混合物在周圍溫度下攪拌1小時，接著添 加10 mL水。藉由過濾收集沈澱物，得到〇 〇42 g呈黃色固 體狀之（外消旋）-2-氣-9-環戊基-5,7-二乙基-5,7,8,9-四氫-嘧 咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-14)。 步驟b 將0.042 g (0.00013莫耳）（外消旋）-2-氣-9-環戊基·7_乙基· 5-乙基-5,7,8,9-四氣-喷咬并[4,5-1)][1，4]二氮呼_6-_(\/11-14)、0.026 g (0·〇〇〇 16莫耳）4-胺基-3-甲氧基·苯甲酸、〇 5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氣酸之混合物加熱至1 〇〇度隔 夜。冷卻後’藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到〇 〇37 g 呈灰白色固體狀之（外消旋）_4_(9-環戊基-5,7-二乙基_6_側 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·2_基胺 基）-3-甲氧基-苯甲酸（1-14)。 129361.doc •57- (S ) 1363629 實例17 (外消旋）-4-(9-環戊基_5,7-二6基-6·側氧基_6,7,8,9-四氫· 5Η·嘧啶并[4,5-1)】[1，4】二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基喟-(1-甲 基-哌啶-4-基）-苯甲醢胺（1-15)
、ν1 ο 將0.037 g (0.00008莫耳）（外消旋）-4-(9-環戊基·7_乙基_5_ 乙基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫·5Η·嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_ 2-基胺基）-3-曱氧基_苯甲酸、〇.〇37 g (〇 〇〇〇12莫 耳）1-[雙（二甲基胺基）亞甲基三唑并[4515]吡 錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、〇 〇42 mL (〇 〇〇〇24莫耳）乙基二 異丙基胺及1 mL二T基T醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著 添加0.014 g (0.00012莫耳）4_胺基甲基_哌啶。將混合物 攪拌3小時，接著用丨〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋’ 且接著用1 0 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽 水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過遽且在減壓下濃縮。將$ 餘物藉由逆相矽膠層析，用乙腈-水梯度（2〇:8〇1〇〇:〇)溶離 來純化，得到〇.038 §呈白色固體狀之（外消旋）4(9環戊 基5,7 —乙基_6_側氧基_6,7,8,9-四氫嘧啶并卜，5_ b]n，4]二氮，2·基胺基）_3_f氧基_N仆甲基基）_ 苯曱醯胺（Ι·15)。 I29361.doc -58- 1363629 實例18 (外消旋）-4-(9-環戊基-5-甲基-6-側氧基-7-丙基-6,7,8,9·四 氫-5Η-嘧啶并丨4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3·甲氧基·苯甲 酸（1-16)
步驟a 將1.14 g (0.005莫耳）（外消旋）-2-環戊基胺基甲基·戊酸 乙酯於25 mL水中之溶液逐滴添加至0.97 g (0.005莫耳）2,4-二氣-5-硝基-嘧啶於25 mL乙醚中之溶液中。在〇度下，添 加g (0.010莫耳）碳酸氮針。將混合物在周圍溫度下授 拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃取兩 次。將經組合之有機層經無水硫酸鎮乾燥，過渡且在減壓 下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（1〇〇:〇·8〇:2〇)溶 離來純化，得到1.4 g(外消旋）-2-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基）-環戊基-胺基]-甲基卜戊酸乙酯（IV-16)。 步驟b 將0.562 g (0.0025莫耳）氯化亞錫二水合物及m]L氫氣 酸添加至0.384 g (0.001莫耳）（外消旋）_2_{[(2_氣_5_硝基_嘧 啶-4-基）-環戊基_胺基]_甲基卜戊酸乙酯（Ιν·16)於5 mL乙醇 中之溶液中。將混合物加熱至6〇度歷時2小時。減壓蒸發 浴劑。將殘餘物溶解於2〇加^水中且用2〇 乙酸乙酯萃取 12936I.doc •59· CS ) 1363629 二次。將經組合之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由矽膠層析，用二氯甲烷_甲醇（1〇〇:〇95:5)溶離 來純化，得到0.210 g呈白色固體狀之（外消旋）_2氯_9環 戊基-7-丙基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼·6_酮 (VI-16)。 步驟c 在〇度下，將0.04 g (〇_〇〇1莫耳）於油中之6〇%氫化鈉添加 至0.210 g (0.00068莫耳）（外消旋）_2_氯_9環戊基_7丙基· 5,7,8,9-四氫，嘧啶并[4,5-15][1，4]二氮呼-6-酮（\^1_16)、2 11^ N，N-二甲基乙醯胺及〇·〇64 mL (0.001莫耳）碘甲烷之混合物 中。將混合物在^圍溫度下攪拌i小時，接著添加1〇 mL 水。藉由過濾收集沈澱物，得到0.208 g呈黃色固體狀之 (外消旋）-2-氣-9-環戊基-5-甲基-7-丙基-5,7,8,9-四氫-嘧啶 并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-16)。 步驟d 將0_208 g (0.00065莫耳）（外消旋）-2-氣·9-環戊基_5-甲基_ 7-丙基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][l,4]二氮呼.6_酮（νπ_ 16)、0·13 g (0.00078莫耳）4 -胺基-3 -曱氧基-苯甲酸、〇5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氣酸之混合物在1 〇〇度下加熱隔 夜。冷卻後’藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到〇.2〇5 g 呈灰白色固體狀之（外消旋）-4-(9-環戊基-5-甲基-7-丙基-6_ 側氧基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼-2_基胺 基）-3-甲氧基-苯曱酸（1-16)。 實例19 129361.doc •60- 1363629 (外消旋）-4-(9-環戊基-5-甲基_6-側氧基_7-丙基-6,7,8,9-四 氫- 5H·喊咬并[4,5-b】【l，41二氮of-2-基坡基）-3-甲氧基_N-(l-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醮胺（I_l7)
將0.200 g (0.00044莫耳）（外消旋）-4-(9-環戊基-5-曱基·7_ 丙基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫- 5Η-嘧啶并[4,5_b][l，4]二氮呼_ 2-基胺基）-3-甲氧基-苯甲酸（1-16)、0.200 g (0.00053莫 耳）1-[雙（二甲基胺基）亞曱基]-111-1，2,3-三唑并[4,5-13]〇比 錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、〇.23〇 mL (0.0013莫耳）乙基二異 丙基胺及2 mL二甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添 加0.075 g (0.00066莫耳）4-胺基-1-甲基-哌啶。將混合物攪
拌3小時，接著用1〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且 接著用1 0 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水 洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過遽且在減壓下濃縮。將=餘 物藉由CM8逆相矽膠層析，用乙腈_水梯度（2〇:8〇_1〇〇叫溶 離來純化，得到0. i 86 g呈白色固體狀之(外消旋)·4·(9環 戊基-5·甲基-7-丙基冬側氧基_6,7,8,9_四氫_5η嘴咬并 [4,5-b][1，4]二氮甲-2_基胺基）_3.甲氧基仰-甲基旅咬| 基）-苯甲醯胺（1-17)。 實例20 129361.doc -61 - 1363629
(外消旋）-M9-環戊基-7·甲基·6.側氧基·6,7,8,9·四氫-5H 嘲咬并[4,5-導，4】二氮呼基胺基）3甲氧基_n (i甲基 哌啶-4-基）-笨甲醯胺（1-18)
步驟a 將3.0 g (0.030莫耳）碳峻氣鉀添加至2刀3 g (〇〇1〇莫 耳）（外消則-3-環己基-胺基i甲基_丙酸乙醋乙酸鹽、194 g (0.010莫耳）2,4-二氯-5-硝基，咬、5〇 mL乙酸乙酿及25 mL水之混合物中。將混合物搜拌3小時，接著㈣‘乙 mL乙酸乙酯萃取兩 務’組合，經無水硫 酸乙酯及50 mL水稀釋。將水層用 次，且將乙酸乙酯層用1〇〇 mL鹽水洗
酸鎮乾燥，料且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕谬層 析’用二氣甲烷-乙酸乙酿（95:5)溶離來純化，得到a g 呈淺黃色油狀之（外消旋）.3_[(2_氣_5_石肖基-哺咬_4_基）·環己 基-胺基]-2-曱基-丙酸乙酯（IV_18)。 步驟b 將2.0 g (0.0358 g原子）鐵粉添加至2 27 g (〇 〇〇6i莫 耳）（外消旋）-3-[(2-氣_5_硝基.鳴咬_4•基）環絲-胺基] 甲基-丙酸乙酯於40 mL乙酸中之溶液中。將混合物在8〇度 下加熱2小時’且接著趁熱經由矽藻土過濾。將濾餅用1〇〇 )29361.doc •62- 1363629 mL乙酸乙I旨洗滌且將經組合之濾液依次用1〇〇 mL水、loo mL 7·4 Μ氫氧化銨、50 mL水且接著用10〇 mIj鹽水洗滌。 將水層用100 mL乙酸乙酯反洗且將經組合之乙酸乙酯層經 無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽 膠層析’用乙酸乙酯-二氯曱烧（1:1)溶離、繼之藉由自二 氯曱烷-己烷中結晶來純化，得到丨48 g呈白色針狀之（外 消旋）-2-氯-9-環己基-7-曱基·5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-18)。 步驟c 將6.44 g (0.0347莫耳）4-硝基苯甲醯氣於25 mL四氫呋喃 中之溶液添加至3.43 g (0.030莫耳）4-胺基-1·曱基略啶、 4.58 g (0.045莫耳）三乙胺及75 mL·四氫呋喃之經冰冷卻之 溶液中。將混合物在室溫下攪拌6小時，接著用mL水及 1 00 mL飽和碳酸氫鈉稀釋。另攪拌3〇分鐘之後，將混合物 用200 mL乙酸乙酯萃取兩次。將乙酸乙酯層用2〇〇 水、 200 mL鹽水洗滌，組合，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減 壓下濃縮’得到4.34 g呈灰白色粉末狀之n-( 1 -甲基-哌啶_ 4-基）-4-硝基-苯曱醯胺。 將4.34 g (0.0165莫耳）N_(1_甲基-哌啶_4_基）·4硝基_苯 甲醯胺、0.50 g 10%鈀/碳觸媒' 200 mL乙醇及3〇 mL四氩 °夫喃之溶液在氫氣氛下攪拌4小時。接著將混合物經由矽 藻土過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物自甲醇-乙酸乙醋中 再結晶，得到2.21 g呈灰白色晶體狀之4-胺基_N-(1-甲基_ 派啶-4-基）_笨甲醯胺。 129361.doc -63- 1363629 將0.050 g (0.00017莫耳）（外消旋）-2 -氣-9-環己基_7 -曱基- 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（νι·18)、 0.040 g (0.00017莫耳）4-胺基-3-曱氧基-Ν-(1·甲基_〇底咬_4· 基）-苯甲醯胺、0.050 g (0.00026莫耳）對甲苯磺酸一水合物 及4.0 mL 2-丙醇之溶液於微波反應器中、在18〇度下加熱 1 _5小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由C1 8 逆相層析’用含有0.075%三氟乙酸的乙腈-水溶離來純 化，得到0.045 g呈白色粉末狀之（外消旋）_4_(9環己基_7_ 甲基_6·側氧基-6,7,8,9·四氫-5H-嘧啶并[4,5讣][1，4]二氮呼· 2-基胺基）-3-曱氧基-N-(l -曱基-哌啶·4·基）-苯曱醯胺三氟 乙酸鹽。 HRMS (ES + ) m/z C28H39N703+H [(Μ+Η)+]計算值： 522.3 1 87 ;實驗值：522.3 188。 將 0.2 g SilicaBond碳酸鹽（Silicycle)添加至 0,045 g(外消 旋）-4-(9-環己基·7-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氩-5H-嘧啶并 [4,5-b][l，4]二氮呼·2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶_4_ 基）-苯甲酿胺三氟乙酸鹽於四氫呋喃中之懸浮液中。將混 合物在室溫下攪拌3小時’接著過濾且在減壓下濃縮。將 殘餘物藉由矽膠層析，用二氣曱烷-曱醇（1〇〇:〇_75:25)溶離 來純化’得到0.020 g呈白色粉末狀之（外消旋）_4·(9_環己 基-7-甲基_6·側氧基_6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二 氮味-2-基胺基）_3·甲氧基·Ν_(1•曱基_哌啶_4_基）_苯甲醯胺 (1-18)。HRMS (ES+) m/z C28H39N703+H [(Μ+Η)+]計算 值：522.3187 ;實驗值：522.3 187。 129361.doc •64· 1363629 實例21 (外消旋）-4-(9-環己基-5,7-二甲基_6·側氧基_6,7,8,9·四氫_ 5Η-嘧啶并丨4,5-b]【l，4]二氮呼-2-基胺基）·3_甲氧基-心（1_甲 基-哌啶-4-基）-笨甲醯胺（1-19)
步驟a 將氫化鈉之60%油分散液0.13 g (0.0032莫耳）添加至0.48 g (0.0016莫耳）（外消旋）-2-氣-9-環己基_7_甲基_5,7,8,9-四 氫-喷啶并[4,5-15][1，4]二氮呼-6-酮(^1_18)、〇.21^(0〇〇32 莫耳）碟甲烧及5 mL二甲基曱醯胺之經冰冷卻之溶液中。 將混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加1〇〇 mLA且將混 合物用100 mL乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用1〇〇 mL鹽水 • 洗滌，組合，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 將殘餘物藉由矽膠層析，用二氣曱烷_乙酸乙酯（85:15)溶 離、繼之藉由自二氣曱烷-己烷中再結晶來純化，得到〇 4i g 呈白色針狀之（外消旋）-2-氯·9-環己基_5,7_二曱基·57,8,9_ 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6_ 酮（νΐϊ_19)。 ’ ’ 步驟b 將0.050 g (0.00016莫耳）（外消旋）-2_氣_9環己基二 曱基-5,7,8,9-四氫-。密啶并[4,5_b][1，4]二氮呼·6·納（VII_ 129361.doc
(S -65· 1363629 19)、0.040 g (0.00016莫耳）4-胺基_3·甲氧基-N-(卜曱基-哌 啶-4-基）-苯甲醯胺、0.050 g對甲苯磺酸一水合物於4 〇 mL 2-丙醇中之溶液於微波反應器中、在2〇〇度下加熱1小時。 將反應混合物藉由C 1 8逆相層析，用含有〇 075〇/。三氟乙酸 的乙腈·水溶離來純化’得到0.066 g呈白色粉末狀之（外消 旋）-4-(9-環己基-5,7-二甲基_6·側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧 啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）_3_曱氧基(卜曱基-哌 咬-4-基）-苯甲醯胺三氟乙酸鹽。將〇25 g silicaBond碳酸 鹽（8丨11〇>^16)添加至〇.〇66§(外消旋）-4-(9-環己基-5,7-二曱 基-6-侧氧基-6,7,8,9-四氫- 5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基_N-(1-甲基-哌啶_4_基）-苯甲醯胺三氟乙 酸鹽於四氫呋喃中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌4 小時，接著過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析’用二氯曱烧-甲醇（1〇〇: 〇_ 75:25)溶離來純化，得到 0.041 g呈白色粉末狀之（外消旋）·4_(9_環己基_5,7二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[4,5-13][1，4]二氮呼-2-基 胺基）-3-曱氧基·Ν·(1_甲基-哌啶_4_基）_笨曱醯胺（1_19)。 HRMS (ES+) m/z C29H41N703+H [(Μ+Η) + ]之計算值： 536.3344 ;實驗值：536 3343。 實例22 4-(9-環己基-5-甲基側氧基_6,7,8,9_四氫_5Η_嘧啶并[4,5_ b】【l，4】二氮呼-2-基胺基）_3_甲氧基_Ν_(1•甲基_哌啶_4·基 苯甲醯胺（1-20) C S ) 129361.doc -66- 1363629
步驟a 在周圍溫度下，歷經45分鐘將1.32 g (0.0058莫耳）4-環 己基胺基-丙酸第三丁酯於5 mL乙腈中之溶液逐滴添加至 1-24 g (0.0064 莫耳）2,4-二氣-5-石肖基-喷咬、ι·ΐ6 g (0.0116 莫耳）碳酸氫鉀及20 mL乙腈之混合物中。將混合物另搜掉 2小時且接著用30 mL乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾，在減 壓下濃縮’且將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酿 (100:0-90:10)溶離來純化，得到L53 g 3_[(2•氯_5硝基嘧 咬_4-基）-環己基_胺基]_丙酸第三丁酯（Ιν_2〇)。 步驟b 歷經1 0分鐘將
基）_環己基-胺基]-丙酸第三丁酯（1^2〇)於2〇 mL乙酸乙 中之溶液以多份添加至2.69 g (GG12莫耳）氣化亞锡二水 , mL乙醇及〇 · 5 mL氫氣酸之混合物中。將混合物 拌隔，且接著用3G mL水稀釋且用乙酸乙自旨萃取。將乙 乙知卒取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 t餘物藉㈣膠層析’用m·甲醇（_:〇·_)溶 :化，得到〇.47g2-氯_9·環己基切，四氫__ ，b][l’4]二氮呼 -6-酮（VI-20)。 步驟c 12936 丨.d0c •67- 1363629 在周圍溫度下，將0.12 g (0.00042莫耳）2氯_9環己基 5,7,8,9-四氫-痛咬并[4,5_b][14]二氮呼_6嗣⑺·叫、 0.469 g (請144莫耳）碳酸铯、〇 135 g (〇 _96莫耳）峨甲 炫及1 mL二f基甲酿胺之混合物搜掉隔夜且接著用$机水 稀釋。將混合物攪拌15分鐘且藉由過濾收集固體，得到2_ 氣-9-環己基·5-甲基·5,7,8,9·四氫·嘴啶并[4,5_b][1,4]二氮 呼-6-酮（VII_20)，該物質未作進一步純化即使用。 步驟d 將前述步驟中獲得之2-氣-9·環己基_5_甲基·5,7,8,9-四 氫-嘧啶并[4,5-13][1，4]二氮呼-6-酮（¥11_2〇)、11^乙醇、1 mL 3 Μ氫氯酸及〇·〇71 g (〇〇〇〇42莫耳）4胺基_3·甲氧基苯 甲酸之混合物於密封瓶中、在1〇〇度下加熱3小時。將經冷 卻之混合物用2 mL水稀釋，且藉由過濾收集固體，得到 0.042 g 4-(9·環己基·5_甲基·6_側氧基_6,7,89_四氫_5h嘧 啶并[4,54][1，4]二氮呼-2-基胺基）-3_甲氧基_苯甲酸（1_ 20a)。 步驟e 將0.04Ϊ g (0.00096莫耳）4_(9·環己基_5_甲基_6側氧基_ 6,7,8,9-四氫·5Η·嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_2基胺基甲 氧基-笨曱酸（I-20a)、0.046 g (〇.〇〇〇 莫耳）i •[雙（二曱基 胺基）-亞曱基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟 磷酸鹽、O.〇21 g (0.00019莫耳）4_胺基·卜甲基哌啶、〇〇5 mL 一乙胺及15 mL —氣甲院之混合物在周圍溫度下攪拌 2.5小時。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由^ 8逆相 129361.doc •68- 石夕膠層析，用乙腈-水梯度（10:90-100:0)溶離來純化’得到 〇.0072 g 4-(9-環己基-5-甲基-6-側氧基-6,7，M-四氮-5H-喷 啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3_甲氧基·Ν_(1-甲基_哌 咬·4-基）-笨甲醯胺（1-20)。 實例23
4-(9-環戊基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-SH-嘧啶并【4,5-bHl，4] 二氮呼-2-基胺基）-3·甲氧基-N-(l -甲基-痕咬-4-基）-苯甲酿 胺（1-21)
步驟a 將0.05 3 g (0.0002莫耳）2-氯-9-環戊基-5，7,8,9-四氫-嘧啶 并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-10)、〇.〇4 g (0.00024莫耳）4-胺基-3-曱氧基-苯甲酸、0.5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氯酸 之混合物加熱至100度隔夜。冷卻後，藉由過濾收集所形 成的沈澱物，得到0.049 g呈灰白色固體狀之4-(9-環戊基_ 6-側氧基-6,7,8,9·四風- 5H-嘴咬并[4,5-b][l，4]二氣呼·2_基 胺基）-3-甲氧基-苯甲酸。 步驟b 將0.04 g (0.0001莫耳）4-(9-環戊基-6·側氧基·6,7,89_四 氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2_基胺基）-3-甲氧基-苯甲 129361.doc -69- 1363629 酸、0.042 g (0.00011莫耳）1-[雙（二曱基胺基）亞曱基]·1H_ 1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、0.061 mL (0.00035莫耳）乙基二異丙基胺及2.0 mL二曱基曱酿胺之混 合物攪拌5分鐘且接著添加0.019 g (0.00015莫耳）4-胺基-1· 甲基-哌啶。將混合物攪拌3小時，接著用1 〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋’且接著用1〇 mL乙酸乙酯萃取3 次。將經組合之萃取物用鹽水洗務’經無水硫酸鎮乾燥， 過濾且在減壓下濃縮》將殘餘物藉由C 18逆相矽膠層析， 用乙腈-水梯度（20:80-1 〇〇:〇)溶離來純化，得到〇 〇35 g呈白 色固體狀之4-(9-環戊基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并 [4,5-b][I，4]二氮呼·2·基胺基）·3·甲氧基·Ν·(1•甲基_0底啶_4_ 基）-苯甲醯胺（1-21)。 實例24 4_(9_节基-5-甲基_6·側氧基·6,7,8,9_四氫_5Η嘧啶并丨4 5_ b][l，4]二氮呼-2·基胺基）_3_甲氧基基哌啶_4基）_ 苯甲醯胺（1-22)
步驟a 將丨·04 g (〇.005莫耳）3·苄基胺基-丙酸乙酯於20 mL水中 之浴液逐滴添加至〇 ()7 rr AAC# *〇·、 g (0.005莫耳）2,4-二氯-5-硝基-嘧啶 129361.doc •70- 1363629
於20 mL乙醚中之溶液中。在〇度下，添加丨〇 g (〇〇ι〇莫 耳）碳酸氫鉀》將混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著將 各層分離且用30 mL乙醚萃取水層兩次。將組合之有機層 經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層 析，用己烷-乙酸乙酯（100:0·9〇:ι〇)溶離來純化，得到丨％ g 3-[苄基-(2-氯·5-硝基-嘧啶_4-基）-胺基]•丙酸乙酯（Ιν· 22) 〇 步驟b 將1.7 g (0.0075莫耳）氣化亞錫二水合物及〇5 mL氫氣酸 添加至1.1 g (0.003莫耳）3_[节基·（2_氣_5_硝基·嘧啶_4基）_ 胺基]-丙酸乙酯（IV-22)於20 mL乙醇中之溶液中。將混合 物在60度下加熱2小時。減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶解於 5〇 mL水中且用50 mL乙酸乙醋萃取三次。將組合之有機層 經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠^ 析，用二氣甲烷-甲醇（1〇〇:〇_95:5)溶離來純化得到〇 16 g 呈白色固體狀之9-节基-2_氣_5,7,8,9_四氫_嘧啶并[4,5· b][l，4]二氮呼·6-酮（VI-22)。 步驟c 在〇度下，將0.03 g (0.00075莫耳）於油中之6〇%氫化鈉添 加至0.144 g (0.0005莫耳）9·节基·2•氯_5,7 8 9·四氫嘧啶并 [4,5-b][M]二氮呼冬酮（VI_22)、1紅Ν，Ν·二甲基乙醯胺 及〇.(M7mL(0.()()()75莫耳）破甲院之混合物中。將混合物在 周圍溫度下搜拌！小時，❹添加2〇 ‘水。藉由過據收集 沈澱物，得到0.134 g呈黃色固體狀之9_节基_2氯_5甲基 129361.doc 1363629 5.7.8.9- 四氫-嘲咬并[4,5_b][1，4]二氮呼 _6 嗣（νπ_22)。 步驟d 將0.06 g (0._2莫耳）9_节基·2•氯·5_甲基·5 7 8 9,氯_ 嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6_ 酮（VII_22)、〇 〇4 g (〇 〇〇〇24 莫耳）4_胺基·3_曱氧基_苯曱酸、〇5 mL乙醇' 2 mL水及2 滴氫氣酸之混合物在1〇〇度下加熱隔夜。冷卻後，藉由過 濾收集所形成的沈澱物，得到0_056 g呈灰白色固體狀之4_ Φ (9_节基甲基冬側氧基-6,7，M-四氫-5H-嘧啶并[4,5_ b][l，4]二氮呼-2-基胺基）_3_甲氧基_苯甲酸。 步驟e 將0.056 g (0·00013莫耳）4_(9_节基·5曱基冬側氧基_ 6,7,8,9·四氫-5Η-鳴啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_2·基胺基）3•甲 氧基-苯曱酸、0.054 g (0.00014莫耳[雙（二甲基胺基）亞 甲基]1H 1，2,3-一。坐并[4,5-b]»比鍵-3-氧化物六氟填酸鹽、 0.079 mL (0.00046莫耳）乙基三異丙基胺及2 〇爪匕甲基甲 • 醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加0.022 g (0.0002莫 耳）4-胺基-1-甲基-哌啶。將混合物攪拌3小時，接著用ι〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接著用1〇 mL乙酸乙 酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸 鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18逆相矽 膠層析，用乙腈·水梯度（20:80_10〇:〇)溶離來純化，得到 0.045 g呈白色固體狀之4_(9-节基_5•甲基冬側氧基· 6.7.8.9- 四氫-511-嘧啶并[4,5-13][1，4]二氮呼-2_基胺基）_3_甲 氧基-N-(l-甲基-哌啶·4_基）_苯甲醯胺（1_22)。 129361.doc •72· 1363629 實例25 4_(9-環丁基-5-曱基·6_側氧基_6,7,8,9_四氫·5Η-嘧啶并丨4,5-b】[l，4]二氮呼-2-基胺基）_3_甲氧基_苯甲酸（1_23)
步驟a 在周圍溫度下’歷經45分鐘將1.9 g (0.011莫耳）3-環丁 基胺基丙酸乙酯於7 mL乙腈中之溶液逐滴添加至1.74 g (0.09莫耳）2,4-二氣·5_硝基_嘧啶與2.07 g (0.021莫耳）碳酸 氮卸及20 mL乙腈之混合物中。將混合物攪拌25小時，接 著用45 mL乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾，在減壓下濃 縮’且將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（1 00:0-90:10)溶離來純化，得到丨7 g 3[(2•氣·5硝基嘧啶一基）_ 環丁基-胺基]-丙酸乙酯（IV-23)。 步驟b 在周圍溫度下，歷經i小時將丨_7 g (〇 〇〇52莫耳）3_[(2_ 氣5硝基-嘧咬_4-基）_環丁基胺基]丙酸乙酯（ιν·23)於⑺ mL乙酸乙酯中之溶液添加至35 g (〇〇16莫耳）氯化亞錫二 水合物於12 mL乙酸乙酯與i mL氫氯酸中之懸浮液中。將 混合物另授拌i小時且接著用3G mL水稀釋，且用乙酸乙醋 萃取。將乙酸乙醋層經無水硫酸鎂乾燥，㈣且在減壓下 129361.doc •73 · 1363629 濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷·乙酸乙酯 〇:1〇〇)溶離來純化，得到〇.8782-氯-9-環丁基_5,7 8 9四 氫-喷啶并[4,5-1?][1，4]二氮呼-6-酮（¥1-23)。 步驟c 在周圍溫度下將0.127 g (0.0005莫耳）2_氯_9環丁美 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·6__(νι_23)、〇4^2 g (0.0014莫耳）碳酸鉋及0.13 g (0.0009莫耳）碘甲烷於i 二甲基甲醯胺中之混合物攪拌隔夜，且接著添加2 mL水， 且將混合物另攪拌1 0分鐘。藉由過濾收集所形成之固體， 得到2-氣-9-環丁基-5·甲基_5,7,8,9_四氫-嘧啶并[4,5· b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-23)，其可直接用於下一步驟中。 步驟d 將0.084 g (0.0005莫耳）丨-胺基-3·曱氧基_苯甲酸添加至2_ 氣-9-環丁基-5-甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-酮（VII-23)(獲自步驟c)、1 mL乙醇及！ mL 3 μ氫氯酸 之懸浮液中。將混合物在100度下加熱3小時。將混合物冷 卻，用2 mL水稀釋’且藉由過濾收集固體，得到〇 〇2〇 g 4-(9-環丁基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3 -甲氧基_苯甲酸（i_23)。 實例26 4-(9-環丁基-5-甲基-6-側氧基_6,7,8,9-四氫-5H-嘧咬并[4,5-b]【l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1-24) 129361.doc •74· 1363629
將0.059 g (0.00015莫耳）4_(9_環丁基·5_甲基·6•側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5_bni，4]二氮呼_2·基胺基甲 氧基-苯甲酸（1-23)、〇.〇7§(〇.000185莫耳）1_[雙（二甲基胺 基）·亞甲基]-1『1，2,3-三唾并[4,5仲比錠_3_氧化物六氣碟 • 酸鹽' 〇.〇5 mL (0.0004莫耳）4_胺基曱基哌啶、〇」三 乙胺及3 mL —氯甲烧之混合物在周圍溫度下搜拌2 $小 時。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由ci8逆相矽膠 層析，用乙腈-水梯度（10:90_100:0)溶離來純化，得到 0.018 g 4-(9-環丁基-5-甲基_6_側氧基·6,78,9四氫_5士嘧 啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）·3·甲氧基_Ν_(1•甲基·哌 啶-4-基）-苯甲醯胺（1-24)。 實例27 9-環丁基_2·(2-甲氧基-苯基胺基）_5·甲基_5,7,8,9四氫-嘧 啶并[4,5-b][l，4】二氮呼-6-酮（1-25)
將0.23 g (0.00085莫耳）4-(9-環丁基_5 -甲基-6_側氧基. 6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼_2_基胺基）_3_曱 129361.doc -75- C S ) 1363629 氧基-Ν-(1·甲基-哌啶_4•基）_苯曱醯胺（1_24)與3 mL 1 M氫 氣酸之混合物於微波反應器中、在180度下加熱45分鐘。 將經冷卻之混合物用2 mL水、3 mL曱醇及2 mL乙腈稀釋 且接著授拌15分鐘。藉由過濾移除固體且使水溶液呈鹼性 (pH>10)。收集所形成的固體，用水洗滌，且接著藉由C18 逆相矽膠層析’用乙腈-水梯度（10:9〇-1〇〇:0)溶離來純化， 得到0.037 g 9-環丁基-2-(2-曱氧基-苯基胺基）_5_曱基· 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（1-25)。 實例28 (外消旋）-9-環己基-5,7-二甲基-2-(2-吡啶-4-基-苯并嗔唾· 5-基胺基）-5,7,8,9-四氫_嘧啶并[4,5-1}]【1，4]二氮呼_6-酮（1-26)
步驟a 將0.2 g 10%鈀/碳觸媒添加至2.03 g (0.00842莫耳硝 基-2-吼啶-4-基-苯并噁唑（R. D. Haugwitz等人，j Med Chem.，1982, 25, 969-74.)於甲醇（150 mL)中之溶液中。將 混合物在Parr氫化器中在50 psi下氫化2小時。將觸媒減出 且將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕膠層析，用二氣 甲烷-甲醇（100:0-80:20)溶離來純化，得到〇 5 g 2_。比咬_4· I29361.doc -76· < S ) 1363629
基-苯并 °惡嗤 _5·基胺。HRMS (ES + ) m/z C12H9N30+H
[(M + H)+]之計算值：212.0819。實驗值：212.0818。 步驟b 將0·〇5 g (〇.〇〇〇16莫耳）（外消旋）_2_氣_9-環己基-5,7-二曱 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[45_1)][1，4]二氮呼-6_酮（乂11_19)、 仏034 g (0.00016莫耳）2-吡咬-4-基-苯并嗯。坐-5-基胺、 g (〇 _〇〇〇24莫耳）對甲苯磺酸一水合物及4 mL 2-丙醇 之溶液於微波反應器中、在i 80度下加熱2小時。將反應混 合物滚縮。將殘餘物用二氣曱烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶 液洗條兩次。用二氯甲烷萃取水相。將經組合之有機相用 鹽水洗滌’經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將 殘餘物藉由矽膠層析，用二氣甲烷-甲醇（100:0 — 95:5)溶離 來純化，得到0.047 g(外消旋）-9-環己基-5,7-二甲基-2-(2-°比咬·4·基-苯并噁唑-5-基胺基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-bH1〆]二氮呼-6-酮（1-26)。HRMS (ES+) m/z C27H29N702+H [(M + H) + ]之計算值：484.2456 ;實驗值：484.2456。 實例29 (外消旋）-4-[5,7-二甲基-9-(3-甲基-丁基）-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b】【l，4】二氮呼-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(1.甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1-27) 129361.doc
-77· (s) 1363629 步驟a 將1_5 g (0.015莫耳）碳酸氫鉀添加至〇94 g (〇〇〇5莫 耳）（外消旋）-2-甲基·3-(3-甲基-丁基胺基）_丙酸甲酯、0.97 g (0.005莫耳）2,4-二氣_5-硝基-嘧啶、25 mL乙酸乙酯及 12.5 mL水之混合物中。將混合物攪拌3小時，接著用5〇 mL乙酸乙酯及50 mL水稀釋。將各層分離，且將水層用 100 mL乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用1〇〇 mL鹽水洗滌， 組合，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘 物藉由矽膠層析，用二氯甲烷_乙酸乙酯（1〇〇:〇_97:3)溶離 來純化，得到1.06 g呈淺黃色油狀之（外消旋）3 [(2_氣_5_ 硝基-嘧啶-4-基）-(3-甲基-丁基）_胺基]_2甲基_丙酸乙酯 (IV-27) 〇 步驟b 將1.0 g (0.0179 g原子）鐵粉添加至1〇6 g (〇〇〇31莫 耳）（外消旋）-3-[(2-氯-5-硝基_嘧啶_4_基）_(3_曱基_丁基）_胺 基]-2-甲基-丙酸乙酯（1¥_27)於2〇 mL:酸中之溶液中。將 混合物在80度下加熱2小時，且接著趁熱經由矽藻土過 濾。將濾餅用100 mL乙酸乙酯（1〇〇 mL)洗滌且將經組合之 濾液依次用100 mL水、1〇〇 mL 7 4 M氫氧化銨、1〇〇 ^^水 及100mL鹽水洗滌。將水層用1〇〇mL乙酸乙酯萃取，且將 經組合之乙酸乙酯層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用乙酸乙酯_二氣甲烷 (1:1)溶離來純化，得到0.61 g呈白色結晶固體狀之（外= 129361.doc -78- 1363629 氫-嘧啶并[4,5- 旋）-2-氯-7-甲基-9-(3-曱基-丁基）·5,7,89·四 b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-27)。 步驟c 在〇度下將0.13 g (0.00324莫耳）於礦物油中之6〇%氫化鈉 分散液添加至0.61 g (0.0〇216莫耳）（外消旋）2·氯_7甲基_ 9-(3-甲基-丁基）-5,7,8,9·四氫-鳴啶并[4,5_b][1，4]二氮呼-6_ _(VI-27)、0.2 mL (0.00324莫耳）碘甲烷及 7 mL N N_二曱 基-甲醯胺之混合物中。將混合物在〇度下攪拌15小時，且 接著分溶於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水相。將 經組合之有機相依次用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己 院-乙酸乙酯（100:0-60:40)溶離來純化，得到〇 61 g(外消 方疋）-2 -氣-5,7-二曱基- 9-(3 -甲基-丁基）_ 5,7,8，9-四氫-嘧啶并 [4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-27)。HRMS (ES + ) m/z C14H21C1N40+H [(M+H)+]之計算值：297.1477 ;實驗 值：297.1476。 步驟d 將 0.05 g (0.00017莫耳）（外消旋）_2-氣-5,7-二甲基 _9_(3_ 曱基-丁基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-1^[1，4]二氮呼_6_酮 (VII-27)、0.044 g (0,00017 莫耳）4-胺基-3-曱氧基-Ν-(1·甲 基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺、0.049 g (0.00026莫耳）對甲苯項 酸一水合物及4 mL 2-丙醇之溶液於微波反應器中、在ι8〇 度下加熱2 +時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物 用二氣甲烧稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗務兩次。用二氯 129361.doc •79· 1363629 甲烷萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經無水硫 酸錢乾燥’過慮且在減壓下濃缩。將殘餘物藉由矽膠層 析，用二氯甲烷.甲醇（100:0-75:25)溶離來純化，得到 0.049 g(外消旋）-4-[5,7-二甲基_9-(3·甲基-丁基）_6·側氧基_ 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][i，4]二氮呼_2_基胺基]_3甲 氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1_27)。HRMS (ES + ) m/z C28H41N702+H [(M+H)+]之計算值：524 3344;實驗 值：524.3342 ° 實例30 4·(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫_5H_嘧啶并[4,5-b】[l，4] 二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基苯基-苯甲醢胺（i_28)
將0.25 g (0.00089莫耳）2 -氣_9_環己基-5，7,8,9 -四氫喷咬 并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（νι·2〇)、〇.〇〇22 g (0.0013 莫 耳）4-胺基-3-甲氧基笨曱酸及3 mL 1 Μ氫氯酸之混合物於 密封瓶中、在100度下加熱i 5小時。冷卻後，藉由過濾收 集固體，得到0.235 g 4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-51^-嘧啶并[4,5-1?][1，4]二氮呼_2_基胺基）_3-甲氧基_苯曱酸 (I-28a) 〇 將 0.04 g (0.000095 莫耳）4_(9·環己基-6-側氧基-6,7,8,9- 129361.doc -80· 1363629 四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2_基胺基甲氧基_苯甲 酸（I-28a)、0.055 g (〇.〇〇〇15莫耳η [雙（二甲基胺基）亞甲 基]-11^-1，2,3-三唾并|；4,5-1)]吡錠_3-氧化物六氟磷酸鹽、 0.014 g (0.00015莫耳）苯胺、〇 〇4 mL三乙胺及2 mL二氣甲 烷之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將混合物用1 mL水洗 滌，接著用1.1 mLO.34 Μ氫氧化鈉洗滌。將二氣曱烷層在 減壓下濃縮，且將殘餘物藉由c丨8逆相矽膠層析，用乙腈· 水梯度（10:90-100:0)溶離來純化，得到〇〇11 g 4(9環己 基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H·嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2- 基胺基）-3 -曱氧基苯基-苯曱醯胺（][_28)。 實例31 4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b】[l，4] 二氮呼-2-基胺基）_3_甲氧基甲基_哌啶_4_基）_苯甲醯 胺（1-29)
將 0.04 g (0.000095 莫耳）4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9- 四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2-基胺基）-甲氧基-苯甲 酸（I-28a)、0.055 g (〇.〇〇〇15莫耳）N[雙（二甲基胺基）·亞甲 基]-111-1，2,3-三唑并[4,5-1>]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、 〇.017〇^(0.0〇〇14莫耳）4-胺基-1_曱基哌啶、〇〇411^三乙 129361.doc -81-
1363629 胺及2 mL二氣曱烷之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將混 合物用1 mL水総，接著用L1社〇34職氧化納洗蘇。 將二氣甲烷層在減壓下濃縮且將殘餘物藉由ci8逆相矽膠 層析，用乙腈-水梯度（10:90_100:0)溶離來純化，得到 0.011 g 4·(9_環己基-6-側氧基_6 7 8 9四氫_5H-嘧啶并 [4,5吨][1，4]二氮呼-2-基胺基）_3_甲氧基_>1_(1_甲基哌啶_4· 基）-苯甲醯胺（1-29)。 實例32 4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫_5H_嘧啶并【4 5 b】[14】 二氮呼-2_基胺基）-3-甲氧基丙基-苯甲醢胺（1_3〇)
將 0.04 g (0.000095 莫耳）4_(9_ 環己基 _6_ 側氧基 _6,7,89_ 四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2-基胺基）·甲氧基-苯甲 酸（I-28a)、〇_055 g (0.00015莫耳•[雙（二曱基胺基）·亞甲 基]-1Η-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠_3_氧化物六氟磷酸鹽、 0.015 mL (0.00018莫耳）丙胺、0 04 mL三乙胺及2 mL二氯 甲烷之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將混合物用丨mL水 洗滌，接著用1.1 mL 0.34 Μ氫氧化鈉洗滌。將二氯甲烷層 在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由c丨8逆相矽膠層析，用乙 腈-水梯度（10:90-100:0)溶離來純化，得到〇 〇28 g 4_(9·環 I29361.doc •82 1363629 己基_6·側氧基-6,7,8,9·四氫·5Η-嘧啶并[4,5七][1，4]二氮呼_ 2·基胺基）-3_甲氧基-Ν-丙基-苯甲醯胺（1-30)。 實例33 9·環己基-2·[2-甲氧基-4·(嗎啉_4_羰基）·苯基胺基】·s，7,89_ 四氩-嘧啶并[4，s_b】[14】二氮呼·6·酮（i 3i)
將〇_〇4 g (0.000095 莫耳）4_(9_環己基_6 側氧基_6 7,8 9_ 四氫-5H-嘧啶并[4,5_b][14]二氮呼_2基胺基）甲氧基笨甲 酸（I-28a)、0.055 g (〇__15莫耳）丨_[雙（二τ基胺基）亞甲 基]-出-1，2,3-三嗤并[4,5-13]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、 0’〇150^(〇.〇〇〇17莫耳）嗎啉、（)〇41111^三乙胺及211^二氣 甲烷之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將混合物用1 mL水 洗滌，接著用丨【mL 〇 34 M氫氧化鈉洗滌。將二氯甲烷層 在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由C1 8逆相矽膠層析，用乙 腈水梯度（10:90-100:0)溶離來純化，得到〇〇〇69 g 9·環己 基2 [2-曱氧基_4-(嗎啉_4_羰基）_苯基胺基]_5,7,8 9四氫_ 嘧啶并[4,5-1>][1，4]二氮呼-6-酮（1-31)。 實例34 9-環己基甲氧基_4-(哌啶-1-羰基卜苯基胺基]_5,7,8,9_ 四氫-0¾咬并[4,5-b】丨1，4】二氮呼-6-酮（Ι·32) 129361.doc -83 - (s) 1363629 Ο
將 0.04 g (0.000095 莫耳）4_(9·環己基 _6•側氧基_6 7,8 9_ 四氫-5Η-鳴咬并[4,5_b][1，4]二氮呼_2·基胺基）_甲氧基笨甲 酸（I-28a)、0.055 g (〇.〇0015莫耳[雙（二曱基胺基）亞甲 基]-1Η-丨，2,3_三嗤并[4,5_b]吼錠」·氧化物六㈣酸鹽、 〇〇15仏（〇.00015莫耳）派咬、〇·〇4 mL三乙胺及2 mL二氣 甲烧之混合物在周圍溫度下授拌隔夜。將混合物用1 mL水 洗務接著用1.1 mL 〇34 M氮氧化納洗務。將二氯甲院層 在咸坚下/辰縮’且將殘餘物藉由C1 8逆相矽膠層析，用乙 ^水梯度（10:90400:0)溶離來純化 ，得到0.0170 g 9-環己 土 [2曱氧基-4-(哌啶·卜羰基)·苯基胺基]·5,7,89_四氫· 嘴咬并[4,5-b][l，4]:氮呼 (1_32)。
實例35 一（環己基-6·側氧基·6 7 8 9四氣5H喊咬并【45叩^】 氣呼·2_基胺基)-3·甲氧基(四氫-哌喃_4-基)·苯甲醯胺 (1-33)
12936].d〇c »84- 1363629 將 0.04 g (0.000095 莫耳 μ_(9•環己基 _6 側乳基 _678,9_ 四氫-5Η-鳴咬并[4,5-b][1，4]二氮呼_2基胺基）曱氧基苯甲 酸（I·)、0.055 g (〇厕ls莫耳）丨[雙（二¥基胺基）亞甲 基]-111-1’2,3-二唑并[4,5_1)]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽、 0.015 mL (0.00015莫耳；)四氫_哌喃_4基胺、〇 〇4三乙胺 及2 mL二氯甲院之混合物在周圍溫度下擾拌隔夜。將混合 物用1 mL水洗條，接著用i」mL 〇 34 μ氮氧化納洗蘇。將 二氯甲烷層在減壓下濃縮且將殘餘物藉由c18逆相矽膠層 析，用乙腈-水梯度（1〇:9〇_1〇〇:〇)溶離來純化，得到〇 〇ls g 4-(9-¾己基-6-側氧基·6,7,8 9_四氫_5H嘧啶并[4,5_叫14] 二氮呼-2-基胺基）-3·甲氧基_N_(四氫_哌喃·4_基）·苯甲醯胺 (1-33)。 實例36 4-(9-環丁基-5-甲基-6-側氧基_6,7,8,9_四氫_5H嘧啶并丨4,5_ b]U，4]二氮呼-2-基胺基）_3·甲氧基·苯甲醢胺（1_34)
將 0.047 g (0.000〗2 莫耳）4_(9_ 環己基 _6_ 側氧基 _6,7,8,9_ 四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）_甲氧基-苯甲 酸（I-28a)、0.050 g (0.00013莫耳}1_[雙（二甲基胺基）_亞曱 基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、〇.1 g (0.0019莫耳）氯化銨、〇·15 mL三乙胺及2 mL二氣甲烷之 I29361.doc -85- 1363629 昆合物在周圍溫度下授拌隔夜。將混合物用3 mL二氯曱统 稀釋，用2.5 mL 0.2 Μ氫氧化鈉洗滌。將二氣曱烷層在減 壓下濃縮，且將殘餘物藉由C1 8逆相矽膠層析，用乙腈-水 梯度（10:90-100:0)溶離來純化，得到0.036 g 4-(9-環丁基_ 5-甲基-6·側氧基-6,7,8,9·四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基）_3-甲氧基-苯甲醯胺（ϊ·34)。 實例37 4-(9-環丁基·5_甲基·6_側氧基_6 7 8 9·四氫_5Η•嘧啶并 b]丨1,4]二氮呼_2_基胺基）_3_甲氧基·ν，Ν-二甲基-笨甲酿胺 (1-35)
將 0.047 g (0·00012 莫耳）4_(9_環己基·6·側氧基·6 7 8 9_ 四氫-5Η-嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼·2_基胺基）·甲氧基-苯甲 酸（I-28a)、0.050 g (0·00013莫耳）卜[雙（二甲基胺基）·亞甲 基]-1Η-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、〇」 mL (0.0002莫耳）於四氫呋喃中之2 甲胺、〇〇75 三 乙胺及2 mL二氣曱烷之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將 混合物用3 mL二氣甲烷稀釋，用2.5 mL 〇 2 M氫氧化鈉洗 滌。將二氣甲烷層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由ci8逆 相矽膠層析，用乙腈-水梯度（1〇:9〇_1〇〇:〇)溶離來純化得 到0.033 g 4_(9·環丁基_5_甲基_6_側氧基·6,7，μ四氫_5h_ 129361.doc -86- (S ) 1363629 哺咬并[4,5-1>][1，4]二氮呼-2-基胺基）_3-甲氧基-1^，：^-二甲 基··苯甲醯胺（1-35)。 實例38 4·(9-環丁基_5_甲基-6-側氧基_6,7,8,9_四氫_511_嘧啶并丨4,5_ b】【l，4】二氮呼-2-基胺基）-N-(3-咪唑_ι·基·丙基）_3_甲氧基-苯甲酿胺（1-36)
將 0.047 g (0.00012 莫耳）4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9- 四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2_基胺基兴曱氧基-苯甲 酸（I-28a)、0.050 g (0.00013莫耳y [雙（二甲基胺基亞甲 基]-111-1，2,3-二唑并[4,5-1)]吡錠_3_氧化物六氟磷酸鹽、 0.05 g (0.0004莫耳）3-味。坐]•基_丙基胺、〇.〇75以三乙胺
及2 mL—虱甲⑥之混合物在周gj溫度下攪拌隔冑。將混合 物用3 mL二氣甲烧稀釋，用2 5机〇2 m氯氧化納洗蘇。 將二氣甲烷層在減壓下濃输B^ 卜辰縮且將殘餘物藉由C18逆相矽膠 層析’用乙猜-水梯度 厌ι1υ.90_100:0)溶離來純化，得到 0.034 g 4-(9-環己基_5_甲其κ办丨备* 甲基-6·側氧基-6,7,8,9·四氫-5H-。密 啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼_2_其8±：&、\了/ 十基胺基）-Ν-(3-咪唑-1-基-丙基）_ 3 -甲氧基-苯甲醯胺（ι·36)。 實例39 9_四氫_5Η-嘧啶并[4,5- 4·(9-環丁基·5_甲基_6_側氧基_6,7,8, 129361.doc -87- 1363629 b][l，4]二氮呼·2_基胺基）_3_甲氧基·〜哺啶_4_基苯甲醯胺 (1-37)
將 0.047 g (〇.00012 莫耳）4_(9_ 環己基·6 側氧基·67,8,9_ • 四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2_基胺基甲氧基-笨甲 酸（I-28a)、0.050 g (0.00013莫耳[雙（二甲基胺基）亞曱 基]-1只-1，2,3-三嗤并[4,5-1)]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、 〇·〇5 g (0.0005莫耳）4-胺基吡啶、〇 〇75 mL三乙胺及2 mL 二氣甲烷之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜，將混合物用3 mL二氯甲烷稀釋，用2 5 mL 〇·2 M氫氧化鈉洗滌。將二氯 曱烧層在減壓下濃縮且將殘餘物藉由Cl8逆相矽膠層析， 用乙腈-水梯度（10:90-100:0)溶離來純化，得到〇 〇28 g 4- Φ (9_環丁基·5_曱基側氧基-6,7,8,9-四氫- 5H-嘧啶并[4,5- b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3 -甲氧基-N-n比咬-4-基-苯曱醯胺 (1-37) 〇 實例40 , 4_(9_環戊基-5,7,7-三甲基-6-側氧基·6,7,8,9-四氫·5Η-嘧啶 并丨4，S-b]丨1，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲氧基_苯甲酸（ι·38) (s) 129361.doc -88 * ο 步驟a 將20 mL水及5.00 g (〇 〇5〇苜甘、山△ SU桌耳）碳酸氫鉀添加至5.〇2 g (0.025莫耳）3 -環戍基胺基_22 -田# 签Z’2· —曱基-丙酸曱酯、5_30 g (0.0276 莫耳）2,4-二氣-5-硝基·嘴吩 Λιλλ . 迄疋及100 mL乙謎之混合物
中。將混合物在室溫下擔挑〗4 | 士 卜復件14小時。將所得雙層混合物分 離且將水層用20 mL乙喊萃取_兩a w — 平取兩-人。將經組合之乙鍵卒取
物依次用20 mL碳酸鈉水溶液、20 mT瞒u ^ 1 “+ M ^ mL鹽水（兩次）洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到86〇 §呈黃 色固體狀之3-[(2-氯.5·硝基-切_4•基）_環戍基_胺基]·2,2_ 二甲基-丙酸甲酯（IV-38)。 步驟b 將 27.32 g (0.0767 莫耳）3-[(2-氣 _5·硝基 K4j)_ 環戊 基-胺基]-2,2-二甲基-丙酸甲酷（Ιν·38)、8 21 g 5%把/碳觸 媒及700 mL乙酸乙酯之混合物在氫氣氛下攪拌直至反應完 成。將所得混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌濾 墊，且將濾液在減壓下濃縮，得到25 33 §呈淺褐色油狀之 3-[(5-胺基-2-氯-嘧啶-4-基）_環戊基_胺基]_2,2_二甲基_丙酸 甲酯（IV-38)。 步驟c 將25.33 83-[(5-胺基-2-氣-。密咬_4_基）_環戊基_胺基];2,2 I29361.doc •89- 1363629 二甲基-丙酸曱酯（獲自步驟c)、600 mL乙醇及12 mL乙酸 之溶液在回流下加熱8小時’且接著在減壓下濃縮。將殘 餘物分溶於750 mL二氣曱烷與250 mL碳酸鈉水溶液之間。 將水層用300 mL二氣甲烷萃取兩次。將經組合之有機萃取 物用25 0 mL鹽水洗滌兩次，且在減壓下濃縮，得到2176 褐色固體。將殘餘物用150 mL乙醚濕磨，得到18 43 g呈淺 黃色固體狀之2-氯-9-環戊基-7,7·二曱基-5,7,8,9_四氫_嘧啶 并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-38)。 步驟d 將26.6 g (0.187莫耳）雄曱烧及30.6 g (0.0939莫耳）碳酸 绝添加至18.43 g (0.187莫耳）2-氣-9-環戊基-7,7-二甲基· 5.7.8.9- 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-38)及 500 mL —甲基甲酿胺之溶液中。將混合物在周圍溫度下授掉 隔夜。接著將混合物過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物分溶 於500 mL乙酸乙酯與200 mL水之間。將水層用20〇 mL乙 酸乙酯萃取兩次。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到丨8 47 g呈灰 白色固體狀之2-氣-9-環戊基-5,7,7-三甲基-5,7,8,9-四氫-嘧 啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-38)。 步驟e 將25.26 g (0.0818莫耳）2-氣-9-環戊基-5,7,7-三甲基- 5.7.8.9- 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-38)、 15.35 g (0.0900莫耳）4-胺基-3 -甲氧基-苯甲酸、300 mL乙 醇及1 200 mL 1 Μ氩氣酸之混合物在回流下加熱1 7個小 129361.doc -90- U0J629 時。將混合物冷卻，且藉由過濾收集所形成的沈澱物，得 到18.7 g呈白色固體狀之4_(9環戊基三甲基_6•側氧 基-6,7,8,9-四氫咬并[4 5 b][14]二氮呼冬基胺基 3-甲氧基-苯甲酸（1-38)。 實例41 4-(9-環戊基·5,7,7-三甲基_6_側氧基·6,7,8,9四氫_5H喷啶
并[4,5-b】[Mj二氮呼_2·基胺基）_3甲氧基-Ν (ι甲基_哌啶· 4-基）-苯曱醢胺（ι·39)
將 8.26 g (0.0612 莫耳）1-經基苯并三。坐、22.44 g (0.0592 莫耳）1-[雙（二曱基胺基）亞甲基]-1H-苯并三銼3_氧化物六 氟填酸鹽添加至16.67 g (0.0379莫耳）4-(9-環戊基-5,7,7-三 曱基-6-側氧基·6,7,8,9-四氫- 5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3 -曱氧基-苯曱酸（i_38)於500 mL二甲基曱醯胺 中之懸浮液中。將混合物授掉3〇分鐘且接著添加6.60 g (0.0580莫耳）4-胺基-1-甲基哌啶。將反應混合物再攪拌且 接著在減壓下濃縮。將殘餘物分溶於8〇〇 mL乙酸乙酯與 200 mL水之間。將水層用300 mL乙酸乙酯萃取兩次。將經 組合之有機萃取物依次用1 Μ氫氧化鈉（三次）、200 mL鹽 水（兩次）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘 129361.doc -91 - (S ) 丄363629 餘物藉由矽膠層析，用二氣曱烷·曱醇-異丙胺（190:10:1- 16〇:4〇:1)溶離來純化，得到15·32 g 4(9·環戊基_5 7 7·三 甲基-6-側氧基·6 7 8 9_四氫_5H•嘧啶并[4,5b][i，4]二氮呼· 2-基胺基）_3_甲氧基_N_(1_甲基_哌啶_4基）·苯曱醯胺 39) 〇 實例42 夂甲氧基-4_[9-(2_甲氧基·已基）_S_甲基_6_側氧基_6,7,8 9_ 四氫-5H-嘧啶并[4,5_bH1，4】二氮呼_2_基胺基]Ν (ι•甲基 略啶_4·基）-笨曱醯胺（1_4〇)
步驟a 將2.23 g (0.011莫耳）3_(2-曱氧基-乙基胺基）_丙酸第三丁 酯於20 mL水中之溶液逐滴添加至1.94 g (〇.〇1莫耳）24_二 氯-5-硝基-嘧啶於20 mL乙醚中之溶液中。在〇度下，添加 2·0 g (〇.〇 1〇莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫度下搜掉3 小時。接著將各層分離且將水層用30 mL乙醚萃取兩次。 將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥’過濾且在減壓下濃 縮。藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（100:0_85:15)溶離來 純化’仔到3.3 g 3-[(2 -氣-5-硝基-嘲咬-4-基）_(2_曱氧基_乙 基）-胺基]-丙酸第三丁酯（IV-40)。 129361.doc -92· 1363629 步驟b 將5.2 g (0.023莫耳）氯化亞錫二水合物及i乱氯氯酸添 加至3.3 g (0.0092莫耳）3·[(2·氯·5_硝基·嘧啶_4基μ〗·甲氧 基-乙基)-胺基]-丙酸第三丁酯(IV，於3〇 ‘乙醇中之溶 液中m物加熱至6G度歷時2小時且接著在減壓下濃 縮。將殘餘物溶解於5〇11^水中且用5〇mL[酸乙醋萃取三
次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過遽且在減壓 下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲烷_甲醇 (100:0-95:5)^^^,. #ί,|〇.84 9-(2-甲氧基-乙基）_5,7,8,9_ 6-嗣（VI-40)。 步驟c 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼· 在〇度下，將0.024 §(0._6莫耳）於油中之6〇%氯化鋼添 加，(M〇2 g (0.0004 莫耳）2·氣·9·(2·甲氧基.乙基）_5,7,8,9_ 四氫密啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6-酮（VI-40)、I mLN，N-二 甲基乙醯胺及0.037 mL (0_0006莫耳)碘曱烷之混合物中。 將混合物在周圍溫度下攪拌i小時，接著添加2〇社水。藉 由過濾收集沈澱物，得到0.087 g呈黃色固體狀之2•氯_9Θ_ (2-曱氧基-乙基）_5_甲基·5,7,8,9_四氫_嘴咬并[4,5-b][i，4]二 氮呼-6-酮（VII-40)。 步驟d 將0.108 g (0._4莫耳）2_氣·9·(2_甲氧基乙基）·5•甲基_ 5,7,8,9-四氫-哺啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6,(νπ_4〇)、〇 〇8 g (0.00048莫耳）4_胺基·3·甲氧基_苯甲酸、〇5 mL乙醇、2 129361.doc •93· 1363629 mL水及2滴鼠亂酸之昆合物在100度下加熱隔夜。冷卻 後，藉由過濾收集所形成之沈澱物，得到〇· 11 g呈灰白色 固體狀之3-甲氧基-4-[9-(2-甲氧基-乙基）_5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H·嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·2·基胺基]-苯甲 酸（I-40a)。 步驟e
將0.11 g (0.00027莫耳）3-甲氧基-4·[9-(2_曱氧基_乙基）_ 5 -甲基-6-側氧基-6,7,8,9 -四氫- 5Η-喷咬并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基]-苯甲酸（I_40a)、〇 115 g (〇 〇〇〇3莫耳y [雙 (二甲基胺基）-亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5_b]吡錠_3_氧化 物六氟磷酸鹽、0.166 mL (0·00096莫耳）乙基二異丙基胺及 2.0 mL一曱基曱醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加〇 g (0.00041莫耳）4_胺基•甲基_β底咬。將混合物擾拌3小 時，接著用10 mL水外加2 mL飽和碳酸氫納稀釋，且接著 用0 mL乙酸乙g曰萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗 h U硫酸鎮乾燥，過遽且在減屋下濃縮。將殘餘物 藉由CU逆㈣膠層析1乙腈水梯度__㈣）溶離 ^純化，得到〇.〇98g呈自色固體狀之3_甲氧基_4·[9·(2甲 " 土）5甲基_6_側氧基·6’7,8,9-四氫-5Η-。密咬并[4,5· []氮乎-2-基胺基）也（1_甲基“底κ基）_苯甲酿胺 Λ ixg ，旋）4(9-環戊基_5,7’8三曱基·6側氧基 嘧咬并[4,5-b]【l，4】二氣呼·2_基胺基）·3甲氧基 129361.doc •94· 1363629 (1-甲基-痕咬-4-基）-苯甲酿坡（ίο)
步驟a 將1.07 g (0.005莫耳）（外消旋）_3_環戍基胺基_2·甲基丁 酸乙酯於30 mL水中之溶液逐滴添加至〇97 g (〇〇〇5莫 耳）2,4-二氯-5-硝基·嘴咬於3〇 mL乙驗中之溶液中。在〇度 下，添加1.0 g (0·010莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫 度下攪拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃 取兩次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷·乙酸乙酯（1〇〇:〇_ 80:20)溶離來純化，得到丨4 g(外消旋）·3[(2氣_5硝基嘧 啶-4-基）-環戊基_胺基]·2_甲基-丁酸乙酯（IV_41)。 步驟b 將1_82 g (0.0081莫耳）氣化亞錫二水合物及〇5 氫氯 酸添加至丨.2 g (0_0032莫耳）（外消旋）_3_[(2•氣_5硝基_嘧 啶-4-基）-環戍基-胺基]_2·曱基丁酸乙酯（1¥_41)於2〇 乙 醇中之溶液中。將混合物加熱至6〇度歷時2小時。將混合 物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於5〇 mL水中且用乙 酸乙酯萃取三次。將經組合之有機物用硫酸鎂乾燥，過濾 且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析’用二氣甲烷_ 12936l.doc •95- 1363629 甲醇（100:0-95:5)溶離來純化，得到0.36 §呈白色固體狀之 (外消旋）-2-氣-9-環戊基-7,8·二甲基-5,7,8,9_四氫嘧啶并 [4,5·1)Π1，4]二氮呼-6-酮（VI-41)。 步驟c 在0度下，將0.027 g (0.00045莫耳）於油中之6〇%氫化鈉 添加至0.09 g (0.0003莫耳）（外消旋）_2_氯_9·環戊基·78_二 曱基-5,7,8,9·四氫-嘴咬并[4,5_b][1，4]二氮呼_6酮（νι· 41)、1 mL Ν，Ν-二曱基乙醯胺及 0.028 mL (0.00045 莫耳）蛾 曱烧之混合物中。將混合物在周圍溫度下授掉1小時，接 著添加20 mL水。藉由過濾收集沈澱物，得到〇 〇92 g呈黃 色固體狀之（外消旋）-2 -氣-9-環戊基-5,7,8-三甲基_5 7 8 9 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-41)。 步驟d 將0.092 g (0.0003莫耳）（外消旋）-2-氣-9-環戊基_5,78_三 甲基-5,7,8,9-四負J -〇密咬并[4,5-b][l，4]二氮呼 -6 -41)、0.1 g (0.00036莫耳）4-胺基-3-甲氧基-苯甲酸、〇,5 乙醇' 2 mL水及2滴氫氣酸之混合物在1 00度下加熱隔夜。 冷卻後，藉由過遽收集所形成的沈澱物，得到0.095 g呈灰 白色固體狀之（外消旋）-4-(9-環戊基-5,7,8-三甲基-6·側氧 基- 6,7,8,9 -四氳- 5Η-°^ °定并[4,5-b][l，4]二鼠呼-2·基胺基）_ 3-曱氧基-苯甲酸（I-41a)。 步驟e 將0.095 g (0.00022莫耳）（外消旋）-4-(9-環戊基-5,7,8_三 曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H·嘧啶并[4,5_b]U，4]二氮吁· 129361.doc •96· 1363629 2-基胺基）·3-甲氧基-苯甲酸（I_41a)、0.90 g (0.00024莫 耳）1-[雙（二甲基胺基）亞甲基三唑并[45_b]〇tt 錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、〇132 mL (0.0076莫耳）乙基二異 丙基胺及2.0 mL二甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著 添加0.037 g (0.00033莫耳）4-胺基-1-甲基-哌啶。將混合物 攪拌3小時，接著用1〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋， 且接著用10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽 水洗滌’經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由C18逆相矽膠層析，用乙腈-水梯度（1〇:9〇_8〇:〇)溶 離來純化，得到0.086 g呈白色固體狀之（外消旋）-4-(9-環 戊基_5,7,8-二甲基-6-側氧基_6,7,8,9 -四氫- 咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3_甲氧基_N-(1-曱基·哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1-41)。 實例44 (外消旋）-4-(9-苄基-5,7·二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b]丨1，4】二氮呼·2_基胺基）-3-甲氧基-N-(l-甲基-痕咬-4-基）-笨甲醯胺（1-42)
步驟a 將3.0 g (0.030莫耳）碳酸氫鉀添加至2.73 g (0.010莫 129361.doc -97- 1363629 耳）（外消旋）-3-苄基胺基_2·甲基-丙酸甲酯、1.84 g (0.010 莫耳）2,4·二氣_5_硝基-嘧啶、50 mL乙酸乙酯及25 mL水之 是合物中。將混合物攪拌3小時，接著用5〇 乙酸乙酯及 50 mL水稀釋。將各層分離，且將水層用100 mL乙酸乙酯 萃取兩次。將有機層用1〇〇 mL鹽水洗滌，組合，經無水硫 酸鎮乾燥’過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析’用二氯曱烷·乙酸乙酯（1〇〇:〇_97:3)溶離來純化，得到 2·55 g呈淺黃色油狀之（外消旋）_3_[苄基_(2•氣_5·硝基-嘧 咬-4-基）-胺基]-2-甲基-丙酸甲酯（iv-42)。 步驟b 將2.550 g (0.0457 g原子）鐵粉添加至2.55 g (0.007莫 耳）（外消旋）-3-[苄基-(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-胺基]-2-曱 基-丙酸甲酯於5 0 mL乙酸中之溶液中。將混合物在8〇度下 加熱2小時’接著趁熱經由矽藻土過濾。將濾餅用2〇〇 mL 乙酸乙醋洗滌’且將經組合之濾液依次用2〇〇 mL水、200 mL 7.4 Μ氫氡化銨、200 mL水及200 mL鹽水洗滌。將水層 用200 mL乙酸乙酯萃取，且將經組合之乙酸乙酯層經無水 硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物自二氣甲 院-己烧中再結晶，得到〇 · 6 1 g呈灰白色結晶固體狀之（外 消旋）-9-苄基-2-氣-7-甲基-5，7,8,9-四氫-嘧啶并[4，5-b][ 1,4] 二氮呼-6-酮（VI-42)。 步驟c 將氫化鈉之60%油分散液0.27 g (0.0068莫耳）添加至138 g (0.0046莫耳）（外消旋）-9-苄基·2-氣曱基，5,7,8,9·四氫· 129361.doc •98- U63629 往'啶并[4,5-1)][1,4]二氮呼-6-酮（乂1-42)、〇.43 1111^(0.0068莫 耳）破甲烷及1 5 mL二曱基曱醯胺之經冰冷卻之混合物中。 將此合物在0度下攪拌2小時且接著分溶於乙酸乙酯與水之 間。用乙酸乙酯萃取水相。將經組合之有機相依次用水及 鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將 殘餘物藉由矽膠層析，用己烷·乙酸乙酯（1〇〇:〇_6〇:4〇)溶離 來純化，得到1.36 g呈白色粉末狀之（外消旋）_9_苄基_2氣_ 5,7-二曱基-5,7,8,9-四氫_嘧啶并[4,5_15][1，4]二氮呼_6_酮 (VI-42) ° HRMS (ES + ) m/z (316Η17(：1Ν40+ϋ [(M+H) + ]之計算值： 317.1164 ;實驗值：317.1162。 步驟d 將0.050 g (0.00016莫耳）（外消旋）_9_苄基_2_氯_57二曱 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][〗，4]二氮呼-6-酮（VII-42) ' 0.042 g (0.00016莫耳）4-胺基-3·曱氧基·Ν·(1_甲基_哌啶·4_ 基）-苯甲醯胺、0.046 g (0.00024莫耳）對甲苯磺酸一水合物 於4.0 mL 2-丙醇中之溶液於微波反應器中、在18〇度下加 熱2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用二氣 甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。用二氣甲燒萃 取水相且將經組合之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎮乾 燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲 烷-甲醇（100:0-75:25)溶離來純化，得到〇〇451 g呈白色粉 末狀之（外消旋）-4-(9-苄基·5,7_二甲基_6y則氧基_6,7,89_四 氫-5H-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼_2-基胺基）_3_甲氧基卞· 129361.doc •99· (S ) 1363629 (1-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（142)。hrms (ES+) m/z C30H37N7O3+H [(M+H)+]之計算值：544 3〇31 ;實驗值： 544.3031 ° 實例45 4-(9-異丙基-5-甲基-6-側氧基·6,7,8,9•四氫_5H•嘧啶并[4,5_ b][l，4】二氮呼-2-基胺基）·3_甲氧基_N (1甲基哌啶_4基）_ 苯甲醢胺（1-43)
步驟a 將0.935 g (0.005莫耳）3_異丙基胺基·丙酸第三丁酯於2〇 mL水中之溶液逐滴添加至〇 97 g (〇 〇〇5莫耳）24-二氯_5硝 基-嘧啶於20 mL乙醚中之溶液中。在〇度下，添加1〇 g φ (〇·010莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫度下攪拌3小 時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃取兩次。將 經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由矽膠層析，用己烷·乙酸乙酯（1〇〇:〇8〇:2〇)溶離來 純化，得到1.6 g 3_[(2_氯_5_硝基_嘧啶_4基異丙基胺 基]-丙酸第三丁酯（IV-43)。 步驟b 將50 mL乙酸乙酯中之16 g (〇〇〇45莫耳）3[(2_氯_5硝 基·嘧啶基）·異丙基·胺基]·丙酸第三丁酯（IV-43)與〇.5 g 129361.doc • 100- 1363629 5%把/碳觸媒之混合物在氫氣氛下攪拌直至氫吸收完畢。 將混合物經由矽藻土墊過濾’用二氯甲烷洗滌濾墊。將濾 液在減壓下濃縮’得到1.4 g 3-[(5-胺基-2-氯-嘧啶-4-基）· 異丙基-胺基]-丙酸第三丁酯（V-43)。此物質未經進一步純 化直接用於下一步驟。 步驟c 將50 mL乙醇、1 mL乙酸及丨.4 g於前述步驟中製備之3_ [(5胺基-2-氣-嘧咬_4_基）_異丙基·胺基]_丙酸第三丁酯（v_ 43)的混合物在回流下加熱隔夜，且接著在.減壓下濃縮。 將殘餘物溶解於二氯曱烷中且依次用丨〇%碳酸氫鈉溶液、 水洗滌，且接著經無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾且接著 在減壓下》辰縮。用乙醚濕磨殘餘物，得到〇 85 g 氯_9_異 丙基-5,7,8,9-四氫·嘧啶并[以-叫丨，4]二氮呼冬酮 43) 〇 步驟d • 在0度下，將〇.〇24g(〇.〇006莫耳）於油中之㈣氫化鈉添 加至ο·〇96 g(〇._4莫耳）2_氣_9·異丙基-5 7 8,9四氮㈣ 并[4,5-b][l，4]二敗呼 _6_g 同（VI_43)、i 紅 n,n_ 二甲基乙酿 胺及0.037 mL (〇._莫耳㈣合物Hu# 在周圍溫度下授拌i小時，接著添加一。藉由過滅收 集沈澱物，得到0.088 g呈黃色固體狀之2氣·9_異丙基5-甲基-5,7,8,9-四氫·嘧咬并[45b][i4]^氮呼-6⑴ 43)。 步驟e I29361.doc -101 - < s 1363629 將0.076 g (0.0003莫耳）2-氯-9-異丙基-5-曱基-5,7,89_四 氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-43)、〇 〇6〇 g (0.00036莫耳）4-胺基-3_甲氧基-苯甲酸、〇·5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氯酸之混合物在100度下加熱隔夜。冷卻 後’藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到0.078 g呈灰白色 固體狀之4-(9-異丙基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H_嘧 咬并[4,5-b][l’4]二氮呼-2-基胺基）_3_甲氧基-苯甲酸（1_ 43a)。 步驟f 將0.077 g (0.0002莫耳）4-(9-異丙基-5-甲基-6-側氧基_ 6.7.8.9- 四氫-5H-嘧啶并[4,5_bni，4]二氮呼_2-基胺基）_3_曱 氧基-苯甲酸（I-43a)、0.091 g (0.00024莫耳）1·[雙（二曱基 胺基）亞甲基]-1Η-1，2,3·三唑并[4,5-b]吼錠-3-氧化物六氟磷 酸鹽、0.052 mL (0.0003莫耳）乙基二異丙基胺及丨〇 mL: 甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加〇 〇34 g (〇 〇〇〇3 莫耳M-胺基-1-曱基-哌啶。將混合物攪拌3小時，接著用 1 0 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接著用1〇 mL乙 酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經無水 疏酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由c丨8逆 相矽膠層析，用乙腈-水梯度（20:80·1〇〇:〇)溶離來純化，得 到0.064 g呈白色固體狀之4_(9_異丙基_5曱基_6側氧基_ 6.7.8.9- 四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2_基胺基）_3_曱 氧基-N-(l-曱基-哌啶_4-基）-苯甲醯胺(^43)。 實例46 129361.doc •102- 4-(9· 丁基-S-曱基-6_側氧基-6,7,8,9_四氫_SH嘧啶并丨4,5· »>][1，4丨二氮呼-2-基胺基）_3_甲氧基·Ν_(1•甲基·哌啶_4基）_ 笨甲醢胺（1-44)
步驟a
將1.01 g (0.005莫耳）3·丁基胺基-丙酸第三丁酯於2〇 mL 水中之溶液逐滴添加至0.97 g (〇 〇〇5莫耳）2,4二氣_5硝基_ 嘧啶於2〇mL乙醚中之溶液中。在〇度下，添加丨〇g(〇〇i〇 莫耳）碳鷇氫鉀。將混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著 將各層分離將水層用3〇 mL乙喊萃取兩次。將經組合之 有機層無水硫酸鎖乾燥，過渡且在減壓下濃縮。藉由石夕 夕層析用己燒·乙酸乙酷（100:0·9〇: 10)溶離來純化，得到 16 g 3-[丁基-(2-氯_5_确•基胺基]-丙酸第三丁 SI (IV-44) 〇 步驟b 將〇 mL乙酉文乙醋中之i 6 g⑺謝$莫耳）3·[丁基_(2·氣 肖基密疋基胺基]•丙酸第三丁6旨（IV-44)與0.5 g 5》 石厌觸媒之混合物在氫氣氛下料直至氫吸收完畢。網 扣。物A切澡土塾過濾1二氣甲燒洗務渡塾。將據液 在咸壁下♦缩，得到U g 3_[(5_胺基·2·氣-嘴咬-4-基）-了 12936〗.doc 1363629 基-胺基]-丙酸第三丁酯（V-44)。此物質未經進一步純化直 接用於下一步驟。 步驟c 將50 mL乙醇、1 mL乙酸及1.3 g於前述步驟中製備之3-[(5-胺基-2-氣-嘧啶-4-基）-丁基-胺基]-丙酸第三丁酯（V-44) 的混合物在回流下加熱隔夜，且接著在減壓下濃縮。將殘 餘物溶解於二氣甲烷中且依次用1 〇〇/〇碳酸氫鈉溶液、水洗 務’且接著經無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾且接著在減 壓下濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，得到〇.9〇 g 9- 丁基-2-氣- 5.7.8.9- 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-44)。 步驟d 在〇度下，將0.024 g (0.0006莫耳）於油中之60%氫化鈉添 加至0.102§(0.0004莫耳）9-丁基-2-氯-5,7,8,9-四氫-嘧啶并 [4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-44)、1 mL N，N-二甲基乙醯胺 及0.037 mL (0.0006莫耳）碘曱烷之混合物中。將混合物在 周圍溫度下攪拌1小時，接著添加2〇 mL水。藉由過濾收集 沈澱物’得到0.094 g呈黃色固體狀之9_丁基_2_氯_5-甲基_ 5.7.8.9- 四氫-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼-6-酮（¥11-44)。 步驟e 將 0.08 g (0.0003 莫耳）9-丁基 _2·氣 _5_ 甲基-5,7,8,9-四氫_ 咬并[4,5-b][l，4]二氮呼 酮（VII-44)、0.060 g (0.00036 莫耳）4-胺基-3 -甲氧基-苯甲酸、〇5 mL乙醇、2 mL水及2 滴氫氣酸之混合物在1〇〇度下加熱隔夜。冷卻後，藉由過 濾收集所形成的沈殿物，得到〇 〇84 g呈灰白色固體狀之 129361.doc •104- c s) 1363629 (9- 丁基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-bni，4]二氮呼·2-基胺基）-3-曱氧基-苯甲酸（i_44a)。 步驟f 將0.08 g (0·0002莫耳）4-(9- 丁基-5-曱基-6-側氧基- 6.7.8.9- 四氫-5H_喷啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·2-基胺基）-3 -曱 氧基·苯甲酸（I-44a)、〇·091 g (0-00024莫耳）1·[雙（二甲基 胺基）亞甲基]-111-1，2,3-三唑并[4,5吨]吡錠-3-氧化物六氟磷 酸鹽、0.052 mL (0.0003莫耳）乙基二異丙基胺及i 〇 mL二 甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著添加0.034 g (0.0003 莫耳）4 -胺基-1 -甲基-η底咬。將混合物擾拌3小時，接著用 10 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋，且接著用1〇 mL乙 酸乙醋萃取3次。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，經無水 石瓜^鎖乾燥’過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18逆 相矽膠層析，用乙腈-水梯度（20:80-100:0)溶離來純化，得 到0.064 g呈白色固體狀之4_(9_ 丁基_5甲基_6_側氧基. 6.7.8.9- 四氫_5H_嘧啶并[4,5_b][14]二氮呼·2_基胺基）_3甲 氧基-Ν-(ι_曱基_旅啶_4_基）_苯甲醯胺（U4)。 實例47 (外消旋）-Μ5,7-二甲基-6-側氧基_9_(四氫-哌喃_4_基）_ 6.7.8.9- 四氫-5Η-嘧啶并[4,5-1>]丨1，4】二氮呼-2-基胺基】-3-甲 氧基甲基_哌啶_4•基）_苯甲醯胺（1_45) 129361.doc • 105 · 1363629
a 步驟 將2.85g(0·隨莫耳）碳酸氫卸添加至2心（請％莫 耳K夕Μ旋）-2-曱基_3·(四m4·基胺基）丙酸乙睹、
…w莫耳）2,4·二氯_5•硝基·_、5()ι^乙酸乙 酯及25 mL水之混合物中。收、日人，， 心物中。將混合物攪拌3小時且接著用5〇 社乙酸乙醋及5〇mL水稀釋。將各層分離，且用1〇〇社乙 酸乙醋萃取水層。將有機層用1〇〇扯鹽水洗蘇，組合，經 無水硫酸鎂㈣，過濾、且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕 膠層析’用己院-乙酸乙西旨（75:25)溶離來純化，得到“Η 呈淺黃色油狀之（外消旋）-3-[(2_氣-5-硝基κ4•基）_(四 氫-哌喃-4-基）-胺基]-2-甲基-丙酸乙酷（Iv_4s)。
步驟b
將3.5 g (0.0627 g原子）鐵粉添加至3 55 g(外消旋）·3七2_ 氣-5-确基密咬-4.基η四ι略喃·4_基）·胺基]_2_甲基-丙酸 乙醋（1^45)於40 mL乙酸中之溶液中。將混合物在8〇度下 加熱3小_ ’且接著趁熱經由#藻土過遽。將;慮餅用⑽ mL乙酸乙酯洗滌且將濾液依次用l〇〇 mL水、7 4 M 氫氧化銨、丨〇〇 mL水及100 mL鹽水洗滌。將水層用ι〇〇 mL乙酸乙酿反萃取。將乙酸乙醋層組合，經無水硫酸鎮 乾燥’過滤且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕膠層析，用 129361.doc -106- < S > 1363629 二氯甲烷-乙酸乙酯（4〇 :6〇·〇: 100)溶離、繼之自二氣曱烷-己燒中再結晶來純化，得到丨.63 g呈白色結晶固體狀之（外 消旋）-2-氯_7_甲基-9-(四氫-哌喃-4-基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶 并[4,5吨][1，4]二氮呼-6-酮（乂1-45)。 步驟c 在〇度下將氫化鈉之60%油分散液0.32 g (0.00794莫耳）添 加至1.57 g (0.00529莫耳）（外消旋）-2-氣-7-曱基-9-(四氫-痕 兔-4-基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼-6-酮（¥1-45)、0·49 mL (0.00794莫耳）碘曱烷及 15 mL N，N-二甲基-曱醯胺之經冷卻之混合物中。將混合物在〇度下攪拌2小時 且接著分溶於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水相。 將經組合之有機相依次用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾 燥’且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷. 乙酸乙酯（100:0-60:40)溶離來純化，得到1.64 g呈白色粉 末狀之（外消旋）-2·氣-5,7-二曱基-9-(四氫-哌喃-4-基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-45)。 HRMS (ES+) m/z C14H19C1N402+H [(M+H) + ]之計算值： 3 11.1270 ;實驗值：311,1269。 步驟d 將0.050 g (0.0001 6莫耳）（外消旋）-2-氯-5,7-二甲基_9-(四 氫哌喃_4-基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼酮 (VII-45)、0.042 g (0.00016 莫耳）4-胺基-3-甲氧基屮_(1_甲 基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺、〇·〇47 g (0.00024莫耳）對甲苯續 酸一水合物及4.0 mL 2-丙醇之溶液於微波反應器中、在 129361.doc -107- 1363629
180度下加熱2小肖。將反應混合⑱濃縮且將殘餘物用二氯 曱烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。用二氣曱烷萃 取水相且將經組合之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾 燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氯曱 烷-曱醇（100:0-75:25)溶離來純化，得到〇〇483 g呈白色粉 末狀之（外消旋）-4-(5,7-二甲基_6_側氧基·9_(四氫_哌喃_4_ 基）-6,7,8,9-四氫-5士嘴啶并[4,5_叫1，4]二氮呼_2基胺基）_ 3-曱氧基·Ν-(1-甲基-哌啶_4_基）_苯甲醯胺⑴衫）。hrMS (ES + ) m/z C28h39N704+H [(M+H)+]之計算值： 538.3 137 ’ 實驗值：538.3136。 實例48 (外消旋）_4-(9·環丙基·5,7,8_三甲基側氧基_6,7,8,9四 氫-5Η-嘧啶并[4,5-b】[l，4】二氮呼-2·基胺基）_3-曱氧基_Ν_ (1-甲基-略啶-4-基）-苯甲醯胺（1_46)
步驟a 將0.93 g (0.005莫耳外消旋）_3_環丙基胺基_2甲基丁 酸乙酯於20 mL水中之溶液逐滴添加至〇97 g (〇〇〇5莫 耳）2,4-二氯-5-硝基-嘧啶於2〇 mL乙醚中之溶液中。在〇度 下添加1 ’ 〇 g (〇 · 〇 1 〇莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫 度下攪拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃 129361.doc •108· 取兩次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（100: 〇_ 80:20)溶離來純化’得到丨4 g(外消旋）_3_[(2_氣_5_硝基_嘧 啶-4-基）-環丙基-胺基]-2-曱基-丁酸乙酯（IV-46)。 步驟b 將30 mL乙酸乙酯中之[Μ g (〇 003莫耳）（外消旋）_3_[(2_ 氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-環丙基-胺基]_2_甲基-丁酸乙酯（IV_ 46)及0.5 g 5%鈀/碳觸媒之混合物在氫氣氛下攪拌直至氫 吸收完畢。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯曱烷洗滌 濾墊。將濾液在減壓下濃縮，得到0 68 g(外消旋）_3_[(5_胺 基-2-氣-嘧啶-4-基）-環丙基-胺基]_2-甲基-丁酸乙酯（ν· 46)。此物質未經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟c 將50 mL乙醇、1 mL乙酸及〇·61ό g於前述步驟中製備之 (外消旋）-3-[(5-胺基-2-氣-嘧啶-4-基）-環丙基_胺基]_2_甲 基-丁酸乙酯（V-46)之混合物在回流下加熱隔夜，且接著在 減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且依次用1〇0/〇碳 酸氫鈉溶液、水洗滌’且接著經無水硫酸鈉乾燥。將混合 物過濾且接著在減壓下濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，得到 0.468 g(外消旋）-2·氣·9·環丙基-7,8-二曱基-5,7,8,9-四氫_ 嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VI-46)。 步驟d 在〇度下將0_06 g (0.0015莫耳）於油中之6〇%氫化鈉添加 至0.266 g (0.001莫耳）（外消旋）-2·氣·9·環丙基_78二曱基_ 129361.doc •109· 1363629 5,7,8,9 四氫-喷咬并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6_ 酮（VI·46)及 0·093 mL (〇.〇〇15莫耳）碘甲烷之混合物中。將混合物在周 圍溫度下攪拌1小時’接著添加20 mL水。藉由過濾收集沈 澱物，得到0.25 g呈黃色固體狀之（外消旋）_2_氯·9·環戊基_ 5,7,8·二甲基 _5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6·_ (VII-46)。 步驟e 將〇·14 g (0.0005莫耳）（外消旋）·2氯_9環丙基_5,7,8_三 甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并二氮呼·6_酮（νπ· 46)、0·10 g (0.0006莫耳）4_胺基·3_甲氧基_苯甲酸、〇 5 mL 乙醇、2 mL水及2滴氫氣酸之混合物在ι〇0度下加熱隔夜。 冷卻後’藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到0145 g呈灰 白色固體狀之（外消旋）_4-(9-環丙基-5,7,8-三曱基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5^1-嘧啶并[4,5_1；)][1，4]二氮呼_2-基胺基）_ 3 -甲乳基-苯甲酸。 步驟f 將0.082 g (0.0002莫耳）（外消旋）-4-(9-環丙基-5,7，？·三曱 基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3 -甲氧基-苯甲酸（i_46a)、0.091 g (0.00024莫 耳）1-[雙（二甲基胺基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-bp比 錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、0.052 mL (0.0003莫耳）乙基二異 丙基胺及1.0 mL二曱基曱醯胺之混合物攪拌5分鐘且接著 添加0.034 g (0.0003莫耳）4·胺基-1-甲基·派咬。將混合物 授拌3小時’接著用10 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀釋， 129361.doc •110· c S ) 1363629 且接著用H) mL乙酸乙醋萃取3次。將經組合之萃取物用鹽 水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥’過濾且 餘物藉由⑽相㈣層析，用乙腈_水梯度（2^·ι〇〇:〇) 冷離來純化，知到〇 〇75 §呈白色固體狀之（外消旋）_4·(9· 環丙基-5,7,8·三甲基_6_側氧基_6,7 Μ四氫_5Η嘧啶并 [4,5-b][l，4]二氮呼·2·基胺基）3甲氧基_Ν (卜甲基派啶_4· 基本甲醒胺（1-46)。 實例49 (外消旋）-Ν·[5-(9-環戊基·5,7二甲基_6_側氧基_6,7,8,9四 氮5Η鳴咬并[4,5-1>1[1，4】二氮呼-2-基胺基）-2-經基-苯基]-於驗酿胺（1-47)
以與貫例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）·2 9 -環戊基- 土 _5,7,8,9_ 四氫-喊。定并[4,5-b][l，4]. 呼-6-酮（VII-i)製備 實例50 (外消旋）-N-丨播* 環戊基-S，7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四 氫-5Η·«^#丨4’s_b】【i 4】：氮呼_2·基胺基）】經基苯基卜 異於驗酿胺 129361.doc •111· 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方4、由（外消旋）-2-氯- 9環戊基·5,7·一甲基.^卜四氫-喷突并旧叫⑶二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例51
(外消旋）-4-[9-環戊基_7·(2·經基_乙基）_5甲基_6•側氧基 6,7,8,9-四氫 氧基-N-(l-甲基-哌啶_4_基）_苯甲醯胺（149)
步驟a 相繼將15 mL冰水、丨.68 g (0.0087莫耳）2,4_二氣_5_硝 基-嘧啶添加至1，67 g (0.009莫耳）3·環戊基胺基甲基-二氫_ 呋喃-2-酮於25 mL乙醚中之溶液中。歷經2〇分鐘添加丨％呂 (〇·〇ΐ4莫耳）碳酸氫鉀於5 mL水中之溶液。將混合物在周圍 ’皿度下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮以移除乙醚且接 著將混合物過濾、’用水洗務且接著用水乙腈洗務。將固 體藉由自己燒-乙酸乙醋（1:1)中再結晶來純化得到2 2 g(外消旋）-3-{[(2-氣-5-硝基-嘧啶_4_基）_環戊基_胺基^甲 I29361.doc • 112- 1363629 基}-二氫-呋喃-2-酮（IV-49) » 步驟b 在周圍溫度下，歷經1小時將0.536 g (0.00157莫耳）（外 消旋）-3-{[(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-環戊基·胺基]-曱基卜二 氫-咳喃-2-酮（IV-49)於5 mL乙酸乙酯中之懸浮液添加至 1.05 g (0.0046莫耳）氣化亞錫二水合物、5 mL乙酸乙酯及 〇·5 mL氫氣酸之混合物中。將混合物另攪拌3小時且接著 藉由在0-5度下、添加15%氫氧化鈉使其呈鹼性（pH=14)。 將混合物在減壓下濃縮以移除乙酸乙酯且將殘餘物經由矽 藻土墊過濾。接著將固體用4〇 mL二氣甲烷，且接著用6〇 mL乙酸乙酯-乙腈（3:1)萃取兩次。將經組合之有機萃取物 在減壓下濃縮，得到〇·14 g(外消旋）_2-氣-9-環戊基-7·(2- 經基-乙基）-5,7,8,9-四氫密咬并[4,5b][l,4]二氮呼-6-嗣 (VI-49) » 步驟c 將〇_14 g (0.00045莫耳）（外消旋）_2•氣_9_環戊基_7(2羥 基-乙基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5b][1，4]二氮呼-6_酮（”_ 49)、0.294 (0.0009莫耳）碳酸鉋、〇1 mL (〇 〇〇 16莫耳）峨甲 烷及2 mL二甲基曱醯胺之混合物在周圍溫度下攪拌3小 時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物與3 mL水一起攪拌 15分鐘。接著藉由過濾收集固體（外消旋）_2氣_9_環戊基_ 7 (2經基乙基）_5_曱基·5,7,8,9-四氩-D密咬并[4,5-b][l，4]二 氮呼-6-酮（VII-49)。 步驟d 113 129361.doc 1363629 將前述步戰中獲得之固體（外消旋）-2-氣-9-環戊基-7·(2-羥基_乙基）·5-甲基·5,7,8,9-四氫·嘧啶并[4,5吨][1，4]二氮 呼-6-酮（VII-49)與 0.098 g (〇.00058 莫耳）4-胺基-3-甲氧基 笨甲酸一起懸浮於〇·7 mL· 1 Μ氫氯酸、0.5 mL二曱亞碾及 0.5 mL甲醇_ ’且於密封瓶中、在1〇〇度下加熱2小時。將 〇物在減壓下浪縮且將殘餘物溶於3 mL 1 5%氫氧化鈉溶 液中且接著用6 Μ氫氣酸酸化至ρΗ<ι。藉由過濾收集所形 成的固體’用水洗滌’得到〇 〇47 g (〇 〇〇〇1莫耳外消旋）_ 4-[9-環戊基-7-(2-羥基·乙基）·5_甲基·6·側氧基_6,7,89-四 氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基]-3-甲氧基-苯曱 酸（I-49a) 〇 步驟e 將0.047 g (0.0001莫耳外消旋環戊基_7_(2羥基_ 乙基）-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基]-3 -曱氧基-苯甲酸0-493)、0.043 g (0.00011莫耳）1·[雙（二甲基胺基）亞甲基]_1H1，2,3-三唾并 [4,5-b]°比鍵-3-氡化物六氟鱗酸鹽、〇〇27 g (0.000023莫 耳）4-胺基-1-甲基哌啶、〇.〇5 mL三乙胺及2 mL二氣甲烧之 混合物在室溫下授拌1.5小時且接著在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由C18逆相石夕膠層析’用乙腈-水梯度（ι〇:9〇_ι〇〇.〇) 溶離來純化，得到0.0182 g(外消旋）-4-[9-環戊基-7-(2-經 基-乙基）-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9 -四氫-5H-°密咬并[4 5· b][l，4]二氮呼·_2 -基胺基）-3 -甲氧基-N-(l -曱基底咬_4_基）_ 苯曱醯胺（1-49)。 129361.doc •114· 1363629 實例52 4-(9-環戊基-5,7,7-三甲基·6·側氧基·6,7,8,9四氫_5H嘧啶 并丨4,5-b】[l，4】二氮呼-2·基胺基）_Ν·(1•甲基·哌啶_4_基）苯 甲醯胺（1-50)
步驟a 將0.0406 g (0_00013莫耳）2_氣_9_環戊基·5 7 7三曱基_ 5’7,8,9-四氫-喷咬并[4 5_b][14]二氮呼 _6·酮（vii 38)、 g (0.000138莫耳）4·胺基苯甲酸、〇7 乙醇、28 mL水及3滴氫氯酸之混合物在回流下加熱17小時。將混合 物冷卻且藉由過濾收集所形成的白色沈澱物，得到〇 i 5 g呈白色固體狀之4_(9·環戊基·5,7,7_三甲基·6_側氧基_ 6,7,8’9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·2-基胺基）_苯甲 酸（I-50a)。 步驟b 將0.0156 g (0.00012莫耳）丨_羥基苯并三唑、〇〇43 g (0.00011莫耳Η·[雙（二甲基胺基）亞甲基]-1Η-苯并三銼3_氧 化物六氟磷酸鹽及0.08 mL (〇 〇〇〇5莫耳）乙基二異丙基胺添 加至0.0293 g (0.000072莫耳）4_(9_環戊基·57,7·三甲基6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_2_基胺 129361.doc -115- 丄 jojoizy 基）_苯甲酸（I-SOa)於3 mL二甲基甲酿胺中之懸浮液中。將 此口物擾拌15分鐘且接著添加Q 〇129 g (。刚u莫耳）4胺 基1-甲基哌啶。將混合物另攪拌2 5小時且接著在減壓下 濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙自旨中且依Mi Μ氫氧化納、 鹽水絲，經無水硫酸鈉乾燥，過渡且在減壓下濃縮。將 殘餘物藉由㈣層析甲醇（98:2 85:15)溶離 來純化，得物181 g4_(9.環戊基_5 7 7三甲基_6•側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H_㈣并[4,5 b][i，4]二氮呼_2_基胺幻_ N-(l -甲基-哌咬_4-基）·苯甲酿胺（j_5〇)。 實例53 (外消旋）-4·(5,7_二甲基_6_側氧基_9苯基_6,7,8,9_四氮_511_ 嘧啶并[4,5-b】[!，4】二氮呼I基胺基）·3甲氧基·Ν (ι甲基_ 派咬-4-基）-笨甲醯胺（j_51)
步驟a 將4.24 mL (0.0246莫耳）N，N-二異丙基乙基胺添加至1>7〇 g (0.0082莫耳）（外消旋）-2_甲基_3_苯基胺基丙酸乙酯、17 g (0.0088莫耳）2,4_二氣_5-硝基-嘧啶及6〇 m]L乙酸乙酯之混 合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時，且接著依次用水 及鹽水洗務’經無水硫酸鎮乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘 129361.doc 116 1363629 物藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（80:20)溶離來純化， 得到2.99 g呈黃色油狀之（外消旋）_3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基）·苯基-胺基]-2-甲基-丙酸乙酯（IV-51)。 步驟b
將1.44 g (0.00395莫耳）（外消旋）-3-[(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-苯基-胺基]·2·甲基-丙酸乙酯（ιν_51)、〇 35 g 1〇〇/〇鈀/ 碳及30 mL乙酸乙酯之溶液在氫氣氛下攪拌1天。將混合物 過遽，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶於1〇 mL 2〇:8〇乙 酸-乙酸乙酯混合物中且加熱至回流歷時1 8小時。接著將 混合物冷卻，在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯曱烷稀釋， 且用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次且接著用鹽水洗滌，經無水硫 酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物用熱乙酸乙酯洗滌 且乾燥，得到0.043 g呈白色粉末狀之（外消旋）_2氯_7_甲 基-9-苯基·5,7,8,9-四氫-喊咬并[4,5_b][14]二氮呼_6·嗣（νι_ 51)。
步驟c 將氫化鈉之60%油分散液〇1〇 g (〇〇〇239莫耳）添加至 0.46 g (0.0016莫耳）（外消旋）_2·氯_7_甲基冬苯基·5789_ 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氣呼 _6·酮（VI 51)、〇 Η mL (〇施39莫耳）織甲烧及10灿二甲基甲醯胺之經冰冷卻的 混合物中。將混合物在。度下攪拌2小時且接著分溶於乙酸 乙醋與水之間。用乙酸乙醋萃取水相。將經組合之有機相 依次用水及鹽水洗條，經益水炉辦辟私 …、K硫S文鎂乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析， θ啊用己烷-乙酸乙酯 129361.doc -117- 1363629 (100:0-60:40)溶離來純化，得到0.30 g呈白色粉末狀之（外 消旋）-2-氯-5,7-二甲基-9-苯基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-51)。HRMS (ES+) m/z C15H15C1N40+H [(M+H) + ]之计算值4 : 303.1007 ;實驗值：303.1006。 步驟d 將0.050 g (〇_000 165莫耳）（外消旋）·2·氯-5,7-二甲基-9-苯 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼-6-酮（\^11-51)、 0.043 g (0.000165莫耳）4-胺基-3-甲氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺、0.049 (0.00025莫耳）對甲苯磺酸一水合物 及4.0 mL 2-丙醇（4.0 mL)之溶液於微波反應器中、在180度 下加熱2小時。將經冷卻之反應混合物在減壓下濃縮。將 殘餘物用二氣甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。 用一風•曱院萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗務，經 無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析，用二氯曱烷-甲醇（100:0-75:25)溶離來純化，得到 0.0526 g呈白色粉末狀之（外消旋）_4_(5,7-二甲基_6-側氧基-9-苯基-6,7,8,9-四氫-5?1-嘧啶并[4,5-15][1，4]二氮坪-2-基胺 基）-3-甲氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基）-笨甲醯胺（1_51)。 HRMS (ES+) m/z C29H35N703+H [(M+H)+]之計算值： 530.2874 ;實驗值：530.2870。 實例54 (外消旋）-4-(9-環丁基-5,7-二甲基-6-側氧基_6,7,8,9_四氫_ 5H-嘧啶并【4，s-b】[l，4】二氮呼-2-基胺基甲氧基-N-(l-曱 基-派啶_4-基）_苯甲醯胺（i_52) 129361.doc •118- (S ) 1363629
步驟a
將3.0 g (0·030莫耳）碳酸氫鉀添加至171目㈣戦 耳)(外>“走)-3-環丁基胺基_2_甲基_丙酸甲醋、…g (0.010莫耳）2,4-二氯_5_硝基__、5〇机乙酸乙醋及 mL水之混合物中。將混合物㈣3小時且㈣㈣心 酸乙醋及50 mL水稀釋。將水層用⑽扯乙酸乙酿萃取。 將有機層用_灿鹽水洗務’組合，經無水硫酸鎖乾燥， 過據且在減壓T濃縮。將殘餘物藉由石夕膠層#，用二氣甲 烷-乙酸乙酯（100:0-97:3)溶離來純化，得到2 m g呈淺黃色 油狀之（外消旋）-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶_4_基）·環丁基胺基]_ 2-曱基-丙酸f酯（IV-52)。 步驟b 將2.5 g (0.0448 g原子）鐵粉添加至2 54 g (〇〇〇77莫 耳）（外消旋）-3-[(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-環丁基-胺基]·2_ 甲基-丙酸甲酯（IV-52)及40 mL乙酸之溶液中。將混合物在 80度下加熱3小時，且接著趁熱經由矽藻土過濾。將渡餅 用100 mL乙酸乙酯洗滌。將濾液依次用100 mL水、1 〇〇 mL7_4M氫氡化敍、100mL水及100mL鹽水洗務。將水層 用100 mL乙酸乙酯反萃取。將乙酸乙酯層組合，經無水硫 • 119· 129361.doc (S > 1363629 鎮乾燥，過遽且在減塵下濃縮。將殘餘物自二氯尹院_ γ中再、.·〇 aa，得到1·〇7 g呈白色結晶固體狀之（外消旋）· 氯 9-環丁基·7_ f 基·5,7,8,9^^·^0[45·β】[ι，4】： 氮呼-6-酮（vi_52)。 步驟c 在〇度下將氫化鈉之60%油分散液〇 2i g (〇 〇〇529莫耳）添 加至〇·94 g (0.00352莫耳）（外消旋）2·氯_9環丁基_7,基· φ 5,7,8,9-四氫-哺咬并[4’5_b][l，4]二氮哗 _6,（VI-52)、〇.33 mL (0.00529莫耳）蛾甲院及15 mL N，N•二甲基甲醒胺之混 T物十。冑混合物在〇度下搜拌2小時且接著分溶於乙酸乙 曰”水之間肖乙I乙g旨萃取水相。將經組合之有機相依 次用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物藉切膠層析，用己院乙酸乙自旨（ι〇〇:〇· 60:40)溶離來純化’得到〇.88 §呈白色粉末狀之（外消旋）2·
氯-9-¾ 丁基·5,7-二曱基-5,7,8,9_四氫_嘴啶并卜^^⑴^二 φ 氮呼冬酮（VI1-52)。HRMS (ES + ) m/z Ci3Hl7clN4〇2+H
[(M+H)+]之計算值：281.1 164 ;實驗值：281.1163。 步驟d 將 0.050 g (0.00018 莫耳）（外消旋）_2_ 氯 _9 環丁基 _57·二 曱基-5,7,8,9-四氩-喷啶并[4,5_b][1，4]二氮呼 _6__(νιι_ 52)、0.047 g (0.00018莫耳）4_胺基-3-甲氧基_Ν (ι甲基-哌 啶-4-基）-苯曱酿胺、0.053 g (0.00028莫耳）對甲笨續酸一 水合物及4.0 mL 2-丙醇之溶液於微波反應器中、在度 下加熱2小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物用二氣甲烧 129361.doc -120- C S ) 稀釋且用飽和碳酸氫納溶液洗務兩次。用二氣曱院萃取水 相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥， 過遽且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲 烧-曱醇（100:0-75:25 η)溶離來純化，得到〇.0535 g呈白色 粉末狀之（外消旋）-4-(9-環丁基-5,7-二曱基-6-側氧基_ 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲 氧基-N-(l-曱基-哌啶_4-基）-苯甲醯胺（i_52)。HRMS (ES + ) m/z C27H37N703+H [(M+H)+]之計算值：508.3031 ;實驗 值·· 508.3031。 實例55 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺[5H-嘧啶并 [4,5-b]丨1，4]二氮呼-7，1’-環丙】-2-基）胺基】-3-甲氧基苯甲酸 (1-53)
步驟a 將50 mL水及4.62 g (0.0462莫耳）碳酸氫鉀添加至4 88 g (0.0247莫耳）1-環戊基胺基甲基·環丙烧甲酸甲酯及448呂 (0.0231莫耳）2,4-二氯-5-石肖基-嘲咬於〗〇〇 mL乙趟中之溶液 中。將混合物在周圍溫度下搜拌5小時。將所得雙層混合 物分離且用乙醚萃取水層。將經組合之乙醚萃取物依次用 碳酸納水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下 129361.doc 121 1363629 濃縮’得到7.80 g呈黃色固體狀之1·{[(2·氣·5-硝基·嘧咬_ 4基）-環戊基_胺基]_甲基卜環丙烧甲酸甲醋（I ν· 5 3 )。 步驟b 將2.20 g (0.00679莫耳）^{[(2-氯_5·硝基-嘧啶_4_基）_環 戊基-胺基]-甲基}_環丙烷曱酸甲酯（Ιν·53)、〇 75 g 5%纪/ 碳觸媒及80 mL乙酸乙酯之混合物在氫氣氛下攪拌直至反 應完成。將所得混合物經由矽藻土過濾且將經組合之遽液 在減壓下濃縮，得到1.94 g呈灰白色固體狀之1_丨[(5_胺基· 2-氣-嘧啶-4-基）·環戊基-胺基]_甲基}_環丙烷甲酸甲酯（v_ 53) ° 步驟c 將 0.2224 g (0.00068 莫耳）1-{[(5-胺基-2-氯-嘧啶 _4_ 基）· 環戊基-胺基]••曱基}-環丙烷甲酸曱酯（v_53)、12 mL乙醇 及0.3 mL乙酸之混合物在回流下加熱丨8小時，且接著在減 壓下濃縮。將殘餘物溶於1 〇〇 mL乙酸乙酯中且依次用工5 mL·碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次’用鹽水洗滌兩次經無水 硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到〇195 g呈淺黃色 固體狀之2-氣-9-環戊基_8,9-二氫-螺[5H-嘧啶并[4,5-b][ 1，4]二氮呼-7,1環丙]-6(7H)-酮（VI-53)。 步驟d 將1.47 g (0.0 104莫耳）峨甲烧及j 68 g (〇 〇〇575莫耳）碳 酸鉋添加至1.00 g (0.0034莫耳）2_氯_9_環戊基_89_二氫螺 [5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _7，Γ·環丙]·6(7Η)_酮（νι·53) 於40 mL二甲基甲醯胺中之溶液中。將混合物在周圍溫度 129361.doc -122- 1363629 下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。將 將殘餘物溶於乙酸乙酯 中，用鹽水洗滌’經無水硫酸鉤乾燥，、尚 縮’得到0.957 g呈白色固體狀之2 :纟減壓下濃 乳-9-環戊基_89二氫_ %甲基螺[5H-嘧啶并[4,5_b][1，4]二 钆吁-7，1 -環丙]-6(7H)- 酮（VII-53)。 步驟e 將0.406 g (0·00133莫耳）2.氯·9_環戊基_89二氣-5·甲基 螺[5Η-嘴咬并[4,5-b][1，4]二氮呼·7，Γ_環丙]_6(7η)鋼㈣. 53)、0.237 g (〇.〇0142莫耳）4_胺基_3_甲氧基苯甲酸、7机 乙醇' 28 mL水及〗.2 mL氫氯酸之混合物在回流下加熱” 小時。將；昆合物冷卻，且藉&過滤、收集所形成的沈殿物， 得到0.250 g呈白色固體狀之4_[(9_環戊基·6,7 8 9四氫_5· 甲基-6-側氧螺[5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-7，Γ-環丙]_2_ 基）胺基]-3 -甲氧基苯曱酸（ι_53)。 實例56 4-【(9·環戊基_6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺丨5Η-嘧啶并 【4,5-b】[l，4]二氮呼-7，1，-環丙】·2-基）胺基卜3-甲氧基_Ν_(1· 甲基-4-旅咬基）苯甲醯胺（ι_54)
將0.1222 g (0.00091莫耳）丨_羥基苯并三唑、0.3307 g 129361.doc •123- 1363629 (〇·00087莫耳）1-[雙（二甲基胺基）亞甲基]-1H-苯并三銼3-氧 化物六氟磷酸鹽及0.59 mL (0.00339莫耳）乙基二異丙基胺 添加至 0,2463 g (0.000563 莫耳）4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫- 5-甲基-6-側氧螺[5H·嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-7，l'-環丙]-2-基）胺基]-3-甲氧基苯甲酸（1-53)於15 mL二甲基曱酿胺中 之懸浮液中。將混合物擾拌20分鐘且接著添加〇〇9 8〇 g (0.00086莫耳）4-胺基-1-甲基略咬》將混合物另授拌25小 時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙醋中且依次 用1 Μ氫氧化鈉、鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過遽且 在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氣甲烧甲 醇（98:2-80:20)溶離來純化，得到0.166 g 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四鼠-5-甲基-6-側氧螺[511-喷咬并[4,5-13][14]二氮 呼-7，1’-環丙]-2·基）胺基]-3-甲氧基_N_(卜甲基_4_哌咬基）苯 曱醯胺（1-54)。 實例57 (外消旋）-4-(9-環戊基甲基-5,7-二甲基-6 -側氧基_6,7,8,9-四 氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4】二氮呼_2·基胺基）_3_甲氧基_N_ (1-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（I-SS)
步驟a 129361.doc -124- C S > 1363629 將3.6 g (0.036莫耳）碳酸氫鉀添加至2 55 g (〇〇ι2莫 耳）（外消旋）-3-(環戊基-甲基-胺基）_2•甲基-丙酸乙醋、2 32 § (0.012莫耳）2,4-二氯-5-硝基·喷咬、75 mL乙酸乙酿及5〇 mL水之混合物中。將混合物攪拌3小時接著用乙 酸乙酯及50 mL水稀釋。將水層用1〇〇 mL乙酸乙酯萃取。 將有機層用_ mL鹽水洗務，組合，經無水硫酸鎮乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲 院-乙酸乙醋（100:0-97:3)溶離來純化，得到2 92 g呈淺黃色 油狀之（外消旋）-3-[(2-氯-5-硝基基）環戍基甲基_ 胺基]-2-甲基-丙酸乙酯（IV-55)。 步驟b
將2.0 g (0.0358 g原子）鐵粉添加至2 18 § (〇〇〇59莫 耳Μ外消旋）-3·[(2-氣〜肖基-心_4_基）·環戊基甲基胺 基]-2-甲基·丙酸乙醋於40 mL乙酸中之溶液中。將混合物 在8〇度下加熱2.5小時’且接著趁熱經由矽議土過遽。將 濾餅用H)0 mL乙酸乙醋洗膝。將濾液依次用1〇〇 ^水、 ⑽mL 7·4 Μ氫氧化敍、⑽社水及⑽社鹽水洗務。將 水層用iOO mL乙酸乙醋反萃取。將乙酸乙自旨層組合經無 水硫酸鎂乾燥’過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物自二氣甲 炫-己烧中再結晶’得到U6 g£淺褐色結晶固體狀之（外 消旋）冬氣·9.環戊基甲基.7•甲基亞甲基_6,7,8,9-四氣_ 5仏嘴啶并[4,5-13][1，4]二氮呼（¥1_55)。
步驟C 在0度下 將氫化鈉之6〇%油分散液0.22 g (0.0056莫耳） 129361.doc •125· 丄为3629 添加至l，l〇 g (0.00373莫耳）（外消旋）_2_氯_9_環戊基甲基_ 7 甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼 _6•酮（νι· S) 〇.35 mL (0.0056莫耳）碘甲烷及15 mL Ν Ν·二曱基曱 醯胺之混合物中。將混合物在〇度下攪拌2小時且接著分溶 :乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水相。將經組合之 有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃 縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷·乙酸乙酯（1〇〇:〇· • ’6〇)'谷離來純化，得到1 · 1 〇 g呈白色粉末狀之（外消旋）·2· 氯9環戊基曱基_5,7_二甲基_5,7,8,9·四氫-嘴啶并[4,5_ 13][1，4]二氮呼_6.酮（¥11_55)。11]^8(防+)〇^(：1识21(^州〇+^ [(Μ + Η)+]之 s十算值：309.1477;實驗值：309.1476。 步驟d 將0.050 g (0·00016莫耳）（外消旋）_2_氣_9_環戊基曱基_ 5,7-二甲基·5,7,8,9-四氫·嘧啶并[4,5-b][1，4]二氮呼 _6_ 酮 (VII-S5)、0.050 g (〇.〇〇〇16 莫耳）4_ 胺基·3 甲氧基 _N(l 曱 • 基-哌啶-4-基）-笨甲醯胺、0 〇47 g (0 00016莫耳）對甲苯磺 酸一水合物及4.0 mL 2-丙醇之溶液於微波反應器中、在 180度下加熱2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘 物用一氣甲烷稀釋且用飽和碳醆氫鈉溶液洗滌兩次。用二 氣甲烷萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經無水 硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析，用二氯甲烷-甲醇（1〇〇:〇·75·25)溶離來純化，得到 0.048 g呈白色粉末狀之（外消旋）_4_(9環戊基甲基·5,7•二 甲基-6-側氧基-6,7,8 9_四氫_5H_嘧啶并[4 5 b][14]二氮呼_ 129361.doc •126- 1363629 2 -基胺基）-3-甲氧基-N-(l -甲基-β底咬-4 -基）_苯甲酿胺（1· 55)。HRMS (ES+) m/z C29H41N703+H [(M+H)+]之計算 值：536.3344 ;實驗值：536.3344。 實例58 4-(9-環戊基-5,7,7-三甲基-6-側氧基-6,7,8,9·四氫-5H-鳴咬 并丨4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基）-3-甲基-Ν-(1·甲基·哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1-56)
步驟a 將0.0398 g (0.00013莫耳）2-氣-9-環戊基-5,7,7-三甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6_ 酮（VII-38)、 0_022 g (0.000143 莫耳）4-胺基-3-甲基苯甲酸、〇.7 醇、2.8 mL水及3滴氫氣酸之混合物在回流下加熱1 7小 時。將混合物冷卻，且藉由過濾收集所形成的白色沈澱 物’得到0.0229 g呈白色固體狀之4-(9·環戊基_5,7,7-三甲 基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2- 基胺基）-3 -曱基-苯曱酸（I-56a)。 步驟b 將0.0121 g (0·00009莫耳）丨·羥基苯并三唑' 〇〇3i2 g (0.00008莫耳）i-[雙（二曱基胺基）亞甲基]1H•苯并三銼3氧 129361.doc -127· < S ) 1363629 化物六氟磷酸鹽及0.06 mL (0.00035莫耳）乙基二異丙基胺 添加至0.0226 g (0.00005莫耳）4-(9-環戊基-5,7,7-三甲基-6· 側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺 基）-3-甲基-笨曱酸（l_56a)於3 mL二甲基曱醯胺中之懸浮液 中。將混合物攪拌15分鐘且接著添加〇〇〇91 g (〇〇〇〇〇8莫
耳）4-胺基-1-曱基哌啶。將混合物另攪拌2 5小時且接著在 減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中且依次用丨M氫氧 化鈉、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氣甲烷甲醇（98 2_ 85:15)溶離來純化’得到〇〇14〇 g 4(9環戊基_5 7 7三甲 基冬側氧基_6,7,8,9-四氫-5H-嘴咬并[4,5-b][i，4]二氮呼_2_ 基胺基）_3_曱基·N-(i_甲基咬·4_基）_笨曱醯胺（】-56)。 實例59
(外消旋）·3-甲氧基-4-[S-甲基_9·(2-甲基·環戊基）側氧基_ 6,7,8,9·四氫_5H·"^并丨二氮呼·2_基胺基】_Ν· (1-甲基-哌啶-4-基）_笨甲醯胺（157)
步驟a 將2.2 g (0.011笪且、〜， 、耳）（外消旋）-3-(2-曱基-環戊基胺基丙 酸乙醋於3 0 mL次由^ 甲之溶液逐滴添加至1.94 g (0.01莫 129361.doc
-128- 1363629 耳），4 —氣-5-硝基-嘧咬於3〇 mL乙醚中之溶液中。在〇度 添加2.0 g (〇.〇 1〇莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圍溫 度下攪拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 乙醚萃 取兩次。將㉟組合之有機層經無水硫酸鎂ϋ燥，過濾且在 減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷_乙酸乙酯(ι〇〇:〇_ 92:8)溶離來純化，得到33 g(外消旋）·3[(2·氣·$•硝基-嘴 啶4-基）-(2-甲基-環戊基）_胺基]•丙酸乙酯（IV_57)。 步驟b 在氫氣氛下將30 mL乙酸乙酯中之33 g (〇 〇〇93莫耳八外 消旋）-3-[(2-氣-5-硝基-喷咬_4_基）_(2·甲基環戊基）·胺基]_ 丙酸乙酯（IV-57)及0.5 g 5%鈀/碳觸媒之混合物在氫氣氛下 攪拌直至氩吸收完畢。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二 氣甲烷洗滌濾墊。將濾液在減壓下濃縮，得到25 g(外消 旋）-3-[(5-胺基-2-氣-嘧啶_4·基）_(2_曱基_環戊基）胺基]丙 酸乙酯（V-S7)。此物質未經進一步純化直接用於下一步 驟。 步驟c 將50 mL乙醇、1 mL乙酸及2.5 g於前述步驟中製備之（外 消旋）-3-[(5-胺基-2-氣-嘧啶、4_基）_(2_曱基-環戊基）胺基]_ 丙酸乙酯（V-57)之混合物在回流下加熱隔夜，且接著在減 壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氣曱烷中，且依次用1〇%碳 酸氫納溶液且接著用水洗滌’且經無水硫酸鈉乾燥。將混 合物過濾且接著在減壓下濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，得到 1.6 g(外消旋）-2-氣-9-(2-曱基-環戊基）_5,7,8,9_四氫嘧啶 129361.doc •129· 1363629 并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（vi-57)。 步驟d 在〇度下將0.03g(0.00075莫耳）於油中之6〇%氮化鋼添加 至0.14 g (0.0005莫耳）（外消旋）_2_氣_9(2·甲基環戊基广 5,7,8,9-四氫-嘴啶并[4,5-b][14]二氮呼 _6 酮（vi s7)、 0.047 mL (0.00075莫耳）峨甲燒及i mLNN•二甲基乙酿胺 之混合物中。將混合物在周圍溫度下攪拌丨小時，接著添 加20 mL水。藉由過濾收集沈澱物，得到〇 13〇 g呈黃色固 體狀之（外消旋）-2-氣-5-甲基_9_(2_甲基-環戊基）_5,7,8,9四 氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6·酮（VII-57)。 步驟e 將0.09 g (0.0003莫耳）（外消旋）_2_氣_5-甲基_9_(2曱基_ 環戊基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_1)][1，4]二氮呼_6_酮（¥11_ 57)、0.06 g (0.00036莫耳）4-胺基-3·甲氧基-苯甲酸、〇 5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氣酸之混合物在1〇〇度下加熱隔 夜。冷卻後’藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到〇 〇87 g 呈灰白色固體狀之（外消旋）-3-甲氧基-4-[5-甲基_9_(2_甲 基·環戊基）·6-側氧基- 6,7,8,9-四氫-5H-嘧咬并[4,5_b；]|；l 4] 二氮呼-2-基胺基]-苯甲酸（I-57a)。 步驟f 將0.043 g (0.0001莫耳）（外消旋）-3 -曱氧基-4-[5 -甲某_9_ (2-曱基-環戊基）-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧咬并[4,5· b][l，4]二釓呼-2-基胺基]-笨甲酸（I-57a) ' 0.042 g (〇 〇〇〇11 莫耳）1-[雙（二曱基胺基）亞曱基]-lH-l，2,3-三唑并[4,5_b]^ 129361.doc •130· 1363629 鍵-3-氧化物六氟填酸鹽、〇 〇44 mL (〇〇〇〇25莫耳）乙基二 異丙基胺及1.0 mL二甲基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接 著添加0.017 g (0.00015莫耳μ_胺基甲基哌啶。將混合 物搜拌3小時，接者用1〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀 釋，且接著用10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物 用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 將殘餘物藉由C18逆相矽膠層析，用乙腈·水梯度（2〇:8〇_ 1〇〇:〇)溶離來純化，得到0.048 §呈白色固體狀之（外消旋）_ 3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2-甲基·環戊基）_6_側氧基_6 7,8,9_ 四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][M]二氮呼·2_基胺基]_N (1曱基_ 哌啶-4-基）-笨曱醯胺（1_57)。 實例60 (外消旋）-3-甲氧基-4-【5-甲基-9-(3-甲基·環戊基）_6_側氧基_ 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并丨4,5-1)】丨1，4】二氮呼_2_基胺基】_N- (1-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（i_58)
步驟a 將2.2 g (0.011莫耳）（外消旋）_3_(3·甲基-環戊基胺基）丙 酸乙酯於30 mL水中之溶液逐滴添加至丨94 g (〇 〇1莫 耳）2,4-二氣-5-硝基-嘧啶於30 mL乙醚中之溶液中。在〇度 12936l.doc c S ) 1363629 下’添加2.0 g (O.oio莫耳）碳酸款钟。將混合物在周圍溫 度下攪拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 mL乙醚萃 取兩次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（1〇〇:〇_ 92:8)溶離來純化，得到3 3 g(外消旋）3_[(2_氯·5_硝基·嘧 啶·4-基）-(3-甲基-環戊基胺基]_丙酸乙酯（ιν·58)。 步驟b 將30 mL乙酸乙酯中之3 3 g (〇 〇〇93莫耳外消旋）_3 [(2_ 氯-5-硝基-嘧啶-4-基）-(3_曱基-環戊基）_胺基]_丙酸乙酯 (IV-58)及0.5 g 5%鈀/碳觸媒之混合物在氫氣氛下攪拌直至 氫吸收完畢。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗 滌濾墊。將濾液在減壓下濃縮，得到2·6 g(外消旋）_3_[(5_ 胺基-2-氣-嘧啶-4-基H3-甲基-環戊基）_胺基]_丙酸乙醋（v_ 58)。此物質未經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟c
將5〇mL乙醇、i mL乙酸*2.6g於前述步驟中製備之（外 消旋）·3_[(5·胺基·2•氣K4_&).(3,甲基環戊基）胺基]· 丙酸乙酯（V-58)之混合物在回流下加熱隔夜，且接著在減 壓下H將殘餘物溶解於二氣W中，且依次用1〇%碳 酸氫鈉溶液且接著用水洗蘇’且經無水琉酸鈉乾燥。將混 合物過渡且接著在減壓下濃縮成粗產物。帛乙__殘餘 四 物，得到(外消旋）·2·氯邻_甲基·環戊基）-5,7，M_' 氫-嘧啶并[4,5讣][1，4]二氮呼-6-酮（乂1_58)。 步驟d -132· 129361.doc 1363629 在0度下將0.03 g (0.00075莫耳）於油中之6〇%氫化鈉添加 至0.14 g (0.0005莫耳）（外消旋）·2·氯·9_(3_甲基環戊基）· 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·6_ 酮（vj_58)、 0.047 mL (0.00075莫耳）峨甲烧及1 mL n，N-二甲基乙酿胺 之混合物中。將混合物在周圍溫度下攪拌1小時，接著添 加20 mL水。藉由過濾收集沈澱物，得到〇 132 §呈黃色固 體狀之（外消旋）-2-氯-5-曱基-9-(3-曱基-環戊基）巧，7,8,9_四 氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-58)。 步驟e 將0.09 g (0.0003莫耳）（外消旋）·2-氣_5_曱基_9·(3_甲基_ 環戊基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_6_酮（νη_ 58)、0.06 g (0.00036莫耳）4-胺基-3-甲氧基-苯甲酸、〇 5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氣酸之混合物在1〇〇度下加熱隔 夜。冷卻後’藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到〇 〇95 g 呈灰白色固體狀之（外消旋）-3-甲氧基-4-[5-甲基_9_(3_甲 基-環戍基）-6-側氧基- 6,7,8,9-四氫- 5H-嘴咬并[4,5-b][l 4] 二氮呼-2-基胺基]-苯甲酸（I_58a)。 步驟f 將0·043 g (0.0001莫耳）（外消旋）-3-甲氧基-4-[5-曱基_9_ (3-甲基·環戊基）-6-側氧基_6,7,8,9-四氫-5H-嘧咬并[4,5_ bHl，4]二氣呼-2-基胺基]-苯曱酸（i-58a)、0.042 g (o.oooi 1 莫耳）1-[雙（·一甲基胺基）亞甲基]-1H-1，2,3-三嗤并[4,5_b]n比 錠-3-氧化物六氟磷酸鹽、0.044 mL (0.00025莫耳）乙基二 異丙基胺及1.0 mL二曱基甲醯胺之混合物攪拌5分鐘且接 129361.doc •133- 1363629 著添加ο.οπ g (0.00015莫耳）4·胺基·卜曱基哌啶。將混合 物攪拌3小時，接著用1〇 mL水外加2 mL飽和碳酸氫鈉稀 釋，且接著用10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合之萃取物 用鹽水洗務，經無水硫酸鎮乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 將殘餘物藉由C18逆相矽膠層析，用乙腈_水梯度（2〇:8〇_ 100.0)溶離來純化，得到0.049 g呈白色固體狀之（外消旋广 3 -甲氧基-4-[5-甲基-9-(3-甲基_環戊基）_6_側氧基_6 7 8,9_ 四氫-5H·嘴啶并[七叫⑴4]:氮呼_2_基胺基卜叫甲基_ °底啶-4-基）-笨曱醯胺（1_58)。 實例61 (外消旋Μ_[9-(2,2-二甲基·環戊基）-5-甲基+側氧基_ 6,7,8,9-四氫_5Η_嘧啶并[4,5_b】【14]二氮呼_2·基胺基】·3甲 氧基-N-(l-甲基-哌啶·4·基）_苯甲醢胺（IS9)
步驟a 將2.2 g (0.011莫耳）（外消旋）_3_(2,2_二甲基環戊基胺 基）-丙酸乙酯於30 mL水中之溶液逐滴添加至丨94 g (0.〇1 莫耳）2,4-_氣_5_破基-喷咬於3〇 mL乙驗中之溶液令。在〇 度下，添加2.0 g (0.010莫耳）碳酸氫鉀。將混合物在周圚 溫度下攪拌3小時。接著將各層分離且將水層用3〇 乙醚 12936I.doc -134- 1363629 萃取兩次。將經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（1〇〇:〇· 92:8)溶離來純化，得到3.3 g(外消旋）氯·5_硝基-嘧 啶基）-(2,2-二曱基-環戊基）_胺基]丙酸乙酯（IV_59)。 步驟b 將30 mL乙酸乙酯中之3.3 g (0.0093莫耳）（外消旋）_3_[(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-(2,2-二甲基_環戊基）_胺基]_丙酸乙 酯（IV-59)及0.5 g 5%鈀/碳觸媒之混合物在氫氣氛下攪拌直 至氫吸收完畢。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氣曱烷 洗滌濾墊。在減壓下濃縮，得到2.5 g(外消旋）_3_[(5_胺基_ 2-氣-嘧啶-4-基）-(2,2-二甲基_環戊基）_胺基]-丙酸乙酯（v_ 5 9)»此物質未經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟c 將50 mL乙醇、1 mL乙酸及2·5 g於前述步驟中製備之（外 消旋）-3-[(5-胺基-2-氣·嘧啶_4_基）·(2,2-二甲基-環戊基）_胺 基]-丙酸乙酯（V-59)之混合物在回流下加熱隔夜，且接著 在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且依次用 10%碳酸氫鈉溶液且接著用水洗滌，且經無水硫酸鈉乾 燥。將混合物過濾且接著在減壓下濃縮。用乙醚濕磨殘餘 物’得到1.6 g(外消旋）_2_氯_9·(2,2-二甲基_環戍基）_ 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（νΐ·59)。 步驟d 在0度下將0.03 g (0_00075莫耳）於油中之6〇%氫化鈉添加 至0.14 g (0.0005莫耳）（外消旋）_2~氣_9_(22·二甲基環戊 129361.doc -135 - 1363629 基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4 5_b][1，4]二氮呼 _6 酮（vi-59)、 0_047 mL (0.00075莫耳）碘甲烷及i mL Nn•二甲基乙醯胺 之混合物中。將混合物在周圍溫度下攪拌丨小時，接著添 加20 mL水。藉由過濾收集沈殿物，得到〇13〇经呈黃色固 體狀之（外消旋）-2-氣·5-甲基-9-(2,2-二甲基_環戊基）_ 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-59)。 步驟e 將0.09 g (0.0003莫耳）（外消旋）_2·氯_5·甲基_9 (2 2二曱 基-環戊基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5_b][14]二氮呼_6•酮 (VII-59)、0·06 g (0.00036莫耳）4_胺基_3_甲氧基苯甲酸、 0.5 mL乙醇、2 mL水及2滴氫氣酸之混合物在1〇〇度下加熱 隔夜。冷卻後，藉由過濾收集所形成的沈澱物，得到 0.087 g呈灰白色固體狀之（外消旋）·3·甲氧基_4_[5甲基_9_ (2,2-二甲基-環戊基）_6·侧氧基·6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并 [4,5-1>][1，4]二氮呼-2-基胺基]_苯甲酸（1_59心。 步驟f 將0.043 g (0.0001莫耳）（外消旋甲氧基_4_[5_曱基-9_ (2,2-一甲基-環戊基）_6-側氧基_6,7,8,9-四氫-511-嘴咬并 [4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基]-苯甲酸（uh)、〇 〇42 g (0_00011莫耳）1-[雙（二曱基胺基）亞甲基]_111_1，2,3_三唑并 [4,5-b]吼錠-3-氡化物六氟磷酸鹽、〇.〇44 mL (0.00025莫 耳）乙基二異丙基胺及1.0 mL二甲基曱醯胺之混合物攪拌5 分鐘且接著添加0.017 g (0.00015莫耳）4-胺基-1-甲基-旅 啶。將混合物攪拌3小時，接著用1 〇 mL水外加2 mL飽和碳 129361.doc •136· (S ·) 1363629 酸氫鈉稀釋’且接著用10 mL乙酸乙酯萃取3次。將經組合 之萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。將殘餘物藉由C18逆相矽膠層析，用乙腈-水梯度 (20:80-100:0)溶離來純化，得到0.048 g呈白色固體狀之（外 消旋）-3-甲氧基_4-[5-甲基-9-(2,2-二曱基-環戊基）-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基]-N-(l-甲基-哌咬_4_基）_苯甲醯胺（ι·59)。 實例62 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺[5Η-嘧啶并 【4，S-b][l，4】二氮呼·7，Γ_環丙】_2_基）胺基卜3_甲基苯甲酸（1_ 60)
將 0.0515 g (〇.〇00168 莫耳）2·氯 _9_ 環戊基·89_ 二氫·5 甲 基螺[51^嘧啶并[4,5_13][1，4]二氮呼_7，1，_環丙]_6(711)_酮 (VII_53)、〇·〇283 g (〇.〇〇〇183莫耳）4-胺基-3-曱基笨曱酸、 1 mL乙醇、4 mL水及4滴氫氣酸之混合物在回流下加熱i 7 小時。將混合物冷卻’且藉由過濾收集所形成的沈澱物， 得到0.029 g呈白色固體狀之4_[(9_環戊基_6,7 8,9_四氫_5_ 甲基-6-側氧螺[5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-7，1'-環丙]·2_ 基）胺基]-3 -甲基苯甲酸（κο)。 實例63 129361.doc •137· 1363629 4-【(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺丨5H-嘧咬并 【4,5-b]【l，4]二氮呼-7，Γ-環丙]-2·基）胺基]-3-甲基-Ν·〇_甲 基-4·哌啶基）苯甲醢胺（1-61)
將0.0144 g (0.000107莫耳）ι_經基苯并三峻、0.0365 g (0.000096莫耳）1-[雙（二甲基胺基）亞曱基]-1H_笨并三鏗3· 氧化物六氟磷酸鹽及0.07 mL (0.000402莫耳）乙基二異丙基 胺添加至0.0262 g (0.000062莫耳環戊基_6 7,8 9四 氫甲基-6-侧氧螺[5H-嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_71，-環 丙]-2-基）胺基]-3·曱基笨曱酸（1_6〇)於3社二曱基曱酿胺中 之懸浮液中。將混合物攪拌2〇分鐘且接著添加〇.〇12 g (〇·0001莫耳)4_胺基]-甲基哌啶。將混合物另攪拌2_5小時 二者：減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙顆中且依次用 減壓irv鹽水n經無水硫㈣乾燥，過渡且在 h·。將殘餘物藉由石夕膠層析，用 (98:2-80:20)^ it 軋 T 烷-曱知 …^〶得到⑽^^環戊基- ， 甲基·6'側氧螺[5Η-嘧啶并[4,5-blfl 41 - 呼-7，1，-環丙]-2-基）胳 b]U，4] 一氮 S^(I.61)o )胺基]·3·甲基仰·曱基.“Μ基）苯甲 實例64 129361.doc -138- (s) 1363629 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-S•甲基+側氧螺丨％鳴唆并 【4,5-bm，4】二紙呼-7,r-環丙】·2_基）按基】_Ν (ι•甲基_4·艰 啶基）苯甲醢胺（1-62) ο
步驟a 將 0.0449 g (0,000146 莫耳）2_氣_9_ 環戊基·89 二氫 _5 甲 基螺[仙嘴咬并[o-bm，4]二氣呼_7，丨，·環丙]·6(7Η)·酉同 (¥11-53)、0_〇222 §(0.00〇16莫耳）4_胺基_苯甲酸、〇81^ 乙醇、3.2 mL水及3滴氫氯酸之混合物在回流下加熱丨了小 時。將混合物冷名P，且藉由過渡收集所形成的沈殿物得 到0.029 g呈白色固體狀之4_[(9·環戊基_6,7,8,9•四氫_5甲 基-6-側氧螺[5H4咬并[4,5_b][1，4]二氮呼·7，γ_環丙]2_ 基）胺基]-苯甲酸（I-62a)。 步驟b 將0.0157 g (0·0001 16莫耳）丨·羥基苯并三唑、〇〇396 § (0.000104莫耳）〗-[雙（二曱基胺基）亞甲基]lH苯并三銼3_ 氧化物六氟磷酸鹽及〇.〇7 mL (0.000402莫耳）乙基二異丙美 胺添加至 0.0275 g (0.0000675 莫耳）4-[(9-環戊基 _6,7 8 9_四 氫-5-甲基-6·側氧螺[5h_嘧啶并[4,5_bHl，4]二氮呼7，〗,·環 丙]_2_基）胺基苯甲酸㈣叫於3 mL二甲基甲醯胺中之懸 129361.doc •139- 1363629 二液中。將混合物授拌20分鐘且接著添加〇 :_u莫耳)4_胺基基㈣。將混合物另授掉2 5小 時且接著在減堡下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙_中且Μ 用1 Μ氫氧化鈉、鹽水洗蘇，經無水硫酸納乾燥，過遽且 在減塵下濃縮。將殘餘物藉由料層析，用二氣子院甲 醇㈣侧G)溶離來純化，得物26g4_[(9環戍基_ M’8’9_四氫_5_甲基_6•側氧螺[5H_喷咬并[ο，〆]二氮 呼心，-環丙]_2•基）胺基]_N_〇_甲基冰㈣基）苯甲 62) 〇 實例65 4·【(9-環戊基·(^，”·四氮冬甲基冬側氧螺阳㈣并 W-bnu】二氣呼·7，Γ_環丙】_2_基）胺基】_Ν(四氫旅味心 基）苯甲酿胺（1-63)
將0.011 g (0.000082莫耳）1·羥基苯并三唑、〇〇275 g (0.000073莫耳）1-[雙（二曱基胺基）亞曱基]_1H苯并三銼3_ 氧化物六氟磷酸鹽及〇.〇7 mL (0,000402莫耳）乙基二異丙其 胺添加至 0.0189 g (0.0000464 莫耳）4-[(9-環戊基 _6,7,89_四 氫-5-曱基-6-側氧螺[5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼_7，i，_環 丙]-2-基）胺基]-苯甲酸（i_62a)於3 mL二曱基甲醯胺中之懸 129361.doc -140· 1363629 =液中。將混合物搜拌2G分鐘且接著添加請η g (〇U莫耳）4_胺基小曱基派嘴。將混合物另擾拌25小 時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酷中且依次 用1 Μ氫氧錢、鹽水洗條，經無水硫酸鈉乾燥，過減且 在減磨下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層冑，用二氣甲烷-甲 ^ (98:2-80:20)^ ^^,Mb,#ilJ〇〇19i §4.[(9.€^^_ 四氫-5·甲基_6_側氧螺[5Hj咬并[4,5b][i4]二氮
呼力，·環丙]-2-基）胺基]-N_(四氮W_4-基）苯甲酿 63) 〇 實例66 W9-環戊基·5,7,7_三甲基_6•側氧基-6,7,8,9_四氮_511_鳴咬 并[4,5-b】iM】二氮呼·2·基胺基）_Ν_(1甲基㈣_4基）苯 磺醯胺（1-64)
步驟a I29361.doc
在〇度下，將1.000 g (0.00451莫耳）4_硝基苯磺醯氯添加 至0.570 g (0.00477莫耳）4_胺基]_尹基哌啶、！ 5 乙基 二異丙基胺及20 mL二氯甲烷之溶液中。將混合物攪拌j小 時且接著用1〇〇 mL乙酸乙酯稀釋且依次用2〇 mL飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌兩次，用2〇 mL鹽水洗滌兩次，經無水硫酸 鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到123 g呈黃色固體狀 1363629 之N-(l-甲基-哌啶_4_基）_4_硝基-苯磺醯胺。該物質未經進 一步純化即使用。 步驟b 將1.22 g N-(l-甲基-哌啶-4-基）_4_硝基-苯磺醯胺、〇 614 g 1〇°/〇鈀/碳觸媒及140 mL四氫呋喃之混合物在Paar氫化器 中、在40 psi氫氣氛下震盪丨8小時。將所得混合物經由矽 藻土過濾’用乙酸乙酯洗滌濾墊。將經組合之濾液在減壓 下濃縮，得到1·00 g呈白色固體狀之Ν·(1_甲基_哌啶_4-基 4-硝基-苯績酿胺。 步驟c 將0.0203 g (0.000066莫耳）2-氣-9-環戊基_5,7,7-三甲基_ 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 酮（vii-38)、 0.0207 g (0.000077莫耳）Ν·(1•甲基_哌啶_4基）_4•硝基苯 磺醯胺、0.6 mL乙醇、2.4 mL水及2滴氫氣酸之混合物在 回流下加熱17小時。將混合物溶解於5〇 mL乙酸乙酯中， 且依次用7mL 1 Μ氫氧化鈉洗滌兩次，用7mL水及7mL鹽 水洗滌兩次。將有機層在減壓下濃縮且將殘餘物藉由矽膠 層析，用二氯甲烷-甲醇95:5_8〇:2〇溶離來純化，得到 0.0151 g呈灰白色固體狀之4_(9·環戊基_5,7,7三甲基_6側 氧基-6,7,8,9-四氫-51^-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二氮呼_2_基胺 基）-N-(l-曱基-哌啶-4-基）_苯磺醯胺（1_64)。 實例67 (外消旋）_4_(9·稀丙基_5,7_二？基_6側氧基Μ#•四氮_ 5H-嘧啶并[4,5-b】[l，4】二氮呼基胺基）_3_甲氧基_N(1甲 129361.doc -142- 1363629 基-娘咬-4-基）·苯甲醯胺（I_65)
步驟a 將3·〇 g (0.030莫耳）碳酸氫鉀添加至171 g (〇〇1〇莫 • 耳）（外消旋）_2_甲基-3_(2-丙烯基胺基）-丙酸曱酯、1.94 g (0.010莫耳）2,4-二氣·5_硝基·嘧啶、50 mL乙酸乙酯及25 mL水之混合物中。將混合物攪拌3小時且接著用50 mLL k乙Sa及50 mL水稀釋。將水層用1 〇〇 mL乙酸乙酯萃取。 將有機層用100 mL鹽水洗滌，組合，經無水硫酸鎂乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氣甲 院-乙酸乙酯（100:0-97.5:2.5)溶離來純化，得到2.55 g呈淺 黃色油狀之（外消旋）-3-[烯丙基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基）· φ 胺基]-2-曱基-丙酸曱酯（IV-65)。 步驟b 添加鐵粉（2.55 g’ 45.7 mmol)(MCB)。將 2.55 g (0.0457 g原子）鐵粉添加至2.55 g (0.002莫耳）（外消旋）-3-[烯丙基-(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-胺基]-2-曱基-丙酸曱酯（IV-65)及 20 mL乙酸之溶液中。將混合物在80度下加熱2小時，且接 著趁熱經由石夕藻土過慮。將遽餅用1 〇 〇 mL乙酸乙酯洗蘇。 將濾液依次用100 mL水、100 mL 7.4 Μ氫氧化銨、1〇〇 mL 水及100 mL鹽水洗滌。將水層用100 mL乙酸乙酯反萃取。 129361.doc -143 - 1363629 將乙酸乙酯層組合，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物自二氯曱烷-己烷中再結晶，得到14〇 §呈 灰白色結晶固體狀之（外消旋）·9·烯丙基_2氯-7甲基_ 5,7,8,9-四氫·嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 _6-酮（VI_65)。 步驟c 在〇度下，將氫化鈉之60%油分散液0.3 3 g (0.00813莫耳） 添加至1.37 g (0.00542莫耳）（外消旋）_9_烯丙基·2_氣_7·曱 基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b；|[l，4]二氮呼-6-酮（VI-65)、 0.5 1 mL (0.008 13莫耳）碘曱烷及15 mL N，N-二甲基-曱醯胺 之混合物中。將混合物在〇度下攪拌2小時且接著分溶於乙 酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水相。將經組合之有機 相依次用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過渡且在減 壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析’用己烷·乙酸乙酿 (100:0-60:40)溶離來純化，得到ι·45 g(外消旋）-9-稀丙基_ 2-氯-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫·嘧啶并[4,5_b][l，4]二氮呼-6-酮（VII-65)。HRMS (ES+) m/z C12H15C1N40+H [(M+H) + ] 之計算值：267.1007;實驗值：267.1007。 步驟d 將0.050 g (0.00019莫耳）（外消旋）_9_烯丙基-2-氣-5,7·二 甲基-5,7,8,9-四 II -σ密咬并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-_(VII-65)、0.049 g (0.00019 莫耳）4-胺基-3-甲氧基-N-(l-甲基-略 咬-4-基）-苯甲酿胺、0.047 g (0.00025莫耳）對甲苯續酸一 水合物及4.0 mL 2-丙醇之溶液於微波反應器中、在18〇度 下加熱2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用 129361.doc •144- 1363629 二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。用二氣曱 烷萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸 鎂乾燥且在減廢下濃縮。將殘餘物藉由石夕膠層析，用二氣 甲烧-甲醇（100:0-75:25)溶離來純化，得到〇 〇47 g呈白色固 體狀之（外消旋）-4-(9-烯丙基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼·2-基胺基）-3-甲氧基_N_ (1-曱基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺（us)。fjRMS (ES+) m/z C26H35N703+H [(M+H)+]之計算值：494.2874;實驗值： 494.2878 ° 實例68 (外消旋）-4-[(9-環己基-5,7-二甲基_6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b】丨1，4】二氮呼-2-基）-甲基-胺基】_3_甲氧基· N-(l-甲基-哌咬-4-基）-苯甲醯胺（1_66)
將0· 10 g (0.00032莫耳）（外消旋）-2-氣-9-環己基-5,7-二甲 基- 5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-bHl，4]二氮呼-6-酮（VII-19)、 0.060 g (0.00032莫耳）4 -胺基-3-甲氧基-苯甲酸甲g旨、〇.1〇 g (0· 00049莫耳）對曱苯續酸一水合物及4 mL 2-丙醇之溶液 於微波反應器中、在1 5 0度下加熱1小時。將反應混合物在 減壓下濃縮。將殘餘物用二氯曱烷稀釋且用飽和碳酸氫 129361.doc -145- (S ) 1363629 納溶液洗m用二氣甲料取水相且將經組合之有機 相用鹽水n經無水硫酸鎂乾燥，喊且在減塵下濃 縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲烷甲醇〇〇〇:〇_ 85:15%)溶離來純化，得到〇14 g呈白色粉末狀之（外消旋）· 4 (9環己基_5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9_四氫_5H-嘲咬并 二氣呼·2·基胺基）_3_甲氧基·苯甲酸甲醋。 在〇度下，將0.024 g氫化鈉（於礦物油中之6〇%分散液）添 加至0.170 g (0.00037莫耳）（外消旋）·4(9環己基_57二甲 基-6-側氧基-6,7,8,9_四氫_5Η•嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_2_ 基胺基）-3-曱氧基·苯甲酸甲酯、〇35 mL (〇〇〇〇56莫耳）碘 甲烷及10 mL N，N-二甲基甲醯胺之混合物中。將混合物在 0度下搜拌2小時且接著分溶於乙酸L §旨與水之間。用乙酸 乙醋萃取水相，且將經組合之有機相依次用水及鹽水洗 滌’經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物 藉由矽膠層析，用己烷_乙酸乙酯（3〇:7〇)溶離來純化，得 到0.170 g呈白色粉末狀之（外消旋）_4_[(9·環己基·5 7二甲 基-6-側氧基·6,7,8,9_四氫_5Η•嘧啶并[4,5-b][i，4]二氮呼_2· 基）-甲基-胺基]-3-甲氧基-笨甲酸曱酯。 添加氫氧化鈉水溶液（2 N，1.〇 mL，2 mmol)。將0.170 g (0.00036莫耳）（外消旋）_4·[(9環己基·5 7二甲基_6側氧基· 6’7’8’9-四氫_5Η_喷咬并[4,5 b]⑴4]二氮呼_2·基）·曱基胺 基]3甲氧基-苯甲酸甲、6 mL四氫咳喃、2 mL甲醇及i Μ 2 Μ氫氧化納之混合物在乃度下加熱4小時。將混合物 在減壓下濃縮且接著與甲笨共沸且在減壓下濃縮。將固體 129361.doc -146- 1363629 殘餘物用乙酸乙酯濕磨。接著將固體懸浮於水中且M 氫氯酸處理至pH=4。攪拌30分鐘之後，收集固體，用水洗 滌且乾燥，得到0.080 g呈白色粉末狀之（外消旋）_4_[(9環 己基·5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基）-曱基-胺基]-3 -甲氧基-苯甲酸。 將0.030 mL (0.00019莫耳）乙基二異丙基胺添加至〇〇58 g (0.00013莫耳）（外消旋）-4-[(9-環己基-5,7-二甲基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基）_甲基_ 胺基]-3 -甲氧基-苯甲酸、0.054 g (0.00014莫耳）ι·[雙（二曱 基胺基）-亞f基]-1H-1，2,3-三嗤并[4,5-b]°tb鍵-3-氧化物六 氟麟酸鹽及3 mL N，N-二甲基曱醯胺之混合物中。將混合 物在室溫下攪拌30分鐘且接著添加0.022 g (〇.00019莫 耳）4-胺基-1 -甲基-哌啶。將混合物在室溫下攪拌3小時且 接著分溶於乙酸乙酯與水之間。將水相用乙酸乙酯萃取兩 次。將經組合之有機相依次用水及鹽水洗滌，經無水硫酸 錢乾燥，過濾'且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕膠層析， 用二氣曱烷-曱醇（100:0-75:25)溶離來純化，得到〇〇7〇 g呈 白色粉末狀之（外消旋）-4·[(9-環己基-5,7-二甲基-6-側氧基· 6,7,8,9-四氫-511-嘴咬并[4,5-13][1，4]二氮呼-2-基）_甲基_胺 基]甲氧基-N-(l -曱基-略咬_4_基）-苯甲醯胺（υ6)。 HRMS (ES+) m/z C30H43N7O3+H [(Μ+Η) + ]之計算值： 550.3500 ；實驗值：550.3504 ° 實例69 (外消旋）-3-甲氧基-4-(8-甲基-9-側氧基_ι，3,5,8-四氣·三環 129361.doc • 147- 1363629 [8.3.1.0*2,7*】十四碳_2,4,6·三烯-4-基胺基）_N-(1-甲基-哌 啶-4·基）-苯甲醯胺（1_67)
步驟a
在5度下’歷經25分鐘將4 g (0.04莫耳）碳酸氫鉀於4〇 mL水中之溶液添加至3.16 g (〇.〇2莫耳）哌啶-3-羧酸乙酯、 3.71 g (0_019莫耳）2,4-二氯-5-硝基·嘧啶及6〇 mL乙醚之溶 液中。將混合物另攪拌1小時，接著用乙酸乙酯萃取，經 無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽 膠層析，用己烷-乙酸乙酯（100:0_88:12)溶離來純化，得到 3_99 g(外消旋）-1-(2-氣硝基_嘧啶_4_基）_哌啶_3羧酸乙 酯（IV-67) 〇 步驟b
將2·76 g (〇.02莫耳）氯化亞錫二水合物添加至1 g (0.0032 莫耳）（外消旋）-1-(2-氣-5-硝基·嘧啶_4•基）·哌啶_3曱酸乙 酯（IV-67)、1.96 mL三氟乙酸及15 mL乙酸乙酯之經冰冷卻 之混合物中。將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。藉由添加 15%氫氧化鈉溶液使混合物呈驗性（pH 14卜將混合物用乙 酸乙酯萃取，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮， 得到0·086 g(外消旋）-ΐ_(5·胺基_2_氣·喷咬_4•基）·派咬·3·甲 酸乙酯（V-67)。 129361.doc -148· 1363629 步驟c 將0.114 g (0.0004莫耳）（外消旋）-1-(5-胺基_2_氣_嘧啶_4· 基）-哌啶-3-甲酸乙酯（V_67)、！ mL四氫呋喃及！ mL i河氫 氧化鈉之溶液在周圍溫度下攪拌3小時。藉由添加丨M氫氯 酸將混合物酸化至PH=3。將混合物用乙酸乙酯萃取，經無 水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到〇 〇812 g(外消 旋）-1-(5_胺基-2-氯-喷啶_4·基）_派啶·3_甲酸。在周圍溫度 下，將該中間物與0.U g (〇·_34莫耳Η [雙（二甲基胺基） 亞甲基]1Η 1，2,3·二唑并[4,5-b]吡鍵·3_氧化物六氟磷酸 鹽、0.058 g (0.00057 m〇1)三乙胺及2社二氣甲院一起攪 抖隔仪。將昆合物用-氣审拉接*£ _ 用一 11甲烷稀釋，用水洗滌，經無水硫 酸鎮乾燥，過濾且在減壓下澧縮，！丨 ^ h辰缃，侍到〇·〇75 g(外消旋）_4_ 乳_1，3,5,8 -四氮-三環『8 3 1 7*ί丄 山 L U 2,7 ]十四碳-2,4,6-三烯-9-酮 (VI-67)。 步驟d
在周圍溫度下，將0.〇75g(〇_2莫耳）（外消旋）4氣_ 1，3,5,8-四氮-三環⑽丄。”，”]十四碳_2,4,6•三稀冬酮 (VI-67)、〇.8 mL二曱基曱醯胺 ^ U·17 g (0.0005 莫耳）碳酸 铯及0.055 g (0.0004莫耳）诚甲产b 拉# ▲ '、T坑之〜合物攪拌2小時，且 接耆在減壓下濃縮。將碴钤 '您… 將殘餘物用乙酸乙醋稀釋，用水洗 滌，經無水硫醆鎂乾燥’過濟 消旋）-4·氣冬甲基·j且在^壓下濃縮而得到（外 9 氣—環[8.3，1.〇*2,7*]十四碳_ 2,4,6-三烯-9-酮（νΐΙ_6^’ 其 步驟e 7直接用於下一步驟中。 129361.doc 149· (S ) 1363629 將（外消旋）-4-氯-8-甲基-1，3,5,8-四氮-三環[8·3·1.0*2,7*] 十四碳-2,4,6-三烯-9-酮（VII-67)(獲自前述步驟）、1 mL異 丙醇、0.06 g對曱苯磺酸一水合物及0.050 g (0·00019莫 耳）4·胺基-3·甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基）-苯曱醯胺之混 合物在微波反應器中在200度下加熱33分鐘。將殘餘物藉 由C1 8逆相矽膠層析，用乙腈-水梯度（i〇:9〇-1〇〇:〇)溶離來 純化，得到0.023 g(外消旋）-3-甲氧基-4-(8-甲基-9-側氧基-1，3,5,8-四氮-三環[8.3.1.0*2,7*]十四碳-2,4,6-三烯-4-基胺 基）-N-(l-甲基-哌啶-4-基）-苯甲醯胺（1-67)。 實例70 (外消旋）-4-(4-環戊基-9-甲基-10-側氧基-1，2,3,33,4,9，10，1〇8-八氫-4,5,7,9-四氮-苯并丨f】奠·6·基胺基）_3_甲氧基_n_(1•甲 基-哌啶-4-基）-苯甲醢胺（ΐ·68)
步驟a 將 9.5 g (0.0475 莫耳）2,4-二氣-5-硝基密咬及 9·ό g (0.113 莫耳）¾酸氫鈉添加至9·56 g (〇〇45莫耳）（外消旋）_2-環戊 基胺基-%戊烧甲酸甲酯及2〇〇 乙酸乙酯之經冰冷卻之 /合液中。將混合物在65度下加熱隔夜，接著冷卻且用水洗 滌將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將經組合之乙酸乙酯層 129361.doc •150· 1363629 依次用水、揍著鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯 (100:0-80:20)溶離來純化，得到11.4 g(外消旋）-2-[(2-氣-5· 硝基-嘧啶-4·基）-環戊基-胺基]-環戊烷甲酸曱酯（IV-68)。 步驟b 將5_7 g (0.015莫耳）（外消旋）-2-[(2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-環戊基-胺基]-環戊烷曱酸甲酯（IV-68)、約0.18 g 10% 鈀/碳觸媒及1 50 mL乙酸乙酯之混合物在氫氣氛下攪拌直 至氫吸收中止。接著將混合物經由矽藻土墊過濾，且在減 壓下濃縮’得到（外消旋）·2-[(5-胺基-2-氣-嘧啶-4-基）-環戊 基-胺基]-環戊烷甲酸甲酯（V-68)與（外消旋）-6-氣-4-環戊 基-2,3,3a，4,9，10a-六氫-1Η-4,5,7,9-四氮-苯并[f]奠 _ι〇·酮 (VI-68)之混合物。將殘餘物於二氣甲烷中製成漿液且藉由 抽吸過渡來收集固體（0.68 g ’ VI-68)。將濾液在減壓下濃 且藉由石夕膠層析’用己烧-乙酸乙酯000:060:40)溶離來 純化，得到1.33 g(外消旋）-2-[(5-胺基_2_氣_嘧啶_4•基）_環 戊基-胺基]-環戊炫甲酸曱S旨（V-68)及2.1 6 g(外消旋）-6-氣· 4-環戊基-2,3,3a，4,9，10a-六氫-1Η-4,5,7,9 -四氮-苯并[『]奠 _ 10-酮（VI-68)。 步驟c 將150 mL乙醇、3_0 mL乙酸及2.85 g (0.0084莫耳）獲自 前述步驟之（外消旋）-2-[(5-胺基_2•氣_嘴啶_4_基）環戊基_ 胺基]-環戍烧甲酸甲醋（V-68)(與獲自單獨實驗之物質組合） 之混合物在回流下加熱隔夜且接著在減壓下濃縮，得到 129361.doc -151 - < S ) 1363629 2.49 g(外消旋）_6_ 氯·4·環戊基 _2 3 3a，4,9，i〇a_u _iH_ 4,5,7,9-四氮_苯并[£]奠_1〇_酮（¥1_68)，該物質未作進一步 純化即使用。 步驟d 將1.254 g (0.0088莫耳）碘甲烷添加至〇68 g (〇〇〇22莫 耳）（外消旋）-6-氯_4_環戍基_2,3山，49泰六氫| 4,5,7,9-四氮-苯并_ _1〇_酮(VI 68)、2〇灿二甲基甲醯胺 3 g (0.0056莫耳）碳酸鉋之混合物中。將混合物攪拌 20分鐘，接著用乙酸乙酿及水稀釋。將水層用乙酸乙酿萃 取兩次且將經組合之乙酸乙酯層用水、接著用鹽水洗滌， 經無水硫酸鎂乾燥’過濾且在減壓下濃縮，得到0.580 g(外消旋）-6·氯 _4_環戊基 _9_ 甲基·2 3 3a，4,9，i()a ^ _iH_ 4’5,7,9·四氮苯并[⑽·1()__(νπ·68)，該物質未作進一步 純化即用於下一步驟中。 步驟e 將0.580 g (〇〇〇18莫耳）（外消旋）_6·氣·4·環戊基_9_甲基_ 2,3’3认9，10&_六氫_111_4,5,7,9四氮苯并[幻奠_1〇酮（乂11_ )〇.372 g (0.0022莫耳）4-胺基-3 -甲氧基苯甲酸、36.97 mL乙醇及〇.468 mL氫氣酸之混合物在回流下加熱隔夜。另 'V力乙醇及氬氯酸且將混合物在回流下加熱隔夜。接著將 σ物冷卻，藉由添加氫氧化納溶液使其呈驗性以將固體 冷解與乙睃乙酯一起移入分離漏斗中。將水層用乙酸乙 、膝兩人且接著藉由添加1 Μ氫氣酸酸化。將酸化之 水層用乙酸乙s旨萃取兩:欠，且將該等萃取物組合依次用 129361,doc -152- 1363629 水且接著用鹽水洗蘇’經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓 下濃縮，得到0.277 g(外消旋）-4-(4-環戊基·9·甲基·1〇側 氧基-l，2,3,3a，4,9，10，10a·八氫-4,5,7,9-四氮·笨并[£]莫 _6 基 胺基）-3-甲氧基_苯甲酸，該物質未作進—步純化即用於下 一步驟中。 步驟f 將0.150 g (0.00092莫耳）4_胺基·！_甲基哌啶添加至〇277 g (0.00061莫耳）（外消旋）_4-(4_環戊基·9· ▼基_1〇側氧基_ l，2,3,3a，4,9，10，l〇a-八氫-4,5,7,9-四氮-苯并[f]奠 _6 基胺 基）-3-甲氧基-苯甲酸、0.129 g (0.00092莫耳）！-羥基_1H-苯 并三唑、0.505 g (0.00092莫耳）六氟磷酸苯并三唑-卜基氧 基參（二甲基胺基）鱗、0.404 g (0.00306莫耳）乙基二異丙基 胺及40 mL二甲基甲醯胺之混合物中。將混合物在室溫下 稅拌隔仪’接著用水稀釋且用乙酸乙醋萃取兩次。將經組 合之乙酸乙酯萃取物依次用水且接著用鹽水洗滌，經無水 硫酸鎂乾燥’過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析（Waters X-terra管柱）’用乙腈·〇 〇〇4 μ乙酸銨水溶液之 梯度溶離來純化’得到0.070 g呈白色固體狀之（外消旋）-4-(4-環戊基-9_甲基-1〇_側氧基12,3,3&，4,9，1〇，1〇&_八氫_ 4,5,7,9-四氮-苯并[f]莫_6_基胺基）3_甲氧基曱基_哌 啶-4-基）-苯甲醯胺（1-68)。 實例71 (外消旋）-3-(9-環戊基·5,7_二甲基_6側氧基-6,7,8,9_四氫_ 5Η-嘴咬并丨4,5-b】丨1，4】二氮呼_2_基胺基）_&〇_甲基_哌啶- 129361.doc •153- 1363629 4-基）-苯甲醯胺（1-69)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）_2-氟- 9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫-喷咬并[4 5_匕][1，4]二*象 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例72 (外消旋）-3-(9-環戊基_5,7·二甲基·6_側氧基_6,7,8,9-四氫- SH-嘧啶并丨4,5-b】[l，4】二氮呼_2_基胺基）n(3二甲基胺基-丙基）·苯甲醯胺（1-70)
以與實例3中所述之方法類似的方 八、由 氮 9-環戍基-5,7-·— 曱基 _5,7,8,9_ 呼-6-酮（VII-1)製備 (外消旋）-2-氯 四氣啶并[4,5-b][l，4]二 實例73 (外消旋環戊基-5,7-二甲其κ τ丞側氧基_6,7,8,9_四氫 5H-嘧啶并丨4,5·1^1，4】二氮呼·2_其胳* ®'联基）·Ν-(四氫-哌喃-4 基）-苯甲醯胺（1-71) 129361.doc • 154. 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氯- 9_裱戊基_5,7-二甲基·5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-嗣（vil-i)製備。 實例74 籲（外消旋環戊基_S，7-二甲基_6側氧基_6,7,8,9·四氫- SH-变咬并[4,5_1)】[1，4】二氮呼_2基胺基）^比咬3_基苯甲 醯胺（1-72)
似的方式、由（外消旋）-2-氣-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮
以與實例3中所述之方法類 9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9_ 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例75 5H-喊咬并i4，S-b][l，4]二氣基胺基）_Ν·(3二甲基胺基_ 丙基>-4-甲氧基-苯甲酿胺（1、73> 12936l.doc 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）2氯_ 9-環戊基-5,7-二甲基-5’7,8,9·四氫·嘧啶并[4 5列M]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例76 •(外消旋PI環戊基_S，7-二甲基-6-側氧基_6,7,8,9_四氫_ SH·嘧啶并[4,5_1>】【1，4]二氮呼_2_基胺基）_4甲氧基4_(四 氫-旅味-4-基）-苯甲醯胺（1-74)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）_2_氣_ 9-環戍基-5,7-二甲基_5,7,8,9·四氫嘧啶并[4,5_b][M]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例77 (外消旋卜2-(4-节氧基苯基胺基）9環戊基_5,7二甲基_ 5,7,8,9-四氫-嘧啶并【4 s_b】【i 4】二氮呼_6酮(i 75) 129361.doc •156- 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）_2_氯_ 9-環戊基·5,7-二甲基 _5,7,8,9-四氫-嘧啶并 砰-6-酮（VII-1)製備。 實例78 (外消旋）-9-環戊基^口-二甲基^-^-^比咬-^基-苯并嚼嗤― 5-基胺基）-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-1)】[1，4]二氮呼_6-鲷（1· 76)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氣· ® 9-環戊基_5,7-二曱基-5,7,8,9_四氫-嘧啶并[斗，5·13^1，4]二氮 评-6-酮（VII-1)製備。 實例79 (外消旋）-9-環戊基二曱基_2_(2_°比啶_3·基-苯并噁唑-5-基胺基）-5,7,8,9-四氫·嘧啶并丨4,5_b】丨1>4]二氮呼-6-酮（I- 77) •157· 129361.doc 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-> 氣' 9-環戊基_5,7-二甲基_5,7,8,9_四氫-嘧啶并[4,5-1)][1，4]二*氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例80 •(外消旋）-Ν-[3·(9-環戊基-S，7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四 氫_5Η·嘧啶并[4,5_|)】【1，4】二氮呼-2-基胺基）-4-甲氧基-苯 基]-苯甲醯胺（1-78)
類似的方式、由（外消旋孔 ，9、四氫-嘧啶并[4,5-b；|[l，4]二氮
以與實例3中所述之方去 9-環戊基-5,7-二甲基_5,7 8 呼-6-酮（VII-1)製備。 (外消旋）-4-(9-環戊基_s， 5H-嘧啶并【4,5讣]丨l4丨= 肼（1-79) 貧例81 二甲基·6-側氧基_6,7,8,9-四氣_ 氮呷-2-基胺基）-3_甲氧基-苯甲酿 129361.doc 1363629 π
將0.29 mL (0·00166莫耳）乙基二異丙基胺添加至〇45 g (〇·〇〇106莫耳）（外消旋）·4_(9·環戊基·5 7·二甲基_5 7,8 9四 氫-嘧啶并hS-bni〆]二氮呼_2_基胺基_3_甲氧基_苯甲酸 Π·1)、〇·47 g (0.00124莫耳）】·[雙（二甲基胺基）亞甲基]1H_ 1，2,3-二唑并[4,5_b]吡錠3_氧化物六氟磷酸鹽及8 NN_ 一甲基甲醯胺之混合物中。將混合物在室溫下授拌3 〇分 鐘，接著添加0.10 (0.0032莫耳）無水肼。將混合物在室 溫下攪拌3小時且接著分溶於乙酸乙酯與水之間。將水相 用乙酸乙酯萃取兩次。將經組合之有機相依次用水及鹽水 洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘 物藉由矽膠層析，用二氣甲烷-甲醇（95:5)溶離來純化，得 到0.50 g呈白色固體狀之（外消旋）_4_(9環己基_5,7_二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基 胺基）_3_甲氧基-苯曱醯肼（1-79)。HRMS (ES + ) m/z C22H29N703+H [(M+H)+]之計算值：440.2405 ;實驗值： 440.2405 ° 實例82 (外消旋）-1-乙醯基哌啶·4_甲酸丨3_(9_環戊基_5,7_二甲基_6_ 側氧基-6,7,8,9-四氫-5H·嘧啶并[4,5-b】【l，4]二氮呼-2-基胺 基）-4-甲氧基-苯基]-醯胺（1-80) (S ) 129361.doc •159· 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氣-9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例83 (外消旋）-2-氣-4-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基）-N-(l-乙基-哌啶-4-基）-笨甲醯胺（I-81)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氣-9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例84 (外消旋）-2-氱-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b]丨l，4]二氮呼-2-基胺基）-N-吡啶·3-基-苯甲醯胺（I-82) 129361.doc -160- (S )
1363629 以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氯· 9-環戊基·5,7-二曱基_5,7,8,9_四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例85 (外消旋）-2-氣-4-(9-環戊基-5,7·二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4，S-b]【l，4]二氮呼-2-基胺基）_N-(3-二甲基 胺基-丙基）-苯甲醯胺（1-83)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）·2_氣· 9-環戊基_5,7-二甲基_5,7,8,9_四氫-嘧啶并二氮 呼-6-_ (VII-1)製備。 實例86 (外消旋）-2·氯-4-(9·環戊基·5,7·二甲基·6·側氧基_6,7,8,9_ 四氫-5Η-嘧咬并[4,5-b】[l，4】二氮呼-2-基胺基）-Ν-(1-甲基-哌啶_4_基）_笨甲醯胺（1-84) 129361.doc • 161· 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）2氣-9-環戊基-5,7-二曱基-5,7,8,9.四氫_嘴咬并[4,5 b][i，4]二氣 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例87 •(外消旋）_2-氣環己基·4·(9_環戊基-s，7-二甲基-6-側氧 基·6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并【4,5-b】丨1，4】二氮呼_2-基胺基）_ 苯甲醯胺（1-85)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）_ 2 -風-9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5吨][1，4]二氮 呼-6-銅（VII-1)製備。 實例88 (外消旋）-2-氟-心(9-環戊基_5,7·二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-SH-嘧啶并丨4,5-*>】[1，4]二氮呼-2-基胺基）-屮吡啶_4-基-苯甲醯胺（Ϊ-86) -162- 129361.doc 1363629
以與實例3中所述之方法類 9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9_ 呼-6-酮（VII-1)製備。 似的方式、由（外消旋）-2-氯_ 四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮
實例89 (外消旋）-2-氯-4-(9-環戊基_5,7_二甲基_6·側氧基_6,7,8,9_ 四氫-5H·嘧啶并i4,5-b]U，4]二氮呼_2•基胺基）_n (2二甲基 胺基-乙基）-苯甲醯胺（Ι·87) I Η
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氯· 9-環戊基- 5,7-二甲基_5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5 b][! ,4]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例90 (外消旋）-2-氮-4-(9-環戊基-S，7-二甲基_6_側氧基_6,7,8,9-四氫-SH-嘧啶并[4,5-b】[l，4]二氮呼_2_基胺基卜化（四氫-哌 喃-4-基）-苯甲醢胺（1-88) 129361.doc 163-
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）_2_氯_ 9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-13][1，4]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 1363629 實例91 (外消旋）-3-(9-環戍基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并丨4,5-bΠl，4】二氮呼·2-基胺基）N-(l-乙基-哌啶-4-基）-苯甲醞胺（1-89)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氯_ 9-環戍基- 5,7-二甲基- 5,7,8,9-四氫-嘴咬并[4,5-b][l，4]二·氮 呼-6-酮（VIl-i)製備。 實例92 (外消旋）-3-(9·環戊基-5,7-二甲基側氧基_6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并丨4,5_|>】【1，4]二氮呼-2-基胺基）_]^_(3_甲氧基-丙 基）-苯甲醯胺〇_90) 129361.doc • 164- 1363629
-0、 以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氣-9-環戊基-5,7-二甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-_(VlI-l)製備。 實例93 •(外消旋）-Ν·環己基-3-(9-環戊基_s，7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b】[l，4】二氮呼-2-基胺基）-苯甲 醯胺（Ι·91)
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）_2_氣_ 9-環減-5,7-二甲基-5,7,8,9，氫_嘧啶并[4,5柳，4]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例94 (外消旋）_3♦環戊基-5,7、二甲基·6_側氧基_6,7,8，卜四氮_ SH-嘧啶并[4,5-1>】[1，4】二氮呷_2_基胺基）^吡啶_4-基-苯甲 醯胺（1-92) 129361.doc • 165、 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氯- 孑戊土 ， 一甲基-5,7,8,9-四氫-喊咬并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-酿l(VII-i)製備。 實例95 戊基心二甲基-6_側氧基…四氮-
以與實例3中所述之方法 9-環戊基-5,7-二甲基7 8似的方式、由（外消旋）-2-氣-呼·6·_(νΙΙ-1)製備。 ，、四氣·嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 (外消旋）-4-(9-環戊基ί 5H-嘧啶并丨4,5_1)】【1，4】二’〜甲基-6-側氧基_6,7,8,9_四氫_ 4_基卜笨甲醯胺（1-94) 呼基胺基）-Ν-(1-乙基-哌啶- I29361.doc
** 166 - (S 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）_2-氯- 9_環戊基-5,7·二甲基_5,7,8,9_四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-酮（νΐΙ·1)製備。 實例97
(外消旋）·峰環戊基·S，7•二甲基-6_側氧基·以^四氫_ 5H-峨咬并[4，S_bm，4】二氣呼·2基胺基卜㈣二甲基胺基-丙基）-苯甲醮胺（1-95).
以興貫例3中所述之方 去類似的方式、&,, 9-環戊基-5,7-二甲基_5 八 由（外消旋）-2-氯- 土 ’入8,9,四氫·略岭 呼-6-酮（VII-1)製備。 ® 疋井[4,5-b][l，4]二氮 耳例98 (外消旋）-4-(9-環戊基 -6,7,8,9-四氫_ -(3-甲氧基-丙 二甲基-6-側 5H_喊啶并[4，s_bm，4]: 基）-苯甲醯胺（ι-96) --基胺^ 129361.doc *167- (S ) 1363629 ο
以與實例3中所述之方法類 9-環戊基-5,7-二甲基 _5,7,8,9_ 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例99
似的方式、由（外消旋）_2_氯-四氫·嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 (外消旋）-4-(9-環戊基-S， 5H- 一甲基·6_側氧基-6,7,8,9-四氫- 嘧啶并丨4,5-b】丨1，4】二氮 取呷_2·基胺基•乙基_哌啶_ 4-基）-3·甲基-苯甲醯胺（1_97
以與實例3中所述之 9-環戊基-5,7-二甲基_ 呼-6-酮（VII-1)製備。 方法頬似的方式、由（外消旋）-2-氯-，7’8,9·四氫-喷咬并[4,5-b][l，4]二氮 (外消旋）-4-(9-環戊基s 5H-嘧啶并[4,5-b】丨1，4^二 丙基）_3_曱基-苯甲醯联（1 實例100 7~二甲基側氧基-6,7,8,9-四氫- 氣呼基胺基）-N-(3-二甲基胺基_ '98) (S ) 12936 丨.doc ' 168- 1363629
以與實例3中所述之方法類似的方式、由（外消旋）-2-氯_ 9-環戊基-5,7-二甲基_5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4 5 b][1，4]二氮 呼-6-酮（VII-1)製備。 實例101 •(外消旋）-4-(9-環戊基-s，7-二甲基，側氧基_6,7,8,9-四氫- 5H-嘴咬并[4,5-bm，4】二氮呼I基胺基）_ν·(3_甲氣基_丙 基）-3 -甲基-笨甲酿胺（ι_99)
1 4爻方法
9-環戊基-5,7 -二甲|丫暴-5，7 8 呼-6-酮（VII-1)製備。 方式、由（外消旋）-2-氯_ '嘧啶并[4,5-b][l，4]二氣 4-(9·環戊基-7,7-二氣s 啶并[4,5-1>][1，4】二氡呼 實例102 甲基側氧基_6,7,8,9_四蚣SH-喊 2·基胺基甲氧基_苯甲酸（1-_
129361.doc -169- 1363629
步驟a (〇·016莫耳）3_環戊基胺基_22•二氟_丙 酸乙酯於3 mL乙酸乙酯中之溶液添加至爻2 g (〇〇16莫 耳）2,4-二氯-5-硝基-心、5.47 g (〇.〇64莫耳）碳酸氯納及
歷經5分鐘將3.6 g 36 mL乙酸乙醋之經冷卻（〇度）之混合物中。㈣冷卻浴且 將混合物在室溫下授拌17小時。添加活性炭，且短時間授 拌之後，將混合物經切藻土塾過滤，用乙酸乙m慮 g含有小部分區位異 墊。將濾液在減壓下濃縮，得到6 29 構體之呈黃色稠油狀之3-[(2-氣-5-硝基-嘧啶_4_基)-環戊 基-胺基]-2,2-二氟-丙酸乙酯（IV_1〇〇)。此物質未經進一步 純化直接用於下一步驟。 步驟b 將6.0 g (O.ii g原子）鐵粉添加至Lb名（0016莫耳）3[(2_ 氣-5-硝基-嘧啶_4_基）_環戊基_胺基]_2,2_二氟-丙酸甲酯 (IV-100)於120 mL乙酸中之溶液中。將混合物加熱至8〇度 歷時2小時且接著趁熱過濾。將水及乙酸乙酯添加至濾液 中且將混合物攪拌10分鐘且接著過濾。將各層分離。將有 機層依-人用氫氧化銨及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾 且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯及己烷使殘餘物再結晶，得 到2.94 g 2-軋-9-環戍基-7,7-二氟-5,7,8,9-四氫密咬并[4,5_ b]n，4]二氮呼-6-酮（VI-100)。 I29361.doc -170- 1363629 步驟c 相繼將2.27g(0.0069莫耳）碳酸鉋、〇 87mL(〇 〇l4莫耳） 碘甲烷添加至丨.4 g (0.0046莫耳）2_氣_9環戊基_7,7·二氟_ 5,7’8,9-四氫-喷啶并[4 5_b][14]二氮呼_6·嗣（⑴州於％ 社二甲基甲醒胺中之溶液中。授拌四個小時之後，將混 =物過遽且接著在㈣下濃縮。將冰水添加至殘餘物中， 得到沈澱物。藉由過渡收集固體，用水洗蘇且在真空下乾 燥’得到M7 g呈白色固體狀之2-氣！環戊基_7,7_二氟巧_ 甲基-5,7,8,9_四氫-喷啶并[4,5_b][l，4]二氮呼_6_酮（v„- 100) 〇 步驟d 將1.0 g (0.0032莫耳）2·氯_9_環戊基_7,7_二氣_5•甲基_ 5,7，Μ-四氫-°密咬并[4,5-b][l，4]二氮呼 I 酮（VIM〇〇)與 〇·63 g (0.0038莫耳）4·胺基·3·甲氧基_苯甲酸於76 mL乙醇_ 水氫氣酸（20:80:1)中之混合物在回流下加熱18小時，接著 籲冷部且在減壓下部分濃縮。將所得固體藉由過遽收集，用 水洗滌且乾燥，得到0.92 g粗4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲 基 _6-側氧基-6,7,8,9-四氫_511-嘧啶并[4,5-1?][1，4]二氮呼_2· 基胺基）·3_曱氧基_笨甲酸（1_1〇〇)。 實例103 4 (9-環戊基_7,7_二氟·5·甲基·ό·側氧基_6,7,8,9四氫·5Η-嘧 啶并i4，S-b】[l，4]二氮呼_2_基胺基）3甲氧基_Ν_(1甲基哌 咬-4-基）-苯甲醯胺（1_1〇1) i29361.doc 1363629
將0.11 g (〇.〇〇〇25莫耳）吡咯啶基亞甲基苯 并三銼3_氧化物六氟磷酸鹽添加至0.10 g (0.00022莫耳）4_ (9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基+側氧基_6,7,8,9_四氯_5H^ 啶开[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)·3_曱氧基苯甲酸(ι_ 間、（Μ6 mL (〇.〇〇_莫耳）乙基二異丙基胺及〇〇28 § (0._25莫耳)4·胺基·!·甲基.派咬於3 〇 ‘二甲基甲酿胺 中u合物m合物在室溫下㈣H、時，接著用1〇 mL冰水稀釋。藉由㈣㈣所㈣體，㈣和碳酸納及 水洗條，且在真空下乾燥。#由石夕膠層析，用二氯甲烧_ 甲醇(說"0:10)溶離來純化’得到〇〇57 §呈白色固體狀 之4 (9壤戊基_7,7-一 甲基_6_側氧基_6,7,8,9四氮5H- 喊咬并[4,5-b][1，4]二氮呼.2_基胺基）3•甲氧基善（1甲基_ 0底咬-4·基）-苯甲醯胺（ι_ι〇1)。 實例104 (聊3-甲氧基·4·(6·甲基_s•側氧基切ο，”六氫_ih_ 6,8，HM〇b-四氛-苯并·9_基胺基)·叫甲基·…_ 基）-苯甲醜胺（1-102) 129361.doc -172 - 1363629
步驟a 在〇度下將1.8 mL (0.024莫耳）亞硫醯氣緩慢添加至2 〇 g (0.012莫耳）D-β-高脯胺酸鹽酸鹽於2〇 mL甲醇中之溶液 中。將混合物攪拌隔夜，接著在減壓下濃縮。將固體於乙 醚中製成漿液，且藉由過濾收集，得到22 g呈白色固體狀 之（2R)-吡咯啶_2_基.乙酸曱酯鹽酸鹽。歷經5分鐘將22呂 (0.012莫耳）(2尺)-吡咯啶_2_基_乙酸甲酯鹽酸鹽於3爪1^氣仿 中之溶液添加至2.34 g (0.012莫耳）2,4-二氣·5_硝基_嘧啶、 5.1 g (0.060莫耳）碳酸氫鈉及25 mL乙酸乙酯之經冷卻⑺ 度）之混合物中。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌17 小時。添加活性炭，且短時間攪拌之後，將混合物經由矽 藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌濾墊。將濾液在減壓下濃 縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷-乙酸乙酯（1〇〇:〇_ 7〇:3〇)溶離來純化，得到3.3 g呈黃色稠油狀之[(r)_W2_ 氣-5-硝基-嘧啶·4·基）·吡咯啶_2_基]•乙酸甲酯（iv_i〇2)。 步驟b 將3·3 g (〇.011莫耳）硝基嘧啶_4基）吡咯 啶2基]-乙酸甲酯（Ιν_1〇2)於15〇 mL乙酸乙酯及〇 8 鈀/碳觸媒之混合物在氫氣氛下攪拌直至氫吸收完畢。將 混合物經由吩藻土墊過濾，用二氣甲烷洗蘇遽墊。將遽液 129361.doc -173· 1363629 在減壓下濃縮，得到[(R)-l-(5-胺基-2-氯-嘧啶_4_基）_吡咯 啶-2-基]-乙酸甲酯（V-102) ’其亦含有少量氯-2,3,3a，4-四氫-丨&611-6,8，10，10卜四氮-苯并[6]奠-5_酮。此 物質未經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟c 將150 mL乙醇、2.5 mL乙酸及前述步驟中所製備之（R)-9·氯-2,3,3a，4-四氫-11^，611-6,8，10，101)-四氮-苯并(^]奠-5_酮 (V-1 0 2)的混合物在回流下加熱隔夜，且接著在減壓下濃 縮。將殘餘物溶解於二氣甲烷中’且依次用丨0〇/〇碳酸氫鈉 溶液且接著用水洗條，且經無水硫酸鈉乾燥。將混合物過 渡且接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕膠層析，用己 燒-乙酸乙酯（40:60-0:100)溶離來純化，得到0 45 g呈固體 狀之（R)-9-氣-2,3,3a，4-四氫-1H，6H-M，10，10b-四氧-苯并 [e]奠-5-酮（VI-102)。 步驟d 相繼將1.1 g (0.0034莫耳）碳酸絶、0.32 mL (0.005 1莫耳） 碘甲烷添加至0.4 g (0.0017莫耳）（R)-9-氣-2,3,33,4-四氫-11^，61"1-6,8，10，1〇13-四氮-苯并〇]奠-5-酮（\^1-1〇2)於1〇1111^二 甲基甲醯胺中之溶液中。攪拌隔夜之後，將混合物過濾且 將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析，用己烷_ 乙酸乙酯（40:60-0:100)溶離來純化，得到〇 35 6呈淺黃色 固體狀之（R)-9-氣-6-甲基-2,3,3a，4-四氫-lH，6H-6,8，10，10b-四氮-苯并[e]奠-5-酮（VII-102)。 步驟e 129361.doc • 174- 1363629 將 0.15 g (0.0006 莫耳）(R)-9_ 氯-6-曱基-2,3 3a 4_ 四氫 _ lH，6H-6,8，l〇，l〇b-四氮-苯并[e]奠 _5·酮（VII_1〇2)與 〇 n g (0.00066莫耳）4-胺基-3-甲氧基·苯甲酸（Aldrich)於15 mL乙 醇-水-氫氣酸（20:80:1)中之混合物藉由微波、在16〇度下加 熱40分鐘，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物凍乾，得到呈 淺黃色固體狀之粗3·甲氧基_4-((R)-6-曱基_5_側氧基_ 2,3,3a，4,5,6-六氫- lH-6,8，10，10b-四氮-苯并[e]奠 _9_ 基胺 基）-本甲酸（Ι·102a) ’該物質未作進一步純化即用於後續步 驟中。 步驟f 將0.31 g (0.00072莫耳）l-(二-卜吡咯啶基亞甲基）_m苯 并二經3-氧化物六乳峨酸鹽添加至3·甲氧基_4_((尺)_6_曱 基-5-側氧基-2,3,3&，4,5,6-六氫-11^6,8，10，101)-四氮_苯并[6] 奠-9-基胺基）-本甲酸（I-l〇2a)、〇‘32 mL (0.0018莫耳）乙基 二異丙基胺及0.082 g (0.00072莫耳）4-胺基_1-甲基_哌啶於 3.0 mL二甲基甲醯胺中之混合物中。將混合物在室溫下攪 拌3小時，接著用飽和碳酸鈉稀釋。將混合物用乙酸乙酯 萃取二次。將經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在減壓下濃缩。將殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲院-甲 醇（100:0-60.40)溶離來純化，得到0.060居3_甲氧基斗 ((R)-6-甲基-5-側氧基·2,3,38,4,5,6 -六氫- iH-6,8,10，10b-四 氮-苯并[e]奠-9-基胺基）-Ν-(1-甲基_哌啶_4_基）·苯甲醯胺 (1-102)。 實例105 129361.doc • 175 - 1363629 (3S)-3-甲氧基-4·(6-曱基·5·側氧基·2 3,33,4,5 6 六氮111_ 6,8，10，10b-四氣-苯并[€】真_9基胺基）Ν (1甲基旅啶_4· 基）-苯甲醢胺（1-103)
根據貫例104中所述之方法、由L_p·高脯胺酸製備。 生物化學特徵檢定 自Sf9昆蟲細胞純化全長活性GST_PLK1，且自大腸桿菌 (E. coli)純化全長GST-p53。抗磷酸p53抗體係獲自Cell
Signaling Technology。結合銪之抗兔抗體係獲自
PerkinElmer Life and Analytical Sciences® 結合八卩0之抗- GST抗體係獲自Prozyme。 為檢定本發明之化合物，添加兩微升於DMSO中之測試 化合物（0.6 nM-4 mM)或純粹DMSO用於對照孔，38微升20
mM HEPES (pH 7)、50 mM NaCM、10 mM MgCl2、0.5 mM TCEP、0.1 mM原釩酸鈉、0.1 mg/mL BSA及 0.05% Triton x-100(激酶檢定緩衝液）。將八微升化合物溶液添加至384 孔黑色微量滴定板中’繼之添加六微升於激酶檢定緩衝液 中之GST-p53(17 pg/mL)及ATP (333 μΜ)。接著添加六微升 於激酶檢定緩衝液中之GST-PLK1 (3 pg/mL)且將溶液在 3 7°C下培育35分鐘。添加六微升於20 mM HEPES (pH 7)、 50 mM NaCl及0.5 mg/mL BSA(抗體結合緩衝液）中含有43 129361.doc -176· 1363629 mM EDTA以中止反應及1:600抗磷酸p53抗體稀釋物的溶 液，且將該溶液在37°C下培育30分鐘。接著添加六微升於 抗體結合緩衝液中含有9 nM結合銪之抗兔抗體及120 nM結 合APC之抗-GST抗體的溶液且將混合物在室溫下培育1.5 小時。用獲自 PerkinElmer Life and Analytical Sciences的 Envision讀取器讀取HTRF信號。IC50範圍之註解為： A<500 nM ; B 500-5000 nM ; 05000 nM ; N.D.未確定。
表1
實例 化合物 MW MH+/z ic5〇 nM 名稱 1 1-1 425.49 426 N.D. (外消旋)-4-(9-環戍基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-苯甲酸 2 1-2 521.67 522 A (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3_甲氧基-N_(l-甲基-哌啶-4_基)-笨 甲醯胺 4 I-2a 521.67 522 A 7R-4-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并 [4,5-b][l,4] 二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 4 I-2b 521.67 522 A 7S-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5士嘧啶并[4,5七][1,4]二氮呼· 2·基胺基)-3 -曱氧基-N-(l-曱基-σ底咬-4-基)-苯曱醯胺 5 1-3 425.49 426 B (外消旋)-4-(9-環戊基-5,8-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并 [4,5-b][l，4] 二氮呼 ·2· 基胺基)-3-曱氧基-苯甲酸 6 1-4 521.67 522 A (外消旋)-4-(9-環戊基-5,8-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯 甲醯胺 7 1-5 395.47 396 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并 [4,5-b][l，4] 二氮呼-2-基胺基)-苯曱酸 129361.doc -177- 1363629
8 1-6 491.64 492 A (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并 [4,5-b][l，4] 二氮呼-2-基胺基)-N-〇甲基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 9 1-7 409.49 410 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基· 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲基-苯甲酸 10 1-8 505.67 506 A (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5丨嘧啶并[4,5-1)][1,4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯曱 醯胺 11 1-9 597.77 598 A (外消旋节基-派咬-4-基)-4-(9-¾戍基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘴啶并 [4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-苯甲 醯胺 12 1-10 411.46 412 N.D. 4-(9-環戍基-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氣-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲 氧基-苯曱酸 13 1-11 507.64 508 A 4-(9-環戊基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氩-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱 氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯曱醯胺 14 1-12 439.52 440 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5仏嘧啶并[4,5七][1，4]二氮 呼-2-基胺基)-3-甲氧基-苯甲酸 15 1-13 535.70 536 A (外消旋)-4-(9-J哀戍基-7-乙基-5-甲基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 16 1-14 453.55 454 N.D. (外消旋)-4-(9-5哀戍基-5,7-二乙基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-苯甲酸 17 1-15 549.72 550 B (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二乙基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并 [4,5-b][l，4] 二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N_G-甲基-哌啶-4-基)-苯 曱醯胺 18 1-16 453.55 454 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5-曱基-6-側氧基-7-丙 基-6,7,8,9-四氫-51^-嘧啶并[4,5七][1，4]二氮 呼-2-基胺基)-3-甲氧基-苯曱酸 19 1-17 549.72 550 B (外消旋)-4-(9-¾戍基-5-曱基-6-側氧基-7-丙 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘯啶并[4,5-b] [1，4]二氮 呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(l-甲基·哌啶-4-基)-苯甲醯胺 20 1-18 521.67 522 B (外消旋)-4-(9-環己基-7-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯 曱醯胺 129361.doc -178- 1363629
21 1-19 535.70 536 A (外消旋)-4-(9-環己基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5七][1，4]二氮呼·2· 基胺基)-3·曱乳基-N-(l-曱基-略咬-4-基)-苯 曱醯胺 22 1-20 521.67 522 A 4-(9-環己基-5-甲基-6-側乳基-6,7,8,9-四風· 5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲 氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 23 1-21 493.61 494 B 4-(9-環戊基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶 并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯曱醯胺 24 1-22 529.65 530 B 4-(9-苄基-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5·b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧 基-N-(l-甲基-旅咬-4-基)-苯曱ϋ胺 25 1-23 397.44 398 N.D. 4-(9-環丁基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3-·甲 氧基-苯甲酸 26 1-24 493.61 494 A 4-(9-ί哀丁基-5-甲基-6-側乳基-6,7,8,9-四鼠_ 5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲 氧基-N-(卜甲基-哌啶-4-基)-苯曱醯胺 27 1-25 353.43 354 c 9-環丁基-2-P-曱氧基-苯基胺基)-5-甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-6-酮 28 1-26 483.58 484 c (外消旋)-9-環己基-5,7-二甲基-2-(2-吼啶-4-基-笨并噁唑-5-基胺基)-5,7,8,9-四氫-嘧啶并 [4,5-b][l,4]二氮呼-6-酮 29 1-27 523.68 524 B (外消旋)-4-[5,7-二曱基-9-(3-甲基-丁基)-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5_b][l，4]二氮 呼-2-基胺基]-3-曱乳基-N~(l-曱基-略咬-4-基)_苯甲醯胺 30 1-28 486.58 487 C 4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶 并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N-苯基-苯甲醯胺 31 1-29 507.64 508 B 4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶 并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 32 1-30 452.56 453 C 4-(9-¾ 己基-6-側氧基-6,7,8,9-四風-511-°¾0¾ 并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N-丙基-苯曱醯胺 33 1-31 480.57 481 C 9-環己基-2-[2-曱氧基-4-(嗎啉-4-羰基)-笨基 胺基]-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5七][1，4]二氮 呼-6-嗣 34 1-32 478.60 479 C 9-環己基-2-[2-甲氧基-4-(派咬-1-幾基)_苯基 胺基]-5,7,8,9-四氫-嘴啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-6-酮 (S ) 129361.doc -179- 1363629
35 1-33 494.60 495 C 4-(9-環己基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶 并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(四氫-略喃-4-基)-苯甲醯胺 36 1-34 396.45 397 B 4-(9-¾ 丁基-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四鼠· 5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲 氧基·苯甲醯胺 36 1-35 424.51 425 C 4-(9-壤丁基-5-曱基-6-側乳基-6,7,8,9-四鼠-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲 氧基-N，N-二甲基_苯曱醯胺 38 1-36 504.60 505 A 4-(9-¾ 丁基-5-甲基-6-側乳基-6,7,8,9-四風-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(3-咪唑-l-基-丙基)-3-曱氧基-苯甲醯胺 39 1-37 473.54 474 A 4-(9-¾ 丁基-5-曱基-6-側氧1基-6,7,8,9-四氮· 5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲 氧基-N-"比啶-4-基-笨曱醯胺 40 1-38 439.52 440 4-(9-ί哀戍基-5,7,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9_ 四氫-5H-嘴咬并[4,5七][1，4]二氮呼-2-基胺 基)-3-甲氧基-笨甲酸 41 1-39 535.70 536 A 4-(9-環戊基-5,7,7-三曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼 2-基胺基)-3-甲乳基-Ν-(1·曱基-派咬-4-基)-苯甲醯胺 42 1-40 497.60 498 B 3-曱氧基-4-[9-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5士嘧啶并[4,5-1>][1，4] 二氮呼-2-基胺基]-N-(l-甲基-嘛咬-4-基)- 苯曱醯胺 43 1-41 535.70 536 A (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7,8-三甲基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b] [ 1，4]二氮 呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N_(l-曱基-派咬-4-基)-苯甲醯胺 44 1-42 543.67 544 B (外消旋)-4-(9-节基-5,7·二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-Ν-(1·甲基-σ底咬-4-基)-苯 曱醯胺 45 1-43 481.60 482 A 4-(9-異丙基-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-鳴啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲 氧基-N-(l-甲基-哌啶_4-基)·笨甲醯胺 46 1-44 495.63 496 A 4-(9-丁基-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氮-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧 基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 47 1-45 537.67 538 A (外消旋)-4-[5,7-二曱基-6-側氧基-9-(四氫-哌 喃-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4] 二氮》呼-2-基胺基]-3-曱乳基-N-(l-曱基-α底咬-4-基)-苯曱醯胺 (S ) 129361.doc -180- 1363629 48 1-46 507.64 508 A (外消旋)-4-(9-環丙基-5,7,8-三曱基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯甲醖胺 49 1-47 487.57 488 B (外消旋)-N-[5-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基)-2-羥基-苯基]-菸鹼醯胺 50 1-48 487.57 488 B (外消旋)-N-[5-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基)-2-羥基-苯基]-異菸鹼醯胺 51 1-49 551.69 552 B (外消旋)-4-[9-環戊基-7-(2-羥基·乙基)-5-甲 基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(l-甲 基-哌啶-4-基)-苯曱醯胺 52 1-50 505.67 506 A 4-(9-環戊基-5,7,7-三甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-喊啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺 基)-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯曱醯胺 53 1-51 529.65 530 B (外消旋)-4-(5,7-二曱基-6-側氧基-9-苯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(l-曱基-略咬-4-基)-笨 甲醯胺 54 1-52 507.64 508 A (外消旋)-4-(9-環丁基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-笨 甲醯胺 55 1-53 437.50 438 N.D. 4-[(9-環戍基-6,7,8,9-四鼠-5-甲基-6-側氧螺 [5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-7,Γ-環丙]-2-基)胺基]-3-甲氧基笨甲酸 56 1-54 533.68 534 A 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺 [5Η-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-7，Γ-環丙]-2-基)胺基]-3-甲氧基-N-(l-甲基-4-哌啶基)苯曱 醯胺 57 1-55 535.70 536 A (外消旋)-4-(9-環戊基曱基-5,7-二甲基-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-5比嘧啶并[4,5七][1，4]二氮 呼-2-基胺基)-3-曱氧基_Ν-(1-曱基-派咬-4-基)-苯甲醯胺 58 1-56 519.70 520 A 4-(9-環戊基-5,7,7-三曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-f啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺 基)-3-甲基-N-(l -曱基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 59 1-57 521.67 522 A (外消旋)-3-甲氧基-4-[5-曱基-9-(2-曱基-環戊 基)-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5沁嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基]-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺
(S ) 129361.doc -181 - 1363629 60 1-58 521.67 522 A (外消旋)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(3-甲基-環戊 基)-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b] [ 1，4]二氮呼-2-基胺基]-N-( 1 -甲基-略啶-4-基)-苯甲醒胺 61 1-59 535.70 536 A 4-[9-(2,2-二甲基-環戊基)-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘲啶并 [4,5-b][l，4] 二氮呼-2-基胺基]-3-曱氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯 甲醖胺 62 1-60 421.50 422 N.D. 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6·側氧螺 [5H-嘧啶并[4,5-b] [ 1，4]二氮呼-7, Γ-環丙]-2-基)胺基]-3-曱基苯甲酸 63 1-61 517.68 518 A 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-曱基-6-側氧螺 [5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-7，1·-環丙]-2-基)胺基]-3-曱基-N-(l-甲基-4-哌啶基)苯甲 醯胺 64 1-62 503.65 504 A 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺 [5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-7，1·-環丙]-2-基)胺基]-N-(l-曱基-4-哌啶基)苯甲醯胺 65 1-63 490.61 491 A 4-[(9-環戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-側氧螺 [5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-7,Γ-環丙]-2-基)胺基]-Ν-(四氫哌喃-4-基)苯甲醯胺 66 1-64 541.72 542 B 4-(9-環戊基-5,7,7-三曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺 基)-Ν·(1-甲基-σ底咬-4-基)-苯項酿胺 67 1-65 493.61 494 A (外消旋)-4-(9-稀丙基-5,7-二曱基-6-側乳基· 6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯 曱醯胺 68 1-66 549.72 550 C (外消旋)-4-[(9-環己基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5化嘧啶并[4,5七][1，4]二氮呼-2-基)_曱基-胺基]-3-曱氧基-Ν-(1·甲基-旅咬-4-基)-苯甲醯胺 69 1-67 479.59 480 C (外消旋)-3-甲氧基-4-(8-甲基-9-側氧基-l，3,5,8-四氮-三環[8.3.1.0*2,7*]十四-2,4,6-三烯-4-基胺基)-Ν-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯曱 醯胺 70 1-68 547.71 548 A (外消旋)-4-(4-環戍基-9-甲基-10-側氧基-1，2,3，3a,4,9,10,10a-八氫-4,5,7,9-四氮-苯并[f] 1-6-基胺基)-3-甲氧基-N-O曱基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺 71 1-69 491.64 492 B (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5七][1，4]二氮呼-2-基胺基)-Ν-(1 -曱基-哌啶-4-基)-苯曱醯胺
(S ) 129361.doc •182· 1363629 72 1-70 479.63 480 B (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-Ν-(3·二曱基胺基-丙基)·苯曱醯胺 73 1-71 478.60 479 B (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(四氫-略畴-4-基)-笨甲酿胺 74 1-72 471.57 472 A (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-吡啶-3-基-苯甲醯胺 75 1-73 509.67 510 A (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(3-二甲基胺基-丙基)-4-甲氧基-苯 甲醯胺 76 1-74 508.63 509 A (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘲啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-4-曱氧基-N-(四氫-裱喃-4-基)-苯甲 醯胺 77 1-75 457.58 458 C (外消旋)-2-(4-苄氧基_苯基胺基)-9-環戊基-5,7-二曱基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5七][1,4]二 氣呼-6-酮 78 1-76 469.55 470 C (外消旋)-9-環戊基-5,7-二曱基-2-(2-吡啶-4-基-苯并噁唑-5-基胺基)-5,7,8,9-四氫-喷啶并 [4,5-b][l,4]二氮呼-6-酮 79 1-77 469.55 470 c (外消旋)-9-¾戍基-5,7-二曱基-2-(2-0比咬-3-基-笨并噁唑-5-基胺基)-5,7,8,9-四氫-嘧啶并 [4,5-b][l,4]二氮呼-6-酮 80 1-78 500.61 501 B (外消旋)-N-[3-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-嘴啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2·基胺基)-4-甲氧基-苯基]-苯甲醯胺 81 1-79 439.52 440 A (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-苯曱醯肼 82 1-80 549.68 550 B (外消旋)-1-乙酿基-0辰咬-4-甲酸[3-(9-環戍基_ 5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并 [4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-4-曱氧基-笨 基]-醯胺 83 1-81 540.11 540 B (外消旋)-2-氣-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6_側 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二 氛呼-2-基胺基)-Ν-(1 -乙基-σ底咬-4·基)-苯甲 醯胺 84 1-82 506.01 506 C (外消旋)-2-氣-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-511-嘧啶并[4,5七][1，4]二 氮呼-2-基胺基)-N-吡啶-3-基-苯甲醯胺
< S ) 129361.doc -183 - 1363629
85 1-83 514.08 514 B (外消旋)-2-氣-4-(9-環戍基-5,7-二甲基-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二 氮呼-2-基胺基)-N-(3-二曱基胺基-丙基)-苯 曱醯胺 86 1-84 526.09 526 A (外消旋)-2-氣-4-(9-¾戍基-5,7·二甲基-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二 氮呼·_2-基胺基)-Ν-(1-曱基-略咬-4-基)-苯曱 醯胺 87 1-85 511.07 511 C (外消旋)-2-氣-N-環己基-4-(9-環戊基-5,7-二 曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-苯甲醯胺 88 1-86 506.01 506 C (外消旋)-2-氯-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基)-N·0比咬-4-基-苯曱酿胺 89 1-87 500.05 500 B (外消旋)-2-氯-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二 氮呼-2-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-苯 甲醯胺 90 1-88 513.04 513 B (外消旋)-2-氯-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮 呼-2-基胺基)-N-(四鼠-略味-4-基)-苯曱酿胺 91 1-89 505.67 506 B (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5沁嘧啶并[4,5七][1，4]二氮呼-2-基胺基)·Ν-(1-乙基-σ底咬-4-基)-苯甲酿胺 92 1-90 466.59 467 B (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并 [4,5-b][l，4] 二氮呼-2-基胺基)-N-(3-曱氧基·丙基)-笨曱醯胺 93 1-91 476.63 477 C (外消旋)-N-環己基-3-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫啶并[4,5-b][l，4] 二氮呼-2-基胺基)-苯甲醯胺 94 1-92 471.57 472 C (外消旋)-3-(9-環戍基-5,7-二甲基-6-側乳基-6,758,9· 四氫-5H-嘧啶并 [4,5-b][l，4] 二氮呼-2-基胺基)-N-°比咬-4-基-苯甲酿胺 95 1-93 465.60 466 B (外消旋)-3-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-苯甲醯胺 96 1-94 505.67 506 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][M]二氮呼-2-基胺基)-Ν-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯曱醯胺 97 1-95 479.63 480 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(3-二甲基胺基-丙基)-苯甲醞胺 98 1-96 466.59 467 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(3-甲氧基-丙基)-笨甲醯胺 129361.doc •184· 1363629
99 1-97 519.70 520 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l,4]二氮呼-2-基胺基)-Ν-(1-乙基-略咬-4-基)-3-甲基-苯曱 醒胺 100 1-98 493.66 494 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基-5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(3-二甲基胺基-丙基)-3-甲基-笨甲 醯胺 101 1-99 480.62 481 N.D. (外消旋)-4-(9-環戊基·5,7-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-N-(3-甲氧基-丙基)-3-曱基-苯甲醯胺 102 I-100 447.45 448 N.D. 4-(9-環戍基-7,7-二氣-5-曱基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘲啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-甲氧基-苯甲酸 103 1-101 543.62 544 A 4-(9-環戍基-7,7-二氣-5-甲基-6-側乳基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][l，4]二氮呼-2-基胺基)-3-曱氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯 甲醯胺 104 1-102 479.59 480 A (3R)-3-曱氧基-4-(6-甲基-5-側氧基-2,3,3a，4,5,6-六氫-lH-6,8，10，10b-四氮-苯并 [e]奠-9-基胺基)-N-〇甲基-哌啶-4-基)-苯曱 醯胺 105 1-103 479.59 480 N.D. (3S)-3-曱氧基-4-(6-甲基-5-側氧基-2,3,3a，4,5,6-六氫-lH-6,8，10，10b-四氮-笨并 [e]奠-9-基胺基)-Ν-(1 -甲基-σ底咬-4-基)-苯甲 醯胺
129361.doc 185 -

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1363629 第097109660號專利申請案 公告本 中文申請專利範圍替換本(100年4月技(®. 十、申請專利範圍： ΐ ' 一種式（I)化合物
R2為選自由以下各者組成之群的成員：環戊基及環己 基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中R2係環戊基。 種化5物，其為4-(9 -環戊基- 7,7·二氟_5_曱基-6-側氧 基_6,7,8,9-四氫·5Η_嘧啶并[4,5_b][1，4]二氮呼_2基胺基）_ 3-甲氧基苯甲酸及其醫藥學上可接受之鹽。 4. 一種化合物，其具有下示 〇 5·種^藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑。 6.種醫藥組合物，其包含如請求項2之化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑。 藥、及合物，其包含如請求項3之化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑。 12936M000401.doc
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