TWI288758B - Thermal responsive, water-soluble polymers - Google Patents

Description

1288758 五、發明說明（1) 【發明領域】 本發明係有關於一種高分子材料，且特別有關於一種 熱敏感水溶性高分子材料（thermal responsive， water-soluble polymers) 〇 【發明背景】 許多聚合物溶液具有濁點（c 1 o u d p o i n t)的現象，聚 合物在此溫度下開始有固體沉澱出來而使溶液出現霧狀。 大部分的聚合物-溶劑系統會隨著溫度下降而降低溶解 度’然而許多水溶性聚合物於水溶液中則出現相反的現 象亦即’聚合物在較南的溫度下反而產生沉殿，此特定 /皿度稱為較低臨界溶液溫度"（LCST ; Lower Critical solution temperature)。如果此種由澄清到霧狀的變化 為可逆的，此聚合物溶液便可應用在熱感應式的藥物釋控 系統或是應用在純化或分離某些特定物質。此種具有熱可 逆水溶特性的高分子，即所謂的智慧型高分子（smart polymer)的一種。 水溶性智慧型高分子於分離純化的應用是目前發展中 的新技術，其未來在生醫、環保、資源等領域所扮演的角 色，舉足輕重，將是一種關鍵材料。然而， 1 ·先刚技術的材料，可用來抓取特定物質的反應基 位在兩端末端基，因此反應基少，於後段的應用時，效能 二二=:例如，請參照Bioconjugate Chem·，4，34卜346 2·目前感溫水溶高分子的LCST距離人的體溫有一定

1288758 五、發明說明（2) 的差距，至 釋控。例如 作溫度範圍 因此， 更臻於完善 【發明概述 有鑑於 溶性高分子 本發明的目 料，其具有 本發明的目 料，其具有 物智慧型釋 為達上 由下列單體 烯醯胺（N-i 少三度以上，無法使用於人體内的智慧型藥物 美國專利第5 9 6 9 0 5 2號所揭示之高分子，其操 不大，且LCST都在34 °C以下。 為了使熱敏感水溶性高分子的應用能更廣闊、 ，實有必要針對上述問題謀求改善之道。 ] 此，本發明的目的之一就是提供一種熱敏感水 材料，其具有大範圍可調整的濁點。 的之二就是提供一種熱敏感水溶性高分子材 大量反應官能基，可提升分離純化效能。 的之三就是提供一種熱敏感水溶性高分子材 接近人體體溫（約3 7 °C左右）的濁點，以作為藥 控方面的應用。 述目的，本發明之熱敏感水溶性高分子材料係 所形成之共聚物：（a) 5〜95重量％ N-異丙基丙 sopropy 1 acrylamide ； NIP) ； (b) 0· ；l 〜80 重 篁％ 1- 乙稀基-2_D比 σ各酮（1 -vinyl-2-pyrrolidinone ; VPD);以及視需要而定（optionally)，（c) 0·1〜30重量％ 丙烯酸（aery 1 ic acid ; ΑΑ)。當改變單體的組成比例時， 可以調整沉澱的溫度，當V p D含量上升時可使材料的[c s τ 提昇’且可提高材料的水溶性；而當A A的含量上升時可使 LCST降低，且C00H反應基的量增加。因此，利用控制單體 的比例’使此種新材料具有可大範圍調整的1(^7，並有大 量反應基在高分子上。

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1288758 五、發明說明（3) 【本發明詳細說明】 本發明之熱敏感水溶性高分子係由（a) N -異丙基丙稀 醯胺（NIP)、（b)l -乙烯基-2 -吡咯酮（VPD)進行共聚合而 成，並可視需要加入（c)丙烯酸（AA)單體進行共聚合，如 下列反應式： Η H^P-CHj+ 人/=〇 + CH Η〆、两 HC=C^

H2〇=CH C=0 Ah

VPD AA(opticmd)

-HC—CH2- —^ -HC——CH2 .H C=0 n 1 m 1 vch2

NH c'h 0=(j h3c、ch3 h2c— 其中n=5〜70 ;m=5〜70 ;y=0〜70 。 本發明中加入卜乙烯基-2-吡咯酮（VPD)單體可提高材 料的濁點（Cloud point或LCST)，當VPD含量上升時可使材 料的LCST提昇至80°C。再者，由於VPD本身具有優越的親 水性，因此也可增加材料的水溶性。此外，本發明可視需 要加入第三種單體：丙烯酸（AA)單體來降低材料的濁點， 當AA含量上升時可使材料的LCST降低至20 °C。因此，在本

0424-7255TWF;02900030;Esmond.pt d 第 7 頁 1288758 五、發明說明（4) " ' 一 發明中藉由控制單體N丨p、VpD、a A的組成比例，可大範圍 地凋整LCST從20〜80 °C，解決了習知材料感溫範圍過小的 不足。 在物性方面，N I P聚合物的溶解度約4 〇〜5 〇 % (高分子 /高分子+水），而^卜VPD共聚合物之溶解度可提高至 5 0 〜6 0 % 〇 又，本發明之第三種單體：丙烯酸（AA)單體，除了可 降低LCST之外，由於本身具有可反應的活性基（c〇〇H)，所 以在t a之後可大幅增加材料的反應基數量，以解決習知 材料反應基過少的問題。 本發明之高分子材料可應用在生物工程上釋放控制、 分離純化及生物感測器等應用。在本發明一較佳實施例 中，係利用（a)N-異丙基丙烯醯胺（NIP)與（b)1—乙烯基_2-D比略酿I(VPD)進行共聚合，以合成出lcst介於36.5〜38.5 C，適合於人體體溫的熱敏感水溶性高分子材料，其中 (a) : (b)之莫耳比較佳約8〜1〇 :；[。在另一較佳實施例 中，亦可同時加入（c)丙烯酸（AA)單體進行共聚合，以合 成出LCST介於36·5〜38.5C的熱敏感水溶性高分子材料， 此時（a) : (b) : (c)之莫耳比較佳約卜3 : 1 :卜2。 本發明之上述單體可在一起始劑的存在下進行自由基 共聚合反應’反應的溫度約在3 〇〜1 5 0 °C，尤以4 5〜8 0 °C較 佳。此處所用之起始劑以過氧化物或偶氮類（az〇)催化劑 較佳。常用的過氧化物起始劑包括：異丙醇過碳酸鹽

(isopropyl percarbonate)、過氧化二苯甲醯（benz〇yl

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peroxide)、過氧化十二醢（iaur〇yi 、過氧化 乙酿（aCetyl Peroxide)等。常用的偶氮類起始劑包括·· 2, 2’ -偶氮雙異丁腈（2, 2, —az〇 —bis —is〇butyr〇nitriie ·; AIBN)、1，1’ —偶氮雙環己腈 ’ (1’1 -azo-bis(cyclohexanecarbonitrile)) 、2,2’〜偶 & 雙（2, 4-二甲基戊 膳）（2,2 -azo-bis(2,4-dimethylvaleronitrile))等。 起始劑的添加量可從單體重量的0.002%到1%不等，作 較佳為單體重量的〇· 03%到〇· 3%。 一

本發明的共聚合反應可添加一鏈轉移劑以控制高分子 材料的分子量大小。鏈轉移劑之添加量可從單體重量之 卜10%，鏈轉移劑添加越多，分子量越小。本發明之高分 子材料的分子量約從丨0 00〜25000。任何習知技術中任何77用 來修飾自由基聚合反應的鏈轉移劑均可用在本發明，例如 石反數2〜21的直鏈或支鏈烧基硫醇（aikyi thiols)、硫基酸 (mercapto acids)或氟化硫醇（fiuorinated thiols)等。 本發明之高分子材料可按照習知方式以整體聚合

(bulk polymerization)或溶液聚合（s〇iutiori polymerization)合成。溶液聚合係將上述單體先溶在適 當的溶劑中，溶劑的含量可達90%，適當的溶劑包括有酮 類、醚類、醇類、酯類、胺類等，例如丙酮、甲乙酮、乙 酸異丙酯、乙醚、乙醇、丁醇、二甲基甲醯胺（DMF)等。 此外’本發明之高分子材料亦可使用在鹽水溶液（aque〇us brine)中以懸浮聚合（suspension polymerization)的方

0424-7255TWF;02900030;Esmond.ptd 第9頁 1288758 五、發明說明（6) " 式合成’並以無機酸鹽或水溶性有機聚合物作為穩定劑。 為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明 顯易懂’下文特舉出較佳實施例，作詳細說明如下： 【實施例一】 取5g單體N-異丙基丙烯醯胺（NIp)溶於35g DMF中， 慢慢攪拌’使其完全溶解。接著，加入5g單體卜乙烯基 -2-吡洛酮（VPD)及O.iig鏈轉移劑3—硫基丙酸（MPA)。升溫 至70°C後，加入0.04g起始劑2,2，-偶氮雙異丁腈（AIBN)反 應5小時。將反應後之溶液濃縮，慢慢滴入乙醚中，過濾 可得淡黃色粉末。 將所得之共聚合物（NIP : VPD=1 : 1莫耳比）溶於去離 子水中，固含量20 %，在氮氣中以每分鐘2 °C的加熱速率升 溫，以熱差掃描式卡計（DSC)量測LCST，並以GPC(gel partition chromatography)量測其分子量。 依照上述實驗步驟，依次得到NIP : VPD = 2 : 1、10 : j 莫耳比的另外二組共聚合物，並量測其LCST與分子量。所 得結果如表一所示，隨著VPD的比例增加，LCST從37. 4 X： 上升到54. 8 °C。

表一 NIP ： VPD 1:1 2:1 10:1 LCST(°C) 54.8 39.4 37.4 分子曼 12000 20000 18000

0424-7255TWF;02900030;Esmond.p t d 第10頁 1288758 五、發明說明（7) 【實施例二】 取5g單體N-異丙基丙烯醯胺（NIP)溶於50g DMF中， 慢慢攪拌，使其完全溶解。接著，加入5g單體卜乙烯基 -2-吡咯酮（VPD)、3.185g丙烯酸（AA)單體及〇.15g鏈轉移 劑3-硫基丙酸（MPA)。升溫至70°C後，加入〇.〇6g起始劑2, 2’ -偶氮雙異丁腈（A IBN)反應5小時。將反應後之溶液濃 縮，慢慢滴入乙醚中，過濾可得淡黃色粉末。 將所得之共聚合物（NIP : VPD : AA = 1 : 1 : 1莫耳比）溶 於去離子水中，固含量2 0%，在氮氣中以每分鐘2 °C的加熱 速率升溫，以熱差掃描式卡計（DSC)量測LCST，並以 GPC(gel partition chromatography)量測其分子量。 依照上述實驗步驟，依次得到NIP : VPD : AA = 2 : 1 :

2、2 · 1 · 4莫耳比的另外二組共聚合物，並量測其lcst與 分子量。所得結果如表二所示，隨著AA的比例增加，LCST 從39· 7 °C 下降到26. 1。(：。 表二 NIP ： VPD ： AA 1:1:1 2:1:2 2:1:4 LCSTCC) 39.7 38.4 26.1 分子曼 10000 18000 13000 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限^本發明，，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神 和範圍内，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護

1288758 五、發明說明（8) 範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 Βϋ· 第12頁 0424-7255TWF;02900030;Esmond.ptd

Claims (1)

1. 六、申請專利範酐 一〜___ ,1.-種熱敏感水溶性高分子讨料，包括由下列單體所 形成之共聚物： 5〜95重量％ N-異丙基丙烯醯胺’ 〇·卜80重量％卜乙烯基-2-批咯酮；以及視需要而 定， 〇·1〜30重量％丙稀酸。 一 、，2 ·如申請專利範圍第1項所述之熱敏感水浴性南分子 材料，其濁點介於20〜80 °C。 、、一

   、3 ·如申請專利範圍第1項所述之熱敏感水/谷性同为子 材料，其分子量介於1 000〜2500 0。 一一 4 ·如申請專利範圍第1項所述之熱敏感水/谷性南分子 材料，其在一鏈轉移劑的存在下進行共聚合者，且該鏈轉 移劑之添加量為所有單體重量之卜10%。 5 ·如申請專利範圍第4項所述之熱敏感水溶性高分子 材料，該鏈轉移劑為3 —硫基丙酸。 6 · 一種熱敏感水溶性高分子材料，其濁點介於 6·5〜38.5 C，包括由下列單體所形成之共聚物： (a) N異丙基丙埽醯胺；以及

   (b) l-乙烯基〜2—吡咯酮， 其中（a)/ (b)之莫耳比約8〜1〇 : 1。 私w ·如申明專利範圍第6項所述之熱敏感水溶性高分子 何料，其分子量介 、 8 里，丨於1 000〜25000。 材料，· ^申f專利範圍第6項所述之熱敏感水溶性高分子 ’ ，/、在一鏈轉移劑的存在下進行共聚合者，且該鏈轉

   第13頁 1288758 六、申請專利------------ 移劑之添加抑 9如 為所有早體重量之卜10%。 以把·二申睛專利範圍第8項所述之熱敏感水溶性高分子 材V亥一鏈轉移劑為3-硫基丙酸。 c。。一種熱敏感水溶性高分子材料，其濁點介於 Jb.lD 〜38 气0r ―丄， • L ’包括由下列單體所形成之共聚物： a N-異丙基丙稀胺； (b) 1—乙烯基-2-吡咯_ ;以及 (c) 丙烯酸，

   其中（a) :(b) :(c)之莫耳比約卜3 :i :;i〜2。 11 ·如申請專利範圍第丨〇項所述之熱敏感水溶性高分 子材料’其分子量介於1000〜25000。 1 2 ·如申請專利範圍第丨〇項所述之熱敏感水溶性高分 子材料’其在一鏈轉移劑的存在下進行共聚合者’且該鏈 轉移劑之添加量為所有單體重量之卜丨〇 %。 1 3 ·如申請專利範圍第1 0項所述之熱敏感水溶性高分 子材料’該鏈轉移劑為3_硫基丙酸。 1 4 · 一種熱敏感水溶性高分子材料，具有下列結構 式·· -吾-CHj- HC——C%

   即一ch2

   --HC—CH2 C=0 I NH ηΛη3

   1288758 六、申請專利範圍 -HC—CH2- "_ ~HC CH2 • H c ch2 C=0 η 1 m 1 NH I CH )=C ch2 H5c、CH3 h2C一〇2 L 其中 n = 5 〜70 :111 = 5〜70 ;乂二0 〜70 〇 1 5.如申請專利範圍第1 4項所述之熱敏感水溶性高分 子材料，其濁點介於20〜80 °C。 1 6.如申請專利範圍第1 4項所述之熱敏感水溶性高分 子材料，其分子量介於1 0 0 0〜2 5 0 0 0。 Φ

   0424-7255TWF;02900030;Esmond.ptd 第15頁