MX2013013575A - Composicion farmaceutica que comprende fenofenadina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de hidrocloruro de fexofenadina en un sistema de disolvente adecuada como una composición líquida de relleno. En otro aspecto, la invención también se refiere a un proceso para la preparación de dicha formulación farmacéutica y al uso de dicha composición para la preparación de un fármaco para el tratamiento de reacciones alérgicas en un paciente.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE FEXOFENADINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable de hidrocloruro (HCI) de fexofenadina para administración oral.

En particular, la invención se refiere a una formulación mejorada que comprende hidrocloruro de fexofenadina y excipientes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente encapsulada en una cápsula blanda de gelatina.

La presente invención también se refiere además a un proceso para la preparación de tal composición farmacéutica y al uso de tal composición farmacéutica para preparar un producto farmacéutico para tratar reacciones alérgicas.

Antecedentes de la Invención La fexofenadina que tiene una baja solubilidad en solución acuosa, presenta problemas que dificultan la formulación de tales compuestos para la administración eficaz a pacientes. Una formulación bien diseñada debe, como mínimo, ser capaz de presentar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto hidrofóbico en el sitio de absorción deseado, en una forma absorbible. Incluso esta mínima funcionalidad es difícil de conseguir cuando la administración del agente terapéutico hidrofóbico requiere la interacción con entornos fisiológicos acuosos, como los fluidos gástricos y los fluidos intestinales. Además, la absorción del fármaco en diferentes individuos podría diferir significativamente debido a diferencias en la función gastrointestinal e ingesta de alimentos. Por lo tanto, es bastante difícil determinar y controlar la dosificación.

La fexofenadina [ácido ( + )-4-[1 -hidroxi-4- [4(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil-butil]-a,a-dimetilbenceno acético] es un metabolito activo del antagonista de segunda generación del receptor de histamina H1 (antihistamina) terfenadina. La fexofenadina es única en que parece ser puramente no sedativa, incluso a dosis altas en modelos in-vitro. Se ha indicado que el transportador de salida glicoproteína P transporta la fexofenadina y se considera que es un determinante importante de la farmacocinética de la fexofenadina. Como la fexofenadina es el sustrato de P-gp y del polipéptido de transporte de varios aniones orgánicos (OATP por sus siglas en inglés), el alimento y la co-administración de fármacos tendrán un efecto significativo en su biodisponibilidad oral. Además, otro reto en la formulación de fexofenadina en formas adminístrales por vía oral es la baja solubilidad de la fexofenadina, especialmente en las condiciones gástricas (solubilidad de 0.2 mg de fexofenadina HCI por mi de solución acuosa de amortiguador pH 1.2).

También, otra dificultad en la formulación de la fexofenadina en composiciones farmacéuticas orales es su sabor desagradable, fuerte y amargo y después de probar ha dado lugar a una mala o incluso falta de seguimiento del tratamiento y así tiene un impacto negativo en la eficacia del tratamiento.

Dado lo anterior, la mejora de la absorción de los fármacos administrados por vía oral es el punto crucial para resolver el problema de baja disponibilidad de los fármacos poco solubles.

Hasta la fecha, se han usado muchos métodos para mejorar la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles, como convertirlos en sales o ésteres solubles, reducir el tamaño de partícula e incrementar el área superficial para aumentar la solución del fármaco, añadir agentes de solubilización y semejantes. Además, aunque el ingrediente activo puede convertirse en sales solubles para la administración del fármaco, dichas sales solubles pueden revertir de nuevo a formas poco solubles debido al cambio de pH en el tracto gastrointestinal, resultando así en la precipitación de los fármacos.

También, el hidrocloruro de fexofenadina se enfrenta a una biodisponibilidad oral reducida (hasta 33%) debido a un metabolismo de primer paso debido a la implicación de la ruta metabólica de la Glicoproteína P.

Por lo tanto, existe una necesidad de superar los inconvenientes mencionados anteriormente de biodisponibilidad reducida y al mismo tiempo incrementar la velocidad de absorción con el fin de acelerar la disponibilidad biológica del medicamento al máximo, para conseguir una acción farmacológica muy rápida, a la vez que se tiene una composición estable.

US 4,929,605 describe una composición farmacéutica para administración oral que comprende compuesto piperidinoalcanol y un tensioactivo no iónico como polisorbato 80 (Tween 80) para incrementar la absorción y biodisponibilidad del compuesto piperidinoalcanol. Este documento no describe ni sugiere una composición farmacéutica que comprenda hidrocloruro de fexofenadina y una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico. Además, este documento no se pronuncia respecto al problema técnico de mejorar la estabilidad en el almacenamiento y la vida a temperatura ambiente de una composición farmacéutica que comprende compuesto piperidinoalcanol.

WO99/08690 describe un método para aumentar la biodisponibilidad del hidrocloruro de fexofenadina por coadministración oral de un inhibidor de la glicoproteína p como polietilenglicol (PEG 400 o PEG 1000) o polisorbato. No existe ninguna descripción de ninguna composición farmacéutica que comprenda hidrocloruro de fexofenadina y una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico. Además, los inventores observaron que una combinación de hidrocloruro de fexofenadina sólo con un tensioactivo no iónico hidrofílico no es estable en el tiempo, presenta una descomposición del hidrocloruro de fexofenadina y tiene una menor biodisponibilidad que una composición de acuerdo con la invención.

Es así un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica líquida administrable por vía oral que mejora la solubilidad y biodisponibilidad del hidrocloruro de fexofenadina y que es estable en el tiempo.

Los solicitantes han encontrado que este objeto puede conseguirse proporcionando una composición líquida mejorada que comprende hidrocloruro de fexofenadina y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Ma resultado sorprendentemente que la solubilidad y la biodisponibilidad de la composición de hidrocloruro de fexofenadina de acuerdo con la invención son sustancialmente mayores comparadas con las formulaciones líquidas ya conocidas.

Ha resultado además que una forma de cápsula que contiene esta formulación reduce el sabor de los restos residuales del medicamento.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida estable administrable por vía oral, que comprende hidrocloruro de fexofenadina mediante el establecimiento de manera compuesta de las condiciones óptimas para incrementar la biodisponibilidad del fármaco, como la correlación entre el fármaco y los componentes acompañantes, selección de la proporción de mezclado óptima de los componentes respectivos y uso de tensioactivos específicos, contenido de agua y agentes reguladores del pH.

La presente formulación comprende una mezcla líquida de al menos un tensioactivo hidrofílico y al menos un tensioactivo hidrofóbico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una formulación apetecible y estable con una acción terapéutica rápida, mejor absorción y biodisponibilidad .

Es otro objeto de la presente invención proporcionar preparaciones como una cápsula blanda que tienen el grado de disgregación mejorado y la velocidad de solución mejorada a la vez que tienen la biodisponibilidad incrementada. Particularmente, la invención se refiere a preparar una formulación en cápsula blanda de gelatina de hidrocloruro de fexofenadina que in fine permite obtener parámetros farmacocinéticos bioequivalentes a los que se obtienen con formulaciones sólidas orales convencionales de hidrocloruro de fexofenadina, por ejemplo comprimidos como los disponibles con la marca registrada Allegra®.

Es otro objeto más de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica, por ejemplo, una cápsula blanda, una cápsula dura, una cápsula de dos partes o comprimido que comprende la formulación de la presente invención con una estabilidad química mejorada.

Otro objeto de la invención es proporcionar un método para preparar la composición farmacéutica oral de la invención, que comprende disolver el hidrocloruro de fexofenadina en una cantidad apropiada de una mezcla líquida de al menos un tensioactivo hidrofílico y al menos un tensioactivo hidrofóbico y llevar el pH a un intervalo aceptable mediante lo cual se incrementan la estabilidad en el almacenamiento y la vida a temperatura ambiente de la formulación.

La invención también se refiere al uso de la composición farmacéutica oral de la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento de reacciones alérgicas en un paciente. Éstos y otros aspectos, características y ventajas de la presente invención se entenderán mejor por referencia a la descripción y reivindicaciones siguientes.

Descripción Detallada de la Invención A menos que se defina otra cosa en el presente documento, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tendrían los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos debe ser claro; sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones proporcionadas en el presente documento tienen prioridad sobre cualquier definición de diccionario o extrínseca. A menos que se requiera otra cosa por el contexto, los términos singulares incluirán el plural y los términos plurales incluirán el singular.

De acuerdo con la invención, una formulación estable significa una formulación que, en particular, presenta una alta resistencia frente a la descomposición del hidrocloruro de fexofenadina. Así, después de almacenamiento durante 3 meses a 40 grados C. y 75% humedad, la composición farmacéutica de acuerdo la presente invención habitualmente no presenta ningún signo de alto nivel de descomposición (con un nivel de impurezas totales menor de 1% en peso del hidrocloruro de fexofenadina) y contiene al menos 99% en peso del contenido inicial de hidrocloruro de fexofenadina (como se manifiesta por análisis con HPLC).

La presente invención usa un sistema de solvente que se lleva a cabo considerando de manera compuesta varios factores, incluyendo las condiciones óptimas para incrementar la biodisponibilidad del fármaco, como la correlación entre el fármaco y los componentes acompañantes, selección de la proporción de mezclado óptima de los componentes respectivos y uso de tensioactivos específicos, contenido de agua y agentes reguladores del pH.

La dosis exacta del agente activo y la formulación particular que se va a administrar depende de varios factores, por ejemplo, la condición que se va a tratar, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad del hidrocloruro de fexofenadina requerida y la velocidad de liberación de éste pueden determinarse tomando como base técnicas conocidas in vitro o in vivo, que determinan cuánto tiempo permanece en el plasma sanguíneo una concentración particular del agente activo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico.

De acuerdo con esto, el primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de fexofenadina con excipientes farmacéuticamente aceptables que tiene sustancialmente más biodisponibilidad.

En la composición de la presente invención, el hidrocloruro de fexofenadina está presente en cantidades que varían de 1% a 35% en peso de la composición. En la modalidad más preferida el hidrocloruro de fexofenadina está presente en cantidades que varían de 10% a 30% en peso de la composición.

En la composición de la presente invención, el hidrocloruro de fexofenadina tiene un área superficial específica preferida en el intervalo de 1.0 y 4.0 m2/g. En una modalidad más preferida el hidrocloruro de fexofenadina tiene un área superficial específica de 3.2 m2/g.

En la composición de la presente invención, el hidrocloruro de fexofenadina tiene una distribución de tamaño de partícula preferida (por Malvern) de D(0.1) 0.913 m (diámetro en donde 90% de la distribución está por encima y 10% está por debajo); D(0.5) 9.207 m (el diámetro de volumen medio en el que 50% de la distribución está por encima y 50% está por debajo) y D(0.9) 15.896 pm (el diámetro de volumen medio en el que 10% de la distribución está por encima y 90% está por debajo).

La composición contempla el uso de una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico que funciona como un vehículo oleaginoso. La mezcla de tensioactivos está presente en una cantidad suficiente para estimular los efectos beneficiosos contemplados por la presente invención.

En una modalidad, la composición farmacéutica está comprendida por una mezcla de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico que corresponde a un tensioactivo que tiene un valor de equilibrio hidrofílico lipofílico (HLB) de 10 a 18, preferiblemente de 11 a 16; y al menos un tensioactivo hidrofóbico que corresponde a un tensioactivo que tiene un valor de HLB de 4 a 10, preferiblemente de 4 a 6. El sistema de HLB (Fiedler, H. B., Encylopedia of Excipients, 5a ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numéricos a los tensioactivos, recibiendo las sustancias lipofílicas (o hidrofóbicas) valores de HLB menores y recibiendo las sustancias hidrofílicas valores de HLB mayores.

La cantidad total de tensioactivo no iónico es al menos de 60%, y preferiblemente de 65 a 90% en peso, tomando como base el peso total de la composición. Más preferiblemente, la cantidad total de tensioactivo es de 65 a 85% en peso de la composición.

Los tensioactivos no iónicos hidrofóbicos preferidos que se pueden usar en el contexto de la presente incluyen pero no están limitados a laurato de propilenglicol (lauroglicol 90), monocaprilato de propilenglicol (capriol-90) y mezcla de éstos. El tensioactivo hidrofóbico más preferido para incluirse en la composición farmacéutica es monolaurato de propilenglicol (lauroglicol 90) que tiene un valor de HLB de 4.

En la composición de la presente invención, se prefiere que el tensioactivo hidrofóbico esté presente en un nivel de al menos el 30% en peso de la composición. De acuerdo con una modalidad ventajosa de la composición farmacéutica de la invención, el tensioactivo hidrofóbico está presente en cantidades que varían de 50% a 85% en peso de la composición. Más preferiblemente, el tensioactivo hidrofóbico está presente en cantidades que varían de 60% a 85% en peso de la composición. En una modalidad más preferida, el tensioactivo hidrofóbico está presente en cantidades que varían de 75% a 80% en peso de la composición.

El tensioactivo hidrofílico más preferido para incluirse en la composición farmacéutica es polisorbato 80 (monooleato de sorbitán polioxietileno; Tween 80) que tiene un valor de HLB de 15.

En la composición de la presente invención, se prefiere que el tensioactivo hidrofílico esté presente en cantidades que varían de 1% a 40% en peso de la composición. Lo más preferiblemente, el tensioactivo hidrofílico está presente en cantidades que varían de 1% a 15% en peso de la composición. En una modalidad más preferida, el tensioactivo hidrofílico está presente en cantidades que varían de 1% a 10% en peso de la composición.

En una modalidad más preferida de la invención, la composición farmacéutica es una mezcla de al menos laurato de propilenglicol (lauroglicol 90) (el tensioactivo no iónico hidrofóbico) y al menos polisorbato 80 (el tensioactivo no iónico hidrofílico).

En un aspecto más, la presente invención se refiere a una formulación administrable por vía oral que comprende hidrocloruro de fexofenadina y una mezcla líquida de al menos un tensioactivo hidrofílico y al menos un tensioactivo hidrofóbico en la que la proporción en peso del hidrocloruro de fexofenadina respecto a la mezcla líquida de tensioactivo es de 1:1.5 a 1:8. En una modalidad preferida de la invención, la proporción en peso del hidrocloruro de fexofenadina respecto a la mezcla líquida es de 1:2 a 1:7 y lo más preferiblemente esta proporción es igual a 1 :4.

Otro criterio crítico en la presente invención es el pH del hidrocloruro de fexofenadina en un vehículo farmacéutico adecuado, con el fin de garantizar una estabilidad en el almacenamiento apropiado de la formulación farmacéutica y para mejorar su estabilidad en el almacenamiento y su vida a temperatura ambiente. Los mejores resultados se han conseguido para valores de pH entre 4 y 9 y más preferiblemente de 5 a 6.

De acuerdo con la presente invención, estos valores de pH pueden conseguirse mediante la adición de agentes acidificantes y basificantes convenientes.

El agente basificante usado en la presente invención puede seleccionarse de carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, goma arábiga, fosfato de dicalcio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de sodio, trietanolamina, etcétera y sus combinaciones. En una modalidad preferida, el agente basificante es trietanolamina.

El agente acidificante usado en la presente invención puede seleccionarse de ácido acético, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, cloruro de calcio, hidróxido de amonio, etcétera y sus combinaciones.

La invención también se refiere a un método para preparar una preparación farmacéutica que comprende 1 a 35% (p/p) de hidrocloruro de fexofenadina y al menos 60% (p/p) de una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico. Este método comprende las etapas siguientes: disolver el hidrocloruro de fexofenadina en una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico, con agitación, con el fin de obtener una mezcla homogénea; y ajustar el pH entre 5 - 6 usando una cantidad suficiente de un agente acidificante o basificante.

Un aspecto de la invención proporciona cápsulas blandas de gelatina que incluyen una cubierta de la cápsula que comprende gelatina y/o plastificantes y, si se desea o se requiere, materiales auxiliares adicionales.

En el desarrollo de la cápsula blanda de gelatina para la composición de hidrocloruro de fexofenadina de acuerdo con la presente invención, debe reconocerse que la cápsula es un sistema comprendido por la composición de hidrocloruro de fexofenadina y la cubierta de gelatina usada para encapsular la composición de fexofenadina. Como tal, no sólo es crítica la composición de fexofenadina de relleno para producir la solubilidad y biodisponibilidad deseadas sino que la formulación de la cubierta de gelatina también es crítica ya que debe ser compatible con la composición de hidrocloruro de fexofenadina. Un experto en la técnica se dará cuenta de las interacciones potenciales relleno-cubierta que podrían resultar en inestabilidad física y química de la cápsula. De acuerdo con esto, la formulación de la cubierta de gelatina usada para formar la cápsula para la composición de fexofenadina también es crítica y es significativa para la presente invención.

En general, la formulación de la cubierta de la cápsula de gelatina para cápsulas blandas de gelatina consiste en gelatina bruta y uno o más ingredientes que se añaden para plastificar la gelatina para producir una cápsula con una rigidez adecuada según se requiera por diseño o por preferencia. Los plastificantes típicos incluyen glicerina y sorbitol (ejemplo: Special™ MDF 85 de SPI Pharma). Además, también pueden usarse anhídridos de sorbitán y manitol. Además, también pueden usarse otros ingredientes no tradicionales para plastificar la gelatina.

La formulación de gelatina preferida para usarse en la construcción de cápsulas blandas de gelatina para usarse con la composición de fexofenadina de la presente invención incluye gelatina y un plastificante. Dichos plastificantes, que son muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica, incluyen, por ejemplo, propilenglicol y sorbitol.

Las formulaciones de la cápsula también pueden incluir otros aditivos adecuados como conservantes o agentes de coloración que se usan para estabilizar la cápsula o conferir una característica específica como color o apariencia a la cápsula. Los conservantes farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, metil y propil parabenos. El color puede conferirse a la cubierta de gelatina usando los agentes de tinción FD&C o D&C. Los agentes de tinción ejemplares incluyen pero no están limitados a Tartrazina amarillo, rojo Azura y semejantes. Los opacificantes, como dióxido de titanio u óxidos de hierro, pueden usarse para proporcionar color o convertir a la cápsula en opaca.

La invención contempla el uso de agentes de recubrimiento que pueden incluir agentes de recubrimientos tanto no funcionales como entéricos como polímeros basados en celulosa, agentes de recubrimiento en película u otros agentes de recubrimiento conocidos para un experto en la técnica.

Pueden incluirse otros aditivos usados convencionalmente en las composiciones farmacéuticas y estos aditivos son muy conocidos en la técnica. Tales aditivos incluyen antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, agentes formadores de complejos, moduladores de la viscosidad, tonificantes, saporíferos, colorantes odorizadores, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes y mezclas de éstos. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas. La presente invención también contempla el uso de otros excipientes farmacéuticos como aglutinantes, disgregantes, diluyentes, lubricantes, plastificantes, potenciadores de la permeación y solubilizantes conocidos para un experto en la técnica.

Los ingredientes del núcleo de una formulación típica de acuerdo con la presente invención pueden comprender: 1 a 35% (p/p) de hidrocloruro de fexofenadina; Al menos 60% (p/p) de una mezcla líquida de al menos un tensioactivo hidrofílico y al menos un tensioactivo hidrofóbico que funciona como un vehículo oleaginoso.

Los ingredientes de la cubierta de gelatina de una formulación típica de acuerdo con la presente invención pueden comprender: De 35% a 50% (p/p), más preferiblemente 40 - 44% de gelatina; De 15% a 30% (p/p), más preferiblemente 15 - 25% de sorbitol en combinación con glicerina; De 0.1% a 10% (p/p) de agentes colorantes; De 0.1 a 10% (p/p) de ácido tartárico; De 10 a 50% (p/p) de agua purificada.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por métodos convencionales muy conocidos para los expertos en la técnica. Sin embargo, el método de preparación específico dependerá de la forma de dosificación final. La composición puede prepararse mezclando o agitando simplemente los componentes para formar un pre-concentrado. El agente terapéutico hidrofóbico puede estar presente en una primera cantidad solubilizada por el vehículo y una segunda cantidad en el vehículo, según se desee. Debe enfatizarse que el orden de adición de los diferentes componentes no es generalmente importante y puede cambiarse según sea conveniente. A partir de entonces, el pH se lleva a un intervalo aceptable en el que la estabilidad es mayor y la mezcla se agita hasta que se consigue una solución transparente.

Las cápsulas blandas de gelatina se fabrican usando un proceso de troquel giratorio usando gelatina en un proceso convencional. Los gránulos de gelatina seca se combinan con agua y plastificantes adecuados y la combinación se mezcla y calienta en vacío para formar una masa de gelatina fundida. La masa de gelatina se mantiene en su estado fundido mientras se forma o moldea en películas o cintas en ruedas o tambores de fundición. Las películas o cintas se alimentan por debajo de la cuña y entre troqueles giratorios de encapsulación . En los troqueles de encapsulación, las cápsulas se forman simultáneamente en bolsillos en los troqueles a partir de las películas o cintas. La composición que contiene fexofenadina se usa para rellenar las cápsulas blandas de gelatina usando cualquier método convencional. La cápsula se corta y se sella. Los sellos se forman mediante una combinación de presión y calor cuando la cápsula se rellena y se corta.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a proporcionar un método para incrementar la biodisponibilidad del hidrocloruro de fexofenadina, que comprende las etapas de: a) proporcionar una composición de gelatina estable que comprende la composición líquida de la invención para administración oral; y b) administrar dicha composición a dicho huésped para ingestión, mediante lo cual dicha composición se pone en contacto con los fluidos biológicos del cuerpo e incrementa la biodisponibilidad del agente farmacéutico activo con el fin de obtener parámetros farmacocinéticos bioequivalentes a los que se obtienen con las formulaciones sólidas orales convencionales de hidrocloruro de fexofenadina, por ejemplo comprimidos de hidrocloruro de fexofenadina como los disponibles con la marca registrada Allegra®.

Preferiblemente, la velocidad de liberación del hidrocloruro de fexofenadina de la composición de la invención usado como relleno en cubiertas de gelatina y sometido a solución, cuando se ensaya en medios de solución FeSSIF (pH 5.8) con Pancreatina en 500 mi, a 75 RPM y a 37°C, es al menos 40% (p/p) del hidrocloruro de fexofenadina disuelto en 10 minutos y más del 50% del hidrocloruro de fexofenadina disuelto en 15 minutos.

En el uso, los métodos y composiciones de la presente invención contemplan varias ventajas importantes, incluyendo: Robustez y administración mejorada en el sitio del objetivo: Las composiciones de la presente invención son inesperadamente robustas y las composiciones de la presente invención proporcionan inesperadamente una administración mejorada del agente terapéutico en el sitio de absorción, minimizando la precipitación. Se cree que esta administración mejorada resulta en una mejor biodisponibilidad del agente terapéutico.

Versatilidad: Las composiciones de la presente invención pueden personalizarse cuidadosamente y escalarse a la polaridad y funcionalidad de los agentes terapéuticos, sin comprometer la solubilización, administración mejorada y otras ventajas como se ha descrito anteriormente.

Facilidad de Preparación: Los métodos de la presente invención proporcionan composiciones en las que el agente terapéutico hidrofóbico se solubiliza fácilmente, conservando de esta manera una fabricación costosa y recursos de personal.

La presente invención se define adicionalmente en los Ejemplos siguientes. Debe entenderse que estos Ejemplos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se proporcionan sólo como ilustración. A partir de la discusión anterior y de estos Ejemplos, un experto en la técnica puede establecer las características esenciales de esta invención y, sin alejarse del espíritu y alcance de ésta, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Ejemplos Ejemplo 1: Composición de acuerdo con la invención * con un área superficial específica de 3.2 m /g Todos los excipientes se dispersaron. El hidrocloruro de fexofenadina se dispersó junto con polisorbato 80 en monolaurato de propilenglicol (lauroglicol) (con agitación continua). La mezcla se agitó durante 45 minutos. El pH de la mezcla resultante se ajustó a un pH de 5 a 6 con trietanolamina si se requería. La formulación se encapsuló en una cápsula blanda de gelatina con un peso de relleno de 900 mg para una fuerza de 180 mg según uno de los métodos conocidos per se para los expertos en la técnica.

Ejemplo 2: Composición de acuerdo con la invención * con un área superficial específica de 3.2 m /g Todos los excipientes se dispersaron. El hidrocloruro de fexofenadina se dispersó junto con monocaprilato de propilenglicol (capriol-90) con agitación continua con la aplicación de calor hasta 125°C - 165°C hasta que se forma una solución transparente. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente. La formulación se encapsuló en una cápsula blanda de gelatina según uno de los métodos conocidos per se para los expertos en la técnica.

Ejemplo 3: Estudio de estabilidad de la composición de acuerdo con la invención La composición farmacéutica para administración oral ensayada comprende se basa en la fórmula siguiente (composición de relleno A): * con un área superficial específica de 3,2 m /g Proceso de Fabricación: 1. Mezclar Fexofenadina, Lauroglicol 90, Tween 80 en un recipiente de acero inoxidable durante 15 minutos; 2. Ajustar el pH entre 5 - 6 usando una cantidad suficiente de Trietanolamina; 3. Rellenar una cápsula blanda de gel con la mezcla obtenida en la etapa 2 usando uno de los método conocidos per se para los expertos en la técnica; 4. Envasar la forma farmacéutica final en blister Alu /Alu o envase PVC/PVdC.

Datos de estabilidad de cápsulas Blandas de gelatina de Fexofenadina HCL de 60 mg (fórmula homotética basada en la composición de relleno A: Datos de estabilidad de Cápsulas blandas de gelatina de Fexofenadina HCL de 30 mg (fórmula homotética basada en la composición de relleno A: Datos de estabilidad de Comprimidos de Fexofenadina HCL (Comprimidos comercializados Allegra® 30 mq): En las tablas anteriores, el nivel de impurezas se expresa en peso del hidrocloruro de fexofenadina y el ensayo corresponde al nivel del fármaco expresado en peso del contenido inicial de hidrocloruro de fexofenadina.

Después de almacenamiento durante 3 meses a 40 grados C. y 75% humedad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no presenta ningún signo de descomposición (bajo nivel de impurezas, es decir, menor o igual a 1%) y contiene al menos 99% del contenido inicial de hidrocloruro de fexofenadina (como se manifiesta por análisis con HPLC).

A partir de las observaciones anteriores, la formulación de gelatina blanda es más estable que los comprimidos comercializados de 30 mg como se manifiesta por la cantidad total de impurezas después de las condiciones de 3 meses a 40°C y 75% RH (0.123% p/p de impurezas totales después de 3M para cápsulas blandas de gelatina envasadas en envase Blíster de Triple Alu Transparente comparado con 0.2% p/p de impurezas totales para los Comprimidos de Fexofenadina HCL envasados en el mismo envase blíster).

Ejemplo 4: Estudio de solución comparativo in vitro entre el comprimido de fexofenadina Allegra® y una composición de acuerdo con la invención o no Se prepararon diferentes muestras de acuerdo con la invención para el estudio de solución y se compararon con el perfil de liberación del fármaco del comprimido comercializado Allegra®.

Composición de relleno B, composición de acuerdo con la Invención: Composición de relleno C. composición de acuerdo con la Composición de relleno D. eiemplo comparativo (que contiene sólo tensioactivos no iónicos hidrofílicos v no tensioactivo hidrofóbico): Proceso de Fabricación: 1. Mezclar Fexofenadina, tensioactivos hidrofílicos y los demás ingredientes en un recipiente de acero inoxidable durante 15 minutos; 2. Ajustar el pH entre 5 - 6 usando una cantidad suficiente de Trietanol amina; 3. Rellenar una cápsula blanda de gel con la mezcla obtenida en la etapa 2 en diferentes composiciones de gelatina usando uno de los método conocidos per se para los expertos en la técnica.

Metodología: a) Instrumentación (o Equivalente) Un sistema de solución automático comprendido por un baño de agua para mantener la temperatura fijada de manera precisa y exacta, un grupo de boles de solución montados en una placa en el baño de agua, un mecanismo para agitar el contenido líquido de los boles y un accesorio de muestreo automático para tomar y reponer el medio líquido en el recipiente. b) Aparato del Ensayo de Disolución: (Fabricante: Lablndia instrumente Ltd., Modelo: Disso 2000) Un sistema de HPLC comprendido por una bomba capaz de administrar la mezcla de solvente de manera precisa y exacta unido a un termostato de columna y un detector UV-Visible. Los datos generados deben capturarse por un software capaz de procesar los datos del hardware mencionado anteriormente.

Fabricante: Agilent Technologies Ltd., Modelo: serie 1200 con OpenLAB™ Disso 2000) c) Procedimiento de Ensayo de Liberación Equipo: montaje de 8 recipientes y palas Medio: Como se menciona a continuación.

Volumen: 500 mi Velocidad de Agitación: 75 RPM Temperatura: 37°C. d) Procedimiento Poner una cápsula pesada en cada recipiente que contiene el volumen requerido de medio mantenido a 37°C e inmediatamente operar el aparato durante 60 minutos. Tomar un volumen fijo de muestras a diferentes intervalos de tiempo y al final del ciclo de solución. Filtrar cada muestra a través de filtros de membrana de 0.45 µ??. Reemplazar una alícuota igual de medio almacenado a 37°C.

Analizar las muestras usando HPLC mediante la preparación de un Estándar con concentración equivalente. e) Parámetros de Análisis en HPLC Columna: Una columna que tiene un diámetro interno de 4.6 mm y una longitud de 150 mm, empaquetada con partículas de sílice híbrida que tiene una cadena octilo unida a ella. Por ejemplo, Waters C-8 150 mm X 4.6 mm.

Temperatura de la Columna: Ambiente Fase Móvil: Amortiguador Fosfato (pH 3.0): Acetonitrilo en la proporción 60:40 V/V Velocidad del Caudal: 1.5 ml/minutos Detector: 220 nm (si UV, precisar la longitud de onda) Volumen de Inyección: 10 pL f) Composición de los Medios de Disolución: (también denominado FeSSIF: Medio Intestinal de estado Alimentado Simulado) Los rellenos de formulaciones anteriores B, C y D se usaron para rellenar cubiertas duras de gelatina vacías y se sometieron a estudios de Disolución.

Resultados de solución comparativos in vitro: El objetivo final para formular las cápsulas blandas de gelatina de Fexofenadina HCL fue hacerlas bioequivalentes a los Comprimidos Allegra. Para esto como pre-requisito es muy importante en primer lugar hacer coincidir el perfil de solución de las cápsulas blandas de gelatina frente a los comprimidos Allegra especialmente en Medio FeSSIF pH 5.8.

Los rellenos experimentales anteriores que se formularon usando diferentes combinaciones de un tensioactivo no iónico hidrofílico y con o sin un tensioactivo no iónico hidrofóbico y que se sometieron a estudios de solución en medios biorrelevantes describen que hay un incremento en la liberación del hidrocloruro de fexofenadina desde el relleno si el relleno comprende un tensioactivo no iónico hidrofílico combinado con un tensioactivo no iónico hidrofóbico como es evidente con la composición de relleno B o C en las que 63% o 48% (p/p) del hidrocloruro de fexofenadina disuelto se libera después de 10 minutos, respectivamente, comparado con una liberación de fármaco de 16% (p/p) del hidrocloruro de fexofenadina disuelto después de 10 minutos para la composición de relleno D que no contiene tensioactivo hidrofóbico.

Así, con una composición de relleno de acuerdo con la invención que contiene al menos 60% (p/p) de una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico (composición de relleno B y C), el inicio de la acción es más rápido en comparación con una composición que no contiene tensioactivo no iónico hidrofóbico (composición de relleno D).

La discusión y descripción anteriores son ilustrativas de algunas modalidades de la presente invención, pero no se pretende que sean limitaciones en la práctica de ésta.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende: a. 1 a 35% (p/p) de hidrocloruro de fexofenadina; b. Al menos 60% (p/p) de una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidrocloruro de fexofenadina tiene un área superficial específica en el intervalo de 1.0 y 4.0 m /g.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad total de tensioactivo varía de 65 a 85% en peso de la composición.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo no iónico hidrofóbico tiene un valor de HLB de 4 a 6.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo no iónico hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste en laurato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol y mezcla de éstos.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo hidrofóbico está presente en cantidades que varían de 75% a 80% en peso de la composición .

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo no iónico hidrofílico tiene un valor de HLB de 11 a 16.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo no iónico hidrofílico es el polisorbato 80.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo no iónico hidrofílico está presente en cantidades que varían de 1% a 10% en peso de la composición.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proporción en peso de hidrocloruro de fexofenadina respecto a la mezcla líquida total de tensioactivo es 1 :4.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo no iónico hidrofóbico es monolaurato de propilenglicol y el tensioactivo no iónico hidrofílico es polisorbato 80.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el valor final de pH de la composición es entre 4 y 9.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la forma de una cápsula blanda.

14. Un método para preparar una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas sucesivas siguientes: disolver el hidrocloruro de fexofenadina en una mezcla líquida de al menos un tensioactivo no iónico hidrofílico y al menos un tensioactivo no iónico hidrofóbico, con agitación, con el fin de obtener una mezcla homogénea; y ajustar el pH entre 5 - 6 usando una cantidad suficiente de un agente acidificante o basificante.

15. El uso de una composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de reacciones alérgicas en un paciente.