TWI303566B

TWI303566B - Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same

Info

Publication number: TWI303566B
Application number: TW094118128A
Authority: TW
Inventors: Fang Yu Lee; Shan Chiung Chen; Bin Ken Chen; Chiung Ju Tsai; Yuan Ken Lin
Original assignee: Yung Shin Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2004-11-24
Filing date: 2005-06-02
Publication date: 2008-12-01
Also published as: US7361683B2; JP4805599B2; TW200616616A; EP1666069A1; JP2006143699A; ATE405292T1; US20060111432A1; EP1666069B1; DE602005009110D1

Description

1303566 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關於-種穩定的可注射的藥學組成物(即紫杉醇水性注射液）’其含有一作為活性成份之紫杉醇 (paCMt=el)n抗癌劑。該可注射的藥學組成物包含 "有4里之i杉醇’該紫杉醇係溶解於聚氧乙烯化藥麻油、醇’及可注射的水性溶液中，較佳地為水。一足夠量 = co2係、被加入該可注射的藥學組成物，使得該可注射的藥學組成物之可注射的水性溶液被調整為ρΗ$5 〇。本發明亦有關於製備及利用該可注射的藥學組成物之方法。該 %疋的可庄射的藥學組成物係特別適合用來治療具有乳癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤及淋巴瘤的病人。【先前技術】發明背景紫杉醇’其化學名稱為具有（2R，3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之5万-20-環氧-，4,7点，1()/5，13α：_六氩基 I杉-11-烯-9-酮，4，1〇雙乙酸酯2_苯曱酸酯13_酯（5沒·2〇_ poxy l?2a54?7/S5l〇^5i3a- hexahydroxytax -1 l-en-9-〇n5 ，10 diacetate 2 _ benzate 13 - ester)，係為一天然存在的化合物’其已顯示出作為一抗癌藥劑之優異的可能性。其系為由太平洋I、杉樹的樹皮取得之獨特的二萜類化合物。早在1971年，紫杉醇已在美國國立 %生研九Ρτ〇之美國國家癌症研究所中，透過一例行性的臨床前的腫瘤筛檢計晝，被發現存在該紫杉樹的樹皮之粗萃 1303566 取物中，且發現可作為—有效的抗白血病及抗癌的藥劑。參見注尼（Warn)等人之植物抗癌劑，VI :紫杉醇之離析及 …構，來自太平洋紫杉之新穎的抗白血病及抗腫瘤劑，美國化學會諸（J_Am_£i3L£J3USiJiLjL9L2325_2327 (1971)。 1杉S予藉由在細胞分裂及時穩定微管及阻止該有絲分裂的紡錘體，而快速地抑制分裂的癌細胞。該癌細胞在g2 及Μ時^被阻止’直到該癌細胞死亡。雖然多數已知的有絲分裂的紡錘體抑制劑（諸如秋水仙鹼及鬼臼毒）會抑制微官聚集，@紫杉醇係利用—不同的作用機制，在引起快速微管之崩潰的條件下，藉由移動聚合反應/解聚反應之平衡朝向聚合物聚集，且穩定對抗解聚反應之微管。阻礙該聚 a反應/解聚反應循環，在細胞中，似乎皆阻礙了細胞的複衣與遷移。紫杉醇已被證實在治療卵巢癌及乳癌病患時，具有良好的回應率，且對於具有其他形式的癌症包括肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、頭部及頸部的癌症具有令人激勵的效果。紫杉醇係難溶於水（濃度少於〇·〇1 mg/mL)及該非經腸 C技薬之萘劑所使用的一般的載劑。然而，某種有機溶劑，可至J部份溶解紫杉醇。然而，當一含有紫杉醇之水混溶的有枝/谷劑於接近紫杉醇之飽和溶解度時，其會由水性輸液稀釋，該藥劑可能會沈澱。因此，紫杉醇的商業產物包含了一共溶劑系統，該共溶劑系統含有一極性溶劑及一非離子性溶劑的混合物，諸如水乙二醇及奎莫佛⑧EL(Cremophor® EL)的混合物。奎 1303566 莫佛 el為麻油及乙稀氧化物之農縮產物的商品名，由 B A S F (巴登苯胺及蘇打工廠股份公司，路德維希港，德意志聯邦共和國【Badische Anilin und Soda Fabrik AG， Ludwigshafen，Federal Republic of Germany】）所販賣。其

他適合用於紫杉醇的共溶劑系統為一乙醇與奎莫佛@ EL之 5〇 : 50的混合物。目前，PDR (醫師藥用指南）推薦將紫杉醇溶於52.7%奎莫佛⑧EL49.7%(v/V)無水酒精中，且進一步將其稀釋於NS (生理鹽水）或D5W (5%的葡萄糖溶於水）使其最終濃度為5%奎莫佛⑧EL及5%無水酒精或更少，對於人類該藥劑用於靜脈投藥。紫杉醇之注射濃縮液現可由必治妥施貴寶股份有限公司（紐約，Ν·Υ·)購得，為3〇_mg (5_mL)單一劑量瓶。每毫升之配方含有大約6 mg的紫杉醇、527 mg的奎莫佛⑧EL，及49.7% (v/v)的無水酒精。該濃縮的配方在投藥前，必須更進一步的以NS、D5W、D5NS (生理鹽水、溶於水之5% 的葡萄糖，及溶於生理鹽水之5%的葡萄糖）或D5w_r (溶於水之具有5%的葡萄糖之林嘉氏溶液）稀釋。已經被注意到的是，紫杉醇之奎莫佛/乙醇配方在以輸液稀釋後會立即錢’且對於延長—段時間的儲存期間，纖維狀的沈殿將會形成於某些組成物中（參見美國專利第 5’504,102遽)〇因此，雖缺少雖然乙醇及奎莫佛⑧EL·共溶液系統係有效的溶解了足夠|的^ ^ 的I杉醇’而該產生的組成物具有一有限的儲存時間〇於π Ε ^ . oa # 於L長一段牯間的儲存期間，該組成物之效力或藥學活性可減少約6〇%。 1303566 已被發現的是，具有乙醇作為共溶劑系統的商業級杳莫佛® EL，雖然可有效的溶解藥學試劑，但會產生在延長一段時間的儲存期間内，顯示不穩定性之注射組成物。特別是’紫杉醇在52.7mg/mL : 49.7%之奎莫佛⑧EL與無水乙醇中，於40。(：中儲存7天後，顯示失去了 η·3%的效力（參見美國專利第6，140,359號），且於5(TC中儲存12星期後，

顯示失去了大於60%的效力，且於40°C中儲存7天後，失去了 86.7%的效力（參見美國專利第6，14〇,359號）。效力的喪失歸因於儲存期間紫杉醇的分解。因此，一紫杉醇配方必須克服有關於上述已知及熟習此技藝者所知的紫杉醇配方之溶解度的問題。近年來，美國專利第5,5〇4，102號發現一種方法，該方法係藉由減：滿足於氧化銘|之竣酸根陰離子或藉由酸的添加（特別是諸如HC1或HNO3之礦物酸）’來減少奎莫佛⑧el中紫杉醇的分解。其認為#莫佛® EL中的m酸根陰離子會造成= 醇的分解。 W72’992、5 977 164 及 Ο Ο 〇吳國專利第5,733, c ， , /,1 Ό 分 >41 ，40,359號同樣地揭露了將一酸化劑添加至聚氧乙烯化莲棘油，使其pH值低於8.i ’且較佳地在5_7的阳值圍内，可延長一紫杉醇配方的儲存壽命。係為-無水轉檬酸。以乂佳的酸化劑隹丰發明之下述段落中，一新穎的可物（即’紫杉醇水性注射液）係被描述。巧+樂予組成成物有兩個主要不⑽其他現今„上可取得之紫杉醇水 1303566 性注射液的部份：首參，士 1配方θ 發明之可注射的藥學組成物在二水’此點是與不含有水之該等商業上 J取付的產品相反的，·且成物係注入co2，其可在兮k J之可庄射的藥學組〜7性溶液中被轉換成碳酸鹽離且具有減少㈣注射之邱值

值約為S 5.0。本發明之報链从使pH & 新㈣可注射㈣學組成物證明了 t 的穩定性*安全性，且可延長儲存壽命。【發明内容】發明概要本發明係提供一種可注射的藥學組效量的紫杉醇一聚氧乙稀化“油；一醇：== :’！：的洛液。一足夠量的c〇2係被加入該可注射的藥學二=中。該c〇2係被溶解於該可注射的藥學組成物： =的水性的溶液，以形成賴㈣子，其射的水性溶液之pH，“H不高於約5·。。該c〇2之= 足以降低β亥可庄射的水性溶液之pH至大約$ 5』，且每： ::::射的藥學組成物至少含大約〇.4 Μ的。〇2。“ H予組成物時所使用之適合&叫 C〇2氣體或者是該兩者之混合物。巧乾冰或在δ亥可注射的藥學組成物中所使用的可注射的水性六液之車=佳里為多達約4體積％，且更佳的為該全部的可注射的藥學組成物之4-1〇體積％之間。該較佳的可注射的: 性溶液為水、鹽水及溶於水之5%的葡萄糖。該最7 注射的水性溶液為水。 1303566 在該可注射的藥學組成物中紫系衫％的較佳含量為全部〜可注射的藥學組成物之大約〇〇1_〗重量％。醇的較佳體積為該可注射的華 fin〇/ ^ ^旧糸學組成物之大約20- 。。该較佳的醇類為95%的乙醇或無水乙醇。聚氧乙稀化t麻油之較佳體積為該可注射的藥學組成之大約 4 0 - 6 0 %。該齡往的平备，季佳的聚虱乙烯化蓖麻油為奎莫佛⑧ L 或奎莫佛⑧ ELP(Cremophor⑧ ELp)。、 X月之可/主射的藥學組成物係較佳地被使用於靜脈内的注射。方、、本發明也提供一種用於製備該可注射的藥學組成物之去。-方法包括下述之步驟：⑴在一聚氧乙烯化萬麻油 ^醇混合物中溶解紫杉醇，以形成_藥劑混合物；⑺在_ Ζ,ό射^水性溶液中溶解一足夠量的C〇2，以形成一 pHs 5 0 7 '主射的水性溶液；（3)混合該藥劑混合物及該PH^ > &之可注射的水性溶液，以形成該可注射的藥學組成物。馨/酉子車:j土地係& 95%的酒精或無水酒精。該聚氧乙稀化莲 f 锃地係為奎莫佛⑧EL或奎莫佛⑧ELP。該C02較佳式係為乾冰或C〇2氣體，或該兩者之混合物的形式。奴’合解至該可注射的藥學組成物的C02的量至少為每毫升 8 ”亥可注射的水性溶液不少於大約4體積％，較佳地。主射的藥學組成物的之大約4-1 〇體積％。、、朴μ。〉主射的藥學組成物係進一步的過濾以滅菌。該經滅菌的可、、士 μ υ ί53 , '射的樂學組成物隨後灌入一管形瓶中。一足夠 *4"白勺〇产 2氣體’隨後注入該管形瓿之剩餘空間中，致使更 1303566 且在密封該管形瓶 ^的’又透该可注射的藥學組成物之刖’維持其酸性。 /可;主射的藥學組成物也可藉由下將紫杉醇溶解# & ~ 边乂驟來製備：（1) 混合物；（2甲从形成一樂劑 (2)"』、、加一可注射的水性溶液 . 劑混合物中溶解足夠量# c〇2，以形成亨步在该樂成物。較佳地是，該C0的旦将^ 注射的藥學組

2的里係為足以使該可注射的藥二成物的PH維持在約5.〇。該c〇2係較佳〇、氣體或其等之混合物的形式。〇2 "亥可庄射的藥學組成物適合用於治療癌症患者，且該可：射的藥學組成物需要以可注射的水性溶液稀釋，且隨後藉由靜脈注射使該經稀釋的可注射的藥學組成物進入該等患者的體内。本發明之可注射的藥學組成物係適合用於治療癌症的患者，諸如乳癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤及淋巴瘤。【實施方式】較佳實施例之詳細說明备、杉醇係被典型地製造為一濃縮液或溶液，在一適用於注射之載劑中為6 mg/ml的量。該載劑通常為一乙醇與來氧乙稀化說麻油以體積比為5 0 : 5 0之混合物。一般商業上可利用的紫杉醇包括必治妥施貴寶股份有限公司的泰克索（Bristol-Myers Squibb’s Taxol)、貝克諾頓 (Baker Norton)的紫杉醇、貝德佛（Bedford)的紫杉醇、愛華克斯藥廠（Ivax Pharms)的紫杉醇、緬恩藥廠USA(Mayne 1303566

Pharma USA)的紫杉醇，以及密蘭__的紫杉醇，所有的配方中係含有溶於50: 5〇(v/v)無水乙醇/聚氧乙稀化萬麻油中之6 mg/mL的紫杉醇。該等配方係被建議儲存於2 儲存期間’紫杉醇的活性可由HpLc之_而得知在減少。在長期的錯存期間，在該商業上可利用的產品中之紫杉醇漸漸地降解且超過期限便失去抗癌的效果。本發明提供一新賴的紫杉醇之可注射的藥學組成物，除^活性成份（即紫杉醇）之外，其含有共溶劑（即聚氧乙稀化^麻油及酵）、一可注射的水性溶液，其被注入C〇2。本發明之可注射的藥學組成物不含有任何的有機酸、聚乙二醇（PEG)或其他的抗氧化劑。加入該可.注射的水性溶液之c〇2的量，係可使該可注射的水性溶液的PH值為5或更低，且使其濃度為每她的可注射的藥學組成物含有至少約G 4mg的叫。加入⑶ 至該可注射的藥學組成物係有利於酸化該可注射的藥學组2 成物n c〇2可被溶解在該可注射的水性溶液，且被轉換成碳酸鹽離子。在該可注射的藥學組成物中，一酸性的可注射的水性溶液具有穩定及延長該可注射的藥學組成物的哥命之能力，且可保護該紫杉醇不被降解。該可注射的藥學組成物之C02含量係利用傅里葉-轉換紅外線光講儀（FTIR)光譜來測定。一已知C02含量的桿準 :谷：百先被製備。在大約2337 cnrl波數處，該標準溶液(第传=Fr:光度及該樣品溶液(第2圖)之吸光度隨後辕作為一空白對照組之另外的紫杉醇注射液(不含 12 1303566 而被測量。如第i及2圖所顯示，在大約2337波數㈣處=有一吸收峰所顯示之兩光譜。該樣品溶液之c〇2含量系、藉由比車乂。亥‘準洛液及該樣品溶液之吸光度以及該標準洛液之已知c〇2含量來計算。本心月之忒可注射的藥學組成物在高如的溫度下至^個[仍然為穩定的，且在該可注射的藥學組成物^紫杉醇的含量及品質㈣不變（如表i所顯示）。此外， _當該可注射的藥學組成物以0.9%(w/v)的NaC1溶液（即生理鹽水）、溶於水之5%的葡萄糖（D5W，w/v)，或溶於〇9% 的NaC1 (w/v)溶液之5%葡萄糖稀釋時，在室溫下大約a 小時(如表2所顯示），該經稀釋之可注射的藥學組成物係為穩定的。此等結果論實了本發明之可注射的藥學組成物中的紫杉醇比商業的紫杉醇注射溶液的產品具有更好的保存及較少的分解。本發明之該可注射的藥學組成物包含大約重量 _ %的紫杉醇、大約4請體積％之聚氧乙稀化該油、大約 20-60體積％之醇，以及至少大約4體積％的水。 ⑧該較佳的聚氧乙烯化萬麻油包括奎莫佛⑧此及奎莫佛 E LP。查莫佛係BASF (巴登苯胺及蘇打工廠股份公司，路德維希;巷，德意志聯邦共和國）的聚氧乙稀化該油的商品名。其之奎莫佛®等級包括奎莫佛@入25、奎莫佛⑧EL、圭莫佛RH4〇、奎莫佛®A6及奎莫佛。奎莫佛^ eL係 -非離子性的增溶劑及乳化劑，藉由以】：35之比例將莲麻油與環氧乙浠反應所製造^奎莫佛他卩係藉由純化奎莫

13 1303566 佛⑧被製造，且因此可穩定 w ^ _非口服的應用，例如务杉W備。該較佳的醇包括無水酒精（無水乙醇）及㈣乙醇）。該較佳的可注射的水性溶液為水，其係較佳地被過濾及滅菌。下述的實施例係作為例證，但本發明之範圍並不限於此。合理的變化，諸如該等孰、，土此_ 寻…g此技藝者可發現者，在此亚未月離本發明所包含的範圍。實施 ίΔ)組成物成份 1·紫杉醇 2·奎莫佛®ELP (聚氧乙烯化蓖麻油） 3·無水酒精 4.C02 (在實施例Μ中為乾冰；在實施例1-2中為氣體） 5·注射用的水全部體積

30 mg 2,635 mg 適量(q.s.) 適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0 0.2 mL 5 mL (B)製備·· (1)該二氧化碳（CD固體(乾冰，實施施…被力…用於注射之水中(即，該較=(: 的水性〉谷液）且充分地被混合。該混合物的pH被測量，以確保該用於注射之水的pH值為$ 5 〇。 ⑺紫杉醇、奎莫佛⑧ELP及一少量體積的無水酒精係被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解。旦（3)第⑴項係被加人第⑺項中，且均勻的混合，隨後， k里的&用如⑷中所指出的無水酒精之經分配的體積之剩 η 14 1303566 餘部份加至滿體積。 (4)第（3)項被注入一管形瓶中並密封。實施例2 (A) 組成物成份 1. 紫杉醇 2. 奎莫佛®ELP (聚氧乙烯化蓖麻油） 3. 無水酒精 4. C02 (在實施例2-1中為乾冰；在實施例2-2中為氣體） 5. 注射用的水總體積 (B) 製備每一管形瓶的量 30 mg 2,635 mg 適量適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0

0.3mL 5 mL (1) 該二氧化碳（C02)固體（乾冰，實施例2-1)或氣體（實施例2-2)係被加入該用於注射之水中且充分地被混合。該混合物的pH被測量，以確保該用於注射之水（即該較佳的可注射的水性溶液）的pH值為$5·0。 (2) 紫杉醇、奎莫佛® ELP及一少量體積的無水酒精係被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解。 (3)第（1)項係被加入第（2)項中，且均勻的混合，隨後，適量的利用如（Α)中所指出的無水酒精之經分配的體積之剩餘部份加至滿體積。 (4)第（3)項被注入一管形瓶中並密封。

15 1303566 實施例3 (A) 組成物

每一管形瓶的量 30 mg 2,635 mg 適量適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0 0.2 mL 5 mL 成份 1. 紫杉醇

2. 奎莫佛®ELP (聚氧乙稀化萬麻油） 3. 無水酒精 4. C02 (在實施例3-1中為氣體；在實施例3-2中為乾冰及氣體） 5. 注射用的水總體積 (B) 製備 (1) 該二氧化碳（C02)氣體（實施例3 -1)或乾冰及氣體兩者（實施例3-2)係被加入該用於注射之水（即該較佳的可注射的水性溶液）中且充分地被混合。該混合物的pH被測量，以確保該用於注射之水的pH值為$ 5.0。 (2) 紫杉醇、奎莫佛® ELP及一少量體積的無水酒精係被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解。 (3) 第（1)項係被加入第（2)項中，且均勻的混合，隨後，適量的利用如（A)中所指出的無水酒精之經分配的體積之剩餘部份加至滿體積。 (4) 第（3)項被注入一管形瓶中並密封，且C02氣體在該管形瓶被密封之前被注入該管形瓶中。 16 1303566 實施例4

成份 1·紫杉醇 2·奎莫佛®ELP (聚氧乙烯化蓖麻油） 3·無水酒精 4· C02 (在實施例4· 1中為氣體及乾冰；在實施例4-2中為氣體） 5·注射用的水總體積 (B)製備每一營形瓶的景 30 mg 2,635 mg 適量適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0

0.3 mL 5 mL (1) 該二氧化碳（c〇2)氣體及固體（實施例4_1}或氣體（實施例4·2)係被加人該用於注射之水（即該較佳的可注射的水性溶液）中且充分地被混合。該混合物的ρΗ被測量，以確保該用於注射之水的pH值為$ 5·〇。 (2) 1杉、奎莫佛® ELP及—少量體積的無水酒精係被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解。 W第⑴項係被加人第（2)項中，且均句的混合，隨後，

適量的利用如⑷中所指出的無水酒精之經分配的體積之剩餘部份加至滿體積。且C02氣體在該管形 (4)第（3)項被注入一管形瓶中瓶被岔封之前被注入該管形瓶中。 17 1303566 實施例5

每一管形瓶的量 30 mg 2,635 mg 適量適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0 0.2 Ml 5 mL (A)組成物成份 • 1.紫杉醇 2. 奎莫佛®ELP (聚氧乙浠化蓖麻油） 3. 無水酒精 4. C02 5. 注射用的水總體積 • (B)製備 (1) 紫杉醇、奎莫佛® ELP及一少量體積的無水酒精係被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解，隨後注射用的水（即該較佳的可注射的水性溶液）係被加入上述溶液中且混合均勻。 (2) 該C02(氣體及乾冰）被加入第（1)項中並均勻地混合。 (3) 該經分配之無水酒精係被加入第（2)項中，使該體積成為滿體積。 (4) 第（3)項被注入一管形瓶中，並被密封。 18 1303566 實施例6 (A)組成物成份 1. 紫杉醇 2. 奎莫佛®ELP (聚氧乙烯化蓖麻油） 3. 無水酒精 4. C02(固體及氣體） 5. 注射用的水總體積 (B)製備 (1)紫杉醇、奎莫佛® EI 被充分地混合，直到紫杉醇每一管形瓶的量 30 mg 2,635 mg 適量適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0

0.3mL 5 mL 及一少量體積的無水酒精係完全的溶解，隨後注射用的水（即該較佳的可注射的水性溶液）係被加入上述溶液中且混合均勻。 (2)該C02(氣體及乾冰）被加入第（1)項中並均勻:地混合0 (3) 該經分配之無水酒精的剩餘部份係被加入第（2)項 ®中，使該體積成為滿體積。 (4) 第（3)項被注入一管形瓶中，並被密封。實施例7 (A)組成物成份 1. 紫杉醇 2. 奎莫佛®ELP (聚氧乙烯化蓖麻油） 3·酒精(95%) 4. C02 (在實施例7-1中為乾冰；在實每一管形瓶的量 30 mg 2,635 mg 適量適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0

19 1303566 施例7-2中為氣體）

5.注射用的水 O.lmL

總體積 5 mL (B)製備 (1) 該二氧化碳（C02)固體/乾冰（實施例7-1)或氣體（實施例7-2)係被加入該注射用的水（即該較佳的可注射的水性溶液），且充分的混合。該混合物的pH值係被測量以確保該注射用的水之pH值為S 5.0。 (2) 紫杉醇、奎莫佛® ELP及一少量體積的酒精（95%)係 _ 被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解。 (3) 第（1)項係被加入第（2)項中，且均勻的混合，隨後，適量的利用如（Α)中所指出的酒精（95%)之經分配的體積之剩餘部份加至滿體積。 (4)第（3)項被注入一管形瓶中，並被密封。實施例8 (Α)組成物成份 1.紫杉醇 2·奎莫佛⑧ELP (聚氧乙細化說麻油) 3·酒精(95%) 4. C02(乾冰及氣體) 5. 注射用的水總體積

每一管形瓶的量 30 mg 2,635 mg 適量

適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0 0.1 mL 5 mL (B)製備 (1)紫杉醇、奎莫佛® ELP及一少量體積的酒精（95%)係被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解，隨後注射用的水（即該較佳的可注射的水性溶液）係被加入上述之溶液中

20 1303566 並充分混合。 (2)該C02(氣體及乾冰）係被加入第（1)項中，且充分的混合。 (3)該經分配的酒精（95%)的剩餘部份係被加入第（2)項中，使該體積至滿體積。 (4)第（3)項被注入一管形瓶中，且在該管形瓶被密封之前，將C02注入該管形瓶中。實施例9

(A)組成物成份 1. 紫杉醇 2. 奎莫佛®ELP (聚氧乙烯化蓖麻油) 3·酒精(95%) 4· C02 (乾冰） 5.注射用的水總體積 (B)製備每一管形瓶的量 30 mg 2,635 mg 適量

適量以調整該可注射水性溶液之pH值至不高於約5.0 0.1 mL 5 mL (1)紫杉醇、奎莫佛® ELP及一少量的酒精（95%)係被充分地混合，直到紫杉醇被完全的溶解，隨後注射用的水（即該較佳的可注射的水性溶液）係被加入上述之溶液中並充分混合。 (2) 該C02 (乾冰）係被加入第（1)項中，且充分的混合。 (3) 該經分配的酒精（95%)的剩餘部份係被加入第（2)項中，使該體積至滿體積。 (4) 第（3)項被注入一玻璃瓶中且被密封。 21 1303566 穩定性1 實施例1 -9 (對於全部的14個實施例）被放置於40°c 下1個月。該等樣品隨後被分析以測定下述之内容··（1)總含量；（2)該組成物的pH(在以水稀釋該組成物10倍之後，測定pH值）；（3)組成物的外觀；（4)滅菌；（5)發熱物質 (pyrogen) ;( 6)不純物，·以及（7)總水含量。該結果顯示於表1 〇該結果證實··（ 1)在該加速的健存壽命測試期間，沒有重量損失或外觀的變化；（2)所有該等實施例的pH值維持在大約5.0 ; (3)沒有細菌污染被檢測到；（4)沒有發熱物質被檢測到；（4)在所測試的該等實施例中，該不純物係為丨2〇/〇内；且（5)在每一個實施例中總水含量為全部的可注射的藥學組成物之4-10體積％之間。該等結果確認了本發明之可注射的藥學組成物在40°C下儲存1個月仍然很移定。

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ON 30 mg 2635 mg 適量 1 1 1 0.1 mL 足夠量 5 mL VO On Os <N in Ιϋ： 1.20% 5.9% 〇〇 30 mg 2635 mg 適量 1 1 0.1 mL 足夠量足夠量 5 mL 101.5 C? 1.02% 5.8% CN 30 mg | 2635 mg 1適量1 J 1 0.1 mL 1 足夠量 5 mL 100.4 (N O) 寸· 1.04% 6.0% T-H ；30 mg | 2635 mg 1適量| 1 1 lO.l mL I 1足夠量1 5 mL 101.1 寸· 0.9% 5.7% VO 30 mg | 2635 mg j 1 I適量| 0.3 mL | |足夠量| 1足夠量I 5 mL On 〇< 〇\ f—^ (N 叫 1.21% 6.28% I 30 mg 2635 mg 1 1 1適量| | 0.2 mL | |足夠量| 足夠量 5 mL 卜 On C\ m 1.09% | 4.93% I CA 30 mg 2635 mg 1 J 適量| | 0.3 mL | I足夠量| 5 mL 101.8 iri Ιϋ： Μ EE | 1.09% | | 6.554% | 1—^ 30 mg | 2635 mg 1 1 1 適量 | 0.3 mL | I足夠量| I足夠量| 5 mL 103.5 ON 寸· 叫 E? | 1.25% j | 6.588% | (N m 30 mg 2635 mg 1 靡 I適量| f〇T2mL | |足夠量| I足夠量| 5 mL 103.5 o … | 1.18% ] I 4.668% | r—^ rA 30 mg | 2635 mg 1 1 1 適量 0.2 mL] I足夠量| 5 mL 102.0 m in E? n? 1 1.16% j 1 4.324% ] (N (N 30 mg | 2635 mg 1 1 1 適量 1 0.3 mL J I足夠量| 5 mL 103.1 (N 00 寸· C? 1.28% 6.551% t-H (N 30 mg 2635 mg « 2 適量 1 0.3 mL j 足夠量| 5 mL 102.5 CN ΓΠ κή 叫 Ιϋ： 1 1.12% 1 1 6.515% 1 tN r—» 30 mg 2635 mg j 1 1適量| 0.2 mL] I足夠量| 101.8 艺叫 E? 1 1.09% | | 4.554% | r-H 30 mg 2635 mg 1 1 適量 0.2 mL 1 I足夠量| 5 mL 101.3 〇 in 透明濃液體 |陰性| |陰性| I 1.21% j 1 4.582% | 實施例紫杉醇奎莫佛®ELP h-l w @ 举酒精(95%) 無水酒精注射用的水 |固體| 氣體分析 (佔原來的％) 該產物稀釋10倍後的pH值外觀滅菌測試發熱物質測試總不純物水含量 U 1303566 穩定性測試2 在稀釋之後，本發明之藥學組成物的穩定性被研究。實施例2-1的樣品係以0.9%的NaC1或溶於水之5%的葡萄糖或溶於0.9%的NaC1/5%的葡萄糖的混合物溶液稀釋，^ 成—最終濃度為0.3 mg/mL的紫杉醇。該等樣品係被儲存 f室溫下28小時，且在0、20及28小時測量紫杉醇的含量。該等結果（原來的紫杉醇含量以％表示）指出，本發明之藥學組成物在稀釋之後，當儲存在室溫至少28小時，可維持穩定（表2)。表2·該可注射的紫杉醇之藥學組成物在以〇.9

d的葡萄糖，或0 9 =的NaCWs%的葡的a J，儲存在室溫下28小時的穩定度 π你聊评j 稀釋後的時間 0.9%的 NaCl 5%的葡萄糖 ^.9 的 NaCl/5%的葡萄繪混，合物、《杰 0小時 100.0 100.0 100.0 20小時 η主 97.8 98.6 97.5 雖然本發明以實施例及該等較佳具體態樣來描述，必須要了解的是本發明不限於該等描述的具體態樣。相對的，也就是說本發明還包括了該等熟習此藝者所可推衍出的不同的變化。因此，本發明之申請專利範圍的範圍應該被授予最大的解釋，致使包含所有的本發明之變化。【圖式簡單說明】第1圖顯示一標準溶液之傅里葉-轉換紅外線光譜儀 (Fourier-Transformed infrared Spectroscopic)(FTiR)光譜，其係用來作為該C〇2含量測定的標準參考。含有一已知含 24 1303566 量的C〇2之標準溶液在2337波數（cnr】）附近具有一吸收峰。該FTIR光譜呈現在縱座標為透射比（％)且橫座標為波數（cm·1)之圖中。 / 帛2圖顯示-樣品溶液之傅里葉_轉換紅外線光譜儀 (FTIR)光譜。該樣品溶液含有c〇2,且在2337波數㈣】）附近顯示一吸收峰。【主要元件符號說明】無

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Claims

公告本 13035^™—7——；] p年q < q修(更)正本乇、申請專利範圍： 1 · 一種可注射的藥學組成物，其包括：紫杉醇（paclitaxel); 一聚氧乙烯化蓖麻油； “ 一醇；以及一可注射的水性溶液；一其中該足夠量的C02係被加入該可注射的藥學組成物’其中該足夠量的c〇2的濃度為每毫升該可注射的藥學 • 組成物至少含有大約〇·4毫克的C〇2。 2·如申請專利範圍第1項之可注射的藥學組成物，其中該c〇2係為乾冰或c〇2氣體或彼等之混合物的形式。 3. 如申請專利範圍第1項之可注射的藥學組成物，其中該可注射的水性溶液係不少於該可注射的藥學組成物的大約4體積。/0。 4. 如申請專利範圍第3項之可注射的藥學組成物，其中該可注射的水性溶液為水。拳 5.如申請專利範圍帛1項之可注射的藥學組成物，其中紫杉醇的量係為該可注射的藥學組成物的大約〇〇1-1重量％〇 6·如申請專利範圍帛丨^可注射的藥學組成物，其中該醇係為該可注射的藥學組成㉗的大約2〇_6〇體積％。 7. 如申請專利範圍帛"員之可注射的藥學組成物，其中該醇係為95〇/〇的乙醇或無水乙醇。 8. 如申請專利範圍第"員之可注射的藥學組成物，其 26 1303566 中違聚氧乙烯化萬麻油係為該可注射的藥學組成物之大約 40-60 體積〇/0。 9_如申請專利範圍第8項之可注射的藥學組成物，其中忒I氧乙烯化蓖麻油係為奎莫佛⑧EL(Crem叩“产EL)或奎莫佛 ® ELP(CremoPh0r® ELp)。 10·如申請專利範圍第丨項之可注射的藥學組成物，其中該藥學組成物係透過靜脈注射而投藥。 U· 一種用於製備如申請專利範圍第1項之可注射的藥學組成物之方法，其包括：在聚氧乙烯化蓖麻油及醇中溶解紫杉醇，以形成一藥劑混合物；以在-可溶解的水性溶液中，溶解一足夠量的C02 形成一 PH^5.〇的可注射的水性溶液；混合該藥劑混合物及續汉落ΡΗ^5·0的可注射的水性溶液，以形成該可注射的藥學組成物。 12·如申請專利範圍第U項 ^ ^ 貝之方法，其中該醇係為95% 的酒精或無水酒精。 13·如申請專利範圍第u vb ^ r+ ^ ^ 員之方法，其中該聚氧乙烯化蓖麻油係為奎莫佛® EL或奎莫佛⑩ELp。 14·如申請專利範圍第u 兹、★々m a a 只心万去’其中該C02係為乾冰或C〇2軋體或彼等之混合物的形式。 15·如申請專利範圍第U項之^。溶解於該可注斛沾u 孓万去，其中該C02係被鮮7、邊』/主射的水性溶液中， ^ . #毛升該可注射的攀學袓成物至少大約（Μ Μ Μ。 W#子、、且 27 J303566 16.如申請專利範圍第u項之方法其中該可水性溶液係不少於該可注射的藥學組成物的4體積^射的 η·如申請專利範圍第η項之方法，更進一步包。括. 過濾該可注射的藥學組成物，以形成一無菌主的藥學組成物； ’主射傾注該無菌的可注射的藥學組成物至-管形瓶中，曰密封或更進-步注入c〇2氣體至該管形瓶中。 18.—種用於製備如巾請專利範圍第1項之可注射的筚 • 學組成物的方法，其包括： ]条在聚氧乙烯化萬麻油及醇中溶解紫杉醇，以添加-可注射的水性溶液至該藥劑混合物中；添加C02至該藥劑混合物中，以製造ρΗ大約為5 〇的可注射的藥學組成物。 19.如申請專利範圍第18項之方法，其中該％係為乾冰或氣體或其兩者之混合物的形式。

20·如申請專利範圍第過濾該可注射的藥學組成物，的藥學組成物； 1 8項之方法，其包括：以形成一無菌的可注射傾注該無菌的可注射的藥密封或更進一步注入co2氣體學組成物至一管形瓶中至該管形瓶中。且及一劑0 21·—種如申請專利範種稀釋溶液之用途，圍第1項之可注射的藥學組成物其係用於製備治療癌症患者之藥 28 1303566

22_如申請專利第21項之用途，其中該稀釋溶液係0.9% 的NaCl溶液（w/v)、溶於水中之5%的葡萄糖（w/力，或溶於0.9%的NaCl溶液之5%的葡萄糖（w/v)。 23.如申請專利範圍第21項之用途，其中該癌症係為乳癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤，及淋巴瘤。十一、圖式： 29