PT1148881E - Utilização de derivados de piridazino[4, 5-b]indole-1-acetamida para a preparação de medicamentos destinados a doenças relacionadas com a disfunção de receptores de tipo periférico de benzodiazepinas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIDAZINO[4,5-b]ÍNDOLE-1-ACETAMIDA PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS A DOENÇAS RELACIONADAS COM A DISFUNÇÃO DE RECEPTORES DE TIPO PERIFÉRICO DE BENZODIAZEPINAS"

Utilização de derivados de piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida para a preparação de medicamentos destinados a doenças relacionadas com a disfunção de receptores de tipo periférico de benzodiazepinas.

No âmbito da investigação sobre compostos que possam favorecer a regeneração dos axónios das células nervosas periféricas após lesão, foi identificada, entre os compostos do pedido de patente internacional PCT/FR98/01667, uma subclasse de compostos de fórmula geral (I)

O

(I) em que X representa um átomo de halogéneo 1 Y representa um ou mais átomos ou grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneos e grupos hidroxilo metilo, metoxilo e nitro,

Rl representa um grupo (C1-C4)alquilo, R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C4) alquilo, ou então R2 e R3 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo.

Estes compostos têm forte afinidade para os receptores de tipo periférico de benzodiazepinas (sitios p, ou PBR) e certos induzem, em especial, uma diminuição da perda neuronal no núcleo facial após corte do nervo facial. Apresentam também efeitos cardio- e reno-protectores.

Um composto especialmente interessante para utilização de acordo com a invenção é, por exemplo, 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-οχο-3-fenil-3,5-di-hidro-4//-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida.

Este último pode ser preparado de acordo com o seguinte processo, apresentado a titulo de exemplo.

Exemplo (Composto N° 1 da tabela adiante). 1. 6-Cloro-l-metil-lH-indole-2-carboxilato de etilo.

Agita-se, durante 2 h à temperatura ambiente, uma suspensão de 1,8 g (45 mmoles) de hidreto de sódio a 60% (previamente lavado com éter de petróleo) e de 8,0 g (35,8 mmoles) de 6-cloro-lH-indole-2-carboxilato de etilo em 80 mL de N,N- 2 dimetilformamida, em seguida adiciona-se 2,8 mL (45 mmoles) de iodometano e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h.

Adiciona-se 5 mL de etanol absoluto e evapora-se o solvente a pressão reduzida. Retoma-se o residuo em água e extrai-se a mistura com diclorometano, seca-se a fase orgânica, filtra-se, evapora-se o solvente a pressão reduzida e purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica gel.

Isola-se 8,5 g (35,7 mmoles) de um composto branco cristalino. Ponto de fusão: 75,5-76,5 °C. 2 . 6-Cloro-2-(etoxicarbonil)-l-metil-OC-oxo-lH-indole-3-acetato de etilo. A uma solução de 4 mL (36 mmoles) de clorooxoacetato de etilo em 100 mL de 1,2-dicloroetano, adiciona-se 4 mL (36,4 mmoles) de tetracloreto de titânio. Agita-se a mistura reaccional durante 30 min à temperatura ambiente, depois adiciona-se 7,8 g (32,8 mmoles) de 6-cloro-l-metil-lfí-indole-2-carboxilato de etilo e agita-se a mistura reaccional durante 4 h à temperatura ambiente.

Arrefece-se o meio, adiciona-se 200 mL de diclorometano e 100 mL de água. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se o filtrado a pressão reduzida e purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica gel.

Isola-se 9,4 g (29,0 mmoles) de produto.

Ponto de fusão: 94-95 °C. 3 3. 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino [4,5-jb] indole-l-carboxilato de etilo. A uma solução de 4,6 g (13,6 mmoles) de 6-cloro-2-(etoxicarbonil)-l-metil-a-oxo-líí-indole-3-acetato de etilo em 120 mL de ácido acético, adiciona-se, à temperatura ambiente, 4 mL (40,6 mmoles) de fenil-hidrazina. Agita-se a mistura reaccional durante 30 min à temperatura ambiente, depois durante 4 h a refluxo. Arrefece-se o meio, adiciona-se 350 mL de diclorometano e 100 mL de água. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se a pressão reduzida e purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica gel.

Isola-se 4,1 g (10,7 mmoles) de produto.

Ponto de fusão: 216-218,5 °C. 4. 7-Cloro-l-(hidroximetil)-5-metil-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-ona. A uma solução de 4,04 g (10,6 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-οχο-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxilato de etilo em 150 mL de tetra-hidrofurano, adiciona-se 2,5 g (66,1 mmoles) de boro-hidreto de sódio. Com agitação, adiciona-se progressivamente 2,25 mL de metanol, depois aquece-se a mistura a refluxo durante 5 h. Verte-se a mistura sobre uma solução gelada de ácido clorídrico 1 M, isola-se um material insolúvel por 4 filtração em frita de vidro, que se lava com água e éter dietilico, e depois seca-se.

Isola-se 3,3 g (9,7 mmoles) de composto na forma de um sólido branco que se utiliza tal e qual no passo seguinte.Ponto de fusão: 219-220,5 °C. 5. 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,b-b]índole-1-carboxaldeido. A uma solução de 3,3 g (9,7 mmoles) de 7-cloro-l-(hidroximetil) -5-metil-3-fenil-3, 5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b]indol-4-ona em 300 mL de diclorometano, adiciona-se 5,7 g (65,6 mmoles) de dióxido de manganês e agita-se a mistura reaccional durante 24 h a refluxo.

Arrefece-se o meio, filtra-se por membrana de Teflon™, lava-se o sólido com diclorometano, depois concentra-se o filtrado a pressão reduzida.

Isola-se 2,88 g (8,53 mmoles) de composto na forma de um sólido branco que se utiliza tal e qual no passo seguinte. Ponto de fusão: 235-236 °C. 6. 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino[4,b-b]indole-l-acetonitrilo. A uma solução de 2,14 g (10,96 mmoles) de 1-[(isocianometil)sulfonil]-4-metilbenzeno em 50 mL de 1,2-dimetoxietano, adiciona-se, em pequenas porções, 1,27 g (10,96 mmoles) de 1,1-dimetiletilato de potássio, agita-se a mistura reaccional durante 30 min a -60 °C, adiciona-se 2,88 g 5 (8,53 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxaldeído e agita-se a mistura reaccional durante 3 h 30 min a -60 °C. Adiciona-se 9 mL de metanol e agita-se a mistura reaccional durante mais 30 min à temperatura ambiente e 1 h a refluxo.

Arrefece-se o meio, concentra-se a pressão reduzida, adiciona-se ao resíduo água, 5 mL de ácido acético e 200 mL de diclorometano, decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se a pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia de sílica gel.

Isola-se 1,87 g (5,36 mmoles) de composto na forma de um sólido branco que se utiliza tal e qual no passo seguinte.

Ponto de fusão: 305-315 °C. 7. 7-Cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetato de metilo. A uma solução de 1,83 g (5,25 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-οχο-3-fenil-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-1-acetonitrilo em 250 mL de metanol, adiciona-se cloreto de hidrogénio até à saturação da solução e agita-se a mistura reaccional durante 4 h a refluxo. seca-se e

Arrefece-se o meio, concentra-se a mistura reaccional a pressão reduzida, adiciona-se ao resíduo 25 mL de água e 25 mL de metanol. Após agitação, recolhe-se o material insolúvel por filtração, lava-se com água e com éter dietílico, purifica-se por cromatografia em coluna de sílica gel. 6

Isola-se 1,00 g (2,62 mmoles) de composto na forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 188,5-190 °C. 8. 7-Cloro-W,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H- piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida .

Sob árgon, a uma solução de 0,49 g (6 mmoles) de cloridrato de dimetilamina em 80 mL de tolueno, adiciona-se, a 0 °C, 3 mL (6 mmoles) de trimetilalumínio (2 M em tolueno) e agita-se a mistura reaccional durante 1 h 30 min, à temperatura ambiente.

Adiciona-se 0,21 g (0,55 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-fenil-3, 5-di-hidro-4ff-piridazino [4,5-£>] indole-l-acetato de metilo e agita-se a mistura reaccional durante 6 h a refluxo.

Arrefece-se o meio a 4 °C, adiciona-se 10 mL de água e 100 mL de diclorometano, filtra-se a solução e concentra-se o filtrado a pressão reduzida.

Ao resíduo adiciona-se água, ácido clorídrico 1 M e 150 mL de diclorometano, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se a pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel.

Após recristalização numa mistura de diclorometano e acetato de etilo, isola-se 0,2 g (0,51 mmoles) de composto na forma de um sólido branco com aspecto de algodão.

Ponto de fusão: 229,5-230 °C. 7 A tabela seguinte ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos que podem ser utilizados de acordo com a invenção.

Legenda da tabela "Me" e "Et", designam, respectivamente, um grupo metilo e etilo. "pirrolid", "piperid" e "morf" designam, respectivamente, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo e morfolinilo.

O

0 (I) 8

Tabela N° X Y Rl NR2R3 0 0 1 Cl H Me NMe2 229,5-230 2 Cl H Me NEt2 167-168 3 Cl H Me pirrolid 260-263 4 Cl H Me morf 273,5-274,5 5 Cl 3-Me Me NMe2 204-205,5 6 Cl 3-Me Me NEt2 200,5-201 7 Cl 3-Me Me pirrolid 268-269, 5 8 Cl 3-C1 Me NMe2 231-232 9 Cl 3-C1 Me NEt2 202,5-203 10 Cl 3-C1 Me pirrolid 257-258,5 11 Cl 3-C1 Me piperid 218-219 12 Cl 2-C1 Me NMe2 253-255 13 Cl 2-C1 Me NEt2 206-208 14 Cl 2-C1 Me pirrolid 295-297 15 Cl 4-C1 Me NMe2 235-237 16 Cl 4-C1 Me NEt2 223,5-224,5 17 Cl 4-C1 Me pirrolid 265-266 18 Cl 3-OMe Me NMe2 200,5-202,5 19 Cl 3-OMe Me NEt2 201-202 20 Cl 3-OMe Me pirrolid 240-242 21 Cl 3-N02 Me NMe2 275-277,5 22 Cl 3-N02 Me NEt2 228-228,5 23 Cl 3-N02 Me pirrolid 261-263 24 Cl 3-F Me NMe2 225-226,5 25 Cl 3-F Me NEt2 171-172 26 Cl 3-F Me pirrolid 270-271,5 27 Cl 3,5-(Cl)2 Me NEt2 239-240,5 28 Cl 4-C1 Me NMeEt 216,5-217,5 29 Cl H Me NHMe 305-307 30 Cl H Me NH2 292-293 31 Cl 4-OMe Me NMe2 233-234 32 Cl 4-OMe Me NEt2 172-174 33 Cl 4-OH Me NMe2 298-300 9 34 Cl 4-OH Me NEt2 271-272

Os protocolos e os resultados dos ensaios que foram realizados estão descritos adiante.

Estudo da ligação de [-^H]Ro5-4864 aos receptores de tipo periférico de benzodiazepinas.

Determinou-se a afinidade dos compostos da invenção para receptores de tipo periférico de benzodiazepinas (sitio p, ou PBR) .

Os receptores sítios p podem ser marcados selectivamente nas membranas de rim de rato incubadas na presença de [3h]Ro5-4864. Os compostos foram objecto de um estudo in vitro quanto à sua afinidade para estes receptores. Os animais utilizados são ratos machos Sprague Dawley (Iffa Credo) de 180 a 300 mg. Após decapitação, retira-se o rim e o tecido é homogeneizado a 4 °C por meio de um homogeneizador Polytron™ durante 2 min a 6/10 da velocidade máxima em 35 volumes de tampão fosfato Na2HP04 50 mM a um pH ajustado para 7,5 com NaH2P04. O homogeneizado membranar é filtrado por gaze e diluido 10 vezes com tampão. O [3h]Ro5-4864 (Actividade específica: 70-90 Ci/mmole; New England Nuclear), a uma concentração de 0,5 nM, é incubado na presença de 100 yL do homogeneizado membranar num volume final de 1 mL de tampão contendo o composto a testar.

Após uma incubação de 3 h a 0 °C, recupera-se as membranas por filtração através de filtros Whatman GF/B™ que se lava com 2 vezes 4,5 mL de tampão de incubação frio (0 °C) . Determina-se a quantidade de radioactividade retida pelo filtro por cintigrafia líquida. 10

Para cada concentração de composto estudado, determina-se a percentagem de inibição da ligação de [3H]Ro5-4864, e depois a concentração IC50, a concentração que inibe 50% da ligação especifica.

As IC50 dos compostos mais activos vão de 0,6 nM a 20 nM.

Os compostos que podem ser utilizados de acordo com a invenção são, portanto, ligandos com elevada afinidade para os receptores de tipo periférico de benzodiazepinas.

Estudo da actividade neurotrófica.

Ensaio de regeneração do nervo facial lesionado por medição da recuperação funcional do reflexo palpebral, segundo uma modificação do método de K. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989) 105 80-85. A lesão do nervo facial por congelação local provoca uma degenerescência da parte distai do nervo facial e uma perda da função de piscar da pálpebra.

Os produtos a estudar são administrados por via intraperitoneal ou oral 2 vezes por dia com um intervalo de 6 a 8 h, diariamente durante 10 dias (duração da experiência). O primeiro tratamento é administrado 30 min antes da lesão.

Observação dos animais: a recuperação da função das pálpebras nos animais lesionados é observada diariamente, uma vez de manhã, de D0 a D5 e 2 vezes (de manhã e à noite com um 6 a 8 h 11 de intervalo) do D6 ao D10, antes de cada tratamento, de acordo com uma classificação teórica que vai de 0 a 4.

Classificação 0: olho aberto, classificação 1: olho fechado com um grau inferior a metade do olho, classificação 2: grau de fecho compreendido entre 1/2 e 3/4; classificação 3: grau de fecho superior a 3/4; classificação 4: olho completamente fechado.

Os resultados são expressos como a razão das AUC ("area under the curve") do grupo tratado e do grupo de controlo. As razões da AUC dos compostos mais activos situam-se entre 1,12 e 1,20.

Estes compostos aumentam, portanto, de 12 a 20% a recuperação do reflexo palpebral após lesão do nervo facial.

Ensaio de sobrevivência dos motoneurónios após secção do nervo facial no rato com 4 dias.

Após lesão do nervo facial no rato imaturo, os motoneurónios do núcleo facial sofrem uma morte neuronal por apoptose. A avaliação da sobrevivência neuronal é realizada com a ajuda de métodos histológicos e contagem neuronal. Ratos imaturos com 4 dias são anestesiados com pentobarbital (3 mg/kg por via i.p.). O nervo facial direito é exposto e cortado, à saída do foramen estilomastóide. Depois de retomarem consciência, os jovens ratos são recolocados juntos das mães e tratados, durante 7 d com uma ou duas administrações diárias, por via oral ou intraperitoneal, com doses que vão desde 1 a 10 mg/kg. 7 d após a lesão, os animais são decapitados, e os cérebros congelados em isopentano a -40 °C. O núcleo facial é cortado utilizando um criostato, em secções de 10 ym, na sua totalidade. Os 12 motoneurónios são corados com violeta de cresilo e contados com a ajuda do software Histo™ (Biocom™).

Neste modelo, os compostos mais activos aumentam a sobrevivência neuronal em cerca de 10 a 30%. A titulo de exemplo, o composto descrito no Exemplo (N° 1 da tabela) aumenta a sobrevivência neuronal em 31% por via i.p.

Os resultados dos ensaios descritos acima demonstram que os compostos de fórmula geral (I) favorecem a regeneração nervosa.

Estudo dos efeitos cardioprotectores.

Os efeitos cardioprotectores foram estudados no coração isolado de coelho submetido a uma isquémia regional e uma reperfusão. Determinou-se o tamanho do enfarte bem como a recuperação da função contráctil por reperfusão.

Coelhos da Nova Zelândia (2,3 a 2,5 kg, ESD France) são anestesiados por uma mistura de cetamina-xilasina e heparinizados. O coração é retirado e rapidamente perfundido por via aórtica retrógrada a uma pressão de 75 mmHg com uma solução de tipo Krebs Henselheit. Introduz-se um balão no ventrículo esquerdo e aplica-se uma pressão telediastólica de 5 mmHg. Após um periodo de estabilização de 20 min, o composto em estudo (1 mM) ou o veiculo é adicionado à solução de perfusão 15 min antes da isquémia e durante toda a duração da experiência. A isquémia regional é criada por ligadura total da artéria coronária esquerda durante 30 min, sendo o coração em seguida reperfundido durante 2 h. 13

Os parâmetros de pressão ventricular, de frequência cardiaca e de débito coronário são acompanhados durante toda a experiência.

No final da reperfusão, a artéria coronária é novamente oclusa e é perfundida tinta da China para delimitar a zona de risco. Efectua-se então cortes transversais e incuba-se numa solução de trifeniltetrazólio a 1%, para medir o tamanho do enfarte. A quantificação da área de necrose, expressa em % da zona de risco, é obtida por meio de um software de análise de imagens. A titulo de exemplo, o composto descrito no Exemplo (N° 1 da tabela) produz uma redução significativa do tamanho do enfarte de 47% (controlos: 41,7 ±5,3 vs. composto estudado: 22 ± 3,3; p < 0,01) . As áreas com um risco de cerca de 50% são comparáveis nos dois grupos. O composto N° 1 diminui a contractura durante a reperfusão e restaura significativamente a pressão ventricular esquerda (percentagem de recuperação pré-isquémica de 36% após 2 h de reperfusão em controlos contra 65% nos animais tratados), os valores de dP/dt máximo e minimo e o duplo produto frequência-pressão .

Estudo dos efeitos renoprotectores. A experiência é realizada com ratos machos Sprague-Dawley (Charles River France) com 270 a 330 g. Os animais são anestesiados com pentobarbital (60 mg/kg i.p.), entubados e ventilados artificialmente, sendo a sua temperatura mantida entre 37 e 38 °C. 14

Realiza-se uma laparotomia com 3 cm no animal em decúbito dorsal, as artérias renais direita e esquerda são expostas e ocluidas durante 30 min, em seguida os rins são reperfundidos com controlo visual e a incisão é, de novo fechada. Os níveis séricos de creatinina e de azoto de ureia são determinadas a partir de amostras de sangue colhidas ao nível do seio orbital, ao DO (antes da anestesia) e depois a Dl, D2, D3, D4, D8 (após a oclusão-reperfusão). O composto a estudar, ou o seu veículo (Tween 80 a 2%) é administrado numa dose de 3 mg/kg por via i.p. 60 minutos antes da oclusão. A título de exemplo, o composto N° 1 reduz a creatininemia em 56% e a uremia em 49%, em comparação com o veículo a D3. Também reduz a mortalidade dos animais: 1/12 contra 4/9 nos animais que receberam só o veículo.

Os dois ensaios anteriores demonstram, por um lado, que os compostos que podem ser utilizados de acordo com a invenção reduzem o tamanho do enfarte induzido por isquémia cardíaca-reperfusão em coelhos, permitem uma melhor recuperação da função contráctil por reperfusão e, por outro lado, limitam a insuficiência renal aguda provocada por um episódio de isquémia renal-reperfusão.

Os compostos de fórmula geral (I) podem, por isso, ser utilizados para a preparação de medicamentos destinados à prevenção e ao tratamento de neuropatias periféricas de diferentes tipos, como as neuropatias traumáticas ou isquémicas, neuropatias infecciosas, alcoólicas, medicamentosas ou genéticas, bem como das patologias do motoneurónio, tais como amiotrofias espinais e esclerose lateral amiotrófica. 15

Os compostos que podem ser utilizados de acordo com a invenção podem, assim, ser utilizados no tratamento da insuficiência renal aguda ou crónica, glomerulonefrite, nefropatia diabética, isquémia e insuficiência cardíacas, enfarte do miocárdio, isquémia dos membros inferiores, vasospasmo coronário, angina de peito, patologias associadas às válvulas cardíacas, doenças cardíacas inflamatórias, efeitos secundários devidos a medicamentos cardiotóxicos ou efeitos de cirurgia cardíaca, aterosclerose e as suas complicações tromboembólicas, restenose, rejeição de enxertos, patologias associadas a uma proliferação ou uma migração incorrectas de células musculares lisas.

Assim a presente invenção tem como objectivo a utilização de compostos de fórmula geral (I) para a preparação de composições farmacêuticas contendo uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula geral (I) , na forma de base ou de sal ou de solvato farmaceuticamente aceitável, e em mistura, se apropriado, com excipientes adequados.

Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem assim ser destinadas a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal e intraocular. As formas unitárias de administração podem ser, por exemplo, comprimidos, cápsulas de gelatina, granulados, pós, soluções ou suspensões orais ou injectáveis, pensos transdérmicos "patch", supositórios. Para administração tópica pode contemplar-se pomadas, loções e colírios. 16

As referidas formas unitárias são em doses que permitem uma administração diária de 0,001 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, dependendo da forma galénica.

Para preparar comprimidos adiciona-se à substância activa, micronizada ou não, um veiculo farmacêutico que pode ser constituído por diluentes, como por exemplo lactose, celulose microcristalina, amido, e adjuvantes de formulação como aglutinantes (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, etc.), agentes de escoamento como sílica, lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico, tribe-henato de glicerol, estearilfumarato de sódio. Também se pode adicionar agentes molhantes ou tensoactivos, tal como laurilsulfato de sódio.

As técnicas de realização podem ser a compressão directa, a granulação a seco, a granulação húmida ou a fusão a quente.

Os comprimidos podem ser não revestidos, revestidos com açúcar, por exemplo com sacarose, ou revestidos com diversos polímeros ou outras matérias apropriadas. Podem ser concebidos para permitir uma libertação rápida, retardada ou prolongada da substância activa graças a matrizes poliméricas ou a polímeros específicos utilizados no revestimento.

Para preparar cápsulas de gelatina mistura-se a substância activa com veículos farmacêuticos secos (mistura simples, granulação seca ou húmida, ou fusão a quente) , líquidos ou semi- sólidos.

As cápsulas de gelatina podem ser duras ou moles, com ou sem película, de modo a ter uma actividade rápida, prolongada ou retardada (por exemplo para uma forma entérica). 17

Uma composição na forma de xarope ou de elixir ou para administração na forma de gotas pode conter a principio activo conjuntamente com um edulcorante, de um modo preferido acalórico, metilparabeno ou propilparabeno como antisséptico, um agente um modificação do sabor e um corante.

Os pós e grânulos dispersíveis em água podem conter o principio activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes, ou agentes dispersantes como a polivinilpirrolidona, bem como edulcorantes e agentes correctores do sabor.

Para administração rectal, recorre-se a supositórios preparados com aglutinantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.

Para uma administração parentérica, utiliza-se suspensões aquosas, soluções em soro fisiológico isotónico e ou soluções estéreis injectáveis contendo agentes de dispersão e/ou molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo propilenoglicol ou butilenoglicol. 0 principio activo também pode ser formulado na forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes ou aditivos, ou então com uma matriz polimérica ou com uma ciclodextrina (pensos transdérmicos, formas de libertação prolongada).

As composições tópicas segundo a invenção compreendem um meio compatível com a pele. Podem apresentar-se em especial na forma de soluções aquosas, alcoólicas ou hidroalcoólicas, geles, emulsões água-em-óleo ou óleo-em-água com o aspecto de um creme ou de um gel, microemulsões, aerossoles, ou então na forma de dispersões de vesículas contendo lípidos iónicos e/ou não iónicos. Estas formas galénicas são preparadas de acordo com os métodos usuais dos domínios considerados. 18

Finalmente, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter, para além do composto de fórmula geral (I), outras princípios activos que podem ser úteis no tratamento das patologias e doenças indicadas acima.

Lisboa, 07 de Novembro de 2006 19

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula geral (I)

   em que X representa um átomo de halogéneo, Y representa um ou mais átomos ou grupos seleccionados de hidrogénio, halogéneos e os grupos hidroxilo, metilo, metoxilo e nitro, Rl representa um grupo (C1-C4)alquilo, R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C4) alquilo, ou então R2 e R3 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo, para a preparação de um medicamento destinado à prevenção e tratamento de doenças e patologias associadas à disfunção dos receptores de tipo periférico de benzodiazepinas e 1 2. seleccionadas de entre as doenças degenerativas do sistema nervoso periférico, doenças e patologias cardíacas e nefropatias.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto de fórmula geral (I) ser Ί-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-di-hidro-4H-piridazino [4,5-£>] -indole-1-acetamida.
3. 3. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada por a doença ou patologia ser uma doença degenerativa do sistema nervoso periférico.
4. 4 . Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada por a doença ou patologia ser uma doença ou patologia cardíaca.
5. 5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada por a doença ou patologia ser uma nefropatia. Lisboa, 07 de Novembro de 2006 2