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TW475895B - Pharmaceutical composition for inhibiting HIV protease with improved oral bioavailability - Google Patents

Pharmaceutical composition for inhibiting HIV protease with improved oral bioavailability Download PDF

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Publication number
TW475895B
TW475895B TW086117136A TW86117136A TW475895B TW 475895 B TW475895 B TW 475895B TW 086117136 A TW086117136 A TW 086117136A TW 86117136 A TW86117136 A TW 86117136A TW 475895 B TW475895 B TW 475895B
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TW
Taiwan
Prior art keywords
weight
amount
total solution
solution
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW086117136A
Other languages
English (en)
Inventor
John Lipari
Laman A Al-Razzak
Soumojeet Ghosh
Rong Gao
Dilip Kaul
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25034589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW475895(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Application granted granted Critical
Publication of TW475895B publication Critical patent/TW475895B/zh

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Description

475895 A7
t術領域 (請先閲讀背面之注意事項！^|;寫本頁) 本發明揭示一種對作爲HIV蛋白酶之抑制劑之化合物提 供改良之口服生物利用度之液態醫藥組合物。特言之，組 合物係包括（a)HIV蛋白酶抑制劑、（b)醫藥上可接受之有機 岭劑、與任意之（c)界面活性劑。可將該組合物任意囊裝於 硬質膠囊或軟質彈性膠囊（SEC)中。 I明背景
，1T 新穎醫藥藥劑口服劑量形式之潛在效用之一種測量係於 劑量形式之口服施用後觀察生物利用度。當口服施用時， 各種因素能影響藥物之生物利用度。此等因素包含水溶性 、經由消化道之藥物吸收、劑量強度及首過效應。水溶性 係此等因素中最重要者。當藥物具有不良之水溶性，通常 旨滅鑑定出具有改良水溶性之藥物之鹽或其他衍生物。當 鐘定出藥物之鹽或其他衍生物具有良好水溶性，一般即接 受此鹽或衍生物之水溶性配方將提供最佳之口服生物利用 度。然後通常將該藥物之口服溶液配方之生物利用度作爲 測量其他口服劑量時使用之標準或理想之生物利用度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因各種原因，如：病人順從度及味道掩蔽，通常固態劑 f形式’如膠囊’較液態劑量形式爲佳。然而藥物之口服 固怨劑昼形式通常提供比藥物之口服溶液較低之生物利用 度。發展適合之膠囊劑量形式之一個目標係欲獲得儘可能 接近藥物之口服溶液配方所顯示之理想生物利用度之藥物 生物利用度。 HI V蛋白酶抑制化合物於最近已經測定爲可用以於試管 ,_-4- ^紙張尺度適财ig^:鮮（CNS)峨格（21^^97公) 475895 A7 ------ B7__^__ 五'發明説明（2 ) 内及體内抑制HIV蛋白酶、可用以抑制HIV(人類免疫缺陷 病毒）感染、及可用以治療AIDS(後天免疫徵候群）。HVI 蛋白酶抑制化合物一般被定性爲具有不良之口服生物利用 度’ 一直需要發展具有適合之口服生物利用度、安定性、 及副作用輪廓之改良之口服劑量形式。 HIV蛋白酶抑制化合物之實例包含n-(2(R)-禮基-1(S)-茚 滿基）-2化)-苯基甲基-4(3)-羥基-5-(1-(4(3-吡啶基甲基）-2(S)-N’-(第三丁基叛胺基）六氫峨畊基））-戊燒酿胺（即，印 地那維而（indinavir))及相關化合物（揭示於1993年5月12 曰公告之歐洲專利申請案第EP541 168號及1995年5月9 曰發給之美國專利第5,413,999號，將二者併入本文以供參 考）； N-第三丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基 羰基）-L-門冬醯基]胺基]丁基]_(4aS，8aS)_異喹啉基-3(S)-竣 酿胺（即，撒奎那維而（saquinavir));及相關化合物（揭示於 1993年3月23日發給之美國專利第5，196,438號，將其併 入本文以供參考）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 5(S)-Boc-胺基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯曱己醢基-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4·基醯胺及相關化合物（揭示於1993年3 月17日公告之歐洲專利申請案第EP532466號，將其併入 本文以供參考）； _ 1-審氧乙臨基-甲硫基- Ala-(2S，3S)-3 -胺基-2-輕基-4"丁 醯基-1，3-嘧唑烷-4-第三丁基醯胺（即，1-莕氧乙醯基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-(Thz，NH-tBU)、5-異喹啉氧乙醯基-冷曱 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（3 ) 硫基-Ala-(2S，3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1，3-噻唑烷-4-第三丁基醯胺（即，iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)及相關化 合物（揭示於1992年6月17日公告之歐洲專利申請案第 EP490667 號及 Chem. Pharm. Bull.姐⑻ 2251 (1992)，將 二者併入本文以供參考）； [lS-URYRqjSW-NW-nKll-二甲基乙基）胺基）羰基 )(2-甲基丙基）胺基）-2-羥基·1-(苯甲基）丙基）-2-[(2-喹啉基 羰基）胺基）丁烷二醯胺（即，SC-52151)及相關化合物（揭示 於1992年5月29曰公告之PCT專利申請案第W092/08701 號及1993年11月25曰公告之PCT專利申請案第 W093/23 3 68號，將二者併入本文以供參考）； (請先閲讀背面之注意事項
νη2 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (即，VX-478)及相關化合物（揭示於1994年3月17日公告 之PCT鲁利申請案第W〇94/〇5639號，將其併入本文以供 參考）； _ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（4 )
(即.，DMP-323)4 (請先閲讀背面之注意事項
(即.，DMP-450) 及相關化合物（揭示於1993年4月15日公告之PCT專利申 請案第WO93/07128號，將其併入本文以供參考）；
，1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (揭示於1"5年4月13曰公告之PCT專利申請案第 WO95/09843號及1996年1月16日發給之美國專利第 5,4 84,926號，將二者併入本文以供參考）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（5
0H
BociNH,
Ph〆
OH
〇 Ο 〇 (即·，BMS 186,318) (揭示於1994年1月26曰公告之歐洲專利申請案第 ΕΡ580402號，將其併入本文以供參考）；
(即.，SC-55389a) (請先閱讀背面之注意事項
、\呑 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (揭示於人類反病毒及相關感染第2次國際會議（1995年1 月29曰至2月2曰，華盛頓D.C·)第88場會議；及
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 9 8 5 7 A7 B7 五、發明説明（6 ) (即，BILA 1096 BS)及相關化合物（揭示於1993年9月15 曰公告之歐洲專利申請案第EP560268號，將其併入本文以 供參考）；
CH
CF, (即，U-140690)及相關化合物（揭示於1995年11月16曰公 告之PCT專利申請案第W09530670號，將其併入本文以供 參考）； 或上列之任何之醫藥上可接受之鹽。
HI V蛋白酶抑制化合物之其他實例包含式I之化合物： .ch3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 其中Ri爲低級烷基及R2與R3爲苯基及其相關化合物及醫 藥上可接受之鹽（揭示於1994年7月7曰公告之PCT專利申 請案第W094/14436號及1996年7月30日發給之美國專利 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（ 第5,541，2〇6號，將二者併入本文以供參考）。式$之化 可用以抑制HIV感染及因此可用以治療AIDS。 口 特言之，已發現式II之化合物作爲HIV蛋白酶抑制劑尤 其有效
(請先閲讀背面之注意事項壤寫本頁} 式II之最佳化合物爲（2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基 ((2-異丙基-4-嘍唑基）甲基）-胺基）羰基）纈胺酸）胺基 ((5·ρ塞峻基）甲氧黢基）胺基-1，6 -二苯基-3 -經己燒（里特那維 而（ritonavir);化合物III)或其醫藥上可接受之鹽。 HIV蛋白酶抑制化合物之其他實例亦包含式IV之化合物：
Rs
IV 其中Ri爲苯甲基，R2爲苯甲基或低級烷基，R3爲低級烷 -10 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 475895 A7 B7 五、發明説明（8 基，及R5爲 人Η
經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 接受之鹽(揭示W996年MS:: Κ合物或醫藥上3 第08/572,226號及於1996年 吴國專利申請案 08/753,2Gl號及1997年63 19日日美國專利中請案第 ★ 公告之國際專利中請案第 W097/21685唬，均併入本文以供參考）。 較佳之化合物爲式…之化合物，其+ & ，R3爲異丙基，及汉5爲 mT# 〇 Ϊ -N^^NH 式m最佳化合物爲⑵凡叫2々，6。甲基苯氧乙酿 基）胺基-3-羥基_5-[2S-(l-四氫_嘧啶酮基）·3_甲基丁醯基 ]胺基-1，6-二苯基己烷（化合物ν)或其醫藥上可接受之鹽。 化合物V之製備揭示於1996年12月1;3曰申請之美國專利 申請案第.〇8/572,226號及於1996年η月21日美國專利申 请案第08/753,201號及1997年6月19曰公告之國際專利申 請案第W097/21685號）。 化合物III具有於ρΗ>2時每毫升約6微米之水性溶解度 。此被認爲極差之水性溶解度及因此預期化合物ΠΙ於自 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 訂 475895 A 7 _____ B7 五、發明説明（9 ) 由基質形式時提供很低之口服生物利用度。事實上，以膠 囊劑量形式之未經調配之固體施用之化合物III之自由基 質被定性爲生物利用度少於2%(5 mg/kg 口服劑量施用於狗）。 化合物ΪΙΙ之酸加成鹽（例如，武-氣化氫鹽、武-甲苯續酸 鹽、及貳-甲烷續酸鹽等）具有水性溶解度<0.1毫克/毫升。 此僅爲自由基質之溶解度之輕微改良。此低水溶性使得使 治療量之化合物III酸加成鹽成爲水溶液而施用不實用。甚 且，鑑於此低水溶性，測得以膠囊劑量形式之未配方固體 而施用之化合物III之貳-甲苯續酸之生物利用度爲少於 2%(5 mg/kg 口服劑量施用於狗），並不令人驚言牙。 爲了具有適合之化合物III之口服劑量形式，化合物ΠΙ 之口服生物利用度應至少爲20%。劑量形式之化合物ΠΙ之 口服生物利用度較佳應大於約40%及更佳爲大於約5〇〇/〇。 雖然預期若干藥物於有機溶劑中具有良好之溶解度，但 此種溶液之口服施用不必然能使藥物有良好之生物利用度 。已發現化合物III於醫藥上可接受之有機溶劑中具有良 好之溶解度且於此種溶劑中之溶解度因醫藥上可接受之長 鏈脂肪酸之存在而加強。如囊裝劑量形式（軟質彈性膠囊或 硬質膠囊）之溶液之施用提供如約60%般高或更高之口服 生物利用度。 發明之揭示 一 根據本發明，有一種醫藥組合物，爲包括下列之溶液： (a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物之组合 (較佳爲式π或iv之化合物或撒奎那維而（saquinavir)或内 _ _ 12- &張尺度適用中國國家標準（CNS )八4賴> (2l〇X 297公釐） '~~~ ----- (請先閱讀背面之注意事項
、11 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 475895 A7 __B7_ 五、發明説明（10 ) 爾非那維而（nelfinavir)或印地那維而（indinavir)或VX-478 ，更佳者爲式ΠΙ或V之化合物或撒奎那維而或内爾非那維 而或印地那維而或VX-478，或式II之化合物或内爾非那 維而與另一種HIV蛋白酶抑制劑之組合（較佳爲式IV之化 合物或撒奎那維而或印地那維而或内爾非那維而或V X -478)，或，更佳爲式III之化合物或内爾非那維而與另一種 HI V蛋白酶抑制劑之組合（較佳爲式V之化合物或撒奎那維 而或印地那維而或内爾非那維而或V X - 4 7 8 )) ’ (b) 包括醫藥上可接受之長鏈脂肪酸或醫藥上可接受之長 鏈脂肪酸與醫藥上可接受之醇之混合物之醫藥上可接受之 有機溶劑， 及任意之 (c) 醫藥上可接受之界面活性劑。 於上述溶液组合物中，作爲各別化合物之較佳之HI V蛋 白酶抑制劑爲式III或V之化合物或撒奎那維而或内爾非那 維而或印地那維而或VX-478。於上述組合物中，HIV蛋 白酶抑制劑之較佳組合爲式III之化合物及式V之化合物、 式III之化合物與撒奎那維而、式ΠΙ之化合物與印地那維 而、式III之化合物與内爾非那維而、式III之化合物與 VX-478、内爾非那維而及式V之化合物、内爾非那維而與 撒奎那維而、内爾非那維而與印地那維而、内爾非那維而 與 VX-478 〇 又根據本發明，有一種醫藥組合物，爲包括下列之溶液·· (a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物之組合 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 8 5 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五 '發明説明（11 ) (較佳爲式II或IV之化合物或撒奎那維而或内爾非那維而 或印地那維而或VX-478，更佳者爲式III或V之化合物或 撒奎那維而或内爾非那維而或印地那維而或VX-478，或式 II之化合物或内爾非那維而與另一種HIV蛋白酶抑制劑之 組合（較佳爲式IV之化合物或撒奎那維而或印地那維而或 内爾非那維而或VX-478)，或，更佳爲式III之化合物或内 爾非那維而與另一種HIV蛋白酶抑制劑之組合（較佳爲式V 之化合物或撒奎那維而或印地那維而或内爾非那維而或 VX-478))， (b) 包括醫藥上可接受之長鏈脂肪酸或醫藥上可接受之長 鏈脂肪酸與醫藥上可接受之醇之混合物之醫藥上可接受之 有機溶劑， 及任意之 (c) 醫藥上可接受之界面活性劑，其中該溶液係囊裝於軟質 彈性膠囊（SEC)或硬質膠囊中。 於上述囊裝溶液組合物中，作爲各別化合物之較佳之 HIV蛋白酶抑制劑爲式III或V之化合物或撒奎那維而或内 爾非那維而或印地那維而或VX-478 。於上述組合物中， HI V蛋白酶抑制劑之較佳组合爲式III之化合物及式V之化 合物、式III之化合物與撒奎那維而、式III之化合物與印 地那維而、式III之化合物與内爾非那維而、式ΠΙ之化合 物與VX-478、内爾非那維而與式V之化合物、内爾非那維 而與撒奎那維而、内爾非那維而與印地那維而、内爾非那 維而與VX-478。 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -^裝. 寫太 、-口 475895 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 本發明之溶液組合物亦能包括抗氧化劑（例如：抗壞血酸 、BHA(丁基化羥基茴香醚）、BHT(丁基化羥基曱苯）、維 生素E、及維生素e PEG 1000琥珀酸鹽等），以供化學安 定性。 本發明之組合物（溶液或經囊裝之溶液）提供HIV蛋白酶 抑制劑改良之口服生物利用度。特言之，與非調配之化合 物ΠΙ(基質）或非調配之化合物Π][(酸加成鹽）比較時，本發 明之組合物（溶液或經囊裝之溶液）提供化合物ΠΙ改良之口 服生物利用度。 本文中所使用之”醫藥上可接受之長鏈脂肪酸，，一詞係指 於室溫爲液體之飽和、單_不飽和、或二_不飽和c12至 竣酸。較佳之長鏈脂肪酸係於室溫爲液體之單-不飽和C16 至Cm羧酸。最佳之長鏈脂肪酸爲油酸。 本文中所使用之”醫藥上可接受之醇”一詞係指於約室溫 (約20°C)時爲液體之醇，例如：乙醇、丙二醇、2_(2•乙氧 基乙氧基）乙醇（Transcutol®，紐澤西州07675 Westwood， Gattefosse)、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇2〇〇 、聚乙二醇 3〇〇、及聚乙二醇400等。較佳之醫藥上可接受之醇爲乙醇 或丙一醇或其混合物。 本文中所使用之”醫藥上可接受之界面活性劑，，一詞係指 醫藥上可接受之非離子性界面活性劑如··聚氧乙烯蓖麻油 衍生物（例如：聚氧乙烯丙三醇三聚蓖麻油酸酯或聚氧基35 莲麻油（BASF公司之Cremophor®EL)或聚氧乙烯丙三醇氧 基硬月hi故酉旨（BASF公司之Cremophor®RH 40(聚乙二醇4〇 ______ _ 15- 本纸張尺度適用巾@@豕標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐)~ ~ ------- (請先閲讀背面之注意事項
、11
• - -- I j·· 11— I II 9 8 5 A7 B7 五、發明説明（13 氫化蓖麻油）或Cremoph〇r®RH 60(聚乙二醇60氫化蓖麻油） 等），或氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物，又稱爲聚氧乙 晞聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，如： P〇l〇xamer®124、Poloxamer® 188、Poloxamer®237、 P〇l〇xamer®338、及 P〇l〇xamer®407 等（BASF Wyandotte 公 司）’或聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐之一元脂肪酸酯（例如：聚 氧乙埽（20)山梨糖醇酐一元油酸酯（Tween⑧8〇)、聚氧乙晞 (20)山梨糖醇酐一元硬脂酸酯（Tween⑧60)、聚氧乙烯（20) 山梨糖醇酐一元棕櫚酸酯（Tween⑧40)、及聚氧乙烯（20)山 梨糖醇酐一元月桂酸酯（Tween® 20)等，或山梨糖醇酐脂肪 酸醋（包含山梨糖醇酐月桂酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨 糖醇肝棕櫚酸酯、及山梨糖醇酐硬脂酸酯等）。較佳之醫藥 上可接受之界面活性劑爲聚氧基35蓖麻油（BASF公司之 Cremophor®EL)、聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐一元月桂酸酯 (Tween® 20)、聚氧乙烯（2〇)山梨糖醇酐一元油酸酯 (Tween⑧80)，或山梨糖醇酐脂肪酸酯如：山梨糖醇肝油酸 醋。最佳之醫藥上可接受之界面活性劑爲聚氧基35蓖麻油 (BASF 公司之 Cremophor®EL) 本發明之較佳組合物爲包括下列之溶液： (a)量爲全部溶液之約1重量％至約5〇重量％(較佳爲約i重 量％至約40重量％ •，更佳爲約10重量％至約40重量％ ;最 佳爲約15重量％至約40重量％)之HIV蛋白酶抑制化合物 或HIV蛋白酶抑制化合物之組合（較佳爲式II或IV之化合 物或撒奎那維而或内爾非那維而或印地那維而，或更佳爲 -16- 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八视格（2iQ><297公楚） (請先閱讀背面之注意事項
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二〆化口物或撒奎那維而或内爾非那維而或印地那 ==佳爲式111或v之化合物”或式η之化合物或 内爾非那維而與另一種fjTV ,ΤΛ7 , IV蛋白酶抑制劑之組合（較佳爲 > (化。物或撒奎那維而或印地那維而或内爾非那維 而，或更佳爲式m之化合物或内爾非那維而與另一種爾 蛋白酶抑制劑之組合（較佳爲式ν之化合物或撒奎那維而 或印地那維而或内爾非那維而），或最佳爲式m之化合物 與式V之化合物之組合）， (b) 醫T上可接受之有機溶劑，其包括⑴量爲全部溶液之約 重里/〇至、.々99重量％(較佳爲約3〇重量％至約重量％ ，更佳馬約40重量％至約6〇重量％)之醫藥上可接受之長 ，脂肪酸或（η)下列之混合物：（1)量爲全部溶液之約2〇重 里/〇至約99重量％(較佳爲約3〇重量％至約7〇重量％ ;更佳 爲約40重量％至約60重量％)之醫藥上可接受之長鏈脂肪 酸及（2)量爲全部溶液之約〇重量％至約15重量％(較佳爲約 6重量％至約12重量％)之醫藥上可接受之醇，及 (c) 量爲全部溶液之約〇重量％至約4〇重量％(較佳爲約2重 量％至約20重量％及最佳爲約5重量％至約15重量％)之醫 蕖上可接受之界面活性劑。本發明之較佳具體實施例中， 該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC)或硬質膠囊中。 較佳者爲，醫藥上可接受之有—機溶劑包括全部溶液之约 50重量％至約99重量％。更佳者爲，醫藥上可接受之有機 /谷劑或醫藥上可接受之有機溶劑之混合物包括全部溶液之 約50重量％至約75重量％。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事- 項寫· Γ本貢) 訂 475895 Α7 Β7 五 、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳之醫藥上可接受之有機溶劑包括（1)量爲全部溶液 之約40重量％至約7〇重量％之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸 及（2)量爲全部溶液之約1重量％至約Μ重量％之乙醇或丙 一醇或量爲全部溶液之約1重量％至約15重量。/〇之乙醇與 丙二醇之混合物。更佳之醫藥上可接受之有機溶劑包括（1) 量爲全邵溶液之約40重量％至約70重量％之醫藥上可接受 之長鏈脂肪酸及（2)量爲全部溶液之約1〇重量％至約12重 量％之乙醇或量爲全部溶液之約5重量％至約1〇重量％之 丙二醇或量爲全部溶液之約5重量％至約15重量％之乙醇 與丙二醇之混合物。甚至更佳之醫藥上可接受之有機溶劑 包括（1)1爲全邵溶液之約4〇重量％至約7〇重量％之油酸 及（2)量爲全部溶液之約1〇重量％至約12重量％之乙醇或 f爲全邵落液之約5重量％至約10重量％之丙二醇或量爲 全部溶液之約10重量％至約15重量％之乙醇與丙二醇之混 合物。 於本發明心一較佳具體實施例中，本發明之更佳之組合 物爲包括下列之溶液： ⑷量爲全部溶液之約至約3〇重量％(較佳爲約5重 量％至約25重量％)之里特那維而， (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量爲全部溶液之約 40重量％至約99重量％(較佳爲約3〇重量％至約7〇重量％ ;更佳爲約40重量％至約60重量％)之醫藥上可接受之長 鏈脂肪酸或（11)下列之混合物··（1)量爲全部溶液之約扣重 量％至約99重量％(較佳爲約3〇重量％至約7〇重量更佳 _ -18- 本紙張尺度適用中國國家^ ( CNS ) A4規格（21〇ϋ^麓） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁：> \ 、11 A7 二 ---------B7 五、發明説明（16 ) —* :約40重量％至約6〇重量％)之醫藥上可接受之長鏈脂肪 酸及（2)量爲全部溶液之約〇重量％至約15重量％(較佳爲約 6重量％至約12重量％)之醫藥上可接受之醇，及 (0!爲全邵溶液之約〇重量％至約2〇重量％(較佳爲約^重 量％至約10重量％)之醫藥上可接受之界面活性劑。本發明 <更佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC) 或硬質膠囊中。 本發明之甚至更佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全部溶液之約1重量％至約3〇重量％(較佳爲約5重 量％至約25重量％)之里特那維而， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量爲全部溶液之約 15重量％至約99重量％(較佳爲約30重量％至約7〇重量〇/〇 •’更佳爲約40重量％至約60重量％)之油酸或（ii)下列之混 否物·（ 1)量爲全部落液之約15重量％至約9 9重量％ (較佳 爲約30重量％至約70重量°/〇 ;更佳爲約40重量％至約6〇 重量％)之油酸及（2)量爲全部溶液之約〇重量％至約12重量 %(較佳爲約10重量％至約12重量％)之乙醇或量爲全部溶 液之約0重量％至約10重量％(較佳爲約5重量％至約1 〇重 量％)之丙二醇或量爲全部溶液之約0重量％至約15重量％( 較佳爲約10重量％至約15重量％)之其混合物，及 (0量爲全部溶液之約0重量％至'約20重量％(較佳爲約5重 量％至約10重量％)之聚氧基35蓖麻油。本發明之甚至更佳 具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC)或硬質 膠囊中。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) "" ~~~~ (請先閱讀背面之注意事項
訂 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475895 A7 ______B7 五、發明説明（17 ) 本發明之最佳之組合物爲包括下列之溶液： U)量爲全部溶液之約20重量％之里特那維而， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（u 量爲全部溶液之約62重量％至約64重量％之油酸及（2)量 爲全部溶液之約1〇重量％至約12重量％(較佳爲約12重量 %)之乙醇，及 (c) 量爲全部溶液之約6重量％之聚氧基35蓖麻油。本發明 之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEc) 或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約〇 〇 5重 量％之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化羥基甲苯。 本發明之另一最佳之組合物爲包括下列之溶液： U)量爲全部溶液之約20重量％之里特那維而， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) 量爲全部溶液之約65重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約10重量％之乙醇，及 (c) 量爲全部溶液之約5重量％之聚氧基35蓖麻油。本發明 之取佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（^ E c) 或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約〇 〇丨重 量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約〇 〇ι重量％至約 0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化羥基甲苯））。 本發明之另一最佳之組合物爲"包括下列之溶液： (a) 量爲全部溶液之約20重量％之里特那維而， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) 量爲全部溶液之約60重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 意 事 項 養 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 475895 A7 _______ B7 一 五、發明説明（18 ) 約10重量％之乙醇，及 (c)量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之约 〇·〇1重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約〇 〇1重量 °/〇至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲bHT(丁基化羥基甲 苯)）。 本發明之另一最佳之組合物爲包括下列之溶液： U)量爲全部溶液之約20重量。/〇之里特那維而， (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（丄） 量爲全部溶液之約70重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約5重量％之乙醇與量爲全部溶液之約5重量％之丙二醇之 混合物。本發明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟 質彈性膠囊（SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部 洛液之約0·0 1重量％至約0· 〇8重量％(較佳爲全部溶液之約 〇·〇ΐ重量％至約〇·〇5重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基 化羥基甲苯））。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 於本發明之另一具體實施例中，本發明之更佳之組合物 爲包括下列之溶液·· Ο)量爲全部溶液之約1重量％至約5〇重量％(較佳爲約$重 量％至約35重量％)之（2S,3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基 )胺基-3-羥基_5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）_3_甲基丁醯基] 胺基-1，6-二苯基己烷， (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量爲全部溶液之約 -21 - 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) A4規格（210X297公釐） ---- 475895 A7 B7 五、發明説明（19 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇重量％至約99重量％(較佳爲約30重量％至約7〇重量％ ;更佳爲約40重量％至約65重量％)之醫藥上可接受之長 鏈脂肪酸或（ii)下列之混合物：（1)量爲全部溶液之約2〇重 量％至約99重量％(較佳爲約3〇重量。/❶至約7〇重量。/。；更佳 爲約40重量％至約65重量％)之醫藥上可接受之長鏈脂肪 酸及（2)量爲全部溶液之約〇重量％至約15重量％(較佳爲約 6重量％至約12重量％)之醫藥上可接受之醇，及 (c)量爲全部溶液之約〇重量％至約4〇重量％(較佳爲約2重 量％至約20重量％，及較佳爲約5重量％至約15重量％)之 醫藥上可接受之界面活性劑。本發明之更佳具體實施例中 ，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC)或硬質膠囊中。 本發明之更佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全邵溶液之約1重量％至約5〇重量％(較佳爲約$重 量％至約35重量％)之（23,38,58)-2-(2,6_二甲基苯氧乙醯基 )胺基- 3-¾基- 5- [2S-(l -四氫- π密淀_2_酮基）-3 -甲基丁醯基] 胺基-1，6-二苯基己燒， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量爲全部溶液之約 20重里至约99重I %(較佳爲約3 0重量％至約7〇重量％ ;更佳爲約40重量％至約65重量％)之油酸或（ii)下列之混 合物·（ 1)量爲全部溶液之約20重量％至約99重量％(較佳 爲約30重量％至約70重量％ ;更佳爲約4〇重量％至約65 重量％)之油酸及（2)量爲全部溶液之約〇重量％至約12重量 %(較佳爲約10重量％至約12重量％)之乙醇或量爲全部落 液之約0重量％至約1 〇重量％(較佳爲約5重量％至約1 〇重 -22 本、纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項'寫本頁)
、11
Jm 475895 A7 B7 五、發明説明（20) f請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 量％)之丙二醇或量爲全部溶液之約0重量％至約15重量％( 較佳爲約5重量％至約15重量％，最佳爲约10重量％)之其 混合物，及 (c)量爲全部溶液之約〇重量％至約20重量％(較佳爲約5重 量％至約10重量％)之聚氧基35蓖麻油。本發明之甚至更佳 具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC)或硬質 膠囊中。 本發明之最佳之組合物爲包括下列之溶液： 0)量爲全部溶液之約30重量％之（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基 苯氣乙酿基）胺基-3-經基- 5- [2S-(l -四氮·喃淀-2-嗣基）-3 -甲 基丁醯基]胺基-1，6-二苯基己烷， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物： 量爲全部溶液之約50重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約10重量％之乙醇，及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c) 量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0·0 1重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約〇 〇 1重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化經基甲 苯)）。 於本發明之又另一具體實施例[中，本發明之更佳之組合 物爲包括下列之溶液： (a)量爲全部溶液之約1重量％至約3 0重量％(較佳爲約5重 量％至約25重量％)之里特那維而與量爲全部溶液之約1重 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 475895
、發明説明（21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 里/ο至約50重量％(較佳爲約5重量％至約4〇重量％)之另一 HIV蛋白酶抑制劑之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量爲全部溶液之約 重量/〇至約98重量％(較佳爲約3〇重量％至約7〇重量％ ，更佳爲約40重量％至約65重量％)之醫藥上可接受之長 脂肪酸或（ii)下列之混合物：（1)量爲全部溶液之約2〇重 里/〇至约98重量〇/〇(較佳爲約30重量％至約70重量％ ;更佳 =約40重量％至約65重量％)之醫藥上可接受之長鏈脂肪 酸及（2)量爲全部溶液之約〇重量％至約15重量％(較佳爲約 6重！ ％至約12重量％)之醫藥上可接受之醇，及 (c) f爲全部溶液之約〇重量％至約2〇重量％(較佳爲約$重 量％至約10重量％)之醫藥上可接受之界面活性劑。本發明 I更佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC) 或硬質膠囊中。 本發明之甚至更佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全部溶液之約1重量。至約3〇重量％(較佳爲約$重 量％至約25重量％)之里特那維而與量爲全部溶液之約i重 量％至約50重量％(較佳爲約5重量％至約40重量％)之另一 HIV蛋白酶抑制劑之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量爲全部溶液之約 1〇重量％至約98重量％(較佳爲約30重量％至約7〇重量％ ;更佳爲約40重量％至約65重量％)之油酸或（Η)下列之混 合物：（1)量爲全部溶液之約1〇重量。/❶至約98重量％(較佳 爲約30重量％至約7〇重量％ ;更佳爲約4〇重量％至約65 ___·24- i紙張尺度適用中關家標準YcNS ) Μ規格（2丨〇>< 297公羡） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 、νδ d 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 '--«-«- _____ _B7 五、發明説明（22 ) --- 重量。/❶）之油酸及（2)量爲全部溶液之約〇重量％至約12重量 °/〇(較佳爲约10重量％至約12重量％)之乙醇或量爲全部溶 液之約0重量％至約1〇重量％(較佳爲約5重量％至約1〇重 量〇/〇)之丙二醇或量爲全部溶液之約〇重量％至約15重量％( 較佳爲約5重量％至約15重量％)之其混合物，及 (c)量爲全部溶液之約〇重量％至約20重量❶/〇(較佳爲約5重 量％至約10重量％)之聚氧基35蓖麻油。本發明之甚至更佳 具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC)或硬質 膠囊中。 ' 本發明之最佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全部溶液之約1重量％至約30重量％(較佳爲約5重 量％至約25重量％)之里特那維而與量爲全部溶液之約1重 量。/〇至約50重量％(較佳爲約5重量％至約40重量％)之 (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3_輕基_5-[28-(1-四虱·π密淀-2-酮基）-3 -甲基丁酿基]胺基-1，6 -二苯基己燒 之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) 1爲全部溶液之約10重量％至約8 8重量％ (較佳爲約4 0重 量％至約65重量％)之油酸及（2)量爲全部溶液之約1〇重量 °/〇之乙醇，及 (c) 量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0.0 1重量％至約0· 08重量％(較佳爲全部溶液之約〇. 〇 1重量 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)
、1T d 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23) -- /0至約0.05重量％)<柷氧化劑（較佳爲BHT(丁基化羥基甲 苯)）。 本發明之另一最佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全部溶液之約1重量％至约3〇重量％(較佳約5 量％至約25重量％)之里特那維而與量爲全部溶液之約1重 量％至約50重量％(較佳爲約5重量％至約4〇重量％)之 (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_5_[23_ (1-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺基β1，6_二苯基己烷 之混合物， (b) 醫藥上可接爻之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) 量爲全邵溶液之約10重量％至約88重量％(較佳爲約4〇重 量％至約65重量％)之油酸及（2)量爲全部溶液之約5重量％ 至約10重量％(較佳爲約6重量％至約8重量％)之丙二醇， 及 (c) 量爲全邵溶液之約1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬兔膠囊中’且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0·01重量％至約0·08重量％(較佳爲全部溶液之約〇 01重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲ΒΗΤ(丁基化羥基甲 苯））。 本發明之最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： (a)量爲全邵溶液之约5重量％之里特那維而與量爲全部溶 液之約30重量％之（2138,58)-2_(2,6_二甲基苯氧乙醯基）胺 基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）-3_甲基丁醯基]胺基 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝. 寫太 、1Τ 475895 A7 B7 五、發明説明（24) -1，6_二苯基己烷之混合物， (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物··（1) 量爲全部溶液之约45重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 约10重量％之乙醇，及 (C)量爲全部溶液之約10童量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 〇·〇1重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約0.03重量 %至約0.05重量。/〇)之抗氧化劑（較佳爲ΒΗΤ(丁基化羥基甲 苯)）。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： Ο)量爲全部溶液之约15重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約15重量％之（2S，3S，5S)-2-(2,6_二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）_3_甲基丁醯基]胺 基-1，6-二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物··（ 1) 量爲全部溶液之約50重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約10重量％之乙醇，及 (c) 量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0.01重量％至約0.08重量°/。（較佳爲全部溶液之約〇 〇3重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化經基甲 苯））。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 裝-- ^^寫本頁)
，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475895 A7 B7 五、發明説明（25 ) 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： Ο)量爲全部溶液之約15重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約5重量％之（25,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺 基-1，6-二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物··（ i) 量爲全部溶液之約60重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約10重量％之乙醇，及 (c) 量爲全部溶液之約1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0·〇1重量％至約〇·〇8重量％(較佳爲全部溶液之約0.03重量 %至約〇·〇5重量％)之抗氧化劑（較佳爲ΒΗΤ(丁基化羥基曱 苯））。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： U)量爲全部溶液之約1 〇重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約20重量％t(2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-[2S-(卜四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺 基-1，6 -二苯基己燒之混合物， (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（〇 量爲全部溶液之約50重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約10重量％之乙醇，及 (0量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） 475895 A7 B7 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（26 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之约 0.01重量％至約0·08重量％(較佳爲全部溶液之约〇 〇3重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲ΒΗΤ(丁基化羥基甲 苯)）。 本發明之另一最鬲度較佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全邵落液之約13重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之约17重量％之（25,33,55)_2_(2,6_二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-嘧啶_2_酮基）_3_曱基丁醯基]胺 基-1，6 -二苯基己燒之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) 量爲全邪溶液之约50重量。/。之油酸及（2)量爲全部溶液之 約10重量％之乙醇，及 (c) 量爲全邵溶液之約1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0.01重夏％至約〇 〇8重量％(較佳爲全部溶液之約〇 〇3重量 /ί>至约0 · 05重f %)之抗氧化劑（較佳爲bΗT(丁基化邊基甲 苯)）。 本發明之另一最南度較佳之組合物爲包括下列之溶液·· (a) 量爲全邵溶液之約6.0重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約24重量％t(2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基） 胺基_3_起基_5-[2S-(卜四氫—密咬酮基）_3_曱基丁醯基]胺 基-1，6-二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)
、1T 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（27 ) ^ 量爲全部溶液之約52.5重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約7.5重量％之丙二醇，及 (c)量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0.01重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約〇 〇ι重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化超基甲 苯））。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全部溶液之約5重量％之里特那維而與量爲全部溶 液之約25重量％之（23,3 8,5 8)_2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺 基-3_輕基- 5-[2S-(l-四氫- π密咬-2-酮基）-3_甲基丁酿基]胺基 -1，6-二苯基己烷之混合物，及 (b) 量爲全部溶液之約1〇重量％之聚氧基35蓖麻油於醫藥 上可接受之有機溶劑中之溶液，該醫藥上可接受之有機溶 劑包括下列之混合物：（1)量爲全部溶液之約52.5重量％之 油酸及（2)量爲全部溶液之約7· 5重量％之丙二醇。本發明 之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊（SEC) 或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約〇 〇 i重 量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約〇 〇1重量％至約 0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化羥基甲苯））。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： (a)量爲全部溶液之約8 〇重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約24重量％之（23,3 8,5 3)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） -30 - 、張尺度適财關家縣（CNS ) M規格（2丨Qx_297公慶) -- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —_____B7_____ 五、發明説明（28 ) 胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺 基-1，6 -二苯基己燒之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) 量爲全部溶液之約50.5重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量爲全部溶液之约10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 〇.〇1重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約0.01重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化羥基甲 苯））。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液·· (a) 量爲全部溶液之約8.25重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約22重量％之（2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-[2S-(卜四氫-嘧啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯基]胺 基-1，6-二苯基己燒之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物··（ i) 量爲全部溶液之約52.25重量％之油酸及（2)量爲全部溶液 之約7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量爲全部溶液之約1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0 · 0 1重量％至約〇. 〇8重量％(較佳爲全部溶液之約〇 〇 i重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化藉基甲 -31 - 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫太
、1T B7 五、發明説明（29) 笨)）。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 里爲全邵溶液之約5重量％之里特那維而與量爲全部溶 液之約30重量％之（23,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺 基羥基-5-[2S-(卜四氫-嘧啶酮基）_3_甲基丁醯基]胺基 -16-二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) 量爲全部溶液之約47.5重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0 · 0 1重1 %至約〇 〇 8重量％ (較彳圭爲全部溶液之約〇 〇 1重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化羥基甲 苯））。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) 量爲全邵溶液之約13重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約17重量％之（28,35,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基]胺 基-1，6-二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) 里爲全邵溶液之約5 2.5重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約7· 5重量％之丙二醇，及 (c) 量爲全部溶液之約1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0.01重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約〇·(Η重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲ΒΗΤ(丁基化羥基甲 苯)）。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： (a) 量爲全部溶液之約15重量％之里特那維而與量爲全部 溶液之約15重量％之（23,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）·3-甲基丁醯基]胺 基二苯基己燒之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（j) 量爲全部溶液之約52·5重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約7· 5重量％之丙二醇，及 (c) 量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最佳具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 〇·〇1重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約〇 01重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化超基甲 苯））。 本發明之另一最高度較佳之組合物爲包括下列之溶液： Ο)量爲全部溶液之約ίο重量％之里特那維而與量爲全部 落液之約20重量％之（28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） 胺基·3-經基-5-[2 S-(l-四氫-喊淀-2-酮基）-3 -甲基丁酿基]胺 基-1，6 -二苯基己燒之混合物， -33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T d 475895 A7 B7 五、發明説明（31 ) (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量爲全部溶液之約52·5重量％之油酸及（2)量爲全部溶液之 約7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量爲全部溶液之約10重量％之聚氧基35蓖麻油。本發 明之最隹具體實施例中，該溶液係囊裝於軟質彈性膠囊 (SEC)或硬質膠囊中，且該溶液亦包括量爲全部溶液之約 0.01重量％至約0.08重量％(較佳爲全部溶液之約0.01重量 %至約0.05重量％)之抗氧化劑（較佳爲BHT(丁基化羥基甲 苯。 本發明之組合物中，較佳之HI V蛋白酶抑制劑係選自里 特那維而、（28,35,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3· 羥基-5-(2S-(l_四氫-嘧啶酮基）_3_曱基丁醯基）胺基-i，6_ 二苯基己烷、印地那維而、撒奎那維而、内爾非那維而、 及 VX-478 〇 -1¾ 本發明之組合物中，較佳之HI V蛋白酶抑制劑之組合包 含里特那維而與（28,33,53)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基 -3-羥基-5-(2S-(l-四氫-嘧啶_2·酮基）-3-甲基丁醯基）胺基 ’ 6-二苯基己燒、里特那維而與印地那維而、里特那維而 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與撒奎那維而、里特那維而與内爾非那維而、里特那維而 與VX-478、撒奎那維而與内爾非那維而、印地那維而與内 爾非那維而、内爾非那維而與（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯 氧乙醯基）胺基- 3-#呈基- 5-(2S-(l-四氫—密淀基）·3-甲基 丁醯基）胺基-1，6-二苯基己燒、及内爾非那維而與νχ_478。 本發明之包括里特那維而與（28,38,55)-2-(2,6-二甲基苯 -34- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公瘦) 475895 Α7 Β7 五、發明説明（32) 乳乙醯基）胺基基- :5-(2S-(l-四氫-卷淀_2-酮基）_3_甲基 丁醯基）胺基-1，6-二苯基己燒之混合物之組合物中，里特那 維而對（23,35,53)_2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_ 5-(2S-(l-四氫-嘧啶·2_酮基）_3_甲基丁醯基）胺基β1，6_二苯 基己烷之比（w/w)爲約1 : 16至約5 : 1 (較佳爲約！ ： 8至 約 3 ·· 1)。 式I、II、及IV之化合物含有二或多個非對稱性碳原子 及因此能夠存在純的非對映體、非對映體之混合物、非對 映體之消旋物、或非對映體混合物之消旋體。本發明意欲 將所有異構物形式包含於其範轉中。本文所用之” R ”與，，$，， 構形之詞係Pure Appl. Chem· (1976) 45，第13至30頁之 IUPAC I9?4推薦之E部分，基礎立體化學所定義者。 式II之化合物之較佳異構物爲（2S，3S，5S)-5-(N_CN_(CI^ 甲基_N-((2-異丙基-4-p塞唑基）甲基）-胺基）羧基）缀胺酸）胺 基）-2·(Ν-((5-ρ塞唑基）曱氧羰基）胺基- i，6-二苯基經己垸（ 化合物III)。式IV之化合物之較佳異構物爲（2s，3S，5S)-2-(2,6-—曱基苯氧乙醯基）胺基- 3-¾基- 5-[2S-(l -四氫-喃淀_ 2-酮基）_3_甲基丁醯基]胺基-1，6-二苯基己烷（化合物v)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本文中所使用之”低級烷基”一詞指含有1至6個碳原子 之直鏈或支鏈烷基，包含但不限於甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、甲基丁 基、2,2-二甲基丁基、2 -甲基戊基、2,2-二甲基丙基、及 正己基等。 可使用自無機或有機酸衍生而得之鹽形式之HIV蛋白酶 _ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~" " ~ -- 475895 A7 B7 五、發明説明（33 抑制化合物。此等鹽包含但不限於下列：乙酸鹽、己二酸 鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯橫 酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡 糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷續酸鹽、 葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽（hemisulfate)、庚酸鹽 、己酸鹽、富馬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽（isethionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷 磺酸鹽、菸酸鹽、2-莕磺酸鹽、草酸鹽、棕搁酸鹽、果膠 酸鹽（pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特 戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲 苯磺酸鹽、及十一酸鹽。又，可將鹼性含氮基與此種試劑 如：低級烷基卣化物（如：甲基、乙基、丙基、及丁基之氯 化物、溴化物、及破化物）；二燒基硫酸鹽（如：二甲基、 一乙基、一丁基、及二戊基硫酸鹽）；長鍵齒化物（如：癸 基、月桂基、肉豆蔻基、及硬脂基氣化物、溴化物、及破 化物）；芳烷基齒化物（如：苯曱基與苯乙基溴化物）及其他 成季驗反應。因而獲得水或油可溶或可分散之產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可使用以形成醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包含此種 無機酸（如：氫氣酸、硫酸及磷酸）與此種有機酸（如：草酸 、馬來酸、琥珀酸、及擰檬酸）。其他之鹽包含與鹼金屬戈 鹼土金屬（如：鈉、鉀、鈣、或鎂）或有機鹼形成之鹽。 軟質彈性膠囊本身之組成與製備係此技藝中所熟知者。 軟質彈性膠囊之組成一般包括約30重量％至約5〇重量之 明膠NF、約1〇重量％至約40重量％之増塑劑或增【二 -36- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（34 請 先 閱 讀 背 之 注· 意 事 項· 号丨 填 I裝 頁 w體、及'約25重量％至約40重量％之水。可用以製備軟質 膠囊之增塑劑爲甘油、山梨糖醇或山梨糖醇衍生物(例如， sorbitol-special等）、或丙二醇等；或其組合。 軟質彈性膠囊材料亦能包括添加劑，如··防腐劑、遞光 劑、顏料、染料、或調味劑等。 ' 可使用各種方法製造及裝填軟質彈性膠t，例如：（缝 膠囊方法、旋轉方法（Scherer所發展）或使用Liner機或 Accogel機之方法。亦可用各種製造機製造膠囊。 。一般，藉由（1)製備凝膠物質，（2)囊裝填充材料（成形、 填裝、及將膠囊密封）及（3)使軟膠乾燥。 訂 於製備凝膠物質期間，將包括凝膠物質（一般爲明膠、水 二及增塑劑）混合以形成均勻鬆團（fluff)。於掺合後，使磨 裏凝膠物質溶融（較佳於眞空下），將炫融之凝膠物質轉移 至經加熱之接受器。可將著色劑或其他添加劑添加至这融 t凝膠物質，然後摻合直到均勻。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 然後於一方法中使用旋轉模囊裝裝置以囊裝液態膠囊填 料^通常’於此方法中係將二凝膠料帶饋入二旋轉模之間 模α有成對之全袋、此等空袋形成軟膠之形狀並提供密 封機制。於二模之半空袋排成一排時，將填充材料經由囊 裝樓〉王入凝膠帶料之間。因模間之壓力與囊裝楔所施加之 熱，使軟膠成形及密封。 最後，將填充軟膠乾燥。於—方法中首先將填充軟膠放 置^低濕度、強制空氣環境中之旋轉乾燥器中。乾燥程序 之最終步驟涵括將填充軟膠自旋轉乾燥器排出及將其以單 -37 本紙張尺舰财S S家蘇7^17^格（210X—297公釐 475895 A7 __^_____B7 五、發明説明（35 ) — 層I方式置放於乾燥淺盤中，於其上循環少於5〇%相對濕 度之低濕度。藉由轉移軟膠至儲料深盤中而終止乾燥程序。 較佳之款質彈性膠囊係R.p. Scherer公司所製造者。 硬负膠囊可自SC，Greenwood，Capsugel及其他供應者蹲 得。以人工或膠囊填充機填充膠囊。目標之填充體積/重量 係依填充溶液之效力與所需之劑量強度而定。 一:k，可以下列之方式製備本發明之組合物。將醫藥上 可接受之長鏈脂肪酸與醫藥上可接受之醇於室溫下與抗氧 化劑一起混合。添加HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制 劑之混合物並攪摔直到溶解爲止。於混合下，添加醫藥上 可接受之界面活性劑。將所需以提供所欲之HIV蛋白酶抑 制化合物劑量之適當體積之所得混合物填入硬質膠囊或軟 質彈性膠囊中。 以下列實例進一步説明本發明。 實例1 (未經調配之膠橐） 將量爲相當於5 mg/kg劑量之化合物πΐ(自由基質）置於 硬質膠囊中（灰色，尺寸〇)。將此等膠囊與10 ml水投藥於 經禁食之狗。 實例2(膠嚢） 將量爲相當於5 mg/kg劑量之化合物ΠΙ(自由基質）置於 硬質膠囊中（灰色，尺寸〇)。將此等膠囊與10毫升水投藥 於未經禁食之狗。 實例3(膠嚢） 將量爲相當於化合物ΠΙ(基質相當）之5 mg/kg劑量之化 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 再填寫本 、\呑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475895 A7 B7 五、發明説明（36 ) 合物III之二-甲苯磺酸鹽置於硬質膠囊中（灰色，尺寸0)。 將此等膠囊與10毫升水投藥於經餵食之狗。 實例4(膠囊） 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 20 乙醇(USP，200標準強度） 10 油酸，6321，NF 69.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 〇.〇1 實例5(膠囊） 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 20 乙醇(USP，200標準強度） 10
Tween® 80(NF) 5 油酸，6321，NF 64.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 實例6(膠囊） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 · 重量％ 里特那維而（自由基質） _ 20 乙醇(USP，200標準強度） 10
Tween® 20(NF) 5 油酸，6321，NF 64.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例7(膠囊或SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 20 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 5 油酸，6321，NF 64.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（649.9 g)與乙醇（100 g)於 槽中混合。將此溶液溫熱至約 33 °C(28至37 °C)並維持於 該溫度。將丁基化羥基甲苯（〇· 1 g)裝入槽中並混合直到溶 液澄清爲止。將里特那維而（200 g)緩慢裝入槽中並混合直 到溶液澄清爲止。將聚氧基35 蓖麻油（50 g)添加至槽中且 混合。使加熱中斷並使溶液冷卻至環境溫度（20至30 °C )。 將所得之溶液填充至軟質彈性膠囊中（0.5 g溶液/SEC)以提 供100 mg里特那維而/SEC之劑量或1.0 g溶液/SEC以提供 2 00 mg里特那維而/SEC之劑量 〇 實例8(膠囊） 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 20 乙醇(USP，200標準強度） - 10 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 4.5 山梨糖醇酐一元油酸酯 0.5 油酸，6321，NF 64.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（38 實例9(膠囊或SEC) 成分 重量％ 20 10 10 59.99 0.01 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 里特那維而（自由基質） 乙醇(USP，200標準強度）
聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 油酸，6321，NF 丁基化羥基曱苯(BHT)，NF 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（599.9 g)與乙醇（100 g)於 槽中混合。將此溶液溫熱至約33 °C (29至37 °C )並維持於 該溫度。將丁基化羥基甲苯（0.1 g)裝入槽中並混合直到溶 液澄清爲止。將里特那維而（200 g)緩慢裝入槽中並混合直 到溶液澄清爲止。將聚氧基35蓖麻油（100 g)添加至槽中且 混合。使加熱中斷並使溶液冷卻至環境溫度（20至30 °C )。 將所得之溶液填充至軟質彈性膠囊中（0.5 g溶液/SEC)以提 供100mg里特那維而/SEC之劑量或l.Og溶液/SEC以提供 200 mg里特那維而/SEC之劑量。 實例 10(SEC) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） _ 20 乙醇(USP，200標準強度） 12 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 6 油酸，6321，NF 61.95 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.05 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（39 將混合槽以氮氣沖洗。將乙醇（118 g)秤重並覆蓋氮氣。 於氮氣覆蓋下將乙醇（2 g)與丁基化羥基曱苯（0.5 g)裝至第 二混合槽中並混合直到均勻爲止。將主混合槽之溫度設於 28 °C (23至33 t之範圍）。將油酸（6 14.5 g)裝至主混合槽中 並開始混合。於混合時，將里特那維而（200 g)裝入主混合 槽中並混合直到均勻爲止。將乙醇與乙醇/ 丁基化羥基甲苯 混合物裝入主混合槽中並混合直到澄清爲止。將聚氧基3 5 蓖麻油（60 g)裝入主混合槽中。將油酸（5 g)裝至主混合槽中 並混合直到澄清爲止。將所得之溶液經由70網目之較細過 濾器排出，在囊裝之前於氮氣下貯存於2至8 °C。將所得 之溶液填充至軟質彈性膠囊中（1000 mg溶液/SEC)以提供 200 mg里特那維而/SEC之劑量或（500 mg溶液/SEC)以提供 100 mg里特那維而/SEC之劑量。 實例 ll(SEC) 請 先 閲 讀 背 冬 ί 事 項
丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 重量％ 化合物V(自由基質） 30 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 49.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（499.9 g)與乙醇（100 g)於 槽中混合。將丁基化羥基甲苯（〇. 1 g)裝入槽中並混合直到 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（40 溶液澄清爲止。將化合物v(3 00 g)緩慢裝入槽中並混合直 到溶液澄清爲止。將聚氧基35蓖麻油（100 g)添加至槽中且 混合。將所得之溶液填充至軟質彈性膠囊中（0.333 g溶液 /SEC)以提供100 mg化合物V/SEC之劑量或0.667 g溶液 /SEC以提供200 mg化合物V/SEC之劑量。 實例12(膠囊）
成分 里特那維而（自由基質） 化合物V(自由基質） 乙醇(USP，200標準強度） 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 油酸，6321，NF 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 重量％ 9 27 10 10 43.99 0.01 請 先 閱 讀 背 © i 項 再 填 寫 本 頁 實例13(膠囊） 成分 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
里特那維而（自.由基質） 化合物V(自由基質） 乙醇(USP，200標準強度） 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 油酸，6321，NF 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 重量％ 7.5 30 10 10 42.49 0.01 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（41 ) 實例14(膠囊） 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 17.5 化合物V(自由基質） 17·5 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 44.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 〇.〇1 實例15(膠囊） 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 14 化合物V(自由基質） 28 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 37.99 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 丁基化羥基曱苯(BHT)，NF 0.01 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（42 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例16(膠囊） 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 9 化合物V(自由基質） 27 乙醇(USP，200標準強度） 5 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 48.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 實例17(膠囊） 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 7.5 化合物V(自由基質） 30 乙醇(USP，200標準強度） 5 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 47.49 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) _裝. 寫木 訂 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（4 4 9 · 9 g)與乙醇（100 g)於 槽中混合。將丁基化羥基甲苯（0.1 g)裝入槽中並混合直到 溶液澄清爲止。將里特那維而（50 g)緩慢裝入槽中並混合直 到溶液澄清爲止。將化合物V(300 g)緩慢裝入槽中並混合 直到溶液澄清爲止。將聚氧基35蓖麻油（100g)添加至槽中 且混合。於填充至軟質彈性膠囊之前將所得之溶液貯存於2 至 8 °C 〇 實例 19A(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 15 化合物V(自由基質） - 15 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 49.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 實例 18(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 5 化合物V(自由基質） 30 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 44.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（44 ) 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（499.9 g)與乙醇（100 g)於 槽中混合。將丁基化羥基甲苯（0.1 g)裝入槽中並混合直到 溶液澄清爲止。將里特那維而（150 g)緩慢裝入槽中並混合 直到溶液澄清爲止。將化合物V( 150 g)緩慢裝入槽中並混 合直到溶液澄清爲止。將聚氧基35蓖麻油（100 g)添加至槽 中且混合。將所得之溶液填充至軟質彈性膠囊中（1.0 g溶 液/SEC)以提供各150 mg之里特那維而與化合物V/SEC之 劑量。 實例 19B(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 15 化合物V(自由基質） 15 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 5 油酸，6321，NF 54.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 實例 20(SEC) 成分 重量％ 經濟部中央標举局員工消費合作社印製 里特那維而（自由基質） 15 化合物V(自由基質） - 5 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 59.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（45 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 21(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 10 化合物V(自由基質） 20 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 52.47 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 實例 22(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 10 化合物V(自由基質） 20 丙二醇(USP) 6 油酸，6321，NF 53.97 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 寫太 、1Τ 475895 A7 B7 五、發明説明（46 ) 實例 23(SEC) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 10 化合物V(自由基質） 20 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 49.47 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 〇.〇3 實例 24(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 9 化合物V(自由基質） 27 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 46.47 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) •裝. 一^%寫木 訂 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 實例 25(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 6.5 化合物V(自由基質） 32.5 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 43.47 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 實例 26(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 4.4 化合物V(自由基質） 35 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 53.07 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 475895 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 實例 27(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 5 化合物V(自由基質） 30 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 47.47 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 實例 28(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 5 化合物V(自由基質） 30 丙二醇(USP) 6 油酸，6321，NF 48.97 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基曱苯(BHT)，NF 0.03 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 實例 29(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 10 化合物V(自由基質） 20 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 52.47 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（524.7 g)與丙二醇（75 g) 於槽中混合。將丁基化羥基甲苯（0.3 g)裝入槽中並混合直 到溶液澄清爲止。將里特那維而（1〇〇 g)緩慢裝入槽中並混 合直到溶液澄清爲止。於需要時予以加熱。將聚氧基35蓖 麻油（100 g)添加至槽中且混合。將化合物V(200 g)緩慢裝 入槽中並混合直到溶液澄清爲止。於需要時予以加熱。於 填充至軟質彈性膠囊之前將所得之溶液貯存於2至8 °C。 實例 30(SEC) 成分 重量％ 里特那維而(自由基質） 5.5 化合物V(自由基質） _ 33 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 43.97 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 、\呑 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5Q ) 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（524.7 g)與丁基羥基甲苯 (0.3 g)裝入槽中並混合。將丙二醇（75.0 g)裝入槽中。將里 特那維而（60 g)緩慢裝入槽中並混合直到溶液澄清爲止。於 需要時予以加熱。將聚氧基35蓖麻油（100 g)添加至槽中且 混合。將化合物V(240 g)緩慢裝入槽中並混合直到溶液澄 清爲止。於需要時予以加熱。將所得之溶液填充至軟質彈 性膠囊中（1.0 g溶液/SEC)以提供60 mg之里特那維而與240 mg之化合物V/SEC之劑量。 實例 32(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 5 化合物V(自由基質） — 25 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 52.47 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 實例 31(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 6.0 化合物V(自由基質） 24 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 52.47 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（51 ) 實例 33(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 8 化合物V(自由基質） 24 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 50.47 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 〇.〇3 實例 34(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 8·25 化合物V(自由基質） 22 丙二醇(USP) 7.5 油酸，6321，NF 52.22 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（52 ) 實例 35(SEC) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 20 丙二醇(USP) 5 乙醇(USP，200標準強度） 5 油酸，6321，NF 69.99 丁基化羥基曱苯(BHT)，NF 〇.〇1 實例 36(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 10 化合物V(自由基質） 20 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基3 5蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 49.99 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.01 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將混合槽以氮氣沖洗。將油酸（499.9 g)與乙醇（100 g)於 槽中混合。將丁基化羥基甲苯（〇'l g)裝入槽中並混合直到 溶液澄清爲止。將里特那維而（1 〇〇 g)緩慢裝入槽中並混合 直到溶液澄清爲止。將化合物V(200 g)緩慢裝入槽中並混 合直到溶液澄清爲止。將聚氧基35蓖麻油（100 g)添加至槽 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（53 ) 中且混合。於填充至軟質彈性膠囊之前將所得之溶液貯存 於2至8 °C。 實例 37(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 13 化合物V(自由基質） 17 乙醇(USP，200標準強度） 10 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 49.99 丁基化羥基曱苯(BHT)，NF 〇.〇1 實例 38(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 13 化合物V(自由基質） 17 丙二醇(USP) 7.5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF - 52.47 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895 A7 B7 五、發明説明（54 ) 實例 39(SEC) 成分 重量％ 里特那維而（自由基質） 15 化合物V(自由基質） 15 丙二醇(USP，200標準強度） 7.5 聚氧基35蓖麻油(Cremophor®EL) 10 油酸，6321，NF 52.47 丁基化羥基甲苯(BHT)，NF 0.03 實例40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-曱基-Ν_((2·異丙基-4-嘍唑基）甲基 )-胺基）談基）顯胺酸）胺基）-2 - (Ν- ((5 -ρ塞咬基）甲氧窥基）胺 基-1,6-二苯基-3-羥己烷（里特那維而··化合物III) 可根據揭示於1996年7月30日發給之美國專利第 5,541,206號及1996年2月13日發給之美國專利第 5,491,253號、1996年10月22日發給之美國專利第 5,567,823號、1996年6月28日申請之美國專利申請案第 08/673,445 ?虎、1 996年6月28曰申請之美國專利申請案第 0 8/673,445號及1997年5月30日申請之美國專利申請案第 08/8 62,95 1號之步驟製備化合物III，全部併入本文以供參 考0 -57- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 475895 A7 五、發明説明（55 ) 實例41 (25,35,55)-2-(2,6_二甲基苯氧乙醯基丄验^·^^·^!： (2S-(卜四氫-嘧啶-2-酮基）_3_甲基丁醯基 己烷 (化合物V) 可根據揭示於1996年11月2 1曰申請之美國專利申請案 第08/753號及1997年6月19曰公告之國際專利申請案第 W097/2 1685號之方法製備化合物V，將其併入本文以供參 考。 口服生物利用度研究之協定 於投予劑量之前將狗（短腿小獵犬，混合之性別，重7至 14 kg)禁食過夜，但允許自由飲水。於投予劑量之前約3 〇 分鐘，使各狗隻接受100 ug/kg皮下注射劑量之組織胺。使 各狗隻接受相對於5 mg/kg劑量之藥物之單獨固體劑量形 式。投予劑量之後給與約1 〇毫升之水。於投予劑量之前及 投藥之 0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 、及12小時後自各動物獲得血液樣品。藉由離心與冷凍（_ 3 0 C )將血漿與紅血球分離，直到分析。於血漿樣品之液_ 液萃取之後藉由逆相HPLC使用低波長UV檢測測定母藥 之濃度。藉由梯形方法計算於研究之時程中於曲線下之母 藥面積。藉由投予口服劑量後之曲線下面之面積對單一靜 脈投予劑量之所得比較，而計算各試驗組合物之絕對生物 利用度。以含有至少六隻狗之組群評估各膠囊或膠囊組合 物；報告値爲各組狗隻之平均。實例之組合物之平均生物 _ _58_ 本纸張尺度適用中國國家標準（〇奶）7^^(21〇><297公潑)'-------- 475895 A7
利用度數據示於表j。 表1 平均％生物利用度 實例1 0.0 實例2 0.0 實例3 2.5 實例4 39 實例5 38.8 實例6 39.6 實例7 55.7 實例8 40.3 實例9 61.9 此數據顯示溶液組合物提供較未經調配之化合物In爲 顯著較良好之生物利用度。此外，囊裝於硬質膠囊或軟質 彈性膠囊内之溶液組合物顯示極大之改良生物利用度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物I、II、ΙΠ、IV、及V係HIV蛋白酶之抑制劑 。可用以抑制HIV感染及治療人類之AIDS。將化合物工、 Π或III以單一或分別投予劑量對人類施藥之每曰總劑量可 爲例如，每曰〇 001至1〇00 mg/kg體重，但更通常爲每曰 〇· 1至50 mg/kg體重。將化合物IV或V以單一或分別投予 劑量對人類施藥之每曰總劑量可爲例如，每曰0.001至3〇〇 mg/kg體重，但更通常爲每日〇1至20 mg/kg體重。 _ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475895
劑量單元組合物可含有其亞多匈 曰 夕^量（submultiple)之此種 T以組成每日劑量。然而將了解 — is j _對於任何特殊病人之特 疋劑f程度將依包含年齡、體重、— 一 叙健康、性別、飲食 、投樂時間、排泄時間、組合投予 、、 口仅于<樂物及進行治療下特 別疾病 < 嚴重性等各種因素而定。 前述僅説明本發明，而並未专欲阳 人 、 不〜欲限制本發明爲所揭示之 化e物、方法、及組合物。意將對於 、、 烈白此技藝者爲明顯 I變異與改變包含於如所附之申請春利 八 、 τ μ寻利範圍所界定之本 明之範蜂與本質中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第86117136號專利申誇案 中文申請專利範圍修正本和〇年2角）y搭 六、申請專利範圍 1.種用於抑制HI V蛋白酶之口服醫藥組合物，為包括下 列之溶液： (a) HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物之組 合， (b) 包括吾藥上可接受之長鏈脂肪酸或醫藥上可接受之 長缝脂肪酸與醫藥上可接受之醇之混合物之醫藥上可接 受之有機溶劑， 及任惫之 (c) 醫藥上可接受之界面活性劑； ”中二HIV虫白g学抑制化合物為里特那維而（Ht〇navir) 或里特那維而與（25，从53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺 基^歿基〇-(2S_(l-四氫·嘧啶酮基）-3_甲基丁醯基）胺 基，6 -二苯基己貌之組合/混合。 2·根據申請專利範圍第丨項之組合物，包括 (a) 量為全邯落液之1重量％至5〇重量％之hiv蛋白酶抑 制化合物或HI V蛋白酶抑制化合物之組合， (b) ^藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 2〇重量％至99重量％之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸或（u) 下列之混合物··（1)量為全部溶液之20重量％至99重量 %之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸及（2)量為全部溶液之Q 重量％至15重量％之醫藥上可接受之醇，及 (c) 量為全部溶液之〇重量％至4〇重量％之醫藥上可接受 之界面活性劑。 丄根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶液係嚢裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    475895 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 於硬質膠囊或軟質彈性膠囊中。 4.根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶劑包括（1) 量為全邵溶液之40重量％至70重量％之醫藥上.可接受之 長鍵脂防酸及（2)量為全部溶液之1重量％至15重量％之 乙醇或丙二醇或量為全部溶液之1重量。/。至Η重量％之 乙醇及丙二醇之混合物。 >根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶劑包括〇) f為全邵溶液之40重量％至70重量％之醫藥上可接受之 長鏈脂肪酸及（2)量為全部溶液之10重量％至12重量％ (乙醇或量為全部溶液之5重量％至1〇重量％之丙二醇 或I為全邵溶液之5重量。/。至15重量％之乙醇及丙二醇 4混合物。 6·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶劑包括（工） 量為全部溶液之40重量％至70重量％之油酸及（2)量為 全部落液之10重量％至12重量％之乙醇或量為全部溶液 I 5重量％至10重量。/。之丙二醇或量為全部溶液之…重 量/〇至1 5重量％之乙醇及丙二醇之混合物。 7·根據申請專利範圍第i項之組合物，包括 (a) f為全邵溶液之1重量％至3〇重量％之里特那維而 (ritonavir)， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 40重量％至99重量％之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸或（Η 下列之混合物：（1)量為全部溶液之重量％至99重量 %之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸及（2)量為全部溶液之〇 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
    經濟部中央標隼局員工消費合作、社印製 475895 A8 B8 _____i — 六、申請專利範圍 重量％至15重量％之醫藥上可接受之醇，及 (c)量為全邵溶液之〇重量％至2〇重量％之醫藥上可接a 之界面活性劑。 又 8. 根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該溶液係囊裝 於軟質彈性膠囊（SEC)中。 9. 根據申請專利範圍第7項之組合物，包括 (a) 量為全邵溶液之5重量％至25重量％之里特那維而 (ritonavir)， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 30重量％至70重量％之|!藥上可接受之長鍵脂肪酸或⑴) 下列之混合物：（1)量為全部溶液之3〇重量％至7〇重量 %之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸及（2)量為全部溶液之6 重量％至12重量％之醫藥上可接受之醇，及 (c) 量為全部溶液之5重量％至10重量％之醫藥上可接受 之界面活性劑。 10·根據申請專利範圍第9項之組合物，其中該溶液係囊裝 於軟質彈性膠囊（SEC)中。 11.根據申請專利範圍第1項之組合物，包括 (a) 量為全部溶液之丨重量％至3〇重量％之里特那維而 (ritonavir)， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 15重量％至99重量％之油酸或（ϋ)下列之混合物：（丨)量 為全部溶液之15重量％至99重量％之油酸及（2)量為全 部〉谷液之0重量％至1 2重量％之乙醇或量為全部溶液之 ( CNS ) A4^ ( 210X297，.^ ) -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 〇重量％至10重量％之丙-入、、 里心内一醉或I為全邵溶液之〇重量％ 至1 5重量％之其混合物，及 (C)量為全部溶液之0重量％至20重量％之聚氧基35萬麻 油。 12·根據申請專利範圍第i丨項之組合物，包括 (a)量為全邵溶液之5重量％至25舌Θ 0/、 ^ • 里里/〇土 U重10/〇之里特那維而 (ritonavir)， ⑻醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 30重量％至70重量％之油酸或（ii)ir列之混合物：（1)量 為全部溶液之30重量％至70重量％之油酸及（2)量為全 部溶液之10重量％至12重量％之乙醇或量為全部溶液之 5重量/〇至10重量％之丙二醇或量為全部溶液之丨〇重量 %至1 5重量％之其混合物，·及 (c)i為全邵溶液之5重量％至1〇重量〇/。之聚氧基35蓖麻 油。 13.根據申請專利範圍第i i項之組合物，其中該溶液係囊裝 於軟質彈性膠囊（SEC)中。 14·根據申請專利範圍第η項之組合物，包括 (a) f為全部溶液之20重量％之里特那維而（ritonavir)， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) I為全部溶液之62重量％至64重量％之油酸及（2)量為 全部溶液之10重量％至丨2重量％之乙醇，及 (c) 里為全部溶液之6重量％之聚氧基3 5萬麻油。 15·根據申請專利範圍第n項之組合物，包括 -4- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇χ;297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    1/ 1/ 經濟部中央樣準局身工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (a) 量為全那溶液之20重量％之里特那維而（ritonavir), (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（〇 I為全邵溶液之65重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 10重量％之乙醇，及 (C)量為全部溶液之5重量％之聚氧基35蓖麻油。 16·根據申請專利範圍第1 1項之組合物，包括 ()I為王谷液之20重置％之里特那維而（ritonavir)， (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) 量為全邵溶液之60重量％之油酸及(2)量為全部溶液之 10重量％之乙醇，及 (C)量為全部溶液之1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。 17.根據申请專利範圍第1項之組合物，包括 Ο)塁為全部溶液之1重量％至3 0重量％之里特那維而 (ntonavir)與量為全部溶液之1重量％至50重量％之 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基-3 -輕基 -5-(2S_(l-四氫，嘧啶酮基）_3_曱基丁醯基）胺基-丨，6_二 基己^元之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑’其包括（丨）量為全部溶液之 1 0重量％至98重量％之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸或（ii: 下列之混合物：（1)量為全邵溶液之2 〇重量％至9 8重量 %之醫藥上可接受之長鏈脂肪酸及（2)量為全部溶液之〇 重量％至1 5重量％之醫藥上可接受之醇，及 (c) 量為全部溶液之0重量％至20重量。/❶之醫藥上可接受 之界面活性劑。 -5- ^^度適用中國國冢標準（<:奶）人4«^(210\297公釐) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
    475895 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 A8 B8 C8 —-------D8__ 六、申請專利範圍 ' ' " 18·根據申請專利範圍第17項之組合物，包括 (a) 量為全部溶液之5重量％至25重量％之里特那雄而 (ritonavir)與1為全部落液之5重量％至重量。/〇之 (2S，0S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 =-(23-(1-四氫-嘧啶-2_酮基）-3-甲基丁醯基）胺基_1，6-二 基己纟元之混合物， (b) |藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 〇0重f %至7〇重量％心醫藥上可接受之長鏈脂肪酸或⑴) 下列之混合物：（丨）量為全部溶液之30重量％至重量 %足醫藥上可接受之長鏈脂肪酸及（2)量為全部溶液之6 重量％至12重量％之醫藥上可接受之醇，及 (C)I為全邵溶液之5重量％至10重量％之醫藥上可接受 之界面活性劑。 19.根據申請專利範圍第1 7項之組合物，包括 (a) 量為全部溶液之丨重量％至3〇重量％之里特那維而 (ritonavir)與量為全部溶液之1重量％至5〇重量％之 (25,35,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3-羥基 -5_(2S-(1-四氫-嘧啶酮基）·3_甲基丁醯基）胺基-^^二 苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 10重量％至98重量％之油酸或（ii)下列之混合物：（1)量 為全部溶液之10重量％至98重量％之油酸及（2)量為全 部溶液之0重量％至1 2重量％之乙醇或量為全部溶液之 0重量％至1 0重量％之丙二醇或量為全部溶液之0重量°/〇 -6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 至1 5重量％之其混合物，及 (c)量為全部溶液之〇重量％至20重量％之聚氧基35萬麻 油。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之組合物，包括 (a) 量為全邵溶液之5重量％至25重量％之里特那維而 (ritonavir)與量為全部溶液之5重量％至40重量。/0之 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-弘幾基 -5-(2S-(l -四氫·口密这_基）-3-甲基丁酿基）胺基-ΐ，6·二 苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括⑴量為全部溶液之 30重量％至70重量％之油酸或（丨〇下列之混合物：（1)量 為全部溶液之30重量°/❶至7〇重量％之油酸及（2)量為全 部溶液之1 0重量％至1 2重量％之乙醇或量為全部溶液之 5重量％至1〇重量％之丙二醇或量為全部溶液之1〇重量 %至1 5重量％之其混合物，及 (c) 量為全部溶液之5重量％至10重量％之聚氧基35萬麻 油。 21. 根據申請專利範圍第19項之組合物，包括 (a) 量為全部溶液之1重量％至30重量％之里特那維而 (ritonavir)與量為全部溶液之1重量％至50重量％之 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-(2 S-(l -四氫-P密淀-2-酮基）-3-甲基丁酿基）胺基-1，6 -二 苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    千 个 ·· - y 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 里為全部溶液之1 〇童暑〇乂 $ 二、 88重量％之油酸及（2)量為 全邵溶液之10重量％之乙醇，及 (c)量為全部溶液之1〇重量 I 氷乳基35蓖麻油。 22.根據中請專利範圍第21嚷之組合物，包括 ⑷量為全部溶液之5重量％至25重量％之里特那維而 (nt〇naVlr)與量為全部溶液之5重量％至40重量％之 (2S，3S，5S)-2-(2 6-二甲其笑 & _ ’ 土冬乳乙酿基）胺基-3 -經基 -5-(2S-(l -四氮-峰冷-2-g同其、， — 、乌&疋钔基甲基丁醯基）胺基_1，6-二 丰基己之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑 ^ ，J 其包括下列之混合物：（1) 量為全部溶液之40重量％至&符 入，、 里I。土 65重量％之油酸及（2)量為 全邰落液之1 0重量％之乙醇，及 (c) 量為全部溶液之1〇重量0/〇 來氧基。5蓖麻油。 23·根據申請專利範圍第17項之組合物，包括 (a) 量為全部溶液之5重量y。之 王符邓維而（ritonavir)與量 為全部溶液之3G重量％之（28,35，叫2_(2,6_二甲基苯氧 丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：⑴ 量為全部溶液之45重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 10重量％之乙醇，及 (c) 量為全部溶液之1 〇重量％之聚氧基35惹麻、、由。 24·根據申請專利範圍第1 7項之組合物，包括 Ο)量為全部溶液之1 5重量％之里特那维 |隹而（ritonavir)與 8- 表紙張尺度適用中國國家標準（cns )八料見格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 ---------^_ 、申請專利範圍 量為全邰落液之15重量％之（25,35,55)-2_(2,6_二甲基苯 氧乙醯基）胺基羥基-5'(2S-U-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲 基：醯基）胺基-1，6_二苯基己烷之混合物， (b) 藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：〇 I為全部落液之50重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 10重量％之乙醇，及 (C)I為全部溶液之1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。 &根據申請專利範圍第17項之組合物，包括 U)!為全邵溶液之15重量％之里特那維而⑴與 里為全邯落液之5重量％之（25,35,55)_2_(2,6_二甲基苯 虱乙醯基）胺基-3_羥基-5-(2S-(卜四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲 基丁醯基）胺基·1，6_:苯基己烷之混合物， (b) w藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（工） 里為全部落液之60重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 10重量％之乙醇，及 (C)!為全部溶液之1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。 26·根據申請專利範圍第17項之組合物， 而 一御S綱-2佩二甲基苯… ->烴基_5-(23-(1_四氫-嘧啶j·酮基）·3·甲基丁醯基）胺基 I6- —苯基己烷之混合物，里特那維而對 (25,3 3,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3_羥基 -)-(2S-(1-四氫-嘧啶酮基）-3_甲基丁醯基）胺基·1，6_: 苯基己坑之比（w/w)為1 : 1 6至5 : 1。 27.根據申請專利範圍第26項之組合物，包括里特那維而 本紙張尺度適(⑽）Μ· ( 2獻297公董）--*---〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·(=:〇與（2冰叫2.(2,6_二甲基苯氧乙酿基）胺基 广5_(2S_(1_四氫m酉同基）-3-甲基丁醯基）胺基 苯基己烷之混合物，里特那維而對 _5_^</5外2^2,6'*二甲基苯氧乙醯基）胺基小羥基 -(2S-(1·四氫-口密淀-2-酉同其、ς田甘 #甘、 疋Z 甲基丁醯基）胺基_1，6_二 幕土己燒之比（w/w)為8至1。 28. 根據申請專利範圍第1項之組合物，包括 ⑷量為全部溶液《（重量%至3〇重量％之里特那維而 (nt〇naVir)與量為全部溶液之1重量。/。至50重量％之 (28,38,5外2_(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 j-(2S-(1-四氫-嘧啶-2_酮基）_3_甲基丁醯基）胺基二 苯基己烷之混合物， (b) w藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) 量為全部溶液之10重量％至88重量％之油酸及（2)量為 全部溶液之5重量％至丨〇重量％之丙二醇，及 (c) 量為全部溶液之1〇重量％之聚氧基蓖麻油。 29. 根據申请專利範圍第2 8項之組合物，包括 0)量為全邵溶液之5重量％至25重量％之里特那維而 (ntonavir)與量為全部溶液之5重量％至40重量％之 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基小羥基 -5-(2S-(l-四氫-嘧啶_2_酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二 苯基己烷之混合物， (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（〇 量為全部溶液之40重量％至65重量％之油酸及（2)量為 10- 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 、-口 Γ 475895 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A8 B8 C8 --------D8 六、申請專利範圍 全部溶液之6重量％至8重量％之丙二醇，及 (c)量為全部溶液之10重量％之聚氧基35蓖麻油。 3〇’根據申凊專利範圍第2 8項之組合物，包括 u)量為全部溶液之6重量％之里特那維而（rit〇navir)與量 為全邵溶液之24重量％之（2S，3S，5S)-2-(2,6•二甲基苯氧 乙鼈基）胺基-3-羥基- 5_(2S-(1-四氫·嘧啶-2-酮基）-3 -甲基 丁酿基）胺基-1,6-二苯基己烷之混合物， (b) ‘藥上可接文之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) !為全邵溶液之52.5重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量為全部溶液之10重量％之聚氧基蓖麻油。 JI根據申凊專利範圍第28項之組合物，包括（a)量為全部 /谷液之5重量％之里特那維而（rit〇navir)與量為全部溶液 之25重量％之（25,35,55)-2_(2,6_二甲基苯氧乙醯基）胺 基-3_羥基-5-(2S-(l-四氫_嘧啶酮基）-3_甲基丁醯基）胺 基-1，6-二苯基己烷之混合物與（b)量為全部溶液之丨〇重 量/〇之聚氧基5蓖麻油於醫藥上可接受之有機溶劑中之 溶液，該醫藥上可接受之有機溶劑包括下列之混合物： (1)量為全邵溶液之52.5重量％之油酸及（2)量為全部溶 液之7.5重量％之丙二醇。 32.根據申請專利範圍第2 8項之組合物，包括 (a)量為全部溶液之8重量％之里特那維而（dt〇navir)與量 為全部溶液之24重量％i(2S，3S，5S)-2-(2,6_二甲基苯氧 乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫-嘧啶酮基）_3•甲基 --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -11 -
    A8 B8
    申請專利範圍 C8 丁隨基）胺基-1,6-二苯基己烷之混合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (b)醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) 量為全部溶液之50.5重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 7·5重量％之丙二醇，及 。（C)量為全部溶液之1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。 •根據申請專利範圍第28項之組合物，包括 (a) 量為全部溶液之8.25重量％之里特那維而（ritonavir) 與量為全部溶液之22重量％之（25,35,55)-2-(2,6-二甲基 本氧乙S监基）胺基_3-喪基- 5- (2S-(l -四氫- π密咬·2-嗣基）-3· 甲基丁 ^基）胺基—丰基己坑之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) 量為全部溶液之52.25重量％之油酸及（2)量為全部溶液 之7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量為全部溶液之1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。 34. 根據申請專利範圍第28項之組合物，包括 經濟部中夬榡隼局員工消費合作社印製 U)量為全部溶液之5重量％之里特那維而（ritonavir)與量 為全部溶液之30重量％之（23,35,5 3)-2-(2,6-二甲基苯氧 乙酸基）胺基- 3-¾基- 5-(2S-(l-四氫-嘧咬-2-酮基）-3 -甲基 丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（j) 量為全部溶液之47.5重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 7 · 5重量％之丙二醇，及 (c) 量為全部溶液之丨〇重量％之聚氧基35蓖麻油。 35. 根據申請專利範圍第28項之组合物，包括 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 475895 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 '申請專利範圍 U)量為全部溶液之η重量％之里特那維而（ritonavir)與 量為全部溶液之15重量0/〇之（25,35,55)-2-(2,6-二甲基苯 氧乙酿基）胺基經基- 5_(2S-(1-四氫-喃咬同基）_3 -甲 基丁醯基）胺基-1，6 -二苯基己焼之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（i) 量為全部溶液之52.5重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量為全部溶液之1〇重量％之聚氧基35蓖麻油。 36·根據申請專利範圍第28項之組合物，包括 U)量為全部溶液之13重量％之里特那維而（nt〇navir)與 量為全部溶液之17重量％之（25,33,55)-2-(2,6-二甲基苯 氧乙it基）胺基-3-經基- 5-(2S-(l_四氫-嘧咬酮基）-3 -甲 基丁醯基）胺基-1，6·二苯基己烷之混合物， (b) 醫藥上可接受之有機溶劑，其包括下列之混合物：（1) 量為全部溶液之52.5重量％之油酸及（2)量為全部溶液之 7.5重量％之丙二醇，及 (c) 量為全部溶液之10重量％之聚氧基蓖麻油。 37·根據申請專利範圍第28項之組合物，包括里特那維而 (A〇navir)與（25,35,55)_2_(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基 -3-¾基-5-(2S-(l-四氫-嘧啶_2-酮基）_3_甲基丁醯基）胺基 -1，6-二苯基己烷之混合物，里特那維而對 (25,35,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基|羥基 -5-(2s-(i-四氫-嘧啶酮基）_3_甲基丁醯基）胺基_丨，6_二 苯基己烷之比（w/w)為1 : 16至5 : 1。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -13 475895 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 38.根據申請專利範圍第3 5項之組合物，包括里特那維而 (ritonavir)與（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基 -3 -起基-5-(2S-(l -四氮-1^密淀-2 -嗣基）-3-甲基丁酿基）胺基 -1，6-二苯基己烷之混合物，里特那維而對 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3 -羥基 -5-(2S-(l -四氮-p密淀-2·自同基）·3-甲基丁酿基）胺基-1，6 -二 苯基己燒之比（w/w)為1 : 8至3 : 1。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）
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