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KR20010089624A - 말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능 장애와 연관된 질병치료용 의약을 제조하기 위한피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체의 용도 - Google Patents

말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능 장애와 연관된 질병치료용 의약을 제조하기 위한피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체의 용도 Download PDF

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KR20010089624A
KR20010089624A KR1020017009272A KR20017009272A KR20010089624A KR 20010089624 A KR20010089624 A KR 20010089624A KR 1020017009272 A KR1020017009272 A KR 1020017009272A KR 20017009272 A KR20017009272 A KR 20017009272A KR 20010089624 A KR20010089624 A KR 20010089624A
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pyridazino
mmol
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제수 베나비데
프랑 마르구에
자크 프로상
베노 마라부
야니크 에바노
미렐 세브리
필립 자니크
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고든 라이트
사노피-신델라보
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Abstract

본 발명은 말초형 벤조디아제핀 수용체와 연관된 질병 및 질환의 예방 및 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 화학식 I에서 X는 할로겐 원자이고, Y는 수소, 할로겐 및 히드록실, 메틸, 메톡시 및 니트로기로부터 선택된 1종 이상의 원자 또는 기이며, R1은 (C1-C4)알킬기이고, R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R2및 R3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성한다.
<화학식 I>

Description

말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능 장애와 연관된 질병 치료용 의약을 제조하기 위한 피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체의 용도{Use of Pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide Derivatives for Preparing Medicines for Treating Diseases Related to the Dysfunction of Peripheral Benzodiazepin Receptors}
조직 손상 후 말초 신경세포 축삭(axons)의 재생을 촉진시킬 수 있는 화합물에 관한 연구에서, 국제특허출원 PCT/FR98/01667호의 화합물들 중 특히, 하기 화학식 I의 화합물들의 부류를 확인하였다.
상기 식에서,
X는 할로겐 원자이고,
Y는 수소, 할로겐 및 히드록실, 메틸, 메톡시 및 니트로기로부터 선택된 1종 이상의 원자 또는 기이며,
R1은 (C1-C4)알킬기이고,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R2및 R3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성한다.
이러한 화합물들은 말초형 벤조디아제핀 수용체(p 부위 또는 PBR)에 대해 높은 친화력을 갖고, 특히 일부는 안면 신경 절제 후 안면 신경핵에서 신경 손상을 감소시킨다. 이들은 또한 심장 및 신장 보호 효과를 갖는다.
본 발명에 따른 용도에 특히 유리한 화합물은 예컨대 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드이다.
언급된 화합물은 예시된 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
(하기 표 1의 화합물 번호 1)
1. 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
60%의 수소화나트륨(미리 석유 에테르로 세척) 1.8 g (45 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 80 ㎖중의 에틸 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 8.0 g (35.8 mmol) 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 요오도메탄 2.8 ㎖ (45 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
순수한 에탄올 5 ㎖을 가한 후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물중에 취하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조하고, 여과한후, 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
8.5 g (35.7 mmol)의 흰색 결정성 화합물을 분리하였다.
융점: 75.5 - 76.5℃.
2. 에틸 6-클로로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세테이트
사염화티탄 4㎖ (36.4 mmol)를 1,2-디클로로메탄 100 ㎖중의 에틸 클로로옥소아세테이트 4 ㎖ (36 mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 7.8 g (32.8 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
매질을 냉각시키고 디클로로메탄 200 ㎖ 및 물 100 ㎖를 가했다. 유기층을 따라내고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
9.4g (29 mmol)의 생성물을 분리하였다.
융점 : 94 - 95℃
3. 에틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트
실온에서 아세트산 120 ㎖중의 에틸 6-클로로-2-(에톡시카르보닐)-1-메틸-α옥소-1H-인돌-3-아세테이트 4.6 g (13.6 mmol) 용액에 페닐하이드라진 4 ㎖ (40.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 환류 하에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 매질을 냉각하고, 디클로로메탄 350 ㎖와 물 100㎖를 첨가하였다. 유기층을 따라내고 탄산수소나트륨 포화 수용액, 이어서 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 감압하에서 농축한 후 잔류물을 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
4.1 g (10.7 mmol)의 생성물을 분리하였다.
융점: 216 - 218.5℃
4. 7-클로로-1-(히드록시메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노 [4,5-b]인돌-4-온
테트라히드로푸란 150 ㎖중의 에틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복실레이트 4.04 g (10.6 mmol) 용액에 2.5 g (66.1 mmol)의 수소화붕소나트륨을 가했다. 교반하면서 메탄올 2.25 ㎖를 천천히 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열하였다.
얼음으로 냉각시킨 1M의 염산 용액에 혼합물을 붓고 불용성 물질을 소결유리로 여과하여 분리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척후 건조시켰다.
3.3 g (9.7 mmol)의 화합물을 흰색 고체의 형태로 분리하였고 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
융점: 219 - 220.5℃
5. 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-카르복스알데히드
디클로로메탄 300 ㎖중의 7-클로로-1-(히드록시메틸)-5-메틸-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-4-온 3.3g (9.7 mmol) 용액에 이산화망간 5.7 g(65.6 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류상태에서 24시간 동안 교반하였다.
매질을 냉각시켜 테프론(Teflon™) 막으로 여과하여 고체는 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액은 감압하에서 농축시켰다.
2.88 g (8.53 mmol)의 화합물을 흰색의 고체형태로 분리하였고 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
융점: 235 - 236℃
6. 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴
1,2-디메톡시에탄 50 ㎖중의 1-[(이소시아노메틸)-술포닐]-4-메틸벤젠 2.14 g (10.96 mmol)의 용액에 포타슘 1,1-디메틸에톡사이드 1.27 g (10.96 mmol)을 적은 분량씩 가하고, 상기 반응 혼합물을 -60℃에서 30분간 교반한 다음, 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]-인돌-1-카르복스알데히드 2.88 g (8.53 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 메탄올 9 ㎖를 가하고 반응 혼합물을 다시 실온에서 30분, 환류 하에서 1시간 동안 교반하였다.
매질을 냉각시키고, 감압하에서 농축한 다음 물, 아세트산 5 ㎖ 및 디클로로메탄 200 ㎖를 잔류물에 가하고 유기층을 따라 낸 다음, 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고, 감압하에서 농축한 다음 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 흰색 고체 형태로 화합물 1.87 g (5.36 mmol)을 분리하여 이를 다음단계에서 그대로 사용하였다.
융점: 305 - 315℃.
7. 메틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세테이트
메탄올 250 ㎖중의 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세토니트릴 1.83 g (5.25 mmol) 용액에 용액이 포화될때까지 염화수소를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반하였다.
매질을 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 다음 물 25 ㎖ 및 메탄올 25 ㎖를 잔류물에 가했다. 교반한 다음 불용성 물질을 여과하여 회수하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨 다음 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
흰색 고체 형태로 화합물 1.00 g (2.62 mmol)을 분리하였다.
융점: 188.5 - 190℃.
8. 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5 -b]인돌-1-아세트아미드
0℃, 아르곤 분위기하에서 톨루엔 80 ㎖ 중의 디메틸아민 하이드로클로라이드 0.49 g (6 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 3 ㎖ (6 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다.
메틸 7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세테이트 0.21 g (0.55 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 교반하였다.
매질을 4℃로 냉각하여, 물 10 ㎖와 디클로로메탄 100 ㎖를 가하고 용액을 여과한 다음, 여과액은 감압하에서 농축시켰다.
잔류물에 물, 1M의 염산, 디클로로메탄 150 ㎖를 가하여 유기층을 분리해내고 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하여, 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
디클로로메탄과 에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정하여 0.2 g (0.51 mmol)의 화합물을 솜같은 형태의 흰색 고체 형태로 분리하였다.
융점 : 229.5 - 230 ℃
하기의 표는 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 화학 구조와 물리적 성질을 예시한다.
표의 범례
"Me" 및 "Et" 는 각각 메틸 및 에틸기를 나타낸다.
"피롤리드", "피페리드" 및 "모르프"는 각각 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐기를 나타낸다.
수행한 시험의 프로토콜 및 결과들을 아래에 기술한다.
말초형 벤조디아제핀 수용체에 대한 [ ³ H]Ro5-4864 결합의 조사
말초형 벤조디아제핀 수용체(p 부위, 또는 PBR)에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 측정하였다.
[3H]Ro5-4864의 존재 하에서 인큐베이션시킨 쥐의 신장 멤브레인 중에서 p 부위 수용체에 선택적으로 표지를 붙일 수 있다. 본 발명의 화합물들을 이러한 수용체들에 대한 친화성과 관련한 생체 외 시험의 대상으로 하였다. 사용한 동물들은 180 내지 300 mg의 수컷 스프레이그-돌리종 쥐(Iffa Credo)들이다. 두부를 절단한 후 신장을 적출하고, NaH2PO4로 pH를 7.5로 조정한 50 mM 포스페이트 Na2HPO4완충액 35부피 중에서 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 2분 동안 최대 속도의 6/10 속도로 4℃에서 균질화하였다. 상기 멤브레인 균질화물을 거즈로 여과하고 완충액으로 10배 희석하였다.
시험 화합물을 함유하는 완충액 (최종 부피 1 ㎖) 중에서 멤브레인 균질화물 100 ㎕의 존재하에 0.5 nM 농도의 [3H]Ro5-4864(특이 활성: 70-90 Ci/mmol, New England Nuclear)를 인큐베이션시켰다.
0℃에서 3시간 인큐베이션한 후, 멤브레인을 와트만(Whatman) GF/B필터로 여과하여 회수하고 상기 필터를 차가운 인큐베이션 완충액(0℃) 4.5 ㎖로 2회 세척하였다. 필터에 보유된 방사능의 양을 액체 신티그램 촬영(scintigraphy)으로 측정하였다.
시험한 화합물의 각 농도에 대해 [3H]Ro5-4864의 결합 억제 백분율, 및 이어서 특이 결합의 50%를 억제하는 농도, 즉 IC50농도를 측정하였다.
활성이 가장 큰 화합물의 IC50값은 0.6 nM 내지 20 nM 범위이었다.
결론적으로 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물들은 말초형 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화력이 높은 리간드들이다.
향신경성(neurotrophic) 활성의 조사
문헌[K. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989) 105 80-85]의 방법을 변형한 방법에 따른 눈꺼풀 반사의 기능 회복 측정에 의한 손상된 안면 신경의 재생 시험.
국부적인 동결에 의한 안면 신경의 손상은 안면 신경의 말초부의 변성 및 눈꺼풀의 깜박이는 작용의 손상을 유발한다. 시험할 화합물들을 6 내지 8시간 간격으로 하루에 2회, 10일간(시험 기간) 매일 복막내 또는 경구 경로로 투여하였다. 최초의 치료제는 손상 30분 전에 투여하였다.
동물의 모니터링: 손상된 동물의 눈꺼풀 기능 회복을 0 내지 4 범위의 이론적 점수에 따라 각 치료 전에 D0부터 D5까지는 아침에 1회, D6부터 D10까지는 2회(6내지 8시간 간격으로 아침 및 저녁) 매일 모니터링하였다.
점수 0: 개방된 눈, 점수 1: 눈의 반 미만 정도로 닫힌 눈, 점수 2: 1/2 내지 3/4 닫힌 정도, 점수 3: 3/4 이상 닫힌 정도, 점수 4: 완전히 닫힌 눈.
결과들을 처리군 및 대조군에 대한 AUC(곡선 아래 면적)의 비율로 표현하였다. 가장 활성이 큰 화합물의 AUC 비율은 1.12 내지 1.20이었다.
따라서 상기 화합물들은 안면 신경의 손상 후 눈꺼풀 반사의 회복을 12 내지 20% 만큼 증가시켰다.
생후 4일된 쥐의 안면 신경 절단 후 운동신경의 생존 시험
미성숙 쥐의 안면 신경을 손상시킨 후, 안면 신경핵의 운동신경은 세포 소멸에 의해 신경괴사 과정을 겪는다. 조직학적인 신경 계산 방법을 사용하여 신경 생존 평가를 수행하였다.
생후 4일된 미성숙 쥐들을 펜토바르비탈(복막 내 투여 경로로 3 mg/kg)로 마취시켰다. 오른쪽 안면 신경을 노출시켜 절단하고, 경상유돌기 구멍을 방치하였다. 의식을 회복한 후, 어린 쥐들을 엄마 쥐에게 돌려 보내고 7일 동안 경구 또는 복막내 투여 경로로 1 내지 10 mg/kg 범위의 투여량을 매일 1회 또는 2회 투여하여 치료하였다. 손상 후 7일 째에 동물들의 두부를 절단하고 뇌를 -40℃에서 이소펜탄 중에서 동결시켰다. 저온 유지 장치를 사용하여 안면 신경핵을 10 ㎛ 조각으로 완전히 절단하였다. 운동신경을 크레실 바이올렛으로 염색하고 히스토(Histo) 소프트웨어(Biocom)를 사용하여 계산하였다.
상기 모델에서, 가장 활성이 큰 화합물들은 신경 생존을 약 10 내지 30% 증가시켰다. 예컨대, 실시예(표 1의 번호 1)에 기재된 화합물은 복막내 투여 경로로 신경 생존을 31% 증가시켰다.
위에 기술한 시험의 결과들은 화학식 I의 화합물들이 신경 재생을 촉진함을 보여준다.
심장 보호 효과의 조사
국소 허혈 및 재주사수혈 처리한 쥐들로부터 분리한 심장에 대해 심장 보호 효과를 조사하였다. 심근 경색의 크기 및 재주사수혈시의 수축 작용의 회복을 측정하였다.
뉴질랜드종 토끼(2.3 내지 2.5 kg, ESD France)들을 케타민-자일라신 혼합물로 마취시키고 헤파린 처리하였다. 심장을 적출하고 75 mmHg의 압력에서 역행성 대동맥 경로로 크렙스 헨젤하이트 유형의 용액(Krebs Henselheit-type solution)을재빨리 주입하였다. 풍선을 좌심실내로 도입하고 5 mmHg의 확장말기 압력을 가하였다. 20분의 안정화 기간이 경과한 다음, 시험 화합물(1 mM) 또는 비히클을 국소빈혈 15분 전 및 실험의 전 기간 동안 주입 용액에 가하였다. 좌측 관상동맥을 30분간 완전히 결찰시켜 국소 빈혈을 유발시키고 이어서 심장에 2시간 동안 재주사수혈하였다.
심실 압력, 심박수 및 관상동맥 출력 파라미터들을 전체 시험기간 동안 모니터하였다.
재주사수혈 후, 관상동맥을 다시 폐색시키고 위험한 상태에 있는 영역의 범위를 정하기 위해 차이나 잉크(China ink)를 주입하였다. 이어서 횡단면을 준비하고 심근 경색 크기를 측정하기 위해 1% 트리페닐테트라졸륨 용액 중에서 인큐베이션시켰다. 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 위험한 상태의 영역의 %로 표시되는 괴사된 영역의 정량적인 수치를 얻었다.
예컨대, 실시예(표 1의 번호 1)에 기재된 화합물은 47%의 심근 경색 형성 크기를 상당히 감소시켰다(대조군: 41.7 ± 5.3 대 시험 화합물: 22 ±3.3; p < 0.01). 약 50%의 위험한 상태에 있는 영역의 면적은 두 군에 있어서 유사하였다.
화합물 번호 1은 재주사수혈 동안의 구축(拘縮)을 감소시키고 좌심실 압력(재주사수혈 2시간 후 허혈 이전의 회복 백분율이 처리군의 경우 65%인데 대해 대조군의 경우 36%임), 최대 및 최소 dP/dt값 및 2배 빈도-압력 곱을 상당히 회복시켰다.
신장 보호 효과의 조사
270 내지 330 g의 스프레이그-돌리종 수컷 쥐들(Charles River France)에 대해 실험을 수행하였다. 상기 동물들을 펜토바르비탈(60 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 관을 삽입하고 인공적으로 혈액을 통하고 그 온도를 37 내지 38℃로 유지하였다.
등쪽 욕창(dorsal debucitus)중에서 동물에 3 cm 절개를 수행하고, 우측 및 좌측 신장 동맥을 노출시켜 30분간 폐색시킨 다음 시각적인 모니터링하에서 신장을 재주사수혈하고 절개부분을 봉합하였다. D0(마취 전), 이어서 D1, D2, D3, D4, D8(1회 폐색-재주사수혈 후)에 안와공동에서 수집한 혈액 시료로부터 혈청 크레아티닌 및 요소 질소 농도를 측정하였다.
폐색 60분 전 복막내 투여 경로로 시험 화합물 또는 그 비히클(2%의 Tween 80)을 3 mg/kg의 투여량으로 투여하였다.
예컨대, 화합물 번호 1은 D3에서 비히클에 비해 크레아티닌독증 (creatininaemia)을 56%, 요독증(uraemia)을 49% 감소시켰다. 또한 동물들의 치사율을 감소시켰다(비히클만 투여받은 동물들의 4/9 치사율에 대해 1/12의 치사율).
한편, 앞의 두 시험들은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물들이 쥐에 있어서 심장의 국소빈혈-재주사수혈에 의해 유발된 심근 경색의 크기를 감소시키고 재주사수혈시 수축 작용의 양호한 회복을 가능케하며, 한편으로는 신장의 국소빈혈-재주사수혈에 의해 유발된 급성 신장 기능 부전을 제한한다는 것을 보여준다.
따라서 화학식 I의 화합물들은 상이한 유형들의 말초 신경 장해, 예컨대 외상과 관련된 또는 국소빈혈 신경장해, 감염성 질환, 알코올 또는 약물과 관련된 또는 유전성 신경장해, 및 운동신경 질병, 예컨대 척수성 근위축증 및 근위축성 측색 경화증의 예방 및 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또한 상기 의약들은 급성 유형(예컨대 뇌혈관 장해 및 두개골 및 척수 외상) 또는 만성 유형(예컨대 자가면역 질병(다중 경화증), 알츠하이머병, 파킨슨병) 모두의 중추 신경계의 신경 퇴행성 질병 및 향신경성 인자의 투여가 치료 효과를 갖는 것으로 기대되는 임의의 기타 질병들의 치료에 적용할 수 있다.
또한 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 급성 또는 만성 신장 기능 부전, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 심장 허혈증 및 기능부전, 심근경색증, 하지의 허혈증, 관상동맥 혈관경련, 협심증, 심장 판막과 연관된 질병 상태, 염증성 심장 질환, 심장독성 의약품 또는 심장 수술 후유증에 의한 부작용, 죽상경화증 및 그의 혈전색전성 합병증, 재협착증, 이식 거부반응, 평활근 세포의 부적절한 증식 또는 이동에 연관된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
나아가, 최근의 문헌 데이터들은 말초형 벤조디아제핀 수용체가 세포 증식 및 발암 과정을 조절하는데 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 지적하고 있다. 일반적으로 또한 정상 조직과 비교해 볼 때, 다양한 종류의 종양 및 암에서 말초형 벤조디아제핀 수용체의 밀도 증가가 관찰된다.
인간의 비만세포종에 있어서, 말초형 벤조디아제핀 수용체의 발현 수준은 종양의 악성 정도, 증식 지수 및 환자의 생존과 연관된다. 인간의 대뇌 종양에 있어서, 말초형 벤조디아제핀 수용체 수의 증가는 의료용 영상 장치에서의 진단 표시및 말초형 벤조디아제핀 수용체에 대한 리간드 및 세포증식 억제제로 이루어진 복합제제(conjugate)를 위한 치료 목표로 사용된다. 또한 높은 밀도의 말초형 벤조디아제핀 수용체는 난소암 및 유방암에서 관찰된다. 후자에 관하여는, 말초형 벤조디아제핀 수용체의 발현 수준이 종양의 공격 잠재성과 연관되며, 나아가 말초형 벤조디아제핀 수용체의 아고니스트는 유방암 계통의 성장을 자극한다는 것이 증명되어 왔다.
발암 과정에서의 말초형 벤조디아제핀 수용체의 해로운 작용을 암시하는 이러한 모든 결과는 말초형 벤조디아제핀 수용체의 효과를 방지할 수 있는 말초형 벤조디아제핀 수용체에 대한 특이적 합성 리간드에 관한 조사의 적절한 기초를 구성한다.
따라서 본 발명의 화합물은 종양 및 암의 치료에 사용할 수 있다.
또한 말초형 벤조디아제핀 수용체는 피부에도 존재하고, 이 덕택에 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물을 피부 스트레스의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
피부 스트레스의 발현은 이 스트레스를 유발하는 작용제에 관계없이 특히 표피에서의 손상을 유발할 수 있는 다양한 상황을 의미하는 것으로 이해된다. 상기 작용제는 신체 내부 및(또는) 외부(예컨대 화학적 또는 자유 라디칼 작용제), 또는 그렇지 않으면 자외선과 같이 외부에 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 피부 자극, 포진상 피부병, 홍진, 미적감각 곤란(dysaesthetic sensation), 과열감, 피부 및(또는) 점막의가려움증, 노화의 예방 및(또는) 치료를 목적으로 하며, 또한 예컨대 건선, 양진성 질병, 포진(herpes), 광선피부증, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 태선, 양진, 소양, 벌레 물림, 섬유증 및 기타 콜라겐 화농 질병과 같은 피부 질병, 면역 질병 또는 피부병 질환(예컨대 습진)에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 유효 투여량의 제약학적으로 허용 가능한 염기, 염 또는 용매화물의 형태인 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 적당한 경우 적절한 부형제와의 혼합물을 함유하는 제약 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
상기 부형제는 제약학적 투여 형태 및 바람직한 투여 형식에 따라 선택한다.
따라서 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 기관내, 비강내, 피부, 직장 또는 안내(眼內) 투여할 수 있다.
단위 투여 형태는 예컨대 정제, 젤라틴 캡슐, 과립, 분말, 경구 또는 주사용 용액 또는 현탁액, 피부용 패치 또는 좌약일 수 있다. 국부 투여를 위해 연고, 로션 및 세안약을 상정할 수 있다.
상기 단위 형태들은 생약 형태에 따라 체중 1 kg당 0.001 내지 20 mg의 활성 성분을 매일 투여할 수 있는 투여량을 갖는다.
정제를 제조하기 위해 미분화된 또는 그렇지 않은 활성 성분에 희석제, 예컨대 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 및 제형 보조제, 예컨대 결합제(폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등), 실리카와 같은 글리단트(glidant), 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트, 소디움 스테아릴푸마레이트와 같은 윤활제로 구성될 수 있는 제약용 비히클을 가한다. 습윤제 또는 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제를 가할 수도 있다.
완성하기 위한 기술로는 직접 압착, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 고온 용융법을 들 수 있다.
상기 정제들은 피복하지 않거나, 당(예컨대 수크로오스)으로 피복하거나, 또는 다양한 중합체 또는 기타 적절한 물질로 피복할 수 있다. 중합체 매트릭스 또는 코팅에 사용된 특정 중합체의 도움으로 활성 성분을 신속하게, 지연 또는 지속적으로 방출하도록 고안할 수 있다.
젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분을 건조된(단순 혼합, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온 용융), 액체 또는 반고체 상태의 제약학적 비히클과 혼합한다.
신속, 지속 또는 지연된 활성(예컨대 장(腸) 형태)을 갖도록 상기 젤라틴 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있고, 필름 피복되거나 그렇지 않을 수 있다.
시럽 또는 엘릭서(elixir)제 형태의 조성물 또는 점적제의 형태로 투여하기 위한 조성물은 활성 성분과 함께 바람직하게는 무칼로리의 감미료, 방부제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 풍미 개질제 및 착색제를 함유할 수 있다.
물에 분산될 수 있는 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 분산제뿐 아니라 감미료 및 미각 향상제와의 혼합물 형태로 함유할 수 있다.
직장 투여를 위해, 예컨대 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 직장온도에서 용융되는 결합제와 함께 제조한 좌약을 사용한다.
비경구 투여를 위해서는, 제약학적으로 양립 가능한 분산제 및(또는) 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 주사 가능한 수성 현탁액, 등장 식염 용액 또는 멸균 용액을 사용한다.
또한 활성 성분은 임의로 1종 이상의 담체 또는 첨가제, 또는 그렇지 않으면 중합체성 매트릭스 또는 시클로덱스트린(피부용 패치, 지속 방출형 형태)과 함께 마이크로캡슐 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 국부 조성물은 피부에 적합한 매질을 포함한다. 이들은 특히 수성, 알코올성 또는 수성-알코올성 용액, 겔, 크림 또는 겔의 외관을 갖는 유중수 또는 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼, 에어러졸, 또는 그렇지 않으면 이온성 및(또는) 비이온성 지질을 함유하는 소포 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 이들 생약 형태들은 본 기술 분야에서 고려되는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 I의 화합물과 별개로, 상술한 질병 및 질환의 치료에 유용할 수 있는 기타 활성 성분들을 함유할 수 있다.

Claims (7)

  1. 말초형 벤조디아제핀 수용체 기능 장애와 연관된 질병 및 질환의 예방 및 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자이고,
    Y는 수소, 할로겐 및 히드록실, 메틸, 메톡시 및 니트로기로부터 선택된 1종 이상의 원자 또는 기이며,
    R1은 (C1-C4)알킬기이고,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R2및 R3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 중추 또는 말초 신경계의 퇴행성 질병인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 심장 질병 또는 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 신병증(腎病症)인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 피부 스트레스 (cutaneous stress)인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 종양 또는 암인 것을 특징으로 하는 용도.
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