TWI291465B

TWI291465B - Heterocyclic dihydropyrimidine compounds

Info

Publication number: TWI291465B
Application number: TW089125386A
Authority: TW
Inventors: Karnail Atwal; Wayne Vaccaro; John Lloyd; Heather Finlay; Lin Yan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-12-06
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2007-12-21
Also published as: BR0016166A; RU2296766C2; ATE526329T1; NO20022649D0; US7541362B2; CA2393809A1; NZ518663A; US20030022890A1; US6706720B2; US20070099899A1; JP2004507442A; NO323588B1; CA2393809C; CN1407985A; US20040063687A1; MY125533A; IL149473A; NO20022649L; RU2002118622A; US7157451B2

Description

1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本申請案請求美國臨時申請案

No .60/236， 037 (2000 年 9 月 28 日）和美國臨時申請案N ◦ , 6 0 / 1 6 9 , 0 9 1 ( 1 9 9 9年1 2月6日申請）之優先權。該等申請案皆倂入本申請案中作爲參考。發明領域本發明提供用於充作鉀孔道功能抑制劑（特別地係電壓閘K +孔道之K V 1子群的抑制劑，更特別地係與超迅速活化之延遲性整流子K +電流I K u r連結之抑制劑 κ V 1 · 5 )之雜環二氫嘧啶類化合物，及含有該等化合物之藥學組成物。本發明進一步提供利用該等化合物以治療節律不整，與I K u r有關之病症及其他由離子孔道功能所調節之病症的方法。發明背景迄今約5 0年前，當Hodgkin和Huxley發現鉀離子（ K 4 )參與激發烏賊巨軸突之電流的作用，方始確認K +孔道的重要性。然而，此領域之硏究卻受到缺少K +孔道之選擇性高親和性配位體的阻礙。但是，重組D N A技術及單細胞和全細胞電壓鉗技術之出現已改變此領域之緩慢前進步伐。事實上，已選殖出具有功能性、藥理性及組織分散性之K +孔道。該等選殖之K +孔道於分析上係有用之標的物，其係用以鑑定出能治療各種不同疾病狀態的候選化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裳--------訂·--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 -- —_B7___ 五、發明說明（2 ) 物。於迄今被發現之離子孔道中，K +孔道係爲最富變化之族群。K +孔道調控許多細胞作用，諸如肌肉收縮，神經內 &泌，動作電位之頻率和期間，電解質穩態及靜息細胞膜電位。 K +孔道係表現於真核和原核細胞中，且係控制電性和非電性之細胞功能的要件。依據K +孔道之生物物理和藥理特性，已將K +孔道加以分類。K +孔道之子群的命名係依據其胺基酸序列和功能性。其中顯著者係與電壓相關之K + 孔道，例如電壓閘K +孔道（例如，K V 1，K V 2，K V 3 ，K、· 4 )。已鑑定該等子群中之子態樣的假定功能，藥理性及於細胞和組織中之分佈狀態（C h a n d y a n d G u t m a η， vv Voltage-gated potassium channel genes in Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R. A. North, 1 995; Doupnik et al., Curr. 〇pin. Neurobiol· 5:268，1995 )。例如，K+ 孔道之 K'-l 類可基於分子序列更進一步加以細分，例如K v 1 · 1， Κ V 1 · 2，κ V 1 · 3，κ V 1 · 4 , κ ' 1 · 5， Κ V 1 · 6及κ V 1 · 7。功能性電壓閘Κ +孔道可存有多重結構，其係由連結相同或不同之次單元所形成。此現象被認爲可解釋Κ +孔道之多樣性。然而，於大多數之情況下，仍不淸楚天然Κ +孔道之次單元組成及特殊孔道所扮演之生理角色。藉由Κ ν 1 · 3抑制作用之膜去極化已顯示係爲一種預防Τ細胞增生之有效方法，因此其已應用於許多自體免疫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） -5- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ___ _B7____ 五、發明說明（3 ) 病症上。抑制人體T淋巴細胞之漿膜上的κ +孔道已被視爲於藉由調控細胞內C a + 2穩態而誘導免疫抑制反應上扮演某種角色，其中該細胞內C a + 2穩態作爲T細胞活化之重要因子。於神經元，血液細胞，破骨細胞及T淋巴細胞中已發現該K v 1 . 3電壓閘K +孔道Chandy和Cahalan提出一種假設：阻斷該K v 1 · 3孔道將誘導免疫抑制反應（Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey et al., Nature, 3 07，465, 1 984 )然而，該硏究所使用之K +孔道阻斷劑係爲非選擇性。直到利用珠脂毒素（margatoxm ; — 種於蝎毒液中所發現之肽）進行硏究前，未存有特定之 K、· 1 · 3孔道的抑制劑以驗證該假設。雖然實驗結果（ Price et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 86, 1 0 1 7 1, 1 989 )顯示卡伯毒素（charybdotoxin )能阻斷人體T細胞中之 K v 1 · 3，但是隨後之硏究顯示卡伯毒素係能抑制人體T 淋巴細胞中4種不同之Κ +孔道（Κ ν 1 · 3及3種不同小電導性C a + 2活化之Κ +孔道），此限制探計Κ ν 1 · 3之生理角色上該毒素充作探針之用途（1^01^1：(161&1.,?1：0(：· Natl. Acad. Sci., USA, 89, 1 0094, 1 992 )。另一方面，珠脂毒素僅阻斷T細胞中之K v 1 · 3，且於活體外和活體內模式上皆具有免疫抑制活性（Lin et al·，J· Exp· Med·， 177，637，1 993 )。然而，該化合物之治療用途係受限於其潛在之毒性。近來，已提出某一類化合物，其係可替代上述之藥物，參閱例如USP 5, 670, 504, -----------裝i丨—丨丨—丨訂—丨------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1291465 A7

五、發明說明（4 ) USp 5，631，282， usp 5，596，156， usp 5，679，705 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) USp 5， 696， 156。當針對前述藥物之某些活性/毒性問題時，該類化合物係具有大分子量且通常係由天然產物之合成操作加以製備，然而其分離係繁瑣且耗費人力的。免疫調控異常係存在於許多不同之自體免疫和慢性發炎疾病中，該疾病係包括系統性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、第I和Π型糖尿病、炎症性腸病、膽汁性肝硬變、葡萄膜炎、多重硬化症、及其他病症，諸如Crohn氏疾病、潰瘍性結腸炎、大疱性類天疱瘡、類肉瘤病、牛皮廯、魚鱗癬、Graves氏眼病及氣喘。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雖然每一個上述病症之發病機制可能非常不同，但是其共同點在於存有各種不同之自體抗體和自行反應之淋巴細胞。該自行反應性可部份歸因於喪失穩態控制（於其控制下操作正常之免疫系統）。同樣，於骨髓或器官移植後，宿主淋巴細胞辨認出該外來組織之抗原，且開始產製抗體，因而導致移植排斥。自體免疫或排斥過程之最終結果係組織之破壞，其係由炎性細胞及其釋出之介質所造成。抗發炎劑（諸如 N S A I D )之作用主要係阻斷該等介質之功效或分泌，但未改變該病症之免疫基礎。另一方面，胞毒劑（諸如環磷醯胺）之作用係非特定性，因此中止正常和自體免疫反本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（5 ) ^ °事實上，經由該非特定性免疫抑制劑所治療之病患可能死於感染，如死於其自體免疫疾病般。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環孢菌素A (CsA; 1983年美國FDA核可之藥物）係現行之領導藥物，其係用於預防移植器官之排斥。F K — 5 0 6 ( Prograf ; 1 9 9 3年美國卩0八核可之藥物）係用於預防肝臟移植之排斥。C s A和 F K - 5 0 6之作用係藉由抑制身體之免疫系統，而免於活動身體之天然保護劑的巨大砷毒性以排斥移植物之外來蛋白質。於1 9 9 4年，CsA已被美國FDA核可以用於治療嚴重之牛皮癬，且已被歐洲管制局核可以用於治療異位性皮膚炎。雖C s A和F K - 5 0 6能有效地對抗移植排斥，但是C s A和F K - 5 0 6已知能引起數種不欲之副反應，其包括毒腎性，神經毒性及胃腸不適。因此，仍需要發展無該等副反應之選擇性免疫抑制劑。K +孔道抑制劑咸信係爲解決該問題之藥物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於臨床上，心房纖維顫動（A F )和心房撲動係最爲常見之節律不整，且其可能隨著人口之老化而增加患病患。現今，AF每年影響超過百萬之美國人，代表超過所有心臟疾病人口之5%，且於美國每年造成8萬人中風。雖然A F極少係致命性節律不整，但是其本質上係反應出發病率且其可產生倂發症，諸如發展成充血性心力衰竭或血栓性栓塞症。現存之第I和Π型抗節律不整之藥物係降低 A F之再發生率，但是其於使用係有所限制，因爲存有各種不同潛在之副反應（包括心室性前節律不整）。因爲現 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ____B7___ 五、發明說明（6 ) 行之治療係不足夠且伴隨著副作用，因此明顯地需要發展出新穎之治療方法。第ΙΠ型抗節律不整劑係引起動作電位期間之選擇性延長而無明顯之心肌抑制現象。此類型之藥物數目有限。其實例藥物（諸如，鹽酸甲磺胺心定（sotalol )和乙胺碘呋酮（aimodarone )已顯示具有第瓜型抗節律不整劑之性質 (Singh B.N., Vaughan Williams E.M. vv A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions 〇n Cardiac Muscle，of MJ 1999 and AH 3747 ”

Br. J. Pharmacol 1 970; 39:675-689. and Singh B.N., Vaughan Williams E.M，'、The Effect of Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle ，Br J. Pharmacol 1 970; 39:657-667 ),但其係非選擇性第HI型藥劑。鹽酸甲磺胺心定亦具有第Π型抗節律不整劑之功效，其係可引起心肌抑制且對某些病患係爲禁忌藥物。乙胺碘呋酮亦係非選擇性第m型抗節律不整劑，因其具有多重電生理作用，且其副反應嚴重地限制其使用（Nademanee，K. 、、The Amiodarone Odessey . J. Am. Coll. Cardiol. 1 9 9 2; 20:1 063 - 1 065.)。此類型藥物被預期能有效地預防心室纖維性顫動。定義上之選擇性第m型藥劑並不引起心肌抑制或誘導節律不整，因其如同第I型抗節律不整劑般係抑制傳導動作電位。第m型藥劑，經由心肌動作電位期間之延長，增加心本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 _____B7____ 五、發明說明（7 ) 肌反拗。理論上，達成心肌動作電位之延長可藉由增加內向電流（即N a +或C a + 2電流，分別爲I N a和I u或藉由減少外向去極化K +電流。於動作電位高原期，在整個去極化過程中，延遲性整流子K +電流（I κ )係主要之外向電流，而過渡外向（I h )和內定整流子（I κ ! ) K +電流係分別反應去極化之快速起始相和終止相。細胞電生理硏究已證實I κ係由2個藥理上和動力學不同之K+電流子型所構成，即I K r (迅速活化和去活化）和I κ s (緩慢活化和去活化）（Sanguinetti and Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class HI Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1 990, 96:1 95-2 1 5 ) 。現行發展中之第m型抗節律不整劑，包括d —鹽酸甲磺胺心定，dofetilide (UK-68,798)， almokalant (H234/09), E - 403 1及甲烷磺醯胺—N —〔 1 / 一 6 —氰基一 1 ，2， 3， 4 —四氫—2 —萘基〕一3， 4 —二氫一4 — 羥基螺〔2 Η - 1 —苯並吡喃一 2，4 / —哌啶〕一 6 -基〕單氯化物，主要但非完全地係阻斷I K r。雖然乙胺碘口夫酮係 I 之阻斷劑（Balser J.R. Bennett, Ρ·Β·， Hondeghem, L.M. and Roden, D.M. vv Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocyts: Actions Of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991，69:5 1 9-529 )，但是其亦阻斷I N a和I c a，影響甲狀腺功能，係非特定之腎上腺素激導性阻斷劑，且係磷脂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- -----------裝------丨丨訂—丨丨__丨丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 _____B7_____ 五、發明說明（8 ) 酶之抑制劑（Nademanee, K.、、The Amiodarone Odessey ". J· Am. Coll. Cardiol. 1992; 20:1063-1065 )。因此，其治療節律不整之方法具有不確定性。大多數已知發展中之第 m型藥劑主要係阻斷I K r。折返激動（折返）已顯示爲男人室上節律不整之主要機轉。折返需要緩慢傳導速度與足夠短之反拗期間之間的臨界平衡，以起始並維持多重折返電流以同時共存在並維持A F。藉由延長動作電位期間（A P D )所增加之心肌反拗係預防及/或終止折返節律不整。現今發展中之大多數選擇性第m型抗節律不整劑，諸如d -鹽酸甲磺胺心定和dofetiUde ,主要但不完全係阻斷I k r (人體心房和心室中所發現之I κ的迅速活化成份）。因爲該等I k r阻斷劑於心房和心室中增加A P D和折返且未影響傳導本身，因此理論上其代表有效之藥劑以治療諸如A F之節律不整。該等藥劑之負擔係在於其於低心速下具有增加前節律不整之風險。例如，利用該等化合物時已觀察到 torsades de points ( Roden，D.M. '、Current Status of Class ΠΙ Antiarrhy thmic Drug Therapy 〃，Am. J.

Cardiol，1 993; 72:44B-49B )。此於低心速下誇張之現象已稱之爲 ''逆相頻率依賴性（reverse frequency-dependency )」，且其係相對於頻率無關或頻率依賴之作用（ Hondeghem, L.M.、、Development of Class HI Amtiarrhythmic Agents" . J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl.2):S17-S22)° 延遲性整流子之緩慢活化成份（I k s )係有效地克服本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - -----------裝 *---1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ----- Β7 _ 五、發明說明（9 ) 某些與心室節律不整有關之I k r阻斷劑的限制。因爲I k s 之緩慢活化動力學性質，I k s於心房去極化上所扮演之角色可能因心房相對上較短之A P D而受限。於是，雖然 I k s阻斷劑於心室節律不整上可提供不同之優點，但是其影響S V T之能力係非常小。咸信超迅速活化之延遲性整流子K +電流（I k u r )係代表kf應於經選殖之鉀孔道K v 1 · 5的天然對應成份，且其係存在於人體心房中，而非人體心室中。再者，因爲 I k u r之活化迅速且限制之緩慢非活化，I k u r被認爲係能顯著地去極化人體心房。因此，特定之I k u r阻斷劑（阻斷K1 · 5之化合物）將能克服其他化合物（藉由延長反拗）之短暫產生，其係藉由延遲人體心房之再極化，且未造成心室再極化之延遲（其於去極化之後產生節律不整且獲致於利用現存之第m型藥劑治療期間所觀察到之長期 Q T徵候）。於完整人體心房肌細胞中，已鑑定出超迅速活化之延遲性整流子K +電流I k u r (亦已知爲維持性外向電流 I s u s或I s。），且該電流之性質和動力學性質係與人體 K }孔道選殖系（h K V 1 · 5，Η K 2 )所表現者相同，該選殖系係分離自人體心臟且係穩定地表現於人體（ ΗΕΚ—29 3)細胞系中（Wang et al·，1993, Circ Res 73:1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73:210-216; Snyders et al·, 1 993，J Gen Physiol 1 0 1:5 1 3-543 )，其原始係選殖自鼠腦（Swanson et al·，10，Neuron 4:929-939 ) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12· 1291465

五、發明說明（1〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。雖然，目前於市場上可購得各種不同之抗節律不整劑，但是該等藥劑皆未具有令人滿意之功效和高安全性。例如，依據 Vaughan-Williams 之分類表（'、Classification 〇f Antiarrhy thmic Drugs: In: Cardiac Arrhythmias, edited by: E. Sandoe, E.Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodemlje, pp.449-472, 1 98 1 )的第I型抗節律不整劑（其係引起動作電位上之上中風的最大速度（m a χ )之選擇性抑制作用），係不足以預防心室纖維性顫動。此外，該等藥劑具有安全性問題，即其造成抑制心肌收縮且能誘發節律不整（因爲抑制脈博傳導）。分別屬於第Π和IV型藥劑之/3 -腎上腺素受體阻斷劑和鈣拮抗劑所具有之缺點係在於其功效係限於某種類型之節律不整或係爲禁忌之藥物（因其於某些心肌疾病患者身上所顯現之心臟抑鬱性）。然而，其安全性係高於第I型抗節律不整劑者。發明簡述經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明提供下述式I之雜環二氫嘧啶類衍生物（包括其對映異構物，非對映異構物及鹽類），其係用於充作鉀孔道功能抑制劑（特別地係電壓閘K +孔道之κ V 1子群的抑制劑，更特別地係與超迅速活化之延遲性整流子K +電流 I K u r連結之抑制劑κ V 1 · 5 )以治療諸如節律不整和與 I K u r有關之病症： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（11 ) R1 R2

(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 X1，X2及X3係各別選自N，NR6， ( C R 7 ) ，（。幵117)£1，或（：=〇，其中連接又1，又2及}(3與相鄰原子之鍵結可爲形成5至7節飽和環，部份未飽和環或方族環之單鍵或雙鍵； R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7係爲相同或不同且係各別選自式一（C Η 2 ) „ —（ Z 1 ) m — ( C Η 2 ) p 一 z 2之基團；或 Rl，R2，R3，R4 及 R5, 2 個（諸如 R1 和 R2, R 1和R 3，R 2和R 3，R 3和R 4，或R 4和R 5 )爲1對之1對或多對，可與其鍵結之原子一起形成碳環基，經取代之碳環基，雜環基或經取代之雜環基；或 R6和R7，2個（諸如R6和R7, R6和R6，或R7 和R 7 )爲1對之1對或多對，可與其鍵結之原子一起形成碳環基，經取代之碳環基，雜環基或經取代之雜環基；

〇一,-N Z

S —s〇一，S 0 2 — , — C (〇）一，一C (〇）Z3 —， —c ( 0 ) N Z 4 , 一 c ( S ) - , 一 C ( - Ν Ο Z 3 )- ，院基，經取代之烷基，烯基，經取代之烯基，炔基，經私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 ------------裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1291465

五、發明說明（12 ) 取代之炔基，碳環你 & ’ fe取代之碳環，，雜環或經取代之雜環· 芳基，經取代之芳基 Z 2係Η，〜〇2 5 〜Ν Ζ 5 一 C (〇）〜〜Ν Ζ 5 ( C ，鹵，〜c ( s ) Ζ 5，—（ -C ( 0 ) Ν ζ 5 Ζ 6 ，〜〇C (〇）Ζ 5， 2 6 , - NZ5— c〇2 〜26 Ν Z 6 N 7 , - Ν Z 5 Z 6 ，CN，〜C (〇）Z5， — c〇2Z5, c = Ν ο ζ 5 ) Ζ 6 , '—C ( s ) Ν Ζ 5 Ζ 6，〇 Ν〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ S ζ 5 , 取代之烷基，烯基，經取代之烯基，炔基，經取代宜 _ 5 快基，碳環，經取代之碳環，芳基，經取代之芳基，雜環（諸如雜芳基）或經取代之雜環； — Z 3，Ζ 4，Ζ 5，Ζ 6及ζ 7係各別爲H，鹵，烷基，經取代之院基，烯基，經取代之烯基，炔基，經取代之快基，碳環，經取代之碳環，芳基，經取代之芳基，雜環或經取代之雜環；或 ζ3，ζ 4 , Ζ 5 , Ζ6 及 Ζ7, 2 個（諸如 Ζ3 和 Ζ4, Ζ 5和Ζ 6，或Ζ 6和Ζ 7 )爲1對之1對或多對，可與其鍵結之原子一起形成碳環基，經取代之碳環基，雜環基或經取代之雜環基； η和ρ係各別選自0至1 0之整數，其中當m係〇時，ρ亦爲0 ; m係0或1之整數；且 q係1至3之整數。一 S〇Ζ S〇2 Ζ S Ο 2 Ν Ζ 5 Ζ 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公釐） -15- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465

A7 B7 五、發明說明（13 ) 本發明提供用於預防和治療節律不整和與I Kur有關之病症的新穎方法，其係使用1或多個式I化合物，其對映異構物，非對映異構物或鹽類。詳言之，本發明提供一種用於選擇性預防或治療室上節律不整之新穎方法。此外，式I化合物及其對映異構物，非對映異構物及鹽類係爲新穎之化合物，其包括式I *化合物及其鹽類： (I*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中義者一 N 一 N 一（一 C 一 S 一 C ，經 7*f-U TS3. 碳^ X 1 X2，X3，Rl，R2，R4及R5係如上述所定

R 係一〇Z5，一〇C ( o ) _ z z 5 - c ( 0 ) 2 - z 6 , z5 (c = 〇）一nz6z7

-N Z 5 Z z (s)nz5*z6 氺，一sz s〇z 〇 2 Z 5 , - S 0 2 N Z 5 Z 6 , (〇）z 3 * _ z 2 *，鹵，烷基，經取代之烷基，烯基取代之烯基，炔基，經取代之炔基，碳環，經取代之，芳基，經取代之芳基，雜環或經取代之雜環； z 2 *係非爲Η之基團，當z 3 *係雜環； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0x297公爱了 1291465 A7

五、發明說明（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 3 *係雜環或經取代之雜環； Z 5*係經取代之烷基，烯基，經取代之烯基，炔基，經取代之炔基，碳環，經取代之碳環，芳基，經取代之芳基，雜環或經取代之雜環；且 Z 6 *係Η，烷基，經取代之烷基，烯基，經取代之烯基，炔基，經取代之炔基，碳環，經取代之碳環，芳基，經取代之芳基，雜環或經取代之雜環，唯其當Ζ 5 *係未經取代之環烷基，未經取代之芳基或未經取代之苄基時， Ζ 6 *非爲Η ;或 Ζ 5 *和Ζ 6 *可與其鍵結之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，唯其Ζ 5 *和Ζ 6 *不一起形成未經取代之哌啶基，未經取代之吡咯烷基或未經取代之嗎啉基，且進一步唯其當 (i)R1和R5皆爲Η;且 (ii ) R 2係芳基或經取代之芳基；且 (Mi ) R 4係經雜環取代之芳基·，且 (iv) X1，X2及X3形成下式之環

Rr

其中R 7 *係Η或烷基時， Ζ 5 *和Ζ 6 *不一起形成未經取代之_嗪基或Ν —經烷裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -17- 1291465 A7 -------B7____ 五、發明說明（15 ) 基取代之哌嗪基。體系之化合物本發明之較佳化合物係式I化合物及其鹽類，其中1 .或多個，且特別是全部，之X 1，X 2 , X 3，R i , R 2， R3，R4及R5係選自下述之定義： R 1 係 Η ; R 2係Η，烷基，經取代之烷基，芳基，經取代之芳基，雜環，經取代之雜環，碳環或經取代之碳環； R 3 係-（C Η 2 ) η 一 Ζ 2 , -(CH2) n-C (Ο) Ζ 3 - (CH2) ρ-Ζ2,或 -(c Η 2 ) n-C (〇）NZ4 - ( C Η 2 ) p— z2; R 4係烷基或經取代之烷基；且 R 5 係 Η 或—（C Η 2 ) η — Z 2 ;且 X 1，X 2及X 3與其鍵結之原子一起形成選自下列之環： -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1291465 A7

五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R6及/或R7係爲相同或不同，且係如上述所定義者。本發明之更佳化合物係式I化合物及其鹽類，其中1 或多個，且特別是全部，之X1，X2，X3，Rl，R2, R3，R4及R5係選自下述之定義： R 1 係 Η ; R -係芳基（特別係苯基），經取代之芳基，雜環，經取代之雜環，碳環或經取代之碳環； R3 係-（CH2) n-Z2，〜（CH2) ri— C (〇）Z3 — （CH2) p-Ζ2，或 -(C H 2 ) n - C (Ο) NZ4 - (CH2) p-Z2,其中Z2係選自一c (〇）NZ5Z6，一 C〇2Z5，〜S〇2z5， - N Z 5 Z 6，- N Z 5 C 0 2 Z 6 , 〜N Z 5 C (〇）Z 6，一〇Z 5，芳基，經取代之芳基，雜環，經取代之雜環，烷基或經取代之烷基； Z 3係雜環或經取代之雜環；且 η和p係各別選自〇至3之整數； R 4係烷基或經取代之烷基； R5係Η或—（CH2) η— Ζ2,其中Ζ2係選自 -C ( 0 ) N R 5 R 6 , - C 0 2 Ζ 5 , — NR5R6，芳基，經取代之芳基，烷基或經取代之烷基；且 X1，X2及X3與其鍵結之原子一起形成選自下列之运· -----------·裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -19- 1291465 A7 ______B7 五、發明說明（17 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之最佳化合物係式Ϊ化合物及其鹽類，其中1 或多個，特別是全部，之X1，χ2，χ3，Rl，R2， R3，R4及R5係選自下述之定義： R 1 係 Η ; R 2係芳基（特別係苯基），經取代之芳基，雜環，經取代之雜環，碳環或經取代之碳環； R 3係雜環，經取代之雜環，一 C (〇）N Z 5 Z 6， -C (〇）Z 3 - C Ο N Z 5 Z 6 , 一 C (〇）Z3z2 或 —C (〇）Z 3 — C〇2 Z 5 ,其中z 3係雜環或經取代之雜環，且Z 2係芳基或經取代之芳基；R 4係烷基（特別係低級院基）或經取代之烷基（特別係經鹵取代之烷基或經烷氧基取代之烷基）； R 5係Η，烷基或經取代之烷基；且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X1，X2及X3與其鍵結之原子一起形成選自下述之垣·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ---— _B7__ 五、發明說明（18 ) 其中 R6係Η或C (〇）Z5，其中z5係烷基或碳環；且 R '係各別選自Η，烷基，經取代之烷基（特別係經鹵取代者），鹵或c Ν。發明詳述下述係本說明書所使用之基團的定義。除非另有說明，該等基團之定義係適用於本說明書全文所述及之個別基團或另一基團之部份基團。「院」或「烷基」係C i i 2 (適宜地c i — 8 )直鏈或支鏈煙基，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，一丁基’特丁基’戊基，己基，庚基，辛基等。通常最適且者係低級；^兀基，即C 1 — 6院基。「經取代之院基」係終 1或2個基團（諸如上述R 1定義中所述之基團）加以取代之烷基，該基團適宜地係選自芳基，經取代之芳基，雜環，經取代之雜環，碳環，經取代之碳環，鹵，羥基，烷氧基（可選擇地經取代），芳氧基（可選擇地經取代），户酯（可選擇地經取代），芳酯（可選擇地經取一 7 ，坑酿基（可選擇地經取代），芳醯基（可選擇地經取代）气基，硝基，胺基，經取代之胺基，醯胺，內醯胺，尿素氨基甲酸乙酯，磺醯基等。「烯基」係C 2 — i 2 (適宜地c 2 — 4 )直鏈或支鏈且含有至少1個碳碳雙鍵（順式或反式）之烴基，諸如乙燦基。「經取代之嫌基」係經1或2個基團（諸如上述R 1定義 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H--------訂---------^9— 本紙張尺度適用中國國家標準格（21〇 x 297公爱） -21 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（19 ) 2所述之基團）加以取代之稀基，該基團適宜地係選自芳二經取代之芳基’雜環，經取代之雜環，碳環，經取代之碳環’自’趨基，院氧基（可選擇地經取代），芳氧基 (可選擇地經取代），院醋（可選擇地經取代），芳醋（可選擇地經取代），院酶基（可選擇地經取代），芳酸基 (可選擇地經取代），氰基，硝基，胺基，經取代之胺基 ’酿胺’內酸胺，尿素，氨基甲酸乙醋，_基等。訂「炔基」係（適宜地c2_4)直鏈或支鏈且含有至少1個碳碳三鍵之烴基’諸如乙炔基。「經取代之炔基」係經1或2個基團（諸如上述R1定義中所述之基團）加以取代之炔基，該基團適宜地係選自芳基，經取代之芳基，雜環’經取代之雜環，碳環，經取代之碳環，I裡基，院氧基（可選擇地經取代），芳氧基（可選擇地_ 代），院酯（可選擇地經取代），芳酯（可選擇地經取代 )，烷醯基（可選擇地經取代），芳醯基（可選擇地經取代），氰基，硝基，胺基，經取代之胺基，胺，內醯胺，尿素，氨基甲酸乙酯，磺醯基等。 ’ 「方」或「芳基」係芳基同素環（即烴）含有單環，雙環或三環之基團，適宜地含有6至12節，諸如苯基，萘基及聯苯基。苯基係適宜之芳基。「經取代之芳基」係經1或多個基團（諸如上述R1定義中所述之基團）加以取代之方基，該基團係適宜地選自烷基，經取代之烷基，烯基（可選擇地經取代），芳基（可選擇地經取代），雜壤 (可選擇地經取代），鹵，羥基，烷氧基（可選擇地經取本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x_297公爱 -22 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ——-_ 五、發明說明（2〇 ) 代\，方氧基（可選擇地經取代），烷醯基（可選擇地經取代），方醯基（可選擇地經取代），烷酯（可選擇地經 =代），芳酯（可選擇地經取代），氰基，硝基，胺基，糸工取代之胺基，醯胺，內醯胺，尿素，氨基甲酸乙酯，磺醯基等，其中可選擇地丨或多對取代基及其鍵結之原子一起形成3至7節環。「環院基」和「環烯基」係（：3_15單，雙或三同素環基’該等環係個別地爲完全飽和和部份未飽和。「環烯基」包括整個非爲芳族基之二和三環系統，但含有芳族部份 (例如，苟，四氫萘，二氫茚，.及其類似物）。多環環烷基之環可經稠和，橋連及/或連接（經由1或多個螺單元 )° 「經取代之環烷基」和「經取代之環烯基」係個別爲經1或多個基團（諸如上述R 1定義中所述之基團）加以取代之環烷基和環烯基，該取代基適宜地係選自芳基，經取代之芳基，雜環，經取代之雜環，碳環，經取代之碳環，鹵，羥基，烷氧基（可選擇地經取代），芳氧基（可選擇地經取代），烷酯（可選擇地經取代），芳酯（可選擇地經取代），烷醯基（可選擇地經取代），芳醯基（可選擇地經取代），氰基，硝基，胺基，.經取代之胺基，薩胺，內醯胺，尿素，氨基甲酸乙酯，磺醯基等。「碳環」或「碳環基」係環烷基和環烯基。「經取代之碳環」或「經取代之碳環基」係經1或多個如環烷基和環烯基之定義所述之基團加以取代的碳環或碳環基。「鹵素」和「鹵」係氟，氯，溴及碘。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 1291465 A7 B7 五、發明說明（21 ) 「雜環」或「雜環基」係完全飽和或部份或完全未飽和，包括芳族環基（「雜芳基」）或非芳族環基（例如， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3至13節單環，7至17節雙環，或10至20節三環系統，適宜地含有總計3至1 0個環原子），其係於至少 1個含有碳原子之環上含有至少1個雜原子。含有雜原子之雜環基的每1個環可含有1，2，3或4個選自N，0 及/或S之雜原子，其中N和S雜原子係可選擇地被氧化且N雜原子係可選擇地被季化。雜環基可連接至該環或環系統上之任何1個雜原子或碳原子。多環雜環基之環可經稠和，橋連及/或連接（經由1或多個螺單元）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製單環雜環基之實例包括吖啶基，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氮雜環丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，異噁唑烷基，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2 -酮基哌嗪基，2 -酮基哌啶基，2 —酮基吡咯垸基，2 -酮基吖庚因基，吖庚因基，4 一哌啶酮基，吡π定基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，四氫吡喃基，四唑基，三唑基，嗎啉基，硫雜嗎啉基，硫雜嗎啉基亞砸，硫雜嗎啉基硕，1，3 —二噁茂烷及四氫一 1， 1 一二酮基噻嗯基，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1291465 A7 B7 五、發明說明（22 ) 及其類似基團。雙環雜環基之實例包括吲哚基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並噻嗯基，奎寧環基，喹啉基，四氫異喹啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，苯並吡喃基，4-氮雜茚基，苯並呋喃基，二氫苯並呋喃基，色酮基，香豆素基，苯並二噁茂基，二氫苯並二噁茂基，苯並二氧雜環己二烯基，噌啉基，喹噁啉基，吲唑基，吡咯並吡啶基，呋喃並吡啶基 (諸如，呋喃並〔2，3 — c〕吡啶基，呋喃並〔3 , 2 一b〕吡啶基或呋喃並〔2， 3-b〕吡啶基），二氫異吲哚基，二氫喹唑啉基（諸如，3，4 —二氫—4 一酮基 -喹唑啉基），四氫喹啉基，氮雜二環烷基（諸如，6 -氮雜雙環〔3 · 2 · 1〕辛烷），氮雜螺烷基（諸如，1 ，4 一二氧雜一 8 -氮雜螺〔4 · 5〕癸烷），咪唑並d比啶基（諸如，咪唑並〔1 , 5 — a〕d比啶一 3 —基），三唑並吡啶基（諸如，1，2，4 —三唑並〔4， 3 — a〕吡啶—3 -基），及六氫咪唑並毗啶基（諸如，1，5， 6，7，8，8a —六氫咪唑並〔1， 5 — a〕吡啶—3 —基）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-丨------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） _ 25 1291465 A7

及其類似基團。 Η環雜環基之實例包括咔唑基，苯並吲唑基，菲繞啉基’吓π定基，菲D定基，咕噸基，及其類似基團。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「經取代之雜環」和「經取代之雜環基」係經丨或多個基團（諸如上述R:定義中所述之基團）加以取代之雜環和雑環基，該基團係適宜地選自烷基，經取代之烷基，烯基，酮基，芳基，經取代之芳基，雜環，經取代之雜環，碳環（可選擇地取代），鹵，羥基，烷氧基（可選擇地經取代），芳氧基（可選擇地經取代），烷醯基（可選擇地經取代），芳醯基（可選擇地經取代），烷酯（可選擇地經取代），芳酯（可選擇地經取代），氰基，硝基，醯胺基，胺基，經取代之胺基，內醯胺，尿素，氨基甲酸乙酯 ’磺酿基等，其中可選擇地1或多對取代基及其鍵結之原子一起形成3至7節環。「烷醯基」係連接至羰基之烷基（其係如上述般可選擇地加以取代）（即—C (〇）一烷基）。同樣地，「芳醯基」係連接至羰基之烷基（其係如上述般可選擇地加以取代）（即一 C (〇）一芳基）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本說明書中，可選擇基團及其取代基以生成安定之部份及化合物。式I化合物可生成鹽類，該鹽類亦涵蓋於本發明之範圍內。除非另有說明，本文所述之式I化合物係包括其鹽類。「鹽（類）」係與無機及/或有機酸和鹼所形成之酸性及/或鹼性鹽（類）。此外，當式I化合物同時含有酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 -—__B7 五、發明說明（24 ) 性部份和鹼性部份時，可生成兩性離子（內鹽），其係亦涵蓋於「鹽（類）」之範圍內。藥學上可接受（即非毒性，生理上可接受）之鹽類係較爲適宜的，雖然亦可使用其他之鹽類（例如，於製備期間所使用之分離或純化步驟中 )。可生成式I化合物之鹽類，例如，於基質（諸如其中鹽沈澱者）中或於水性基質中且隨後進行冷凍乾燥，藉由令式I化合物與酸或鹼（諸如當量者）反應。含有鹼性部份之式I化合物可與各種不同之有機和無機酸形成鹽類。酸加成鹽類之實例包括乙酸鹽（諸如，與乙酸或三鹵乙酸（例如，三氟乙酸）所形成者），己二酸鹽，藻朊酸鹽，抗壞血酸鹽，門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽（與鹽酸所形成 )，氫溴化物（與氫溴酸所形成），氫碘化物，2 -羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽（與馬來酸所形成），甲烷磺酸鹽（與甲烷磺酸所形成），2 -萘磺酸鹽，菸酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3 —苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽（諸如，與硫酸所形成者），磺酸鹽（諸如上述），酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，十一烷酸鹽，及其類似鹽類。含有酸性部份之式I化合物可與各種不同之有機和無本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ____B7 五、發明說明（25 ) 機鹼性生成鹽類。鹼性鹽之實例包括銨鹽，鹼金屬（諸如 Na，L i及K)鹽，鹼土金屬（諸如Ca和Mg)鹽，與有機鹼（例如，有機胺）所形成之鹽（諸如，苄星（ benzathines )，二環己胺，脫氫松香胺（與N, N -二（脫氫松香基）乙二胺所形成），N -甲基一 D —葡萄糖胺，N-甲基一D-葡萄糖醯胺，及特丁胺），及與胺基酸 (諸如精氨酸，離胺酸）所形成之鹽，及其類似鹽類。利用諸如低級烷基鹵（例如，甲基，乙基，丙基及丁基之氯化物，溴化物及碘化物），硫酸二烷酯（例如，硫酸一甲酯，二乙酯，二丁酯及二戊酯），長鏈鹵化物（例如，癸基，十二烷基，十四烷基及硬脂醯之氯化物，溴化物及确化物，方院基鹵（例如，卡基漠和苯乙基漠）及其他之試劑，可季化鹼性含氮之基團。本說明書亦包括本發明化合物之前藥和溶劑化物。「前藥」係某種化合物，其係經投服至個體體內藉由代謝或化學過程進行化學轉化以生成式I化合物，或其鹽及/或溶劑化物。式I化合物之溶劑化物適宜地係水合物。式I化合物及其鹽類可存有互變異構型式，所有該互變異構型式係爲本發明之一部份。本說明書亦包括本發明化合物之所有立體異構物，諸如因各種不同之R和Z取代基的不對稱碳原子所可能存在者，其包括對映異構型式（甚至於不存在不對稱碳原子時亦可能存在）和非對映異構型式。本發明化合物之個別立體異構物可爲，例如，本質上不含有其他之異構物，或可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -28- -----------裝--------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 A7 B7 五、發明說明（26 ) 加以混合，例如形成消旋物或與其他立體異構物或其他經選擇之立體異構物混合。本發明化合物之對掌中心可爲S 或 R 構型，如 IUPAC 1974 Recommendations 所定義者。「包括」，「諸如」，「例如」及其類似之用語係用於表示較佳之體系，而非用於限制本發明之範圍。反應示意圖利用下述列示之步驟順序，可製備式I化合物。裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 2. 七: R1 R2 2.

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z5z6nh 此製備方法中所使用之化合物1，1及i係爲可購得之商品或可藉由熟習此技藝之人士所習知之方法加以製備。例如，藉由 Whzeman ( JOC 1991，56(5)，1713 )所插述之方法，可製備式丄_化合物（其中R3=conz5z6) ，該方法包含於不存在溶劑的情況下或於適當之溶劑（二甲苯，甲苯等）中，加熱胺和特丁氧基一/3 —酮酯。〇 2^ (R3=CONZ5Z6) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 1291465 A7 五、發明說明（27 ) 另外，於一 1 0 〇°C至2 2 °C之溫度下且於適當之溶劑（諸如二氯甲烷）中，令胺與二烯酮反應可製備式丄_化合物（其中R4 =甲基且R3二C〇NZ5Z6)。〇藉。例如苯或二哌啶）應期間成之水物。 r4^r3 (R3=CONZ5Z6) (r4 =甲基）由修改Knovenagel之縮合方法，可製備式1化合物，於2 2 °C至1 7 0 °C之溫度下，在溶劑（諸如甲甲基甲醯胺）中，且於酸（諸如乙酸）和鹼（諸如之存在下，縮合式1化合物和式1化合物，且於反藉由利用4 A乾分子篩或Dean-Stark阱以除去所生，生成順式和反式立體異構物之混合物的式i化合 z5z6nh Ό 人2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HOAc,呢D定

藉由於3 0 °C至1 5 0 °C之溫度下且於醇溶劑（諸如乙醇或丙醇）中加熱，或藉由於3 0 °c至1 5 0 °C之溫度下且於溶劑（諸如二甲基甲醯胺）中及於鹼（諸如乙酸鈉 )之存在下加熱，令式3化合物與式1__化合物Its合，亦可製備式I化合物。 -----I--I I IAW I I--I--^0 — — — — — — — >^w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -30- 1291465 A7 B7 五、發明說明（28

藉由於3 0 °C至1 5 0 °C之溫度下，於適當之溶劑（諸如二甲基甲醯基）中且於鹼（諸如Na2C〇3或 NaHC〇3)之存在下加熱，令式丄j匕合物，式1化合物及式雜環縮合，可製備式I化合物（其中R3 =酯）。人 2_ 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X3^< 51腿.、於0至1 5 0 °C之溫度下且在溶劑（諸如甲苯）中，令式I化合物（其中R3 =酯）與適當之胺和三甲基鋁反應，可製備式I化合物（其中R 3 =醯胺）。

X

N-R 工|醋 II 3 (R

--------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 -

_由熟習此技藝之人士所習知之醯胺化方法，縮合式合物（其中r3=C〇〇H)和適當之胺，亦可製備式 1化合物（其中R 3 =醯胺）。例如，於溶劑（諸如二氯甲院）中，令式I化合物（其中R3=C〇OH)與1—〔3 ~ (二甲基胺基）丙基〕一 3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（ 1291465 五、發明說明（29 )

E D c I )和二甲基胺基吡啶（DMAP)反應，生成式化合物（其中R 3 =醯胺）。

(R3 = COOH) (R3 = CONZ5Z6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藉由令式且_化合物與反應物M - R5反應可生成式I化合物（其中R 5係非爲Η之取代基），即式I a化合物（其中Μ係C 1，B r，OR等，且R5係如上述所定義者但非爲Η )。

藉由令式1化合物與反應物Μ - R6反應，可生成式I 化合物（其中X 1，X 2及X 3形成下式結構之環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 1291465 A7 B7 五、發明說明（3〇 )

其中R 6係非爲Η之取代基），即式I b化合物（其中 Μ係Cl，Br, OR等，且R6係如上述）。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藉由縮合式I化合物（其中R 3係酸或酯）與胺（經由連接基與Μ連接），可生成式I c化合物（其中R3係含有胺基之雜環）°Μ可爲ΝΗ2， NHR， SH或OH。可選擇之連接基單元係使形成未經取代，經取代或稠合之雜環

33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7

五、發明說明（31 ) 如下述實施例所說明者，藉由化學合成之慣用方法，經將取代基轉化爲其他之官能基，可自上述方法所製備之化合物製備本發明範圍內之其他化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由熟習此技藝之人士所習知之方法，利用非消旋性合成或解析，可得到非消旋型式且含有對掌中心之式I化合物。於實施例中，非消旋性化合物係註記爲「對掌性」〇於下述之實施例中，爲避免於反應中產生不欲之沈澱物，保護反應性官能基（諸如羥基，胺基，硫代或羧酸，其係在於最終產物中）係必要的。導入及除去保護性基團係爲熟悉此技藝之人士所習知者，例如參閱文獻Green，T. W.，「Protective Groups in Organic Synthesis’’，John

Wiley and Sons, 1991」。用途經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明範圍內之化合物係抑制電壓閘K +孔道之K v 1 子群，因此係用於治療及/或預防各種病症：節律不整，包括室上節律不整，心房節律不整，心房撲動，心房纖維性顫動，心臟局部缺血之倂發症，且充作心率控制率；心絞痛，包括Pnnzmetal氏徵候群之舒緩，血管痙攣徵候群及變異徵候群；胃腸病症，包括回流性食道疼痛，官能性消化不良，能動性病症（包括便秘和腹瀉），及應激性大腸徵候群；血管和內臟平滑肌之病症，包括氣喘，慢性阻礙性肺疾病，成人呼吸困難徵候，周圍血管疾病（包括間歇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 1291465 A7 B7 五、發明說明（32 ) 性跛行），靜脈功能不足，陽萎，大腦和冠狀肌肉痙攣，及Raynaud氏疾病；發炎和免疫疾病，包括發炎性腸疾病，類風濕性關節炎，移植排斥，氣喘，慢性阻礙性肺疾病，胰囊性纖維變性，及動脈粥樣硬化；細胞增生性病症，包括再狹窄和癌症（包括白血病）；聽覺系統病症；視覺系統病症，包括黃斑變性和白內障；糖尿病，包括糖尿病性視網膜病變，糖尿病性腎病變及糖尿病性神經病；肌肉疾病，包括肌強直病和消瘦；周圍神經病變；認知病症；偏頭痛；記憶喪失，包括Alzheimei*氏疾病和癡呆；CNS調控之能動性功能不良，包括Parkinson氏疾病和共濟失調；癲癎；及其他離子孔道調介之病症。本發明之化合物因充作電壓閘K +孔道之K1子群之抑制劑而用於治療各種不同之病症，其包括器官或組織移植所產生之抗性，由骨髓移植所造成之移植物/宿主疾病，類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，Hashimoto氏甲狀腺炎，多重硬化症，重症肌無力，第I型糖尿病症葡萄膜炎，青少年期發生或近期發生之糖尿病，後葡萄膜炎，過敏性腦脊髓炎，血管球性腎炎，由致病性微生物所造成之感染性疾病，發炎性和過度增生皮膚疾病，牛皮癬，異位性皮膚炎，接觸性皮膚炎，濕疹性皮膚炎，脂溢性皮膚炎，扁平台癬，天疱瘡，大疱性類天疱瘡，大疱性表皮鬆解，蓴麻疹，血管性水腫，血管炎，紅斑症，皮下嗜紅血球增. 多症，紅斑狼瘡，痤瘡，斑禿，角膜結膜炎，春季結膜炎，與Behcet氏疾病有關之葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------丨—訂-----I--. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 炎，圓錐形角膜，角膜上皮營養不良，角膜白斑，眼天疱瘡，Mooren 氏角膜潰瘍，Graves 氏眼病，Vogt-Koyanagi· Karada徵候，肉樣瘤病，花粉過敏，可逆性阻礙性呼吸道疾病，支氣管氣喘，過敏性氣喘，內因性氣喘，外因性氣喘，塵粒性氣喘，慢性或難治性氣喘，晚期氣喘及呼吸道過度反應，支氣管炎，胃潰瘍，由局部缺血性疾病和血栓所引起之血管損傷，局部缺血性腸疾病，發炎性腸疾病，壞死性小腸結腸炎，與熱灼傷有關之腸損傷，白三烯B 4調節之疾病，Coeliaz疾病，直腸炎，嗜酸細胞性胃腸炎，著色性蓴麻疹，Crohn氏疾病，潰瘍性結腸炎，偏頭痛，鼻炎，濕疹，間質性腎炎，Goodpasture氏徵候，溶血性尿毒症徵候群，糖尿病性腎病變，多發性肌炎，Guillain-Barre徵候，Meniere氏疾病，多發性神經炎，多重神經炎，單神經炎，脊神經根病，甲狀腺機能亢進症，B a s e d 〇 w氏疾病，純紅血球性貧血，再生障礙性貧血，再生不良性貧血，特發性血栓性血小板減少性紫瘢，自體免疫溶血性貧血，粒性白血球缺乏症，惡性貧血，巨紅血球性貧血，紅血球發生不能，骨質疏鬆，肉樣瘤病，纖維化肺，特發性間質性肺炎，皮肌炎，尋常性白斑，尋常性魚鱗癬，光過敏性，皮膚T細胞淋巴瘤，動脈硬化，動脈粥樣硬化，主動脈炎徵候，多動脈炎，心肌變性病，硬皮病，Wegener氏肉芽腫，Sj〇gren氏徵候，肥胖病，嗜伊紅血球性筋膜炎，齒齦損傷，牙周炎，齒槽骨炎，牙骨質炎，血管球性腎炎，經預防脫毛髮或提供植髮及/或促進毛髮再生和生長所造成之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- -----------— I—^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 五、發明說明（34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 力丨生儿¥或老年性充髮，肌營養不良；p y 〇 d e『m &和 Sezary氏徵候，Add1S〇n氏疾病，保存時所發生之器官局部缺血再灌流損傷，移植或局部缺血疾病，肉毒素性休克，假膜性結腸炎，由藥物或輻射所引起之結腸炎，局部缺血性急性腎功能不足，慢性腎功能不足，由肺部氧或藥物所引起之毒素性疾病，肺癌，肺氣腫，白內障，鐵塵肺，視網膜炎，Pigentosa，老年黃斑變性，玻璃體瘢痕形成，角膜驗灼燒，紅斑性皮炎多形，線性I g A球形皮炎，水泥皮炎，齒齦炎，牙周炎，敗血症，胰腺炎，由環境污染所引起之疾病，老化，致癌，癌轉移，低氣壓病，由釋出組織胺或白三烯一 C 4所引起之疾病，Behcet氏疾病，自體免疫肺炎，原發性膽汁性肝硬化，肝硬化膽管炎，部份肝切除，急性肝壞死，由毒素引起之壞死，病毒性肝炎，休克，缺氧，B型肝炎，非A /非B型肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝衰竭，猛暴性肝衰竭，後發性肝衰竭，急性/ 慢性肝衰竭，化學治療作用變化，巨細胞病毒感染， H C Μ V感染，A I D S，癌症，老年性皮膚炎，外傷，及慢性細菌感染。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物係抗節律不整劑，其係用於預防及治療 (包括部份減輕或治療）節律不整。本發明範圍內之化合物係充作K v 1 · 5之抑制劑，因此係特別地用於選擇性預防及治療室上節律不整，諸如心房纖維性顫動和心房撲動。「選擇性預防及治療室上節律不整」係表示預防或治療室上節律不整，其中心房有效反拗期之延長對心室有效反 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35 ) 拗期之延長的比例係大於1 : 1。此比例適宜地係大於4 :1，較適宜地係大於1 0 : 1，且最適宜地係於未顯著地偵測到心室有效反拗期之延長的情況下，達成心房有效反拗期之延長。此外，本發明範圍內之化合物阻斷I κ u r，因此可用於預防及治療所有與I K u r有關之病症。藉由投服I κ u r 阻斷劑可預防，部份減輕或治療「與I K u r有關之病症」。已知K v 1 . 5基因係表現於胃組織，小腸/結腸組織，肺動脈及胰臟/3細胞中。因此，投服I K u r阻斷劑可用於治療病症，諸如回流性食道疼痛，官能性消化不良，便秘，氣喘及糖尿病。另外，已知κ V 1 · 5基因係表現於垂體前葉中。因此，投服I κ u r阻斷劑可刺激釋出生長激素。再者，I K U r阻斷劑可用於細胞增生病症（諸如白血病）和自體免疫疾病（諸如類風濕性關節炎和移植排斥）。因此，本發明提供預防或治療一種或多種上述病症之方法，其包含投服至需要治療之病患體內有效用量之至少一種式I化合物的步驟。本發明之方法可使用其他之治療劑（諸如下述者）以倂用本發明之化合物。於本發明之方法中，可於投服本發明之化合物之前，同時或之後投服該其他之治療劑。本發明亦提供藥學組成物，其包含能夠預防或治療i 種或多種上述病症之有效含量的至少1種式I化合物或其鹽，及藥學上可接受之載體或稀釋劑。本發明之組成物可含有其他如下所述之治療劑，且可依據熟習藥學製劑技藝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 之人士所習知之技術，藉由利用，例如，慣用之固體或液體載體或稀釋劑及適宜所欲投藥型式之藥學添加劑（例如，佐劑，黏合劑，保存劑，安定劑，香料等）加以調製。投服式I化合物可藉由任何適當之方式，例如，口服，諸如藥片，膠囊，顆粒或粉末之型式；舌下；經頰；非經腸，諸如皮下，靜脈內，肌內，或胸骨內注射或灌流（例如，無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液）；經鼻，諸如吸入噴霧；局部，諸如乳霜或軟膏之型式；或經直腸，諸如栓劑型式；以含有非毒性藥學上可接受之載體或稀釋劑之單一劑量製劑。本發明化合物之投藥型式可爲，例如，立即釋出或延時釋出。藉由使用含有本發明之化合物的適當藥學組成物可達成立即釋出或延時釋出，或特別地藉由使用裝置（諸如皮下移入物或滲透泵）以達成延時釋出。當該式I化合物係經投服以預防或治療節律不整時，投服該化合物可達成化學轉化以成爲正常之竇性節律，或可選擇地該化合物可與電心臟轉化裝置合倂使用。口服給藥之組成物的實例包括懸浮液，其可含有，例如，微結晶纖維素以作爲主體，藻朊酸或藻朊酸鈉以充作懸浮劑，甲基纖維素以充作黏度增強劑，及甜味劑或芳香劑（如此技藝所習知者）：及立即釋出型藥片，其可含有，例如，微結晶纖維素，磷酸二鈣，澱粉，硬脂酸鎂及/ 或乳糖及/或其他佐劑，黏合劑，延伸劑，崩解劑，稀釋劑及潤滑劑（如此技藝所習知者）。亦可藉由舌下及/或經頰投藥以通過口腔以投遞式I化合物。可使用慣用型式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I--裝 -----！訂·—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 39- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __________B7 五、發明說明（37 ) 之模製藥片，壓縮藥片或冷凍乾燥藥片。組成物之實例包括利用迅速溶解之稀釋劑（諸如甘露糖醇，乳糖，蔗糖及 /或環糊精）以調製本發明之化合物。該調製劑亦可包括咼分子量佐劑，諸如纖維素（avicel )或聚乙二醇（ P E G )。該調製劑亦可包括佐劑以幫助黏膜附著，諸如羥丙基纖維素（HPC)，羥丙基甲基纖維素（HPMC )，羧酸鈉甲基纖維素（S C M C ),馬來酐共聚物（例如，Gantrez )，及釋出控制劑（諸如，聚丙烯酸共聚物，例如Carbopol 934 )。爲便於製作和使用，亦可加入潤滑劑，滑動劑，香料，著色劑及安定劑。鼻用溶膠或吸入投藥劑之組成物實例包括鹽水溶液，其可含有，例如，苄醇或其他之適當保存劑，吸收促進劑以增進生物可利用性，及/或其他溶解劑或分散劑（諸如此技藝已習知者）。用於非經腸給藥之組成物實例包括可注射之溶液或懸浮液，其可含有，例如，適當之非毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇，1，3 - 丁二醇，水，

Ringer氏溶液，等滲N a C 1溶液，或其他適當之分散劑或濕潤劑及懸浮劑，包括合成單或二甘油酯，及脂肪酸（包括油酸）。用於直腸給藥之組成物實例包括栓劑，其可含有，例如，適當之非應激性佐劑，諸如椰子油，合成甘油脂或聚乙二醇，其係於常溫下爲固體，但於直腸道中液化及/或溶解以釋出藥物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 A7 ____ B7__ 五、發明說明（38 ) 局部投藥之組成物實例包括局部用載體，諸如 Plastibase (以聚乙烯凝膠之礦物油）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟習此技藝之人士可決定本發明化合物之有效用量，其包括成人劑量爲約0 · 0 0 1至1 0 〇 m g活性化合物 / k g體重/天，該劑量可以單一劑量或分開之個別劑量 (諸如每天1至4次）進行給藥。應了解的是對特定之病患，可改變劑量和給藥頻率，其係取決於各種不同之因素，包括所使用特定化合物之活性，該化合物之代謝安定性和作用期間，病患本身，年齡，體重，健康狀態，性別，飮食，投藥模式和時間，排泄速率，藥物結合性，及特定病症之嚴重性。適宜之治療病患包括動物，最適宜者爲哺乳動物（諸如人類），及區域內動物（諸如狗，貓及其類似動物）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之化合物可單獨使用或與1種或多種用於治療上述病症或其他病症之適當治療劑倂用，該治療劑包括：其他之抗節律不整劑，諸如第I型藥劑（例如， propafenone)，第 Π 型藥劑（例如，carvadiol 和 propranolol),第 ΙΠ 型藥劑（例如，sotalol，dofetilide， a m i o d a r ο n e，a z i m i 1 i d e 及 i b u t i 1 i d e ),第 IV 型藥劑（例如， diltiazem 和 verapamil )，5 Η T 拮抗劑（例如， sulamserod, serraline 及 tropsetron )，及 dronedarone ; 離子孔道阻斷劑（L型和T型）諸如diltiazem，verapamil, nifedipine，amlodipine 及 mybefradil ;環氧化酶抑制劑（即，C〇X — 1及/或C〇X — 2抑制劑，諸如aspinn，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（39 ) indomethacin, ibuprofen, piroxicam, naproxen, celebrex, vioxx及NSAIDs ;抗血小板劑，諸如GPnb/ma 阻斷劑（例如，abciximab，eptifibatide 及 tirofiban)， P 2 Y 1 2 拮抗劑（例如，clopidogrel，ticlopidine 及03-7 4 7 )，血栓院受體拮抗劑（例如，ifetroban ),阿斯匹林，及P D E —瓜抑制劑（例如，dipyridamole )倂用或不倂用的阿斯匹林；利尿劑，諸如c h 1 〇 r 〇 t h i a z i d e, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethi azide, methyl chlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide, benzthiazide, ethacrynic acid tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamtrenene, amiloride，及 spironolactone ;抗高血壓劑，諸如α -腎上腺素阻斷劑，万-腎上腺素阻斷劑，C a + 2孔道阻斷劑，利尿劑，腎活素抑制劑，A C E 抑制劑（例如，captropril，zofenopril, fosinopril，enalapril ，ceranopril, cilazopril, delapril，pentopril, quinapril, ramipril，lisinopril )，A Π 拮抗劑（例如，losartan， irbesartan，valsartan )，ET 括抗劑（例如，sitaxsentan， atrsentan 及 USP 5，6 1 2, 3 59 和 6,043， 265所揭示之化合物），ET/ΑΠ雙拮抗劑（例如，W〇 0 0 / 0 1 3 8 9所揭示之化合物），中性內肽酶（N E P )抑制劑，血管肽酶抑制劑（ N E P — A C E 雙抑制劑，例如 omapatrilat 和 gemopatrilat )，硝酸鹽，及與該抗高血壓劑之組合；抗血栓/抗血栓 -----------裝-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 1291465 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（40 ) 生成劑，諸如組織胞漿素原活化因子（t P A )，重組 t P A， tenecteplase ( T N K ) , lanoteplase ( η P A ) ，因子W a抑制劑，因子X a抑制劑，凝血酶抑制劑（例如，hirudin 和 argatroban ) , P A I — 1 抑制劑（即， t P A抑制劑之非活化劑），α 2 -抗胞漿素抑制劑，鏈激酶，尿激酶，前尿激酶，茴香醯化胞漿素原鏈激酶活化因子複合物，及動物和唾液腺胞漿素原活化因子；抗凝固劑，諸如殺鼠靈和肝素（包括未分液和低分子量肝素，諸如 enoxaparin 和 dalteparin ) ;HMG - CoA 還原酶抑制劑，S者如 pravastain lovastatin，atorvastatin，simvastatin， NK-104 ( a.k.a. itavastatin，或 nisvastatin 或 nisbastatin ) 及 ZD-4522 ( a.k.a. rosuvastatin，或 atavastatin 或 visastatin );其他膽固醇/脂降低劑，諸如鯊烯合成酶抑制劑， fibrates，及膽酸膈離物（例如，questran );抗增生劑，諸如環孢菌素 A, taxol，FK 506，and adriamycin ;抗腫瘤劑，諸如 taxol，adriamvcin，epothilones，cisplatin 及 carboplatin ;抗肥胖劑，諸如二胍類（例如，metformin ) 葡糖脊酶抑制劑（例如，a c a r b 〇 s e )，胰島素， meglitinides (例如，repalinide),磺醯脲類（例如， glimepiride，glyburide 及 glipizide )，二脈 glyburide 結合物 (即 glucovance ) , thiozolidinediones (例如， troglitazone, rosiglitazone 及 pioglitazone ) ， P P A R — r 激動劑，a P 2抑制劑，及D P 4抑制劑；甲狀腺擬似劑 (包括甲狀腺受體拮抗劑，例如thyrotropin，polythyroid， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- i. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) KB- 1 300 1 5，及dronedarone );礦物皮質激素受體拮抗劑，諸如 spironolactone和eplerinone ;生長激素促分泌素（例如，alendronate和raloxifene );激素替代治療劑，諸如雌激素（包括於pre mar in中之共轭雌激素）和雌二醇；抗抑鬱劑，諸如n e f a ζ 〇 d ο n e和s e r t r a 1 i n e ;抗焦慮劑，諸如 diazepam, lorazepam, buspirone,及 hydroxyzine pamoate ；口服避孕劑；抗潰瘍和胃與食道回流疾病劑，諸如 famotidine，ranitidine，及 omeprazole ;抗肥胖劑，諸如 orlistat ;心肌糖苷，包括digitalis和ouabain ;磷酸二酯酶抑制劑，包括P D E瓜抑制劑（例如，cilostazol )，及 P D E V抑制劑（例如，sildenafil );蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；類固醇抗發炎劑，諸如p r e d n i s ο n e和 dexamethasone ;以及其他抗發炎劑，諸如enbrel。當與本發明之化合物倂用時，上述其他治療劑之用量係參考文獻 Physicians’ Desk Reference ( P D R )所描述者，或由熟悉此技藝之人士加以決定。測定化合物充作I κ u r抑制劑之活性大小的分析方法係爲此技藝所習知者，且係描述於文獻，諸如，：i. Gen. Physiol. Apr; 101(4):513-43，和 Br· J. Pharmacol. 1995 May; 1 1 5 (2): 267-74 中。測定化合物充作K v 1子群之其他成員的抑制劑之活性大小的分析方法亦爲此技藝所習知者。例如，利用文獻 Grissmer S, et al., Mol Pharmacol 1994 Jun; 45(6):1227-34 所描述之方法可測定K v 1 · 1，K v 1 · 2及K v 1 · 3 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（42 ) 之抑制作用。利用文獻Petersen KR and Nerbonne JM， Pflugei:s Arch 1 999 Feb; 547(3):38 1 -92 所描述之方法可測定κ ' Γ · 4之抑制作用。利用文獻Bowlby MR and Levitan IB，J Neurophysiol 1 995 Jun; 73(6):222 1 -9 所描述之方法可測定K v 1 · 6之抑制作用。且，利用文獻 Kalman K, et al., J Biol Chem 1 998 Mar 6; 2 7 3( 1 0):5 85.1 -7所描述之方法可測定K v 1 · 7之抑制作用。本發明範圍內之化合物證實K v 1分析（如上述者）之活性。本說明書所描述之所有文獻皆倂入本案以充作參考。下述之實施例和製備係描述本發明及製備和利用本發明之方法，且係用於說明而非限制本發明。應了解的是存有其他較佳體系，符合本發明之精神和範圍，如申請專利範圍所描述者。本文所使用之簡稱係定義如下。 CD I =羰基二咪唑 D CM =二氯甲烷 D M A P =二甲基胺基吡 DMF =二甲基甲醯胺 DMPU 二 1， 3 —二甲基一3， 4， 5， 6 —四氫 —2 ( 1 Η ) -嘧啶酮 EDCI (或EDC)二1— (3 —二甲基胺基丙基 )一3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 Μ+Η=單同位素質量+質子 E t =乙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- ----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 A7 _B7五、發明說明（43 ) h =小時經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η Ρ L C — 局效液相層析 Η 〇 B T 羥基苯並二唑 L C / M S r= 液相層析 / 質譜儀 Μ 0 — 甲基 m i n 分鐘 Μ S 質譜儀 Ν a 〇 A C - 醋酸鈉 Ρ h = 苯基 Ρ Ρ A 多磷酸 Ρ r — 丙基 Ρ y = 吡 D定 Ρ y B r 〇 P = 溴三吡咯院並一氟磷酸 m R T = 室溫 R t 二滯留時間 Τ E A 二二乙胺 Τ F A = 二氟醋酸 Τ L C = 薄層層析丁 H F 二四氫呋喃 Τ M S 〇 T f 二氟甲院磺酸三甲基甲矽烷酯實施例1 7-(2, 3 —二氯苯基）一4， 7 —二氫一5 —甲基吼口坐基〔1，5 — a〕喷π定一 6 —羯酸甲醋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 五 A7 —__B7 、發明說明（44 )

方法

步驟A 2 /Γ^°Η〇

Cl· Cl

1 乙酸，哌啶甲苯，迴流

0 正丙醇，迴流甲苯，迴流步驟Β Η

ΝΗ2

0〆經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟A :令乙醯乙酸甲酯丄，3 —二氯苯甲醛K 8 . (1*1 mi 9 1 2 m m 〇 1 、丄）及乙酸（〇.6J, 11m mol)之甲苯（20〇“、、白八μ )混合物隔夜迴流，同時經由 Dean-Stark阱以沸除去水。冷卻該混合物至室溫，利用水加以驟冷，將其移入分離漏斗中，以乙酸乙酯加以稀釋，先後以N a〇Η水溶液（丄M ) ，H c丨水溶液（丄M )，水及鹽水加以沖洗，且於真空下加以乾燥。利用閃蒸層析（矽膠，3 3 %乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物以生成化合物3 ( 1 〇 · 8 g , 8 5 %產率；非對映異構物之混合 )，2，哌啶 -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 _B7__ 五、發明說明（45 ) 物）。逆相 LC/MS:YMC S 5 0 D S 4.6 X 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測（2 2 Ο λ ) 4min。梯度（10%Me〇H/H2〇含有 0. 1% TFA— 90%Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA)， 4mL/min。非對映異構物A, Rt=3·51 min, (53%)非對映異構物B，Rt=3.70 mm (45%) °MS(M + H :273)。步驟 B:令化合物l(5g， 1 8 . 3 m m ο 1 ) , 3 — 胺基吡唑i(1.5g， 18.3mmol)及1—丙醇 (6 0 4 )之混合物迴流6小時。令該混合物冷卻至室溫，並經濃縮且自乙酸乙酯/己烷再結晶析出以生成黃色固體之標的化合物（1 · 2 5 g，2 0 % )。藉由閃蒸層析 (矽膠，5 %甲醇/二氯甲烷）濃縮母液並進行純化以生成額外之標的化合物（1 · 6 2 g，26%)。結合產率 2.8 7 ( 4 6 %)。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測（ 220λ) 4min。梯度（10%Me〇H/H2〇含有〇· 1%TFA— 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1% 丁 FA)，4mL/minoRt = 3.38min，( 96%純度）°MS (M + H: 338)。 Η M R ( C D C 1 3 , 400MHz) 7 . 9 8 ( 1 H , app.s)， 7.15(3H，m)，6.91(lH，s)， -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- I29l465

五、發明說明（46 ) • 5 2 ( 1 H , a ρ ρ 2 · 3 9 ( 3 Η，s ) 3 . 6 1 ( 3 Η , s ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例2和3 利用類似於實施例1所描述之方法，製備下表所示之實施例2和3之化合物。

實施例4 7 — (3，4_二氯苯基）一4， 7 —二氫一 5 —甲基吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶—6 —羧酸1， 1—二甲基乙酯 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- 1291465

、發明說明（47 ci

方法

NaOAc, DMF, 70 eC 2

nh2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :如述於實施例1之步驟A般，藉由縮合特丁氧基乙醯乙酸酯和2, 4 —二氯苯甲醛以製備化合物丄_。標的化合物化合物··於7 0 t：下，隔夜攪拌化合物丄^ ( 4 4 . 4 g , 1 4 1 m m ο 1 ) , 3 -胺基吡唑_g__( 17 · 6g, 212mmo 1)及乙酸鈉（46 · 3g， 56 4mmo 1 )之二甲基甲醯胺（300J)混合物達 1 7小時。令該混合物冷卻至室溫，將其移入分離漏斗中，以水和乙酸乙酯加以稀釋，以水（加入少量之甲醇以破壞所生成之乳化液）和鹽水加以沖洗，並將其置於無水硫酸鈉上乾燥且進行濃縮。生成沈澱物。收集沈澱物，並以乙酸乙酯，乙醚及己烷加以沖洗，且經乾燥後生成 8 · 93g。濃縮母液以收集第2次沈澱物（9 · 32g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- 1291465 A7 B7 五、發明說明（48 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )。L C / M S分析顯示該沈澱物並不純。結合該沈殿物，令其溶解於二氯甲院中，且於足夠量之砂膠上進行濃縮，以獲得自由流動之粉末。將所生成之粉末載入層析管柱 (先前已塡充矽膠和二氯甲烷）中。先後以1 0 0%二氯甲烷和3 %甲醇/二氯甲烷進行流洗，以生成標的化合物 (15. lg，29% 產率）。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇 D S 4 · 6 X 5 〇mm Ballistic 管柱，UV 偵測（220久）4min。梯度（10%Me〇H/ H2〇含有〇 · 1%TFA— 90%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA)，4mL/min°Rt=4 · 63 min, (97%純度）°MS(M+H:380)。 Η M R ( C D 3 0 D , 400MHz) 7 · 41 ( 2 H , m )，7 . 3 3 ( 1 H , d , J = 2 H z ) , 7.08( 1 H , m ) , 6 . 2 1 ( 1 H , s), 5 . 6 8 ( 1 H , d , j 二 2Hz)，2 . 4 3 ( 3 H , s ) , 1-37( 9 H， s )。方法2 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

步驟a

NaHC03, DMF，70 0C

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（49 ) 於7 0 °c下，隔夜攪拌特丁氧基乙醯乙酸酯丄_( 22 .6§， 143mmol)， 3， 4 —二氯苯甲醛 1 (25-〇g，1 4 3 m m ο 1 ) , 3 —胺基吡唑1( 15 · 4g，185mmo 1)及碳酸氫鈉（36g， 1 )之二甲基甲醯胺（250m£)混合物達 1 8小時。令該混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯和水加以驟冷，將其移入分離漏斗中，以水和鹽水加以沖洗，置於硫酸鈉上乾燥，經過濾且進行濃縮。令殘餘物自乙酸乙酯 /己烷中再結晶析出以生成白色固體之標的化合物（ 1 6 . 8 g , 31%產率）。該標的化合物之分析數據係示於方法1中。實施例5和6 利用類似於實施例4之方法1所述之方式，製備下表所示之實施例5和6之化合物。 ---------------訂·----- ―丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 _____B7 五、發明說明（5〇 ) 實施例結構名稱 (M + Η ) 5 Η 7-(3,4-二氯苯基） -4,7- —►氣-5-甲基 -2-(三氟甲基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6·羧酸1，1-二甲基乙酯 4 4 8 6 Η 7-(2,3-二氯苯基） -4,7-二氫-5-甲基 -2-(三氟甲基）口比唑並[l，5-a]嘧啶· 6-羧酸1，卜二甲基乙酯 4 4 8 丨丨丨丨i丨丨丨丨丨•丨-_ --訂·!丨I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例7 - 1 1 利用類似於實施例4之方法2所述之方法，製備下表所示之實施例7至1 1之化合物。藉由製備性對掌性 Η P L C ( Chiralcel 〇D 管柱（5 Ο X 5 0 m m ),利用 7 %異丙醇/己烷（含有Ο · 1 %三乙胺）進行流洗， 5 0 / m i η ; U V偵測2 5 4 λ )，可將實施例4之方法2的化合物解析爲對應之對映異構物Α (實施例8 ) 和B (實施例9 )。分析性Η P L C ( Chiralcel OD管柱 (4 · 6x25〇mm)，利用10%異丙醇/己院（含本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53 - 1291465 A7 B7__ 五、發明說明（51 ) 有0 · 1 %三乙胺）進行流洗，1 / m 1 η ; U V偵測 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 254λ)顯示對映異構物A (Rt=6 · 98mi η， 98%e e)，對映異構物 Β (Rt=9 · 22mi η， 9 8 % e e )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 7 Η 7-(2,3-二氯苯基） -4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧酸1,1-二甲基乙酯 3 8 0 8 Cl^6 ：hira; Η 7-(3,4-二氯苯基） -4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧酸1，1-二甲基乙酯，對映異構物A 3 8 0 9 Cl chiral H 7-(3,4-二氯苯基） -4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧酸1，1-二甲基乙酯，對映異構物B 3 8 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 1291465 A7 B7 五、發明說明（52 ) 實施例結構名稱 (Μ + Η ) 10 為A 7-(3,4_二氯苯基） -4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5-a ]嘧啶-6-羧酸1，1-二甲基乙酯 3 9 4 11 Cl H 3-氯-7-(3-氯苯基 )-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶·6·羧酸1，1· 二甲基乙酯 3 8 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 2 7 — (2，3 —二氯苯基）—4，7 —二氫—4，5 —二甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一 6 —羧酸1， 1 一二甲基乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 1291465 A7 B7

NaH, DMF, 0 eC

五、發明說明（53 ) 甲基碘化合物1 :如述於實施例4之方法1般，製備化合物丄標的化合物：將NaH(〇.186g， 7·76 mm〇1 )加入至化合物1(2 · 27g， 5 · 97 m m ο 1 )之二甲基甲醯胺（3 〇 j )的c溶液中。經 10分鐘後，加入甲基碘（〇 · 41W，6 · 57 m m ο 1 )。再經8 5分鐘後，利用飽和氯化銨溶液驟冷該混合物，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中先後以飽和氯化銨溶液，水及鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥，置於足夠量之矽膠上加以濃縮，以生成自_ 流動之粉末。將所生成之粉末載入層析管柱（先前塡充 100%二氯甲烷）中。利用〇至10%乙酸乙酷甲烷進行流洗，以生成淡黃色固體之標的化合物（ 1 . 1 6 g , 4 9%)。逆相 LC/MS:YMc e ^ 5 〇 D S 4 · 6 X 5 0 m m B a 11 i s t i c 管柱，U V 偵測（ 22〇λ) 4mi n。梯度 40— 100%溶劑 b / Δ ’ A ( 溶劑A:(l〇%Me〇H/H2〇含有0·1%TFa 溶劑B : 9〇％Me〇H/H2〇含有0 · 1%TfA) 4mL/min°Rt = 3.46min, (96% 純 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 B7__ 五、發明說明（54 ) )°MS(M + H:394) °HMR(CD3〇D， 400MHz)7.39(lH, d, J = 2 Η z ), 7.35(lH,m),7.23(lH,m), 7.11(lH,m),6.91(lH,s), 5 . 5 8 ( 1 H , d , J = 2Hz), 2.38C3H, s), 2.62C3H, s), 1 . 2 7 ( 9 H , s )。實施例1 3 7 — (3，4 —二氯苯基）—4，7 — 一氫一 4， 5 — 一甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一 6 —羧酸1， 1 一二甲基乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利用類似於實施例1 2所述之方式，製備標的化合物 (M + H ) : 3 9 4。實施例1 4 4， 7 —二氫一5 —甲基一7(1 —甲基乙基）批唑並〔 1，5 — a〕嘧啶—6 —羧酸1， 1—二甲基乙酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- 1291465 A7 B7 五、發明說明（55 方法：

1

3 NH2 NaHC03, DMF, 75 °C 密封管

於先後將氮氣異丁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g，3 g，4 1 4 . 物。密混合物以氯化於無水 1 . 0 庚烷） 4 1 % 4 · 6 .3 5 m 封壓冷卻鋰（硫酸 2 g 純化產率 X 5 下，利用加熱槍乾燥壓力管。以T ^ 醛 l(0.262g, 3 . 6 3 m m 胺（3rn£),乙醯乙酸特丁酯1 3 m m ο 1 ) , 3 —胺基吡唑3

6mmo 1)及乙酸鈉（1 · mol)載入壓力管中。利力管並加溫至7 5 °C ,且進至室溫，以乙酸乙酯稀釋爲 2 . 4 M , 10m£)溶液和鈉上乾燥，經過濾和濃縮後 )。利用閃蒸層析（矽膠，該油狀物，以生成標的化合 )。逆相HPLC:YMC 〇mm Ballistic 管柱，UV 0 2 2 g , 用氮氣沖行隔夜攪體積2 0 鹽水加以生成黃色 4 5 %乙物（0 · S 5 偵測（2 之次序，〇 1 )，.574.362 洗該混合拌。令該 m£ ,先後沖洗，置油狀物（酸乙酯/ 4 2 g，〇D S 2 0 λ ) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 1291465 A7 B7五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 m i n O 梯度 0 — 10 c 1 %溶劑B / A (溶劑A 1 0 % Μ e 〇 H / H 2 〇含有< 3 • 2 % P P A ，溶劑 B ： 9 0 % Μ e 〇 H / Η 2 0 ' 含有0 • 2 % P P A ) ， 4 m L / m i n 〇 R t = 4 • 6 3 m i n 1 (： l· 0 0 %純度 ) 。逆: 相 L C / M S Y Μ C S 5 〇 D S 4 • 6 X 5 0 mm Balli s ti c ' 管; 往 U V偵測 ( 2 2 0 λ ) 4 m i n 0梯度〇 — 1 0 0 % 溶劑 B / A (溶劑A ： 1 0 % M e 〇 H / H 2 〇含有〇 • 2 % Τ F A 溶劑 B : 9 0 % M e 〇 H / H 2 〇含有 0 • 2 % T F A ) j 4 m L / m i n 〇 R t = 3 .0 6 m 1 n O Μ S ( E M ，M + 1 •. 2 7 8 ) 〇 Η M R ( C D 3 〇 D， 4 ( D 0 ： M H z ) : 7 • 3 7 ( 1 H j d ，J - 2 • 2 H z ) ， 6 • 3 5 ( 1 H ， s )， 5 • 5 5 ( 1 H 5 d ，J 1 • 8 H z ) j 5 • 2 9 ( 1 H 9 d ，J = 2 • 2 H z ) j 2 • 4 1 ( 3 H 5 s )， 1 • 5 0 ( 9 H j s ) j 1 • 2 8 — 1 • 1 9 (1 H y m ) j 1 • 0 7 ( 3 H ， d ，J = 7 • 0 H z ) j 〇 6 〇 ( 3 H 9 d ，J = 7 • 0 H z ) o 實施例1 5 7 -環丙基一 4，7 —二氫一5 —甲基吡唑並〔1 5 — a〕嘧啶一6 —羧酸1， 1 一二甲基乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I am· am 訂---- ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- 1291465 A7 B7 五、發明說明（57

Η 利用類似於實施例1 4所述之方式，製備標的化合物 M + Η ) : 2 7 5。實施例1 6

方法：

-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :如述於實施例4般，製備化合物標的化合物：室溫下，將H C 1 ( 4 Μ二噁烷溶液）加入至固體化合物1_(1 · 13g, 2 · 97mmo 1)上。固體溶解且生成沈澱物。隔夜攪拌所生成之稠狀反應混合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60· 1291465 A7 B7 五、發明說明（58 ) 物，且於真空下濃縮以生成白色固體之標的化合物（ 1 · 1 4 g , 120% 含有二噁烷）。逆相 LC/MS: YMC S 5 0 D S 4.6x50mm Ballistic 管柱，UV 偵測（220A)4min。梯度〇— 100% 溶劑B/A(溶劑A:l〇%Me〇H/H2〇含有0.1% TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1% TFA)，4mL/min°Rt = 3.54min,( 93%純度）°MS (M + H: 324)。 Η M R ( C D 3 0 D , 400MHz) 7 . 9 6 ( 1 Η , d , J = 3 Η z ), 7.51C2H, m),7.21(lH,m), 6 . 4 9 ( 1 H , s ), 6 . 1 1 ( 1 H , d , J = 3 H z ), 2 . 5 1 ( 3 H , s )。該標的化合物未經進一步之純化而直接用於隨後之反應中。實施例1 7 7 — (3，4 —二氯苯基）一4， 7_ 二氫一 5 —甲基一 2 —（三氟甲基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 6 —羧酸

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----111 訂----11111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -61 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（59 方法：

CI

TMSOTf ch2ci2

Et3N

CI

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物1 :利用類似於實施例4所述之方法，製備化合物丄·（實施例5之化合物）。標的化合物：將三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（〇 · 8 7 3 m£ , 4 · 82mmo 1 )加入至化合物 1 ( l-〇8g， 2.41mmol)之二氯甲烷（50m£) 的室溫溶液中。經2小時後，加入三乙胺（〇 . 6 7 2 4 ，4 · 8 2 m m ◦ 1 )，並將反應混合物倒入至水中。分離有機層，將其置於N a 2 S〇4上乾燥，經濃縮且經閃蒸層析（5 0%)乙酸乙酯/己烷至1 0 0%乙酸乙酯）純化後，生成白色固體之標的化合物（0 · 7 1 g , 7 5 % 產率），MS(M + H:392)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 8 1—〔〔7— (2, 3 -二氯苯基）—4， 7 —二璧一 5 —甲基吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 6 —基〕羰基〕 —4 —本基喊嗦本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 1291465

、發明說明（60 ) 方法

HN

So

Me3AI，甲苯 1〇〇。〇

Ο <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物1 :如述於實施例1般，製備化合物1 標的化合經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 Μ甲苯，2 · 2 小時後，，且於1 合物冷卻將其移入及鹽水加以濃縮。隨後之5 0.22 晶析出加物：將溶液） m m 〇加入化 0 0 °c 至室溫分離漏以沖洗利用閃 %甲醇 g，3 以純化三甲基逐滴地 "之合物1 下攪拌，以水斗中，，置於蒸層析 /二氯 2 % ) ，生成鋁（1 加入至甲苯（ (0 . 所生成加以驟先後以無水硫 (矽膠甲烷），其係標的化 • 1 m£ , 2 1 一苯基口浪 7 )的室5 0 g , 1 之混合物1 冷，以乙酸 H C 1水溶酸鈉上乾燥，5 0 % 乙純化殘餘物進一步自甲合物（0 · .2 m 嗪1 ( 溫溶液 .5 m 8小時乙酯加液（1 ，且於酸乙酯 ,以生醇/乙 1 5 g 0 . 4 m£ 中。經1 mol) 。令該混以稀釋， Μ ),水真空下加 /己烷及成固體（醚中再結 ,22% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63- [291465 A7 B7 五、發明說明（61 ) )。逆相 LC/MS:YMC S 5 0 D S 4 . 6 x 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測（2 2 0 入）4 m i n 。梯度0 — 1 0 0 %溶劑B / A (溶劑A : 1 0 % Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA，溶劑 B : 90% Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4mL/mi n °Rt = 3 · 58min，（92% 純度）°MS (M + H ： 4 6 8 )。標的化合物之其他數據係記載於方法2，步驟C，變異1中。方法2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

步驟A1 2 HN

0 0 0 ό 3 Et3N, DMAP, CH2CI2 Step C1 〇步驟B Cl、 Cl

5 CHO 步驟A2

乙酸，哌啶甲苯，迴流 Dean-Stark 讲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο Ο

7

nh2

NaOAc, DMF, 70 eC 或步驟C2 h xnh2 正丙醇，迴流

Η Ο Ό 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _64_ 1291465 A7

五、發明說明（62 ) 步驟A，變異1 :隔夜迴流N —苯基哌嗪丄_ ( 6 · 7 m£， 4 lmmo 1 )和特丁氧基乙醯乙酸酯κ 6 · 8m£， 4 5mmo 1 )之甲苯（5 Οα)混合物。令該混合物冷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卻至室溫，將其移入分離漏斗中，以乙醚加以稀釋，且以 H C 1水溶液（1 Μ )加以萃取（3 X )。結合η C 1萃取液，以乙醚沖洗（2 X )，利用ν a〇Η水溶液（5 0 % w / w )使其呈鹼性（ρ η 9 )，且以乙酸乙酯加以萃取。結合乙酸乙酯萃取液，以水和鹽水加以沖洗，置於無冰硫酸鈉上乾燥，經過濾和濃縮以生成稠狀琥珀色油狀物之化合物 JL(9.76g, 9 7. ·6%)。逆相 LC/ MS.YMC S5 〇DS 4 . 6 x 5 0 m m Ballistic 管柱，ϋ V 偵測（2 2 0 λ ) 4 m i n。梯度〇 — 1 〇〇 %溶劑B/A (溶劑A : 1 〇%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA，溶劑 B ·· 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA)，4mL/min°Rt = l · 65 min, (100%純度）°MS(M+H:247)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η M R ( C D a C 1 , 400MHz)7.28(2H,m ),6.91(3H,m),3.80(2H,m), 3.78(2H,m), 3.59(4H,m), 3.19(4H，m),2.30(3H，s)。步驟A，變異2 :以超過1 5分鐘之時間，緩慢地將雙烯酮1(5 · 50g，65 · 5mmo 1)加入至 4 —苯基哌嗪丄_ ( 5 · 3 1 g， 3 2 · 7 m m ο 1 )之二氯甲烷（ -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（63 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 〇 m£ ) 的 0 °C溶液中。經4 小時後， Τ L C顯示化合物 1 Μ 未兀全耗盡。加入額外之雙烯酮< 〔ί ). ;0 g， 6 5 • 5 m mol)。再經1 • 5小時後 y 利用N a 〇 Η 水溶液 ( 1 N )驟冷該反應混合物，將其移入分離漏斗中以 1 N N a 0 Η水溶液和鹽水加以沖洗，置於硫酸鈉上乾燥 y 利用足夠量之矽膠進行濃縮 j 以生成自由流動之粉末〇將所生成之粉末載入層析管柱 ( 先前已塡充矽膠和 5 0 % 乙酸乙酯/己烷）中。利用5 0 至 1 0 0% 乙酸乙酯 / 己烷進行流洗以生成稠狀黃色油狀物之化合物4 ( 8 • 2 g ， 100%)。化合物4之數據係記載於上述之步驟 A 變異1中。步驟 B ；令化合物( 9 . 7 6 g， 4 0 m mo 1 ) ， 2 ， 3 — 二氯苯甲醛6 ( 7 · 8 9 g， 4 5 m mo 1 ) ，哌 D定 ( 1 • 0 , 1 〇 m m 〇 1 ) ，乙酸< (C 1 · 5 9 τηί 丨， 1 〇 m m 〇 1 )及甲苯（1 0 0 m£ ) 之混合物隔夜迴流，同時經由 D e a η - S t a r k阱以共沸除去水〇令混合物冷卻至室溫並於真空下加以濃縮，且未經純化直接用於隨後之反應中〇利用矽膠層析法（3 0 - 4 0 % 乙酸乙酯/己院 ) 可純化化合物 i。逆相L C / Μ S : Y Μ C S 5 〇 D S 4 • 6 X 5 0mm Ballistic 管柱， U V 偵測（2 2 0 λ ) 4 m 1 η 。梯度0-100%溶劑Β/θ L ( :溶劑A 1 〇 % Μ e 〇Η/Η2〇含有〇 .1 % Τ F A ，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA) ， 4 m L / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66 - 1291465 A7

五、發明說明（64 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

minQRt=3.83min，（96%純度）。MS (M + h :404) °HMR(CD3〇D，4 0 0 MHz } 7 · 8 2 ( 1 Η , s)，7·55(1Η, d d , J = 1 * 8 H z ) , 7 . 4 8 ( 1 H , d d , J - 1 , 8 H z )’ 7 . 2 3 ( 3 H , m ) , 6 . 8 9 ( 1 H , a p p . t，7Hz),6.81(2H,d,J = 8Hz), 3-78(2H,m),3.34(lH,m), 3*23(2H,m),2.96(lH,m), 2 · 8 5 ( 1 H , m ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s ), 2 · 4 2 ( 1 H，m )。步驟C，變異1 :於7 〇。〇下，隔夜攪拌化合物κ i 6 g，4 〇 m m ο 1 ) , 3 —胺基吡唑：L_(5.1g, 62 mmol)及乙酸鈉（i〇.ig， l23mmol)之二甲基甲醯胺（1 0 〇 W )混合物1 7小時。令該混合物冷卻至室溫，將其移入分離漏斗中，以水和乙酸乙酯加以稀釋，以水（加入少量之甲醇以破壞所生成之乳化液）和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析以純化所生成之殘餘物。先後以5 0 %乙酸乙酯 /己烷和1 0 0 %乙酸乙酯加以流洗以生成標的化合物（ 6 · 2 g，3 3 %產率係源自於化合物丄J 。藉由製備性對掌性 Η P L C ( ChHacel OD 管柱（5〇x5〇mm)，以3 0 %異丙醇/己烷（含有0 · 1 %三乙胺）加以流洗，5 0 J/ m i η )，U V 偵測（2 5 4 λ )，可將標的 n I I I 1 §mm§ *ϋ n n · I ϋ 1 tamm ϋ 1 mmmf 一 ·0, ·— I 1 I I I 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^----------^B7 五、發明說明（65 ) 化合物解析爲對應之對映異構物A (實施例2 8 )和對映異構物B (實施例29)，其中對映異構物A Rt = 4 2 m i n且對映異構物b R t = 5 4 m i η。分析性 H P L C ( Chiracel 〇D 管柱（4 · 6><25〇mm)，以 3 〇 %異丙醇/己烷（含有0 · 1 %三乙胺）加以流洗， 1 J / m i η )，U V偵測（2 5 4 λ )顯示對映異構物 A Rt=ll·7min且對映異構物B Rt= 17 · 6mi η。對映異構物A之數據：逆相LC/MS :Y M C S 5 〇DS 4 . 6 X 5 〇 m Ballistic 管柱，11¥偵測（220入）4111111。梯度0 — 100% 溶劑B/A (溶劑A : 10%Me〇H/H2〇含有Ο · 1 %TFA，溶劑 Β : 90%Me〇H/H2 ◦含有〇 · 1% 丁 FA)，4mL/minoRt = 3.54min，( 91%純度）°MS(M + H:468) °HMR( HC1 鹽（8a) ， C D 3 0 D , 4〇〇MHz) 7 · 94 (1H，d , J = 3 H z ) , 7.56 (8H，m)， 7.38(lH，m)，6 . 0 5 ( 1 H , d , 1 = 3

Hz), 4 . 2 3 ( 1 H , m ) , 3 # 5 7 ( 7 H , m ) ,2.01(3H,s)° 步驟C,變異2 :令化合物K6 · 〇g, 1 5 m m ο 1 )，3 —胺基吼哩 I_ (1.24g， i5mm〇l)及正丙醇（5 〇 m£ )之混合物隔夜迴流i 9小時。令該混合物冷卻至室溫，將其移入分離漏斗中，並以乙酸乙酯加以稀本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I I---I I I· I I-----^ illlm <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •68- 1291465 A7 五、發明說明（66 釋。利用飽和氯化銨溶液沖洗該溶液產生沈澱物。令該& 澱物溶解於水和甲醇中。利用水和鹽水沖洗所生成之混合物，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析純化所生成之殘餘物。先後以7 0 %乙酸乙酯/己烷和 1 0 0 %乙酸乙酯加以流洗，生成白色固體之標的化合物 (2 . 7 g , 39%產率）。如述於步驟C之變異1般，可將標的化合物解析爲對應之對映異構物A和B。實施例1 9 一 2 7 利用類似於實施例1 8之方法1所述之方式，製備下表所示之實施例1 9至2 7之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69 1291465 A7 B7 五、發明說明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 CI Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν-苯基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 3 9 9 2 2 :冷。 Η 4-[[7-(2,3-二氯苯基 )·4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]嗎啉 3 9 3 2 3 θ。 Η 7-(2,3·二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-丙基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 3 6 5 2 4 Η 7-(2,3-二氯苯基）-4, 7-二氫_5_甲基-N-苯基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 3 9 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂·--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- 1291465 A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂·---I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例2 8 — 8 2 利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備下表所示之實施例2 8 - 8 2之化合物。實施例4 7之Η P L C解析（Chiracel 0D管柱（5 0 x500mm)，以30%異丙醇/己烷（含有0 . 1% 三乙胺）加以流洗，5 0 2/ m i η ; U V偵測（2 5 4 λ )生成對映異構物A (實施例5 0 )和Β (實施例5 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - l29l465 A7 _B7_ 五、發明說明(69 ) 分析（Chiracel 〇D 管柱（4 · 6 x 2 5 〇mm) ’ 以 3 〇%異丙醇/己院（含有〇 · 1%三乙胺）加以流洗， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 4/m i η，U V偵測（2 5 4 λ )顯示對映異構物 A Rt = 9 · 8min，>99%ee，對映異構物 Β

Rt = 14.2min，>99%ee。實施例7 0之Η P L C解析（ChiralPak AD管柱（ 5 0 X 5 〇〇 m m )，以1 5 %異丙醇/己烷（含有 0 · 1 %三乙胺）加以流洗，5 0 / m i η ; ϋ V偵測 (2 5 4 λ )生成對映異構物A (實施例7 2 )和Β (實施例 7 1 )。分析（chiralpak AD 管柱（4 · 6X250 m m )，以1 5 %乙醇/己烷（含有〇 · 1 %三乙胺）加以流洗，1 / m i η ; U V偵測（2 5 4 λ )顯示對映異搆物A Rt=6·9min， >99%ee，對映異構物B Rt=13.4min， >99%ee。實施例8 0之Η P L C解析（Chiralpak AD管柱（ 5 〇 X 5 0 Omm)，以2 5%異丙醇/己院（含有〇 · 1 %三乙胺）加以流洗，5 0 / m i η ; U V偵測 (2 5 4 λ )生成對映異構物A (實施例8 1 )和Β (實經濟部智慧財產局員工消費合作社印製施例 8 2 )。分析（Chiralpak AD 管柱（4 · 6X250 mm)，以3 0%異丙醇/己烷（含有〇 · 1%三乙胺）加以流洗，1 / m i η ; U V偵測（2 5 4 λ )顯示對映異構物A Rt=5·3min， >99%ee,對映異構物B Rt二7·lmin, >99%ee。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 1291465 A7 B7 五、發明說明（7C)) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 2 8 c_jy 〇 _ 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪，對映異構物A 4 6 8 2 9 C，Y^ CIAJ 0 chirai l-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪，對映異構物B 4 6 8 3〇 Cl 泰Ό 1-[[7-(4-氯苯基）-4， 7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-苯基哌嗪 4 3 3 3 1 本 .Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-N-(苯基甲基）口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-基-羧醯胺 4 13 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73- 1291465 A7 B7 五、發明說明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 CI 力。议〇 Η 4-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]嗎啉 3 9 3 3 3 Cl 。水 αχο. Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6 -基]鑛基]-4 -甲基哌嗪 4 0 6 3 4 。 Η 7-(2,3-二氯苯基）-4, 7-二氫-5·甲基-N-( 苯基甲基）吼唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 13 3 5 Cl 6〇 -αχ«^ο Η 7-(4-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-(苯基甲基）吼唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 3 7 8 -----------裝 i------訂-----11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 74· 1291465 A7 B7 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 6 CI Η 4-[[7-(4-氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]嗎啉 3 5 8 3 7 Cl 。兮。 αχο • Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌啶 3 9 1 3 8 :卩。1 αχο Η 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌啶 3 9 1 3 9 c,^6〇 αχ«^ο Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7·二氫-5-甲基-N-(3 -苯基丙基）吼唑並[ l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 1 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75- 1291465 A7 B7 五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 0 1-[[5-(3,4-二氯苯基 )·5,8·二氫-7·甲基咪唑並[l，2-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪 4 6 8 4 1 Cl 弋。 OXCXX5 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(苯基-甲基）哌啶 4 8 1 4 2 Cl C〇f〇j〇 Η 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(苯基- 甲基）哌嗪 4 8 2 4 3 秦卜〜 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N，N-二丙基吡唑並[1,5-a ]嘧啶-6-羧醯胺 4 0 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76- 1291465 A7 B7 五、發明說明（74 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 %。 1-[[7-(3-氯苯基）-4， 7_二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 1 4 5 兮。 1·[[7-(3,4-二氟苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 3 4 6 CI 弋。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )·4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，2,4]三唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-苯基哌嗪 4 6 9 4 7 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 8 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- 1291465 A7 B7 五、發明說明（75 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 8 卜（4·氟苯基）-4-[(4， 7-二氫-5-甲基-7-苯基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基）羰基]哌嗪 4 17 4 9 :兮。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-1，2,4,7-四氫-5-甲基-2-酮基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]-4-苯基哌嗪 4 8 4 5 0 :冷广 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 4 8 6 5 1 广，伞0众 l-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 4 8 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ------訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78- 1291465 A7 B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 ::卩。办％ 1-[[5-(2,3-二氯苯基 )-5,8-二氫-7-甲基-咪唑並[l，2-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪 4 6 8 5 3 "9。 1-(4-氟苯基）-4-[[7-(3-氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]哌嗪 4 3 5 5 4 °v：者0众 1·[[7-(3,5-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪. 4 8 6 5 5 泰Ό M(7-環己基-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基）羰基 ]-4-苯基哌嗪 4 0 5 -----------·裝-------丨訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79- 1291465 A7 B7 五、發明說明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 6 你〇Ό 卜[[7·(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-[ 1，2,4]三唑並[1,5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4- 苯基哌嗪 4 6 9 5 7 :卩。嫁％ 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5_a]嘧 B疋-6-基]象基]-4 -本基哌嗪 4 8 2 5 8 a〇.O Et02C H 7-(2,3-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-6-[(4 -苯基-1_哌嗉基）-羰基]吼唑並[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 5 4 0 5 9 :泞。 Cv^o^q 1-[[4-(2,3-二氯苯基 )-4,6,7,8-四氣-2-甲基-1H-嘧啶並[l，2-a ]嘧啶-3-基]羰基]-4- 苯基哌嗪 4 8 4 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80- 1291465 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 0 CI 弋。 Οφ^ΟγΟγ； 4-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1-哌嗉羧酸1，1·二甲基乙酯 4 9 2 6 1 Cl 4。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,5·二甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]鑛基]-4 -苯基哌嗪 4 8 2 6 2 ‘。兮。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -苯基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4- 苯基哌嗪 5 4 4 6 3 。兮。 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-2,5-二甲基-N-(3-苯基丙基）批唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 5 5 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -81 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 4 :冷。碌〇Ό 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-2-(1,1-二甲基乙基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪 5 2 4 6 5 Cl °水. 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌啶 4 6 7 6 6 CI 4。 Et02C H 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-6-[[( 3-苯基丙基）胺基] 羰基]吼唑並[l，5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯 5 13 6 7 -嫁Ο。 7-(2,3-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-6-[(4 -苯基-1 -哌嗪基）-鑛基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 5 4 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- 1291465 A7 B7 五、發明說明（8Q ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 8 l-[[3-氰基-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫 -5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 11 6 9 CI 4。碌0众 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）批唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 5 4 7〇 1·[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吼唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 5 4 7 1 1^0 〇cwra, 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吼唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 5 5 4 -----------Aw ^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（81 ) 7 2 〇,^0 〇 Chira，卜[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,5-二甲基-吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 5 5 4 7 3 CI 弋。 ^〇 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-(3 -苯基丙基）-2-(三氟甲基）吼唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 5 0 9 7 4 Cl 味 -命°χχ 7-(3,4·二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）·1-哌嗪基]羰基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 5 4 4 7 5 :冷。， --αχό Η (2S)-l-[[7-(2,3-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-2-(甲氧基甲基）吼咯烷 4 8 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ ϋ ϋ I ·ϋ ·ϋ ·ϋ 一5OJ emmmm ϋ ·ϋ n ·ϋ ϋ ·ϋ I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 B7 五、發明說明（82 ) 7 6 l-[[7-(2,3-二氯苯基 )-2-氟-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 0 4 7 7 :冷。_ Η (2S)-l-[[2-(2-氯-7-( 2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷 4 5 5 7 8 Cl 。兮。# Η (2S)-l-[[2-(2-氯-7-( 3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吼π坐並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷 4 5 5 7 9 CI^D 0 z〇Me ^-αχό H (2S)-l-[[7-(2,3-二氯苯基）-2-氟-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]-2-(甲氧基甲基）口比咯烷 4 3 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 T tmmmm ϋ I l * t* ϋ i_i Hi n 1 n eKmm I i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 85 - 1291465 A7 (83 ) B7 8 0 CI 4。 Η ΧΛΡ 1-[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7·二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧 B疋-6-基]鑛基]-4-(4_ 氟苯基）喊嗪 5 0 0 8 1 c,i5 r η 1Λ 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 5 0 0 8 2 α^Γ 杂"XX l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 5 0 0 ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例8 3 7 — (2， 3 — 二氯苯基）一4，7 — 一*氣一 5 — 甲基一 Ν，Ν —二丙基吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶一 6 -竣醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86- 1291465 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（84

N〆方法： Ο Ο

化合物1 :如述於實施例1 8之方法2的步驟A 1般，自特丁氧基乙醯乙酸酯和二丙胺製備化合物1。標的化合物：於7 0 °C下，隔夜攪拌化合物K 2 , l.lmmol), 2， 3_ 二氯苯甲醒 _£_(〇· 23g ，1 · 3 m m ο 1 ) 口联 D定（Ο · 0 1 5 ，0.27 mmo 1),乙酸（〇 · 027m£， Ο · 27mmo 1) 及4A分子篩（刮勺尖端）之二甲基甲醯胺（lm£)混合物。令該混合物冷卻至室溫。加入3 -胺基吡唑1( 〇 . 1 3 g , 1.6111111〇1)和乙酸鈉（〇.28忌， 3 · 5mmo 1 )並於70°C下隔夜攪拌該混合物。令該 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 1291465 Α7 Β7 五、發明說明（85) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物冷卻至室溫，將其移入分離漏斗中，以水和乙酸乙酯加以稀釋，以水（加入少量之甲醇以破壞所生成之乳化液）和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且加以濃縮。利用矽膠層析（先後以5 0 %乙酸乙酯/己烷和1 0 0 %乙酸乙酯加以沖洗）純化所生成之殘餘物以生成標的化合物（0 · 1 0 g ; 2 3 %產率係源自於化合物丄J 。逆相 LC/MS:YMC S 5 0 D S 4.6x50 m m Ballistic 管柱，U V 偵測（2 2 0 又）4 m i n。梯度 0 — 100% 溶劑 Β/Α (溶劑 A: 10%Me〇H/ H2〇含有 0 · 1%TFA,溶劑 B : 90%Me〇H/ H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4mL/mi n °Rt = 2 . 9 4 m i n , (96%純度）°MS(M + H: 4 0 7 )° 實施例8 4 - 1 6 9 利用類似於實施例8 3所述之方法，製備下表所示之實施例8 4 - 1 6 9之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例8 4之Η P L C解析（Chiralpak AD管柱（ 5〇x50〇mm)，以30%異丙醇/己烷（含有 0 · 1%三乙胺）加以流洗，50m£/mi η ; UV偵測 (2 5 4 λ )生成對映異構物A (實施例1 6 6 )和Β ( 實施例 1 6 7 )。分析（Chiralpak AS 管柱（4 · 6 X 250mm)，以40%異丙醇/己烷（含有0 · 1%三乙胺）加以流洗，1 / m i η ; U V偵測（2 5 4 λ ) -88- 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（86 ) 顯示對映異構物A Rt=5-53min, >99% ee，對映異構物B Rt-12.0min, >98% e e 。實施例1 6 5之Η P L C解析（Chiralpak AD管柱（ 50x500mm)，以20%異丙醇/己院（含有 0 · 1 %三乙胺）加以流洗’ 5 〇 j / m i η ; ϋ V偵測 (254λ)生成對映異構物Α (實施例169)和：8 ( 實施例 1 6 8 )。分析（Chiralpak AD 管柱（4 · 6 X 250mm)，以20%異丙醇/己烷（含有〇 · 1%三乙胺）加以流洗，1 / m i η ; U V偵測（2 5 4 λ ) 顯示對映異構物A Rt=8.3min, >99%ee ，對映異構物 B Rt = l2 · 8min，>98%ee (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 8 4 CI 功。卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 8 6 8 5 »。 1-[[7_(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 3 8 6 C〇2Me 在0众 4-[6-[[4-(4-氟苯基） -1-哌嗪基]羰基]-4， 7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-基] 苯甲酸甲酯 4 7 5 8 7 1-(4-氟苯基）-4-[[7-(2-氟苯基）-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]哌嗪 4 3 5 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- 1291465 A7 B7 五、發明說明（88 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 ^9。 1-[[7-(2-氯苯基）-4， 7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 1 8 9 1-[[7-(2,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 8 6 9 0 °^0χχ 1-[[4-(4,7-二氫-7-(2 -甲氧基苯基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 Π疋-6-基]鑛基]-4-(4_ 氟苯基）哌嗪 4 4 7 9 1 M[7-(2,3-二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6·基]羰基]-4-( 4-氟苯基）_嗪 4 7 7 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（89 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 2 MeO 1-[[7-(2,4-二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 4 7 7 9 3 1-[[7-(2,5-二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 7 7 9 4 每。yx 1-[[4,7-二氫-5·甲基 -7-[2-(三氟甲基）苯基]批唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4- 氟苯基）哌嗪 4 8 5 9 5 ^ΛΟγ^ Η 认卜[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2-甲基苯基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 3 1 -----------裝--------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -92- 1291465 A7 B7 五、發明說明（9Q ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 6 σ°Ό0 卜[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(3-苯氧基苯基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 0 9 9 7 OMe 4。 1-[[7-(3,4·二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 4 7 7' 9 8 1-[[7-(3,5-二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧Π定· 6 -基]羯基]-4 ·( 4-氟苯基）哌嗪 4 7 7 9 9 必0众 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-[3-(苯基甲氧基）苯基]吼唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 2 3 -----------·&--------tr---------參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -93- 1291465 A7 B7 五、發明說明（91 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 0 1·[[4,7·二氫-7-(3-羥基苯基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 3 3 10 1 。3。 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-[3-(三氟甲基）苯基]批唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 8 5 10 2 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(3-(甲基苯基）吼唑並[1,5-a]嘧啶_6_ 基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 3 1 10 3 CN 1-[[7-(4-氰基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 4 2 -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94- 1291465 A7 B7 五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 4 1-(4-氟苯基）-4-[[7-(4-氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]哌嗪 4 3 5 1〇5 ηΛ 泰0A Ν-[4·[6·[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基] -4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙醯胺 4 7 4 1〇6 ΝΜβ2 泰χχ 1·[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a ]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 6 0 10 7 OMe ' 泰 1-[[4,7-二氫-7-(4-甲氧基苯基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 4 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -95- 1291465 A7 B7 五、發明說明（93 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 8 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7_[4-(苯基甲氧基）苯基]吼唑並[l，5-a] 嘧啶-6_基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 2 3 10 9 杂0众 1-[[7-(4-丁氧基苯基）-4，7 - —^氯5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 8 9 110 必0众 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2-噻嗯基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）口底嗪 4 2 3 111 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(3-噻嗯基）批唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -96- 1291465 A7 B7 五、發明說明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 112 cf3 在0Os 卜[[4,7-二氫-5-甲基 -7-[4-(三氟甲基）苯基]吼唑並[l，5-a]嘧 Π定-6-基]鑛基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 8 5 113 在0Os 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(4-甲基苯基）哦唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4_(4·氟苯基）哌嗪 4 3 1 114 專 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2-硝基苯基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 6 2 115 N〇2 秦01 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(4-硝基苯基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 6 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 116 Ρ-0^〇Ρ 1-[[7-(2,6-二氟苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 3 117 F々。欢〇众 1-[[7-(2,4-二氟苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 3 118 1-[[7-(2,5-二氟苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 3 119 V： 1-[[7-(3,5-二氟苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 3 ------------------訂·—丨丨丨！！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •98- 1291465 A7 B7 五、發明說明（96 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 0 卜[[4,7-二氫-5-甲基 -7-[2-(苯基甲氧基）苯基]吼唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 2 3 12 1 卜[[7-(3,4-二甲基苯基）-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 4 5 1 2 2 〇cf3 每0τχ 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-[4-(三氟甲氧基）苯基]口比唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）暖嗪 5 0 1 1 2 3 伞0χχ 1-[[4,7·二氫-5-甲基 -7-[3·(三氟甲氧基）苯基]口比唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 0 1 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -99 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（97 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 4 1-[[7-(3·氰基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 4 2 1 2 5 1 - [ [ 4,7 - ~* & -7-(3-甲氧基苯基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D疋-6-基]鑛基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 4 7 12 6 CI 1-[[7-(4-氯苯基）-4， 7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 1 12 7 〇X) 泰A M[4,7-二氫-5-甲基 -7-(4·苯氧基苯基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4·(4-氟苯基）哌嗪 5 0 9 -----------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 100 1291465 A7 B7 五、發明說明（98 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 8 。々。. 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(3-硝基苯基）口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 6 2 1 2 9 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(5-甲基-2-呋喃基）口比唑並[l，5_a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4- 氟苯基）哌嗪 4 2 1 13 0 f=\ 丫0 1-[[4,7-二氫-7-(1Η-咪唑-2-基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 0 7 13 1 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-UH-D比咯-2-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 0 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 1〇1 _ 1291465 A7 B7 五、發明說明（"）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 2 9。卜[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2-吡啶基）哦唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 18 13 3 OMe 功。 uXo^ 1-[[7-(3-氯-4-甲氧基苯基）-4,7-二氫-5 •甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 4 8 1 13 4 1-[[4,7-二氫-7-(4-甲氧基-1,3-苯並二噁茂-6-基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]·4·(4·氟苯基）哌嗪 4 9 1 13 5 OH h〇 1-[[4,7-二氫-7-[5-( 羥基甲基）-2-呋喃基]-5-甲基吡唑並[1 ，5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 3 7 -----------•裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 1291465 A7 B7 五、發明說明（1QQ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 6 1-[[4,7-二氫-7-(1Η-吲哚-3-基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 6 13 7 1-[[4,7-二氫-5·甲基 -7-(3-吡啶基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 18 13 8 1·[[4,7-二氫-5·甲基 -7-(3-喹啉基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4·(4-氟苯基）哌嗪 4 6 8 13 9 〇?。办V 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(4-喹啉基）批唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 6 8 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 1291465 A7 B7 五、發明說明（1Q1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 0 §. 伞DXX 1-[[7-(2,3·二氫-M- 苯並—卩惡院-6-基）-4 ，7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 7 5 ’14 1 ：：v： 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2,3,5-三氯苯基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）_嗪 5 2 0 14 2 1-[[7-(2,5-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 8 6 14 3 暴IX 1-(4-氟苯基）-4[[7-( 3- 呋喃基）-4,7·二氫 • 5 -甲基吡唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]- 4- (4-氟苯基）哌嗪 •4 0 7 — 丨 I — — I丨 II 丨-· I 丨 — 丨 11 丨.^ · — — — - I — I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- 1291465 A7 B7 五、發明說明（1G2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 4 秦。众 1-[[7-(2-苯並呋喃基）-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 7 14 5 与。 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(3-甲基苯並[b] 苯硫-2-基）吼唑並[1 ，5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]-4-(4·氟苯基）哌嗪 4 8 7 14 6 命0众 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2-喹啉基）〇比唑並[1,5-a]嘧啶-6·基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 6 8 14 7 M[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2-噻唑基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 2 4 ------丨丨！裝i丨丨！丨丨訂1丨丨-丨！ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- 1291465 A7 B7 五、發明說明（103) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 8 每0众 1-(4-氟苯基）-4-[[7-(2-呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]哌嗪 4 0 7 14 9 1-[[4,7-二氫-7-[3-甲氧基-4-(苯基甲氧基）苯基]-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 5 3 15 0 1-[[4,7-二氫-7-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基）苯基]-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 5 3 15 1 δ 卜[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(2-萘基）批唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 6 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -106 1291465 A7 B7 五、發明說明（104 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 2 O^jD 1-[[7-[3,4-二（苯基甲氧基）苯基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]_4-(4-氟苯基）哌嗪 6 2 9 15 3 展V 1-[[7-(1，3-苯並二噁茂-5-基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 4 6 1 15 4 1-[[7-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 5 3 15 5 CF3 1-[[4,7·二氫-5-甲基 -7-[5-[l-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基]-2-噻嗯基]口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 7 1 -----------裝--------訂—I—丨—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 1291465 A7 五、發明說明（1Q5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 15 6 卜[[7-(5-乙基-2·呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 4 3 5 15 7 1-[[7-(2,3-二氫-5-苯並呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5 - a ] &密B定-6 -基]鑛基 ]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 5 9 15 8 1-[[7-(3·溴苯基）-4， 7-二氫-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 9 6 15 9 泰众 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-[4-(1-〇比咯烷基）苯基]批唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 4 8 6 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- 1291465 A7 B7 五、發明說明（106) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 0 4。 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(3-甲基-2-噻嗯基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 3 7 16 1 在0χχ 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(5-甲基-2-噻嗯基）批唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(4- 氟苯基）哌嗪 4 3 7 16 2 〇9。 1-[[7-(1，3-苯並二噁茂-4-基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4_( 4-氟苯基）哌嗪 4 6 1 16 3 0α〇伞0众 1-[[7·(5-氯-2-噻嗯基）-4，7 - —«氣-5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4- 氟苯基）哌嗪 4 5 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- 1291465 A7 B7 五、發明說明（1Q7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 4 1-[[7-(3,5-二甲基苯基）-4，7 - —* 氣-5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 4 5 16 5 1·[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-—‘氣-2，5 - —^甲基吡唑並[l，5-a]嘧卩疋-6-基]每基]-4-(4_ 氟苯基）哌嗪 5 0 0 16 6 CI Chiral 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 4 8 6 16 7 αχό Γ1 來V l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氯-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 4 8 6 -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -no- 1291465 A7 _B7 五、發明說明（1G8) 16 8 c,m c, 1 0 Chira， l-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 5 0 0 16 9 aXJ 〇 Chiral 1-[[7·(2,3-二氯苯基 )·4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 5 0 0 -----------裝--------訂i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 7 Ο 魯 8 —〔〔7 — (3，4 —二氯苯基）—4，7 -二氫—5 一甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一 6 —基〕羰基〕—1 ，4 —二氧雜一 8 —氮雜螺〔4 · 5〕癸烷

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111 1291465 A7 B7 五、發明說明（109)

CI

Η

DCM Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物1 :如述於實施例1 6般，製備化合物標的化合物：將化合物Κ 0 · 0 6 8 g , 0.47 mmo 1)加入至化合物丄_(0 · 10g, 〇 . 32 mmol), EDCI (0.09g，〇 · 4 7 m m ο l )，DMAP(〇.〇〇4g，0.03mm〇l)之二氯甲烷（1 )懸浮液中。當L C / M S顯示反應已完全時，將該混合物直接地載入已先前經1 0 0 %己烷加以平衡之 Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (石夕膠，CUSIL 12M6 )上。先後以 100% 己烷（40m£)， 5 0%乙酸乙酯/己烷（4 〇m£)及1 0 〇%乙酸乙酯（ 7 0 2 )加以流洗。結合最爲純化之分液（T L C分析）以生成白色固體之標的化合物（0.043g, 3 0 % 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製率）。逆相 LC/MS:YMC S 5 Ο D S 4 . 6 X 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測（2 2 0 λ ) 4 m i η。梯度 0 — 1 0 0 % 溶劑 Β / Α (溶劑 a : 1 〇 %Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA，溶劑 B : 90% Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4mL/mi n 。：Rt = 2.12min, (97% 純度）°MS(M + -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（110) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η · 4 4 9 ) °HMR(DMS〇—d6，4 Ο 〇 Μ Η z , 100°C)9.02(lH,bs),7.49(lH, d，J = 8 Η ζ ) , 7 . 2 6 ( 1 Η , d , J = 2 Η ζ ) ，7 . 1 4 ( 1 Η , d , J = 2 Η ζ ) , 6 . 9 5 ( 1 Η ，d , J = 8 Η ζ ) , 6 . Ο 8 ( 1 Η , s ) , 5.5 5 (1 Η , d , J = 2 Η ζ ) , 3.84(4H，m)， 3 . 5 5 ( 2 Η , m ) , 3.20(2H，m)， 1 . 8 6 ( 3 Η , s ) , 1 . 3 7 ( 2 Η , m ), 1.26(2H，m)。 ’ 實施例1 7 1 — 3 7 7 利用類似於實施例1 7 Ο所述之方法，製備下表所示之實施例1 7 1 — 3 7 7之化合物。實施例1 9 4之Η P L C解析··利用Chiralpak AD管柱（50x500mm)，以30%異丙醇/己烷（含有 0 · 1 %三乙胺）加以流洗（5 0 m£ / m i n ) , U V偵經濟部智慧財產局員工消費合作社印製測（2 5 4 λ )，生成對映異構物A (實施例2 5 Ο )和 B (實施例 2 5 1 )。利用 Chiralpak AD 管柱（4 · 6 X 250mm)，以30%異丙醇/己烷（含有〇 · 1%三乙胺）加以流洗（1 / m i η )，U V偵測（2 5 4 λ )分析顯示對映異構物A Rt-5.32min, 99 %ee,對映異構物B Rt-B.59min, 98% e e ° 實施例2 2 1之HP L C解析：利用ChiralPak AS管本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -113 - 1291465 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（111) 柱（5〇x50〇mm),以50%異丙醇/己烷（含有 0 · 1 %三乙胺）加以流洗（4 2 / m i η ) ，U V偵測（2 5 4 λ )，生成對映異構物A (實施例3 2 8 )和 B (實施例 329)。利用 ChiralpakAS 管柱（4 · 6x 250mm)，以30%異丙醇/己烷（含有0 · 1%三乙胺）加以流洗（1 J / m i η )，U V偵測（2 5 4 λ )分析顯示對映異構物A R t = 5 . 1 2 m i η , >99%ee，對映異構物 B R t = 8 . 7 0 m i n , > 9 9 % e e 〇實施例2 8 8之Η P L C解析：利用Chiralpak AD管柱（50x500mm)，以30%異丙醇/己烷（含有 0 · 1 %三乙胺）加以流洗（5 0 / m i η ) ，U V偵測（2 5 4 λ )，生成對映異構物A (實施例3 7 6 )和

B (實施例 3 7 7 )。利用 Chiralpak AD 管柱（4 · 6 X 250 mm)，以30%異丙醇/己烷（含有〇 · 1%三乙胺）加以流洗（lm£/min)，UV偵測（254入 )分析顯示對映異構物A Rt=3.8min, >99 %ee，對映異構物B Rt=5·60min， >99 % e e 。實施例3 3 3之Η P L C解析：利用Chiralpak AD管柱（50x500mm)，以40%異丙醇/己垸（含有〇 · 1 %三乙胺）加以流洗（5 0 / m i η ) ，U V偵測（2 5 4 λ )，生成對映異構物A (實施例3 6 4 )和

B (實施例 3 6 5 )。利用 Chiralpak AD 管柱（4 · 6 X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -114- ----------- 裝-----I--訂--------—^11^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1291465 B7___ 五、發明說明（112) 250 mm)，以40%異丙醇/己烷（含有0 · 1%三乙胺）加以流洗（1 J/ m i η )，U V偵測（2 5 4 λ )分析顯不對映異構物A Rt=4 . 92πίι η, >99%ee，對映異構物 Β R t = 8 . 0 m i η , > 9 9 % e e。藉由管柱層析（矽膠，以7 5%乙酸乙酯/己烷加以流洗）將實施例3 6 0之化合物分離成純非對映異構物。較快流出之異構物爲非對映異構物1，而較慢流出之異構物爲非對映異構物2。當利用TL C ( 2 0%丙酮/二氯甲烷）加以分離時，非對映異構物1之R f爲〇 · 2 6，而非對映異構物2之R ί値爲0 · 1 7。藉由製備性對掌性 11?乙〇((21^&10&]^八〇(5><5〇(：111)管柱，以13 %乙醇/己烷（含有0 . 1 % T F A )加以流洗（5 0 J /min) ; U V偵測（2 5 4 n m ))，將非對映異構物2進一步分離成純對掌型式。較快流出之異構物爲對映異構物A ( Η P L C滯留時間爲8 · 1 m i n , Chiralpak AD管柱（4 · 6x250mm)，以10%乙醇/己烷（含有0 · 1%%三乙胺）加以流洗（2m£/mi η)， U V偵測（2 5 4 n m )),且較慢流出之異構物爲對映異構物Β ( Η P L C滯留時間爲1 0 · 6 m i η，

Chiralpak AD 管柱（4 · 6x2 50mm)，以 10% 乙醇/己烷（含有0 . 1 %三乙胺）加以流洗（2 m£ / m 1 η )，U V偵測（2 5 4 n m ))。藉由類似於上述分離非對映異構物2之方法，亦可將非對映異構物1進一 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- I291465 A7

五、發明說明（113) &分離成純對掌性式以生成對映異構物C和D。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製复i例結構名稱 (M + Η ) 1 7 1 CI 4。 αχ〇^ 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(2-甲氧基苯基）哌嗪 4 9 8 1 7 2 。兮。 H υ 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]-4-[3-(三氟甲基）苯基）哌嗪 5 3 6 17 3 。兮。 Η ΧλΝ〇2 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-硝基苯基）哌嗪 5 13 17 4 0 1-(4-乙醯基苯基）-4 -[[7-(3,4-二氯苯基） -4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基1羰基]哌嗪 5 10 -----------裝--------訂------1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- 1291465 A7 B7 五、發明說明（114) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 5 CI 弋。卜（2-氯苯基）-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪 5 0 2 17 6 CI 。兮。. 秦 1·[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-4-(4 -甲氧基苯基）哌嗪 4 9 8 17 7 CI 。兮。 H 认 1-(3,4-二氯苯基）-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪 5 3 7 17 8 Cl 。兮。战〇YV H y Cl 1-(3,5-二氯苯基）-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪 5 3 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -117- 1291465 A7 B7 五、發明說明（115) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 9 1-(4-氯苯基）-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪 5 0 2 18 0 。兮。你ow, H u 1-(3-氯苯基）-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪 5 0 2 18 1 Cl H u 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(3-甲氧基苯基）哌嗪 4 9 8 1 8 2 Cl 4。 H XX 1-[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-甲基苯基）哌嗪 4 8 2 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -118- 1291465 A7 B7 五、發明說明（116) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 3 。兮。 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-[4-(三氟甲基）苯基]哌嗪 5 3 6 18 4 CI 4。. 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2-氟苯基）哌嗪 4 8 6 18 5 CI 4。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]碳基]-4-(3,4-二甲基苯基）哌嗪 4 9 6 18 6 。兮。. 1·[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2-嘧啶基）哌嗪 4 7 0 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- 1291465 A7 B7 五、發明說明（117) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 7 。兮。 Η χχ 7-(3,4-二氯苯基）-N -[2-[(4-氟苯基）胺基 ]乙基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 4 6 0 18 8 Cl 4。 CiX〇vj〇 ο 4-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1·喊嗪羧酸苯基甲酯 5 2 6 18 9 Cl 。兮。'F αΧοό Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -乙基-N-[(2-氟苯基 )甲基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 4 5 9 19 0 Cl aX»xc： Η Ν-[(3·氯-4-甲氧基苯基）甲基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫 -5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 7 7 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -120- 1291465 A7 B7 五、發明說明（118) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 1 CI Η 卜（1，3-苯並二噁茂-5-基甲基）-4-[[7-(3， 4- 二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5- a]嘧啶-6-基]羰基 ]哌嗪 5 2 6 19 2 Cl 4。 αχ〇ν^ 0 4-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1·哌嗪羧酸乙酯 4 6 4 19 3 Cl 4。你％ 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2-吼 D定基）D成嗪 4 6 9 19 4 CI αχό Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2_( 甲氧基甲基）吼咯烷 4 2 1 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（119) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 5 CI 4。 F 1-[二（4-氟苯基）-甲基]-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]哌嗪 5 9 4 19 6 CI 4。 0 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2-呋喃基羰基）哌嗪 4 8 6 19 7 Cl 。木. 1-環己基-4-[[7-(3,4 -二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]哌嗪 4 7 4 19 8 Cl 4。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基）哌嗪 4 5 0 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -122- 1291465 A7 B7 五、發明說明（12Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 9 CI 4。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(9H-芴-9-基）哌嗪 5 5 6 2 0 0 Cl 。广 Η (2R)-卜[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7_二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 甲氧基甲基）哦咯烷 4 2 1 2 0 1 Cl 4。 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2,3-二甲基苯基）哌嗪 4 9 6 2 0 2 Cl — 0 C02Et αΧό • Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-哌啶羧酸乙酯 4 6 3 -----------•裝--------訂--------- i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 B7 五、發明說明（121 ) 2 0 3 。兮。 αχσ00ΝΕ,! Η 1-[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-N，N-二乙基-3-哌啶羧醯胺 4 9 0 2 0 4 Cl aXN〇rc〇2E， Η 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-—氯-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]鑛基]-3 -派0疋羧酸乙酯 4 6 3 2 0 5 Cl 。兮。 αχσ Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-3-甲基哌啶 4 0 5 2 0 6 Cl 。兮。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-一* 氣-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-3,5·二甲基暖啶 4 19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -124- 1291465 A7 B7 五、發明說明（122) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0 7 。寸。 αχα. Η 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-羥基哌啶 4 0 7 2 0 8 Cl 4-(4-氯苯基）-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-羥基哌啶 5 17 2 0 9 Cl 4。 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基口比1^坐並[1，5 - a ]嚼H定-6-基]羰基]-4-哌啶羧酸乙酯 4 6 3 2 10 Cl aXcx H 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6 -基]鑛基]-4 -甲基哌π定 4 0 5 -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 1291465 A7 B7 五、發明說明（123) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 1 各63 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,4- 四氫喹啉 4 3 9 2 12 Η 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-十氫喹啉 4 4 5 2 13 Cl 。兮。. αχοο 2-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,4- 四氫異喹啉 4 3 9 2 14 。'水 αΧϊΧ. Η 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-丙基哌啶 4 3 3 -----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 1291465 A7 B7 五、發明說明（124 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 15 cixax) Η ΓΟΗ 0 l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(羥基二苯基甲基）哌啶 5 7 3 2 1 6 CI 。兮。F ay〇6 H 7-(3,4-二氯苯基）-N -[(2-氟苯基）甲基]-4 ，7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 3 1 2 17 Cl 。兮。 2-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,3,4,9-四氫-1H-口比啶並[3,4 -b]D引哚 4 7 8 2 18 。吟。. αχ^Ί〇 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[2 -(苯基胺基）-乙基] 吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 2 -------丨丨丨丨裝i丨丨丨丨--訂--— II--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -127- 1291465 A7 B7 五、發明說明（125 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 19 Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧Π定-6-基]鑛基]-2-( 苯基胺基）甲基]口比咯烷 4 8 2 2 2 0 A0 Η N-環己基-7·(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-Ν ，5-二甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 19 2 2 1 Cl 。'兮。 αχο Η 3-[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]三唑 3 9 5 2 2 2 Cl 。兮。. αχο Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]吼咯烷 3 7 7 -----------Φ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 128- 1291465 A7 B7 五、發明說明（126 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 3 Η l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]·3,4-二氫-1H-D引哚 4 2 5 2 2 4 Cl 。兮。 • Η 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-—氣-5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]吖丁啶 3 6 3 2 2 5 Cl 4。 αΧ〇 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]六氫-1H-吖庚因 4 0 5 2 2 6 Cl 。兮。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]八氫吖辛因 4 19 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -129 1291465 A7 B7 五、發明說明（127) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 7 。'兮。 αχο Η 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6 -基]象基]-1，2,3,6· 四氫吡啶 3 8 9 2 2 8 Cl Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N，5-二甲基-Ν-[2·(2-_ 啶基）-乙基]Dth唑並[l，5-a]嘧陡-6 -殘酿胺 4 4 2 2 2 9 Cl Ο C02Et N-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-N-( 苯基甲基）甘氨酸乙酯 4 9 9 2 3 0 A? Η 反式-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氧-5-甲基-N-(2-苯基環丙基 )吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 3 9 -----------裝-----—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -130- 1291465 A7 B7 五、發明說明（128) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 1 矣6 Η l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-甲基吡咯烷 3 9 1 2 3 2 Cl 彳。 αχ^ Η 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]_2_甲基氮丙啶 3 6 3 2 3 3 梦〇Χ〇 Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-[ [(2,6-二甲基苯基）胺基]甲基]批咯烷 5 10 2 3 4 Cl 〇xc〇N Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -乙基-4,7-二氫-5-甲基-N-(4-吡啶基甲基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 2 -----------·裝--------訂---------§ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -131 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 B7 五、發明說明（129) 2 3 5 CI Η ! 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N，5-二甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基 ]哦唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 1 2 3 6 Cl Η 7-(3,4·二氯苯基）-4, 7·二氫-N，5-二甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基 ]口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 1 2 3 7 6-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6·基]羰基]-1，3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3. 2.1]辛烷 4 5 9 2 3 8 基〇 Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -(六氫-1H-吖庚因·1 -基）-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 2 0 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 132- 1291465 A7 B7 五、發明說明（13G) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 9 4。. 〇Xv Η l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-一氨-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]氮丙啶 3 4 9 2 4 0 Cl axco Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]八氫吖壬因 4 3 3 2 4 1 知。Μ· H \Me (2R-反式）-1-[[7-(3， 4- 二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5- a]嘧啶-6-基]羰基 ]-2,5-二（甲氧基甲基）吼咯烷 4 6 5 2 4 2 Cl αχρ OMe (2S-反式）-1-[[7-(3,4 •二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]羰基 ]-2,5-二-(甲氧基甲基）吼咯烷 4 6 5 -------裝—--訂--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -133 1291465 A7 B7 五、發明說明（131 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 3 αχό Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )·4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-L-脯氨酸醯胺 4 2 0 2 4 4 Η 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-D-脯氨酸醯胺 4 2 0 2 4 5 Cl Η / 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,3-二氫-2-甲基-1H-吲哚 4 3 9 2 4 6 Cl Η 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,3-二氫-5-硝基-1H-吲哚 4 7 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -134- 1291465 A7 B7 五、發明說明（132) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 7 · 7°2 axNcP Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,3·二氫-6-硝基-1Η-吲哚 4 7 0 2 4 8 Cl 。'兮。 αχο Η 4-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]硫代嗎啉 4 0 9 2 4 9 αχο • Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-L-脯氨酸甲酯 4 3 5 2 5 0 CI c,yS 0-3, Xs ,— αχ〇 Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 甲氧基甲基）批咯烷，對映異構物A 4 2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -135- 1291465 A7 B7 五、發明說明（133) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 1 CI Chiral X °u ^OMe αχ〇 Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5· 甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]-2-(甲氧基甲基）吼咯烷，對映異構物B 4 2 1 2 5 2 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7- —^ 氣-5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]-L-脯氨酸1,1-二甲基乙酯 4 7 7 2 5 3 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5_a]嘧啶-6-基]鑛基]-N-(2 -蔡基）-L-脯氨酸醯胺 5 6 0 2 5 4 Η / 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7- —* 氣-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,4-四氫-2-甲基喹啉 4 5 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -136- 1291465 A7 B7 五、發明說明（134 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 5 Η ’ 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]-6-氟-1，2 ，3,4-四氫-2-甲基喹啉 4 7 1 2 5 6 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-L-脯氨酸苯基甲酯 5 11 2 5 7 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-D-脯氨酸苯基甲酯 5 11 2 5 8 。'％ wo αχς> Η ΟΗ 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-羥基-L-脯氨酸苯基甲酯 5 2 7 -----------裝 i 丨！--訂---1111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -137- 1291465 A7 B7 五、發明說明（135 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 9 η XX 1-[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7- —^ 氣-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）-2-甲基哌嗪 5 0 0 2 6 0 AjO 3-氯-N-環己基-7-(3 ,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 5 3 2 6 1 Cl 4。你ο Cl Η 4-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]硫代嗎啉 4 4 3 2 6 2 Cl Cl H M[3_氯-7·(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]-2,3-二氫-1H-D引哚 4 5 9 ------------裝 ------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 138- 1291465 A7 B7 五、發明說明（136) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 6 3 弋。. 欢〇 Cl H 1-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]六氫-1H-吖庚因 4 3 9 2 6 4 Cl 。'承。欢〇 1-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]八氫吖辛因 4 5 3 2 6 5 。'寸。 αχο Η 1-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-1， 2,3,6-四氫吡啶 4 2 3 2 6 6 Cl Cl H 3-氯-7·(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-Ν，5-二甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-吡唑並[1，5 -a]嘧啶-6-羧醯胺 4 7 5 -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 139- 1291465 A7 B7 五、發明說明（137 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 6 7 CI Cl H 3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[(1R)-卜苯基乙基]-吡唑並[1，5 -a]嘧啶·6-羧醯胺 4 7 5 2 6 8 Cl 4。r αχό Η 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）哌啶 4 3 5 2 6 9 Cl 4。 Η [(3R)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫_5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-3-吡咯烷基]氨基甲酸 1，1-二甲基乙酯 4 9 2 2 7 0 CI 。兮。. Η Η [(3S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[1,5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-3-吡咯烷基]氨基甲酸 1,1-二甲基乙酯 4 9 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140- 1291465 A7 B7 五、發明說明（138) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 7 1 。兮。 Κ 1 [(3R)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-3-( 二甲基胺基）哦咯烷 4 2 0 2 7 2 Cl 力。 αΧΝ〇Λ Η N-[l-[[7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-3-吡咯烷基]乙醯胺 4 3 4 2 7 3 Cl 。'寸。 αχ〇Λ Η 1 N-[l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]_3_ 吡咯烷基]-N-甲基乙醯胺 4 4 8 2 7 4 Cl 。'水 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N，N-二戊基吡唑並[l，5-a ]嘧啶-6-羧醯胺 4 6 3 -----------· I I I--丨—訂----I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -141 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（139) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 7 5 CI 4。 oXccc Η 7-(3,4-二氯苯基）-N， N-二乙基-4,7-二氫- 5- 甲基-N，N-二戊基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6- 羧醯胺 4 9 1 2 7 6 Cl ν^ΧΟ Cl H 1 -[[3-氯- 7·(3,4 -—. 氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基哌啶 4 2 5 2 7 7 Cl H 3-氯-7-(3-氯苯基）· N-環己基-4,7-二氫-N，5 -二甲基吡唑並[ l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 19 2 7 8 Cl c'^0 X °n ^0Me Cl H (2S)-l-[[3-氯-7-(3,4 -二氧）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]-2-(甲氧基甲基）哦咯烷 4 5 5 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -142- 1291465 A7 B7 五、發明說明（14Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 7 9 Cl H 1-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7·二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 喃π定-6 -基]碳基]十氫喹啉 4 7 9 2 8 0 Cl 。兮。 py〇0 Cl H 2-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-1， 2,3,4·四氫異喹啉 4 7 3 2 8 1 Cl 。‘兮。 ^Λ〇 Cl H 4 · [ [ 3 -氣-7 - (3 -氯本基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]硫代嗎啉 4 0 9 2 8 2 • Η N-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N ,5-二甲基-2-(三氟甲基）吼唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 4 8 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -143 1291465 A7 B7 五、發明說明（141 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 8 3 CI 4。 αχ〇 Η 7-(3,4·二氯苯基）-Ν， Ν-二乙基·4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-羧醯胺 3 7 9 2 8 4 Cl 。兮。 Η N，N-二丁基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫 -5-甲基吡啶並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 3 5 2 8 5 Cl 4。 axccxr Η 7-(3,4_二氯苯基）-N， N-二庚基-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-羧醯胺 5 19 2 8 6 秦0 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]氮雜環十三烷 4 8 9 -----------裝--------訂---------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -144 1291465 A7 B7 五、發明說明（142) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 8 7 9-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]十二氧-1H-芴 4 8 5 2 8 8 rOMe Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2_(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]_2-(甲氧基甲基）吼咯烷 4 8 9 2 8 9 SXXO Cl Η 1- [ [ 3 -氯-7 - (3 -氯本基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌啶 3 9 1 2 9 0 %。 pxo Cl Η 1-[[3-氯-7-(3-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]鑛基]六氣_ 1H-吖庚因 4 0 5 -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145- 1291465 A7 B7 五、發明說明（143) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 9 1 3。 PXO Cl H 1-[[3-氯-7-(3·氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6 -基]八氫吖辛因 4 19 2 9 2 3。你0 Cl Η 1 - [ [ 3 ·氯-7 · (3 -氯本基）-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]-1，2,3,6-四氫吡陡 3 8 9 2 9 3 Cl H 3-氯-7-(3-氯苯基）-4 ，7-二氫-N，5-二甲基 -N-[(1S)-1-苯基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 1 2 9 4 Cl Η (2S)-l-[[3-氯-7-(3_ 氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 甲氧基甲基）吼咯烷 4 2 1 -----------·裝 -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -146- 1291465 A7 B7 五、發明說明（144 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 9 5 Cl H j 1 - [[ 3 -氣-7 - (3 -氯本基）-4,7 -一氣-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6 -基]羯基]十氫口奎啉 4 4 5 2 9 6 2-[[3-氯-7-(3-氯苯 4 3 9 Vs / 基）-4，7 -—氣-5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧 Cl H 啶-6-基]羰基]-1，2,3 ，4 _四氫異喹啉 2 9 7 1-[[3-氯-7-(2,3-二 4 3 9 氯苯基）-4,7-二氫-5 ^Λ〇 -甲基吡唑並[1,5-a] CI H 嘧啶-6-基]羰基]六氫-1 Η - d丫庚因 2 9 8 ατ^ 1-[[3-氯-7-(2,3-二 4 2 3 C,^X X 氯苯基）-4,7-二氫-5 ^xo -甲基吡唑並[l，5-a] Cl H 嘧啶-6-基]羰基]-1， 2,3,6-四氫吡啶 -------------------訂------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147- 1291465 A7 B7 五、發明說明（145 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 9 9 Cl H (2S)-l-[[3-氯-7-(2,3 -二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基]-2-( 甲氧基甲基）批咯烷 4 5 5 3 0 0 Cl Η 1-[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7- 一《氣-5 -甲基-2 -(三氟甲基）吼唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,3-二氫-1H-吲哚 4 9 3 3 0 1 Cl 。兮。 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吼唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]六氫-1H-吖庚因 4 7 3 3 0 2 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N，5-二甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基 ]-2-(三氟甲基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 0 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 148 1291465 A7 B7 五、發明說明（146) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 3 CI Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7·二氫·Ν，5-二甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基 ]-2-(三氟甲基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 0 9 3 0 4 Cl 。兮。 αχα" Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N，N-二（2·甲氧基乙基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 3 9 3 0 5 Cl axcr H 7-(3,4-二氯苯基）-N， N-二（2-乙氧基乙基） -4,7·二氫-5-甲吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 6 7 3 0 6 .Cl 4。〜。、 H 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N-(2-甲氧基乙基）-N，5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 3 9 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -149- 1291465 A7 B7 五、發明說明（147 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 7 CI 。么 aXcr" Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫_N-(2-甲氧基乙基）-5 -甲基-N -丙基吡唑並-6-羧醯胺 4 2 3 3 0 8 :冷。欢〇 CI Η 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6_基]羰基]哌啶 4 2 5 3 0 9 :冷。 ρχοο CI Η 2-[[3-氯-7-(2,3-二氣）-4,7 - —•氣-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3 ，4-四氫異喹啉 4 7 3 3 10 办〇 CI Η 1-[[3-氯-7-(2,3-二 M )-4,7- —* 氣-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 B定-6 -基]鑛基]八氫吖辛因 4 5 3 -----------Φ 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -150- 1291465 A7 B7 五、發明說明（148) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 11 ：»〇, Cl Η 3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吼唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 7 5 3 12 Cl H 3-氯-N-環己基-7-(2 ，3-二氯苯基）-4,7-二氫-N,5-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 5 3 3 13 :冷。 Cl H 3 -氯· 7 - (2，3 - —* 氯本基）-4，7 - —* 氣-5 -甲基-N-(苯基甲基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 7 3 14 Cl 乂。 axr" H 7-(3,4-二氯苯基）-N -乙基-4,7-二氫-N-( 2-甲氧基乙基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 0 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 151 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（149) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 15 CI 弋。 Η Ν-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯 4 2 3 3 16 Cl 弋。 Η N-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]4_甲基甘氨酸1，1-二甲基乙酯 4 5 1 3 17 Cl 。兮。 ^Xc〇;r π N-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]·Ν-(2-乙氧基-2-酮基乙基 )甘氨酸乙酯 4 9 5 3 18 。兮。9 αΧο Η 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2·(3-口比 Π定基）哌D定 4 6 8 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -152- 1291465 A7 B7 五、發明說明（15Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 19 集β Η 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,4-四氫-6-甲基喹啉 4 5 3 3 2 0 5k Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-2-丙基哌陡 4 3 3 3 2 1 c,^5 r αχό Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6-基]羰基]·2-[(二乙基胺基）甲基]哌啶 4 7 6 3 2 2 Cl α力·。. C$6 〜。ΊΟ Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7·二氫-5-甲基-Ν-(2 _苯氧基乙基）-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 3 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -153- 1291465 A7 B7 五、發明說明（151 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 3 卜[(7-環丙基-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-基）羰基 ]-4-(4_氟苯基）哌嗪 3 8 1 3 2 4 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(1-甲基乙基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4_氟苯基）哌嗪 3 8 3 3 2 5 0 ^OMe αχό Η (2S)-l-[[4,7-二氫-5-甲基_7-(1-甲基乙基 )批唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-2-(甲氧基甲基）吼咯烷 3 18 3 2 6 Η 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(1-甲基乙基）D比唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,3-二氫-1H-吲哚 3 2 2 -----------裝 ---I--—訂·丨 - - ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- 1291465 A7 B7 五、發明說明（152) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 7 设〇 Η 1-[[4,7-二氫-5-甲基 -7-(卜甲基乙基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,6-四氫批陡 2 8 6 3 2 8 c,i5 ra, αχο Η 3-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]噻唑烷，對映異構物A 3 9 5 3 2 9 α α^Λ 〇hira, αΧ〇 Η 3-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]噻唑烷，對映異構物B 3 9 5 3 3 0 CI — 4。 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N，5-二甲基-N-(苯基甲基）批唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 2 7 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -155- 1291465 A7 B7 五、發明說明（153 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 1 CI Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N，5-二甲基-N-(2_*基乙基）D比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 1 3 3 2 Cl 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-(2 •苯基乙基）-N-苯基甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 5 17 3 3 3 Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 苯氧基甲基）批咯烷 4 8 3 3 3 4 Cl Η (2R)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 苯氧基甲基）批咯烷 4 8 3 -----------•裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 156 1291465 A7 B7 五、發明說明（154 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 5 • C1 Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-[ (4 -氟苯氧基）甲基]_ 吡咯烷 5 0 1 3 3 6 Cl Η (2R)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-[ (4 -氟苯氧基）甲基]-吡咯烷 5 0 1 3 3 7 Cl 彳。 Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -乙基-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 3 5 1 3 3 8 Cl 彳。 ay«一 Η N-丁基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 3 7 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -157- 1291465 A7 B7 五、發明說明（155 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 9 。兮。一 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-戊基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 3 9 3 3 4 0 Cl 本 α》〜。、 • Η 7-(3,4·二氯苯基）-4, 7-二氣-N-(2-甲氧基乙基）_5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 3 8 1 3 4 1 雜 Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 羥基二苯基甲基）批咯烷 5 5 9 3 4 2 Η (2R)_l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 羥基二苯基甲基）吼咯烷 5 5 9 -----------•裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -158 1291465 A7 B7 五、發明說明（156) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 4 3 。兮。P Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(3-口比啶基）吼咯烷 4 5 4 3 4 4 c，XJi 〇 ^-OMe αχό Η (2S)-l-[[7_(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 甲氧基甲基）批咯烷 4 2 1 3 4 5 Η 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-苯基吡咯烷 4 5 3 3 4 6 °'ύ〇.ο Η 3-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-2 -苯基噻唑烷 4 7 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- 奉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -159- 1291465 A7 B7 五、發明說明（157) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 4 7 Η 3-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氬-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧聢-6-基]羰基]-2-噻唑烷羧酸甲酯 4 5 3 3 4 8 Cl 4。 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-Ν，5·二甲基-Ν-(3-苯基丙基）D比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 5 5 3 4 9 Cl 4。 axc^o Η 7-(3,4-二氯苯基）_N -乙基-4，7 - —•氣-5 -甲基-N-(3-苯基丙基 )吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 6 9 3 5 0 CI 弋。 Η 7·(3,4·二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν-(3 _苯基丙基）-Ν-丙基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 8 3 -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -160- 1291465 A7 B7 五、發明說明（158) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 5 1 CI 弋。 αΧΝ〇το Η Ν-丁基-7-(3,4-二氯苯基）·4,7·二氫-5-甲基-Ν-(3-苯基丙基 )口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 9 7 3 5 2 Cl c,^〇6 αχο Η 2-(4-氯苯基）-3-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7· 二氫-5_甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]噻唑烷 5 0 5 3 5 3 & Η N-(環丙基）甲基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-—>氣-5-甲基-N-丙基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 19 3 5 4 CI 功。 αΧαΝΛΗ Η d 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2,3-二氫-2-1H-苯並咪唑-卜基）哌啶 5 2 3 -----------Φ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 161 1291465 A7 B7 五、發明說明（159) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 5 5 CI α力。 8-[[7-(2,3-二氯苯基 )·4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1-苯基-1，3,8-三氮雜螺[4.5] 癸-4-酮 5 3 7 3 5 6 。兮。 5-(4-氯苯基）-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,6-四氫吡啶 4 9 9 3 5 7 αχό Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(2-苯基乙基）吼咯烷 4 8 1 3 5 8 91 OMe c,^〇6 αχό Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-2-(4 -甲氧基苯基）吼咯烷 4 8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -162- 1291465 A7 B7 五、發明說明（16Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 5 9 泰?。 Η 1·[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(2甲氧基苯基）批咯烷 4 8 3 3 6 0 f F &：ό αΧ〇 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(4-氟苯基）¾:咯烷 4 7 1 3 6 1 Cl (3R)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-3-苯氧基吡咯烷 4 6 9 3 6 2 α$ό^ Η (2S)-2·[(環己基）甲基]-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5_a] 嘧啶-6·基]羰基]吼咯烷 4 8 9 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -163- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 B7 五、發明說明（161 ) 3 6 3 各0 Η 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(苯基甲基）批咯烷 4 6 7 3 6 4 Cl Chiral 0¾¾ Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 苯氧基甲基）口比咯烷，非對映異構物A 4 8 3 3 6 5 Cl Chiral 0¾¾ H (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5· 甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 苯氧基甲基），非對映異構物B 4 8 3 3 6 6 Cl αχο H 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]鑛基]-2-(3 -甲氧基苯基）批咯烷 4 8 3 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -164- 1291465 A7 B7 五、發明說明（162) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 6 7 Η (2S)-2-(丁氧基甲基 )-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]吼咯垸 4 6 3 3 6 8 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(2-噻嗯基）吼咯烷 4 5 9 3 6 9 -ά:ο αχό Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(4-口比啶基）批咯烷 4 5 4 3 7 0 αχο Η (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-2-[ (甲氧基甲氧基）-甲基]吼咯烷 4 5 1 -----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -165- 1291465 A7 B7 五、發明說明（163) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 7 1 Η (2S)-2-(lH-苯並咪唑-1·基甲基）-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]吼咯烷 5 0 7 3 7 2 ά：ρ αχο Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(3-呋喃基）吼咯烷 4 4 3 3 7 3 ά：ο αχό Η 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]·2·(2-口比啶基）批咯烷 4 5 4 3 7 4 CI ά：- (3S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-3-苯氧基吡咯烷 4 6 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- 奉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -166 1291465 A7 B7 五、發明說明（164) 3 7 5 αχό Η (3S)-l-[[7-(3,4_ 二氯本基）-4,7·一* 氣- 5· 甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-3-苯氧基吡咯烷 4 8 8 3 7 6 Cl (T^V^CI Chiral xi r0Me -破O H (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吼咯烷，對映異構物A 4 8 9 3 7 7 Cl Chiral T s rOMe H (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吼咯烷，對映異構物B 4 8 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例3 7 8 1—〔〔7 — (3，4 —二氯苯基）“4， 7 — 一氨 —5 —甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶—6 —基〕羰基〕 167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（165) 一 L 一脯氨酸

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :利用類似於實施例170所述之方法，製備化合物1 (實施例2 5 2之化合物）。標的化合物：將H C 1 ( 5 ，5 Μ二噁烷溶液）加入至化合物1 (0 · 05g, 0 · lmmo 1)上。室溫下攪拌所生成之混合物。經3小時後，真空下濃縮該混合物。 L C /M S分析殘餘物顯示仍殘留起始物。加入額外之 H C 1 ( 5 ，4 Μ二噁烷溶液）。室溫下攪拌所生成之混合物7小時。T L C分析顯示化合物1已消耗殆盡。真空下濃縮該混合物。藉由製備性逆相Η P L C純化殘餘物，以生成標的化合物（非對映異構物之混合物）。L C / M S分析顯示該化合物係不純物（5 0 %純度）。逆相本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -168- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（166) LC/MS ： YMC S 5 〇 D S 4 · 6 X 5 0 m m

Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 Ο λ，4 m i η。梯度〇 -

1 0 0 %溶劑B / Α (溶劑A : 1 0 % M e〇Η / Η 2〇含有Ο · 1%TFA，溶劑Β : 9 0%Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA)，4mL/mi η。非對映異構物A

Rt = 3 · 34，非對映異構物B R t = 3 · 4 9 m m °MS (M + H: 42 1)。利用二氯甲烷碾製該產物以生成標的化合物（Ο · 0 1 4 g，3 2 %產率，經 HPLC測定85%純度）。逆相LC/MS:YMC S 5 〇D S 4 · 6 X 5 0 m m結合篩，u V偵測 2 2 Ο λ , 4min。梯度 Ο — 100% 溶劑 Β/Α (溶劑A:10%Me〇H/H2〇含有〇·2%HsP〇4, 溶劑B:90%Me〇H/H2〇含有〇·2%H3P〇4 )，4 m L / m i n。非對映異構物A R t = 2 · 8 2 ，非對映異構物B R t = 2 · 9 7 m i n。實施例3 7 9 7 — (3, 4 — —>氯苯基）—4, 7 -二氯—N —〔 (1 R ) — 2 , 3 —二氫一1H —節一1—基〕一 5 —甲基—2 —(三氟甲基）吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一 6 — 羧醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -169- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- ------訂---- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（167)

CI

OfeCb-RT 化合物1 :如述於實施例1 7般，製備化合物丄_。標的化合物：將化合物1 ( 4 7 m g，2 · 0當量）， EDCI (23mg，2.0 當量）及 DMAP(0.7 m g , 0 · 1當量）加入至聚苯乙烯負載之HOB t樹月旨 (NovaBiochem，>1.2mmol/g，5〇mg, 1 · 0當量）之無水C Η 2 C 1 2 ( 1 · 0 )懸浮液中。

利用VORTEX-GENIEZ激烈震盪該懸浮液1小時。排掉溶劑，隨後於激烈震盪下先後以D M F ( 3 X 2 m£ ) ，T H F (3x2m£)及CH2C 12 (3x2m£)沖洗該樹脂。令該樹脂再懸浮於C Η 2 C 1 ( 1 J)中，且加入（R )—( —)一胺基茚滿K0 · 006m£，0 · 8當量）震盪該 -----------裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -170- 1291465 Α7 Β7 五、發明說明（168)

混合物2小時。排掉溶劑，隨後於激烈震盪下以 C Η 2 C 1 2 ( 3 X 1 m£ )沖洗該樹脂。結合所有之沖洗溶液且於減壓下除去溶劑。利用矽膠筒（以1 0 〇 E t 0 A c進行流洗）純化殘餘物以生成白色固體之標的化合物。逆相LC/MS:YMC S 5 0 D S 4 · 6 X 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 入，4 mi η。梯度〇 — 1〇〇% 溶劑 B/A (溶劑 A : 10% Me〇H/H2〇含有〇 · 2%H3P〇4,溶劑B : 90 %Me〇H/H2 ◦含有 0 · 2%H3P〇4) ， 4mL/ min°Rt=2.96min，（非對映異構物，96 % 純度）。M S ( M + Η ·· 5 0 7 )。實施例3 8 0 — 3 9 1 利用類似於實施例3 7 9所述之方法，製備下表所示之實施例3 8 0 - 3 9 1之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（169) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 3 8 0 Η 7-(3，4 -二氯苯基）-Ν -(2,3-二氫-1Η-茚-2-基）-4,7·二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吡唑並[1，5 _ a ]嘧啶-6 -羧醯胺 5 0 7 3 8 1 cF3^ciV^Acc>2Me Η N-[[7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -基]-D -苯基丙氨酸甲酯 5 5 3 3 8 2 Cl Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7·二氫-5-甲基-N-(l ，2,3,4-四氫-1-萘基） -2 -(三氟甲基）吡唑並[1，5 · a ]嘧啶-6 ·羧醯胺 5 2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -172- 291465 A7 B7 五、發明說明（170) 3 8 3

7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基·Ν·[3 -(2 -酮基-1 -吡咯烷基）丙基]·2·(三氟甲基）哦唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 6 r-H 5 3 8 4 cF3-O〇fK^t> 7-(3,4-二氯苯基）-N -(2 -呋喃基甲基）-4, 7-二氫-5-甲基·2-( 三氟甲基）¾唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 1 7 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 5 CF3-〇0

7-(3,4-二氯苯基）-N -[(3,4·二氯苯基）甲基]-4,7-二氫-5-甲基_ 2 -(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -羧醯胺 ο 5 5 裝I丨—訂·！ !丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 8 6

OMe 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N-[(2R)-2-( 甲氧基甲基）-1 -吡咯烷基]-5 -甲基- 2- ( :氟甲基）批唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 ο 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -173- 1291465 五、發明說明（171 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 3 8 7 。兮。i Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν-[( 四氫-2 -呋喃基）-甲基]-2-(三氟甲基）口比唑並[1，5 · a ]嘧啶-6 -羧醯胺 4 7 5 3 8 8 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-N-[(lS)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-5 -甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-羧醯胺 5 0 7 3 8 9 Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -[2-(3,4-二氯苯基）乙基]-4,7-二氫-5· 甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-羧醯胺 5 6 4 3 9 0 Cl Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-2-( 三氟甲基）-N-[[4-[( 三氟甲基）硫]-苯基] 吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-羧醯胺 5 8 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -174 1291465 五、發明說明（172) A7 B7 3 9 1 CI WYS 门 (2S)-l-[[7-(3,4-二氯 6 6 6 XI rN^ 苯基）-4,7-二氫-5- 甲基-2-(三氟甲基） H 吡唑並[1，5 - a ]嘧啶- 6 -基]羰基]-2-(1-吡咯烷基甲基）哦咯烷實施例3 9 2 1—〔〔7 — (3，4 一二氯苯基）—4，7 —二氫 —5 -甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一6 —基〕羰基〕一 4 一（ 1 一萘基磺醯基）哌嗪 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -175- 1291465

_、發明說明（173) 方法： CI

1

CI

A7 〇步驟B 2 S〇2〇l

DCM, 化口物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法， _ _化合物(實施例6 0之化合物）。步驟A :將η C 1 ( 4 Μ二噁烷溶液）加入至固體化合物 1 ( 〇 · 5 3 g， 1 · 1 m m ο 1 )上。立即生成膠黏性沈澱物。加入二氯甲烷，但仍殘留該膠黏性固體。傾析除去溶劑，利用乙酸乙酯（3 X )碾製殘餘物，經濃縮後生成淡黃色粉末之化合物2的鹽酸鹽（0.63g， 130 %含有殘餘二噁烷）。逆相LC/MS : YMC S 5 0 D S 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ , 4mi η。梯度 0 - 100% 溶劑 Β/Α (溶劑A : 10%Me〇H/H2〇含有0 · 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4 mL/mi n °Rt = 〇 · 57mi n，（92% 純度）私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） · ] 76 -----------裝 i·- - 丨丨訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明說明（174) 。M S ( M + Η ·· 3 9 2 )。化合物1未經純化而直接使用。步驟 Β :令化合物1(0 . 0 7 7 g , 〇 · 18mmo 1 )和化合物1( 0 · 0 4 9 g，〇 · 2 2 m m ο 1 )懸浮於二氯甲烷（lm£)中。加入三乙胺（〇 · 05m£，〇 . 3 6 m m ο 1 )。產生澄淸溶液。經3 0分鐘後， T L C分析顯示起始物已耗盡。將該混合物直接載入先前已經以1 0 0 %己院加以平衡之Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (矽膠，CUSIL12M6 )中。先後以 100%己烷（402)， 50%乙酸乙酯/己烷（40 2 )及1 0 0 %乙酸乙酯（4 0 m£)加以流洗。結合最純之分液（T L C分析）以生成白色固體之標的化合物（

〇 . 0 6 8 g , 65% 產率）。逆相 LC/MS:YMC

S 5 〇DS 4 · 6x50mm Ballistic 管柱，U V

偵測 2 2 0 λ , 4 m i η。梯度〇 — 1 〇〇 % 溶劑 Β / A (溶劑 A: 10%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA，溶劑 Β : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA)， 4mL/min°Rt=3.46min，（90%純度 )°MS(M + H:582) °HMR(CDC13， 400MHz) ：8.60 (1H, d, J = 8 ), 8.05 (2H，m), 7.95 (lH，m)， 7 . 6 2 ( 4 H , m ) , 7 . 3 5 ( 1 H , d , J = 2

Hz), 7 . 1 7 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 7.06 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -177 - — — — — — — — — — — ^ i — — — — — — ^- — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 A7 B7 五、發明說明（175) (1 Η，d，J = 2 Η ζ )，6 J 3 1(1 Η，d , J = 6 Η z ) ， 6 · 1 7 ( 1 Η， m )， 5 . 5 4 ( 1 Η ，d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，J - 2 Η z ) , 3 . 2 3 ( 8 Η , m ) , 1.86( 3 Η， s )。實施例393 — 396 利用類似於實施例3 9 2所述之方法，製備下表所示之實施例3 9 3 - 3 9 6之化合物。實施例結構名稱 (M + Η ) 3 9 3 Cl 4。 H M l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1 · 5 - a ]嘧啶-6-基]羰基]-4-[(4-乙基苯基）磺醯基]-哌嗪 5 6 0 3 9 4 Cl H ϋ 1 - [(4 -溴-5 -氯-2 -噻嗯基）磺醯基]-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並 [1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-哌嗪 6 5 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7

實施例3 7 〔〔7 — (3，4 — 一氯苯基）—4，7 —一氣 -----------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 4 法方基，苯 1基 C氧並甲 I 基甲 5 a 陡一山基羯 /-\ 基 I 6 3 嗪 \m I~\ 基羰

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 179- 1291465 A7 B7 五、發明說明（177)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物1 :如述於實施例3 9 2之步驟A般，製備化合物標的化合物：化合物〇 · 〇 6 2 g，0.15 mmol)和化合物1(0. 〇25m£, 0.17 m m ο 1 ),懸浮於二氯甲烷（1 )中。加入三乙胺（ 0 . 0 4 0 g，0 · 2 9 m m ο 1 )。產生澄淸溶液。經 3 0分鐘後，T L C分析顯示起始物已耗盡。將該混合物直接載入先前已經以1 〇〇 %己院加以平衡之Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE ( CUSIL12M6 )中。先後以1 0 0 %己垸（4 0 ) , 5 0 %乙酸乙酯/己烷（ 1 0 〇m£)及1 00%乙酸乙酯（1 00m£)加以流洗。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結合最純之分液（T L C分析）以生成白色固體之標的化合物（0.022g，29% 產率）。逆相 LC/MS: YMC S 5 0 D S 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ，4 m i η。梯度〇 - 1 〇〇 % 溶劑 Β/Α (溶劑 A : 10%Me〇H/H2〇含有〇 · 1% TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有〇 · 1% TFA)，4mL/min〇Rt = 2.69min，( -180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（178) 90%純度）°MS (M + H: 526)。實施例3 9 8和3 9 9 利用類似於實施例3 9 7所述之方法，製備下表所示之實施例3 9 8和3 9 9之化合物。實施例結構名稱 (M + Η ) 3 9 8 CI 4。〇 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5 · a ]嘧啶-6-基]羰基]-4-(1-酮- 3-苯基-2-丙烯基）- 哌嗪 5 2 2 3 9 9 。兮。 ^Χ〇Νγ〇 0 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫·5-甲基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-口比 B定基鑛基）_嗪 4 9 7 實施例4 0 0 1—〔〔7 — (2，3 —二氯苯基）—4， 7 —二氫一 4， 5 —二甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一 6 —基〕羰基〕一 4 一苯基哌嗪 --------裝-------- 訂·----I I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -181 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（179) 方法= 0

Mel

NaH, DMF -►

Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :如實施例1 8所述之方法，製備化合物丄標的化合物：令化合物丄_ ( 〇 · 〇 8 g，0.17 mmo1)溶解於二甲基甲醯胺（1·〇2)中。加入 N a Η ( 0 . 〇〇 5 g , 0 . 2 2 m m ο 1 , 60% 油狀物），並攪拌該混合物5分鐘。加入甲基碘（0 · 0 1 2 2， 0 · 18mmo 1)。當 TLC (5% 甲醇 / 二氯甲烷）分析顯示起始物已耗盡時，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析（先後以1 0 0 %二氯甲烷和3 %甲醇/二氯甲烷加以流洗 )以純化殘餘物，生成琥珀色油狀物之標的化合物（ 0 . 0 6 g , 7 5%)。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -182- 1291465 A7 B7 五、發明說明（18()) 2 2 Ο λ , 4mi η。梯度 40 — 100% 溶劑 Β/Α ( 溶劑A:10%Me〇H/H2〇含有〇·1%TFA,溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA) ， 4 mL/mi π °Rt = 2 · 99mi η, (96% 純度） °MS(M + H:482)。實施例4 0 1 - 4 0 6 利用類似於實施例4 0 0所述之方法，製備下表所示之實施例4 0 1 - 4 0 6之化合物。實施例4 0 3之Η P L C解析Chiralpak AD管柱（ 5〇x5〇mm)，以35%異丙醇/己烷（含有0 · 1 %三乙胺）加以流洗，5 0 m£ / m i η ; U V偵測 2 5 4 λ )生成對映異構物A (實施例4 0 5 )和Β (實施例 4 0 4 )。分析 Chiralpak AD 管柱（4 · 6x250 mm)，以3 0%異丙醇/己烷（含有〇 · 1%三乙胺）加以流洗，1 / m i η ; U V偵測2 5 4 λ )顯示對映異構物A Rt=14.4min, >99%ee，對映異構物 B Rt=28 · 7min, >99%ee。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（181) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 4〇1 。'拿 αχο 1 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌啶 4 0 5 4 0 2 CI 4。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-4,5·二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 0 0. 4 0 3 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4- 氟苯基）哌嗪 5 0 0 4 0 4 :冷。_ 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[1,5-a]嘧 D定-6-基]-4-(4 -氟苯基）羰基]哌嗪，對映異構物B 5 0 0 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -184- 1291465 A7 B7 五、發明說明（182) 4 0 5 !^0〇chira, 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫·4,5·二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 5 0 0 4 0 6 考〇以 l-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,4,5-三甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 14 實施例4 0 7 1—〔〔7 — (2，3 —二氯苯基）—4 —〔（4 — 氟苯基）甲基〕一4， 7 —二氫一 2， 5 —二甲基吡唑並〔1，5 — a〕喃π定一 6 -基〕鑛基〕一 4— (4 —氟苯基）哌嗪 -----------裝-------訂------I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法··

-185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（183

〇

XX 化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物1。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物：令化合物丄_ ( 0 · 1 0 g，0.21 m m ο 1 )溶解於二甲基甲醯胺（1 · 〇 j )中。加入 NaH(〇.〇07g, 0 . 2 7 m m ο 1 , 60% 油狀物），並攪拌該混合物5分鐘。加入4 一氟苄基氯（ 0 . 0 2 8 m£ , 0 · 23mmo 1)。當 TLC (5% 甲醇/二氯甲烷）分析顯示起始物已耗盡時，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析（先後以1 0 0 %二氯甲烷和3 %甲醇/二氯甲烷加以流洗）以純化殘餘物，生成琥珀色油狀物之標的化合物（0.09g, 6 9%)。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 220λ, 4min。梯度 40 — 100% 溶劑 Β/ Α (溶劑 A : l〇%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA ，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -186- 1291465

五、發明說明（184) ’ 4mL/min°Rt = 3 度）°MS (M + H: 608) 2 0 m i η , ( 9 3 % 純奮施例4 0 8 7-(2, 3 —二氯苯基）—6 —〔〔4 — (4 一氯苯基）一 1 一哌嗪基〕羰基〕一 2， 5 —二甲基批哩並〔丄，5 — a〕嘧啶一4 (7H)—乙酸乙酯

方法：

--------- - 裝·！丨—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物1。標的化合物：令化合物1_( 0 · 1 〇 g，0.21 m m ο 1 )溶解於二甲基甲醯胺（1 · 〇 m£ )中。加入 NaH(〇.〇〇6g, 0 . 2 4 m m ο 1 , 60% 油狀物），並攪拌該混合物5分鐘。加入溴乙酸乙酯（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -187- A7

1291465 五、發明說明（185 ) 0*029m£， 0.26mmol)。當丁 lc(5% 甲醇/二氯甲烷）分析顯示起始物已耗盡時，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析（先後以1 0 0%二氯甲烷和3%甲醇/二氯甲烷加以流洗）以純化殘餘物，生成黃色玻璃狀之標的化合物（0 · 086g，74%)。逆相 LC/MS : YMC S5 0 D S 4 · 6x50mm Ballistic 管柱，UV 偵測 2 2 0 λ，4 m i η。梯度 4 0 — 1 0 0 % 溶劑 Β / Α (溶劑 A : 10%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA ，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA) ，4mL/min〇Rt = 3.22min，（97% 純度）°MS(M + H:586)。實施例4 0 9 7 — (2， 3 —二氯苯基）—6 —〔〔4 — (4 —氟苯基）一 1 一哌嗪基〕羰基〕一N，N， 2， 5 —四甲基吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 4 ( 7 Η ) —乙醯胺 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產為員工消費合作社印製方法：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •188- 291465 A7 B7 五、發明說明（186

0 〇化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物丄_。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物：令化合物丄0 . 0 8 g，0.16 mmo 1 )溶解於二甲基甲醯胺（0 · 8m£)中。加入 NaH(0.005g, 〇.19mm〇l, 60%油狀物），並攪拌該混合物5分鐘。加入2 -氯一 N，N -二甲基乙醯胺（0.021m£， 0.21mm〇l)。當 T L C ( 5 %甲醇/二氯甲烷）分析顯示起始物已耗盡時，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和飽和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析（先後以1 0 0 %二氯甲烷和3 %甲醇/二氯甲烷加以流洗）以純化殘餘物，生成黃色油狀物之標的化合物（0 · 0 5 8 g , 6 2 % )。逆相 LC/MS ： YMC S 5 0 D S 4 . 6 x 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ，4 m i η。梯度 4 0 — 1 00%溶劑 Β/Α (溶劑 A : 1 〇%MeOH/H2〇含有〇 · 1%TFA，溶劑B : 90%Me〇H/H2〇含有〇.l%TFA)， 4mL/min°Rt=2.63 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -189- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 __B7__ 五、發明說明（187) min, (93%純度）°MS(M+H:585)。實施例4 1 0 1—〔〔7 — (2，3 —二氯苯基）—4 一〔2 —( 二甲基胺基）乙基〕一4， 7 —二氫一 2， 5 —二甲基吡口坐並〔1， 5 — a〕喃u定一 6_基〕幾基〕—4 — (4一氟苯基）哌嗪

化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物丄_。標的化合物：令化合物丄_( 0 · 1 1 g，0.21 m m ◦ 1 )溶解於二甲基甲醯胺（1 · 0 中。加入

NaH(〇.〇54g, 0 . 4 7 m m ο 1 , 60% 油狀物），並攪拌該混合物5分鐘。加入1 一氯—2 -二甲基 -----------裝--— II---訂---— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -190- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 _ B7___ 五、發明說明（188) 胺基乙烷鹽酸鹽（0.040J，0.27mmol)。經2 5分鐘後，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和食和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。L C / M S分析殘餘物顯示存有大部份未反應之起始物。令該殘餘物再溶解於二甲基甲醯胺（1 · 〇m£)中，加入NaH(0 . l〇g, 4 · 2mmo 1 )，並攪拌該混合物5分鐘。加入1 一氯 —2 —二甲基胺基乙烷鹽酸鹽（〇 · 15m£， 1.05 mmo 1)。當TLC (5%甲醇/二氯甲院）分析顯示起始物己耗盡時，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和食和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析（先後以 1 0 0 %二氯甲烷和3 %甲醇/二氯甲烷加以流洗）以純化殘餘物，生成黃色玻璃狀之標的化合物（〇 · 0 6 g， 75%)。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇DS 4 · 6 x 5 0 m m Ballistic 管柱，ϋ V 偵測 2 2 0 λ，4 mi η。梯度 40 — 1 〇〇% 溶劑 Β/Α (溶劑 A : 1 〇 %Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA，溶劑 B : 90% Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4mL/mi n °Rt=1.72min，（92%純度）°MS(M+ Η ·· 5 7 1 )。奮施例4 1 1 1—〔〔4 —(環丙基甲基）一 7 — (2， 3 —二氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) :191 " ' --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 A7 B7 玉、發明說明（189) 苯基）—4， 7 —二氫一 2， 5 —二甲基吼坐並〔1， 5 一 a〕嘧B定一 6 -基〕幾基〕一 4 一（ 4 一氟苯基）_嗪

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物_2___。標的化合物：令化合物丄^ ( 〇 · 1 1 g，0.21 mmo 1 )溶解於二甲基甲醯胺（1 · 〇m£)中。加入 NaH(〇.〇〇6g, 〇.25mmol, 60%油狀物），並攪拌該混合物5分鐘。加入（溴甲基）環丙烷（〇 . 0 2 5 1 m£ , 0 · 27mmo 1)。當丁 LC (5% 甲醇/二氯甲院）分析顯示起始物已耗盡時，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和飽和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -192- 1291465 A7 ____B7__ 五、發明說明（190) 。利用矽膠層析（先後以1 0 0 %二氯甲烷和3 %甲醇/ 二氯甲烷加以流洗）以純化殘餘物，生成黃色玻璃狀之標的化合物（0.104g，8 9%)。逆相 LC/MS: Y M C S 5 〇DS 4.6x5〇mm Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 Ο λ，4 m i n。梯度 4 Ο — 1 Ο Ο % 溶劑Β/Α (溶劑A : 10%Me〇H/H2〇含有Ο . 1% TFA，溶劑Β:90%Me〇H/H2〇含有Ο·1% TFA)，4mL/min〇Rt;=2.99min,( 95%純度）°MS (M + H: 554)。實施例4 1 2 7-(2, 3 —二氯苯基）—6 -〔〔4 — (4 -氟苯基）—1—哌嗪基〕羰基〕—N, N , 2 , 5_四甲基吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶一 4 ( 7 Η ) -羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法， 193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 _B7______ 五、發明說明（191) 製備化合物。

標的化合物：令化合物」_ ( 〇 · 2 2 g，0.44 mmo 1 )溶解於四氫咲喃（3 . 〇τη£)中。加入NaH (0 · 106g，4 · 44mmo 1，60% 油狀物），並攪拌該混合物5分鐘。加入N， N—二甲基氨基甲醯氯 (0 . I 2 mi , 1 · 33mmo 1)。隔夜攪拌該混合物。當TL C ( 5%甲醇/二氯甲烷）分析顯示起始物已耗盡時，以水驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和飽和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析（先後以1 0 〇 %二氯甲烷和3 %甲醇/二氯甲烷加以流洗）以純化殘餘物，生成標的化合物（0.22g, 8 7%) °LC/MS分析顯示該化合物係不純物。利用矽膠層析（先後以1 〇 %乙酸乙酯/己烷，50%乙酸乙酯/己烷及100%乙酸乙酯加以流洗）進一步純化該標的化合物，以生成白色玻璃狀之標的化合物（0 · 1 1 8 g，4 7 %產率）。逆相 LC/MS ： YMC S 5 Ο D S 4 . 6 x 5 0 m m

Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ，4 m i η。梯度 4 0 -100%溶劑Β/Α(溶劑A:10%Me〇H/H2〇含有 0 . 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2 ◦含有 0.1%TFA),4mL/min°Rt=2.45 min, (95%純度）°MS(M+H:571)。 -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •194· 1291465 A7 B7 五、發明說明（192) 實施例4 1 3 1—〔〔7 — (2，3 —二氯苯基）—4， 7 —二氫 —4 —甲基一 5 — （三氟甲基）吡唑並〔1， 5 — a〕嘧口定一 6 —基〕碳基〕一 4 一（4 一氟苯基）哌嗪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NH

步驟A Ac20, Et3N CH2CI2 2 步驟B 〇 (TMS)2NLI, thf cf3co2ch2cf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

步驟c Ο 0 Fxx° 2 Cl ci V 乙酸，哌啶甲苯，迴流 Fxr Dean-Stark Wt pi 步驟D wl Η ^ Qh ,. 7 步驟E NH2 Mel NaOAc, DMF, 70 0C 、CF3 XX -^ NaH, DMF CL 5 cr o coco

195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 --------B7___ 五、發明說明（193) 滴地加入至4 一（ 4 —氟苯基）哌嗪丄^ ( 1 · 1 7 g， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 49mm〇 1)之二氯甲烷（ioj)溶液中。經 30分鐘後，TLC分析顯示反應已完全。將該混合物移入分離漏斗中，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥，並經濃縮後生成澄淸固體之化合物2 ( 1 . 2 8 g ，89% 產率）。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇D S 4 · 6 x 5 0mm Ballistic 管柱，UV 偵測 22〇入，4mi η。梯度〇 — 100%溶劑β/Α (溶劑A: 10%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4 mL/min〇Rt=1.58min，（92%純度） °MS(M + H:223) °HMR(CDC13，400 MHz)：6.96(2H,m),6.89(2H,m ),3.77(2H,m),3.62(2H,m), 3 . 0 7 ( 4 H , m ) , 2 . 1 4 ( 3 H , s )。化合物 U系未經進一步之純化而直接用於下一個步驟中。步驟B :令六甲基二甲矽烷基疊氮化鋰（6 · 1 4，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 · 1 m m ο 1， 1 Μ四氫呋喃溶液）逐滴地加入至 —7 8°C 之化合物1(1 · 22g， 5 · 5mmo 1)之四氫呋喃（2 5 m£)溶液中。經4 0分鐘後，將2， 2， 2 —三氟乙基三氟乙酸酯（0 · 9m£， 6 · 6mmo 1 ) 加入至該黃色溶液中。該反應溶液自黃色轉變爲澄淸。再經1 0分鐘後，除去冷卻浴，並令該混合物回溫至室溫。 -196· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（194) 經超過3 0分鐘後，以飽和氣化錢水溶 '液驟冷該反應，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以飽和氯化錢水溶液，水及鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥，並於足夠量之砂膠上加以濃縮，以獲得自由流動之粉末。令所生成之粉末載入層析管柱（先前已塡入矽膠和3 0%乙酸乙酯/己烷）中。以3 0 %乙酸乙酯/己烷加以流洗，生成黃色固體之化合物3 (0·998g， 57%產率）。逆相 LC/MS:YMC S 5 0 D S 4.6x 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ，4 m i n。梯度40 — 1 00%溶劑B/A (溶劑A : 1 〇% Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA，溶劑 B : 90% Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA) , 4mL/mi n °Rt=2 · 87mi n，（90% 純度）°MS (M + H : 319) °HMR(CDC13，400MHZ)：( 化合物係以烯醇方式存在）7 · 0 0 ( 2 H，m )， 6 . 9 0 ( 2 Η , m ) , 5 . 8 0 ( 1 Η , s ), 3.79(4H，m)，3.13(4H，m)。步驟C :如述於實施例1 8之方法2，步驟B般，縮合合物1和化合物1以生成化合物互_。該化合物U系未，經進一步之純化而直接用於下一個步驟中。步驟D :如述於實施例1 8之方法2，步驟C 1般，縮合化合物和化合物i以生成化合物1。逆相L C /MS: ϋ n n ϋ ϋ ϋ ϋ I I · 1- ϋ ϋ I ϋ 1 ϋ 一-0, 1 1 ϋ n ·ϋ _.1 ·ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -197- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（195) Y M C S 5 0 D S 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ，4 m i η。梯度 0 — 1 0 0 % 溶劑 Β/Α (溶劑 A : l〇%Me〇H/H2〇含有 0 · 1% TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2 ◦含有 0 · 1% T F A ) , 4mL/min°Rt 二 4.12min，( 58%純度）°MS (M + H: 540)。利用矽膠層析 (以2 0至5 0 %乙酸乙酯/己烷加以流洗）以純化化合物7，隨後自乙酸乙酯/己烷中再結晶析出以生成白色固體之化合物7 (0 · 084g, 6%產率）。逆相LC/ MS:YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，u V 偵測 2 2 0 λ，4 m i n。梯度 0 — 1 0 0 % 溶劑Β/Α (溶劑A : 1 〇%Me〇H/H2〇含有0 · 2 %H3P〇4，溶劑B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 . 2 % Η 3 P 0 4 ) , 4mL/mi n °Rt=4 · 15 min, ( 9 2 % 純度）。步驟 E :令化合物_2__(〇 · 0 8 g , 0 · 14mmo 1 ) 溶解於二甲基甲醯胺（1 · 〇 J)中。加入N a Η ( 0.005g， 0.19mmol, 60%油狀物）並攪拌該混合物3 0 5分鐘。加入甲基碘（〇 · 0 1 0 , 0 · 1 6 m m ο 1 )。攪拌該混合物2小時，隨後以飽和

氯化銨溶液加以驟冷，以乙酸乙酯加以稀釋，將其移入分離漏斗中，以水和飽和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。藉由製備性逆相Η P L C : Y M C -----------裝--------訂------I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -198- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___Β7 五、發明說明（196) S 5 〇DS 20xl00mmBallistic 管柱，U V 偵測 2 2 〇 λ， 1 0 m i η。梯度 3 Ο — 1 Ο Ο % 溶劑 Β / Α (溶劑 A : l〇%Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA ，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA) ，2〇mL/mi n °Rt = l〇 · 6mi n，以純化殘餘物，生成標的化合物（Ο · Ο 3 7 g， 4 5 % ) °逆相 LC/MS ： YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 Ο λ，4 m i n。梯度 0 — 100%溶劑B/A (溶劑A : l〇%Me〇H/H2〇含有Ο · 1%TFA，溶劑B : 90%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA)，4mL/min°Rt = 3 · 83 min°MS(M + H) :568)。逆相 LC:YMC S 5 〇DS 4 · 6x5 Omm Ballistic 管柱，UV 偵測 2 2 Ο λ，4 m i n。梯度〇 - 1 〇〇 % 溶劑 B / A (溶劑A : 1 0%Me〇H/H2〇含有〇 · 2% H3P〇4，溶劑B : 90%Me〇H/H2〇含有Ο · 2 % Η 3 P Ο 4 ) , 4mL/mi η °Rt=4 · 37mi η ，8 9 %純度。實施例414一421 利用類似於實施例4 1 3所述之方法，製備下表所示之實施例4 1 4 一 4 2 1之化合物。實施例4 1 6之Η P L C解析（Chiralpak AD管柱（ 5〇x50〇mm)，以含有0 · 1%三乙胺之50%異本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） -199 - -----------裝！丨！訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

五、發明說明（197) 汚醇/己烷加以流洗，5 0 m£ / m i η ; U V偵測 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 4 λ )生成對映異構物A (實施例4 1 8 )和Β (實施例 4 1 7 )。分析（Chiralpak AD 管柱（4 · 6 X 25〇mm)，以含有〇 · 1%三乙胺之5 0%異丙醇/ 己燒加以流洗，1 4/ m i η ; U V偵測2 5 4 λ )顯示對映異構物A Rt=14.4min, 89%ee,對映異構物B Rt=28.7min, 87%ee。 -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例結構名稱 (M + Η ) 4 14 :泞。你3〇苡 M[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-(三氟甲基）〇比唑並[1，5 - a ] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4 -氟苯基）哌嗪 5 5 4 4 15 :冷。 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-2-甲基-5 -(三氟甲基）批唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 200- 1291465 A7 B7 五、發明說明（198 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 16 :冷。 1-[[7·(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,4-二甲基-5 -(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 6 8 4 17 !^〇〇cwra, 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,4-二甲基-5 ·(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 5 6 8 4 18 1^0 〇chira, 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-2,4-二甲基-5 ·(三氟甲基）吡唑並[1，5 · a ]嘧啶-6 -基]羰基]-4-(4·氟苯基）哌嗪，對映異構物A 5 6 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -201 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（199

實施例4 2 1 1 一〔〔1—苯甲醯基—7 -（2， 3 —二氯苯基） —1， 2， 4， 7 —四氫一5 —甲基一2 —酮基吡唑並〔 1，5 - a〕嘧啶一 6 -基〕羰基〕一 4 —苯基哌嗪 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -202- !291465 A7 〜__B7 五、發明說明（200 )

化合物1 :利用類似於實施例1 8 ,方法2所描述之方法，製備化合物1。標的化合物：將苯甲醯氯（0.0072，〇.〇6 mmo 1)和 D比 π定（〇 · 〇〇8m£， 0 · lOmmo 1) 加入至化合物丄__(〇 . 0 8 g , 0 · 17mmo 1 )之二氯甲烷（5 )的0 °C溶液。經1小時後，丁 L C分析顯示反應已完全。利用甲醇驟冷該反應並加以濃縮。藉由矽膠層析（以8 0 %乙酸乙酯/己烷加以流洗）純化殘餘物，生成白色固體之標的化合物（0 · 024g， 81%) 。逆相 LC/MS:YMC S 5 0 D S 4 . 6 x 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 Ο λ，4 m i n。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o 度 άρ 梯 o . 有 ο 含有 ο 含 2 〇 Η 2 / Η A ， \ A B F κϋ T 齊\o IX % · o o A F 丁 % A : \ 劑1IBL 容劑m 3溶4

IX Η \ 〇 Η e 〇 Me % M o% o 9 ， c n D i c m ( 5 R ο M .H 4 o 度純 % 6 8 z H M o o 4

mM 8 t R o n )H 8 i~~_ 8 ( 5 8 : o H . )H m 1 /(V H 8 1 CV1 r\ · 1 7 5 ， • ) 7 z ，H ) 8 s ， J H ， 1 t rv 6 H o 2 . ( 8 7 ， 3 ) . s 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -203- 1291465 A7 B7 五、發明說明（2Q1) ，m ) ,7 • 1 8 ( 2 Η , m )， 7 • 〇 8 ( 1 H ，m ) ，6 • 9 - 6 • 7 ( 3 Η , m )， 6 • 4 5 ( 1 H ，b s )， 5 • 6 0 ( 1 Η j b s / ，4 • 1 5 — 2 • 8 (6 H ,m ) ,2 2 0 ( 1 Η , b s ) ， 1 • 8 8 ( 3 H， s 1.45(lH，bs)。實施例422 — 43 1 利用類似於實施例4 2 1所述之方法，製備下表所示之實施例4 2 2 - 4 3 1之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 4 2 2 1-[[1-苯甲醯基-7-(3 ，4-二氯苯基）-1，2,4, 7·四氫-5-甲基-2-酮基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪 5 8 8 4 2 3 泰Ό 1-[[1-乙醯基-7-(3,4 -二氯苯基 M，2,4,7-四氫-5-甲基-2-酮基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -基]鑛基]-4 -苯基哌嗪 5 2 6 ·裝--------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -204- 1291465 A7 B7 五、發明說明（2Q2) 4 2 4 卜[[7-(3,4-二氯苯基 )-1，2,4,7-四氫-5-甲基-2·酮基-1-(1-酮基丁基）批唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪 5 5 4 4 2 5 1-[[1-(環丙基羰基）-7-(3,4-二氯苯基）-1， 2,4,7-四氫-5-甲基-2 •酮基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基暖嗪 5 5 2 4 2 6 爆λχ ΜΠ-(環丙基羰基）-7-(2,3-二氯苯基）-1, 2,4,7-四氫-5-甲基-2 -酮基吡唑並[1，5 - a ] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 7 0 -----------裝------ 訂-----—^_^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -205- 1291465 A7 B7 五、發明說明（2Q3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 2 7 。母0众 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-1，2,4,7 -四氣-5-甲基-1-(3 -甲基-1-嗣基丁基）-2 -酮基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 5 8 6 4 2 8 1 ,? 0^〇c， 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-(2,2-二甲基-1-酮基丙基）-1，2,4,7-四氫-5-甲基-2-酮基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -基]羰基]-4 -苯基哌嗪 5 6 8 4 2 9 1·[[1-(環丙基羰基）-7-(3,4-二氯苯基）-1， 2,4,7·四氫-5-甲基-2 -酮基吡唑並[1，5 - a ] 嘧啶-6-基]羰基]·4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 7 0 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -206- 1291465 A7 _B7 五、發明說明（2〇4)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例4 3 2 1—〔〔7 — (2，3 —二氯苯基）—1， 2，4, 7 —四氫—5 —甲基一1—〔（1—甲基乙基）磺醯基〕一 2 -酮基吡唑並〔1，5- a〕嘧啶—6 —基〕羰基〕一 4 一苯基哌嗪

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -207- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ---- ---B7 五、發明說明（2〇5) 方法：

化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物丄_。標的化合物：將異丙基磺醯氯（〇 · 1 1 J，〇·97 m m 〇 1 )和吡啶（〇 · 1 2 ， 1 · 4 6 m m ο 1 )加入至化合物 1 (0 · 234g, 〇 · 487mmo 1)之二氯甲烷（1 0 m£ )的0 °C溶液。令所生成之混合物回溫至室溫。經5小時後，T L C分析顯示反應已完全。利用甲醇驟冷該反應並加以濃縮。藉由矽膠層析（以5 %甲醇 /乙酸乙酯加以流洗）以純化殘餘物，生成灰黃色固體之標的化合物（0.095g，33%)。逆相LC/MS ：Y M C S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V偵測2 2 0入，4 m i η。梯度〇 — 1 〇〇 %溶劑6/人（溶劑厶：10%1^6〇1*1/112〇含有0.1% TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1% TFA)，4mL/min〇Rt = 3.57min，( 92%純度）。（M + H:590)。 -----------裝—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -208 291465 A7 B7 五、發明說明（206) 2所描述之方法，製備標的化實施例4 1—〔〔7— (3，4 —二氯苯基）—1， 2，4, 7 —四氫一 5 —甲基一1 一〔（1—甲基乙基）磺醯基〕一 2 -酮基吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶—6 -基〕羰基〕一 4 一（ 4 一氟苯基）哌嗪

CI

利用類似於實施例4 合物（M+H)608。實施例4 3 4 7 — (2， 3 —二氯苯基）一4， 7 —二氫一5 —甲基—N — (1—甲基乙基）一2 —酮基—6 — 〔（4 —苯基一 1 —哌嗪基）羰基〕吼唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 1 (2 Η ) -羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法··

-209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（2〇7)

1 〇

i-PrNCO CH2CI2，吡啶 I

化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物1。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

標的 mm )加 )之溫至用甲乙酸標的 :Y 柱，劑B T F T F 化合物：將異氰酸異丙酯（0.034J，0.35 〇1)和卩比 u定（0.057m£, 0 . 7 0 6 m m ο 1 入至化合物 1 (0 · 170g，〇 · 350mmo 1 二氯甲烷（5 o me )的o °c溶液。令該反應混合物回室溫。經5小時後，τ L C分析顯示反應已完全。利醇驟冷該反應並加以濃縮。藉由砂膠層析（以7 5 % 乙酯/己烷加以流洗）純化殘餘物，生成白色固體之化合物（0.027g， 13%) ° 逆 MC S 5 0 D S 4 . 6 X 5 0 m m Ballistic ^ UV 偵測 220λ，4mi η。梯度 0 — 100% 溶 /A (溶劑 A ·· 10%Me〇H/H2〇含有 0 · 1% A，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1% A)，4mL/min°Rt 二 3.68min，( %純度）。（M+H:569) ° 眚施例4 3 5和 --------! 裝！—訂！-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 〇 - 1291465 A7 ^__ _B7_ 五、發明說明（2〇8) 利用類似於實施例4 3 4所述之方法，製備下表所示 &實施例4 3 5和4 3 6之化合物。 ------ 复旌例結構名稱 (M + Η ) 4 3 5 爆υ 7-(2,3-二氯苯基）-4, 7·二氫-N，5-二甲基· 2-酮基-6-[(4-苯基-1 -口辰嗪基）-羰基]吼唑並[l，5-a]嘧啶-1(2H) -羧醯胺 5 4 1 4 3 6 7-(2,3-二氯苯基）-4, 7 - —^•氣-5-甲基-2-嗣基-6-[(4-苯基-1 ·哌嗪基）-羰基]批唑並[ l，5-a]嘧啶-1(2H)-羧醯胺 5 2 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例4 3 7

7-（3，4一二氯苯基）—6 —〔〔4 一（4 一氟苯基 )—1—哌嗪基〕羰基〕—4，7 -二氫—N，N，5 — 三甲基一 2 -酮基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一1 (2H )一羧醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 211 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 209) 方法：

〇

Olf

Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物1。標的化合物：將二甲基氨基甲醯氯（0.10J， 1 . 1 mmo 1 )加入至化合物丄_(〇 · 52g，1.0 m m ο 1 )之吡啶（5 m£ )的0 °C溶液。於0 °C下攪拌所生成之混合物3 0分鐘。除去冷卻浴，並濃縮該混合物。令該殘餘物溶解於乙酸乙酯中，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥，並加以濃縮。藉由矽膠層析（以5 %甲醇/乙酸乙酯加以流洗）純化殘餘物，生成白色固體之標的化合物（0.038g，6 % )。逆相LC/ms ：Y M C S 5 TurboPack Pro 4 · 6 X 3 3 管柱，υ V 偵測 2 2 〇 λ， 2 m 1 η。梯度 0 — 1 〇〇 % 溶劑 Β / A ( 溶劑A:l〇%Me〇H/H2〇含有〇·1%TFA，溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .212- 1291465 4 A7 B7 五、發明說明（21Q) 劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) mL/min°Rt=1.97min， 92%純度 MS (M+H： 573)。實施例4 3 8 1—〔〔1— (3 - 丁烯基）—7 — (3，4 —二氯苯基）一 1， 2， 4，7 —四氨一 5 —甲基一2 —醒基口比口坐並〔1，5 - a〕嘧II定—6 -基〕鑛基〕—4 — (4 — 氟苯基）哌嗪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法：

CI

〇

XX

K2C03, DMF

CI

Ο

XX 化合物1 :利用類似於實施例製備化合物1。 8之方法2所述之方法，標的化合物：將（溴甲基）環丙烷（0 · 2 4 6 ， 1 · 82mmo 1)加入至化合物1 (0 · 831g， -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 ___B7 五、發明說明（211) 1 · 66mmo 1)和碳酸鉀之二甲基甲醯胺（10J) 混合物中。室溫下攪拌所生成之混合物4小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，將其移入分離漏斗中，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。藉由矽膠層析（以5 %甲醇/乙酸乙酯加以流洗）純化殘餘物，生成標的化合物（0.030g，3%)。逆相LC/ M S ： Y M C S 5 〇DS 4 . 6 x 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 Ο λ，4 m i η。梯度〇 — 1 〇〇 % 溶劑Β/Α (溶劑A : l〇%Me〇H/H2〇含有〇 . 1 %TFA，溶劑 Β : 90%Me〇H/H2〇含有〇 · 1% TFA)，4mL/min°Rt=2.99min，( 87%純度）°MS (M + H: 556)。實施例4 3 9和4 4 Ο ------I 11 I I · 11--— I— ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -214- 1291465 A7 B7 五、發明說明（212)

1-[[7-(3,4-二氯苯基）-1，2,4, 7 -四氣-5 ·甲基-2 -醒基-1-(2 ，2,2-三氟乙基）口比唑並[1，5· a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 tx Μ[7-(3,4·二氯苯基）-1，2,4, 7-四氫-5-甲基-2-酮基-1，4-二（2,2,2-三氟乙基）〇比唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例439 實施例440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CI

-215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（213) 化合物1 ··利用類似於實施例i 8 ,方法2所描述之方法，製備化合物」L。標的化合物·將2，2，2 —三氟乙基三氟甲院磺酸酯（〇 · 4 9 g , 2 · lmmo 1 )加入至化合物1( 〇.967g， 1.93mmol)之二甲基甲醯胺（ 10m£)溶液中。加入 NaH (〇 . 12g，2.89 mmol) °TLC (1〇%甲醇/乙酸乙酯）分析顯示化合物1已消耗殆盡。利用乙酸乙酯稀釋所生成之混合物，將其移入分離漏斗中，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。利用矽膠層析（先後以1 〇〇 %乙酸乙酯和1 0 %甲醇/乙酸乙酯加以流洗）純化殘餘物，以生成標的化合物之混合物。藉由製備性逆相 HPLC YMC S 5 0 D S 20x100 mm 管柱，25mL /min, 15分鐘梯度，流洗液50% —1 00% 溶劑 B/A (溶劑 A : 1 〇%Me〇H/H2〇含有0 · 1%TFA，溶劑B ·· 90%Me〇H/H2〇含有0 · 1%TFA)以分離標的化合物。實施例439之化合物R t = 1 1 · 〇 5 m i η，實施例4 4 0之化合物 R t = 1 1 · 8 8 m i η。實施例4 3 9之化合物：逆相 LC/MS ： YMC S 5 4 .6x50mm Ballistic 管柱，u V偵測2 2 0 λ， 4 m i η。梯度0 — 1 0〇％溶劑Β/Α (溶劑A : l〇%Me〇H/H2〇含有〇 · 1 %TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 . 1% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -216- I--I--- ---- ·ί — — —丨―訂-丨！·! - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經齊郎智慧时轰笱員!.消費合阼；；i印製 1291465 A7 _B7_ 五、發明說明（214) TFA)， 4mL/min°Rt=2.87min，

9 5 % 純度）。M S ( M + Η : 5 8 4 )。實施例 4 4 0 之化合物：逆相LC/MS:YMC S 5 0 D S 4 · 6 X 5 0 m m Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 Ο λ，4 m ι η。梯度 Ο — 1 Ο Ο % 溶劑 Β / Α (溶劑 A ·· 1 Ο % Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA，溶劑 Β : 90% . Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA) ， 4mL/mi η °Rt=3·25min， 85%純度）°MS (M+H :6 6 6 ) o 實施例4 4 1 7 — (3，4 —二氯苯基）—6 —〔〔4 — (4 —氟苯基）一 1一_嗪基〕羯基—4，7 —二氧一 5 —甲基一 2 -酮基吡唑並〔1， 5 - a〕嘧啶一 1 ( 2 Η )—羧酸 1 一甲基乙酯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -217- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· ϋ ϋ ϋ ·1 Βϋ I ϋ 一-^ ·ϋ ·ϋ ϋ I ·ϋ I n I #· 1291465 A7

五、發明說明（215) 化合物1 :利用類似於實施例1 8，方法2所描述之方法，製備化合物丄_。標的化合物：將氯甲酸異丙酯（1 · 〇 ^， 1.0 mmol, 1M甲苯溶液）加入至化合物l_(0.46g ，0 · 9 2 m m ο 1 )之吡啶（5 J )的〇 t：溶液中。於 0 °C下，攪拌所生成之混合物3 〇分鐘，並除去冷卻浴。經2小時後，加入甲醇以驟冷該反應混合物，並加以濃縮。藉由矽膠層析（以5 %甲醇/乙酸乙酯加以流洗）純化殘餘物，以生成淡粉紅色固體之標的化合物（0 · 0 5 7 g，11%)。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇DS 4 · 6 x 5 0管柱，U V偵測2 2 〇入，4 m i η °梯度 Ο — 100% 溶劑 Β/Α (溶劑 A: l〇%Me〇H/ H2〇含有 Ο · 1%TFA，溶劑 B : 90%Μθ〇Η/Η 2〇含有 Ο · 1%TFA)， 4mL/mi η = 3 · 6 7 m i η，9 5 % 純度）。M s ( M + H : 5 7 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製法方 2 4 4 例I 施實

NH

P 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -218- A7 1291465 ___B7 五、發明說明（216) 步驟A I I 2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :利用類似於實施例1 8，方法2所描述之方法，製備化合物1。步驟A ··將化合物I ( 〇 · 6 W , 4 · 4 m m ο 1 )和乙酸酐（Ο · 83m£, 8 · 8mmo 1 )加入至化合物丄_( 〇.72g， 2.9mmol)之二甲基甲醯胺（l〇m£ )溶液中。隔夜攪拌該混合物，將其倒入至水中，並以二氯甲烷加以萃取。結合萃取液，將其置於無水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。藉由矽膠層析（以5 0至1 0 0 %乙酸乙酯/己烷加以流洗）純化殘餘物，以生成無色漿狀之化合物l(0.290g， 38%產率）（M+H:259) 步驟B :如述於實施例1 8之方法2 ,步驟C般，縮合化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -219- [291465 吡唑並

CI

A7 B7 五、發明說明（217)

合物1_和iL以生成標的化合物。逆相LC/MS : YMC S 5 0 D S 4 · 6x50mm Ballistic 管柱，UV 偵測 2 2 Ο λ，4 m i η。梯度 0 — 1 0 0 % 溶劑 B / A (溶劑 A: 10%Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA)， 4mL/minoRt=1.96min, (87%純度 )°MS(M + H:323)。實施例4 4 3 7 — (3，4 —二氯苯基）—6 —〔〔4 — (4 —氟苯基）一 1 一暖嗪基〕羰基〕一 4， 7 —二氫一 5 —甲基 1，5 — a〕嘧啶—2 —羧酸〇 •方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7

五、發明說明（218) CI

CI

2 〇

XX

步驟B Et2NH EDCI，DMAP CH2CI2

化合物1 :利用類似於貫施例，製備化合物1。

Qxx 8，方法2所描述之方法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟 A:令 Li〇H(0.43g， 1.8mmol)溶解於水（3 m£ )中，並將其緩慢地加入至化合物」_之四氫呋喃（9 rn£ )的室溫溶液中。室溫下攪拌所生成之混合物 3小時。T L C分析顯示化合物1已完全消耗殆盡。藉由添加酸性D 〇 w e X樹脂以驟冷該混合物。過濾除去該樹脂。利用乙酸乙酯稀釋濾液，以水和鹽水加以沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥，經濃縮後生成淡黃色固體之化合物K 〇 . 4 1 g , 86% 產率）。逆相 LC/MS:YMC S 5 0 D S 4.6x50mm管柱，UV 偵測 2 2 0 λ , 4min。梯度 0 — 100% 溶劑 Β/Α (溶劑A : 10%Me〇H/H2〇含有0 · 1%TFA,溶劑 -----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -221 - 1291465 A7 五、發明說明（219) • 1 % T F A )，4 i n , 9 6 % 純度） B : 9〇%Me〇H/H2〇含有〇 mL/min°Rt = 3.37m Ms(M + H:530)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟 B:將 EDCI (〇.〇25g，Ο . 1 3 m m ο 1 )和DMAP(〇.〇〇3g， 0.02mmol)加入至化合物1(0 . 0 5 0 8 g , 0 · lmmo 1)和三乙月女（0 · 014m£，〇 · l3mmo 1)之二氯甲院（3 m£ )溶液中。隔夜攪拌該混合物。τ L C分析顯示仍殘留某些起始物。於減壓下除去溶劑。藉由矽膠層析（以5 % 甲醇/乙酸乙酯加以流洗）純化所生成之殘餘物，生成白色固體之標的化合物。逆相LC/MS : YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ , 4min。梯度〇 — 1〇〇% 溶劑 Β/Α (溶劑A : l〇%Me〇H/H2〇含有0 · 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4 mL/min°Rt = 3.74min，91% 純度）。 MS(M + H:585)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例444 — 449 利用類似於實施例4 4 3所述之方法，製備下表所示之實施例4 4 5 - 4 5 0之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -222 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（22G) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 4 4 4 7-(3,4-二氯苯基）-N， N-二乙基-6-[[4-(4-氯苯基）-1 -哌嗪基] 羰基]-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[1，5 - a ] 嘧啶-2-羧醯胺 5 8 5 4 4 5 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]-4,7 -二氫-N-(4-羥基苯基）-5 -甲基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-2-羧醯胺 6 2 1 4 4 6 Cl ά: 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基·2 -[[(2S)-2-(l-吡咯烷基甲基）-1 -吡咯烷基]羰基]吼唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 6 6 6 --------1 — -1-----—訂-- ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -223 1291465 A7 _B7五、發明說明（221) 4 4 7 CI 令： 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）·1·哌嗪基]羰基]-4，7 -二氫-5-甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶-2-羧醯胺 5 2 9 4 4 8 Cl 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]-4,7 -二氫-5-甲基-N-(苯基甲基）批唑並[1，5 - a ] 嘧啶-2-羧醯胺 6 19 4 4 9 ά： 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]-4,7 -二氫-5-甲基-N-(2-苯基乙基）吼唑並[1，5 -a]嘧啶-2-羧醯胺 6 3 3 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί 氫 J - 二基 1 Im 7 ] ，基 2 5 4 ο 5_ 4 例施實 4 5 嗪, ， ^ oo 1t_ /IV \—f έ基 -U苯 7 P氟 I哦I 基基 4 氨甲 c 基啶苯嘧氯 >~/ 二 a 4 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -224- 1291465 A7 B7 五、發明說明（222

〇

XX 方法：

Tf2〇 CI Et3N, CH2CI2

Ο 化合物1 :利用類似於實施例4 4 3所描述之方法，製備化合物丄_ (實施例4 4 7之化合物）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物：將三氟甲烷磺酸酐（0 . 〇 3 6 ， 0 . 2 1 m m 〇 1)加入至化合物1(〇 . 1 0 3 g , 0 · 19mmo 1)和三乙胺（0 · 〇54m£， 0.39 m m ο 1 )之二氯甲烷（5 )的〇 °c溶液中。經1 〇分鐘後，TLC分析（5%甲醇/乙酸乙酯）顯示仍殘留化合物」_。加外額外之三氟甲烷磺酸酐（〇 . 〇 3 6 ， 0.21111111〇1)和三乙胺（0.0541^， 0.39 mmol)。經10分鐘後，TLC分析（5%甲醇/乙酸乙酯）顯示仍殘留化合物1。令該混合物回溫至室溫，並再攪拌3 0分鐘。將反應混合物倒入至飽和N a H C〇3 水溶液中，並以二氯甲烷加以萃取。結合萃取液，置於無本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -225- 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 223) 水硫酸鈉上乾燥並加以濃縮。藉由矽膠層析（以2 %甲醇 /乙酸乙酯加以流洗）純化所生成之殘餘物，生成白色固體之標的化合物（0 · 0 1 8 g， 1 9 %產率）。逆相 LC/MS ： YMC S 5 4.6x33 管柱，UV 偵測 2 2 Ο λ，2 m i η。梯度 0 — 1 0 0 % 溶劑 B / A ( 溶劑A : 10%Me〇H/H2〇含有Ο · 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 Ο · 1%TFA) ， 4 ΓηΙ^/ιηΙηοΙΙΐ^β.βΟιηίη，81% 純度）。 MS (M + H: 511)。實施例4 5 1 3 —溴—7 — (3，4 —二氯苯基）—4，7 —二氫 —5 -甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一 6 —羧酸1， 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ291465 A7 --------------sz___ 五、發明說明（224) 化合物1 :如述於實施例4般，製備化合物丄_。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標的化合物：將苯基三甲基三溴化銨（〇 · 〇 5 7 g， 0 · l4mmo 1 )加入至化合物1(0 · 05g， 0 · l3mmo 1)之二氯甲烷（2m£)的〇°C溶液中。以超過4小時之時間，令該混合物回溫至室溫。減壓下除去溶劑。藉由製備性T L C ( Analtech，矽膠， 2 〇 X 2 0 c m , 1 0 0 0 β)純化所生成之殘餘物。利用25%丙酮/己烷加以流洗，生成白色固體之標的化合物（〇.〇47g, 79%產率）。逆相 HPLC: Y M C s 5 〇DS 4 ·6χ5〇ιηιιι Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 λ，4 m i η。梯度 0 — 1 0 0 % 溶劑 Β/Α (溶劑 A : 10%Me〇H/H2〇含有 0 · 2% H3P〇4，溶劑B : 90%Me〇H/H2〇含有0 · 2 % Η 3 P 〇 4 ) , 4mL/minoRt=4.67min ，（95%純度）。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 2 2 0 Λ , 4mi η。梯度 0 — 100% 溶劑 Β/Α (溶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑A : l〇%Me〇H/H2〇含有0 · 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 . 1%TFA) ， 4 mL/minoRt:=4· 19min°MS (EM， M+l：458)HMR(CDCls, 4 0 0 Μ Η z ): 7 . 3 7 ( 1 Η , d, J = 2 . 0 Η ζ ) , 7.36( 1 Η , d , J - 8 . 0 Η ζ ) , 7 . 3 3 ( 1 Η , s ), -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（225 7 . ‘ 1 2 ( 1 Η， d d， J =2 • 2 及 8 · 4 Hz) 6 · .3 8 ( 1 Η， s )， 6 .2 7 ( 1 H， s )， 2 . .5 3 ( 3 Η， s )， 1 • 3 6 ( 9 H， s )。實施例4 1—〔〔3 -溴—7_ (2，3 —二氯苯基）—4, 7 —二氫一 5 —甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一6 —基〕羰基〕一 4 一苯基哌嗪

利用類似於實施例4 5 1所描述之方法，製備實施例 452之化合物（M + H) 547。實施例4 5 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^齊印一曰慧讨菱苟員!-肖乍：設 1—〔〔3 -氯—7— (2，3 —二氯苯基）—4, 7 —二氫一 5 —甲基吡唑並〔1， 5 — a〕嘧啶一 6 —基〕羰基〕一 4 一苯基哌嗪

Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -228- 1291465五、發明說明（226方法： A7 B7

CI 〇

〇化合物1 :利用類似於實施例1 8之方法2所述之方法，製備化合物1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物：將N -氯琥珀醯亞胺（〇 · 〇l〇2g, 0 · 076mmo 1)加入至化合物丄^(〇 . 〇343g ,0.073mmol)之二氯甲烷（4m£)的0°C溶液中。以超過2小時之時間，令該混合物回溫至室溫。減壓下除去溶劑。藉由製備性T L C ( Analtech，矽膠，20 X 2 0 c m , 1 0 0 0 //)純化所生成之殘餘物。利用 5 0 %丙酮/己烷加以流洗，生成黃色油狀物之標的化合物（0 . 0287g，77%產率），其係靜置後成爲固體。逆相 HPLC:YMC S 5 〇 D S 4 . 6 x 5 〇mm Ballistic 管柱，UV 偵測 2 2 0 λ, 4m i η。梯度0— 100%溶劑Β/Α (溶劑A: l〇%Me〇H /H2〇含有〇·2%PPA,溶劑B:90%Me〇H/ H2〇含有 0 · 2%PPA) , 4mL/mi η。Rt 二 4 . 2 1 m i η , (91%純度）。逆相 LC/MS:YMC S 5 〇DS 4 .6x50mm Ballistic 管柱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -229- 1291465 A7 B7 五、發明說明（227) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，u V偵測2 2 0入，4 m i η。梯度0 — 1 0 0 %溶劑 Β/Α (溶劑 A : 10%Me〇H/H2〇含有 0 · 1% 丁？八，溶劑：8:90%1^6〇11/：«2〇含有0.1% TFA)， 4mL/min°Rt=3.72min。 MS(EM，M+1:501)。實施例4 5 4 — 4 6 3 利用類似於實施例4 5 3所述之方法，製備下表所示之實施例4 5 4 - 4 6 3之化合物。自實施例3 0之單一對映異構物B製備實施例4 5 6 之化合物，且自實施例2 9之單一對映異構物A製備實施例4 5 7之化合物。分析（Chiralpak AD管柱（4 · 6 X 250mm)，以含有0 · 1%三乙胺之30%異丙醇/ 己院加以流洗，1 m£ / m i η ; U V偵測2 5 4 λ )顯示實施例456之化合物Rt=5.9mm， >99%ee ，實施例4 5 7之化合物R t = 6 · 3 m i η，>99% e e ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自實施例5 1之單一對映異構物A製備實施例4 5 8 之化合物，且自實施例5 2之單一對映異構物B製備實施例4 5 9之化合物。分析（Chiralcel OD管柱（4 · 6 X 250mm)，以含有0 · 1%三乙胺之30%異丙醇/ 己院加以流洗，1 m£ / m i η ; U V偵測2 5 4 λ )顯示實施例458之化合物Rt = 7 · 8mi η, >99% e e，實施例459之化合物Rt=8 · 4mi η, -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 ______B7_ 五、發明說明（ 228) > 9 9 % e e。自實施例1 6 9之單一對映異構物A製備實施例 4 6 〇之化合物，且自實施例1 6 8之單一對映異構物B 製備實施例4 6 1之化合物。分析（Chmlpak AD管柱（ 4 · 6x250mm)，以含有0 · 1%三乙胺之20% 異丙醇/己烷加以流洗，1 / m i η ; U V偵測 254λ)顯示實施例461之化合物Rt=9·2 min， >99%ee，實施例460之化合物Rt= 9.4min，>99%ee〇自實施例8 1之單一對映異構物A製備實施例4 6 2 之化合物，且自實施例8 2之單一對映異構物B製備實施例4 6 3之化合物。分析（Chiralpak AD管柱（4 · 6 X 2 5 0 mm)，以含有0 · 1%三乙胺之2 0%異丙醇/ 己烷加以流洗，1 / m i η ; U V偵測2 5 4 λ )顯示實施例462之化合物Rt=8 · 25mi η，>99% ee,實施例463之化合物Rt=8·28min， > 9 9 % e e 〇 -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（229 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 4 5 4 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7·二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 2 0 4 5 5 c, H TLaf 1 -[[3 -氯- 7- (3，4 - 一氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[1，5 - a ] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪 5 2 0 4 5 6 rra Chiral 卜[[3 -氯-7 - ( 2，3 -二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[1，5 - a ] 嘧啶-6 -基]羰基]-4 -苯基哌嗪，對映異構物B 5 0 2 4 5 7 nc： _ 1·[[3·氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪，對映異構物A 5 0 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -232- 1291465 五、發明說明（23Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 4 5 8 ::ιρ。⑽ l-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-( 4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 5 2 0 4 5 9 0¾ 〇CWra， 1 -[[3 -氯- 7- (2，3 - —^ 氯苯基）·4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[1,5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4·( 4-氟苯基）哌嗪，對映異構物Β 5 2 0 4 6 0 Chira, 1·[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2, 5_二甲基吡唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 5 3 4 4 6 1 Chira, VF 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2, 5-二甲基吡唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B 5 3 4 β裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -233- 五、發明說明（231) 1291465 A7 B7 4 6 2 CI c, H Xaf l-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2, 5-二甲基吡唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A 5 3 4 4 6 3 Cl l-[[3 -氯- 7- (3,4 - —^ 氯苯基）-4,7-二氫-2, 5 _二甲基吡唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗉，對映異構物B 5 3 4 實施例4 6 4 3 —氯—7_ (3，4 —二氯苯基）—4，7 —二氯—5 一甲基吡唑並〔1， 5 - a〕嘧啶一6 —羧酸1, 1 一二甲基乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------II 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法=

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1291465 A7 B7 五、發明說明（232)

CI

化合物1 :利用實施例4所描述之方法，製備化合物標的化合物：將吡啶鹽酸鹽（0 · 020g，0.173 mmo 1)加入至化合物丄_(0 · 060g，0 · 158 mmo 1 )之二氯甲烷（4m£)的0°C溶液中。經2分鐘後，加入N -氯琥珀醯亞胺（0 · 〇231g， 0.174mmo1)。令該混合物回溫至室溫，攪拌 1 3小時。減壓下除去溶劑。藉由製備T L C ( Anal tech ，石夕膠，2〇x2〇cm, 1 000/z)純化所生成之殘餘物。利用2 0 %丙酮/己烷加以流洗，生成黃色油狀物之標的化合物（0.0092g,14%產率）。逆相 Η P L C ： Y M C S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，UV 偵測 220λ, 4min。梯度 0 — 100%溶劑B/A (溶劑A : l〇%Me〇H/H2〇含有 0 · 2%PPA,溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0.2%PPA), 4mL/min〇Rt=4.61 min, (94%純度）。逆相LC/MS:YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱，U V 偵測 220λ, 4min。梯度〇 — 100% 溶劑 B/A( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -------------------訂---------線·- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 235- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1291465 A7 _B7 五、發明說明（233) 溶劑A: 10%Me〇H/H2〇含有〇 · 1%TFA，溶劑 B : 90%Me〇H/H2〇含有 0 · 1%TFA) ， 4 mL/mi n oRt=4 · 71mi n 〇MS (EM， M+l:414) °HMR(CDC13, 4 Ο Ο Μ H z ) ：7 . 3 7 ( 1 H , s ) , 7 . 3 6 ( 1 H , d , J = 1.7Hz) , 7 . 3 6 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) ，7.12C1H, dd, J = 2.0 及 8.4Hz), 6 . 4 5 ( 1 H , b r s ) , 6 . 2 4 ( 1 H , s ), 2 . 5 2 ( 3 H , s ) , 1 . 3 6 ( 9 H , s )。實施例4 6 5 7-(3, 4 —二氯苯基）一 4，7 —二氫一5 —甲基一 6 — (5 —苯基一 2 —噁唑基）批唑並〔1， 5 — a〕嘧 u定

CI 方法·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -236 - I29l465 B7 五、發明說明（234)

Cl

化合物1 ··利用實施例1 6所描述之方法，合成化合物1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物3 :令化合物丄_ ( 2 0 0 m g , Ο . 6 2 m m ο 1 )懸浮於二氯甲烷（2 )中。先後加入三乙胺（3 〇〇 //1，2.2mmoI), 2 —胺基乙醯苯 i(116 mg, 0 · 68mmo 1 )及溴—三吡咯烷並六氟磷酸鐵 (PyBrOP ； 312mg, 0 . 6 8 m m ο 1 )。經由添加P y B r 0 P令所有之固體溶解，並攪拌該反應混合物4小時。將該混合物載入矽膠上，並以閃蒸層析（矽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -237· 1291465 Α7 __ Β7 五、發明說明（235) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膠，4 0 %丙酮/己烷流洗液）加以純化，生成粉紅色固體（10611^,39%)°^ NMR (400MHz ,CDCls) 44180 - 148-16; 1 H COSY (400MHz, C D 3 0 D );

1 3 C NMR (100MHz, C D C 1 3 ) ； Η P L C >99% at 4 . 0 m i n ( Y M C S 5 ODS 4 · 6x50mm管柱；10 — 90%甲醇/水梯度溶液 (含有0·2%磷酸），超過4min;4mL/min ;U V 偵測 2 2 0 n m )。標的化合物：令醯胺l»(l〇〇mg，〇 . 2 2 m m ο 1 )溶解於磷醯氯（2m£)中，並加熱至1 1 2°C達2小時。將該混合物置入冰中加以驟冷並以乙酸乙酯加以萃取。將萃取物置於硫酸鎂上乾燥，經過濾且除去溶劑後，生成棕色油狀物（3 3 9 m g )。藉由閃蒸層析（矽膠，流洗液爲2 0 - 4 0%丙酮/己烷）純化該油狀物，生成白色粉末之標的化合物（5〇mg, 51%) °mp 2 2 9 —231。"H NMR (400MHz, C D 3 0 D ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ;M S ( E S I ) m / z 423 (MH + ) ;HPLC >99% at 4 . 7 m i n ( Y M C S 5 ODS 4 · 6x50mm管柱；10 — 90%甲醇/水（含有 0 · 2%磷酸）梯度溶液，超過4分鐘；隨後利用9 0% 甲醇/水溶液；4 m L / m i η ; U V偵測2 2 0 n m ) -238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 B7 五、發明說明（236) 實施例466—469 利用類似於實施例4 6 5所述之方法，製備下表所示之實施例4 6 6 - 4 7 3之化合物。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例結構名稱 (M + Η ) 4 6 6 Η 7-(3,4_二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-6-(5-苯基-1，3，4 -噁二唑-2 -基）吡唑並[1，5 - a ] 嘧啶 4 2 4 4 6 7 αχ« Η 6-(1Η -苯並咪唑- 2-基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5 - a ]嘧 Π定 3 9 6 4 6 8 αχ Η 6-(2 -苯並噻唑基）-7 -(3,4-二氯苯基）-4,7 -二氫-5 ·甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶 4 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -239- 1291465 A7 B7 五、發明說明（237) 4 6 9 CI Λ^α 7-(3,4-二氯苯基）-4, 4 10 ΥχΡ 7-二氫-5-甲基-6-(1- αχ< Η 甲基-1H-苯並咪唑-2-基）批唑並[l，5-a] 嘧啶實施例4 7 0 7 — (3，4 一二氯苯基）一4， 7 —二氫一5 —甲基一 6 -〔5 —（三氟甲基）一1—丙基—1H —苯並咪唑一 2 -基〕吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶

CI

方法： • ϋ ·ϋ n I l ϋ >ϋ ϋ n n n m I mm— n I n ϋ n 一&、 an ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -240- 1291465 A7 B7

EDCI,DMAP 五、發明說明（238)

Η 化合物 2 :對酸丄_(〇 · 15g，0 . 4 6 3 m m 0 1 ; 如實施例1 6所述之方法般加以製備）之溶液，加入2 -(正丙基胺基）一 5 -三氟甲基苯胺（0 · 1 4 1 g, 0 ·648ιηηΊ〇 1)，DMAP (5mg)及 EDCI (0.124g, 0.0648mmol)，並於室溫下攪拌該溶液2小時。利用飽和N a H C Ο 3溶液處理該反應溶液，且利用M g S〇4乾燥該有機溶液，並蒸發溶劑。該粗產物i係未經進一步之純化而直接使用。標的化合物：令化合物溶解於磷醯氯（4m«)中，並加熱至8 0°C達4小時。TL C分析顯示該反應並未完全。加入額外之磷醯氯（2m£)，加熱該混合物達2小時，隨本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 241 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ____B7 _ 五、發明說明（239) 後於室溫下隔夜靜置。將該混合物置入冰中驟冷，加入 nh4〇h使其呈鹼性，並以乙酸乙酯加以萃取。將萃取液置於M g S 0 4上乾燥並加以濃縮。藉由製備性逆相層析（ Y M C PACK 0 D S A S3 2〇xlO〇mm 管柱，50 - 100甲醇/水（含有0.1%TFA)梯度溶液，超過1 0分鐘；2 0 / m i η ; U V偵測 2 2 0 η m )純化該粗產物。蒸發適當分注液，令殘餘物分佈於飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯中，乾燥有機之溶液，並於真空下除去溶劑以生成褐色玻璃狀之產物（2 7 mg, 11.5%)。〔M + H〕+ m/z 506; HPLC 91.1% 於 4.6min(YMC S 5 〇DS 4·6x50mm管柱；10—90%甲醇/水 (含有0·2%磷酸）梯度溶液，超過4分鐘；4W/ m i η ; U V 偵測 2 2 0 n m )。實施例471-482 利用類似於實施例4 7 0所述之方法，製備下表所示之實施例4 7 1 - 4 8 2之化合物。實施例4 8 0之Η P L C解析（Chiralcel OD管柱（ 50x500mm)，以含有〇 · 1%三乙胺之25%異丙醇/己烷加以流洗，5 0 / m i η ; U V偵測 254Α)生成對映異構物A (實施例481)和Β (實施例4 8 2 )。分析級Chiralcel OD管柱（4 · 6 X 2 5 0111111),以含有0 · 1%三乙胺之2 5%異丙醇/ 紙張尺^適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 _ 242 _ --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 B7_五、發明說明（24〇) 己烷加以流洗（1 rrvC / m i η )，U V偵測2 5 4 λ ,顯示對映異構物A Rt=7.2min, >99%ee, 對映異構物 B Rt = 10 · Omin，>99%ee。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱 (M + Η ) 4 7 1 αχ° Η 6-(5 -丁基-1,3,4 -噁二唑-2-基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫 -5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶 4 0 4 4 7 2 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-6 -(4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）批唑並[1，5 -a]嘧啶 4 10 4 7 3 αχ^ Η 1-[[7-(2,3-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-6 -(1-甲基-1H-苯並咪唑-2 -基）¾唑並[1，5 • a ]嚼D定 4 10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— ·11111 Φ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -243- 1291465

7 7 A B 五、發明說明（241) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 7 4 Η 7-(3,4-二氯苯基）4, 7-二氫-6-(咪唑並[1 ，5 - a ]批啶-3 -基）-5 -甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶 5 10 4 7 5 αχ> Η 7-(3,4-二氯苯基）-6-(1-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7 _二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶 4 6 9 4 7 6 αχν- Η 6-[5-氯-1-(1-甲基乙基）-1Η·苯並咪唑-2-基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5 - a ]嘧 η定 4 7 2 4 7 7 αχ- Η 6-(5-氯-1-乙基-1Η· 苯並咪唑-2-基）-7-( 3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶 4 5 8 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -244- 1291465 五、發明說明（242) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 7 8 7-(3,4-二氯苯基）-6· (5·氟-1-丙基-1Η-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶 456.35 4 7 9 αχν Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-6-[l-(1-甲基乙基）-5-(三氟甲基）-1Η-苯並咪唑-2 -基]吼唑並[1，5 -a]嘧啶 5 0 6 4 8 0 αχΝ^ Η 7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶 4 2 8 4 8 1 Η # Chiral 7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶，對映異構物 4 2 8 --------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -245- 1291465 A7 B7 五、發明說明（243)

實施例4 8 3 7 — (3，4 一二氯苯基）一4，7 — 二氫一 5 — 甲基一 6 -〔 1 一（苯基甲基）一 1H —苯並味嗤一 2 —基〕口比唑並〔1，5 - a〕嘧啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法： -246- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（244)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物1 :如實施例1 6所述之方法，製備化合物1。化合物2 :利用類似於實施例4 7 0所述之方法，自化合物1和苯二胺製備化合物1。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -247· 1291465 B7 五、發明說明（245) &合物3 :室溫下隔夜攪拌化合物K 5 Omg , 〇，l2lmmol), NaHC〇3(5〇mg, Ο . 6 mm〇l)及苄基溴（20mg, 〇.121mmol) t D Μ p u ( Ο · 5 m£ )懸浮液。加入另一當量之苄基溴 &完全該反應。令該懸浮液分佈於水和乙酸乙酯中，利用 S 〇4乾燥有機相，並蒸發溶劑。藉由閃蒸層析（矽膠，己烷：丙酮（2 : 1 )爲流洗液）純化殘餘物，生成化合物1和3 *兩者或其之一的白色固體產物（24 · 8mg ，41%;未測定其精確之結構）。Mp 135 —

1 4 〇 °C ；〔M + H〕+ m / z 5 0 4 ； Η P L C 100%於 4·4 分鐘（YMC S 5 〇DS 4.6 x5〇mm管柱；10 — 90%甲醇/水（含有0 · 2% 磷酸）梯度溶液，超過4分鐘；4 / m i η ; U V偵測 2 2 0 n m )。標的化合物··令化合物3 *溶解於磷醯氯（1 · 5 m£) 並加熱至8 0 °C達5小時。中止加熱，並令該混合物於室溫下隔夜靜置。將該混合物置於冰上驟冷，加入N Η 4〇Η 使其呈鹼性，並以乙酸乙酯加以萃取。將萃取液置於 M g S 0 4上乾燥並加以濃縮。藉由閃蒸層析（矽膠，50 %丙酮/己烷）純化殘餘物，生成褐色固體之標的化合物 (6 . 6 m g ) °Mp 225 — 230。。； [ Μ + Η ] + m / ζ 4 8 6 ； Η Ρ L C 100%於 3.8 分鐘（ YMC S 5 〇DS 4.6x50mm 管柱；10 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂---------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -248- 1291465 B7 五、發明說明（246) 9 0%甲醇/水（含有0 · 2%磷酸）梯度溶液，超過4 分鐘；4m£/min;UV 偵測 220nm)。實施例4 8 4 7 — (3，4 —二氯苯基）—4，7 —二氫—5—( 甲氧基甲基）一 N_ (2 —吡啶基甲基）吡唑並〔1， 5 一 a〕嘧啶—6 -羧醯胺

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反應不意圖： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（247)

〇，v '、〇 0+ 九。、 cr 吡啶 ch2ci2 〇〇

1 2 Cl

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合成化合物3 :令再結晶（丙酮/己烷）之2，2 —二甲基一 1，3 —二11惡院—4，6 —二酮（化合物1， 2 5 . 0 g , 173.5mmol)之二氯甲烷（350 m£)溶液與吡啶（27.4g, 346.9mmol)反應。冷卻反應混合物至一 5 · 1°C。以超過5 0分鐘之時間，將甲氧基乙醯氯（化合物2，2 0 · 7 g， 190 · 8mmo 1)之二氯甲烷（150m£)溶液加入至該攪拌溶液中，且維持該反應溫度低於1 · 5 °C。該反應混合物轉變呈現橙色，並生成沈澱物。以超過4 0分鐘之時間，令該反應混合物回溫至1 7 · 5 °C。該反應混合物轉變呈現褐紅色且固體溶解。經T L C ( 1 0 0 %乙酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -250- 1291465 A7 -__B7__ 五、發明說明（248) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酯）分析顯示反應已完全後，利用3 · 7 % H C 1水溶液（5 0 0 W )驟冷該反應溶液，且以二氯甲烷萃取水胃°結合有機萃取液，並以飽和N a C 1水溶液加以沖洗，置於無水M g S 0 4上乾燥並加以過濾。除去溶劑。於真 @下乾燥所生成之油狀物至一定之重量，生成化合物3 ( 33.iig，88.3%產率）。合成化合物4 :將2 —甲基一 2 —丙醇（1 0 02, 1 · Q5mmo 1)加入至化合物3 (33 · lg， 153mmol)之甲苯（100J)溶液中，且加熱該反應溶液至迴流狀態。經1 · 5小時後，濃縮該反應溶液以生成化合物4(30. 2g, 100%產率）。合成化合物5 :先後將3, 4_二氯苯甲醛（2 8 . 13 g, 160.6 mmol), 3 -胺基吡唑（14.7g ，176.7mmol)及 NaHC〇3(54g, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 642 · 6mmo 1)加入至 /3 — 酮酯 4 (30 · 2g， 160 · 06mmo 1)之二甲基甲醯胺（120m£)溶液中。於7 0 °C下加熱該反應混合物達4 8小時。隨後冷卻該反應混合物至3 5 °C ,且於室溫下將其移入至快速攪拌之水（1 · 5L)中。過濾所生成之灰白色固體。令過濾之固體於水（1 L )中形成泥漿，並再次過濾。令濕餅 (165g)溶解於乙酸乙酯（1L)中，產生二相混合物。利用飽和N a C 1水溶液（5 0 0 沖洗該混合物 -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 __B7 五、發明說明（249) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。將有機層置於無水Mg S 〇4上乾燥，並加以過濾。除去溶劑。藉由管柱層析（4 0 %乙酸乙酯/己烷爲流洗液）純化所生成之粗產物，生成白色粉末之化合物5 ( 22.6g, 34.3%)。合成化合物6 :將三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（1 1 g，49.5mmol)之二氯甲院（llrn£)溶液加入至二氫嘧啶特丁酯 5 (10 · 13g，24 · 7mmo 1 )之二氯甲烷（1 5 0 m£ )溶液中。經1小時後，緩慢地加入己烷（3 0 〇m£)且將該反應溶液濃縮至2 5 〇m£。產物形成膠狀並傾析除去上淸液。加入己烷（2 5 0 J ) 並攪拌該混合物1小時。該膠狀物固化且形成粉末。再次傾析除去上淸液，且加入額外之己烷（2 5 0 W )。攪拌該混合物1 0分鐘並加以過濾。利用己烷（2 5 0 )沖洗所生成之濕餅，經抽氣乾燥後，生成微細灰白色粉末之化合物6。合成化合物7:先後將EDCI(76mg, 0.39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mmol)和 2 —吡啶基甲胺（32. 4mg, 0.39 mmo 1 )之二氯甲烷（lm£)溶液加入至二氫嘧啶酸6 (1 0 0 m g , 0.28mmol)之二氯甲院（l〇m£ )懸浮液中。經2 · 5小時後，濃縮該反應溶液至乾燥狀態，並藉由矽膠層析（1 0 %甲醇/二氯甲烷爲流洗液）純化該粗混合物，生成灰白色粉末之標的化合物（9 0 -252- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 _ B7____ 五、發明說明（25〇) mg, 72.4%)。質譜m/z (M+Na)+ 466 ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例485—496 利用實施例4 8 4所描述之方法，製備下述之化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -253- 5 46 ΊΧ 9 12

口口 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 8 8 /° 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7·二氫-5-(甲氧基甲基）吼唑並[1，5 -a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 516(M + H) + 4 8 9 Cl φτ： Η /〇 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-(甲氧基甲基）批唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基] 呢Π定 421(M + H) + 4 9 0 息^ (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-( 甲氧基甲基）批唑並 [1，5 - a ]喷D定-6 -基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷 451(M + H) + 4 9 1 Cl /0 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-(甲氧基甲基）-N，N -二丙基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基-羧醯胺 437(M + H) + -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 χ 297公釐） _ 254 _ 1291465 A7 B7 五、發明說明（252) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 9 2 弋。 5-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-Ν -(3 -苯基丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 509(M + H) 4 9 3 Cl 功。 1-[[5-環己基-7-(3,4 -二氯苯基）-4,7-二氫吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4- 氟苯基）哌嗪 554(M + H) 4 9 4 Cl cvS 1-[[5-環己基-7-(3,4 459(M + H) γ8 ^ -二氯苯基）-4,7-二氫吡唑並[1，5 - a ]嘧 Η XJ 啶-6-基]羰基]哌啶 4 9 5 CI C, 丄 (2S)-l-[[5-環己基-7 489(M + H) vS / Vs χ° -(3,4-二氯苯基）-4,7 -二氫吡哩並[l，5-a] κ υ 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 甲氧基甲基）¾咯烷 4 9 6 CI α-Λ 5·環己基-7-(3,4-二 475(M + H) 氯苯基）-4,7-二氫·Ν ，Ν·二丙基吡唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -255- [291465 A7 B7 五、發明說明（253) 7 實施例4 7 — (3，4 —二氯苯基）—4，7 —二氫一 6 —( 咪唑並〔1， 5 — a〕吡啶一 3 —基）一5 —（甲氧基甲基）吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶

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反應不思圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合成化合物1 :化合物1之合成係描述於實施例4 8 4中合成化合物2 :利用實施例4 6 5所描述之方法，合成標的化合物。藉由製備性HPLC，利用10%甲醇之二氯甲烷溶液以純化產物。質譜m / z ( M + Η ) + 4 2 6。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -256-

I291465 五、發明說明（254) 實施例4 9 « 7〜（2，3 -二氯苯基）一 4, 7 —二氫一 6 -（咏11坐並〔1, 5 — a〕吡啶一 3 —基）一5 —（甲氧基甲吡唑並〔1, 5 — a〕嘧啶

利用類似於實施例4 9 7所描述之方法，合成標的化合物，質譜m/z (M + H) +426。

實施例4 9 Q 7-(3, 4 一二氯苯基）一6 —（5 —氟一1—甲基一 1H —苯並咪唑一 2 —基）一 4，7 —二氫—5 (甲氧基甲基）卩比哗並〔1, 5 — a〕嚼b定

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利用類似於實施例4 7 0所述之方法，自實施例 484之化合物6合成標的化合物。質譜m/z ( M + Η ) + 4 5 8。藉由製備性對掌性Η P L C ( Chiiralpak -----------裝-------訂· —------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -257- 1291465 A7 五、發明說明（255) AD 5x50cm 管柱，以含有 0 · 1%TEA 之 25% 異丙醇/己烷爲流洗液，5 0 / m i η ; ϋ V偵測 2 5 4 η m ),將標的化合物分離爲純對掌型式。較快流洗出之異構物（實施例5 0 3 )爲對映異構物A ( HPLC滯留時間6·8min;4·6x250mm Chiralpak AD管柱，流洗液爲含有Ο · 1 %三乙胺之2 5 %異丙醇/己烷，lm£/min;UV偵測220nm) ，且較慢流洗出之異構物（實施例5 0 4 )爲對映異構物 B (HPLC 滯留時間 12 · Omin ; 4 · 6x250 m m Chiralpak AD管柱，流洗液爲含有0 · 1 %三乙胺之 25%異丙醇/己烷，lm£/mi η ; UV偵測245 實施例500 — 504 藉由實施例4 9 9所描述之方法，合成下述之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ ϋ n H ϋ ϋ ϋ 一一*»J I ϋ I ϋ n ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱質譜 5 0 0 7-(2,3-二氯苯基）-6- 458(M + H) + (4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7- /° 二氫-5-(甲氧基甲基）口比唑並[l，5-a]嘧 D定本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -258- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（256) 5 0 1 。私 Η /〇 7-(3,4-二氯苯基）-6-(4·氟-卜甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫-5 -(甲氧基甲基）吼唑並[l，5-a]嘧口定 458(M + H) + 5 0 2 :制 a》 Η /〇 7-(2,3-二氯苯基）-6-(5-氟-卜甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫-5-(甲氧基甲基）吼唑並[l，5-a]嘧 U定 458(M + H) + 5 0 3 你' /0 7-(3,4·二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫-5-(甲氧基甲基）吼唑並[l，5-a]嘧啶對映異構物A 45 8(M + H) 5 0 4 Η /〇 7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7_ 二氫-5_(甲氧基甲基）吼哇並[1，5 - a ]嘧啶對映異構物B 45 8(M + H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -259- 1291465 A7 _B7 _ 五、發明說明（257) 實施例5 0 5 7 -（3, 4_ 二氯苯基）—4，7 —二氫一 5 —苯基_N -（3 -苯基丙基）吡唑並〔1, 5 - a〕嘧啶一 6 -羧醯胺

CI

反應示意圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 . 齊皆 I !才 i I 肖 I % 土

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -260 - A7 1291465 _B7___ 五、發明說明（258) 合成化合物1:於周溫下令CDI (4.05g，2 5 mmol)與苯甲酸（3.05g，25mmol)之四氫呋喃（2 5J)溶液反應。於另一個燒瓶中，令二異丙胺（10.6me，76.0mmol)之四氫呋喃溶液（ 40m£)於一 78°C下與2 . 5M正丁基鋰之己烷溶液（ 30m£, 75.0mmol)反應，以生成二異丙基醯胺化鋰。逐滴地加入乙酸特丁酯，且於一 7 8 °C下攪拌該反應溶液1小時。將該烯醇化物於- 7 8 °C下移至先前經製備之咪唑基苯甲酸酯的攪拌溶液中。冷卻所生成之溶液至 - 7 8 °C。經完成添加該烯醇化物後，產生濃稠漿泥，其係可藉由搖盪該反應溶液而加以破壞。於- 7 8 °C下攪拌該反應混合物1小時。加入1 N H C 1水溶液直到p Η 爲4。於攪拌下，令該反應混合物回溫至室溫。利用二乙醚萃取該反應混合物。先後以1 N H C 1水溶液，1〇 % N a H C 0 3水溶液及飽和N a C 1水溶液沖洗結合之有機層，將其置於M g S 0 4上乾燥並加以過濾。除去溶劑以生成油狀之化合物1 ( 5 · 0 g , 9 1 % )。合成化合物2 :利用類似於合成實施例4 8 4之化合物5 之方法，合成化合物2。合成化合物3 :利用類似於合成實施例4 8 4之化合物6 之方法，合成化合物3。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝----I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 261 - 1291465 A7 五、發明說明（259) 合成化合物4 ··利用類似於合成實施例4 8 4之化合物7 之方法，合成標的化合物，質譜m/z (M+H)+503 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 5 0 6 二利用類似於實施例505所描述之方法，合成下述之化合物506至509 : 實施例結構名稱質譜 5 0 6 CI 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7 - —* 氣-5-本基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 4 4 8 (M + Η ) + 5 0 7 。兮。 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-苯基吡唑並[1，5 - a ]嘧啶· 6 -基]鑛基]呢陡 4 5 9 (Μ + Η ) + 5 0 8 % (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-苯基吡唑並[1，5 - a ] 嘧啶-6-基]羰基]-2-( 甲氧基甲基）批咯烷 4 8 3 (Μ + Η ) + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 ____B7 五、發明說明（260) CI 5 0 9 C,^S 7-(3,4-二氯苯基）-4, 4 7 5 7-二氫-5-苯基-N，N- (M + Η ) 二丙基吡唑並[l，5-a ]嘧啶-6-羧醯胺實施例5 1 Ο 1 一〔〔7 -（3，4 一二氯苯基）一 4, 7 -二氫一 5 -甲基吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 6 —基〕羰基〕一2-苯基吡唑烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

反應示意圖： CI

ο

EDCI CH2CI2 2

CI

製備化合物3 :先後將1 一苯基吡唑烷2 (0 · 2 15g ，1 · 5 mm ο 1 ;利用 Tetrahedron，1973，29，4045 所描述之方法加以製備）和1 一〔 3 -（二甲基胺基）丙基〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -263 1291465 A7 B7 五、發明說明（261) 一 3 —乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（0.278g，1.5 mmol)加入至二氫嘧啶酸1(〇· 336g, 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol)之二氯甲烷（l〇m£)溶液中，並於室溫下攪拌該混合物2小時。蒸發除去溶劑，並藉由矽膠層析（流洗液爲乙酸乙酯）純化該殘餘物，以生成白色粉末之標的化合物 3 (0· 184g，3 9%) 。（M + H)+455 〇實施例5 1 1 6-（1 一氯—6，7 -二氫—5H —吡咯並〔1，2 — c〕咪哩—3 -基）一 7 — (3, 4 -二氯苯基）—4， 7 —二氫一 5 —甲基吡唑並〔1, 5 — a〕嘧啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備化合物B:於20°C下，將EDCI (l〇〇mg, 0 · 52mmo 1)加入至羧酸 A (120mg, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -264- 1291465 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（262) 〇 · 37mmo 1)之CH2C 12攪拌漿泥中。經5分鐘後，加入脯氨酸醯胺（60mg，〇.52mmol)並於周溫下攪拌該反應混合物3小時。於減壓下濃縮所生成之黃色漿泥，將其溶解於丙酮（2W)中，並直接地載入製備性矽膠TLC板（20x20 cm, 1mm厚， 2 5 4 n m U V指示燈；流洗液爲1 〇 % M e〇Η / C Η 2 C 1 2 )上。分離產物b爲i : ;l比例之非對映異構物（79mg，50%產率，灰黃色玻璃狀）。HPLC :Rt2.61 和 2.80min(YMC S 5 〇DS 4.6x5QmmBallistic 管柱）10 - 9 0% MeOH/水（含有〇 · 2%PPA)線性梯度，超過4 min, 4mL/min， UV偵測220nm。 LCMS:RT2.63 和 2.81min (YMC S 5 〇DS 4.6x50mm Ballistic 管柱）1 〇 — 9 0 %MeOH/水（含有〇 · 1%TFA)線性梯度，超過 4min, 4 m L / m i η , UV 偵測 220nm，質譜 m/z (M + H)+420。製備化合物C :將磷醯氯（4m£)加入至非對映異構物B (1 9 0 m g , 0.46mmol)中。加熱該漿泥至 1 0 0 °C達1 2小時，期間沈澱物溶解，生成橙色溶液。將冷卻之反應混合物小心地倒入至飽和K 2 C 0 3水溶液（約20m£)中，並以EtOAc (3X30J)加以萃取。將結合之有機相置於N a 2 S〇4上乾燥，傾析且經濃縮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -265- 1291465 A7 B7 五、發明說明（263) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 後，生成橙色油狀物，其係直接地藉由製備性HPLC = RT28.40min((YMC S 5 〇DS 3 0 x 250mm逆相C18管柱，30—90%Me〇H/水 (含有Ο · 1%TFA)線性梯度，超過30mi n， 2 5 m L / m i η , U V偵測2 2 0 n m )加以純化。經自該HPLC分注液除去Me〇H後，加入1·〇M Na〇H及以CH2Cl2(3x30m£)萃取後，得到自由鹼之產物C(9 6mg, 5 1%產率）。藉由對掌性製備性HPLC : Rt42 · 4mi η 和 59 · Omi η (

ChiralPak 〇D 5〇x50〇mm 正相管柱；15% Et〇H/己烷，50mL/min, UV偵測220 n m )分離對映異構物。該對映異構物兩者經分離後皆爲灰黃色粉末（對映異構物A : 34mg,對映異構物B : 38mg)。對掌性HPLC對映異構物B : Rt7 · 36 m i n ( ChiralPak 〇D 4 · 6 X 2 5 Omm 正相管柱） 1 5 % E t 〇 Η /己烷，2 m L /m i η , U V 偵測 2 2 0 n m 100%ee。對掌性HPLC對映異構物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A:RT4.94min( ChiralPak 〇D 4 · 6 x 2 5 Ο mm正相管柱）15%Et〇H/己烷，2mL/min ，U V 偵測 2 2 0 1 0 0 % e e。實施例5 1 2 7-(3, 4 —二氯苯基）一 4，7 — 二氫一 5 —甲基一 6 -（1 一甲基一 1H —噻嗯並〔3, 4 — d〕咪唑 -266- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（264) —2 —基）吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶反應示意圖

CI

1. PPh3, CCI3CN 2. Et3N, h2N

CI

4

CI

Η2Ν» η2ν

Mel, K2C03

DMF

CI

2 PC15, CHCI3 迴流 Cl

s 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備化合物1 :如述於實施例製備化合物2 ··將三氯乙腈（57 · 0// 1, Ο · 67 mmol)和三苯膦（186· 2mg, 0.71 mmol)加入至該酸（152· 9mg, 0.47 m m 0 1 )之無水二氯甲院（5 mC )懸浮液中。該混合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -267- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 B7 五、發明說明（265) 轉變爲澄淸狀，且於室溫下攪拌1小時。將該反應混合物移至3， 4_二胺基噻吩鹽酸鹽（88.5mg, 0 · 47mmo 1)和三乙胺（198 · 0/z 1, 1 · 42mmo 1)之二氯甲院（5m£)溶液中。利用丁 LC或LC/MS監控該反應。該偶合反應完成後，將該反應混合物直接地載入矽膠上並以5 %甲醇/二氯甲院加以流洗，生成白色固體之所欲之醯胺（1 3 2 · 3 m g ,67%)。製備化合物3 :於無水氬氣環境下，加熱所生成之醯胺（ 107mg，〇 · 25mmo 1)和五氯化磷（53 · 1 m g , 〇 · 2 5 m m ο 1 )之氯仿（2 0 )懸浮液至迴流狀態達5小時，且令該混合物冷卻至室溫並進行隔夜攪拌。減壓下除去溶劑，且令殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，並以飽和N a H C〇3水溶液簡略地加以沖洗。分離有機層，將其置於N a 2 S 0 4上乾燥，經濃縮後生成粗噻嗯並咪唑，其係藉由閃蒸層析且利用1 0 0 %乙酸乙酯加以純化以生成棕色固體（73mg， 71%)。製備化合物4:將甲基碘（4.5#1，0.07 mmo 1)和 K2C〇3(15 · 4mg, 0 · 11 ‘ mmo 1)加入至該噻嗯並咪唑（22 · 4mg, 0 · 06mmo 1)之無水DMF (2m£)溶液中。室溫下隔夜攪拌該混合物。利用甲醇驟冷該反應。利用乙酸乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -268- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291465 A7 _B7 五、發明說明（266) 酯稀釋該混合物，且以10%LiCl (3xl〇m£)和鹽水（1 〇m£)加以沖洗。分離有機層，將其置於 N a 2 S〇4上乾燥，經濃縮後生成殘餘物，其係利用閃蒸層析（5%甲醇/乙酸乙酯和6%甲醇/氯仿）進一步純化以生成白色固體之標的化合物（4· 5mg, 20%) 實施例5 1 3 7 —（3, 4 —二氯苯基）一 4， 7 —二氫一5 —甲基—6 —（4 —甲基一4H —咪唑並〔3, 4 — d〕〔1 ,2, 5〕噻二唑—5_基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶

反應示意圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝—丨丨丨丨訂·丨丨丨丨丨丨丨- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -269- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（267)

CI

1. PPh3, CCI3CN 2. Et3N, h2K h2n"

5 XN>

Mel, K2C03 PC15, CHCI3 reflux

6

DMF W M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備化合物5:將三氯乙腈（55 .9//1, 0.56 mmo 1)和三苯膦（146 · 2mg, 0 · 56 mmol)加入至該酸（120mg， 0·37 m m ο 1 )之無水二氯甲烷（5 J )懸浮液中。該混合物轉變爲澄淸狀，且於室溫下攪拌1小時。將該反應混合物移至3, 4 —二胺基—1，2, 5 -噻二唑（51 .7 mg, 〇.45mmol,依據文獻 J· Heterocycl· Chem· 1 976，13，13所述之方法加以製備）和三乙胺（1 0 3 · 6 //1, 〇.74mmol)之二氯甲院（5m£)溶液中。利用TL C或L C/MS監控該反應。該偶合反應完成後，將該反應混合物直接地載入矽膠上並以50%乙酸乙酯 /己烷加以流洗，生成黃色固體之所欲之醯胺（5 6 · 4 m g , 3 0 % ) 〇 -----------裝---_!_ 訂 ------- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -270- 1291465 A7 B7 五、發明說明（268) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備化合物6 ··於室溫和無水氬氣環境下，攪拌所生成之醯胺（8〇mg, 0.19mmol)和五氯化磷（79 mg, 〇 · 3 8 m m ο 1 )之氯仿（1 0 )懸浮液並加熱至迴流狀態達2小時。令該混合物冷卻至室溫並於減壓下除去溶劑。令殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，並以飽和 N a H C〇3水溶液簡略地加以沖洗。分離有機層，將其.置於N a 2SO4上乾燥，經濃縮後生成粗噻二唑並咪唑，其係藉由閃蒸層析且利用8 0 %乙酸乙酯/己烷加以純化以生成黃色固體（29mg, 38%)。製備化合物7:將甲基碘（4 .9//1, 0.08 mmo 1)和 K2C〇3 (19 · 9mg, 0.14 mmol)加入至該噻二唑並咪唑（29mg, 0.07 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mmo 1 )之無水DMF ( 2m〇溶液中。於室溫和乾氬氣環境下攪拌該混合物3小時。利用甲醇驟冷該反應，利用乙酸乙酯稀釋該混合物，且以10%LiCl(3X 1〇m£)和鹽水（1 〇2)加以沖洗。分離有機層，將其置於N a 2 S 0 4上乾燥，經濃縮後生成殘餘物，其係利用 HP LC加以純化以生成白色固體之標的化合物（1 . 6 m g , 5 % ) 〇實施例5 1 4 7-(3, 4_ 二氯苯基）—6 -（1，6 —二氫— 1， 3， 6 —三甲基咪唑並〔4, 5 — c〕d比唑一 5 —基 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 B7 五、發明說明（269) )—4, 7 —二氫一 5 —甲基咪唑並〔1，5 — a〕嘧啶

反應示意圖

HN

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備化合物8 :將三氯乙腈（69 · 8// 1, 0 · 70 mmol)和三苯膦（182· 7mg, 0.70 mmol)加入至該酸（15〇mg, 0.46mmol )之無水二氯甲烷（5 )懸浮液中。該混合物轉變爲澄淸狀，且於室溫下攪拌1小時。將該反應混合物移至二胺基吡唑（依據文獻J. Med. Chem·，1 995，38，3524所述之方法加以製備）和三乙胺（1 2 9 · 5 // 1 , 0 · 9 3 mmo 1 )之二氯甲烷（5J)溶液中。利用TLC或 LC/MS監控該反應。該偶合反應完成後，將該反應混合物直接地載入矽膠上並以10%甲醇/乙酸乙酯加以流洗，生成白色固體之所欲之醯胺。 --------- 裝！_ 丨訂·丨 ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 272 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 ---- -B7 五、發明說明（27〇) 製備化合物9 :於8 0 °C和無水氬氣環境下，隔夜攪拌所生成之醯胺（39 · 5mg, 0 · 09mmo 1 )之磷醯氯（1 0 )懸浮液。令該混合物冷卻至室溫，並於減壓下除去溶劑。令殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，並以飽和 NaHC〇3水溶液簡略地加以沖洗。分離有機層，將其置於N a 2 S 0 4上乾燥，經濃縮後生成殘餘物，其係藉由問蒸層析且利用1 0 %甲醇/二氯甲烷加以純化以生成淡棕色固體之所欲之產物（13·9mg, 37%)。實施例5 1 5 1 一〔〔7 -（3, 4 —二氯苯基）—4，7 -二氫一 5 —甲基一2 —（三氟甲基）吡唑並〔1， 5 — a〕峰啶—6 -基〕羰基〕一 2— (2 -噻嗯基）吡咯烷

反應示意圖 ----裝i丨丨丨丨丨訂·丨！ _丨| - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -273- 1291465 A7 B7

N V / H0

五、發明說明（271)

2. ^-NCO 製備化合物1 :如述於實施例1 7 ° 製備化合物3:將該酸（4· 7g， 1 2 . 〇 m m ο 1 ) ，1 一〔 3 -（二甲基胺基）丙基〕一 3 —乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（2.3g， 12.0mmol)及4一二甲基胺基吡π定（98mg，〇.8〇mmol)加入至反應槽 (底部配置有多孔玻璃過濾器）之聚苯乙烯負載& 11〇81反應試劑（（5.2忌，8.0mm〇l)的無水二氯甲烷（1 0 0 )懸浮液中。利用軌道式搖動器於室溫下搖動該混合物3小時。藉由過濾排除溶劑，並以無水 DMF (3x30^),無水 TF (3x30^)及無水二氯甲烷（3 X 3 0m£)沖洗該樹脂。於真空下隔夜乾燥含有活化酯之該樹脂。基於所獲得之重量，偶合產率估計爲8 4 %。製備化合物4 :令含有該經HOB t活化之酯（5 8mg -------------------訂·----—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -274- 1291465 A7 ____B7_ 五、發明說明（272) ,0 · 〇5mmo 1 )的樹脂分佈於孔槽中，對此分散2 一（2 / -噻嗯基）吡咯烷（80// 1，0 · 5M溶液， 0 · 0 4 m m ο 1 )。室溫下搖動該懸浮液3小時，且隨後加入聚苯乙烯負載之異氰酸酯反應試劑（8 3 m g， 0 . 0 8 m m ο 1 )，並搖動該懸浮液2小時。藉由過濾收集溶劑，並以二氯甲烷（2 X 0 · 5 2 )沖洗該樹脂。結合所有之濾液並於減壓下加以濃縮，生成白色固體之所欲之產物（1 8 m g )。利用L C /M S檢測該產物之純度爲100%,且其m/z係527。實施例516 — 587 利用實施例5 1 5所述之方法，合成下述之化合物。利用製備性Η P L C純化低純度之化合物，以生成其對應之所欲產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------丨丨訂·1_1 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -275- 1291465 A7 B7 五、發明說明（273) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例結構名稱質譜 5 16 c,^6〇0 Η 1-[[7·(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基·2 -(三氟甲基）批唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(4-甲氧基苯基）批咯烷 5 5 1 (M + Η ) + 5 17 。兮。？ Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）¾唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2 · (3 _呋喃基）口比咯烷 5 11 (Μ + Η ) + 5 18 α^ό〇 0 --αχο Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）哦唑並[ 1，5 - a ]嘧啶-6 -基]羰基]-2 - (2 - 口th啶基）口比咯烷 5 2 2 (Μ + Η ) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -276- 1291465 A7 B7 五、發明說明（274) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 19 C，^oO Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）¾唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(4-吡啶基）口比咯烷 5 2 2 (M + Η ) 5 2 0 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）¾唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(苯基甲基）吼咯烷 5 3 5 (Μ + Η ) 5 2 1 Η 1-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7- —^氣-5-甲基-2 -(三氟甲基）¾唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(2-甲氧基苯基）吼咯烷 5 5 1 (Μ + Η ) -----------裝----I---訂-----I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 277· 1291465 A7 B7 五、發明說明（275) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 2 。兮。户 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5·甲基-2 -(三氟甲基）¾唑並[ 1，5 - a ]嘧啶-6 -基]羰基]-2-(2-苯基乙基）吡咯烷 5 4 9 (M + Η ) 5 2 3 Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -(2,3-二甲基環己基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吼唑並[ 1，5 - a ]嘧啶· 6 -羧醯胺 5 0 1 (Μ + Η ) 5 2 4 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[l -(1-萘基）乙基]-2-( 三氟甲基）批唑並[1， 5-a]嘧啶-6_羧醯胺 5 4 5 (Μ + Η ) 5 2 5 Cl Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[2 -(1-哌啶基）乙基]-2-(三氟甲基）批唑並[ 1，5 - a ]嘧啶-6 -羧醯胺 5 0 2 (Μ + Η ) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -278

A7 B7 7-(3,4-二氯苯基）-N -(2,2-二苯基乙基）-4,7-二氫-5-甲基-2-( 三氟甲基）¾唑並[1, 5-a]嚼陡-6-殘醯胺 5 7 1 (M + Η ) N-[2-(l-環己烯-1-基）乙基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-2-(三氟甲基）吡嗤並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 9 9 (Μ + Η ) 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[2 -(苯硫基）乙基]-2-( 三氟甲基）批唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 2 7 (Μ + Η ) N-([l，l’-二環己基]-2-基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-2 -(三氟甲基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 5 5 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -279 _ 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 277) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 3 0 Η 7-(3,4-二氯苯基）-Ν -[2-[[(2,6-二氯苯基 )甲基]硫]乙基]-4,7-二氫-5·甲基-2-(三氟甲基）批唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 6 10 (M + Η ) 5 3 1 Cl Η N-[(2-氯-6-甲基苯基）甲基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7·二氫-5 -甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6 -錢醯胺 5 2 9 (Μ + Η ) 5 3 2 Η N-(二環[2.2.1]庚-2-基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶- 6-羧醯胺 4 8 5 (Μ + Η ) 5 3 3 Η N-環丁基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6·羧醯胺 4 4 5 (Μ + Η ) -----------·裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -280- 1291465 A7 五、發明說明（ 278) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 5 3 4 Η Ν-環戊基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 5 8 (M + Η ) 5 3 5 Η N-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 7 3 (Μ + Η ) 5 3 6 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7·二氫-5-甲基-N-(2 -(甲基環己基）批唑並[1，5 - a ]嘧啶· 6 -羧醯胺 4 8 7 (Μ + Η ) 5 3 7 C! 弋。 Η N-(環己基甲基）-7-( 3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）批唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 8 7 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -281 - 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 279) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 3 8 CI 弋。 --^X^CN Η Ν-(2-氰基乙基）-7-( 3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-Ν，5-二甲基-2-(三氟甲基）〇th唑並[ 1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 5 8 (M + Η ) 5 3 9 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν·[2 -(1-甲基-2-吡咯烷基）乙基]-2-(三氟甲基）口比唑並[l，5-a]嘧啶-6_羧醯胺 5 0 2 (Μ + Η ) 5 4 0 Cl Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -[(1-乙基-2-吼咯烷基）甲基]-4,7-二氫- 5- 甲基-2-(三氟甲基 )批唑並[l，5-a]嘧啶- 6- 羧醯胺 5 0 2 (Μ + Η ) -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -282- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A7 B7 五、發明說明（280) 5 4 1 CI -^6 〜0 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν-[2 -(1-吡咯烷基）乙基] -2 -(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 8 8 (M + Η ) 5 4 2 Η N-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-N-乙基-4,7 -二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）批唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 0 1 (Μ + Η ) 5 4 3 Η N-環庚基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶· 6-羧醯胺 4 8 7 (Μ + Η ) 5 4 4 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-[(lS，2S)-l-( 羥基甲基）-2 -甲基丁基]-5-甲基-2-(与氟甲基）批唑並[1，5 -a]嘧啶-6-羧醯胺 4 9 1 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -283- 1291465 A7 B7 五、發明說明（281 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 4 5 C1 弋。 Η 3-[[7-(3,4·二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）批唑並[ 1，5 - a ]嘧啶-6 -基]羰基]噻唑烷 4 6 3 (M + Η ) 5 4 6 Cl --^X〇 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7- 一氣-5 ·甲基-2 -(三氟甲基）％唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]%咯烷 4 4 5 (Μ + Η ) 5 4 7 Cl 功。’ Η * 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-(2 -(嚷嗯基甲基）-2 -( 三氟甲基）口比唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 8 7 (Μ + Η ) 5 4 8 Cl Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7- —«氣-5 -甲基-2 -(三氟甲基）吼唑並[ 1，5 - a ]嘧啶-6 ·基]羰基]-4-甲基哌嗪 4 7 4 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -284- 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 282) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 4 9 CI 乂1。 H 0^/ 8-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）口比唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1,4-二氧雜-8-氮雜環[4.5]癸烷 5 17 (M + Η ) 5 5 0 Cl 4。 Η 1-[[7-(3,4-二氯苯基 )-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）批唑並[ l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(苯基甲基）哌啶 5 4 9 (Μ + Η ) 5 5 1 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[4 -(4-嗎啉基）苯基]-2-(三氟甲基）批唑並[ 1，5 - a ]嘧啶-6 -羧醯胺 5 5 2 (Μ + Η ) --------------------訂·--------^一^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -285- 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 283) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 5 2 CI 4。 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[3 -(4-嗎啉基）丙基]-2-(三氟甲基）吼唑並[ 1，5 - a ]嘧啶-6 -羧醯胺 5 18 (M + Η ) 5 5 3 Cl 7-(3,4_二氯苯基）-4, 7-二氫-N，5-二甲基-N - [ 2 · ( 2 -吡啶基）乙基]·2-(三氟甲基）吼唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 10 (Μ + Η ) 5 5 4 Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -(2,3·二氫-1，4-苯並 —* 螺垸-6-基）-4,7_ 二氫-5-甲基-2·(三氟甲基）批唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 2 5 (Μ + Η ) 5 5 5 Cl · Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-(l •苯基乙基）-2-(三氟甲基）批唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 4 9 5 (Μ + Η ) -------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -286- 1291465 A7 五、發明說明（ 284) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 5 5 6 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν-( 甲基丙基）-2-(三氟甲基）口比唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 4 4 7 (M + Η ) 5 5 7 Cl 功。 -αϊηο Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-( 苯基甲基）-2-(三氟甲基）批唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 4 8 1 (Μ + Η ) 5 5 8 Cl j。F Η 7-(3,4·二氯苯基）-N -[(2-氟苯基）甲基]-4 ，7-二氫-5-甲基-2-( 三氟甲基）吼唑並[1， 5-a]嘧啶-6_羧醯胺 4 9 9 (Μ + Η ) 5 5 9 Cl αΊ0 Η N-[(2-氯苯基）甲基] • 7-(3,4-二氯苯基）-4 ，7-二氫-5-甲基·2-( 三氟甲基）批唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 15 (Μ + Η ) ---------- --------訂-----1111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 287- 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 285) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 6 0 。兮。 Η 7-(3,4-二氯苯基）-Ν -[(4-氟苯基）甲基]-4 ，7·二氫-5-甲基·2-( 三氟甲基）批唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 9 9 (M + Η ) 5 6 1 Cl Η 7_(3,4_二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-(2 -苯基乙基）-2-(三氟甲基）批唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 4 9 5 (Μ + Η ) 5 6 2 Η N-[2-(4-氯苯基）乙基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 3 0 (Μ + Η ) 5 6 3 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N，N-—*(2 -甲基丙基）-2-( 三氟甲基）吼唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 0 3 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -288- 1291465 A7 B7 五、發明說明（286 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 6 4 CI 弋。 ^χ-^αΐ 7-(3,4-二氯苯基）-N -[(3,4-二氯苯基）甲基]-4,7-二氫-N，5-二甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 6 4 (M + Η ) 5 6 5 Cl Η N-[(2-氯苯基）甲基] -7-(3,4-二氯苯基）-4 ，7-二氫-Ν，5·二甲基 -2 -(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]喃Β定-6-竣醯胺 5 3 0 (Μ + Η ) 5 6 6 Cl H 7-(3,4-二氯苯基）-N •乙基-4,7-二氫-5-甲基甲基乙基 )-2-(三氟甲基）口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 6 1 (Μ + Η ) -----------裝--------訂-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -289- 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 287) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 6 7 力。 ^χν9〇 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν-( 苯基甲基）-Ν-丙基-2 -(三氟甲基）¾唑並[ 1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 2 3 (M + Η ) 5 6 8 弋。 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[[ 4-(1-甲基乙基）苯基 ]甲基]-2-(三氟甲基 )〇比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 2 3 (Μ + Η ) 5 6 9 i π Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -[2-[乙基（3-甲基苯基）胺基]乙基]-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）批唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 5 2 (Μ + Η ) 5 7 0 1。 --αχ^ Η N-(環丙基甲基）-7-( 3,4-二氯苯基）-4,7· 二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）批唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 5 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -290-

A7 B7 7-(3,4-二氯苯基）-N -[2-(6-氟-1H-口弓I 哚-3 -基）乙基]-4,7-二氫--甲基-2-(三氟甲基 )D比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 5 2 (M + Η )

Ν-[2-( 丁基乙基胺基 )乙基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7 -二氯- 5-甲基-2 -(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 18 (M + Η ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

7·(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[l -(苯基甲基）-3-吡咯烷基]-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-羧醯胺 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[[ 4-(三氟甲氧基）苯基]甲基]-2·(三氟甲基）％唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 5 0 (M + Η ) 5 6 5 (M + Η ) ^ 1 1 I 1 1 I 1 > t ^ I I I 1 1 I I I I 1 1 I 画 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -291 一 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _、發明說明（ 7-(3,4_二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-Ν-[[ 3-(三氟甲氧基）苯基]甲基]-2-(三氟甲基）口it唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 6 5 (M + Η ) 5 7 5 C，l5 0 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[( 1R)-1-(1-萘基）乙基 ]-2-(三氟甲基）口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 4 5 (Μ + Η ) 5 7 6 Η 5 7 7 __— Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5·甲基-N-[( 1S)-1-(1-萘基）乙基] -2 ·(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 4 5 (Μ + Η ) 5 7 8 Η N-[(1S)-1-環己基乙基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2 -(三氟甲基）口比唑並[1，5 · a ]嘧啶-6 -羧醯胺 5 0 1 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -292- 1291465 A7 B7 五、發明說明（ 290) 5 7 9

7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-( 三環[3·3.1.1<3,7]癸 -1-基甲基）-2-(三氟甲基）吼唑並[l，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺 5 3 9 (M + Η ) 5 8 0

7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[( lR，2S，5R)-5-甲基-2-(1 -甲基乙基）環己基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 2 9 (M + Η ) ΤΧ 8 5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7·二氫-5-甲基-N-[2 -(4-苯氧基苯基）乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 · a ]嘧啶· 6 -羧醯胺 5 8 7 (M + Η ) --------------------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -293- 1291465 A7 B7 五、發明說明（291) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 8 2 CI 弋。 Nsn’ 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[[ 4- (1，2,3·噻二唑-4-基）苯基]甲基]-2-( 三氟甲基）％唑並[1， 5- a]嘧啶-6-羧醯胺 5 6 5 (M + Η ) 5 8 3 Η 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-(l -甲基-1-苯基乙基）-2 -(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 0 9 (Μ + Η ) 5 8 4 Cl · 4。 H 7-(3,4-二氯苯基）-4, 7-二氫-5-甲基-N-[( 5-甲基-2-呋喃基）甲基]-2-(三氟甲基）口比唑並[l，5-a]嘧啶- 6-羧醯胺 5 8 4 (Μ + Η ) --------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -294- 1291465 A7 B7 五、發明說明（292) 5 8 5 C! 4。 7-(3,4-二氯苯基）-Ν -[[(2S)-卜乙基-2-D比咯烷基]甲基]-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）D比唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 5 0 2 (M + Η ) 5 8 6 Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -(4,6-二甲基-2-吡啶基）-4,7 -二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a ]嘧啶-6-羧醯胺 5 9 6 (Μ + Η ) 5 8 7 Η 7-(3,4-二氯苯基）-N -(1,1-二甲基乙基）-4,7-二氫-5-甲基-2-( 三氟甲基）口it唑並[1， 5-a]嘧啶-6-羧醯胺 4 4 7 (Μ + Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例5 8 8 1 一〔〔7 -（3，4 ——氯苯基）—4，Ί ——‘氨一5_甲基吡唑並〔1， 5—a〕嘧啶一6—基〕羰基〕 —2 — (3 —甲基一1， 2，4 —噁二唑）一5 —基）吡咯烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -295- 1291465 A7 B7 五、發明說明（293) 反應不意圖

CI

0-N 9^ BOC 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合成化合物3 :室溫下攪拌N —（特丁氧羰基）一 L 一脯氨酸l(0.5g， 2.3mmol),羥基脒2( 0 · 1 7 2 g , 2 · 3 m m ο 1 ;利用文獻 J. Fluor. Chem .1 999，95，127所列之方法加以製備）及1 -羥基苯並三唑水合物（0.323g，2.4mmol)之 22% 二甲基甲醯胺/二氯甲烷（9 W )的混合物〇 · 5小時。隨後加入1 一〔3 —(二甲基胺基）丙基〕—3 —乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（0 · 757g，3 · 9mmo 1)，並於室溫下進一步攪拌該混合物2小時（此時Η P L C顯示反應已完全）。利用水稀釋該反應混合物並以二氯甲烷進行萃取。連續地以飽和N a H C 0 3水溶液及飽和N a C 1水本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -296 - 1291465 A7 _______BT^__ 五、發明說明（294) 溶液沖洗有機層，並將其置於M g S Ο 4上乾燥。蒸發溶劑生成白色固體（Μ + Η) +2 7 2，其係與偶合產物3相一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 致。製備化合物4 :令該固體3溶解於四氫呋喃（1 7m£)中，加入Cs2C〇3 (1 · 6g)並於50 — 70 °C下加熱該混合物1 8小時，隨後Η P L C顯示化合物3已完全消耗殆盡。利用水稀釋該反應混合物並以乙酸乙酯加以萃取。將有機層置於Mg S〇4上乾燥，且經蒸發後生成淡綠色油狀物（M + H) +254,其係與所欲之噁二唑4相一致，且其未經進一步之純化而直接使用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合成化合物5 :將三氟乙酸（0 · 9m£)加入至化合物4 (0 . 2 8 8 g , l.lmmol)之二氯甲院（9m£) 溶液中，且於室溫下攪拌該溶液1 8小時，此時Η P L C 分析顯示已不存在化合物4。濃縮該反應混合物，且藉由離子交換層析（利用BioRad AG-50W-X2樹脂，2 0 0 -400篩孔，氫型式；流洗液爲2N N H a /M e OH) 純化殘餘物，生成油狀之去保護的吡咯烷5 ( 0 . 1 2 2 g , 7 0%； ( Μ + Η ) + 1 5 4 )。合成化合物6 :先後將吡咯烷5 ( 0 · 1 3 9 g , 0 · 9mmo 1)和1 一〔3 —（二甲基胺基）丙基〕一 3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（0 · 174g, 0 · 9 297- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291465 A7 ___B7___ 五、發明說明（295) mmol)加入至二氫嘧啶酸（〇 .21g，0.65 mmol)之二氯甲烷（l〇m£)溶液中，且於室溫下攪拌該反應混合物1 · 5小時。蒸發溶劑且藉由矽膠層析（流洗液爲乙酸乙酯）純化殘餘物，生成2個非對映異構物 :迅速移動較不具極性之非對映異構物一1及緩慢移動較具極性之非對映異構物- 2，該2者皆爲白色無定型固體 (M + Η ) + 4 6 0。實施例5 8 9 1 一〔〔7 —（3，4 一二氯苯基）一 4，7 —二氫一5—甲基吡唑並〔1， 5—a〕嘧啶一6—基〕羰基〕一 2 — (3 —甲基一 1, 2, 4 —噁二唑一 5 —基）哌啶

反應示意圖： --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -298- 1291465 A7 --_ B7 五、發明說明（296)

(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 合成化合物4 :室溫下攪拌（+/-）N —（特丁氧羰基 )哌可啉酸 l(〇.8g, 3 . 5 m m ο 1 ) , 1—羥基苯並三唑水合物（1.14g, 5.9mmol)及1 — 〔3 -（二甲基胺基）丙基〕一 3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（〇.49g, 3.6mmol)之 22% 二甲基甲醯胺/二氯甲烷（2 0 m£)的混合物〇 · 5小時。隨後加入羥基脒2 (0·26g， 3·5mmo1)利用文獻 J· Fluro. Chem.，1999，95，127所示列之方法加以製備），並於室溫下再度攪拌該混合物1 8小時，此時Η P L C分析顯示該反應已完全。利用水稀釋該反應混合物，並以二氯甲烷進行萃取。連續地以飽和N a H C〇3水溶液和飽和 Na C 1水溶液沖洗有機層，並將其置於Mg SO 4上乾燥。蒸發溶劑生成澄淸油狀物（M + Η )+ 2 8 5 ,其係與偶合產物3相一致。令該油狀物3溶解於四氫呋喃（2 5 4 )中，加入Cs2C〇3 (2 · 5g)並於50 — 70°C下 tr-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -299- 1291465 B7 五、發明說明（297) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加熱該混合物1 8小時，隨後Η P L C分析顯示化合物3 已完全消耗殆盡。利用水稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯加以萃取。將有機層置於Mg S〇4上乾燥，經蒸發後生成澄淸油狀物（M + H) +2 6 7 ,其係與所欲之噁二唑4 相一致，該化合物4係未經進一步純化而直接使用。合成化合物5 :將三氟乙酸（2m£)加入至化合物4 ( 〇 . 8 2 g , 3 · lmmo 1)之二氯甲烷（2〇m£)溶液中，並於室溫下攪拌該溶液18小時，此時HPLC分析顯示已不存在化合物4。濃縮該反應混合物，並藉由離子交換層析（利用BioRad AG-50W-X2樹脂，2 0 0 -400篩孔，氫型式；流洗液爲2N N Η 3 /M e OH) 純化殘餘物以生成油狀之去保護的吡咯烷5 ( 0 · 4 6 g ，8 9%) (M + H)+167。合成標的化合物：先後將吡咯烷5 (0·462g, 2 · 8mmo 1)和1—〔3 —(二甲基胺基）丙基〕一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（0 · 53g，2 · 8 mmol)加入至二氫嘧啶酸（〇.64g，2.0 mmo 1 )之二氯甲院（30m£)溶液中，並於室溫下攪拌該反應混合物2 . 5小時。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析 (流洗液爲乙酸乙酯）純化殘餘物，生成2個非對映異構物：少量且較不具極性之非對映異構物（非對映異構物1 )和主要且較具極性之非對映異構物（非對映異構物2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -300- 1291465 A7 _B7_ 五、發明說明（298) ，其2者皆爲白色無定型之固體（M + H) +473。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -301 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1291465 A8 B8 C8 D8

中文申請專利範圍替換本民國96年9月17日修正 R1 R2

R3· 六、申請專利範圍 1T件' 2A ： >1第89125386號專利申請案公告农丨 1·一種式I*化合物 (P) 及其對映異構物、非對映異構物及藥學上可接受之鹽類，其中 X1、X2及X3及其所鍵結之原子一起形成選自下述之環 (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1、R2、R5、R6 及 R7 係各別選自式-(CHOn^Z1)^ (CH2)p-Z2 之基團； R4係烷基或經取代之烷基； Z1 係-。2324-、-0-、-犯3-、-8-、-80-、-802-、-(：(0)- 、-C(0)z3-、-C(0)NZ4-、-c(s)-、-C( = NOZ3)-、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291465 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜環或經取代之雜環； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) z2 係 Η、-OZ5、·0(：(0)Ζ5、_nz5-c(o)-z6、-NZ5-C02-Z、-NZ5(C = 0)-NZ6N7、_NZ5Z6、-N〇2、鹵、_CN、-C(0)z5 、-C02Z5、-C(S)Z5、-(C = N0Z5)Z6、-C(0)NZ5Z6、_ c(s)nz5z6、-SZ5、-SOZ5、-S02z5、-so2nz5z6、-cf3、院基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環院基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜環或經取代之雜環； z3、z4、Z5、Z6及Z7係各別爲Η、鹵、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環 |兀基、經取代之環院基、垣燒基、經取代之環嫌基、芳基、經取代之芳基、雜環或經取代之雜環；或 Ζ3、Ζ4、Ζ5、Ζ6及Ζ7，其2個爲1對之1對或多對，可與其鍵結之原子一起形成碳環基、經取代之碳環基、雜環基或經取代之雜環基； R3* 係-025、-0(：(0)-25、-淑5-0：(0)2-26、-犯5(〇0)- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΝΖ6Ζ7 、 -ΝΖ5Ζ6 、 -(c = noz5)z6 、 -c(o)nz5*z6* 、-c(s)nz5*z6*、-sz5、-soz5、-c(0)z3*-z2*、鹵、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環嫌基、芳基、經取代之芳基、雜環或經取代之雜環，唯其當R3 * 係-0C(0)-Z5時，R7不爲H、甲基、環戊基或氟； Z2*係非爲Η之基團，當Z3*係雜環時；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2 - Α» Β8 C8

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 六、申請專利範圍 Ζ3*係雜環或經取代之雜環； Ζ5*係經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜環或經取代之雜環；且 Ζ6*係Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環燒基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜環或經取代之雜環，唯其當Ζ5*係未經取代之環烷基、未經取代之芳基或未經取代之苄基時，Ζ6 *非爲Η ;或 Ζ5*和Ζ6*可與其鍵結之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基’唯其Ζ5*和Ζ6*不一起形成未經取代之哌啶基、未經取代之吡咯烷基或未經取代之嗎啉基； η和ρ係各別選自0至10之整數，其中當m係0時， P亦爲〇， m係0或1之整數；且 q係1至3之整數； “雜環，，係指完全飽和或部分或完全未飽和之3至20節環基，其於至少一個含碳原子之環中具有至少1個選自N、0 及/或S之雜原子，其中該N和S雜原子可選擇地經氧化且該N原子可選擇地經季化； “芳基，，係指具有6至1 2節之含有單、雙或三環的芳香族碳環基； “經取代之烷基，，係指經一或多個基團取代之具有1至1 2個本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) 碳原子的直鏈或支鏈烴基，該基團選自燦基、合氧基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、環烯基、鹵、經基、烷氧基、芳氧基、烷醯基、芳醯基、烷酯、芳酯、氰基、硝基、醯胺基、胺基、內醯胺、尿素、氨基甲酸乙酯或磺醯基； “經取代之烯基”係指經一或多個基團取代之具有2至12個碳原子及至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，該基團選自烷基、烯基、合氧基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、環烯基、鹵、羥基、烷氧基、芳氧基、烷醯基、芳醯基、烷酯、芳酯、氰基、硝基、醯胺基、胺基、內醯胺、尿素、氨基甲酸乙酯或磺醯基； “經取代之炔基”係指經一或多個基團取代之具有2至1 2個碳原子及至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，該基團選自烷基、烯基、合氧基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、環烯基、鹵、羥基、烷氧基、芳氧基、烷醯基、芳醯基、烷酯、芳酯、氰基、硝基、醯胺基、胺基、內醯胺、尿素、氨基甲酸乙酯或磺醯基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “經取代之雜環”係指經一或多個基團取代之於至少一個含碳原子之環中具有至少1個選自N、0及/或S之雜原子的完全飽和或部分或完全未飽和之3至20節環基，其中該N 和S雜原子可選擇地經氧化且該N原子可選擇地經季化’ 且該基團選自烷基、烯基、合氧基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、環烯基、鹵、羥基、烷氧基、芳氧基、烷醯基、芳醯基、烷酯、芳酯、氰基、硝本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐）一 4- 1291465 A8 B8 C8 ΓΜ>

申請專利範圍基、醯胺基、胺基、內醯胺、尿素、氨基甲酸乙酷或擴釀基； ^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) “經取代之芳基，，係指經一或多個基團取代之具有6至丨2節之含有單、雙或三環的芳香族碳環基，該基團選自院基、嫌基、合氧基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜 ί哀、環烷基、環烯基、鹵、羥基、烷氧基、芳氧綦、院釀基、芳醯基、烷酯、芳酯、氰基、硝基、醯胺基、胺基、內醯胺、尿素、氨基甲酸乙酯或磺醯基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經取代之垣院基”係指經一或多個基團取代之具有3至u 個碳原子之完全飽和單、雙或三環碳環基，該基團選自院基、烯基、合氧基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環院基、環嫌基、鹵、經基、垸氧基、芳氧基、院醯基、芳醯基、院酯、芳酯、氰基、硝基、醯胺基、胺基、內醯胺、尿素、氨基甲酸乙酯或磺醯基；且 “經取代之環烯基”係指經一或多個基團取代之具有3至15 個碳原子的部分未飽和單、雙或三環碳環基，該碳環基整體上不屬芳香族但含有芳香族部分，且該基團選自烷基、烯基、合氧基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環院基、環儲基、鹵、經基、院氧基、芳氧基、院醯基、芳醯基、烷酯、芳酯、氰基、硝基、醯胺基、胺基、內醯胺、尿素、氨基甲酸乙酯或磺醯基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R3*係雜環、經取代之雜環、-(：(0川25*26*、-〇：(〇)23*-CONZ5Z6、-C(0)Z3*-C02Z5、-c(o)z3*-(芳基）、-c(〇)z3*-( 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經取代之芳基）、-c(o)z3*·(雜環）、或_c(0)z3*_(經取代之雜環）。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ·如申g靑專利範圍第2項之化合物，其中 R1係Η ;且 R2係芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基。 4.如申請專利範圔第1項之化合物，其中r3*係雜環或經取代之雜環。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1係Η ;且 R2係芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基。 6 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 6·(5·苯基-2-噁唑基 )吡唑並[1,5-a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5_甲基_6-(5_苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6·(1Η-苯並咪唑-2-基）-7-(3，4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-6-(1-甲基_111-苯並咪唑-2_基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-6-[5-(三氟甲基）-1-丙基-1H-苯並咪唑-2-基]吡唑並[u-a]嘧啶； 6-(5-丁基-1，3,4-噁二唑-2-基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二 -6- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 6-(1-甲基-1H-苯 (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) 並咪唑-2-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7 -二氫- 6- (咪D坐並[i,5-a]卩比U定-3-基 )-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7_(3,4·二氯苯基乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-2-基 )-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶； 6-[5 -氣-1-(1-甲基乙基）-1Η -苯並味Π坐-2 -基]-7-(3,4 -二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[i，5-a]嘴卩定； 6- (5 -氯-1-乙基-1H -苯並咪唑-2-基）-7-(3，4 -二氯苯基）- 4.7- 二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶； 7- (3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1_丙基_111-苯並咪唑-2_基）- 4.7- 二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-6-[1-(1-甲基乙基）- 5-(三氟甲基）-111_苯並咪唑-2-基]吡唑並n，5_a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基<_111_苯並咪唑-2-基）- 4.7- 二氫-5-甲基吡唑並[1，51]嘧啶；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4_二氯苯基）-6_(5-氟-1-甲基-1H•苯並咪卩坐基）· 4，7 - 一氫· 5 -甲基II比Π坐並[1，5 - a ] 密d定，對映異構物a ; 7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1_甲基-111_苯並咪|1坐-2_基）· 4，7 -二氫-5 -甲基吡唑並[1，5 - a]嘧旋，對映異構物b ; 7-(3,4 -二氯苯基）-4,7 -二氫_5 -甲基苯基甲基）_ 1H-苯並咪唑-2-基]吡唑並[l，5-a]喷卩定； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫_6-(咪唑並[1，54]吡啶_3-基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X291^^3-- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )-5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-6-(咪唑並[l，5-a]吡啶-3-基 )-5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-111-苯並咪唑-2-基）- 4.7- 二氫-5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(2,3-二氯苯基）-6-(4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）- 4.7- 二氫-5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(3,4- 一氯苯基）-6-(4 -氣-1-甲基-1H -苯並味D坐-2 -基）- 4.7- 二氫-5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(2,3-一氯苯基）-6-(5-^ -1-甲基-1H -苯並味Π坐-2 -基）_ 4.7- 二氫-5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶； 7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氧-1-甲基-1H-苯並咪ij坐-2_基）-4,7 - 一*氣- 5- (甲氣基甲基）卩比哩並[l，5-a]嘴卩定，對映異構物a 9 6- (1-氣-6,7 - 一^氣- 5H-D比略並[l，2-c]味 π坐-3-基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧卩定； 7- (3,4- 一^氯苯基）-4,7 -一氨-5-甲基- 6- (1-甲基-1H -噻嗯並[3,4-d]咪唑-2-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4- 一氣苯基）-4,7 -一氣-5-甲基- 6- (4 -甲基- 4H -味口坐並[3,4-〇1][1，2,5]噻二唑-5-基）吡唑並[1，51]嚼11定；或 7-(3,4 - 一氯本基）-6-(1,6 - _* 氣-1，3,6-二甲基咪口坐並[4,5· c]吡唑-5-基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-ap密卩定。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3*係-C(〇) NZ5*Z6* 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其係選自 (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 U定-6-基]鑛基]-4 -苯基哌嗪； 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基->^-(2-苯基乙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-Ν·(2-苯基乙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-3-吡啶基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪，對映異構物A ; l-[[7-(2,3-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪，對映異構物B ; 1-[[7-(4-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶·6_ 基]羰基]-4-苯基哌曉；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5_甲基-吡唑並[l，5-a]嚼啶-6-基]羰基]-4-甲基哌嗪； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-(3-苯基丙基）吡哗並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘴 D定-6-基]羰基]-4-(苯基甲基）哌啶； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[1，51]囉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1291465 A8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍啶-6-基]羰基]-4-(苯基甲基）哌嗪； 1-[[7-(3-氯苯基）-4,7-二氫_5_甲基吡唑並[u-a]嘧啶基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧 D定-6-基]鑛基]-4-(4 -氟苯基）峨嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫_5_甲基吡唑並[155-叫嘧 D定-6-基]鑛基]-4-(4 -氟苯基）哌嗪； 1-(4-氟苯基）-4-[(4,7-二氫_5-甲基_7_苯基吡唑並[1,5_还] 嘧啶-6-基）羰基]哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-15254,7-四氫-5·甲基-2-合氧基吡口坐並[l，5-a]喃B定-6 -基]鑛基]_4 -苯基脈曉； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嚼啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物a ; l-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫_5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物b ; 1-(4-氟苯基）-4-[[7-(3-氟苯基）_4,7-二氫-5_甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-哌嗪； 1-[[7-(3,5-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[(7-環己基-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基）鑛基]-4 -苯基脈嗦； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫_2,5-二甲基-吡唑並[1，5- a]lfeD疋-6-基]簾基]-4 -苯基峨嗦； 7-(2,3·二氯苯基）-4,7-二氫-5—甲基- 6_[(4-苯基-1-哌嗪本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " "~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基）-羰基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯； (請先聞·#背面之注意事項再填寫本頁) 4·[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶· 6 -基]羰基]-1 -哌嗪羧酸1，1 -二甲基乙酯； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 1-[[7-(3,4_二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-苯基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基->^-(3-苯基丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-2-(1，1-二甲基乙基）-4,7-二氫- 5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4_苯基哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7·二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌啶； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-6-[[(3-苯基丙基）胺基]羰基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯； 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-6-[[4-苯基-1-哌嗪基）-羰基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[3·氰基-7_(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]Dg、卩疋-6-基]鑛基]-4-(4 -氣苯基）峨嗓； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍哩並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B ; (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基-吡唑並[1，5_ a ]呢、D疋· 6 -基]簾基]-4 - (4 -氟-苯基）派曉，對映異構物b ; 7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基->^-(3-苯基丙基）-2-( 三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]-4,7-二氫-5-甲基卩比唑並[l，5-a]峰卩定-2-竣酸甲酯； (2S)-l-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-2-氟-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-疋-6-基]幾基]-4-(4 -氟苯基）哌嗪； (28)-1-[[2-氯-7-(2,3-二氯苯基）_4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]_2-(甲氧基甲基）吡咯烷； (2S)_l-[[2_ 氯-7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫-5-甲基吡唑並Π，5 - a]嘧啶-6 _基]羰基]-2 -(甲氧基甲基）吡咯烷；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (28)-1-[[7-(2,3-二氯苯基）-2-氟-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]_2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；· 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[1，5-定-6-基]幾基]-4-(4-氟苯基）脈嗪，對映異構物a ; 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[1，5· a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]_4_(4-氟苯基）哌嗪； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·[[7_(2,3-二氟苯基）_4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 4-[6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌曝基]羰基]_4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基]苯甲酸甲酯； 1-(4-氟苯基）-4-[[7-(2-氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-哌嗪； 1-[[7-(2-氯苯基）-4,7_二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶- 6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘴啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫- 7-(2-甲氧基苯基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘴啶-6-基]羰基]-4_(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7·(2,3-二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-吡唑並 [1，5-&]赠卩疋-6-基]鑛基]·4-(4·氯苯基）派曝；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7·(2,4-二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-吡唑並 [1，5-&]赠11定-6-基]鑛基]-4-(4-氟苯基）脈曉； 1-[[7-(2,5-二甲氧基苯基）-4,7-二氫-5 -甲基-吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-[2-(三氟甲基）苯基]吡唑並[1，5_ a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-(2-甲基苯基）吡唑並[l，5-a]嚼 D定-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-(3-苯氧基苯基）吡唑並[i，5-a]嚼啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； (請先閲續背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3,4-二甲氧基苯基）-4,7 -二氫-5 -甲基-吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,5 -二甲氧基苯基）-4,7 -二氫-5 -甲基-吡唑並 [1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-[3-(苯基甲氧基）苯基]吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-7-(3_羥基苯基）-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-[3-(三氟甲基）苯基]吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌曝； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-(3-甲基苯基）吡唑並[1，5^]嘧 H定-6-基]鑛基]-4-(4-¾苯基）脈嗦； 1-[[7-(4-氰基苯基）-4,7-二氫-5 -甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-(4-氟苯基）-4-[[7-(4-氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[4-[6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙醯胺； 1-[[7-[4-(二甲基胺基）苯基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-7-(4-甲氧基苯基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 [淀-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪·，本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 14- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[4,7 -一氫-5 -甲基-7-[4-(苯基甲氧基）苯基]D比ti坐並 [l，5-a]ll·密D定-6-基]鑛基]-4-(4 -氣苯基）峨曉； 1-[[7-(4-丁氧基苯基）-4,7_二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]纖基]-4-(4-氣苯基）脈曉； 1 - [ [4,7 - 一氫-5-甲基- 7- (2-噻嗯基）啦D坐並[l，5-a]峰B定- 6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-一氫-5-甲基- 7- (3-噻嗯基）D比哗並[l，5-a]Il·密U定- 6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[ [4,7-二氫-5-甲基-7· [4-(三氟甲基）苯基]吡唑並[1，5· a]嚼D定-6 -基]鑛基]-4-(4-氣苯基）脈嗦； 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7-(4 -甲基苯基）吡唑並[l，5-a]嘧 Π定-6-基]鑛基]-4_(4 -氣苯基）脈嗦； 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7_(2-硝基苯基）吡唑並[l，5-a]嘧 Π定-6-基]鑛基]-4_(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7_一氫-5 -甲基- 7- (4-硝基苯基）Π比嗤並[l，5-a]嚼 D定-6-基]鑛基]_4-(4 -氣苯基）脈曉； 1-[[7-(2,6-二氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，51]嘧啶-6-基]羰基]-4_(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,4-二氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,5-二氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘴陡-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,5-二氟苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]IP密 I淀-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7-[2·(苯基甲氧基）苯基]吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌曝； (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3,4-二甲基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7-[4-(三氟甲氧基）苯基]吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-[3·(三氟甲氧基）苯基]吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1_[[7·(3-氰基苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7·二氫-7-(3-甲氧基苯基）-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1·[[7-(4-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基- 7-(4-苯氧基苯基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(4_氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7-(3-硝基苯基）吡唑並[l，5-a]嘧 B定-6-基]鑛基]-4-(4 -氣苯基）脈嗦；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製卜[[4,7-二氫-5-甲基- 7_(5-甲基-2-呋喃基）吡唑並[l，5-a] 喃Π定-6_基]鑛基]-4-(4 -氣苯基）喊曉； 1-[[4,7-二氫- 7-(1Η-咪唑-2-基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基·7-(1Η-吡咯-2-基）吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[4,7-二氫-5-甲基- 7-(2-吡啶基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； (請先閲續背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3 -氣-4-甲氧基-苯基）-4,7 - 一氯-5-甲基卩比卩坐並 [1，5-&]赠11疋-6-基]鑛基]-4-(4-氣苯基）派嗦； 1-[[4,7-二氫-7-(4-甲氧基-1，3-苯並二噁茂-6-基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4_氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-7_[5-(羥基甲基）-2-呋喃基]-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4·氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-7-(1Η·吲哚-3-基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4·(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基- 7·(3-吡啶基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7·二氫·5_甲基- 7·(3-喹啉基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4_氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基- 7-(4-喹啉基）吡唑並[l，5-a]嘧啶- 6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7-(2,3-二氫-1，4-苯並二噁烷-6-基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4_(4·氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7_二氫_5_甲基- 7-(2,3,5-三氯苯基）吡唑並[l，5-a] 疋-6-基]鑛基]-4·(4·氯苯基）峨卩秦； 1-[[7-(2,5-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]鑛基]-4-(4 -氟苯基）哌嗪； 1-(4-氟苯基）-4-[[7·(3-呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1291465 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[7-(2-苯並呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 B定-6-基]鑛基]-4-(4 -氣苯基）曖曉； 1-[[4,7-二氫-5-甲基- 7-(3-甲基苯並[b]苯硫-2-基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；二氫-5-甲基- 7-(2-喹啉基）吡唑並[l，5-a]嘧啶- 6-基]鑛基]-4-(4-氟苯基）峨嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基- 7-(2-噻唑基）吡唑並[l，5-a]嘧啶- 6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-(4·氟苯基）-4-[[7-(2-呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪； 1-[[4,7-二氫-7-[3-甲氧基_4-(苯基甲氧基）苯基]-5-甲基吡唑並[1，5-&]嘧啶-6_基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-7-[4-甲氧基-3-(苯基甲氧基）苯基]-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7 -一氫-5-甲基- 7- (2-蔡基）批哩並[l，5-a]嚼n定-6-基 ]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-[3,4-二（苯基甲氧基）苯基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並Π，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(1，3 -苯並一*卩惡茂-5-基）·4,7 -二氨-5-甲基- Π比U坐並 [l，5-a]嘧啶_6_基]羰基]_4_(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-4,7-二氫-5_甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-[5-[l-甲基-3-(三氟甲基）-iH-吡哗-5-基]-2-噻嗯基]吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4·(4-氟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂辑· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍苯基）哌嗪； (請先閱·«背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7·(5-乙基-2-呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氫-5-苯並呋喃基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1·[[7-(3-溴苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶- 6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1 * [ [ 4 ? 7 - 一氨-5_甲基- 7- [4-(1-Ρ比咯焼基）-苯基][]比卩坐並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-[4-(1-吡咯烷基）-苯基]吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4,7-二氫-5-甲基-7-(5-甲基-2·噻嗯基）吡唑並[l，5-a] 疋-6-基]鑛基]-4-(4 -氣苯基）B质嗦； 1-[[7-(1，3 -本並一·嚼茂-4 -基）-4,7 -二氯-5-甲基-B比哗並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(5-氣-2-嚷嗯基）-4,7 -二氨-5-甲基[I比哇並[l，5-a]嚼啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7-(3,5-一甲基苯基）-4,7-二氫-5-甲基比嗤並[l，5-a] 嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[1，δα] 嘧啶-6-基] 羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧 H定-6-基]羰基]-4-(4 -氟苯基）卩质嗪，對映異構物a ; 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[1,5-a]嘧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -19- 1291465 A8 B8 C8 D8 ____ 六、申請專利範圍 Π定-6-基]鑛基]-4-(4 -氟苯基）峨嗦，對映異構物B， l-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並 Π，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物Β ; 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[1，5_ a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A ; 8-[[7-(3，4_二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基毗唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4_5]癸烷； 1-[[7-(3,4 - 一氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基-U比哩並[l，5-a]ll·密 D定-6-基]鑛基]-4-(2 -甲氧基苯基）峨曉； 1-[[7-(3,4-一氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基 D比哩並[l，5-a]Il·密啶-6-基]羰基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]哌嗪； 1-[[7·(3,4 - 一氯苯基）-4,7 -_^氯-5-甲基 Π比哗並密 D定-6-基]鑛基]-4-(4 -硝基苯基）哌嗪； 1-(4-乙醯基苯基）-4-[[7-(3,4_二氯苯基）-4,7-二氫_5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪； 1-(2-氯苯基）_4-[[7_(3,4-二氯苯基）·4,7·二氫-5-甲基口比唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪； 1-[[7-(3，‘二氯苯基）_4,7_二氫-5_甲基吡唑並[l55_a]嚼 D定-6-基]鑛基]-4 ·( 4 -甲氧基苯基）哌曉； 1-(3,4·二氯苯基）_4-[[7·(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6_基]羰基]哌嗪； 1-(3,5-二氯苯基）-4-[[7-(3,4_二氯苯基）·4,7_ 二氫-夂甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6·基]羰基]哌嗪； 1-(4-氯苯基）-4_[[7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫-5-甲基耻 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪； 1-(3-氯苯基）-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基υ比唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]哌嗪； 1-[[7-(3,4- 一氣苯基）-4,7 -一氫-5-甲基 P比 Π坐並[l，5-a][p密啶-6-基]羰基]-4-(3-甲氧基苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5ιμ密 D定-6-基]鑛基]-4-(4 -甲基苯基）脈嗦；一氯苯基）·4,7_ 二氫-5-甲基 D比嗤並[l，5-a]ip密啶-6·基]羰基]-4-[4-(三氟甲基）苯基]哌曉； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5ιμ密啶-6-基]羰基]-4-(2-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(354-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-ap密啶-6-基]羰基]-4-(3,4-二甲基苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嗯 D定-6-基]鑛基]-4-(3，4 - 一甲基苯基）派曉； 7-(3，4-二氯苯基）-N-[2-[(4-氟苯基）胺基]乙基]-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]嘴 U定-6-基]擬基]-1-脈曉殘酸苯基甲醋； 7-(3,4-二氯苯基）->1-乙基4-[(2-氯苯基）甲基]-4,7、：:: 氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； N-[(3-氯-4-甲氧基苯基）甲基]_7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基·吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；苯並二噁茂-5-基甲基）-4-[[7·(3,4-二氯苯基）· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕、aT- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - A8 B8 C8 D8 1291465 六、申請專利範圍 4,7_二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪； 4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，54]囉陡-6-基]羰基]-1-哌嗪羧酸乙酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]囉啶-6·基]羰基]-4-(2-吡啶基）哌嗪； (2 8)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5_ a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[二（4-氟苯基）甲基]-4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5_a]嘧啶-6_基]羰基]哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 11 定-6-基]羰基]-4-(2-呋喃基羰基）哌嗪； 1-環己基- 4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-&]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基）哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(9H-芴-9_基）哌嗪；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (211)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5· a]1%!!定-6-基]鑛基]-2-(甲氧基甲基）卩比略院； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-&]嘧啶·6-基]羰基]-4-(2,3-二甲基苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-&]嘧 1淀-6-基]羰基]-2-哌啶-羧酸乙酯； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍卩定-6-基]鑛基]-N，N-二乙基_3_哌H定殘醯胺； 1-[[7·(3 5 4 -二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5ιμ密 D定-6-基]鑛基]·3 -哌D定殘酸乙酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-叫嘴卩定-6-基]鑛基]-3-甲基脈卩定； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5ιμ密 Π定-6-基]鑛基]-3,5-二甲基峨H定； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]u密 U定-6-基]鑛基]-4-經基脈H定； 4-(4-氯苯基）-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基口比唑並[1,5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4·羥基哌啶； 1-[[7-(3,4·二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘴啶-6-基]羰基]-4·哌啶羧酸乙酯； 1·[[7-(354-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]il·密 B定-6 -基]鑛基]-4 ·甲基哌B定； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]_ H定-6-基]鑛基]-1,2,3，4 -四氯哇琳；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1- [[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，51]嘴 D定-6-基]鑛基]-十氯D奎琳； 2- [[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-ap密 D定-6-基]羰基]-1，2,3,4-四氫異喹啉； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，51]印密 D定-6-基]羰基]-4-丙基哌啶； 1-[[7-(3,4_二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l55-a]il·密本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍啶-6-基]羰基]-4-(羥基二苯基甲基）哌啶； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-(3,4-二氯苯基）-1[(2-氟苯基）甲基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 2- [[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]»密啶-6-基]羰基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-[2-(苯基胺基）-乙基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (2 3)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並 [1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-[(苯基胺基）甲基]吡咯烷； N-環己基- 7-(3，4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-吡口坐並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 3- [[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-吡唑並[l，5-a]ll·密啶-6-基]羰基]噻唑； 1-[[7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫甲基吡唑並[l，5-a]嚼啶-6-基]羰基]-3,4-二氫-1H-吲哚； 1-[[7-(3,4·二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-ap密啶-6-基]羰基]吖丁啶；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘴啶-6-基]羰基]六氫-1H-吖庚因； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）_4,7·二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]ll·密 D定-6-基]羰基]八氫吖辛因； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，51]印密 ί疋·6 -基]鑛基]-1，2,3,6 -四氫啦卩定； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[2-(2-吡啶基本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )-乙基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]-N-(苯基甲基）甘氨酸乙酯；反式- 7-(3，4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-(2-苯基環丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-&]嘧 B定-6 -基]鑛基]-2 -甲基卩比咯院； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 Π定-6 -基]鑛基]-2 -甲基氮丙卩定； (28)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-[[(2，6-二甲基苯基）胺基]甲基]吡咯烷 7-(3,4-二氯苯基）-N_乙基-4,7-二氫-5-甲基-〜（4-吡啶基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-Ν，5·二甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·羧醯胺； 6- [[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷； 7- (3,4-一氯苯基）-Ν-(六氯-1Η-π丫庚因-1_ 基）_4,7_二氯_ 5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 Π定-6-基]羰基]氮丙啶；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291465 夂、申請專利範圍 1-[[7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，54]嘴啶-6-基]羰基]八氫-1H-吖壬因； (2R -反式）-1-[[7-(3,4 -二氯苯基）_4,7_二氫-5-甲基-D比口坐並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,5-二（甲氧基甲基）吡咯烷； (2 8-反式）-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡嗤並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2,5-二（甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]tP密 11 定-6-基]羰基]-L-脯氨酸醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]tp密陡-6-基]羰基]-D-脯氨酸醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]ip密陡-6-基]鑛基]-2,3 - 一^氣-2·甲基-1H-D引A朵； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]p^ 啶-6·基]羰基]-2,3-二氫-5-硝基-1H-吲哚； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]IP密啶·6·基]羰基]-2,3-二氫-6-硝基-1H-吲哚； 4-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]_ 啶-6-基]羰基]-硫代嗎啉； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-L-脯氨酸甲酯； (28)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5· a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷，對映異構物a 9 (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

-26- 1291465 Α8 Β8 C8 D8 六'申請專利範圍 a]喷陡_6_基]鑛基]_2_(甲氧基甲基）吡咯烷，對映異構物b ; 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5_甲基吡唑並[i^a]嘧啶-6-基]羰基]-L-脯氨酸^•二甲基乙酯； 1-[[7-(3,4-一氯苯基）-4,7-二氫_5_甲基吡唑並[込^叫嘧啶-6-基]羰基]-N-(2-萘基）_L·脯氨酸醯胺； 1-[[7-(3,4-一氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，253,4-四氫_2_甲基喹啉； 1-[[7-(3,4-一氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-6-氟·ι，2,3,4-四氫_2_甲基喹啉； 1-[[7-(3,4-一氯苯基）-4,7_二氫_5•甲基吡唑並[“^叫嘧口定-6-基]羰基]-L-脯氨酸苯基甲酯；一氯苯基）·4,7-二氫_5·甲基吡唑並[l，5-a]嘧 U定-6-基]羰基]-D-脯氨酸苯基甲酯； ^[「·^，‘一氯苯基^夂^二氫-^甲基-吡唑並口^-叫嘧啶-6-基]羰基]_4·羥基脯氨酸苯基甲酯； 1-[[7-(3,4-一氯苯基）_4,7-二氫_5_甲基吡唑並[1，5_叫嘧啶_6·基]羰基]-4_(4-氟苯基）_2_甲基哌嗪； 3- 氯-N-環己基、7_(3,4_二氯苯基）·4,7-二氫_n，5_:甲基· 吡卩坐並[1，5-a]嘧啶-6-羧酿胺； 4- [[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）_4,7_二氫_5_甲基吡唑並[1，5_ a ]嚼B定-6 -基]鑛基]-硫代嗎琳； 1-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-甲基-吡唑並 [1，5 - a ] tfe、卩疋-6 -基]幾基]· 2，3 -二氫 _ 1 η - D引 D朵； 1-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫_5_甲基-吡唑並本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]六氫-1H_吖庚因； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[3 -氯- 7- (3,4-二氯苯基h4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]八氫吖辛因；卜[[3-氯- 7-(3，4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]喃卩定-6-基]鑛基]-1，2,3,6 -四氫卩比卩定； 3-氯- 7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[(lS)-l-苯基乙基]吡唑並[l55-a]嘧[J定-6-竣醯胺； 3-氯- 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]卩比卩坐並[l，5-a]IP密卩定-6-竣醯胺； 1-[[7-(3,4 - 一氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-D比 1:1 坐並[l，5-a]喃啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）哌啶； [(311)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7_二氫-5-甲基-吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯； [(3 S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5·甲基-吡唑並 [1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3R)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7 -二氫-5 -甲基-吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6_基]羰基]-3-(二甲基胺基）吡咯烷； N_[l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-a] 喷啶-6·基]羰基]-3-吡咯烷基]乙醯胺； ^^_[1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-&] 嗤啶-6-基]羰基]-3-吡咯烷基]-N-甲基乙醯胺； 3-氯-7-(3-氯苯基）-N-環己基-4,7-二氫-N，5-二甲基-吡 -28- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291465 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (2S)-l-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡口坐並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[3-氯- 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-十氫喹啉； 2_[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5_ a]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,4-四氫異喹啉； 4-[[3-氯-7-(3-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，54]嘧啶-6·基]羰基]-硫代嗎啉； N-環己基- 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-2-(H 氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基·吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-氮雜環十三烷； 9-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-十二氫-1H-芴； (2 8)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並-[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[3-氯- 7-(3-氯苯基）-4,7·二氫-5_甲基吡唑並[l，5-a]嘧 I淀-6-基]簾基]六氫- IH-d 丫庚因； ^[[3-氯-7-(3-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]羰基]-八氫吖辛因； 1-[[3-氯- 7-(3-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]羰基]-1，2,3,6-四氫吡啶； 3-氯-7-(3-氯苯基）-4,7-二氫->^，5-二甲基->^-[(18)-1-苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

-29- 1291465 A8 B8 C8 D8 ☆、申請專利範圍基-乙基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (2S)-l-[[3 -氯-7-(3-氯苯基）_4,7 -二氫-5-甲基吡唑並 [1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2 _(甲氧基甲基）吡咯烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- [[3-氯-7-(3-氯苯基）-4,7-二氫-5·甲基吡唑並[l,5-a]_ Π定-6 -基]鑛基]-十氫D奎啉； 2- [[3-氯- 7-(3-氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧口疋-6-基]簾基]-1，2,3,4 -四氫異卩奎啉； 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-、陡-6-基]鑛基]六氨- ΐΗ-π丫庚因； 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a ] Dg D定-6 -基]羰基]-1，2，3，6 -四氫卩比卩定； (2 8)-1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並H，5_a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-曱基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a]嘧啶-6 -基]羰基]-2，3 -二氫-1 Η -吲哚； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡口坐並[1，5-&]0@卩疋-6_基]鑛基]六氣-111-11丫庚因；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4-二氯苯基）-457-二氫-比5-二甲基4-[(13)-；1-苯基乙基]_2-(三氟甲基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-11二（2-甲氧基乙基）_5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-N，N-二（2_乙氧基乙基）-4,7-二氫甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -30- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基吡唑並[l，5-a]嘧啶_6_羧醯胺； (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫->^(2_甲氧基乙基）-15-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶_6_羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫_〜（2-甲氧基乙基）-5_甲基_ N-丙基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 2- [[3-氯- 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-l，2,3,4-四氫異D奎啉； 1-[[3-氯- 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]喷II定-6-基]鑛基]-八氨n丫辛因； 3- 氯- 7-(2,3-二氯苯基）_4,7-二氫-N，5-二甲基-N-[(lSμ レ苯基乙基]-吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 3-氯->1-環己基-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-川5-二甲基-吡11 坐並[l，5-a]嗤D定-6·竣醯胺； 7-(3,4_二氯苯基）-.乙基-4,7-二氫-!^-(2-甲氧基乙基）_ 5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； >^-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，51]嘴啶-6-基]羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嚼啶-6·基]羰基]-N-甲基甘氨酸1，1-二甲基乙酯； N-[[7-(3,4-一氣苯基）-4,7 -二氫-5-甲基 d比 U坐並[l，5-a]嚼陡-6-基]羰基]-N-(2-乙氧基-2-合氧基乙基）甘氨酸乙酯； 1-[[7-(3,4 - 一氯本基）-4,7 -一氨-5-甲基 D比哗並[l，5-a]ll·密 I淀-6-基]羰基]-2-(3-吡啶基）哌啶； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-曱基吡唑並[l，5-a]喂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 1291465 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍啶-6-基]羰基]·1，2,3,4-四氫-6-甲基喹啉； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l,5-a]嚼 D定-6 -基]鑛基]_ 2 -丙基脈η定； 1-[[7·(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-[(二乙基胺基）甲基]哌啶； 7·(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-(2-苯氧基乙基）_ 吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[(7-環丙基-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基）鑛基]-4-(4-氟苯基）哌曉； 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7-(1-甲基乙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； (2S)-l-[[4,7-二氫-5-甲基- 7-(1-甲基乙基）吡唑並[l，5-a] 【密啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7-(1-甲基乙基）吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]鑛基]-2,3 -二氫-1H-D引噪； 1-[[4,7-二氫-5 -甲基-7-(1-甲基乙基）吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]鑛基]-1，2,3,6 -四氫卩比卩定； 3-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧陡-6-基]羰基]噻唑烷，對映異構物A ; 3-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧 H定-6-基]羰基]噻唑烷，對映異構物B ; 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N，5-二甲基-N-(苯基甲基）批唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-冰5-二甲基-^(2-苯基乙基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁)

-32- 1291465 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-1(2-苯基乙基）-1^-( 苯基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·羧醯胺； (28)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶_6-基]羰基]_2_(苯氧基甲基）吡咯烷； (211)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(苯氧基甲基）吡咯烷； (2 8)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-[ (4-氟苯氧基）甲基]吡咯烷； (211)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）_4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-[(4-氟苯氧基）甲基]吡咯烷； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-Ν-(2·甲氧基乙基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (23)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(羥基二苯基甲基）吡咯烷； (211)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(羥基二苯基甲基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-&]嘧 Π定-6 -基]類基]-2 - (3 -吡啶基）吡略院； (28)-1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基(1比_並[1，5«· a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4·二氯苯基）-4,7_ 二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]l^ 啶-6-基]羰基]-2-苯基吡咯烷； 3-[[7-(3,4-一氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基批D坐並[l，5-a]江密 ^氏張尺度適用中國國家襟準（CNsTa4規格（210X297公釐） (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁)

-33- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍啶-6-基]羰基]-2_苯基噻唑烷； (請先聞脅背面之注意事項再填寫本頁) 3- [[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-噻唑烷羧酸甲酯； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-15-二甲基4-(3-苯基丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）->^-乙基-4,7-二氫-5-甲基-化（3-苯基丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7- (3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基->^-(3-苯基丙基）->1_ 丙基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； N-丁基- 7-(3，4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-(3-苯基丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 2-(4 -氯苯基）-3-[[7-(3,4·二氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基口比唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]噻唑烷； N_(環丙基甲基）-7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-丙基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(2,3-二氫-2-合氧基-1H-苯並咪唑-1-基）哌啶；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8- [[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嚼 B定-6-基]鑛基]-1-苯基- l，3,8 -三氮雜螺[4.5]癸-4-酮； 4- (4-氯苯基）-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,54]嘧啶-6-基]羰基]-1，2,3,6-四氫吡啶； 1·[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(2-苯基乙基）吡咯烷；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ 1291465 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 ^[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基 D比 Π坐並[l，5-a]ll·密啶-6-基]羰基]-2-(4-甲氧基苯基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1,5-&]嘧 11 定-6-基]羰基]-2-(2-甲氧基苯基）吡咯烷； (311)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5- a]嘧啶-6-基]羰基]-3-苯氧基吡咯烷； (2S)-2-[(環己基氧）甲基]-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7·二氫-5 -甲基-吡唑並[1 , 5 - a]嘧啶-6 -基]羰基]吡咯烷； 1-[[7-(3,4-一氯苯基）-4,7 -一氫-5-甲基 P比 Π坐並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(苯基甲基）吡咯烷； (23)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5- a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(苯氧基甲基）吡咯烷，非對映異構物 A ; (2S)-l-[[7-(3?4 - 一氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基卩比口坐並[1，5_ a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(苯氧基甲基）吡咯烷，非對映異構物β 1-[[7-(354·二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧陡· 6 -基]擬基]-2 - (3 -甲氧基苯基）吡略院； (2S)-2-( 丁氧基甲基）-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫- 5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]吡咯烷； 1-[[7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 I淀-6-基]羰基]_2-(2-噻嗯基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 [淀-6-基]羰基]-2_(4-吡啶基）吡咯烷；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (28)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5- a]>fe啶-6-基]羰基]-2-[(甲氧基甲氧基）_甲基]吡咯烷； (2S)-2-(lH-苯並咪唑-1-基甲基）-1-[[7-(3,4·二氯苯基）_ 4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶_6_基]羰基]吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫_5_甲基吡唑並嘧啶-6-基]羰基]-2-(3-呋喃基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 tl定-6 -基]羰基]-2 - ( 2 -卩仕D定基）卩比略院； (38)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5- 定-6_基]鑛基]-3 -苯氧基卩比略院； (38)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嚼H定-6 ·基]羯基]-3 -苯氧基卩比略院； (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]_2-(甲氧基甲基）吡咯烷，對映異構物A ; (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷，對映異構物B ; 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]羰基]-L-脯氨酸； 7-(3,4- 一氣苯基）-4,7 - 一^ Mi -N-[(lR)-2,3 - 一·氯-1H-Ej5 ·1-基]-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基]-4,7-二氫- 5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36 - 1291465 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 Ν-[[7-(3,4·二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡哇並[l，5-a]喃Π定-6-基]鑛基]-D -苯基丙氨酸甲醋； 7-(3,4-一氯苯基）-4,7-二氫·5 -甲基-N-(l，2,3,4 -四氫-1-萘基）-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4- 一* 氣本基）-4,7 - 一* 氯-5-甲基-N-[3-(2 -合氧基-1_ 吡咯烷基）丙基]-2 _(三氟甲基）吡唑並[u — a]嘧啶-6_羧醯胺 9 7-(3,4-二氯苯基）->1-(2-呋喃基甲基）_4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-N-[(3,4-二氯苯基）甲基;|_4,7-二氫- 5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫->^[(211)-2-(甲氧基甲基）-1-口比略院基]-5 -甲基-2 -(二氟甲基）|]比哩並[1,5 - a] [p密υ定—6 -竣醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-[(四氫-2-呋喃基）甲基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫->1-[(18)-253-二氫-111-茚-1· 基]_5_甲基-2-(三氟甲基）吡唑並n，5-a]嘧啶-6_羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）->^-[2-(3,4-二氯苯基）乙基]-4,7-二氫_ 5 -甲基- 2- (三氟甲基）吡哗並[l，5-a]tP密卩定-6-殘醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基_2-(三氟甲基）-.[[4- [(三氟甲基）硫]苯基]甲基]吡唑並[1，5-a]嘧啶-6_殘醢胺； (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2·(三氟甲基）卩比唑並[1，5 - a ]&密U定-6 -基]鑛基]-2 - (1 - [I比咯院基甲基）卩比略 (請先聞·«背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37· 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍院； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]_ 啶-6-基]羰基]-4-(1·萘基磺醯基）哌嗪； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘴啶-6-基]羰基]-4-[(4·乙基苯基）磺醯基]哌嗪； 1-[(4-溴-5-氯-2-噻嗯基）磺醯基]-4-[[7-(3,4-二氯苯基）· 4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-[[2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯基]哌嗪； 1-[(5·氯-3-甲基苯並[b]苯硫-2-基）磺醯基]_4-[[7-(3,4二二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]哌曝， 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-[(3-甲氧基苯基）羰基]哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 D定-6-基]鑛基]-4-(1-合氧基-3-苯基-2-丙嫌基）-脈嗦； 1_[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-吡啶基羰基）哌嗪；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7-(2,3·二氯苯基）-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌曉；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[1，5-a]赔Π定-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物b ; (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-4,5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌曝，對映異構物a ; l-[[7-(2,3 - 一^氯本基）_4,7·—-氨-2,4,5 -三甲基D比卩坐並 [l，5-a]嚼Β定-6-基]鑛基]_4-(4 -氟苯基）岐嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4-[(4-氟苯基）甲基]-4,7-二氫- 2.5- 二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪 9 7-(2,3-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]- 2.5- 二甲基吡唑並[1，5-&]嘧啶-4(711)-乙酸乙酯； 7-(2,3_二氯苯基）-6-[[4·(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]· N，N，2,5-四甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶- 4(7H)-乙醯胺； 1-[ [7-(2,3-二氯苯基）-4-[2-(二甲基胺基）乙基]-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[4-(環丙基甲基）-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(2,3-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]- ^2,5-四甲基吡唑並[1,5-3]嘧啶-4(7]^)-羧醯胺； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-4-甲基- 5-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-(三氟甲基）吡唑並 [1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2-甲基-5-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]·4-(4_氟苯基）哌嗪； (請先閱·«背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,4-二甲基-5-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3 - 一^ 氣苯基）-4,7 - 一^氣-2,4 - —* 甲基- 5- (三氣甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B ; 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,4-二甲基- 5-(三氟甲基）啦嗤並[l，5-a]嚼D定-6-基]幾基]-4-(4 -氯苯基）峨曝，對映異構物A ; l-[[7-(354-二氯苯基）-4,7-二氫-5-(三氟甲基）吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4 - 一·氣本基）-4,7 - 一氨-2-甲基- 5- (二戴甲基）口比口坐並[1，5-&]赠11定-6-基]幾基]-4-(4-氯苯基）脈嗦；苯甲醯基- 7-(2,3-二氯苯基）-l，2,4,7-四氫-5-甲基-2_合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 1-[[1_苯甲醯基-7-(3,4-二氯苯基）-l，2,4,7-四氫-5·甲基-2-合氧基II比哩並[l，5-a]I^密Π定-6-基]碳基]-4-苯基脈嗦；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[1-乙醯基- 7·(3,4-二氯苯基）-i52,457 -四氫-5-甲基 _2_ 合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 1_[[7-(3,4-二氯苯基）-1，2,4,7-四氫-5-甲基-2-合氧基-1_ (1·合氧基丁基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪 9 1-[[1-(環丙基羰基）-7-(3,4-二氯苯基）-1，2,4,7-四氫-5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍曱基-2-合氧基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 1-[Π-(環丙基羰基）-7·(2,3-二氯苯基）-l，254,7-四氫·5-甲基-2-合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基μ4_(4_氟苯基 ) 哌嗪； 1-[[7·(2,3-二氯苯基）-1，2,4,7-四氫-5-甲基-1-(3-甲基-1-合氧基丁基）-2-合氧基吡唑並[15-a]嘧啶-6_基]羰基；|_4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-(2,2-二甲基-1-合氧基丙基）-1，2,4,7-四氫-5-甲基-2-合氧基吡唑並[丨，5-a]嘧啶_6_基]羰基 ]-4-苯基哌嗪； 1-[[1-(環丙基羰基）-7-(3,4-二氯苯基）-l，2,4,7-四氫-5-甲基-2-合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[1-(環丁基羰基）-7-(3,4-二氯苯基）-1，2,4,7-四氫-5-甲基-2-合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4· 一氯苯基）-l，2,4,7-四氯-5-甲基-l-(2-甲基·l-合氧基丙基）-2-合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(2,3-二氯苯基）-1，2,4,7-四氫-5-甲基-1-[(卜甲基乙基）磺醯基]-2-合氧基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-1，2,4,7-四氫-5-甲基-卜[(卜甲基乙基）磺醯基]-2-合氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-基]羰基]_4_(4_ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍氟苯基）哌嗪； (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-(l-甲基乙基）-2-合氧基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基）羰基]吡唑並[1,5-a]嘧啶-1(2H)-羧醯胺； 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-N,5-二甲基-2-合氧基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基）羰基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-1(2H)-羧醯胺贅 7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-合氧基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基）羰基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-1(2H)-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]-4,7-二氫_N，N，5-三甲基-2-合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-1(2H)- 羧醯胺； 1-[[1-(3-丁嫌基）-7-(3，4 - 一^ 氣苯基）-1，2,4,7 -四氯-5-甲基-2-合氧基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 1-[[7-(3,4 - 一氯苯基）-1，2,4,7·四氫-5-甲基-2-合氧基-1-(2,2,2-三氟乙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基 )哌嗪；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7-(3,4 - 一氯苯基）-1，2,4,7 -四氫-5 -甲基-2-合氧基· 1，4-二（2,2,2-三氟乙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶_6_基]羰基]-4-(4- 氟苯基）哌嗪； 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基哌嗪基]羰基；ι-Α，？-二氫-5-甲基-2-合氧基 D比哇並 [l，5-a] 峰 u定-1(2H)-羧酸 1- 甲基乙酯；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[(4，7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基）羰基]-4- 苯基哌嗪； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-(3,4-二氯苯基）-6-[ [4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]- 4.7- 二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧酸； 7-(3,4-二氯苯基）-N，N-二乙基- 6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]- 4.7- 二氫-N-(4-羥基苯基）-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-[[(2S)-2-(l-吡咯烷基甲基）-1-吡咯烷基]羰基]吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； 7-(3,4-二氯苯基）-6-[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]- 4.7- 二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧醯胺； 7-(3,4- 一·氣本基）-6-[[4-(4-氯苯基）-1-脈嗦基]簾基]_ 4.7- 二氫-5-甲基-N-(苯基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4-二氯苯基）-6_[[4-(4-氟苯基）-1-哌嗪基]羰基]_ 4.7- 二氫-5-甲基-N-(2-苯基乙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-羧醯胺； 1-[[2-氰基-7-(3,4-一氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基|]比11坐並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； ^[㈠-溴^-^一-二氯苯基丨^^-二氫^-甲基吡唑並^^-a]^S、D疋-6-基]鑛基]-4 -苯基脈嗦；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） -43- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪；卜[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嚼D疋-6-基]鑛基]-4-(4 -氧本基）喊嚷； 1_[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪，對映異構物B ; 1_[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-苯基哌嗪，對映異構物A ; 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A ; 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B ; _ __ 1·[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6·基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[3-氯-7-(2,3-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並 [1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A ; 1·[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5·二甲基吡唑並 [1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物A ; l-[[3-氯-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-2,5-二甲基吡唑並 [l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪，對映異構物B ; 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫- 5-(甲氧基甲基）-N-(2-吡啶基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7-(2,3_ —氯苯基）-4,7-二氫- 5-(甲氧基甲基）_Ν-(2ι^π定基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (請先閎脅背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7_二氫_5_(甲氧基甲基）吡唑並 [1，5-&]赠卩疋-6-基]_基]_2-(4-氟苯基）耻略院； 7-(3,4-一氯本基）-4,7-二氫-5-(甲氧基甲基）_n-(3-苯基丙基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫- 5-(甲氧基甲基）吡唑並 [1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； (2S)-l-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫- 5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 5-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-^(3-苯基丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[5-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫吡唑並[1，5-&] 嘧啶-6·基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； (28)-1-[[5-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫吡唑並 [1，5^]嘧啶-6-基]羰基]-2_(甲氧基甲基）吡咯烷； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-苯基-Ν-(3·苯基丙基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·羧醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[[7·(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-苯基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(4-氟苯基）哌嗪； (2 8)-1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-苯基吡唑並[1，5· a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(甲氧基甲基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2·苯基吡唑烷；本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1291465 A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 l-[[7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(2-噻嗯基）吡咯烷； (請先聞·τί背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(4-甲氧基苯基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(3-呋喃基）吡咯烷； 1-[[7-(3,4-一氣苯基）-4,7·二氫-5-甲基- 2- (三氟甲基）口比口坐並[1，5 - a ]喃B定-6 ·基]簾基]-2 - ( 2 - D比D定基）卩比略院； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7·二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(4-吡啶基）吡咯烷； 1·[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(苯基甲基）吡咯烷； 1·[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡口坐並[l，5-a]ll·密陡-6-基]鑛基]-2-(2 -甲氧基苯基）啦略院； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基·2-(三氟甲基）吡哩並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(2-苯基乙基）吡咯烷； 7-(3,4-二氯苯基）->1-(2,3-二甲基環己基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基->^[1-(1-萘基）乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4- 一氣苯基）-4,7 - —*氨-5-甲基-N-[2-(l -峨卩定基）乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-N-(2,2-二苯基乙基）-4,7-二氫-5-甲基·2·(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -46- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-[2-(l-環己烯-1-基）乙基]-7·(3,4-二氯苯基）_4,7_二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-[2-(苯硫基）乙基 ]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； >^-([1，1、二環己基]-2-基）-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡唑並[i，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-N-[2-[[(2,6-二氯苯基）甲基]硫]乙基 ]-4,7-二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； >^-[(2-氯-6-甲基苯基）甲基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[i，5_a]嘧啶竣醯胺； ]^-(一環[2.2.1]庚-2-基）-7-(3,4-二氯苯基）_4,7_二氫_5-甲基- 2- (二氣甲基）D比D坐並[i，5-a]喷卩定-6-竣醯胺； N-環丁基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫_5-甲基_2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； N-環戊基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫_5_甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-環己基-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫甲基_2·(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6·羧醯胺； 7-(3,4-一氯本基）-4,7-二氫_5-甲基4-(2-甲基環己基）- 2-(二氟甲基）吡唑並[1，5-叫嘧啶-6-竣醯胺； N-(環己基甲基）-7-(3,4-二氯苯基）·4,7_二氫-5_甲基_2_( 二氟甲基）毗唑並[l，5-a]嘧D定-6-竣醯胺； N-(2-氰基乙基）-7-(3,4_ 二氯苯基）_4,7_ 二氫-n，5-二甲 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公董) -- -47 - 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基- 2- (二氟ί甲基）0比_並[l，5-a]嚼B定-6-竣_胺； 7-(3,4-一氣苯基）-4,7 -二氫-5-甲基-N-[2-(l_ 甲基- 2-D比 (請先閲嚙背面之注意事項再填寫本頁) 略院基）乙基]-2 ·(三氟甲基）卩比哇並[1，5 - a ]嘴卩定-6 _殘醯胺； 7-(3,4-一氯苯基）-N-[(l-乙基-2-吡咯院基）甲基]_4,7-二氫-5 -甲基-2 -(三氟甲基）吡唑並[1，5 - a]嘧啶-6 -羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7_二氫-5-甲基-1^-[2-(1-吡咯烷基）乙基]-2 -(三氟甲基）吡P坐並[1，5 - a]嚼卩定-6 -竣醱胺； N-環己基- 7-(3，4-二氯苯基）-N-乙基-4,7-二氫-5-甲基- 2· (三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； N-環庚基- 7-(3，4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-[(lS，2S)-l-(羥基甲基）-2-甲基丁基]-5 -甲基- 2-(三氟甲基）吡唑並[15-a]嘧啶-6-羧醯胺 3-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡口坐並[l，5-a]嘧D定-6-基]鑛基]噻哩院；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7- (3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-〜（2-噻嗯基甲基）-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡口坐並[l，5-a]嚼Π定-6-基]鑛基]-4-甲基哌嗪； 8- [[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡哩並[1，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 y l-[[7-(3,4-二氯苯基）·4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -48- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-4-(苯基甲基）哌啶； (請先聞脅背面之注意事項再填寫本頁) 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基->1-[4-(4-嗎啉基）苯基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-1[3-(4-嗎啉基）丙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-N,5-二甲基-Ν·[2-(2-吡啶基 )乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-一氯苯基）-1<[-(2,3-二氫-154-苯並二嚼院-6-基）-4,7-二氫-5·甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[i，5-a]嘧啶-6-羧醯胺 7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基->^-(1-苯基乙基）-2-( 三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-N-(苯基甲基）-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）->^-[(2-氟苯基）甲基]-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(2-氯苯基）甲基]_7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-N-[(4-氟苯基）甲基]-4,7·二氫-5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基_!^-(2-苯基乙基）-2-( 三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； N-[2-(4-氯苯基）乙基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） -49- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7-（3,4-二氯苯基）-N-[(3,4-二氯苯基）甲基]-4，[二氫_ N，5-一甲基·2-(二氟甲基）吡Π坐並[i，5-a]嚼u定-6-竣醯胺； N-[(2_氯苯基）甲基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫_冰5-二甲基-2 -(三氟甲基）卩比D坐並[1，5 - a]嚼Π定-6 -竣醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基_^(苯基甲基）-^丙基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-竣酿胺； 7_(3,4 -一氯苯基）-4,7·二氫-5-甲基-N-[[4-(l-甲基乙基）苯基]甲基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧陡竣酿胺； 7-(3,4-二氯苯基）-1[2-[乙基（3-甲基苯基）胺基]乙基]-4,7·二氫-5-甲基- 2-(三氟甲基）吡唑並[丨^^]嘧啶-6-羧醯胺 9 N-(環丙基甲基）-7-(3，4-一氯苯基）_4,7-二氫_5_甲基- 2- ( 三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4 - 一氣本基）_N-[2-(6 -氟-1H-D 弓丨 d朵-3-基）乙基]_4,7_ 一氫-5-甲基- 2- (二氟甲基）U比Π坐並[i，5-a]_[j定-6_竣醯胺； Ν-[2·(丁基乙基胺基）乙基]-7-(3,4-二氯苯基）_4,7_二氫_ 5-甲基-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶竣醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-1^[1-(苯基甲基）-3_ 眼略院基]-2 -(二氟甲基）卩比0坐並[1，5 _ a ] 密η定-6 ·竣醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-Ν-[[4·(三氟甲氧基）苯基]甲基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6_殘醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-Ν·[[3-(三氟甲氧基）苯基]甲基]-2-(二氟甲基）卩比D坐並[l，5-a]囉π定-6-殘醯胺； 7-(3,4-一氯本基）-4,7 -一氫-5-甲基-N-[(1R)-1-(1-萘基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 50- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6_羧醯胺； 7-(3,4-一氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基-N-[(1S)-1-(1-萘基） (請先閱-«背面之注意事項再填寫本頁) 乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； 1[(18)-1-環己基乙基]-7-(3,4-二氯苯基）-4,7_二氫-5- 甲基- 2-(三氟甲基）吡D坐並[l，5-a]嚼卩定-6-殘_胺； 7-(3,4-一氯苯基）-4,7 -二氫-5 -甲基-N-(三環[3·3·1.1< 3，7]癸-1-基甲基）-2-(三氟甲基）吡唑並[i，5-a]嘧啶-6-竣醯胺 7-(3,4-一氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-^[-[(11^，28，511)-5 -甲基- 2- (1-甲基乙基）環己基]-2-(三贏甲基）眼;唑並[i，5-a] 嘧啶-6-羧醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基->|-[2-(4-苯氧基苯基 )乙基]-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-羧酿胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5·甲基-N-[[4-(l，2,3-噻二口坐-4-基）苯基]甲基]-2-(三氟甲基）吡Π坐並[i，5-a]_：[j定-6-殘醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基-化（1-甲基-卜苯基乙基）-2-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-羧醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(3,4_二氯苯基）·4,7·二氫-5 -甲基-N-[(5 -甲基-2-呋喃基）甲基]-2-(三氟甲基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-6-殘醯胺； 7-(3,4-二氯苯基）-1^-[[(2 8)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基]-4,7 -二氫-5-甲基- 2- (二氟甲基）Hit Π坐並[i，5-a]嚼n定-6-羧醯胺 7-(3,4-二氯苯基）->1-(4,6-二甲基-2-吡啶基）-4,7-二氫-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5-甲基-2 (三氟甲基）吡唑並[i，5-a]嘧啶-6-羧醯胺； (請先聞#背面之注意事項再填寫本頁) 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嚼 H定-6-基]鐵基]-2-(3 -甲基-1,2,4 -H惡二唑-5-基）D比略院； 1-[[7_(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-3]喃 B定-6·基]鑛基]-2-(3 -甲基-1，2,4·噁二口坐-5-基）_11 定； 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]峰啶-6-基]羰基]-2-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）哌啶，非對映異構物1 ;或 1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嚼啶-6-基]羰基]-2-(3-甲基-1，2,4·噁二唑-5-基）哌啶，非對映異構物2。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 *係選自

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r7係選自烷基、-C02 烷基、-CF3、-CN、F 或 C1。 11·化合物7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-1H_苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫-5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶、其對映異構物或鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •52- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) 12·如申請專利範圍第11項之化合物，其係7-(3,4-二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫- 5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶對映異構物A或其鹽。 13·如申請專利範圍第11項之化合物，其係7-(3，4·二氯苯基）-6-(5-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4,7-二氫- 5-(甲氧基甲基）吡唑並[l，5-a]嘧啶對映異構物B或其鹽。 14·化合物1-[[7-(3,4-二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-6-基]羰基]-2-(4-氟苯基）吡咯烷、其對映異構物、非對映異構物或鹽。 15·如申請專利範圍第14項之化合物，其係4-一氯苯基）-4,7 - 一氫-5-甲基卩比1!坐並[l，5-a]嚼π定-6-基]鑛基]-2-(4-氟苯基）吡咯烷非對映異構物1或其鹽。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物，其係丨_ [ [ 7 _ ( 3，4 _ 一氯苯基）-4,7 -一氫-5-甲基卩仕Π坐並[l，5-a]Il·密π定-6-基]幾基]_ 2-(4-氟苯基）吡咯烷非對映異構物2或其鹽。 17·如申請專利範圍第14項之化合物，其係1-[[7_(3,4_ 二氯苯基）-4,7 -二氫-5-甲基D比哇並[l，5-a]嘴：〇定_6_其]鑛基]_ 2-(4-氟苯基）吡咯烷對映異構物A或其鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18·如申請專利範圍第14項之化合物，其係4_ 二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[l，5-a]嚼0定其]鑛基卜 2-(4-氟苯基）吡咯烷對映異構物B或其鹽。 19.如申請專利範圍第14項之化合物，其係1_[[7_(34_ 二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘴D定·6其]鑛基] 2-(4-氟苯基）吡咯烷對映異構物C或其鹽。本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 53- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 20·如申請專利範圍第14項之化合物，其係1-[[7-(3,4_ 二氯苯基）-4,7-二氫-5-甲基吡唑並Π，5-α]嘧啶_6-基]羰基] 2-(4-氟苯基）吡咯烷對映異構物〇或其鹽。 2 1 · —種下式化合物 R7

R5 其中R3係選自

N 'R9 R10

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 係選自 Η、-CH3 或-CH2OCH3 ; R5係選自Η或烷基； R7 係選自 Η、-CH3、-CF3、F、Cl 或 Br ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8係各別選自H、OH、烷基、-OR11(其中R"係烷基或苯基）、Cl、F、Br、-CF3或-CN，且r係1至3之整數； R9係烷基；且 R10 係 F、C1 或 Br。 22.如申請專利範圍第21項之化合物，其中R3係準（CNS ) Μ驗（2H) X 297公嫠）-M 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〇 Λ ch3 或 R4、R5及R7係如申請專利範圍第21項所定義者，R8係各別選自F、C1或Br，且r係1至3之整數。 2 3.如申請專利範圍第22項之化合物，其中R8係C1且 r係2。 2 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係低級烷基、經鹵取代之烷基或經烷氧基取代之烷基。 25·如申請專利範圍第7項之化合物，其中Z5#和Z6#與其鍵結之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，唯其 Z5>和Z 〃不一起形成未經取代之哌啶基、未經取代之吡咯啶基或未經取代之嗎啉基。 2 6.如申請專利範圍第4或7項之化合物，其中 R1 係 Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) R2係芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基； R4係烷基或經取代之烷基； R5 係 Η 或 _(CH2)n-Z2，其中 Ζ2 係選自-C(0)NZ5Z6、-C02Z5 、-NZ5Z6、芳基、經取代之芳基、烷基或經取代之烷基；且 f係選自烷基、-C02烷基、-CF3、-CN、F或C1。 27·如申請專利範圍第4或7項之化合物，其中本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠1 ~~ 1291465 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 係 Η ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R係本基、經取代之苯基、雜環、經取代之雜環、環院基、經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基； R4係低級院基、經鹵取代之院基或經烷氧基取代之院基； R5係Η、烷基或經取代之烷基；且 R係运自丨兀基、-C〇2院基、-CF3、-CN、F或C1。 2 8 ·如申請專利範圍第4或7項之化合物，其中 R1 係 Η ; R2係苯基、經取代之苯基、雜環或經取代之雜環； R4係低級烷基、經鹵取代之烷基或經烷氧基取代之烷基； R5係Η、烷基或經取代之烷基；且 R7係選自院基、-C02院基、-CF3、-CN、F或C1。 2 9 ·如申請專利範圔第4或7項之化合物，其中 R1 係 Η ; R2係經取代之苯基或經取代之雜環； R4係低級烷基或經烷氧基取代之烷基； R5係Η、烷基或經取代之烷基；且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7係選自烷基、-C02烷基、-CF3、-CN、F或C1。 3 0 · —種用於預防和治療心房或室上節律不整和因 KV1.5基因表現所引起之其他病症之藥學組成物，其包含治療上有效量之至少一種申請專利範圍第1項之化合物和藥學上可接受之佐樂或載體。 3 1 · —種用於預防和治療心房或室上節律不整和因 Kv 1.5基因表現所引起之其他病症之藥學組成物，其包含治本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -56 - 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍療上有效量之至少一種申請專利範圍第1 1項之化合物和藥學上可接受之佐藥或載體。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 32· —種用於預防和治療心房或室上節律不整和因 KV1 .5基因表現所引起之其他病症之藥學組成物，其包含治療上有效量之至少一種申請專利範圍第1 4項之化合物和藥學上可接受之佐藥或載體。 33. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療心房節律不整的藥物上之用途。 3 4.如申請專利範圍第33項之用途，其中該心房節律不整係心房纖維性顫動或心房撲動。 35. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供控制心率的藥物上之用途。 36. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療胃腸疾病的藥物上之用途。 37. 如申請專利範圍第36項之用途，其中該胃腸疾病係回流性食道炎、或包括便秘和腹瀉之能動性疾病。 38. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療發炎或免疫疾病的藥物上之用途。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該疾病係慢性阻塞性肺部疾病。 40. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療糖尿病的藥物上之用途。 41. 一種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療認知失調的藥物上之用途。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57- 1291465 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 42. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療偏頭痛的藥物上之用途。 43. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療癲癎的藥物上之用途。 44. 一種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療與延遲性整流子K +電流（IKur)有關之病症的藥物上之用途。 45. —種至少一種申請專利範圍第11項之化合物於製備供治療心律不齊的藥物上之用途。 46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該心律不齊係心房纖維性顫動。 47. —種至少一種申請專利範圍第14項之化合物於製備供治療心律不齊的藥物上之用途。 4 8.如申請專利範圍第47項之用途，其中該心律不齊係心房纖維性顫動。 (請先閲«背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58-