TW458975B - Method for preparing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives - Google Patents

Description

45 89 75 A7

技術領域 本發明係有關於做為前列腺素h (以下稱PGR)括 抗劑之有用的笨並嘴吩叛酸醯胺衍生物之製造方法。 技術背景 以一般式（I ):

(式中，R代表氫或羥基保護基，X為氫或烷基，而雙鍵 為E構型或z構型）所表示之苯並噻吩羧酸醯胺衍生物 為對PGR受體具有特異性之PGd2拮抗劑；並有用於做 為因PGDZ產生過量而引起之肥胖細胞機能不全的關連性 疾病之治療劑（W0 97/00853，PCT/JP 97/04527(W〇 98/25919))。其結果為，可以使用上述結構式所表示之化 合物做為全身性肥胖細胞症和全身性肥胖細胞活化性障害 之治療劑、抗支氣管收縮劑、抗氣喘劑、抗過敏性鼻炎劑 、抗過敏性結膜炎劑、抗蓴麻疹劑、局部缺血再灌流障礙 治療劑、抗發炎劑，以及抗異位性皮膚炎劑。其中，〇R 為5 —輕基，X為氫，而雙鍵為Z構型之化合物（稱之為 化合物A)，其PGD2拮抗活性高，在臨床上的有用性已 被期待’特別是由其所顯現之鼻塞抑制作用，而有希望做 為鼻基症治療劑。 發明說明 本紙張尺度ii"财關家標i^CNS )爐格（21〇χ：297公釐) 4 \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装'

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 458975 A7 _______B7 五、發明説明（2 ) 化合物（I )，包括其製造方法的文獻均為已知者（例 如 ’ W0 97/00853，PCT/JP 97/04527(WO 98/25919))。然 而，該等已知的方法由於有以下所例示之理由，在生產效 率、作業員和環境面的安全性，以及資源之有效利用的點 上，化合物（I)卻不一定適合於工業生產。 1) 實施不適合於大量合成之矽膠層析精製。 2) 收率低且耗時。 3) 反應生成物之分離和精製步驟複雜。 4) 產生有害氣體、臭氣和有害廢水等。 5) 亦含有溶劑，而使用於反應中之原料、試劑不但有 害，同時其取得亦困難。 本發明為解決上述課題，乃提供既有效率且安全性高 ，並且適於工業生產之化合物（I)的製造方法。亦即，本 發明係提供特徵在於令式（Π): Π ΠΙ 所表示之胺基醇或其鹽類與式（皿）： 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 i^m Hu . ί ^^^1 In ml ^^^1- 5 、\w (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

•OR (式中，R代表氫或羥基保護基）

所表示之化合物或者其反應性衍生物反應，以製得式（I 一 2): 本紙張尺度適用中國國家標隼{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 89 7 5 A7 _______B7 五、發明説明（3 )

所表示之化合物；並藉由將該化合物（I _ 2)於2,2,6,6-四 曱基六氫σ比0¢-1-氧基類的存在下，用鹵氧酸（halogen oxo acid)予以氧化而獲得式（I — :

(式中’ R之定義同上） 所表示之化合物；使該化合物（I 一 3)於維特（Witting)反 應的條件下與内鐵化合物（ylide)反應，並依據預期而脫去 保護之式（I ):

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R之定義同上，X代表氫或烷基，雙鍵為E構型 或Z構型）所表示的化合物或者其製藥上可容許鹽類，或 者其等之水和物的製造方法。 實施發明之最佳態樣 本發明之較佳實施態樣係將式（I —2J : 本紙張从適财關巧準（⑽ > 规格（2⑴幻97公董j -- 458975 A7 B7 五、 發明説明（ 4

Q

-OR

•OR CHO

0, NH

1-2 (式中，R之定義同上） 所表示之化合物於2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-u氧基類的存 在下，用鹵氧酸（halogen oxo acid)予以氡化而獲得式（工 3)： 1-3 (式中，R之定義同上） 所表示之化合物。 另，其他較佳實施態樣係藉由將式（Π _ 2): 奴。二 - (式中，R2代表烷基，R3代表氫或烷基） 所表示之化合物以還原劑一路易士酸系予以還原而獲得以 式（n)所表示之胺基醇或其鹽類。 還原劑以選擇自鹼金屬取代之硼氫化物（alkali metal substituted boron hydride)，或者驗土金屬取代之蝴氫化物 (alkaline earth metal substituted boron hydride);而路易士 酸則以選擇自錫、鋁、鈦、硼、錯、鎳之ii化物或者其等 之醚類複合體者為佳。 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1 ^^1 ^^1 >^n - - . ^^1 · H^ n^i ..... * 言 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 5 89 75 A7 B7五、發明説明（5 ) 更進一步之其他較佳實施態樣係將式（Π - 2):，^Cc〇OR^ Π-2 (式中，R2和R3之定義同上所述） 所表示之化合物變換成式（Π — 3):

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R3從上所述定義） 所表示之醇型後，藉由以金屬鈉一醇或者還原劑一路易士 酸系予以還原，而獲得式（Π )所表示之胺基醇或其鹽類。 本發明中所使用之術語，其定義示釋如下。 「羥基保護基」可舉例如烷基（alkyl)、烷氧基烷基 (alkoxyalkyl)、酿基（acyl)、芳烧基（aralky丨）、烧基項酿基 (alkylsulfonyl)、芳基績酿基（arylsulfonyl)、悅基取代之石夕 坑基（alkyl substituted silyl)、烧氧幾基（alkoxycarbonyl)、 芳氧幾基（aryloxycarbonyl)、芳烧氧幾基（aralkyloxy-carbonyl)或四氫略喃基（tetra-hydropyranyl)。 「烷基」意指C广C2c之直鏈狀或分枝狀的烷基，具 體而言，可為甲基、n_丙基、異丙基、η— 丁基、異丁基 、sec. — 丁基、tert — 丁基、η—戊基、異戍基、新戍基 (neopentyl)、tert —戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基、Ί—院基、十二烧基、十三烧基' 十四院基、十五炫 基、十六烧基、十七烧基、十八烧基、十九烧基以及二十 烷基；以C广C6烷基為佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） D B975 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 「烧氧基」意指C广(：6之直鏈狀或分枝狀的烧氧基， 具體而s為曱氧基、乙氧基、η —丙氧基、i —丙氧基、η —丁氧基、i—丁氧基、s—丁氧基、t 一丁氧基、η—戊氧 基、i —戊氧基、新戊氧基、s —戊氧基、t_戍氧基' η — 己氧基、新己氧基、i—己氧基、s一己氧基、t_己氧基 等；以CrC;烷氧基為佳。 「烷氧烷基」係於烷基上取代有烷氧基者，如甲氧甲 基、乙氧曱基、曱氧乙氧甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基 等。 「酿基」意指來自腊肪族敌酸或芳香族敌酸之CpCn 醯基；來自脂肪族羧酸的醯基可舉例如，乙醯基、氯乙醯 基、三氣乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等；來自芳香 族羧酸的醯基可舉例如苯醯基、對一硝基苯醯基、對一 T 氧基苯醯基、對一溴基苯醯基、甲笨醯基、萘醯基等。 「芳基」可舉例如笨基、萘基或者多環芳香族烴基等 。又芳基以下列之取代基取代者亦可。 取代基可為烧基（例如，甲基、乙基、η_丙基、異 丙基、異丁基、sec— 丁基、tert— 丁基、η—戊基、異戊 基、新戍基，或tert —戍基），低級烧氧基（例如，甲氧 基或乙氧基），鹵素（例如，氟、氣、溴或蛾），硝基，經 基，羧基，氰基，磺醯基，氨基，低級烷胺基（例如，甲 胺基、二甲胺基、乙基甲胺基或二乙胺基）等。取代基可 以在所有可能的位置上有1個或1個以上的取代。芳基具 體而言為，2 —甲基苯基、3—甲基笨基、4 —甲基苯基、2 本紙張尺度遗用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ·1 .^1^1 m^l ^^^1 in m^i 一 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7_ 五、發明説明（7 ) 〜乙基笨基、3 —乙基苯基、4一乙基笨基、4一戊基苯基 、4 —叛基本基、4 —乙酿基笨基、4 — (N，N —二甲胺）苯基 、4 —硝基苯基、4一羥基苯基、4 —甲氧基笨基、4_氟笨 基、4 一氣笨基，或4一碘苯基等。 以下所說明之「芳烧基」、「芳基項醜基」、「芳氧幾基 」或「芳烷氡羰基」的芳基亦可具有和上述相同的取代基 〇 「芳烷基」為院基上取代有芳基者；可舉例如苄基、 甲苄基、4 —甲氧苄基、3,4 一二曱氧苄基、萘曱基，或苯 乙基等。 「燒基續醯基」為續醯基上取代有燒基者；可舉例如 甲磺醯基、乙磺醯基等。 「芳基磺醯基」為磺醯基上取代有芳基者；可舉例如 苯磺醯基、對一甲苯磺醯基等。 「烷基取代甲矽烷基」意指單―、雙一，或三一烷基 取代甲矽烷基；可舉例如甲基曱矽淀基、二tp基曱矽烷基 、三甲基曱矽院基、t一丁基甲基甲石夕烧基等。 「烷氧羰基」可舉例如甲氧羰基、異丙氧羰基、t — 丁氧羰基等。 「芳氧羰基」可舉例如苯氧羰基等。 「芳烷氧羰基」可舉例如苄氧羰基等。 前述之式中’ R所表示之羥基保護基係以所記載之烷 基、烷氧基烷基、醯基、芳烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、烷基取代之矽烷基 '烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） n- ^^^^1 nnf . —^ϋ t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 45 89 7 5 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 基或四鼠略喃基為佳’而以芳基續縣為更佳。 -般式(I )之化合物的鹽類可舉例如鹼金屬鹽（例如 ’裡鹽、納鹽’或钟鹽等）’驗土金屬鹽類（例如，约鹽 等），錢鹽’和鹼性有機物的鹽類（例％，和托美胺㈣· methamine，,亦即 2-Amino_2_hydr〇xymethyi u_p卿刪偏） 、三甲胺、三乙胺、2—氨基丁烷、ter卜丁胺、二異丙基 乙胺、η—丁基甲胺、n—丁基二曱胺、三—n一丁胺、環 己胺、二環己基胺、Ν—異丙基環己胺、糖胺的池⑽論e) 、苄胺、甲基苄胺、二苄胺、N，N—二甲苄胺、2_氯苄 胺、4 —曱氡基苄胺、！一萘甲胺、二苯基替苄胺 benzyl-amine)、三苯胺、卜萘胺、卜氨基蒽、2—氨基 蒽、脫氫二乙胺、N —曱替嗎啉，或吡啶之鹽），或氨基 酸鹽（例如，賴氨酸（lysine)或精氨酸鹽h 式（Π )之胺基醇的鹽類可舉例如其和有機酸（例如安 息香酸等）、無機酸（例如鹽酸、硫酸等）之鹽。 本發明之目的化合物係以前述之一般式（I )所表示者 ’伸稀基（alkenylene)侧鍵（5 —伸庚炼基鍵（5-heptenylene) )之雙鍵可為E構型或Z構型之任一者。 以下將詳細說明本發明之發法。又，當有會構成反應 障害之取代基存在時，可以適當地予以保護，並可於所欲 的階段將該保護基脫除保護。此種保護以及脫除保護之方 法，可藉該技術領域中已知之方法而實施。

I·化合物（I )之製造 步驟式I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公癃） .Π I---.--^---裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^58975 A7 B7 五、 發明説明（9 )

OR 〇 I00-OR °γ， ^ 第3步驟 —* 」ΊνΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· O*N^CHO 第4步驟

COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R以及X從上述之定義） 第1步驟 此步騍係以羧酸（Π )或其反應性衍生物將胺基醇（11 ) 醯化，以生成醯胺化合物（I -2)之步驟。 於此醯化作用令所使用之羧酸（化合物ΙΠ )可以依照文 獻已知之方法[例如，日本化學雜誌88卷，7號，758-763(1967);日本化學雜誌 86 卷，10 號，1067-1072 (1965) ;J. Chem. Soc. (C). 1899-1905(1967) ； J. Heterocycle. Chem· Vol. 10，679-681(1973)]而合成。該羧酸（ΙΠ)之反應 性衍生物意指對應的鹵化物（例如，氯化物、溴化物、硬 化物）’酸酐（例如，曱酸或與醋酸的混合酸酐），活性醋 (例如，琥珀醯亞胺酸酯（乂夕シ > 彳ί卜-工只亍儿）） 等；通常，包含有在氨基的醯化中所使用之醯化劑。例如 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 12 /ι R R y 7 5 . A7 B7 五、發明説明（10 ) ，當其為醯基#化物時，係使羧酸依照南化亞硫醯（例如 ’氣化亞硫醯）、鹵化碟（例如’三氣化碟 '五氣化碟）、 鹵化乙一酿（例如，乙一酿氣（oxalyl chloride))等和公知 的方法[例如，新實驗化學講座14卷1787頁（1987); Synthesis 852-854(1986);新實驗化學講座 22 卷 115 頁 (1992)]而反應。 醯化反應可以依照一般的氨基之醯化反應條件而進行 。當使用羧酸之齒化物時，一般係根據廣泛使用做為蕭一 鮑曼（Schotten-Baumann)反應的方法而進行。亦即，將在 鹼性水溶液t醯化之胺予以冷卻攪拌下，通常，使緩酸齒 化物滴下而反應，所產生之酸則以鹼除去。另，在不使缓 酸和反應性衍生物反應，而直接在遊離情況下使用時，係 於胺與羧酸之縮合反應中所使用的縮合劑（例如，雙環己 基碳化二亞胺，dicyclohexyl carbodiimide(DCC))之存在 ，和一般的方法同樣地進行。 第2步驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此步驟係使醇（I -2)氧化成醛（I -3)的步驟。習知之 此種反應係以鉻酸系之氧化劑，例如瓊斯試劑3 >又' 試藥：J_ Org. Chem.，40，1664-1665 (1075))、柯林試劑（ ^ U > 只'試藥；J. C. S. Chem. Comm.，1972, 1126)、吡啶 0翁·氣化銘·酸鹽（pyridiniumchlorochro-mate)( Tetrahedron Lett.，2647-2650 (1075))做為氧化劑而進行者。其他，如 使用二氧化錳（Hev_ Chim‘ Acta” 39，858-862 (1956))和二 甲亞现之斯翁氧化（又7 — >氧化，J. Org. Chem_, 43, 13 H. - ^^1 1 I- - I . n I I 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 潘搬（1978))亦為已知'然而，此等習知方法中有 以下的問題點。亦即，由於鉻酸類、為對人體有害之金屬 ，因此使用後必須施以無害化的處理。而使用二甲亞礙— 乙二醞氣之斯翁氧化則除了對作業員而言，會產生有害的 -氧化碳和來自硫磺的臭氣之外，由於必須在例如—二c 〜一78 c的低溫進行，因此不適於大量合成。 在本發明方法中，由於醇（1_2)係於2,2,6,6_四曱基 六氫吡啶-1-氧基（TEMPO)類的存在下，依照文獻記載之 方法（例如，J_ 〇rg_ Chem·, 52, 2559-2562 (1987))，而適用 使用鹵氧酸等之氧化劑的氧化法。因此可以解決習知方法 的問題點，並可以大體上定量的獲得醛（j _3)。所使用之 TEMPO類有例如2,2,6,6-四曱基六氫吡啶-1-氧基、4_甲 氧基-2,2,6,6-四甲基六氫吡啶_丨_氧基、4-乙醯胺基_2,2,6,6_ 四甲基六氫吡啶-1-氧基、4-苯手酸基_2,2,6,6_四甲基六氫 吡啶-1-氧基、4-氱基-2,2,6,6-四甲基六氫咣啶-l-氡基等。 所使用之i氧酸有例如次氣酸鈉、次溴酸鈉、亞溴酸鈉， 和高度漂白粉等。又，將氧化劑之溶液以碳酸氫鈉、鹽酸 、硫酸等無機酸調整成例如pH 8.5〜9.5，或者在碳酸氫鈉 的存在下加入氧化劑的溶液亦可。在乙酸乙酯、乙腈、二 氣曱烧中’自冰冷下在室溫以數分鐘至數十分鐘使之成為 溶劑。 本發明之新穎的氧化法具有以下的優點。 】，反應產率高，反應時間短，旦由於不須在低溫下 進行使得反應操作簡化並縮短時間。 本紙張尺度賴巾ϋ國家標準（CNS )八4規格（210χ μ7公楚） 14 ^^1 I I - -I— ) I ^^1 1^1 HI ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ5 89 7 5 12 五、發明説明（ •由於反應溶劑係以水與乙酸乙酯系進行，因此具 有安全性。 I m I -ϋ i ^ - - n n i T 、T f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 3·反應生成物之分離、精.製僅施以萃取操作即可。 4-氧化中所使用之次氣酸鈉價格便宜，而且做為觸 媒之TEMPO相對於原料的醇（〗_2)之使用量僅為κ〇 莫耳當量之極少量即可。 5‘與斯翁氡化相較，不會產生一氧化碳和臭氣。又 ，所使用之次氣酸鈉在氧化後成為食鹽，而無須再施 害化處理，對於作業員而言，可以在良好的環境中作業。 第3步驟 此步驟係使醛（I -3)與内鏘化合物（Ph3P=CH(CH2)3 COOH)反應以生成雙鍵之步驟。生成雙鍵之反應可依照 維特（Witting)反應之一般方法進行。反應中所使用之内 縐化合物係於鹼的存在下，處理以三苯膦（triphe_ nylphosphine)以及具有待縮合烷基之鹵化烷基，例如，5 —溴化戊酸，所合成之鐫鹽而合成者。可例舉之鹼有 sodium dimsyl > kalium dimsyl、氫化鈉、n-丁基鐘、3 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁醇鉀鹽，或二異丙醯胺鋰鹽等。本發明係使用例如醚、 四氫夫喃、η-己烷、1,2-二甲氧基乙烷，或二甲亞讽，在 室溫中以數小時完成者。 第4步驟 本發明係於R為羥基保護基時，將化合物（I )之羥基 保護基除去’並進一步導入化合物（1-1)的步驟。此反應 可按照一般的方法進行。使用鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫 15 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ft Q 7 5 A7 B7 五、發明説明（13) 氬化鉀，或氫氧化鋇等做為觸媒D溶劑係藉由在甲醇—水 、乙醇一水、丙酮一水、乙腈一水，最好在二曱亞颯—水 中’加溫數十分鐘至數小時而完成。再者，為4、5、 6、7位中之任一者皆可’而以5位為佳。 II·化合物（Π)之製造 本發明方法之起始物質為胺基醇（Π)，其可藉已知的 方法而製造。例如以（一）一桃金娘烯醇（myrten〇l)做為起 始物質’由月驅物質一甲基朽·醋（meth〇xime ester)型（式（ Π-2)之R3為甲基的化合物），以在異丙醇中之金屬鈉還 原法而合成對應之胺基醇（Π )係為已知（萩下等，Chem.

Pharm· Bull.，37(6)，1524-1533 (1989))。可是，此方法之 收率（39.6%)低，而且有缺乏立體選擇性之問題。 在酯類之還原成醇當中所使用的還原劑有硼氫化鈉（J Org. Chem.，28, 3261 (1982))、氫化鋁鋰（〇rg. Syn ’ 63, 14〇 )、硼氫化鋰（J. Org. Chem.，47, 4702 (1982))等。又，貯 類之還原成胺的還原法已知者有接觸還原法（Syn. C〇mm.， 27，817 (1997))’ 以及藉乙蝴烧（J. 〇rg. Chem.，30，2877 (1965))、硼氫化鈉（J. Org. Chem·，48, 3142 (1983))、氫化 鋁鋰（Tetrahedron，51，8363 (1995))、硼氫化鈉一氣化鈦 (IV)(Synthesis· 1980 695)、硼氫化鈉一氣化鎳（n)(chem Ber·，117，856 (1984))等還原劑之方法。然而，在此等文 獻中並未記載如式（Π -2)所表示之化合物般地，對於同一 分子内具有酯部分與貯部分之化合物，可以同時地將其等 以高收率而且高立體選擇性地予以還原之方法。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210〆297公釐） ----.------裝-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 、tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89 7 5 A7 B7 五、 發明説明（14

本發明人等以如下所示之步驟式，藉由將脖醋（才丰 〉Λ工又于儿）（11-2)以還原劑一路易士酸系（特別是硼氫 化納一路易士酸）還原，而成功地獲得高收率而且高立體 選擇性之目的物一胺基醇。 步驟式II 七丫νη2 _ R3 COOR2

Π Π-3

Hope— nf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R2以及R3之定義同上） 此步驟係將肟酯（π_2)直接，或者將肟酯（II_2)變換 成醇型（Π -3)以後，再還原成胺基醇（1[)的步驟。於上述 反應中所使用之還原劑可舉例如驗金屬取代之氫化蝴，或 鹼土金屬取代之氫化硼（硼氫化鈉'硼氫化鋰、硼氫化鈣 等）。 路易士酸可舉例如錫、鋁、鈦、硼、锆、鎳等之齒化 化口物（例如氣化亞錫、氣化錫、氯化紹、四氯化欽、三 氟化删E5氣化錯、二氣化鎳等），或者其等之驗類複合 體（例如’氫化二(2-甲氧乙氧基)鋁鈉等）。 做為溶劑者可舉例如醚類（例如乙醚、四氫呋喃、U_ —甲氧基乙烷、二噁烷、甘醇二曱醚（diethylene以”〇1 dimethy丨ether等），烴類（例如甲苯、二甲苯等），或者 m張尺度適用中' - - - - - - -I- I -1 I. n^i m \ J • 为 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 458975 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（15) 醚類與烴類之混合溶劑。又’將醇型（Π -3)還原成胺基醇( Π)或基鹽類之反應，除了如上所示之以還原劑一路易士 酸予以還原外’尚有以金屬納一醇予以還原的方法。可例 舉之醇有曱醇、乙醇、η —丙醇、i —丙醇等。做為溶劑者 則有烴類（例如曱笨、二甲笨等）。 以下將說明具體的反應方法。將原料之肟醋（或者烧 基取代肟型）（n-2a或b)溶解於2倍量以上的溶劑中。 於此溶液中’在至150DC下加入2莫耳當量以上的還 原劑，並進一步加入相對於還原劑為0.1至0 4莫耳當量 的路易士酸。此時亦可加入預先昆合於溶劑中之路易士酸 。又’原料將酯、還原劑、路易士酸之添加順序不同亦可 °其次則將反應混合物在〇°C至150°C下進行數分鐘至數 小時的反應。後處理係於反應液中加入水、稀無機酸（例 如稀鹽酸）並攪拌之，以分解過剩的還原劑。另，將反應 液注入稀無機酸中亦可。 其次，以鹼（例如氬氧化鈉）中和之，再以有機溶劑 C例如乙酸乙酯）萃取之。餾除溶劑之後可獲得胺基醇( π)。若有更進一步精製的必要時，亦可以用適當的酸類 (例如安息香酸）精製做為結晶性鹽（η，）之後，以鹼中 和以獲得胺基醇（η )。 若根據上述之本發明方法’則可以高收率（約89%)而 且鬲立體選擇性（99%以上）地獲得目的物之胺基醇)。 步驟式II所示之化合物（Π )的製造方法為新穎，不僅 其本身、做為化合物（Π)之製造方法為有用，而且藉著與 本紙張標準（CNS) Αϋ (2數297公楚） I —^1* 1^^11 n^i In ί . In ^ J. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0ΓΟΗ 奴( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d 5 89 7 b A7 ;_________B7_ 五、發明説GTTTi 最終目的物質U )之製造方法的組合，更能進一步地促進 化合物（I)之安全且有效率的生產。 以下例舉實施例以為本發明方法之詳細說明，惟其等 並非用以限定本發明者。在本實施例中之縮寫的意義如下 所示。

Ph :笨基；Ac :乙醯基；TEMPO : 2,2,6,6-四甲基六 氫吡啶-1-氧基 [(1R，3R，5g)—2—亞曱基一10—二環庚烷—3 一基]乙酸乙酯（2)之製造 ^COOCjHs 1 2 將（-)-桃金娘稀醇（1) (6.44g, 42.3mmol)、原乙酸三乙 酯（triethyl orthoacetate)(23ml，126mmol)以及對苯二盼 (hydroquinone)(27mg)之混合物於 165°C2 小時，185°C2 小時，19 5 C 2 5小時，加熱授掉，並德除所生成之乙醇。 以矽膠層析（己烷：甲苯=10 : 0〜1 : 1)精製所獲得之油 狀物而製得標題化合物（2)7.66g。收率81.4。/〇。 IR(Film) ； 3070, 2980, 2921, 2869, 1737, 1638 cm-1 'H NMR 6 (CDC13), 300MHz; 0.76 and 1.24 (each, 3H, each, s), 1.20(1H, d, J=9.9Hz), 1.27(3H, t J=7.2Hz), 1.52(1H, m), 2.00(1H, m), 2,23-2.50(3H, m), 2.66(1H, dd, J=5.1 and 15.3Hz), 3.03(1H, m), 4.14(2H, q, J-7.2Hz), 4.71(2H, d, 11.4Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 19 -----J----麥—— {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 ^ 897¾ A7 B7 五、發明説明（17 )元素分析（C14H22〇2) 計算值（％) : C，75.63; Η 9.97 實測值（％) : C，75.61; Η 9_99 [a]D24 +29.1 ° (c=1.05, CH3OH) 參考例2 5—苯績酿氡基笨並[b]a塞吩_3—羰基氣化物（6) 之製造

HOOC

ip〇rOH

HOOC 〇S〇2ph 12

CIOC pa OSOjPh —I. ^^1 ^1 ^^1 1^1 #^1 ^^1 » 衣 - I - - _! n ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5—羥基苯並[b]嘍吩一3—羧酸（11)(厘.]^31^11-Smith etal. J. Chem. Soc (C), 1899-1905 (1967) 8.63g (44.4mmol))溶解於80%之含水四氫呋喃（i6〇ml)與IN氫 氧化鈉（44ml)中，在冰冷攪拌下將〇·56Ν氫氧化鈉（87ml) 和笨續酿氣化物（6.2ml，48.4mmol)保持於pHll—12而同 時滴下。反應完成後，以水稀釋，並調成鹼性以洗淨甲笨 。將水層於攪拌下加入濃鹽酸調成弱酸性並將析出的晶體 過濾’水洗，乾燥，而獲得14.33g之5 —笨磺醯氧基笨 並[b]噻吩—3—羧酸（12)。 mp 202-203 °C NMR δ (CDCI3), 300MHz ： 7.16(1Η, dd, J=2.7 and 9.0Hz), 7.55-7.61(2H, m), 7.73(1H, m), 7.81(1H, d, J=9.0Hz), 7.90 -7.94(2H, m), 8.16(1H, d, J=2.7Hz), 8.60(1H, s). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^9 7 5 A7 B7 五、發明説明（ IR(Nujol) ； 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 145 1 cm'1 元素分析（Cl5H1{)05S2) 計算值（％) : C，53.88; Η 3.01; S，19.18 實測值（％) : C, 53.83; Η 3,03; S，19.04 於前述中所獲得之5—笨磺醯氧基苯並[b]噻吩一3 — 敌酸（12)(5.582§，5〇111111〇1)和二甲基甲酿胺（1滴）、氣化 亞硫酿（thionyl chloride)(3.57ml, 50mmol)、曱笨（22ml) — 起回流1.5小時後，將溶劑減壓濃縮而獲得5.89g之目的 化合物（6)。 實施例1 胺基醇之製造 (1)第 1 步驟[(1R，3R，5S)-2—氧基一 10-二環庚 烷一 3 —基]乙酸乙酯（3)之製造 奴 第1步驟 COOC^He 奴 COOCjHs 將利用參考例1所調製成的化合物（2)(333.5g，1.5mol) 溶解於二氣甲烷（3.34L)以及甲醇（660ml)中，冷卻至一70〜 一 73°C並導入臭氧氣體4小時。於導入氮氣1小時後，加 入亞磷酸三甲酯（265ml, 2.26mol)，並使之回復至室溫。 於反應混合物中加入冰水以及10%的硫酸（300g)而將之分 液。有機層依序以水（1.2L)、2%亞硫酸鈉（1.2 Kg)，以及 水（1.2L)洗淨。水層以乙酸乙酯（1.11L)萃取。將有機層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） n^i ml ml ^^^1 ml n ^^^1 I ^^^1 ^^^1 —^ϋ ^^^1 ^^^1 peJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 b 8 9 7 〇 A7 B7 五、發明説明（19 ) 合併’在減壓下鶴除溶劑而獲得4 5 6.51 g之油狀物°將之 溶解於四氫呋喃中，加入冷卻的14%氨水（106.8g)，於室 溫下將所生成之淡黃色溶液攪拌1小時。反應鹿合物以冰 水（750ml)稀釋，加入乙酸乙酯攪拌後，將之分液。再施 以一次相同的操作，水層再以乙酸乙酯萃取。合併有機層 ’以10%食鹽水（750ml)洗淨之，再以無水硫酸鎂乾燥後 ，在減壓下將溶劑餾除。將所獲得之油狀物溶解於曱苯 (500ml)中，在減壓下將溶劑餾除而獲得347.96g之油狀 物。粗收率為103.4%。 lHNMR 6 (CDC13), 300MHz; 0.95 and 1.34(each 3H, each s), 1.27(3H, t, J = 7.0Hz), 1.40(1H, d, J=9.9Hz), 1.67(1H, m), 2.25(1H, m), 2.33 - 2.42(2H, m), 2.56- 2.65(2H, m), 2.86 -3.02(2H, m), 4.14 - 4.21 (2H, m) (2)第2步驟 -------J----裝-- (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，?τ 奴 第2步驟 cooC2Hs

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 ^89 5 A7 B7 五、發明説明（20 ) ，以及水依序洗淨’並以無水硫酸鎂乾燥後’在減壓下餾 除溶劑而獲得10.72g之無色油狀的標題化合物（4a) 3粗收 率為100%。 [o:]d24 +55.3 ° (c=1.01，CH3OH) 2) [(!?：，3R，5S)—2 —甲氧基亞氨基一 1〇一二環庚院 一 3—基]乙酸乙酯（4b)之製造 第2步驟 COOC2H5

---------装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物（3) (1 07.0g，477mmol)溶解於乙醇（500 ml)中 ，加入〇-甲基麵基氣化铵（50.1g，600mmol)與0比喘（47.5g, 600mmol)，並攪拌回流3小時。將反應混合物在減壓下 濃縮溶劑，並以水稀釋再以鹽酸調成酸性後，以乙酸乙酯 萃取。將有機層以水、碳酸氫鈉水溶液，以及水依序洗淨 ，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。將所獲得 之無色油狀物減壓蒸餾 獲得106.1 g之沸點為118 — 123 °C (減壓1.2mmHg)的標題化合物（4b)。收率87.8%。 IR(Film) : 1738, 1630 cm'1 元素分析（ChH23N03) 計算值(°/d) : C，66.37; H，9.15; N，5.53 實測值（％) : C，66.92; H, 9_ 13; N，5.60 [a]D24+69.5° (c=1_00%，CH3OH) (3)第 3 步驟[(1尽，2R, 3R, 5S)—2—氨基—10-二環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 Λδ 89 7 b A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明说明（21 ) 庚燒一 3 —基]乙醇安息香酸鹽（U，）之製造 奴二第，切。h 4 a: R3-H b： R3-CHj H __^ HOOC-0 H' 1)自化合物（4b)的製造 將硼氫化销（799mg，21,Imm〇l)懸浮於i，2—二甲氧基 乙烷（5ml)中，於冰冷攪拌下加入氯化鋁（5〇7 mg，3.8mm〇1) 之1，2 —二甲氧基乙烷（5ml)懸浮液。接著加入化合物 (4b)(1.07g，4.2mmol)之 1，2—二甲氧基乙烷（3ml)懸浮液， 以70 C之水浴溫度加溫3小時。於反應液中，在冰冷搜 拌下依序入加水（4ml)、2當量鹽酸（8ml)，以及濃鹽酸（imi) ，並於室溫授掉40分鐘。反應液以謎洗淨後，用氫氧化 鈉予以中和，並以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾 燥後，在減壓下餾除溶劑而獲得789mg之無色油狀的標 題化合物（Π )。將此生成物溶解於乙醚（5m〗）尹，並加入安 息香酸（516mg, 4_2mmol)之醚（5ml)溶液而攪拌之。過濾所 析出之結晶並以醚洗淨，乾燥後獲得1.146g之無色胺基 醇一安息香酸鹽（Π ’）。收率89% (純度99.2% )，mp 1 83 一 185 °C。胺基醇一安息香酸鹽（Π ’）之純度係在四氫呋喃 中，使用如二環已基碳化二亞胺（dicyclohexyl carbodiimide， -------装-- (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用_國國家摞準（<:奶）入4规格（21〇><297公釐） 24 4 5 89 7 5 A7 B7 五、發明説明（22) DDC)和 1-經基笨並三咕（i-hydroxybenztriazole, HOBT)之 類的縮合劑予以縮合，並使用高速液相色譜法進行定量以 測定所獲得之安息香酸醯胺的純度。 IR (KBr) ： 3420, 2600(br), 1621,1 523, 1386 cm-' *H NMR δ (CDC13) ： 300MHz; 0.71(1H; d, J=9.9Hz), 1.06 and 1.13(each 3H, each s), 1.40(1H, m), 1.56-1.92(3H, m), 2.12-2.36(4H, m), 3.29(1H, m), 3.62(1H? m), 3.78(1H, m), 7.32-7.47(3H, m), 7.97-8.04(2H, m). 元素分析 （c18h27no3) 計算值（％) : C，70.79; Η, 8·91; N, 4.59. 實測值（％) : C, 70,54; H, 8.93; N, 4,56.

[a ]D25 +27.6。 （c=l 00%，CH3OH) 文獻值 mp 180- 183°C，[a ]D26 +27· 1 ° (Chem. Pharm· Bull., 37, 1524 (1989)) [HPLC條件]測定機種；LC-6A型（島津）；力今厶 :YMC-pack ODS-AMAM-302(4.6mm $ X 150mm);流量 :l.Oml/min ;檢測：UV 254nm ;移動層：乙腈/水=1 : 1 ;保持時間：5.23分 2)自化合物（4a)之製造（其1) 將蝴氫化鈉（1.55g, 41.0mmol)懸浮於二甘醇二曱_ (diethylene glycol dimethyl ether)(13ml)中，於冰冷攪拌下 用10分鐘加入三氟化羽•醯鹵化合物（boron trifluoride· etheride)(1.71ml，13.5mmol)，並在室溫下擾拌 20 分鐘。 接著加入化合物（4a)( 1.015g，4.1 mmol)之二甘醇二曱醚 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（2!0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 45 89 75 a? B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（23 ) (8ml)溶液，在室溫下20分鐘，進一步在浴溫ll〇°C下2 小時加溫攪拌之。和上述之1)同樣地處理之即可獲得 74lmg之胺基醇一安息香酸鹽（Π，）。收率59%(純度99.2%) 、mp 178- 180〇C。 3)自化合物（4a)之製造（其2) 將；氫化鈉（l.〇〇g，26.4mmol)懸浮於1,2—二曱氧基 乙烷（10ml)，於冰冷攪拌下加入化合物（4a)(l,00g, 4.03 mmol)以及四氣化鈦_ 1,2 —二甲氧基乙烧複合體（1 :l)(700mg, 2.51mmol)。在室溫下30分鐘，進一步在浴 溫70T；下3小時，加溫攪拌之。和上述之1)同樣地處理 之即可獲得750mg之胺基醇一安息香酸鹽（Π ’）。收率61% (純度 94.2%) mp 176-1 80〇C。 (4)第4步驟 [(1R，3R，5S) — 2—曱氧基亞氨基一1〇 一二環庚烷一3—基]乙醇（5)之製造 奴 4b ------,----K-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3 第4步气 COOC2H5

將化合物（4b)(23.8g，94mmol)溶解於甲笨（111ml)中， 在25°C以下用20分鐘將70%二（2—甲氧基乙氧基）鋁氫化 鈉（十卜U々厶水素化匕' 久（2- /卜丰シ工卜丰シ）7儿三二 々厶）、曱苯溶液（34.4g, 119mmol)加入’並於相同溫度繼 續攪拌30分鐘。將丙酮（7g)加入反應混合物中以分解試 劑，再加入水（30ml)，接著加入48%氫氧化鈉（43.8g)。將 所產生的2層予以分液；水層以甲苯（111 ml)萃取。合併 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4规格（2i〇X297公釐） 26 458975 A7 B7 五、發明説明（ 24 有機層後以水（30ml)洗淨3次。有機層以無水硫酸鎂乾燥 後，在減壓下傑除溶劑而獲得1 8.9g之無色油狀的標題化 合物（5)。收率95.1 °/〇。不經精製即使用於以下的反應中 〇 IR(CHC13)： 3619, 3502, 3020, 2974, 2937, 2872, 2818, 1623, 1460 cm-' [a ]D23 5 +86.4。 （c=1.00%，CH3OH) (5)第 3，步驟[(lg, 2R, 3R，5S)-2—氨基一10—二 環庚烷一3—基]乙醇安息香酸鹽（Π’）之製造 第3’步驟 Π (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

HOOC OH

IT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（4)中所製成之化合物（5)(9.63g, 45-58mmol)溶解於 曱苯（33ml)以及n_丙醇（72ml)中，在回流下用25分鐘將 金屬納（7.47g, 325mmol)分批加入。1小時後，再加入金 屬鈉（1 ·〗5g, 50mmol)持續回流擾拌1小時。反應混合物冷 卻後，加入冰水（39ml)和甲苯（95ml)使之分液為2層。又 層以甲苯（95ml)萃取。有機層合併後以食鹽水（95ml)洗淨 3次，並以無水硫酸鎂將有機層予以乾燥後，在減壓下餾 除溶劑而獲得8.4g之無色油狀的標題化合物（H )。將此 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 45 89 75 A7 B7 五、發明説明（ 25 化合物（Π )8.4g (45.8mmol)溶解於甲笨（33.3ml)和丙酮 (111ml)中，加溫至50 °C ，再加入安息香酸（4.82备， 39.47mmol)之丙酮（22.2ml)溶液，以相同的溫度授拌1小 時。過濾所析出之結晶，並以冷卻之丙酮（33.3ml)洗淨乾 燥而得9.155g無色之胺基醇安息香酸鹽（Π ’）。收率65.8% & IR(Nujol) ： 3428, 2999, 2921, 2864, 2727, 2633, 2596, 2107, 1633, 1623, 1592, 1555, 1523, 1456, 1444 cm·1 [a ]D23 5 +27.Γ (C=l.〇l%，CH3〇H) mp 181-183°C。 實施例2 (1)第 1 步驟笨磺酸[3—[(lR, 3R，5§)-3 —（2 — 羥乙基）_10—二環庚烷一2 —基]氨基甲醯苯並[b]噻吩一 5 —基]酯（7)之製造 第1步驟

0S02Ph (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CJ0C 0S02Ph ur 經濟部智慧財產局W工消費合作社印製 以實施例 1 製得之（+)—2—[((1R，2R，3R, 5S)—2—氨 基~1〇—二環庚烧一 3—基]乙醇安息香酸鹽（Η，，5.1 g, 16.7mmol)懸浮於水（l〇ml)中，如入1當量鹽酸（uml)，並 以乙酸乙酯將析出之安息香酸萃取除去。有機層以水（丨〇ml) 洗淨。合併水層’於冰冷下加入4當量氫氧化鈉（9.2ml， 36‘8mmol)’接著將參考例2中所製得之5 一笨磺醯氧基 苯並[b]噻吩一3—羰基氯化物（6) (5.89g，l6.7mmol)之四氫 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 458975 A7 B7 五、發明説明（26 ) 呋喃溶液（36ml)於攪拌下，以15分鐘滴下。繼續在相同 溫度攪拌1小時後，加入1當量鹽酸（4ml)，並以乙酸乙 酯萃取。有機層經過水洗並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓 下餾除溶劑。獲得8_00g(95.6%)之無色非晶狀之標題化合 物⑺。 Ή NMR δ (CDC13) * 300MHz; 0.96(1H, d, J=9.9Hz), 1.12 and 1.26(each 3H, each s), 1,50-2.42(9H, m), 3.69-3.82(2H, m), 4.30(1H, m), 6.21(1H, d, J=8.1Hz), 7.06(1H, dd, J=2A and 8.7Hz), 7.51-7.56(2H, m), 7.67(1H, m), 7.73(1H, d, J=8.7Hz), 7.85-7.88(2H, m), 7.88(1H, s), 8.06(1H, d, J=2.4Hz). {a ]D25 +3 5.7° (c=1.00%, CH3OH) (2)第2步驟笨磺酸[3 —[(1民，2R, 3R, 5S)— 3—曱醯 曱基一10 —二環庚烧一 2 —基]氨基曱酿苯並[b]"7塞吩一5 — 基]酯（8)之製造 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將化合物（7)(9.72g, 18.3mmol)溶解於乙酸乙S旨（70ml)中， 加入TEMPO(2,2,6,6-四甲基六氫11比啶-1-氧基14.3mg， 0.005當量）和溴化鉀（218mg, 0.1當量），將内溫保持於] °C〜6°C，以3分鐘的時間將0.41當量次亞氣酸鈉水溶液 (以碳酸氫鈉調製成pH9.5之溶液45ml，1當量）於授掉 29 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2iOx297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Zl5 89 7b A7 _____ _B7 五、發明説明（27 ) 下滴入。在相同溫度1 〇分鐘後，將該2層分液，水層以 乙酸乙酯萃取。有機層經水洗，並以無水硫酸鎂乾燥後， 在減壓下餾除溶劑。獲得9.10g(100%)之無色非晶狀的標 題化合物（8)。 IR(CHC13)： 3443, 3093, 3066, 3030, 3016, 2925, 2871, 2828, 2729, 1720, 1655, 1599, 1558, 1513, 1377 cm1 Ή NMR (5 (CDC13)， 300MHz; 0.97(1H, d, J-10.2Hz), 1.17 and 1.28(each 3H, each s), 1.46(1H, m), 2.03(1H, m), 2.22(1H, m), 2.36-2.60(3H, m), 2.69(1H, ddd, J=1.2, 8.7 and 17.4Hz), 3.14(1H, dd, 3=4,5 and 17.4 Hz), 4.28(1H, m), 6.18(1H, d, J-8.1Hz), 7.09(1H, dd, J=2.4 and 8.7Hz), 7.50-7.55(2H，m),7.67(lH，m)，7_75(lH，d，J=8.7Hz),7.85-7.89(2H, m), 7.89(1H, s), 8.03(1H, d, J=2.4Hz), 9.80(1H, d, J=1.2Hz) [a ]D23 +31.8° (c=1.00%，CH3OH) (3)第 3 步驟（5Z)—7-[(l民，2疼，3S, 5g)—2—（5 — 苯磺酿氧基苯並[b]嘍吩一 3—基羰基氨）一 10 —二環庚烷 一 3—基]庚稀酸（9)之製造

將4 —羧丁基三笨基鐫溴化物（12,丨7§, 27.5mmol)和t-丁 醇鉀鹽（Kalium t-butoxide)(7.19g，64‘lmmol)懸浮於四氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公* ) 30 1請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*tT 458975 A7 B7 五、發明説明（28 ) 呋喃（64ml)中，於冰冷下攪拌1小時。於該反應混合物中 用15分鐘將上述（2)所製得之化合物（8)(9.llg, 18.3mmol) 之四氩呋喃（27m丨）溶液用15分鐘加入，在相同溫度持續 攪拌2小時。反應物以水稀釋，並以甲苯（i〇5m丨）清洗2 次。水層以5當量鹽酸調整成ΡΗ8·丨之後，將無無水氣化 妈（8_ lg，73mmol)溶於水（16ml)中加入，接著以乙酸乙酯 (100ml)萃取2次。於有機層中加入水（100ml)，並以5當 量鹽酸將水層調整至pH2以下，再以乙酸乙酯萃取。有 機層經水洗，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑 ’而獲得U.06g之化合物（9)。不加精製而直接使用於接 下來的反應中。 (4)第 4 步驟（5Z)—7—[(1 民，2尽，3S，5S)—2—(5-羥基苯並[b]。塞吩一3—基羰基氨）一 10—二環庚烷一 3 —基] 一 5 —庚烯酸（10(化合物A))之製造

OSOjPh第4步驟 COOH

--- - Ί- I 1— ---裝 -----—訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將上述（3)所製得之化合物（9)(11.06§,18.3111111〇1)溶解 於二曱亞颯（22ml)中，加入4當量氫氧化鈉（27.5 ml)於55 °C加溫攪拌2小時。反應物以水（i30ml)稀釋，再以甲笨 (65ml)清洗2次。水層以5當量鹽酸調成酸性後，以乙酸 乙醋萃取。有機層經水洗，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減 壓下餾除溶劑。獲得8.26g之粗製的目的化合物（10)。將 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 458975 A7 __B7 五、發明说明（29 ) ml — ^^^1 I— HI— — I— - -- . I - — - I 1^1 (請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁} 之落解於甲醇（40ml)以及水（16ml)後，加入晶核並在攪拌 下徐徐地將之冷卻。過濾析出之結晶，以水：甲醇（2 : 5) 清洗而獲得6.3 5g之目的化合物（1〇)、收率78·6〇/〇。將此 結晶溶解於甲醇（40ml)後’以7分鐘的時間在攪拌下加水 (7ml)，接著加入晶核在25°C下持續攪拌1小時。再進一 步加水（7ml)於25°C下攪拌1.5小時。過濾析出的結晶， 並以水：甲醇（3 : 5)(8ml)洗淨而獲得6.14g之幾乎無色的 目的化合物（10)。收率 76.0%，mp 145-146°C。 IR(Nujol) ； 33 13, 3096, 3059, 3001, 1717, 1627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm'1 Ή NMR δ (CDC13) - 300MHz; 1.02(IH, d, J=10.2Hz), 1.12 and 1.24(each 3H, each s), 1.56-2.55(14H, m), 4.29(1H, m), 5.32-5.51(2H, m), 6.20(1H, d, J=9.3Hz), 7.01(1H, dd, J=2.4 and 9.0Hz), 7.66(1H, d, J=9.0Hz), 7.69(1H, s), 8.03(1H, d, J=2.4Hz) [a ]D24 +50.7。 （c=1.01，CH3OH) 元素分析 （c25h31no4s) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 計算值(%) ： C, 68.00; H, 7.08; N, 3.17; S5 7.26 實測值（％) : C，67.84; H，7.08; N，3.24; S，7.31 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ο X 297公釐）

Claims (1)

1. 45 89 7 5 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 丨一-- 第88105051號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：90年06月 1. 一種苯並嘍吩羧酸醯胺衍生物的製造方法，其特徵在於 籍由使式（Π):

   Π r- 所示之胺基醇或其鹽類和式（冚） HOOC- ΠΙ (式中，R代表氫或羥基保護基） 所示之化合物或其反應性衍生物反應以製成式（I 一 2)

   OR 1-2 illlllllll·——. ^ -------—訂------ - ί , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R之定義.同上） 所示之化合物；將該化合物（I — 2)在2,2,6,6-四甲基六 氩吡啶-1-氧基類的存在下，用齒氧酸予以氧化，而獲 得式（I — 3): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 33 458975 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   1-3 (式中’ R之定義同上） 所示之化合物；使該化合物（I —3)在維持反應的條件 下和内鏘化合物反應，脫去保護而製得式（〗）：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所示之化合物（式中，R為氩或羥基保護基，X代表氫 或烷基，雙鍵表示Z構型），或藥理上可容許鹽類，或 其等之水合物β 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中之羥基保護基 為CrCzo之直鏈狀或分支狀烷基；C丨〜C6烷氧基 烷基；脂肪族或芳香族C广Cu醯基；可分別經C广C20 炫基、Ci〜c6院氧基、鹵素、頌基、羥基、幾基、氛基 、磺醯基、胺基或(^〜(:6烷胺基取代之經苯基或萘基取 代之C!〜C20炫基；直鍵狀或分支狀C丨〜C20炫》基確酿基； 可分別經烷基、CrCs烷氧基、鹵素、硝基、羥 基、羧基、氮基、磺醯基、胺基或c广c6烷胺基取代之 苯磺醯基或萘磺醯基；利用直鏈狀或分支狀之CpCm 院基以單一、雙一、或三一取代之妙院基，C[〜Ce之炫 氧羰基；可分別經烷基、CrCe烷氧基、鹵素、 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 I n I n n l^i ^^1 n k I n 1 1 n I n· n If I (請先Mtl背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 45 89 7 5 as C8 _________ D8 A、申請專利範圍 硝基、羥基 '羧基、氱基、磺醯基、胺基或(^〜(：6烷胺 基取代之笨氧幾基或萘氧叛基；可分別經Ci〜C2G烧基、 Cl〜C6烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羧基 '氟基、磺醯 基、胺基或CpCe烷胺基取代之經苯基或萘基取代的 ci〜C2Q芳烷氧羰基；或四氩哌喃基。 3-如申請專利範圍第1項之製造方法，其中之羥基保護基 為芳基磺醯基。 4♦ 一種式（I —3)所示化合物之製造方法，

   1-3 (式中，R代表氩或羥基保護基） 係藉由將式（I 一 2): 1-2 (式中，R之定義同上） 所示化合物在2,2,6,6-四曱基六氫°比啶-1-氧基類的存在 下，用鹵氧酸予以氧化，而製得式（I 一 3)所示之化合 物。 5.如申請專利範圍第1項之製造方法’其包括藉由將式（ Π -2)： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 — — — — — III —---衣·-------訂--------I *5^ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 458975 A8B8C8D8 六、申請專利範圍

   ,COOR2 11-2 (式中，R2代表烷基，R3代表氩或烷基） 所示之化合物以還原劑一路易士酸予以還原，以製得式 (II)所示之胺基醇或其鹽類的步驟。 6. 如申請專利範圍第5項之製造方法，其中之還原劑為鹼 金屬取代之硼氩化物，或者鹼土金屬取代之硼氫化物； 而路易士酸則選擇自錫、鋁、鈦'硼、锘、鎳之_化物 或者其等之醚類複合體。 7. —種式（E)所示之胺基醇或其鹽類的製造方法，係藉由 將式（Π — 2):.^JVN0R3 (式中，R2代表烷基，R3代表氫或烷基） 所示化合物以還原劑一珞易士酸予以還原而製成。 8. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其包括藉由將式（ Π -2)： (請先Μ讀背面之注意事項再填寓本頁) ^--------訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   Π-2 (式中，R2代表烷基，R3代表氫或烷基） 所示之化合物變換成式（Π — 3):

   Π-3 (式中，R3之定義同上） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 36 ΟΛ8Ο08 ABaD

   458975 申請專利範圍 所示之醇型後，再以金屬鈉一醇，或者還原劑一路易士 酸系統加以還原，以製得式（π)所示之胺基醇或其鹽類 a 一種式（H)所示之胺基醇或其鹽類的製造方法，係藉由 將式（α —2): Π-2 (式中| R2及R3之定義同上） 所示之化合物變換成式（Π—3) Π-3 (式中，R3之定義同上） 所示之醇型後’再以金屬鈉一醇，或者還原劑一路 易士酸系統加以還原’以製得式（Π)所示之胺基醇或其 鹽類。 10. —種苯並。塞吩羧酸醯胺衍生物的製造方法，其特徵在於 藉由使式（Π ): I I I--11 i 哀'-------訂· I-------j (請先M讀背面之沒意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

   Π 所示之胺基醇或其鹽類和式（皿） •OR m 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 458975 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AS B8 C8 * D8申請專利範圍 (式中* R代表氩或羥基保護基） 所示之化合物或其反應性衍生物反應以製成式（I 一2)

   (式中，R之定義同上） 所示之化合物；將該化合物（I —2)在2,2,6,6-四曱基六 氫吡啶-1-氧基類的存在下，用產氧酸予以氧化，而獲 得式（I 一 3):

   (式中，R之定義同上） 所示之化合物；使該化合物（I —3)在維持反應的條件 下和内鏘化合物反應，脫去保護而製得式（i):

   所示之化合物（式中’R為氩或羥基保護基，X代表氫 或烷基，雙鍵表示Z構型，但是R或X中至少一者為氫） ，或藥理上可容許鹽類，或其等之水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇 χ 297公釐） 38 --i I I I I I-----私· — — — . (請先Mtt背面之汪意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 45 39 7b <、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中之羥基保護基 為CrCz◦之直鏈狀或分支狀烷基；c广C6烷氧基CrCzo 烷基；脂肪族或芳香族C!〜Cn醯基；可分別經<：1~(：20 烷基、Ci~C6烷氡基、鹵素、硝基、羥基、羧基、氱基 、磺醯基、胺基或(^〜(:6烷胺基取代之經苯基或萘基取 代之烷基；直鏈狀或分支狀CrCzo烷基磺醯基； 可分別經C〖〜C20烷基、CrCe烷氧基、鹵素、硝基、羥 基、羧基、氟基、磺醞基、胺基或Ci-Ce烷胺基取代之 苯磺醯基或萘磺醯基；利用直鏈狀或分支狀之Ct~C20 烷基以單一、雙一、或三—取代之矽烷基；Cl〜C6之烷 氧羰基；可分別經CpCm烷基、C广C6烷氧基、鹵素、 硝基、羥基、羧基、氰基、磺醯基、胺基或(^〜(：6烷胺 基取代之苯氧羰基或萘氧羰基；可分別經烷基、 Ci〜C6烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羧基、氟基、磺醯 基、胺基或C广c6烷胺基取代之經笨基或萘基取代的 CrCzo芳烷氧羰基；或四氩哌喃基D 12. 如申請專利範圍第1〇項之製造方法，其中之羥基保護基 為芳基項醒基a 13. 如申請專利範圍第1〇項之製造方法，其包括藉由將式（ H - 2)： >jynor3 <^J^CO〇R2 Π-2 (式中，R2代表烷基，R3代表氩或烷基） 所示之化合物以還原劑一路易士酸予以還原，以製得式 本紙張尺度適用ΐ國國家標隼（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 衣— 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 39 458975 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Π)所示之胺基醇或其鹽類的步螺a 14.如申請專利範圍第10項之製造方法，其包括藉由將式（ Π -2)： >3YNOR3 V^S^coor2 Π-2 (式中，R2代表烷基，R3代表氩或烷基） 所示之化合物變換成式（Π —3):

   (式中，R3之定義同上） 所示之醇型後，再以金屬鈉一醇，或者還原劑一路易士 酸系統加以還原，以製得式（Π)所示之胺基醇或其鹽類 Q n I I - 1 - .- In > I 1^1 I * - ·--! n I I 如3' al I I I · (锖先w讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*lfi 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 89 7 5 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 丨一-- 第88105051號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：90年06月 1. 一種苯並嘍吩羧酸醯胺衍生物的製造方法，其特徵在於 籍由使式（Π):

   Π r- 所示之胺基醇或其鹽類和式（冚） HOOC- ΠΙ (式中，R代表氫或羥基保護基） 所示之化合物或其反應性衍生物反應以製成式（I 一 2)

   OR 1-2 illlllllll·——. ^ -------—訂------ - ί , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R之定義.同上） 所示之化合物；將該化合物（I — 2)在2,2,6,6-四甲基六 氩吡啶-1-氧基類的存在下，用齒氧酸予以氧化，而獲 得式（I — 3): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 33