TWI332407B - Controlled release composition and method of producting the same - Google Patents

Description

1332407 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種生理活性物質之控制釋放組成物， 其製法，及其用作為藥物等之用途。 【先前技術】 具有控制釋放性質之可生物分解聚合物例如可用作為 含生理活性物質之微囊等之基劑材料。已知可使用含多元 乳酸聚合物、乳酸與乙醇酸共聚物等作為可生物分解聚合 物（JP-A No. 1 1-269094 等）。 至於此等可生物分解聚合物，曾經使用藉習知合成方 法製造之聚合物，但發現該等製品本身由於末端羧基含量 低，故作為控制釋放基劑材料之利用性不佳。因此曾經研 究於前述可生物分解聚合物用作為控制釋放製劑之基劑材 料前，先水解前述具較高分子量之可生物分解聚合物，俾 控制其重量平均分子量至適當程度。 但經由水解及水洗所得聚合物容易造成生物活性物質 之初期突然過量釋放（burst )，因而即使聚合物具有適當之 重量平均分子量及末端羧基含量，仍然不適合用作為控制 釋放基劑材料。因此於目前情況下企待改進此種聚合物。 JP-A No. 7-97334揭示一種控制釋放製劑，其係由生 理活性胜肽或其鹽與末端含有一個游離羧基之可生物分解 聚合物組成，及揭示該控制釋放製劑之製法。 GB2209937 、 GB2234169 、 GB2234896 、 GB2257909 及 EP6261 70A2揭示一種組成物，含有可生物分解聚合物作為 5 313799(修正版） 1332407 基劑材料，該聚合物含有水不溶性鹽例如分開製備之胜肽 及a白處之雙羥奈酸鹽（pam〇ates)，及揭示此種組成物之 製法。 W〇95/1 5767揭示一種喜徹里里斯（cetrorelix) (LH-RH-拮抗劑）之雙羥萘酸鹽（pam〇ate)及其製造方法，同 時敘述即使此種雙經萘酸鹽係包封於可生物分解聚合物， 其胜肽釋放性質仍與單獨雙羥萘酸鹽相同。 【發明内容】

[發明目的] 本叙明之目的係提供一種新穎組成物，其含有高含量 生：活性物質，經由抑制醫藥活性物質之初期過量釋放而 可達成長期穩定釋放速率，及其製造方法。 [發明概述] 有=前述問題’發明人積極從事研究，最終成功地 ^ 聚合物或其鹽’其經由減低可生物分解聚合 子量，特別重量平均分子量5000或以下之乳酸 聚合物或其鹽之控制釋放製劑可以出乎意外地蜃 可達成長時間穩定釋放速度。及、"由抑制初期過量釋放而 進一步發明人發現若經由讓生理活性物質 並存以形成組成物，且進—步將二者包封於乳酸聚；物戍·-其鹽而使生理活性物質以高含量攙混於組成物，則生理活 性物質之釋放速度係與於無乳酸聚合物或其鹽存在下 的生理活性物質與經萘甲酸製成的組成物釋放生理活性物 313799(修正版） 6 1332407 質之釋放速度不同；且釋妨咭疮π —丄_ 一 丑梓放速度可猎由可生物分解聚合物 =質以及羥奈曱酸添加量控制；即使於高含量下，初期過 夏釋放可被有效抑制，而可達成極為長時間的持續釋放。 發明人基於此項知識進一步研究，結果完成本發明。 換言之本發明提供 (1) -種控制釋放組成物，包含生理活性物質或其鹽 以及重量平均分子量為15_至5〇〇〇〇之乳酸聚合物或：皿 鹽，該乳酸聚合物或其鹽中分子量為5_或以下之聚合物 之含量為約5重量％或以下。 (2) 根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該生理活性 物質或其鹽之含量係組成物總重量之約3% (w/w)至約 (w/w)。 (3) 根據⑴項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合 物中分子量為3000或以下之聚合物之含量為約丨.5重量％或 以下。

(4)根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合 物中分子量為1 000或以下之聚合物之含量為約〇1重量％或 以下。 (5) 根據（1)項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合

物之重量平均分子量為1 5000至40000。 D (6) 根據（5)項之控制釋放組成物，其中，該乳酸聚合 物之重量平均分子量為1 7000至26000。 σ (Ό根據（1)至（6)項中任一項之控制釋放組成物，其 中，該生理活性物質為生理活性胜肽。 3] 3799(修正版） 7 根據（1)至（6)項中任一項之控制釋放組成物，其 令’該生理活性物質為LH-RH衍生物。 ()根據（8)項之控制釋放組成物，其中，該衍 生物為具下式之胜肽或其鹽：

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[其中 Y表不 DLeu、DAla、DTrp、DSer (tBu)、D2Nal 或 DH1S(In]Bzl)以及 Z表示 nh_C2H5或Gly_NH2]。 根據⑴或⑵項之控簡放組成物，其係供 用。 (11) -種醫藥組成物，包含⑴項之控制釋放組成物。 (12) —種用於預防及治療攝護腺癌、攝護腺肥大、子 宮内膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、早熟青春期、痛經 或乳癌或者做為避孕劑之醫藥組成物，包含⑻項之控制釋 放組成物。 ^ (13) 一種於停經前乳癌之手術後預防乳癌復發之醫 樂組成物，包含（8)項之控制釋放組成物。 (14)一種製造（1)項之控制釋放組成物之方法，包含自 生理活性物質或其鹽以及重量平均分子量為15刪至5〇_ 之礼酸聚合物或其鹽（該乳酸聚合物或其幽量 漏或以下之聚合物之含量為約5重量%:以下)之混合溶 液中去除溶劑。 【實施方式】 [發明之詳細說明] 本發明使用之生理活性物質並無特殊限制，只要為可 供醫藥使用即可’而該物質可為非胜肽化合物或胜肽化合 8 313799(修正版） 1332407 物。至於非胜肽化合物例如為促效劑、拮抗劑、具有酶抑 制作用之化合物等。至於胜肽化合物，例如以生理活性胜 肽為佳’具有分子量約300至約40000，較佳約4〇〇至約 30000,且更佳約500至約20000等之生理活性胜肽為宜。 促甲狀腺激素釋放激 遽泡刺激激素、後葉 腸促胰液肽' 腸促胰 人類胎盤催乳素、人 至於生理活性胜肽，值得一提者為例如促黃體激素釋 放激素（LH-RH)、胰島素、生長抑制素、生長激素、促生長 激素釋放激素（GH-RH)、促泌乳激素、紅血球生成素、促^ 上腺皮質激素、黑素細胞刺激激素 素、曱狀腺刺激激素、促黃體激素 升壓素、催產素、抑鈣素、胃泌素 酶素、膽囊、激肽、血管緊張肽素鋒 類絨毛膜促性腺激素、腦内啡、内啡狀、丘塔芬 (Ky〇t〇rphln)、誤生素（tuftsin)、胸腺生成素、胸腺辛促 胸腺0母素（thym〇Zymr 1 n)、胸腺體液因子、血液胸腺因子、 :瘤：死因子、群落誘生素、蠕動素、止痛啡

神經緊張肽素、淺玆菌专、蟢也肝 ό I ^ e 囷素，.友激肽、心房利鈉尿因子、神 Ή長因子、細胞生長时、神經 酸:抗作用之鳴，及其衍生物，也包括加= 衍生物等。 /门十又4乃丰又 受^發明有用之生理活性物f可為物質本身或醫㈣‘ 至於此種鹽，當前述生理活性物質且有 基時，值得—提者與盔 八 土 私 酸 '重碳酸、趟酸、；3 作無機自由酸)(例如碳 ^ 瓜奴、硝酸及硼酸等）生成之鹽；以及 3]3799(修正版） 西义、乙酸、丙酸 與f機酸（也稱作有機自由酸）（例如丁 二氟乙酸等）等生成之鹽。 :士理活性物質具有一個酸性基例如羧基 者有與無機鹼（也 了值付 柄作無枝自由鹼)(例如鹼金屬如 ] <.、鹼土金屬如鈣、鎂等）生成之鹽；以及與有機於 (也稱作有機自由驗）（例 γ、 醅‘ 4生純#、 匁俄妝大貝如—乙胺寺、鹼性胺基 物（例^ 彳彳生成之鹽°生理活性胜^形成金屬錯合 物（例如銅錯合物、鋅錯合物等）。 至於生理活性胜肽之較佳實例，值得一提者為可有效 ==賴型疾病之LH，衍生物或其鹽，該等激素依 特別為性激素依賴型癌（例如攝護腺癌、子宮癌、 乳:…腦垂腺遁瘤等）；性激素依賴型疾病如前列腺肥大、 子呂内膜火、子呂肌瘤、早熟青春期、痛經、無月經、經 前症候群、多囊性卵巢症候群等；以及用於避孕（例如利: 藥物戒斷後的反彈效應、不孕症）、停經前乳癌手術後的乳 癌復七也值得一提者為對Lh-rh敏感但非性激素依賴型 之良性或惡性腫瘤有效的LH-RH衍生物及其鹽。 LH RH衍生物及其鹽之特例包括使用即類似物處 理：爭議與展望[帕西農（Parthen〇n)出版集團公司出版， 1 996年]、日本專利申請公開案第3_5〇3165號以及jp_A .

Nos. 3-1 01 695以及7-97334等所示胜肽。 . 至於LH-RH衍生物，值得一提者有LH_R}U/t效劑及 LH-RH拮抗劑；以及至於LH_RH拮抗劑例如使用通式[I ]生 理活性胜肽 】〇 3】3799(修正版） 1332407

Η \ Η X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-S6r-A-B-Leu-C-Pr〇-DAlaNH2 (其中X表示N(4H2-furoy 1 ) Gly或NAc，Α表示選自 NMeTyr、Tyr、Aph (Atz)及 NMeAph (Atz)之殘基，B 表示 分別選自 DLys (Nic)、DCit、DLys (AzaglyNic)、DLys (AzaglyFur)、DhArg (Et2)、DAph (Atz)及 DhCi 以及 C 表 示 Lys (Nisp)、Arg 或 hArg (Et2)之殘基] 或其鹽等。 至於LH-RH促效劑，例如使用通式[11 ]生理活性胜肽φ 5-酮基-Pro-Hi s-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [其中 Y 表示選自 DLeu、DAla、DTrp、DSer (tBu)、D2Nal 及DHis (ImBzl)之殘基，以及Z分別表示NH-C2H5或 G1 y-NH2 0 ] 或其鹽等。特別以其中γ表示DLeu以及Z表示NH-C2H5之 胜肽（換言之胜肽A係以 5-嗣基-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 表 示；流甫林（leuproline))或其鹽（例如乙酸鹽）為宜。 此等胜肽可藉前述參考文獻或公開文獻所述方法，或 遵照該寺方法之方法製造。 本專利說明書使用之縮寫定義如後。 縮寫 名稱 N(4H2-furoy1)Gly ： N-四氫呋喃甲醯基甘胺酸殘基 NAc ： N-乙醯基

11 313799(修正頁） 1332407 _—_____ qa n .- i D2Nal ： — - . . D-3-(2-蔡基）丙胺酸殘基 D4ClPhe ： 1)-3-(4-氣）苯基丙胺酸殘基 D3Pal · D-3-(3-D比咬基）丙胺酸殘基 NMeTyr N-曱基酪胺酸殘基

Aph(Atz): 殘基 NMeAph(Atz): N-甲基-[5 -(3 -胺基-1 11-1’，2，，4’-三唑基）]苯基 丙胺酸殘基 DLys(Nic): D-(e-N-菸鹼醯基）離胺酸殘基 Dcit : D-瓜胺酸殘基 DLys(AzaglyNic)： D-(氮雜甘胺醯基於驗醯基）離胺酸殘基 DLys(AzaglyFur)： D-(氮雜甘胺醯基咲喃曱醯基）離胺酸殘基

DhArg(Etz) ·' D-(N，Ν’ -二乙基）高精胺酸殘基 DAph(Atz) · 12 3】3799(修正頁） 1332407 2’，4’ -三唑基）]苯基丙胺 D-N-[5’ -(3,-胺基-1’ H-i， 酸殘基

DhCi ： D-高瓜胺酸殘基 Lys(Nisp)： (e-N-異丙基）離胺酸殘基 hArg(Et2)： (N，N - 一乙基）高精胺酸殘基 味物Γΐί胺基酸以縮寫表示時’係基於根據刪C-IUB ίΓ/(=會(歐洲生物化學期刊)，第 寫以及業界慣用縮寫，·當胺基酸有 = 行陳述，否則胺基酸係呈L胺基酸 ::明使用之剛酸係經由鍵結—_基以

奈之不同碳而製備。因此共存在有U種異構物，A 置相對於位於萘環^位置及2位置之 ：、 變。其中任一種昱禮物皆古田 ， w 一也可使用異構物以任一種

.仔之;:：。如後述以具有較大酸解離常數之異構物為 孕乂仏’或具有小pKa值（K A i- ^ , 〇gi°Ka，Ka 表示酸解離常 數）者為較佳。以略具有水溶性之異構物為較佳。 ‘ 〜進一步以可溶於醇類(如乙醇1醇等)者為較佳。「可. ":醇類^ —詞表示於甲醇溶解度為1G克/升或以上。 γ前述綠甲酸異構物之咖，僅知4基 之pKa值（pKa=2·708,化學手冊基礎II，日本化“， 3]3799(修正版） 】3 1332407 1 969年9月25日出版），但經由比較三種羥苯甲酸異構物 之pKa獲得有用知識。換言之間羥苯曱酸及對苯曱酸之邱a 為4或4以上，而鄰羥苯曱酸（水揚酸）之pKa極小 ( = 2. 754)。因此前述14種異構物中，以3一羥基_2_萘曱酸、 卜經基-2-萘甲酸及2 —經基+萘甲酸，其中幾基及經基係 鍵結至it之田比鄰碳原子者為較佳。此外，以3一經基1 萘甲酸為較佳’其中㈣係鍵結至萘3位置碳，以及^基 係鍵結至2位置碳。

可為鹽’至於鹽類例如值得-提者為鱼益 鹼(如鹼金屬如鈉、鉀等、鹼土金屬如鈣、鎂等）、以及 ::幾：類如三乙胺等、驗性胺基酸如精胺㈣ 過渡金屬（如辞、鐵、銅等）等形成之」 後 一種製備生理活性物質羥萘甲 酸鹽方法舉例說明如 換心=甲酸之含水有機溶劑溶液通過弱驗性離子交 1奐：ί而被吸附，並飽和、然後過量經萘曱酸藉通過八： 有機，谷劑而去除，然後經由生理活性物質或苴趟3 機溶劑溶液進行離子交換 、^皿之§水有 除。至於此含水有：:劑較佳自所得流出物予以去 乙醇等有=劑，使用醇類(如甲醇、 例如使料轉蒸發！發:^據已知方法之方法。 法等及其它方法。^去除洛劑同時控制真空度之方 3]3799(修正版） 14 1332407 (2)強鹼性離子交換管柱之離子交換先前交換成氫氧 陰離子，生理活性物質或其鹽之含水有機溶劑溶液通過離 子交換管柱，而將鹼性基轉成氫氧陰離子型基。不大於當 量之羥萘曱酸添加至回收的流出物且溶解於其中，然後溶 液濃縮至沉澱出鹽，若有所需鹽以水洗滌及脫水。

本發明使用之乳酸聚合物（後文於某些例中縮簡為本 發明乳酸聚合物）包括只由乳酸組成之聚合物、或乳酸與其 它單體（如乙醇酸等）之共聚物，通常具有分子量5000或以 下之聚合物含量約為5 %重量比或以下，較佳分子量5 0 0 0 或以下之聚合物含量約為5%重量比或以下，以及分子量 3 0 0 0或以下之聚合物含量約為1. 5 %重量比或以下，又更佳 具有分子量5000或以下之聚合物含量約為5%重量比或以 下，具有分子量3000或以下之聚合物含量約為1. 5%重量 比或以下，以及具有分子量1 000或以下之聚合物含量約為 0. 1%重量比或以下。

本發明之乳酸聚合物具有重量平均分子量通常約 1 500 0至50000，較佳約1 50 00至30000，更佳由1 7000至 26000 及特佳由 1 7500 至 25500。 此外，當本發明之控制釋放製劑未含羥萘曱酸時，本 發明乳酸聚合物具有重量平均分子量通常由1 5000至 50000 且較佳由 1 5000 至 40000。 本發明之乳酸聚合物原料亦即較高分子量乳酸聚合物 可為市售商品或藉已知方法聚合之聚合物，具有重量平均 分子量通常由1 5000至500000且較佳由30000至1 00000。 ]5 3] 3799(修正版） 1332407

至於已知聚合方法，值得一提者有例如其中乳酸以及若有 所需乙醇酸縮聚合方法，例如一種方法，其中丙交酷且若 有所需連同乙交酯使用催化劑如路易士酸或金屬鹽如二乙 基鋅、三乙基鋁、辛酸錫等開環聚合；一種方法其中乳酸 於前述方法中，丙交酯於羧基經保護之羥羧酸衍生物存在 下開環聚合（例如國際專利公告案WOO0/35990等）；此外一 種方法，其中催化劑於加熱下添加至丙交酯引發開環聚合 反應（例如醫藥化學期刊，16，897 ( 1 973)等），例如丙交 酯與乙交酯共聚合方法及其它方法。 至於聚合模式，值得一提者有本體聚合，其中丙交酯 等熔化及進行聚合反應；以及溶液聚合，其中丙交酯等溶 解於適當溶劑並接受聚合反應等，由產業製造觀點視之， 較佳使用經由溶液聚合所得聚合物作為本發明乳酸聚合物 原料。

至於溶液聚合中溶解丙交酯的溶劑，例如芳香族烴類 如苯、曱苯、二曱苯等、十氫萘、二曱基甲醯胺等。 用於水解如前述獲得之較高分子量乳酸聚合物，可使 用已知水解方法，例如較佳將較高分子量乳酸聚合物溶解 於適當溶液，然後加水及若有所需加酸引發反應。 溶解較高分子量乳酸聚合物用溶劑，較佳為可以乳酸 聚合物之10倍重量比或以下之量溶解此種聚合物之溶 劑，特別是鹵化烴類如氣仿、二氯曱烷等，芳香族烴類如 曱苯、鄰二曱苯、間二曱笨、對二曱苯等，環狀醚類如四 氫呋喃等、丙酮、N, N-二甲基曱醯胺等。當可用於水解較 16 3] 3799(修正版） 工3324〇7 的較高分子量乳酸聚合物。“ ’而不須單離已聚合 質酸:rr之溶_通常以作為溶 倍。 基皁為ο.1至1〇〇倍且較佳為丨至10 水之添加量以勒；古八2曰一 〇._至物為基準通常為 七重里比且較佳為0.01 JL0.1倍重量比。 有：需添加之酸，例如值得-提者有無機酸如 …肖酸等以及有機酸如乳酸、乙酸、三氟乙酸 寺，以乳酸為佳。 0夂 酸添加量通常以較高分子量乳酸聚合物為基準為◦至 1 〇倍重量比且較佳0. 1至1倍重量比。 水解反應溫度通常為〇至15(rCa較佳為2〇至8〇它。 水解反應時間依據較高分子量乳酸聚合物之重量平均 分子量以及反應溫度而各異，通常為1〇分鐘至1〇〇小時且 較佳1至20小時。 水解處理之結束時間係基於水解產物之重量平均分子 量判定。換言之，抽樣係於水解處理過程中適當進行，試 樣中水解產物之重量平均分子量係藉凝膠滲透層析術（Gpc) 測置’右證貫分子重為約15 0 0 0至5 0 〇 〇 〇，較佳約丨5 〇 〇 〇 至30000，更佳約Π000至26000及特佳ι75〇〇至255〇〇 時中止水解反應。 至於含有讓較高分子量乳酸聚合物進行前述水解反應 3] 3799(修正版） 17 1332407 所得之水解產物的溶液， 之方法，值得一提者有一：自—液沉職乳酸聚合物 盘 種方法其中此種含水解產物、'容 '、广 與可沉澱溶液中所含之 午H奋夜 方法。 礼I小合物之溶劑接觸，以及其它 至於含水解產物溶液之較 為經由溶解約10至50 wt%呈有會旦版工貝施例，值仔一提者 5_，較佳15_至3_、，更^平均分子量1 5000至 1 75。°至255°°之乳酸聚合物於可溶：二至χ2:?:特佳 ==容^之溶液，—聚 寺’方香族煙類例如甲苯、鄰二甲苯、門-审1 子―甲笨等，環狀醚類 -甲本、 基甲醯胺、-葡甲广 二夫南寻、丙酮、Ν，Ν-二甲 明之控制釋苯等。當經蔡甲酸未含於本發 具有重量:==得一提為約溶解有10至5。w« 之乳酸聚合物者。* 〇至5_〇且較仕15_至40000 至於可沉積於含有水解產物的溶液中 0物之溶劑，值得一提者為醇類如甲醇、乙^欲乳酸聚t 類如異丙鱗等，脂肪族煙類如己烧等:水^寺，鏈㈣ 可沉積所欲乳酸聚合物之溶 之溶劑為基準，通常為(M幻〇。…广產物溶液·. 倍重量比。 D里比且較佳1至10 至於此等溶劑種類與用量之較佳組 者有-種具體實施例，其中於使用 I值得-提 解產物溶液，_ & y f 、、元作溶劑之含水 —乳甲Ml為溶質之1至5倍重量比，作 18 3] 3799(修正版） 1332407 為降低溶解度之異丙驗用量為此二氣曱烧之2至ι〇倍重量 比及其匕具體實施例。 當使可沉積所欲乳酸聚合物溶質之溶 物溶液時，溶劑溫产通水知產 人”合片h皿度通吊為_20C至60C，且較佳〇至4〇 。，含水解產物溶液溫度通常為0至4(rc且較佳丨〇至3〇 C。 古甘ΐ於使溶劑接觸含水解產物溶液之方法，值得一提者 人〆、刀含水解產物溶液全部—次添加入溶劑之方法，其中 a水解產物溶液係滴加至溶劑之方法，其中溶劑全部一欠

Si”解產物溶液之方法，其令溶劑逐滴添加至含水 舲屋物溶液之方法等。 =前述獲得之本發明乳酸聚合物，因末_基含Μ 控制釋放組成物之基劑材料之範圍内，故適合 為控制釋放組成物之基劑材料。 物質=明生理活性物質之重量比依據生理活性 、-、、疋樂效、及效果持續時間等各有不同；於 理活性胜肽或其鹽之例，俜Α 、生 知占〜'組成物約0. 0(U至約5〇% 重置比，較佳約〇.〇2至，約彻重量比，更佳約〇1 重量比，又更佳約〇· i至約24 Π 、 0 重量比，·以及以非_生理、、^=比且束好約3至約2捐 :成物約“1至約_量比且較佳約。至約上. 含經萘甲酸或其鹽之本發明組成物 之重量比依據生理活性物質種類、預定藥效以及二 313799(修正版） ]9 1332407 比以三種組成份之總和為:=::二或其鹽時其重量 約“，至約5。㈣丄=:質胜:太”鹽 更佳約0· 1至約30%重量比且_彳土 、力4〇/°重置比， 里比且季乂佳約14至約？4«/舌旦Lu . 以及若為非胜肽生理活性物質°里， _量比’較佳約0.1至二重;:則約為°·。1至約 即使八含有生理活性物質經萘甲酸鹽，仍然適用相同重 里比。以3有生理活性胜肽鹽（暫時稱作 (暫時稱作⑻）之控制釋放組成 ）及經奈甲酸 為基準他重！比通常為約5至約9_量二) 至約85%重夏比’更佳約15至約8 二 約30至約8〇%重量比。 里比以及特佳 當控制釋放組成物含有生理活 酸或其鹽、以及乳酸聚合物或其鹽時物經蔡甲 物質或其鹽為基準，經蔡甲酸或其鹽之、:生理活性 約2莫耳，較佳約3/4至約4 特^里約為Μ至 莫耳。 旲斗特佳約4/5至約6/5 本發明組成物之設計將對含有生理 :?乳酸聚合物其中該生理活性物質為驗::： 組成物說明如後。此例中，作為驗之生 ϋ釋放 酸之經萘甲酸並存於組成物；#其 與作為 成物時、或呈鹽混料於組成物時，於各 ^匕料組 下’或於製造組成物之某一點於微 ，於水性條件 政里水存在下皆達到解離 313799(修正版） 20 1332407 平衡。由於由微水溶性羥萃甲敝 . ^ 甲I與生理活性物質形成之鹽 ^封溶性但依生理活性物質性質改變，故解離平衡 牙夕至形成此種微水溶性鹽該端。

為了製造含高含量鹼性生理活性物質之組成物，由前 述解離平織點視之，較佳大部分生理活性物質皆質子 t’而獲得㈣微水溶性鹽1於此項目的，需要混料至 種生理活性物質或其鹽與約略等量賴曱酸或其鹽。 ”人、‘且成物所含生理活性物質之控制釋放機轉說明 如後哺述混料組成物中，大部分生理活性物質經質子化， 有抗衡離子/、存。大部分抗衡離子為經萘甲酸（較佳為經 寞\甲酉〇。組成物投予至有機體後，因乳酸聚合物分解形成 春顺單體，但當聚合物為乳酸—乙醇酸聚合物時，製造 :券聚物（乳酸-乙醇酸寡聚物）及單體（乳酸或乙醇酸）必 心含有-個缓基，缓基也可為生理活性物質抗衡離子。生 ，活性物質之釋放並未伴隨電荷的移動，換言之係以維持 几衡離子的鹽形式釋放；作為可移動抗衡離子物種，如前 述值得—提者有_甲酸、乳酸_乙醇酸寡聚物（其分子量 可使其移動）及單體（乙酸或乙醇酸）。 、田有夕種酸亚存S寺’主要通常形成強酸鹽，但係依據 ，成比而各異。有關羥萘曱酸之pKa，例如3-羥基-2_萘甲 齩具有pKa 2. 708(化學手冊基礎第π冊，日本化學會1969 ,月25曰出版）。它方面，雖然未知乳酸-乙醇酸寡聚物 羧基之pKa，但根據「經由引進取代基造成游離能的改變 可錯加成法則估計」❸里，可基於乳酸或乙醇酸之pKa( = 3] 3799(修正版） 2】 1332407 3. 86或3· 83)求出。已經發現且可利用取代基對解離常數 的貝獻（「有機酸及鹼之pKa預測」表4_ j、D. D. perrin、 B. Dempsey 及 E. Ρ· Serjeant，1981)。因羥基及酯鍵之 pKa 分別為 △ pKa (0H) = -〇·90 及 △ pKa (酯鍵）=-i. 7 根據最接近解離基之酯鍵貢獻，計算乳酸-乙醇酸寡聚物之 羧基pKa如後：pKa = pKa(乳酸或乙醇酸）_ApKa⑺趵+ △ pKa(醋鍵> 3·。6或3.〇3。'结果因經萘甲酸為比乳酸（咖g = 3.86)、乙醇酸(pKa =3.83)、以及乳酸—乙醇酸寡聚物更 強的酸’故假定前述組成物中’主要形成經蔡甲酸與生理 活性物質之鹽’以及此種鹽性質主要決定組成物之生理、舌 性物質之控制釋放性質。作為前述生理活性物質，值得一 提者有如述生理活性物質等。 一此處鹽係由綠甲酸與生理活性物f形成，該鹽略微 水溶性但非水溶性，較佳對控制釋放機轉造成影塑。換+ 之經由考慮前述酸解離常數而知，經萘甲酸為比㈣二 乙醇酸寡聚物及單體更㈣酸，賴甲酸之鹽主要ρ 理活性物質之可水解鹽形式存在 了王 、什隹万、釋放初期，結果鹽於 體解μ分佈性成生理活性物質釋放速度的 決疋” ·，，因此樂物仙釋放類型可由賴甲酸混料量決 — ^ 以及猎乳酸聚合物水解產 生的春聚物及單體的增加，呈右寞 f屋 子之生理活性物質釋放機轉逐漸 巧柷衡雄 1又取θ大部分，即使羥萘 3]3799(修正版） 22 1332407 曱酸貫質上由「組成物」消失，穩定的生理⑭物質之胃 放仍然保留。此外，製造控制釋放組成物時對生理活性物 質攙混效，的提升、以及投予生理活性物質後初期過量釋 放的抑制能力也說明如後。 經萘甲酸於含有生理活性胜肽之經萘甲酸鹽之控制釋 放組成物中扮演的角色也利用前述機轉說明。 本坭月書中「水不溶性」一詞表示前述物質於 以下之溫度於蒸館水授拌4小時，物質溶解 容 液中之重量為25毫克或以下。 升此種冷 〜本說明書之「微水溶性」一詞表示前述重量超過Μ =克及5克或以下。當前述物質為生理活性物質 耵述操作溶解的生理活性物質 2 雖然切明蚩士 貝董里知用方1述定義應用。 制，但以细粒形二#控制釋放組成物形式並無特殊限 西心Μ'ϊ 〜土’以微球（當控制釋放組成物含有乳 次小&物4也稱作微囊）為特佳。微球—詞表示呈球狀之、主 射用細粒’其可分散於溶液。形狀之證實例二 型電子顯微鏡觀察證實。 J用知鉦 本土月之3生理活性物質或其鹽之控制釋放组成物 (例如微囊）以及本發明5 χ 、· 礼4水e物或其鹽之製造方法解 後述製法中，若有所需 劑（例如明膠、水楊酸等）。 (I)水中乾燥方法 (i )水包油方法 可藉已知方法添加藥物維持 3] 3799(修正版） 23 1332407 此種方法中，首先製造本發明之乳酸聚合物有機溶劑 溶液（後文於某些情況稱作為「本發明之可生物分解聚^ . 物」）。用於製造本發明之控制釋放組成物之有機溶劑"較1佳. 具有沸點120°C或以下。 至於有機溶劑例如可使用鹵化烴類（如二氣甲烷、氣 . 仿、二氣乙烷、三氣乙烷、四氣化碳等），峻類（例如乙=、. 異丙醚等），脂肪酯類（例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等），芳沭 族烴類（例如苯、甲苯、二甲苯等），醇類、（例如乙醇、甲^ :)’乙腈等。其中以齒化烴類為較佳，以二氣甲燒特別適| 且。此等有機溶劑可以適當比例混合使用。此種情況下， 以函化烴類與醇類之混合溶液為佳’以二氯曱烧與乙 混合溶液特別適宜。 本發明可生物分解聚合物於有機溶劑溶液之浪度係依 據本發明之可生物分解聚合物分子量以及有機溶劑種類改 變，例如當使用二氣甲烧作為有機溶劑時，濃度通常為約 〇.5至約70%重量比，更佳約！至_重量比及特 約50%重量比。 ’主署 當使用乙醇混合二氯曱烧作為有機溶劑時，兩種溶劑 之比例通常由約0.01至約50% (v/v)，更佳約0 05至約 40% (v/v)及特佳約〇.丨至約3〇% (v/v)。 於如此所得本發明之可生物分解聚合物有機溶劑溶液 中，加入且溶解或分散生理活性物質。過程中，生理活性 物質添加量經過控制，讓生理活性物質對本發明之可生物 分解聚合物之重量比上限達約1:1且較佳達約Η。 24 1 3799(修正版） 隨後將含有由生理活性物質或其鹽與本發明之可生物 分解聚合物組成之組成物的所得有機溶劑溶液添加至水 相’形成〇(油相)/W(水相)乳液，然後蒸發去除油相之溶 劑而製備微囊。此時水相玄夢、s A * 了 N邳令積通常為油相容積之約1倍至 約1 0000倍，更佳約5俨f约ςηηηη Μ 至約500〇〇倍及特佳約ίο倍至約 2000 倍。 乳化劑可添加至前述外邱 ^ 1外°卩水相。此種乳化劑可為任一 種可形成通常穩定水包油创s丨、％々&人u l/由^•礼液之化合物。特別例如使用 陰離子性界面活性劑（、、山辦4 ^ 油酉欠鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉 等）’非水性界面活性查,丨rα 片J Uk乳伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯[吞 恩（Tween) 80、吞恩 60、3 ,、 DU亞拉斯（Atlas)粉末公司製造]等、 聚氧伸乙基藥麻油衍生物[HCO，，HCO-50，尼可(随0) 化學公司製造]、聚乙橋其叫々^ K C烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、羧曱基 :維素、㈣脂、明勝、玻璃酸等。可使用其中任一種或 -中夕種的、‘且σ。使用濃度較佳於約〇· Μ至^⑽重量比及 更佳約0.05至約5%重量比之範圍。 ▲渗透壓控制劑可添加至前述外部水相。渗透壓控制劑 較佳為製成水溶液時顯示滲透壓。 …作為滲透壓控制劑，例如值得—提者有多元醇類、單 元醇類、單醣類、雔聽 ^ 、又醣頭、春醣類及胺基酸及其衍生物。 至方、4述夕元醇類，例如可使用三元醇如甘油等，五 元醇如阿拉伯糖醇、 〜^ 木糖知、祸筹早糖醇等，六元醇如甘 露糖醇、山梨接醉、/Α· & > ^ 卞俯矛糖醇等及其它醇類。其中以六元 酉孚為佳且以甘露糖醇為特佳。 25 313799(修正版） 4 1332407 至於前述一元醇類，例如值得一提者為曱醇、乙醇、 異丙醇等，其中以乙醇為較佳。 至於前述單醣類例如可使用戊糖類如阿拉伯糖、木< 糖核糖' 2-去氧核糖等及己糖類如葡萄糖、果糖、半乳 糖、甘露糖、山露糖、鼠李糖、岩藻糖等，其中以己糖類 為較佳。 至於前述寡糖類例如使用參糖類如麥芽三糖、棉子糖 等，肆糖類例如水蘇糖等，以參糖類為較佳。 一，於前述單醣類 '雙醣類及寡賴衍生物，例如可使 葡萄糖私、半礼糖胺、葡萄糖搭酸、半乳糖盤酸等。 要為L胺基酸，可使用前述任一種胺基酸，例如值 I較佳者為甘胺酸、白胺酸、精胺酸等。其中以L精胺酸 此等/爹透壓控制劑可單獨或混合使用。 為生= 度’讓外側水相渗透㈣ 約3倍。當使用甘：：約:/5°至約5倍且較佳約1/25至 濃度較佳為渗透㈣節劑時，甘露糖醇 之方、ί於f機溶劑去除方法，使用已知方法或遵照該方法 ,列如值得—提者有一種方法，苴 / 广或逐漸降低的減磨下蒸發去除，同時==於. 。或磁力_器等㈣;一種方法其中攪 寺峨除有機溶劑，同時控制真 如此所得微囊藉離心或 久、匕方法。 4刀蠘然後附著於微囊表 313799(修正版） 26 1332407 一"机凹7貝防劑來防止粒子沾丄 固。至於凝固預防劑，例如可使用水溶性多 搪醇、礼糖、葡萄糖、澱粉(例 ^路 例如甘胺酸等，蛋白質例如纖維蛋白、：/)=基酸 露糖醇為適宜。 ' /、中以甘 由 凝固預防劑如甘露糖醇等之添加 至約2 4 %重量比。 量通常係占微囊總重 若有所需，於凍乾後，微囊之 下不會造成微囊交互融合之條件〜可灰減1 聚合物之玻璃轉化溫度的中間點左右溫:: 各问：度加熱，該溫度係藉差異掃描熱量計，於每分鐘 至20 C之溫度升高速度條件下測量。更佳加熱係於可生物 分解聚合物之玻璃轉化溫度中間點附近溫度進行，或於其 :間點玻璃轉化溫度至高於玻璃轉化溫度中間點約3〇。^、 摩巳圍之溫度下進行。特別當使用乳酸-乙醇酸聚合物作為可 生物分解聚合物時，較佳加熱溫度係於約玻璃轉化溫度中 間點至咼於玻璃轉化溫度中間點1 (TC的範圍之溫度，又更

佳加熱溫度係於約玻璃轉化溫度中間點至高於玻璃轉化溫-度中間點5 C的範圍之溫度進行。 - 雖然加熱時間隨微囊數量等改變，但於微囊本身到達 相定溫度後約為i 2小時至約1 68小時，較佳約24小時至 約120小時及特佳約48小時至約96小時。 27 3] 3799(修正版） J332407 可。加熱方法並無特殊限制，只要可均勻加熱—組微囊即 至於加就封.座+、丄 ^ …钇秌方法，例如使用於恆溫室、泣邮 移動室或熏之加熱乾燥方法；微波 ：：化二 以於怪溫室加熱乾燥方法為佳。•為方法寺。其中 (i i ) W/0/W 方法 液。I本毛明之可生物分解聚合物之有機溶劑溶 仿、==如可使用“烴類(如二氣以、氣, 異丙叫：二:严、四氯化碳等 手」月曰肪酯類（例如乙酸乙酯、乙萨丁狀〜、 例如苯、甲苯、二甲苯等）’醇類(:如乙寺r Γ :腈等。其中犧烴類為較佳：=醇 且此寺有機溶劑可以適當比例混合使用二.別適 : = = = —一二二： 據本=;==::;?溶劑溶液之濃度係依 ^例如當使用二有 〇. 5至約70¾舌旦Ll„ Λ , 牙/辰度通常為約 約50%重量比/約1至6〇%重量比及特佳約2至· 水與=::==!:其鹽溶液[作為溶劑可使用水、 生物分解Y人/ * β之扣合溶液]添加至本發明之可 〜物之有機溶劑溶液（油相）。此種混合物係藉 28 313799(修正版） 1332407 均化器或超音波等利用已知方法予以乳化而形成油包水型 乳液。 土 混合油相容積相對於内部水相容積約為i至約⑽ 倍，較佳2至1 〇〇倍及更佳約3至丨〇倍 結果所得油包水型乳液之黏度範圍於約12至25°C通 常約為10至1 0,000cp，較佳約1〇〇至5 〇 ^ 500 至 2, 0〇〇cp。 。 然後將由本發明之生理活性物質與本發明之可生物分 解聚合物組成的油包水型乳液添加至水相而形成^刀 水相）/〇(油相）/W(外部水相），然後油相的溶劑藉基發去除 而製備微囊。此項操作中，外部水相容積通㈣積 之約1倍至約1 0000倍，更佳 谷槓 灵彳土約5倍至約5〇〇〇〇倍 約10倍至約2000倍。 前述可添加至外部水相之乳化劑 隨後之製備方法同（1)(1)章節。 ^制J以及 (II)相分離方法 當藉此種方法製造微囊時， ^、， ^ 刀、筏件下徐緩添加凝聚劑 至刖文於早節（I)水中乾燥法 所述之3有由生理活性物質 合物㈣之組成物之有機溶劑 ^夜，俾㈣及固化微囊1聚細量為油 0·01至1 000倍，較佳約0 05 0 5 〇 〇 L及特佳約〇. 1至2 〇 〇. Ίσ °

凝聚劑並無特殊限制，D ,L , /、要仏遂自以聚合物為主、以 礦油為主、或以植物油為主 之化合物，該化合物可與有機 29 313799(修正版） 溶劑互溶而不溶解本發明之可生物分解聚合物。特別例如

使用矽油、芝麻油、花生油、王半、占投』丄 J 化玍，由玉未油、棉籽油、椰子油' 亞麻仁油、礦油、正p枚、 也 正己烷正庚蛻寺。可使用兩種或更多 種碱聚劑混合物。 如此所得微囊經分離，然後使用庚烧重複洗務，俾去 :月，ί理！性物質與可生物分解聚合物組成之組成 1之@㈣等’殘餘物係於減μ下乾燥。另外可以前 述章節（υ(υ水中乾焊、去之相门士4 & 别 展法之相同方式洗滌，然後凍乾，並 進一步加熱乾燥。 (111)噴乾方法 所述方法製造微囊，前述章節⑴水中乾燥方法 明之可生物分解聚合物與生理活性物質 、，且成之組成物的有機玄判，六 、 、 霖y p r iβ ’合液或为散液係使用噴嘴噴於噴 乾知态（°貧務乾燥機）的乾燥室中，將彳1半仆/龙Λ 蒸發去除而製備微囊。至於此種噴嘴 型等:後一二流體噴嘴型、加壓物^ ϋ現後右有所需，可以前述章節⑴水中乾择法之相η 方式進行洗縣，缺後；壶_。 am友之相同 …、佼東乾，又加熱乾燥。 有關前述微囊以外之荜 之水中乾燥法所述生理活含有由微囊製法⑴ 合物組成之組成物之有播、”財發明之可生物分解聚. 旋錄墓發尹·/合诏浴液或分散液，可經由使用· 〜M w發去除有機溶 成固體，然後固體！Α制真工度而乾舷 猎貝射磨機寺研磨獲得細粒(微粒）。 …•細研磨粒子可以微囊製法⑴之水中乾 〇〇 3]3799(修正版） 1332407 燥法之相同方式洗滌，然後凍乾，再進一步加熱乾燥。 s有本發明之生理活性物質或其鹽、羥萘曱酸或其鹽 f本發明之乳酸聚合物或其鹽之控制釋放組成物（例如微 展）之製造方法舉例說明如後，但於未含轉甲酸或並趟之 例可以相同方式製造。 /、皿 (I )水中乾燥方法 (i)水包油型方法 方法中首先製造羥萘甲酸或其鹽及乳酸聚合物 有機溶劑溶液。用於製造本發明之控制釋放組成 有機溶劑具有沸點較佳為12(TC或以下。 仿、至^有，溶劑例如可使用函化煙類（如二氣甲烧、氣 異丙醚等），月^方酽4,自〇 虱化厌寺），醚類（例如乙醚、 )月曰肪如頌（例如乙酸乙旨、 族烴類⑷如笨、f笨、二甲1以^^日寻），方香 等），乙許笙.—曱本寺）’醇類（例如乙醇、甲醇 燒為特別適宜。合物或其鹽之有機溶劑以二氣曱 於混鹽之有機溶劑，以醇類為較佳。可 有機溶劑。心==種材料可以適當比例混合溶解於 /、中以_化垣類盘醇逮、曰、、 二氣，與乙醇之混合溶液為特別適：r谷液為較佳’以· 二氣甲二曱燒混合之有機溶劑時，乙醇於. 乳甲坑與乙醇之混合有機呀 約5〇% (ν/ν)，更佳約 /之1里通常為約〇·〇ι至 至約3Q%(V/V)。'至約侧（V)及特佳約0」 3】 1 3799(修正版）

Jjl ffi/c J|s^ * 分子量及i:物於有機溶劑溶液之濃度係依據乳酸聚合物 (舉例變，當二氯曱靖為有機溶劑 辰度通吊為約〇· 5至約70%重量比，更 、’，^重量比及特佳約2至約50%重量比。 、 =奈甲酸或其鹽於有機溶劑之濃度，當使用二 量比:二物:i為有機溶劑時’通常為約°.一 比。、’ 0*1至·約⑽重量比及特佳約0.5至約3%重量 溶二此萘曱酸或其鹽與乳酸聚合物之有機溶劑 機溶=:=生理活性物質或其鹽。所得有 ,. 有一種組成物，該組成物係由生理活性物皙 甲酸或其鹽及乳酸聚合物或其鹽組成，隨後 :于，合剑，谷液添加至水相，形成〇(油相）/W(水相）乳 然後蒸發去除油相之溶劑或將其分散於水相，製成微 囊。此處水相容積通常為油相容積之自約丨倍至約100⑽ 倍’更佳約5倍至約5G_倍及特佳約1Q倍至約2議倍。 乳化诏可a加至七述外部水相。此種乳化劑可為任一 種可形成通常穩定之水包油型乳液之化合物。特別例如使 外陰離子ϋ界面/¾•性劑（油酸納、硬脂酸鋼、月桂基硫酸納 等）非水!·生界面活性劑（聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酷[吞 恩（Tween) 80、吞恩60、亞拉斯（Atlas)粉末公司製造]等、 聚氧伸乙基f麻油衍生物[HC〇_6G, HC〇_5()，尼可（Νΐκκ〇) 化學公司製造]、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基醇、羧曱基 纖維素、卵磷脂、明膠、玻璃酸等。可使用其中任一種或 32 313799(修正版） 1332407 用濃度較佳於約。.°1至⑽重量比及 、·’' · 〇5至約5%重量比之範圍。 +透壓控制劑可添加至前述 _ 較佳為製成水溶液時顯示滲錢。卜…目。料壓控制劑 :乍為編控制劑’例如值得— 兀醇類、單醣類、雔醅畔當賊丄 予点早 、遍員、养醣類及胺基酸及其衍生物。 醇類’例如可使用三元醇如甘 五 兀％如阿拉伯糖醇、木糖醇、福壽 丄一 露糖醇、山、衛 ，Ί醇如甘 ^ + 丁糖私寻及其它醇類。苴中以 > 开 酉子為較佳且以甘露糖醇為特佳。 ’、 至於前述一元醇類’例如值得—提 異丙醇等，其中以乙醇為較佳。 乙酉子 至於前述單醣類，例如可使用戊 糖' 核糖、2_去氧核糖 Ί拉伯糖、木 匕糖類如葡萄糖、果糖、本引 糖、甘露糖、山絲^丰礼 為較佳。 m〜糖寺’其中以己糖類 ”至於前述寡糖類，例如使用參糖類如麥芽三糖 糖等，肆糖類例如水辭棰莖 “ '棉子 j不穌糖寺，以參糖類為較佳。 f於前述單聽類、雙_及寡酿類衍生 用葡㈣胺、半乳糖胺、葡萄糖㈣、半乳_酸等。- /、要為L胺基酸，可佶闲、、+、/ γ M ^ 』使用刖述任一種胺基酸，例如值· 付-k者為甘胺酸、白胺酸、 為較佳。 亏T以L精胺酸 此等滲透壓控制劑可單獨或混合使用 3] 3799(修正版） 33 又叫407 約3二卜昼之約1/50至約5倍且較佳請5至 濃度較佳為〇.m5%。 “即#’甘露糖醇 =於有機溶劑去除方法，使用已知方 之方法。例如值得—楛者右一強^ 方法 f >1 τ ^ ^ ,4 ^ / ，/、中有機溶劑係於 下k渐降低的減塵下，同時利 力授拌哭、扣立、山士 未玉復拌态或磁 縣卯超音波產生裝置等搜拌 方法其中使用旋轉蒸發器等同時控制真空程二=，—種 有機溶劑；一插古、、土甘士士 二剌真二辁度瘵發，去除 去除，及其它種方法。 彳丁使用透析朕予以徐緩 如此所得微囊藉離心 囊表面之自由態生理活性物質=:二=附著於微 藥物維持物質、Λι /、麗L奈曱酸或其鹽、 扰化別寺使用蒸餾水重複泱 Α 散於蒸餾水等及凍乾。 复先數-入，再度分 固。預可Γ加凝固預防劑來防止粒子的交互凝 糖醇、乳糖、葡萄糖、殿粉（例如玉米^夕等 =例如甘露 例如甘胺酸等’蛋白質例如纖維蛋白、膠；等二基酸 露糖醇為適宜。 心原寻。其中以甘 凝固預防劑如甘露糖醇等添加 0至約24%重量比。 吊係占礒囊總重由 右有所需’於凍乾後，微囊 下不會造成彳It上s k及有機溶劑可於減壓 支嚴父互融合之條件下加熱去除。較佳微囊係 34 3】3799(修正版） 1332407 於乳酸聚合物之玻璃轉化溫度中間點左右溫度或略高溫度 加4，e玄溫度係猎差異掃描熱量計，於每分鐘至赃 =度升高速度條件下測量。更佳加熱係於乳酸聚合物之 ^轉化溫度中間職近溫度進行，或於其玻璃轉化溫度 至⑧於玻璃轉化溫度中間點約3(TC範圍之溫度下 進：。特別當使用乳酸-乙醇酸聚合物作為乳酸聚合物時， 溫度係於約玻璃轉化溫度中間點至高於玻璃轉化 /皿度中間點HTC範圍之溫度，又 轉化溫度中間點至古…“ * 熱-度係於約玻璃 度下進二 度中間點代範圍之溫 雖然加熱時間隨微囊數詈 ^ ^ ^12 „ ^ ^ ^ 1?η , ± %至約168小時，較佳約24小時至 ，·勺120小時及特佳約48小時至約96小時。 可。加熱方法並無特殊限制，只要可均勾加熱一組微囊即 ，於加熱乾燥方法，例如使用於怪溫室、 少至或窯之加熱乾燥方法；微波加 ： 以於值溫室加熱乾燥方法為較佳。4方法寻。其中 (ii) W/0/W 方法（1) 首先製造乳酸聚合物或其鹽之有機溶劑溶液。-有機溶劑及乳酸聚合物戋豆跑於有機^ 係與前述章節⑴⑴相同。當二混合之濃度. 材料比例係與前述章節⑴⑴相同。有機…’兩種 生理活性物質或其鹽係溶解或分散於如此製備所得含 3] 3799(修正版） 35 1332407 乳酸聚合物或其鹽之有機溶劑溶液。然後於含有由生料 性物質或其鹽以及乳酸聚入物式1 / 、六 1 σ物或其鹽組成之組成物之有機 /谷刮;:谷液（油相）内，加入含兹 3 ?工/丁、y g义或其鹽之溶液[使用 水、醇水溶液（如甲醇、乙醇等）、❹水溶液、二甲基 酉迪胺水溶液等作為溶劑]。此種、θ八 一 此種此合物係利用均化器或超音 波寻糟已知方法予以乳化形成W/〇乳液。 然後結果所得之由生理活性物質或其鹽、經蔡甲酸或 八鹽及乳酸聚合物或其鹽組成之W/〇乳液添加入水相，而 形成W(内部水相）/0(油相）/w(外部水相），，然後蒸發去除 油相之溶劑而製備微囊^此項操作中，外部水相容積通常 為油相容積自約1倍至約1 0000倍，更佳約5倍至約5〇〇〇 倍，特佳約10倍至約2000倍。 前述可添加至外部水相之前述乳化劑、渗透壓控制劑 以及隨後之製備方法係與章節（1)(1)相同。 (i i i) W/0/W 方法（2) 首先製造含經萘曱酸或其鹽與乳酸聚合物或其鹽之有 機溶劑溶液，如此所得有機溶劑溶液稱作油相。此種製法 係與前述章節⑴⑴相同。另外’羥萘甲酸或其鹽之：酸 聚合物可於混合前分開製造成有機溶劑溶液。乳酸聚合物 於有機溶劑溶液之濃度係依乳酸聚合物分子量及有機 種類改變；例如當使用二氣曱烧作為有機 常由約〇.5至約·重量比，更佳w至約嶋 佳約2至約5 0 %重量比。 鹽之溶液或分散液[使 其次製造含生理活性物質或其 3] 3799(修正版） 36 丄^2407 '火只％ (如曱醇、乙醇等）之混合物等作為溶劑]。 太生里活丨生物質或其鹽之添加濃度通常為〇 毫克/ ^:士1 0克/毫升，更佳Μ毫克/毫升至5克/毫升，又 土由Μ毫克/毫升至3克/毫升。 所田則述生理活性物質具有鹼性基如胺基時，生理活性 ::之鹽包括與無機酸(亦稱無機自由態酸)(如碳酸、酸性 (=作鹽;硫酸、石肖酸、餐等）生成之鹽，或與有機酸 酸物Γ 態酸)(例如丁二酸、乙酸、丙酸、三氟乙 I寻）生成之鹽。 Α &物貝具有酸性基如缓基時，生理活性物質 4括與無㈣（也稱作無機自由祕）（如驗金屬如、 稱作：樓：土金軸、鎂等)生成之鹽，或與有機驗(也 如精態驗）（例如有機胺類如三乙胺、驗性胺基酸 (例月★ 1义生成之鹽。又生理活性胜肽可形成金屬錯合物 =錯合物、鋅錯合物等）。當生理活性物 何生物時，特佳添加乙酸。 劑’可使用已知材料。可進行加 不、用以溶解及分散生理活性物質及添加至 曰:化/、活性的程度，如此所得水溶液稱作内水相。 2所得内部水相及油相係藉已知方法如均化器或超 曰波寺予以乳化形成w/0乳液。 =合容積約為内部水相之1至約_倍，較佳2 至100倍及更佳約3至10倍。 結果所得W/0乳液之黏度通t於約12至饥為約1〇 3]3799(修正版） 37 1332407 至1 0000 CP，較佳約100至5000 cp，及更佳約500至2000 cp ° 、然後將結果所得之由生理活性物質或其鹽、經蔡甲酸 或其鹽及乳酸聚合物或其鹽組成之w/◦乳液添加入水相， 而形成W(内部水相）/0(油相）/w(外部水相），然後蒸發去 除油相之溶劑或分散於外部水相而製備微囊。此項操作 卜。P水相谷積通常為油相容積自約丨倍至約1⑽⑽倍， 更佳=5倍至約5000倍，特佳約1〇倍至約2〇〇〇倍。 *珂述可添加i外部水相《乳化劑、⑽壓控制劑以及 酼後之製備方法係與章節（1)(1)相同。 (Π)相分離方法 當猎此種方法製造微囊時，於攪拌下徐緩添加凝聚劑 立，溶劑溶液俾㈣及固化微囊，該有機溶劑溶液含有 =即⑴水中乾燥法所述生理活性物f或其鹽、經蔡T酸 ::鹽及乳酸聚合物或其鹽組成之組成物。凝聚劑用量為 積之約0·01至_倍，較佳約0.05至通倍及特 佳約0. 1至200倍。 :聚劑並無特殊限制，只要係選自以聚合物為主、以 : 或以植物油為主之化合物，該化合物可盘有機 溶劑互溶而不溶解、丰以仏所a 」，、夺械 及乳酸?3^“1 , 貝或其鹽、羥萘甲酸或其鹽 二口 5 /、现。特別例如使用石夕油、芝麻油、花生’ 玉米油、棉籽油、椰子油、亞麻仁油、礦油、正已尸、 正庚烷等。可使用兩種或更多種凝聚劑混合物。兀、 々此所付μ囊經分離，然後使用庚烧重複洗丨條，俾去 3】3799(修正版） 38 除由生理活性物質或1醆、 或其鹽組成之組成物^之;或其鹽及乳酸聚合物 蘇，然後滚乾，π)水中乾燥法之相同方式洗 钇亚進一步加熱乾燥。 (1 π)噴乾方法 為了藉本方法製造微囊， 述含有生理活性物質或1…1 早：⑴水中乾燥方法所 物或並越…，奈甲酸或其鹽及乳酸聚合 歲i之有機溶劑溶液係 霞护神4也、從用貝爲1於噴霧乾燥器（喷 務乾知機）的乾燥室中，將微米化液滴中之右嬙、—卞丨产代左 時間内蒸發I射之有機 >谷劑在極短 者有雠、⑽/、A W囊。至於此種噴嘴例如值得一提 者有雙流體賀嘴型、力厭一成b 土貝爲型、方疋轉圓盤型等。隨後若 有所吊’可以前述章節（j )太φ 又加熱乾燥。Μ⑴水中Μ法進行絲，然後床乾 有關前述微囊以外的其它形式，微囊製造方法⑴之水 乾燥方法所述之含有生理活性物質或其鹽、經蔡甲酸或 ::凰。。及 <酉夂聚合物或其鹽之有機溶劑溶液可藉使用;5走轉隻 ，發器等蒸發去除有機溶劑或水，同時控制真空程度而乾暴 燥出固體，然後藉噴射磨機等研磨獲得細粒(也稱作微粒)。 此外，經過精細研磨粒子可以微囊製法（1)之水中乾燥 方法之相同方式洗滌，然後凍乾，又加熱乾燥。 .·， 如此所得微囊或細粉可提供對應於使用之乳酸聚合物.~ 或乳酸-乙醇酸聚合物分解速度的藥物釋放。 然後舉例說明含有羥萘曱酸鹽，其為本發明之生理活 性物質之控制釋放組成物之製造方法。該製造方法中，較 313799(修正版） 1332407 佳使用生理活性胜肽作為生理活性物質。 (Iv)二步驟式方法 將生理活性物質或其鹽添加至羥萘曱酸或其鹽之有機 溶劑溶液，故滿足前述生理活性物質混料量定義所示重量 比’俾製造含有生理活性物質之經萘甲酸鹽之有機溶劑溶 液。 月’各 此種有機溶劑係與章節（1)(1)所述相同。當使用混合 有機溶劑時，兩種溶劑的比例係與前述章節（丨）（丨）所述相 同。 、至於去除有機溶劑用以沉澱含有羥萘甲酸鹽其為生理 活性物質之組成物之方法，可使用已知方法或根據已知方 之方去例如其中有機溶劑係使用旋轉蒸發器等，同日士 控制真空程度來蒸發之方法，及其它方法。 再度製造如此所得含有羥萘曱酸其為生理活性物質之 =物之有機溶m可製造控龍放組成物（細粒微 至方；有機溶劑例如可使用鹵化烴類（如二氣甲烷、氯 :-虱乙烷、三氣乙烷、四氯化碳等），醚類(例如乙醚、 -丙醚等），脂肪酯類（例如乙酸乙酿 '乙 族烴類（例如苯、甲苯、-甲I算）望知寻）’方香 杜、 本一τ本寻）寻。其中以齒化烴類為 二’以二氣曱烷特別適宜。此等有機溶劑可以適當比例混 :=此種情況下，以鹵化烴類與醇類之混合溶液為佳， 一氣甲烷與乙醇之混合溶液特別適宜。 其次，結果所得有機溶劑溶液含有含生理活性物質之 3】3799(修正版） 40 IJJZ4U7 經萘曱酸鹽之組成物，該溶液添加至水相，形 相）/W(水相）乳液，夕户接 /成〇 (油 囊。此種愔j下卜4 — ‘，舌p-于、而製備微 匕楂h况下，水相容積為油相 1 0000仵U土奶e Μ <貝I U 1倍至約 。 么，力5七至約5000倍及特佳約丨〇 倍。 ’ j iU倍至約200( 前述可添加至外水相之乳化 後之势借士、i及i / & 土 4工制劑以及隨 佼之衣備方法係與章節（1)(1)相同。 逍 至於去除有機溶劑之方法， 知方法之方、本,,, 」便用已知方法或根據已 门士- 例如一種方法其中有機溶劑被蒸發去广夕 :二错槳葉型攪拌器或磁力攪拌 心： :壓:r;—種方法其中有機溶劑係二 經療發去除同時控制真空程度，及其它種方法。4。。寺 如此所得微球藉離心或 球表面之自由能峰拽、、壬地‘所刀離，然後附著於微 餾水重複洗滌數次， 礼化剑寺以瘵 再度刀放於热餾水等及冷凍乾燥。 至二r添加凝固預防劑來預防粒子的交互凝固。 使用水溶性多_如甘露糖醇、乳 & 未α叔寺）寺，胺基酸類如甘胺 適1 /白貝類如纖維蛋白、勝原等。其中以甘露糖醇為 入二：’於凍乾後，若有所需可於不會造成微球交互融 。於減壓下加熱去除微球之水及有機溶劑。 雖然加熱時間係依據微球含量等改變，但於微 達到指定溫度後，兔納！ 9 , ^ 对 為4 2小日守至約1 68小時，較佳約24 4] 3]3799(修正版） HJ/ 小時至物小時，特佳約仏小時至㈣小時。 即可力。封法亚無特殊限制，只要—組微囊可被均勻加熱 ㈣熱乾燥Μ，例如可使用純溫室、流體化室； 5，、、、加熱乾燥方法、微波加熱乾燥方法等。豆中以 於恆溫室加埶乾焊方半^ 寻具中以 體形式，因此4射㈣ 果所彳讀球呈相#均句球 可使用細斜-百阻力極低，不易造成針頭阻塞。 、、‘碩'主射，故病人較不感覺疼痛。 (V)—步驟式方法 :生理'舌性物質或其鹽添加至含羥萘甲酸戋i B®之有 ，容劑溶液’滿足前述生理活性物質混料量定 1比而製诰今；i ϊ田、工“ 疋我”、、頁不的重 7 "I 物質之經蔡甲酸鹽之有機溶劑溶 、之，亚衣造控制釋放組成物（微球或細粒）。 此種有機溶劑係與章節⑴⑴所述相 有機溶劑時’其比例係與前述章節⑴⑴相同：使用^ 液添=水:含酸鹽之有機溶劑溶 形成〇(油相）/W(水相）乳液，缺接 溶劑經蒸發去除而製備微球 ：」目之 相容積之通常W倍至約卿倍，更^ ^容f為油 倍及特佳約1。倍至約2_倍。 、。至約5_ ::::加至外部水相之乳化劑、渗透壓控制劑以及 迷後之衣備方法係與章節（I v)相同。 本發明之控制釋放組成物可為微球、微 等任-種形式，以微囊為宜。 〜粒（微粒） 313799(修正版） 42 1332407 本發明之控制釋放組成物本身可用於投藥，或可用作 為原料而於投藥前製作成各種藥物劑型，為注射劑或植入 劑植入肌肉、皮下、器官等；經黏膜製劑投藥入鼻、直腸、 子宮等；口服製劑[例如膠囊劑（硬膠囊、軟膠囊等）、固0體 藥物例如粒劑、散劑等、液體藥物例如糖㈣^ 組 懸浮液劑等]等。 例如用於本發明之控制釋放組成物作為注射劑用，^ 可連同分散劑（例如界面活性劑如吞恩8〇、hc〇_6〇等、 _類如玻尿酸納，甲基纖維素、褐藻酸鈉等)、防腐劑(: 如對經苯曱酸甲酷、對經苯甲酸丙醋等）、等張劑（例如事 化鈉、甘露糖醇'山梨糖醇、葡萄糖、脯胺酸等)黎 :懸二液口連同植物油如芝麻油、玉米油等分散成油: 心汙液，可貫際上用作為控制釋放注射劑。 本發明之控·放組成物當料為懸料射劑時，^ 成物粒度較佳係於滿足分散程度及通過注射針圍 之粒徑：例如平均粒度由約0.1蝴微米，較佳約Π 至150微米，更佳約！至^微米。 '·、 至於對本發明之控制釋放組 :提者有全部製造過程對製品減菌之方法:二：射：: 固的^明添加防腐劑方法等，但滅菌方法非僅限於此。 J之控龍放組絲由於毒,/±低，故可作為 樂物等用於哺乳動物(例如人、+、豬士、文了作為女王 氣、兔等）。 千豬、大、猶、小鼠、大 本發明之控制釋放組成物劑 量係依作為主藥之生理活 3J3799(修正版） 43 1332407 性物質種類及冬旦.从 ' 里’樂物劑型、生理活性物質 間、目標疾病、目標動活改物貝釋放持續時 物質有效量。作為主益^ ” ’較隹劑量為生理活性 控制釋放組成物為二性物質每次投藥劑量，當 較佳係選自約0.01 ’母次投藥劑量用於成人. 0.05毫克/千克i 見千克及更匕約. 毛兄/干克之範圍。 · 控制釋放組成物之每次 U5至50毫克/千^审乂 里對成人較佳係選自約 千克又更佳約〇. 1至30毫克/千克之銘門£ 投藥頻率可依據作Λ 乾圍c 爆邛為主樂之生理活性物質 量、藥物劑型、生理活性物質釋放時間、目；=及: 動物等適當選擇，例如每數週-次、每個月一次： 一次（例如3、4或6個月等）等。 母數月 本發明之控制釋放組成物依據所含生理活性 可用作為各種疾病之預防劑或治療劑，例如當生理活性物 質為LH-RH衍生物時’可用作為激素依賴型疾病特別性激 素依賴型疾病之預防或治療劑，該等疾病例如性激素依 型癌症（如攝護腺癌、子宮癌、乳癌、腦垂腺攝 護腺肥大、子宮内膜異位、子宮肌瘤、早熟青春期、痛經、 無月經、經前症候群、多囊性卵巢症候群等；作為停經前 乳癌手術後預防乳癌復發之預防用藥；作為阿茲海默氏病-及免疫缺乏等之預防或治療用藥；以及作為避孕劑（或利=_ 藥物戒斷後的反彈效果來預防及治療不孕症）等。此外，本 發明之控制釋放組成物也可用作為良性或惡性腫瘤之預防 或治療用藥，該種腫瘤為LH-RH依賴型但為性激素非依賴 44 3] 3799(修正版） 1332407 型。 因此性激素依賴型疾病，特別 前列腺癌、子宮癌、乳癌、 4素依賴型癌症（例如 月自垂腺腫瘤望、,. 疾病如前列腺肥大、子宮 、，性激素依賴型 期、痛經、無月經、經前症：群位：：宮肌瘤、早熟青春 可獲得預防或治療，·且可 ：桌症候群寻， 根據本發明之&瘆甫礼動物投予有效劑量之 你个么乃之/口療或預防劑可預防 後乳癌的復發也可藉此加以預防。…T、·精乳癌手術

下列實例及參考例舉例說 本發明之範圍。 [實例] 月本發明之細節但絕非囿限 :列實例及參考例中各聚合物之重量平均分子量及含 有為使用均一分散聚苯乙稀作為 妨炉apm丨曰 岬朴芍铩旱物貝，猎凝膠滲透層 :砸)測置之以聚苯乙稀表示之重量平均分子量，以及 由此计异各聚合物含量。所有測量皆係利用高效GPC裝置 (妥梭（T〇S〇h)公司製造；HLC8120 GPC)進行，使用舒波 (Super) Η 4000χ 2及舒波H 2〇〇〇(皆由妥梭公司製造）作 為管柱’以及使用四氫㈣以G· 6毫升/分鐘流速作為移動 相。檢測方法係根據差異折射率檢測。 芬考例A1 :高分子量乳酸聚合物之合成 於230毫升脫水二曱苯加入4.丨毫升丨〇莫耳/升二乙 基鋅己烷溶液，1.35克乳酸第三丁酯及23〇克DL丙交酯， 其於120至130°C進行聚合反應約2小時。反應完成後， 1 20毫升二氯曱烷傾倒入反應溶液，於其中添加23〇毫升 3] 3799(修正版） 1332407 三氟乙酸而造成脫保護反應。反應完成後，添加二氣曱烷 300毫升至反應溶液，然後將反應溶液倒入280毫升異丙 醚内造成所欲物質沉澱，然後以二氯曱烷-異丙醚重複再度 沉澱操作，獲得重量平均分子量約40000之乳酸聚合物。 參考例B1

將參考例A1所得聚合物溶解於600毫升二氣曱烷，以 水洗滌至溶液變中性，然後加入70克90%乳酸水溶液，於 40°C反應。當溶解於反應溶液之聚合物之重量平均分子量 達到約20000時，溶液冷卻至室溫，倒入600毫升二氯曱 烷中止反應，溶液以水洗滌至反應溶液變中性。以水洗滌 後，反應溶液經濃縮及乾燥獲得乳酸聚合物。結果所得乳 酸聚合物之末端羧基含量為約80微莫耳/克聚合物，具有 分子量5000或以下之聚合物含量為7. 29 wt%。 參考例C1

將參考例A1所得聚合物溶解於600毫升二氯曱烷，以 水洗滌至溶液變中性，然後加入70克90%乳酸水溶液，於 40°C反應。當溶解於反應溶液之聚合物之重量平均分子量 達到約20000時，溶液冷卻至室溫，倒入600毫升二氯曱 烷中止反應，溶液以水洗滌至反應溶液變中性，然後將反 應溶液滴加至2800毫升異丙醚，造成所欲之乳酸聚合物沉 澱。將利用傾析法所得之沉澱溶解於600毫升二氯曱烷， 然後溶液經濃縮及乾燥獲得1 60克乳酸聚合物。所得乳酸 聚合物末端羧基含量為約70微莫耳/克聚合物。使用的較 高分子量乳酸聚合物之重量平均分子量、水解處理後乳酸 46 3] 3799(修正版） 1332407 聚合物之重量平均分子量、所得乳酸聚合物之重量平均分 子量及分子量分量顯示於表1。 參考例C2至6 本發明乳酸聚合物係以參考例C1之相同方式獲得。使 用的較高分子量乳酸聚合物之重量平均分子量、水解處理 後乳酸聚合物之重量平均分子量、所得乳酸聚合物之重量 平均分子量及分子量分量顯示於表1。 [表1 ] 參考例C 1 2 3 4 5 6 較高分子量乳 酸聚合物之Mw 40500 43600 40400 43300 38600 55000 水解後Mw 22200 22200 22700 22200 18600 27200 所得乳酸聚合 物之Mw 22900 22200 21900 22300 1 9400 28200 分子 量 分量 (%) 1 至 1000 0. 03 0. 07 0. 00 0. 01 0. 08 0. 04 1 至 3000 0. 95 1.12 0. 87 0. 09 1. 45 0. 62 1 至 5000 3. 86 4. 17 3. 89 3. 92 4. 89 2. 50

如表1所示，已知根據本發明方法所得本發明乳酸聚 合物具有分子量5000或以下之聚合物分量約為5%重量比-或以下，具有分子量3000或以下之聚合物分量約為1. 5% -重量比或以下，以及具有分子量1000或以下之聚合物分量 約為0. U重量比或以下。 [實例A ]含羥萘曱酸之組成物 47 3] 3799(修正版） 1332407 實例A1 經由溶解144.4克DL乳酸聚合物（重量平均分子量·· 22500，藉標記定量方法之羧基含量·· 7微莫耳/克，分 子量為5000或以下之聚合物之含量為4 8%)於m 7克二 氣曱烷而製備之溶液，以及經由溶解7. 5克3_羥基_2一荠 曱酸於175. 1克二氣曱烷及13. 5克乙醇而製備之147. 2 克溶液，二溶液經混合且控制至2 §. 7^稱重一份2 7 4 4 克有機溶劑溶液，經由溶解24. 89克胜肽A之乙酸鹽於 23. 47克熬餾水所得之水溶液，混合該二溶液及加熱至 54· 5 C ;混合物攪拌5分鐘進行初乳化，然後使用均化器 於10046 rpm條件下進行乳化5分鐘而形成w/〇乳液。= 後此w/o乳液冷卻至15.(rc，接著以3分26秒時間倒入 先前控制於15. (TC之25升〇· 1% (w/w)聚乙烯醇（EG_4〇 , 曰本合成化學工業公司製造）水溶液，及使用贺蒙明林夫羅 (HOMOMIC LINE FLOW)(妥庫修（T〇kushu)機械公司製造）於 7000 rpm進行攪拌而獲得w/〇/w乳液。將此種乳液 服度控制於約15°C歷30分鐘，然後在未控制溫度下攪拌2 J守3 0刀，俾瘵發去除二氣甲烧及乙醇，或分散二氯甲燒 及乙醇於外部水相，造成油相固化，然後通過網眼為乃 从米之篩而篩出’接著使用離心分離器OI-600S，可庫山内· 新止（Kokusanenshinki)公司製造於2000 rpm連續沉澱微· 囊，並收集况澱的微囊。收集的微囊再度分散於小量蒸餾 ,L過...罔眼9 0微米之篩而篩出，然後於其中加入】$. 4 克甘路糖^丨發溶解’接著溶液經;東乾獲得散劑。微囊散 仙 3】3799(修正版） 1332407 劑回收重量為1〇1_6克，表示回收率魏7% 量為15.88%，3-羥基I萘甲酸含量為2.82%。肽A 3 實驗例A1 將約45毫克實例A1所述微囊分散於〇. 3毫 貝（餾水含有〇. 1 5毫克羧曱基纖維素' 〇 3古取月" 醇醋(Polybate”。及15毫克甘露糖醇且：、容：山梨 散液經22G注射針頭經皮下投予7週齡雄性汕 分 =後的指定時間犧牲大鼠，取出投藥點殘 ^ ，胜肽A含量’除以初含量獲得剩餘比，顯示:: [表2]

加3-經基-2-萘甲酸製造的實例㈣囊可含高含量= 性物質’同時具有有效抑制生理活性物質初期過量釋放p 果。此外，此韻囊允許以&定速度轉長時間釋放生= 如表2顯然已知即使以約125克的規模製造， 3] 3799(修正版） 49 w/4〇7 活性物質。 [貫例B ]未含羥萘曱酸組成物 實例B3 將8.10克DL乳酸聚合物（重量平均分子量：219〇〇， 標記定量法測得叛基含量：75·δ微莫耳/克，分子量為5〇〇〇 或=下之聚合物之含量為4.1%)溶解於14. 15克二氣甲烧 沒得溶液。全部有機㈣溶液經稱重，且與經由溶解〇⑽ 克胜肽Α之乙酸鹽於〇.95克蒸餾水而獲得之水溶液進行混 合，並加熱至60t，混合物使用均化器於25〇〇〇rpm& 2〇 秒條件下乳化形成W/Ο乳液。然後此種w/〇乳液以2〇秒時 間倒入先前控制於i 8. (TC之i升〇. 1% (w/w)聚乙烯醇 (EG-40’曰本合成化學工業公司製造）水溶液，以及使用均 混器於7000 rpm授拌獲得w/〇/w乳液。此種w/〇/w乳液於 室溫攪拌3小時，俾蒸發去除二氯甲烷及乙醇，或分散二 氣曱烧及乙醇於外水相，造成油相的固化；然後通過㈣ 75微米之_而篩出’接著以純水洗膝，微囊使用離心分離 器（05PR-22:日立公司）於25〇〇 rpm沉澱5分鐘，收集沉 殿微囊H集的微囊再度分散於小量蒸鶴水，於其中加入 。1. 〇〇克甘露糖醇引發溶解，接著冷凍乾燥溶液然後於約 C真空乾燥30小時獲得散劑。微囊散劑回收重量5 克，. 表示回收率為54. 17% ’胜肽a含量8. 03%。 - 實例B4 將205. ο克DL乳酸聚合物（重量平均分子量：2丨4⑽， 標記定量法測得羧基含量:761微莫耳/克分子量為 ^0 " 313799(修正版） 1332407 或以下之聚合物之含量為4. 2%)溶解於354. 3克二氣曱烷 獲得溶液’通過〇 · 2微米過濾器（安夫羅（gMFLOW)， DFA4201FRP)加壓過濾，溫度控制於28. 8°C。380. 4克有機 溶劑溶液經稱重’且與經由溶解16. 11克胜狀 _

於16. 22克蒸餾水而獲得之水溶液混合，並加熱至55. 4 C ’混合物經由攪拌進行初乳化1分鐘，然後使用迷你混 合器於1G150 rpm及2分鐘之條件下乳化形成w/〇乳液。 然後此種W/0乳液冷卻至18t，以3分1 〇秒時間傾倒入 先則控制於18_ 7 C之25升〇. 1% (w/w)聚乙烯醇（EG_4〇， 曰本合成化學工業公司製造）水溶液，以及使用賀蒙明林夫 羅（HOMOMICLINEFL〇W)(妥庫修機械公司製造）K7〇〇1rpm 攪拌獲得W/0/W乳液。此種W/0/w乳液溫度控制於丨& 51 ，歷30分鐘，然後在未控制溫度下攪拌2小時分，俾 洛發去除二氯甲烧及乙醇，或分散二氯甲烧及乙醇於外部 水相’造成油相固化；然後通過網眼75微米之歸而筛出， =微囊使用離心分離器（H_6_，家用離心分離器）於 ^ rp!fn殿，收集沉殺的微囊。收集的微囊再度分 ::小里瘵餾水’通過網眼90微米之篩而篩出，然後於其 得克甘露糖醇引發溶解’接著冷;東乾燥溶液獲 ，月囊散劑回收重量為117·6克表示回 • 4%，以及胜肽Α含量為7. 76%。 實驗例B3 將約U2毫克實例抑所述微囊分散於〇· 貝（瘵餾水含有〇 J 5毫克 升刀放" 克曱基緘維素、0.3毫克聚山梨 3】3799(修正版) 51 1332407 醇酯（Polysorbate) 80及15毫克甘露糖醇且經溶 散液經22G注射針頭經皮下投予7週齡雄性幼北分 投藥後的_間犧牲大鼠，取出投藥點殘留微7又部: 微囊所含胜肽A含量，除以初含量獲得剩 '干：量 5。 w不於表

如表5顯^77^7與胜肽 B3微囊可含有高含量生理活性物質，且同時爲例 [表5 ] 生理活性物質初期過⑽放效果。此外，此種微^抑制 略恆定速度以極長時間釋放生理活性物質。 。午約 實驗例B4 ' 一約毫克實例B4所述微囊分散於〇 3毫 (蒸傑水含有〇‘15毫甲基纖維素 :,月:質 酿㈣撕bate)8〇及15毫克甘露糖醇且 ^的W時間犧牲大鼠’取出 ^ 囊所含胜肽A含量，除以初含量獲 ^政囊疋讀 [表6] 里奴仵剩餘比，顯示於表6。 曰後 剩餘比'^ • + ~ ----------84. 7% 口表β顯然易知經由只' 7； 微嚢可合右^入 。胜肽A摻合而製造之實例B4 理，Π同時具有有效抑制生 /丨生物貝初期過量釋放效杲。 匕外，此種微囊允許以約 3] 3799(修正版） 52 1332407 略怪定速度以極長時間釋放生理活性物質。 實例C1 經由溶解206. 6克DL乳酸聚合物（重量平均分子量 21, 900)於354, 8克二氣曱炫製備之溶液，經溫熱且維持於 約30°C。稱重一份381. 5克溶液，且混合水溶液，該水溶 液係經由浴解1 5. 8克李波李林（1 euprore 1丨ne)乙酸鹽於

16. 6克冰醋酸水溶液（〇. 6克冰醋酸溶解於31，75克蒸餾水） 後得，加熱至約55°C，然後使用迷你混合器（妥庫修機械 公司製造）乳化形成w/o乳液（轉速··約1 0,000 rpmh然 後此種w/o乳液冷卻至18 (rc，傾倒入25升事先控制於 18. 0°C之含0. 1% (w/w)聚乙烯醇（EG_4〇，曰本合成化學工 業公司製造）及1 %甘露糖醇之水溶液，接著使用贺蒙明林 夫羅（妥庫修機械公司製造）形成w/〇/w乳液（渦輪轉速：約 L 000 rpm;循環幫浦轉速：約2,〇〇〇 rpm)。此種w/〇/w

礼液於水中乾燥約3小時，通過具有網眼75微米之標準篩 而篩出，然後使用離心分離器（H_6〇〇s，家用離心分離器） 連續沉澱微囊（轉速：約2, 〇〇〇 rpm ;流速：約6〇〇毫升/ 分鐘）’沉澱的微囊經收集。收集的微囊再度分散於小量蒸 餾水，通過網眼90微米之標準篩而篩出，其中添加18.9 克甘露糖醇，使用凍乾機器（崔美司脫（TRIOMASTER)’橋瓦 辛庫（Ky0uwa Sinkuu)公司製造）凍乾獲得散劑（微球散 ，回收率約 ’所得微囊 進0 劑）。所得微球之李波李林乙酸鹽含量為8. 2% 為75%。經由添加乙酸可成功地獲得w/〇乳液 刀放性可經由添加甘露糖醇於外部水相予以改 53 3] 3799(修正版） 1332407 實驗例C1 將約110毫克實例C1所述微囊分散於 質（蒸餾水含有0 15哀古获田甘， 毛开刀月丈介 矿二P】 曱基纖維素、°.3毫克聚山半 酵以PQiy斯bat相及15毫克甘露糖醇經溶解）十 『:δ^Α含量，除以初含量獲得剩餘比，顯示於表8

剩餘比：胜壯a 四週後 液經^注射針頭經皮下投予7週齡雄性SD大鼠背部。;ί :後的指定時間犧牲大氣，出投藥點殘： 96. 6% 89. 8% ~8471 % 如表8顯然易知經由只添力的^例d囊 可以高度捕捉效率含有生理活性物質且，其具有良好分散 性也可抑制生理活性物質之初期過量釋放。此外此種微囊 可達成U f·互疋速度以極長時間釋放生理活性物質。 [產業應用性] 、 ^本發明之持續釋放組成物可以高含量含有生理活性物 質，抑制初期過量釋放，以及達成長時間的穩定釋放速度。 (本案無圖式） 54 313799(修正版）

Claims (1)

1332407 ί 厂笫91114〇00號專利3請案 I ( 9 9 年 5 曰） 十、申請專利範圍： ^ 年'：' < — . , ______ 1 · 一種控制釋放組成物，包含生理活性胜肽或其鹽，以及 重量平均分子量為15000至50000之乳酸聚合物或其 鹽’該乳酸聚合物或其鹽中分子量為5〇〇〇或以下之聚 合物之含量為約5重量％或以下；該生理活性胜肽或其 鹽為 5-酮基-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro- NH_C2H5或其鹽，且 該生理活性胜肽或其鹽之含量係組成物總重量之 約 3%(w/w)至約 24% Cw/w)。 ( 2.如申請專利範圍第丨項之控制釋放組成物，其中，該乳 酸聚合物中分子量為3000或以下之聚合物之含量為約 1. 5重量％或以下。 3·如申請專利範圍第1項之控制釋放組成物，其中，該乳 酸聚合物中分子量為1000或以下之聚合物含量為約 0.1重量％或以下。 4.如申請專利範圍第」項之控制釋放組成物，其中，該乳 酸聚合物之重量平均分子量為15〇〇〇至4〇〇〇〇。. < 5·如申請專利範圍第4項之控制釋放組成物，其中，該乳 酸聚合物之重量平均分子量為17〇〇〇至26〇〇〇。、 申"月專利範圍第1至5項中任—項之控制釋放組成-物，其中’該生理活性胜肽或其鹽為5_酮基_pr〇-His_ Trp-Ser-Tyr视eu_Leu_Arg_Pr〇NH_c迅之乙酸鹽。 • ^請專利範圍第Γ項之控制釋放組成物，其係供注射 (修正本）313799 55 ^^2407 8.:種用於預防及治療攝護腺癌 '攝護腺肥 =子宮肌瘤、子宮纖維瘤、早熟青春期、痛經或乳 或者做為避孕劑之醫藥組錢，包含如申請專利範圍 第1項之控制釋放組成物。 9· 一種於停經前乳癌之手術後預防乳癌復發之醫藥組成_ 物，包含如申請專利範圍第丨項之控制釋放組焱物。·· 10.—種製造申請專利範圍第1項之控制釋放組成物之方 法，包含自生s活性胜肽或其鹽以及重量平均分子量為 15000至50000之乳酸聚合物或其鹽（該乳酸聚合物或蠢 其鹽中分子量為5000或以下之聚合物之含量為約5重 量％或以下）之混合溶液中去除溶劑；該生理活性胜肽或 其鹽為 5一酮基-Pro-His-Trp_Ser~Tyr-DLeu-Leu-Arg-pr〇-NH-C2H5 或其鹽 °

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