NO323588B1

NO323588B1 - Heterocykliske dihydropyrimidiner som kaliumkanal inhibitorer samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.

Info

Publication number: NO323588B1
Application number: NO20022649A
Authority: NO
Inventors: John Lloyd; Karnail S Atwal; Heather Finlay; Lin Yan; Rao S Bhandaru; Wayne D Vaccaro
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-12-06
Filing date: 2002-06-05
Publication date: 2007-06-11
Also published as: BR0016166A; RU2296766C2; ATE526329T1; NO20022649D0; US7541362B2; CA2393809A1; NZ518663A; US20030022890A1; US6706720B2; US20070099899A1; TWI291465B; JP2004507442A; CA2393809C; CN1407985A; US20040063687A1; MY125533A; IL149473A; NO20022649L; RU2002118622A; US7157451B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører heterocykliske dihydropyrimidiner som kaliumkanalinhibrtorer samt anvendelse derav og farmasøytisk preparat.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig heterocykliske dihydropyrimidinforbindelser nyttige som inhibitorer av kaliumkanalfunksjonen

(spesielt inhibitorer av Kv1-subfamilien av strømførte K<+->kanaler, mer spesielt inhibitorene Kv1,5 som er blitt koblet til ultrahurtig aktiverende forsinket likeretter K<+> strøm iKur) og farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser. Forbindelsene kan anvendes for behandling av arytmi, lkUr-assosierte forstyrrelser

og andre forstyrrelser mediert av ionekanalfunksjonen.

Viktigheten av kaliumkanaler ble først oppdaget for omtrent femti år siden da Hodgkin og Huxley oppdaget at kalsiumioner bidro til strømmen som eksiterte "sqiud giant" akson. Forskning innenfor dette området har derimot blitt begrenset av mangel på selektive høyaffinitetsligander for kalsiumkanaler. Men grunnet fremkomst av rekombinant DNA-teknikker og enkeltcelle- og helcellestrøms klemmeteknikker har forandret den sakte fremgangen innenfor området. Kaliumkanaler som utviser funksjonelle, farmakologiske og vevsfordelingskaraktertrekk er blitt klonet. Disse klonede kalsiumkanalene er nyttige mål i analyser for identifi-sering av kandidatforbindelser for behandling av forskjellige sykdomstilstander. Kalsiumkanaler har vist seg å være den mest forskjelligartede familien av ione-kanaler som er blitt oppdaget frem til nå. De modulerer et antall cellulære hendelser så som muskelsammentrekning, nevroindokrinsekresjon, frekvens og varighet av virkningspotensialer, elektrolytt homeostase og hvilende membran-pofensiale.

Kalsiumkanaler blir uttrykt i eukaryotiske og prokaryotiske celler og er elementer ved kontroll av elektriske og ikke-elektriske cellulære funksjoner. Kalsiumkanaler er blitt klassifisert ifølge deres biofysiske og farmakologiske karaktertrekk. Subklasser av disse kanalene er blitt betegnet basert på amino-syresekvenser og funksjonelle egenskaper. De som er utpregede er de strøm-avhengige kalsiumkanalene, f.eks. strømførte kaliumkanaler (f.eks. Kv1, Kv2, Kv3, Kv4). Subtyper innenfor disse subklassene er blitt karakterisert i henhold til deres antatte funksjon, farmakologi og fordeling i celler og vev (Chandy og Gutman, "Voltage-gated potassium channels genes" i "Handbook of Receptors and Channels - Ugand and Voltage-gated lon Channels", red. RA North, 1995; Doupnik et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5:268,1995). For eksempel er K„1 -klassen av kalsiumkanaler videre delt inn avhengig av den molekylære sekvensen til kanalen, f.eks. Kv1,1, Kv1,2, Kv1,3, Kv1,4, Kv1,5, Kv1,6 og Kv1,7. Funksjonelle strømførte K<+->kanaler kan eksistere som multimere strukturer dannet ved assosia-sjon av enten identiske eller ikke-identiske subenheter. Dette fenomenet antas å stå for det store mangfoldet av K<*->kanaler. Subenhetssammensetningene av native K<+->kanaler og den fysiologiske rolle som spesielle kanaler spiller, er i de fleste tilfeller fortsatt uklar.

Membrandepolarisering av Kv1,3-inhibisjon er blitt vist å være en effektiv metode for å forhindre T-celleproliferasjon og kan derfor anvendes i mange autoimmune tilstander. Inhibisjon av K<+->kanalene i plasmamembranen til humane T-lymfocytter er blitt postulert å spille en rolle ved utløsing av immunsuppressive responser ved regulering av intracellulær Ca<**> homeostase som er blitt funnet å være viktig ved T-ceileaktivering.

Kv1,3 strømførte kalsiumkanaler finnes i nevroner, blodceller, osteoklaster og T-lymfocytter. Chandy- og Cahalan-laboratorier har foreslått en hypotese som omfatter at blokkering av Kv1,3-kanalen ville utløse en immunundertrykkende respons. (Chandy et al., J. Exp. Med. 160,369,1984; Decoursey et al., Nature, 307,465,1984). K<+->kanalblokkeringsmidler anvendt i deres studier var derimot ikke-selektive. Frem til forskning med peptidet margatoksin, et peptid til stede i skorpionvenomet, eksisterte det ingen spesifikk inhibitor av Kv1,3-kanalen for å teste denne hypotesen. Til tross for at et laboratorium (Price et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 86,10171,1989) viste at karybdotoksin ville blokkere Kv1,3 i humane T-celler, ble det deretter vist at karybdotoksin inhiberte fire forskjellige K<+->kanaler (Kv1,3 og tre bestemte liten ledningsevne Ca"-aktiverte K<+->kanaler) i humane T-lymfocytter som begrenset anvendelse av dette toksinet som en probe for den fysiologiske rollen av Kv1,3 (Leonard et al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 89, 10094,1992). Margatoksin blokkerer derimot kun Kv1,3 i T-celler og har immunundertrykkende aktivitet på både i in vitra- og in vivo-modeller. (Lin et al., J. Exp. Med., 177,637,1993). Den terapeutiske anvendbarheten av denne forbindelsen er derimot begrenset av dets potente toksisitet. Nylig er en klasse forbindelser blitt rapportert som kan være et attraktivt alternativ til ovennevnte medikamenter, se f.eks. US-patenter nr. 5 670 504; 5 631 282; 5 696 156; 5 679 705; og 5 696 156. Ved å fokusere på noen av aktivitets/toksisitetsproblemene til tidligere medikamenter har disse forbindelsene en tendens til å ha høy molekylvekt og blir generelt produsert ved syntetisk manipulering av et naturlig produkt og isolering derav, er arbeidskrevende og vanskelig.

Unormal immunregulering er blitt vist å eksistere i en rekke autoimmune og kroniske inf lammatoriske sykdommer, inkludert systemisk lupus ertyhematosis, kronisk revmatoid artritt, type I- og 11-diabetes mellitus, inf lammatorisk tarmsykdom, biliær cirrose, uveitis, multippel sklerose og andre forstyrrelser, så som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, bullous pemfigoid, sarkoiose, psoriasis, ichtyose, Graves oftalmopati og astma.

Til tross for at den underliggende patogenesen til hver av disse tilstandene kan være meget forskjellige, har de til felles forekomst av forskjellige autoanti-stoffer og selvreaktive lymfocytter. En slik cellereaktivitet kan skyldes delvis et tap av homeostatiske kontroller som det normale immunsystemet opererer undér. Likeledes, etter en benmargs- eller en organtransplantasjon, gjenkjenner vertens lymfocytter fremmede vevsantigener og begynner å produsere antistoffer som fører til podningsavstøtning.

Et sluttresultat ved en autoimmun eller en avstøtningsprosess er vevsskade forårsaket av inf lammatoriske celler og mediatorer som de frigjør. Antiinf lammatoriske midler, så som NSAIDer, virker fortrinnsvis ved blokkering av effekten eller utskilling av disse mediatorene, men gjør ingenting for å modifisere det immuno-logiske grunnlaget til sykdommen. Derimot virker cytotoksiske midler, så som cyklofosfamid, på en slik uspesifikk måte at både de normale og autoimmune responsene er skrudd av. Pasienter behandlet med slike uspesifikke immunundertrykkende midler har en like stor sannsynlighet for å bli syke av infeksjon som de er fra deres autoimmune sykdom.

Cyklosporin A (CsA), som ble godkjent av US PDA i 1983, er for tiden det ledende medikamentet anvendt for å forhindre avstøtning av transplanterte organer. 11993 ble FK-506 (Prograf) godkjent av US FDA for forebygging av avstøtning ved levertranspiantasjon. CsA og FK-506 virker ved å inhibere kroppens immunsystem fra mobilisering av dets store arsenal av naturlige beskyttelsesmidler for å avstøte transplantatets fremmede protein. 11994 ble CsA godkjent av US FDA for behandling av alvorlig psoriasis og er blitt godkjent av europeiske reguleringsmyndigheter for behandling av atopisk dermatitt. Til tross for at de er effektive for å bekjempe transplantatavstøtning, er CsA og FK-506 kjent for å forårsake flere uønskede bivirkninger som innbefatter nefrotoksisitet, nevrotoksisitet og mavetarmforstyrrelser. Derfor er det fortsatt nødvendig å utvikle selektivt immunundertrykkende middel uten disse bivirkninger. Kaliumkanalinhibi-torer lover å være løsningen på dette problemet.

Atriell fibrillasjon (AF) og atriell flimmer er de mest vanlige hjerteartymiene innefor klinisk praksis og det er stor sannsynlighet for at de øker i forekomst når populasjonen eldes. For tiden påvirker AF mer enn 1 million amerikanere hvert år, og dette representerer over 5 % av alle tilfeller av kardiovaskulære sykdommer og forårsaker mer enn 80 000 slag hvert år i USA. Selv om AF sjelden er en dødelig arytmi, er den ansvarlig for vesentlig morbiditet og kan føre til komplikasjoner, slik som utvikling av kongestiv hjertesvikt og tromboemboemboli. For tiden reduserer tilgjengélige klasse I- og klasse lll-antiarytmimidler forekomster av AF, men er av begrenset anvendelse på grunn av forskjellige potensielle negative effekter som innbefatter ventrikulær proarytmi. På grunn av at gjeldende terapi er utilstrekke-lige og har mange bivirkninger, er det et klart behov å utvikle nye terapeutiske tilnærminger.

Antiarytmimidler av klasse III er medikamenter som forårsaker en selektiv forlengelse av varigheten uten signifikant hjertereduksjon. Tilgjengelige medikamenter i denne klassen er begrenset i antall. Eksempler, så som sotalol og amiodaron, er blitt vist å inneha interessante klasse lll-egenskaper (Singh, B. N., Vaughan Williams, E. M.: "A Third Class of Anti-Arrythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Intracellular Potentials And Other Pharmaco-logical Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747", Br. J. Pharmacol. 1970; 39:675 - 689 og Singh, B. IM., Vaughan Williams, E. M., "The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol. 1970; 39:657 • 667), men disse er ikke selektive klasse lll-midler. Sotalol innehar også klasse ll-effekter som kan forårsake hjertereduksjon og er kontraindikert i visse mottakelige pasienter. Amiodaron er heller ikke et selektivt klasse III anti-arytmisk middel på grunn av at det innehar multiple elektrofysiologiske virkninger og er sterkt begrenset av bivirkninger (Nademanee, K., "The Amidodarone Odessey". J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20:1063 -1065.). Medikamenter fra denne klassen er ventet å være effektive for forebygging av ventrikulær fibrillasjon. Selektive klasse lll-midler er per definisjon ikke betraktet å forårsake myokaridial depresjon eller en induksjon av arytmier grunnet inhibisjon av ledning av virknings-potensiale som ved klasse I antiarytmimidler.

Klasse lll-midler øker myokardialmotstandsdyktigheten i en forlenging av hjertevirkningspotensialvarigheten. Forlenging av hjertevirkningspotensialet kan teoretisk bli oppnådd ved å forsterke innoverstrømmende (dvs. Na<*-> eller Ca2+-strømmene; nedenfor \ m og lea) eller ved å redusere utover-repolariseringskalium

(K<*>) -strømmer. Forsinket likeretter (lK) K<*->strømmen er hovedutoverstrømmen som er involvert i den totale repolariseringsprosessen i løpet av virkningspotensial-platået, mens forbigående utover (lt0) og innoverlikeretter (lKi) K<+> -strømmer er ansvarlige for den hurtig innledende og terminale fasen av repotarisering. Cellulære elektrofysiologiske studier har demonstrert at l« består av to farmakologiske og kinetisk bestemte K<+->strømsubtyper, |Kr (hurtigaktiverende og deaktiverende) og Iks (sakteaktiverende og deaktiverende) (Sangutnetti og Jurkiewicz, "Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K<+> Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrythmic Agents", J. Gen. Physiol. 1990,96:195 - 215). Klasse III antiarytmimidler som for tiden utvikles innbefatter d-sotalol, dofetilid (UK-68, 798), almokalant (H234/09), E-4031 og metansulfonamid-N-[1'-6-cyano-l^^^-tetrahydro^-naftalenyO-S^-dihydro^-hydroksyspiropH-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-6-yl]monoklorid, hovedsakelig, om ikke utelukkende, blokkerer l«r. Til tross for at amiodaron er et blokkeringsmiddel av Iks (Balser, J. R., Bennet, P. B., Hondeghem, L. M. og Roden, D. M., "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amidodarone", Circ. Res. 1991,69:519 - 529), blokkerer det også In3 og lca> påvirker tyroidfuksjon, er som et uspesifikt adrenerg blokkeringsmiddel og virker som en inhibitor av enzymet fosfolipase (Nademanee, K., "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20:1063 -1065. Derfor er metoden for behandling av arytmi usikker. De fleste klasse lll-midlene som er kjent for å være i utvikling blokkerer hovedsakelig l«r-

Den gjeninngående eksitasjon (reentry) er blitt vist å være en dominerende mekanisme som ligger til grunn for supraventrikulære arytmier i mennesker. Gjeninngående eksitasjon krever en kritisk balanse mellom sakte ledningshastig-het og tilstrekkelig kort difraktoriske perioder for å muliggjøre initiering og opprettholdelse av multiple gjeninngående kretser, slik at de koeksisterer samtidig og opprettholder AF. Økning av myokardial refraktoritet ved forlenging av aksjons-potensialvarigheten (ADP) forhindrer og/eller terminerer inngående arytmier. De mest selektive klasse III antiarytmimidler som for tiden er i utvikling, så som d-sotalol og dofetilid blokkerer hovedsakelig, om ikke utelukkende, lKr, den hurtigaktiverende komponenten av Ik som er til stede både i human atrium og ventrikkel.

På grunn av at disse iKr-btokkerin<g>smidlene øker APD og motstandsdyktigheten både i atria og ventrikkel uten å påvirke ledningsevnen per se, representerer de teoretisk potensielt nyttige midler for behandling av arytmier, så som AF. Disse midlene har et ansvar i det at de har en forsterket risiko for proarytmi ved svake hjerteråter. For eksempel er "torsades de points" blitt observert når disse forbind-eisene blir anvendt (Roden, D. M., "Current Status of Class III Antiarrythmic Drug Therapy", Am. J. Cardiol, 1993; 72:44B - 49B). Denne overdrevne effekten ved svake hjerteråter er blitt betegnet "revers frekvensavhengig", og dette står i kontrast til frekvensuavhengig eller frekvensavhengige virkninger (Hondeghem, L. M., "Development of Class III Antiarrythmic Agents", J. Cardiovasc. Cardiol. 20 (2. tillegg):S17 - S22).

Den sakte aktiverende komponent til forsinket likeretter (Iks) løser potensielt noen av begrensningene til Ixrblokkeringsmidlene assosiert med ventrikulære arytmier. På grunn av dets sakte aktiveringskinetikk kan derimot rollen til l«s i atriell repolarisasjon være begrenset grunnet relativt kort APD til atrium. Følgelig, til tross for at Ixs-blokkeringsmidler kan tilveiebringe bestemte fordeler når det gjelder ventrikulære arytmier, er deres evne tii på påvirke SVT betraktet å være minimal.

Uttrahurtigaktiverende forsinket likeretter K<+->strøm (lm,,) er antatt å representere det native motstykket til en klonet kaliumkanal betegnet "Kv1,5" og, når til stede i humant atrium, ser ut til å være fraværende i human ventrikkel. På grunn av dets hurtige aktivering og begrenset sakte inaktivering, er tar antatt å i betraktelig grad bidra til repolarisering i humant atrium. Et spesifikt blokkeringsmiddel til Ur, dvs. en forbindelse som blokkerer Kv 1,5, vil løse manglene ved de andre forbindelsene ved å forlenge motstandsdyktigheten ved å begrense repolarisering i humant atrium uten å forårsake forsinkelsene i ventrikulær repolarisering som danner basis for arytmogeni etter depolariseringer, og ervervet langt QT-syndrom observert i løpet av behandling med kjente klasse 11 (-medikamenter.

I intakte humane atrielle myocytter er en ultrahurtigaktiverende forsinket

likeretter K<+->strøm lkur som også er kjent som vedvarende utoverstrøm, lSUs eller Iso, er blitt identifisert og denne strømmen har egenskaper og kinetikk identisk med det som blir uttrykt av human K<+->kanalklon (hKv 1,5, HK2) når isolert fra humant hjerte

og som blir stabilt uttrykt i humane (HEK-293) cellelinjer (Wang et al., 1993, Circ. Res. 73:1061 -1076; Fedida et al., 1993, Circ. Res. 73:210 - 216; Snyders et al., 1993, J. Gen. Physiol. 101:513 - 543) og opprinnelig klonet fra rottehjemer (Swanson et al., Neuron 4:929 - 939). Til tross for at forskjellige antiarytmimidler nå er tilgjengelige på markedet, er de med både tilfredsstillende effektivitet og en høy trygghetsmargin ikke blitt oppnådd. For eksempel antiarytmimidler av klasse I ifølge klassifiseringsskjemaet til Vaughan-Williams ("Classifications Of Antiarrythmic Drugs In Cardiac Arrythmias", utgitt av E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sverige, Astra, Sodertålje, s. 449 - 472,1981) som forårsaker en selektiv inhibisjon av maksimal hastighet til "oppslaget" av virkningspotensialet (maks) er utilstrekkelig for forebygging av ventrikulær fibrillasjon. I tillegg inneholder de problemer med hensyn til trygghet, dVs. de forårsaker en reduksjon av myokardial sammentrekkbarhet og har en tendens til å indusere arytmier grunnet en inhibisjon av impulsledning. Beta-adrenoceptorblokkeringsmidler og kalsiumantagonister som hører til henholdsvis klasse II og IV har en defekt ved at deres effekter er enten begrenset til en viss type arytmi, eller er kontraindikert grunnet deres hjerte-undertrykkende egenskaper i visse pasienter med kardiovaskulær sykdom. Deres trygghet er derimot høyere enn de til antiarytmimidler fra klasse I.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer heterocykliske dihydropyirdinfor-bindelser med følgende formel I*. inkludert enantiomerer, diastereomerer og salter derav, nyttige som inhibitorer av kaliumkanalfunksjonen (spesielt inhibitorer av Kv 1-subfamiiien av strømførte K<+->kanaler, mer spesifikt inhibitorene Kv1,5 som er blitt koblet til ultrahurtigaktiverende forsinket likerettet K<*->strøm l«Ur) for behandling av forstyrrelser, så som arytmi og lKur-assosier1e forstyrrelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en forbindelse med formel r

enantiomerer, diasteriomers og farmasøytisk akseptable salter derav,

kjennetegnet ved at X<1>, X<2> og X<3>, sammen med atomene som de er bundet til, danner en ring valgt fra:

R<1>, R<2>, R<5>, R6 og R7 er uavhengig valgt fra grupper med formelen -(CH2)n-<ZV(CH2)p-Z<2>; R4 er alkyl eller substituert alkyl; Z<1> er -CZ^-, -O-, -NZ<3->, -S-, -SO-, -S02-, -C(0)-, -CfOJZ<3->, -CtOJNZ<4>, -C(S)-, -C(=NOZ<3>)-, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; Z<2> er hydrogen; -OZ<5>, -OCfOJZ<5>, -NZ<5->C{0)-Z<6>, -NZ^COa-Z<6>, -NZ<5>(C=0)-NZ<6>Z<7>, -I^Z<6>, -N02, halogen, -CN, -C(0)Z<5>, -C02Z5, -C(S)Z<5>, -(C=NOZ5)Z<6>, -0(0)^2?, - C( S) NZ5^, -SZ<5>, -SOZ<5>, -S02Z<5>, -S02NZ<5>Z<6>, -CF3, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6> og Z<7> er uavhengig hydrogen, halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; eller Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6> og Z<7> kan, i én eller flere par av to, sammen med atomene som de er bundet til, danne en karøocyklisk, substituert karbocyklisk, heterocyklisk eller substituert heterocyklisk gruppe; R<3*> er -OZ<5>, -OC(0)-Z<5>, -NZ^C^-Z6, -NZ<5>(C*0)-NZ<6>Z<7>, -NZ<5>Z6, -(C=NOZ<5>)Z<6>, -CfOJNZ^Z<6*>, -CfSJNZ^Z<6*>, -SZ<5>, -SOZ<5>, -CfOJZ^-Z2*, halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo, forutsatt at når R<3*> er - OCfOJ-Z5, er R<7> ikke H, Me, cyklopentyl eller F;

Z<2*> er forskjellig fra hydrogen når Z<3*> er heterocyklo;

Z3* er heterocyklo eller substituert heterocyklo;

Z<5*> er substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eiler substituert heterocyklo; og

Z<6*> er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl,

substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo, forutsatt at Z<6*> ikke er hydrogen når Z<5>' er usubstituert cykloalkyl, usubstituert aryl eller usubstituert benzyl;

eller Z<5*> og Z6* kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk gruppe eller substituert heterocyklisk gruppe, forutsatt at Z<5*> og Z<6*> ikke sammen danner usubstituert piperidinyl, usubstituert pyrrolidinyl eller usubstituert morfolinyl;

n og p er uavhengig valgt fra hele tall fra 0 tii 10 hvor, når m er 0, p er også

0;

m er et helt tall valgt fra 0 eller 1;

q er et helt tall valgt fra 1 til 3; betegnelsen "heterocyklo" angir en fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet 3 til 20 leddet cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom i minst en karbonatom-inneholdende ring;

betegnelsen "aryl"" angir aromatiske homocykliske mono-, bi- eller tricykliske ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmen

betegnelsen "substituert alkyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 1 til 12 karbonatomer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert alkenyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst én dobbel karbon til

karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;

betegnelsen "substituert alkynyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst én trippel karbon til karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;

betegnelsen "substituert heterocyklo" angir fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet 3 til 20 leddete cykliske grupper som har minst ett heteroatom i minst en karbonatonvinneholdende ring substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;

betegnelsen "substituert aryl" angir aromatiske homocykliske mono-, bi- eller tricykliske ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;

betegnelsen "substituert cykloalkyl" angir fullstendig mettede mono-, bi- eller tri homocylcic ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; og

betegnelsen "substituert cykloalkenyl" angir delvis umettede mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som ikke er aromatisk idet hele, men inneholder aromatiske porsjoner som er substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy,

alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen 7-(3,4-diklorfenyl)-6-(5-fluor-1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin, enantiomerer, solvater eller salter derav og forbindelsen 1-[[7-(3,4-diklor-fenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyt)pyrrolidin enantiomerer, diasteriomers, solvater eller salter derav.

I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen:

hvor R<3> er valgt fra R<4> er valgt fra H, -CH3 eller -CH2OCH3; R<5> er valgt fra H eller alkyl; R<7> er valgt fra H, -CH3, -CF3l F, Cl eller Br; R<8> er uavhengig valgt fra H, OH, alkyl, -OR<11> hvor R<11> er alkyl eller fenyl, Cl, F, Br, -CF3 eller -CN og rer et helt tall fra 1 til 3;

R<9> er alkyl; og

R<10> er F, Cl eller Br.

Foretrukne forbindelser

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter videre de hvor R<3*> er heterocyklo; substituert heterocyklo; -C(0)NZ<5*>Z<6#>, -C(0)Z3-C(0)NZ<5>Z<6>, -C(0)Z<3*->C02Z<5>, -C(0)Z<3*->(aryl), -C(0)Z<3*->(substituert aryl), -C(0)Z<3*->(heterocyklo) eller

-C(0)Z3*-(substituert heterocyklo).

Mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor R<1> er er H; og

R<2> er aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl eller substituert cykloalkenyl.

Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor R<3* >er heterocyklo eller substituert heterocyklo.

Følgende er definisjoner av betegnelsene angitt i denne beskrivelsen. Den opprinnelige definisjonen angitt for en gruppe eller betegnelser heri, eller for den gruppen eller betegnelsen gjennom hele foreliggende beskrivelse, individuelt eller som del av en annen gruppe, dersom ikke annet er angitt.

Betegnelsene "alk" eller "alkyl" refererer til lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, osv. Lavere alkylgrupper, dvs. alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, er generelt mest foretrukket. Betegnelsen "substituert alkyl" refererer til alkylgrupper substituert med én eller flere grupper (så som med gruppene beskrevet ovenfor i definisjonen av R<1>), fortrinnsvis valgt fra aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, karbocyklo, substituert karbocyklo, halogen, hydroksy, alkoksy (eventuelt substituert), aryloksy (eventuelt substituert), alkylester (eventuelt substituert), arylester (eventuelt substituert), alkanoyl (eventuelt substituert), aryol (eventuelt substituert), cyano, nitro, amino, substituert amino, amido, laktam, urea, uretan, sulfonyl, osv.

Betegnelsen "alkenyl" refererer til lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper med 2 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer, og minst én dobbel karbon-til-karbonbinding (enten cis eller trans), så som etenyi. Betegnelsen "substituert alkenyl" refererer til alkenylgrupper substituert med én eller flere grupper (så som med gruppene beskrevet ovenfor i definisjonen av R<1>), fortrinnsvis valgt fra aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, karbocyklo, substituert karbocyklo, halogen, hydroksy, alkoksy (eventuelt substituert), aryloksy (eventuelt substituert), alkylester (eventuelt substituert), arylester (eventuelt substituert), alkanoyl (eventuelt substituert), aryol (eventuelt substituert), cyano, nitro, amino, substituert amino, amido, laktam, urea uretan, sulfonyl, osv.

Betegnelsen "akynyl" refererer til lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper med 2 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer, og minst én trippelkarbonbinding, så som etynyl. Betegnelsen "substituert alkynyl" refererer til alkynylgrupper substituert med én eller flere grupper (så som med gruppene beskrevet ovenfor i definisjonen av R<1>), fortrinnsvis valgt fra aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, karbocyklo, substituert karbocyklo, halogen, hydroksy, alkoksy (eventuelt substituert), aryloksy (eventuelt substituert), alkylester (eventuelt substituert), arylester (eventuelt substituert), alkanoyl (eventuelt substituert), aryol (eventuelt substituert), cyano, nitro, amino, substituert amino, amido, laktam, urea uretan, sulfonyl, osv.

Betegnelsene "ar" og "aryl" refererer til aromatiske homocykliske (dvs. hydrokarbon), mono-, bi- eller tricykliske ringinneholdende grupper som fortrinnsvis har 6 til 12 medlemmer, så som fenyl, naftyl og bifenyl. Fenyl er en foretrukket arylgruppe. Betegnelsen "substituert aryl" refererer til arylgrupper substituert med én eller flere grupper (så som med gruppene beskrevet ovenfor i definisjonen av R<1>), fortrinnsvis valgt fra alkyl, substituert alkyl, alkenyl (eventuelt substituert), aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, karbocyklo, substituert karbocyklo, halogen, hydroksy, alkoksy (eventuelt substituert), aryloksy (eventuelt substituert), alkanoyl (eventuelt substituert), aryol (eventuelt substituert), alkylester (eventuelt substituert), arylester (eventuelt substituetr), cyano, nitro, amino, substituert amino, amido, laktam, urea uretan, sulfonyl, osv., hvor eventuelle én eller flere par av substituenter sammen med atomene som de er bundet til, danner en 3- til 7-leddet ring.

Betegnelsene "cykloalkyl" og "cykloalkenyl" refererer til mono-, bi- eller trimonocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er henholdsvis fullstendig mettet og delvis umettet. Betegnelsen "cykloalkenyl" innbefatter bi- og tricykliske ringsystemer som ikke er aromatiske i sin helhet, men som inneholder aromatiske deler (f.eks. fluor, tetrahydronaftalen, dihydroinden, og lignende). Ringer av multiringcykloalkylgrupper kan være enten kondenserte, brodannede og/eller koblet gjennom én eller flere spiroenheter. Betegnelsene "substituert cykloalkyl og "substituert cykloalkenyl" refererer henholdsvis til cykloalkyl- og cykloalkenylgrupper substituert med én eller flere grupper (så som med gruppene beskrevet ovenfor i definisjonen av R<1>), fortrinnsvis valgt fra aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, karbocyklo, substituert karbocyklo, halogen, hydroksy, alkoksy (eventuelt substituert), aryloksy (eventuelt substituert), alkylester (eventuelt substituert), arylester (eventuelt substituert), alkanoyl (eventuelt substituert), aryol (eventuelt substituert), cyano, nitro, amino, substituert amino, amido, laktam, urea uretan, sulfonyl, osv.

Betegnelsene "karbocyklo", "karbocyklisk" eller "karbocyklisk gruppe" refererer til både cykloalkyl- og cykloalkenylgrupper. Betegnelsene "substituert karbocyklo", "substituert karbocyklisk" eller "substituert karbocyklisk gruppe" refererer til karbocyklo- elter karbocykliske grupper substituert med én eller flere grupper som beskrevet i definisjonen av cykloalkyl og cykloalkenyl.

Betegnelsen "halogen" refererer til fluor, klor, brom og jod.

Betegnelsene "heterosyket", "heterocyklisk", "heterocyklisk gruppe" eller "heterocyklo" refererer til fullstendig mettede eller delvis eller fullstendig umettede, inkludert aromatiske ("heteroaryl") eller ikke-aromatiske cykliske grupper (f.eks. 3-til 13-leddéde monocykliske, 7- til 17-leddede bicykliske eller 10- til 20-leddede tricykliske ringsystemer, fortrinnsvis inneholdende totalt 3 til 10 ringatomer) som har minst ett heteroatom i minst én karbonatominneholdende ring. Hver ring av den heterocykliske gruppen inneholdende et heteroatom kan ha 1,2,3 eller 4 heteroåtomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og/eller syovelatomer, hvor nitrogen- og svovelheteroatomene eventuelt kan være oksydert og nitrogenhetero-atomene eventuelt kan være kvaternisert. pen heterocykliske gruppen kan være koblet ved et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom av ringen eller ring-system. Ringene til multiringheterosykler kan være enten kondenserte, brodannede og/eller koblet gjennom én eller flere spiroenheter.

Eksempler på monocykliske heterocycliske grupper innbefatter azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imtdazolyl, imida-zolinyl, imidazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksa-diazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrro-lidinyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrahydropyranyl, tetrazolyl, triazolyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksyd, tiamorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydro-1,1-diokso-tienyl,

og lignende.

Eksempler på bicykliske heterocykliske grupper innbefatter in do ly I, benzo-tiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinuklidinyl, kinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, kromonyl, coumarinyl, benzodioksolyl, dihydrobenzodi-oksolyl, benzodioksinyl, cinnolinyl, kinoksaJinyi, indazolyl, pyrrolopyridyl, furo-pyridinyl (så som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,2-b]pyridinyl] eller furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrokinazolinyl (så som 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl), tetrahydrokinolinyl, azabicykloalkyler (så som 6-azabicyklo[3.2.1]oktan), azaspiro-alkyler (så som 1,4-dioksa-8-azaspior[4.5]dekan), imidazopyridinyl (så som imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl), triazolopyridinyl (så som 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl) og heksahydroimidazopyridinyl (så som 1,5,6(7,8,8a-heksahydroimidazo-[1,5-a]pyridin-3-yl)

og lignende.

Eksempler på tricykliske heterocykliske grupper innbefatter karbazolyl, benzidolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridinyl, xantenyl og lignende.

Betegnelsen "substituert heterosykel", "substituert heterocyklisk", "substituert heterocyklisk gruppe" og "substituert heterocyklo" refererer til heterosykel, heterocykliske og heterocyklogrupper substituert med én eller flere grupper (så som med gruppene beskrevet ovenfor i definisjonen av R<1>), fortrinnsvis valgt fra alkyl, substituert alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, karbocyklo (eventuelt substituert), halogen, hydroksy, alkoksy (eventuelt substituert), aryloksy (eventuelt substituert), alkanoyl (eventuelt substituert), aryol (eventuelt substituert), alkylester (eventuelt substituert), arylester (eventuelt substituert), cyano, nitro, amino, substituert amino, amido, laktam, urea, uretan, sulfonyl, osv., hvor eventuelt én eller flere par av substttuentene sammen med atomene som de er bundet til, danner en 3- til 7-leddet ring.

Betegnelsen "alkanoyl" refererer til alkylgrupper (som kan være eventuelt substituert som beskrevet ovenfor) koplet til en karbonylgruppe (dvs. -C(O)-alkyl). Likeledes refererer betegnelsen "aroyl" til en arylgruppe (som kan være eventuelt substituert som beskrevet ovenfor) koplet til en karbonylgruppe (dvs. -C(O)-aryl).

I beskrivelsen kan grupper og substituenter deri blir valgt for å tilveiebringe en samling grupper og forbindelser.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse danner salter som også hører inn under rammen av denne oppfinnelsen. Referanse til en forbindelse med formel r heri skal forstås å innbefatte referanse til salter derav, dersom ikke annet er angitt. Betegnelsen "salt(er)", som anvendt heri, angir sure og/eller basiske salter dannet med uorganiske og/eller organiske syrer og baser. I tillegg, når en forbindelse med formel I inneholder både en basisk gruppe og en sur gruppe, kan zwitterioner ("indre salter") bli dannet og er innbefattet i betegnelsen "salt(er)", som anvendt heri. Farmasøytisk akseptable (dvs. ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukket, til tross for at andre salter også er nyttige, f.eks. i isolerings-eller rensingstrinnene som kan bli anvendt i løpet av fremstillingen. Salter av forbindelsene med formel r kan bli dannet f.eks. ved omsetning av en forbindelse r med en mengde av syre eller base, så som en ekvivalent mengde, i et medium, så som ett hvor presipitering eller i et vandig medium, etterfulgt av lyofilisering.

Forbindelser med formel I* som inneholder en basisk gruppe kan danne salter med forskjellige organiske og uorganiske syrer. Eksempler på syreaddi-sjonssalter innbefatter acetater (som de som blir dannet med eddiksyre eller trihalogeneddiksyre, f.eks. trifluoreddiksyre), adipater, alginater, askorbater, aspartater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, borater, butyrater, citrater, kamferater, kamfersulfonater, cyklopentanpropionater, diglukonater, dodekyl-sulfater, etansulfonater, fumarater, glukoheptanoater, glycerofosfater, hemi-sulfater, heptanoater, heksanoater, hydroklorider (dannet med saltsyre), hydro-bromider (dannet med hydrogenbromid), hydrojodider, 2-hydroksyetansulfonater, laktater, maleater (dannet med maleinsyre), metansulfonater (dannet med metansulfonsyre), 2-naftalensulfonater, nikotinater, nitrater, oksalater, pektinater, persulfater, 3-fenylpropionater, fosfater, pikrater, pivalater, propionater, salicylater, succinater, sulfater (så som dem formet med svovelsyre), sulfonater (så som dem omtalt heri), tartrater, tiocyanater, toluensulfonater så som tosylater, underkanoat-er og lignende.

Forbindelser med formel I* som inneholder en sur gruppe kan danne salter med forskjellige organiske og uorganiske baser. Eksempler på basiske salter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så som natrium-, litium- og kaliumsalter, jordalkaliske metallsalter, så som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser (f.eks. organiske aminer) så som benzatiner, dicykloheksylaminer, hydrabaminer (dannet med N.N-bis(dehydroabietyl)-etylendiamin), N-metyl-D-glukåminer, N-metyl-D-glukamider, t-butylaminer og salter med aminosyrer så som arginin, lysin og lignende.

Basiske nrtrogeninneholdende grupper kan være kvatemisert med midler så som lavere alkylhalider (f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butytklorider, -bromider og -jodider), dialkylsuKater (f.eks. dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater), lang-kjedede halider (f.eks. dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og

-jodider), aralkylhalider (f.eks. benzyl- og fenetylbromider) og andre.

I den grad at forbindelsene med formel I og salter derav kan eksistere i deres automere form, er alle slike tautomere former betraktet heri som del av foreliggende oppfinnelse.

Alle stereroisomerer av foreliggende forbindelser, så som de som kan eksistere grunnet asymmetriske karboner på forskjellige R- og Z-substituenter, inkludert enantiomere former (som kan eksistere selv i fravær av asymmetriske karboner) og diastereromere former, kommer i betraktning innenfor rammen av denne oppfinnelsen. Individuelle stereoisomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være vesentlig fri for andre isomerer, eller kan bli blandet sammen med f.eks. som racemater eller med alle andre, eller andre valgte, stereoisomerer. De kirale sentrene kan ha S- eller R-konfigurasjon som definert ifølge IUPAK 1974-anbefålingene.

Betegnelsene "inkludert", "så som", "f.eks." og lignende skal referere til eksempelvise utførelsesformer og skal ikke begrense rammen av foreliggende oppfinnelse.

Skjemaer

Forbindelser med formel I kan bli fremstilt ved anvendelse av sekvensene av trinn angitt nedenfor.

Forbindelse 1,2 og 4 anvendt i denne fremstillingen er kommersielt tilgjengelige, eller kan lett bli fremstilt ved metoder velkjente for fagfolk innenfor dette området. For eksempel kan forbindelser med formel 1, hvor R<3> = CONZ<5>^ bli fremstilt ved metoden til Witzeman (JOC 1991, 56(5), 1713) som innbefatter oppvarming av et amin og en t-butoksy-p-ketoester alene eller i et egnet løsnings-middel (xylener, toluen osv.).

Alternativt kan forbindelser med formel 1, hvor R<4> = metyl og R<3> = CONZ5Z6 bli fremstilt ved omsetning av et amin med diketen i et egnet oppløsningsmiddel, så som diklormetan, ved temperaturer på mellom -100 - 22 °C.

Forbindelser med formel 3 kan bli fremstilt ved modifikasjon av Knovenagel-kondensasjon, For eksempel kondensasjon av én forbindelse med formel 1 og en forbindelse med formel 2 ved temperaturer på mellom 22 -170 °C i oppløsnings-middel, så som toluen eller dimetylformamid i nærvær av en syre, så som eddiksyre og en base, så som piperidin, med fjerning av vann dannet i løpet av reaksjonen ved anvendelse av 4 Å tørrmolekylære sikter eller en Dean-Stark-felle, gir forbindelser med formel 3 som en blanding av cis- og trans-stereoisomerer.

Forbindelser med formel I kan også bli fremstilt ved kondensasjon av forbindelser med formel 2 med forbindelser med formel 4 ved oppvarming ved temperaturer på mellom 30 -150 °C i alkoholholdige oppløsningsmidler, så som etanol eller propanol eller ved oppvarming på mellom 30 -150 °C i et oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid og i nærvær av en base, så som natriumacetat.

Forbindelser med formel I, hvor R<3> = ester, kan bli fremstilt ved kondensasjon av forbindelser med formel 1, formel 2 og heterosykler med formel 4 ved oppvarming mellom temperaturer på 30 -150 °C i nærvær av en base, så som natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, i et egnet løsningsmiddel, så som dimetylformamid.

Forbindelser med formel I, hvor R<3> = amid, kan bli fremstilt ved behandling av forbindelser med formel I, hvor R<3> = ester, med et egnet amin og trimetylaluminium i et oppløsningsmiddel, så som toluen, ved temperaturer på mellom 0 • 150 °C.

Forbindelser med formel I, hvor R<3> = amid, kan også bli fremstilt ved kondensering av forbindelser med formel I, hvor R<3> = COOH, med et egnet amin ved amideringsmetoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. For eksempel behandling av en forbindelse ifølge formel I hvor R<3> = COOH, med 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-ety!karbodiimid-hydroklorid (EDCI)og dimetylaminopyridin (DMAP) i et oppløsningsmiddel, så som diklormetan, tilveiebringer forbindelser med formel I, hvor R<3> as amid.

Forbindelser med formel I, hvor R<5> er en substituent forskjellig fra hydrogen, kan bli dannet ved omsetning av en forbindelse ifølge formel 5 med en reaktiv art M-R<5>, slik at en forbindelse med formel la blir oppnådd hvor M er Cl, Br, OR osv., og R<5> er som definert ovenfor (forskjellig fra hydrogen).

Forbindelser med formel I, hvor X<1>, X<2> og X<3> danner en ring med struktur hvor R<6> er en substituent forskjellig fra hydrogen, kan bli dannet ved omsetning av en forbindelse ifølge formel 7 med en reaktiv form M-R<6>, slik at en forbindelse med formel Ib blir oppnådd, hvor M er Cl, Br, OR osv., og R<6> er som definert ovenfor.

Forbindelser med formel le, hvor R<3> er en aminoinneholdende heterocyklisk gruppe, kan bli dannet ved kondensering av forbindelser med formel i, hvor R<3> er en syre eller ester med et amin som er koplet gjennom en linker til M. M kan være NH2, NHR, SH eller OH. Ltnkerenheten kan bli valgt slik at usubstitueret, substi-tuerte eller kondenserte heterosykler blir dannet.

Ytterligere forbindelser innenfor rammen av denne oppfinnelsen kan bli fremstilt fra forbindelser oppnådd i ovenfor angitte metoder gjennom omdanning av substituentgruppene til andre funksjonaliteter ved vanlige metoder innen kjemisk syntese som illustrert i følgende eksempler.

Forbindelser med formel I som inneholder kirale sentre kan bli oppnådd i ikke-racemisk form ved ikke-racemisk syntese, eller oppløsning ved metoder velkjente for fagfolk innenfor dette området. Forbindelser som er ikke-racemiske er angitt som "kirale" i eksemplene.

I eksemplene beskrevet nedenfor, kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonaliteter så som hydroksy-, amino-, tio- eller karboksygrupper, når disse er angitt i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede medvirkning i reak-sjonene. Innføring eller fjerning av beskyttelsesgrupper er velkjent for fagfolk innenfor dette området, se f.eks. (Green, T. W. i "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991).

Anvendbarhet

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk preparat for forebygging og behandling av atrial eller supraventriculære arrytmier og andre lidelser forårsaket av Kv1,5 genekspresjon, kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 1, minst én forbindelse ifølge krav 11 og minst én forbindelse ifølge krav 14 og en farmasøytisk akseptable konstituert eller bærer derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av minst en

forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av atrial arytmier, for kontrollering av hjerteråte, for behandling av mage/tarm forstyrrelser, en inflammatorisk eller immunologisk sykdom, diabetes, kognitive forstyrrelser, migrene, epilepsi og Ikur-assosierte tilstander.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 11 for fremstilling av et medikament for behandling av hjerte- arrytmier.

Det er videre beskrevet anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 14 ved fremstilling av et medikament for behandling av hjerte- arrytmier.

Forbindelsene inhiberer Kv1-subfamilien av strømførte K<+->kanaler, og er følgelig nyttig for behandling og/eller forebygging av forskjellige forstyrrelser: hjertearytmier, inkludert supraventrikulære arytmier, atrielle arytmier, atriell flimmer, atriell fibrillasjon, komplikasjoner ved hjerteischemi og anvendelse som hjerteratekontrollmidlen angina pectoris, inkludert lindring av Prinzmetals symptomer, vasospastiske symptomer og variantsymptomer; mavetamnforstyrrelser, inkludert refluksesofagitt, funksjonell dispepsi, bevegelighetsforstyrrelser (inkludert forstoppelse og diarré) og irritablet tarmsyndrom; forstyrrelser i vaskulær- og visceralglattmuskel, inkludert astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, réspiratorisk distress-syndrom hos voksne, periferalvaskulær sykdom (inkludert intermittent claudication), venøs insuffisiens, impotens, cerebral og koronal spasme og Raynauds sykdom; inflammatorisk og immunologisk sykdom, inkludert inflammatorisk tarmsykdom, revmatoid artritt, transplantatavstøtning, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose og aterosklerose; celleproliferative forstyrrelser, inkludert restinose og cancer (inkludert leukemi); forstyrrelser ved hørselssystemet; forstyrrelser i synssystemet, inkludert makulær degenerasjon og grå stær; diabetes, inkludert diabetisk retino-pati, diabetisk nefropati og diabetisk nevropati; muskelsykdom, inkludert myotoni og muskelsvinn; periferal nevropati; kognitive forstyrrelser; migrene; hukommel-sestap, inkludert Alzheimers og demens; CNS-mediert motorisk feilfunksjon, inkludert Parkinsons sykdom og ataksi; epilepsi; og andre ionekanalmedierte forstyrrelser.

Som inhibitorer av Kv1-subfamilien av strømførte K<+->kanaler kan forbindelsene være nyttige for å behandle forskjellige forstyrrelser, inkludert resistens ved transplantasjon av organer eller vev, transplantat-versus-mottaker-sykdommer dannet ved medulla ossium-transplantasjon, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimotos tyroiditt, multippel sklerose, myasthenia gravis, type I-diabetes uveitis, diabetes mellitus begynnende hos unge eller nylig-begynnende, posterior uveitis, allergisk enceflomyelitt, glomerulonefritt, infeksiøse sykdommer forårsaket av patogeniske mikroorganismer, inflammatoriske og hyperproliferatoriske hudsykdommer, psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, eksematøs dermatitt, seborreisk dermatitt, lichen planus, pemfigus, bullous pemfigoid, epidermolysis bullosa, urtikaria, angioødemer, vaskulitides, erytemer, kutan eosinofilier, lupus erytematose, akne, alopecia areata, keratokonjungtivitt, vemal konjunktivitt, uveitis assosiert med Behcets sykdom, keratitt, herpeslignende keratitt, konisk cornea, dystrophia epithelialis comeae, komeal leukom, okulær pemfigus, Moorens ulcer skleritis, Graves<1> optalmopati, Vogt-Koyanagi-Harada-syndrom, sarkoidose, pollenallergier, reversibel obstruktiv luftveissykdom, bronkial astma, allergisk astma, intrinsisk astma, ekstrinsisk astma, støvastma, kronisk eller uhelbredelig astma, senastma og luftveishyper-. mottakelighet, bronkitt, gastriske sår, vaskulær skade forårsaket av ischemiske sykdommer og tromboser, ischemiske tarmsykdommer, inflammatoriske tarmsykdommer, nekrotiserende enterkolttt, tarmlesjoner assosiert med termiske brannsår og leukotrien B4-medierte sykdommer, Coeliaz-sykdommer, proctitis, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, migrene, rinitt, eksem, interstitial nefritt, Goodpasture-syndrom, hemolyttisk uremisk syndrom, diabetisk nefropati, multippel myositis, Guillain-Barre-syndrom, Menieres sykdom, polynevritt, multippel nevritt, mononevritt, radiculopati, hypertroidisme, Basedows sykdom, pure red cell aplasi, aplastisk anemi, hypoplastisk anemi, idiopatisk trombocyttopenisk purpura, autoimmun hemolyttisk anemi, agranulo-cytose, pemisiøs anemi, megaloblastisk anemi, anerytroplasi, osteoporose, sakroidose, fibroid lunge, idiopatisk interstitial pneunomi, dermatomyositt, leuko-derma vulgaris, ichthyosis vulgaris, lysallergisk sensitivitet, kutan T-cellelymfom, arteriosklerose, aterosklerose, aortitissyndrom, polyarteritis nodosa, myokardose, skleroderma, Wegeners granulom, Sjogrens syndrom, adiopose, eosinofilisk fascitis, lesjoner i gingiva, periodontium, alveolær- ben, substantia osses dentis, glomerulonefritt, mannlig forløp til alopecia eller alopecia senilis ved forebygging av epilasjon eller tilveiebringing av hårgerminasjon og/eller fremming av hårdann-else og hårvekst, muskulær dystrofi; pyoderma og Sezarys syndrom, Addisons sykdom, ichemi-reperfusjonsskade i organer som oppstår ved preservering, transplantasjon eller ischemisk sykdom, endotoksin-sjokk, pseudomembraniøs kolitt, kolitt forårsaket av medikament eller bestråling, ischemisk akutt nyreinsuffisiens, kronisk nyreinsuffisiens, toksinose forårsaket av tungeoksygen eller medikamenter, lungecancer, lungeemfysem, grå stær, siderosis, retinitt, pigentosa, senil makulærdegenerasjon, vitreal arrdannelse, komeal alkalibrannsår, dermatitt erytema multiforme, lineær IgA ballous dermatitt og sementdermatitt, gingivitis, periodontitt, sepsis, pankreatitt, sykdommer forårsaket av forurensning fra omgivelsene, aldring, karsinogenese, metastaser av karsinom og hypobaropati, sykdom forårsaket av histamin eller leukotrien-C4-frigjøring, Behcets sykdom, autoimmun hepatitt, primær biliær cirrose sklerosing cholangitis, partiell leverre-seksjon, akutt levemekrose, nekrose forårsaket av toksin, viral hepatitt, sjokk eller anoksi, B-virus hepatitt, ikke-A/ikke-B-hepatitt, cirrose, alkoholisk cirrose, hepatisk svikt, fulminant hepatisk svikt, sen-begynnende hepatisk svikt, "aute-on-cronic" leversvikt, augention av kjemoterapeutisk effekt, cytomegalovirusinfeksjon, HCMV-infeksjpn, AIDS, cancer, senil demens, traume og kronisk bakteriell infeksjon.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er antiarytmimidler som er nyttige for forebygging og behandling (inkludert partiell lindring eller ieging) av arytmier. Som inhibitorer av Kv1,5-forbindelser innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er de spesielt nyttige ved selektiv forebygging og behandling av supraventrikulære arytmier, så som artriell fibrillasjon og atriell flimmer. Ved "selektiv forebygging og behandling av supraventrikulære arytmier".menes forebygging eller behandling av supraventrikulære arytmier hvor forholdet av forlening av atriell effektiv ref raktorisk periode til forlenging av ventrikulær effektiv refraktorisk periode er høyere enn 1:1. Dette forholdet er fortrinnsvis høyere enn 4:1, mer foretrukket høyere enn 10:1 og mest foretrukket slik at forlenging av atriell effektiv ref raktorisk reponsperiode blir oppnådd uten signifikant detekterbar forlenging av ventrikulær effektiv refraktorisk periode.

I tillegg blokkerer forbindelsen innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse Ixur. og kan derfor være nyttig for forebygging og behandling av alle kur-assosierte tilstander. En" iKurassosiert tilstand" er en forstyrrelse som kan bli forebygget, delvis lindret eller leget ved administrering av et Ixurblokkeringsmiddel. Kv1,5-genet er kjent for å bli uttrykt i mavevev, mave/tykktarmsvev, lungearterie og pankreatiske betaceller. Administrering av et lKurblokkeirngsmiddel kan derfor tilveiebringe nyttig behandling for forstyrrelse, så som: refluks esaufagitt, funksjonell dispepsi, forstoppelse, astma og diabetes. I tillegg er Kvi ,5 kjent for å bli uttrykt i fremre hypofyse. Administrering av et iKur-blokkeirngsmiddel kan følgelig stimulere veksten av hormonutskillelsen. lKurinhibitorer kan i tillegg være nyttige i celleproliferative forstyrrelser som leukemi, og autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt og transplantatavstøtning.

Det er følgelig mulig å forebygge eller behandle én eller flere av ovennevnte forstyrrelser véd administrering til et individ som trenger det en effektiv mengde av minst én av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Andre terapeutiske midler som dem som er beskrevet nedenfor kan bli anvendt med de oppfinneriske forbindelsene. Slike andre terapeutiske midler kan bli administrert før, samtidig med, eller etter administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig også farmasøytiske sammensetninger omfattende minst én forbindelse med formel I eller salter derav som har evne til å forebygge eller behandle én eller flere av ovennevnte forstyrrelser i en mengde som er effektiv for dette, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel. De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte minst ét ytterligere terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av cyklooksygenase inhibitorer, fibrinogen antagonister, diuretika, angiotensin omdannende enzyminhibitorer, angiotensin II antagonister, trombolytiske midler, kalsiumkanal blokkeringsmidler, tromboksan reseptorantagonister, prostacyclin mimetika, fosfodiesterase inhibitorer, anti-arrytmi midler, anti-blodplate midler, anti-hypertensive midler, anti-koagulanter, HMG-CoA reduktase inhibitorer, anti-diabetiske midler, tyroid mimetika, mineralokortikoid reseptorantagonister og hjerte- glykosider.

De kan videre bli formulert for eksempel ved anvendelse av konvensjonelle faste stoffer eller flytende bærere eller fortynningsmidler, samt farmasøytiske additiver av en type som er hensiktsmessig for måten av ønsket administrering (f.eks. eksipienter, bindemidler, konserveringsmidler, stabiliseirngsmidler, smaksmidler osv.) ifølge teknikker så som de som er velkjente innenfor området farmasøytisk formulering.

Forbindelsene kan bli administrert på en hvilken som helst egnet måte, f.eks. oralt, så som i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere; sublingvalt; bukkart; parenteralt, så som subkutant, intravenøst, intramuskulære eller intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker (f.eks. som sterile injiserbare vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner); nasalt, så som ved inhaleringsspray; topisk, så som i form av en krem eller salve; eller rektalt, så som i form av suppositorier; i doseringsenhetsformuleringer inneholdende ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler. Foreliggende oppfinnelse kan for eksempel bli administrert i en form egnet for øyeblikkelig frigjøring eller utvidet frigjøring. Øyeblikkelig frigjøring eller utvidet frigjøring kan bli oppnådd ved anvendelse av egnede farmasøytiske sammensetninger omfattende foreliggende forbindelser eller, spesielt i tilfeller av utvidet frigjøring, ved anvendelse av innretninger, så som subkutane implantater eller osmotiske pumper. I det tilfellet hvor forbindelsene med formel I blir administrert for å forebygge eller behandle arytmier, kan forbindelsene bli administrert for å oppnå kjemisk omdanning til normal sinusrytme, eller kan eventuelt bli anvendt i sammenheng med elektrisk kardiokonversjon.

Eksempler på farmasøytiske preparater for oral administrering innbefatter suspensjoner som kan inneholde for eksempel mikrokrystallinsk cellulose for bibringelse av bulk, alginsyre eller natriumalginat som et suspenderingsmiddel, metylcellulose som et viskositetsfremmende middel og søtningsstoffer eller smaksmidler som dem som er kjent innenfor fagområdet; og tabletter med øyeblikkelig frigjøring som kan inneholde for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og/eller laktose og/eller andre eksipienter, bindemidler, utvidende midler, oppløsningsmidler, fortynningsmidler og smøremidler som dem som er kjent innenfor fagområdet. Forbindelsene kan også bli levert gjennom oralhulrommet ved sublingval og/eller bukkal administrering. Formede tabletter, komprimerte tabletter eller f rysetørkede tabletter er eksempler på former som kan bli anvendt. Eksempler på sammensetninger innbefatter dem som formulerer foreliggende forbindelse(r) med hurtig-oppløsende fortynningsmidler, så som mannitol, laktose, sukrose og/eller cyklo-dekstriner. Også innbefattet i slike formuleringer kan være eksipienter med høy molekylvekt, så som celluloser (avicel) eller polyeylenglykoler (PEG). Slike formuleringer kan også innbefatte en eksipient for å hjelpe mukosal adhesjon så som hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), natriumkarboksymetylcellulose (SCMS), maleinsyreanhydridkopolymer (f.eks. Gantrez) og midler for å kontrollere frigjøringen, så som polyakrylisk kopolymer (f.eks. Carbopol 934). Smøremidler, glidemidler, smaksstoffer, farvemidler og stabiliseringsmidler kan også bli tilsatt for å lette fremstilling og anvendelse.

Eksempler på sammensetninger for nasal aerosol- eller inhaleringsadmini-strering innbefatter løsninger i saltvann som for eksempel kan inneholde benzyl-alkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorberingsfremmende midler for å forsterke biotilgjengeligheten og/eller andre oppløsningsmidler eller disper-geringsmidler som de som er kjent innenfor fagområdet.

Eksempler på sammensetninger for parenteral administrering innbefatter

injiserbare løsninger eller suspensjoner som for eksempel kan inneholde egnede ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller oppløsningsmidler så som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning, en isotonisk natriumkloridløs-ning eller annet egnet dispergeirngsmiddel eller fuktemiddel eller suspenderings-midler, inkludert syntetiske mono- eller diglycerider og fettsyrer, inkludert oljesyre.

Eksempler på sammensetninger for rektal administrering innbefatter

suppositorier som for eksempel kan inneholde en egnet ikke-irriterende eksipient, så som kakaosmør, syntetiske glyceridestere elller polyetylenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men som blir flytende og/eller oppløst i rektalhulrommet for å frigjøre medikamentet.

Eksempler på sammensetninger for topisk administrering innebefatter en topisk bærer, så som Plastibase (mineraloleje gelet med polyetylen).

Den effektive mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli bestemt av fagfolk innenfor dette området og innbefatter eksempelvise doseringsmidler for et voksent menneske på fra omtrent 0,001 til 100 mg/kg kroppsvekt av den aktive forbindelsen per dag, som kan bli administrert i en enkeltdose eller i form av individuelt oppdelte doser, så som fra 1 til 4 ganger per dag. Det er underforstått at det spesifikke doseringsnivå og frekvens av dosering for et hvilket som helst individ kan bli variert og vil avhenge av forskjellige faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som blir anvendt, meta-bolsk stabilitet og virkningslengden for den forbindelsen, arten, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og og diett til individet, måte og tid for administrering, ekskre-sjonsrate, medikamentkombinasjon og hvor alvorlig den bestemte tilstanden er. Foretrukne individer for behandling innbefatter dyr, mest foretrukket er pattedyr-arter, så som mennesker, og husdyr så som hunder, katter og lignende, utsatt for ovennevnte forstyrrelser.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli anvendt ålene eller i kombinasjon med hverandre og/eller andre egnede terapeutiske midler nyttige for behandling av ovennevnte forstyrrelser eller andre forstyrrelser, inkludert: andre arytmimidler, så som klasse l-midler (f.eks. propafenon), klasse ll-midler (f.eks. karvadiol og propranolol), klasse lll-midler (f.eks. sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid og ibutilid), klasse IV-midler (f.eks. diltiazem og verapamil), 5HT-antagonister (f.eks. sulamserod, serraltn og tropsetron) og dronédaron; kalsiumkanal-blokkerende midler (både L-type og T-type) så som diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin og mybefradil; cyklooksygenaseinhibitorer (dvs. COX-1 og/eller COX-2-inhibitorer så som aspirin, indometacin, ibuprofen, piroksikam, naproksem, celebreks, vioxx og NSAIDer; antiblodplatemidler, så som GPIIb/lll-a-blokkerende midler (f.eks. abciksimab, eptifibatid og tirofiban), P2Yi2-antagonsister (f.eks. klopidogrel, tiklopidin og CS-747), tromboksan reseptorantagonister (f.eks. ifetro-zan), aspirin og PD-lll-inhibitorer (f.eks. dipyridamol) med eller uten aspirin; diuretiske midler så som klortiazod, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetazid, bendroflumetazid, metytkiortiazid, triklormetiazid, polytiazid, benztiazid, etacryn-syretricrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid og spironolakton; antihypersensitive midler så som alfa-adrenerge blokkeringsmidler, beta-adrenerge blokkeringsmidler, kalsiumanalblokkeringsmidler,

diuretiske midler, renininhibitorer, ACE-inhibitorer (f.eks. kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril pentopril, kinapril, ramipril, lisinopril), A ll-antagonister (f.eks. losartan, irbesartan, valsartan), ET-antagonister

{f.eks. sitaksentan, atrsentan og forbindelser beskrevet i US-patenter nr. 5 612 359 og 6 043 265), dobbel ET/AIl-antagonister (f.eks. forbindelser beskrevet i WO 00/01389), nøytral endopeptidase (NEP) -inhibitorer, vasopepsidaseinhibitorer (dobbel NEP-ACE-inhibitorer) (f .eks.omapatrilat og gemopatriiat), nitrater og kombinasjoner av slike antihypertensive midler; antitrombotiske/trombolyttiske midler så som vevsplasminogenaktivator (tPA), rekombinant tPA, tenekteplase (TNK), lanoteplase (nPA), faktor Vlla-inhibitorer, faktor Xa-inhibitorer, tromininhibi-torer (f.eks. hirudin og agratroban), PAI-1 -inhibitorer (dvs. inaktivatorer av vevs-plasminogenaktivatorinhibitorer), a-2-antiplasmininhibitorer, streptokinase, uro-kinase, prourokinase, anisoylert plasminogen streptokinaseaktivatorkompleks og dyre- eller spyttkjetrelplasminogenaktivatorer; antikoagulanter, så som warfarin og hepariner (inkludert useparerte og lav-molekylvektshepariner, så som enoksaparin og dalteparin); HMG-Coa-reduktaseinhibitorer, så som pravastatinjovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (a.k.a. rosuvastatin eller atavastatin eller sisastatin) og ZD-4522 (a.k.a. itavastatin eller nisvastatin eller nisbastatin); andre kolesterol/lipidreduserende midler, så som skvalen syntetaseinhibitorer, fibrater og gallesyresekvestranter (f.eks. kvestran); antiproliferatoriske midler så som cyklosporin A, taksol, FK 506 og adriamycin; antitumormidler så som taksol, adriamycin, epotiloner, cisplatin og karboplatin; antidiabetiske midler så som biguanider (f.eks. metformin), glukosidaseinhibitorer (f.eks. akarbose), insuliner, meglitinider (f.eks. repaglinid), sulfonylureaer (f.eks. glimepirid, glyburid og glipizid), biguanid/glyburidkombinasjoner (dvs. glukovance), tiozolidindloner (f.eks. troglitazon, rosiglitazon og pioglitazon), PPAR-gamma-agonister, aP2-inhibitorer og DP4-inhibitorer; tyroidetterligninger (innbefattet tyroidreseptorantagonister)

(f.eks. tyrotropin, polytyorid, KB-130015 og dronedaron); mineralkortikoid-reseptorantagonister, så som spironolakton og eplerinon; veksthormonutskillende midler; antiosteoporosemidler (f.eks. alendronat og raloksifen); hormonerstatnings-terapimidler, så som østrogen (inkludert konjugerte østrogener i premarin) og estradioi; antidepressive midler, så som nefazodon og sertralin; antiangstmidler så som diazepam, lorazepam, buspiron og hydroksyzinpamoat; orale befruktnings-hindrende midler; antisår- og gastroesofageal reflukssykdomsmidler så som famo-tidin, ranitidin og omeprazol; antifedmemidler, så som orlistat; hjerteglykosyder inkludert digitalis og ouabain; fosfodiesteraseinhibitorer inkludert PDE llt-inhibrtorer (f.eks. cilostazol) og PDE V-inhibitorer (f.eks. sildenafil); proteintyrosinkinase-

inhibitorer; stereoidat anti-inflammatoriske midler, så som prednison og deksa-metason; og andre anti-inflammatoriske midler, så som enbrel.

Ovennevnte andre terapeutiske midler, når anvendt i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli anvendt for eksempel i de mengdene som er angitt i "Physicians' Desk Reference" (PDR) eller som ellers bestemt av fagfolk innenfor dette området.

Analyser for å bestemme aktivitetsgraden til en forbindelse som en lKur inhibitor er velkjent innenfor fagområdet og er beskrevet i referanser så som J. Gen. PhysioL, april., 101(4):513 - 43 og Br. J. Pharmacol., mai 1995;115(2):267 - 74.

Analyser for å bestemme aktivitetsgraden til en forbindelse som en inhibitor av andre medlemmer av Kv1-subfamilien er også velkjent innenfor fagområdet.

For eksempel kan inhibisjon av Kv1,1, Kv1,2 og Kv1,3 bli målt ved anvendelse av prosedyrene beskrevet av Grissmer, S. et al., Mol. Pharmacol., juni 1994;45(6): 1227 - 34. Inhibisjon av Kv1,4 kan bli målt ved anvendelse av prosedyrene beskrevet av Petersen, K. R. og Nerbonne, J. M., Pftugers Arch., februar 1999; 437(3):381 - 92. Inhibisjon av Kv1,6 kan bli målt ved anvendelse av prosedyrene beskrevet av Bowlby, M. R. og Levitan, I. B., J. Neurophysiol., juni 1995; 73(6): 2221 - 9. Og inhibisjon av Kv1,7 kan bli målt ved anvendelse av prosedyrene beskrevet av Kalman, K. et al., J. Biol. Chem., 6. mars 1998; 273(10):5851 - 7.

Forbindelser innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse demonstrerer aktivitet i Kv1 -analyser som de som er beskrevet ovenfor.

Følgende eksempler og prepareringer beskriver måter og fremgangsmåter for å danne og anvende oppfinnelsen, og er illustrerende. Det er å bemerke at det kan være andre utførelsesformer som faller inn under rammen av oppfinnelsen, som definert i vedlagte krav. Forkortelser anvendt heri er definert nedenfor.

CDI = karbonyldiimidazol

DCM = diklormetan

DMAP = dimetylaminopyridin

DMF = dimetylformamid

DMPU = 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidion

EDCI (eller EDC) = 1 -(3-dimetytaminopropyi)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid M+H = monoisotopisk masse pluss ett proton

Et = etyl

DMPU ■ 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidion

EDCI = (eller EDC) = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid

M+H = monoisotopisk masse pluss ett proton Et» etyl

t = timer

HPLC = høyytelsesvæskekromatografi

HOBT = hydroksybenzotriazol

LC/MS = væskekromatografi/massespektrometri

Me = metyl

min. = minutter

MS = massespektrometri

NaOAc = natriumacetat

Ph m fenyl

PPA as polyfosforsyre

Pr = propyl

Pyspyridin

PyBrOP = brom-tris-pyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat RT a romtemperatur

Rt = retensjonstid

TEA = trietylamin

TFA «trifluoreddiksyre

TLC = tynnsjiktskromatograf i

THF = tetrahydrofuran

TMSOTf = trimetylsilyltrifluormetansulfonat

Eksempel 1 7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboksyl-syremetylester

Trinn A: En blanding av metylacetoacetat 1 (5 ml, 46 mmol), 2,3-diklorbenzaldehyd 2 (8,1 g, 46 mmol), piperidin (1,1 ml, 12 mmol) og eddiksyre (0,6 ml, 11 mmol) i toluen (200 ml), ble tilbakestrømmet over natten med azeotrop behandling av vann via en Dean-Stark-felle. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, stoppet med vann, overført til en skilletrakt, fortynnet med etylacetat, vasket med vandig NaOH (1 M), vandig HCI (1 M), vann og saltvann, og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 33 % etylacetat/- heksaner) for å gi 10,8 g (85 % utbytte) av forbindelse 3 som en blanding av diastereomerer. Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient (10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA - 90 % MeOH/H26 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Diastereomer A, Rt = 3,51 min., (53 %), diastereomer B, Rt = 3,70 min. (45 %). MS (M+H: 273).

Trinn B: En blanding av forbindelse 3 (5 g, 18,3 mmol), 3-aminopyrazol 4 (1,5 g, 18,3 mmol) i 1-propanol (60 ml) ble tilbakestrømmet i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert og omkrystallisert fra etylacetat/heksaner for å gi 1,25 g (20 %) av tittelforbindelsen som et gult faststoff. Morvæsken ble konsentrert og renset ved flashkromatografi (silikagel, 5 % metanol/- diklormetan) for å gi ytterligere 1,62 g, (26 %) av tittelforbindelsen. Kombinert utbytte 2,87 g (46 %). Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient (10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA - 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,38 min., (96 % ren). MS (M+H: 338). HMR (CDCI3, 400 MHz) 7,98 (1H, app. s), 7,15 (3H, m), 6,91 (1H, s), 5,52 (1H, app. s), 3,61 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Eksempler 2 og 3

Forbindelsene ifølge eksemplene 2 og 3, angitt i tabellen nedenfor, ble fremstilt på en måte som ligner den beskrevet i eksempel 1.

5 Eksempel 4 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester

Forbindelse 1: Forbindelse 1_ ble fremstilt ved kondensering av t-butoksyacetoacetat og 2,4-diklorbenzaldehyd som beskrevet i eksempel 1, trinn A.

Tittelforbindelse: En blanding av forbindelse 1 (44,4 g, 141 mmol), 3-aminopyrazol 2 (17,6 g, 212 mmol) og natriumacetat (46,3 g, 564 mmol) i dimetylformamid (300 ml), ble omrørt ved 70 °C over natten (17t.). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, overført til en skilletrakt, fortynnet med vann og etylacetat, vasket med vann (en liten mengde metanol ble tilsatt for a bryte opp emulsjonene som ble dannet) og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Et presipitat ble dannet. Presipitatet ble samlet og vasket med etylacetat, etyleter og heksaner og tørket for å gi 8,93 g. Morvæsken ble konsentrert for å gi en andre avling av presipitatet, 9,32 g. LC/MS-analyser indikerte at presipitatene ikke var rene. Presipitatene ble kombinert, oppløst i diklormetan og konsentrert på tilstrekkelig silikagel slik at et frittflyvende pulver ble oppnådd. Det resulterende pulver ble applisert på en kromatografikolonne forhåndspakket med silikagel og diklormetan. Eluering med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan ga 15,1 g (29 % utbytte) av tittelforbindelsen. Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient (10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA • 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt * 4,63 min., (97 % ren). MS (M+H: 380). HMR (CD3OD, 400 MHz) 7,41 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=2 Hz), 7,08 (1H, m), 6,21 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=2 Hz), 2,43 (3H, s), 1,37 (9H, s).

Metode 2:

En blanding av t-butoksyacetoacetat ± (22,6 g, 143 mmol), 3,4-diklorbenzaldehyd 2 (25,0 g, 143 mmol), 3-aminopyrazol 3 (15,4 g, 185 mmol) og natriumbikarbonat (36 g, 428 mmol) i dimetylformamid (250 ml), ble omrørt ved 70 °C over natten (181.). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, stoppet med etylacetat og vann, overført til en skilletrakt, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat/heksaner for å gi 16,8 g (31 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Data for tittelforbindelsen er gitt i metode 1.

Eksempel 5 og 6

Forbindelsene ifølge eksemplene 5 og 6, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 4, metode 1.

Eksempler 7 - 11

Forbindelsene ifølge eksemplene 7 -11, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 4, metode 2. Forbindelsen i eksempel 4, metode 2 kan bli oppløst i tilsvarende enantiomer A

(eksempel 8) og B (eksempel 9) ved preparativ kiral HPLC (Chiralcel OD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 7 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min), UV-deteksjon ved 254 A. Analytisk HPLC (Chiralcel OD-kolonne (4,6 x 250 mm) eluerende med 10 % isopropanol/heksaner inne-

holdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml /min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A

(Rt ■ 6,98 min., 98 % ee), enantiomer B (Rt = 9,22 min., 98 % ee).

Eksempel 12 7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihyclro-4l5-dimetylpyrazolo[1,5-a]pyrimidiri-6-karboksylsyre-1,1 -dimetylety lester

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4, metode 1.

Tittelforbindelse: Natriumhydrid (0,186 g, 7,76 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av 1 (2,27 g, 5,97 mmol) i dimetylformamid (30 ml). Etter 10 min. ble rnetyljodid (0,41 ml, 6,57 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 85 min. ble blandingen stoppet med mettet ammoniumkloridløsning, fortynnet med etylacetat, overført til en skilletrakt, vasket med mettet ammoniumklorid, vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert på tilstrekkelig silikagel slik at et frittstrømm-ende pulver ble oppnådd. Det resulterende pulver ble applisert på en kromatografikolonne på forhånd pakket med 100 % diklormetan. Eluering med 0 -10 % etylacetat/diklormetan ga 1,16 g (49 %) av tittelforbindelsen som et lysegult faststoff. Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,46 min., (96 % ren). MS (M+H: 394). HMR (CD3CI, 400 MHz) 7,39 (1H, d, J*2 Hz), 7,35 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,11 (1H, m), 6,91 (1H, s), 5,58 (1H, d, J=2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,27 (9H, s).

Eksempel 13

T-tS^-diklorfenylJ^.y-dihydro^.S-dimetylpyrazolotl.S-alpyirmidin-e-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester

Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som den angitt i eksempel 12 , for tilveiebringing av en forbindelse med (M+H): 394.

Eksempel 14

4,7-dihydro-5-metyl-7-(1-metyletyl)pyrazolo[1l5-a]pyrimidin-6-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester

Metode.:

Et trykkrør ble tørket med en varmepistol under nitrogen. Trykkrøret ble belastet i følgende rekkefølge med isobutyraldehyd 2 (0,262 g, 3,63 mmol), dimetylformamid (3 ml), t-butylacetoacetat 1 (0,574 g, 3,63 mmol), 3-aminopyrazol 3 (0,362 g, 4,36 mmol) og natriumacetat (1,22 g, 14,5 mmol). Blandingen ble spylt med nitrogen. Røret ble forseglet og varmet til 75 °C og omrørt over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat til et volum på 20 ml, vasket med litiumklorid (2,4 M, 10 ml) og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 1,02 av en gul olje. Oljen ble renset véd flammekromatografi (silika, 45 % etylacetat/heptan) for å gi 0,42 g, (41 % utbytte) av tittelforbindelsen. Reversfase HPLC YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % PPA, løsning B: 90 % MeOH/HaO med

0,2 % PPA), 4 ml/min. Rt = 3,83 min., (100 % ren). Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjbn ved 220 A, 4 min. gradient 0 - 100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,06 min. MS (EM,M + 1: 278). HMR (CDCI3,400 MHz) 7,37 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,35 (1H, s), 5,55 (1H, d, J-1,8 Hz), 5,29 (1H, d, J=2,2 Hz), 2,41 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,28 -1,19 (1H, m), 1,07 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,60 (3H, d, J=7,0 Hz).

Eksempel 15

7-cyklopropyi-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester

Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som den angitt i eksempel 14 for tilveiebringing av en forbindelse med (M+H): 275.

Eksempel 16

7-{3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-alpyrimidin-6-karboksylsyre

Forbindelse 1: Forbindelse i ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4.

Tittelforbindelse: HCI (4 M i dioksan) ble tilsatt til fast forbindelse 1_ (1,13 g, 2,97 mmol) ved romtemperatur. Faststoffet blir oppløst og et presipitat blir dannet. Den resulterende tykke reaksjonsblandingen ble latt bli omrørt over natten og ble konsentrert i vakuum for å gi 1,14 g (120 % inneholder dioksan) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,54 min (93 % ren). MS (M+H: 324). HMR (CD3OD, 400 MHz) 7,96 (1H, d, J=3 Hz), 7,51 (2H, m), 7,21 <1H, m), 6,49 (1H, s), 6,11 (1H, d, J=3 Hz), 2,51 (3H, s). Tittelforbindelsen ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing.

Eksempel 17

7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-2-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboksylsyre

Forbindelse 1: Forbindelse 1_ (forbindelsen i eksempel 5) ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 4.

Tittelforbindelse: Trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,873 ml, 4,82 mmol) ble tilsatt til en romtemperert løsning av forbindelse 1 (1,08 g, 2,41 mmol) i diklormetan (50 ml). Etter 2 timer ble trimetylamin (0,672,4,82 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det organiske laget ble separert og tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved flammekromatografi (50 % etylacetat/heksan

-►100 % etylacetat) for å gi 0,71 g (75 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MS (M+H: 392). Eksempel 18 1-[[7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro*5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.

Tittelforbindelse: Trimetylaluminium (1,1 ml, 2,2 mmol, 2 M i toluen) ble dråpevis tilsatt til en romtemperert løsning av 1 -fenylpiperazin 2 (0,4 ml, 2,2 mmol) i toluen (7 ml). Etter én time ble forbindelse 1 (0,50 g, 1,5 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved 100 °C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, stoppet med vann, fortynnet med etylacetat, overført til en skilletrakt, vasket med vandig HCI (1 M), vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 50 % etytlacetat/heksaner, etterfulgt av 5 % metanol/diklormetan, for å gi 0,22 g (32 %) av et faststoff som ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra metanol/etyleter for å gi 0,15 g (22 %) av tittelforbindelsen. Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,58 min., (92 % ren). MS (M+H: 468). Ytterligere data for tittelforbindelsen er angitt i metode 2, trinn C, variasjon 1.

Metode. 2:

Trinn A, variasjon 1: En blanding av N-fenylpiperazin 1 (6,7 ml, 41 mmol) og t-butoksyacetoacetat 2 (6,8 ml, 45 mmol) i toluen (50 ml) ble tilbakestrømmet over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, overført til en skilletrakt, fortynnet med etyleter og ekstrahert (3 x) med vandig HOI (1 M). HCl-ekstraktene ble kombinert og vasket med etyleter (2 x), gjort basisk (pH 9) med vandig NaOH (50 % vekt/vekt) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 9,76 g (97,6 %) av forbindelse 4 som en tykk, ravgul olje, Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 1,65 min., (100 % ren). MS (M+H: 247). HMR (CDCI3,400 MHz) 7,28 (2H, m), 6,91 (3H, m), 3,80 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,59 (4H, m), 3,19 (4H, m), 2,30 (3H, s).

Trinn A, variasjon 2: Diketen 3 (5,50 g, 65,5 mmol) ble sakte tilsatt over 15 min. til en 0 °C-løsning av 4-fenylpiperazin 1 (5,31 g, 32,7 mmol) i diklormetan

(50 ml). TLC etter 4 timer indikerte at forbindelse 1 ikke var fullstendig konsumert. Ytterligere diketen (5,50 g, 65,5 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 1,51. ble reaksjonen stoppet med 1 N NaOH, overført til en skillétrakt, vasket med 1 H NaOH og saltvann, tørket over natriumsulfat, konsentrert på tilstrekkelig silikagel slik at et flittflytende pulver ble oppnådd. Det resulterende pulver ble applisert på en kromatografikolonne på forhånd pakket med silika og 50 % etylacetat/- heksaner. Eluering med 50-100 % etylacetat/heksaner ga 8,2 g (100 %) av forbindelse 4 som en tykk, gul olje. Data for forbindelse 4 er gitt ovenfor i trinn A, variasjon 1.

Trinn B: En blanding av forbindelse 4 (9,76 g, 40 mmol), 2,3-dikjorbenz-aldehyd 6 (7,89 g, 45 mmol), piperidin (1,0 ml, 10 mmol), eddiksyre (0,59 ml, 10 mmol) i toluen (100 ml) ble tilbakestrømmet over natten med azeotrop fjerning av vann via en Dean-Stark-felle. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum og ble typisk anvendt i påfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Forbindelse 6 kan bli renset ved silkagelkromatografi (30 - 40 % etylacetat/heksaner). Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,83 min., (96 % ren). MS (M+H: 404). HMR (CDCl3,400 MHz) 7,82 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=1,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J=1,8 Hz), 7,23 (3H, m), 6,89 (1H, app. t, 7 Hz), 6,81 (2H, d, J= 8 Hz), 3,78 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,23 (2H, m), 2,96 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (1H, M).

Trinn C, variasjon 1: En blanding av forbindelse 6 (16 g, 40 mmol), 3-aminopyrazol 7 (5,1 g, 62 mmol) og natriumacetat (10,1 g, 123 mmol) i dimetylformamid (100 ml), ble om rørt ved 70 °C over natten (17 timer). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, overført til en skillétrakt, fortynnet med vann og etylacetat, vasket med vann (en liten mengde metanol ble tilsatt for å bryte opp emulsjoner som ble dannet) og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resulterende rest ble renset ved silikagelkromatografi. Eluering med 50 % etylacetat/heksaner, etterfulgt av 100 % etylacetat, ga 6,2 g, (33 % utbytte fra forbindelse 1) av tittelforbindelsen. Tittelforbindelsen kunne bli oppløst i den tilsvarende enantiomerer A (eksempel 28) og B (eksempel 29) ved preparativ kiral HPLC (Chiracel OD-kolonne (50 x 500 mm), eluering med 30 % isopropanoi/- heksaner inneholdende 0,1 % trietylaminamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt = 42 min., enantiomer B Rt = 54 min. Analytisk HPLC (Chiraoel OD-kolonne (4,6 x 250 mm), eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylaminamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt« 11,7 min., enantiomer B Rt = 17,6 min. Data gitt for enantiomer A: Reversfase LC/MS: YMS S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,54 min., (91 % ren). MS (M+H: 468). HMR (HCI-salt av 8a, CD3OD, 400 MHz) 7,94 (1H, d, J=3 Hz), 7,56 (8H, m), 7,38 (1H, m), 6,05 (1H, d, J=3 Hz), 4,23 (1H, m), 3,57 (7H, m), 2,01 (3H, s).

Trinn C, variasjon 2: En blanding av forbindelse § (6,0 g, 15 mmol), 3-aminopyrazol 7 (1,24 g, 15 mmol) i n-propanol (50 ml), ble tilbakestrømmet over natten (19 timer). Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur, overført til en skillétrakt, fortynnet med etylacetat. Et forsøk på å vaske løsningen med mettet ammoniumklorid resulterte i dannelsen av et presipitat. Presipitatet ble oppløst med vann og metanol. Resulterende blanding ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resulterende rest ble renset ved silikagelkromatografi. Eluering med 70 % etylacetat/heksaner, etterfulgt av 100 % etylacetat, ga 2,7 g (39 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Tittelforbindelsen kunne bli oppløst i tilsvarende enantiomerer A og B som beskrevet i trinn C, variasjon 1.

Eksempler 19- 27

Forbindelsene ifølge eksemplene 19-27, angitt i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en måte som ligner den beskrevet i eksempel 18, metode 1.

Eksempler 28 - 82

Forbindelsene ifølge eksemplene 28 - 82, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en måte som ligner den beskrevet i eksempel 18, metode 2.

HPLC-løsning av eksempel 47, Chiracel OD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.)» UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomer A (eksempel 50) og B (eksempel 51). (Chiracel OD-kolonne (4,6 x 250 mm), eluerende med 30 % isopropanol/- heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt = 9,8 min., > 99 % ee. Enantiomer B Rt = 14,2 min., > 99 % ee.

HPLC-løsning av eksempel 70, Chiracel AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 15 % etanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 mt/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomer A (eksempel 72) og B (eksempel 71). (Chiracel AD-kolonne (4,6 x 250 mm), eluerende med 15 % etanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt s 6,9 min., > 99 % ee. Enantiomer B Rt = 13,4 min., > 99 % ee.

HPLC-løsning av eksempel 80, Chiracel AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 25 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.)» UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomer A (eksempel 81) og B (eksempel 82). (Chiracel AD-kolonne (4,6 x 250 mm), eluerende med 30 % isopropanol/- heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt = 5,3 min., > 99 % ee. Enantiomer B Rt = 7,1 min., > 99 % ee.

Eksempel 83 7-(2,3-diklorfenyl)-4J-dihydro-5-metyt-N,N-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboksamid

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 18, metode 2, trinn A1, fra t-butoksyacetoacetat og dipropylamin.

Tittelforbindelse: En blanding av forbindelse 1 (0,2 g, 1,1 mmol), 2,3-diklorbenzaldehyd 2 (0,23 g, 1,3 mmoi),piperidin (0,015 ml, 0,27 mmol), eddiksyre (0,027 ml, 0,27 mmol) og 4A molekylærsikter (spatulatupp) i dimetylformamid (1 ml), ble om rørt ved 70 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. 3-aminopyrazol 3 (0,13 g, 1,6 mmol) og natriumacetat (0,28 g, 3,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved 70 °C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, overført til en skillétrakt, fortynnet med vann og etylacetat, vasket med vann (en liten mengde med metanol ble tilsatt for å bryte opp emulsjonene som ble dannet) og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og kosnentrert. Resulterende rest ble renset over silikagelkromatografi (50 % etylacetat/heksaner, etterfulgt av 100 % etylacetat) for å gi 0,10 g (23 % utbytte fra forbindelse 1) av tittelforbindelsen. Reversfase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,94 min., {96 % ren). MS (M?H: 407).

Eksempler 84- 169

Forbindelsene ifølge eksemplene 84 -169, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en måte som ligner den beskrevet i eksempel 83.

HPLC-løsning av eksempel 84, Chiralpak AS-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomer A (eksempel 166) og B (eksempel 167). Chiralpak AS-kolonne (4,6 x 250 mm), eluerende med 40 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt» 5,53 min., > 99 % ee. Enantiomer B Rt = 12,0 min., > 98% ee.

HPLC-løsning av eksempel 165, Chiralpak AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 20 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomer A (eksempel 169) og B (eksempel 168). Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250 mm), eluerende med 20 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt = 8,3 min., > 99 % ee. Enantiomer B Rt = 12,8 min., > 98 % ee.

Eksempel 170 8-[[7-(3,4-diklofrenyl)-4J-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyirmidin-6-y!]karbonyl]-1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan

Metode:

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 16.

Tittelforbindelse: Forbindelse 2 (0,068 g, 0,47 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av forbindelse 1 (0,10 g, 0,32 mmol), EOCI (0,09 g, 047 mmol), DMAP (0,004 g, 0,03 mmol) i diklormetan (1 ml). Da LC/MS indikerte at reaksjonen var ferdig, ble blandingen helt direkte inn i en Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (silikagel, CUSIL 12M6) som var blitt brakt i balanse med 100% heksaner. Eluering med 100 % heksaner (40 ml), etterfulgt av 50 % etylacetat/- heksaner (40 ml) og 100 % etylacetat (70 ml). De reneste fraksjonene (TLC-analyse) ble kombinert for å gi 0,043 g (30 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Reversfase LC/MS: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm ballilrikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A , 4 min. gradient 40-100 % (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA. Løsning B: 90 % MeOH/HaO med 0,1 %TFA), 4 ml/min. Rt = 2,12 min., (97 % ren). MS (M+H: 449) HMR (DMSO-d6, 400 MHz, 100 °C) 9,02 (1H, bs), 7,49 (1H, d, J= 8 Hz), 7,26 (1H, d, J= 2 Hz), 7,14 (1H, d, J« 2 Hz), 6,95 (1H, d, J= 8 Hz), 6,08 (1H, s), 5,55 (1H, d, J= 2 Hz), 3,48 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,20 (2H, m), 1,86 (3H, s), 1,37 (2H, m), 1,26 (2H, m).

Eksempler 171 - 377

Forbindelsene i eksemplene 171 - 377, som vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som dem beskrevet i eksempel 170. HPLC-løsningen i eksempel 194, Chiralpak AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomerer A (eksempel 250) og B (eksempel 251). Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250 mm) eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.). UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomerer A Rt = 5,32 min., 99 %, ee. Enantiomer B Rt = 8,59 min., 98 %, ee.

HPLC-løsningen i eksempel 221, Chiralpak AS-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 50 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 42 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomerer A (eksempel 328) og B (eksempel 239). Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250 mm) eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.). UV-deteksjon ved 254 A, enantiomerer A Rt ■ 5,12 min., > 99 %, ee. Enantiomer B Rt = 8,70 min., > 99 %, ee.

HPLC-løsningen i eksempel 288, Chiralpak AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomererene A (eksempel 376) og B (eksempel 377). Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250 mm) eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.). UV- deteksjon ved 254 A, enantiomerer A Rt = 3,8 min., > 99 %, ee. Enantiomer B Rt = 5,6 min., > 99 %, ee.

HPLC-løsningen i eksempel 333, Chiralpak AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 40 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomerer A (eksempel 364) og B (eksempel 365). Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250 mm) eluerende med 40 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.). UV- deteksjon ved 254 A, enantiomerer A Rt = 4,92 min., > 99 %, ee. Enantiomer B Rt = 8,0 min., > 97 %, ee.

Forbindelsene i eksempel 360 ble separert inn i rene diastereoisomerer ved kolonnekromatografi (silikagel eluerende med 75 % etylacetat, heksan). Den raskere eluerendee stereromeren er diasteremer 1, den langsommere eluerende isomeren er diastereomer 2. Når separert ved TLC (20 % aceton, diklormetan), har diastereomer 1 en Rf på 0,26 og diastereomer 2 har en Rf på 0,17. Diastereomer 2 ble ytterligere separert inn i ren kiral form via innledende kiral HPLC (Chiralpak AD 5 cm x 50 cm-kolonne eluerende med 13 % etanol i heksan med 1 % TEA med 50 ml/min ved UV-deteksjon ved 254 nM). Den raskere eluerendee isomer er enantiomer A (HPLC-retensjonstid 8,1 min., 4,6 x 250 mm Chiralpak AD-kolonne eluerende med 10 % etanol, heksan med 0,1 % trietylamin ved 2 ml/min. med UV-deteksjon ved 254 nm) og den lagsommere eluerendee isomer er enantiomer B (HPLC-retensjonstid 10,6 min., 4,6 x 250 mm Chiralpak AD-kolonne eluerende med 10 % etanol, heksan med 0,1 % trietylamin ved 2 ml/min, med UV-deteksjon ved 254 nm). Diastereomer 1 kan også bli ytterligere separert inn i kiral ren form ved lignende metodologi som den beskrevet for diastereomer 2 ovenfor for å oppnå enantiomerer C og D.

Eksempel 378 1-tI7-(3-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metylpyra20lo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolin

Forbindelse 1 :Forbindelse 1 (forbindelsen i eksempel 252) ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 170.

Tittelforbindelse: Saltsyre (5 ml, 5 M i dioksan) ble tilsatt til forbindelse 1 (0,05 g, 0,1 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 3 timer ble blandingen konsentrert i vakuum. LC/MS-analyse av resten indikerte at startmateriale var igjen. Ytterligere saltsyre (5 ml, 4 M i dioksan) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. TLC-analyse indikerte at forbindelse 1 var konsumert. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved reversfase HPLC for å gi tittelforbindelsen som en diastereomerblanding. LC/MS indikerte at forbindelsen fortsatt var uren (50 % ren). Reversfase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistisk, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient, 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Diastereomer A Rt = 3,34, diastereomer B Rt = 3,49 min. MS(M+H: 421). Produktet ble triturert med diklormetan for å gi 0,014 g (32 % utbytte) av tittelforbindelsen (85 % ren ved HPLC). Reversfase LC/MS: YMC S5 4,6 x 50 mm kombiscreen. UV-deteksjon ved 220A,4 min. gradient, 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % H3PO4, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % H3PO4) 4 ml/min.. Diastereomer A Rt = 2,82, diastereomer B Rt = 2,97 min.

Eksempel 379

7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(1 R)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-5-metyl-2-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboksamid

Forbindelse 1: Forbindelse i ble fremstilt som beskrevet i eksempel 17.

Tittelforbindelse: Til en suspensjon av polystyren-støttet HOBt-harpiks (NovaBiochem, > 1,2 mmol/g, 50 mg, 10 ekv.) i vannfri CH2CI2 (1,0 ml), ble forbindelse 1 tilsatt (47 mg, 2,0 ekv.), EDCI (23 mg, 2,0 ekv.) og DMAP (0,7 mg, 0,1 kv.). Suspensjonen ble rystet kraftig ved anvendelse av VORTEX GENIE2 i 1 time. Løsningsmiddel ble deretter tømt og harpiksen ble vasket sekvensielt med DMF (3 x 2 ml). THF (3x2 ml) og CH2CI2 (3x2 ml), til hvilket det ble tilsatt (R)-(-)-aminoindan 2 (0,006 ml, 0,8 ekv.). Blandingen ble rystet i 2 timer. Løsnings-middel ble tømt og harpiksen ble vasket med CH2CI2 (3 x 1 ml) med kraftig rysting. Alle vaskeløsningene ble kombinert og løsningen ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset gjennom en silikagel-innsats eluerende med 100 % EtOAc, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Reversfase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % H3P04, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % H3P04), 4 ml/min. Rt = 2,96 min., (diastereomerer, 96 % ren). MS (M+H): 507.

Eksempler 380 - 391

Forbindelsen i eksemplene 380 - 391, vist i tabellen nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 379.

Eksempel 392 1-[|7-(3,4-diklofrenyl)-47-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(1-naftalenylsulfonyl)piperazin

Forbindelse 1: Forbindelse 1 (forbindelsen i eksempel 60) ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 18, metode 2.

Trinn A: HCI (4 M i dioksan) ble tilsatt til den faste forbindelsen 1 (0,53 g, 1,1 mmol). Et gummipresipitat formes umiddelbart. Diklormetan ble tilsatt, gummipresipitat gjensto. Løsningsmidlet ble dekantert og resten bie triturert med etylacetat (3 x), konsentrert til å gi 0,63 g (130 % inneholdende dioksanrest) av hydrokloridsaltforbindelsen 2 som et lysegult pulver. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40 - 100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml(min. Rt = 0,57 min. (92 % ren), MS (M+H): 392. Forbindelse 2 ble anvendt uten rensing.

Trinn B: Forbindelse 2 (0,077 g, 0,18 mmol) og forbindelse 2 (0,049 g, 0,22 mmol) ble suspendert i diklormetan (1 ml) og trietylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) ble tilsatt. Resultatet ble en klar løsning. TLC etter 30 min. indikerte opptak av startmateriale. Blandingen ble applikert direkte på en Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (silika, CUSIL 12M6) som var brakt i balanse med 100 % heksaner. Eluering med 100 % heksaner (40 ml), etterfulgt av 50 % etylacetat/- heksaner (40 ml) og 100 % etylacetat (40 ml). De reneste fraksjonene (TLC-analyser) ble kombinert for å gi 0,068 g (65 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,46 min. (90 % ren). MS (M+H): 582. HMR (CDCI3,400 MHz): 8,60 (1H, d, J=8), 8,05 (2H, m), 7,95 (1H, m), 7,62 (4H, m), 7,35 (1H, d, J=2 Hz), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=2 Hz), 6,81 (1H, d, J=6 Hz), 6,17 (1H, m), 5,54 (1H, d, J=2 Hz), 3,23 (8H, m), 1,86 (3H, s).

Eksempler 393 - 396

Forbindelsene i eksemplene 393- 396, som vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 392.

Eksempel 397 1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yll-karbonylJ-4-[(3-metoksyfenyl)karbonyl]plperazin

Metode:

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i trinn A i eksempel 392.

Tittelforbindelse: Forbindelse 1 (0,062 g, 0,15 mmol) og forbindelse 2 (0,025 g, 0,17 mmol) ble suspendert i diklormetan (1 ml) og trietylamin (0,040 ml, 0,29 mmol) ble tilsatt. Resultatet ble en klar løsning. TLC etter 30 min. indikerte opptak av startmateriale. Blandingen ble applikert direkte på en Woridwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (CUSIL12M6) som var brakt i balanse med 100 % heksaner. Eluering med 100 % heksaner (40 mQ.etterfulgt av 50 % etylacetat/heksaner (100 ml) og 100 % etylacetat (100. ml). De reneste fraksjonene (TLC-analyser) ble kombinert for å gi 0,022 g (29 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 Å, 4 min. gradient 40 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,69 min. (90 % ren). MS (M+H): 526.

Eksempler 398 oa 399

Forbindelsene i eksemplene 398 og 399, som vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 397.

Eksempel 400 1 -[t7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimetylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-karbonyl]-4-fenylpiperazin

Forbindelse 1: Forbindelse i ble fremstilt som beskrevet i eksempel 18.

Titlelforbindelse: Forbindelse 1 (0,08 g, 0,17 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (1,0 ml). NaH (0,005 g, 0,22 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Jodmetan (0,012 ml, 0,18 mmol) ble tilsatt. Da TLC (5 % metanol/diklormetan) -analysen indikerte opptak av startmateriale ble reaksjonen stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan for å gi 0,06 g (75 %) av tittelforbindelsen som en ravgul olje. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,99 min. (96 % ren). MS (M+H: 482),

Eksempler 401 - 406

Forbindelsene i eksemplene 401 - 406, som vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 400.

HPLC-oppløsningen som bestemt i eksempel 403, Chiralpak AD-kolonne (50 x 500 mm) eluerende med 35 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A ga enantiomer A (eksempel 405) og B (eksempel 404). Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250 mm) eluerende med 30 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt = 14,4 min., > 99 %, ee. Enantiomer B Rt = 28,7 min., > 99 %, ee.

Eksempel 407 1-[[7-(2,3-diklorfenyl)-4-[(4-fluorf zolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin Metode: .• ■ /• . :. '

Forbindelse 1: Forbindelse i ble fremstilt som beskrevet i eksempel 18, metode 2.

Tittelforbindelse: Forbindelse 1 (0,10 g, 0,21 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (1,0 ml). NaH (0,007 g, 0,27 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. 4-fluorbenzylklorid (0,028 ml, 0,23 mmol) ble tilsatt. Da TLC (5 % metanol/diklormetan) -analysen indikerte opptak av start-materielae ble reaksjonen stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan for å gi 0,09 g (69 %) av tittelforbindelsen som en ravgul olje. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,20 min. (93 % ren). MS (M+H: 608).

Eksempel 408

7-{2,3-diklorfenyl)-6-[t4-(4-fluorfenyl)-1-pipera2inyl]karbonyl-2,5-dimetyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-4(7H)-eddiksyreetylester

Metode:

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 18, metode 2.

Tittelforbindelse: Forbindelse ± (0,10 g, 0,21 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (1,0 ml). NaH (0,006 g, 0,24 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Etylbromacetat (0,029 ml, 0,26 mmol) bie tilsatt. Da TLC (5 % metanol/diklormetan) -analysen indikerte opptak av startmateriale ble reaksjonen stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan for å gi 0,086 g (74 %) av tittelforbindelsen som en ravgul olje. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50. mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 Å, 4 min. gradient 40 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,22 min. (97 % ren). MS (M+H: 586).

Eksempel 4Q9

7-(2,3-diklorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-pipera2inyl]karbonyl]-N,N,2,5-tetrametylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-4(7H)-acetamid

Metode:

Tittelforbindelse: Forbindelse i (0,08 g, 0,16 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (0,8 ml). NaH (0,005 g, 0,19 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. 2-klor-N,N-dimetylacetamid (0,021 ml, 0,21 mmol) ble tilsatt. Da TLC (5 % metanol/diklormetan) -analysen indikerte opptak av startmateriale ble reaksjonen stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan for å gi 0,058 g (62 %) av tittelforbindelsen som en gul olje. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,63 min. (93 % ren). MS (M+H: 585).

Eksempel 410

1 -[[7-(2,3-diklorfenyl)-4-[2-(dimetylamino)etylJ-4,7-dihydro-2,5-dimetyl-pyrazolo[1,5-ajpyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin

Metode: ■■

Tittelforbindelse. Forbindelse 1 (0,11 g, 0,21 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (1,0 ml). Natriumhydrid (0,054 g, 0,47 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. 1-klor-2-dimetylaminoetanhydroklond (0,040 g, 0,27 mmol) ble tilsatt. Etter 25 min. ble reaksjonen stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. LC/MS-analyser indikerte et for det meste ureagert startmateriele. Resten ble gjenoppløst i dimetylformamid (1,0 ml), natriumhydrid (0,10 g, 4,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. 1-klor-2-dimetylaminoetanhydroklorid (0,15 g, 1.05 mmol) ble tilsatt. Da TLC (5 % metanol/diklormetan) -analysen indikerte opptak av startmateriale, ble reaksjonen stoppet med vann, fortynnet med etylacetat, overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan for å gi 0,030 g (25 %) av tittelforbindelsen som en ravgul olje. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 1,72 min. (92 % ren). MS (M+H: 571).

Eksempel 411

1-[[4-(cyklopropylmetyl)-7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimetylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-f luorfenyljpiperazin

Metode:

Tittelforbindelse: Forbindelse 1 (0,11 g, 0,21 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (1,0 ml). Natriumhydrid (0,006 g, 0,25 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. (Brommetyl)cyklopropan (0,0251 ml, 0,27 mmol) ble tilsatt. Da TLC (5 % metanol/diklormetan) -analysen indikerte opptak av startmateriale ble reaksjonen stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og over-ført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan for å gi 0,104 g (89 %) av tittelforbindelsen som et gult glass. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 Å, 4 min. gradient 40 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/HaO med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,99 min. (95 % ren). MS (M+H: 554). Eksempel 412 7-(2,3-diklorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-N,N,2,5-tetra-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-4(7H)-karboksamid

Metode: ■ .

Tittelforbindelse: Forbindelse 1 (0,22 g, 0,44 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (3,0 ml). Natriumhydrid (0,106 g, 4,44 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. N,N-dimetylkarbamoylklorid (0,12 ml, 1,33 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten. TLC (5 % rnetanol/ikloretan)

-analysen indikerte opptak av startmateriafe og reaksjonen ble stoppet med vann, fortynnet med etylacetat og overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 100 % diklormetan, etterfulgt av 3 % metanol/diklormetan for å gi 0,22 g (87 %) av tittelforbindlsen. LC/MS indikerte at forbindelsen var uren. Tittelforbindelsen ble ytterligere renset ved silikagelkromatografi eluerende med 10 % etylacetat/heksaner, etterfulgt av 50 % etylacetat/heksaner og 100 % etylacetat for å gi 0,118 g, (47 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt glass. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,45 min. (93 % ren). MS (M+H: 571). Eksempel 413 1 -[[7-{2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-4-metyi-5-(trif luormetyl)pyrazolo[1,5-aj-pyrimidin-6-yl]karbonylJ-4-(4-fluorfenyl)pipérazin

Trinn A: Eddikanhydrid (0,77 ml, 8,14 mmol) bie tilsatt dråpevis til en løsning av 4-4{-fluorfeny!)piperazin ± (1,17 g, 6,49 mmol) i diklormetan (10 ml). TLC etter 30 min. indikerte at reaksjonen var fullført. Blandingen ble overført til en skillétrakt, vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til å gi 1,28 g (89 % utbytte) av forbindelse 2 som et klart faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 1,58 min. (92 % ren). MS (M+H: 223). HMR (CDCfe, 400 MHz): 6,96 (2H, m), 6.89 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,07 (4H, m), 2,14 (3H, s). Forbindelse 2 ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet.

Trinn B: Litiumheksametyldisilylazid (6,1 ml, 6,1 mmol, 1 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til en -78 °C-løsning av forbindelse 2 (1,22 g, 5,5 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml). Etter 40 min. ble 2,2,2-trifluoretyltrifluoracetat (0,9 ml, 6,6 mmol) tilsatt den gule løsningen. Reaksjonen snudde fra gult til klart. Etter ytterligere 10 min. bie kjølebadet fjernet og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter ytterligere 30 min. ble reaksjonen stoppet med mettet ammoniumklorid, fortynnet med etylacetat, overført til en skillétrakt, vasket med mettet ammoniumklorid, vann og saltvann, tørket ovér vannfri natriumsulfat og konsentrert på nok silikagel slik at et frittflyvende pulver ble ga. Det resulterende pulver ble helt inn i en kromatografikolonne forhåndspakket med silikagel og 30 % etylacetat/- heksaner. Eluering med 30 % etylacetat/heksaner ga 0,998 g (57 % utbytte) av forbindelse 3 som et gult faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 40-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,87 min. (90 % ren). MS (M+H: 319). HMR (CDCb, 400 MHz): (bemerk at forbindelsen eksisterer i enolformen) 7,00 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5,80 (1H, s), 3,79 (4H, m), 3,13 (4H, m).

Trinn C: Forbindelse 3 og forbindelse 4 ble kondensert som beskrevet i eksempel 18, metode 2, trinn B for å gi forbindelse 5^_ Forbindelse 5 ble anvendt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.

Trinn D: Forbindelse 5 og forbindelse 6_ ble kondensert som beskrevet i eksempel 18, metode 2, trinn C1, for å gi forbindelse 7. Revers-fase av rå 6: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 4,12 min. (58 % ren). MS (M+H: 540). Forbindelse 7 ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 20 - 50 % etylacetat/heksaner, etterfulgt av omkrystallisering fra etylaacetat/- heksaner for å gi 0,084 g (6 % utbytte) av forbindelse 7 som et hvitt faststoff. Revers-fase LC: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % TFA), 4 ml/min. Rt = 4,15 min.

(92 % ren).

Trinn E: Forbindelse 7 (0,08 g, 0,14 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (1,0 ml). NaH (0,005 g, 0,19 mmol, 60 % i olje) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 305 minutter. Jodmetan (0,010 ml, 0,16 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter stoppet med mettet ammoniumklorid, fortynnet med etylacetat, overført til en skillétrakt, vasket med mettet vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved preparativ revers-fase HPØC:YMC S5 ODS 20 x 100 mm balitikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 10 min. gradient 30-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 20 ml/min. Rt 10,6 min., for å gi 0,037 g (45 %) av tittelforbindelsen. Reversfase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,83 min. MS (M+H: 568). Revers-fase LC: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 22Q A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % H3PO4, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % H3PO4), 4 ml/min. Rt 4,37 min. 89% ren.

Eksempel 414- 421

Forbindelsene i eksempel 414 - 421, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 413.

HPLC-oppløsningen i eksempel 416, Chiralpak AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 50 % isopropanol/heksanerinneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, ga enantiomer A (eksempel 418) og B (eksempel 417). Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250 mm), eluerende med 50 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt 14,4 min., 89 %, ee. Enantiomer B Rt = 28,7 min., 87 %, ee.

Eksempel 421 1 -[[1 -benzoyl-7-(2,3-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-oksopyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yljkarbonyl]-4-fenylpiperazin

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 18, metode 2.

Tittelforbindelse: Benzoylklorid (0,007 ml, 0,06 mmol) og pyridin (0,008 ml, 0,10 mmol) ble tilsatt en 0 °C-løsning av forbindelse i (0,08 g, 0,17 mmol) i diklormetan (5 ml). Etter 1 time indikerte TLC at reaksjonen var fullført. Reaksjonen ble stoppet med metanol og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 80 % etylacetat/heksaner for å gi 0,024 g (81 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 4,05 min. (86 % ren). (M+H: 588). HMR (CDCfe, 400 MHz): 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,51 (1H, m), 7,37 (2H, t, J=8 Hz), 7,28 (1H, m), 7,18 (2H, m) 7,08 (1H, m), 6,9 - 6,7 (3H, m), 6,45 (1H, bs), 5,60 (1H, bs), 4,15 - 2,8 (6H, m), 2,20 (1H, bs), 1,88 (3H, s), 1,45 (1H, bs).

Eksempel 422 - 431

Forbindelsene i eksemplene 422 - 431, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som dem i eksempel 421.

Eksempel 432 1 -[[7-(2,3-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-1 -[(1 -metyletyl)sulfonyl]-2-oksopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin

Forbindelse 1: Forbindelse i ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 18, metode 2.

Tittelforbindelse: Isopropylsuffonylklorid (0,11 ml, 0,97 mmol) og pyridin (0,12 ml, 1,46 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-oppløsning av forbindelse 1 (0,234 g, 0,487 mmol) i diklormetan (10 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 5 timer indikerte TLC at reaksjonen var fullført. Reaksjonen ble stoppet med metanol og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 5 % metanol/etylacetat for å gi 0,095 g (33 %) av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/HjjO med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/HaO med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt s 3,57 min. (92 % ren). (M+H: 590).

Eksempel 433

1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-1 -[(1 -metyletyl)sulfonyl]-2-oksopyra2olo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin

Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 432. (M+H) 608.

Eksempel 434

7-(2,3-diklorf enyl)-4,7-dihydro-5-metyl-N-{ 1 -metyletyl)-2-okso-6-[(4-f enyl-1 - piperazinyl)karbonyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-1 (2H)-karboksamid

Tittelforbindelse: Isopropylisocyanat (0,034 ml, 0,35 mmol) og pyridin (0,057 ml, 0,706 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av forbindelse 1 (0,170 g,

0,350 mmol) i diklormetan (50 ml); Den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 5 timer indikerte TCL at reaksjonen var ga. Reaksjonen ble stoppet med metanol og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 75 % etylacetat/heksaner for å gi 0,027 g (13 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,68 min. (95 % ren). (M+H: 569).

Eksempler 435 oa 436

Forbindelsene i eksemplene 435 og 436, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 434.

Eksempel 437 7-(3,4-diklorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl}karbonyl]-4,7-dihydro-N,N,5-trimetyl-2-oksopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-1 (2H)-karboksamid

Tittelforbindelse: Dimetylkarbamoylklorid (0,10 ml, 1,1 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av forbindelse 1 (0,52 g, 1,0 mmol) i pyridin (5 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min., kjølebadet ble fjernet og blandingen ble konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikageikromatografi eluerende med 5 % metanol/etylacetat for å gi 0,038 g (6 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 TurboPack Pro 4,6 x 33-kolonne, UV-deteksjon ved 220 Å, 2 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 1,97 min. (92 % ren). (M+H: 573).

Eksempel 438

1 -[[1 -{3-butenyl)-7-(3,4-diklorf enyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-oksopyra-zolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyli-4-(4-fluorfenyl)piperazin

Metode:

Forbindelse 1: Forbindelse i ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 18, metode 2,

Tittelforbindelse: (Brommetyl)cyklopropan (0,246 mi, 1,82 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 1 (0,831 g, 1,66 mmol) og natriumkarbonat (g, mmol) i dimetylformamid (10 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat, overført til en skillétrakt, vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 5 % metanol/etylacetat for å gi 0,030 g (3 %) av tittelforbindelsen. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50-ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,99 min. (87 % ren).

(M+H: 556).

Eksempler 439 oa 440

1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetra- 1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-1,2,4,7-hydro-hydro-5-metyl-2-okso-1 -(2,2,2-trif luor- tetrahydro-5-metyl-2-okso-1,4-bis-etyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-ylj- (2,2,2-trifluoretyl)pyrazolo[1,5-a]-karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin pyrimidin-6-yl]karbonyll-4-(4-fluor-fenyl)piperazin

Ttttelforbindelse: 2,2,2-trifluoretyl-trifluormetansulfonat (0,49 g, 2,1 mmol) ble tilsatt en løsning av forbindelse i (0,967 g, 1,93 mmol) i dimetylformamid (10 ml). Natriumhydrid (0,12 g, 2,89 mmol) ble tilsatt. TLC (10 % metanol/etylacetat) indikerte forbruk av forbindelse 1. Den resulterende blandingen ble fortynnet med etylacetat, overført til en skillétrakt, vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi eluerende med 100 % etylacetat, etterfulgt av 10 % metanol/etylacetat for å gi en blanding av tittelforbindelsen. Tittelforbindelsene ble separert ved preparativ revers-fase HPLC YMC S5 ODS 20 x 100 mm kolonne, 2,5 ml/min., 15 minutters gradient eluerende med 50 % -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA). Forbindelse i eksempel 439 Rt = 11,05 min., forbindelse i eksempel 440 Rt 11,88 min. Forbindelse i eksempel 439: Revers-fase LC/MS: YMC SS ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 2,87 min., 95 % ren). MS (M+H: 584). Forbindelse i eksempel 440: Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,25 min., 85 % ren). MS (M+H: 666).

Eksempel 441

7-(3,4-diklorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-metyl-2-oksopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-1 (2H)-karboksylsyre-1 -metyletylester

Tittelforbindelse: Isopropylklorformiat (1,0 ml, 1,0 mmol, 1 M i toluen) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av forbindelse i (0,46 g, 0,92 mmol) i pyridin (5 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min., kjølebadet ble fjernet. Etter 2 timer ble metanol tilsatt for å stoppe reaksjonen og blandingen ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi eluerende med 5 % metanol/- etylacetat for å gi 0,057 g (11 %) av tittelforbindelsen som et lyst, rosa faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,67 min., 95 % ren). MS (M+H: 573).

Eksempel 442

1 -[(4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)kart>onyl]-4-fenylpiperazin

Trinn A: Forbindelse 2 (0,6 ml, 4,4 mmol) og eddikanhydrid (0,83 ml, 8,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 1 (0,72 g, 2,9 mmol) i dimetylformamid (10 ml). Blandingen ble omrørt over natten, helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 50 % etylacetat/heksaner til 100 % etylacetat/heksaner for å gi 0,290 g (38 % utbytte) av forbindelse 3 som en farveløs sirup. (M+H: 259).

Trinn B: Kondensering av forbindelse £ og forbindelse 4 som beskrevet i eksempel 18, metode 2, trinn C, ga tittelforbindelsen. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/- H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 1,96 min., (87 % ren). MS (M+H: 323).

Eksempel 443

7-(3,4-diklorfenyl)-6-[[4(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyirmidin-2-karboksylsyre

Trinn A: Litiumhydroksyd (0,43 g, 1,8 mmol) ble oppløst i vann (3 ml) og tilsatt sakte til en romtemperert løsning av forbindelse 1 i tetrahydrofuran (9 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. TLC indikerte at forbindelse 1 var blitt konsumert. Blandingen ble stoppet ved tilsetning av sur Dowex-harpiks. Harpiksen ble filtrert av. Filtratet ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert for å gi 0,41 g (86 % utbytte) av forbindelse 2 som et lysegult faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,37 min., 96 % ren). MS (M+H: 530).

Trinn B: EDCI (0,025 g, 0,13 mmol), DMAP (0,003 g, 0,02 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 2 (0,0508 g, 0,1 mmol) og dietylamin (0,014 ml, 0,13 mmol) i diklormetan (3 ml). Blandingen ble omrørt over natten. TLC indikerte at noe av startmaterialet ble igjen. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 5 % metanol/etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 4,6 x 50 balistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,74 min., 91 % ren). MS (M+H: 585).

Eksempler 444 - 449

Forbindelsene i eksemplene 445 - 450, som vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 443.

Eksempel 450 1-[[2-cyano-7-{3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrim 6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin

Metode:

Forbindelse 1: Forbindelse 1 (forbindelsen i eksempel 447) ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 443.

Tittelforbindelse: Triflisk anhydrid (0,036 ml, 0,21 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-oppløsning av forbindelse i (0,103 g, 0,19 mmol) og trietylamin (0,054 ml, 0,39 mmol) i diklormetan (5 ml). Etter 10 min. indikerte TLC (5 % metanol/etylacetat) at forbindelse 1 gjensto. Ytterligere Triflisk anhydrid (0,036 ml, 0,21 mmol) og trietylamin (0,054 ml, 0,39 mmol) ble tilsatt. Etter 10 min. indikerte TLC (5 % metanolA etylacetat) at forbindelse 1 gjensto. Blandingen ble oppvarmet til romtempreatur og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble applikert inn i mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert. Resulterende rest ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 2 % metanol/etylacetat til 0,018 g (19 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase LC/MS: YMC S5 4,6 x 33-kolonne, UV-deteksjon ved 220 Å, 2 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 3,60 min., 81 % ren). MS (M+H: 511).

Eksempel 451

3-brom-7-[3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboksylsyre-1,1 -dimetytetylester

Metode:

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4.

Tittelforbindelse: Fenyltrimetylammoniumtribromid (0,057 g, 0,14 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av forbindelse 1 (0,05 g, 0,13 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved preparativ TLC (Analtech, silikagel, 20 x 20 cm, 1000 u). Eluering med 25 % aceton/heksan ga 0,047 g (79 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Revers-fase HPLC: YMC S5 ODS 4,6 x 50 ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % H3PO4, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % H3PO4), 4 ml/min. Rt = 4,67 min., (95 % ren). Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 4,19 min. MS (EM, M+1: 458). HMR (CDCI3, 400 MHz): 7,37 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J=2,2 og 8,4 Hz), 6,38 (1H, s), 6,27 (1H, s), 2,53 (3H,s), 1,36 (9H.S).

Eksempel 452

1-[t3-brom-7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin

Forbindelsen i eksempel 452 ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 451. (M+H) 547.

Eksempel 453

1-[[3-klor-7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt på en lignende måte som den i eksempel 18, metode 2.

Tittelforbindelse: N-klorsuccinimid (0,0102 g, 0,076 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av forbindelse 1 (0,0343 g, 0,073 mmol) i diklormetan (4 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved preparativ TLC (Analtech, silikagel, 20 x 20 cm, 1000 u). Eluering med 50 % aceton/heksan ga 0,0287 g (77 % utbytte) av tittelforbindelsen som en gul olje som størknet når den ble latt stå. Revers-fase HPLC: YMC S5 ODS 4,6 x 50 ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % PPA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % PPA), 4 ml/min. Rt = 4,21 min., (91 % ren). Reversfase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0 -100 % løsning B/A

(løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % TFA), 4 ml/min. Rt * 3,72 min. MS (EM, M+1:501).

Eksempler 454 - 463

Forbindelsene i eksempelen 454 - 463, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på lignende måte som den beskrevet i eksempel 453.

Eksempel 456 ble gitt fra enkeltenantiomeren B i eksempel 30, og eksempel 457 fra enkeltenantiomeren A i eksempel 29. Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250), eluerende med 30 % isopropanol/heksan inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min), UV-deteksjon ved 254 Å, eksempel 456 Rt = 5,9 min, > 99 %, ee. Eksempel 457 Rt = 6,3 min., > 99 %, ee.

Eksempel 458 ble gitt fra enkeltenantiomeren A i eksempel 51, og eksempel 459 fra enkeltenantiomeren B i eksempel 52. Chiralpak OD-kolonne (4,6 x 250), eluerende med 30 % isopropanol/heksan inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min), UV-deteksjon ved 254 A, eksempel 458 Rt = 7,8 min, > 99%, ee. Eksempel 459 Rt ■ 8,4 min., > 99 %, ee.

Eksempel 460 ble gitt fra enkeltenantiomeren A i eksempel 169, og eksempel 461 ble gitt fra enkeltenantiomeren B i eksempel 168. Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250), eluerende med 20 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min), UV-deteksjon ved 254 A, eksempel 461 Rt = 9,2 min,

> 99 %, ee. Eksempel 460 Rt = 9,4 min., > 99 %, ee.

Eksempel 462 ble gitt fra enkeltenantiomeren A i eksempel 81, og eksempel 463 ble gitt fra enkeltenantiomeren B i eksempel 82. Chiralpak AD-kolonne (4,6 x 250), eluerende med 20 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min), UV-deteksjon ved 254 A, eksempel 462 Rt = 8,25 min,

> 99 %, ee. Eksempel 463 Rt = 8,28 min., > 99 %, ee.

. Eksempel 464 3-klor-7-(3,4-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metylpyra20lo[1,5-a]pyirmidin-6-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester

Metode.: .

Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4.

Tittelforbindelse: Pyridinhydroklorid (0,020 g, 0,173 mmol) ble tilsatt til en 0 °C-løsning av forbindelse 1 (0,060 g, 0,158 mmol) i diklormetan (4 ml). Etter 2 min. ble N-klorsuccinimid (0,0231 g, 0,174 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 13 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved praparativ TLC (Analtech, silikagel, 20 x 20 cm, 1000 u.). Eluering med 20 % aceton/heksan ga 0,0092 g (14 % utbytte) av tittelforbindelsen som en gul olje. Revers-fase HPLC: YMC S5 ODS 4,6 x 50 ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,2 % PPA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,2 % PPA), 4 ml/min. Rt * 4,61 min., (94 % ren). Revers-fase LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 ballistikk-kolonne, UV-deteksjon ved 220 A, 4 min. gradient 0-100 % løsning B/A (løsning A: 10 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA, løsning B: 90 % MeOH/H20 med 0,1 % TFA), 4 ml/min. Rt = 4,71 min. MS (EM, M+1:414). HMR (CDCI3, 400 MHz): 7,37 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,36

(1H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J*=2,0 og 8,4 Hz), 6,45 (1H, brs), 6,24 (1H, s), 2,52 (3H, s), 1,36 (9H,s).

Eksempel 465

7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-6-(5-fenyl-2-oksazolyl)pyrazolo[1,5-ajpyrimidin

Forbindelse 1: Forbindelse i ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16.

Forbindelse 3: Forbindelse 1 (200 mg, 0,62 mmol) ble suspendert i 2 ml diklormetan. Trietylamin (300 u.1,2,2 mmol) og 2-aminoacetofenon 2(116 mg, 0,68 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av brom-tris-pyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat (PyBrOP) (312 mg, 0,68 mmol). Alt faststoff som ble oppløst ved tilsetningen av PyBrOP og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble applikert inn i silikagel og renset ved flammekromatografi på silikagel eluerende med 40 % aceton, heksan for å gi et utbytte på 106 mg (39 %) av et rosa faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCI13) 44180 -148-16; <1>H COSY (400 MHz, CD30D): <13>C NMR (100 MHz, CDCb); HPLC > 99 % ved 4,0 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm-kolonne; 10 - 90 % metanol, vann med 0,2 % fosforsyregradient over 4 min.; 4 ml min.; UV-deteksjon ved 220 nm).

Tittelforbindelse: Amidet 3 (100 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i 2 ml fosforoksyklorid og oppvarmet til 112 ° i 2 timer. Blandingen ble deretter stoppet på is og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet for å gi 339 mg av en brun olje. Oljen ble renset ved flammekromatografi på silikagel eluerende med 20 - 40 % aceton, heksan for å gi 50 g (51 %) utbytte av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Smp.: 229 - 231 °; * H NMR (400 MHz, CD30D); MS (ESI) m/ z423 (MH<+>); HPLC > 99 % ved 4,7 min (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm-kolonne; 10 - 90 % metanol, vann med 0,2 % fosforsyregradient over 4 min., deretter hold ved 90 % metanol, vann; 4 ml/min.; UV-deteksjon ved 220 nm.).

Eksempler 446 - 469

Forbindelsene i eksempel 466 - 473, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 465.

Eksempel 470 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-6-t5-(trif luormetyl)-1 -propyl-1 H-benzimidazol-2-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Forbindelse 2: Til en løsning av syre i, fremstilt som beskrevet i eksempel 16 (0,15 g, 0,463 mmol), 2-(n-propylamino)-5-trifluormetylanilin (0,141 g, 0,648 mmol) og DMAP (5 mg, kat.), ble EDCI (0,124 g, 0,0648 mmol) tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet natriumbikarbonat, den organiske løsningen ble tørket med magnesiumsulfat Og løsningen ble inndampet. Råproduktet 2 ble anvendt uten ytterligere rensing.

Tittelforbindelse: Forbindelse 2 ble oppløst i fosforoksyklorid (4 ml) og oppvarmet til 80 °C i 4 timer. TLC indikerte at reaksjonen ikke var fullført. Ytterligere fosforoksyklorid (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 2 timer og deretter latt stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter stoppet på is, gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Råproduktet ble renset ved preparativ reversert-fasekromatografi (YMC PACK ODSA S3 20 x 100 mm-kolonne 50-100 metanol, vann med 0,1 % TFA-gradient over 10 minutter; 20 ml/min.; UV-deteksjon ved 220 nm). Hensiktsmessige fraksjoner ble inndampet, resten ble delt mellom mettet natriumbikarbonat og etylacetat, den organiske løsningen ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi produktet (27 mg, 11,5 %) som et brunt glass. [M+H]<+> m/ z 506; HPLC 91,1 % ved 4,6 min.

(YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm-kolonne; 10 - 90 % metanol, vann med 0,2 % fosforsyregradient over 4 min., 4 ml/min., UV-deteksjon ved 220 nm.).

Eksempler 471 - 482

Forbindelsene i eksemplene 471 - 482, vist i tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt på en måte lignende den beskrevet i eksempel 470.

HPLC-oppløsningen i eksempel 480, Chiralcel AD-kolonne (50 x 500 mm), eluerende med 25 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 50 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A ga enantiomer A (eksempel 481) og B (eksempel 482). Analytisk Chiralcel AD-kolonne (4,6 x 250 mm) eluerende med 25 % isopropanol/heksaner inneholdende 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min.), UV-deteksjon ved 254 A, enantiomer A Rt = 7,2 min., > 99 %, ee. Enantiomer B Rt = 10,0 min., > 99%, ee.

Eksempel 483 7-(3,4-dik(orfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-6-[1 -{fen<y>Imetyl)-1H-benzimidazol-2-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Metode,:

Forbindelse 1: Fremstilt som beskrevet i eksempel 16.

Forbindelse 2: Fremstilt fra forbindelse 1 og fenylendiamtn på en måte som ligner den beskrevet i eksempel 470.

Forbindelse 3: En suspensjon av 2 (50 mg, 0,121 mmol), NaHC03 (50 mg„ 0,6 mmol) og benzylbromid (20 mg, 0,121 mmol) i DMPU (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. En annen ekvivalent av benzylbromid ble tilsatt for å komplettere reaksjonen. Suspensjonen ble delt opp mellom vann og etyl-cetat, den organiske fase ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble flammekromatografert gjennom silika eluerende med heksan-aceton 2:1 for å gi enten, eller begge, forbindelsene 3_ eller 3<*>. (ektraktstrukturen ble ikke bestemt) (24,8 mg, 41 %) som et hvitt faststoff. Sm.p.: 135 -140; [M+Hf m/ z504; HPLC 100 % ved 4,4 min. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm-kolonne; 10-90 % metanol, vann med 0,2 % fosforsyregradient over 4 min.; 4 ml/min.; UV-deteksjon ved 220 nm.).

Tiittelforbindelse: Fobindelse(ne) 3 / 3*, ble oppløst i fosforoksyklorid (1,5 ml) og oppvarmet til 80 °C i 5 timer. Oppvarmingen ble avbrutt og blandingen ble latt stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble stoppet på is, gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Resten ble renset ved flammekromatografi. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved flammekromatografi (silikagel, 50 % aceton/heksaner) for å gi 6,6 mg av tittelforbindelsen som et brunt faststoff. Sm.p.: 225 - 230; ][M+H]<+ >m/2486; HPLC 100 % ved 3,8 min. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm-kolonne; 10-90 % metanol, vann med 0,2 % fosforsyregradient over 4 min.; 4 ml/min.; UV-deteksjon ved 220 nm.).

Eksempel 484

7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-(metoksymetyl)-N-(2-pyridinmetyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karboksamid

Skjema- * ."

Syntese av 3: En oppløsning av omkrystallisert (aceton, heksan) 2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4,6-dion (1,25, 0 g, 173,5 mmol) i diklormetan (350 ml) ble behandlet med pyridin (27,4 g, 346,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til - 5,1 °C. Til den omrørte løsningen ble det tilsatt en løsning av metoksyacetylklorid (2,20,7 g, 190,8 mmol) i diklormetan (150 ml) over 50 min., ved opprettholdelse av temperaturen under 1,5 °C. Reaksjonsblandingen ble oransje og presipitatet ble dannet. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 17,5 °C over 40 min. Reaksjonsblandingen ble rødbrun og faststoffene ble oppløst. Etter TLC (100 % etylacetat) ble det vist at reaksjonen var fullført og reaksjonen ble stoppet med 3,7 % vandig saltsyre (500 ml) og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med et vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet. Den resulterende oljen bie tørket på høyt vakuum til konstant vekt for å gi 3 (33,11 g) i 88,3 % utbytte.

Syntese av 4: Til en løsning av 3 (33,1 g, 153 mol) i 100 ml toluen, ble det tilsatt 2-metyl-2-propanol (100 ml, 1,05 mol) og reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 1,51. ble reaksjonen konsentrert for å gi 4 (30,2 g) i 100 % utbytte.

Svntese av 5: Til lesningen av p-ketoester 4 (30,2 g, 160,6 mmol) i dimetylformamid (120 ml), ble det tilsatt 3,4-diklorbenzaldehyd (28,13 g, 160 6 mmol), etterfulgt av 3-aminopyrazol (14,7 g, 176,7 mmol) og deretter natriumhydrogenkarbonat (54 g, 642,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 35 °C og overført i hurtig omrørende vann (1,51) ved RT. Det resulterende off-white faststoffet ble filtrert. Filtrert faststoff ble oppslemmet i vann (1 I) og på ny filtrert. Den våte kaken (165 g) ble oppløst i etylacetat (1 I) og ga ev 2-faseblanding. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumklorid (500 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet. Det resulterende råmaterialet ble renset ved kolonnekromatograf i ved anvendelse av 40 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel, for å tilveiebringe 5 (22,6 g, 34,3 %) som et hvitt pulver.

Svntese av 6: Til en løsning av dihydropyrimidin-tert-butylester 5 (10,13 g, 24,7 mmol) i diklormetan (150 ml), ble det tilsatt en løsning av trimetylsilyltrifluor-rnetansulfonat (11 g, 49,5 mmol) i diklormetan (11 ml). Etter 1 time ble heksan

(300 ml) sakte tilsatt og reaksjonen ble konsentrert til 250 ml. Produktet dannet en gummi og supernatanten ble dekantert. Heksan (250 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Gummien hadde stivnet og dannet et pulver. Supernatanten ble på ny dekantert og ytterligere 250 ml heksan ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 min. og filtrert. Den resulterende våte kaken ble vasket med heksan (250 ml) og et fint, off-white pulver 6 fremkom og ble latt tørke med sug.

Syntese av 7: Til en suspensjon av dihydropyrimidinsyre 6 (100 mg, 0,28 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt EDCI (76 mg, 0,39 mmol), etterfulgt av en løsning av 2-pyridylmetylamin (32,4 mg, 0,39 mmol) i diklormetan (1 ml). Etter 2,5 timer ble reaksjonen konsentrert til tørrhet og den rå blandingen ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10 % metanol i diklormetan som elueringsmiddel, for å tilveiebringe tittelforbindelsen (90 mg, 72,4 %) som et offwhite pulver. Massespektrum m/z (M+Na)<+> 466.

Eksempel 497 7-(3l4-diklormetyl)-4l7-dihydro-6-(imidazo[1I5-a]pyridin-3-yl)-5-(metoksy-metyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Svntese av 1: Syntesen av 1 ble beskrevet i eksempel 484.

Svntese av 2: Tittelforbindelsen ble syntetisert på en måte som beskrevet i eksempel 456. Produktet ble renset ved preparativ TLC i 10 % metanol i diklormetan. Massepektrum m/z {M+H)<+> 426.

Eksempel 498

7-(2l3-diklorfenyl)-4l7-dihydro-6-(imidazot1,5-a]pyridin-3-yl)-5-(metoksy-metyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 497. Massespektrum m/z {M+H)+426.

Eksempel 499

7-(3,4-diklormetyl)-6-(5-fluor-1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(metoksymetyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Begynnende med 6 fra eksempel 484, ble tittelforbindelsen syntetisert på en måte som ligner det som er beskrevet i eksempel 470. Massespektrum m/z (M+H)<*> 458. Tittelforbindelsen kan bli separert i ren kiral form i preprarativ kiral HPLC (Chiralpak AD 5 cm x 50 cm-kolonne eluerende med 25 % isopropanol i heksan med 0,1 % TEA ved 50 ml/min med UV-deteksjon ved 254 nM). Den hurtigere eluerende isomeren (eksempel 503) er enantiomer A (HPLC retensjonstid 6,8 min. 4,6 x 250 mm Chiralpak AD-kolonne med 25 % isopropanol, heksan med 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min med UV-deteksjon ved 220 nm) og den langsommere eluerende isomer (eksempel 504) er enantiomer B (HPLC retensjonstid 12,0 min. 4,6 x 250 mm Chiralpak AD-kolonne med 25 % isopropanol, heksan med 0,1 % trietylamin ved 1 ml/min med UV-deteksjon ved 254 nm).

Eksempler 500 - 504

Eksempel SOS 7-(3,4-diklorfenyl)-47-dihydro pyrimidin-6-karbokdsamid

Svntese av 1: En løsning av benzosyre (3,05 g, 25 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble behandlet med CDI (4,05 g, 25 mmol) ved omgivelsestemperatur. I en separat flaske ble litiumdiisopropylamid dannet ved -78 °C ved behandling av en tetrahydrofuranløsning (40 ml) av diisopropylamin (10,6 ml, 76,0 mmol) med 2,5 M n-butyllitium i heksaner (30 ml, 75,0 mmol). Tert-butylacetat ble tilsatt dråpevis og reaksjonen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Enolatet ble overført ved -78 °C til en omrørt løsning av det tidligere dannede imidazoylbenzoat. Den resulterende løsning ble avkjølt til -78 °C. Etter at tilsetning av enolat var fullført, fremkom en tykk oppslemming som ble brutt opp ved rysting av reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C. En 1 N vandig løsning av saltsyre ble tilsatt til pH var 4. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur med omrøring. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det kombinerte organiske laget ble vasket med vandig 1 N saltsyre, vandig 10 % natriumhydrogenkarbonat, mettet vandig natriumkiorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet for å gi 1 (5,0 g, 91 %) som en olje.

Svntese av 2: Forbindelse 2 ble syntetisert på en lignende måte som den til forbindelse 5 i eksempel 484.

Svntese av 3: Forbindelse 3 ble syntetisert på en lignende måte som den til forbindelse 6 i eksempel 484.

Svntese av 4: Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som den til forbindelse 7 i eksempel 484. Massespekter m/z (M+H)<+> 503.

Eksempler 506 - 509

De etterfølgende eksempler 506 - 509 ble syntetisert på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 505:

Eksempel 510 1-[r7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylp^^ karbonyl]-2-fenylpyrazolidin

Prearerin<g> av 3: Til en løsning av dihydropyrimidinsyre 1 (0,336 g, 1 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt 1-fenylpyrazolidin 2 (0,215 g, 1,5 mmol, fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Tetrahedron, 1973,29,4045), etterfulgt av 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,278 g, 1,5 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og resten renset ved silikagelkromatografi eluerende med etylacetat for å gi tittelforbindelsen 3 (0,184 g, 39 %) som et hvitt pulver. (M+H)<+> = 455.

Eksempel 511

6-(1-klor-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yl)-7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Preparerin<g> av B: Ved 20 °C ble EDCI (100 mg, 0,52 mmol) tilsatt til en omrørt oppslemming av karboksylsyre A (120 mg, 0,37 mmol) i CH2CI2. Etter 5 min. ble prolinamid tilsatt (60 mg, 0,52 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Den resulterende gule oppslemmingen ble konsentrert under redusert trykk, oppløst i 2 ml aceton og påført direkte til en preparåtiv silikagel TLC-plate (20 x 20 cm, 1 mm tykkelse, 254 nm. UV-indikator) eluerende med 10 % MeOH i CH2CI2. Produktet B ble isolert som et 1:1 -forhold av diastereomerer (79 mg, 50 % utbytte som et svakt gult glass). HPLC: Rt 2,61 og 2,80 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne) 10-90 % MeOH/vann med 0,2 % PPA lineærgradient over 4 min., 4 ml/min., UV-deteksjon ved 220 nm. LCMS: RT 2,63 og 2,81 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm ballistikk-kolonne) 10 - 90 % MeOH/vann med 0,1 % TFA lineærgradient over 4 min., 4 ml/min., UV-deteksjon ved 220 nm., massespektrum m/z. (M+H)<+> 420.

Preparering av C: Fosforoksyklorid (4 ml) ble tilsatt til diastereomerene B (190 mg, 0,46 mmol). Oppslemmingen ble oppvarmet til 100 °C i 12 timer hvorpå presipitatet ble oppløst og ga en oransjefarvet løsning. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble forsiktig applikert i mettet K2C03 (ca 20 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske delene ble tørket over NaS04) dekantert og konsentrert for å tilveiebringe en oransje olje som ble renset direkte ved preparativ HPLC: Rt 2,61 og 28,40 min. (YMC S5 ODS 30 x 250 mm reversert fase C18-kolonne) 30 - 90 % MeOH/vann med 0,1 % TFA lineærgradient over 30 min., 25 ml/min., UV-deteksjon ved 220 nm. Produkt C (96 mg, 51 % utbytte) ble oppnådd som en fri base etter fjerning av MeOH fra HPLC-fraksjonene, tilsetning av 1,0 M NaOH og ekstrahering inn i CH2CL2 (3 x 30 ml). Enantiomerene ble separert ved kiralpreparativ HPLC: Rt 42,4 og 59,0 min.

(ChiralPak OD 50 x 500 mm normalfasekolonne) 15 % EtOH/isokratisk heksan, 50 ml/min., UV-deteksjon ved 220 nm. Begge enantiomerene ble isolert som svakt gule pulvere (34 mg av enantiomer A og 38 mg av enantiomer B). Kiral HPLC-enantiomer B: Rt 7,36 min. (ChiralPak OD 4,6 x 250 mm normalfasekolonne) 15 % EtOH/isokratisk heksan, 2 ml/min., UV-deteksjon ved 220 nm., 100 %, ee. Kiral HPLC-enantiomer A: RT 4,94 min. (ChiralPak OD 4,6 x 250 mm normalfasekolonne) 15 % EtOH/isokratisk heksan, 2 ml/min., UV-deteksjon ved 220 nm., 100%, ee.

Eksempel 512

7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-6-(1-metyl-1H-tienot3,4-d]imidazol-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Skjema

Preparering av forbindelse 1: Som beskrevet i eksempel 16.

Prearerin<g> av forbindelse 2: Til en suspensjon av syren (152,9 mg, 0,47 mmol) i 5 ml vannfri diklormetan, ble trikloracetonitril (57,0 uJ, 0,67 mmol) og trifenylfosfin (186,2 mg, 0,71 mmol) tilsatt. Blandingen ble klar og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonensblaningen ble overført til en løsning av 3,4-diaminotiofenhydroklorid (88,5 mg, 0,47 mmol) og trietylamin (198,0 uJ, 1,42 mmol) i 5 ml diklormetan. Reaksjon ble registrert ved anvendelse av TLC eller LC/MS. Etter fullstendig kopling ble reaksjonsblandingen applisert direkte på silikagel og eluert med 5 % metanol/diklormetan for å gi det ønskede amid som et hvitt faststoff (132,3 mg, 67 %).

Preparering av forbindelse 3: En suspensjon av det resulterende amid (107 mg, 0,25 mmol) og fosforpentaklorid (53,1 mg, 0,25 mmol) i kloroform (20 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under vannfri argon i 5 timer og blandingen ble latt avkjøle ned til romtemperatur og omrørt over natten. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og resten ble på ny oppløst i etylacetat og kort vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppføsning. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi rå tienoimidazol, som ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av 100 % etylacetat for å gi et brunt faststoff (73 mg, 71 %).

Prearerin<g> av forbindelse 4: Til en løsning av tienoimidazol (22,4 mg, 0,06 mmol) i 2 ml vannfri DMF, ble jodmetan (4,5 uJ, 0,07 mmol) og kalium-karbonat (15,4 mg, 0,11 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet ved anvendelse av metanol. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 10 % LiCI (3x10 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske laget ble separert og tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe en rest som ble ytterligere renset ved anvendelse av flashkromatografi (5 % MeOH/etylacetat) og (6 % MeOH/kloroform), for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,5 mg, 20 %).

Eksempel 513

7-{3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-6-(4-metyl-4H-imidazo[3,4-d][1,2,5]-tiadiazol-5-yl)pyrazolo[1,5-a)pyrimidin

Prearerin<g> av forbindelse 5: Til en suspensjon av syren (120 mg, 0,37 mmol) i 5 ml vannfri diklormetan ble trikloracetonitril (55,9 uJ, 0,56 mmol) og trifenylfosfin (146,2 mg, 0,56 mmol) tilsatt. Blandingen bie klar og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble overført til en løsning av 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol (51,7 mg, 0,45 mmol, fremstilt ifølge J. Heterocycl. Chem. 1976, 13,13) og trietylamin (103,6 fil, 0,74 mmol) i 5 ml diklormetan. Reaksjonen ble registrert ved anvendelse av TLC eller LC/MS. Etter endt kopling ble reaksjonsblandingen applisert direkte på silikagel og eluert med 50 % etylacetat/- heksaner for å gi ønsket amid som et gult faststoff (56,4 mg, 30 %).

Preparering av forbindelse 6: En suspensjon av resulterende amid (80 mg, 0,19 mmol) og fosforpentaklorid (79 mg, 0,38 mmol) i kloroform (10 ml), ble omrørt ved romtemperatur under vannfri argon i en time og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble på ny oppløst i etylacetat og kort vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi rå tiodiazoimidazOl, som ble renset med flashkromatograf ved anvendelse av 80 % etylacetat/heksaner, for å gi et gult faststoff (29 mg, 38 %).

Prearerin<g> av forbindelse 7: Til en løsning av tiadiazoimidazol (29 mg, 0,07 mmol) i 2 ml vannfri DMF, ble jodmetan (4,9 u.l, 0,08 mmol) og kaliumkarbo-nat (19,9 mg, 0,14 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under tørr argon i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved anvendelse av métanol og fortynnet med etylacetat og vasket med 10 % LiCI (3x10 ml) og saltvann (10 mi). Det organiske laget ble separert og tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe en rest som ble renset ved anvendelse av HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,6 mg, 5 %).

Eksempel 514

7-(3,4-diklorfenyl)-6-(1,6-dihydro-1,3,6-trimetylimidazo[4,5-c]pyrazol-5-yl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin

Prearerin<g> av forbindelse 8: Til en suspensjon av syren (150 mg, 0,46 mmol) i 5 ml vannfri diklormetan ble trikloracetonitril (69,8 uJ, 0,70 mmol) og trifenylfosfin (182,7 mg, 0,70 mmol) tilsatt. Blandingen ble klar og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en løsning av diaminpyrazotol (fremstilt ifølge J. Med. Chem. 1995,38,3524) og trietylamin (129,5 (il, 0,93 mmol) i 5 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble registrert ved anvendelse av TLC eller LC/MS. Ved fullført kobling ble reaksjonsblandingen applisert direkte på silikagel og eluert med 10 % metanol/etylacetat for å gi ønsket amid som et hvitt faststoff.

Preparering av forbindelse 9: En suspensjon av det resulterende amid (39,5 mg, 0,09 mmol) i fosforholdig oksyklorid (10 ml), ble omrørt ved 80 °C under vannfri argon over natten. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble på ny oppløst i etylacetat og kort vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi en rest som ble renset med flashkromatograf ved anvendelse av 10 % metanol/ediklormetan for å gi ønsket produktet som et lysebrunt faststoff (13,9 mg, 37 %).

Eksempel 515

1-[{ ?-( 3, 4- diklorfenyt)- 4J- dihydro- 5- mety& a] pyrimidin& yl] karbonyl]' 2'( 2- tienyl) pyrrolkiin

Preparering av forbindelse 1: Som beskrevet i eksempel 17.

Prearerin<g> av forbindelse 3: Til en suspensjon av polystyrenbåret HOBt-reagens (5,2 g, 8,0 mmol) i 100 ml vannfri diklormetan i en reaksjons-beholder med et frittet glassfilter i bunnen, ble syren tilsatt (4,7 g, 12,0 mmol), 1-(3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (2,3 g, 12,0 mmol) og4-dimetylaminopyridin (98 mg, 0,8 mmol). Blandingen ble rystet ved anvendelse av en brbitalryster i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddel ble tappet ved filtrering og harpiksen vasket med vannfri DMF (3 x 30 ml), vannfri TF (3 x 30 ml) og vannfri diklormetan (3 x 30 ml). Harpiksen som inneholder aktivert ester ble tørket i vakuum over natten. Utbyttet av koblingen ble vurdert basert på vektøkning til å være 84 %.

Preparering av forbindelse 4: Harpiks inneholdende HOBt-aktivert ester (58 mg, 0,05 mmol) ble fordelt i en brønn, hvortil det ble tilsatt 2-(2'-tienyl)-pyrrolidin (80 fil av 0,5 M, 0,04 mmol): Suspensjonen ble rystet ved romtemperatur i 3 timer og deretter ble polystyrenbåret isocyanatreagens tilsatt (83 mg, 0,08 mmol) og suspensjonen ble rystet i 2 timer. Løsningsmiddel ble samlet gjennom filtrering og harpiksen ble vasket med diklormetan (2 x 0,5 ml). Alle filtratene ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe det ønskede produkt som et hvitt faststoff (18 mg). Produktets renhet ble registrert ved anvendelse av LC/MC til å være 100 % og m/z er 527.

Eksempler 516 - 587

Følgende forbindelser ble sysntetisert ved anvendelse av prosedyren som

beskrevet i eksempel 515. De forbindelsene som har lav renhet ble renset ved anvendelse av preparativ HPLC for å gi tilsvarende ønskede produkter.

Eksempel 588 1-[[7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydor-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin yl]karbonyl]-2-(3-metyl<->1,2,4-oksadizol-5-yl)pyrrolidin

Svntese av 3: En blanding av N-(tert-butyoksykarbonyl)-L-prolin 1 (0,5 g, 2,3 mmol), hydroksyamidin 2 (0,172 g, 2,3 mmol), fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i J. Fluor. Chem. 1999,95,127) og 1-hydroksybenzotrtazol-hydrat (0,323 g, 2,4 mmol) i 22 % dimetylformamid i diklormetan (9 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Deretter ble 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkait>o-diimidhydroklorid (0,757 g, 3,9 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ytterligere ved romtemperatur i 2 timer hvorpå HPLC indikerte at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske lagene ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmidlet ga et hvitt faststoff med en (M+H)<*> på 272 i samsvar med koblet produkt 3.

Prearerin<g> av 4: Faststoffet 3 ble oppløst i tetrahydrofuran (17 ml), cesiumkarbonat (1,6 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50 • 70 °C i 18 timer, hvoretter HPLC indikerte fullstendig forbruk av 3. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet for å gi en lysegrønnfarvet olje som hadde en (M+H)<+> på 254 som var i samsvar med ønsket oksadiazolet 4 som var blitt anvendt uten ytterligere rensing.

Svntrese av 5: Til en løsning av 4 (0,288 g, 1,1 mmol) i diklormetan (9 ml) ble det tilsatt 0,9 ml trifluoreddiksyre og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå HPLC indikerte fravær av 4. Reaksjoneblandingen ble konsentrert og resten renset ved ionebyttekromatografi (ved anvendelse av BioRad AG-50W-X2-harpiks, 300 - 400 mesh, hydrogen form), eluerende med 2 N ammoniakk i metanol for å gi avbeskyttet pyrrolidin 5 som en olje (0,122 g, 70 %).

(M+H)<*> = 154.

Svntese av 6: Til en løsning av dihydropyrimidinsyre (0,21 gram, 0,65, mmol) i diklormetan (10 ml), ble det tilsatt pyrrolidin 5 (0,139 gram, 0,9 mmol), etterfulgt av 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,174 gram, 0,9 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med etylacetat for å gi to diastereomerer - en hurtigbevegende, mindre polar diastereomer

-1 og en saktebevegende, mer polar diastereromer-2, begge som hvite, amorfe faststoffer med en (M+H)<*> på 460. Eksempel 589 1-[[7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)piperidin

Svntese av 4; En blanding av (+/-)-N-(tetr-butoksykaifconyl)-pipkolinsyre 1 (0,8 gram, 3,5 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (1,14 gram, 5,9 mmol) og 1-[3-(dimety1amino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,49 gram, 3,6 mmol) i 22 % dimetylformamid i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Deretter ble hydroksyamidin 2 (0,26 gram, 3,5 mmol, fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i J. Fluor. Chem. 1999,95,127) tilsatt og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtempratur i 18 timer hvorpå HPLC indikerte at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske lagene ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmidlet ga en klar olje med en (M+H) <*> på 285 som var i samsvar med koblet produkt 3. Oljen 3 ble løst opp i tetrahydrofuran (25 mmol), ceciumkarbonat (2,5 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50 - 70 °C i 18 timer, hvoretter HPLC indikerte at 3 var fullstendig konsumert. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet for å gi en klar olje som hadde en (M+H)<+> på 267 som er i samsvar med ønsket oksadiazol 4, som ble anvendt uten noen ytterligere rensing.

Svntese av 5: Til en løsning av 4 (0,82 gram, 3,1 mmol) i diklormetan (20 ml), ble det tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå HPLC indikerte fravær av 4. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset ved ionebyttekromatografi

(ved anvendelse av BioRad AG-50W-X2-harpiks, 200 - 400 mesh, hydrogen form)

eluerende med 2 N ammoniakk i metanol for å gi avbeskyttet pyrrolidin 5 som en olje (0,46 gram, 89 %). (M+H) = 167.

Svntese av tittelforbindelsen: Til en løsning av dihydropyrimidinsyre (0,64 gram, 2,0 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt pyrrolidin 5 (0,462 gram, 2,8 mmol), etterfulgt av 1-[3-{dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,53 gram, 2,8 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi og eluering med etylacetat for å gi to diastereomerer - en mindre og mindre polar diastereomer (diastereomer 1) og en hoved mer polar diastereomer (diastereomer 2), begge som hvite, amorfe faststoffer med en (M+H) <*> på 473.

Claims

1. Forbindelse med formel I* enantiomerer, diasteriomers og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at X1, X2 og X3, sammen med atomene som de er bundet til, danner en ring valgt fra: R<1>, R<2>, R5, R6 og R<7> er uavhengig valgt fra grupper med formelen -(CH2)n-(Z<1>)m- (CH2)P-Z<2>; R4 er alkyl eller substituert alkyl; Z<1> er -C^Z<4->, -O-, -NZ<3->, -S-, -SO-, -S02-, -C(0)-, -CtOJZ<3->, -C<0)NZ<*>, -C(S)-, -C(=NOZ<3>)-, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; Z<2> er hydrogen; -OZ<5>, -OCfOJZ<5>, -NZ^CtOJ-Z<6>, -NZ^COjrZ<6>, -NZ(C=0)-NZ<6>Z<7>, -NZ<5>^, -N02, halogen, -CN, -C(0)Z<s>, -COjiZ5, -CfSJZ<5>, -(ONOZ^Z6, -CfpjN^Z<6>, -CfSJNZ^Z<6>, -SZ<5>, -SOZ<5>, -SOjjZ5, -S02NZ5Z<6>, -CF3| alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6> og Z<7> er uavhengig hydrogen, halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; eller Z<3>, Z\Z<5>, Z<6> og Z<7> kan, i én eller flere par av to, sammen med atomene som de er bundet til, danne en karbocyklisk, substituert karbocyklisk, heterocyklisk eller substituert heterocyklisk gruppe; R<3*> er-OZ<5>, -OC(0)-Z<5>, -NZ<5->C(0)2-Z<6>, -NZ5(C=0)-NZ6Z7, -NZ^, -(C^NOZ^Z<6>, -CtOJNZ^Z<6*>, -CfSJNZ^Z<6>*, -SZ<5>, -SOZ<5>, -CfOJZ^-Z<2>*, halogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo, forutsatt at når R<3*> er -OC(0)-Z<5>, er R<7> ikke H, Me, cyklopentyl eller F; Z<2*> er forskjellig fra hydrogen når Z<3*> er heterocyklo; Z<3*> er heterocyklo eller substituert heterocyklo; Z<5*> er substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; og Z<6*> er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, substituert aryl, heterocyklo eller substituert heterocyklo, forutsatt at Z6" ikke er hydrogen når Z<5*> er usubstituert cykloalkyl, usubstituert aryl eller usubstituert benzyl; eller Z<5*> og Z<6*> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk gruppe eller substituert heterocyklisk gruppe, forutsatt at Z<5*> og Z<6* >ikke sammen danner usubstituert piperidinyl, usubstituert pyrrolidinyl eller usubstituert morfolinyl; n og p er uavhengig valgt fra hele tall fra 0 til 10 hvor, når m er 0, p er også 0; m er et helt tall valgt fra 0 eller 1; q er et helt tall valgt fra 1 til 3; betegnelsen "heterocyklo" angir en fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig . umettet 3 til 20 leddet cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom i minst en karbonatom-inneholdende ring; betegnelsen "aryl"" angir aromatiske homocykliske mono-, bi- eller tricykliske ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmer; betegnelsen "substituert alkyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 1 til 12 karbonatomer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert alkenyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst én dobbel karbon til karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert alkynyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst én trippel karbon til karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert heterocyklo" angir fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet 3 til 20 leddete cykliske grupper som har minst ett heteroatom i minst en karbonatom-inneholdende ring substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert aryl" angir aromatiske homocykliske mono-, bi- eller tricykliske ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert cykloalkyl" angir fullstendig mettede mono-, bi- eller tri homocylcic ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; og betegnelsen "substituert cykloalkenyl" angir delvis umettede mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som ikke er aromatisk idet hele, men inneholder aromatiske porsjoner som er substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ve dat R<3*> er heterocyklo; substituert heterocyklo; -CfOJNZ^Z6*, -CtOJZ^OJNZ^<6>, -CfOJZ^-COaZ5, -C(0)Z3*-(aryl), -CfOJZ^-tsubstituert aryl), -CfOJZ^heterocyklo) eller -CfOJZ^substituert heterocyklo).

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R1 er H; og R<2> er aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl eller substituert cykloalkenyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<3*> ér heterocyklo eller substituert heterocyklo.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R1 er H; og R<2> er aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl eller substituert cykloalkenyl. .

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er valgt f ra gruppen bestående av 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-6-(5-fenyl-2-oksazolyl)pyrazolo[1,5-enjpyrimidin; 7-(3,4-diklofreny1)-4,7-dihydro-5-metyl-6-(5-fen^ yl)pyrazolo[1,5-enjpyrimidin;

6- (1 H-berizimidaiol-2-yl)-7-(3,4-diklorfeny1)-4,7^ ,5-enjpyrimidin;

7- (3,4-diklorfenyi)-4)7-dihydro-5-metyl-6-(1 -metyt-1 H-benzimidazol-2-y1)pyrazolo(1,5-enjpyrimidin; 7-(3,4-dikiorfeny1)-4,7-dihydro-5-metyl-6-l5-(trifluormetyl)-1 -propyi-1 H-benzimidazol-2-yl]pyrazolo[1,5-enjpyrimidin;

6- (5-buty1-1,3,4-cksadia2d-2-y1)-7-(3,4-diklorfeny1)-4 metyipyrazok)[1,5-enjpyrimidin;

1 -[[7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-mety1-6-(1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)pyrazolo[1,5-enjpyrimidin;

7- (3,4-dikk)rfenyf)-4,7-dihydro-6-<imidazo[1,5-en)pyirdiiv3-y1)-5-metylpyrazolo[1,5-enjpyrimidin; 7-(3,4-diklorfenyl)-6-(1 -etyl-5-nitro-1 H-benzimidazol-2-y1)-4,7-dihydro-5-metylpyrazok>[1,5-enjpyrimidin; 6-{5-klor-1 -(1 -metyletylH H-benzimidazol-2-yl]-7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metytpyrazolo[1,5-en]pyrimidin;

6- (5-Wor-1 -etyl-1 H-berizimidazol^-ylJ^-tS^-diklorfenyiJ^J-dihydro-S-mety)pyrazolo[1,5-enjpyrimidin;

7- (3,4-diklorf enyi)-6-(5-f luor-1 -propyl-1 H-benzimidazoi-2-yl)-4,7-dihydro-5-metyipyrazolo(1,5-enjpyrimidin; 7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5-metyl-6-[1 -{1 -metyfetyf)-5-(trif luormetyi)-1 H-benzimk)azol-2-yl]pyrazok)[1,5-enjpyrimidin; 7-{3,4-diklorfeny1)-6-<5-fluor-1 -metyl-1 H-benzimidazc+»2-yl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazok)[1,5-enjpyrimidin; 7-(3,4-diWorfenyl)-6-<5-f luor-1 -metyl-1 H-benzimldazd-2-y1M,7-dihydro-5-metyipyrazolo{1,5-enjpyrimidin, enantiomer A; 7-(3,4-diklorfenyl)-6-(5-f luor-1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo(1,5-enjpyrimidin, enantiomer B; 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-6-I1 -(fenylmety1)-1 H-benzimidazol-2-yTjpyrazolo[1,5-enjpyrimidin; 7-(3,4-diWorfenyl)-4,7-dihydro-6-(imidazol1,5-en]pyridin-3-yl)-5-(metok8ymetyl)pyrazolo[1,5-enjpyrimidin; 7-(2,3-diklofrenyl)-4J-dih^ (metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin; 7-(3,4-diklorfenyl)-6-(5-fluor-1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin; 7-(2t3-diklorfenyl)-6-(4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5^ (metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin; 7-(3,4-diklorfenyl)-6-(4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-2-yl)-47-dihydro-5-(metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin; 7-(2,3-diklorfenyl)-6-(5-fluor-1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin; 7-{3,4-diklorfenyl)-6-(5-fluor-1-metyl-1 (metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin enantiomer A;

6- (1-klor-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2^ S-metylpyrazolotl.S-enlpyrimidin;

7- (3,4-diklofreny))-4,7-dihydro-5-metyl-6-(1 -metyl-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-2-yl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin; 7-(3,4-diklorfenyl)-4f7-dihydro-5-metyl-6-(4-metyl-4H-imidazo[3,4-d]I1,2,5]tiadiazol-5-yl)pyrazolo[1,5-en]pyrimtdin; og 7-(3,4-diklorfenyl)-6-(1,6-dihydro-1 f3,6-trimetylimidazo[4,5-c]pyrazol-5-yl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin.

7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<3*> er -CtOJNZ^Z<6*.>

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er valgt f ra gruppen bestående av 1-ir/-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karoonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-{3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 7-(2,3-diklorfenyl)4I7-dihydro-5-metyl-N-(2-fenyletyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-dikloifenyl)-47-dihydro-5-metyl-N-(2-fenyletyl)pyrazolo[1f5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-N-3-pyridinylpy^ karboksamid; 1-[t7-(2,3-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-pyrazolot1,5-en]pyrimidin-^^^ 4-fenylpiperaztn, enantiomer A; 1-[[7-(2,3-diklorienyl)-47-dihydro-5-mety^ 4-fenylpiperazin, enantiomer B;

1 -[fJ-(4-klorfenyi)-4,7-dihydro-5-metytpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[t7-(3,4-diklorfenyl)-4f7-dihydro-5-metyl-pyrazoloE1,5-en]pyirmidin-6-yl]karbonyl]-4-metylpiperazin; 7-(3,4-diklorfenyl)-4l7-dihydro-5-metyl-N-(3-fenylpropyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidnv 6-karboksamid;

1 -^-(S^-diklorfenylJ^J-dihydro-S-metyl-pyrazolotl ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(fenylmetyl)piperidin; 1-[t7-(3,4-diklorfenyl)^7-dihydro-5-meryl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(fenylmetyl)piperazin; 1-[[7-(3-klorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karDonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[^-(S^-difluorfenyO^^-dihydro-S-metylpyrazoloIl ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyirmidin-6-yl}karbonyl]-4-{4-fluorfenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-[(47-dihydro-5-metyl-7-fenylpyrazblo[1,5-en]pyrimidin-6-yl)karbonyl]piperazin;

1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-mety!-2-oksopyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-{r7-(213-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; 1*tt7-(2,3-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B; 1-(4-fluofrenyl)-4-[[7-(3-fluorfeny^ yl]karbonyl]piperazin; 14r7-(3,5-diklorfenyl)-4p7-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[(7-cyktoheteyl-4,7Klihydro ,5-en]pyrimidin-6^y1)kait>onyi]-4-fenvfpiperazin;

1 -[|7-(2,3<fiktorfeny1)-47-dihydro ,5-en]pyrimidin-6-ynkarbonyl]-4-feny1pjpera2in; 7-(2,3-diklorfenyi)-47<lihydrD-5-metyl-6-{(4-fenyl-1 -piperazinyl)-karbonyl]pyrazolo[1,5-«n]pyrimidjn-3-kartx>ksy)syre-etylester; 4-[|7-(3,4-diklorfenyi)-47-dihydor-5-metyl^ 1 -piDera-ztnekarboksyisyre 1,1 -dimetyletylester;

1 -[T7-(3,4-diklorfeny1)-47-dihydro-2,5-diiTietylpyrazo ,5-en]pyiimidin-6-yl]kart>onyl]-4-fenytpiperazin;

1 -[[7-(3,4-dildorfenyi)-4,7Kjihydro-5-mety1-2-feny1pyT^ ,5-en]pyirmidin-6-y1]karbonyl]-4-feny1piperazin; 7-(3,4Kliklofrenyl)-47-dihydrc-2,5<limety1-N-(3-fen ,5-en]pyrimidin-6-karboksamid;

1 -H7-<2t3-djklorfenyl)-2-(1,1 -dimetylety1H»7^inydro-5-mety1pyrazolc^1,5-en]pyrimidin-6-yf]kart>o^

1 -[T7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5-mety1i5yTaz^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]karbony1]-4-fenylpiperidin; 7-(3,4<liklorfenyl)-47<llh<y>dro-5-rnetyl-6-{l(3-fenyipropy1)amino]karbonyqpyrazok>[1,5-6n]pyrimidin-3-karbcksytsyre-etylesten 7-<2,3-diklorfeny0-47<l}hydro-5-metyl-6-t(4-fenyl-1 -piperazinyl)-karbonyf]pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-2-karooksy1syre-etytester, 1 -|J3-cyano-7-<2,3<liktorfenyl)-47<lihydro-5-r^ ,5-en]pyirmidin-6-yl]karbony1H-(4'fluorfeny1)piperazin;

1 -tT7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5HTtet^^ ,5-en]pyrimidin-6-yf]kartx)nyf]-4-(4-fluorf^

1 -fT7-(2,3-diklorf enyi)-4,7-dihydro-5-fnetyi-2-(trif luorrnetyi)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yrjkarbon^

1 -|T7-(2,3-diklorfeny1)-4,7dihydro-5-rnety^ ,5-en^>yrimidln-6- <y>Hkarbony1H~(^uorf6nyl)P^razfti, enantiomer B;

1 -tT7-(2,3-djldorfeny1)-4p7<lihydro-2P5<limety1-pyrazoto[1,5-en]pyrlmidin-6-yl]karbonyl]-4-{4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer B;

7- (3,4Kiikk>rfeny1)-47<lihydro-5-m mety1)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4<liWorfenyl)-6-n4-(4-fluorf metylpyrazolc{1,5-en]pyrimki^ (2S)-1 -|T7-(2,3-diklorfeny1)-47-dihydro-5-mety1-2-(tr^ ,5-en]pyrimidin-6-yilkajt>ony1]-2-(metoksymety1

1 -{rj-(2,3-dikJorfeny1)-2-fluor-47-dihy^^ ,5-en]pyrimidin-6-yOI<artK>nyf]-4-{4-fluorfeny1)pjperazin; (2S)-1 -H2-klor-7-(2,3-diWor1eny1)-4 jKlihydro-5-rnetyl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-y1]karbonyl]-2-(metoksymety1)pyrro^ (2S)-1 -{[2-ktor-7-(3p4KJiklorfenyl)-47-dihydro-5-r^ ,5-enJpyirmidln-6-yQI<arbony1]-2-<rnetoksymety1)pyTO (2S)-1-IT7-(2,3-diklor-feny1)-2-fluor-47-dihydro-5-nrrø 6-y1]kait>onyfJ-2-(metoksyTTiety1)pyrrolkdiri;

1 ^^^-dikJærenyO^jHdihydro^.S-dirnetylpyrazolofl ,5-en)pyrim(din-€-yl]karbony1H-(4-fluodeny1)pip«raudn; 14i7-(3,4<liklofrenyt)-4,7<lihydro-2,5-dTO^ ,5-en]pyrimidin-6-yqkarbonyf]-4-(4-fluorfeny1)piperazin, enantiomer A; 1HI7^3,4-di^rfeny1)-4,7-dihydrc>-2l5-dimety1-pyra2ok>[1,5-enlp^ y0karbony1}-4'(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B;

1 -I(7-<3,4-diklorfenyi)-4,7-dihydro-5-metylpyra2olo[1,5-en]pyrimidin-6-yt]karbonyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazrn;

1 -fl7-(2,3-dif luorfeny1)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo{1P5-en]pyirmidin-6-yi]karbonyt}-4-(4-f)uorfeny1)piperazin; 4-[6-[[4-(4-f luorfenyt>1 -piperazinyt]karbony1Hi7-dihydro-5-mety1pyr^ ,5-en]pyrimkJin-7-yf]benzosyre-metytester,

1 -(4-fluorfeny1)-4-rj7-(2-fluorfeny1)-4^ ,5-en]pyrimidin-6-yQkarbonyt]piperazin;

1 -{[7-(2-klorfenyi)-4,7-dihydro-5-metylpyra2olo[1,5^]pyrimidin-6-yl]karbonylJ-4-(4-fluorfenyOpiperazin;

1 -[f7-(2,4-diklorfeny1H.7-dihydor-5-metyi-pyrazolo[1,5-en]pyTimidin-6-y1]kartx>nyl]« 4-(4-fluorfeny1)pjperazin;

1 -{[47-dihydro-7-(2-metoteyfenyt)-5-mety1pyra2olo(1P5-en]pyrimidin-6^yf]karbony1> 4-(4-fkiorfenyl)piperazin; 1-lT7-(2,3-dimetoksyfenyi)-4,7-dihydro-5Hrnetyl-pyrazok)[1,5-en]pyirmidin-6-yi]kartx)nyl]-4-(4-fluorfenyi)piperazin;

1 -[[7-(2,4<limetoksyfenyO-4,7^ y11karbonyfJ-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[T7-(2,5<limetol<syfenyl)-47<lihydor-5HTiety1-pyraiolo^ ,5-en]pyirmkJin-6-yl]kait>onyl]-4-(4-fluorfenvl)pipera2jn; -[[47-dihydor-5-mety^742-{trffto^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]kartx)ny1]-4-(4-fluorfeny1)pipera2jn;

1 -[(47<llhydro-5-metyl-7-(2-metvlfefiyi)pyrazolo[1,5-en]pyrimldln-6-yt]karDonyf]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -n4,7-dihydro-5-met^7-(3-fefi^ ,5-en]pyriJTiidiiv6-yf^art>onyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -{f7-<3,4-dimetol<syfeny1)-47-dih^ ,5-6fi]pyrimldin-6-yf]karbony1H-(4-fluorfenyf)piperazin; 1-[T7-(3,5<limetoksyfenyi)-47^ ,5-enlpyrimklln-6-yl]karbonyf]-4-(4-lfuorfeny1)plperazin;

1 -{[4 J<llhydro-5-met^7-[3-(feny1metoksy)fenynpyrazolo[1,5-efi]pyirmidin-6-y1]karbonyl}-4-(4-fluorienyl)rj}pera2in;

1 -{[4,7-dihydro-7-(3-hydroksyf eny1)-5-mety1-pyrazolo[1,5-en]pyirmldin-6-yt]kartK)ny1H-(4-fluorfeny1)pipera2jn;

1 -(E4,7-dihydro-5-mety1-7-{3-(trff luormety1)fenyføyrazok>[1,5-en]pyirmjdln-6-yHkaitx>nyf>4-(4-f1uorfeny1)pfpera2iri;

1 -[[47Kiihydrc-5-mety1-7-(3-metyrfeny1)pyrazolo[1,5-en]pyTimklin-6-yrjl(arbc)nyil-4-(4-fluorfeny1)piperazin; 14[7-(4-cyanofeny1)-47-dihydrc-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyiimldln-6-ytIkarbonyf]-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -(4-fluorfenyf)-4*I[7-(4-f luorfenyl)-47<lihydro-5-iT»ty1pyTazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]kartx>nyfjpiperazin; N-[4-[6-[[4-(4-lfuorfenyl)-1 -piperazinyl]karbonyfl-4jKi»hy^ ,5-en]pyrimidin-7-yi]fenyl]acetamid;

1 -{[7-[4-(dimetylamino)fenyl]-4 J-dihydor-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyirmjdin-6-y1]kaitx)nyt]-4-(4-fluorfenyl)piperazjn;

1 -n47-dihydro-7-(4-metoksyfeny1)-5-^ ,5-en]pyrimidin-6-yfJkarbony11-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -n47-dihydro-5-mety1-744-(feny1m^ ,5-efiJpyrimldin-6-yl]kart>onyri-4-(4-fluorfeny1)piperazjn;

1 -|J7-(44>utoksyfenyO-47<lihy^ ,5-dn]pyrimidirv^yQkarbc>ny1]-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -[[47-dlhydrc-5HTietyl-7-(2-tlGnyl)pyrazoloI1,5-en]pyrimjdin-6-y11kajtx)nyl]-4-(4-fluorfenyt)piperazin;

1 -[[47<lihydro-5-metyl-7-[4-(trif luorrnetyl)fenyl]pyrazolo{1,5-en]pyrimidin-6-y1]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -Q4J<lihydrc-5-metyl-7-(4-metytfeny1)pyra2olo[1,5-en]pyrimldin-6-yl]karbc)nyl]-4-(4-fluorfenyl)p}perazrn;

1 -{I47-dihydro-5H^etyi-7-(2-ntrrofeny1)pyra2olol1,5-en]pyrimidin-6-yflkart>oiiy^ (4-fluorfeny1)piperazin;

1 •n4,7-dihydro-5-metyl-7-(4-ntrrofenyl)pyra2ok)[1,5-en)pyrimklin-€-yf]l<arDonvr]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[T7-(2,6<lffluofreny1)-4,7-dihydi^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]l<ajrDonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-|T7-(2,4<llfluorfeny1)-47-dihydrc-5-mety1pyTa^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]karbonyf]-4-(4-fluorfeny1)piperazin; 1-[f7-{2,5<lifluorfenyi)-47-dity^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]karfoonyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -[f7-<3,5KJifluorfenyJ)-4,7<lity^ ,5-en]pyrwnidin-6-yl]l<arbonyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -[[47-dihydrc-5-rrætyl-7-[2-(fenylm^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]kartx>nyf]-4-(4-fluorfenyl)pipera2jn;

1 -{rj-(3,4-dimetytfenyl)-47-dihyd^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]karbcf)y1]-4-(4-fluorfenyi)pip«razin;

1 -Q4,7-dihydro-5-rT>etyl-7-[4-(trifluo ,5-en]pyrimidiiv6-yf]kartx)ny1]-4-<4-fluorfeny1)r^rjera2Jri;

1 -fl47^ihydro-5-mety1-7-[3-(triflu^ ,5-enJpyrimkJin-6-yQI<artx)ny1]-4-(4-fluorfeny1)pjrjerazin;

1 -tT7-(3Ktyanofeny1)-47-dihydre-^ ,5-en]pydmidin-6-yill(arDonyrj-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[[47<l»hydro-7-(3-metol<syfenyt)-^ ,5-en]pyrimWin-6-yl]karbony[HH4-^lu<>rteny1)pipera2in;

1 HJ7-(4-klorfenyiH.7<lihydrc-5-mety1pyra20lot1,5HBn]pyrimidln-6-yr]karbonyf]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -n47-dihydrc-5-metyl-7-(4-fenoksyfenyl)pyra2olo{1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -I[4,7<lihydrc-5-metyi-7-(3-nltrofenyl)pyra2olo[1,5-en]pyrimidin-6^yi]karbonyf]-4-(4-fiuorfenyf)piperazin;

1 -{14 J-dihydrc-5-mety1-7-(5-mety<-2-furamy1)pyra20lc{1,5-en]pyrimidin-6-yl]kart)ony1]-4-(4-fluorfenyl)pipera2in;

1 -[[4,7-dihydro-7-(1 H-rmidazol-2-y1)-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyrirnidin-6-yl]karbony1]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[[4t7-dihydro-5-mety1-7-(1 H-pyrrol-2-yl)pyrazolo[1,5-en]pynmkiin-6-y1}karbonyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -tt4 jKllhydrc-5-metyl-7-(2-pyirdiny1)pyrazo4o[1,5-en]pyrimklin-6-ynkart>onyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[[7-(34<tor-4-metoksy-feny1)-47<lihydr^^ ,5-enipyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)pipera2in;

1 -fJ4,7-dihydro-7-(4-metoksy-1,3-berizodioksol-6-yl)-5-mety1pyra2olo[1,5-en]pyrimidin-6-y1]karbcHiy1^

1 -[[47-djhydrc-7-l5-(hydrc4csyrnetyl)-2-f uranyf]-5-metylpyrazolo[1,5-enlpyrimidin-6-y1]karbonyi]-4-<4'fluorfeny1)piperaztn;

1 -I[4,7-dihydro-7-(1 H-indol-3-yl)-5-metyipyra2olo[1,5-en)pyrimidin-6-ynkarD<>nyl]-4-(4-fluorfenyi)piperazin;

1 ^I4,7<lihydro-5-mety1-7-(3i3yirdinyl)pyrazok)[1,5-en]pyrimidin-6-yi]kaitx>nyr]-4-<4-fluorfenyl)pipera2in;

1 -[[47<lihydrc-5-rrietyl-7-(3-kinolinyl)pyra2oloI1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyrj-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[{47<lihydrc-5-rnety1-7-(4-kinolinyl)pyrazolo{1,5-efiJpyrimklin-6-yl]lcaft)onylH-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -{|7-(2,3-dihydro-1,4-benzc<Jioxln-6-ylH.7-dihydr^^ ,5-en]pyrimidin-6-yQkarbony^ 1-{[47KJihydro-5-mety1-7-(2,3,5-tri^ ,5-en]pyrimldln-6-yl]kart>onyl]-4-(4-fluorfenyl)pipera2in;

1 -{[7-(2,5-diklorfenyi)-4 J<lihydro-5-metylpyrazolo{1,5-«n]pyrknidin-6-ynkarDony1]-4-<4-fluorfenyl)piperazin;

1 -(4-fluofrenyt)-4-[[7-(3-f urany1H.7-dihydro-5-mety1pyrazok)[1,5-en]pyirmtdin-6-yqkarbonyfjpiperazin; 1-[T7K2-benzofuarny1)-4,7-dihydr^ ,5-en]pyrimklin-6-y1]karbonyll-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -t747<lihydro-5-mety1-7-(3-mety1b^^ ,5-en]pyrimldln-6-y1]karbony1]-4-(4-fluoil6fiy1)piperazin;

1 -[[4y-dihydro-5-metyi-7-(2-kinolinyl)pyrazolo[1,5-enJpyiimidin-6-yl]ltart>onyfj-4-(4-fluorfenyi)piperazin;

1 -[[47-dihydro-5-mety1-7-(2-ti8iolyl)pyra2olo[1,5-en}pyrimldin-6-yi]karbony1]-4-{4-fluorfenyfjpiperazin;

1 -(4-fluorfefiy1)-4-[T7-(2-fura^ ,5-en]pyrimldin-6-yi]karbc^vl]piperazin;

1 -fl4,7<Jihydrc-7-[3HT)etoksy-4-(fe^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]karbofi^^

1 -^4,7-dihydro-7-[4-metoksy-3-<fenylmetoksy)feny^ ,5-en]pyiimWin-6-ynkartx>nyi]-4-(4-fluoi1en^

1 -Q47-dihydro-5-mety1-7-(2-naftalenyl)pyra2olo[1,5-6fiJpyrimklin-6-yl]kai1X)nyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -[T7-[3,4-bis(fenylmetoksy)feny^ ,5-enJpyrimldin-6-yf]karbonyTH(4-fluorfenvl)pipera2in;

1 "tt7-(1,3-benzc<liolcsol-5-y1)-47-dity^ ,5-en]pyiimidin-6-y1]karbonyQ-4-(4-fluorfeny1)piperazin;

1 -rj7-[3,5-bls(trHluorrnety1)f enyiH.7-dihydro-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyrimldin-6-yf]kartX)nyl]-4-<4-lfuorfeny0pipera2in;

1 -t[4,7-dihydro-5-metyl-7-[5-[1 -mety1-3-(tr1fluorrnety1)-1 H-pyrazol-5-yf]-2-tieny0pyrazolo{1,5-en]pyrimidin^ 1 -[[7-(5-etyl-2-f uranylH.7-dihydro-5nrwty1pyTazolo[1,5-en]pyTlmklin-6-yr]karbonyrj-4-(4-fluorfeny))pipera2in;

1 -rT7-{2,3-dihydro-5-benzof urany1)-4,7<lihydro-5-metyipyra2olo[1,5-en]pyrimkJln-6-y(]kartxDnyiH-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 ^^ bror^ eny^^ l^ hy^ ro- S- metylpyrBzo^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]lcarbonylH-(4-fluorfenyt)piperazin;

1 -H4,7-dihydro-5-mety1-7-[4-(1 -pyrrolidinyf)-fenyfJpyrazolo{1,5-en]pyrimidin-6-yf]karlx>nyt]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[[4f7-djhydro-5-metyi-7-(4-(1 -pyrrolidiny1)-fenyr]pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yt]karoofiyfH-(4-fluorfenyf)piperazin

1 -[[47<lihydræ5-metyl-7-(5-mety1-2-tieny1)pyrazolo[1,5-en]pyrimkjin-6-y1]karbonyf]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -fJ7-(1,3-benzodk>ksol-4-yl)-4,7-dihydro-5-metyl-pyra2olo[1,5-en]pyirmidin-6-yf^aroonyt]-4-(4-fluorfenyf)piperazin;

1 -tf7-(5-Wor-2-tieny1)-4,7<lihydrc>-5HTietyipyTazolo[1,5-en]pyirmWin-€-yi]kanbonyr]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;

1 -[T7-(3,5<llmetyftenyl)-47<lliydro-5HT>etyl-pyTazok)[1,5-en]pyTimldin-6-yi]l<arbonyn-4-(4-fluorfen<y>Opiperazin; 1^-(2,3-diklorfeny1)-47-dihydro-2,5-dimety1pyraiok>I1,5-en)pyirmidin-6-yl]l(artDCfiyl]-4-(4-fluorfenyl)pip«razin;

1 -tr7-(3,4-diklorfenyl)-4jHdlhydro-5-metyli5yraioto ,5-en]pyrimidin-6-yfJkartMny1]-4-{4-fluorfeny1)piperazin, enantiomer A;

1 -H7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyi-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-y1]karbony1]-4-<4-fiuorfenyl)piperazin, enantiomer B;

1 -tT7-<2,3-diklorfenyt)-4,7<lihydro-2,5-dimetyl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-y1]karbony1]-4-(4-fiuorfeny1)pip«razin, enantiomer B;

1 -[[7-(2,3-diklorfeny1)-47-dihydro-2,5-dimety1-pyTazolo(1,5-en]pyrimidin-6-y1]kaitx)ny1}-4-(4-fluorfenyi)piperazin, enantiomer A; 8-[[7-(3,4-diklorf eny1)-4,7-dihydro-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karfoonyl]-1,4-dk>ksa-8-azaspiro[4,5}decan;

1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-pyrazolol1,5-en]pyrimidin-6-yt]karbonyl]-4-(2-metoksyfenyf)piperazin;

1 -[r7-(3,4Hjiklorfenyi)-4p7<lihydro-5-mety1pyrazolo(1,5-en]-pyirmidin-6-y1]karbonyl)-4-[3-(trHloormetyi)fenyl]piperazin;

1 -[[7-(3.4-dfolorfeny1)-4,7-dihydro-5-metylpyrazoio[1,5-en]pyrimidin-6-yi]kartx>nyl]-4-(4-nrtrofenyi)piperazin;

1 -(4-acetytfeny1)-4-[r7-<3,4-diklorfenyl)-4,7<lih^ ,5-en]pyiimkJin-6-yt]lcareony1]piperazin;

1 -(2-ktorfenyi)-4-[f7-(3,4-dikk>rfenyi)-4,7-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yf]karbonyl]piperazin;

1 -lf7-(3,4-diklorfeny1)-4p7Klihydro-5-metyipyrazoio[1,5-en]pyrimidin-6-yQ-karbony1]-4-<4-metoksyfenyt)piperazin;

1 -(3,4-diktorfeny1)-4-l|7-(3,4-d^ ,5-enlpyrimkjin-6-yl]karbonynpipera2in; 1-(3,5KJikk)rfeny1)^-[[7-(3,4^ikIor-feny1)-4.7-<Jihydro-5-rnetylpyra20lo[1,5-enJpyrimkdin-6-yl]kart>onynr^perazin;

1 -(4-klorfenyl)-4-ir7-(3,4-dikJorfenyl)-4 J<lihydrx^5-metyl-pyrazdol1,5-en]pyrimidin-6-yf]kartx>nyt]piperazjn;

1 -(3-ktorfenyi)-4-{r7-(3,4-dildorfeny1)-47<lihydro-5-m ,5-en]pyrimidin-6- yl]karbonyl]pipera2jn;

1 -[T7-(3>4-dildorfeny1)-47-dihydrc-5HTiety1pyra^olc^ ,5^n}pyrimidin-6-yl]car-bonyf]-4-(3-metol(syfeny1)piperazin;

1 -[[7-(3,4-dikk)rfeny1)-4,7-dihydix>-5-mety1pyi^olo{1,5-en^yrimidln-6-yl]car-bc>ny1]-4-(4-metylfenyl)piperazin;

1 -[T7-(3,4-diklorfenyO-47-dihydro-5-metylpvra2olo[1,5a]-pyrimWin-6-yi]car-b6nyil-4-[4-(trilfuorrnetyl)fenyf|piperazin;

1 -[r7-(3,4-dikk>rfenyl)-4 J<Jihydro-5-metylpyrazolo{1,5-en]pyrimjdiiv6-yfJcar-oonyl}-4-(2-fluorfeny1)piperazjn;

1 -[|7-(3,4<lildorfenyl)-4,7-dihydr^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]car-bony1]-4-(3,4-dimetyrfenyl)pipera2in; 1-[[7-(3,4<liklorfenyl)-4p7<lihydro-5Hrnety1pyra^olo{1,5-en]pyrimidjn-6-y1]caj-bonyl]-4-(3,4Kiimetytfenyl)pipera2in;

7- (3,4-diWorfeny1)-N-[2-[(4-fluorfenyt)ajTiino]ety1H en]pyrimidin-6-karboksarnid; 4-{T7-(3,4-diklofrenyt)-4,7-dihyd 1 -piperazinekarboksylsyre fenylmetylester, 7-(3,4-diktorfeny1)-N-etyl-N-[^ ,5-en]pyrimkJrn-64^rt>oksarnid; N-[(3-klor-4Hrnetoksyfeny1)me^ pymzolo[1,5-en}pyrimWrr»-6-l(artx)ksamld;

1 -(1 ,3-benzc4ioksol-5-y1mety1)-4^^ metylpyrazolo[1,5^n]F^rimidin-6-ynkarocriy1]rjir>erazin; 4-{f7-(3,4-diWorfeny1)-47-dihydro*5-mety1pyT^ 1-piperazinekarboksylsyre-etyiester; 14[7-(3,4-djWorfenyi)-4,7KJihydro-5-mety1pyiBiolc^ ,5-6n]pynmidin-6-yqi<art>onylI-4-{2-pyridlny))pjpera2in; (2$H-fT7^3,4<liWorfenyO-47-<lih^ yf]kaitx>nyi>2-(metoksymety1)pyrrdidin

1 -[Bis(4-fluorfeny1)-iOTtyi]-44[7-<3,4-d^^ .5-en]pyrimidin-6-y1]kartx)nyfJpipera2in;

1 -ff7-(3,4<likk>freny1)-47-dihydro-5^ ,5-en]pyrimidiiv6-yl]car-bonyfl-4-(2-furanytkartx>nyl)piperazin;

1 -cykloheksyl-4-{r7-(3,4-dikloffen^^ ,5-en]pyrirnidjn-6-y1]kart>onyflpip8razin;

1 -[T7-(3,4<liWorfeny1)-47-dihydro-5-^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]kaitX)nyl]-4-{2-metoksyety1)piperazin;

1 -[T7-(3,4-diWorfeny1H»7-dihyd^5-metyipy^ ,5-en]pyrimidin-6-yt)kaibonyf]-4-(9H-fluoren-9-y1)piperazin; (2R)-1 -[T7-(3,4<lildofrenyi)-47<lihydrc^5Hrn8ty1-pyiBzolo[1,5-en]pyrimldin-6-ylJcar-lx>ny1>2-(metoksyrnety1)pyrrolidin; 1 -fT7-(3,4-diWorfenyl)-47^ihydrc-5-metylpyra^ok)[1,5-en]pyrimidin-6-y1]car-bonyri-4-(2,3-dimetytfenyl)piperazin;

1 -{r7-(3,4-diWorfenyl)-47<lihydro-5-mety1pyTazolo{1,5-en]pyrimidin-6-yl)car-b<>ny1]-2- piperkiin-karboksylsyre-etylester

1 -p-(3,4-dildorfenyl)-47-dihydro-5-mety1pyra2olo{1,5-6n]pyrinnidin-6-yl]car-bonyl]-N,N-dietyt-3-piperidinel<art)0ksarriid;

1 -tr7-(3,4-diklorfeny1)-4,7KJihydrc-5HTiety1pyra^olo[1,5-en]pyrimidin-6-vl]car-bonyl]-3- piperidin karboksyteyre-etylesten

1 -{[7-(3,4-diklorf eny1)-4jKlihydix>5-nietylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yf]car-bony1]-3- metylpipeiidrn;

1 -fJ7-<3,4-djklorfenyl)-47-dihydro-5-metyJpyra2olo[1,5-en]pyiimkJln-6-yQcar-bony11-3,5-dimetylpiperidin;

1 -{I7-(3,4-dildorfenyf)-4 J-dihydro-5-metylpyrazolo{1,5-en]pyrirnidin-6-yl]car-bonyrj-4- hydroksypiperidln; 4-(4-klorfenyl)-1 -[r7-(3P4<liklorfenyi)-47<lihydro-5-mety1-pyra^ ,5-en]pyrimidin-6-yf]kartx>nyl]-4-hydroksypiperidin;

1 -[[7-(3,4-dikk)rfenyl)-4 J-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimldin-6-yncar-oc>ny1]-4-piperidin karboksylsyre-etylester, 1 -[T7-(3,4<likk>frenyi)-4,7-dihydrc^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]karbonyl]-4-metylpipendin; 1 -[TT-^-diklorfenylM.T-dihy^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]laiitx)nyfl 1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 1 -[T7-(3,4-diklofreny1)-4,7<lihvdr<^ ,5-©n]-pyrimidin-€-yf]tørtx)nyi]-decahydrokinolin; 2-[p-(3,4-diklorfeny1Hi7-dihydro-5-iTrøty1pyTBi ,5-en]pyrimkdirv-6-y1]kart>ony1]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 1 -TJ7-(3,4-diklofreny1)-47<Jihydr©-^ ,5-en]pyrimkJin-6-yf]kartx>nyf]-4-propytpiperidin; 1 -{r7-(3,4KJiWofreny1)-47<Jihydro^^ ,5-en]pyrimkjin-€-yrjkartx>ny1]-4-(hydroksydifeny1rnetyl)piperidin; 7-(3,4-dikloireny1)-N-{(2-fluor-fe^ en]pyrimidin-6-kartx>ksamid; 2- rj7-(3,4-dildorfenyl)-47-dihydr^^ 2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[3,4-bJjndol; 7-(3,4<lildofrenyl)-4J-dihydro-5HTi6lyl-N-{2-(feny1am en]pyrimidin-6-karboksarnid; (2S)-1 -I[7-(3,4-diklorfeny1)-47<lihydør-5-mety1-pyrazo(o[1,5-en]pyirmldln-6-y1]lcarbony1]-2-{(feny1amino)^ Nntykloheksy1-7-(3,4-diWorfeny1)^ ,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 3- [T7-(3,4-dildoiTenyl)-47-dihydrc^^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyfjtiazol; 1 -If7-{3,4<liklorfenyf)-4,7<lihydro-5HTjety1pyrazolo[1,5-an]pyirmldin-6-yQkarbonyll-3,4-dihydro-1H-lndol; 1 -[T7-(3,4<lildorfeny1)-47<lihydro-5^ ,5^njpyrimidin-6-yf]karixxiyf]azetidin; 1 -[f7-(3,4-diklorfenyf)-4 J<lihydro-5-metylpyrazolo[1,5-€n]pyirmidin-6-yip<arbonyl]heksahydro-1 H-azepin; 1 •[[7-(3,4Klilo^rfenyl)-4p7-dihydro-5Hrnety1pyra2olo{1,5-en]pyrimidin-6-yl]car-bonyfjoktahydroazocln; 1 -[F-(3,4-diWorfeny1)-4,7<lihydrc^ ,5-efi]pyi1midjn-6-y0katr)onyrj-1,2,3,6-tetrahydropyridfn; 7-(3,4-diklorfeny1)-47dihydro-N,5-dir^^ en}pyrimidin-6-karboksamid; N-{[7-{3,4<JiWorfenyQ-47diyt^ ,5-en]pyrimøtirv^y11kart^ N-(fenylmetyl)glycin etylesten trans-7-(3,4-dlklofrenyt)-47-dihydi^ en]pyrimkjin-6-karbo4csajT)de; 1 -[r7-(3,4-diklofreny1)-4,7<lihydcr^^ ,5-en]pyrimidin-€-vl]kart)onyf]-2-iTiety1pyrrolidin; 1 -{I7-(3,4KJildorfenyf)-47-dlhydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimklln-6-yl]l<artx)nyl]-2HTi6tylaziridin; (2S)-1 -[[7-(3,4-diklorf enyi)-4,7-dihydro-5-metyipyrazolo(1,5-en]pyrimklin-6-yl]kaitx)nyfJ-2-[[(2,6-dimetyffenyl)amirK)]m©ty 7-(3,4-dcftorfenyf)-N-ety1-47-dih^ en]pyrimidin-6-kaitx>ksarnid; 7-(3,4-diktorfeny1)-47Klih<y>drcHN,5-dimet<y>1-N-t(1 R)-1 -feny1ety1]pyrazolo{1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfenyt)^7-dihydro-N,5-dimetyl-N-{(1 S)-1 -fenyletyr]pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksarnid; 6- {f7-(3,4-diktofreny1)-47<lihydr^ 1,3,3-trimety1-6-azabicyklo[3,2J]oktari; 7- (3,4-dikk>rfenyl)-N-(heksahydro-1 H-azepin-1 -yO-4,7<lihydro-5-metylpyrazok)[1,5-en]pyrimidin-6-kartoksamid; 1 -[[7-(3,4<likk)frenyl)-47-dihydro-5-mety1pyrazolo{1,5-enJpyirmidin-6-yf]karbonyl]aziridin; 14T7-(3,4-diWorfenyi)-47Klihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyirmldrn-6-y1]kart)onyl]oktahydro-1 H-azonin; (2R-trans)-1 -[T7-(3,4-dildorfefiy1H7-dih^ ,5-en]pyTimidin-6-yQlcaitx>ny1]-2,5-i^(metcksyrnety1^ (2S-trans)-1 -[T7-(3,4-dildorfeny1)-4,7-dihydr^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]kart>onyi]-2,5-bis-(iTietoksymeryi) 1 -trjK3,4-diWorfenyO-4,7-dihydro-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyrimldji>^yfJetr1x)nyl]-L-proltnamid; 1 -[T7-(3,4-diklorfenyi)-47-dihydro-5-iTiety1pyTa^olo{1,5^nlpyrrrnidin-6-yl]kartx)nyi]-D-prolinamid; 1 -[T7-(3,4-dlklorfenyl)-47-dihydro-5-metylpyraz ,5^n]pyrimidin-6-yip<artx)nyi]-2,3-dihydro-2-metyM H-indol; 1 -[T7-(3,4-diWofreny1)-47KJih^ ,5-en]pyrimidin-6-yl}karbonyf]-2,3-dihydro-5-nrlro-1 H-indol; 1 -p-<3,4-diklorfenyi)-4,7-dihydr^ ,5-enJpyrimklin-6-yl]karoonvl]-2,3-dihydro-6-nitro-1 H-lndol; 4-[T7-(3,4-dildofrenyO-4,7-dihydor-5-mety1-pyra^ ,5-en]pyirmidin-6-yl]kartx)nyt]tiorriorfolin; 1 -[TJ-(3,4-diklorfenyl)-47<lihydro-5-mety1py^ ,5-en]pyrimidirv^ynkarbonyf]-L-prolin metylester; (2S)-1 -p-(3,4Kliklorfenyl)-4,7-dihydrc-5-metyl-pyra2olo[1,5-en]pyirmidin-6-yt]karbony0-2-<metoksymetyl)pyrrolidin, enantiomer A; (2S)-1 -{^-(S^iWofrenylJ^J^ihydro-S-metyt-pyrazoloIl ,5-en)pyirmidin-6-y1]karbonyi>2-(metok8yTriety1)pyrrolidin, enantiomer B; 1 -n7-(3,4-dikk>rfenyt)-4,7-dihydro-5-metylpyrazok)[1,5-en]pynmidin-6-y1^artx>nyl}-L-proJin 1,1-dimetyietylesten 1 -{r7-<3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimklin-6-yfJkartX)nyl]-N-(2-naftalenyi)-L-prolinamid; 1 -[T7-<3,4-diklorfenyl)-47<lihydro-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyrimkJin-6-yi]karDonyl]-1,2,3,44etrahydro-2-metylkinoiin; 1 -tT7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5-metvlpyrazolol1,5-en]pyirmidin-6-y1^rbony1]-6-fluoM ,2,3,4-tetrahydro-2-mety1kirK>lin; 1 -trj-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yf]karbonyl]-L-prolin fenylmetylester; 1 -fJ7-(3,4-diklorfenvl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazok>[1,5-en]pyirmidin-6-yl]karbonyn-D-prolin fenylmetylester; 1 -tT7-(3,4-diidorfeny1)-47<lihydixh5-metyt-pyra2olo[1,6-en]pyTimidin-6-yiJkart)onyrj-4-hydroksy-L-prolin fenylmetylester; 1-tT7-(3,4<liklorfenyl)-4,7<lihydro-5-metyJpyra20lo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4^4-fluorfenyf)-2-metylpiperazin; 3- ktor-N-cvkloheksyl-7-(3,4-diWorfe ,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 4- [[3-kk>r-7-<3,4-diktorfenyfH.7-dihydro-5-metyl-pyi^ ,5-en]pyirmidin-6-y1]kart)onyl]-tiomorfolin; 1 -tt3-ktor-7-(3,4-diklorfenylH.7-dihydro-5-metyVpyra20lol1,5-en)pyirmkiin-6-yf]karbonyfj-2,3-dihydro-1 H-indol; 1- [[3-ldor-7-(3,4<liklorfeny1)-^ yi]karbony1]heksahydro-1H-azepin; 14J34<k>r-7-(3p4<liklorfenyl)-47^ih^ ,5-en]pyrimldin-6-y1]kaifjonyl]-oldahydroazocin; 1 -fl3-kk>r-7-(3,4-dikloif eny1)-47-dihydrD-6-metytpyra2olo{1,5-en]pyirmidin-6-yt]karbony1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-ktor-7-(3,4-diWorfeny1M7-diyt^ SM -fenyletyl]-pyra20lo{1,5-en]pyrimidin-6-karDoksamid; 3-klc*-7-(3,4-diklorfeny1)-47<M R)-1 -fenytetyQ-pyrazo4o{1,5-enlpyrimidin-6-kartK)ksamid; 1 -{f7-(3/4-dikk>rfenyl)-47-dihydrc-5^ ,5-enJpyrimklin-6-yl]-kartx)nyl]-2-(metoksymety1)piperidin; [(3R)-1 -{f7-<3f4-diklorfenyl)-47KJihydro-5-mety1-pyf^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]karb<X)yl]-3-pyrrolidinyrjl(aorarninsyre 1,1 -dimetyettylester; [(3S)-1 -{r7-(3,4-diklorf©nyl)-4 J-dihydor-5-metyl-pyratf olo{1,5-en]pyirmidin-6-yl]kar1x)nyl]-3-pyrrolidinyl]karbaminsyre 1,1 •dimetyletylesten (3R)-1 -^-( SA^^^ enyl^ J^ ihydro- S- vnet^- pynzol^ ,5-en]pyrimidin-6-yJ]kartx>ny1J-3-(diniery1arnino)pyrrolidin; N-(1 -[r7-(3,4<lilclorfeny1)-4,7-dihy^ ,5-©n]pyrlrnidin-6-yT]kartxx)yTJ-3-pyrrolidinyfJacetamid; N-[1 -tT7-(3,4-diWorfenyi)-4,7<lihyd^ ,5-en}pyrimidin-6-yl]kartx^yf}-3-pyriT)lidin^ 3- ldor-7-{3-klorfeny1)-NK^Iohete^ ,5-en]pyrimkJin-6-karbc4<samid; (2S)-1 -H3-klor-7-(3,4-dikk>rfenyl)-4 J-dihydro-5-metyi-pyrazolo[1,5-en]pyrimklin-6-yJ]l<arocmyn-2-(rT>etoksymetyi)pyn-olidin; 1 -[[3-klor-7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-d^ ,5-en)pyrimidin-6-yl]kart>ony11-<l6cahydrc4dnolin; 2- Tj3-klor-7-(3,4-diklorfeny1)-47-diiydro^^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbony1]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoKn; 4- [[3-kk>r-7-(3-klorfeny1)-4,7-dih^^ ,5-enJpyrimidln-6-yf^arbonyOtiomorfoljn; N-cyklohel<sy1-7-(3,4<likk>rf^ (trif luormety1)pyrøok>[1,5-^ 1 -[[7-(3,4-diWorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyirmidin-6-yl]karbonyl]azacyklotridecan; 9-ir7-{3,4-diklofrenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyrim yl]karoonyl]dodecahydro-1H-fluoren; (2S)-1 -[[7-(3,4-dikiorfenyl)-47-dihydro-5-m^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]karoonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin; 1-[[34xlor-7-(3-klorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyirmidin-6-yl]karbonyl]heksahydro-1 H-azepin; 1 -[[3-klor-7-(3-klorfenyl)4,7-dihydro-5-metyl-pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yQkarbonyl]oktahydroazocin; 1-[[3-klor-7-(3-klorfenyl)-47-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrim yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-klor-7-(3-klorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimetyl-N-t(1 S)-1 -fenyl-etyl]pyrazolo[1,5-en]pyrimidtn-6-karboksamid; (2S)-1 -[[3-klor-7-(3-klorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolot1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin; 1- [[3-klor-7-(3-klorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolot1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]decahydrokinolin; 2- [[3-klor-7-(3-klorfenyl)-47-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 1 -[[3-klor-7-(2,3-diklorfenyl)-47-dihydro-5-fnetylpyrazolo[1,5-en]pyirmidin-6-yl]karbonyl]heksahydro-1 H-azepin; 1 -[[3-klor-7-(2,3-diklorf enyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazo(o[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; (2S)-1-[[3-kior-7-(2,3-diklorfenyl)^^^ yl)karbonyl]-2-{metoksymetyl)pyrrolidin; 1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1 -[[7-(3p4-diklorfenyl)-47<lihydro-5-^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]heksahydro-1 H-azepin; 7-(3,4-dikiorfenyi)-4,7-dihydro-N,5-di-metyi-N-[(1 S)-1 -fenyletyl]-2-(trifluormetyi)pyrazololl ,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklofrenyi)-4,7-dihydro-N,5-dimetyl-N-[(1 R)-1 -fenyletyl]-2-(trifiuormetyi)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-{3,4-diklorfeny1H.7<lihydr^^ en]pyrimtdin-6-kartx>ksamid; 7-<3,4Kiil<torfeny1)-NIN-bis(2-etoksyet^ en]pyrimidin-&kart>oksamM; 7-(3,4-dikk>rfefiy1)-47-dlhydro-N-(2-metc^ en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4KliWorfeny1)-4,7<lihydro-N-(2-metoksyetyl)-5-r^ ,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 2-U3-ktor-7-<2,3-diklorfeny1)-47^ihydro-5-mety1py^ ,5-en]pyirmidin-6-yi]kartx>ny1]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 1 -fl3-ldor-7-(2,3-diklorfefiyt)-47Kiir^ ,5-en]pyrimidin-6-yf]karbonyi]oktahydroazocin; 34dor-7-(2,3-diktorfeny1)-4,7<lihydro-N(5-dirnetyl-N-[(1 S)-1 -fenyletylj-pyrazololl ,5-en]pyrimidin-€-kartx>ksamid; 34dor-N<ykloheksyi-7-(2,3-diklorfe^ en]pyrimdin-6-karboksamid; 7-(3,4-dikotrfeny1)-N-etyl-4,7<lihydro-^ en]pyrimidin-6-karboksamid; N-p-(3,4-dikk>rfeny1)-4,7-dihydro-5-n^ N-metylgiycin etytester, N-fl7-(3f4<likk>rf©ny1)-47<lihydro-5-mety^^ N-metylglycin 1,1 -dimetyletylesten N-IT7-(3,4-dildorfenyi)-4,7Kiihydro-^ N-(2-etoksy-2-oksoety1)glycin etylester; 1 -[^-(S^^liklorfenyO^J^Iihydro-S-metylpyTazololl ,5-enlpyrimidin-6-yl]karbonyfl-2-<3-pyridlnyl)piperidin; 1 -|T7-(3,4-diktorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyipyra2olot1,5-en]pyrimidin-6-yllkarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylkinolin; 14J7-(3,4-diWorfenytH»7-dihydro-5-metylpyra2olo[1,5-en]pyrimidin-6-yQkarbony1]-2-propylpiperidin; 1 -{F7-(3,4-diWorfeny04,7-dihydix)-5-mety1pyTa^ok)[1,5-en]pynmidin-6-y1]lcarbonyi]-2-[(diety1amino)rnetyi]piperidin; 7-(3,4-diWorfeny1)-4p7-dihydro-5^me^ 6-karboksamid; 1-t(7-cyMopropyl-4J-^ (4-fluorfeny1)piperazin; 1-[[47-dihydro-5-mety1-7-(1-metylet^ ,5-en]pyrimidin-€-yl]kaitx)nvl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin; (2S)-1 -{[4,7-dihydro-5-metyl-7-(1 -metytetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimkdin-6-y1]kartx>nvl]-2-{metoksymety1)pyiTolkdin; 1 -K4,7-djhydro-5-metyl-7-(1 •metyletyt)pyrazolo[1,5-en]pyrimkjin-6-yqkarbonyf]-2,3-dihydro-1 H-indol; 1 -[[4,7-dihydro-5-metyl-7-(1 -metyletyl)pyrazolo{1,5-en]pyTimidin-6-yt]karbony1]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-[T7-(3,4-diklorfeny1)-47-dihydro-5-rrrø^ yrjkarbonyfjtiazolidin, enantiomer A; 3-[T7^3,4<llklorfeny1)^p7-dihydro-5^etyipyar20lo{1,5-en]pyrimldin-6-yl]karbonyl]tiazolidin, enantiomer B; 7-(3,4-diklorfeny1)-4,7<iihydor-Nl5-dime^ 6- karboksamid; 7^3,4KJiklorfenyi)^jKlihydro-N,5Klimetyi-N-(2-feny1etyl)pyra20lo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7- (3,4-diklorfenyi)-47-dihydro-5-mety1-N-(2^ ,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; (2S)-1 ^-(3,4-dikotrfenyi)^7<fihydor^mety1pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-y1]kartx>ny1>2-(fenoksymety1)pyTrolidin; (2R)-1 -|T7^3l4<liklorfenyl)^,7Kiihydro-5^ety1pyra2olo[1,5-en]pyirmidin-6-y1]karbonyi]-2-(fenoksymetyt)pynroiidin; (2S)-1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyirmidin-6-yi]kan^nyQ-2^(4-fluorferK>ksy)metyl]pyrrolidin; (2R)-1 ^-(3,4-diklorfenyl)^7^ihydro-5-mety1pyTazok){1,5-en]pyirmidkv6-yi]kartx)nyl]-2^(4-fluofrenoksy)metyqpyrrolidin; 7-(3,4-diklofrenyl)-47-dihydro-N-<2-metoksyetyO-5-m^ 6-karboksamid; (2S)-1 -tr7-(3,4-diklorfefiy1)-4 J-dihydro-5-mety1pyrazok)[1,5-en]pyrimidin-6-yQkarbony1]-2-(hydroksydifeny1metyl)pyrrolidin; (2R)-14(7-(3,4-diWorfeny1)-4,7-dihydro-5-metylpyra20lo{1,5-en]pyirmidin-6-y1]l<arbonyq-2-(hydroksydr1eny1mety))pyrrolidin; 1 -ff7-(3,4-diklorfenyl)-47^ ,5-en]pyrimldin-6-yOkartx)nyrj-2-(3-pyridiny1)pyrrolidin; (2S)-1-(T7-(2,3<lildorfenyl)-47-dihydro-5-mety1py^ ,5-en]pyirmidin-6-yf]kartxMiyf]-2-(irætc4csymety1)pyrroW 1 -[T7-(3,4-dikk)rfenyl)-4,7-dihydixh5-metyipyTa^d ,5-en]pyrirnidin-6-y1]kart>onyq-2- fenylpyrrolkjin; 3- [|7-(3,4-diklorfeny1)-47^ihydixh5-mety1pyT^ ,5-enlpyrimidin-6-yl]car-bonyrj-2-fenyttiazolidin; 3- [T7-(3,4<liWorferry04,7-dih^^ 2-tia2olidinekartx>ksylsyre-metvlester; 7-(3,4-dikloifenyf)-4J<lihydrc-N^^ enk)yrimidin-6-kartK)lcsamid; 7-<3,4-diklorfeny1)-N-etyi-47Kjihydro-5HTiety1-N-(3-feny1 er»lpyrimidin-6-kartx)ksamld; 7- (3,4-dikk>rfeny1)-4,7<lihydrc-5-rr^^ ,5-en]pyrimidin-6-karooksamid; N-buty1-7-(3,4<liklorfenyl)-4,7-dih^ en]pyrimidin-6-karrjo-xamid; 2-(4-ldoffeny1)-3-[f7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro^ ,5-en]pyrimkjin-6-yi]karbonyl]tia2oltdin; N-(CyWopropy1metyl)-7-<3,4-diklc^ en]pyrimidin-6-karboksarnid; 1 -p-(3,4-diklorfeny04,7-dihydro-5-mety1pyT8iolol1,5-en]pyTimldin-6-yl]karbonyl]-4- (2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazol-1 -y1)piperidrn; 8- [T7-(2,3-diWorfeny1)-47<lihydr^ 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro{4,5]decan-4-on; 4-(4-klorfenyl)-1 -[^-(S^-diktorfenylHJ-dihydro-S-metyl ,5-©nJpyrimidin-6-yf]karrx>ny1]-1,2,3,6-tetrahydrcf)yridin; 1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-4 J-dihydrc-5-metylpyrazotoI1,5-en]pyrimidin-6-ylJcar-bonyl)-2-(2-fenyletyl)pyrrolidin; 1 -d7-(3,4-diklorfenyl)-4 J-dihydro-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyrimkJ»v6-yllcar-bonyf}-2-(4-metoksyfenyt)pyrrolidin; 1 -[F-(3,4-diWorfenyl)-4,7<lihydrch^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]car-bonyl)-2-(2-metc4csyfeny1)pyrrolidin; (3R)-1 '[^-( SA^^ tieny^ J^ V^^ S- n^ t^ pyrazololl ,5-enlpyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-fenoksypyrTolidin; (2S)-2-[(Cykloheksyloksy)mety1]-1 -[T7-(3,4-diktorfenyiH7-dihydro-5-me pyrazolo(1,5-en]pyrimidin-6-yl]karto^ 1 -[f7-(3,4-diklorfenytH.7<lihydro-5-mety1p ,5^n]pyrimidirv^-yf]car-bonyl}-2-(feny1metyl)pyrrolidin; (2S)-1 -{f7-<3,4-diklorfeny1)-47-dihydro-5-met^ ,5-en]pyrimidirv6-yqkarfocfiyq-2-(fenok8yrnetyl)pyrrolidin, diastereomer A; (2S)-14f7-(3,4<lildorfenyi)-47-dihydro-5-mety1pyrazolo{1,5-en]pyirmidin-6-yl]kart)onyl]-2-(ferMDksymety1)pyiToikjin, diastereomer B; 1 -fT7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyra2ok)[1,5-en]pyrimidin-6-yQcar4x>nyl)-2-(3-metoksyfeny1)pyrrolidin; (2S)-2-(Butoksymety1)-1-[r7-(3,4-dikk>rf^ en]pyrimidin-6-y1]kait>ony1]pyrrolidin; 1 -tT7K3,4-diktorfenyl)-47-dihydro-5-metylpyra2oiol1,5-en]pyrimidin-6-yi]karbonyf]-2-(2-tieny1)pyrrolidin; 1 -Q7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazok)[1,5-en]pyrimidin-6-yrjkart)onyl]-2-(4-pyridiny1)pyrrolidin(2S)-1-[p-(3,4-dikk>rf^ en]pyrimidin-6-yqkailK>nyi]-2-{(metoksym (2S)-2-(1 H-berizimidazol-1 -ylmetyl)-1 -[[7-(3,4-diidorfenylH.7-dihydro-5-metylpyrazolo{1,5-en]pyrimidin-6-y1}karbonyqpyrrolidin; 1 -fJ7-<3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-mety1pyra20lo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-furany1)pyrrolidin; 1 -[f7-(3,4-dikJorfenyO-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyTimidin-6-y1]karbonyl]-2-(2-pyridinyl)pyrrolidin; (3S)-1 -(TJ-(3,4<iikk)rfenyl)-47-dihydrc-5-mety1pyra2olo{1,5-en]pyirmidin-6-yi]kajbonyi]-3-fenoksypyrroHdin; (3S)-1 -{r7-(3,4-diklorfefiyi)-47KJihydro-5-mety1pyTa2olo{1,5-en]pyrimkJin-6-y1]kartx>ny1]-3-ferK>ksypyrro(idin; (2S)-1 -fT7-(3,4-diklorfeny1)-47-dihydro-5-metyl-2-(trif luormety1)pyrazok)[1,5-en]pyrimidin-6-yi]karbony1]-2-(^^ enantiomer A; (2S)-1 -n7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5-metyt-2-(trif luormetyl)pyra2olo(1,5-en]-pyrimidin-6-yl]karbonyf]-2-(metoksymety1)pyrrolidin, enantiomer B; 1 -[[/-(S^-diklorfenylJ^^-dihydro-S-metylpyrazoloIi ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolin; 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-N-[{1 R)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-5-metyl-2-(trifluorrnet<y>l)p<y>razolo[13-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-N-(2(3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4,7-dihydro-5-m (trifluoirnet<y>l)p<y>razolo[1,5-en]p<yr>imidin-6-karboksamid; N-Ip-(3,4-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-2-(trifluom en]pyrimidin-6-yl]car-bonyl]-D-fenylalanin metylester; 7-(3,4-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metyl^ (trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksarnid; 7-(3,4-diklorfenyl)-47-dihydro-5-mety^^ (trifluometyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-{3,4-diklorfenyl)-N-(2-furanylmetyl)-4,7-dihydro-5-mety^ (trtfluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-N-[(3,4^ (1rifluorTnetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrirnidin-6-karboksamid; 7-{3,4-dikloffenyl)-47-dihydro-N-[(2R)-2-(metoksymetyl)-1-pyrrolkdin^ (trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrirnidin-6-karboksamid; 7-(3,4-dtklorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-N-[(tetrahydro-2-furan (trifluorrnetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-kamoksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-N-t{1 S)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl]-5-metyl-2-(trif luormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-N-[2-(3,4-dikiorienyl)etyl]-4J-dihydro-5-metyl-2-(trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metyl-2-(trifluormetyl)-N-t[4-[(trifluormetyl)tio)fenyl]m^ (2S)-1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-47di-hydro-5-metyl-2-(trifluormetyl ,5-en]pyrimidin-6-yl]karl»nyl]-2-(1-pyrrolidinylmetyl)-pyrroiidin; 1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolot1 ,5-en]pyrimidin-6-yllkarbonyl]-4-(1-naftalenylsulfonyl)piperazin; 1-[[7-{3,4-diklorfenyl)-47-dihydro-5-metylpy^ 4-[(4-etyrfenyl)sulfonyl]piperazin; 1-[(4-brom-5-klor-2-tienyl)sulfonylH-[t7-(3,4-dikiorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyipyrazolo[1,5-en]pyrimi-din-6-yl]karbonyl]piperazin; 14J7-(3,4-diktofrenyl)-47-dihyd^ ,5-en]pyrirnid3r>6-yl]car4x)nyfj-4-[[2-(trifluormetoksy)fenynsurfc^yi]piperazin; 1-[(5-ldor-3-metyibenzo|>]tiofen-2-y^^ metylpyrazok>[1,5-en]pyrimidin-6-yfJkarbo^ 1 -{r7-(3,4-dikk)rfeny1)-47-djhydrc-5-iTrøty1pyTa^ ,5-€n]pyrimkdin-6-yfJkartx>ny1]-4-[(3-metc4csyfeny1)kartx>nyi]pirjerazin; 1 -{T7-(3,4-dndorfenyQ-47<lihydor-5-metylpyTaiolo[1,5-en]pyrimkJin-6-yf}car-bonyf}-4-(1 K)kso-3^enyl-2-propeny1)piperazjn; 1 -[T7-(3,4-dilaorfeny1)-47-dihydiXh5-metyipyra^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]car-bonyl}-4-(4-pyrkiiny1kaorony1)piperazin; 1 -tT7-(2,3-d(kJorfeny1)-47<liiydr^ ,5-en]pyrimidin-6-yt]kart>ony1]-4-fenyk>iperazin; 1 -[[7-(3,4-diklorfenyl)-4 J-dihydro-4,5-dirrrøtytpyrazolo[1,5-en]pyTimidin-6-ylJkartx)n<y>1]-4-(4-fluorfen<y>l)iera2in; 1 *[r7-(2,3KJikJorfeny1)-4>7<l^ydro-4P5<limetyipyr^ ,5-enJpyirmidin-6-y1]karbonyrH-(4-fluorfenyr)pipera2jn; 1 -[[7-(2,3-dikotrfenyi)-4,7<lihydrc^,5-dir^ ,5-€n]pyrimkjin-6-y1]kariX)nyfJ-4-(4-fluorfenyt)pip«raiin1 enantiomer B; 1 ^^2,3-diWorfenyl)^p7-dihydro4f5<limetylpyrazolo[1,5-en]pyirmklin-6-yf]kanbony1]-4^4-flLK)rfenyi)piperazin, enantiomer A; 1 -[|7-(2,3^ildorfeny1)^,7-dihydro-2,45-trimet<y>1yira^olo(1,5-en]pyirmidin-6-yQI<arbonyfH-(4'fluorfeny1)piperazin; 1 ^-(2,3^ilofrfeny1M-[(4-f luorfenyt)r^ ,5-en]pyrimtøm-6-ynkarbonyf]^(4-flu^ 7-(2,3Kliklorfeny1)^4^4-fluorfeny1H^ dimetylpyrazolc{1,5'en]pyrimidin-4<7H)-eddiksyre-etvlesten 7-(2,3<likk)rfeny1)^II4K4-fluorfenyl)-1-pipera^nyrjte tetrametylpyrB2do{1,5-enlpyrimidin-4(7H)-acetamid; 1 ^-(2,3^ikk>rfenytM-[2-(dimety1amlrK>^ ,5-en]pyrimidin^y1]kaoronyi]^(4-fluorfen 1 ^4-(CykJopropy1metyl)-7^2,3-diklofreny1H7^ ,5-en]pyrimidin^yl]kart>onyfH-(4-fluorfenyi)piperaz^ 7-(2,3-dikJorfenyl)-6-[I4-(4-f1uorfenyl)-1 -pipera^yt]karbonyf]-N,N,2,5-tetrametylpyrazolo[1,5-enJpyirmidin-4(7H)-kartK>ksajTiid; 1-[r7-(2,3-ditøorfeny1)-4,7-dihydro-4-m^ en]pyrimidin-6-y1]kait>on 1 -[[7-(2,3-diklorfeny1)-4,7-dihydro-5-(trffl^ ,5-en]pyrimkJin-6-yQkarbonyf]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1 -[f7-{2,3-dikJorfenyf)-4,7-dihydro-2-mety1-^^ ,5-en]pyrimidin^y1]karbonyf]-4-{4-fluorf^ 14r7-(2,3^iWorfenyO^,7KJihydro-2,4^imety1-5-(trif luorrnetyl)pyrazolo{1,5-en]pyrimkiin-6-y1]kartx*iy1]-4-{4-fluorf^ 1 -jT7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-2,4-dta^ ,5-en]pyrimidin-6-yi]kaitx>ny1]-4-{4-flu^ enantiomer B; 1 -tf7-(2,3<Jiktorfenyl)-47Mjihydrc-2,4-di ,5-en]pyrimidin-6-yl]karoonyi]-4-(4-fluorfeny1)pipera2in, enantiomer A; 1 -{TJ-(3,4-dikJorfenyl)-4 J-dihydix>5-(trifluormety1)pyrazolo[1,5-en]pyirmidin-6-yfJkarbony1]^(4-t1uorfenyl)piperazin; 1 -[[7-(3,4<likk)rfeny1)-4,7-dihydro-2-mety1^ ,5-en]pyrimidin^yi]kartx>nyiH'(4-fluorfenyl)piperazin; 1 -{(1 -benzoyl-7-(2,3-diklorfeny1)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyi-2-c^opyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yt]kai1x>nyl>4-fenylpiperazin; 1 -({1 -benzoyl-7-(3,4-diklorfenyl)-1,2,4 J4etraJiydro-5-metyi-2-oksopyrazolo{1,5-en]pyrimkJin-6-yip<artHXiy1]-4-fenytpiperazin; 1 -fli -acetyl-7-(3,4-diklorfenyi)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-oksopyrazolo[1,5-en]pyrimklin-6-y1]kart>ony1]-4-fenylpiperazin; 1 -fJ7-(3,4-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-mety1-2-ok80-1 -(1 -oksobutyi)-pyi^olo[1,5-en]pyrimidin-6-yqkarbonyfH-fanylpiperazin; 1 -{[1 -(Cyklopropy1karbonyf)-7-(3,4-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-oksopyrazdo[1,5-en]pyrimidin-6-y1]kar^ 1 -{[1 -(Cyklopropylkarbonyl)^ ,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-oksopyrazoio[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl)-4-(4-f luorfenyl)piperazin; 1 -tr7-(2,3-diklorfeny1)-1,2,4,7-tetra-hydro-5-metyM -(3-metyl-1 -oksobutyl)-2-oksopyrazolo[1,5-en]pyirmidin-6-yfjkarbroyf^ 1 -{[7-<2,3-diklorfenyl)-(2,2-dimety1-1 -oksopropyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-mety1-2-oksopyrazoio[1,5-en]pyiimidin-6-yfJkarbony^ 1 -Tj1 -((^opropy1karbony1)-7-(3,4-diklorfeny1)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-oksopyrazolo[1,5-en]pyiimidin-6-yl]kar^ 1 -[[1 -(Cyklobu1yikarbonyl)-7-{3p4-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-oksopyrazolo(1,5-en]pyrimidin-6-y1]ka^ 1 -fT7-(3,4-diklorfeny1)-1,2,4,7-tetrahydro-5-rnetyl-1 -(2-fnetyH -oksopropyl)-2-oksopyrazolo[1,5-en]pyrimidit)-6-ylJkartxx)y1]-4-(4-fluorfeny1^ 1 -U7-(2,3-diklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-rnetyl-1 «{(1 -metytetyl)sulfonyi]-2-oksopyrazolo[1,5-en]pyrimkJfn-^ 1 -rT7-(3,4-dlklorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-1 -[(1 -metytetyf)8ulfony1]-2-oksopyrazolo[1,5-en]pyrtaidin-6-y1]kait»^ 7-(2,3-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-metyl-N-(1 -rnetyletyf)-2-okso-6-{(4-fenyt-1 - piperaziny1)karbonyl]pyrazolo[1,5-en]pyrirnklin-1 (2H)-karboksamld; 7-(2,3^iklorfeny1H.7-dihydro-N,5-dimety1-^ - pip«razinyl)kartK>nyl]pyrazc4o[1,5-en]pyrimldin-1 (2H)-kartx>ksarnid; 7-{2,3-dikloirenyl)-4,7-dihytiro-5^^ - piperazjnyl)karbonyt]pyrazolo{1,5-en]pyrimldin-1 (2H)-karboksamid; 7-(3,4-dildorfenyl)-6-[l4-(4-fluorfe^ trimetyl-2-oksopyrazc4o[1,5-en]pyrlmidin-1 (2H)-kart>oksarnid; 1 -{[1 -(3-buteny1)-7-(3,4-diklorfeny1)-1,2,47-tetrah<y>drc-5-met<y>l-2^ksc9yrazolo[1,5-en]pyrimkjin-6-yi]karbon 1 -fJ7-(3,4-diklorfenyf)-1,2,4,7-tetrahydrc-5HTiety1-2-c*^ trifluoertyf)pyrBZolo-[1,5-en]pyrim 1 -fJ7-(3,4-diklorfenyf)-1,2,4,7-tetrahydro-5-metyl-2-okso-1,4-bef(2,2,2-trifluoretyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-y1]karto 7-(3,4-diklorfenyl)-6-{[4-(4-fluofrenyl)-1 -pip«razJnyl]l<aitx>ny1H.^^ oksopyrazolo[1,5-en]pyrimldin-1 (2H)-karboksy1$yre l-metyietylester; 1 -{(4,7-dihydro-5-metylpyra2olo[1,5-en]pyrimøtin-6-yOkarbon^^ (3,4-dftlorfenyO-6-[[4-(4-fluorfen^ mety1pyrazolo[1,5-en]pynmidin-2-kartx)ksytsyre; 7-(3,4-diklorfenyl)-N,N-diety1-6-fJ4-(4-f1uorfenyl)-1-piperaa dihydrc-5-rnetylpyrazok)[1,5-en]pyrimidin-2-kartx>ksarnid; 7-(3,4-diklorfenyl)-6-[I4-(4-fluorfenyl)-1 -pip«ra2inyl]karbony1H.7-dihydro-N^ hydroksyfenyt)-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidiiv2-lcarbok8amid; 1 -fT7-(3,4-diklor-fenyl)-4,7dihydrc>-5-metyl-2-l((2S)-2-(1 -pyrrolidinylmety1)-1 - pyrrolidiny1]karbonyr)pyra2olo{1,5-en]pyrimidin-6-yf]kartx>nyll-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 7-(3,4-dikJorfenyi)-6-[l4-{4-fluorfeny1H metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-2-kartoksamid; 7-(3,4-diklorfenyi)-6-[[4-(4-fluorfen N-(feny1metyl)pyrazolo-[1,5-en]py^ 7-{3,4-diklorfenyl)-6-[[4-(4-f luorfefiyi)-1 -plperazinyl]karbonyrj-4 J-dihydro-5-metyt-N-(2-fenytetyl)pyTazolo[1,5-en]pyTim^ 1 -CT2-cyaiio-7-(3,4-dlktofreny1)-47 ,5-en]pyrimidin-6-y1}karbony1]-4-(4-fluorfenvl)pipera2in; 1 -[[3-brom-7-(2,3-diklorfeny1)-47-dihydr^ ,5-en]pyrimidin-6-yf]kartH^nvl]-4-fenylpiperazin; 1 -[[3-klor-7-(2,3-diWorfeny1)-47-dihydix>-5-metyipyr^ ,5-en]pyirmidin-6-y1]karbonyq-4-feny1piperazin; 1 -H34dor-7-(2,3<likk>rfeny1)-47Kiihydrc-^ ,5-enJpyrimklin-6-y1]karbony1]-4-(4-fluorfeny1)piperazin; 1-Q3-klor-7-(3,4-c^klorfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyra20 y1]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazln; 1 -{[3-klor-7-(2,3-dildorfefiyt)-47-dihydro-5-metylpyra20 ,5-en]pyrimidin-6-yljkaitonylH-fenylpiperazin, enantiomer B; 1 -fl3-kk>r-7-(2,3-diklorfenyi)-47-dihydr^ ,5-en]pyrimidln-6-yf]kartx>nvi]-4-fenvlpipera2in, enantiomer A; 1 -U3-kk>r-7-{2P3-diklorf enyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin«6-yf]karbonyf]-4-{4-fluorfeny1)piperazin, enantiomer A; 1 -K3-Mor-7-(2,3Hiiktorfeny1)-47-d^ ,5-en]pyrimidin-6-yi]karbonyr]-4-(4-fluorfenyi)piperazin, enantiomer B; 1 -[(3-kk)r-7-(2,3-diklorfeny1)-47-dihydro-2,5<limetyipyraioio[1,5-enJpyrimkJin-6-yl]karbonyfJ-4-(4-fluorfeny0piperazin, enantiomer A; 1 -[[3-ktor-7-(2,3-diklorfeny1)-47-dihydi^^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-{4-fluorfeny1)piperazin, enantiomer A; 1 -[[34dor-7-(3,4-diktorfeny1)-47Klihy^ ,5-en]pyrimidin-6-yl]kartx)nyi]-4-(4-fluorfeny1)pirjerazin, enantiomer A; 1 -n3-kk>r-7-(3>4-diklorfenyl)-47KJihydro-2f5-dimetyi-pyrazolc>[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyi]-4-(4-fluorfenyi)piperazin, enantiomer B; 7-(3,4-dikiorfenyl)-47-dihydro-5-(metoksymety1)-N-(2-pyrkliny^ ,5* en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(2,3-dikotrfeny1)-47-dihydi^5-(metoksym en]pyrimidin-6-kaitx)ksarnid; 1 -[^-(S^-diklorfenylH J<lihydro-5-(metoksymety1)pyrazolo[1,5-en]pyirmldin-€-y1]l<art>onyl]-2-(4-fluorferiyl)pyrrol}din; 7-(3,4-diklorfeny1)-47-dihydrc-5-^ en]pyrimidin-6-karboksamid; 1 -p-^-diktofrenylHJ^Iihydr^ ,5-efl]pyrim»din-6-yl]kartx)nyn-4-(4-fluof1enyt)piperazin; (2S)-1 -fJ7-(3,4Kliklorfeny1)-47-dfoydrc^^ ,5-enJpyrimkJin-6- yfJtartx>nyi)-2-(metcksy^ 5- cykloheksy1-7-(3,4<lildorfeny^ ,5-en]pyrimidin-6-karboksarnid; 1- n5Ktyktoheksy1-7-(3,4<liWorfe^ ,5-en]pyrirnfdin-6-y1]karbonyfH-(4-fluorfeny1)pip«raan; (2S)-1 -TJ5-cykloheksy1-7-(3l4-dlk!orfeny1H.7-dihydrcpyr^ ,5-en]pyrirnid4n-6-y1]kait>onyl>2-(metoksymetyl)pyTrolidin; 7- (3,4-diklorfenyl)-4 7njihydrx>-5-feny)^-(3-fenylpropy1)pyra2olo{1,5-en]pyrimidin-6-kartx>ksarnid; 1 -PT/-(3,4-diklorfenyl)-4 J-dihydro-5-fenylpyrazok)[1,5-©nJpyrimklln-6-y1]kartx)ny1]-4-(4-fluorfeft<y>f)i«rrøn; (2S)-1 -|T7-(3,4<Jildorfenyl)-47<lihydr^ ,5-en]pyrimidln^B-y1]karbony1]-2-(metol(8yrnetyf)pyrro 1 -|T7-(3,4-diklorfeny1)-4,7<lihydro-5-mety1pyraiolo{1,5-©n]pyrimidin-6-yl]kart)onyrj-2- fenylpyra2olidin; 1 -|J7-(3,4-diklorfeny1)-47<lihydrc-5HTiety1-2-(trif luormetyi)pyrazolo[1,5-en]pyrimklln-6-y1Jkaitx)nyQ-2-(2-tienyl)pyT^ 1 -|J7-(3,4Klikk)rfeny1)-47<ljhydrc-5-metyi-2-(trrrluo ,5-efi]pyrimidm-6-yf]karl^yf]-2-(4-metc^ 1 -[f7-(3,4<liklofreny0-4 J<lihy^ ,5-en]pyrimidln-6-yt]kartx>n^ 1 -[|7-(3,4-diklorfeny1)-4p7<liriy^ ,5-enJpyrimklin-6-yOkartx^ 1 -|T7-(3,4<.iWorfeny1)-4 jKJøtyxJ^ ,5-en]pyrimldin-6-y1]kar1xmy1]-2-<4-pyridin t^-(3,4-diklorfenylM^ en]pyiimklin-6-y1)kajbcfly1]-2-(feny1m 1 -tT7-(3t4-diklorfeny1)-47Hlihydrc-5-metyi-2-(trtf ,5-en]pyrimidin-6-yi]kait^ 1 -fT7-(3,4-diklorfeny1)-4,7<lihydr^ ,5-en]pyrimidin-6-yf]karoonyi]-2-(2-feny1ety1)pyrrolkJin; 7^3,4-dikkMfenyO-N-(2f3-dirr»tyk^ (trifluoirnetyl)pyrazolo(l ,5-en]pyrimidin-6-karboksamkj; 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-5-fTietyt-N-(1 -<1 -naftalenyl)etyl}-2-(trrfluormety1)pyrazolo{1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4Klildorfeny1)-47<lihydro-5-rnetyt-N-[2-(1 -piperidiny1)ety1}-2-(trifluorrnetyi)pyrazolo{1,5-«n]pyrimidin-6-kartx)ksarnid; 7-(3,4<liklorfeny1)-N-(2i2-dife^ (trif luorrnetyl)pyrazolot1,5-en]pyrimidin-6-kartx>ksamki, N-[2-(1 -cykloheksei>1 -yl)etyi>7-(3,4-diklorfeny^ (trif luormety1)pyrazok>[1,5-en]pyrimkJin-6-kartx>ksamki; 7-(3,4-diktorfeny1)-4,7Kiihyd.^5^ (tnfluormetyl)pyrazok>[1,5-€n]py N-([1,1 '-bteyklohe4csy1]-2-y1)-7-(3,4-dikloffeny1)^ (trifluormety1)pyrazc4o{1,5-©n]pyiimkdin-6-kartK>ksarnid; 7-(3,4-diklorfeny1)-N-[2-tt(2,6-diklorfenyr)mety0tio]e (trifluormety1)pyrazok>[1,5 N-{(2-ktor-6-metylfeny0rnety1]-7-(3,4-diklorfeny1)-47-^ (trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karooksamid; N-(Bfcyklo{2,2,1 ]heptan-2-yl)-7-(3,4-dikk>rf efiyiH.7<lihydro-5-iTietyl-2-(tiifluormety1)pyrazok>[1,5-en]pyrimkJin-6-karoc4(sarnld; N-cy1dobuty1-7-(3,4<lildorfenyfH^ en]pyrimidin-6-karboksamid; N-cyMop«ntyl-7-(3,4<lik.orfe^ en]pyrimklin-6-kartx>ksarriid; N-cyktoheksyl-7-(3,4«dikk>rfen^ en]pyrimkim-6-karbck8arnid; 7-(3,4<liklofreny1)-47Klihydro-5Hrnety1-N-(2-mety1cyW (tiifluormety1)pyrazc4o{1,5-en]pyrimidin-6-kartx^ N-(Cyktoheksylmety1)-7-(3,4^ (trifluorrnety1)pyra2c4o{1,5-en]pyrimidtn-6-kartx>ksamid; N-(2-cyanc«ty1)-7-(3,4-diWorfeny1)-47-dihydix>N,5-dim (trrfluormetyt)pyrazolo[1 7-(3,4-dikk>rfeny1)-47-dihydro-5-metyl-N-I2-{1 -mety1-2-pyrT0lidlny1)etyl]-2-(trifluonnety1)pyrazofo[1,5^ 7-(3,4-diklorfenyl)-N-{( 1 -ety1-2-py.Tolidiny1)mety^ (trifluormetyl)pyrazolo[1,5-6n]pyrimkJin-€-karboksamkl; 7-(3,4-diWorfeny1)-47-dihydro-5-metyi-N-[2-(1 -pyrrolidinyl)ety1]-2-(trif luormety1)pyrazok>[1,5-en]pyrimidin-6-kart>oksamid; NK?ykk)heksyl-7-(3,4<lildorfefi^ (trifluormety1)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karooksamld; N-cyWc+ieptyt-7-(3,4-dikJorfen^^ ,5-en]pyrimkJin-64<artx>ksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-4,7-dihydro-[(1 S^S)-1 -<hydroksymety1)-2-mety1.^^ (trifluormety1)pyrazolo[1,5-en]p 5- lp-fS^iklorfenylHJdihydr^ ,5-en]pyrimkJirv 6- y1]karbonyi]tiazolidin; 7- (3,4<lildorfeny1)-4J-dihydro-5-met^ (trif Iuormety1)pyrazolo[1,5-^ 1 -{|7-(3P4<lildorfeny1)-47dihydro ,5-en]pyrimidin-6-y1]karbonyfJ-4-mety1piperazin; 8- tT7-(3,4-diklorfeny1)-47dihydro-5-mety1-2-(trifluor^ 6- yf]karbonyi]-1,4-dibksa-8-azaspjro[4,5]decan; 1 -[T7-(3,4-d.ldorfeny1)-47-d.fiydro-5-m^ ,5-en]pyrimidin-6-y1]kai1x>^ 7- (3,4-diklorfeny1)-47<lihydr©-5^ (trifluormety1)pyTazolo[1,5-en]pyrimidin 7-(3,4-dikJorfeny1)-47<lihydi^5-m (trifluormetyt)pyrazolo[1,5-en]pyrimkiiiv6-kartx)ksamid; 7-(3,4-diklorfeny1)-47-dihydro-N^ (trifluormety1)pyrazolo{1,5-en]pyrimMin-6-kaitjoksamid; 7-(3,4-diktorfeny1)-N-(2,3-dihyd^ (tiifluormetyt)pyrazolo[1,5-en]pyrimWin-6-kaitx>ksarnid; 7-(3f4-diWorfenyl)-47^ihydro-5-metyl-N-(1 -fenytetyl)-2-(trif Iuorrnety1)pyrazolo[1,5-en]pyrimkdin-6-kartx)ksarnid; 7-(3,4<liWorfenyi)-47-dihydro-^ en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfeny1)-N-[(2-fluorfenyl)mety1H7^ (trifluorrnetvl)pyra2ok)[1,5-en]pyrimklin-64<arboksarnid; N-{(2-klorfenyl)mety1]-7-(3,4-dlktorfeny1)-47-di^ (trffluoiTnety1)pyrazolol1,5-en]p 7-(3,4-diWorfeny1)-N-{(4-lfuorfe^^ (trifluormety1)pyrazolo{1,5-en]pyrimidrn-6-karboksamid; 7-(3,4KJiktorfefiyf)-47-dihy^ en]pyrimidin-6-kartx4<samid; N-{2-(4-ldorfenyl)ety1pK3,4-dila^ (trifluoimety1)pyrazolo{1,5-en]pyrimidin-6^l<arboksamid; 7-(3,4-diklorfeny1)-N-[(3,4-dfo^ (trrfluormetyl)pyra2o4o[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; N-[(2-ldx>rfeny1)mety1]-7K3,4KljWorfenyi)-47-dihydro (trifluok7netyl)pyrazolo[1,5-an]pyrimidin-6-karboksarnid; 7-(3,4-dildorfeny1)-47^ihydro-5-metyl-N-(fenytmety (trifiuormeryi)pyra2olc^1(5-en]pyrimidin-6-l<arbc^ 7-(3,4-diT<lorfeny1)-47-dihydro-5-rnetyl-N-II4-(1 -metytetyl)fenyi]rnetyrj-2-(trif Iuormety1)pyra2c4o{ 1,5-en]pyiimWin-6-karboksarnfd; 7-(3,4<likk>rfeny1)-N-[2-[er^ (trifluonnety1)pyiBzolol1,5-e^^ N-(Cykk>propylmety1)-7-(3,4-ditø (trifluormetyi)pyrazok>{1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-djklorfenyl)-N-I2-(6-fluor-1H-jn(k>l-3-yi)ety1]-4,7-dihy^ (trif Iuoirnety1)pyrazolo[1 ,5-en]pyrlmkJin-64xarbcksamld; N-t2-(Buty1ety1amirrø)ety1]-7^ (trifluoiTnetyf)pyrazok)l1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4-diklorfenyl)-47KJ9iydro-5HTte^ (trifluormety1)pyra2c4o[^ 7-(3,4<lilo^frenyi)-47Klihydro-5-mety1-N-n4-(trffl (trifluorrnetyl)pyra2olo[1,5-en]pyrim>din-6-kartx)ksarriid; 7-(3,4-diktorfenyO-47-dihydro-5-met^ (trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-karboksamid; 7-(3,4KJiklorfenyi)-47^ihydrc-5-metyl-N-{(1 R)-1 -(1 -naftaJenyl)ety1]-2-(trifiuormetyl)pyra£olo[1,5-en]pyrimtf^ 7-<3,4-diklorfefiyl)-47<fihydro-5-metyl-N-I(1 S)-1 -<1 -naftalenyl)etyT]-2-(trffluormetyl)pyrazolo(l ,5-en]pyrimidin-6^tertx>ksamid; N-I(1 S)-1 -cykloheksytetyfl-7-(3,4-diWorfenyl)^^ (trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-kaitx)ksarnid; 7-(3,4-diklorfenyf)-47-dihydro-5-metyl-^ ,1 <3,7]decan-1 -ylmetyl)-2-(trifluorrnetyi)pyrazo(o[1,5-en]pyrimidin-6-kaitx>l<samid; 7K3,4-diWofreny1)-47^ihydro-5-rnetyl-N-t(1 R,2S,5R)-5-metyl-2-(1 - metyletyl)cykloheksy1>2-(trifluoiTnet^ 7-(3,4-dikk>rfenyl)-4J-dihydro-5Hr)et^ (trifluormetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimM 7-(3,4-diklorfeny1)-47-dihydro-5-met^ (trifluorrnety1)pyiBZOlc{1>5-en]pyrim 7-(3,4-diWorfeny1)-47-dihydro-5-metyl-N-{1 -metyl-1 -fenytetyl)-2-(trifluoimetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-l(arboksamid; 7-(3,4-diklorfeny1)-4J-dihydro-5-metyl-N-{(5-metyl-2-^^ (trifluoimetyl)pyiB^c^1,5-^n]pyrim 7-{3,4-diklorfenyi)-N-[[(2S)-1-etyl-2-p^ (trifluoimetyl)pyrazolo[1,5-en]py^ 7-(3,4-diklorfeny1)-N-(4,6-dlmety1-2-pyridlnyl)-47-cnhydro^ (lrifluorrrietyl)pyrazolo[1I5-en]pyrimkJin-6-karb^ 1 -[T7-(3,4-diklorfeny1)-47-dihydrc-5-metytpyrazolo(1,5-en]pyrimldln-6-y13karbonyl]-2-(3-metyt-1,2,4-oksadiazol-5-y1)pyrrolidin; sfl 1 -{)7-(3,4-dikk>rfenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karboriy1]-2-(3-metyl-1,2,4-oksadiazd-5-y1)rjiperidin; 1 -[|7-(3,4-diklorfeny1)-4,7-dlhydro-5-mety1pyrazolo[1,5-en]pyrimidfri-6-yf]l<arbonyl]-2-{3-metyM,2,4-ok$adiazol-5-yl)piperidin diastereomer 1; og 1 -[TJ-(3,4-diklorfeny1)-47^ihydro-5-metylpyra2olo[1,5-en]pyirmidin-6-yntorbonyf]-2-(3-metyl-1,2,4-oksadiazo(-5-yf)pipendin diastereomer 2.

9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<3*> er valgt fra:

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R7 er valgt fra alkyl, -COaalkyl, -CF3, -CN, F eller Cl.

11. Forbindelsen 7-(3,4-diklofrenyl)-6-(5-fluor-1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-y0-4,7-dihydro-5-(metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimkfin, enantiomerer, solvater eller salter derav.

12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert ved at den er7-(3,4-diklorfenyl)-6-(5-f luor-1-metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(metoksymetyl)pyrazolo[1,5-en]pyrimidin enantiomer A, solvater eller salter derav.

13. Forbindelse ifølge krav 11 ,karakterisert ved at dener7-(3,4-diklorfenyl)-6-(5-f luor-1 -metyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4.7-d<hydro-5-(metoksymetyl)pyrazoio[1,5-en]pyrimidin enantiomer B, solvater eller salter derav.

14. Forbindelsen 1 -[[7-(3,4-diklor-f enyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazolo(1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin enantiomerer, diasteriomers, solvater eller salter derav.

15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er 1 -{[7-(3,4-diWor-fenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyro^ fluor-fenyl)pyrroJidin diasteriomer 1, solvater eller salter derav.

16. Forbindelse ifølge krav 14,karakterisert ved at den er 1-fl7-(3,4-diklor-fenyl)-4,7<lihydro-5-metylpyra^ fluor-fenyl)pyrroJidin diasteriomer 2, solvater eller salter derav.

17. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er 1-{[7-(3,4-diklor-fenyl)-4,7-dihydro-5-metylpyrazok)[1,5-en]pyrimkjin-6-yl]karbonyf]-2-<4-f luor-fenyl)pyrrolidin enantiomer A, solvater eller salter derav.

18. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at dener1«jJ7-(3,4-diklor-fenyl)-4,7<lihydro-5-metylpyi^olo^ fluor-fenyl)pyrro!idin enantiomer B, solvater eller salter derav.

19. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er 1-fJ7-(3,4-diklor-feny1)-4,7<Jihydro-5-metylpyi^^ f luor-fenyl)pyrrolidin enantiomer C, solvater eller salter derav.

20. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er 1-[|7-(3,4-diklor-feny04,7-dihydro-5-metylpyrazolo[1,5-en]pyrimidin-6-yl]karbonyf]-2-(4-fluor-fenyl)pynrolidin enantiomer D, solvater eller salter derav.

21. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: R<4> er valgt fra H, -CH3 eller -CH2OCH3; R<5> er valgt fra H eller aJkyl; R<7> er valgt fra H, -CH3, -CF3, F, Cl eller Br; R8 er uavhengig valgt fra H, OH, alkyl, -OR11 hvor R11 er alkyl eller fenyl, Cl, F, Br, -CF3 eller -CN og r er et helt tall fra 1 til 3; R<9> er alkyl; og R<10> er F, Cl eller Br.

22. Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert ved at R3 er R<4>, R5 og R<7> er som definert i krav 21 og R<*> er uavhengig valgt fra F, Cl eller Br og rer et helt tall fra 1 til 3.

23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at R8 er Cl og r er 2.

24. Forbindelse ifølge kravl, karakterisert ved at R4 er en lavere alkyl, en halogen-substftuert alkyl eller en alkoksy-substrtuert alkyl.

25. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Z5* og Z6* sammen med nftrogenatomet som de er bundet til danner en heterocyklisk gruppe eller substituert heterocyklisk gruppe, forutsatt at Z<6*> og Z<**> ikke sammen danner usubstituert piperidinyt, usubstituert pyrrolldinyi eller usubstituert moriolinyl.

26. Forbindelse ifølge krav 4 eller 7, karakterisert ved at R<1> er H; R<2> er aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl eller substituert cykloalkenyl; R<4> er alkyl eller substituert alkyl; R<5> er hydrogen, -<CH2)„-Z<2> hvor Z<2> er valgt fra -f^OJNZ<5>^, -CO2Z<5>, -N^Z<6>, aryl, substituert aryl, alkyl eller substituert alkyl; og R<7> er valgt fra alkyl,-COaalkyl,-CF3,-CN, F eller Cl.

27. Forbindelse ifølge krav 4 eller 7, karakterisert ved at tferH; R<2> er fenyl, substituert fenyl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl eller substituert cykloalkenyl; R<4> er lavere alkyl, halogen-substituert alkyl eller alkoksy-substituert alkyl; R<5> er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; og R<7> er valgt fra alkyl, -CO^kyl, -CF3, -CN, F eller Cl.

28. Forbindelse ifølge krav 4 eller 7, karakterisert ved at R1 er H; R<2> er fenyl, substituert fenyl, heterocyklo eller substituert heterocyklo; R<4> er lavere alkyl, halogen-substituert alkyl eller alkoksy-substituert alkyl; R<5> er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; og R<7> er valgt fra alkyl, -CO^Ikyl, -CF3, -CN, F eller Cl.

29. Forbindelse ifølge krav 4 eller 7, karakterisert ved at R1erH; R<2> er substituert fenyl eller substituert heterocyklo; R<4> er lavere alkyl eller alkoksy-substituert alkyl; R<6> er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; og R<7> er valgt fra alkyl, -COzalkyl, -CF3, -CN, F eller Cl.

30. Farmasøytisk preparat for forebygging og behandling av atrial eller supraventriculære arrytmier og andre lidelser forårsaket av Kv1,5 genekspresjon, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptable konstituent eller bærer derav.

31. Farmasøytisk preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at den vidre omfatter minst ét ytterligere terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av cyklooksygenase inhibitorer, fibrinogen antagonister, diuretika, angiotensin omdannende enzyminhibftorer, angiotensin II antagonister, trombolytiske midler, kalsiumkanal blokkeringsmidler, tromboksan reseptorantagonlster, prostacyclin mimetika, fosfodiesterase inhibitorer, anti-arrytmi midler, anti-bkxfplate midler, anti-hypertensive midler, anti-koagulanter, HMG-CoA reduktase inhibitorer, anti-diabetiske midler, tyrokJ mimetika, mineralokortikoid reseptorantagonlster og hjerte- glykosider.

32. Farmasøytisk preparat for forebygging og behandling av atrial eller supraventriculære arrytmier og andre lidelser forårsaket av Kv1,5 genekspresjon, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 11 og en farmasøytisk akseptable konstituent eller bærer derav.

33. Farmasøytisk preparat ifølge krav 32, karakterisert ved at det vidre omfatter minst ét ytterligere terapeutisk middel valgt fra anti-arrytmi midler, kalsiumkanalblokkere, anti-blodplate midler, anti-hypertensive midler, ant-trombotisk/anti-trombolytiske midler, anti-koagulanter, HMG-CoA reduktase inhibitorer, anti-diabetiske midler, tyroid mimetika, mineralokortikoid reseptorantagonister og hjerte- glykosider.

34. Farmasøytisk preparat for forebygging og behandling av atriale eller supraventriculære arrytmier og andre lidelser forårsaket av Kv1,5 genekspresjon, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 14 og en farmasøytisk akseptable konstituent eller bærer derav.

35. Farmasøytisk preparat ifølge krav 34, karakterisert ved at det videre omfatter minst ét ytterligere terapeutisk middel valgt fra anti-arrytmi midler, kalsiumkanalblokkere, anti-blodplate midler, anti-hypertensive midler, anti-trombotiske/anti-trombolytiske midler, anti-koagulanter, HMG-CoA reduktase inhibitorer, anti-diabetiske midler, tyroid mimetika, mineralokortikoid reseptorantagonlster og hjerte- glykosider.

36. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av atrial arytmier.

37. Anvendelse ifølge krav 36 hvor atriale arytmi er atrial f ibrillering eller atrial flimmer.

38. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for kontrollering av hjerteråte.

39. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av mage/tarm forstyrrelser.

40. Anvendelse ifølge krav 39 hvor den gastrointestinale lidelse er tilbakeløps esophagitt eller en motilftet lidelse.

41. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk eller immunologisk sykdom.

42. Anvendelse ifølge krav 41 hvor sykdommen er kronisk obstruktiv puhmonal sykdom.

43. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av ét medikament for behandling av diabetes.

44. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av kognitive forstyrrelser.

45. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av migrene.

46. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av epilepsi.

47. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av tar-assosierte tilstander.

48. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 11 for fremstilling av et medikament for behandling av hjerte- arrytmier.

49. Anvendelse ifølge krav 48 hvor hjerte- arytmien er atrial fibrillering.

50. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 14 ved fremstilling av et medikament for behandling av hjerte- arrytmier.

51. Anvendelse ifølge krav 50 hvor hjerte- arytmien er atrial fibrillering.