TWI246512B - Eletriptan hydrobromide monohydrate as 5-HT1B/1D receptor agonist, pharmaceutical composition containing the same, and preparation method thereof - Google Patents

Description

1246512 Α7 Β7 五、發明説明（1) 本發明係關於吲哚衍生物。更特定言之，本發明係關 於 坦（elet「iptan)氫溴酸鹽一水合物，其製法 將其轉化成無水elet「iptan氫溴酸鹽的方法，其使用及含有 該一水合物之組成物。 Elethptan，3 — ( 〔 1 —甲基吡咯啶—2 ( R ) — 基 〕甲基）一 5 - （2 -本基5貝釀基乙基）—1H — π引π朵， 其式爲

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請 λ 閱 讀 背 面 意 畜

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且已揭不於W〇一A — 9 2 / 〇 6 9 7 3。eletriptan被歸 類爲5 - Η T i b / i D受體激動劑，且在治療偏頭痛和預防 偏頭痛再發生方面特別有用。 eletriptan的無水α -和々-氫溴酸鹽形式揭示於w〇一 A— 96/06842 〇 WO-A-99/01 135 (PCT/EP98/〇4 1 7 6 )揭示一種包括e I e t r i p t a η半硫酸鹽和咖啡因的 藥用調合物。 如前述者，W〇—Α — 96/06842描述 eletriptan的無水多形態的α -和沒—氫溴酸鹽形式。本發明 所揭示者針對得到elethptan的鹽形式，特別是，安定和基 本上本質不吸濕者。此問題藉由提出安定、無水、 eletriptan氫溴酸鹽的-形式而解決。此處亦描述之 η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） -4- 1246512 6. 14 a7 B7 五、發明説明（2) eletnptan氫溴酸鹽的無水/3 -形式因爲不安定且有可能 會進行多形態轉化而形成前述之欲施以進一步加工的α 一形 式，所以並非發展藥品之適當的固態藥劑形式的另一選擇 〇 本發明是針對提出eletriptan氫溴酸鹽之更安定、不吸 濕、晶狀形式，其具有可接受的溶解度和溶解特性，且其 可被經濟地製得及加工而提供藥品之適當的固態藥劑形式 〇 以本發明解決此問題，本發明的一個特點中，提出 eletriptan氫溴酸鹽一水合物。eletriptan氫溴酸鹽一水合物 爲式（I ):. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最有利的情況中，eletriptan氫溴酸鹽一水合物於常態 下安定且基本上不吸濕。本發明的範圍亦包括以放射性同 位素示蹤的衍生物及e 1 e t r i p t a η氫溴酸鹽一水合物的任何其 他同位素變體。 應注意到W〇一A- 9 6/0 6 8 4 2未揭示 eletriptan氫溴酸鹽一水合物之製備。此處所述eletriptan氫 溴酸鹽的無水α形式在常態下基本不吸濕（由所述的吸濕 試驗結果得知）。這些結果顯示其於4 0 °C、9 〇 %相對 濕度中4週，最多吸收1 · 2 3重量％水，此爲極端條件 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -5- 1246512 A7 __ . _B7 _ 五、發明説明（3 ) (此實驗中，無水e 1 e t r 1 p t a η氫溴酸鹽須吸收3 · 9重量％ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的水才會變成eletnptan氫溴酸鹽一水合物）。反之，此處 所述e 1 e t n p t a η氫溴酸鹽的無水/3形式不安定，在進一步加 工時會進行多形態轉化而變成α形式。因此，W 0 — Α -9 6 / 〇 6 8 4 2未特定描述eletnptan氫溴酸鹽之安定的 一水合物形式。 因爲意外地發現到：以溴化氫或其適當來源（如：溴 化銨）處理eletnptan於水中之溶液或於含有利於所須一水 合物形成之足量水的安定有機溶劑中之溶液，可製得 eletriptan氫溴酸鹽一水合物，因而可便利地得到eletriptan 氫溴酸鹽一水合物。因此，本發明的第二個特點中，提出 一種由eletriptan製備eletriptan氫溴酸鹽一水合物的方法。 此方法中所用的較佳有機溶劑包括水可互溶或水不互溶的 有機溶劑，如：四氫咲喃（T H F )、丙酮、丁酮、1 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —二甲氧基乙烷、甲基異丁基酮、乙酸乙酯和c χ — C 4 烷醇（如：異丙醇）。最佳的有機溶劑是T H F和丙酮I。 e 1 e t r i p t a η溶液可以氣體形式或適當丨谷液形式（如：、溶解方令 水、醋酸、丙丽或T H F中）的漠化氯處理。較佳情況中 ，使用溴化氫於水中的濃溶液（如：4 8或6 2重量％ ) 。使用溴化氫的非含水來源時，反應混合物中必須有水存 在。或者，可以使用在有水存在時會形成溶液的丨臭化^ I 安十乍 爲溴化氫的來源。 本發明的第三個特點是意外發現到除了 _水#物之外^ 的任何e 1 e t r 1 p t a η氫溴酸鹽形式（包括其混合物丨可以藉由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐1 ^ — - 1246512 A7 B7 五、發明説明（4) ———·一------------------::j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以水或以適當之含水量足以有利形成所須一水合物的有機 溶劑結晶而轉化成e I e t「i p t a η氫溴酸鹽一水合物。適當的有 機溶劑包括丙酮、THF、1 ，2 —二甲氧基乙烷和Ci-C 4烷醇（如：甲醇）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的第四個特點中，已經發現：eletriptan氫溴酸 鹽的任何水合物形式（包括e I e t「i p t a η氫溴酸鹽一水合物） 或其混合物可以在適當脫水條件下轉化成無水eletriptan氫 溴酸鹽。適當條件包括視情況加熱時，在適當有機溶劑中 漿化或自適當有機溶劑結晶。此方法所用的有機溶劑可容 許少量水。這樣的脫水條件可以視情況地包含所用有機溶 劑之蒸餾或共沸蒸餾，以移除與水合物有關的水。此方法 中所用之較佳的有機溶液包括甲苯、丙酮、T H F和乙腈 。他種適當的有機溶劑包括乙醇、正丙醇、異丙醇、第三 丁醇、工業用甲基化的酒精、丁酮、甲基異丁基酮、乙酸 乙酯、乙酸正丁酯、環己烷、第三戊醇、二甲苯和二氯甲 烷。或者，此轉化可以藉由於減低壓力和/或提高溫度或 在低濕度環境中乾燥水合物（如：elet「iptan氫溴酸鹽一水 合物）的方式實施。 eletriptan氫溴酸鹽一水合物可用以治療與5 - Η T i 受體（特別是5 - Η T i b / i D受體）的選擇性激動劑相關 的疾病或病況。這些病況包括偏頭痛、再發性偏頭痛、高 血壓、低血壓、嘔吐、焦慮、不正常食慾障礙、肥胖、藥 物濫用、叢集性頭痛、疼痛、慢性陣發性偏頭痛和與血管 病症有關的頭痛。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1246512 90. 6. i4 Μ Β7 五、發明説明（5) e 1 e t r 1 p t a η氫溴酸鹽一水合物可以單獨施用，但通常是 與適當藥用賦形劑、稀釋劑或視所欲施用途徑和標準製藥 程序而選用的載體以摻合物施用。 例如，eletnptan氫溴酸鹽一水合物可以錠、膠囊、卵 狀小粒、甘香酒劑、溶液或懸浮液以經口或舌下施用，其 可含有香料或著色劑，可以調合成立即釋出或控制釋出或 快速溶解的組成物。 這樣的錠可以含有賦形劑（如：晶狀纖維素、乳糖、 檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘油），崩解劑（如：殿 粉、croscarmellose sodium和某些複合砂酸鹽）或結粒黏合 劑（如：聚乙烯基吡咯啉酮、蔗糖、明膠和阿拉伯橡膠） 。此外，可以含括潤滑劑，包括硬脂酸鎂、二十二酸甘油 酯和滑石。 類似類型的固態組成物亦可作爲明膠膠囊的塡料。此 處，較佳賦形劑包括乳糖或牛乳糖及高分子量聚乙二醇。 用於水性懸浮液和/或甘香酒劑時，eletnptan氫溴酸鹽一 .y 水合物可以與各種甜味劑或香料、著色劑或染料、乳化劑 和/或懸浮劑及稀釋劑（如：水、乙醇、丙二醇和甘油及 它們的混合物）合倂。 e 1 e tr 1 p taη氫溴酸鹽一水合物亦可不經消化道地（如： 靜脈內、腹膜內、椎管內、室內、胸骨內、顱內、肌肉內 或皮下）注射施用，或其可以輸液技巧施用。最好是以無 菌水溶液形式施用，此無菌水溶液可含有其他物質，如： 足量的鹽或蔗糖，以使溶液與血液等壓。必要時.，此溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246512 -a 1.-4 Α7 ________Β7 五、發明説明（6) 須經適當緩衝（以至ρ Η 3至9爲佳）。利用嫻於此技藝 者熟知的標準製藥技巧，能夠於無菌條件下簡便地完成適 當非經腸調合物之製備。 經口和非經腸施用於病人上，e丨e t r i p t a η氫溴酸鹽一水 合物的每日劑量通常是〇 · 1至4毫克/公斤（一次或多 次施用）。 因此’適當情況中’ 一次或分多次施用時，el e trip tan 氫溴酸鹽一水合物錠或膠囊可含有5至2 4 0毫克（以5 至1 0 0毫克爲佳）活性化合物。在任何狀況中，醫師會 定出最適合任一病患個人的確實劑量，此劑量視各病患的 年齡、重量和反應而改變。前述劑量是平均狀況的例子。 當然可以使用高於或低於此劑量，此仍屬本發明範圍內。 eletnptan氫溴酸鹽一水合物亦可由鼻內或吸入施用， 且可便利地以來自使用適當之加壓容器或噴霧器的乾粉吸 入劑或氣溶膠噴霧表現地輸送，此處的推進劑如：二氯二 •氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷（如：1 ， 1 ，1 ，2 —四氟乙烷（HFA 134A〔註冊名稱〕 )或1，1，1，2，3，3，3—七氟丙烷（11卩八 2 2 7 E A〔註冊名稱〕））、二氧化碳或他種適當的氣 體。在加壓氣溶膠情況中，劑量單元可以由使用開關來輸 送預定量的方式決定。此加壓容器或噴霧器可以含有活性 化合物的溶液或懸浮液，如：使用乙醇和推進劑之混合物 作爲溶劑，其可另含有潤滑劑，如：三油酸山梨糖醇酯。 吸入器或吹藥器所用的膠囊和藥筒（製自，如：.明膠）可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-9- 1246512 … A7 B7 五、發明説明（7)

以調合成含有eletriptan氫溴酸鹽一水合物和適當粉末基質 (如：乳糖或澱粉）之粉末混合物。或者，eletriptanM M 酸鹽一水合物可以藉由非加壓單元或多劑、抽取型設備而 由鼻內施用。 或者，eletriptan氫溴酸鹽一水合物可以栓劑或子宮拖 形式施用’或其可以乳液、溶液、乳霜、軟膏或細粉末形 式局部施用。eletriptan氫溴酸鹽一水合物亦可藉由使用皮 膚貼片而經皮施用。 施用於局部皮膚上時，e 1 e t r i p ta η氫溴酸鹽一水合物可 以g周合成含有活性化合物懸浮或溶解於，如，礦油、'液態 石蠟、白軟石鱲、丙二醇、聚環氧乙烷聚環氧丙烷化合物 、乳化鱲和水的一或多者之混合物，中的適當軟膏。或者 ，其可調合成適當乳液或乳霜，懸浮或溶解於，如，礦油 、一*硬S曰酸山梨糖醇醋、聚乙一醇、液態石繼、polysorbate 6〇、鯨躐酯躐、鯨鱲醇、2 —辛基十二醇、苯甲醇和水 的一或多者之混合物中。 e 1 e t r 1 p t a η氫溴酸鹽一水合物的適當調合物類似於W〇 —A— 92 / 0 6973 、W〇一Α — 96/0 6842 和W〇一A — 9 9 / 0 1 1 3 5中所揭示者。eletriptan氫 溴酸鹽一水合物的較佳調合物，特別是用以避免偏頭痛再 發生者’包括雙重-、持續-、控制-、延緩—或間隔—釋出的 調合物。 持續釋出的劑型是設計成病患施藥之後，eletriptan氫 溴酸鹽一水合物一段時間內持續釋入患者的腸胃_。適當 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- A7 B7 1246512 五、發明説明（8) 的劑型包括： (a ) eletriptan氫溴酸鹽一水合物埋於藉擴散或磨耗釋出 的基質中者， (b ) eletriptan氫溴酸鹽一水合物存在覆有速率控制膜的 多細粒核心中或上者， (c ) eletnptan氫溴酸鹽一水合物存在於含有藥無法滲透 之塗層的藥劑形式中者，其中，藥物經由鑽出的縫 隙釋出，和 (d ) e 1 e t r i p t a η氣溴酸鹽一水合物經由半透膜釋出而使得 藥擴散通過膜或穿過膜中之加有液體的孔洞者。 嫻於此技藝者知道前述達到持續釋出的一些方式可以 合倂，如，含有活性化合物的基質可以製成多顆粒和/或 經無法滲透且具有縫隙的塗層塗覆。 間隔釋出調合物設計成病患施用藥劑之後的長時間內 間隔釋出活性化合物。此釋出爲立即或持續釋出形式。使 藥於特定時間點釋放到腸胃道或藉由在預定時間之後釋出 ，可以達到延緩釋出的目的。間隔釋出的調合物可以是錠 或多粒形式或二者之合倂。適當的劑型包括： (a )滲透力啓動的釋出形式（如：參考US Patent No · 3，9 5 2，7 4 1 )， (b )壓製塗覆雙層錠（如：參考US Patent No. 5，464，633)， (c )含可腐餓堵塞物的膠囊（如：參考US Patent No. 5 ，4 7 4 ，7 8 4 )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-11 - 1246512 A7 _ …_B7___ 五、發明説明（9 ) (d ) S形釋出九粒（如 5，112，621)，及 (e )經與p Η有關的聚合物（包括甲殼質、酞酸酯衍生 物、聚丙烯酸衍生物和巴豆酸共聚物）塗覆或含有 此聚合物的調合物。 雙重釋出調合物可以是合倂立即釋出形式中的活性化 合物和持續釋出形式中的額外活性化合物。例如’雙層錠 可以是一層中含有立即釋出形式的el e trip tan氫溴酸鹽一水 合物而另一層含有埋於藉擴散或磨耗而釋出的基質中之 e 1 e t r i p t a η氫溴酸鹽一水合物。雙重釋出調合物也可以合倂 立即釋出形式的活性化合物和間隔釋出形式的額外活性化 合物。例如，於初時釋出活性化合物及於預定時間之後再 度釋出活性化合物之含有可腐蝕堵塞物的膠囊可以立即或 持續釋出形式輸出。 較佳的藥品雙重釋出輪廓包括 (a )立即釋出之後，接著控制釋出； (b )立即釋出之後，接著零級釋出； (c )立即釋出之後，接著S形釋出；和 (d )雙重間隔釋出。 延緩釋出的調合物設計成在施用之後的預定時間釋出 活性化合物。由延緩釋出的調合物釋出可以是立即釋出或 持續釋出形式。 控制釋出調合物控制活性化合物的釋出速率或釋出時 間或二者，包括持續一、間隔-、雙重一和延緩：釋出調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1246512 A7 B7 五、發明説明（10) 合物。 此處所謂的治療包括治癒、緩解和預防性治療。 以下列實例說明本發明。 實例1 由eletriptan製備eletriptan氫溴酸鹽7Jc合物 eletriptan( 2公斤）溶解於丙酮（2 4 · 2升）中並 過濾。此混合物進一步以添加之另外的丙酮（7 · 4升） 和水（2 . 3 6升）稀釋。以約6小時的時間分批添加冰 冷的（< 5 °C ) 4 8重量％溴化氫於水（0 · 7 6 3克） 中之溶液和丙酮（1 2 · 4升）之混合物，添加時並使溫 度維持低於2 5 °C。藉由以另外的丙酮（2 · 4升）洗入 反應混合物中以確保溴化氫完全轉移。將所得漿狀物製成 顆粒並使其冰冷，之後以過濾法收集所得產物。以丙酮小 心地淸洗產物，之後於減低的壓力下在常溫於有水儲槽存 在時乾燥，得到eletnptan氫溴酸鹽一水合物（1 · 7 5公 斤，7 0 % )。之後硏磨此物質後進一步使用。 1H-NMR (400MHz ^ de-DMSO) ： delta-10-90(lH^d^J-2*2Hz) ，9·35( lH，br s) ，7.95(2H，d’J = 7.5 Hz) ，7.76(lH，t，J 二 7·5Ηζ)， 7.66(2H，t，J=7.5Hz) ，7.38( lH，s) ，7.24(lH，d，J = 8.3Hz)， 7-23(lH，d，J=2.2Hz) ，6·9·2( 夫紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐" -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246512 A7 υ. a B7 五 、發明説明（j 8 · 3，1 · 4 Η ζ / ，3 · 2 4 9 5 ( 2 Η 3 Η ， s ) 5 8 ( 2 Η，b r 〇 6 ( 1 Η ，m ) ’ m」，2.86(lH，m) ，2·8 2·00(1Η，πι)，1·9〇（2Η 1 · 7 〇（1 Η，m )。 ；N 5.76 4 · 8 7 ; Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實驗値：C 5 4 . 8 5 ; Η 6 · 〇 ° C 2 2 η 2 9 〇 3 S Β r 理論値：C 6·08·，Ν 5.82%。 ρ X R D、D S C、水吸氣吸收和I R數據見下面的分析 部分。 實例2 史eletnptan製備 eletriptan氫溴酸鹽二 eletnptan ( 1 9公斤）溶解於體積比爲9 7 · 5 ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 5的T H F :水（3 0毫升）中並過濾。溴化氫於水 (0 . 87公斤）中之溶液（約48重量％)加至15 — 2 5 °C的此溶液中。形成緻密的結晶漿狀物。此漿狀物迴 餾加熱約一小時。此漿狀物冷卻至1 5 - 2 0 t，造粒至 少1小時。濾出產物，以T H F ( 1 0升）淸洗，得到 eletriptan氫溴酸鹽一水合物（2 · 3公斤）。 所得分析數據與由實例1的產物得到者相同。 實例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1246512 A7 ___________ B7 五、發明説明（^ 虚_ll_etnptan製備eletnptan氫溴酸鹽一水合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) eletnptan ( 2 5克）溶解於體積比爲9 5 : 5的 T H F :水中並過濾。溴化氫於水（1 〇 · 7克）中之溶 液（約4 8重量％ )加至1 5 — 2 5 °C的此溶液中。形成 緻密的結晶漿狀物。此漿狀物迴餾加熱約一小時。此漿狀 物冷卻至1 5至2 5 °C。濾出產物，以T H F ( 5 0毫升 )淸洗，得到eletnptan氫溴酸鹽一水合物（2 8 . 4克， 9 6%)。 所得分析數據與由實例1的產物得到者相同。 實例4 封eletriptan氣漠酸鹽施以再加工治療以製備eletriptan氯漠 酸鹽一水合物 利用加熱迴I留，e 1 e t r i p t a η氫溴酸鹽（4 · 9 1克）溶 解於丙酮（1 0毫升）和水（1 · 8 5毫升）的混合物中 。此混合物以約2 0分鐘的時間逐滴添加的丙酮（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 3 · 6毫升）治療，之後冷卻至常溫。此混合物造粒一 夜（1 6小時），冷卻至0 - 5 °C，於此溫度在造粒一小 時。濾出所得固體，以丙酮（3毫升）淸洗，之後於減低 的壓力下於常溫乾燥，得到e 1 e t r i p t a η氫溴酸鹽一水合物（ 4 · 8 克）。 所得分析數據與由實例1的產物得到者相同。 實例5 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' -15- 1246512 A7 B7 五、發明説明（^ 由eletnpun氫溴酸鹽一水合物製備無水eletriptan氫溴酸鹽 eletriptan氫溴酸鹽一水合物（6 · 5克）於丙酮（ 9 7 . 5毫升）中之漿狀物迴餾加熱3小時，之後冷卻及 過濾。濾出的固體以丙酮（6 . 5毫升）淸洗，並於減低 的壓力下乾燥，得到無水e 1 e triptaη氫溴酸鹽（5 . 7 8克 )° 附圖6顯示以下面的分析部分段落（b )中的方法由 此產物得到的D S C熱圖。此與由W〇一 A — 9 6 / 0 6842中所描述的無水eletriptan氫溴酸鹽之α形式所 得到者相符。 實例6 由eletriptan氫溴酸鹽一水合物製備無水eletriptan氫溴酸鹽 • 迴餾加熱eletriptan氫溴酸鹽一水合物（1 · 0克）於 甲苯（3 0毫升）中之漿狀物。以蒸餾法移除一部分甲苯 (5毫升），使混合物維持低於迴餾溫度達2 - 3小時。 再以蒸餾法移除一部分甲苯（5毫升）。將剩下的漿狀物 冷卻至常溫約1小時，過濾收集所得的固體，於減低的壓 力下於6 0 °C乾燥，得到無水e 1 e t r 1 p t a η氫溴酸鹽（ 〇.8 1克）。 附圖7顯示以下面的分析部分段落（b )中的方法由 此產物得到的D S C熱圖，但此處使用1 〇毫克重的樣品 ，加熱速率是4 0 °C /分鐘。此顯示此樣品是無水 eletnptan氫溴酸鹽的α和沒形式之混合物，此二者揭示於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1246512 A7 B7 五、發明説明（,j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W〇一A—96/06842 ，前者的最大放熱溫度出現 於1 7 6 °C，後者的最大放熱溫度出現於1 6 1 °C。此 D S C分析中，沒有證據顯示有eletnptan氫溴酸鹽一水合 物存在。 實例7 eletriDtan氫溴酸鹽一水合物的錠調合物之製備 每旋含有： eletriptan氫溴酸鹽一水合物 100.629 毫克 微晶狀纖維素(Avicel PH102,註冊名稱） 182.371 毫克 乳糖(fast-flQ) 92.000毫克 croscarmellose sodium (Ac-di-sol) 20.000毫克 硬脂酸鎂（1) 3.000毫克 硬脂酸鎂（2) 2.000毫克 總計 400.000毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 el e tnp tan氫溴酸鹽一水合物與乳糖摻合1 〇分鐘，之 後添加微晶狀纖維素和c r 〇 s c a r m e 11 〇 s e s 〇 d i u m。此混合物摻 合2 0分鐘，篩經5 0 0微米篩網。經過篩的材料再摻合 20分鐘，添加第一份硬脂酸鎂（〇 · 75重量/重量％ )。此混合物經滾軋並摻合2 0分鐘，之後添加第二份硬 脂酸鎂（0 · 5 0重量/重量％ )。此混合物壓成錠，各 含8〇毫克劑量eletriptan。此鏡先後以Opadry Orange (註 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公酱） -17- 1246512 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（j 冊名稱）膜塗料（〇Y—LS — 2 3〇1 6)以1 2%固 體系統（3 · 0重量/重量％)和〇Padry Cleat·(註冊名 稱）頂塗（Y S — 2 — 1 9 1 1 4 — A )以5 %溶液（ 〇·05重量/重量％)以膜塗覆。 分析數據

由藉貫例1的方法製得的e 1 e t r i p t a η氫溴酸鹽一水合物 得到的分析數據如下。 a ) Ρ X R D 使用配備有自動樣品輪替器、0 一 0測角器、自動分光 隙、第二個單色光器和閃爍計數器的Siemens D 5 0 0〇 粉末X射線繞射儀測定粉末X射線繞射（ρ X R D )形式 〇 將粉末樣品塡入已經被切成矽晶片樣品架之直徑1 2 毫米、深0 · 2 5毫米的孔中，此製得分析樣品。此試樣 於使用於4 0千伏特/ 4 0毫安培操作之X 一射線管銅的 K 一 a i X —射線（波長=1 · 5 0 4 β埃）照射的同時持 繪旋轉。此分析以同步掃描模式運作中的測角器（設定爲 5秒，0 · 02°)於20角度爲2°至5 5°的範圍內進行 〇 附圖1顯示所得的Ρ X R D型式。 附表1列出附圖1中的角度，其中，d A Q是平面間間 隔，I / I i是相對強度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-18- 1246512 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ 附表1 dA l/li dA l/i； dA l/li dA l/i, dA l/li 10.76 3.6 4.337 11.8 3.165 17.0 2.407 8.5 2.010 11.1 ~ 9.015 4.6 4.305 24.1 3.143 37.7 2.401 10.5 2.005 11.5 7.697 4.4 4.164 4.7 3.110 10.2 2.370 · 23.9 1.988 ^ 15.4 7.496 1.8 4.060 28.8 3.048 16.6 2.328. 16.7 1.968 15.9 7.084 12.0 4.048 27.0 3.040 11.5 2.324 13.1 1.958 13.1 6.700 94.4 3.979 6.7 3.006 38.4 2.310 11.9 1.951 11.9 6.507 7.8 3.941 21.6 2,959 8.5 2.305 10.7 1.929 11.4 6.2—88 10.1 3.890 15.0 2.925 29.8 2.290 7.7 1,913 25.6 5.849 45.4 1 3.847 91.8 2.889 8.9 2.271 15.2 1.908 21.2 5.475 14.3 3.764 84.0 2,857 8·1 2.265 12.0 1.877 17.2 5.377 7.3 . 3.738 25.4 2.797 11.9 2.229 11.8 1.872 14.9 5.227 19.2 3.684 100.0 2.739 9.2 2.201 16.2 1.832 14.8 5.093 4.4 3.569 19.1 2.719 14.3 2.190 19.7 1.827 14.9 ^ 5.060 • 10.7 3.474 10.3 2.699 9.3 2.171 17.5 1.823 13.3 4.735 12.〇 3.351 1Ό.2 2.629 20.5 2.152 14.4 1.792 11.1 4.716 9.3 3.295 22.6 2.612 10.8 2.138 12.6 1.776 9.3 4.697 15.3 3.264 40.3 2.564 17.3 2.096 10.5 1.762 10.4 4.680 17.0 3.253 43.5 2.554 27.0 2.081 13.4 1,740 9.8 4.5G2 36.9 3.241 40.3 2.532 8.9 2.066 7,3 1.734 10.9 4.475 14.8 3.189 15.7 2.480 17.3 2.041 12.1 1.721 9.3 4.435 35.1 3.178 15.0 2.468 15.2 2.024 13.8 1.701 9.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1246512 m 6. ι ί Α7 Β7 五、發明説明（17)

JlJ D S C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 使用配備有自動樣品輪替器的Perkin-Elmer DSC-7設 備進行差示掃描卡計（D S C )測定。精確將約3毫克樣 品稱入5 0微升鋁盤中，以有孔的蓋子捲封。樣品以2 〇 °C /分鐘於4 0至2 2 0 °C的範圍內於通以氮氣的情況下 加熱。 附圖2顯示所得的D S C熱圖。 附圖2的D S C熱圖顯示因爲一水合物脫水而於 1 0 3 °C放熱，之後於1 3 5 °C因熔解而放熱。 c ) 吸濕性 使用英國.Surface Measurememts Systems Ltd. UK 製 造的 Dynamic Vapour Sorption (DVS) Automated Sorption Analyser Model DSV-1儀器測定eletriptan氫溴酸鹽一水合 物的吸濕性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 約2 5毫克的e 1 e t r i p t a η氫溴酸鹽一水合物精確地稱入 樣品盤中，其曝露於0至9 0%RH濕度下。在〇至1 5 % R Η範圍內詳細分析，1 5至9 0 % R Η範圍內每隔 1 5 % R Η.測定。分析溫度是3 0 °C，氮氣流率是2〇〇 立方公分/分鐘。 附圖3顯示由el e trip tan氫溴酸鹽一水合物得到的濕氣 吸收等溫圖。此等溫圖顯示超過6 % R Η時，樣品仍爲一 水合物，在於0 % R Η時，物質損失一水合物分子結構中 所有的3 . 8重量/重量％水。一旦形成一水合物，就很 難再吸收額外的水氣’在1 〇至9 0 % R Η範圍內，吸收 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 20 - 1246512 A7 B7 五、發明説明（d

的水少於0 · 3重量/重量％。數據顯示eletriptan氫溴酸 鹽一水合物基本上不會吸濕。 d ) I R 使用配備有d — 丁 G S偵測器的Nicolet 8〇〇 F T - I R光譜儀得到紅外（I r )光譜。此光譜於解析 度爲2公分—1由樣品的K B r片測得。 附圖4和5是所得的I R光譜。 附表2列出附圖4和5中的峰，其中列出各個峰的波 長（公分—1 )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246512 A7 ________B7_ 五、發明説明（j 附表2 附圖4和5中的峰位置和強度數據 cm'1 %T cm·1 % 丁 cm·丨 %T 406.9 76.26 948.9 83.39 1622.0 76.12 429.6 58.71 970.5 80.26. 1646.6 70.94 456.6 70.18 985.0 74.49 1703.4 85.34 473.9 74.14 997.3 68.84 1827.7 84.61 497.1 61.84 1010.2 63.67 1893.3 82.46 529.2 47.58 1017.4 67.60 1913.9 83.22 553^· 61.60 1071.0 59.34 1937.2 83.53 566.4 55.54 ；1085.7 36.28 1978.6 82.08 592.2 64.48 1102.4 59.40 2001.7 81.75 601.1 62.96 1141.0 22.80 2676.9 48.34 606.2 64.21 1150.4 29.87 2852.6 58.00 642.2 50.81 1178.5 74.00 2864.6 58.53 665.0 62.00 1189.1 74.80 2893.3 55.24 667.3 61.99 * 1241.0 50.56 2921.4 50.36 689.1 44.63 1267.1 36.51 2952.9 51.31 729.5 41.77 1287.8 37.31 2971.5 54.94 747.8 42.52 1305.4 32.74 2994.2 52.24 . 767.2 55.12 1328.5 62.22 3013.8 54.84 793.0 61.03 1346.7 62.04 3038.5 56.17 807.2 52.47 1353.4 63.40 3054.5 58.05 ' 822.0 61.96 1387.3 70.61 3071.0 60.25 841.2 77.97 1408.8 65.76 3079.6 60.08 852.8 82.78 I 1444.9 33.08 3117.0 56.27 870.1 72.30 1458.1 56.13 3131.2 55.95 ~ 876.3 75.82 1482.5 52.58 3246.0 31.56 890.9 81.30 1S49.0 85.24 3473.4 49.70 926.3 75.29 1581.3 76.69 937.9 82.07 1611.6 76.36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -22- 1246512 A7 B7 五、發明説明（2(] .................... 安定件數據 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ) eletriptan氫溴酸鹽一水合物儲存於雙重聚乙烯袋中， 於下列條件下置於纖維板圓筒內： 25t：/6〇％RH9 個月 30°C/60%RH9 個月 40t/75%RH6個月 （RH=相對濕度） 儲存期間終了之後，產物的Η P L C分析顯示沒有分 解情況發生。 2 )根據實例7製得的一批錠於H D Ρ Ε (高密度聚乙烯 )瓶中於下列條件下儲存： 2 5 °C / 6 0 % R Η 9 個月 30°C/60%RH9 個月 4CTC/75%RH6個月 （RH =相對濕度） 儲存期間終了之後，錠的Η P L C分析顯示沒有分解 情況發生。 這兩個安定性試驗結果顯示e I e t r i p t a η氫溴酸鹽一水合 物的安定性良好。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖式之簡單說明 圖1爲eletriptan氫溴酸鹽一水合物Ρ X R D圖。 圖2爲eletriptan氫溴酸鹽一水合物的D S C溫度記錄 圖。 圖3爲eletriptan氫溴酸鹽一水合物於3 0 °C的吸濕等 溫圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1246512 A7 B7

年月G 修正 五、發明説明（ 圖4爲eletriptan氫溴酸鹽一水合物的F Τ — I R光譜 圖（4000 — 4 0 Ocm-1)。 圖5爲eletriptan氫溴酸鹽一水合物的F T — I R光譜 圖（180 0 — 4〇0cm_1)。 圖6爲實例5的溫度記錄圖。 圖7爲實例6的溫度記錄圖。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 L·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） -24-

Claims (1)

1246512 A8 B8 C8 D8 y 六、申請專利範圍 附件6·· 第88 1 1 9069號專利申請案（修正後無劃線） 中文申請專利範圍替換本 民國92年6月6日修正 1 · 一種式（I ) 溴酸鹽一水合物， 圯 eletriptan )氫

CHn I ~ .N、 HBr Η20 ¾— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁 2 Β / 1 D受體的選擇性激 動劑相關的疾病或病況之藥學組成物，其包括如申請專利 範圍第1項之依來曲普坦（eletriptan)氫溴酸鹽一水合物 和藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體。 3 .如申請專利範圍第1項之依來曲普坦（elemptan )氫溴酸鹽一水合物，其係用於製造用以治療與5 — Η 丁 i 受體的選擇性激動劑相關的疾病或病況之藥物。 4 .如申請專利範圍第3項之依來曲普坦（eletriptan )氫溴酸鹽一水合物，其係用於治療與5 - Η T i受體的選 擇性激動劑相關的疾病或病況。 5 .如申請專利範圍第1項之依來曲普坦（eletriptan )氫溴酸鹽一水合物，其係用於製造用以治療選自下列的 疾病或病況的藥物：偏頭痛、再發性偏頭痛、高血壓、低 血壓、嘔吐、焦慮、不正常食慾障礙、肥胖、藥物濫用、 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1246512 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 叢集性頭痛'疼痛、慢性陣發性偏頭痛和與血管病症有關 的頭痛。 6 ·如申請專利範圍第5項之依來曲普坦（eletriptan )氫溴酸鹽一水合物，其係用於治療偏頭痛或再發性偏頭 痛。 7 ·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該與 5 — Η T i i D受體的選擇性激動劑相關的疾病或病況是 選自偏頭痛、再發性偏頭痛、高血壓、低血壓、嘔吐、焦 慮、不正常食慾障礙、肥胖、藥物濫用、叢集性頭痛、疼 痛、慢性陣發性偏頭痛和與血管病症有關的頭痛。 8 ·如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該疾 病或病況是偏頭痛或再發性偏頭痛。 9 · 一種用以製備如申請專利範圍第1項之 依來曲普坦（eletriptan)氫溴酸鹽一水合物的方法，其包· 含以溴化氫或其他來源處理依來曲普坦（eletnpun)於水 或含有量足以利於形成所欲的一水合物之水的有機溶劑中 所形成的溶液。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中，有機溶 劑是四氫呋喃或丙酮。 1 1 ·如申請專利範圍第9或1 0項之方法，其中， 溴化氫以水溶液的形式使用。 1 2 · —種用以製備如申請專利範圍第1項之 依來曲普坦（e 1 e t r i p t a η )氫溴酸鹽一水合物的方法，宜包 含自水或含有足量的水以利於形成所欲的一水合物的有機 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 Φ 本紙張尺度適用中國國家榡冬（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -2- 1246512 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍溶劑中使任何形式的依$ 其混合物結晶。 曲普坦（e 1 e U. i p t a η )氯漠酸鹽或 溶劑=_辦__圍第12項之方法，其中，有機 4 一種製備無水依來曲普坦（eletriptan)氫溴酸 鹽的方法，其包含使如申請專利範圍第丨項所定義之依來 曲曰坦（e 1 e 11 i p t a η )氫溴酸鹽—水合物脫水。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -3-