NO320798B1 - Eletriptanhydrobromidmonohydrat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører eletriptanhydrobromidmonohydrat av formel (I) som vist i krav 1, samt fremgangsmåter for fremstilling derav, og anvendelser derav for til-virkning av et medikament egnet til behandling av sykdommer som angitt i krav 3.

Eletriptan, 3- [l-metylpyrrolidin-2(R)-y]metyl)-5-(2-fe-nylsulfonyletyl)-lH-indol har formelen:

og er beskrevet i WO-A-92/06973. Eletriptan er klassifisert som en 5-HTiB/id reseptoragonist og er spesielt nyttig for behandling av migrene og for forebygging av migrenetilbake-fall.

Vannfrie alfa- og betahydrobromidsaltformer av eltriptan er beskrevet i WO-A-96/06842.

WO-A-99/01135(PCT/ET98/04176) beskriver en farmasøytisk formulering som inkluderer eltriptanhemisulfat og koffein.

Som tidligere nevnt beskriver WO-A-96/06842 de vannfrie po-lymorfe alfa- og beta-hydrobromidsaltformer av eletriptan. Problemet adressert ved oppfinnelsen beskrevet deri er å oppnå en saltform av eletriptan som er, inter alia, stabil og hovedsakelig ikke-hygroskopisk i natur. Dette problem er løst ved forbeholdet med en stabil, vannfri, alfa-form av eletriptanhydrobromid. Den vannfrie betaform av eletriptanhydrobromid som også er beskrevet deri, er hevdet ikke å være en gjennomførbar mulighet for utviklingen av en egnet fast doseringsform av legemiddelet fordi det er ustabilt og har en tendens til å gjennomgå polymorf konvertering til alfaformen tidligere bekrevet ved forsøkt videre prosessering.

Problemet adressert ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en videre stabil, ikke-hygroskopisk krystallinsk form av eletriptanhydrobromid som har akseptabel løselighet og oppløsningskarakteristikker, og som kan fremstilles øko-nomisk og prosesseres for å gi egnede faste doseringsformer av legemiddelet.

Dette problemet har overraskende blitt løst ved foreliggende oppfinnelse som gir, i et aspekt, eletriptanhydrobromidmonohydrat. Eletriptanhydrobromidmonohydrat har formelen

(I) :

Eletriptanhydrobromidmonohydrat er mest fordelaktig, stabil under normale betingelser og hovedsakelig ikke-hygroskopisk. Også inkludert innen omfanget av foreliggende oppfinnelse er radiomerkede derivater av enhver annen isotopisk variasjon av eletriptanhydrobromidmonohydrat.

Det bør noteres at WO-A-96/06842 ikke beskriver fremstil-lingen av eletriptanhydrobromidmonohydrat. Den vannfrie al-faform av eletriptanhydrobromidmonohydrat nevnt deri er i hovedsak ikke-hygroskopisk under normale betingelser slik det er demonstrert ved de beskrevne hygroskopitetstestre-sultater. Disse resultater viser at det absorberer et mak-simum på 1,23 (vekt%) vann ved å stå i 4 uker ved 40 °C og 90 % relativt fuktig, som er under ekstreme betingelser (en absorbsjon på 3,9 (vekt%) vann av vannfritt eletriptanhydrobromid ville være nødvendig for å danne eletriptanhydrobromidmonohydrat i dette eksperiment). I kontrast hev-des den vannfrie betaform av eletriptanhydrobromid nevnt deri å være ustabil og å gjennomgå polymorf konvertering til alfaformen ved videre prosessering. WO-A-96/06842 bekriver derfor ikke spesifikt en stabil monohydratform av eletriptanhydrobromid.

Eletriptanhydrobromidmonohydrat har blitt gjort tilgjenge-lig ved de overraskende funn at behandling av en løsning av eletriptan i vann, eller i et egnet organisk løsningsmiddel inneholdende tilstrekkelig mengde av vann for å lette for-masjonen av det krevde monohydrat, med hydrobromid og/eller en egnet kilde derav, for eksempel ammoniumbromid, produse-rer monohydrater. I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en fremgangsmåte for fremstil-lingen av eletriptanhydrobromidmonohydrat fra eletriptan, som angitt i krav 5. Foretrukne organiske løsemiddelanven-delser i denne fremgangsmåten inkluderer vannløselige eller uløselige organiske løsemidler slik som tetrahydrofuran (THF), aceton, metyletylketon, 11,2-dimetylmetoksyetan, me-tyl i sobutylke ton, etylacetat og Ci-C4 alkanol (for eksempel isopropanol). Mest foretrukne organiske løsemidler er THF og aceton. Løsningen av eletriptan kan behandles med hydrobromid enten i gassform eller i formen av en egnet løsning, for eksempel løst i vann, eddiksyre, aceton eller THF. Fortrinnsvis anvendes en konsentrert (for eksempel 48 % eller 62 (vekt%)) løsning av hydrobromid i vann. Der ikke-vandige kilder av hydrobromid anvendes, må vann være tilstede i reaksjonsblandingen. Alternativt kan ammoniumbromid anvendes som en kilde av hydrogenbromid som danner en løs-ning i nærvær av vann. I et tredje aspekt at foreliggende oppfinnelse har det overraskende blitt funnet av enhver form av eletriptanhydrobromid annet enn monohydratet, inkludert blanding derav, kan konverteres til eletriptanhydrobromidmonohydrat ved krystallisering fra vann, eller fra et egnet organisk løsemiddel inneholdende en tilstrekkelig mengde av vann for å lette dannelsen av det påkrevde monohydrat. Egnede organiske løsemidler inkluderer aceton, THF, 1,2-dimetoksyetan og Ci-C4 alkanol, for eksempel meta-nol .

I et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse er det blitt funnet at enhver hydrert form av eletriptanhydrobromid, inkludert eletriptanhydrobromidmonohydrat, eller blandinger derav, kan konverteres til vannfritt eletriptanhydrobromid under egnede dehydreringsbetingelser. Egnede betingelser inkluderer re-slurri i, eller krystallisering fra, et egnet organisk løsemiddel, valgfritt med oppvarming. Små mengder vann er tolerert i det organiske løsemiddelet anvendt i denne fremgangsmåte. Like dehydreringsbetingelser kan valgfritt involvere destillasjon eller asetropisk destillasjon av det organiske løsemiddel anvendt for å fjerne vannet assosiert med hydratet. Foretrukne organiske løsemidler for anvendelse i denne fremgangsmåte inkluderer toluen, aceton, THF og acetonmetyl. Andre egnede organiske løsemidler inkluderer etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, in-dustrimetylert sprit, metyletylketon, metylisobutylketon, etylacetat, n-butylacetat, sykloheksan, t-amylalkohol, xy-lol og dimetylmetan. Alternativt kan denne konvertering ut-føres ved å tørke hydratet, for eksempel eletriptanhydrobromidmonohydrat, enten under redusert trykk og/eller ved forhøyede temperaturer, eller i et lavfuktighetsmiljø. Eletriptanhydrobromidmonohydrat kan anvendes for behandlingen av en sykdom eller tilstand for hvilken en selektiv agonist av 5-HTi reseptorer, og spesielt av 5-HT1b/id reseptorer er indikert. Slike tilstander inkluderer migrene, tilbakevendende migrene, hypertensjon, depresjon, brekning, angst, en spiseforstyrrelse, klusterhodepine, smerte, kronisk pa-roxysmal hemicrania og hodepine assosiert med en vaskulær forstyrrelse.

Eletriptanhydrobromidmonohydrat kan administreres alene, men det vil vanligvis administreres i tilsetning med en egnet farmasøytisk eksipient, fortynner eller bærer valgt med hensyn på den påtente administrasjonsrute og standard far-masøytisk praksis.

For eksempel kan eletriptanhydrobromidmonohydrat administreres oralt eller sublingualt i formen av tabletter, kapsler, ovuler, eliksirer, løsninger eller suspensjoner, som kan inneholde smakstilsetning eller fargemidler, som kan formuleres som øyeblikkelige eller kontrollert frigivende, eller raskt løselige, sammensetninger.

Slike tabletter kan inneholde eksipienter slik som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, natriumsitrat, kalsiumkar-bonat, dikalsiumfosfat og glysin, disintegranter slik som stivelse, croskarmellose natrium og visse komplekse silika-ter, og granuleringsbindemidler slik som polyvenylpyrroli-don, sukrose, gelatin og akasia. I tillegg kan smørende midler slik som magnesiumstearat, glyserylbenhenat og tal-kum være inkludert.

Faste sammensetninger av en lik type kan også benyttes som fyllstoff i gelatinkapsler. Foretrukne eksipienter i dette henseende inkluderer laktose eller melkesukker samt høy mo-lekylærvekt for etylenglykoler. For vanlige suspensjoner og/eller eliksirer, kan eletriptanhydrobromidmonohydrat være kombinert med forskjellige søtnings- og smakstiIset-ningsmidler, fargende stoffer eller fargemidler, med emulgerende og ellers suspenderende midler og med fortynnere slik som vann, etanol, propylenglykol og glyserin og kombi-nasjoner derav. Életriptanhydrobromidmonohydrat kan også injiseres parenteralt, for eksempel intravenøst, intreperi-tonealt, intratekalt, intraventrikkulært, intrasternalt, intrakranialt, intramuskulært, eller subkutant, eller det kan administreres ved infusjonsteknikker. Det er best anvendt i formen av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel nok salter eller glu-kose for å gjøre løsningen isotropisk med blod. Vandige løsninger bør være egnet buffergjort (fortrinnsvis til en pH på fra 3-9), dersom nødvendig. Fremstilling av egnede parenterale formuleringer under sterile betingelser er lett oppnådd ved standard farmasøytiske teknikker velkjent for fagpersoner.

For oral og parenteral administrasjon til mennesker, vil det daglige doseringsnivå av eletriptanhydrobromidmonohydrat vanligvis være fra 0,1 til 4 mm/kg (i enkle eller oppdelte doser).

Derved kan tabletter eller kapsler av eletriptanhydrobromidmonohydrat inneholde fra 5 til 240 mg, fortrinnsvis fra 5 til 100 mg, av aktiv forbindelse for administrasjon en-kelt eller to eller flere om gangen som passende. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den aktuelle dosering som ville være den mest egnede for enhver individuell pasient og den ville variere med alder, vekt og respons fra den enkelte pasient. De ovennevnte doseringer er eksempler på gjennom-snittstilfeller. Det kan selvfølgelig, være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er tje-nelige.

Eletriptanhydrobromidmonohydrat kan også administreres in-ternasalt eller ved inhalasjon og leveres anvendelig i formen av en tørrpulverinhalator eller en aerosolspraypresen-tasjon fra en trykksakbeholder eller en forstøver med anvendelsen av et egnet drivmiddel, for eksempel diklordi-fluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, en hy-drofluormetan slik som 1,1,11,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [varemerke] eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [varemerke]), karbondioksid eller annen egnet gass. I tilfelle av en trykksatt aerosol, kan doseringsenheten be-stemmes ved å tilveiebringe en ventil for å levere en målt mengde. Den trykksatte beholder eller forstøver kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelse, for eksempel anvendes en blanding av etanol og driv-middelet som løsemiddel, som i tillegg kan inneholde et smøremiddel, for eksempel sorbitantrioleat. Kapsler og kas-setter (laget for eksempel av gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insuflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av eletriptanhydrobromidmonohydrat og en egnet pulverbase slik som laktose eller stivelse. Alternativt kan eletriptanhydrobromidmonohydrat administreres in-ternasalt ved levering fra en ikketrykksatt enhet eller multidosepumpeanordning.

Alternativt kan eletriptanhydrobromidmonohydrat administreres i formen av et suppositorium eller pessar, eller det kan påføres topisk i formen av en lotion, løsning, krem, salve eller støvførende pulver. Eletriptanhydrobromidmonohydrat kan også administreres transdermalt ved anvendelse av et hudplaster.

For topisk påføring på huden, kan eletriptanhydrobromidmonohydrat formuleres som en egnet salve inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller løst i for eksempel, en blanding med en eller flere av de følgende: mineralsk olje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylenglykol, poly-oksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan den formuleres som en egnet lotion eller krem, suspendert eller løst i for eksempel, en blanding av en eller flere av de følgende, mineralsk olje, sor-bitanmonosterat, en polyetylenglykol, flytende parafin, po-lysorbat 60, cetylestervoks, cetarylalkohol, 2-oktyldodeka-nol, benzylalkohol og vann.

Egnede formuleringer av eletriptanhydrobromidmonohydrat er lik de beskrevet WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 og WO-A-99/01135. Foretrukne formuleringer av eletriptanhydrobromidmonohydrat, spesielt for anvendelse i forebygging av migrene tilbake fall , inkluderer doble, vedvarende, kontroller-te, forsinkete eller pulsfrigivende formuleringer.

Vedvarende frigivende doseringsformer er designet for å frigi eletriptanhydrobromidmonohydrat til mage-tarmkanalen hos pasienter over en forlenget tidsperiode etterfølgende administrasjon av doseringsformen til pasienten. Egnede doseringsformer inkluderer:

(a) de i hvilke eletriptanhydrobromidmonohydrat er integrert i en matrise fra hvilken den frigis ved diffusjon eller erosjon, (b) de i hvilke eletriptanhydrobromidmonohydrat er tilstede i eller på en multipartikkelkjerne som er belagt med en hastighetskontrollerende membran, (c) de i hvilke eletriptanhydrobromidmonohydrat er tilstede i en doseringsform inneholdende et ugjennomtrengelig belegg for legemiddelet hvor frigivning er via en boret åpning, og (d) de i hvilke eletriptanhydrobromidmonohydrat frigis gjennom en semigjennomtrengelig membran, som til-later legemiddelet å diffundere på tvers av membranen eller gjennom væskefylte porer innen membranen.

Fagpersonen vil forstå at noen av de overnevnte måter å oppnå vedvarende frigivelse på, kan kombineres, for eksempel kan en matrise inneholde den aktive forbindelse dannes til en multipartikkel og/eller belegges med et ugjennomtrengelig belegg utstyrt med en åpning.

Pulsfrigivende formuleringer er designet for å frigi den aktive forbindelse i pulser over en vedvarende tidsperiode etterfølgende administrasjon av doseringsformen til pasienten. Frigivingen kan deretter være i form av øyeblikkelig eller vedvarende frigivning. Forsinkelse i frigivning kan oppnås ved å frigi legemiddelet ved spe-sielle punkter i mage-tarmkanalen eller ved å frigi legemiddelet etter en forhåndsbestemt tid. Pulsfrigivende formuleringer kan være i form av tabletter eller multi-partikler eller en kombinasjon av begge. Egnede doseringsformer inkluderer: (a) osmotisk potensialutløst frigivende former (se for eksempel US Patent nr 3.952.741), (b) sammenpressede belagte tolagstabletter (se for

eksempel US Patent nr 5.464.633),

(c) kapsler inneholdende en eroderbar plugg (se for

eksempel US Patent nr 5.474.784),

(d) sigmoidal frigivende pelleter (for eksempel som

referert til i US Patent nr 5.112.621) og

(e) formuleringer belagt med eller inneholdende pH-avhengige polymerer inkludert shellac, ftalatderiva-ter, polyakrylsyrederivater og krotonsyrekopolymere. Doble frigivende formuleringer kan kombinere den aktive forbindelse i øyeblikkelig frigivende form med tilleggs-aktive forbindelser i vedvarende frigivende form. For eksempel kan en dobbeltlagstablett dannes med ett lag inneholdende eletriptanhydrobromidmonohydrat i en øyeblikkelig frigivende form og det andre lag inneholdende eletriptanhydrobromidmonohydrat integrert i en matrise fra hvilken den frigjøres ved diffusjon eller erosjon. Doble frigivende formuleringer kan også kombinere den aktive forbindelse i øyeblikkelig frigivende form med tilleggsaktiv forbindelse i pulsfrigivende form. For eksempel kan en kapsel inneholdende en eroderbar plugg frigi aktiv forbindelse initialt og etter en forhåndsbestemt tidsperiode kan videre aktiv forbindelse leveres øyeblikkelig eller for vedvarende frigivende form. Foretrukne legemiddeldobbeltfrigivende profiler inkluderer (a) øyeblikkelig frigivende etterfulgt av kontrollert frigivende; (b) øyeblikkelig frigivende etterfulgt av nullorder frigivende; (c) øyeblikkelig frigivende etterfulgt av sigmoidal frigivende; og

(d) dobbelpuls frigivende.

Forsinket frigivende formuleringer er designet for å frigi den aktive forbindelse ved forhåndsbestemt tid etter administrasjon, frigivelse fra forsinket frigivende formuleringer kan være i formen av øyeblikkelig frigivende eller vedvarende frigivende.

Kontrollert frigivende formuleringer tilveiebringer kontroll med hensyn til graden av frigivning eller tiden for frigivning, eller begge, av den aktive forbindelse og inkluderer vedvarende, puls, doble og forsinket frigivende formuleringer.

Det vil også bli forstått at alle referanser heri til behandling inkluderer helbredende, lindrende og forebyggende behandling.

Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av eletriptanhydrobromidmonohydrat fra eletriptan

Eletriptan (2 kg) ble løst i aceton (24,2 1) og filtrert. Blandingen ble fortynnet videre med aceton (4,7 1) og vann (2,36 1) ble tilsatt. En avkjølt (<5 °C) blanding av en løsning av 48 (vekt%) hydrogenbromid i vann (0,863 kg) og aceton (12,4 L) ble tilsatt i porsjoner over omtrent en 6 timers periode mens temperaturen ble holdt under 25 °C gjennom tilsetningen. Full overføring av hydrogenbromidløs-ningen ble sikret ved å vaske restene i reaksjonsblandingen under videre bruk av aceton (2,4 1). Den resulterende slurri ble granulert og avkjølt før oppsamling av produktet oppnådd ved filtrering. Produktet ble vasket grundig med aceton og deretter tørket under redusert trykk ved værelsestemperatur i nærvær av et vannreservoar for å gi eletriptanhydrobromidmonohydrat (1,75 kg, 70 %). Dette materialet ble deretter malt før videre anvendelse.

■"■H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : delta = 10,90 (lH,d,J=2,2 Hz), 9,35 (1H, br s), 7,95 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J= 8,3, 1,4 Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, br m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 200 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).

Funnet: C, 54,85; H,6,03; N,5,76. C22H29N203SBr krav C, 54,87; H, 6,08; N, 5,82%.

PXRD, DSC, fuktighetssorbsjon og IR data er gitt I analy-tisk seksjon som følger.

EKSEMPEL 2

Fremstillin<g> av eletriptanhydrobromidmonohydrat fra eletriptan

Eletriptan (1,9 kg) ble løst i en løsning av 97,5 : 2,5 per volum, THF : vann (30 1) og filtrert. En løsning av hydrogenbromid (ca 48 (vekt%) i vann (0,87 kg) ble tilsatt til løsningen ved 15-25°C. En tett krystallinsk slurri ble dannet. Slurryen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent en time. Slurryen ble avkjølt til fra 15-25°C og granulert i minimum en time. Produktet ble filtrert og vasket med THF (10 L) for å gi eletriptanhydrobromidmonohydrat (2,3 kg).

Analytiske data som ble oppnådd var identiske til de oppnådd for produktet av eksempel 1.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av eletriptanhydrobromidmonohydrat fra eletriptan.

Eletriptan (25 g) ble løst i en løsning på 95 : 5 per volum, THF : vann og filtrert. En løsning av hydrobromid (ca 48 (vekt%)) i vann (10,7 g) ble tilsatt i løsningen ved 15-25 °C. En tykk krystallinsk slurri ble dannet. Slurryen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent en time. Slurryen ble avkjølt fra 15 til 25°C. Produktet ble filtrert og vasket ved THF (50 ml) for å gi eletriptanhydrobromidmonohydrat (28,4 g, 96 %).

Analytiske data oppnådd var identiske med de oppnådd for produktet i eksempel 1.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av eletriptanhydrobromidmonohydrat ved å re-prosessere eletriptanhydrobromid.

Eletriptanhydrobromid (4,91 g) ble løst i en blanding av aceton (10 ml) og vann 1,85 ml) ved oppvarming under refluks. Blandingen ble behandlet med aceton (63,6 ml), drå-pevis over omtrent 20 min, og deretter avkjølt til værelsestemperatur. Blandingen ble granulert over natten (16 timer) , avkjølt til 0-5 °C og granulert ved denne temperatur i enda en time. Det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med aceton (3 ml) og deretter tørket under redusert trykk og ved værelsestemperatur for å gi eletriptanhydrobromidmonohydrat (4,8 g).

Analytiske data som ble oppnådd var identiske med de oppnådd for produktet i eksempel 1.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av vannfritt eletriptanhydrobromid fra eletriptanhydrobromidmonohydrat

En slurri av eletriptanhydrobromidmonohydrat (6,5 g) i aceton (97,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i tre timer og deretter avkjølt og filtrert. Det filtrerte faststoff ble vasket med aceton (6,5 ml) og tørket under redusert trykk for å gi vannfritt eletriptanhydrobromid (5,78 g) .

Figur 6 viser DSC-termogrammet oppnådd for dette produkt ved fremgangsmåten av punkt (b) av den analytiske seksjon under. Dette var i overensstemmelse med det tidligere oppnådd for alfaformen av vannfritt eletriptanhydrobromid beskrevet i WO-A-96/06842.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av vannfritt eletriptanhydrobromid fra eletriptanhydrobromidmonohydrat

En slurri av eletriptanhydrobromidmonohydrat (1,0 g) i toluen (30 ml) ble oppvarmet under refluks. En alikvot av to-luenet (5 ml) ble fjernet ved destillasjon og blandingen ble holdt under reflukstemperaturen i 2-3 timer. En videre alikvot av toluen (5 ml) ble fjernet ved destillasjon. Restslurryen ble avkjølt til værelsestemperatur over omtrent en time og fast stoff som ble oppnådd ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk ved 60 °C for å gi vannfritt eletriptanhydrobromid (0,81 g).

Figur 7 viser DSC-termogram oppnådd for dette produkt ved en lik metode til den i punkt (b) av den analytiske seksjon under, bortsett fra at en 10 mg vekt av prøven og en opp-varmingshastighet på 40 °C per minutt ble benyttet. Dette viser at produktet var en blanding av alfa- og betaformene av vannfritt eletriptanhydrobromid, begge som beskrevet i WO-A-96/06842, den første med et endotermmaksimum på 176°C, og den siste med et endotermmaksimum på 161°C. Intet tegn på tilstedeværelse av eletriptanhydrobromidmonohydrat ble detektert i denne DSC-analyse.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av en tablettformulering av eletriptanhydrobromidmonohydrat

Hver tablett skal inneholde:

Eletriptanhydrobromidmonohydrat ble blandet med laktose i 20 minutter og deretter ble mikrokrystallinsk cellulose og krosskarmellosenatrium tilsatt. Blandingen ble blandet i 20 minutter og siktet gjennom en 500 mikron sikt. Det siktede materialet ble blandet i ytterligere 20 minutter og en første porsjon av magnesiumsterat (0,75 (% w/w) ble tilsatt. Blandingen ble rullekompaktert og blandet i 20 minutter. Deretter ble en andre porsjon av magnesiumsterat (0,50 % w/w) tilsatt. Blandingen ble sammenpresset til tabletter hver inneholdende en 80 mg dose eletriptan. Tablettene ble deretter filmbelagt anvendende Opadry Orange (varemerke) filmbelegg (OY-LS-23016) som et 12 % faststoffsystem ved 3,0 % w/w etterfulgt av Opadry Clear (varemerke) overcoat (YS-2-18114-A) som en 5 % løsning ve 0,5 % w/w.

ANALYTISKE DATA

Analytiske data oppnådd for eletriptanhydrobromidmonohydrat fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 er presentert under.

(a) PXRD

Pulverrøntgendifraksjon (PXRD) mønster ble bestemt ved å bruke et Simens D 5000 pulverrøntgendifraktiometer utstyrt med en automatisk prøvebytter, en tetatetagoniometer, automatisk stråledivergensspalter, en sekundær monokromator og en scintillasjonsteller.

Prøven ble fremstilt for analyse ved å pakke pulverprøven i en 12 mm diameter, 0,25 mm dyp fordypning som hadde blitt kuttet i en silikonkortprøveholder. Prøven ble rotert mens bestrålt med kobber K-alfai røntgenstråle (bølgelengde lik 1,5046 Ångstrøm) med røntgenstrålerør betjent ved 40 kV/40 mA. Analysen ble utført med goniometere løpende i trinn-scannmodus satt for en 5 sekunders telling for en 0,02° trinn over et totetaområde på 2° til 55°.

Figur 1 viser PXRD mønsteret oppnådd.

Tabell 1 viser topplistene for figur 1 hvori dA° er et mål på det interplanare mellomrom og l/li er et mål på den re-lative intensitet.

b) DSC

Differensial skanning kalorimetri (DSC) ble utført anvendende en Perkin-Elmer DSC-7 instrument utstyrt med en automatisk prøvebytter. Omtrent 3 mg prøve ble nøyaktig veid i en 50 mikroliter aluminiumspanne og krympeforseglet med ett perforert lokk. Prøven ble oppvarmet ved 20 °C/minutt over området 40 til 220 °C med en nitrogengassutlufter.

Figur 2 viser DSC-termogrammet oppnådd.

DSC-termogrammet i figur 2 viser en bred endoterra ved 103 °C grunnet dehydreringen av monohydratet etterfulgt av en smelteendoterm ved 136°C.

(b) Fuktighetssorbsj on

Fuktighetssorbsjonen av eletriptanhydrobromidmonohydrat ble bestemt ved bruk av en Dynamic Vapour Sorption (DVS) Auto-mated Sorption Analyser Modell DVS-1 instrument tilvirket av Surface Measurments Systems Ltd., UK.

Omtrent 25 mg eletriptanhydrobromidmonohydrat ble nøyaktig veid i en prøvepanne. Denne ble utsatt for fuktigheter i området av fra 0 til 90 % RH. Analysen ble utført i detalj i området av fra 0 til 15 % RH, anvendende 15 % RH-trinn i området fra 15 til 90 % RH. Analysetemperaturen var 30 °C med en nitrogenstrømhastighet på 200 cm<3>min"<1>.

Figur 3 viser fuktighetssorbsjon isotermen oppnådd for eletriptanhydrobromidmonohydrat. Denne isoterm viser at over 6 % RH forble prøven som et monohydrat, men ved 0 % RH hadde materialet mistet alt av det 3,8 % w/w vann som er assosiert med monohydratmolekylstrukturen. Når monohydratet hadde blitt dannet seg, er det meget lite tilleggsfuktighet som blir sorbert, og innen området 10 til 90 % RH sorberes mindre enn 0,3 % w/w av vann. Disse data illustrerer at eletriptanhydrobromidmonohydrater hovedsakelig er ikke-hygroskopiske.

(c) IR

Infrarød (IR) spektroskopi ble utført med en Nicolettt 800 FT-IR spektrometer utstyrt med en d-TGS detektor. Spektru-met ble oppnådd ved 2 cm<1> oppløsning fra en KGr-platefrem-stilling av prøven.

Figurer 4 og 5 viser IR spekteret oppnådd.

Tabell 2 gir opplisting av toppene for figurer 4 og 5 hvori bølgetallet (cm"<1>) av hver topp er registrert.

STABILITETSDATA

1) Eletriptanhydrobromidmonohydrat ble lagret i doble poly-etylenposer inni en fiberpappdunk under de følgende betingelser:

25 °C / 60 % RH i 9 måneder

30 °C / 60 * RH i 9 måneder ;40 °C / 75 * RH i 6 måneder (RH= relativ fuktighet)

HPLC-analyse av produktene ved slutten av lagringsperiodene viste at ingen nedbrytning hadde oppstått. 2) En batch av tabletter fremstilt ifølge eksempel 7 ble lagret i HDPE (høydensitetspolyetylen) flasker under de følgende betingelser:

25 °C / 60 % RH i 9 måneder

30 °C / 60 % RH i 9 måneder

40 °C / 75 % RH i 6 måneder (RH= relativ fuktighet)

HPLC-analyser av tablettene ved slutten av lagringsperiodene viste at ingen nedbrytning hadde oppstått.

Resultatene av begge stabilitetstester viser at eletriptanhydrobromidmonohydrat utviser god stabilitet.

Claims (10)

1. Eletriptanhydrobromidmonohydrat med formel (I):

2. Farmasøytisk sammensetning som inkluderer eletriptanhydrobromidmonohydrat ifølge krav 1 sammen med en far-masøytisk akseptabel eksipient, fortynner eller bærer.

3. Anvendelsen av eletriptanhydrobromidmonohydrat ifølge krav 1 for tilvirkningen av et medikament for behandlingen av en sykdom eller tilstand for hvilken en selektiv antago-nist av 5-HTi reseptor er indikert, hvilken sykdom eller tilstand er valgt fra migrene, tilbakevendende migrene, hypertensjon, depresjon, emesis, angst, en spiseforstyrrelse, overvekt, rusmisbruk, klusterhodepine, smerte, kronisk pa-roxysmal hemicrania og hodepine assosiert med en vaskulær forstyrrelse.

4. Anvendelse ifølge krav 3 for behandlingen av migrene eller tilbakevendende migrene.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av eletriptanhydrobromidmonohydrat ifølge krav 1 som omfatter å behandle en løs-ning av eletriptan i vann, eller i et organisk løsemiddel inneholdende en tilstrekkelig mengde vann for å lette dannelsen av det ønskede monohydrat, med hydrogenbromid eller en kilde derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 hvori det organiske løse-middel er tetrahydrofuran eller aceton.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6 hvori hydrogenbromid anvendes i formen av en vandig løsning.

8. Fremgangsmåte for å fremstille eletriptanhydrobromidmonohydrat ifølge krav 1 som omfatter krystallisering av enhver annen form av eletriptanhydrobromid, eller en blanding derav, av vann, eller fra et organisk løsemiddel inneholdende en tilstrekkelig mengde med vann for å lette dannelsen av det nødvendige monohydrat.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 hvori det organiske løse-middelet er aceton.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av vannfritt eletriptanhydrobromid som omfatter dehydrering av enhver hydrat-form av eletriptanhydrobromid, fortrinnsvis eletriptanhydrobromidmonohydrat ifølge krav 1, eller en blanding derav.