TW491842B - Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides - Google Patents

Description

491842 A7 B7 五、發明説明（彳） 發明背景 (請先閱^π意事項再填寫本頁 本發明係關於芳烷基和芳亞烷基雜環內醯胺和醯亞 胺，以及製備彼之中間物、含彼之藥學組成物及彼之醫 學用途，本發明之化合物包括血淸素1 ( 5 — ΗΤ:)受 體之選擇性刺激劑及拮抗劑，尤其是5 — Η T i a及5 — HT1D的一或兩者的受體，其可用於治療或預防偏頭痛 、抑鬱及其他需要5 — Η T i的刺激劑或拮抗劑之障礙。 公告在1 9 9 1年6月2 6日的歐洲專利公告 4 3 4，56 1提到7 —烷基、烷氧基、及羥基取代之一 1 一（4 一取代之一 1 一六氫吡畊基）一萘類，此化合物 被稱爲5 — HTi的刺激劑及拮抗劑，可用於治療偏頭痛 、抑鬱、焦慮、精神分裂症、緊張及疼痛。 公告在1989年11月23日的歐洲專利公告 343，050提到7 —未經取代、鹵化、及甲氧基取 代之一 1 一（4 一取代之一 1 一六氫吡哄基）一萘類作 爲有效的5 — Η T i a配位體治療劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 公告在1 9 9 4年9月2 9日的PCT公告 W 0 94 / 2 1 6 1 9提到萘衍生物作爲5— 11丁1的 刺激劑及拮抗劑。 公告在1996年1月11日的PC 丁公告 W 0 96/00720提到萘基醚類爲有效的5 — Η T i的刺激劑及拮抗劑。 公告在1 9 9 6年3月2 0日的歐洲專利公告 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -4 - 491842 A7 ， _____B7 ____ 五、發明説明（2 ) 7 0 1，8 1 9提到5 — Η T i的刺激劑及拮抗劑摻混5 一 Η T再攝取抑制劑之用途。

Glennon §1^1·，在其論文 '5-HT1D Serotonin Receptors 夕.Clinical Drug Res. Dev..22 ,25-36 (19 9 1)中提到7 —甲氧基一 1 一（1 一六氫吡哄基 )一萘爲有用的5 — 11丁1配位體。

Glennon 的論文 ^ Serotonin Receptors: Clinical

Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews ,14，35-47 ( 1 990 )中提到與血淸素受體相關之藥學 效應，包括抑制食慾、溫熱調節、心臟血管/低血壓效 應、睡眠、精神病、焦慮、抑鬱、噁心、嘔吐、阿爾茲 海莫氏症、巴金森氏症及漢丁頓氏症（Huntington’s disease)。 公告在1 9 9 5年1 1月3 0日的世界專利申請案 W 0 9 5 / 3 1 9 88提到5 — HT1D拮抗劑摻混5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 Η T : a拮抗劑可用於治療C N S障礙例如抑鬱、廣泛 性焦慮、恐慌障礙、空室恐懼症、社會恐怖症、強迫性 障礙、創傷後應激性精神障礙、記憶力障礙、神經性厭 食症、神經性貪食症、巴金森氏症、遲發性運動障礙、 內分泌障礙例如高催乳激素血症、血管痙攣（尤其是在 大腦的血管系統）及高血壓、與腸胃道的蠕動與分泌改 變相關的障礙，以及性功能障礙。 G. Maura ej_ al., J. Ne u rochem. 66 (1), 203-209 (1 996)揭示選擇性地用藥對5— HT1A受體或5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5- 491842 A7 B7 五、發明説明（3 ) HT 1A與5 —HT1D兩種受體之刺激劑，可大幅改進 治療人類小腦性共濟失調，此爲一種多方面徵候群且尙 未建立治療方法。 公告在1 9 9 5年8月9日的歐洲專利公告 6 6 6 ’ 2 6 1提到噻嗪及硫代嗎福啉衍生物，其據稱 可用於治療白內障。 發明槪述 本發明‘係關於下式之化合物 請 先 閱 I赢 面 5, 意 再 填 寫 本 頁 R1 R2

R、 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

G

其中R1爲敘述於下文的式G1、 G2、 G3、 G

團 基 之 7 G 或 6 G 本紙張尺度適财關家標準(CNS ) A4麟（210X297公釐） -6- 491842 A7 B7 五、發明説明（4 )

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 請先閲面之ίρ意事項再填寫本頁) a爲0至8， 各R 13獨立地分別爲從G 1或G 2的六氫吡畊或六氫 吡啶環之環原子分別至含可鍵結位置之G 1或G 2的六氫 吡哄或六氫吡啶環之相同或另一環碳原子或環氮原子， 或至含可鍵結位置之R6的環碳原子之（Ci — Cd)烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 491842 A7 _____ B7__ 五、發明説明（5 ) 基或（Ci—C4)亞甲基橋； E爲氧、硫、S〇或S〇2; X爲氫、氯、氟、溴、碘、氰基、（Ci — Ce)烷 基、羥基、三氟甲基、（Ci—Ce)烷氧基、一 S〇t (Ci—Ce)烷基其中t爲〇、1或2， -C〇2R10 或一CONRHR12 ; Y爲視需要經取代之（Ci — Cd)雜烷基橋，其與 和其連接之原子形成五至七員含2至4個雜原子的雜環 ，選自包括1，3 —鳄唑啶—4 —酮一 5 —基、1，3 —π等哩卩定一2，4 —二酮—5 —基、4，5 —二氣—1 ，2 —噚唑啶一 3 —酮—4 一基、1，3 —噻唑啶一 4 —酮—5 -基、1，3 —噻唑啶一 2，4 —二酮一 5 — 基、1，3 —吡唑啶一 4 —酮一 5 —基、1，3 -咪唑 啶一 2，4 一二酮一 5 —基、1，2 —吡唑啶一 3 -酮 —4 —基、1，2 —噻唑啶一 1.1，3 —三酮一 4 一 基、1，2 —噻唑啶一 3 —酮-4 —基、四氫一 1，2 —鳄啡一 3 —酮一4 一基、四氫一 1，3 —鸣畊一 4 — 酮一 5 —基、，四氫一 1，3 —鸣哄—2，4 一二酮一 5 —基、嗎福啉一 3 —酮一 2 _基、嗎福啉—3，5 —二 酮一 2 —基、2，3 —二氫一1，4 一噚畊一3 —酮一 2 —基、四氫一 1 ，3 —噻哄一4 —酮一 5 —基、四氫 —1 ，3 —噻哄一2，4 一二酮一 5 —基、四氫—1， 2 —噻畊一 3 —酮一 4 —基、硫代嗎福啉一 3 —酮一 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ；297公釐） Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 -8- 491842 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 6 ) 1 1 — 基、 硫代嗎福啉 — 3 ， 5 一 一 酮 — 2 - 基 2 ， 3 一 1 1 二氫— 1 ， 4 — 噻啉 一 3 一 酮 — 2 — 基、 六氫 — 1 5 2 1 1 — 二畊 一 3 — 酮 — 4 — 基 4 > 5 —— 二氫 — 2 Η 一 嗒畊 請 1 先 1 — 3 - 酮 — 4 一 基 六氫 — 1 j 3 — 二畊 — 4 — 酮 — 5 閱 背 1 — 基、 Γ····· ^ Λ /\ m — 1 3 — 一 畊 — 2 4 -二酮 一 5 一 基 之， 注 I 六氫吡畊 — 2 一 酮 一 3 — 基 /\ 氫吡畊一 2 ， 6 — 二酮 意 Ψ Ί — 3 - 基 四氫 — 1 3 ’ 4 — 噻二畊一 5 — 酮 一 6 — 再 1 •1 基 、5 6 一 二氫 — 1 ’ 3 4 一 噻二畊 一 5 一 酮 — 6 寫 本 頁 1 — 基、 1 3 4 — 噚二畊 — 5 — 酮 -6 一 基 、 5 6 1 I — 二氫 — 1 2 4 — π等二畊 — 5 — 酮― 6 — 基 四氫 1 1 I — 1， 2 4 一 噻二畊 — 5 — 酮 — 6 -基 1 ， 2 4 1 1 — 三畊 — 5 — 酮 — 6 — 基 四氫 一 1 ，2 ， 4 — 噚二畊 訂 1 — 5 - 酮 — 6 一 基 5 6 — 二氫 — 1， 2 4 — 口咢二 1 I 畊 -5 一 酮 — 6 — 基 、 1 > 2 5 4 — 鸣二哄 — 3 > 5 — 1 1 I 一 酮- 6 — 基 1 ’ 2 4 — 二 畊 — 6 - 酮 — 5 — 基 、 1 Jjg 六氬— 1 2 一 噚吖庚因 — 3 — 酮 — 2 - 基 六氫 — 1 1 y 3 — 噚吖庚因 — 4 — 酮 — 5 — 基 六氫 — 1 y 4 — 口咢 1 1 吖庚因 — 3 — 酮 — 2 — 基 六氫 — 1 ，4 — 鸣吖庚因 一 1 3 ，5 — 二酮 一 2 一 基 六氫 — 1 ， 4 - 噚吖庚因 — 3 1 1 I 5 - 二酮 — 6 一 基 2 ， 3 ， 5 6 - 四氫 — 1 4 1 1 — 鸣吖庚因 — 5 ， 7 — 二酮 — 6 一 基 、六氫 — 1 4 — 1 1 口f吖庚因 — 5 一 酮 — 6 — 基 六氫 — 1， 3 — 噚吖庚因‘ 1 1 — 2， 4 — 二酮 — 5 — 基 、 六氫 — 1 ，2 一. 噻吖庚因 一 1 I 3 -酮 — 4 — 基 六氫 — 1 ， 4 — 噻吖庚因 — 3 — 酮 一 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 經濟部中央摞準扃員工消費合作社印繁 491842 A7 _B7 五、發明説明（7 ) 2 —基、2，3，4，5 —四氫一1，4 —噻吖庚因一 3 —酮一 2—基、六氫一 1，4 一噻吖庚因一 3，5 — 二酮一2 —基、六氫一1，4 —噻η丫庚因一 3，5 —二 酮一 6 —基、2，3，6，7 —四氫一1，4 一噻吖庚 因—5 —酮一 6 —基、6，7 — 二氫一 1，4 一噻 α丫庚 因一 5 —嗣一6 —基、六氫一 1，3 —噻D丫庚因一 2， 4 —二酮一 5 —基、六氫一 1，2 —二吖庚因一3 —酮 —4 —基、六氫一1，3 —二吖庚因一2，4 —二酮一 5 —基、六氫一1，4-二吖庚因—2 —酮一 3 —基、 六氫一1，4 一二吖庚因一 5 —酮_6_基、六氫一 1 ，4 —二吖庚因一5，7 —二酮一6 —基、六氫一 1 ， 3，5—噻二吖庚因一3—酮一7—基、4，5，6， 7 —四氫一1，3，5 —噻二吖庚因一6 —酮一 7 —基 、及2，3，5，6 —四氫一1 ，2，4 —三吖庚因一 3，5 —二酮一 7 —基；其中在可支持一個額外的鍵之 該（Ci — Ca)雜烷基橋的任何碳原子上的取代基爲氯 、氟、（Ci — C6)烷基、（Ci — Ce)烷氧基、三 氟甲基或氰基；其中在可支持一個額外的鍵之該（C i — C 4 )雜烷基橋的任何氮原子上的取代基爲（C i — C 6 )烷基或三氟甲基； R2爲氫、（CX — C4)烷基、苯基或萘基，其中 該苯基或萘基可視需要被獨立地選自氯、氟、溴、碘、 (Ci—Ce)烷基、（Ci — Ce)烷氧基、三氟甲基 、氰基及S〇k (Ci — C6)烷基其中k爲0、1或2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·^衣· 訂 -10· 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 之一或多個取代基取代； R3爲一（CH2)mB，其中m爲〇、1、 2或3 ，且B爲氫、苯基、萘基、或在環上含1至4個雜原子 之5或6員雜芳基，且其中各前述的苯基、萘基、及雜 芳基可視需要被獨立地選自氯、氟、溴、碘、（Ci— C6)烷基、（Ci — Ce)烷氧基、（Ci — Ce)烷氧 基一（Cl— C6)焼基、二氟甲基、三氟甲氧基、氰基 、羥基、一COOH及S〇n (Ci—Ce)烷基其中η 爲0、1或_2之一或多個取代基取代； R6選自包括氫、視需要被（Ci-Ce)烷氧基或 一至三個氟原子取代之（Ci—Ce)烷基、或〔（Ci 一 C4)烷基〕芳基其中芳基部份爲苯基、萘基、或雜芳 基一（CH2) Q —，其中雜芳基部份選自包括吡啶基、 嘧啶基、苯並鸣唑基、苯並噻唑基、苯並異鸣唑基、及 苯並異噻唑基且q爲0、 1、 2、 3或4，且其中該芳 基及雜芳基部份可視需要被獨立地選自氯、氟、溴、碘 、（Ci — Ce)烷基、（Ci—Ce)烷氧基、三氟甲 基、氰基及一 s〇g (Cl — Ce)院基其中g爲〇、1 或2之一或多個取代基取代； R7選自包括氯、（Ci 一 C6)院基、〔（Ci_ C 4 )烷基〕芳基其中芳基部份爲苯基、萘基、或雜芳基 一（CH2) r —，其中雜芳基部份選自包括吡啶基、嘧 啶基、苯並nf唑基、苯並噻唑基、苯並異噚唑基、及苯

I 並異噻唑基且Γ爲0、 1、 2、 3或4，且其中該芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意ί再填寫本頁)

、1T -11 - 491842 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及雜芳基部份可視需要被獨立地選自氯、氟、溴、碘、 (Ci—Ce)院基、（Ci — Ce)烷氧基、三氟甲基、 一 C ( = 〇) -（Ci-Ce)烷基、氰基及一 SOj ( Ci—C6)院基其中j爲〇、ι或2之一或多個取代基 取代；或R6及R7〜起形成2至4個碳鏈； R8爲氫或（Ci — Cs)院基； R9爲氫或（Ci — Ce)烷基； 或R6及R9與和其連接之氮原子一起形成5至7員 的雜院基環，其中含選自氮、硫及氧的〇至4個雜原子 且P爲1、2或3 ; 各R1()、R11及RU彼此獨立地選自陳述在 R2的定義之基團；或R11及R12與和其連接之氮原 子一起形成形成5至7員的雜烷基環，其中含選自氮、 硫及氧的〇至4個雜原子；且 虛線表示視需要選用之雙鍵，其條件是當G 2的虛線 爲雙鍵時，R8不存在； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其藥學上可被接受之鹽類。 下列爲G1及G2的更特定具體實施例。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491842 A7 B7 五、發明説明（1〇 )

i VI

----.--^ —·---------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 R.

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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6 R a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（μ) 本發明也關於式I化合物之藥學上可被接受之酸加 成鹽，可用於製備前述本發明基質化合物之藥學上可被 接受的酸加成鹽之酸爲可形成無毒的酸加成鹽之酸類， 也就是含藥學上可被接受的陰離子之鹽類，例如氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽 、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、 酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬 來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、 甲基磺酸鹽\乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及 巴莫酸鹽（pamoate)〔也就是1，1’ 一亞甲基—雙 一（2 —羥基一 3 —蔡酸鹽）〕。 本發明也關於式I化合物之鹼加成鹽類，可用於製備酸 性本質式I 化合物的藥學上可被接受的鹼加成鹽之鹼 爲可與此化合物形成無毒的鹼加成鹽之鹼類，此種無毒 鹼鹽包括但不限於衍生自此藥學上可被接受的陽離子例 如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹸土金屬陽離子（例 如鈣及鎂）、銨或水溶性胺加成鹽類例如N -甲基還原 葡糖胺（葡甲胺）、及低碳烷醇銨及有基胺類在藥學上 可被接受之其，他鹼鹽。 本發明化合物包括式I化合物之全部的立體異構物 (例如順式及反式異構物）及全部的光學異構物（例如 R及S對掌異構物），以及此類異構物之外消旋性、非 對掌性及其他混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意再填寫本頁) •7^^· 訂 -14· 491842 A7 B7 五、發明説明（12 ) 本發明化合物可含類似烯烴之雙鍵，當此類鍵存在 時’本發明化合物可存在爲順式及反式組態及其混合物 〇 除非特別說明，本文所提到的烷基及烯基，以及本 文中所提到的其他基團（例如烷氧基）之烷基部份，可 爲直鏈或枝鏈，且也可爲環狀（例如環丙基、環丁基、 環戊基、或環己基）或含環狀部份之直鏈或枝鏈，除非 特別說明，鹵素包括氟、氯、溴及碘。 較佳的式I化合物包括彼等其中R 1爲 t/~Λ 6 卜N N-R6, G1 R 6爲甲基且R2爲氫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意$再填寫本頁) 較佳的式I化合物也包括彼等其中Y與和其連接之 原子形成視需要經取代選自1，3 —噻唑啶一 2，4 一 二酮一 5 -基、1，3 -咪唑啶一 2，4 —二酮一 5 -基、硫代嗎福啉一 3 —酮一 2 —基或嗎福啉一 3 —酮一 2-基之5至，7員雜環。 較佳的式I化合物也包括彼等其中R3爲視需要經取 代之苯基或一（CH2) —視需要經取代之苯基。 特定的較佳芦、I化4物之實例如下·· 3 — ( 4 — (苯i)卜一5 —〔2 —（4 一甲基六氫 口比哄一 1 一基）亞卡基〕一味哩陡一 2，4 一二嗣； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 491842 A7 B7 五、發明説明（13 ) 3 — (4 —氯苄基）一 5 —〔2 —（4 一甲基六氫 吡哄一 1 一基）亞苄基〕一咪哇啶一 2，4 一二酮； 3 一（4 一氯苄基）一 5 —〔2 —（4 一甲基六氫 吡哄一 1 一基）亞苄基〕一噻哇卩定一 2 ’ 4 一二酮； 4 —苄基一 2 —〔2 —（4 一甲基六氫吡畊一 1一 基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 一嗣； 4 一（3，4 一二氯苄基）一 2 —〔2 —（4 一甲 基六氫哦哄一 1 一基）亞爷基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮 y 3 —（47氯苯基）一 5 一〔2 —（4 一甲基六氫 吡畊一 1 一基）亞苄基〕一噻哩D定一 2 ’ 4 一二酮； 3 —（4 一三氟甲基苯基）—5 —〔2 — (4 —甲 基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕-噻哇啶一 2 ’ 4 一二 酮； 2 —〔2 —（4 一甲基六氫吼哄一 1—基）亞爷基 〕一 4 一（4 一三氟甲基苯基）一硫代嗎福啉一 3 —酮 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意Ϊ再填寫本頁) 2 一〔2 —（4 一甲基六氫吡畊一 1—基）亞苄基 〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4一（3，4 一 二氯苯基）一 2-〔2 -氟一 6 — (4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉 —3 - 酮·， 4 — (3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲 基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一嗎福啉一 3 一酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 4 〜（3，4 一二氯苯基）一 2 一〔 2 一（4 一甲 基六氫吡哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮 4 〜（3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲 基六氫哏哄一 1 一基）卡基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4〜甲基一 2 —〔2 —（4 一甲基六氫D比D井一 1 一 基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮；及 4〜（3，4 一二氯苯基）一 2 —（2 —六氫吡畊 一 1〜基亞苄基）一硫代嗎福啉一 3 -酮。 4一苄基一 2 —〔2 —（4 一甲基六氫吡畊一 1 一 基）亞苄基〕一 1，1 一二氧代硫代嗎福啉一 3 —酮； 4一（3，4 —二氯苯基）一 2 —〔3 -氟一 2 — (4〜甲基六氫d比畊一 1 一基）亞；基〕一硫代嗎福啉 一 3〜酮； 4 一（3，4 一二氯苯基）—2 —〔5 -氟一 2 — (4〜甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉 —3〜酮； 4 — (3' 4 — 二氯苯基）一2 —〔2 —（4 一甲 基六氫吡畊一；[—基）—5 一三氟甲基一亞苄基〕一硫 代嗎福啉一 3 —酮； 4 — ( 3，4 一二氯苯基）一 2 - { 2 -〔 4 一（ 2 —甲氧乙基）六氫吡啡一 1 一基〕亞苄基} 一硫代嗎 福啉一 3 —酮； 4 一（3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 -（4 一異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •7^4·

、1T -17- 491842 A7 B7 五、發明説明（15 ) 丙基六氫吡哄一1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉—3 一 酮； (請先閲讀背面之♦注意再填寫本頁) 4 一（3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一乙 基六氫吡畊一 1 —基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮 > 4 — (4_氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲基六氫 吡哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 一（3 —氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲基/、氫 吡啡一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 2 —〔2 —氟一 6 —（4 一甲基六氫11比哄一 1 一基 )亞苄基〕一 4 一（ 3，4 一二氯苯基）—硫代嗎福啉 一 3 -酮； 4 一（3，4 —二氯苯基）—2 —〔2 —（4 一甲 基六氫吡畊一 1 一基）一 4 一三氟甲基一亞苄基〕一硫 代嗎福啉一 3 —酮； 4 — (3，4 一二氯苯基）—2 —〔2 —（4 —甲, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一 1 一氧代一硫代嗎福 啉一 3 —嗣·， 4一（3，4 一二氯苯基）一2 —（5 —氟一 2 — 六氫吼哄一 1 一基亞；基）一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4— (3，4 —二氯苯基）—2 —〔3，6 —二氟 一 2 —（4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代 嗎福啉一 3 —酮； 4 — (3 ’ 4 一二氯苯基）一 2 —〔2— (3 ’ 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18· 491842 A7 B7 五、發明説明（16 ) 一二甲基六氫吼哄一1 一基）亞爷基〕一硫代嗎福琳〜 3 -酮； 4 一苯基一2 —〔2 —（3，4，5 —三甲基六氮 吡哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 2 —〔5 —氟一 2 —（4 一甲基六氫吡哄 基 啉一3 —酮； 5 —基一 2 — )亞；基〕一 4 一苯基一硫代嗎福 4一苯並〔1，3〕二噚茂一 ，5 —二甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕 啉一 3 —酮； 2 —〔2 — (4 —第三丁基六 〕一4 一（3，4 一二氯苯基 (3 嗎福 硫代 (請先閲讀背面之注意再填寫本頁}

P 苄基 一酮； 3 -（ 3， 基六氯批哄一 1 3 — 〔 4 - 4一二氯苯基）一 一基）亞苄基〕一 (3，4 一二氯苯 代亞嗎福啉一2 —基甲基〕一 6 — 一甲基六氫吡畊一1一基）苄腈； 氫吡畊一 1〜基）亞 )一硫代嗎福琳〜g 5 -〔 2 -（ 4 〜甲 噻哩n定一 4〜酮； 基）一 3 —氧代〜硫 二甲胺基一 2 —（4 -、-s货 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，5 啉一 5 —〔2 — (4 —甲基六氫卩比畊一 1 一基）亞爷基 2 -苯基噻 4 一（ 3， 一三甲基六 3 -酮； 4 — ( 3， 4 一甲基六 唑啶一 4 一酮； 4 一二氯苯基）一 氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福 2 —〔2 — (3，4 4 一二氯苯基）一 2 —〔5 —甲基一 2 氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -19- 491842 A7 B7 五、發明説明（17 ) 啉一 3 —酮； 2 —〔4 一氯一 2 —（4 一甲基六氫吡畊一 1 一基 )亞爷基〕一 4 一（ 3，4 一二氯苯基）一硫代嗎福啉 —3 -酮； 4一（3，4 —二氟苯基）一2 —〔 2 —（3，5 一二甲基六氫吡哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 — (2，4 一二氟苯基）—2 —〔 2 —（3，5 一二甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 2 —〔4 —漠一 2 —（4 一甲基六氯批明1 一 1 一基 )亞苄基〕一 4 一（ 3，4 一二氯苯基）一硫代嗎福啉 一 3 -酮； 4 — (3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 —（1 一甲 基吡咯啶一 2 —基甲氧基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 一（3，5 -二氯苯基）一2 -〔2— (3，5 一二甲基六氫吡n井一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； ” 4 一（3，4 —二氟苯基）一 2-〔 2 —（ 3，4 ，5 —三甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福 啉一 3 —酮； 4 一（3，4 一二氯苯基）一 2 -〔2 —（八氫吡 啶並〔1，2 - a〕吡畊一 2 -基）亞苄基〕〜硫代嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 、 B7 ____ 五、發明説明（18 ) 福啉一 3 —酮； 2 —〔2 —（4 —環丙基六氫吡畊一1 一基）亞苄 基〕一 4 —吡啶一 3 —基一硫代嗎福啉一 3 一酮； 2_〔2 —（4 一環丙基六氫卩比畊一 1 一基）亞苄 基〕一 4_ (3，4 一二氟苯基）一硫代嗎福啉一 3 - 酮； 2 —〔2 —（4 一環丙基六氫吡畊一 1 一基）亞苄 基〕_ 4 一（ 3，5 —二氯苯基）一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 - (3，4 —二氟苯基）一2 -〔2 —（2，5 參 一二甲基六氫批哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 — (3，5 -二氯苯基）一2 —〔 2 —（2，5 一二甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 一（3，4 一 一►氯苯基）一 2 —〔2 —（3 — 甲 胺基吡咯啶一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮 (請先閲讀背面之注意$再填寫本頁) 訂 -21 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7____ 五、發明説明（19 ) 2 —〔2 —（3，5 -二甲基六氫吡卩井—1 一基） 亞苄基〕一 4一（4 一氟苯基）一硫代嗎福啉一 3 —酮 4 —苯並〔1，3〕二 nf 茂一 5 —基—2 —〔2 — (2，5 —二甲基六氫吡哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代 嗎福啉一3 —酮； 2 —〔2 —（3，5 —二甲基六氫吡畊一 1 一基） 亞苄基〕一 4 一苯基一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 — (3 ’ 4 一二氯苯基）一2 —〔2 —（4 一甲 基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮 4_ (3，4 —二氯苯基）一 2 —〔2 —（3 —二 甲胺基吡咯啶一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 — 酮； 4 一（3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲 基一〔1 ，4〕二吖庚因一1 一基）亞苄基〕一硫代嗎 福啉一 3 -酮； 4 - (3，4 一二氯苯基）一 2 -〔2- (2，4 ，6 —三甲基六氫吡哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福 啉一 3 —酮；及 2 —〔2 —（4 一環丙基六氫吡畊一 1 一基）亞苄 基〕一 4 一（3，4 一二氯苯基）一硫代嗎福啉一 3 — 酮； 及此類化合物在藥學上可被接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7^^· 訂 -22- 491842 A7 B7

其他的式I化合物包括下列： 5 —〔2 —（4 一甲基六氫吡哄一 1 一基）亞韦基 〕一噻唑啶一 2，4 一二酮； 2 —〔 2，4 —二溴一 6 —（ 4 —甲基六氫η比啡〜 1—基）亞；基〕一 4 一（3，4 一二氯苯基）〜硫代 嗎福琳一 3 —嗣； 4 一（4 一氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲基六氮 吡哄一 1 —基）亞苄基〕一〔1，4〕鸣吖庚因〜3〜 酮；· 4 一（4 一氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲基六氮 吡哄一 1 一基）亞苄基〕一〔1，4，5〕噚二吖庚因 —3 —酮； 4 一（4 一氯苯基）一2 —〔2— (4 —甲基六氮 吡畊一 1 一基）亞苄基〕一〔1，4〕噻吖庚因 酮； 4 一（ 3，4-二氯苯基）一2- { 2 —〔（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意ί再填寫本頁) -訂 二甲胺乙基）一甲胺基〕一亞苄基} 一硫代嗎福啉〜3 -酮； 4 一（ 3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 — (1 — 甲 基六氫吡畊一 4 一基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 — 酮； 4 一（3，4 —二氯苯基）一2 —〔 2 -（ 1，4 一二甲基六氫吡哄一 4 —基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉 —3 -酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -23- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 4 一（3，4 —二氯苯基）一 2 —〔2 — (4 —甲 基六氫吼哄一 4 一基）一亞；基〕一硫代嗎福啉一 3， 5 - 二酮； 4 — (3，4 —二氯苯基）一 2 -〔2 —（2- 二 甲胺乙氧基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 — (3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 -（4 一異 丙基六氫吡哄_ 1 —基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 一酮； 4 一（·3，4 一二氯苯基）一 2 —〔2 —（1—甲 基吼略陡一 3 —基甲基）一亞爷基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 — (3，4-二氯苯基）一 2 - {2 —〔甲基一 (1 一甲基吡咯啶一2 —基甲基）胺基〕一亞苄基} 一 硫代嗎福琳一 3 一嗣； 4 — (3，4 —二氯苯基）一 2 —〔2 —（1 一甲 基吡咯啶一 2 —基甲氧基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 一（3，4-二氯苯基）一 2— {2 -〔2 —（ 1 一甲基吡略啶一 2 —基）乙基〕一亞苄基丨一硫代嗎 福琳一 3 —酬； 1一（3，4 一二氯苯基）一 4 —甲基一 3 —〔2 一（4 一甲基六氫D比D井一 1_基）一亞苄基〕一六氫口比 畊—2 —酮； 4一甲基一3-〔2—（4一甲基六氫吡畊一1一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意ί再填寫本頁) 訂· -24- 491842 A7 B7 五、發明説明（22 基）一亞苄基〕一 1 一（4 一三氟 —2 -酮； 1 一（4 —氟苯基）一 4 —甲 一甲基六氫吡畊一1 一基）一亞苄 一酮； 甲基苯基）六氫吡啡 基- 3 基〕〜 2 —〔2 —（4 一甲基六氯d比哄一 基〕一 4 一（4 一三氟甲基苯基） 2 —〔4 一齦一2 —（4 一甲 )一亞苄基〕一 4一（4 一三氟甲 一 3 -酮； 2 -〔 5 -氟- 2 )一亞苄基〕一 4 —( —3 -酮； 2 — {1—〔2 —（4 一甲基 一（4 一甲 4 一三氟甲 嗎福啉 基六氫 基苯基 基六氫 基苯基 一〔2 -（ 4 六氫吡啡一 2 一基）一亞； 一 3 —酮； π比哄一 1 一基 )硫代嗎福啉 吡哄一 1 一基 )硫代嗎福啉 (請先閲讀背面之注意再填寫本頁) » " r 一苯基〕—亞苄基} 一4 一（4 一 嗎福琳一 3 —調； 六氫吡 三氟甲 哄一 1 —基） 基苯基）硫代 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 —〔2 —（4 —甲基六氫吡畊一 1 一基）一；基 4 一（ 4 一三氟甲基苯基）硫代嗎福啉一 3 一酮； 4 一（ 4 一氯苯基 一甲基六氫吡畊一1一 3 —酮； )-6 -甲 基）一亞； 基-2 -〔 2 -（ 4 基〕一硫代嗎福啉一 3 —（4 —氯苯基）一 2，2 —二甲基一 5 —〔2 一（4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）一亞苄基〕一噻唑啶 一 4 一酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -25- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 4— (4 —氯苯基）一 2 —〔2 —（4 一甲基六氨 吡哄一 1—基）一亞苄基〕一〔1，4〕噚吖庚因_3 -酮； 4 — (4 —氯苯基）一2 —〔2 — (4 —甲基六氫 吡畊—1 一基）一亞苄基〕一 4H_〔 1，4〕噻畊一 3 —酮； 1— (4 一氯苯基）一4，6，6 —三甲基一3 — 〔2 —（4 一甲基六氫吡哄一1—基）一亞苄基〕一六 氫吼啡一 2 —酮； 1— (4 —氯苯基）一4 —甲基—3 —〔2 — (4 一甲基六氫吡畊一 1—基）一亞苄基〕一六氫吡哄一 2 -酮； 4 — (4 一氯苯基）一2 —〔2_ (4 —甲基六氫 吡哄一1 —基）一亞苄基〕—嗎福啉一 3 —酮； 3 — (4 —氯苯基）一5 —〔2— (4 —甲基六氫 口比哄一 1 一基）一亞；基〕一曙哩D定一 4 —酮； 3— (4 —氯苯基）一2，2 —二甲基一5 —〔2 一（4 —甲基六氫吡哄一1—基）—亞苄基〕一咪唑啶 —4 —酮；及 3 —（4—氯苯基）—5 —〔2_ (4 —甲基六氫 吡畊一 1 一基）一亞苄基〕—咪唑啶—4 —酮。 本發明也關於下式之中間物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) j τ -26- 491842 A7 _________B7^ 五、發明説明（24) R1 R2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΰ、E、Y、Z、g、J、k、m、n、p、q、r 及 t相同於上述之定義。 式V化合物之特定較佳實例如下： 4 一；基一 2 — {經基一〔2 — (4 —甲基六氫口比 哄一 1 一基）一苯基〕甲基} 一硫代嗎福啉一 3 —酮； 2 — {羥基一〔2 —（4 —甲基六氫吡啡一 1 一基 )一苯基〕甲基} _4 一（4 一三氟甲基苯基）一硫代 嗎樞琳一3 —酬； 2 — {經基一〔2 —（4 一甲基六氫d比啡一 1 一基 )一苯基〕甲基}—硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 一（3，4 —二氯苯基）一 2 - { 〔2 -氟一 6 一（4 —甲基六氫吡啡一 1 一基）一苯基〕一羥甲基} 一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 一（3，4 —二氯苯基）一 2— {羥基—〔2 — (4 一甲基六氫吡畊-1 —基）一苯基〕一甲基}—嗎 福啉一 3 —酮； 2 — { 〔2，4 —二溴一 6 —（4 一甲基六氫吡畊 —1—基）一苯基〕一經甲基} — 4— (3，4 一二氯 苯基）一硫代嗎福啉一 3 -酮；及 4 — (3，4 一二氯苯基）一 2- {經基一〔2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -27- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) (4 一甲基六氫吼哄一 1 一基）一苯基〕一甲基} 一硫 代嗎福琳一 3 —酬。 本發明也關於在哺乳動物且尤其是人類上治療或預 .防下列障礙或情形之藥學組成物，包括高血壓、抑鬱、 廣泛性焦慮、恐怖症（例如空室恐懼症、社會恐怖症及 簡單的恐怖症）、創傷後應激性精神障礙、迴避性人格 障礙、早泄、飮食障礙（例如神經性厭食症及神經性貪 食症）、肥胖症、化學品依賴（例如對酒精、.古柯鹼、 海洛因、酚巴比妥、尼古丁及苯並二吖庚因上癮）、叢 集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫性障 礙、恐慌障礙、記憶力障礙（例如癡呆症、遺忘症、及 與年齢相關的記憶衰退（ARCD))、巴金森氏症（ 例如巴金森氏症的癡呆症、精神引發的巴金森氏症及遲 發性運動障礙）、內分泌障礙（例如高催乳激素血症） 、血管痙攣（尤其是在大腦的血管系統）、小腦性共濟 失調、腸胃道障礙（包括蠕動與分泌的改變）、精神分 裂症之負性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓 迫性失禁、Tourette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、男性 陽痿、癌症（例如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭痛及 頭痛（與血管障礙相關），其中包含可治療或預防此類 障礙或情形之劑量的式I化合物或其藥學上可被接受之 鹽類以及藥學上可被接受之載劑。 本發明也關於一種藥學組成物，其可在哺乳動物且 尤其是人類上，供治療或預防可經由增加血淸素能的神 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意再填寫本頁)

、1T -28- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 491842 A7 ____ B7_______ 五、發明説明（26 ) 經傳遞而治療或預防之障礙或情形，其中包含可治療或 預防此類障礙或情形之劑量的式I化合物或其藥學上可 被接受之鹽類以及藥學上可被接受之載劑，此類障礙及 情形之實例列舉在前段中。 本發明也關於一種方法供治療或預防選自下列的障 礙或情形：高血壓、抑鬱（例如癌症病患之抑鬱、巴金 森氏症病患之抑鬱、心肌梗塞後的抑鬱、次徵候症狀的 抑鬱、不能生育的婦女之抑鬱、兒童的抑鬱、重度抑鬱 、單發作性郁鬱、復發性抑鬱、受虐兒童引發之抑鬱、 及產後的抑鬱）、廣泛性焦慮、恐怖症（例如空室恐懼 症、社會恐怖症及簡單的恐怖症）、創傷後應激性精神 障礙、迴避性人格障礙、早泄、飮食障礙（例如神經性 厭食症及神經性貪食症）、肥胖症、化學品依賴（例如 對酒精、古柯鹼、海洛因、酚巴比妥、尼古丁及苯並二 吖庚因上癮）、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海 莫氏症、強迫性障礙、恐慌障礙、記憶力障礙（例如癡 呆症、遺忘症、及與年齡相關的記億衰退（A R C D ) )、巴金森氏症（例如巴金森氏症的癒呆症、精神引發 的巴金森氏症及遲發性運動障礙）、內分泌障礙（例如 高催乳激素血症）、血管痙攣（尤其是在大腦的血管系 統）、小腦性共濟失調、腸胃道障礙（包括蠕動與分泌 的改變）、精神分裂症之負性徵候群、經前徵候群、纖 維肌痛徵候群、壓迫性失禁、Tourette徵候群、拔毛髮 狂、偷竊狂、男性陽痿、癌症（例如小細胞肺癌）、慢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意S再填寫本頁) 、π -29- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7 _ 五、發明説明（27 ) 性陣發性偏頭痛及頭痛（與血管障礙相關），其中包括 在需要此治療或預防之哺乳動物上用藥可有效治療或預 防此類障礙或情形之劑量的式I化合物或其藥學上可被 接受之鹽類。 本發明也關於一種方法，可在哺乳動物且尤其是人 類上，供治療或預防可經由增加血淸素能的神經傳遞而 治療或預防之障礙或情形，其中包括在需要此治療或預 防之哺乳動物上用藥可有效治療或預防此類障礙或情形 之劑量的式I化合物或其藥學上可被接受之鹽類。 本發明也關於一種藥學組成物，可在哺乳動物且尤 其是人類上，供治療或預防選自下列的障礙或情形：高 血壓、抑鬱（例如癌症病患之抑鬱、巴金森氏症病患之 抑鬱、心肌梗塞後的抑鬱、次徵候症狀的抑鬱、不能生 育的婦女之抑鬱、兒童的抑鬱、重度抑鬱、單發作性抑 鬱、復發性抑鬱、受虐兒童引發之抑鬱、及產後的抑鬱 )、廣泛性焦慮、恐怖症（例如空室恐懼症、社會恐怖 症及簡單的恐怖症）、創傷後應激性精神障礙、迴避性 人格障礙、早泄、飮食障礙（例如神經性厭食症及神經 性貪食症）、·，肥胖症、化學品依賴（例如對酒精、古柯 鹼、海洛因、酚巴比妥、尼古丁及苯並二吖庚因上瘾） 、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫 性障礙、恐慌障礙、記憶力障礙（例如癡呆症、遺忘症 、及與年齡相關的記憶衰退（ARCD))、巴金森氏 症（例如巴金森氏症的癡呆症、精神引發的巴金森氏症 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -30- (請先閱讀背面之注意$再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 _ B7 五、發明説明（28 ) 及遲發性運動障礙）、內分泌障礙（例如高催乳激素血 症）、血管痙攣（尤其是在大腦的血管系統）、小腦性 共濟失調、腸胃道障礙（包括蠕動與分泌的改變）、精 神分裂症之負性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群 、壓迫性失禁、Tourette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、 男性陽痿、癌症（例如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭 痛及頭痛（與血管障礙相關），其中包含血淸素受體之 有效拮抗或刺激劑量的式I 化合物或其藥學上可被接 受之鹽類以’及藥學上可被接受之載劑。 本發明也關於一種藥學組成物，其可在哺乳動物且尤其 是人類上，供治療或預防可經由增加血淸素能的神經傳 遞而治療或預防之障礙或情形，其中包含血淸素受體之 有效拮抗或刺激劑量的式I化合物或其藥學上可被接受 之鹽類以及藥學上可被接受之載劑。 本發明也關於一種方法供治療或預防選自下列的障 礙或情形：高血壓、抑鬱（例如癌症病患έ抑鬱、巴金 森氏症病患之抑鬱、心肌梗塞後的抑鬱、次徵候症狀的 抑鬱、不能生育的婦女之抑鬱、兒童的抑鬱、重度抑鬱 、單發作性抑鬱、復發性抑鬱、受虐兒童引發之抑鬱、 及產後的抑鬱）、廣泛性焦慮、恐怖症（例如空室恐懼 症、社會恐怖症及簡單的恐怖症）、創傷後應激性精神 障礙、迴避性人格障礙、早泄、飮食障礙（例如神經性 厭食症及神經性貪食症）、肥胖症、化學品依賴（例如 對酒精、古柯鹼、海洛因、酚巴比妥、尼古丁及苯並二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) " (請先閲讀背面之注意$再填寫本頁) .7^^· 訂 -31 - 491842 A7 ______B7 ___ 五、發明説明（29 ) 吖庚因上癮）、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海 莫氏症、強迫性障礙、恐慌障礙、記憶力障礙（例如癡 呆症、遺忘症、及與年齡相關的記憶衰退（AR CD) )、巴金森氏症（例如巴金森氏症的癡呆症、精神引發 的巴金森氏症及遲發性運動障礙）、內分泌障礙（例如 高催乳激素血症）、血管痙攣（.尤其是在大腦的血管系 統）、小腦性共濟失調、腸胃道障礙（包括蠕動與分泌 的改變）、精神分裂症之負性徵候群、經前徵候群、纖 維肌痛徵候群、壓迫性失禁、Tourette徵候群、拔毛髮 狂.、偷竊狂、男性陽痿、癌症（例如小細胞肺癌）、慢 性陣發性偏頭痛及頭痛（與血.管障礙相關），其中包括 在需要此治療或預防之哺乳動物上用藥血淸素受體之有 效拮抗或刺激劑量的式I化合物或其藥學上可被接受之 鹽類以及藥學上可被接受之載劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明也關於一種方法，可在哺乳動物且尤其是人 類上，供治療或預防可經由增加血淸素能的神經傳遞而 治療或預防之障礙或情形，其中包括在需要此治療或預 防之哺乳動物上用藥血淸素受體之有效拮抗或刺激劑量 的式I化合物或其藥學上可被接受之鹽類以及藥學上可 被接受之載劑。 本發明係關於一種藥學組成物，可在哺乳動物且尤 其是人類上，供治療或預防可經由增加血淸素能的神經 傳遞而治療或預防之障礙或情形，其中含： a)—種藥學上可被接受之載劑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •32- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7_ _ 五、發明説明（30 ) b)—種式I 化合物或其藥學上可被接受之鹽類 •，及 c ) 一種5 — Η T 再攝取抑制劑，較宜爲攝阻林 (sertraline)或其藥學上可被接受之鹽類； 其中活性化合物之含量（也就是式I化合物及5 -Η T再攝取抑制劑）是使此混合物可有效地治療或預防 此障礙或情形。 發明係也關於一種方法，可在哺乳動物且尤其是人 類上，供治獠或預防可經由增加血淸素能的神經傳遞而 治療或預防之障礙或情形，其中包括用藥至需要此治療 或預防之哺乳動物上： a)上述定義之式I化合物或其藥學上可被接受之 鹽類；及 b ) —種5 — Η T再攝取抑制劑，較宜爲攝阻林或 其藥學上可被接受之鹽類； 其中活性化合物之含量（也就是式I化合物及5 -Η Τ再攝取抑制劑）是使此混合物可有效地治療或預防 此障礙或情形。 發明係也關於一種方法，可在哺乳動物且尤其是人 類上，供治療或預防可經由增加血淸素能的神經傳遞而 治療或預防之障礙或情形，其中包括用藥至需要此治療 或預防之哺乳動物上： a ) —種5— 抗劑或其藥學上可被接受之 鹽類；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意^^再填寫本頁) 訂 -33- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) b ) —種式I之5 — ^^丁^拮抗劑或其藥學上可被 接受之鹽類； 其中活性化合物之含量（也就是5 — HT1A拮抗劑 .及5 — HT1D拮抗劑）是使此混合物可有效地治療或預 防此障礙或情形。 發明係也關於一種藥學組成物，可在哺乳動物且尤 其是人類上，供治療或預防可經由增加血淸素能的神經 傳遞而治療或預防之障礙或情形，其中包含： a ) —’種5 - ^1丁1^拮抗劑或其藥學上可被接受之 鹽類；及 b ) —種式I之5 — 11丁11)拮抗劑或其藥學上可被 接受之鹽類； 其中活性化合物之含量（也就是5 — HT1A拮抗劑 及5 — H T1D拮抗劑）是使此混合物可有效地治療或預 防此障礙或情形。 本文中所稱的$增加血淸素能的神經傳遞〃係指增 加或改進前突觸細胞受到激發後釋出血淸素之神經過程 及越過突觸而刺激或抑制前突觸細胞。 本文中所稱的^化學品依賴"係指不正常的渴望或 需求或沈溺在藥物，此藥物通常以不同的用藥方式用藥 至感染的個體，包括口服、不經腸道、經由鼻子或吸入 ，可用本發明方法治療之化學品依賴的實例爲上癮於酒 精、尼古丁、古柯驗、海洛因、酚巴比妥及苯並二吖庚 因（例如Valium)商標名稱）），本文中所稱的、治療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -34 - 491842 A7 B7 五、發明説明（32 ) 化學品依賴"係指減低或消除此上瘾依賴。 在本文中使用的攝阻林（sertraline)爲（1 s -順 式）一 4 — (3，4 一二氯苯基）一 1，2，3 , 4 — 四氫一 N —甲基一 1 一萘胺，具有化學式 C i i 7 N C 1 2及下歹[|的結構式 NHCH〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其合成揭示在頒給Pfizer Inc·之美國專利 4，5 3 6，5 1 8，攝阻林鹽酸鹽渴作爲抗抑鬱劑及 食慾抑制劑，也可用於治療抑鬱、化學品依賴、焦慮、 強迫性障礙、社會恐怖症、恐慌障礙、創傷後應激性精 神障礙、及早泄。 發明之詳細說明 式I化合物可根據下列反應圖例及討論製備，除非 特別說明，反應圖例及討論中的R 1至R 3、R 6至R 1 3 、G4G7、X、B、E、Y、Z、g、j、k、m、 n、 p、 Q、 r及t及結構式I係根據上述之定義。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -35- 491842 A7 B7 五、發明説明（33 圖例

------·--衣-- *板 (請先閱讀背面之注意淳項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

3 R Υ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -36- 491842 A7 ____B7 五、發明説明（34 ) 圖例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q R2 Br

XVIB 11 (R1 = G2, R6 = Η) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -37- 491842 A7 B7 五、發明説明（35 ) 圖例3

Br

P

X

XIV

Li p (請先閱讀背面之注意^再填寫本頁) 訂

X

XVII R1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

P

X XVI (R^G2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38· 491842 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（36 ) 圖例1說明一種製備式I化合物之方法其中虛線代 表一個碳一碳雙鍵且R1爲式G1、 G3、 G4、 G5、 G6或G7之基團，參照圖例1，式I I I化合物其中^ 爲一個合適的釋離基（例如氯、氟、溴、甲磺醯鹽、對 甲苯基磺酸鹽等），與式RiH化合物其中Η爲G1、 G3、G4、G5、G6及G7的基團Ε或氮原子上的氫 原子，且 R1 爲式 G1、G3、G4、G5、G6 或 G7 之基團，在鹼存在下反應，形成相對應之式I I化合物 ，此反應通常在溫度爲約〇 °C至約1 4 0 °C下進行，以 在約迴流溫度較佳，並在極性溶劑例如二甲亞硕（ DMS〇）、N，N —二甲基甲醯胺（DMF)、N， N —二甲基乙醯胺（DMA)、或N —甲基一 2 —吼略 啶酮（NMP)中進行，以DMF較佳，合適的鹼類包 括無水碳酸鈉（Na2C〇3)、碳酸鉀（K2C〇3) 、氫氧化鈉（Na〇H)、及氫氧化鉀（KOH)、以 及胺類例如吡咯啶、三乙胺及吡啶，以無水碳酸鉀較佳 〇 式I I化合物經由醛醇縮合反應或維替（Wittig ) 反應後，可轉化成式I化合物，其中R 3不是氫，例如在 醛醇縮合反應的情形下，式I I化合物可與下式的化合 IV

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） f請先閲讀背面之注意再填寫本頁} 衣· -訂 -39- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 在鹼存在下反應，形成下式之醛醇中間物 R1 R2 η

可將其分離或在相同的反應步驟中經由去水而直接 轉化成式I化合物，式I I化合物轉化成式I的醛醇產 物之完成率可用一或多種分析技術評定，例如薄層層析 法（t l c)或質譜法，在某些情形下，可能或需要將 式V中間物分離，在此情形下，可用熟悉此項技藝者習 知的方法將水去除而將式V化合物轉化成式I化合物， 例如經由將式V化合物在溶劑例如苯、甲苯或二甲苯中 的溶液加熱至迴流溫度，在催化劑量的苯一或對甲苯磺 酸存在下進行並將產生的水去除，此去除水的技藝可包 括使用分子篩或Dean-stark集水器將與溶劑形成共沸物 而產生的水分離。 醛醇反應通常在極性溶劑例如D M S 0、D M F、 四氫呋喃（THF)、甲醇或乙醇中，在溫度約一 78 c>C至約80°C下進行，·以在THF中及在約25°C反應 較佳，在醛醇形成步驟中使用的適宜鹼類包括碳酸鉀 (K2C〇3)、碳酸鈉（Na2C〇3)、氫化鈉 (NaH)、甲醇鈉、第三丁醇鉀、二異丙銨鋰、吡咯 啶及吡啶，以氫化鈉較佳，醛醇縮合反應揭示在〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ' •40· (請先閱讀背面之注意再填寫本頁) 衣. 訂 491842 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 ) Modern Synthetic Reactions/ Herbert Ο. House, 2d,Edition, W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1 972)¾ Tetrahedron. 38 (20), 3059 (1 982) 〇 其中R3不是氫的式I化合物，也可從式I I化合物 經由與式I V化合物反應而製備，其中R3爲氫或 一（C = 〇）R13,其中 R13 爲（Ci—Ce)烷基 或三氟甲基，隨後去除如果有存在的一（C = 0) R13 基，並與式R 3 — L >化合物反應其>爲釋離基且相 同於上述Q之定義，這些反應可在溶劑例如二烷基醚、 THF、 DMF、 DMA或DMS0中進行，以DMF 較佳，在鹼例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫 氧化鈉或氫氧化鉀存在下，以氫化鈉較佳，反應溫度範 圍爲約0 °C至約1 5 0 °C，以約2 5 °C至約溶劑的迴流 溫度較佳。 或者是，可經由 Helvetica Chimica Acta 46. 1 580 (1 963)揭示的Wittig烯烴化反應，將式I V化合物轉化 成式I化合物，敘述如下。

IV // XI L Η //

•(c6h5)3p〔义 XII N-R: (請先閱讀背面之注意再填寫本頁) •7^|衣·

、1T 9， Br) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •41 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 ____B7 五、發明説明（39 ) 據此，使用標準的溴化情形，可將式I V化合物轉 化成相對應的式X I溴化物，隨後在無水τ H F中用三 苯膦處理而形成式XII的中間物，式XII化合物可 隨後用鹼（例如水性N a 2 C 0 3 )處理而產生相對應之 銹炔化物，其可隨後與式I I的適當中間物反應而產生 式I化合物，此轉化反應揭示在A. Maercker，Organic Reactions, 14. 270 (1 965)。 其中虛線代表碳一碳單鍵之式I化合物可使用熟悉 此項技藝者習知的標準技藝，經由氫化其中虛線代表碳 -碳雙鍵的相對應化合物而製備，例如，將雙鍵還原可 在氫氣（H2)中並使用觸媒例如Pd/C、P d/ BaS〇4、Pt/C或參（三苯膦）氯化鈸]( Wilkinson’s觸媒），在適當的溶劑例如甲醇、乙醇、 THF、二鸣烷或醋酸乙酯中，在壓力爲約i至約5大 氣壓力下，且溫度爲約1 0°C至約6 0°C下進行，如同 揭示在 Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis. Paul Rylander, Academic Press Inc., san Diego, 31 -63 ( 1 979 )，以下列的情形較佳： Pd/C，甲醇中及在25°C及50ps i的氫氣壓力 下，此方法也可引入氫同位素（也就是氣、氣），經由 在上述步驟中用2H2或3H2取代1 H2。 將式I化合物的碳一碳雙鍵還原可利用另一種替代 方法，使用試劑例如甲酸銨及P d/C在甲醇中，在迴 流溫度及在惰性氣壓（例如氮氣或氬氣）下進行，另一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " • 42 - (請先閲讀背面之注意$再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7_ 五、發明説明（4〇 ) 種替代方法包括選擇性地還原碳一碳雙鍵，此可經由使 用釤及碗或碘化釤（Sm 1 2)在甲醇或乙醇中且在約室 溫下進行，如同揭示在R. Yanada glai·，Svnlett. · 443-4(1 995)° 式I I I及IV的起始物質可商業化供應或已知於 此項技藝中，例如，其中R 2爲氫的式I I I化合物可輕 易地從商業化來源獲得，或使用揭示在化學文獻中的步 驟製備，式I I I化合物也可從商業化供應的相對應羧 酸或酯類Γ也就是式I I I ，其中R2 = 〇H或0 —烷基 )製備，這些酸或酯類可經由下列的陳述而還原成相對 應的式X I I I醇類，其中Q相同於式I I I之定義， 使用一或多種還原劑及情形，決定於取代基Q及X之本 質。

Q

^V/CH2〇H

X—I- XIII 此還原劑包括氫硼化鈉（NaBH4)、氰基氫硼化 鈉（NaCNBHs)、氫化鋁鋰（LiAlH4)及在 T H F中的硼烷（B Η 3 · T H F )，在溶劑例如甲醇、 乙醇、THF、乙醚及二噚烷中進行，達成將式XII I的醇氧化成式I I 2 k 7相對應醛可使用選擇性的氧 化劑例如J ο n e s試劑（鉻酸氫（H 2 C r〇4 ))、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -43· 491842 A7 B7 五、發明説明（41 ) 氯鉻酸吡錠（PCC)或二氧化錳（Mn〇2)，此種轉 化的參考文獻可以很容易地獲得（例如K.B. Weiberg， Oxidation in Organic Chemistry. Part A Academic Press Inc, N.Y., 69-72 (1 965))〇 式I V化合物也可得自商業化供應或用熟悉此項技 藝者習知的方法製備，不同的式I V化合物之來源實例 列在表1 一 3中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 491842 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42 ) 表1 5-員雜環 0 [、尸 IV (Y=-E-D-) 名稱 D E 文獻 1,3-口咢唑 ch2 0 DE 2.339.185 ； Svnthesis. 5. 426-428 啶-4-酮 M982); US 2.762.815 ； Arzneim. Forsch.· 27, 766-770 (1977卜 1,3-Π琴唑 C=0 〇 Parravicini et al" Farmaco Ed. Sci.. 3 啶-2,4-二 1. 49-57 M976) ; Kricheldorf. Makromol 酮 Chem·· 176, 57-74 (1975)。 4,5-二氫-1, 〇 ch2 J. Korean Chem. Soc.. 36⑶· 453-459 2-噚唑啶-3- (1992) 〇 酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） -45- 491842

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 ) 1,3-噻唑 Π定-4-酮 ch2 S EP 626,377 ; Hansen. Tet. Lett.. 35, i 38), 6971-6974 (1994)。 1,3-噻唑 啶-2,4-二 酮 C=0 S Marklev. J.A.C.S.. 52. 2137-2140 (1930 )；Dains. J.A.C.S.. 43. 615 (1921)； B arbrv et al.. J. Chem. Soc. Perkin Tra ns. 2, UI, 133-140 (1990) ； Hansen et al.. Tetrahedron Lett.. 35. (38), 6971-6974 (1994) 〇 1,3-咪唑 啶-4-酮 CH NH Fitzi. Anaew. Chem. Int. Ed. Ena·· 25， 345 i1986、； J. Het. Chem·· 18(5)， 963 M981) ； Heterocvcles. 20(8). 1615 (1983) 〇 1,3-咪唑 啶-2:4-二 酮 C=0 NH 2 Ware. Chem. Rev.. 46. 403-470 (1950) ;Freter et al·. Justus Liebias Ann. Chem·· 607，174-1841957)。 1,2-吡唑 Π定-3-酮 NH ch2 Japanese Pat. 1.056.161 ； J.O.C., 40, 3510 (1975) ; Org. Synth·, 48, 8 (1968)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v"

*~J 本、、氏張尺度適用巾國國家標準（) A4規格（2iQx297公羡） -46- 491842 A7 B7 五、發明説明（44 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1,2-噻唑啶 三 酮 S02 CH2 Rasmussen, et al·，Chem. Reviews, 76，389 (1976)。 1,2-噻唑 S CH2 Luettringhaus et al·, Justus Liebigs An 口定-3·_ nal· Chem·, 679，123-135 (1964); Ibid, Angew. Chem.，76，51 (1964)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •7^衣·

、1T # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -47- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 表2 __ 6-員雜環 0 r<、 F Ν - R3 \ / G Κ IV (Y=-F-G-K-) m F G K 彌 车氫-1,2.口朝料 酮 CH2 CH2 0 Khomutov et al., Bull. Acad. Sd. USSR Div. Chem. Sd., 1006-1008 (1962) ； Nally et al., Tet Lett, 26, 4107 (1985)。 车氬_1,3·哗^4- 酮 CH2 0 CH2 Kalyuskii et al., J. Org. Chem., 25, (10), 1989-199 1 (1989) ； Linde et al., Arzneim. Forsch., 28, 937 -939 (1978) 〇 车氫_1,341娜2, CH2 0 c=o Back et al., Tet Lett, 26514 (1977) 〇 嗎|屋 0 CH2 CH2 US. 3,092,630 ; Australian Patent 9,063,019 ; 丁 ulyaganov et al., J.O.C.U.S.S.R, (Eng Tran) 6, 13 11-1314 (1970); JAC.S.，58, 2338 (1936)。 _.3,5^S 0 CH2 0=0 Hadley, et al., Tet Lett, 24(1), 91 (1983) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -48- 491842 7 Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46 ) 2,3二氫-1斗鳄 口并綱 0 CH* CH* Vliet et al., Tetrahedron, 41(10),2007-2014 (1985) 〇 酿-1>噻料 酮 CH2 S CH2 Kms et al., Zh. Org. Khim., 24(8), 1576, Π988); Beramann et al.. Red. Trav. Chim. Pays^as.. 78. 327-330 (1959) ； Naqakura et al.. Heterocvdes. 3, 453 (1975) 〇 隨-1,轉弗2, Chfc S 0=0 Hendrv et al.. JACS. 80. 973 Π958) ； Sohda et al.. Chem. Pharm. Bull.. 30. 3563 Π982) ； U.S.4. 352,929 〇 酿-1,2-噻味3· 酮 CH2 Chfc S Kharasch, J.O.C., 28, 1901-1902 〇 ，馬瓣 S CH2 CH2 Davies, J. Chem. Soo., 117, 298^306 (1920) 〇 rm S CM2 C=0 Schulze. Zeitschrift Fur Chem.. 182 Π 866)； Wolfe et al__ J.O.C·，35, 36007 (1970)。 2，》二氫-1,4·噻 S CH* CH* Hcjo et al.. Synthesis. 272 (1979) ； Masuda et al. ,Tet Lett, 32(6) 1195 (1911)。 六氫-1,2-二般 酮 Chb Chfc NH Hwana et al.. Heterocvdes. 36i2). 219 i1993); 丁 aytar et al·, J.O.C·，52, 4107 (1987)。 4,5"二氫-21+吡 Chb CH* N* Reichelt et al.. Svnlhesis. 9.786-787Π984) ； Amor osa. Ann. Chim. iRome\ 49. 322-329 (1959)〇 (請先閱讀背面之注意ί再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -49- 491842 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) 六氫-1，S·二口 酮 CH2 NH CH2 Yamamoto et al.. Synthesis. 6T 686. 1985 ； Skar ic et aL.Croat Chem. Ada., 38, 1-4(1966) ° |環原子爲 SP2混成 +環原子爲 SP2混成 六氫-1，3_二 哄-2,4-二酮 ch2 NH C=0 Yamamoto et al.. Synthesis.. 6.686 (1985) ; Zee-Chena et aL J. Ora. Chem. .26. 1877 Π961) ; Beckwith et al..丄 C hem· Soc.，2756 (1968)。 六氣批哄-2-酮 NH ch2 ch2 E.P. 264.261 ； J.A.C.S.. 51. 3074 (1929) ； Rees. J. Het. Chem.. 24. 1297 ( 1987) ; US 3,037,023。 六氫吡畊-2,6 -二酮 NH ch2 C=0 丄A.C.S.. 51. 3074Π929); U.S.3,037,023。 四氫-1,3,4-噻 二畊-5-酮 S ch2 NH Japanese Pat. 3,083,972 (1991)； Matsubara et al.· Chem. Pharm. Bull·. 32 (4)，1590 (1984)。 5,6·二氫，1,3, 4-噻二畊-5- 酮 S CH* N* Matsubara et al.. Chem. Pharm. Bull.. 32 (4)，1590 (1984)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ IT—. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -50- 491842 A7 B7 五、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1,3,4-鳄二啡-5-酮 0 ch2 NH Bennouna et al., J. Hetero. Chem, 16, 161 (1979)。 5,6-二氫-1,2, 4-口-二哄-5- 酮 〇 N* CH* Japanese Pat_ 3,148.267。 四氫-1,2,4，口咢 二哄-5-酮 0 NH ch2 Japanese Pat. 3,148.267。 1,2,4-三畊-5- 酮 NH NH ch2 Anderson et al., Tet., 39, 3419 (1983)； Schulz et al.. Chem. Ber.. 122. 1983 Π9 89) 〇 四氣_1，2,4-口咢 二畊-5-酮 〇 NH ch2 Hussein. Heterocvcles. 26. 163Π 987)。 5,6-二氣-1,2, 4-噚二畊-5- 酮 N N* CH* Hussein. Heterocvcles. 26. 163(1987)。 >環原子爲SP2混成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T IP-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 491842 A7 B7 五、發明説明（49 ) 1,2,4-鳄二 哄-3,5-二酮 0 ΝΗ C=0 Raiaaopalan et al., J.C.S. Chem. Commun·, 167 (1970)。 1,2,4-三畊- ΝΗ ch2 ΝΗ Anderson et al·. Tetrahedron. 39(2 6_酮 0)，3419 (1983) ； Schulz et al., C hem. Ber·，122. 1983 (1989) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -52- 491842 A7 B7 五 、發明説明（5〇 ) S-l 7 -昌雜環 ο

备1,2· 口咢吖 庚因-3-丽 ch2 CH2

O ch2

Amiaiky et al" Synthesis. 5, 426-428, (1982) 〇 Bergmann et al" Red. Trav. Chim. Pavs-Bas·· 78, 327-330 (1959) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 备'441琴吖 庚因-3-酮 ο ch2 ch2 ch2 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 六氫-1,4·鳄吖 庚因-3,5"Z®[ Ό ch2 ch2 c=〇

Brown et al·· J. Chem. Soc..Perkin T rans.. 1, 557 (1987) ； Farberow et al.. Zh. Obshch. Khim. 25, 133-13 5 (1955)； Grouiller et al.. J. Heterocvcl. Chem.. 13, 853-859 (1976) 〇 參見腳尤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -53- 491842 A7 B7 五、發明説明（51 2,3,5,6« 四氫-1, 丰口咢吖庚&5,7 六氣-1，4-口咢口 丫 庚因-5-酮 六氣-1，3-口咢卩丫 庚因-2,4·二酮 六氫-1,2-噻 吖庚因-3-酮 C=〇 ch2

CH

CH 〇 0

CH

CH ch2 ch2

Brown et al.. Svnth. Commun.. 18, 1 801 (1988)。 ch2 ch2

Farberow et al.. Zh. Obshch.Khim. 2 5, 133-135 (1955) ； Kato et al., Che m. Ph. Bull., 17(12), 2405-2410 (1969)。 〇

CH C=0 參見、、詳腳月”々 -------^---¾ ! _ 癱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

S

Black, J. Chem. Soc. C, 1708-1710 (1966) ; Can.丄 Chem·, 4 9, 2612-2616 (1971);丄 Org. C hem., 46, 7, 1239-1243 (1981);及丄 Org. Chem·, 25, 1 953-1956 (1960)； DE 1,195,317 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54- 491842

A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 六氫-1,4-噻 吖庚因-3-酮 S CH 2 CH 2 CH 2 Hill et al.，JACS, 95(9)，2923-2927 (1973)。 2,3,4,5-四氫-1,4-噻吖庚因 -3-酮 S CH* CH* CH 2 Defoin et al., Helv. Chim. Acta., 68, 1998 (1985)。 六氫-1,4-噻 吖庚因-3,5- 二酮 S CH2 CH2 C=0 參見a詳細說明" 六氫-1,4-噻 吖庚因-3,5- 二酮 CH 2 S CH 2 C=0 參見a詳細說明" 2,3,6,7-四氫· 1,4-噻吖庚因 -5-酮 CH2 S CH2 CH2 Jakob et al., Ber. Deutsch Che m· Ges·, 96, 88 (1963)。 6,7-一氮-1,4- 噻吖庚因-5-酮 ch2 S CH* CH* Yamamoto et al., Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 25(7), 635 (1986)。 六氫-1,3-噻 吖庚因-2,4- 二酮 ch2 ch2 S C=0 Hanefield et al., Liebigs Ann. Chem·, 4, 337-344 (1992)。 a環原子爲SP2混成 (請先閱讀背面之_注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 491842

7 B 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 六氯_1,2-一 β丫庚因-3-嗣 CH2 CH2 CH2 N Ruties et al., Tetrahedron Lett.. 22, 45, 6629-6632 (1991);及 Fritschi et al.. Helv. Chem. Acta.. Z4, 8, 2024-2034 (1991)。 六氫-1,3-二 吖庚因-2,4- 二酮 ch2 ch2 NH C=0 Breckenridae. J. Chem. Res.. Miniorint. 6. 166 Π982)； Gunawardane. Indian J. Chem. Sect. A· 27, 5, 380-386 (1988)。 六氫-1,4-二 吖庚因-2-酮 NH ch2 ch2 ch2 U.S. 4,814,443 ； Poppelsdorf et al. .J. Ora. Chem.. 26. 131-134 (1961) ； Ziealer et al.. J. Med. Chem.· 33, 1, 142-146 (1990卜 六氫-1，4-二 吖庚因-5-酮 ch2 NH ch2 ch2 Crombie et al.. J. Chem. Soc. Chem. Commun.. 959 Π983)； Groves et al.. J.A.C.S.. 106(3). 630 (1984)。 六氫-1,4-二 吖庚因-5,7- 二酮 C=0 N ch2 ch2 KaDDe et al" Anaew. Chem. Int. Ed. Enal.. 13. 491 Π974)； Bonsianore et al" Heterocvcles. £§(60, 1619 (1987)。 六氫,3,5-噻 二吖庚因-2,6 -二酮 S C=0 NH ch2 Vass, Synthesis. 10, 817 (1986)。 A T nail —am ϋ·1Β— MmMtmemw —^ϋ aanai ffl—·— ϋ·—··· immi ·ϋ·ϋ —ΒΒ-ϋ —m· —Bi_i— T i Γ - T卩 * 痛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 56- 491842 A7 B7 五、發明説明（54 ) 4,5,6,7-四氫-1,3,5-噻二吖 庚因-6·酮 S CH* Ν* ch2 Vn' Svnthesis. 10. 817 Π986)。 2,3,5,6-四氫-1,2,4-三吖庚 因-3,5-二酮 CH* Ν* ΝΗ C=0 Hasnaoui et al.. Rec. Trav. Chim. P.-Bas. 99· 301 i1980)。 +環原子爲s p 2混成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） -57- 491842 A7 B7 五、發明説明（55 ) 其中Y爲一 L—M—P — Q且L爲硫或氧’ “及？ 爲一 CH2 —且Q爲一（C = 0) —之式IV化合物可根 據下列步驟製備’該式1 V化合物陳述如下’

IV (Y = L— M — P — Q，L 爲硫或氧，M=P = -CH2 -，Q 爲—（c = 〇）—） 其中L爲硫或氧，經由使下式的酐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· ,11 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中L爲硫或氧，與式R3NH2的胺反應而製備，根 據揭示在 Meyers ( JOC. 54. ( 1 7 ) 4243 ( 1 989 ))、

Fickenscher ( Arch. Pharm.. 307· 520 ( 1 976 ))或 Cole et al.， ( J. Med. Chem.. 13· 565 ( 1 970 ))之 方法。 式XXXI之酐可經由使下式的二酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- 491842 A7 __B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（％ ) l/"\co2h xco£h XXX 其中硫或氧，與醋酸酐反應而製備，根據Vogel 的 Textbo..o.k _〇jf Practical Organic Chemistry. 4 9 9-501 ( 4th Ed. Longman House, london UK, 1 970 )之方法。 式X X X化合物可得自商業化供應或根據Woodward及 Eastman, J . A. C. S.. H 2229 ( 1 946 )之步驟製備 〇 其中Y爲一L—M — P — Q且L及Μ爲碳，P爲氧 -且Q爲一（C = 〇) —之式IV化合物可根據下列步驟 製備，該式I V化合物陳述如下，

IV (Y = L—M — P — Q 9 L==M==CH2 y P== 氧，Q = —（C = 〇）一）可從下式的化合物製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -59- 491842 A7 B7 五、發明説明（ 57

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據 Back et al.，Tet. Lett.，2651 -2654 (1977) 揭示之方法，式XXX I V化合物可根據Ksander， JOC.,生2_，（L), 1 1 80-1 1 85 (1 977)揭示之方法製 備。 其中R3爲氫的式I V化合物（式I VA化合物）可 經烷化而形成其中R 3不是氫的相對應化合物，使用熟悉 此項技藝者習知的標準技術例如經由（a )使用強鹼/ 極性溶劑系統例如N a H / T H F、N a H / D M F或 正丁基鋰/. THF(n-BuLi/THF)，在溫度 爲約一 3 0 °C至約溶劑的迴流溫度下，歷時約5分鐘至 約’ 2 4小時，產生所要式I V A化合物之陰離子，且（ b )用式R 3 L ’的烷化劑其中L ’爲釋離基例如氯、溴、 碘或甲磺醯鹽，處理陰離子，此方法說明如下0 0 3 5

Y IVfl (R3=H)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· 60 - 491842 A7 B7 五、發明説明（58 ) 前述將式I V A化合物轉化成式IVB化合物也可經 由使用相轉移催化的情形達成，根據Takahata et a I.， Heterocycles. 1 979, 12(1 1、· 1 449-1 451 之揭示。 其中R3爲芳基或雜芳基之式I VB化合物可從式 I VA化合物製備，使其與式R3L —的烷化劑其中L 一 爲釋離基例如氯、溴或碘，在觸媒例如銅（〇 )或銅（ 1 )(例如銅、青銅或溴化銅）及鹼例如氫化鈉、碳酸 鉀、或碳酸鈉存在下反應，此反應可在沒有溶劑或在極 性溶劑例如二甲基甲醯胺中進行，此反應稱爲Ullmann 縮合反應並揭示在 Yamatomo & Kurata, Chem. And In dustrv. 737-738 (1 981 ) 〇 製備式I I中間物所使用之式R 1 H化合物可以很容 易獲得或可用熟悉此項技藝者習知的有機合成標準方法 及選自揭示在化學文獻中的步驟製備，例如，製備其中 R1爲G1的R1!!化合物，可使用下列反應步驟從商業 化供應的N —第三丁氧基羰基六吡畊（V I )達成： (請先閱·讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

VI COOt-Bu

Rb VII

Η I 61 將式V I化合物用式R6L’化合物烷化其中L，爲釋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 491842 A7 B7 五、發明説明（59 ) 離基且相同於上述Q之定義，且R6爲（Ci— C6)烷 基、芳基一（Ci-Ci)烷基、其中芳基部份爲苯基或 萘基、或雜芳基一（CH2)Q—其中Q爲0、 1、 2、 3或4，且雜芳基部份係選自吡啶基、嘧啶基、苯並鸣 唑基、苯並噻唑基、苯並異鸣唑基、及苯並異噻唑基， 在酸淸除劑（例如碳酸氫鈉（NaHC〇3)、碳酸氫鉀 (KHN03)、碳酸鈉（Na2C〇3)或碳酸鉀 (K 2 C 0 3 ))存在下，在極性溶劑例如丙酮中在溫度 爲約1 0 t至約溶劑的迴流溫度下進行，產生式V I I 之中間物，第三丁氧羰基之去除可使用酸性之情形達成 ，例如Η B r在醋酸或三氟醋酸中直到判定反應完成。 其中R1爲四氫吡啶或六氫吡啶（也就是式G2化合 物）且R2爲氫之式I I化合物，可從式I I I之2 —溴 苯甲醛製備，許多此化合物可得自商業化供應，如同陳 述在圖例2中，參照圖例2，使用此項技藝中已知的方 法，先將式I Γ I化合物轉化成式X I V的經保護之醛 ，其中P代表整個經保護的醛或酮部份，例如醛之1， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先M.讀背面七注意事項再填寫本頁) 3 -二氧戊環衍生物可根據J.E. Cole ϋ li., J. Cherru Soc., 2 4 4 (1962)揭示的方法製備，使式I I I的醛及1，3 -丙二醇在無水苯中的溶液與催化劑量 之對甲苯磺酸迴流，當式I I I的R2不是氫時，可使用 適當的保護基保護酮，適當的保護基可根據取代基X之 存在及本質而有許多選擇，適當的保護基實例可見於 T.W. Greene 及 P· Wuts, Protecting Groups in 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 491842 A7 ___B7____________ 五、發明説明（6〇 )

Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2nd Edition ，new York, 1991，最適宜的保護基爲可耐催化氫化反 應者（例如1，3 —二氧戊環），因此必要時其可容許 式XV I A的四氫吡啶類碳一碳雙鍵的還原反應。 式X I V化合物可隨後用下式之乙烯基錫烷類處理

B0C

， 例如，1— BOC — 4 —三甲錫基一1 ，2，5， 6-四氫吡啶（其中BOC係指第三丁氧羰基），在觸 媒存在下，形成相對應的式XV I A化合物，鈀爲較佳 的觸媒（例如（C6H5) 3P) Pd 或 Pd2 (dba) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀賞面^/注意事項再填寫本頁) 3)，其中dba係指二亞苄基丙酮，前述反應之合適溶 劑包括不用溶劑、乙腈、二甲基甲醯胺、N—甲基一2 一吡咯啶酮^以二甲基甲醯胺較佳，此反應適宜在約 2 0 °C至約1 6 0 t：下進行，較宜爲約6 0 °C至約 1 3 0 °C，此反應可根據 ’ Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides 〃 in Organic reactions. 27. 345-390，(W.G. Dauben, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New Yorl, New York, 1 982)之揭 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 491842 A7 B7_ _ 五、發明説明（61 ) 示進行。 式XV I A化合物經由去除醛或酮的保護基後，可 轉化成其中Ri爲四氫吡啶之式〗I化合物，使用一或多 種揭示在Greene之技術可將醛或酮的保護基P轉化成式 —C ( = 〇) R2之未經保護之酮或醛，例如將式χνΐ ^THF及5%氫氯酸的溶液在室溫下攪拌2 0小時。 或者是也可將式XV I A化合物轉化成其中R1爲六 氫吡啶（G2)之式I I化合物，使用此項技藝中已知的 標準方法，·將前段式X V I A化合物的四氫吡啶催化氫 化’通常使用P d/C作爲觸媒，形成相對應之式 X V I B化合物，此反應通常在惰性溶劑例如乙醇或醋 酸乙酯中且在有或無質子酸例如醋酸或氫氯酸（HC1 )下進行，以醋酸較佳，在G 2上的保護基（例如 B0C)可用上述提到的一或多種揭示在G r e e n e 之技術去除，例如將在醋酸乙酯中的式XV I化合物及 3莫耳濃度氫氯酸在約室溫下攪拌約3 0分鐘，醛或酮 的保護基P可相同於前述方法轉化成未經保護之醛或酮 〇 反應圖例2之式X I V化合物也可在惰性溶劑中用 烷基鋰試劑例如正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰處 理，以正丁基鋰較佳，如同圖例3之陳述，形成式 X V I I 5中間物鋰陰離子，此反應之合適溶劑包括例 如乙醚或四氫呋喃，以四氫呋喃較佳，反應溫度範圍爲 約一 1 1 0 t：至約0 °C，式X V I I 5中間物鋰陰離子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐） ~ ~ -64 - f請先¾讀背面、V注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 ____B7___五、發明説明（62 ) 可隨後與合適的親電物反應，其選擇決定於取代基之存 在及本質，在製備其中R1爲式G2基之化合物時，可使 用的親電物包括例如羰基衍生物或烷化劑（例如1 -8〇0： — 4一六氫吡11定酮），在使用醒或酮作爲親電物 之情形下，必須將羥基從式X V I I I中間物去除，如 同下列所示，以便形成相對應之式I I化合物。

BOC

R1

(請先閱讀背面士注意事項再填寫本頁) -

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R^G2) 此步驟可經由此項技藝中已知的其中一種標準方法 達成，例如可製備硫代羰基衍生物例如黃原酸鹽且經由 自由基法去除，這兩種方法都爲熟悉此項技藝者所熟知 ，或者是，可用氫化物源例如三乙基矽烷在酸性情形例 如使用三氟醋酸或三氟化硼下，經由還原反應將羥基去 除，此還原反應可在沒有溶劑或在例如二氯甲烷之溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65- 491842 A7 B7_ 五、發明説明（63 ) 中進行，另一種替代方法是用此項技藝中已知的標準方 法，先將羥基轉化成合適的釋離基例如對甲苯基磺酸鹽 或氯，然後用親電性氫化物例如氫化鋁鋰將釋離基去除 ，後者知反應通常在惰性溶劑例如乙醚或四氫呋喃中進 行，也可用還原劑將苄基取代基還原性地去除，合適的 還原劑包括例如在乙醇中的雷尼（Raney)鎳及在液態 氨中的鈉或鋰。去除羥基的另一種替代方法是先用試劑 例如 Burgess 鹽(J. Ora. Chem., 38., 26 ( 1973)) 將式XV I I I的醇脫水成式XV I A的烯烴（參見圖 例2 )，然後在標準情形下用觸媒例如P d / C將雙鍵 催化氫化，也可用酸例如對甲苯磺酸將此醇脫水成烯烴 〇 其中R1爲G2且R6爲氫的式I I化合物，用上述 圖例1供製備式V I I化合物之式R 6 L /化合物處理後 ，可轉化成其中R1爲G2且R6不是氫的相對應式I I 化合物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲▲讀背面4注意事項再填寫本頁) 除非特別說明，上述各反應之壓力並不重要，一般 而言，反應是在約1至約3個大氣壓力下進行，以在環 境壓力（約1，大氣壓）下進行較佳。 鹼性本質之式I化合物可以和多種無機及有機酸形 成多種不同的鹽類，雖然這些鹽類必須在藥學上可被接 受而供用藥至動物，實際上經常需要從反應混合物中分 離式I化合物在藥學上不可被接受之鹽類，然後經由用 鹼性試劑處理而將後者轉化成自由態的化合物，隨後再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66- 491842 A7 ___B7_ 五、發明説明（64 ) 將自由態的鹼轉化成在藥學上可被接受的酸加成鹽，本 發明驗性化合物之酸加成鹽很容易製備，用實質上等當 量之所選用的無機或有機酸在水性溶劑介質或在合適的 有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理此鹼性化合物，小心將 溶劑蒸發後，得到所需的鹽固體。 製備本發明鹼性化合物在藥學上可被接受的酸加成 鹽時所使用的酸爲可形成無毒的酸加成鹽，也就是含藥 學上可被接受的陰離子之鹽類，例如氫氯酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸售、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、 酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸 鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富 馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽 、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及巴莫酸鹽（ pamoate )〔也就是1，1’ 一亞甲基一雙—（2 —羥 基—3 —萘酸鹽）〕。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱C背面之注意事項再填寫本頁) 也具有酸性本質之彼等式I化合物，例如其中R3含 C〇0H或四唑基團，可以和多種在藥學上可被接受的 陽離子形成鹼鹽，此種鹽類之實例包括鹼金屬或鹼土金 屬鹽類且尤其是鈉及鉀鹽，這些鹽類全部都是用習知的 技術製備，作爲試劑使用供製備本發明在藥學上可被接 受的鹼鹽之化學鹼爲彼等其可與本文所稱的酸性式I化 合物形成無毒的鹼鹽，這些無毒的鹼鹽包括衍生自此在 藥學上可被接受的陽離子例如鈉、鉀、鈣及鎂等之鹽類 ，這些鹽類可以很容易地製備，將相對應之酸性化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •67- 491842 A7 B7 五、發明説明（65 ) 用含所需藥學上可被接受的陽離子之水性溶液處理，然 後將所得之溶液蒸乾，較宜在減壓下進行。另一種製備 方法是將酸性化合物之低碳烷醇溶液及所需的鹼金屬醇 鹽一起混合，然後用相同於先前之方法將所得的溶液蒸 乾，在兩種情形下，較宜使用化學計量之試劑，以便確 實完成反應並有最大的產物產量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱资背面之注意濘項再填寫本頁) 式I化合物及其藥學上可被接受之鹽類（以下也總 •稱爲 ''活性化合物爲有效的精神治療劑及血淸素 1A (5 — HT1A)及/或血淸素 1D (5— HT1D )受體之有效的刺激劑及/或拮抗劑，此活性化合物可 用於治療高血壓、抑鬱、廣泛性焦慮、恐怖症（例如空 室恐懼症、社會恐怖症及簡單的恐怖症）、創傷後應激 性精神障礙、迴避性人格障礙、性功能障礙（例如早泄 )、飮食障礙（例如神經性厭食症及神經性貪食症）、 肥胖症、化學品依賴（例如對酒精、古柯鹼、海洛因、 酚巴比妥、尼古丁及苯並二吖庚因上癮）、叢集性頭痛 、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫性障礙、恐慌 障礙、記憶力障礙（例如癡呆症、遺忘症、及與年齡相 關的記憶衰退（A R C D ))、巴金森氏症（例如巴金 森氏症的癡呆症、精神引發的巴金森氏症及遲發性運動 障礙）、內分泌障礙（例如高催乳激素血症）、血管痙 攣（尤其是在大腦的血管系統）、小腦性共濟失調、腸 胃道障礙（包括蠕動與分泌的改變）、精神分裂症之負 性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失禁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- 491842 A7 ________B7________ 五、發明説明（66 ) 、Tourette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、男性陽痿、癌 症（例如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭痛及頭痛（與 血管障礙相關）。 本發明化合物對不同的血淸素- 1受體之親和力可 用揭示在文獻中的標準放射性配位體結合法測定，可使 用 Hoyer at al·· (Brain Res.. 376· 85 (1 986))之步驟 測量5-HT1A親和力，可使用Heuring及Peroutka (J.Neurosci·. 7, 894 ( 1 987 ))之步驟測量 5 — H T 1 D親和力。 本發明化合物在5 — Η T i D結合位置之活體外活 性可根據下列步驟測定，將牛尾組織均勻化並懸浮在 2 0倍體積含5 0毫莫耳濃度T R I S ·鹽酸鹽（參〔 羥甲基〕胺基甲烷鹽酸鹽）的pH7 · 7之緩衝液中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 然後將此均漿在45，000G下離心10分鐘，然後 將上層澄淸液倒出，將所得的九粒再度懸浮在約2 0倍 體積含50毫莫耳濃度TRIS·鹽酸鹽的pH7.7 之緩衝液中，然後將懸浮液在3 7 °C下預先培育1 5分 鐘，然後使懸浮液再度在4 5，0 0 0 G下離心1 〇分 鐘並將上層澄淸液倒出，將所得的九粒（約1克）再度 懸浮在1 5 0毫升的1 5毫莫耳濃度T R I S ·鹽酸鹽 且最終pH爲7·7之緩衝液，其中並含0·01%抗 壞血酸、10微莫耳濃度帕吉林及4毫莫耳濃度氯化鈣 (C a C 1 2 )，使用前將懸.浮液保持在冰中至少3 0分 鐘。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "" -69- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 __________B7__ 五、發明説明（67 ) 然後根據下列步驟培育抑制劑、對照劑或媒劑，在 5 0微升2 0%二甲亞硕（DMSO) /8 0%蒸觀水 溶液中加入2 0 0微升氚化的5 —羥基色胺（2毫微莫 耳濃度）在5 0毫莫耳濃度T R I S ·鹽酸鹽且最終 pH爲7 · 7之緩衝液，其中並含〇 · 〇1%抗壞血酸 、1〇微莫耳濃度帕吉林及4毫莫耳濃度氯化鈣，以及 1 0 0毫微莫耳濃度8 —羥基一 DPAT (二丙胺基四 氫萘）及1 0 0毫微莫耳濃度美斯樂琴（mesulergine) ，在此混合物中加入7 5 0微升牛尾組織，漩渦所得的 懸浮液使其成爲均勻的懸浮液，然後使懸浮液在搖動的 2 5 °C水浴中培育3 0分鐘，完成培育後，用玻璃濾紙 (例如Whatman GF/B-filters™)過濾懸浮液，然後用 4毫升5 0毫莫耳濃度TR I S ·鹽酸鹽且pH爲 7 · 7之緩衝液淸洗九粒三次，然後將九粒放在含5毫 升閃爍液（aquasol 2tm)的閃爍瓿中並使其放置過夜，計 算化合物各劑量之抑制百分比，從抑制百分比値可計算 I C 5 0 値。 本發明化合物對5 — Η T 1 A結合能力之活性可根 據下列步驟測，定，將大鼠腦皮質組織均勻化，分成每份 1克之樣品並用1 0倍體積的0 · 3 2莫耳濃度蔗糖溶 液稀釋，然後將懸浮液在9 0 0 G下離心1 0分鐘，將 上層澄淸液分離並再度在7 0，0 0 0G下離心1 5分 鐘，將上層澄淸液丟棄並使九粒再度懸浮在1 〇倍含 1 5毫莫耳濃度TR I S ·鹽酸鹽的pH7 · 5之緩衝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面I注意事項再填寫本頁) ."^衣·

、1T -70· 491842 A7 B7_____ 五、發明説明（68 ) 液中，使懸浮液在3 7 °C下培育1 5分鐘，完成預先培 育後，使懸浮液在70，000G下離心15分鐘並將 上層澄淸液倒出，將所得的組織九粒再度懸浮在5 0毫 莫耳濃度TRIS·鹽酸鹽且最終pH爲7·7之緩衝 液，其中並含4毫莫耳濃度氯化鈣及〇 · 0 1%抗壞血 酸，將組織儲存在- 7 0 °C直到可立即進行實驗，使用 前立即將組織解凍，用1 0微莫耳濃度帕吉林稀釋並保 存在冰中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------參II **- (請先閲_讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後根據下列步驟培育組織，在不同的劑量下製備 5 0微升的對照劑、抑制劑或媒劑（1 % D M S Ο最終 濃度），在此溶液中加入200微升濃度爲1.5毫微 莫耳濃度之氚化的D PAT在5 0毫莫耳濃度TR I S •鹽酸鹽且pH爲7.7之緩衝液，其中並含4毫莫耳 濃度氯化鈣、0 · 0 1%抗壞血酸及帕吉林，然後在此 溶液中加入7 5 0微升的組織，漩渦此所得的懸浮液使 其均勻化，然後使懸浮液在搖動的3 7 °C水浴中培育 3 0分鐘，然後將溶液過濾，用4毫升1 0毫莫耳濃度 TR I S·鹽酸鹽且pH爲7 · 5並含1 5 4毫莫耳濃度 氯化鈉之緩衝液淸洗兩次，計算化合物、對照劑或媒劑 各劑量之抑制百分比，從抑制百分比値可計算I C 5 〇 値。 使用前述的步驟，評定敘述在下列實例中的本發明 式I化合物之5 - HT1A及5 — HT1D親和力，這些本 發明化合物經測試後都顯示對5 — Η T i D親和力之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 491842 A7 ______ B7___________ 五、發明説明（69 ) IC5Q低於〇 · 60微莫耳濃度，且對5 — HTiU! 和力之I C 5。低於1 · 0微莫耳濃度。 本發明化合物在5 — ^1丁"及5 —HT1D受體的 刺激及拮抗活性可根據下列步驟使用單一飽和濃度測定 ，將雄性Hartley天竺鼠斷頭並從大腦海馬解剖出 5-HT1A受體，同時5-HT1D受體係得自經由在350毫莫耳 濃度的Mcllwain組織切刀切片下，從適當的切片解剖出 黑質，各組織的均勻化是在含1毫莫耳濃度E GTA的 5毫莫耳濃度HEPES緩衝液（ph7.5)中，用 手持的玻璃一 Teflon ®均勻器進行並在4 t及 35，000G下離心10分鐘，使九粒再度懸浮在含 1毫莫耳濃度EGTA的1 〇 〇毫莫耳濃度HE PE S 緩衝液（ph7 · 5)中，最終蛋白質濃度爲2 0毫克 (大腦海馬）或5毫克（黑質）蛋白質每個試管，添加 下列試劑使各管中的反應混合物含2·0毫莫耳濃度 MgCl2、〇·5毫莫耳濃度ATP、1.〇毫莫耳 濃度cAMP、0.5毫莫耳濃度ΙΒΜΧ、10毫莫 耳濃度磷酸肌酸、0·31毫克/毫升肌酸磷酸激酶、 100微莫耳濃度GTP及〇·5-1微居里的 〔32P〕一 ATP (30居里/毫莫耳：问曰0-003-New England Nuclear )，經由在3 〇 °C下將組織添加 至矽化玻璃管（三份）而開始培育歷時1 5分鐘，每個 試管加入2 0微升組織、1 0微升藥劑或緩衝液（在 1 0倍最終濃度）、1 0微升3 2毫微莫耳濃度刺激劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意專項再填寫本I)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •72- 491842 A7 _______Β7___ 五、發明説明（70 ) 或緩衝液（在1 〇倍最終濃度）、2 0微升福士可林（ forskolin ) (3微莫耳濃度最終濃度）、及4〇微升前 述反應混合物，經由加入1 〇 〇微升2 % S D S、 1·3毫莫耳濃度CAMP、 45毫莫耳濃度含 40，OOOdpm〔3H〕一cAMP 的 ATP 溶液 (3 0 居里 / 毫莫耳：NET-275-NET-275-New England Nuclear )使培育終止並監測從管柱回收的cAMP , 〔32P〕一 ATP及〔32P〕一 cAMP之分離是使用 Salomon e t a I., Analytical Biochemistry. 19 74, 58., 541 -548的方法達成，經由液體閃爍計數定量放射活性， 最大的抑制對5 — HT1A受體定義爲1 〇微莫耳濃度（ R) — 8 — OH — DPAT且對5— HT1D受體定義爲 3 2 0毫微莫耳濃度5 — HT，於是在相關於（R) — 8 —〇H — DPAT對5— HTw受體或5—HT對 5 — Η T : D受體下計算測試化合物之抑制％，相關於 3 2毫微莫耳濃度刺激劑效應計算刺激劑的反轉引發的 福士可林刺激的腺苷酸環化酶活性之抑制。 本發明化合物可根據下列步驟在天竺鼠內測試5 — Η T i D刺激劑引發的降溫之活體內拮抗活性。 將得自Charley River的雄性Hartley天竺鼠作爲實 驗之測試體，得到時體重爲2 5 0 — 2 7 5克且測試時 體種爲3 0 0 — 6 0 0克，至少在實驗7天前將天竺鼠 飼養在標準的實驗室情形下且照明週期爲早上7點至晚 上7點，無限制供應食物及水直到進行測試。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 背 面 S •事 項 再 填 馬 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -73- 491842 A7 B7 五、發明説明（71 ) 本發明化合物可在1毫升/公斤的體積下作爲溶液 用藥，使用的媒劑由化合物的溶解度決定，測試化合物 通常在60分鐘口服（P · 0 ·)或0分鐘皮下 (s · c ·)使用5 — Η T : D刺激劑前用藥，該刺激劑 爲例如〔3 —（1—甲基吡咯啶一 2 —基甲基）一1H —吲哚一 5 —基〕一（3 —硝基吡啶一 3 —基）胺，其 可根據揭示在1 9 9 3年6月1 0日公告的P CT公告 W Ο 93/1 1 106製備，其係在5 · 6毫克/公 斤的劑量下經由皮下用藥，在第一次讀取溫度前，將各 天竺鼠放在含木片及鐵絲網底板的透明塑膠鞋盒中，使 其順應周圍環境歷時3 0分鐘，每次讀取溫度後再度將 動物放回相同的鞋盒中，每次測量溫度前，用一隻手將 各動物固定3 0秒，使用含有小動物探針之數位式溫度 計測量溫度，此探針是用半彎曲性的尼龍製成並有環氧 樹脂尖端，將溫度探針插入直腸內6公分並保持在該處 3 0秒或得到穩定的記錄，然後記錄溫度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 一 (請先閲·讀背面么注意濘項再填寫本頁) 在口服監測實驗中，在一 9 0分鐘讀取”藥物前體 〃基線溫度，在- 6 0分鐘時給予測試化合物且在 一 3 0分鐘後讀取溫度，然後在0分鐘用藥5 -HTid刺激劑並在30、60、120及240分鐘 後讀取溫度。 在皮下監測實驗中，在- 3 0分鐘讀取藥物前體基 線溫度，同時給予測試化合物且在- 3 0分鐘後讀取溫 度，然後在0分鐘用藥5 — Η T i D刺激劑並在3 0、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -74- 491842 A7 £7_______ 五、發明説明（72 ) 60、 120及240分鐘後讀取溫度。 在Newman-Keuls posthoc分析中重複測量，用變 數之雙向分析分析數據。 本發明活性化合物作爲抗偏頭痛劑之評定可經由測 試其模擬舒馬特（sumatriptan)在狗的分離隱靜脈帶 上之收縮程度〔ρ·ρ·Α· Humphrey et al.，Br. J. Pharmacol., 94, 1 1 28 ( 1 988 )〕，此效應可用一種已 知的血淸素拮抗劑之麥斯平（methiothepin )抑制，已 知舒馬特可用於治療偏頭痛並在麻醉的狗上產生選擇性 地增加頸動脈血管抗性，舒馬特功效之藥學基礎經討論 在 W.Fenwick et al.· Br. J. Pharmacol.. 96. 83 (1 989 ) ) 〇 血淸素5 一 Η T i刺激劑活性可經由活體外受體的結 合測試法測定，如同5 — 1^丁14受體之揭示使用大鼠皮 質作爲受體來源及用〔3H〕一 8 — 0H — DPAT作爲 放射性配位體〔D. Hoyer at al.，Eur. J· Pharm·， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲·讀背面、v?注意事項再填寫本頁) 1 1 8,1 3 ( 1 985 )〕，且如同5 — Η T i D受體之揭示使 用牛尾作爲受體來源及〔3 Η〕血淸素作爲放射性配位 體〔R. E. Heu ring and S.J. Peroutka, _ N^u,LQSCience, L,894 ( 1 987 )〕，對於測試之活性化 合物，#在兩種測試方法中的I C 50全部都顯示爲1微莫 耳濃度或更低。 式I化合物適宜與一或多種其他治療劑混合使用， 例如不同的抗抑鬱劑例如三環抗抑鬱劑（例如阿米替林 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 491842 A7 B7 五、發明説明（7；3 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 、多適平（dothiepin)、多慮平、三甲丙咪嗪、不三 比林（butripyline)、氯丙咪嗪、脫甲丙咪嗪、丙咪嗪 、胺丙吲哚、樂福丙咪嗪（lofepramine)、去甲替林或 普魯替林）、單胺氧化酶抑制劑（例如異唑肼、苯乙肼或 苯環丙胺）或5 — Η 丁再攝取抑制劑（例如福唑胺（ fluvoxamine )、攝阻林（ sertraline)、福哇丁（ fluoxetine )或巴洛哩丁（paroxetin ))、及/或與抗巴 金森症劑例如多巴胺能的抗巴金森症劑（例如左旋多巴 ，較宜摻混末梢脫羧抑制劑例如蛋白酶抑制劑或卡比多 巴（carbidopa )，或與多巴胺刺激劑例如溴克普丁（ bromocriptine )、賴舒得（lysuride )或迫過賴得（ pergolide )，當然本發明涵蓋使用通式（I )化合物或 其藥學上可被接受之鹽類或溶劑化物並摻混一或多種其 他治療劑。 式（I )化合物及其藥學上可被接受之鹽類，摻混 5 — Η T再攝取抑制劑（例如福唑胺、攝阻林、福唑丁 或巴洛唑丁），以攝阻林較佳，或其藥學上可被接受之 鹽類或多形體（式（I )化合物與5 - Η Τ再攝取抑制 劑的混合物再本文中稱爲 >活性組成物〃），爲有效的 精神治療劑，可用於治療或預防可經由增加血淸素能的 神經傳遞而治療或預防之障礙或情形（例如高血壓、抑 鬱、廣泛性焦慮、恐怖症（例如空室恐懼症、社會恐怖 症及簡單的恐怖症）、創傷後應激性精神障礙、迴避性 人格障礙、早泄、飮食障礙（例如神經性厭食症及神經 請 先 背 注 意

I t 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76 491842 A7 ________B1_____ 五、發明説明（74 ) 性貪食症）、肥胖症、化學品依賴（例如對酒精、古柯 鹼、海洛因、酚巴比妥、尼古丁及苯並二吖庚因上癮） 、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫 性障礙、恐慌障礙、記憶力障礙（例如癡呆症、遺忘症 、及與年齡相關的記憶衰退（ARCD))、巴金森氏 症（例如巴金森氏症的癡呆症、精神引發的巴金森氏症 及遲發性運動障礙）、內分泌障礙（例如高催乳激素血 症）、血管痙攣（尤其是在大腦的血管系統）、小腦性 共濟失調、腸胃道障礙（包括蠕動與分泌的改變）、精 神分裂症之負性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群 、壓迫性失禁、Tourette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、 男性陽痿、癌症（例如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭 痛及頭痛（與血管障礙相關）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 血淸素（5 - Η T )再攝取抑制劑，以攝阻林較佳 ，在哺乳動物包括人類上，由於其一部分可阻止突觸攝 取血淸素，因此可顯示正面活性以對抗抑鬱；化學品依 賴；焦慮障礙包括恐慌性障礙、廣泛性焦慮、室恐懼症 、簡單的恐怖症、社會恐怖症及創傷後應激性精神障礙 ;強迫性障礙；迴避性人格障礙及早泄。 美國專利4，536，518揭示攝阻林之合成、 藥學組成物及治療抑鬱之用途，整份倂在本文供參考。 活性組成物作爲抗抑鬱劑之活性及相關的藥理性質 ，可用下列方法（1 )至（4 )測定，其係揭示在Koe, B.et al.. Journal of Pharmacology and Experimental 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -77- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7________ 五、發明説明（75 )

Therapeutics, 226 ⑶.686-700 (1 983)，特定地說，活 性的測定可經由硏究（1 )其影響小鼠從水槽逃脫之能 力（Porsolt鼠’行爲絕望"測試），（2 )其在小鼠的 活體內強化5—羥基色胺引發的行爲徵候群之能力，（ 3)其在大鼠腦部的活體內拮抗對氯苯丙胺鹽酸鹽的耗 盡血淸素活性之能力，及（4 )其在大鼠腦細胞的活體 外阻止突觸攝取血淸素、去甲腎上腺素及多巴胺之能力 ，活性組成物在小鼠活體內抵抗血壓平降溫的能力可根 據揭示在美‘國專利4，0 2 9，7 3 1號的方法測定。 本發明之組成物可在習知的方法下調製，使用一或 多種藥學上可被接受之載劑，據此，本發明之活性化合 物可調製供口服、含劑、鼻內、不經腸道（例如靜脈、 肌肉或皮下）或直腸用藥，或製成適合供吸入或吹入用 藥之形式。. 對於口服用藥，藥學組成物之形式可爲例如用習知 的方法製備之片劑或膠囊，其中含藥學上可被接受的賦 形劑例如黏著劑（例如預先明膠化的玉米澱粉、聚乙烯 吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；塡充劑（例如乳糖、 微晶態纖維素，或磷酸鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑 石或矽石）；分解劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸 鈉）；或濕化劑（例如月桂基硫酸鈉），可用此項技藝 中已知的方法將片劑包衣。供口服用藥之液體製劑形式 可爲溶液、糖漿、或懸浮液，或其可存在爲乾燥的產品 且在使用前用水或其他合適的媒劑再組成，此液體製劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -78 - 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（76 ) 可用習知的方法製備並含藥學上可被接受之添加物例如 懸浮劑（例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用的 脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒 劑（例如杏仁油、油性酯類或乙醇）：及防腐劑（例如 對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。 對於含劑用藥，此組成物可爲用習知的方法調製成 的片劑或錠劑形式。 本發明之活性化合物可調製供經由注射之不經腸道 用藥，包括使用習知的點滴技術或輸注，供注射之調配 物可存在爲單位劑量之形式例如在瓿中或在多劑量之容 器中並加入防腐劑，組成物的形式可爲在油性或水性媒 劑中的懸浮液、溶液或乳液，且可含調製劑例如懸浮劑 、安定劑及/或分散劑，或者是，活性成份可爲粉狀形 式，使用前用合適的媒劑例如無菌無熱原的水再組成。 本發明之活性化合物也可調製成直腸用藥的組成物 ，例如栓劑或保留灌腸劑例如含習知的栓劑基質例如可 可奶油或其他甘油類。 對於鼻內用藥或經由吸入之用藥，本發明之活性化 合物適宜以溶液或懸浮液的形式經由病患從泵噴霧容器 擠出或用泵抽出，或以氣旋膠的形式從壓力容器或噴霧 器噴出，其中使用適當的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其他合適的氣體 ，在加壓的氣旋膠情形下，劑量單位可經由提供一個閥 使輸送計量的量而決定，加壓的容器或噴霧器中可含活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -79- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7 五、發明説明（77 ) 性化合物之溶液或懸浮液，供吸入器或吹入器使用的膠 囊或藥筒（用例如明膠製造）可以調製成含本發明之化 合物及合適的粉狀基質例如乳糖或澱粉之粉狀混合物。 供口服、不經腸道或含劑用藥至一般成人以治療上 述提到的病症（例如抑鬱症）之本發明之活性化合物的 建議劑量爲0 · 1至2 0 0毫克活性成份每單位可用藥 之劑量，例如每天1至4次。 供治療上述提到的病症（例如偏頭痛）之氣旋膠調 配物，在一般成人上較宜調製成各計量的劑量或 >噴氣 "的氣旋膠含2 0微克至1 0 0 0微克的本發明化合物 ，氣旋膠的整個單日劑量範圍在1 0 0微克至1 0毫克 ，每天可用藥數次例如2、 3、 4或8次，每次可用例 如1、2或3個劑量。 關於本發明之活性化合物作爲5 - Η T再攝取抑制 劑之用途，以攝阻林較佳，供治療患有上述病症之病人 時，這些化合物可單獨或摻混藥學上可被接受之載劑經 由前述任何一種方式用藥，且此用藥可在單一或多份劑 量下進行，更特定地說，此活性組成物可在多種不同的 劑量形式下用藥，也就是其可結合多種藥學上可被接受 之載劑而形成片劑、膠囊、錠劑、藥片、硬質糖果、粉 劑、噴霧劑、水性懸浮液、注射用溶液、酏劑、糖漿等 形式，這些載劑包括固體稀釋劑或塡充劑、無菌水性介 質及多種無毒的有機溶劑等，而且這種口服藥劑調製物 可以經由多種供此目的經常使用之試劑而適當地甜化及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -80· 491842 Α7 Β7 五、發明説明（7Q ) ίο /或矯味，一般而言，在此劑量形式中存在的式I化合 物濃度範圍爲約0·5%至約90%的總組成物重量， 也就是其量足以提供所需的單位劑量，且5 - HT再攝 取抑制劑較宜爲攝阻林在此劑量形式中存在的濃度範圍 爲約0 · 5%至約9 0%的總組成物重量，也就是其量 足以提供所需的單位劑量。 供口服、不經腸道、直腸或含劑用藥至一般成人以治療 上述提到的病症之本發明活性化合物，在組成物調製物 (含本發明之活性化合物及5 - Η T再攝取抑制劑之調 製物）的建議劑量爲約0 · 0 1毫克至約2 00 0毫克 ，較宜爲約0 · 1毫克至約2 0 0毫克的式I活性成份 每單位可用藥之劑量，例如每天1至4次。 供口服、不經腸道、或含劑用藥至一般成人以治療 上述提到的病症之組成物調製物中，5 — Η Τ再攝取抑 制劑較宜爲攝阻林之建議劑量爲約0 · 1毫克至約2 0 0 0毫克，較宜爲約1毫克至約2 0 0毫克的5 — ΗΤ 再攝取抑制劑每單位可用藥之劑量，例如每天1至4次 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 供口服、，不經腸道、或含劑用藥至一般成人以治療 上述提到的病症之組成物調製物中，攝阻林對本發明活 性化合物之較佳比例爲約0 · 0 0 0 〇 5至約 20，000，較宜爲約0 · 25至約2，000。 在一般成人中治療上述提到的病症之氣旋膠組成物 調製物中，各計量的劑量或 '噴氣〃的氣旋膠較宜調製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ：297公釐） -81 - 491842 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（79 ) 成含約0 · 0 1微克至約1 0 0微克的本發明化合物， 較宜爲約1微克至約1 0微克的此化合物，每天可用藥 數次例如2、3、4或8次，每次可用例如1、2或3 .個劑量。 在一般成人中治療上述提到的病症之氣旋膠組成物 調製物中，各計量的劑量或〜噴氣〃的氣旋膠較宜調製 成含約0 · 0 1毫克至約2 0 0 0毫克的5 — HT再攝 取抑制劑較宜爲攝阻林，較宜爲約1毫克至約2 0 0毫 克的攝阻林，每天可用藥數次例如2、 3、 4或8次， 每次可用例如1、2或3個劑量。 如同先前所述，5 — Η T再攝取抑制劑較宜爲攝阻 林，摻混式I化合物，可以很容易地作爲精神治療劑之 醫療用途，一般而言，這些含5 - ΗΤ再攝取抑制劑較 宜爲攝阻林及式.I化合物之抗抑鬱劑組成物，通常用藥 之劑量範圍爲約0 · 0 1毫克至約1 0 0毫克每公斤體 重每天之5 — Η Τ再攝取抑制劑較宜爲攝阻林，較宜爲 約0 ·1毫克至約1 0毫克每公斤體重每天之攝阻林； 約0 · 0 0 1毫克至約1 0 0毫克每公斤體重每天之式 I化合物，較宜爲約0 · 0 1毫克至約1 0毫克每公斤 體重每天之式I化合物，雖然決定於受治療者之病情及 選擇用藥之特定途徑，必需加以調整。 下列實例說明本發明化合物之製備，熔點沒有校正 ，N M R數據是以每百萬組份報告（5 )且相對於樣品 溶劑（氘氯仿，除非另外說明）之氘鎖定訊號，在室溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -82 - 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 下使用鈉D線（5 8 9毫微米）測量比旋轉，商業化供 應之試劑不再純化，T H F係指四氫呋喃，D M F係指 Ν，Ν —二甲基甲醯胺，層析係指管柱層析並使用3 2 - 6 3微米矽膠進行且在氮氣壓情形下執行（快速層析 )’室溫或環境溫度係指2 0-2 5 °C，爲了方便及使 產量最大，全部的非水性反應是在氮氣壓下執行，在減 壓下濃縮係指使用旋轉蒸發器。 實例1 3 -（4 —氯爷基）一 5 —〔2 -（4 一甲基六氫 吼哄一 1—基）一亞苄基〕一咪唑啶一2，4 一二酮 在氮氣壓下經火燄乾燥的燒瓶中，將氫化鈉（4 3 毫克，1 · 07毫莫耳，60%油分散液）用己烷淸洗 且然後加入四氫呋喃（THF) (8毫升），再加入3 —(4 一氯苄基）—咪唑啶一 2，4 一二酮（235毫 克’1 · 04毫旲耳）及2 —（4 一甲基六氫卩th哄一 1 —基）苯甲醛（209毫克，1 · 02毫莫耳），以及 2毫升的T H F，使混合物迴流過夜後，將溶劑移除並 在殘留物中加入氯化銨水溶液及碳酸氫鈉水溶液使ρ Η 爲8，然後用二氯甲烷萃取，有機萃取液用氯化鈉水溶 液淸洗、乾燥並在真空下濃縮成黃色的泡綿體，使此泡 綿體從熱醋酸乙酯：己烷中結晶而得到固體，2 4 0毫 克（5 7 % )。 熔點 185 - 187 °C，質譜：411 (Μ+1)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -83- 491842 Α7 Β7 五、發明説明（81 ) 'HNMR (CDC la) 59.45(lH，s)、 7.37 — 7.24(4H，m)、 7.16 — 7.09(2H，m)、 6.72(lH，s)、4.72(2H，s)、 3 · Ο 2 ( 4 Η，b r s )、 2 · 3 4 ( 3 H，s )， 元素分析 C22H23N 4〇2C 1·〇 · 5 Η 2 Ο 理論値：C:62.93，H:5.76， N : 1 3 · 3 4 ; 實驗値：C:63.33，H:5.58， N : 1 3 . 5 8。 下列實例除了標示之處外，是經由類似於實例1的 方法製備。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 3 — (4 —氯苯基）一 5 —〔2 —（4 一甲基六氫 D比啡—1—基）—亞爷基〕—咪_ 口定—2，4— 一酮 熔點 1 9 3 — 1 9 3 · 5 °C， 質譜·· 397 (M+1)，

元素分析CHHaiNaOsC ΙΟ · 5 C Η 3 C N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 84- 491842 A7 B7_ 五、發明説明（82 ) 理論値：C : 6 3 · 3 1，Η : 5 · 4 3， Ν : 1 5 · 1 0 ; 實驗値：C :62·93，Η:5·50， Ν : 1 5 · 1 0。 實例3 3 — (4 —氯苄基）一5 —〔2 —（4 一甲基六氫 ρ比畊一 1—基）一亞苄基〕一噻唑啶一2 ，4 —二酮鹽 酸鹽水合物’ 熔點 2 4 0 — 2 4 2 t：， 質譜：428 (M+1)， 元素分析C22H22N3〇2SC1· H C 1 · 0 . 2 5 Η 2 0 理論値：C:56.35，H:5.05， Ν ： 8 . 9 6 ； 實驗値：C : 5 6 · 1 8，Η : 5 · 0 3， Ν : 8 · 7 0。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意再填寫本頁) 實例4 4 —苄基一 2 —〔2 — (4 —甲基六氫吡畊一 1 — 基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮 熔點 1 0 6 — 1 0 8 °C， 質譜：394 (M+1)，

元素分析C23H27N3〇S 理論値：C ·· 7 0 · 2 0，Η : 6 · 9 1， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •85· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7 五、發明説明（83) N : 1 0 · 6 8 ; 實驗値：C:70.19，H:6.99， N : 1 0 · 7 2， 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 8 · 1 Ο ( 1 Η，s )、 7.64(lH，dd)、 7.53-7.26 (6H，m)、 7.08 — 6.97 (2H，m)、 4 · 8 0 ( 2 H，s )、 3.69(2H，symm)、 3 . 0 1 ( 4 H，t )、 2.88(2H，symm)、 2.63(4H，brs)、 2 · 3 8 ( 3 H，s )。 實例5 4 — (3，4 一二氯爷基）一 2 —〔2— (4 —甲 基六氫吡畊一 1 一基）一亞苄基〕—硫代嗎福啉一 3 — 酮鹽酸鹽二水合物 熔點 9 0 — 1 1 5 °C， 質譜：462 (M + 1)， 元素分析 C23H25N3〇SC12· HC1· 2 Η 2 0 理論値：C:51.64，H:5.65， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 86- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 __B7______ 五、發明説明（84 ) N ·· 7 . 8 6 ; 實驗値：C:51.83，H:5.76， N : 7 · 6 4 〇 實例6 5 — [ 2 — (4 —甲基六氫D比卩井一 1—基）—亞爷 基〕一噻唑啶—2，4 —二酮半水合物 黃色固體，熔點105 t：， 質譜：·304 (M+1)， 元素分析 ChHhNsOSS· 0 . 5 Η 2 0 理論値·· C : 5 7 · 6 7，Η : 5 · 8 1， Ν : 1 3 · 4 5 ; 實驗値：C:57.81，H:6.48， N : 1 3 · 2 0， 1 H NMR (CDC13，400ΜΗζ)δ 8.05(lH，s)、7.68(lH，d)、 7 · 3 6 ( 1 H，d t )、 7.12- 7.03 (2H，m)、 3 · 1 2 — 3 · 0 2 ( 5 H，m )、 2.71 (4H，brs)、 2 · 4 1 ( 3 H，s )。 實例7 3 — (4 —氯苯基）一 5 —〔2 —（4 —甲基六氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -87- 491842 A7 B7 五、發明説明（85 吡畊一 1 一基）一亞苄基〕一噻唑啶一 2 酮鹽

酸鹽半水合物 在氮氣壓下經火燄乾燥的燒瓶中，將3—（4一氯 苄基）一噻唑啶—2，4 —二酮（158毫克， 0 · 694毫莫耳）、2 —（4 一甲基六氫吡明：一 1 一 基）苯甲醛（142毫克，0 · 694毫莫耳）及醋酸 鈉（171毫克，2 · 08毫莫耳）在1毫升冰醋酸之 混合物，加熱至迴流歷時約6小時後冷卻至室溫，加入 飽和的碳酸鈉（Na2C〇3)水溶液使pH爲約1 〇， 然後用二氯甲烷萃取混合物數次，有機層用鹽水、飽和 的氯化鈉淸洗、乾燥並濃縮成黃褐色的固體，使其從醋 酸乙酯再結晶。 熔點 1 8 7 — 1 8 9 t：， 元素分析C21H2〇N3〇2C 1 S 請 先 閱 讀、 背 'έ 之 注· 意 再 填 寫 本 頁 訂

理論値：C N 實驗値：C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60·94，Η:4·87， 10.15； 60·57，Η:4·95， Ν : 1 0 · 0 0。 • 上述化合物（5 6毫克）用飽含氫氯酸氣體之乙醚 處理並使產物從熱乙醇中再結晶而產生3-（4-氯苯 基） 一〔2 —（4 一甲基六氫吡哄一 1 一基）一亞 苄基〕一噻唑啶一 2，4 一二酮半水合物之固體，5 4 毫克，熔點254 — 258 °C。 元素分析 CsiHuNsOsC 1 S· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -88- 491842 A7 B7 五、發明説明（86 ) H C 1 · 0 · 5 Η 2 〇 理論値：C:54.90，H:4.83， N ·· 9 · 1 5 ; 實驗値：C:55.07，H:5.01， N : 8 · 7 8， 1 H NMR (DMS0-de)6 1 Ο · 8 4 ( 1 Η，b r s )、 7 · 6 0 ( 2 H，d )、 7 · 5 2 — 7 · 4 5 ( 4 H，m )、 7 · 2 4 ( 2 H，t )、 3.5 3 — 3.05 (8H，m)、 2 · 8 0 ( 3 H，s )。 下列實例除了標示之處外，是經由類似於實例7的 方法製備。 實例8 3 — (4 —〔三氟甲基〕一苯基）一 5 —〔2 —( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一甲基六氫吡哄—1 一基）一亞苄基〕一噻唑啶一 2 ，4-二酮鹽酸鹽二水合物 熔點 1 5 9 — 1 7 7 °C， 質譜：448 (M+1)， 兀素分析C22H2〇N3〇2S F 3· H C 1 · 2 Η 2 〇 理論値：C:50.82，H:4.85， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 B7 五、發明説明（87) N : 8 · 0 8 ; 實驗値：C:51.04，H:4.66， N : 8 · 0 1。 實例9 2 —〔2 — (4 —甲基六氫吡哄一1—基）一亞苄 基〕—4 — (4 —三氟甲基苯基）硫代嗎福啉一 3 —嗣 鹽酸鹽三水合物 熔點 Γ 2 8 — 1 3 4 °C， 質譜：448 (M+1)， 1 H NMR (DMS〇—d6，400ΜΗζ)δ 10.66(lH，brs)、 7.79(lH，s)、7.76(2H，d)、 7.66(lH，d)、7.61(2H，d)、 7 · 3 4 ( 1 H，t )、 7.15-7.10(2H，m)、 4 · 1 4 ( 2 H，m )、 3.4 3 (2H，brs)、 3 . 2 2 ( 2 H，m )、 3.21- 3.00(6H，m)、 2 · 7 8 ( 3 H，s )。 實例1 0 2 —〔2 — (4 —甲基六氫吡哄一1—基）一亞苄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先Μ.讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -90- 491842 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) 基]一硫代嗎福啉一 3 —酮 在氮氣壓下將氫化鈉（930毫克，23 · 3毫莫 耳，6 0 %油分散液）用己烷淸洗且然後懸浮在1 0 0 毫升無水四氫呋喃中，加入硫代嗎福啉一 3 —酮（ 1 · 0克，8 · 55毫莫耳）並立即加入2 —（4 一甲 基六氫π比啡一 1 一基）苯甲醒（1 · 58克，7 · 75 毫莫耳），然後加熱使反應迴流過夜，冷卻至室溫並在 真空下濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷中並用氯化銨（ N Η 4 C 1 )水溶液及飽和的鹽水淸洗，然後用 MgS〇4乾燥，用快速層析純化後得到2—{羥基一 〔2 — (4 —甲基六氫吡哄一1—基）一苯基〕一甲基 } 一硫代嗎福啉一 3 —酮之白色固體，熔點1 3 7 — 139°C，質譜：322(M+1)。 將190毫克（0 · 6毫莫耳）前述中間物在25 毫升甲苯之混合物用135毫克（0 · 71毫莫耳）對 甲苯磺酸處理並用Dean-Stark冷凝器收集共沸的水而迴 流過夜，冷卻後，將溶劑去除並將殘留物溶解在二氯甲 烷中，用飽和的碳酸鈉（N a 2 C 0 3 )水溶液及飽和的 鹽水淸洗 ，用硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮成黃褐色的泡綿體，使 此自由態的鹼從醋酸乙酯/己烷中結晶而得到結晶態的 固體。 熔點 133 — 135 °C， 質譜：304 (M+1)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -91 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 _____B7_____ 五、發明説明（89 )

元素分柝C16H21N3〇S 理論値：C:63.34，H:6.98， N : 1 3 · 8 5 ; 實驗値：C : 6 3 · 1 7，Η : 7 · 1 2， Ν : 1 3 · 6 7。 下列實例除了標示之處外，是經由類似於實例1 0 的方法製備。 實例1 1 · 4 — (3，4 —二氯苯基）—2 -〔2 - 氣 ~~6 — (4 一甲基六氫吡畊—1 —基）一亞苄基〕-硫代嗎福 啉一 3 —酮 熔點 1 4 6 — 1 4 7 °C， 質譜：4 66 (M+1)、468。 實例1 2 4 — (3 ，4 —二氯苯基）一2 —〔2 — (4 —甲 基六氫吡畊一 1 一基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -

1L 熔點1 6 9 — 1 7 1 °C (分解）， 質譜：432 (M+1)、434、436。 實例1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 491842 Α7 Β7 五、發明説明（9〇 ) 2 — 〔2 ，4 —二溴一6 — (4 —甲基六氫吡哄一 1—基）一亞苄基〕—4 一（3，4 —二氯苯基）一硫 代嗎福啉一 3 —酮 熔點 1 6 6 — 1 6 8 °C， 質譜：6 0 7 (M+1)， 元素分析C22H21N3〇SB r2 理論値：C:43.59，H:3.49， Ν : 6 · 9 3 ; 實驗値：C:43.56，H:3.25， Ν ·· 6 · 8 9 〇 實例1 4 4 一 （3 ，4 —二氯苯基）一2 —〔2 — (4 —甲 基六氫吡哄一 1 一基）一亞苄基〕一硫代嗎福啉—3 — 亂 熔點 1 7 1 — 1 7 3 °C， 質譜：448 (M+1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用在乙醚中的1.0莫耳濃度HC1轉化成鹽酸鹽 ，從異丙醇再結晶後得到黃色的固體。 熔點 1 5 5 — 1 5 7 °C， 元素分析C22H23N3OSCl2·HCl· 1 . 5 Η 2 0 理論値：C : 5 1 · 6 2，Η ·· 5 · 3 2， Ν : 8 · 2 1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -93- 491842 A7 B7 五、發明説明（91 ) 實驗値·· C ·· 5 1 · 8 1，Η ·· 5 · 0 2， Ν : 8 · 4 5 〇 .實例1 5 4 一（3，4 —二氯苯基）—2 —「2 — 基六氤吡哄一 1 一基）一苄基〕一硫代嗎福啉一 鹽酸鹽三水合物 將 4 一（3，4 一二氯苯基）一 2 -〔2 -（4 一 甲基六氫吡‘哄一 1 一基）_亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 一酮（201毫克，0 · 5毫莫耳）在3毫升無水甲醇 之稠漿加入在THF中的碘化釤（Sml2) (15毫 升 0 · 1 莫耳濃度）（Aldrich Chemical Co. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Milwaukee, WI)，並在室溫及氮氣壓下攪拌過夜，再加 入5毫升的S m I 2溶液，再經1小時後，在真空下將 溶劑去除並用醋酸乙酯/甲醇快速層析殘留物，將產物 之自由態鹼溶離出來，使用在乙醚中的1·0莫耳濃度 HC 1製備鹽酸鹽，根據步驟A (0 — 25°C反應溫度 ，1 4 0小時反應時間），使吡咯啶（〇 · 3 5毫莫耳 )與2 —〔（· 5 —氯一 1得到淡褐色的固體。 熔點1 0 5 — 1 1 0 °C (泡綿體）， 元素分析 C22H25N3〇SC 12· HC 1 · 3 Η 2 0 理論値：C:48.85，H:5.96， N : 7 · 7 7 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94- 491842 A7 B7 五 、發明説明（9: 2 値 驗 實 δ 例 基 c N Μ Η 5 Η R Μ Ν Η M o o 7 6 0 1 o o 0 17

c D Ζ 2 I 基 甲 基 苄 亞 鹼 態 由 0 m Η

Η 4 Η 2 、 2 D 7 s 〇 ( ) ( d ( r ) 3 t 6 d 5 b s 1 ， 00 ， ， ， • Η · Η · Η H \)y 6 \ly mlm m Η (請先閱讀背面之注意再填寫本頁)

m H 畊 ntt 氫 六 基 甲 物 7k 驗 酸 鹽 嗣 I 3 I 啉 福 嗎 代 硫 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氮氣壓下將氫化鈉（49毫克，1 . 24毫莫耳 ’ 6 0 %油分散液）用己烷淸洗且然後懸浮在6毫升無 水四氫呋喃中，冷卻至〇 °C後，加入2 —〔 2 —（ 4 — 甲基六氫吡哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 — 酮（250毫克，0 · 825毫莫耳）並使混合物攪拌 3 0分鐘，在所得的溶液中加入甲基碘（6 2微升， 〇 · 99毫莫耳），15分鐘後再度加入10微升的甲 基碘，經3 0分鐘後，在真空下將溶劑去除，將殘留物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491842 A7 __B7 _ 五、發明説明（93 ) 溶解在二氯甲烷中並用氯化銨水溶液及鹽水淸洗，乾燥 後，在真空下將溶劑去除，用快速層析純化殘留物，根 據實例1 5的揭示將自由態的鹼轉化成淡黃色固體之標 題化合物。 熔點 236 — 238 °C， 質譜：318 (M + 1)， 1 H NMR (DMSO - d6 + D2〇，400MHz )δ7 · 70 (1H，s)、 7.4 8(lH，d)、7.30(lH，t)、 7.11 - 7.04(2H，m)、 3.69 (2H，brs)、 3.55 - 3.30(2H，bi*s)、 3.29-3.02(4H，m)、 2 · 9 7 ( 3 H，s )、 2.90(4H，brs)、 2 · 7 9 ( 3 H，s )， 元素分析ChHssNsOS· HC1· 0 . 5 H 2 0 理論値：C:56.26，Η:6·94， N ： 1 1 . 5 8 ； 實驗値：C:56.22，H:7.11， N : 1 1 · 3 7。 實例1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意再填寫本頁)

、1T -96- 491842 附件2 :第86H4090號專利申請案中文說明書修正

)一基-亞；基）一硫代嗎琳一 3 - , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣壓下將4 — (3，4 一二氯苯基）一2 —〔2 一（4 一甲基六氫吼哄一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉 一 3 -酮（3 3 8毫克，0 · 7 5 6晕莫耳）在9毫升無 水1，2 —二氯乙烷之混合物，用氯甲酸α 一氯乙酯（ 98微升’ 0 · 907毫莫耳）處理並迴流過夜，然後在 真空下將溶劑去除，加入1 〇毫升甲醇並迴流3 〇分鐘， 將溶劑去除後，用二氯甲烷萃取殘留物，用飽和的碳酸鈉 (N a 2 C〇3 )水溶液及飽和的鹽水淸洗，用硫酸鎂乾 燥後，濃縮成泡綿體，用三乙胺/甲醇/醋酸乙酯（1: 2 : 9 7 )進行快速層析後得到純化的自由態鹼之標題化 合物。 熔點 1 9 8 — 2 0 0 °C， 質譜：434 (M+1)、436， 元素分析C21H21N3〇SC12 理論値：C:58.07，H:4.87， N : 9 . 6 7 ; 實驗値·· C ·· 5 7 · 9 3，Η : 4 · 7 1 ’ Ν ·· 9 · 4 3 0 使用在CH3〇H中的1·0莫耳濃度HC1轉化成 鹽酸鹽，隨後從異丙醇中再結晶，得到結晶態的固體’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） .MW!-----|丨 1 二： ^53 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -97- 491842 A7 B7 五、發明説明（95 ) 熔點 1 5 4 - 1 5 5 °C。 製備1 . - 2 — (4 一甲基六氫卩比卩井一 1 一基）—苯甲醛 使用 W. Nijhuis et al·, Synthesis.641 -645 (1987)或 J· Watthey et al·，Journal of Medicinal Chemistry. 2旦，1 1 1 6-1 1 22 (1 983)的方法製備此化合物 ο 相同於2 —（4 一甲基六氫D比啡一1 一基）一苯甲 醛之製法，製備下列之類似物： 4，6 —二溴一 2 —（4 —甲基六氫吡哄一 1 一基 )—苯甲醛 產率7 2%，熔點92 — 93 °C，質譜：362， 1 H NMR(CDC13>250MHz)5 10.12(1H，s)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.44(lH，d)、7.16(lH，d)、 3.1〇(4H，brs)、 2 · 6 1 ( 4 H，s )、 2 · 3 6 ( 3 H，s )。 一 i 一氟一 2 — (4 —甲基六氫D比哄一 1—基）—苯 甲醛 產率69%，淡棕色油，質譜：223 (M+1)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -98 - 491842 A7 B7 五、發明説明（96 ) 1 H NMR (CDC13，250ΜΗζ)δ 1 Ο . 2 7 ( 1 Η，s )、 " 7 · 4 5 ( 1 Η，m )、 7.86(1 Η，d)、 6.75(lH，dd)、 3.14(4H，t)、2.62( 4H，t)、 2.37 ( 3 H， s )。 製備2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，4 一二溴—6 —氟一苯甲醛 在配備添加漏斗及機械攪拌器且經火燄乾燥的 250毫升圓底燒瓶中，將二異丙胺（4 . 82毫升， 34.66毫莫耳）在100毫升無水THF的混合物 冷卻至一7 8 °C並逐滴加入在THF中的2 · 5當量濃 度正丁基鋰（13 .86毫升，34 .66毫莫耳）， 攪拌10分鐘後，逐滴加入3，5 —二溴一 1 一氟苯（ 8 · 0克，31 · 51毫莫耳）在16毫升丁 HF的混 合物，並持續攪拌3 0分鐘，然後逐滴加入N，N —二 甲基甲醯胺（DMF) (2 .68毫升，34 . 66毫 莫耳）並在一 7 8 °C下持續再攪拌1 0分鐘，用飽和的 氯化銨水溶液使反應停止，在旋轉蒸發器中將溶劑去除 ，將殘留物溶解在乙醚中，用飽和的鹽水淸洗並經由硫 酸鈣乾燥，過濾並濃縮成油，7 · 3 6克，用醋酸乙酯 一己烷（1 : 9 9 )以快速層析純化，得到白色固體之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -99- 84 1X 49 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7_五、發明説明（97 ) 標題化合物。 熔點 5 7 — 5 8 °C， 質譜：281( M + 1)、283， 1 H NMR (CDC1、，400ΜΗζ)δ 10.29(lH，s)、7.66(lH，t) 、 7.33(lH，dd)， 元素分析C7H3B r 2FO 理論値：C : 2 9 · 8 2 ’ Η : 1 · Ο 7 ; 實驗値：C : 3 1 · 2 5，Η : 1 · Ο 3。 製備3 3 -（4 一氯苄基）一咪唑啶一 2，4 一二酮 在氮氣壓下，於配備機械攪拌器且經火燄乾燥的燒 瓶中，將咪唑陡—2，4 一二酮之鉀鹽（1 · 382克 ，10毫莫耳）及4-氯苄基溴（2 · 055克’ 10 毫莫耳）摻混1 5毫升的無水Ν，Ν -二甲基甲胺（ DMF)並加熱至1 7 0 — 1 7 5 °C歷時5小時’然後 將反應冷卻至室溫並倒入5 0毫升水中而產生蠛狀的白 色沈澱物，從醋酸乙酯：己烷中再結晶而得到白色結晶 態固體之標題化合物，0 · 775克（34 · 5%) ° 熔點 162 — 163.5 °C (分解）’ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.17(lH，s)、7.34(4H’q)、 4.51(2 H，s)、3.98(2H’s)、 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ^ 訂 線 — f - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -100- 491842 A7 _______^B7___^_ 五、發明説明（％ ) 3.35(H〇D，s)。 在相同的方式下，將噻唑啶一 2，4 一二酮之鉀鹽 (1 · 0克，6 · 45毫莫耳）轉化成3 -（4 一氯苄 基）一噻唑啶一 2，4 一二酮，〇 · 97克（62%) 0 1 H NMR (CDC 13> 25〇ΜΗζ)δ 7.32(4H，symm)、 4.73(2H，s)、3.95(2H，s)。 製備4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一（ 3，4 一二氯苄基）一硫代噍福啉一 3 —酮 在氮氣壓下經火燄乾燥的燒瓶中，將氫化鈉（7 2 毫克，1 · 79毫莫耳，60%油分散液）用己烷淸洗 且然後加入6毫.升無水DMF並冷卻至〇°C，一次整份 加入硫代嗎福啉一 3 —酮（2 0 0毫克，1 · 7 1毫莫 耳）並攪拌，停止釋出氣體後（約3 0分鐘），加入4 —碘一 1，2 —二氯苯（700毫克，2 . 56毫莫耳 )，經5分鐘後加入溴化銅（I ) ( 4 9 0毫克，3 · 4 2毫莫耳），在7 5 °C下加熱過夜後，使混合物分佈 在醋酸乙酯及1當量濃度氯化鋰中，經由矽藻土過濾並 與淸洗矽藻土濾塊之額外醋酸乙酯混合，有機層再用i 當量濃度氯化鋰、鹽水（飽和的食鹽水）淸洗並經由硫 酸鈣（C a S〇4 )乾燥，在真空下濃縮後得到3 6 3 毫克淡棕色油，快速層析（3 0 - 5 0%在己烷中的醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~~' " -~ -101 - 491842 A7 B7、 五、發明説明（Qn ) 99 v 酸乙酯）後得到白色固體，108毫克。 1 H NMR(CDCl3»400MHz)5 7.44(lH，d)、7.37(lH，s)、 7 · 1 2 ( 1 Η，d d )、 3 · 9 3 ( 2 H，t )、 3.43(2H，s)、3.01(2H，t)。 製備5 4 i( 4 一三氩甲基苯基）一硫代嗎福啉一 3 —酮 將硫代嗎福啉一 3 —酮（5 0 0毫克，4 · 2 7毫 旲耳）、4 一三氟甲基一 1 一碗苯（1 · 2 5毫升， 8 · 5毫莫耳）及銅金屬（814毫克，12 · 8毫莫 耳）的混合物放在密封的玻璃管內並在1 8 5 — 2 0 0' °C下加熱1 8小時，然後經由快速層析法純化殘留物， 得到2 6 0毫克白色固體之標題化合物。 熔點 85 — 87 °C，質譜 262 (M+1)， iHNMRCCDClsMOOMHz” 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背¾之注意事項再填寫本頁) 7 · 6 2 ( 2 Η，d )、 7.37(2H，d)、3.97(2H，t)、 3.43(2H，s)、3.01(2H，t)。 在相同的方式下，用青銅（AldrichChemical Co.， Milwaukee, WI )並在圓底燒瓶中在1 7 0 °C的氮氣壓下 加熱製備4 一（3，4 一二氯苯基）一硫代嗎福啉—3 —酮I，分離產率爲37-46%，熔點79 — 8〇°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -102- 491842 A7 B7 五、發明説明（）. 100; 加熱製備4 一（ 3，4 一二氯苯基）一硫代嗎福啉一 3 一酮，分離產率爲37 — 46%，熔點79 — 80。〇。 製備6 1二J基一硫代嗎福啉一 3 —酮 在氮氣壓下經火燄乾燥的燒瓶中，將氫化鈉（ 4 · 65克，〇 · 105莫耳，54%油分散液）添加 至1 5 0毫升無水二甲基甲醯胺（D M F )中，將懸浮 液冷卻至〇 °C，一次整份加入硫代嗎福啉一 3 —酮（ 1 1 · 7克，〇 · 1莫耳）並攪拌歷時30分鐘，停止 釋出氣體後（約3 0分鐘），加入在DMF (5 0毫升 )中的苄基氯（12 · 1克，0 · 105莫耳）並持續 在室溫下攪拌過夜，使反應溫熱至8 0°C歷時1 5分鐘 後冷卻，加入水.（2 5 0毫升）並用氯仿萃取混合物， 乾燥（Mg S〇4)並在真空下濃縮後得到油，用乙醚 (E t 2〇）碾製此油並用乾冰冷卻後得到產物， 12 · 75克之固體，熔點60 — 62 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 使5克從1 0 〇毫升乙醚中再結晶後得到3 · 5克 的純產物，熔點62 — 63 °C，且第二次產物〇 · 了5 克之熔點爲6 2 — 6 3 °C。 在相同的方式下，從3 ’ 4 -二氯苄基溴及硫代嗎 福啉一 3 —酮製備8 9%產率之4 一（3 ’ 4 一二氯苄 基）一硫代嗎福啉一 3 —酮的白色固體。 熔點 8 6 — 8 7 °C ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x 297公釐） -103- 491842 A7 B7 五、發明説明（1〇1) 7.10(lH，dd)、 4 · 5 6 ( 2 Η，s )、 3.5 5 — 3·51(2Η’ιη)、 3 · 3 7 ( 2 Η，s )、 2·81 — 2·76(2Η’πι)。 (請先閲讀背面之注立思事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） -104-

Claims (1)

1. 491842 公告本 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 補无 附件 第861 14090號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年3月修正 種下式之化合物

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1爲敘述於下的式G1之基團

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a爲0至8 ; 各R 1 3獨立地分別爲從G 1的六氫吡啡環之環碳原子 分別至含可鍵結位置之G 1的六氫吡啡環之相p或另一環碳 原子或環氮原子，或至含可鍵結位置之R6的環碳原子之（ Ci — C4)烷基或（Ci— C4)亞甲基橋； X爲氫或鹵素， · Y爲未經取代或經取代之C i - 4雜烷基橋，其與 I紙張>^1逋用巾關家揉準（CNS ) ( 21GX 297公羡） —^1 ： 491842 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍 ~ ~ 和其連接之原子形成五或六員含2個雜原子的雜環，該雜 環選自1 ，3 —噻哩碇—2，4 —二酮—5 —基、Γ, 3 一咪唑卩疋—2，4 —二酮〜5 一基、嗎啉—3 —基或硫代 嗎啉—3 —酮—2 —基； R 2爲氫； R爲—（CH2)mB.，其中111爲〇、工、2或3 ，且B爲氫、本基（其係未經取代或經選自鹵素^ i _ 6烷 基或三氟甲基之一或多個取代基取代）； R6爲氫或C 1 — 4院基； 虛線表示一鍵結或不存在； 及其藥學上可被接受之鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r 1爲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫)

   G1 R6爲甲基且R2爲氫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ與和其 連接之原子形成視需要經取代且選自1 ，3 -噻唑啶- 2 ，4 —二酮—5 —基、1，3 —咪.哩啶—2，4 —二酮— 5 -基、硫代嗎福啉一 3〜酮一 2 —基或嗎福啉—3 -酮 一2-基之5至7員雜環。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Y與和其 連接之原子形成硫代嗎福琳- 3 -酮- 2 -基。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " 491842 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3爲視 需要經取代之苯基或-（C Η 2 ) -視需要經取代之苯基 〇 6 .如申請專利fe圍第2項之化合物，其中r 3爲視 需要經取代之苯基或-（C Η 2 ) -視需要經取代之苯基 〇 7 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 3爲視 需要經取代之苯基或-（C Η 2 )-視需要經取代之苯基 〇 8 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R 3爲視需 要經取代之苯基或-（C Η 2 ) -視需要經取代之苯基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自包括： 3— (4 —氯爷基）—5 —〔2 — (4 -甲基六氫哦 畊一 1 一基）亞苄基〕—咪唑啶—2，4 —二酮； 3 — (4 —氯苯基）—5 — 〔2 - （4 一甲基六氫吡 哄一 1—基）亞苄基〕一咪唑啶一 2，4 —二酮； .. 3 - （4 —氯苄基）—5 —〔2 — (4 —甲基六氫吡 啡—1 —基）亞苄基〕—噻唑啶—2，4 —二酮； 4 —苄基—2 -〔2 — (4 —甲基六氫啤畊一 1 一基 )亞苄基〕—硫代嗎福啉一 3 —酮； 4— (3 ，4 —二氯苄基）—2 — 〔2 — （4 —甲基 六氫吼哄—1 —基）亞爷基〕—硫代嗎福啉一 3」酮， 3 - （ 4 —氯苯基）—5 — 〔2— (4 -甲基六氫吼 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -3 - --^------•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491842 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 啡—1—基）亞苄基〕—噻唑啶—2，4 —二酮； • 3 — (4 —三氟甲基苯基）—5 -〔2 — (4 —甲基 六氫吡畊—1—基）亞苄基〕—噻唑啶—2，4 —二酮； 2 —〔2 -（4 —甲基六氫吡啡—1—基）亞苄基〕 一 4 一（4 一三氯甲基苯基）一硫代嗎福琳一 3 -嗣； 2 —〔2 -（4 —甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕 一硫代嗎福琳一 3 -嗣， 4 — (3，4 —二氯苯基）—2 —〔2 —赢—6 —( 4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 —〔2 — (4 — 甲基 六氫吼哄一 1 一基）亞苄基h -嗎福啉一 3 -酮； 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 -〔2 — (4 —甲基 六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 一（3，4 一二氯苯基）—2 —〔2 — (4 —甲基 六氫吡畊一 1 一基）苄基〕一硫代嗎福啉一 3 一酮； 4 —甲基—2 —〔2 — (4 —甲基六氫吡啡一 1—基 )亞爷基〕—硫代嗎福琳一 3 -嗣，及 4 一（3，4 —二氯苯基）—2 -（2 —六氫吡哄— 1 一基亞苄基）一硫代嗎福啉—3 -酮’ . 及此類化合物之藥學上可被接受之鹽類。 10. —'種下式之化合物’ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - -------------變------>、玎----.I—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 x爲氫或鹵素； Y爲未經取代或經取代之c i - 4雜烷基橋，其與 和其連接之原子形成五或六員含2個雜原子的雜環，該雜 環選自1 ，3 -噻唑啶—2，4 一二酮—5 —基、1 ，3 一咪唑啶一 2，4 一二酮—5 一基、嗎啉一 3 一基或硫代 碼啉一 3 -酮一 2 -基； R 2爲氫； R 3爲一 （C H 2 ) m B ，其中m爲〇、工、2或3 ，且B爲氫、苯基（其係未經取代或經選自鹵素、（：1 - 6 烷基或三氟甲基之一或多個取代基取代）； R 6爲氫或C 1 - 4烷基；及 虛線表示一鍵結或不存在。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4現格（21 Οχ 297公釐） -5 - 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中該化 合物係選自包括： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —苄基一 2 - [羥基一 〔2 — (4 —甲基六氫吡啡 一 1 一基）一苯基〕甲基丨一硫代嗎福啉—3 -酮； 4 一（ 3 ，4 一二氯苯基）—2 -丨羥基一〔2 -（ 4 一甲基六氫吡啡一 1 一基）一苯基〕一甲基丨一嗎福啉 一 3 —酮； 2 —丨羥基一〔2 —（ 4 一甲基六氫吡畊—1 —基） 一苯基〕甲基丨一 4 一 （4 一二截甲基苯基）一硫代嗎福 啉—'3 —酮； 2 — ·[羥基一〔2 -（ 4 —甲基六氫吡啡一 1 一基） 一苯基〕甲基丨一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 — (. 3 ，4 —二氯苯基）—2 — I. 〔2 —氟—6 — (4 一甲基六氫吡畊—1 —基）—苯基〕—羥甲基丨—硫 代嗎福啉一 3 -酮； 4 — (3 ，4 —二氯苯基）—2 —丨羥基—〔2 —( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 —甲基六氫吡哄一 1 一基）—苯基〕一甲基丨一硫代嗎 福啉—3 -酮； 2 — { 〔2 ，4 一 —漠—6 -（4 一甲基六氣吼啡— 1 一基）一苯基〕—羥甲基丨一 4— (3 ，4 一二氯苯基 )—硫代嗎福琳—3 —嗣； 4 — (3 ，4 — 一氯苯基）一 2 — ·[經基—〔2 -（ 4 一甲基六氫吡啡—1 一基）一苯基〕一甲基]··—硫代嗎 福啉一 3 -酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 一苄基一 2 - 〔2 - （4 一甲基六氫吡啡—1 一基 )亞爷基〕一 1 ，1 一一氧代硫代嗎福琳—3 -酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4— (3 ，4 — 一氯苯基）—2 —〔3 —氟—2 —( 4 -甲基六氫吡畊一 1 —基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 一酮； 4一 （3 ，4一 一 氯苯基）一 2 —〔5 —氟—2 -（ 4 -甲基六氫吡啡一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉- 3 —酮； 4 一 （3 ，4 —二氯苯基）一 2 — 〔2 — （4 一甲基 六氫吡啡—1 一基）一 5 —三氟甲基一亞苄基〕一硫代嗎 福啉一 3 -酮； 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 — { 2 —〔4 — (2 -甲氧乙基）六氯哦哄- 1 -基〕亞卡基） 一硫代嗎福啉 —3 —酮； 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 —〔2 — (4 —異丙 基六氫吡啡一 1 —基）亞苄基〕—硫代嗎福啉一 3 -酮； 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 - 〔2 — (4 —乙基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 一 （4 —氯苯基）—2 -〔2 — (4 —甲基六氣1:1比D并— 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉—3.—酮； . 4 一 （3 -氯苯基）—2 —〔2 — (4 -甲基六氫吡 哄一 1 一基）亞玉基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 2 - 〔2 —氯一 6 — (4 -甲基六氨α比啡—1 一基） 亞爷基〕—4 一 （3 ，4 一二氯苯基）一硫代嗎福啉一 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Γ7Ί ： 491842 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 一酮； 4 — (3 ，4 —二氯苯基）—2 - 〔2 - （4 一甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六氫吡哄一 1 一基）一 4 —三氟甲基—亞苄基〕一硫代嗎 福啉一 3 —酮； 4 — C 3 ，4 —二氯苯基）—2 — 〔 2 — (4 —甲基 六氫吡啡一 1 —基）亞苄基〕—1 一氧代—硫代嗎福啉-3 —酮； 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 — (5 —氟一 2 —六 氫吡啡一 1 一基亞苄基）一硫代嗎福啉—3 -酮； 4 — (3 ，4 一二氯苯基）—2 —〔3 ，6 — 一氟— 2 — ( 4 —:甲基六氫吡畊—1 —基）亞苄基〕—硫代嗎福 琳一 3 —酮； 4— ( 3 ，4 —二氯苯基）—2 —〔 2 — ( 3 ，5 — 二甲基六氫吡畊一 1 —基）亞苄基〕一硫代嗎福啉—3 -酮； 4 一苯基—2 —〔2 —（3 ，4 ，5 —三甲基六氫吡 哄一 1 一基）亞爷基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — 〔5 —氟一2 — （4 一甲基六氣1:1比啡一1—基） 亞苄基〕一 4 一苯基一硫代嗎福啉一 3 —酮； 4 —苯並〔1 ，3〕一 啤茂—.5 - 基—2. —〔2 —( 3 ，5 -二曱基六氫吡啡一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福 啉—3 —酮； 2 - 〔2 -（4 —第三丁基六氫吡畊一 1 一·基）亞苄 基〕一 4 — ( 3 ，4 一二氯苯基）—硫代嗎福啉一 3 -酮 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 - （.3 ，4 一一氛苯基）一 5 — 〔2 - （4 —甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一噻唑啶—4 一酮； 3 -〔4 — (3 ，4 一 氯苯基）一 3 —氧代一硫代 亞嗎福啉一 2 —基甲基〕一6 —二甲胺基一2 - （4 一甲 基六氫吡畊—1 —基）苄賸； 5 - 〔2 — (4 —甲基六氫吡畊—1—基）亞苄基〕 —2 —苯基噻α坐陡一 4 一酮； 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 —〔2 — (3 ，4， 5 -三甲基六氫吡啡一 1 一基）亞苄基〕-硫代嗎福啉-3 -酮； 4— (3 ，4 一二氯苯基）—2 — 〔5 -甲基—2 - (4 一甲基六氫吡畊一 1 -基）亞苄基〕一硫代嗎福啉-3 —酮； 2 — 〔4 —氯—2 — (4 —甲基六氣吼哄—1 一基） 亞苄基〕—4 一（ 3，4 一二氯苯基）一硫代嗎福啉—3 -酮； · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 — (3 ，4 —二集苯基）—2 —〔2 — (3 ，5 — 二甲基六氫吡啡—1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉—3 -酮； . _ 4 — (2 ，4 —二氟苯基）—2 —〔 2 — C 3 ，5 — 二甲基六氫吡啡一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉—3 -酮； · 2 — 〔4 一溴—2 — (4 -甲基六氫吡啡一 1 一基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -9 - 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 亞苄基〕一 4 一（ 3 ，4 —二氯苯基）一硫代嗎福啉一 3 —酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一 （3 ，4 一二氯苯基）一 2 — 〔2 — （1—甲基 吡咯啶一 2 -基甲氧基）亞苄基〕-硫代嗎福啉- 3 -酮 4 — (3 ，5 —二氯苯基）—2 —〔2 — (3 ，5 — 二甲基六氫吡畊- 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 — (3 ，4 — —苯基）—2 —〔2 — (3 ，4， 5 -三甲基六氫吡啡一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉-3 —酮； 4— (3 ，4 一一氯苯基）—2 -〔2 —(八氫吼^定 並〔1 ，2 - a〕吡畊一 2 -基）亞苄基〕—硫代嗎福啉 —3 -酮； 2 — 〔2 -（4 一環丙基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基 〕—4 一吡啶一 3 —基一硫代嗎福啉—3 -酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — 〔2 -（4 —環丙基六氫吡畊—1—基）亞苄基 〕一 4 — ( 3，4 —二氟苯基）一硫代嗎福啉一 3 —酮； ’ 2 - 〔 2 -（ 4 一環丙基六氫吡畊一 1 —基）亞苄基 〕一 4— (3，5 —二氯苯基）—硫·代嗎福啉^ 3 -酮； 4 一 （3 ，4 ——氟苯基）—2 -〔2 — (2 ，5 — 二甲基六氫吡啡- 1 一基）亞苄基〕—硫代嗎福啉一 3 — 酮； · 4— (3 ，5 —二氯苯基）—2 —〔2 — (2 ，5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) :1〇 - ： 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基六氫吡哄一 1 -基）亞苄基〕一硫代嗎 福啉 酮； 4 (3 ，4 一二氯苯基）一 2 -〔2 基吡咯啶一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 4 一（3 ，4 一二氟苯基）一 2 —〔2 - 二甲基六氫吡啡一 1 一基）亞苄基〕一硫 5 代 4 4 —環 3 —酮 2 苄基〕 4 5 一苯並〔1 ，3〕二腭茂—5一基一 2 丙基六氫吡啡一 1 一基）亞苄基〕一硫 j 一〔2 — ( 3，5 -二甲基六氫CI比畊一 一 4 一（ 4 —氟苯基）一硫代嗎福啉一 3 一苯並〔1 ，3〕二噚茂—5 —基一 2 一二甲基六氫吡畊一1一基）亞苄基〕 代 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啉—32 ;基〕 4 六氫口比 4 胺基吡 4(1 3 — 一酮 一〔 一 4 —( 畊一 -( 咯啶 3 一甲胺酮； 2,4, 嗎福啉一〔2 -（ 嗎福啉一一基）亞 酮；〔2 -（ 硫代嗎福 一基）亞 (請先閱讀背面之注意事項-S-填寫本貫) ，4 酮； 2 一 （3 ，5 -二甲基六氫吡畊一 一苯基一硫代嗎福啉一 3 一酮； 3，4 一二氯苯基）一2 一〔2 一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉一 3 3 ，4 一二氯苯基）—.2 一〔 2 一 —1 —基）亞苄基〕—硫代嗎福啉一 3 ，4 —二氯苯基）—2 -〔2 — 〕二吖庚因一 1 一基）亞苄基〕— 4 一 酮； 甲基 3 -二甲 -嗣； 4 —甲基 (3 ( 硫代嗎福啉 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4— (3 ，4 —二氯苯基）—2 —〔 2 — (2，4 ’ 6 -三甲基六氫吡畊一 1 一基）亞苄基〕一硫代嗎福啉-3 —酮；及 2 —〔2 -（4 一環丙基六氫批哄一 1 一基）亞千:基 〕一 4 一（ 3，4 一二氯苯基）—硫代嗎福啉—3 -酮。 1 2 . —種用於哺乳動物中供治療或預防選自高血壓 、抑鬱、廣泛性焦慮、恐怖症、創傷後應激性精神障礙、 迴避性人格障礙、早泄、飮食障礙、肥胖症、化學品依賴 、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫性 障礙、恐慌障礙、記憶力障礙、巴金森氏症、內分泌障礙 、血管痙攣、小腦性共濟失調、腠胃道障礙、精神分裂症 之負性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失 禁、Toilette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、男性陽痿、癌症 、慢性陣發性偏頭痛及頭痛之障礙或病症的藥學組成物， 其包含可治療或預防此類障礙或病症之劑量的如申請專利 範圍第1項之化合物及藥學上可被接受之載劑。 1 3 . —種用於哺乳動物中供治療或預防可經由增加 血淸素能的神經傳遞而治療或預防之障礙或病症的藥學組 成物，其包含可治療或預防此類障礙或病症之劑量的如申 請專利範圍第i項之化合物及藥學上.可被接受之載劑。 1 4 · 一種用於哺乳動物中供治療或預防選自高血壓 、抑鬱、廣泛性焦慮、恐怖症、創傷後應激性精神障礙、 迴避性人格障礙、早泄、飮食障礙、肥胖症、化學品依賴 、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7^2 - ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 障礙、恐慌障礙、記憶力障礙、巴金森氏症、內分泌障礙 、血管痙攣、小腦性共濟失調、腸胃道障礙、精神分裂症 之負性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失 禁、.Toiuette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、男性陽痿、癌症 、慢性陣發性偏頭痛及頭痛之障礙或病症的藥學組成物， 其包含可拮抗或刺激血淸素受體之劑量的如申請專利範圍 第1項之化合物及藥學上可被接受之載劑。 1 5 . —種用於哺乳動物中供治療或預防可經由增加 血淸素能的神經傳遞而治療或預防之障礙或病症的藥學組 成物，其包含可拮抗或刺激血淸素受體之劑量的如申請專 利範圍第1項之化合物及藥學上可被接受之載劑。 1 6 . —種用於哺乳動物中供治療或預防可經由血淸 素能的神經傳遞而治療或預防之障礙或病症的藥學組成物 ，其包含： a)藥學上可被接受之載劑； b )如申請專利範圍第1項之化合物；及 c ) 5 - Η T再攝取抑制劑或其藥學上可被接受之鹽 類； ’其中活性化合物之含量是使此組成物可有效治療或預 防此障礙或病症。 · 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，其中 5 - Η Τ再攝取抑制劑爲攝阻林（semaHne )或其藥學上 可被接受之鹽類。 · 1 8 . —種用於哺乳動物中供治療或預防選自高血壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - ' " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491842 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 、抑鬱、廣泛性焦慮、恐怖症、創傷後應激性精神障礙、 迴避性人格障礙、早泄、飮食障礙、肥胖症、化學品依賴 、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫性 障礙、恐慌障礙、記憶力障礙、巴金森氏症、內分泌障礙 、血管痙攣、小腦性共濟失調、腸胃道障礙、精神分裂症 之負性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失 禁、Tourette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、男性陽痿、癌症 、慢性陣發性偏頭痛及頭痛之障礙或病症的藥學組成物， 其包含： a )如申請專利範圍第1項之化合物；及 b ) 5 - Η T再攝取抑制劑或其藥學上可被接受之鹽 類； 其中活性化合物之含量是使此組成物可有效治療或預 防此障礙或病症。 1 9 · 一種用於哺乳動物中供治療或預防可經由增加 血淸素能的神經傳遞而治療或預防之障礙或病症的藥學組 成物，其包含： a ) 5 - Η T i a拮抗劑或其藥學上可被接受之鹽類； 及. b )式I之5 - HT iD拮抗劑或其藥學上可被接受 之鹽類； 其中活性化合物之含量是使此組成物可有效治療或預 防此障礙或病症。 · 2 0 · —種用哺乳動物中供治療或預防選自高血壓、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 491842 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抑鬱、廣泛性焦慮、恐怖症、創傷後應激性精神障礙、迴 避性人格障礙、早泄、飮食障礙、肥胖症、化學品依賴、 叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茲海莫氏症、強迫性障 礙、恐慌障礙、記憶力障礙、巴金森氏症、內分泌障礙、 血管痙攣、小腦性共濟失調、腸胃道障礙、精神分裂症之 負性徵候群、經前徵候群、纖維肌痛徵候群、壓迫性失禁 、Tourette徵候群、拔毛髮狂、偷竊狂、男性陽痿、癌症、 慢性陣發性偏頭痛及頭痛之障礙或病症的藥學組成物，其 包含：. a) 5 - HT1A拮抗劑或其藥學上可被接受之鹽類 •，及 b) 式I之5- HT1D拮抗劑或其藥學上可被接受 之鹽類； 其中活性化合物之含量是使此組成物可有效治療或預 防此障礙或病症。 21.—種下式之化合物，

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IV 其中Y爲未經取代或經取代之C i - 4雜烷基橋，其與 和其連接之原子形成五或六員含2個雜原子的雜環，該雜 環選自1 ，3 —噻唑啶—2，4 一二酮一 5 -基、1 ，3 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 491842

   R C 六、申請專利範圍 一咪唑啶—2，4 一二酮—5 —基、嗎啉一 3 —基或硫代 碼啉一3-酮一2-基； 2或 ，且B爲氫、苯基（其係未經取代或經選自鹵素 烷基或三氟甲基之一或多個取代基取代）。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之化合物，其係選自 3 — ( 4 —氯苄基）—咪唑啶—2，4 一二酮； 3 — (4 —氯苯基）一噻唑啶—2，4 —二酮； 4 一（ 3，4 一氯苯基）一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 — ( 4 一二氟甲基苯基）一硫代嗎福啉一 3 -酮； 4 -苄基硫代嗎福啉一 3 -酮；以及 4 一（3，4 —二氯苯基）一硫代嗎福琳一 3 -醒。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）