[go: up one dir, main page]

NO313192B1 - Aralkyl og aralkyliden-heterosykliske laktamer og imider, samt farmasöytiske blandinger - Google Patents

Aralkyl og aralkyliden-heterosykliske laktamer og imider, samt farmasöytiske blandinger Download PDF

Info

Publication number
NO313192B1
NO313192B1 NO19991525A NO991525A NO313192B1 NO 313192 B1 NO313192 B1 NO 313192B1 NO 19991525 A NO19991525 A NO 19991525A NO 991525 A NO991525 A NO 991525A NO 313192 B1 NO313192 B1 NO 313192B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylpiperazin
disorder
thiomorpholin
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO19991525A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991525D0 (no
NO991525L (no
Inventor
Harry Ralph Howard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO991525D0 publication Critical patent/NO991525D0/no
Publication of NO991525L publication Critical patent/NO991525L/no
Publication of NO313192B1 publication Critical patent/NO313192B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye aralkyl og aralkyliden-hetero-cykliske laktamer og imider og farmasøytiske blandinger inneholdende dem. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, inkluderer selektive agonister og antagonister for serotonin 1 (5-HTi) reseptorer, spesifikt for én eller begge av 5-HT-ia og 5-HT-iD-reseptorene. De er anvendelige til behandling eller forebyggelse av migrene, depresjon og andre forstyrrelser som det indikeres en 5-HTragonist eller antagonist for.
Europeisk patentsøknad 434.561, publisert 26. juni 1991, refererer til 7-alkyl-, alkoksy- og hydroksysubstituerte-1-(4-substituert-1-piperazinyl)naftalener. Forbindelsene blir referert til som 5-HTi-agonister og antagonister anvendelige for behandling av migrene, depresjon, angst, schizofreni, stress og smerter.
Europeisk patentsøknad 343.050, publisert 23. november 1989, refererer til 7-usubstituerte, halogenerte og metoksysubstituerte-1-(4-substituert-1-piper-azinyl)naftalener som anvendelige 5-HT-iA-ligandterapeutika.
PCT-publikasjon WO 94/21619, publisert 29. september 1994, refererer til naftalenderivater som 5-HTragonister og antagonister.
PCT-publikasjon WO 96/00720, publisert 11. januar 1996, refererer til naftyletere som 5-HT-i-agonister og antagonister.
Europeisk patentsøknad 701.819, publisert 20. mars 1996, refererer til anvendelse av 5-HTi-agonister og antagonister i kombinasjon med en 5-HT-gjenopptaksinhibitor.
Glennon et al., refererer til 7-metoksy-1-(1-piperazinyl)naftalen som en anvendelig 5-HTHigand i sin artikkel "5-HTid Serotonin Receptors", Clinical Dru<g >Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
Glennon's artikkel "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990), refererer til de farmakologiske effekter i forbindelse med serotoninreseptorer og som omfatter appetittunder-trykkelse, varmeregulering, kardiovaskulære/hypotensive effekter, søvn, psykose, angst, depresjon, kvalme, brekninger, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom.
Verdens patentsøknad WO 95/31988, publisert 30. november 1995, refererer til anvendelsen av en 5-HTio-antagonist i kombinasjon med en 5-HTiA-antagonist for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet slik som depresjon, generell angst, paniske forstyrrelser, agorafobi, sosiale fobier, tvangsforestillinger, post-traumatisk stressforstyrrelse, hukommelsesforstyrrelser, anorexia nervosa og bullimia nervosa, Parkinson's sykdom, tardiv dyskinesi, endokrine forstyrrelser slik som hyperprolaktinemi, vasospasmer (spesielt i hjernens åresystem) og for høyt blodtrykk, forstyrrelser i mage-tarmkanalen hvor forandringer i motilitet og sekresjon er involvert, så vel som seksuell dysfunksjon.
G. Maura et al., J. Neurochem, 66 (1), 203-209 (1996), har angitt at administrering av agonister selektive for 5-HTiA-reseptorer eller for både 5-HT-ia og 5-r-rnD-reseptorer kan representere en betydelig forbedring ved behandling av human cerebellar ataksi, et multifasetert syndrom som ingen etablert terapi er tilgjengelig for.
Europeisk patentsøknad 666.261, publisert 9. august 1995, refererer til tiazin og tiomorfolinderivater som blir hevdet å være anvendelige for behandling av katarakt.
Sammendrag av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formelen
hvori R<1> er en gruppe med formelen G<1>,
X er hydrogen eller halogen;
Y er en (CrC^heteroalkylbro som sammen med de atomer som den er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl, morfolin-3-on-2-yl, tiomorfolin-3-on-2-yl;
R2 er hydrogen;
R3 er -(CH2)mB, hvor m er null, en, to eller tre og B er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, (CrC6)alkyl, og trifluormetyl;
R6 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C6)alkyl, og
den stiplede linjen indikerer eventuell dobbeltbinding;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formelen I. Syrene som anvendes til fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de foran nevnte baseforbindelser ifølge denne oppfinnelse, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, slik som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, hydrogensulfat-, fosfat-, syrefosfat-, acetat-, laktat-, citrat-, syrecitrat-, tartrat-, hydrogentartrat-, suksinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzensulfatonat-, p-toluensulfonat-og pamoat- (dvs. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat))-saltene.
Denne oppfinnelse vedrører også baseaddisjonssalter med formel I. De
kjemiske baser som kan anvendes som reagenser for fremstilling av farmasøytisk akseptable basesalter av disse forbindelser med formel I som er sure i karakter, er de som danner ikke-toksiske basesalter med slike forbindelser. Slike ikke-toksiske basesalter inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer så som alkalimetallkationer (for eksempel kalium og natrium) og jordalkalimetallkationer (for eksempel kalsium og magnesium), ammonium eller vannløselige aminaddisjonssalter slik som N-metylglukamin-(meglumin), og de lavere alkanolammonium og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse inkluderer alle stereoisomerer (for eksempel cis og trans-isomerer) og alle optiske isomerer av forbindelser med formel I (for eksempel R og S-enantiomerer), så vel som racemiske, diastereo-mere og andre blandinger av slike isomerer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan inneholde olefinlignende dobbeltbindinger. Når slike bindinger er tilstede, vil forbindelsene ifølge denne oppfinnelse eksistere som cis og trans-konfigurasjoner og som blandinger derav.
Dersom intet annet er angitt, kan alkyl og alkenylgruppene referert til heri, så vel som alkylgruppene av andre grupper referert til heri (for eksempel alkoksy), være lineære eller forgrente, og de kan også være cykliske (for eksempel cyklo-propyl, cyklobutyl.cyklopentyl eller cykloheksyl) eller være lineære eller forgrenete og inneholde cykliske grupper. Dersom intet annet er angitt, skal halogen inkludere fluor, klor, brom og jod.
Foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori R<1> er
R<6> er metyl og R2 er hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formel I skal også inkludere de hvori Y, sammen med de atomer som den er bundet til, danner tiomorfolin-3-on-2-yl.
Foretrukne forbindelser med formel I skal også inkludere de hvori R<3> er eventuelt substituert fenyl eller-(CH2)- eventuelt substituert fenyl.
Eksempler på spesifikke foretrukne forbindelser med formel I er de følgende: 3-(4-klorfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-imidazolidin-2,4-dion; 3-(4-klorbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-imidazolidin-2,4-dion; 3- (4-klorbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiazolidin-2,4-dion; 4- benzyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorbenzyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on; 3-(4-klorfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiazolidin-2,4-dion; 3-(4-trifluormetylfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiazolidin-2,4-dion; 2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-4-(4-trifluormetylfenyl)-tiomorfolin-3-on;
2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-fluor-6-(3-m 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyltø^ 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyl]-tiomorfolin 4-metyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on; og 4-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-piperazin-1-ylbenzyliden)-tiomorfolin-3-on,
og de farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også mellomprodukter med formelen
hvori R<1> er en gruppe med formelen G<1>,
X er hydrogen eller halogen;
Y er en (Ci-C4)heteroalkylbro som sammen med de atomer som den er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl, tiomorfolin-3-on-2-yl;
R<2> er hydrogen;
R<3> er -(CH2)mB, hvori m er null, en, to eller tre og B er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra klor, fluor, brom, jod, (CrC6)alkyl;
R6 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (CrC6)alkyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel V er: 4-benzyl-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorbenzyl)-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3-on;
2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-4-(4-trifluormetylfenyl)-tiomorfolin-3-on;
2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorfenyl)-2-{[2-fluor-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-hydroksy-metyl}-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-diklorfenyl)-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-morfolin-3-on;
2- {[2,4-dibrom-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-hydroksymetyl}-4-(3,4-diklor-fenyl)-tiomorfolin-3-on;
4-(3,4-diklorfenyl)-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3- on.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra for høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier, post-traumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, fortidlig sædavgang, spise-forstyrrelser, fedme, kjemisk avhengighet, clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimer's sykdom, tvangsforestillinger, paniske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, Parkinson's sykdommer, endokrine forstyrrelser, vaso-spasme, cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen, negative symptomer ved schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgia-syndrom, stressinkontinens, Tourette's syndrom, trikotillomani, kleptomani, mannlig impotens, kreft, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine hos et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til å behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon hos et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som effektivt vil behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra for høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier, post-traumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, fortidlig sædavgang, spise-forstyrrelser, fedme, kjemisk avhengighet, clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimer's sykdom, tvangsforestillinger, paniske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, Parkinson's sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasme, cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen, negative symptomer ved schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgia-syndrom, stressinkontinens, Tourette's syndrom, trikotillomani, kleptomani, mannlig impotens, kreft, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine hos et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon hos et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter: a) en farmasøytisk akseptabel bærer;
b) en forbindelse ifølge krav 1; og
c) en 5-HT-gjenopptaksinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvori mengden av de aktive forbindelser er slik at kombinasjonen er effektiv til å
behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter:
a) en 5-HTiA-antagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og
b) en 5-HTiD-antagonist med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt
derav; hvori mengdene av de aktive forbindelser er slik at kombinasjonen er
effektiv til å behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra for høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier, post-traumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, seksuell dysfunksjon, spise-forstyrrelser, fedme, kjemisk avhengighet, clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimer's sykdom, tvangsforestillinger, panisk forstyrrelse, hukommelsesforstyrrelser, Parkinson's sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasme, cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen, negative symptomer ved schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgia-syndrom, stress-inkontinens, Tourette's syndrom, trikotillomani, kleptomani, mannlig impotens, kreft, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine hos et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter:
a) en 5-HTiA-antagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og
b) en 5-HT-iD-antagonist med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt
derav; hvori mengdene av de aktive forbindelser er slik at kombinasjonen er
effektiv til å behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand.
"Øket serotonerg neurotransmisjon" som anvendt heri, skal referere til økning eller forbedring av den neuronale prosess, hvorved serotonin blir frigjort ved en pre-synaptisk celle ved eksitasjon og krysser synapsen for å stimulere eller inhibere den post-synaptiske celle.
"Kjemisk avhengighet" som anvendt heri, skal bety et unormalt krav eller ønske om, eller en avhengighet av et medikament. Slike medikamenter administreres vanligvis til det påvirkede individ på hvilken som helst av flere forskjellige administrasjonsmåter, innbefattet oral, parenteral, nasal eller ved inhalasjon. Eksempler på kjemisk avhengighet som lar seg behandle ved fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er avhengighet av alkohol, nikotin, kokain, heroin, fenolbarbitol og benzodiazepiner (for eksempel Valium (varmerke)). "Behandling av en kjemisk avhengighet" som anvendt heri, betyr å redusere eller lindre en slik avhengighet.
Sertralin (1 S-cis)-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-1-naftalen-amin, som anvendt heri, har den kjemiske formel C17H17NCI2 og følgende struktur-formel
Dets syntese er beskrevet i US-patent 4.536.518, overdratt til Pfizer Inc. Sertralinhydroklorid er anvendelig som et antidepresjons- og anorektisk middel, og er også anvendelig ved behandling av depresjon, kjemisk avhengighet, tvangsforestillinger, fobier, paniske forstyrrelser, post-traumatisk stressforstyrrelse og for tidlig ejakulasjon.
Detaljer beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelser med formel I kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjemaer og diskusjon.
Skjema 1 illustrerer en fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel I, hvori den stiplede linje representerer en dobbelt karbon-karbon-binding og R<1> er en gruppe med formelen G<1>, G<3>, G<4>, G5, G6 eller G<7>. Med referanse til skjema 1, blir en forbindelse med formelen III, hvori Q er en egnet utgående gruppe (for eksempel klor, fluor, brom, mesylat, tolsylat, etc.) omsatt med en forbindelse med formelen R<1>H, hvori H refererer til et hydrogenatom på gruppen E eller på nitrogenatomer fra G<1>, G<3>, G<4>, G5, G6 eller G7 og R<1> er en gruppe med formelen G<1>, G<3>, G<4>, G5, G6 eller G7 i nærvær av en base, under dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel II. Denne reaksjon utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 140°C, fortrinnsvis omkring tilbakeløpstemperaturen, i et polart løsningsmiddel slik som dimetylsulfoksyd (DMSO), N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA) eller N-metyl-2-pyrrolidinon (NMP), fortrinnsvis DMF. Egnede baser inkluderer vannfritt natriumkarbonat (Na2CC>3), kaliumkarbonat (K2C03), natriumhydroksyd (NaOH) og kaliumhydroksyd (KOH), så vel som aminer slik som pyrrolidin, trietylamin og pyridin. Vannfritt kaliumkarbonat blir foretrukket.
Forbindelser med formel II kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori R<3> er forskjellig fra hydrogen, ved å underkaste dem en aldolkondensasjon eller Wittig-reaksjon. I tilfellet av en aldolkondensasjon, kan for eksempel en forbindelse med formelen II omsettes med en forbindelse med formelen
i nærvær av en base under dannelse av et aldolmellomprodukt med formelen
som kan isoleres eller omdannes direkte i det samme reaksjonstrinn til en forbindelse med formelen I ved tap av vann. Graden av fullføring for omdanningen av forbindelser med formelen II til aldolproduktet med formelen I, kan bestemmes ved anvendelse av én eller flere analytiske teknikker, slik som tynnsjiktkromatografi (tic) eller massespektrometri. I noen tilfeller kan det være mulig eller ønskelig å isolere mellomproduktet med formel V. I slike tilfeller, kan forbindelsen med formel V bli omdannet til forbindelsen med formel I ved eliminering av vann ved anvendelse av teknikker som er fortrolige for fagfolk på dette området, for eksempel ved oppvarming til tilbakeløpstemperaturen av en løsning av forbindelsen med formel V i et løsningsmiddel slik som benzen, toluen eller xylen, i nærvær av en katalytisk mengde av benzen eller p-toluensulfonsyre med adgang til fjerning av det dannede vann. Slike vannfjerningsteknikker kan involverer anvendelse av molekylsikter eller en Dean-Stark-felle for å isolere det dannede vann som en azeotrop med løsningsmiddelet.
Aldolreaksjonen utføres typisk et i polart løsningsmiddel slik som DMSO, DMF, tetrahydrofuran (THF), metanol eller etanol, ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 80°C. Fortrinnsvis utføres denne reaksjon i THF ved ca. 25°C. Egnede baser for anvendelse i aldoldanningstrinnet, inkluderer kaliumkarbonat (K2CO3), natriumkarbonat (Na2C03), natriumhydrid (NaH), natriummetoksyd, kalium-tert-butoksyd, litiumdiisopropylamid, pyrrolidin og piperidin. Natriumhydrid blir foretrukket. Aldolkondensasjoner er beskrevet i " Modern Synthetic Reactions". Herbert O. House, 2. utgave, W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682
(1972) og Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Forbindelser med formel I, hvori R3 er forskjellig fra hydrogen, kan også fremstilles fra forbindelser med formel II ved omsetning med en forbindelse med formelen IV, hvori R3 er hydrogen eller -(C=0)R<13>, hvori R<13> er (CrC6)alkyl eller trifluormetyl, etterfulgt av fjerning av -(C=0)R<13>-gruppen, om den er tilstede, og omsetning med en forbindelse med formelen R<3>L', hvori L' er en utgående gruppe og er definert som Q som definert som ovenfor. Disse reaksjoner kan utføres i et løsningsmiddel slik som di-(alkyl)eter, THF, DMF, DMA eller DMSO, fortrinnsvis DMF, i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis natriumhydrid. Reaksjonstemperaturene kan ligge i området fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinnsvis fra ca. 25°C til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet.
Alternativt kan forbindelsen med formel IV omdannes til en forbindelse med formelen I ved hjelp av en Wittig-olefinering, som beskrevet i Helvetica Chimica Acta, 46,1580 (1963), og gjengitt nedenfor.
IV L" = H
XI L"- = (for eksempel. Br)
Forbindelsen med formel IV kan således omdannes til det tilsvarende bromid med formelen XI ved anvendelse av standardbromeringsbetingelser, etterfulgt av behandling med trifenylfosfin i vannfri THF under dannelse av mellomproduktet med formel XII. Forbindelsen med formel XII kan deretter behandles med en base (for eksempel vandig Na2C03) under dannelse av det tilsvarende fosfoniumylid, som deretter kan reageres med det hensiktsmessige mellomprodukt med formelen II, under dannelse av forbindelser med den generelle formel I. Denne transformasjon er beskrevet i A. Maercker, Organic Reactions. 14. 270(1965).
Forbindelser med formelen I hvori den stiplede linje representerer en enkelt karbon-karbonbinding, kan fremstilles ved hydrogenering av de tilsvarende forbindelser hvori den stiplede linje representerer en dobbelt karbon-karbon-binding, ved anvendelse av standardteknikker som er velkjent for fagfolk på dette området. For eksempel kan reduksjon av dobbeltbindingen gjennomføres med hydrogengass (H2), ved anvendelse av katalysatorer så som palladium på karbon (Pd/C), palladium på bariumsulfat (Pd/BaSCv), platina på karbon (Pt/C) eller tris-(trifenylfosfin)rhodiumklorid (Wilkinson's katalysator), i et hensiktsmessig løsnings-middel såsom metanol, etanol, THF, dioksan eller etylacetat, ved et trykk fra ca. 1 til ca. 5 atmosfærer og en temperatur fra ca. 10°C til ca. 60°C, som beskrevet i Catalvtic Hvdroqenation in Organic Svnthesis. Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Følgende betingelser blir foretrukket: Pd på karbon, metanol ved 25°C og et hydrogengasstrykk på 345 kPa. Denne fremgangsmåte sørger også for innføring av hydrogenisotoper (dvs. deuterium, tritium) ved erstatning av <1>H2 med <2>H2 eller 3H2 i fremgangsmåten ovenfor.
En alternativ fremgangsmåte som anvender reagenser slik som ammonium-formiat og Pd/C i metanol ved tilbakeløpstemperaturen under en inert atmosfære (for eksempel nitrogen eller argongass), er også effektiv til å redusere karbon-karbondobbeltbindingen i forbindelser med formel I. En annen alternativ fremgangsmåte involverer selektiv reduksjon av karbon-karbonbindigen. Denne kan gjennomføres ved anvendelse av samarium og jod eller samariumjodid (SmJ2) i metanol eller etanol, ved ca. romtemperatur, som beskrevet av R. Yanada et al., Svnlett., 443-4 (1995).
Utgangsmaterialene med formlene III og IV er enten kommersielt tilgjengelige eller kjent i teknologien. For eksempel vil forbindelser med formel III hvori R2 er hydrogen, være lett tilgjengelige fra kommersielle kilder eller kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i den kjemiske litteratur. Forbindelser med formel III kan også fremstilles fra de tilsvarende karboksylsyrer eller estere (dvs. formel III) hvori R2 = OH eller O-alkyl), som er kommersielt tilgjengelige. Disse syrer eller estere kan reduseres til de tilsvarende alkoholer med formel XIII, gjengitt nedenfor, hvori Q er definert som for formel III, ved anvendelse av ett eller flere av mange forskjellige reduksjonsmidler og betingelser, avhengig av karakteren av substituentene Q og X.
Slike reduksjonsmidler inkluderer natriumborhydrid (NaBH4), natriumcyano-borhydrid (NaCNBH3), litiumaluminiumhydrid (LiAIH4) og boran i THF (BH3»THF) i løsningsmidler slik som metanol, etanol, THF, dietyleter og dioksan. Oksidasjon av alkoholen med formel XIII til det tilsvarende aldehyd med formel II, kan gjennomføres ved anvendelse av et selektivt oksidasjonsmiddel slik som Jones reagens (hydrogenkromat (H2Cr04)), pyridiniumklorkromat (PCC) eller mangan-dioksyd (Mn02). Referanser for slike omdanninger er lett tilgjengelige (for eksempel K.B. Wiberg, Oxidation in Orqanic Chemistry, Part A, Academic Press Inc., N.Y., 69-72 (1965)).
Forbindelser med formelen IV er også kommersielt tilgjengelige eller kan lages ved fremgangsmåter vel kjent for vanlige fagfolk på dette området. Eksempler på kilder for de forskjellige forbindelser med formel IV er gjengitt i
tabellene 1-3.
Forbindelser med formelen IV hvor Y er -L-M-P-Q, og L er svovel eller oksygen, M og P er -CH2-, og Q er -(C=0)-, kan fremstilles i overensstemmelse med følgende fremgangsmåte. Nevne forbindelse med formelen IV, gjengitt nedenfor
IV (Y=L-M-P-Q, L er svovel eller oksygen, M=P= -CH2-, Q= -(C=0)-)
hvori L er svovel eller oksygen, kan fremstilles ved omsetning av et anhydrid med formelen
hvori L er svovel eller oksygen, med e amin med formelen R<3>NH2 ifølge fremgangsmåten detaljert av Meyers (JOC, 54 ( 17) 4243 (1989)), Fickenscher ( Arch. Pharm., 307, 520 (1976)) eller Cole et al., ( J. Med. Chem.. 13, 565 (1970)). Anhydridet med formelen XXXI kan fremstilles ved omsetning av en disyre med formelen
hvori L er svovel eller oksygen, med eddiksyreanhydrid, ifølge fremgangsmåtene beskrevet i Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistrv, 499-501 (4. utgave, Longman House, London UK, 1970).
Forbindelsen med formelen XXX er kommersielt tilgjengelig eller kan lages ifølge fremgangsmåten til Woodward og Eastman, J. A. C. S.. 68, 2229 (1946).
Forbindelser med formelen IV, hvori Y er -L-M-P-Q, og L og M er karbon, P er oksygen, og Q er -(C=0)-, kan fremstilles i overensstemmelse med følgende fremgangsmåte. Nevnte forbindelse med formelen IV, gjengitt nedenfor
IV (Y=L-M-P-Q, L=M=CH2, P=oksygen, Q= -(C=0)-) fremstilles fra en forbindelse med formelen ifølge fremgangsmåten beskrevet av Back et al., Tet, lett., 2651-2654 (1977). Forbindelsen med formelen XXXIV kan fremstilles ifølge fremgangsmåten til Ksander et al., JOC, 42, (7), 1180-1185 (1977).
Forbindelser med formelen IV hvori R<3> er hydrogen (forbindelser med formelen IVA), kan alkyleres under dannelse av de tilsvarende forbindelser hvori R<3> ikke er hydrogen, ved anvendelse av standardteknikker som er tilgjengelig for fagfolk på dette området, for eksempel ved (a) dannelse av anionet av den ønskede forbindelse med formel IVA ved anvendelse av en sterk base/polart løsningsmiddelsystem slik som NaH/THF, NaH/DMF eller n-butyllitium/THF (nbuLi/THF), ved en temperatur fra ca. -30°C til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet, for et tidsrom på ca. 5 minutter til ca. 24 timer, og (b) behandling av anionet med et alkyleringsmiddel med formelen R<3>L', hvori L' er en utgående gruppe slik som klor, brom, jod eller mesylat. Denne fremgangsmåten er gjengitt nedenfor.
Den foregående omdannelse av forbindelser med formelen IVA til dem med formelen IVB, kan også oppnås ved anvendelse av faseoverføringskatalyse-betingelser som beskrevet av Takahata et al., Heterocvcles, 1979, 12( 11), pp. 1449-1451.
Forbindelser med formelen IVB hvori R3 er aryl eller heteroaryl, kan fremstilles fra forbindelser med formelen IVA ved omsetning med et aryl eller hetero-arylreagens med formelen R<3>L', hvori L' er en utgående gruppe slik som klor, brom eller jod, i nærvær av en katalysator så som kobber(O) eller kobber(l) (slik som kobber, kobberbronse eller kobberbromid) og en base så som natriumhydrid, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Reaksjonen kan kjøres ren eller med et polart løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Denne reaksjon, referert til som en Ullmann-kondensasjon, er beskrevet av Yamamoto & Kurata, Chem. and Industrv, 737-738, (1981).
Forbindelsene med formel R<1>H som anvendes ved fremstillingen av mellomprodukter med formelen II, er lett tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av standardmetoder i organisk syntese kjent for fagfolk på dette området og tilpasset fra fremgangsmåter beskrevet i den kjemiske litteratur. For eksempel kan fremstillingen av forbindelser med formelen R<1>H, hvori R<1> er G<1>, gjennomføres ved anvendelse av følgende reaksjonssekvens, som begynner med kommersielt tilgjengelig N-tert-butoksykarbonylpiperazin (VI):
Alkylering av forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formelen R<6>L', hvori L' er en utgående gruppe, og er definert som Q som definert ovenfor, og R<6> er (CrC6)alkyl, aryl(Ci-C4)alkyl, hvori arylgruppen er fenyl eller naftyl, eller heteroaryl-(CH2)q-, hvori q er null, en, to, tre eller fire, og heteroarylgruppen er valgt fra pyridyl, pyrimidyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzisoksazolyl og benz-isotiazolyl, i nærvær av en syrefjerner (foreksempel natriumhydrogenkarbonat (NaHC03), kaliumhydrogenkarbonat (KHC03), natirumkarbonat (Na2C03) eller kaliumkarbonat (K2CO3), i et polart løsningsmiddel så som aceton, ved en temperatur på ca. 10°C til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet, vil gi mellomproduktet med formel VII. Fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen kan gjennomføres ved anvendelse av sure betingelser, for eksempel HBr i eddiksyre eller trifluoreddiksyre, inntil reaksjonen blir ansett å være fullstendig.
Forbindelser med formel XIV kan behandles med vinylstannaner med formelen
foreksempel 1-BOC-4-trimetylstannyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (hvori BOC refererer til tert-butyloksykarbonyl), i nærvær av en katalysator, under dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel XVIA. Palladium er den foretrukne katalysator (for eksempel ((C6H5)3P)4Pd eller Pd2(dba)3), hvori dba refererer til dibenzylidenaceton. Egnede løsningsmidler for forannevnte reaksjon, inkluderer ren, acetonitril, dimetylformamid, N-metyl-2-pyrrolidinon, fortrinnsvis dimetylformamid. Denne reaksjon kjøres beleilig ved ca. 20°C til ca. 160°C, fortrinnsvis ved ca. 60°C til 130°C. Denne reaksjon kan utføres som beskrevet i "Palladium-caalyzed Vinylation of Organic Halides" i Organic Reactions. 27, 345-390 (W.G. Dauben, redaktør, John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1982).
Forbindelser med formel XvlA kan omdannes til forbindelser med formelen II, hvori R<1> er tetrahydropyridin, ved fjerning av den aldehyd eller ketonbeskyttende gruppe. Beskyttelsesgruppen for aldehydet eller ketonet, P, kan omdannes til det ubeskyttede keton eller aldehyd med formelen -C(=0)R2 ved anvendelse av én eller flere av teknikkene beskrevet i Greene, for eksempel, omrøring av en løsning av forbindelsen med formel XVI i THF og 5% saltsyre ved romtemperatur i 20 timer.
Alternativt kan forbindelser med formel XVIA omdannes til forbindelser med formelen II, hvor R<1> er piperidin (G<2>), ved katalytisk hydrogenering av tetrahydro-pyridinet med formel XVIA, fra det tidligere avsnitt, ved anvendelse av standardmetoder kjent i teknologien, vanligvis ved anvendelse av palladium på karbon som katalysator, under dannelse av de tilsvarende forbindelser med formel XVIB. Denne reaksjon gjennomføres typisk i et inert løsningsmiddel slik som etanol eller etylacetat, enten med eller uten en protisk syre så som eddiksyre eller saltsyre (HCI). Eddiksyre blir foretrukket. Beskyttelsesgruppene på G<2> (for eksempel BOC) kan fjernes ved anvendelse av én eller flere av teknikkene beskrevet i Greene, referert til ovenfor, for eksempel ved omrøring av forbindelsen med formel XVI i etylacetat og 3 molar saltsyre ved ca. romtemperatur i ca. 30 minutter. Beskyttelsesgruppen for aldehydet eller ketonet, P, kan omdannes til det ubeskyttede keton eller aldehyd som beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel XIV fra reaksjonsskjema 2, kan også behandles
med alkyllitiumreagenser, for eksempel n-butyllitium, sek-butyllitium eller tert-butyllitium, fortrinnsvis n-butyllitium i et inert løsningsmiddel, som vist i skjema 3, under dannelse av litiumanionet med formel XVII som mellomprodukt. Egnede løsnings-midler for denne reaksjon, inkluderer for eksempel eter eller tetrahydrofuran,
fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturene kan være i området fra ca.
-110°C til ca. 0°C. Mellomproduktlitiumanionene med formel XVII kan deretter reageres ytterligere med en egnet elektrofil, og valget av denne er avhengig av tilstedeværelsen og karakteren av substituenten. Egnede elektrofiler for anvendelse til fremstilling av forbindelser med formel II hvori R<1> er en gruppe med formelen G<2>, vil inkludere for eksempel karbonylderivater eller alkyleringsmidler (for eksempel. 1-BOC-4-piperidon). I det tilfellet hvor et aldehyd eller keton blir anvendt som elektrofilen, må hydroksygruppen fjernes fra mellomproduktet med formel XVIII, som gjengitt nedenfor, for å danne den tilsvarende forbindelse med formel II.
Dette trinn kan gjennomføres ved én av flere standardmetoder kjent i teknologien. For eksempel vil et tiokarbonylderivat slik som et xantat, kunne fremstilles og fjernes ved fri radikalfremgangsmåter, hvorav begge er kjent for fagfolk på dette området. Alternativt kan hydroksylgruppen fjernes ved reduksjon med en hydridkilde så som trietylsilan, under sure betingelser ved anvendelse av for eksempel trifluoreddiksyre eller bortrifluorid. Reduksjonsreaksjonen kan gjennom-føres ren eller i et løsningsmiddel så som metylenklorid. Et ytterligere alternativ ville være først å omdanne hydroksylgruppen til en egnet utgående gruppe, slik som tosylat eller klorid, ved anvendelse av standardmetoder kjent i teknologien, og deretter å fjerne den utgående gruppe med et nukleofilt hydrid, slik som for eksempel litiumaluminiumhydrid. Sistnevnte reaksjon gjennomføres typisk i et inert løsningsmiddel så som eter eller tetrahydrofuran. Et reduksjonsmiddel kan også anvendes til reduktivt å fjerne benzylsubstituenten. Egnede reduksjonsmidler inkluderer for eksempel Raney-nikkel i etanol og natrium eller litium i flytende ammoniakk. En annen alternativ fremgangsmåte for fjerning av hydroksylgruppen, er først å dehydrere alkoholen med formel XVIII til et olefin med formel XVIA (dvs. se skjema 2) med et reagens slik som Burgess salt ( J. Org. Chem., 38, 26 (1973)) og deretter katalytisk å hydrogenere dobbeltbindingen under standardbetingelser med en katalysator så som palladium på karbon. Alkoholen kan også dehydreres til olefinet ved behandling med syrer slik som p-toluensulfonsyre.
Dersom intet annet er angitt, vil trykket i hver av reaksjonene ovenfor ikke være kritisk. Generelt blir reaksjonene gjennomført ved et trykk på ca. 1 til ca. 3 atmosfærer, fortrinnsvis ved omgivende trykk (ca. 1 atmosfære).
Forbindelsene med formelen I som er basiske av karakter, vil være i stand til å danne en lang rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, vil det ofte være ønskelig i praksis til å begynne med å isolere en forbindelse med formelen I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt, og deretter enkelt å omdanne sistnevnte tilbake til den frie base-forbindelse ved behandling med et alkalisk reagens, og deretter å omdanne den frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av baseforbindelsen ifølge denne oppfinnelse, fremstilles greit ved behandling av baseforbindelsen med en i alt vesentlig tilsvarende mengde av den valgte mineral-syre eller oraniske syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel slik som metanol eller etanol. Etter omhyggelig fordampning av løsningsmiddelet, oppnås det ønskede faste salt.
Syrene som anvendes til fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av baseforbindelsene ifølge denne oppfinnelse, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, slik som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-eller hydrogensulfat-, fosfat- eller syrefosfat-, acetat-, laktat-, citrat- eller syrecitrat-, tartrat- eller hydrogentartrat-, suksinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat- og pamoat- (dvs. 1,1'-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat))-saltene.
De forbindelser med formelen I som også er sure av karakter er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter inkluderer alkalimetall eller jordalkalimetallsaltene og spesielt natrium og kalium-saltene. Disse salter fremstilles alle ved konvensjonelle teknikker. De kjemiske baser som anvendes som reagenser for fremstilling av de farmasøytisk akseptable basesalter ifølge denne oppfinnelse, er de som danner ikke-toksiske basesalter med de heri beskrevne sure forbindelser med formel I. Disse ikke-toksiske basesalter inkluderer de som er avlede fra slike farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium og magnesium, osv. Disse salter kan lett fremstilles ved behandling av de tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende de ønskede farmakologisk akseptable kationer, og deretter inndampning av den resulterende løsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også fremstilles ved å blande sammen lavere alkanolløsninger av de sure forbindelser og det ønskede alkalimetallalkoksyd, og deretter inndamping av den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som tidligere. I begge tilfeller, anvendes fortrinnsvis støkiometriske mengder av reagenser for å sikre fullstendig reaksjon og maksimum produktutbytte.
Forbindelser med formelen I og deres farmasøytisk akseptable salter (idet følgende også referert til kollektivt som "de aktive forbindelser") er anvendelige psykoterapeutika og er potente agonister og/eller antagonister for serotonin 1A (5-HT1A) og/eller serotonin 1D (5-HTiD) reseptorene. De aktive forbindelser er anvendelige til behandling av høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier (for eksempel agorafobi, sosial fobi og enkle fobier), posttraumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, seksuell dysfunksjon (for eksempel fortidlig ejakulasjon), spiseforstyrrelser (foreksempel anoreksia nervosa og bulimia nervosa), fedme, kjemisk avhengighet (for eksempel avhengighet av alkohol, kokain, heroin, fenolbarbitol, nikotin og benzodiazepiner), clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimer's sykdom, tvangsforestillinger, paniske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser (for eksempel demens, amnesiforstyrrelser og aldersrelatert kognitiv decline (ARCD)), Parkinson's sykdommer (for eksempel demens ved Parkinson's sykdom, neuroleptisk indusert parkinsonisme og tardiv dyskinesi), endokrine forstyrrelser (for eksempel hyperprolaktinemi), vasospasmer (spesielt i hjernens blodårer), cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen (som involverer forandringer i motilitet og sekresjon), negative symptomer ved schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgiasyndrom, stressinkontinens, Tourette's syndrom, trikotillomani, kleptomani, impontens hos menn, kreft (for eksempel småcellet lungekarsinom), kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine (i forbindelse med vaskulære forstyrrelser).
Affiniteten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse for de forskjellige serotonin-1-reseptorer, kan bestemmes ved anvendelse av standard radioligand-bindingsanalyser som beskrevet i litteraturen. 5-HT1A-affiniteten kan måles ved anvendelse av fremgangsmåten til Hoyer et al., ( Brain Res.. 376, 85 (1986)). 5-HTiD-affiniteten kan måles ved anvendelse av fremgangsmåten til Heuring og Peroutka ( J. Newurosci., 7, 894 (1987)).
In vitro-aktiviteten av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse på 5-HTiD-bindingssetet, kan bestemmes i overensstemmele med følgende fremgangsmåte. Bovint kaudatvev blir homogenisert og oppslemmet i 20 volumer av en buffer inneholdende 50 mM TRIS»hydroklorid (tris[hydroksymetyl]aminometan-hydroklorid) ved en pH på 7,7. Homogenatet sentrifugeres deretter ved 45.000G i 10 minutter. Supernatanten blir deretter kastet, og den resulterende pellet slemmet opp igjen på nytt i ca. 20 volumer av 50 mM TRIS»hydrokloridbuffer ved pH 7,7. Denne suspensjonen preinkuberes deretter i 15 minutter ved 37°C, hvor-etter suspensjonen sentrifugeres igjen ved 45.000G i 10 minutter og supernatanten blir kastet. Den resulterende pellet (ca. 1 g) blir slemmet opp igjen på nytt i 150 ml av en buffer av 15 mM TRIS«hydroklorid inneholdende 0,01% askorbinsyre med en slutt-pH på 7,7 og også inneholdende 10 u.M pargylin og 4 mM kalsiumklorid (CaCI2). Suspensjonen holdes på is i minst 30 minutter før anvendelse.
Inhibitoren, kontrollen eller bæreren blir deretter inkubert i overensstemmelse med følgende fremgangsmåte. Til 50 uJ av en løsning av 20% dimetylsulfoksyd (DMSO)/80% destillert vann, blir tilsatt 200 u.l av tritiert 5-hydroksy-tryptamin (2 nM) i en buffer av 50 mM TRIS»hydroklorid inneholdende 0,01% askorbinsyre, ved pH 7,7 og også inneholdende 10 u.M pargylin og 4 u.M kalsiumklorid, pluss 100 nM av 8-hydroksy-DPAT (dipropylaminotetralin) og 100 nM av mesulergin. Til denne blanding tilsettes 750 u.l av bovint kaudatvev, og den resulterende suspensjon blir vortexed for å sikre en homogen suspensjon. Suspensjonen inkuberes deretter i et rystevannbad i 30 minutter ved 25°C. Etter at inkuberingen er fullstendig, blir suspensjonen filtrert ved anvendelse av glass-fiberfiltere (for eksempel Whatman GF/B filtere™). Pelleten vaskes deretter tre ganger med 4 ml av en buffer av 50 nM TRIS«hydroklorid ved pH 7,7. Pelleten plasseres deretter i et skintillasjonsglass med 5 ml skintillasjonsfluid (aquasol 2 ™) og tillates å sitte over natten. Prosent inhibering kan beregnes for hver dose av forbindelsen. En ICso-verdi kan deretter beregnes fra prosentinhiberingsverdiene.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse for 5-HT-ia-bindingsevne, kan bestemmes i overensstemmelse med følgende fremgangsmåte. Rottehjernekorteksvev blir homogenisert og oppdelt i prøver på 1 g og fortynnet med 10 volumer av 0,32 M sukroseløsning. Suspensjonen sentrifugeres deretter ved 900G i 10 minutter, og supernatanten separeres og sentrifugeres på nytt ved 70.000G i 15 minutter. Supernatanten blir kastet, og pelleten slemmet opp igjen på nytt i 10 volumer av 15 mM TRIS«hydroklorid ved pH 7,5. Suspensjonen blir tillatt å inkubere i 15 minutter ved 37°C. Etter at preinkuberingen er fullstendig, blir suspensjonen sentrifugert ved 70.000G i 15 minutter og supernatanten kastet. Den resulterende vevspellet blir slemmet opp igjen på nytt i en buffer av 50 mM TRIS»hydroklorid ved pH 7,7 inneholdende 4 mM av kalsiumklorid og 0,01% askorbinsyre. Vevet blir lagret ved -70°C inntil det er klart for et eksperiment. Vevet kan tines umiddelbart før anvendelse, fortynnes med 10 u.M pargylin og holdes på is.
Vevet inkuberes deretter i overensstemmelse med følgende fremgangsmåte. 50 u-l av kontroll, inhibitor eller bærer (1% DMSO sluttkonsentrasjon) blir fremstilt i forskjellige doseringer. Til denne løsning blir tilsatt 200 u;l av tritiert DPAT ved en konsentrasjon på 1,5 nM i en buffer av 50 mM TRIS»hydroklorid ved pH 7,7 inneholdende 4 mM kalsiumklorid, 0,01% askorbinsyre og pargylin. Til denne løsning tilsettes deretter 750 uJ av vev, og den resulterende suspensjon blir vortekset for å sikre homogenitet. Suspensjonen inkuberes deretter i et rystevannbad i 30 minutter ved 37°C. Løsningen filtreres deretter, vaskes to ganger med 4 ml av 10 mM TRIS*hydroklorid ved pH 7,5 inneholdende 154 mM av natriumklorid. Prosent inhibering blir beregnet for hver dose av forbindelsen, kontrollen eller bæreren. ICso-verdier blir beregnet fra verdiene for prosent inhibering.
Forbindelsene med formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrevet i de følgende eksempler, ble analysert for 5-HT-ia og 5-HTiD-affinitet ved anvendelse av de foran nevnte fremgangsmåter. Alle slike forbindelser ifølge denne oppfinnelse som ble testet, hadde IC5o-verdier mindre enn 0,60 u.M for 5-HTiD-affinitet og IC5o-verdier mindre enn 1,0 u.M for 5-HTiA-affinitet.
Agonist og antagonistaktivitetene til forbindelsene ifølge denne oppfinnelse på 5-HT1A og 5-HT-iD-reseptorer, kan bestemmes ved anvendelse av en enkelt metningskonsentrasjon i overensstemmelse med følgende fremgangsmåte. Hartley hannmarsvin blir halshugget, og 5-HT-iA-reseptorer blir dissekert ut av hippokampus, mens 5-HT-iD-reseptorer blir oppnådd ved snitting ved 350 mM på en Mcllwain-vevssnitter og utdissekering av substantia nigra fra de hensiktsmessige snitt. De enkelte vev blir homogenisert i 5 mM HEPES-buffer inneholdende 1 mM EGTA (pH 7,5) ved anvendelse av en hånd-holdt glass-Teflon® homogenisator og sentrifugert ved 35.000 x g i 10 minutter ved 4°C. Pelletene blir slemmet opp igjen på nytt i 100 mM HEPES-buffer inneholdende 1 mM EGTA (pH 7,5) til en sluttproteinkonsentrasjon på 20 mg (hippokampus) eller 5 mg (substantia nigra) av protein pr. rør. Følgende agenser blir tilsatt slik at reaksjonsblandingen i hvert rør inneholdt 2,0 mM MgCI2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatin, 0,31 mg/ml kreatinfosfokinase, 100 uJ GTP og 0,5-1 mikrocurie av [<32>P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). Inkuberingen initieres ved tilsetning av vev til silikoniserte mikrofugerør (i triplikat) ved 30°C i 15 minutter. Hvert rør får 20 uJ vev, 10 jul medikament eller buffer (ved 10X sluttkonsentrasjonen), 10 uJ 32 nM agonist eller buffer (ved 10X sluttkonsentrasjon), 20 uJ forskolin (3 u.M sluttkonsentrasjon) og 40 u.l av den foregående reaksjonsblanding. Inkuberingen termineres ved tilsetning av 100 u.l 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP-løsning inneholdende 40.000 dpm [<3>H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) for å overvåke gjenvinningen av cAMP fra kolonnene. Separasjonen av [<32>P]-ATP og [<32>P]-cAMP blir oppnådd ved anvendelse av metoden til Salomon et al., Analvtical Biochemistrv. 1974, 58, 541-548. Radioaktiviteten kvantifiseres ved væskeskintillasjonstelling. Maksimal inhibering defineres ved 10 u,M (R)-8-OH-DPAT for 5-HT-iA-reseptorer, og 320 nM 5-HT for 5-HT-iD-reseptorer. Prosent inhibering ved testforbindelsene blir deretter beregnet i forhold til den inhibitoriske effekt av (R)-8-OH-DPAT for 5-HT1A-reseptorer eller 5-HT for 5-HTin-reseptorer. Den inverse verdi av agonistindusert inhibering av forskolin-stimulert adenylatcyklaseaktivitet blir beregnet i relasjon til 32 nM agonisteffekten.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan testes for in vivo-aktivitet for antagonisme av 5-HT-iD-agonistindusert hypotermi i marsvin i overensstemmelse med følgende fremgangsmåte.
Hartley hannmarsvin fra Charles River som veide 250-275 g ved ankomst
og 300-600 g ved testing, tjener som individer i eksperimentet. Marsvinene lever under standard laboratoriebetingelser på et lysprogram fra kl. 07 til kl. 19 i minst 7 dager før eksperimenteringen. For og vann er tilgjengelig ad libitum inntil tiden for testing.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres som løsninger i et volum på 1 ml/kg. Bæreren som anvendes, blir variert avhengig av forbind-elsens løselighet. Forbindelsene blir typisk administrert enten 60 minutter oralt (p.o.) eller 0 minutter subkutant (s.c.) før en 5-HTiD-agonist, slik som [3-(1-metyl-pyrrolidin-2-ylmetyl)-1H-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)-amin, som kan fremstilles som beskrevet i PCT publikasjon W093/111 06, publisert 10. juni 1993, som administreres i en dose på 5,6 mg/kg, s.c. Før det blir tatt en første temperatur-avlesning, blir hvert marsvin plassert i en klar plastskoeske som inneholder treflis og et metallgittergulv, og tillatt å akklimatisere seg til omgivelsene i 30 minutter. Dyrene blir deretter returnert til den samme skoboks etter hver temperatur-avlesning. Før hver temperaturmåling, blir hvert dyr holdt fast med en hånd i et tidsrom på 30 sekunder. Et digitalt termometer med en liten dyreprobe, anvendes for temperaturmålinger. Proben er laget av semifleksibel nylon med en epoksy-spiss. Temperaturproben blir innsatt 6 cm i rektum og holdt der i 30 sekunder eller inntil det blir oppnådd en stabil avlesning. Temperaturene blir deretter registrert.
I p.o.-screeningeksperimenter, gjøres en "pre-medikament" basislinjetemperaturavlesning ved -90 minutter, testforbindelsen blir gitt ved -60 minutter og en ytterligere avlesning blir tatt ved -30 minutter. 5-HTio-agonisten blir deretter administrert ved 0 minutter, og temperaturene blir tatt 30, 60,120 og 240 minutter senere.
I subkutane screeningeksperimenter, blir det gjort en pre-medikament basislinjetemperaturavlesning ved -30 minutter. Testforbindelsen og 5-HT1D-agonistene blir gitt samtidig, og temperaturene blir tatt 30, 60,120 og 240 minutter senere.
Data blir analysert med to-veisanalyse av varianter med gjentatte målinger i Newman-Keuls post hoc-analyse.
De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan evalueres som anti-migrenemidler ved å teste den utstrekning i hvilken de etterligner sumatriptan i å trekke sammen den isolerte safenavenestripe hos hund (P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94,1128 (1988)). Denne effekt kan blokkeres av metiotepin, en kjent serotoninantagonist. Sumatriptan er kjent være anvendelig ved behandling av migrene, og gir en selektiv økning i karotid vaskulær resistens i den anestetiserte hund. Den farmakologiske basis for sumatriptanvirkningen er blitt diskutert i W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
Serotonin 5-HTi-agonistaktiviteten kan bestemmes ved in vitro-reseptor-bindingsanalyser som beskrevet for 5-HT-iA-reseptoren, ved anvendelse av rotte-korteks som reseptorkilden og [<3>H]-8-OH-DPAt som radioliganden (D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm.. 118. 13 (1985)) og som beskrevet for 5-HTiD-reseptoren ved anvendelse av bovint kaudat som reseptorkilde og [<3>H]-serotonin som radioliganden (R.E. Heuring og S.J. Peroutka, J. Neuroscience. 7, 894 (1987)). Av de aktive forbindelser som ble testet, hadde alle en ICso-verdi i begge analyser på 1 u.M eller mindre.
Forbindelsene med formel I kan fordelaktig anvendes i forbindelse med ett eller flere andre terapeutiske midler, for eksempel forskjellige antidepressiva slik som tricykliske antidepressiva (for eksempel amitriptylin, dotiepin, doksepin, trimipramin, butripylin, klomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin eller protriptylin), monoaminoksidaseinhibitorer (for eksempel iso-karboksazid, fenelzin eller tranylcyklopramin ) eller 5-HT gjenopptaksinhibitorer (for eksempel fluvoksamin, sertralin, fluoksetin eller paroksetin), og/eller med antiparkinsonmidler slik som dopaminerge antiparkinsonmidler (for eksempel levodopa, fortrinnsvis i kombinasjon med en perifer dekarboksylaseinhibitor for eksempel benserazid eller karbidopa, eller med en dopaminagonist for eksempel bromokriptin, lysurid eller pergolid). Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse dekker anvendelse av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav, i kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler.
Forbindelser med formel I og de farmasøytisk akseptable salter derav, i kombinasjon med en 5-HT-gjenopptaksinhibitor (for eksempel fluvoksamin, sertralin, fluoksetin eller paroksetin) fortrinnsvis sertralin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller polymorf derav (kombinasjonen av en forbindelse med formel I med en 5-HT-gjenopptaksinhibitor blir referert til heri som "den aktive kombinasjon"), er anvendelige psykoterapeutika og kan anvendes ved behandling eller forebyggelse av forstyrrelser hvis behandling eller forebyggelse blir gjort lettere ved øket serotonerg neurotransmisjon (for eksempel for høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier, posttraumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, fedme, kjemisk avhengighet, clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimers sykdom, tvangsforestillinger, paniske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser (for eksempel demens, amnesiforstyrrelser og aldersbetinget hukommelsessvikt), Parkinson's sykdommer (for eksempel demens ved Parkinson's sykdom, neuroleptikaindusert parkinsonisme og tardiv dyskinesi), endokrine forstyrrelser (for eksempel hyperprolaktinemi), vasospasmer (spesielt i hjernens blodårer), cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen (som involverer forandringer i motilitet og sekresjon), kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine (i forbindelse med vaskulære forstyrrelser).
Serotonin (5-HT) gjenopptaksinhibitorer, fortrinnsvis sertralin, har positiv aktivitet mot depresjon; kjemisk avhengighet; angstforstyrrelser innbefattet panisk forstyrrelse, generalisert angstforstyrrelse, agorafobi, enkle fobier, sosial fobi og post-traumatisk stressforstyrrelse; tvangsforestillinger; avoidant personality disorder og for tidlig ejakulasjon hos pattedyr, innbefattet mennekser, delvis på grunn av deres evne til å blokkere det synaptosomale opptak av serotonin.
US-patent 4.536.518 beskriver syntese, farmasøytisk blanding og anvendelse av sertralin for depresjon, og er herved inkorporert ved referanse i sin helhet.
Aktiviteten av den aktive kombinasjon som antidepressiva og relaterte farmakologiske egenskaper kan bestemmes ved metodene (1)-(4) nedenfor, som er beskrevet i Koe, B. et al., Journal of Pharmacoloqy and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Spesifikt kan aktiviteten bestemmes ved å studere (1) deres evne til å påvirke musens anstrengelser for å unnslippe fra en svømmetank (Porsolt mus "behavior despair"-test), (2) deres evne til å potensiere 5-hydroksytryptofaninduserte oppførselssymptomer hos mus in vivo, (3) deres evne til å antagonisere den serotonin-utarmende aktivitet av p-kloramfetamin-hydroklorid i rottehjerne in vivo, og (4) deres evne til å blokkere opptaket av serotonin, norepinefrin og dopamin i synaptosomale rottehjerneceller in vitro. Evnen til den aktive kombinasjon til å motvirke reserpin hypotermi hos mus in vivo, kan bestemmes ifølge fremgangsmåtene beskrevet i US-patent nr. 4.029.731.
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan formuleres på konvensjonell måte ved anvendelse av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse, kan således formuleres for oral, bukkal, intranasal, parenteral (for eksempel intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalasjon eller innblåsning.
For oral administrering, kan de farmasøytiske blandinger ta form av for eksempel tabletter eller kapsler fremstilt på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable eksipienter slik som bindemidler (for eksempel pregelatinisert mais-stivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, talk eller silika); disintegreringsmidler (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelseglykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges ved fremgangsmåter vel kjent i teknologien. Flytende preparater for oral administrering kan ta form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstitusjon med vann eller andre egnede bærere før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles ved konvensjonelle måter med farma-søytisk akseptable tilsetninger slik som suspensjonsmidler (for eksempel sorbitol-sirup, metylcellulose eller hydrogenerte spisefett); emulgeringsmidler (for eksempel lesitin eller akasia); ikke-vandige bærere (for eksempel mandelolje, olje-estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For bukkal administrering, kan blandingen ha form av tabletter eller lozenger formulert på vanlig måte.
De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, innbefattet anvendelse av konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere, med tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan ha slik form som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljebærere eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspensjonsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstitusjon med en egnet bærer, for eksempel sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
De aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan også formuleres i rektale blandinger slik som stikkpiller eller retensjonsklystér, for eksempel inneholdende konvensjonelle stikkpillebaser slik som kakaosmør eller andre glycerider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalasjon, blir de aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse beleilig avgitt i form av en løsning eller suspensjon fra en pumpespraybeholder som blir sammenklemt eller pumpet av pasienten eller som en aerosolspraypresentasjon fra en beholder undertrykk eller en nebulisator, med anvendelse av et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluor-metan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller annen egnet gass. I tilfellet av en aerosol under trykk, kan doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avlevere en avmålt mengde. Beholderen under trykk eller nebulisatoren kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelse. Kapsler og patroner (laget for eksempel av gelatin) for anvendelse i et inhalasjonsapparat eller innblåsningsapparat, kan formuleres inneholdende en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase slik som laktose eller stivelse.
Et foreslått dose av de aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse for oral, parenteral eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstandene referert til ovenfor (for eksempel depresjon), er 0,1 til 200 mg av den aktive bestanddel pr. enhetsdose som kunne administreres for eksempel én til fire ganger pr. dag.
Aerosolformuleringer for behandling av tilstandene referert til ovenfor (for eksempel migrene) i det gjennomsnittlige voksne mennesket, blir fortrinnsvis arrangert slik at hver utmålt dose eller "puff" av aerosol inneholder 20 u.g til 1000 u.g av forbindelsen ifølge denne oppfinnelse. Den totale daglige dose med en aerosol, vil være innenfor området 100 u.g til 10 mg. Administreringen kan være flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, som gir for eksempel 1, 2, eller 3 doser hver gang.
I forbindelse med anvendelsen av en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelse med en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertralin, for behandling av individer som har hvilken som helst av tilstandene ovenfor, skal det bemerkes at disse forbindelser kan administreres enten alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere ved hvilken som helst av de veier som tidligere er angitt, og at slik administrering kan utføres i både enkelte og multiple doseringer. Nærmere bestemt, kan den aktive kombinasjon administreres i en rekke forskjellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, lozenger, piller, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, vandig suspensjon, injiserbare løsninger, eleksirer, siruper og lignende. Slike bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsnings-midler osv. Dessuten kan slike orale farmasøytiske formuleringer være passende søtet og/eller smakstilsatt ved hjelp av forskjellige midler av den type som vanligvis anvendes for slike formål. Generelt vil forbindelsene med formel I være tilstede i slike doseringsformer i et konsentrasjonsnivå i området fra ca. 0,5% til ca. 90 vekt-% av den totale blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å gi den ønskede enhetsdosering og en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertralin, er tilstede i slike doseringsformer i et konsentrasjonsnivå i området fra ca. 0,5 til ca. 90 vekt-% av den totale blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å gi den ønskede enhetsdosering.
En foreslått daglig dose av en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kombinasjonsformuleringen (en formulering inneholdende en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelse og en 5-HT-gjenopptaksinhibitor) for oral, parenteral, rektal eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstandene referert til ovenfor, vil være fra ca. 0,01 mg til ca. 2000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 200 mg av den aktive bestanddel med formel I pr. enhetsdose som kunne administreres for eksempel 1 til 4 ganger pr. dag.
En foreslått daglig dose av en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertralin, i kombinasjonsformuleringen for oral, parenteral, rektal eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstandene referert til ovenfor, vil være fra ca. 0,1 mg til ca. 2000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 200 mg av 5-HT-gjenopptaksinhibitoren pr. enhetsdose som kunne administreres, for eksempel 1 til 4 ganger pr. dag.
Et foretrukket doseforhold av sertralin til en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelse i kombinasjonsformuleringen for oral, parenteral eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstandene referert til ovenfor, vil være fra ca. 0,00005 til ca. 20.000, fortrinnsvis fra ca. 0,25 til ca. 2000.
Aerosolkombinasjonsformuleringer for behandling av tilstandene referert til ovenfor i et gjennomsnittlig voksent menneske, blir fortrinnsvis arrangert slik at hver utmålt dose eller "puff' av aerosol vil inneholde fra ca. 0,01 u,g til ca. 100 mg av den aktive forbindelse ifølge denne oppfinnelse, fortrinnsvis fra ca. 1 ug til ca. 10 mg av slik forbindelse. Administreringen kan være flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, som gir for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Aerosolformuleringer for behandling av tilstandene referert til ovenfor hos det gjennomsnittlig voksne mennesket, vil fortrinnsvis være arrangert slik at hver utmålt dose eller "puff av aerosol inneholder fra ca. 0,01 mg til ca. 2000 mg av en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertralin, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 200 mg sertralin. Administreringen kan være flere ganger daglig, for eksempel 2, 3,4 eller 8 ganger, som gir for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Som tidligere indikert, vil en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertralin, i kombinasjon med forbindelser med formel I bli lett tilpasset til terapeutisk anvendelse som antidepressiva. Generelt vil disse antidepressivablandinger inneholdende en 5-HT-gjenopptaksinhibitor, fortrinnsvis sertralin, og en forbindelse med formel I, normalt bli administrert i doseringer i området fra ca. 0,01 mg til ca. 100 mg pr. kg legemsvekt pr. dag av en 5-HT-gjenopptåksinhibitor, fortrinnsvis sertralin, fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg pr. kg legemsvekt pr. dag av sertralin; med fra ca. 0,001 mg til ca. 100 mg pr. kg legemsvekt pr. dag av en forbindelse med formel I, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca. 10 mg pr. kg legemsvekt pr. dag av en forbindelse med formel I, selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av tilstandene til det individ som blir behandlet og den spesielle administreringsvei som velges.
Følgende eksempler vil illustrere fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Smeltepunktene er ukorrigerte. NMR-data er rapportert i deler pr. million (8) og er referert til deuterium-låsesignalet fra prøveløsnings-middelet (deuteriokloroform dersom intet annet er angitt). Spesifikk rotasjon ble målt ved romtemperatur ved anvendelse av natrium D-linjen (589 nm). Kommersielle reagenser ble anvendt uten ytterligere rensing. THF refererer til tetra-hydrofuran. DMF refererer til N,N-dimetylformamid. Kromatografi refererer til kolonnekromatografi utført ved anvendelse av 32-63 u.m silikagel og utført under nitrogentrykk (flashkromatografi) betingelser. Rom- eller omgivende temperatur refererer til 20-25°C. Alle ikke-vandige reaksjoner ble kjørt under nitrogenatmosfære av praktiske årsaker og for å maksimere utbyttet. Konsentrering ved redusert trykk, betyr at det ble anvendt en rotasjonsfordamper.
Eksempel 1
3- f4- Klorbenzvl)- 5- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)- benzvliden1-imidazolidin- 2, 4- dion
Under nitrogenatmosfære i en flammetørket kolbe, ble natriumhydrid (43 mg, 1,07 mmol, 60% oljedispersjon) vasket med heksaner og deretter behandlet med tetrahydrofuran (THF) (8 ml), etterfulgt av 3-(4-klorbenzyl)-imidazolidin-2,4-dion (235 mg, 1,04 mmol) og 2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzaldehyd (209 mg, 1,02 mmol), og ytterligere 2 ml THF. Etter oppvarming med tilbakeløp av blandingen over natten, ble løsningsmiddelet fjernet, og residuet ble behandlet med vandig ammoniumklorid og vandig natriumhydrogenkarbonat til en pH på 8, deretter ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumklorid, tørket og konsentrert i vakuum til et gult skum. Skummet ble krystallisert fra varm etylacetat:heksaner, under dannelse av et fast stoff, 240 mg (57%).
Smp. 185-187°C. Massespektrum: 411 (M<+1>). <1>H NMR (CDCI3) 5 9,45 (1H, s), 7,37-7,24 (4H, m), 7,16-7,09 (2H, m), 6,72 (1H, s), 4,72 (2H, s), 3,02 (4H, br s), 2,34 (3H, 2). Elementæranalyse beregnet for C22H23N402O0,5 H20: C, 62,93; H, 5,76; N, 13,34. Funnet: C, 63,33; H, 5,58; N, 13,58.
Følgende eksempler ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som den i eksempel 1, unntatt hvor nærmere angitt.
Eksempel 2
3-( 4- Klorfenvl)- 5- f2-( 4- metvlpiperazin- 1- vn- benzvliden1-imidazolidin- 2, 4- dion
Smp. 193-193,5°C. Massespektrum: 397 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C2iH21N4O2CU0,5 CH3CN: C, 63,31; H, 5,43; N, 15,10. Funnet: C, 62,93; H, 5,50; N, 15,10.
Eksempel 3
3-( 4- Klorbenzyl)- 5- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)- benzvliden1-tiazolidin- 2, 4- dion hydrokloridhydrat
Smp. 240-242°C. Massespektrum: 428 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C22H22N3O2SCkHCI.0,25 H20: C, 56,35; H, 5,05; N, 8,96. Funnet: C, 56,18; H, 5,03; N, 8,70.
Eksempel 4
4- Benzvl- 2- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)- benzvliden1- tiomorfolin- 3- on
Smp. 106-108°C. Massespektrum: 394 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C23H27N3OS: C, 70,20; H, 6,91; N, 10,68. Funnet: C, 70,19; H, 6,99; N, 10,72. 1H NMR(CDCI3)5 8,10 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,53-7,26 (6H, m,), 7,08-6,97 (2H, m), 4,80 (2H, s), 3,69 (2H, sym m), 3,01 (4H, t), 2,88 (2H, sym m), 2,63 (4H, br s), 2,38 (3H, s).
Eksempel 5
4-( 3, 4- Diklorbenzvl)- 2- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- yl)- benzvliden1-tiomorfolin- 3- on hydrokloriddihydrat
Smp. 90-115°C. Massespektrum: 462 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C23H25N3OSCI2»HCI.2 H20: C, 51,64; H, 5,65; N, 7,86. Funnet: C, 51,83; H, 5,76; N, 7,64.
Eksempel 6
5- f2-( 4- Metylpiperazin- 1- vl)- benzvliden1- tiazolidin- 2, 4- dion hemihydrat Gult fast stoff, smp. 105°C (dek.). Massespektrum: 304 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C15Hi7N3O2S«0,5 H20: C, 57,67; H, 5,81; N, 13,45. Funnet: C, 57,81; H, 6,48; N, 13,20. <1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8,05 (1H, s), 7,36 (1H, dt), 7,12-7,03 (2H, m), 3,12-3,02 (5H, m), 2,71 (4H, brs), 2,41 (3H, s).
Eksempel 7
3-( 4- Klorfenvl)- 5- f2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)- benzvlidenl-tiazolidin- 2. 4- dion hydrokloridhemihydrat
Under nitrogenatmosfære i en flammetørket kolbe, ble en blanding av 3-(4-klorfenyl)-tiazolidin-2,4-dion (158 mg, 0,694 mmol), 2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzaldehyd (142 mg, 0,694 mmol) og natriumacetat (171 mg, 2,08 mmol) i 1 ml iseddiksyre, oppvarmet til tilbakeløp i ca. 6 timer og avkjølt til romtemperatur. Mettet vandig natriumkarbonat (Na2C03) ble tilsatt inntil pH var ca. 10, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De organiske sjikt ble vasket med saltløsning, mettet natriumklorid, tørket og inndampet til et brunt fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat.
Smp. 187-189°C. Elementæranalyse beregnet for C21H20N3O2CIS: C, 60,94; H, 4,87; N, 10,15. Funnet: C, 60,57; H, 4,95; N, 10,00.
Forbindelsen ovenfor (56 mg) ble behandlet med dietyleter mettet med hydrogenkloridgass, og produktet ble omkrystallisert fra varm etanol, under dannelse av 3-(4-klorfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzyliden]-tiazolidin-2,4-dion hydroklorid hemihydrat som et fast stoff, 54 mg, smp. 254-258°C.
Elementæranalyse beregnet for C2iH2oN302CIS«HCI»0,5 H20: C, 54,90; H, 4,83; N, 9,15. Funnet: C, 55,07; H, 5,01; N, 8,78. <1>H NMR (DMSO-d6) 5 10,84 (1H, br s), 7,60 (2H, d), 7,52-7,45 (4H, m), 7,24 (2H, t), 3,53-3,05 (8H, m), 2,80 (3H, s).
Følgende eksempler ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som den i eksempel 7, unntatt som angitt.
Eksempel 8
3- f4- rTrifluormetvn- fenvn- 5- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)-benzyliden1- tiazolidin- 2, 4- dion hvdrokloriddihydrat
Smp. 159-177°C. Massespektrum: 448 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C22H2oN302SF3«HCI.2 H20: C, 50,82; H, 4,85; N, 8,08. Funnet: C, 51,04; H.4,66; N,8,01.
Eksempel 9
2- r2-( 4- Metvlpiperazin- 1- vl)- benzvliden1- 4- f4- trifluormetvlfenyl)-tiomorfolin- 3- on hydrokloridtrihydrat
Smp. 128-134°C. Massespektrum: 448 (M<+1>). <1>H NMR (DMSO-d6) 400 MHz) 8 10,66 (1H, br s), 7,79 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,34 (1H, t), 7,15-7,10 (2H, m), 4,14 (2H, m), 3,43 (2H, br s), 3,22 (2H, m), 3,21-3,00 (6H, m), 2,78 (3H, s).
Eksempel 10
2- r2-( 4- Metvlpiperazin- 1- vl)- bnzvliden1- tiomorfolin- 3- on Natriumhydrid (930 mg, 23,3 mmol av 60% oljedispersjon) ble vasket med heksaner under nitrogenatmosfære og oppslemmet i 100 ml vannfri THF. Tiomorfolin-3-on (1,0 g, 8,55 mmol) ble tilsatt, etterfulgt umiddelbart av 2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzaldehyd (1,58 g, 7,75 mmol). Reaksjonen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp over natten, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metylenklorid og vasket med vandig ammoniumklorid (NH4CI) og mettet saltløsning og deretter tørket med MgS04. Rensing ved anvendelse av flashkromatografi, ga 2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3-on som et hvitt fast stoff, smp. 137-139°C. Massespektrum: 322 (M<+1>).
En blanding av 190 mg (0,6 mmol) av det foregående mellomprodukt i 25 ml toluen, ble behandlet med 135 mg (0,71 mmol) av para-toluensulfonsyre og oppvarmet med tilbakeløp over natten med en Dean-Stark-kondensator, for opp-samling av vannet som azeotroperte. Etter avkjøling, ble løsningsmiddelet fjernet, og residuet ble løst i metylenklorid, vasket med mettet vandig natriumkarbonat (Na2C03) og mettet saltløsning, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et brunt skum. Den frie base ble krystallisert fra etylacetat:heksaner, under dannelse av et krystallinsk fast stoff.
Smp. 133-135°C. Massespektrum: 304 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C16H2iN3OS: C, 63,34; H, 6,98; N, 13,85. Funnet: C, 63,17; H, 7,12; N, 13,67.
Følgende eksempler ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte til eksempel 10, unntatt hvor angitt.
Eksempel 11
4- f3. 4- Diklorfenvl)- 2- r2- fluor- 6- f4- metvlpiperazin- 1- vn-benzvlidenl- tiomorfolin 3- on
Smp. 146-147°C. Massespektrum: 466 (M<+1>), 468.
Eksempel 12
4- f3. 4- Diklorfenvn- 2- f2-( 4- metylpiperazin- 1- vn- benzvliden1- morfolin- 3- on Smp. 169-171 °C (dekomp.). Massespektrum: 432 (M<+>), 434, 436.
Eksempel 13
2- r2, 4- Dibrom- 6-( 4- metylpiperazin- 1- vn- benzvlidenl- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- tiomorfolin- 3- on
Smp. 166-168°C. Massespektrum: 607 (M<+1>). Elementæranalyse beregnet for C22H2iN3OSBr2: C, 43,59; H, 3,49; N, 6,93. Funnet: C, 43,56; H, 3,25; N, 6,89.
Eksempel 14
4-( 3. 4- Diklorfenvl)- 2- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)- benzylidenl-tiomorfolin- 3- on
Smp. 171 -173°C. Massespektrum: 448 (M<+1>).
Omdanning til hydrokloridsaltet ved anvendelse av 1,0 M HCI i eter, og omkrystallisering fra isopropanol, ga blekgule krystaller.
Smp. 155-157°C. Elementæranalyse beregnet for C22H23N3OSCl2»HCI»1,5 H20: C, 51,62; H, 5,32; N, 8,21. Funnet: C, 51,81; H, 5,02; N, 8,45.
Eksempel 15
4- f3. 4- Diklofrenvn- 2- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)- benzvltiomorfolin- 3- on hydrokloridtrihydrat
En velling av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on (201 mg, 0,5 mmol) i 3 ml vannfri metanol (3 ml), ble behandlet med samariumjodid (SmJ2) (15 ml av 0,1 M) i THF (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl) og omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Ytterligere 5 ml av SmJ2-løsning ble tilsatt, og etter ytterligere 1 time, ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum, og residuet ble flashkromatografert ved anvendelse av etylacetat:metanol for eluering av den frie base av produktet. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved anvendelse av 1,0 M HCI i eter, under dannelse av et lyst gyllenbrunt fast stoff.
Smp. 105-110°C (skum). Elementæranalyse beregnet for C22H25N3OSCUHCU3 H20: C, 48,85; H, 5,96; N, 7,77. Funnet: C, 48,95; H, 5,58; N, 7,51. <1>H NMR (CDCI3, 400 MHz, fri base) 5 7,45-7,41 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 7,06 (1H, t), 4,16 (1H, m), 4,00-3,86 (2H, m), 3,53 (1H, dd), 3,10-2,95 (7H, m), 2,61 (4H, br s), 2,37 (3H, s).
Eksempel 16
4- Metvl- 2- r2-( 4- metylpiperazin- 1- vl)- benzyliden1-tiomorfolin- 3- on hydroklorid hemihydrat
Under nitrogenatmosfære, ble natirumhydrid (49 mg, 1,24 mmol, 60% oljedispersjon) vasket med heksaner og sjiktet med 6 ml vannfri THF. Etter avkjøling til 0°C, ble tilsatt 2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on (250 mg, 0,825 mmol), og reaksjonen ble omrørt i 30 minutter. Til den resulterende løsning ble tilsatt jodmetan (62 uJ, 0,99 mmol), etterfulgt 15 minutter senere av ytterligere 10u.l jodmetan. Etter 30 minutter, ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum, og residuet ble løst i metylenklorid og vasket med vandig ammoniumklorid og vandig saltløsning. Etter tørking, ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum, og residuet renset ved flashkromatografi. Den frie base ble omdannet til hydrokloridsaltet som beskrevet i eksempel 15, under dannelse av tittelproduktet som et blekgult fast stoff.
Smp. 236-238°C. Massespektrum: 318 (M<+1>). <1>H NMR (DMSO-d6 + D20 400 MHz) 5 7,70 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,11-7,04 (2H, m), 3,69 (2H, br s), 3,55-3,30 (2H, br s), 3,29-3,02 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,90 (4H, br s), 2,79 (3H, s). Elementæranalyse beregnet for C17H23N3OS«HCI«0,5 H20: C, 56,26; H, 6,94; N, 11,58. Funnet: C, 56,22; H, 7,11; N, 11,37.
Eksempel 17
4-( 3. 4- Diklorfenvl)- 2-( 2- piperazin- 1- vlbenzvliden)- tiomorfolin- 3- on
Under nitrogenatmosære, ble en blanding av 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on (338 mg, 0,756 mmol) i 9 ml vannfri 1,2-dikloretan, behandlet med a-kloretylklorformiat (98 u.l, 0,907 mmol) og oppvarmet med tilbakeløp over natten. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og 10 ml metanol ble tilsatt og oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter. Etter fjerning av løsningsmiddelet, ble residuet ekstrahert over i metylenklorid og vasket med mettet vandig natriumkarbonat (Na2C03) og mettet saltløsning, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert til et skum. Flashkromatografi ved anvendelse av trietylamin:metanol:etylacetat (1:2:97), ga den rensede frie base av tittel-forbindelsen.
Smp. 198-200°C. Massespektrum: 434 (M<+1>), 436. Elementæranalyse beregnet for C21H21N3OSCI2: C, 58,07; H, 4,87; N, 9,67. Funnet: C, 57,93; H, 4,71; N.9,43.
Omdanning til hydrokloridsaltet ved anvendelse av 1 M HCI i CH3OH, etterfulgt av omkrystallisering fra isopropanol, ga et krystallinsk fast stoff, smp. 154-155°C.
Preparat 1
2-( 4- Metvlpiperazin- 1- vl)- benzaldehvd
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av metodene til W. Nijhuis et al., Svnthesis. 641-645 (1987) eller J. Watthey et al. Journal of Medicinal Chemistry. 26,1116-1122 (1983).
På samme måte som fremstillingen av 2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzaldehyd, ble følgende analoger også fremstilt:
4, 6- Dibrom- 2-( 4- metylpiperazin- 1- vl)- benzaldehvd
72% utbytte. Smp. 92-93°C. Massespektrum 362. <1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) 8 10,12 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,10 (4H, br s), 2,61 (4H, s), 2,36 (3H, s).
6- Fluor- 2-( 4- metvlpiperazin- 1- vl)- benzaldehyd
69& utbytte. Lyse brun olje. Massespektrum: 223 (M<+1>). <1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) 8 10,27 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,86 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t), 2,37 (3H, s).
Preparat 2
2, 4- Dibrom- 6- fluor- benzaldehvd
I en flammetørket 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med tilsetningstrakt og magnetrører, ble en blanding av diisopropylamin (4,82 ml, 34,66 mmol) i 100 ml vannfri THF, avkjølt til -78°C og behandlet med 2,5 N n-butyllitium (13,86 ml, 34,66 mmol) i THF, dråpevis. Etter omrøring i 10 minutter, ble tilsatt dråpevis en blanding av 3,5-dibrom-1-fluorbenzen (8,0 g, 31,51 mmol) i 16 ml THF, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. På dette punkt, ble tilsatt dråpevis N,N-dimetylformamid (DMF) (2,68 ml, 34,66 mmol), og omrøringen fortsatt i ytterligere 10 minutter ved -78°C. Reaksjonen ble undertrykket med mettet vandig ammoniumklorid, og løsningsmiddelet fjernet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble løst i eter, vasket med mettet saltløsning og tørket over kalsiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje, 7,36 g. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av
etylacetatheksaner (1:99), ga tittelforproduktet som et hvitt fast stoff.
Smp. 57-58°C. Massespektrum: 281 (M<+1>), 283. <1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 10,29 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7,33 (1H, dd). Elementæranalyse beregnet for C7H3Br2FO: C, 29,82; H, 1,07. Funnet: C, 30,25; H, 1,03.
Preparat 3
3-( 4- Klorbenzvl)- imidazolidin- 2, 4- dion
Under nitrogenatmosfære i en flammetørket kolbe, med magnetisk røring, ble kaliumsaltet av imidazolidin-2,4-dion (1,382 g, 10 mmol) og 4-klorbenzylbromid (2,055 g, 10 mmol) slått sammen med 15 ml vannfri N,N-dimetylformamid (DMF) og oppvarmet til 170-175°C i 5 timer. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 50 ml vann, under dannelse av et voksaktig hvitt bunnfall. Omkrystallisering fra etylacetat:heksaner, ga tittelproduktet som et hvitt krystallinsk fast stoff, 0,775 g (34,5%).
Smp. 162-163,5°C. <1>H NMR (DMSO-d6) 6 8,17 (1H, s), 7,34 (4H, q), 4,51 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,35 (HOD, s).
På samme måte ble kaliumsaltet av tiazolidin-2,4-dion (1,0 g, 6,45 mmol) omdannet til 3-(4-klorbenzyl)-tiazolidin-2,4-dion, 0,97 g (62%). <1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) 6 7,32 (4H, sym m), 4,73 (2H, 2), 3,95 (2H, s).
Preparat 4
4-( 3, 4- Diklorfenvl)- tiomorfolin- 3- on Under nitrogenatmosfære i en flammetørket kolbe, ble natriumhydrid (72 mg, 1,79 mmol, 60% oljedispersjon) vasket med heksaner og deretter behandlet med 6 ml vannfri DMF, og avkjølt til 0°C. Tiomorfolin-3-on (200 mg, 1,71 mmol) ble tilsatt i én porsjon under omrøring. Etter at gassutviklingen hadde stanset (ca. 30 minutter), ble tilsatt 4-jod-1,2-diklorbenzen (700 mg, 2,56 mmol), etterfulgt etter 5 minutter, av kobber(l)bromid (490 mg, 3,42 mmol). Etter oppvarming ved 75°C over natten, ble blandingen fordelt mellom etylacetat og 1 N litiumklorid, filtrert gjennom kiselgurog slått sammen med ytterligere etylacetatvaskinger fra kiselgur-filterkaken. De organiske sjikt ble vasket med ytterligere 1 N litiumklorid, salt-løsning (mettet natriumklorid) og tørket over kalsiumsulfat (CaS04). Konsentrering i vakuum ga 363 mg av en lysebrun olje som ble flashkromatografert (30-50% etylacetat i heksaner), under dannelse av et hvitt fast stoff, 108 mg.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7,44 (1H, d), 7,37 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 3,93 (2H,t), 3,43 (2H,s), 3,01 (2H, t).
Preparat 5
4-( 4- Trifluormetvlfenvn- tiomofrolin- 3- on
En blanding av tiomorfolin-3-on (500 mg, 4,27 mmol), 4-trifluormetyl-1-jod-benzen (1,25 ml, 8,5 mmol) og kobbermetall (814 mg, 12,8 mmol) ble oppvarmet i et forseglet galssrør ved 185-200°C i 18 timer. Residuet ble deretter renset ved flashkromatografi, under dannelse av 260 mg av tittelproduktet som et hvitt fast stoff.
Smp. 85-87°C. Massespektrum: 262 (M<+1>). <1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7,62 (2H, d), 7,37 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
På samme måte, ble fremstilt 4-(3,4-diklorfenyl)-tiomorfolin-3-on ved anvendelse av kobberbronse (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl) og oppvarming i en rundbunnet kolbe under nitrogenatmosfære ved 170°C i 37-46% isolert utbytte, smp. 79-80°C.
Preparat 6
4- Benzvltiomorfolin- 3- on
Under nitrogenatmosfære i en flammetrøket kolbe, ble tilsatt natriumhydrid (4,65 g, 0,105 mol, 54% oljedispersjon) til 150 ml vannfri dimetylformamid (DMF), og suspensjonen ble avkjølt til 0°C. Tiomorfolin-3-on (11,7 g, 0,1 mol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 30 minutter under omrøring. Etter at gassutviklingen hadde stanset (ca. 30 minutter), ble tilsatt benzylklorid (12,1 g, 0,105 mol) i DMF (50 ml), og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 80°C i 15 minutter og avkjølt. Vann (250 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform som var tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble utgnidd med etyleter (Et20) og avkjølt med tørris under dannelse av produktet, 12,75 g som et fast stoff, smp. 60-62°C.
Omkrystallisering av 5 g fra 100 ml Et20, ga 3,5 g rent produkt, smp. 62-63°C, sammen med den andre avling av 0,75 g med smp. 62-63°C.
På samme måte ble fremstilt 4-(3,4-diklorbenzyl)-tiomorfolin-3-on i 89% utbytte fra 3,4-diklorbenzylbromid og tiomorfolin-3-on som et hvitt fast stoff.
Smp. 86-87°C. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 4,56 (2H, s), 3,55-3,51 (2H, m), 3,37 (2H, s), 2,81-2,76 (2H, m).

Claims (18)

1. Forbindelse med formelenkarakterisert ved at R1 er en gruppe med formelen G1; X er hydrogen eller halogen; Y er en (Ci-C4)heteroalkylbro som sammen med de atomer som den er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl, morfolin-3-on-2-yl, tiomorfolin-3-on-2-yl; R2 er hydrogen; R<3> er -(CH2)mB, hvor m er null, en, to eller tre og B er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, (Ci-C6)alkyl, og trifluormetyl; R<6> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C6)alkyl, og den stiplede linjen indikerer eventuell dobbeltbinding; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er R<6> er metyl og R<2> er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved atY sammen med de atomer som den er bundet til, danner tiomorfolin-3-on-2-yl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er eventuelt substituert fenyl eller -(CH2)-eventuelt substituert fenyl.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er eventuelt substituert fenyl eller -(CH2)-eventuelt substituert fenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er eventuelt substituert fenyl eller -(CH2)-eventuelt substituert fenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R3 er eventuelt substituert fenyl eller -(CH2)-eventuelt substituert fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: 3-(4-klorfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-imidazolidin-2,4-dion; 3-(4-klorbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-imidazolidin-2,4-dion;
3- (4-klorbenzyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiazolidin-2,4-dion;
4- benzyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorbenzyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on; 3-(4-klorfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiazolidin-2,4-dion; 3-(4-trifluormetylfenyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiazolidin-2,4-dion; 2-[2-(4-metyl piperazi n-1 -yl )-benzyl iden]-4-(4-trifl uormetylfenyl )-tiomorfol i n-3-on; 2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-fiuor-6-(3-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorf^ 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-mofrolin-3-o 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorf^ 4-(3,4-diklorfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyl]-tiomofrolin-3-on 4-metyl-2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-tiomorfolin-3-on; og 4-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-piperazin-1-ylbenzyliden)-tiomorfolin-3-on, og de farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
9. Forbindelse med formelen karakterisert ved at R1 er en gruppe med formelen G1, X er hydrogen eller halogen; Y er en (Ci-C4)heteroalkylbro som sammen med de atomer som den er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende 2 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-yl, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl, tiomorfolin-3-on-2-yl; R<2> er hydrogen; R<3> er-(CH2)mB, hvori m er null, en, to eller tre og B er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra klor, fluor, brom, jod, (CrC6)alkyl; R<6> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (CrC6)alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: 4-benzyl-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorbenzyl)-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3-on; 2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-4-(4-trifluormetylfenyl)-tiomorfolin-3-on; 2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorfenyl)-2-{[2-fluor-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-hydroksy-metyl}-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorfenyl)-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-morfolin-3-on;
2- {[2,4-dibrom-6-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-hydroksymetyl}-4-(3,4-diklor-fenyl)-tiomorfolin-3-on; 4-(3,4-diklorfenyl)-2-{hydroksy-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-fenyl]-metyl}-tiomorfolin-3- on.
11. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra for høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier, post-traumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, fortidlig sædavgang, spise-forstyrrelser, fedme, kjemisk avhengighet, clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimer's sykdom, tvangsforestillinger, paniske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, Parkinson's sykdommer, endokrine forstyrrelser, vaso-spasme, cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen, negative symptomer ved schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgia-syndrom, stressinkontinens, Tourette's syndrom, trikotillomani, kleptomani, mannlig impotens, kreft, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til å behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som effektivt vil behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra for høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier, post-traumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, fortidlig sædavgang, spise-forstyrrelser, fedme, kjemisk avhengighet, clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimer's sykdom, tvangsforestillinger, paniske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, Parkinson's sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasme, cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen, negative symptomer ved schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgia-syndrom, stressinkontinens, Tourette's syndrom, trikotillomani, kleptomani, mannlig impotens, kreft, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en serotoninreseptor-antagoniserende eller agoniserende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter: a) en farmasøytisk akseptabel bærer; b) en forbindelse ifølge krav 1; og c) en 5-HT-gjenopptaksinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori mengden av de aktive forbindelser er slik at kombinasjonen er effektiv til å behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand.
16. Farmasøytisk blanding ifølge krav 16, karakterisert ved at 5-HT-gjenopptaksinhibitoren er sertralin eller et farmasøytiskakseptabelt salt derav.
17. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand som kan behandles eller forebygges ved å øke den serotonerge neurotransmisjon i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter: a) en 5-HT-iA-antagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og b) en 5-HT-iD-antagonist med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori mengdene av de aktive forbindelser er slik at kombinasjonen er effektiv til å behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand.
18. Farmasøytisk blanding for behandling eller forebyggelse av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra for høyt blodtrykk, depresjon, generalisert angstforstyrrelse, fobier, post-traumatisk stress-syndrom, avoidant personality disorder, seksuell dysfunksjon, spise-forstyrrelser, fedme, kjemisk avhengighet, clusterhodepine, migrene, smerte, Alzheimer's sykdom, tvangsforestillinger, panisk forstyrrelse, hukommelsesforstyrrelser, Parkinson's sykdommer, endokrine forstyrrelser, vasospasme, cerebellar ataksi, forstyrrelser i mage-tarm-kanalen, negative symptomer ved schizofreni, premenstruelt syndrom, fibromyalgia-syndrom, stress-inkontinens, Tourette's syndrom, trikotillomani, kleptomani, mannlig impotens, kreft, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter: a) en 5-HT-|A-antagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og b) en 5-HT-iD-antagonist med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori mengdene av de aktive forbindelser er slik at kombinasjonen er effektiv til å behandle eller forebygge en slik forstyrrelse eller tilstand.
NO19991525A 1996-09-30 1999-03-29 Aralkyl og aralkyliden-heterosykliske laktamer og imider, samt farmasöytiske blandinger NO313192B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30
PCT/IB1997/001062 WO1998014433A1 (en) 1996-09-30 1997-09-08 Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991525D0 NO991525D0 (no) 1999-03-29
NO991525L NO991525L (no) 1999-05-28
NO313192B1 true NO313192B1 (no) 2002-08-26

Family

ID=21835752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991525A NO313192B1 (no) 1996-09-30 1999-03-29 Aralkyl og aralkyliden-heterosykliske laktamer og imider, samt farmasöytiske blandinger

Country Status (45)

Country Link
US (6) US6380186B1 (no)
EP (1) EP0929528B1 (no)
JP (1) JP3121355B2 (no)
KR (2) KR100346620B1 (no)
CN (2) CN1239497C (no)
AP (1) AP769A (no)
AR (1) AR008861A1 (no)
AT (1) ATE245630T1 (no)
AU (1) AU732451B2 (no)
BG (1) BG64484B1 (no)
BR (1) BR9713239A (no)
CA (1) CA2266107C (no)
CO (1) CO4650135A1 (no)
CZ (1) CZ295141B6 (no)
DE (1) DE69723711T2 (no)
DK (1) DK0929528T3 (no)
DZ (1) DZ2321A1 (no)
EA (1) EA002157B1 (no)
ES (1) ES2202634T3 (no)
GT (1) GT199700107A (no)
HN (1) HN1997000135A (no)
HR (1) HRP970540B1 (no)
ID (1) ID19833A (no)
IL (2) IL140623A (no)
IS (1) IS4985A (no)
MA (1) MA26443A1 (no)
MY (1) MY125749A (no)
NO (1) NO313192B1 (no)
NZ (1) NZ334215A (no)
OA (1) OA11002A (no)
PA (1) PA8439101A1 (no)
PE (1) PE2799A1 (no)
PL (1) PL196005B1 (no)
PT (1) PT929528E (no)
RS (1) RS49699B (no)
SA (2) SA97180449B1 (no)
SI (1) SI0929528T1 (no)
SK (1) SK284704B6 (no)
TN (1) TNSN97161A1 (no)
TR (1) TR199900660T2 (no)
TW (1) TW491842B (no)
UA (1) UA56185C2 (no)
UY (1) UY24730A1 (no)
WO (1) WO1998014433A1 (no)
ZA (1) ZA978703B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DK0952154T3 (da) 1998-04-16 2004-12-13 Pfizer Prod Inc N-acyl- og N-aroylaralkylamider
JP2002531396A (ja) * 1998-12-02 2002-09-24 ファイザー・プロダクツ・インク ｐ５３ファミリーのタンパク質の配座安定性を回復するための方法及び組成物
DE60013942T2 (de) * 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden
DE10022661A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
WO2002078643A2 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
PT1288208E (pt) 2001-08-30 2006-09-29 Pfizer Prod Inc Processo para preparacao de compostos de 2 - (4 - alquil - 1 - piperazinil) - benzaldeido e - benzilidenilo por substituicao necleofilica aromatica de 2 - fluorobenzaldeido com 4 - alquil - 1 - piperazina em agua como solvente
US8575169B2 (en) 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
CN100358878C (zh) 2001-12-07 2008-01-02 辉瑞产品公司 治疗化合物的柠檬酸盐及其药物组合物
NZ538809A (en) * 2002-09-30 2008-06-30 Univ California Thiazolidinone cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
EP1546109A4 (en) * 2002-10-04 2005-11-09 Bristol Myers Squibb Co HYDANTOIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-ALPHA CONVERSION ENZYME (TACE)
CA2547283C (en) * 2003-11-26 2010-11-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
BRPI0417709A (pt) * 2003-12-15 2007-03-20 Pfizer Prod Inc lactamas heterocìclicas de aralquilidemo e aralquila e imidas
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
AP2006003726A0 (en) 2004-03-17 2006-10-31 Pfizer Prod Inc Novel benzyl(idene)-lactam derivatives
JP4185154B2 (ja) 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
MXPA06012347A (es) * 2004-05-21 2007-01-17 Pfizer Prod Inc Derivados de pirazinilmetil-lactama.
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
CN101855218A (zh) 2007-09-13 2010-10-06 康塞特医药品有限公司 氘化的儿茶酚和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯及其衍生物的合成
BRPI0908706A2 (pt) * 2008-03-25 2015-07-28 Univ California Inibidores de mólecula pequena solúvel em água do regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
BR112014007652B1 (pt) * 2011-10-03 2022-05-17 Ogeda S.A N-acil-5,6,7, (8-substituído) - tetraidro-[1,2,4] triazolo [4,3 -a] pirazinas quirais inovadoras como antagonistas de receptor de nk-3 seletivos, composição farmacêutica, métodos para usar em distúrbios mediados por receptor de nk-3 e síntese quiral dos mesmos
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
DE102013019618B4 (de) * 2013-11-25 2024-08-29 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2157256T3 (es) * 1993-03-16 2001-08-16 Pfizer Derivados de naftaleno.
US5556841A (en) * 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
GB9410512D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
DE69523595T2 (de) * 1994-06-29 2002-06-27 Pfizer Inc., New York Aryl und heteroaryl alkoxynaphtalen derivate
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
AU706839B2 (en) 1996-03-29 1999-06-24 Pfizer Inc. Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ANT)agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
IS4985A (is) 1999-02-26
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
CA2266107C (en) 2002-12-03
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
US6562813B2 (en) 2003-05-13
PL332629A1 (en) 1999-09-27
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
ID19833A (id) 1998-08-06
US6403592B1 (en) 2002-06-11
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
SK41099A3 (en) 2000-09-12
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
IL140623A (en) 2005-03-20
AR008861A1 (es) 2000-02-23
IL129045A0 (en) 2000-02-17
IL140623A0 (en) 2002-02-10
AP769A (en) 1999-09-30
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
US6472388B2 (en) 2002-10-29
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
TW491842B (en) 2002-06-21
RS49699B (sr) 2007-12-31
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
CN1329002A (zh) 2002-01-02
IL129045A (en) 2005-09-25
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
CN1231661A (zh) 1999-10-13
SK284704B6 (sk) 2005-09-08
SA97180449A (ar) 2005-12-03
AU732451B2 (en) 2001-04-26
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
MY125749A (en) 2006-08-30
CZ295141B6 (cs) 2005-05-18
US6921760B2 (en) 2005-07-26
BG103297A (en) 1999-11-30
ZA978703B (en) 1999-03-30
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
BG64484B1 (bg) 2005-04-30
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
PL196005B1 (pl) 2007-11-30
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
CN1239497C (zh) 2006-02-01
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
NO991525D0 (no) 1999-03-29
NO991525L (no) 1999-05-28
SA97180449B1 (ar) 2005-12-21
PE2799A1 (es) 1999-02-04
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
AU3951497A (en) 1998-04-24
BR9713239A (pt) 2000-04-04
NZ334215A (en) 2000-09-29
US6380186B1 (en) 2002-04-30
GT199700107A (es) 1999-03-23
US6627627B2 (en) 2003-09-30
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26
EP0929528B1 (en) 2003-07-23
UY24730A1 (es) 2000-09-29
CN1093123C (zh) 2002-10-23
UA56185C2 (uk) 2003-05-15
HN1997000135A (es) 1998-01-28
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
PT929528E (pt) 2003-12-31
YU16899A (sh) 2002-03-18
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313192B1 (no) Aralkyl og aralkyliden-heterosykliske laktamer og imider, samt farmasöytiske blandinger
US6462048B2 (en) Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
US6258953B1 (en) Arylacrylamide derivatives
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
HUP0001327A2 (hu) Eljárás ciklikus amidok előállítására és intermedierjeik
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees