TW541177B - Pharmaceutical composition comprising pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for the prevention or treatment of diseases and disorders linked to peripheral-type benzodiazepine receptor dysfunction - Google Patents
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Description
541177
發明說明（2 後者可根據下列實例之步驟來製備。 實例 1 ·乙基6 -氣小甲基-1H-吲哚_2邊酸 1.8克（4 5毫莫耳）之60%之氫化鈉（先以石油醚清洗）與 8·0克（35.8¾莫耳）之乙基6_氣-151-吲哚_2•羧酸，於8〇亳 升之Ν,Ν-二甲基曱醯胺之懸浮液，在室溫下攪拌2小時， 然後加入2.8毫升（4 5毫莫耳）之碘甲烷（i〇d〇methane)，將 此混合物於室溫下攪拌4小時。 加入5毫升之絕對酒精，並於減壓下將溶媒蒸散，用水 將殘留物取出，並以二氣甲烷萃取此混合物。將有機層乾 燥，過濾，在減壓下將溶媒蒸散，並以矽膠管柱色層層析 法純化此殘留物。 分離出8.5克（35·7毫莫耳）白色結晶化合物。 熔點：75.5-76.5°C。 2 ·乙基6 -氣-2-(乙氧基羧基）-；1-甲基-從-氧哚醋 酸 將4毫升（36.4毫莫耳）四氯化鈦加入1〇〇毫升i，2_二氯乙 烷’其中含有4毫升（36毫莫耳）之乙基氣氧醋酸。此混合 物於室溫下攪拌30分鐘，然後加入78克（32·8毫莫耳）乙基 6 -氯-1_甲基-1H-吲哚-2-羧酸，並於室溫下將此反應混合 物攪拌4小時。 將此反應液冷卻，並加入2〇〇毫升的二氯甲烷與1 〇〇毫升 的水，將有機層倒掉，用水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾， 在減壓下將濾液濃縮，並以矽膠管柱色層層析法純化此殘 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ睛先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} -------訂---------線 麯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541177 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 留物。 分離出9.4克（29.0毫莫耳）產物。 熔點：94-95°C。 3 ·乙基7 -氣-5-甲基-4-氧-3-苯·3,5-二氫-4H-吡畊幷[4,5-b] 吲哚-1-羧酸 在▲溫下’將4¾升（40.6¾莫耳）苯肼（phenylhydrazine)力口 入120毫升的醋酸溶液，其中含有4.6克（13·6毫莫耳）乙基 6-氣-2-(乙氧羧基）-1·甲基-σ -氧·1Η_吲哚醋酸，於室溫 下，將此反應混合物攪拌3 0分鐘，然後迴流4小時。反應 液冷卻後，加入350亳升二氣甲烷與1〇〇毫升的水。倒掉有 機層，以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，然後再以水清洗， 硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下于以濃縮，並以矽膠管柱色 層層析法純化此殘留物。 分離得4.1克（10.7毫莫耳）產物。 熔點：216-218.5°C。 4. 7 -氣-1-(羥甲基）-5-甲基-3-苯-3,5-二氫-4H-吡畊幷[4,5-b]吲嗓-4-酮 將2·5克（66.1毫莫耳）的氫化硼鈉加入150毫升四氫呋喃溶 液，其中含有4.04克（10.6毫莫耳）的乙基7-氣-5-甲基-4-肟-3-苯-3,5-二氫-4Η-Ρ比0井并[4,5-b]吲噪-1-羧酸，然後逐漸加入 2 · 2 5毫升甲醇’並檟:掉’接著將此混合物迴流加熱5小時。 將此混合物倒入冰冷的1莫耳氣化氫酸溶液中，並以多 孔玻璃過濾不溶物質，以水與乙醚清洗，然後乾燥之。 分離得3.3克(9.7毫莫耳）白色固體化合物，並用於下一步 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
541177 A7 B7 五、發明說明（4 ) 驟0 溶點：219-220.5°C。 5 · 7 -氣-5-甲基-4-氧-3-苯-3,5·二氫-4H-吡畊幷[4,5-b]p5丨哚 1-羧基甲醛 將5.7克（65.6¾莫耳）的二氧化錳置入3〇〇毫升的二氣甲烷 落液，其中含有3·3克（9·7毫莫耳）的7•氯d•(羥甲基）·5_甲 基-3-苯-3,5-二氫_4Η-吡畊幷[4,5-b]4|哚-4-酮，並將此反應 混合物於迴流下攪摔2 4小時。 待落液冷卻後，以鐵夫龍（Tefl〇nTM)膜過濾，並以二氣甲 燒輕洗固形物，接著在減壓下將濾液濃縮。 分離得2.88克（8.53毫莫耳）白色固體化合物，並用於下一 步驟。 熔點·· 235-236°C。 6. 7·氣-5-甲基-4-氧-3-苯·3,5-二氫-4H-吡畊幷[4,5-b]吲嗓- 1 -乙猜 將1.27克（10.96¾莫耳）1，1_二甲基乙氧基鈉，以逐量的方 式加入50毫升的1，2-二甲基乙烷溶液，其中含有2· 14克 (10.96毫莫耳)的1-[(異氰基甲基）-磺醯]_4-甲基苯，並於_60。〇 下，將此反應混合物擺拌30分鐘，然後加入2.88克（8.53毫 莫耳）的7 -氣-5-甲基-4-氧-3·苯-3,5-二氫-4H-p比p井并[4,5-b] 4丨哚-1-羧基甲醛，並於-60°C下，將此反應混合物攪拌3小 時3 0分鐘，隨後加入9亳升甲醇，於室溫，再度將此反應 混合物攪拌3 0分鐘，並且迴流1小時。 待反應液冷卻後，於減壓下加以濃縮，然後將水，5毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111 線4»· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541177 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 升醋酸，以及200耄升二氯甲烷加入殘留物中。隨後將有 機層倒掉，並以二氣甲烷萃取水層，有機層放置一起，以 水清洗，硫酸鈉乾燥，過濾，於減壓下加以濃縮，並以硅 膠進行色層層析，純化此殘留物。分離得187克（5 36毫莫 耳）的白色固體化合物，並使用於下一步驟。 熔點：305- 315°C。 7 ·甲基7 -氣-5 -甲基-4-氧-3-苯-3,5-二氫-4H-峨畊幷[4,5-b] 吲哚-1_醋酸 將氣化氫加入250毫升甲醇溶液，直到飽和爲止其中含有 1.83克（5.25毫莫耳）的7 -氣-5-甲基-4-氧-3-苯-3,5-二氫-4H- 吡畊幷[4,5-b]吲哚-1-乙腈，並於迴流下，將此反應混合物 攪拌4小時。 待反應液冷卻，於減壓下將此反應混合物濃縮，然後將 2 5晕升的水與2 5毫升的甲醇加入此殘留物中，攪拌後， 過濾回收不溶物，以水清洗，乙醚乾燥，並以硅膠管柱進 行色層層析，于以純化。 分離得1.00克（2·62毫莫耳）白色固體化合物。 熔點：188.5-190°C。 8· 7 -氣-N，N-5-三甲基-4-氧-3-苯-3,5-二氫-4H-吡畊并[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺 將3毫升(6毫莫耳）的三甲基鋁（2莫耳，於甲苯中），於〇 °c， 氬中，加入80毫升甲苯溶液，其中含有〇·49克(6毫莫耳）二 甲基胺氯化氫，並於室溫下，將此反應混合物攪拌1小時 3 0分鐘。 --------訂---------線«i· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1^ -8 -
五、發明說明（6 ) 斤將〇.21克（0.55毫莫耳）甲基7_氣-5_甲基心氧苯乂5_二 氫_411-吡畊幷[4,5-b]哨哚-丨-醋酸加入，並於迴流下，將此 反應混合物攪拌6小時。 待反應液冷卻至4°C，將1〇毫升水與1〇〇毫升二氯甲烷加 入，然後過濾，並於減壓下濃縮此濾液。 將水，1莫耳氯化氲溶液，與150毫升二氣甲烷加入此殘 留物中，將有機層分離，以水清洗，硫酸鈉乾燥，過濾， 減壓中濃縮，並以硅膠管柱進行色層層析純化此殘留物。 從二氯甲烷與乙酸乙醋的混合液中再結晶後，分離得〇·2克 (0.51毫莫耳）白色，棉似的固體化合物。 熔點：229.5-230°C。 下列表格用於説明本發明中所使用的一些化合物之化學結 構與物理性質。 表格説明 "Me”與”Et”分別代表甲基與乙基團。 "pyrrolid"，"piperid"與"morph"分別代表吡咯烷基，哌啶 基，以及嗎啉基團。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 541177 A7 B7 五、發明說明（7 ) 表 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 X Y Ri NR2R3 熔點(°c) 1 C1 Η Me NMe2 229.5-230 2 C1 Η Me NEt2 167-168 3 C1 Η Me 叶匕咯燒基 260-263 4 C1 Η Me 嗎淋基 273.5-274.5 5 C1 3-Me Me NMe2 204-205.5 6 C1 3-Me Me NEt2 200.5-201 7 C1 3-Me Me p比洛燒基 258-269.5 8 C1 3-C1 Me NMe2 231-232 9 C1 3-C1 ^ Me NEt2 202.5-203 10 C1 3-C1 Me 吡洛垸基 257-258.5 11 C1 3-C1 Me 喊淀基 218-219 12 C1 2-C1 Me NMe2 253-255 13 C1 2-C1 Me NEt2 206-208 14 C1 2-C1 Me 外匕。各燒基 295-297 15 C1 4-C1 Me NMe2 235-237 16 C1 4-C1 Me NEt2 223.5-224.5 17 C1 4-C1 Me 吡0各燒基 265-266 18 C1 3-OMe Me NMe2 200.5-202.5 19 C1 3-OMe Me NEt2 201-202 20 C1 3-OMe Me 吡咯烷基 240-242 21 C1 3-N02 Me NMe2 275-277.5 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 541177 A7
瑪號 X Y Ri NR2R3 熔點(°c) 22 Cl 3-N02 Me NEt2 228-228.5 23 Cl 3-N02 Me p比洛嫁基 261-263 24 Cl 3-F Me NMe2 225-226.5 25 Cl 3-F Me NEt2 171-172 26 Cl 3-F Me p比洛炫》基 270-271.5 27 r\ r\ Cl 3,5-(Cl)2 Me NEt2 239-240.5 28 Cl 4_C1 Me NMeEt 216.5-217.5 29 Cl H Me NHMe 305-307 30 Cl H Me nh2 292-293 31 Cl 4-OMe Me NMe2 233-234 32 Cl 4-OMe Me NEt2 172-174 33 Cl 4-OH Me NMe2 298-300 34 Cl 4-OH Me NEt2 271-272 本發明試驗之方法與結果如下。 l!jiIgj)5-4864對周園型笨弁二嗪香艚結合^研究 測量本發明化合物對周圍型苯幷二嗪受體之親和力。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 培養時加入[3H]R〇5-4864，P位受體玎選擇性標定在大鼠 腎臟細胞膜上。用本發明之化合物在體外研究其對這些受 體之親和力，使用的動物爲18〇至3〇〇毫克的雄性史巴拉圭 達利（Sprague-Dawley)大鼠（怡法克雷多（Iffa credo))。斷 頭後’取出腎臟’並以波力沖（p〇lytr〇nTM)均質器，在4 下，將組織均質化，其方法是以6/10的最大轉速，在35倍 體積的50毫莫耳磷酸ΝΜίΡ〇4緩衝液，其pH値是以磷酸 二氫鈉碉至7.5，進行2分鐘。細胞膜均質液以紗布過濾， 並以緩衝液稀釋1 〇倍。 將0·5毫微莫耳的[3H]Ro5_4864(專一活性：7〇_9〇居里/毫 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線 t 541177 A7 ^^^_____ 五、發明說明（9 ) 莫耳；新英格蘭括Α 闹孩把（New England Nuclear)，與 1〇〇微升的 細胞膜均質液一如 莫 起培養’其最終體積為含有試驗之化合物 之緩衝液共1毫升。 在0 C下培養3小時後，以惠曼gf/btm(whatman gf/btm)過 濾^過濾回收細胞膜，然後以4.5毫升的冰冷培養緩衝液（〇 C ;先兩次。以液態閃爍計數儀測量滯留在過濾器上的放 射性含量。 對研咒所用的化合物的每一種濃度，測量其對[3H]R〇5- 4864結合的抑制百分比，以及IC5〇濃度，即可抑制達50% 之專一性結合之濃度。 取具活性之化合物之IC5G值之範圍為0.6毫微莫耳至20毫 微莫耳。 因此本發明所用之化合物對周圍型苯并二嗪受體為具高 度親和力之配體。 神經促進活枓之研完 功能性德原，測試顏面神經受損之爯峰， 此根據K· Kujawa et al·, Experimental Neurology (1989) 105 80-85之改良方法。 藉局邵冷凍，使顏面神經受損，導致顏面神經遠端部分退 化’並使眼瞼失去霎眼功能。藉共1 〇曰（實驗期間），每曰 兩次’相隔6至8小時的腹内或口服給于方式來研究這些化 合物。第一次治療是在受損前的3 〇分鐘給于。 動物測定：在每次治療先根據學理計點範圍〇至4，每日 測定受損動物之眼瞼功能之復原，第〇天至第5天每日早晨 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541177 A7 五、發明說明（1〇 ) 至8小時）。㈣天土力10天’敎：次(早上及傍晚，相間6 計點〇 :眼晴睁開，計點1 :眼晴閉合程度少於-半，計 點2 :眼睛閉合程度介於1/2與3/4之間，計點3 :眼睛閉 合程度大於3/4，計點4 :眼睛完全閉合。 結果以獄(曲線面積)值之比率來表示，作為治療组盥 對照組之用。 〃 最具活性之化合物之AUC比介於112與12〇之間。 因此這些化合物，在顏面神經受損後，可增12至2〇%的眼 瞼反射之復原。 g_天數大之大鼠之顏面神轉切g，運動神經元之在法3 未成熟大鼠之顏面神經受損後，顏面神經核之運動神經元 因細胞/周亡（Apoptosis)而死。藉組織學方法與神經計數之 助來評估神經存活。 四天數大未成為大氣之戊巴比妥（pent〇bar]3ital)麻醉（經 腹内，每公斤給于3毫克），從莖乳突孔（styl〇mast〇id foramen)挑出石顏面神經，並將之切斷。清醒後，將幼鼠放 回母鼠，並以每天一次或二次的口服或腹内給于方式治療7 天’其劑量範圍為1至10毫克/公斤。受損後7天，將動物斷 頭，並將腦置入零下40°C的異戊烷中冷凍。用低溫恆溫器 (cryostat)將整個顏面核切成1 〇微米之切片。以甲苯紫 (cresyl violet)對運動神經元染色，並藉組織軟體（Histo™ software(百歐康（BiocomTM))。 在此模式下，最具活性之化合物可增加約1 0至30%之神 -13- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541177 A7 B7 五、發明說明 、、’二存活，如實例，其中之化合物，經腹内給于方式可拇 31 %之神經存活。 曰 上述試驗之結果顯示：一般化學式⑴之化合物可促 經再生。 Τ 研究 心臟保護效果是針對兔子心臟局部缺血及再灌注作研究， 測量其梗塞大小以及再灌注之收縮功能之復原。 以可L明-希拉辛（ketamine-xylasine)麻醉新紐西蘭兔子 (2·3至2.5公斤，ESD法國），並抑制血球凝固。取出心臟， 並很快的以克電伯亨史海型（Krebs Henselheit-type)溶液， 7 5耄米汞柱壓力，作逆向主動脈灌注。將氣球放入左心 A ’並給于5亳米汞柱的舒張末壓。經2 〇分鐘穩定期後， 將研究用之化合物或載體，在局部缺血前1 5分鐘以及整 個實例過程加入灌注溶液中。藉左冠狀動脈完全黏合3 〇 分鐘來產生局部缺血，然後將心臟再灌注2小時。 在整個實驗過程中測量其心室壓，心跳速率以及冠狀動 脈流出量等參數。 在再灌注之末期，再次將冠狀動脈閉合，同時爲了界定 危險區位’以墨水灌注。然後製備橫切片，並置入1 %的 三苯四唑溶液中，用於測量其梗塞大小。壞死區域的大小 可以影像分析軟體測得，以區域的百分比來表示其危險 性。 經由實例，其中之化合物（表格中編號丨）導致梗塞大小 實質的減少47%(控制組：41.7 士 5 · 3，對照研究之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 項 頁 541177 A7 五、發明說明（12 ) 22 ± 3.3 ; ρ<0·01)。兩組之區域相比，約50%表示具危險 性。 編號1之化合物，在再灌注時可減少痙攣，並實質地恢復 左心室壓（在控制組中2小時再灌注後，局部缺血前之復原 百分比爲36%，相對之治療動物爲65%)，dP/dt最大與最小 値’以及雙產物壓力速率（double product rate-pressure) 〇 腎臟保譆效用之研究 本實驗是以270至330克之史巴拉圭-達利雄性大鼠（查理 斯河（Charles River)，法國），以戊巴比妥（6 〇毫克/公斤； 腹内）將動物麻醉，飼養於空調中，並維持其體溫於3 7與 38°C之間。 在動物的背臥作一 3公分的開口，將左，右腎動脈曝露 並閉合3 0分鐘，然後在可視的控制下，對腎臟再灌注， 並將切口閉合，在第〇天（麻醉前），以及第1，2，3，4， 8天（閉合·再灌注後），從眼窩採血，測定其血清中的肌酸 酐與尿素氮含量。 在閉合之前，6 0分鐘，將所研究之化合物，或其載體 (2%吐溫80)，以3毫克/公斤之劑量經腹内方式給予。 經由實例，編號1之化合物，在第3天時，與載體相比可 減少56%肌氨酸血症（creatininaemia)與49%尿素症， 同時可降低動物的死亡率：1/12，相對於4/9之只接受載 體之動物。 由先前的二個試驗顯示：本發明所用之化合物一方面可減 少兔子心臟局部缺血再灌注所引的梗塞之大小，並有較好 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)&4規格（21〇 X 297公£ 頁 訂 541177
五、發明說明（13 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的再灌注之收縮功能之復原，同#，另_方面，可減少因腎 臟局部缺血-再灌注異常所造成之急性腎功能不全。 因此，-般化學式⑴之化合物可用於製備預防或治療不 同型式之末稍神經病變，如：㈣，或局部缺血之神經病 變：感染，酒精，藥物或遺傳之神經病變，以及運動神經 兀万面，如：脊柱肌萎縮（spinal amyotrophi⑻，肌萎縮性 側索硬化（amyotrophic lateral scl⑽sis)等之藥物。同時亦 發現這些藥物可用於治療中樞神經系統之神經退化症，無 論是急性之腦血管異常，顱與脊髓創傷，或慢性之自體免 疫疾變（多發性硬化），阿茲海默症，帕金森氏症，及其它 任何疾病可因給于神經促進因子而得到治療效果者。 本發明所用之化合物亦可用於治療急性或慢性腎功能不 全，腎絲球炎，糖尿病引起之腎病變，心臟局部缺血及功 能不全，心肌梗塞，下肢局部缺血，冠狀血管痙攣，絞痛 病，與心瓣膜有關之病變，發炎導致之心臟疾病，心臟毒 性藥物，或心臟手術造成之副作用，粥樣硬化與其血栓併 發症，restenosis，移植排斥，平滑肌細胞不正常增生或移 動有關之情形。 此外’取近的文獻資料指出：周圍型苯并二嗪受體可能 在細胞增生之調控與癌化過程中扮演重要角色。一般而 言，與正常組織相比，在不同型式的腫瘤與癌中可觀察到 其周圍型苯并二嗪受體之密度增加。 在人類星母細胞瘤（astocytomas)，周圍型苯并二嗔受體 之表現量與腫瘤惡性程度，增生指數以及病人的存活 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΦΦ -16- 541177
五、發明說明（14 ) 關。在人類腦瘤中，周圍型苯并二嗪受體增加數量可作為 2學影像診斷資訊，以及周圍型苯并二嗪受體之共軛配 體，與共軛細胞靜止劑之治療標的。在卵巢癌與乳癌中， 亦發現高密度的周圍型苯并二嗪受體。至於後者，目前已 經發現周圍型苯并二嗪之表現量與腫瘤的惡性有關，此 外，周圍型苯并二嗪受體之作用劑存在時，可促進哺乳動 物癌細胞株之生長。 總結以上結果，可推斷在癌化過程中，有害的周圍型苯 并一嗪受體功旎，可成為對周圍型苯并二嗪受體具專一性 之合成配體之研究基礎，並可用於阻斷其功能。 因此，這些化合物可用於治療腫瘤及癌症。 皮膚上亦有周圍型苯并二嗪受體的存在，因此，本發明 所用之化合物可用於預防或治療皮膚壓力。 皮膚壓力是指在不同的狀況下可導致特定表皮層的傷 害’供論疋何滅劑造成此壓力，這種試劑對生物體而士， 可為内在的且/或外在的，如：化學物品，或自由基試 劑，或其它外力，如紫外線照射。 因此，本發明所使用的化合物可用於預防或對抗皮膚刺 激’癌療（dartres)，紅斑（erythemas)，感覺不良，過熱 感’皮膚搔癢（pruritis)，且或黏膜搔癢，老化，同時，亦 可用於皮膚異常，如：牛皮癬，搔癢疾病，疱疹，光照性 皮膚病（photodermatosis)，異位性皮膚炎，接觸性皮膚 炎’癬（lichens)，癢疹（prurig0S)，搔癢症，昆蟲咬，纖維 形成與其它膠原或熱異常，免疫性的異常，或皮膚生理狀 -17-
ϋ張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公tT (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -------訂---------線 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 541177 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（15 ) 況’如：濕疹。 因此，本發明目標是用一般化學式⑴之化合物來製備含 有至少一種一般化學式⑴之化合物之有效劑量之藥劑組合 物，运些化合物可以鹼，或鹽，或藥劑相容之溶劑型式出 現’並與適當的賦形劑混合。 所謂賦形劑可根據藥劑劑型與理想的給于方式來選擇。 因此本發明之藥劑組合物可為口服，舌下，皮下，肌肉 靜脈，局部的，氣管内，鼻卜經皮，直腸，或眼内等方 式給于。 給于的單位劑形可為，例如··錠片，明膠囊，顆粒，粉 背J，口服或注射落液，或懸浮液，經皮貼布，或栓劑。至 於局部給于，可使用軟膏，洗劑及洗眼劑。 —該單位劑型隨製劑形式而定，為允許每公斤體重每日投 藥0.001至20毫克活性成成份之劑量。 製備錠片時，微粒化或其它活性成分中可加入藥劑載體， 其中包括稀釋劑，例如：乳糖，微晶纖維素，殿粉，及處方 佐刈如·結合劑（聚乙埽吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素 等），流動劑，如：硅，潤滑劑，如：硬脂酸鎂，硬脂酸， 甘油基三山荼酸酯（tribehenate)，硬脂基富馬酸鈉Odium stearyl fUmarate)。濕潤劑或表面活性劑，如月桂基硫酸鈉。 製備技藝可用直接壓縮，乾顆粒法’濕顆粒法，或高壓熔 鍵片可為裸片，包糖銥，例如，使用蔑糖，或以不同的聚 合物’或適當的材質包覆，它們可利用聚合物的型式或包覆 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 541177 A7 B7 、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特定的聚合物，設計成可快速，緩慢 放。 =明膠囊時，=性成分可與乾的藥劑载體（單純混合， 混1 y果、紅法^，皿化），或液體，或半固體藥劑載體 、明膠囊可為硬的或軟的，包覆的，或其它型《，可具快 速延長，或延緩之活性（例如：腸劑型）。:裝或舰劑之組合物，或消劑，其所含之活性成分可與甜 二:好為無卡路里之甜味劑，甲基對苯（邮咖⑽㈣，丙基對苯（prGpylparaben)防腐劑，增味劑，以及增色劑 寺一起製成。水可分散之粉劑與顆粒，其所含之活性成分，可與分散 劑’或濕潤劑，或分散劑，如：聚乙烯吡咯烷酮，以及甜 味劑與矯味劑混合在一起。 、^于方式，可使用栓劑，其製備是與溶於腸道溫 度的結合劑一起製成，例如：可可脂，或聚乙二醇。 入^於穿入的給于方式，可使可注射的水性懸浮劑，等張 艮鹽/合液，或無菌注射溶液，其中含有藥劑相容的分散 ^ 且或濕潤劑，例如··丙二醇，或丁二醇。 、活t成分亦可製成微膠囊劑型，最好與有一種或更多種 的攜T劑或添加劑，或另與聚合材質，或與環狀糊精（經 皮貼布，I緩釋放型)-起製成。 、、毛月之局部作用之組合物含有與皮膚相容的介質，特 疋5 <匕們可為水性的，酒精性的，水酒精溶液，膠，具 或延長活性成分的釋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *· n ·ϋ n ϋ ·ϋ 一一OJ· — ϋ I ϋ an I _ 線%· 】S)A4規格（210 X 297公釐） 541177 A7 五、發明說明（17乳相或膠外觀之油包水型或水包油型乳化劑，微乳化劑， 氣溶膠（aerosol)，或另爲含有離子性且/或非離子性脂質的起泡分散劑。這些型式的藥劑是根據此領域中常用的方法 所製備的。最後，本發明之藥劑組合物，除了 一般化學式⑴之化合物外，可含有其它可用於治療上述之異常與疾病之活性成 分0 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - ϋ I an I ϋ «ϋ ϋ 一：OJI ϋ ϋ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Jt. 園充 公舌 申請曰期 21 1· A 案 號 089101179 類 別 以上各欄由本局填註） Α4 C4 中文說明書修正頁(91年12月） 541177 名稱 中 英 文 用於預防或治療周圍型苯并二嗪受體異常之疾病及異常之 含有吡畊并(4,5-b)♦果-1-乙醯胺衍生物之醫藥組合物 文
"PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PYRIDAZIN0[4 5-一" b]INDOLE -1-ACETAMIDE DERIVATIVES FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES AND DISORDERS LINKED TO PERIPHERAL-TYPE BENZODIAZEPINE RECEPTOR DYSFUNCTIONM 姓 名 1·弗薩斯巴迪亞 3.馬古瑞特法蘭克 5.瑪拉鮑特班諾特 7.沙維林米瑞利 2·比納維迪斯吉瑟斯 4.佛森特傑克斯 6.伊凡納亞尼克 8.賈尼克菲利普 國 籍 發明 -^»1# 人 住、居所 1·摩洛哥 2.西班牙 3A5.6.8.法國 7.比利時 1·法國安東尼市奥古斯特莫尼路12號 2·法國查特納馬拉布瑞市安娜托法蘭斯路丨〇5號 3 ·法國維瑞雅斯李布森市保羅都瑪路丨7號 4·法國莫瑞市布芬維爾路981號 5.法國奇利瑪沙林市瑪利狄瑞路21號 6·法國布利恩市都瑪尼迪斯奥尼路5號 7·法國巴黎市雷門勞瑟蘭路73號 8.法國吉夫瑟維特市皮吉比希奥克斯弄33號 法商沙諾費-辛芷拉保公司 裝 國 籍 法國 三、申請人 住、居所 (事務所) 法國巴黎市第174大道 南登萊特 本紙張尺度適用中@ a家襟準(CNS) Μ規格(21G χ 297公釐） 第089101179號專利申請案 中文說明書修正頁(91年12月） 修正 本年月曰 91.12.2 5 !
541177 吡畊并[4,5-b]吲嗓-1 -乙醯胺衍生物於製備對周圍型苯幷 二嗪受體異常疾病之用途。 研先可促進受損後之末稍神經細胞之神經轴再生之化人 物方面，已經有一系列的一般化學式⑴之化合物被發明出 來了’這些已包括在國際專利申請Pct/FR98/01667之中。
X代表i素原子， Y代表一個或更多個原子，或選自氫，齒素，與羥基，甲 基’甲氧基及硝基等基團， R!代表（CVC4)烷基團， h與I各自獨立代表氫原子或（Ci_C4)烷基團，或者，&及 R3人τ有以下基團之氮原子形成吡咯烷基，喊啶基， 啉基團。 ’勺 每些化合物對周圍型苯并二嗪受體〇位，或pBR)具有高 度親和性’而且有些可使顏面神經受損後，降低顏面神铖 核神經之減少’它們同時具心臟與腎臟保護效果。 ^ 根據本發明使用效果特別良好之化合物為，例如，夂 n，n，5_二甲基_4_氧_3_苯_3,5_二氫_4丨吡畊并[c唰哚二 1 -乙®s胺。 -4- i紙張尺度適财關家鮮(CNS) ^ 297公釐）
Claims (1)
- 541177 第089101179號專利申請案 _中文申請專利範圍修正本(91年12月) 申請專利範圍 1. 一種用於預防或治療周圍型 闺土尽歼一嗪文體異常之疾病與 異吊H组合物’其包括通式⑴之化合物其中： X代表商素原子， I代表—或多個原子，選自氫，自素及#i基，甲基，甲 氧基及硝基之原子或基團， Ri代表（CVC4)烷基， R2與R3各自獨立代表氫原子或（Ci_c4)_，或〜與〜選 擇性與帶有以下基囷之氮原子形成吡咯烷基，哌啶 基，或嗎琳基。 2·根據申請專利範圍第卜頁之醫藥組合物，其特徵在於通 式（I)化合物為7_氯_N，N，5_三甲基_4_氧_3_苯_3,5-二氫_ 4H-峨畊并[4,5-b]啕哚_ι·乙醯胺。 3.根據申請專利範圍第項中任一項之醫藥組合物，其 特徵在於疾病或異常為中枢或末稍神經系统的退化疾 病0 根據申請專利範圍第1及2項中任一項之醫藥組合物，其 特徵在於疾病或異常為心臟疾病或異常。 541177 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 .根據申請專利範圍第1及2項中任一項之醫藥組合物，其 特徵在於疾病或異常為腎臟病變。 6 .根據申請專利範圍第1及2項中任一項之醫藥組合物，其 特徵在於疾病或異常為皮膚壓力。 7.根據申請專利範圍第1及2項中任一項之醫藥組合物，其 特徵在於疾病或異常或腫瘤或癌症。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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