[go: up one dir, main page]

EA003551B1 - Моногидрат гидробромида элетриптана в качестве селективного агониста 5-нтрецептора - Google Patents

Моногидрат гидробромида элетриптана в качестве селективного агониста 5-нтрецептора Download PDF

Info

Publication number
EA003551B1
EA003551B1 EA200100297A EA200100297A EA003551B1 EA 003551 B1 EA003551 B1 EA 003551B1 EA 200100297 A EA200100297 A EA 200100297A EA 200100297 A EA200100297 A EA 200100297A EA 003551 B1 EA003551 B1 EA 003551B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
eletriptan hydrobromide
monohydrate
eletriptan
hydrobromide monohydrate
migraine
Prior art date
Application number
EA200100297A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100297A1 (ru
Inventor
Кристофер Айан Доллман
Роналд Джеймс Оугилви
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200100297A1 publication Critical patent/EA200100297A1/ru
Publication of EA003551B1 publication Critical patent/EA003551B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Lasers (AREA)

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены моногидрат гидробромида элетриптана формулы (I), а также способы получения указанного моногидрата, его применение и композиции, содержащие указанный моногидрат.

Description

Данное изобретение относится к производным индола. Более конкретно, настоящее изобретение относится к моногидрату гидробромида элетриптана, способам его получения, способам его превращения в безводный гидробромид элетриптана, применению указанного моногидрата и композициям, содержащим указанный моногидрат.
Элетриптан, 3-([ 1 -метилпирролидин-2(К)ил]метил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1Н-индол, имеет формулу
и раскрыт в ШО-А-92 Ό6973. Элетриптан классифицируют как агонист 5-НТ1В/1О рецепторов, и он особенно полезен для лечения мигрени и для предупреждения рецидива мигрени.
Безводные альфа- и бета-формы соли гидробромида элетриптана раскрыты в АО-А96/06842.
В ТО-А-99/01135 (РСТ/ЕР 98/04176) раскрыт фармацевтический препарат, содержащий гемисульфат элетриптана и кофеин.
Как упоминалось ранее, в ШО-А-96Р6842 описаны безводные полиморфные альфа- и бета-формы соли гидробромида элетриптана. Проблема, которой посвящено изобретение, описанное здесь, заключается в получении формы соли элетриптана, которая, среди прочего, стабильна и, по существу, негигроскопична по своей природе. Эту проблему решают посредством предложения стабильной, безводной альфаформы гидробромида элетриптана. Установлено, что безводная бета-форма гидробромида элетриптана, которая также описана здесь, не является практически осуществимым вариантом для создания подходящей твердой лекарственной формы данного лекарственного средства, поскольку она нестабильна и имеет тенденцию подвергаться полиморфному превращению в альфа-форму, описанную ранее, при попытке дальнейшей обработки.
Проблемой, которой посвящено настоящее изобретение, является предложение дополнительной стабильной, негигроскопичной кристаллической формы гидробромида элетриптана, которая обладает приемлемыми характеристиками растворимости и растворения и которая может быть экономно получена и подвергнута обработке с получением подходящих твердых лекарственных форм данного лекарственного средства.
Эта проблема неожиданно была решена с помощью настоящего изобретения, в котором предложен, по одному аспекту, моногидрат гидробромида элетриптана. Моногидрат гидробромида элетриптана имеет формулу (I)
н
Моногидрат гидробромида элетриптана, наиболее преимущественно, является стабильным при нормальных условиях и, по существу, негигроскопичен. В объем настоящего изобретения также включены производные, меченные радиоактивным изотопом, и любые другие изотопные варианты моногидрата гидробромида элетриптана.
Следует отметить, что в ^О-А-96/06842 не описано получение моногидрата гидробромида элетриптана. Безводная альфа-форма гидробромида элетриптана, упомянутая здесь, по существу, негигроскопична при нормальных условиях, как продемонстрировано с помощью результатов описанного теста на гигроскопичность. Эти результаты показывают, что она абсорбирует максимум 1,23% по массе воды при стоянии в течение 4 недель при 40°С и 90% относительной влажности, что означает в экстремальных условиях (для образования моногидрата гидробромида элетриптана в данном эксперименте потребовалась бы абсорбция 3,9% по массе воды безводным гидробромидом элетриптана). Установлено, что, в отличие от нее, безводная бетаформа гидробромида элетриптана, упомянутая здесь, является нестабильной и подвергается полиморфному превращению в альфа-форму при дальнейшей обработке. Вследствие этого, в ^О-А-96/06842 специально не описана стабильная форма моногидрата гидробромида элетриптана.
Моногидрат гидробромида элетриптана был предоставлен с помощью неожиданного открытия того, что обработка раствора элетриптана в воде или в подходящем органическом растворителе, содержащем достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата, бромоводородом или его подходящим источником, например бромидом аммония, дает указанный моногидрат. Во втором аспекте настоящего изобретения, следовательно, предложен способ получения моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана. Предпочтительные органические растворители для применения в этом способе включают в себя смешивающиеся с водой или не смешивающиеся с водой органические растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, метилэтилкетон, 1,2-диметоксиэтан, метилизобутилкетон, этилацетат и С1-С4алканол (например, изопропанол). Наиболее предпочтительными органическими растворителями являются ТГФ и ацетон. Раствор элетриптана можно обработать бромоводородом либо в газообразной форме, либо в форме подходящего раствора, например растворенным в воде, уксусной кислоте, ацетоне или ТГФ. Предпочтительно, используют концентрированный раствор бромоводорода в воде (например, 48% или 62% по массе). Когда используют неводные источники бромоводорода, вода должна присутствовать в реакционной смеси. В качестве альтернативы можно использовать бромид аммония как источник бромоводорода, который образует раствор в присутствии воды.
В третьем аспекте настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что любая форма гидробромида элетриптана, отличная от моногидрата, включая ее смеси, может быть превращена в моногидрат гидробромида элетриптана путем кристаллизации из воды или подходяще го органического растворителя, содержащего достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата. Подходящие органические растворители включают в себя ацетон, ТГФ, 1,2-диметоксиэтан и С£С4алканол, например метанол.
В четвертом аспекте настоящего изобретения было обнаружено, что любая гидратированная форма гидробромида элетриптана, включая моногидрат гидробромида элетриптана, или ее смеси, может быть превращена в безводный гидробромид элетриптана в подходящих условиях дегидратации. Подходящие условия включают в себя ресуспендирование в подходящем органическом растворителе или кристаллизацию из него, возможно при нагревании. Небольшие количества воды допустимы в органическом растворителе, используемом в этом способе. Такие условия дегидратации возможно могут включать в себя дистилляцию или азеотропную перегонку органического растворителя, используемую для удаления воды, связанной с гидратом. Предпочтительные органические растворители для применения в этом способе включают в себя толуол, ацетон, ТГФ и ацетонитрил. Другие подходящие органические растворители включают в себя этанол, н-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, промышленный метилированный спирт, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, н-бутилацетат, циклогексан, трет-амиловый спирт, ксилол и дихлорметан. В качестве альтернативы, это превращение можно осуществлять путем сушки гидрата, например моногидрата гидробромида элетриптана, либо при пониженном давлении и/или при повышенных температурах, либо в окружающей среде с низкой влажностью.
Моногидрат гидробромида элетриптана можно использовать для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-НТ1 рецепторов, а в частности 5НТ1В/1О рецепторов. Такие состояния включают в себя мигрень, рецидивирующую мигрень, гипертензию, депрессию, рвоту, тревогу, расстройство питания, ожирение, злоупотребление лекарствами, гистаминовую головную боль, боль, хроническую пароксизмальную гемикранию и головную боль, связанную с сосудистым расстройством.
Моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить отдельно, но обычно его вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Например, моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить перорально или сублингвально в форме таблеток, капсул, овальных таблеток, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красящие агенты, которые можно приготовить в форме композиций с немедленным или регулируемым высвобождением или быстро растворяющихся композиций.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидрофосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал, кроскармелозный натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие вещества для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы как наполнители в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров моногидрат гидробромида элетриптана можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящим веществом или красителями, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями.
Моногидрат гидробромида элетриптана можно также вводить парентерально, например внутривенно, интраперитонеально, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или его можно вводить с помощью методик инфузии. Его лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью. Водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9), если необходимо. Получение подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществимо с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области.
Для перорального и парентерального введения людям, уровень суточной дозировки моногидрата гидробромида элетриптана обычно должен составлять от 0,1 до 4 мг/кг (в разовой или в разделенных дозах).
Таким образом, таблетки или капсулы моногидрата гидробромида элетриптана могут содержать от 5 до 240 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг, активного соединения для введения одной либо двух или более чем двух одновременно, как подходит. Лечащий врач в любом случае должен определить действительную дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого отдельного пациента и которая будет изменяться в зависимости от возраста, массы и реакции отдельного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примером среднего случая. Несомненно, могут быть отдельные случаи, когда оправданы более высокие или более низкие диапазоны дозировки, и они входят в объем настоящего изобретения.
Моногидрат гидробромида элетриптана можно также вводить интраназально или путем ингаляции, и его удобным образом отпускают в форме ингалятора сухого порошка или представления аэрозоля распылением из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НЕА 134А [товарный знак] или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НЕА 227ЕА [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно определить путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, которые могут дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены таким образом, чтобы содержать порошкообразную смесь моногидрата гидробромида элетриптана и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал. В качестве альтернативы, моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить интраназально путем доставки из устройства насосного типа на один прием или для многократного приема, не находящегося под давлением.
В качестве альтернативы, моногидрат гидробромида элетриптана можно вводить в форме суппозитория или пессария или его можно применять местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Моногидрат гидробромида элетриптана также может быть введен транодермально путем применения кожного пластыря.
Для местного применения на коже моногидрат гидробромида элетриптана может быть приготовлен в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним из следующих: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, смесь полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и вода. В качестве альтернативы, он может быть приготовлен в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или более чем одного из следующих: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, воск из сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Подходящими препаратами моногидрата гидробромида элетриптана являются препараты, подобные тем, которые раскрыты в νΟ-Λ92/06973, №О-А-96/06842 и νθ-Λ-99/01135. Предпочтительные препараты моногидрата гидробромида элетриптана, в частности для применения при предупреждении рецидива мигрени, включают в себя препараты с двойным, длительным, регулируемым, замедленным или импульсным высвобождением.
Лекарственные формы с длительным высвобождением выполнены таким образом, чтобы высвобождать моногидрат гидробромида элетриптана в желудочно-кишечный тракт пациента в течение длительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. Подходящие лекарственные формы включают в себя (а) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана заключен в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или вымывания, (б) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана присутствует в ядре, состоящем из множества частиц, которое покрыто мембраной, регулирующей скорость, или на нем, (в) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана присутствует в лекарственной форме, содержащей покрытие, не проницаемое для лекарственного средства, где высвобождение происходит через просверленное отверстие, и (г) такие лекарственные формы, в которых моногидрат гидробромида элетриптана высвобождается через полупроницаемую мембрану, позволяющие лекарственному средству диффундировать через мембрану или через заполненные жидкостью поры в мембране.
Специалисту в данной области понятно, что некоторые из вышеописанных способов достижения длительного высвобождения можно комбинировать, например, матрице, содержащей активное соединение, можно придать форму ядра, состоящего из множества частиц, и/или ее можно покрыть непроницаемым покрытием, снабженным отверстием.
Препараты с импульсным высвобождением выполнены таким образом, чтобы высвобождать активное соединение в импульсном режиме в течение длительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. Затем высвобождение может быть в форме немедленного или длительного высвобождения. Задержки в высвобождении можно достичь путем высвобождения лекарственного средства в определенных отделах желудочно-кишечного тракта или путем высвобождения лекарственного средства после предварительно определенного периода времени. Препараты с импульсным высвобождением могут быть в форме таблеток или множества частиц или комбинации обоих. Подходящие лекарственные формы включают в себя (а) формы с высвобождением, инициируемым осмотическим потенциалом (например, патент США № 3952741), (б) двухслойные таблетки, покрытые посредством прессования (например, патент США № 5464633), (в) капсулы, содержащие разрушающуюся пробку (например, патент США № 5474784), (г) гранулы с сигмоидальным высвобождением (например, как называют в патенте США № 5112621), и (д) препараты, покрытые полимерами, зависимыми от рН, включающими в себя шеллак, фталатные производные, производные полиакриловой кислоты и сополимеры кротоновой кислоты, или содержащие их.
В препаратах с двойным высвобождением можно комбинировать активное соединение в форме немедленного высвобождения с дополнительным активным соединением в форме длительного высвобождения. Например, двухслойная таблетка может быть образована одним слоем, содержащим моногидрат гидробромида элетриптана в форме немедленного высвобождения, и другим слоем, содержащим моногидрат гидробромида элетриптана, заключенный в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или вымывания. В препаратах с двойным высвобождением можно также комбинировать активное соединение в форме немедленного высвобождения с дополнительным активным соединением в форме импульсного высвобождения. Например, капсула, содержащая разрушающуюся пробку, первоначально может высвобождать активное соединение, а после предварительно определенного периода времени дополнительное активное соединение может быть доставлено в форме немедленного или длительного высвобождения.
Предпочтительные профили двойного высвобождения лекарственного средства включают в себя (а) немедленное высвобождение, за которым следует регулируемое высвобождение, (б) немедленное высвобождение, за которым следует высвобождение нулевого порядка, (в) немедленное высвобождение, за которым следует сигмоидальное высвобождение, (г) двойное импульсное высвобождение.
Препараты с замедленным высвобождением выполнены таким образом, чтобы высвобождать активное соединение в течение предварительно определенного периода времени после введения. Высвобождение из препаратов с замедленным высвобождением может происходить в форме немедленного высвобождения или длительного высвобождения.
Препараты с регулируемым высвобождением обеспечивают регулирование в отношении скорости высвобождения или времени высвобождения активного соединения, или того и другого, и включают в себя препараты с длительным, импульсным, двойным и замедленным высвобождением.
Следует понимать, что здесь все ссылки на лечение включают в себя целебное, паллиативное и профилактическое лечение.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана.
Элетриптан (2 кг) растворили в ацетоне (24,2 л) и отфильтровали. Смесь разбавили дополнительным количеством ацетона (7,4 л) и добавили воду (2,36 л). В течение периода времени примерно 6 ч по частям добавляли охлажденную (<5°С) смесь раствора 48% по массе бромоводорода в воде (0,863 кг) и ацетона (12,4 л), поддерживая температуру во время добавления ниже 25°С. Полный перенос раствора бромоводорода обеспечивали вымыванием остатков в реакционную смесь, используя дополнительное количество ацетона (2,4 л). Полученную суспензию гранулировали и охлаждали перед собиранием полученного продукта путем фильтрования. Продукт тщательно промывали ацетоном и затем сушили при пониженном давлении и температуре окружающей среды в присутствии резервуара воды с получением моногидрата гидробромида элетриптана (1,75 кг, 70%). Это вещество затем измельчали перед дальнейшим применением.
'Н-ЯМР (400 МГц, к6-ДМСО): δ = 10,90 (1Н, к, 1=2,2 Гц), 9,35 (1Н, шир. 8), 7,95 (2Н, к, 1=7,5 Гц), 7,76 (1Н, 1, 1=7,5 Гц), 7,66 (2Н, 1, 1=7,5 Гц), 7,38 (1Н, 8), 7,24 (1Н, к, 1=8,3 Гц), 7,23 (1Н, к, 1=2,2 Гц), 6,92 (1Н, кк, 1=8,3; 1,4 Гц), 3,63 (2Н, т), 3,58 (2Н, шир. т), 3,24 (1Н, т), 3,06 (1Н, т), 2,95 (2Н, т), 2,86 (1Н, т), 2,83 (3Н, 8), 2,00 (1Н, т), 1,90 (2Н, т), 1,70 (1Н, т).
Найдено: С, 54,85; Н, 6,03; Ν, 5,76. С22Н29Ы2Оз8Вг требует С, 54,87; Н, 6,08; Ν, 5,82%.
Данные по ДРЛП (дифракции рентгеновских лучей на порошке), ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии), влагопогло щению и ИК-спектроскопии представлены в аналитическом разделе, который следует далее.
Пример 2. Получение моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана.
Элетриптан (1,9 кг) растворили в растворе 97,5:2,5, по объему, ТГФ (тетрагидрофуран):вода (30 л) и отфильтровали. К данному раствору при 15-25°С добавили раствор бромоводорода (примерно 48% по массе) в воде (0,87 кг). Образовалась густая суспензия кристаллов. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение примерно 1 ч. Суспензию охладили до температуры от 15 до 20°С и гранулировали в течение минимум 1 ч. Продукт отфильтровали и промыли ТГФ (10 л) с получением моногидрата гидробромида элетриптана (2,3 кг).
Полученные аналитические данные были идентичны таковым, полученным для продукта из примера 1.
Пример 3. Получение моногидрата гидробромида элетриптана из элетриптана.
Элетриптан (25 г) растворили в растворе 95:5, по объему, ТГФ:вода и отфильтровали. К данному раствору при 15-25°С добавили раствор бромоводорода (примерно 48% по массе) в воде (10,7 г). Образовалась густая суспензия кристаллов. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение примерно 1 ч. Суспензию охладили до температуры от 15 до 20°С. Продукт отфильтровали и промыли ТГФ (50 мл) с получением моногидрата гидробромида элетриптана (28,4 г, 96%).
Полученные аналитические данные были идентичны таковым, полученным для продукта из примера 1.
Пример 4. Получение моногидрата гидробромида элетриптана путем повторной обработки гидробромида элетриптана.
Гидробромид элетриптана (4,91 г) растворили в смеси ацетона (10 мл) и воды (1,85 мл) путем нагревания с обратным холодильником. Данную смесь обрабатывали ацетоном (63,6 мл), по каплям в течение примерно 20 мин, и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Данную смесь гранулировали в течение ночи (16 ч), охлаждали до 0-5°С и гранулировали при этой температуре в течение еще 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли ацетоном (3 мл) и затем сушили при пониженном давлении и температуре окружающей среды с получением моногидрата гидробромида элетриптана (4,8 г).
Полученные аналитические данные были идентичны таковым, полученным для продукта из примера 1.
Пример 5. Получение безводного гидробромида элетриптана из моногидрата гидробромида элетриптана.
Суспензию моногидрата гидробромида элетриптана (6,5 г) в ацетоне (97,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охладили и отфильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промыли ацетоном (6,5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением безводного гидробромида элетриптана (5,78 г).
На фиг. 6 показана термограмма ДСК, полученная для этого продукта с помощью способа из параграфа (б) аналитического раздела, представленного ниже. Она согласуется с таковой, ранее полученной для альфа-формы безводного гидробромида элетриптана, описанной в \О-А-96/06842.
Пример 6. Получение безводного гидробромида элетриптана из моногидрата гидробромида элетриптана.
Суспензию моногидрата гидробромида элетриптана (1,0 г) в толуоле (30 мл) нагревали с обратным холодильником. Аликвоту толуола (5 мл) удаляли путем дистилляции и данную смесь выдерживали при температуре ниже температуры дефлегмации в течение 2-3 ч. Еще одну аликвоту толуола (5 мл) удаляли путем дистилляции. Оставшуюся суспензию охлаждали до температуры окружающей среды в течение примерно 1 ч и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении при 60°С с получением безводного гидробромида элетриптана (0,81 г).
На фиг. 7 показана термограмма ДСК, полученная для этого продукта с помощью способа, подобного способу из параграфа (б) аналитического раздела, приведенного ниже, за исключением того, что использовали образец массой 10 мг и скорость нагрева 40°С/мин. Она показала, что данный продукт является смесью альфа- и бета-форм безводного гидробромида элетриптана, которые описаны в \О-А96/06842, причем первая с эндотерммаксимумом при 176°С, а вторая с эндотерммаксимумом при 161°С. Доказательство присутствия моногидрата гидробромида элетриптана не было обнаружено в этом анализе с помощью ДСК.
Пример 7. Получение таблетированного препарата моногидрата гидробромида элетриптана.
Каждая таблетка содержит, мг
Моногидрат гидробромида элетриптана 100,629 Микрокристаллическая целлюлоза (Ау1се1 РН102, товарный знак) 182,371
Лактоза (ίαβΐ-ίΐο) 92,000
Кроскармеллозный натрий (Ас-άί-βοΐ) 20,000 Стеарат магния 3,000
Стеарат магния 2,000
Итого 400,000
Моногидрат гидробромида элетриптана смешивали с лактозой в течение 10 мин и затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозный натрий. Данную смесь перемешивали в течение 20 мин и просеивали через сито с диаметром отверстий 500 мкм. Просеян ный материал перемешивали в течение дополнительных 20 мин и добавляли первую порцию стеарата магния (0,75 мас.%). Данную смесь прессовали путем прокатки и перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли вторую порцию стеарата магния (0,50 мас.%). Данную смесь прессовали в таблетки, при этом каждая содержала 80 мг дозу элетриптана. Эти таблетки затем покрывали пленочным покрытием с использованием пленочного покрытия Орабгу Огапде (товарный знак) (ΟΥ-Ε8-23016) в виде 12% системы твердых частиц при 3,0 мас.%, а затем дополнительным покрытием Орабгу С1еаг (товарный знак) (Υ8-2-19114-Ά) в виде 5% раствора при 0,5мас.%.
Аналитические данные
Аналитические данные, полученные для моногидрата гидробромида элетриптана, полученного способом из примера 1, представлены ниже.
а) ДРЛП.
Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) определяли, используя порошковый рентгеновский дифрактометр §1етеп8 Ό5000, снабженный автоматическим механизмом для замены образца, тета-тета гониометром, автоматической щелерасходимостью, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком.
Образец для анализа готовили путем набивки образца порошка в полость диаметром 12 мм, глубиной 0,25 мм, вырезанную в кремниевой пластинке держателя образца. Образец вращали, облучая при этом рентгеновскими лучами СиК-альфа1 (длина волны = 1,5046 ангстрем) с помощью рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/40 мА. Анализ осуществляли с помощью гониометра, работающего в режиме пошагового сканирования, установленного на 5секундный счет на шаг 0,02° в пределах 2тета диапазона от 2 до 55°.
На фиг. 1 показана полученная картина ДРЛП.
В табл. 1 приведены перечни пиков для фиг. 1, где бА° представляет собой измерение межплоскостного расстояния, а 1/11 представляет собой измерение относительной интенсивности.
Таблица 1
бА° Ι/Ιϊ бА° ι/Ιϊ бА° Ι/Ιϊ бА° Ι/Ιϊ бА° ι/Ιϊ
10,76 3,6 4,337 11,8 3,165 17,0 2,407 8,5 2,010 11,1
9,015 4,6 4,305 24,1 3,143 37,7 2,401 10,5 2,005 11,5
7,697 4,4 4,164 4,7 3,110 10,2 2,370 23,9 1,988 15,4
7,496 1,8 4,060 28,8 3,048 16,6 2?328 16,7 1,968 15,9
7,084 12,0 4,048 27,0 3,040 11,5 2,324 13,1 1,958 13,1
6,700 94,4 3,979 6,7 3,006 38,4 2,310 11,9 1,951 11,9
6,507 7,8 3,941 21,6 2,959 8,5 2,305 10,7 1,929 11,4
6,288 10,1 3,890 15,0 2,925 29,8 2,290 7,7 1,913 25,6
5,849 45,4 3,847 91,8 2,889 8,9 2,271 15,2 1,908 21,2
5,475 14,3 3,764 84,0 2,857 8,1 2,265 12,0 1,877 17,2
5,377 7,3 3,738 25,4 2,797 11,9 2,229 11,8 1,872 14,9
5,227 19,2 3,684 100,0 2,739 9,2 2,201 16,2 1,832 14,8
5,093 4,4 3,569 19,1 2,719 14,3 2,190 19,7 1,827 14,9
5,060 10,7 3,474 10,3 2,699 9,3 2,171 17,5 1,823 13,3
4,735 12,0 3,351 10,2 2,629 20,5 2,152 14,4 1,792 11,1
4,716 9,3 3,295 22,6 2,612 10,8 2,138 12,6 1,776 9,3
4,697 15,3 3,264 40,3 2,564 17,3 2,096 10,5 1,762 10,4
4,680 17,0 3,253 43?5 2,554 27,0 2,081 13,4 1,740 9,8
4,502 36,9 3,241 40,3 2,532 8,9 2,066 7,3 1,734 10,9
4,475 14,8 3,189 15,7 2,480 17,3 2,041 12,1 1,721 9,3
4,435 35,1 3,178 15,0 2,468 15,2 2,024 13,8 1,701 9,6
(б) дск.
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) осуществляли, используя прибор Регкт-Е1тег Э8С-7, снабженный автоматическим механизмом для замены образца. Приблизительно 3 мг образца аккуратно отвешивали в 50-микролитровую алюминиевую кювету и закатывали, используя перфорированную крышку. Образец нагревали при 20°С/мин в пределах от 40 до 220°С с продувкой азотом.
На фиг. 2 показана полученная термограмма ДСК.
На термограмме ДСК (фиг. 2) показана широкая эндотерма при 103°С вследствие дегидратации моногидрата, после которой следует эндотерма плавления при 135°С.
в) Влагопоглощение.
Влагопоглощение моногидрата гидробромида элетриптана определяли, используя прибор Эупа1шс Уароиг Богрбоп (ЭУ8) Аи1ота1еб БогрОоп Апа1у§ег Мобе1 ЭУБ-1, произведенный БигГасе Меакигетепй БуъЮпъ Ыб., ИК.
Приблизительно 25 мг моногидрата гидробромида элетриптана аккуратно отвешивали в кювету для образца. Ее подвергали воздействию влажности в диапазоне от 0 до 90% 0В (относительной влажности). Анализ осуществляли точно в диапазоне от 0 до 15% ОВ, используя шаги 15% ОВ в диапазоне от 15 до 90% ОВ. Температура во время анализа составляла 30°С при скорости потока азота 200 см3мин-1.
На фиг. 3 показана изотерма влагопоглощения, полученная для моногидрата гидробромида элетриптана. Эта изотерма показывает, что при ОВ выше 6% образец остается в виде моногидрата, но при ОВ 0% материал терял все 3,8 мас.% воды, связанной со структурой молекулы моногидрата. Как только образуется моногидрат, сорбируется очень небольшое дополнительное количество влаги, а в пределах диапазона 10-90% ОВ сорбируется менее 0,3 мас.% воды. Эти данные демонстрируют, что моногидрат гидробромида элетриптана по существу не гигроскопичен.
г) ИК-спектроскопия.
Инфракрасную (ИК) спектроскопию осуществляли с помощью фурье-спектрометра №со1с1 800, снабженного детектором 6-ТС8. Спектр получали при разрешении 2 см-1 от препарата образца в виде диска с КВг.
На фиг. 4 и 5 показаны полученные ИКспектры.
В табл. 2 приведен перечень пиков для фиг. 4 и 5, в котором записано волновое число (см-1) каждого пика.
Таблица 2
Данные по положению пиков и интенсивности из фиг. 4 и 5
см'1 %Т см-1 %Т см-1 %Т
406,9 76,26 948,9 83,39 1622,0 76,12
429,6 58,71 970,5 80,26 1646,6 70,94
456,6 70,18 985,0 74,49 1703,4 85,34
473,9 74,14 997,3 68,84 1827,7 84,61
497,1 61,84 1010,2 63,67 1893,3 82,46
529,2 47,58 1017,4 67,60 1913,9 83,22
553,9 61,60 1071,0 59,34 1937,2 83,53
566,4 55,54 1085,7 36,28 1978,6 82,08
592,2 64,48 1102,4 59,40 2001,7 81,75
601,1 62,96 1141,0 22,80 2676,9 48,34
606,2 64,21 1150,4 29,87 2852,6 58,00
642,2 50,81 1178,5 74,00 2864,6 58,53
665,0 62,00 1189,1 74,80 2893,3 55,24
667,3 61,99 1241,0 50,56 2921,4 50,36
689,1 44,63 1267,1 36,51 2952,9 51,31
729,5 41,77 1287,8 37,31 2971,5 54,94
747,8 42,52 1305,4 32,74 2994,2 52,24
767,2 55,12 1328,5 62,22 3013,8 54,84
793,0 61,03 1346,7 62,04 3038,5 56,17
807,2 52,47 1353,4 63,40 3054,5 58,05
822,0 61,96 1387,3 70,61 3071,0 60,25
841,2 77,97 1408,8 65,76 3079,6 60,08
852,8 82,78 1444,9 33,08 3117,0 56,27
870,1 72,30 1458,1 56,13 3131,2 55,95
876,3 75,82 1482,5 52,58 3246,0 31,56
890,9 81,30 1549,0 85,24 3473,4 49,70
926,3 75,29 1581,3 76,69
937,9 82,07 1611,6 76,36
Данные по стабильности
1) Моногидрат гидробромида элетриптана хранили в двойных полиэтиленовых пакетах внутри цилиндрического контейнера из фибрового картона в следующих условиях:
25°С/60% ОВ в течение 9 месяцев 30°С/60% ОВ в течение 9 месяцев 40°С/75% ОВ в течение 6 месяцев (ОВ=относительная влажность)
По окончании срока хранения анализ с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) продуктов показал, что разложение не произошло.
2) Партию таблеток, приготовленных в соответствии с примером 7, хранили в бутылках из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности) в следующих условиях:
25°С/60% ОВ в течение 9 месяцев
30°С/60% ОВ в течение 9 месяцев
40°С/75% ОВ в течение 6 месяцев (ОВ=относительная влажность)
По окончании срока хранения анализ с помощью ВЭЖХ таблеток показал, что разложения не произошло.
Результаты обоих тестов на стабильность демонстрируют, что моногидрат гидробромида элетриптана обладает хорошей стабильностью.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Моногидрат гидробромида элетриптана формулы (I) си3 ·ηβ'··°
    Η
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая моногидрат гидробромида элетриптана по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
  3. 3. Моногидрат гидробромида элетриптана по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.
  4. 4. Применение моногидрата гидробромида элетриптана по п.1 в качестве активного начала для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-НТ1 рецептора.
  5. 5. Применение по п.4 для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-НТ1В/1о рецептора.
  6. 6. Применение моногидрата гидробромида элетриптана по п.1 в качестве активного начала для производства лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из мигрени, рецидивирующей мигрени, гипертензии, депрессии, рвоты, тревоги, расстройства питания, ожирения, злоупотребления лекарствами, гистаминовой головной боли, боли, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистым расстройством.
  7. 7. Применение по п.6 для лечения мигрени или рецидивирующей мигрени.
  8. 8. Способ лечения млекопитающего, предназначенный для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-НТ! рецептора, при котором указанного млекопитающего подвергают воздействию эффективного количества моногидрата гидробромида элетриптана по п.1.
  9. 9. Способ по п.8, предназначенный для лечения заболевания или состояния, для которого показан селективный агонист 5-НТ1В/1О рецептора.
  10. 10. Способ лечения млекопитающего, предназначенный для лечения заболевания или состояния, выбранного из мигрени, рецидивирующей мигрени, гипертензии, депрессии, рвоты, тревоги, расстройства питания, ожирения, злоупотребления лекарствами, гистаминовой головной боли, боли, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистым расстройством, при котором указанного млекопитающего подвергают воздействию эффективного количества моногидрата гидробромида элетриптана по п.1.
  11. 11. Способ по п.10, предназначенный для лечения мигрени или рецидивирующей мигрени.
  12. 12. Способ получения моногидрата гидробромида элетриптана по п.1, при котором раствор элетриптана в воде или органическом растворителе, содержащем достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата, обрабатывают бромоводородом или его источником.
  13. 13. Способ по п.12, где органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран или ацетон.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, при котором бромоводород используют в форме водного раствора.
  15. 15. Способ получения моногидрата гидробромида элетриптана по п.1, при котором осуществляют кристаллизацию любой другой формы гидробромида элетриптана или ее смеси из воды или органического растворителя, содержащего достаточное количество воды для облегчения образования требуемого моногидрата.
  16. 16. Способ по п.15, где органический растворитель представляет собой ацетон.
  17. 17. Способ получения безводного гидробромида элетриптана, при котором осуществляют дегидратацию моногидрата гидробромида элетриптана по п.1.
EA200100297A 1998-11-27 1999-11-01 Моногидрат гидробромида элетриптана в качестве селективного агониста 5-нтрецептора EA003551B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9825988.0A GB9825988D0 (en) 1998-11-27 1998-11-27 Indole derivatives
PCT/IB1999/001754 WO2000032589A1 (en) 1998-11-27 1999-11-01 Eletriptan hydrobromide monohydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100297A1 EA200100297A1 (ru) 2001-08-27
EA003551B1 true EA003551B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=10843140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100297A EA003551B1 (ru) 1998-11-27 1999-11-01 Моногидрат гидробромида элетриптана в качестве селективного агониста 5-нтрецептора

Country Status (53)

Country Link
US (2) US20020013358A1 (ru)
EP (1) EP1135381B1 (ru)
JP (1) JP3777094B2 (ru)
KR (1) KR100413739B1 (ru)
CN (1) CN1131860C (ru)
AP (1) AP2001002149A0 (ru)
AR (1) AR024232A1 (ru)
AT (1) ATE273300T1 (ru)
AU (1) AU754731B2 (ru)
BG (1) BG64706B1 (ru)
BR (1) BR9915692A (ru)
CA (1) CA2352392C (ru)
CO (1) CO5150178A1 (ru)
CR (1) CR6325A (ru)
CU (1) CU23269A3 (ru)
CZ (1) CZ295472B6 (ru)
DE (1) DE69919388T2 (ru)
DK (1) DK1135381T3 (ru)
DZ (1) DZ2948A1 (ru)
EA (1) EA003551B1 (ru)
EE (1) EE04914B1 (ru)
ES (1) ES2224701T3 (ru)
GB (1) GB9825988D0 (ru)
GC (1) GC0000113A (ru)
GE (1) GEP20043183B (ru)
GT (1) GT199900202A (ru)
HK (1) HK1042898B (ru)
HN (1) HN1999000196A (ru)
HR (1) HRP20010398B1 (ru)
HU (1) HUP0105308A3 (ru)
ID (1) ID28802A (ru)
IL (1) IL141663A (ru)
IS (1) IS2238B (ru)
MA (1) MA26708A1 (ru)
MY (1) MY124078A (ru)
NO (1) NO320798B1 (ru)
NZ (1) NZ510055A (ru)
OA (1) OA11671A (ru)
PA (1) PA8485701A1 (ru)
PE (1) PE20001299A1 (ru)
PL (1) PL194503B1 (ru)
PT (1) PT1135381E (ru)
RS (1) RS50002B (ru)
SI (1) SI1135381T1 (ru)
SK (1) SK285774B6 (ru)
SV (1) SV1999000204A (ru)
TN (1) TNSN99221A1 (ru)
TR (1) TR200101493T2 (ru)
TW (1) TWI246512B (ru)
UA (1) UA68402C2 (ru)
UY (2) UY25823A1 (ru)
WO (1) WO2000032589A1 (ru)
ZA (1) ZA200102681B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0018968D0 (en) * 2000-08-02 2000-09-20 Pfizer Ltd Particulate composition
CA2521902A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Pfizer Inc. Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate
US6927296B2 (en) 2003-07-23 2005-08-09 Pfizer Inc. Process
GB0317229D0 (en) * 2003-07-23 2003-08-27 Pfizer Ltd Improved process
EP2046777A2 (en) * 2007-05-01 2009-04-15 Plus Chemicals B.V. Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide
WO2008150500A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Plus Chemicals, S.A. A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole
WO2009077858A2 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel hemioxalate salt of eletriptan
US20120027816A1 (en) * 2009-02-25 2012-02-02 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity
WO2010116386A2 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof
WO2011089614A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Sms Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM
WO2014063752A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Synthon Bv Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide
CN103893112A (zh) * 2012-12-31 2014-07-02 重庆圣华曦药业股份有限公司 氢溴酸依来曲普坦注射液
CN107954947A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 北京莱瑞森医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3952741A (en) * 1975-01-09 1976-04-27 Bend Research Inc. Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism
FR2624732B1 (fr) * 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
US5474784A (en) * 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
DK0592438T5 (da) 1990-10-15 1999-12-06 Pfizer Inc. Indolderivater
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9510223D0 (en) * 1995-05-20 1995-07-19 Pfizer Ltd Therapeutic agent
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
US5998462A (en) * 1996-12-16 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkyl indole compounds
GB9704498D0 (en) * 1997-03-05 1997-04-23 Glaxo Wellcome Spa Chemical compound
PT999841E (pt) 1997-07-03 2002-02-28 Pfizer Composicoes farmaceuticas contendo hemissulfato de eletriptano

Also Published As

Publication number Publication date
BG105539A (en) 2001-12-29
EP1135381A1 (en) 2001-09-26
ID28802A (id) 2001-07-05
HRP20010398B1 (en) 2004-12-31
US7238723B2 (en) 2007-07-03
SV1999000204A (es) 2000-10-16
DZ2948A1 (fr) 2004-03-15
PE20001299A1 (es) 2000-12-01
YU18801A (sh) 2003-07-07
SK6992001A3 (en) 2002-01-07
UY25825A1 (es) 2000-08-21
JP2002531449A (ja) 2002-09-24
CN1131860C (zh) 2003-12-24
CA2352392A1 (en) 2000-06-08
CR6325A (ru) 2008-07-02
DE69919388D1 (de) 2004-09-16
IS2238B (is) 2007-05-15
NZ510055A (en) 2004-11-26
KR20010080594A (ko) 2001-08-22
CN1328554A (zh) 2001-12-26
CA2352392C (en) 2006-01-24
SI1135381T1 (en) 2004-10-31
PL194503B1 (pl) 2007-06-29
IS5868A (is) 2001-02-27
CO5150178A1 (es) 2002-04-29
DE69919388T2 (de) 2005-09-29
IL141663A (en) 2004-05-12
GB9825988D0 (en) 1999-01-20
TR200101493T2 (tr) 2002-02-21
US20020013358A1 (en) 2002-01-31
HRP20010398A2 (en) 2002-06-30
EE04914B1 (et) 2007-10-15
CZ295472B6 (cs) 2005-08-17
PA8485701A1 (es) 2000-09-29
HUP0105308A3 (en) 2003-01-28
EP1135381B1 (en) 2004-08-11
GC0000113A (en) 2005-06-29
AP2001002149A0 (en) 2001-06-30
GEP20043183B (en) 2004-02-25
ATE273300T1 (de) 2004-08-15
DK1135381T3 (da) 2004-11-15
IL141663A0 (en) 2002-03-10
MY124078A (en) 2006-06-30
AU754731B2 (en) 2002-11-21
GT199900202A (es) 2001-05-19
TWI246512B (en) 2006-01-01
EE200100285A (et) 2002-08-15
AR024232A1 (es) 2002-09-25
NO320798B1 (no) 2006-01-30
UA68402C2 (en) 2004-08-16
HK1042898B (zh) 2004-10-08
KR100413739B1 (ko) 2004-01-03
PT1135381E (pt) 2004-10-29
JP3777094B2 (ja) 2006-05-24
WO2000032589A1 (en) 2000-06-08
US20050131237A1 (en) 2005-06-16
BG64706B1 (bg) 2005-12-30
HN1999000196A (es) 2005-11-26
SK285774B6 (sk) 2007-08-02
ES2224701T3 (es) 2005-03-01
RS50002B (sr) 2008-09-29
HK1042898A1 (en) 2002-08-30
AU6225399A (en) 2000-06-19
PL347928A1 (en) 2002-04-22
HUP0105308A2 (hu) 2002-05-29
NO20012584L (no) 2001-07-27
TNSN99221A1 (fr) 2005-11-10
BR9915692A (pt) 2001-08-14
OA11671A (en) 2005-01-12
UY25823A1 (es) 2001-08-27
CU23269A3 (es) 2008-04-09
ZA200102681B (en) 2002-07-02
NO20012584D0 (no) 2001-05-25
CZ20011839A3 (cs) 2001-10-17
MA26708A1 (fr) 2004-12-20
EA200100297A1 (ru) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5612367A (en) Method of enhancing bioavailability of pharmaceutical agents
EA003551B1 (ru) Моногидрат гидробромида элетриптана в качестве селективного агониста 5-нтрецептора
AU779580B2 (en) Polymorphic salt of an anti-migraine drug
MXPA01005313A (en) Eletriptan hydrobromide monohydrate
SK7362002A3 (en) Solid pharmaceutical preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU