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TW438776B - Preparation of amidines - Google Patents

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TW438776B
TW438776B TW086112527A TW86112527A TW438776B TW 438776 B TW438776 B TW 438776B TW 086112527 A TW086112527 A TW 086112527A TW 86112527 A TW86112527 A TW 86112527A TW 438776 B TW438776 B TW 438776B
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TW
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acid
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proline
formula
Prior art date
Application number
TW086112527A
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English (en)
Inventor
Bernd Schafer
Thomas Zierke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Description

喂4 3 87 7 6 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 玉、發明説明（！） 本發明係關於一種製備觫的新穎方法。 脒可以用許多路徑製備。其中一個最好試驗過的方法是接 著亞胺基羧酸酯胺解的皮納（Pinner)反應（Ber. 18, (1885) 2845)。該方法的缺點是二步驟反應。通常，使用 過量的氣化氫，最後造成大量伴隨而生的鹽而且可能有時 造成分離問題。最後，該反應序列裡的反應時間相當長， 而轉化和產率只是適中而已。在類似皮納反應的方式裡， 硫醇可以用來當做製備脒的輔助試劑（R. c · Schnur，J. 〇rg. Chem_ 44,（1979) 3726)。該合成的一個變體係爲將硫化氫加 入腈，得到硫代羧醯胺，接著進行硫的烷基化和胺解（H. Rappoport, J. 〇rg. Chem. 46, (1981) 2455 ； M. Ohno, Tetrahedron Lett. (1979) 2517) »在這些所有的情形裡，必 須處理極惡臭且非常毒的化合物。爲了烷基化，通常使用 蛾化甲烷或硫酸二甲烷。兩個化學物已經顯示是有力的致 癌物。 氨可以在壓力以液態氨下直接地加入雜芳系或芳系腈， 但是這需要長的反應時間（1 6個小時）而且僅得到很差的產 物產率（40%)。（P.C. Srivastava, J. Med. Chem. 27, (1984) 266)。脒可以進一步地從腈藉由與羥基胺反應和中間 產物羧醯胺肪的還原裂解而合成（H. Jendralla，Tetrahedron 51，（1995) 1 2047)。然而，還原裂解非常地限制腈的取代 型態。雙鍵或确基同樣地容易氫化。保護基，例如苯甲基 ，也容易被劈開。 在1986裡，A. Eschenmoser出版半胱胺酸催化的脒合成 -4- 本紙張讀適财國國家標準（CNS ) ( 210 X297公釐) ' - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 H243S7 7 6 Λ7 一 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) (Helv. Chim. Acta 69,（1986) 1 224)。然而，該合成實驗測 試顯示產率只有5 8 %。 脉的最商單合成將氣直接加入赌。然而，研究經取代的 腈顯示’即使在壓力之下轉化率也是有限而且脒產率因此 相對地低。 本發明之目的係發展一種簡單的方法，即使腈具有複雜 的取代型態而無法供傳統脒合成所用時，該方法也可以將 腈轉化成對應的脒。 傾發現該目的係由一種用無機或有機酸製備脒及其鹽的 方法而達成，該方法包括將對應的腈在疏瘦酸存在下及及 無機或有機銨鹽的存在或不存在下與氨，-烷基胺或 聯胺反應，該醃羧酸負載除SH和COOH基以外沒有其它在 反應條件下會反應的基。 藉由該方法，可以製備實際上所有化學式I的脒 R-C(NHR，）= NH (I) 其中R是脂肪族，芳芳族或雜環的基，而且R·:是氫原予， 基或胺基。 在化學式I裡，R可以是苯的衍生物，例如苯基，鄰-氟苯 基，間-氟苯基，對-氟苯基，鄰-氯苯基，間-氡苯基，對_ 氣苯基，鄰-硝基苯基，間-硝基苯基’對-硝基苯基，都-曱 氧基苯基，間-甲氧基苯基或對·甲氧基苯基。 R可以進一步地是一雜環系统，特別是吡啶，嘧啶，噻吩 ，呋喃，吡咯，異噁唑，1，2，4 -噁二唑，吡咯啉或吡咯咬 的衍生物，例如吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，異喘 本紙張尺度通用中國國家摞準（CNS ) M規格（210χ297公釐） 1.11---„----ο装------1τ------ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 1438776 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 唑-3·基，1，2,4-噁二唑_3_基，嘧啶_2_基，嘧啶_4•基或 嘧吩-2-基。 上述的環中’以峨啶環爲較佳，特別在2 _位置被氰基取 代時。在3 -位置裡具氰基官能的異噁唑環和在3 _位置裡具 氰基官能的1，2，4 -11惡二嗤也是較佳的。 最後’ R也可以是由高達12個天然胺基酸，對應的胺 基酸或非常類似天然胺基酸的化合物所組成的寡結構。定 言之’這些是下列胺基酸：甘胺酸，丙胺酸，苯丙胺酸， 脯胺酸，纈胺酸’ 2,3-，3,4-，或4,5-脱氫脯胺酸，環己 基丙胺酸。
方法非常特別有利於製備最近公告之負載脒取代基的凝 血抑制劑，該凝血抑制劑敌述在例如專利申請案WO 94/29335，WO 94/29336，WO 95/23609，EP 669,3 1 7 及 WΟ 9 5 /3 5 3 0 9。其大部份具有下列結構：
^NH
X- CO- NH-CH2-— C 、NH — R, 其中X是經取代的或未取代的胺基酸取代基，較佳爲最好 脯胺酸或脱氫脯胺酸，和
其中 Y和Z是CH或NH基。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） , ^ 装 訂 ，— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^438776 1 A7 B7 五、發明説明（ 化學式I的化合物裡不斜稱中心不會甘擾反應而且也沒有 被反應影響。 反應在惰性溶劑裡進行，最好在氨的溶解度在〇 °c及1巴 下超過2重量％的溶劑裡進行。如此的溶劑特別是醇，例如 甲醇和乙醇。同樣也可以考慮使用胺和聯胺。 通常反應在-1 0到2 0 0。(：的溫度範圍及1到2 0巴的壓力範 圍裡裡進行。較佳條件爲反應混合物的沸點和1巴。反應非 常特別較佳地在自生壓力下進行&進行反應而不用超大氣 壓的壓力係需要有時用氨或胺重新飽和。 反應可以在録鹽存在下進行。這通常得到對應的脒化鹽 。如果使用銨鹽，則得到的應該是比疏羧酸酸性更強的酸 鹽。定T之’這些是氫鹵酸（特別是鹽酸），硫酸，磷酸，硝 酸和C丨_6·幾酸的鹽。 然而，較佳地，反應在缺乏銨鹽之下進行。該情沉裡， 反應產物是酼羧酸的腺化鹽c除催化效應之外，疏羧酸也 對脒起安定作用。反應時，酼羧酸的用量通常爲每莫耳 nirile 0.05到5莫耳，較佳爲大約【莫耳。 疏羧酸的一個特別優點是如果有有的話也是只有極少的 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----^---^----1 裝-- . . ·: (請先閱讀背面之注土¥項再填寫本頁) 氣味，然而文獻中所述的那些方法時常需要惡臭且非常毒 的物質。 適當的巯羧酸係爲負載除S Η和C 〇 〇 Η基以外沒有任何其 他反應性基的巯羧酸。這些巯羧酸特別是那些化學式h_r, _ COOH的巯羧酸，其中尺是心·！2—伸烷基及烴類鏈包含高達 3個環而且可以被在反應條件下是情性的雜原予，例如氮和 各紙張尺度適用中國國家操準（CMS ) A4规格（2! 0 X 297公釐） 皑438776 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 氧取代或打斷。R較佳爲CN6-伸烷基或伸苯基，其可以被 下列取代基單取代或二取代：甲基，甲氧基，乙氧基，正 丙基，異丙基，Ci·6·烷基胺基，C^-二烷基胺基，齒素， 硝基。 定言之，這些是毓基醋酸，α-和β-巯丙酸，Ν -醯化的胺 基硫代幾酸，例如Ν -醯化的半胱胺酸-，酿伸烷ι基膽胺酸， 例如Ν - ( 3 -巯丙基）脯胺酸-，鲸烷醯基脯胺酸_，例如Ν _ ( 3 _ 巯丙醯基）脯胺酸-，或環硫代幾酸例如酿笨甲酸β E1L基異丁酿基在旋舖胺酸和乙酿半耽胺酸已經證明對方 法是特別地有利的。 通常，反應在反應混合物裡不再測得任何腈（例如藉由 GC，HPLC，TLC)時以傳統方式終止。 通常藉由傳統方法進行單離產物，例如蒸餾，過爐，離 心沉澱或萃取。 本發明的方法可以批次進行，例如在攪拌槽反應器裡進 行。方法的單純性具下敘優點：可以適合於連續操作，例 如藉由使用管狀反應器或攪拌槽反應器瀑流。 豉羧酸的立體化學與其所聲明之反應禮"的效用沒有重要 的關係。 經濟部中央楼率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填、寫本頁) -訂 那些所得的原始產物必要時可以藉由細2 θ y τ』以楮由例如結晶，萃取或 色屬分離法進一步地純化。 令人驚訝地發現’當根據本發明之方法實行時，不受歡 迎的副反應不發生而且如果使用毓羧酸，則轉化率是與量 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4规格（210X297^^)----'— ^438776.: A7 B7 — ....... _ 1 — -- 五、發明説明（6 ) 實施例1 :使用N -乙醯基_ ( s ) ·半胱胺酸當做觸媒合成 (S)-3,4 -脱氫脯胺酸（6 -脒基-3-甲代吡啶基）醯胺 開始時將2.63克（1〇毫莫耳）（8)_3,4_脱氫脯胺酸（6_氰基 -3 -甲代吡啶基）醯胺鹽酸鹽（s) —起與1.79克（11毫莫耳 )N -乙醯基- (S) -半胱胺酸導入1〇毫升甲醇裡。在65°c下， 用氨使反應混合物飽和。在2小時之後，薄層色層分離法不 再發現起始材料。使用旋轉蒸發器濃縮反應混合物。獲得 4 7克含7 0.5 %所要產物的幾乎無色固體。熔點：6 6 X：， 13C-NMR(CDC13，ppm) : 162.1(脒）。 實施例2 :使用N-乙醯基- (S)·半胱胺酸當做觸媒合成N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）_(r)_環己基丙胺醯基_(8)_脯胺 酸（6 -脉基-3-甲代ρ比淀基）醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最初將50克（105毫莫耳）N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）-(R)-環己基丙胺醯基-(S)-脯胺酸（6-氰基-3 -甲代吡啶基） 醯胺連同17.7克（109毫莫耳）N-乙醯基-(S)-半胱胺酸一起 導入50毫升甲醇裡。在65°C下，用氨使反應混合物飽和。 在4小時之後，薄層色層分離法不再發現起始材料。使用旋 轉蒸發器濃縮反應混合物。獲得70.3克包含75.3 %N-((三 級丁氧基羰基）亞曱基）（R) -環己基丙胺醯基-(S) -脯胺酸 (6 -脒基-3-甲代吡啶基）醯胺的幾乎無色固體，13C-NMR (CDCI3，ppm) : 162.3(脒）。 實施例3 :使用N -乙醯基-(S )-的半胱胺酸當做觸媒合成 N-Boc-N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）（R)-環己基丙胺醯基 -(S)-3,4-脱氫脯胺酸（6-脒基3 -甲代吡啶基）醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇Χ25>7公釐） ^4387 76 A7 _____B7_ 五、發明説明（7 ) 最初將124.3克（197毫莫耳）N-Boc-N-((三級丁氧基羰 基）亞甲基）-(R)-環己基丙胺醯基-(S)-3,4-脱氫脯胺酸（6-氰基-3 -甲代吡啶基）醯胺連同35.5克（218毫莫耳）N-乙醯 基-(S) -半胱胺酸一起導入400毫升甲醇裡。在65。(：下，用 氨使反應混合物飽和。在6 · 5小時之後，薄層色層分離法不 再發現起始材料。使用旋轉蒸發器濃縮反應混合物。獲得 165.2克包含8160/。NBoc-N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）· (R)-環己基丙胺醯基-(S)-3,4-脱氫脯胺酸（6-脒基3-甲代 吡啶基）醯胺的幾乎無色固體，熔點：91-118 °C (分解）。 MS(EI) : 612.4 克/莫耳。 實施例4 :使用N-乙醯基-(S)-半胱胺酸當做觸媒合成N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）-(R)·環己基丙胺醯基-(S)_3,4_ 脱氫脯胺酸（6 -脒基3 -甲代吡啶基）醯胺 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 最初將2.5克（5毫莫耳）N-((三級丁氧基羰基）亞甲基） (-R) -環己基丙胺酿基- (S)-3,4 -脱氫脯胺酸（6 -氰基-3-甲代 吡啶基）醯胺連同0.89克（5.5毫莫耳）N -乙醯基-(S) -半胱胺 酸一起導入6毫升甲醇裡。在65 °C下，用氨使反應混合物飽 和。在5小時之後，薄層色層分離法不再發現起始材料。使 用旋轉蒸發器濃縮反應混合物。獲得3.3克包含73.6 %N-(( 三級丁氧基羰基）亞甲基）-(R)-環己基丙胺醯基_(s)_(3,4_ 脱氫脯胺酸（6 -脒基3 -甲代p比淀基）酿胺的幾乎無色固體。 實施例5 :使用窥錯酸當做觸媒合成N -((三級丁氧基凝基 )亞甲基）-(R) -環己基丙胺驢基- (S)-脯胺酸（6 -脒基3 -甲代 吡啶基）醯胺 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ' ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1438776. A7 ____B7__ 五、發明説明（8 ) 最初將5克（10.5毫莫耳）N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）-(R)-環己基丙胺醯基-(S)-脯胺酸（6-氰基-3 -甲代吡啶基） 醯胺連同1.1克（12毫莫耳）巯醋酸一起導入10毫升甲醇裡。 在2 5 °C下，用氨使反應混合物飽和。在4小時之後，薄層色 層分離法不再發現起始材料。使用旋轉蒸發器濃縮反應混 合物。獲得6.3克包含70 %N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）-(R)-環己基丙胺醯基-(S)-脯胺酸（6-脒基3 -甲代吡啶基）醯 胺的綠色固體。 實施例6 ··使用N-((R)-3-巯異丁醯基）-(S)-脯胺酸 (captopril)當做觸媒合成N-Boc-N-((三級丁氧基羰基）亞 甲基）（R)-環己基丙胺醯基-(S)-3,4-脱氫脯胺酸（6-脒基3-甲代吡啶基）醯胺 最初將3克（5毫莫耳）N-Boc-N-((三級丁氧基羰基）亞甲 基）-(R) -環己基丙胺醯基- (S)-3,4 -脱氫脯胺酸（6 -氰基- 3-甲代吡啶基）醯胺連同1.21克（5.5毫莫耳）N-((R)-3-酰異 丁醯基MS)-脯胺酸一起導入8毫升甲醇裡。在65T下，用 氨使反應混合物飽和。在4小時之後，薄層色層分離法不再 發現起始材料。使用旋轉蒸發器濃縮反應混合物。獲得4.1 克包含54.9%的1^-8〇(：->1-((三級丁氧基羰基）亞甲基）-(R)-環己基丙胺醯基-(3,4-脱氫脯胺酸（6-脒基3 -甲代吡啶 基）醯胺的幾乎無色固體，MS(EI) : 612.4克/莫耳。 13C-NMR(CDC13，ppm) : 162_1(脒）。 實施例7 :使用N-乙醯基-(S)-半胱胺酸當做觸媒合成 B 〇c - (R)-環己基丙胺醯基-(S )-脯胺酸（6 -脒基-3 -甲代吡啶 -11- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS > A4規格（210X 297公釐） .—^^----ο裝------訂------W (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U4387JQ ； 五、發明説明（9) 基）醯胺 最初將5克（ί0.5毫莫耳）Boc-(R)-環己基丙胺醯基-(S)-脯胺酸（6-氰基·3-甲代吡啶基）醯胺連同1.7克（10.5毫莫耳 )Ν·乙醯基-(S)-半胱胺酸一起導入20毫升f醇裡。在65°C 下，用氨使反應混合物飽和。在5小時之後，薄層色層分離 法不再發現起始材料。在揽拌過夜之後，使用旋轉蒸發器 濃縮反應混合物。獲得7克包含7 8.3 %的幾乎無色固體 Boc-(R)-環己基丙胺醯基_(s)·脯胺酸（6-脒基-3-甲代吡啶 基）醯胺，13C-NMR(CDC13，ppm) : 162.3(脒）。 下列的化合物係由實施例1的方法合成： 實施例8 : N-(l，3-二羥基丙-2-基）-(R)-環己基甘胺醯-(S)-脯胺酸（6·脒基-3-甲代吡啶基）醯胺 13C-NMR(DMSO，ppm) : δ=162·3(脒），FAB-MS : (Μ + Η) + = 461。 實施例9 : N-Boc-N-((三級丁氧基羰基）伸乙基）-(R)-環 己基丙胺醯基-(S)-脯胺酸（6-脒基3 -甲代吡啶基）醯胺 13C-NMR (DMSO，ppm) : δ=161.9 (脒），FAB-MS : (Μ + Η) + = 629 » 實施例10 : N-Boc-N-((三級丁氧基羰基）亞甲基）-(R)-環己基丙胺醯基-1-胺基環丙烷-1-(6 -脒基-3-甲代吡啶基） 羧醯胺 13C-NMR (DMSO，ppm) : 6=162.2(脒），FAB-MS : (M + H) + = 601.5。 實施例1 1 : N - (6 -脉基p比1-基甲基）-2 -乙酿胺（2 -乳代 -12- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 聪 43 8 7 76 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) -3 -苯基甲烷磺基胺基吡咯啶-1-基）乙醯胺 FAB-MS ： (M + H) + = 445 ° 實施例12 : N[(三級丁氧基羰基）亞甲基]-N-Boc-(R)-環己基丙胺醯基-(S)-N -甲基丙胺酸（6 -脒基-3-甲代吡啶基 )醯胺 FAB-MS : (M + H) + = 603。 實施例1 3 : N[(三級丁氧基羰基）亞甲基]-N-芊基甘胺醯 基- (S)3,4-脱氫脯胺酸（6-脒基-3-甲代吡啶基）醯胺 FAB-MS : (M十H) + = 5 07。 實施例14 : 1^-8〇(；-：^-[(丁氧基羰基）亞甲基]_(11)-環己 基丙胺醯基-(S)-(3,4-脱氫脯胺酸（6-(N-甲基）脒基-3 -甲 代吡啶基）醯胺 FAB-MS : (Μ + Η) + = 626·6。 實施例15 : N-Boc-N-[(三級丁氧基羰基）亞甲基]-(R)· 環己基丙胺醯基-(S)-(3,4-脱氫脯胺酸（6-(N-胺基）咪基3 甲代吡啶基）醯胺 FAB-MS : (Μ + Η) + = 627·6。 實施例16 : N-Boc-N-[(三級丁氧基羰基）亞甲基]-(R)-環己基丙胺醯基（4,4 -二甲基）脯胺酸（6 -脒基-3-甲代吡啶 基）醯胺 FAB-MS : (Μ + Η) + = 642·7。 實施例17 : N-Boc-N-[(三級丁氧基羰基）亞甲基]-(R)-環己基丙胺醯基-(S)-(3,4-脱氫脯胺酸（3-脒基異噁唑-5- 基）甲基醯胺 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（n) FAB-MS : (Μ + Η) + = 602·7。 實施例18 : 3-脒基-5-N-Boc-胺基甲基-1,2,4-噁二唑 FAB-MS ： (Μ + Η) + = 242 〇 實施例19 : 3-苯甲醯-(5)-3,4(2-三氟甲基苄基）-脱氫脯 胺酸（6 -脒基_3 -甲代峨啶基）醯胺醋酸酯 白色結晶，熔點：188-191°C，FAB-MS : (M + H)+ = 508。 實施例20 : 9-羥基苟基-9-羧基-(S)-3,4-脱氫脯胺酸（6-脒基-3 -甲代吡啶基）醯胺醋酸酯 白色結晶，熔點：1 8 1 - 1 8 5 °C (分解），F A B - M S : (Μ + Η) + = 454。 實施例21 : Ν·甲基磺基-(R)_環己基丙胺醯基-(s)_3,4- 脱氫脯胺酸（6 -脒基-3-甲代比啶基）醯胺醋酸酯 白色結晶’溶點：175-176°C，FAB-MS : (M + H) + = 47 7。 沒有用觸媒以氨作比較的實驗 在300毫升壓熱器裡，最初將1〇克（21毫莫耳〉Boc-(R)-環己基丙胺醯基- (S)·脯胺酸（6 -氰基-3-曱代吡啶基）醯胺 和100毫升甲醇裡2.25克氣化銨（42毫莫耳）連同60毫升液 態氨一起導入並藉由應用壓力化的氮將壓力調節到4 0巴。 在30°C反應1 00小時之後，使用旋轉蒸發器濃縮反應混合 物。藉由HPLC，Boc-(R)_環己基丙胺醯基-(S)-脯胺酸 (6 -脉基-3 -甲代p比啶基）醯胺的產率只有4 8.5 %。 使用半胱胺酸當做觸媒的比較實驗 將最初10克（21毫莫耳）Boc-(R)-環己基丙胺醯基- (S)-脯胺酸（6 -氰基-3-甲代吡啶基）醯胺連同2.25克氯化銨和 -14- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐} -----^ ^-----------訂-------『Ύ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·、'· 4 Α7Β7 五、發明説明（12) 2.54克（21毫莫耳）（S) -半胱胺酸一起導入10〇毫升甲醇裡 。在20-30°C下，用氨使反應混合物飽和。在1 (5小時之後 ’薄層色層分離法不再發現起始材料。在授拌過夜之後， 使用旋轉蒸發器濃縮反應混合物。藉由HPLC獲得15克包 含40%Boc-(R)-環己基丙胺酷基_(8)_脯胺酸（6-脒基- 3-甲代p比症基）酿胺的幾乎無色固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 ί>. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 43 8 ? 7 6 第86112527號專利申請案 中文補充說明書(90年1月） Ν-乙醯半胱胺酸催化之腈轉成脒 反應物 產物
N-乙醯半胱 胺酸當量 溫度 °C 時間 產率 % 1 60 7 89 1 50 48 73 1.1 60 3.5 92 1 50 6.5 94 0.1 50 14 68 1 35 15 90 1 60 10 73 1.3 40 4 80 1.2 60 22 66 1.05 60 7.5 91 U:\TYP E\LUI\PUB\WKC\B\8-l-D〇C\ll

Claims (1)

  1. 90. L 15 年h ^ 〇 / 7 6 修森補袍
    112527號專利申請案 A8 申請專利範圍修正本(9〇年1月）量貪
    六、申請專利範圍 種製備式I或式11之脒之方法 R-C (NHR') = NH X—C0-NH-CH2—A~C^ NH NH—R' ⑴ (Π) 其中R·為氯原子； R為苯基’CrC4烷苯基烷鹵苯基、吡啶、 。奎琳或1，2,4 -嚼二唆； X係經取代的或未取代的’胺基酸’較佳為脯胺酸或脫 氫脯胺酸，及 A是 y-z
    N -. - C. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tT.
    N- 〇、、
    或 Μ
    基 其中 Υ和Ζ是CH或Ν。 及其有機酸或無機酸鹽類，其中包括反應對應的腈: 氨’ C|-C6-烷基胺或聯胺，在式HS-R2-C00H之i 幾紅存在下，其中R2係Ci-C〖2 -伸燒基及烴類鍵 含高達3個環而且可以被在反應條件下是惰性的雜, 子’例如氮和氧取代或打斷，及在無機或有機銨. 的存在或不存在下。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNs ) μ規格（210X297公釐) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 Βδ C8 D8 申請專利範_ 2，根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該方法係在益 按鹽下進行。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中R2係c i 6 -伸烷基或伸苯基，其可以被下列取代基單取代或二 取代：甲基，甲氧基，乙氧基，正丙基’異丙基， C〖_6 -烷基胺基，<：卜6 -二烷基胺基，鹵素’硝基。 4 -根據申請專利範園第1或2項之方法，其中疏基幾酸 係巯基醋酸，α -和β -毓丙酸，N -醯化的胺基硫代羧 酸，鲮伸烷基脯胺酸，巯烷醯基脯胺酸或環硫代羧 酸。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中酿基羧酸 係銥甲丙Μ胺酸、Ν -乙醯半胱胺酸或黢基醋酸。 6，根據申請專利範園第1或2項之方法，其中驗甲丙脯胺 酸或Ν -乙醯半胱胺酸係用作催化劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ee Ε 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 43 8 ? 7 6 第86112527號專利申請案 中文補充說明書(90年1月） Ν-乙醯半胱胺酸催化之腈轉成脒 反應物 產物
    N-乙醯半胱 胺酸當量 溫度 °C 時間 產率 % 1 60 7 89 1 50 48 73 1.1 60 3.5 92 1 50 6.5 94 0.1 50 14 68 1 35 15 90 1 60 10 73 1.3 40 4 80 1.2 60 22 66 1.05 60 7.5 91 U:\TYP E\LUI\PUB\WKC\B\8-l-D〇C\ll 90. L 15 年h ^ 〇 / 7 6 修森補袍
    112527號專利申請案 A8 申請專利範圍修正本(9〇年1月）量貪
    六、申請專利範圍 種製備式I或式11之脒之方法 R-C (NHR') = NH X—C0-NH-CH2—A~C^ NH NH—R' ⑴ (Π) 其中R·為氯原子； R為苯基’CrC4烷苯基烷鹵苯基、吡啶、 。奎琳或1，2,4 -嚼二唆； X係經取代的或未取代的’胺基酸’較佳為脯胺酸或脫 氫脯胺酸，及 A是 y-z
    N -. - C. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tT.
    N- 〇、、
    或 Μ
    基 其中 Υ和Ζ是CH或Ν。 及其有機酸或無機酸鹽類，其中包括反應對應的腈: 氨’ C|-C6-烷基胺或聯胺，在式HS-R2-C00H之i 幾紅存在下，其中R2係Ci-C〖2 -伸燒基及烴類鍵 含高達3個環而且可以被在反應條件下是惰性的雜, 子’例如氮和氧取代或打斷，及在無機或有機銨. 的存在或不存在下。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNs ) μ規格（210X297公釐) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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