JP2025504791A

JP2025504791A - ヒドロキシフェニル部分を含む化合物及びその使用

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Publication number: JP2025504791A
Application number: JP2024541063A
Authority: JP
Inventors: エリック・シュヴェ; ディミトリオス・ドウルツィノス; レイフ・ア・エリクソン; アントニオ・カルレッソ; セバスティアン・スロン; グザヴィエ・ギロリー; ティモシー・ラングレー; フランソワ－ユーグ・ポレ; ディアナ・ペリザリ－ライムンド; フランソワ・カレオー; ニコラ・グオー
Original assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 2022-01-07
Filing date: 2023-01-06
Publication date: 2025-02-19
Also published as: WO2023131677A1; EP4460492A1

Abstract

本発明者らは、ウレア、オキサルアミド、アミド、チオウレア、カルバメート又はエステル化合物、特に、2つの側鎖基を有するウレア化合物であって、側鎖基の1つが、ヒドロキシフェニル部分又はフェニル部分、特に、ヒドロキシフェニル部分を有する、ウレア化合物の開発に成功した。これらの化合物は、IRE1 RNアーゼ活性を阻害し、がん細胞、特にGB細胞を化学療法に感作させるという利点を有する。本発明は、がん細胞、特に膠芽腫の化学療法のための感作剤として有用であり、特に、テモゾロミド等のアルキル化剤によって処置され得るがんの処置における治療用化合物として有用な、それらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含めた、ウレア、オキサルアミド、アミド、チオウレア、カルバメート又はエステル化合物、特に、ヒドロキシフェニル部分又はフェニル部分、特に、ヒドロキシフェニル部分を含有するウレア化合物に関する。

Description

本発明は、がん細胞、特に膠芽腫の化学療法のための感作剤として有用であり、特に、テモゾロミド等のアルキル化剤として処置され得るがんの処置における治療用化合物として有用な、それらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含めた、ウレア、オキサルアミド、アミド、チオウレア、カルバメート又はエステル化合物、特に、ヒドロキシフェニル部分又はフェニル部分、特に、ヒドロキシフェニル部分を含有するウレア化合物に関する。

膠芽腫(GB)は、最も一般的な原発性中枢神経系(CNS)腫瘍であり、高レベルの悪性度、再発性及び異質性;診断後の平均生存年数が1.5年という予後不良の一因となる形質を示す。標準治療は、腫瘍の最大限安全切除と、その後の放射線照射とアルキル化剤であるテモゾロミドとの組合せを含む。しかし、患者のすべてが、疾患に屈する(R. Stuppら、N. Engl. J. Med.、2005、352、987～996頁)。GB細胞は、大部分の固形腫瘍と同様に、低酸素、栄養枯渇、壊死及び免疫浸潤、並びに高い代謝回転及びタンパク質合成の要求に耐える必要があることを含む厳しい環境において生き残る(D. Doultsinosら、SLAS Discov. Adv. Life Sci. R&D、2017、22、787～800頁)。したがって、小胞体ストレス応答(UPR)は、GB病態生理学と表裏一体である(J. Obaczら、Sci.Signal、2017、10、eaal2323)。特に、主要な小胞体ストレス応答(UPR)トランスデューサであるイノシトール要求性酵素1(IRE1)は、XBP1シグナル伝達を介して免疫細胞による腫瘍浸潤、血管新生及び侵入を促進するので、腫瘍形成及び悪性において決定的な役割を果たすことが示されてきた。高レベルのIRE1/XBP1活性を示すGB腫瘍は、低活性を有する腫瘍よりも予後は悪い(S. Lhomondら、EMBO Mol. Med.、2018、10、139～308頁)。これは、IRE1活性が低下すると、GB細胞は、厳しい環境に耐える能力の低下を示すので、現行治療法に対する腫瘍の感作をもたらすことができるという可能性に関連している。実際に、このような検討が、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)において行われており、マウス異種移植片モデルにおいて、サリチルアルデヒドMKC8866によってIRE1 RNアーゼ活性を阻害すると、TNBC発症のパクリタキセル依存性減衰が増大することが示されている(S.E. Logueら、Nat. Commun.、2018、9、3267頁)。

上記に加え、乳がんPDXモデルでは、MKC8866処置すると、MYC過剰発現腫瘍の退行において、ドセタキセルの効力が著しく増大する(N. Zhaoら、J. Clin. Invest.、2018、128、1283～1299頁)。この阻害剤は、現在、他のタイプのがんに対して試験されている。

IRE1活性阻害は、ATP結合性キナーゼドメイン又はRNアーゼドメインのどちらか一方を標的とする化合物によって媒介され得る。直接的なRNアーゼ薬理学的阻害剤は、4μ8c、STF-083010、トヨカマイシン、及び一連のMKC化合物を含み、すべてが、ヒドロキシ-アリールアルデヒド(HAA)モチーフに依存する一方、転じて、RNアーゼを阻害するキナーゼ薬理学的阻害剤は、とりわけ、1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロ-メチル)フェニル)尿素(CAS# 1414938-21-8)、1-(4-(8-アミノ-3-(tert-ブチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(CAS# 1589527-65-0)、1-(4-(8-アミノ-3-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素(CAS# 1937235-76-1)、6-クロロ-3-(6-フルオロ-2-(フェニルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン(CAS# 2328097-41-0)、2-(3,4-ジクロロベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-2-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド(CAS# 2121989-91-9)、2-クロロ-N-(6-メチル-5-((3-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(CAS# 1630086-20-2)(T. Langlais, Biochem. J.、2021、478、2953～2975頁; D. Pelizzari-Raymundoら Trends in Cancer、2020、6、1018～1030頁)、及びIRE1活性に対するその効果に関しては不明であるが、スニチニブ(C. Hetzら、Nat. Rev. Drug Discov.、2013、12、703～719頁)が含まれる。キナーゼ阻害性RNアーゼアテニュエータ(KIRA)の発見によって、ATP競合的リガンドによるアロステリックIRE1 RNアーゼ阻害機構が説明されており、キナーゼ部位の阻害は、RNアーゼ活性に対して阻害作用を有し得ることを示している(L. Wangら、Nat. Chem. Biol.、2012、8、982～989頁;H.C. Feldmanら、CS Chem. Biol.、2016、11、219～2205頁)。

他の検討により、IRE1の細胞質ドメインに由来する大型(18～50のアミノ酸長)ペプチドは、そのオリゴマー化及びその後のRNアーゼ活性に影響を及ぼし得ることが示された(M. Bouchecareilhら、FASEB J.、2011、25、3115～3129頁)。しかし、このようなペプチドは、その18アミノ酸という低下した形態でさえも、インビボでのCNS環境において使用することを考えた場合、生体利用率、プロテアソーム分解、純然たるサイズ、血液脳関門の通過及び安定性等の多くの問題を呈する。

R. Stuppら、N. Engl. J. Med.、2005、352、987～996頁 D. Doultsinosら、SLAS Discov. Adv. Life Sci. R&D、2017、22、787～800頁 J. Obaczら、Sci.Signal、2017、10、eaal2323 S. Lhomondら、EMBO Mol. Med.、2018、10、139～308頁 S.E. Logueら、Nat. Commun.、2018、9、3267頁 N. Zhaoら、J. Clin. Invest.、2018、128、1283～1299頁 T. Langlais、Biochem. J.、2021、478、2953～2975頁 D. Pelizzari-Raymundo et al.、Trends in Cancer、2020、6、1018～1030頁 C. Hetzら、Nat. Rev. Drug Discov.、2013、12、703～719頁 L. Wangら、Nat. Chem. Biol.、2012、8、982～989頁 H.C. Feldmanら、CS Chem. Biol.、2016、11、219～2205頁 M. Bouchecareilhら、FASEB J.、2011、25、3115～3129頁 Remington's Pharmaceutical Sciences、21st Edition 2011 J. Med. Chem.、2007、50、1076頁 Chem. Commun.、2013、49、4157頁 Org. Lett.、2020、22、194～198頁 J. Med. Chem.、2010、53、8679頁 Org. Lett.、2004、6、3111～3114頁 Bioorg. Med. Chem. 2016、2318頁 G. Tangら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、20、6020～6023頁 ACS Chem. Neurosci.、2017、8、486～500頁 F. Prischiら、Nature Communications、2014、5、3554頁 http://aacrjournals.org/content/cell-line-authentication-information T. Avrilら、Brain Pathol.、2012、22、159～174頁 S. Lhomondら、EMBO Molecular Medicine、2018、10、e7929 J. Obaczら、bioRxiv、2020、533018頁 S. Lhomondら、Methods Mol. Biol.、2015、1292、177～194頁 F. Hongら、Bioinformatics、2006、22、2825～2827頁 T. Koutsandreasら、Int. J. Monit. Surveill. Technol. Res.、2016、4、30～49頁 NucleicACids Research、2021、49、D325～D334頁 P. Resnik、Journal of Artificial Intelligence Research、1999、11、95～130頁 A. Jabouilleら、Oncotarget、2015、6、24922～24934頁 https://software.broadinstitute.org/morpheus W. Tirasophonら、Genes Dev.、1998、12、1812～1824頁 G. Aufら、Proc Natl ACad Sci U S A、2010、107、15553～15558頁 S. Lhomondら、EMBO Molecular Medicine、2018、10、e7929 B. Drogatら、Cancer Res.、2007、67、6700～6707頁

しかし、IRE1 RNアーゼ活性を阻害して、抗がん薬、特にアルキル化剤に対し、がん細胞、特にGB細胞を感作させる能力を有する化合物であって、アルキル化剤によって処置され得るがんの処置における治療的に価値があり得る上記の化合物が依然として必要とされている。

本発明者らは、今や、ウレア、オキサルアミド、アミド、チオウレア、カルバメート又はエステル化合物、特に、2つの側鎖基を有するウレア化合物であって、側鎖基の1つが、ヒドロキシフェニル部分又はフェニル部分、特に、ヒドロキシフェニル部分を有する、ウレア化合物の開発に成功した。これらの化合物は、IRE1 RNアーゼ活性を阻害し、がん細胞、特にGB細胞を化学療法に感作させるという利点を有する。

したがって、本発明は、一般式Iの化合物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに悪性腫瘍の化学療法のための感作剤としてのこのような化合物又はこのような化合物を含む組成物の使用方法に関する。

一般的な態様では、本発明は、一般式Iの化合物:

薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物
[式中、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され、
Lは、

から選択されるか、又は
L-Aは、

であり、
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり、
Zは、O又はSであり、
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであること、及びR¹とR²が同時にHではないことを条件とし、
Cyは、

(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され、
R⁹は、C1～C4-アルキルであり、
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、
ただし、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の全部が同時にHではないことを条件とする)

(式中、R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択される)

から選択され、
ただし、Cyが、

である場合、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は全部が同時にHではないことを条件とする]
を提供し、
式Iの化合物は、以下:
(R)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
(R)-4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
(S)-N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-N-シクロプロピル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-N1-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニル)-N2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)オキサルアミド;
(R)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
(S)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)アセトアミド;
(S)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(5-ヨード-2-メチルフェニル)尿素;
(S)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)プロピオンアミド;
(S)-3-アセトアミド-N-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-4-メチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
(R)-N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
メチル(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンゾエート;
(R)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)イソブチルアミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,N,4-トリメチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(R)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)アセトアミド;
(R)-N1-(5-カルバモイル-2-メチルフェニル)-N2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)オキサルアミド;
N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,2-ジメチルベンズアミド;
4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)フェニル)イソブチルアミド;
N-(5-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-2-メチルフェニル)アセトアミド;
(S)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-フェニルブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2-エチル-6-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニル尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)尿素;
1-シクロヘキシル-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;及び
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素
のいずれでもない。

本発明はまた、がん、特に、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんの処置における使用のための、抗がん剤、特にアルキル化剤と組み合わせた、式Iの化合物:

薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に関する
[式中、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され、
Lは、

から選択されるか、又は
L-Aは、

であり、
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり、
Zは、O又はSであり、
R¹及びR²は、H、OH及びOMeから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであることを条件とし、
Cyは、

(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され、
R⁹は、C1～C4-アルキルであり、
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルである)

(式中、
R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択される)

から選択される]。

本発明は、がん、特に、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんの処置において、がん細胞の抗がん剤、特にアルキル化剤に対する感受性の増大における使用のための、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に更に(futher)関する。

別の態様では、本発明は、上で定義した少なくとも1つの式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)尿素;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;及び
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;からなる群から選択されるヒドロキシフェニル化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。

別の態様では、本発明は、上で定義したヒドロキシフェニル化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

別の態様では、本発明は、がんの処置における使用のための、抗がん剤と組み合わせた、上で定義したヒドロキシフェニル化合物に関する。

別の態様では、本発明は、がんの処置において、がん細胞の抗がん剤への感受性の増大における使用のための、上で定義したヒドロキシフェニル部分を含む化合物に関する。

上で詳述した通り、本発明は、式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

好ましい式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、A、L、Y、Z、R¹、R²及びCyのうちの1つ又は複数は、以下の通り定義されているものであり、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され、特に、Aは、-NH-であり、
Lは、

から選択され、特に、Lは、

から選択され、より詳細には、Lは、

から選択され、例えば、Lは、

から選択され、別の例では、Lは、

から選択されるか、又は
L-Aは、

であり、
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択され、特に、Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択され、より詳細には、Yは、-NH-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択され、更により詳細には、Yは、-NH-であり、
Zは、O又はSであり、特に、Zは、Oであり、
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであること、及びR¹とR²が同時にHではないこと、特に、R¹はOHであり、R²は、Hであることを条件とし、
Cyは、

(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、特に、R³は、H、C1～C4-アルキル及びFから選択され、より詳細には、R³は、H又はC1～C4-アルキルであり、更により詳細には、R³は、Me又はt-Buであり、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁴は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁴は、H又はC1～C3-アルキルであり、更により詳細には、R⁴は、Hであり、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁵は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁵は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁵は、Hであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、特に、R⁶は、H、C1～C3-アルキル、I、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、より詳細には、R⁶は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、更により詳細には、R⁶は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、更により詳細には、R⁶は、H又はC1～C3-アルキルであり、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され、特に、R⁸及びR⁹は、水素、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから独立して選択され、
R⁹は、C1～C4-アルキルであり、特に、R⁹は、C1～C3-アルキルであり、
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され、特に、R¹⁰は、H及びC1～C3-アルキルから選択され、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁷は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁷は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁷は、Hであり、
ただし、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の全部が同時にHではないことを条件とする)

(式中、
R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択され、特に、R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C3-アルキルから独立して選択され、より詳細には、R¹¹及びR¹²は、H又はMeであり、更により詳細には、R¹¹及びR¹²は、Meである)

から選択され、
ただし、Cyが、

である場合、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は全部が同時にHではないことを条件とし、
特に、Cyは、

(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、特に、R³は、H、C1～C4-アルキル及びFから選択され、より詳細には、R³は、H又はC1～C4-アルキルであり、更により詳細には、R³は、Me又はt-Buであり、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁴は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁴は、H又はC1～C3-アルキルであり、更により詳細には、R⁴は、Hであり、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁵は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁵は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁵は、Hであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁶は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁶は、H又はC1～C3-アルキルであり、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁷は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁷は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁷は、Hであり、
ただし、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の全部が同時にHではないことを条件とする)

から選択され、
ただし、Cyが、

である場合、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は全部が同時にHではないことを条件とし、
より詳細には、Cyは、

から選択され、
ただし、Cyが、

である場合、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は全部が同時にHではないことを条件とし、
式Iの化合物は、以下:
(R)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
(R)-4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
(S)-N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-N-シクロプロピル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-N1-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニル)-N2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)オキサルアミド;
(R)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
(S)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)アセトアミド;
(S)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(5-ヨード-2-メチルフェニル)尿素;
(S)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)プロピオンアミド;
(S)-3-アセトアミド-N-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-4-メチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
(R)-N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
メチル(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンゾエート;
(R)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)イソブチルアミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,N,4-トリメチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(R)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)アセトアミド;
(R)-N1-(5-カルバモイル-2-メチルフェニル)-N2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)オキサルアミド;
N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,2-ジメチルベンズアミド;
4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)フェニル)イソブチルアミド;
N-(5-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-2-メチルフェニル)アセトアミド;
(S)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-フェニルブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2-エチル-6-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニル尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)尿素;
1-シクロヘキシル-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;及び
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素
のいずれでもない。

ハロゲンとしては、フッ素原子、ヨウ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

C1～C4-アルキルには、ブチル、特に、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル;プロピル、特に、n-プロピル又はイソプロピル;エチル又はメチルが含まれる。

C3～C4-シクロアルキルには、シクロプロピル及びシクロブチルが含まれる。

一実施形態では、式Iの化合物は、ラセミ体であってもよく、又は光学活性体であってもよい。

一実施形態では、式Iの化合物は、ラセミ体であってもよい。

一実施形態では、式Iの化合物は、光学活性体であってもよい。

一実施形態では、式Iの化合物は、Aが-NH-である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Aが-N(Me)-である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Aが-O-である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

から選択され、特に、Lが、

から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Lが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、L-Aが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Yが、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択される、特に、Yが、-NH-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Yが-NH-である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Yが-N(Me)-である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Yが-NH-CH₂-である化合物である。

一実施形態では、式I化合物は、Yが-O-である化合物である。

一実施形態では、式I化合物は、Yが-CH₂-である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、ZがOである化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、ZがSである、化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、R¹がOHであり、R²がHである化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、R¹がHであり、R²がOHである化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、特に、R³は、H、C1～C4-アルキル及びFから選択され、より詳細には、R³は、H又はC1～C4-アルキルであり、更により詳細には、R³は、Me又はt-Buであり、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁴は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁴は、H又はC1～C3-アルキルであり、更により詳細には、R⁴は、Hであり、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁵は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁵は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁵は、Hであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁶は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁶は、H又はC1～C3-アルキルであり、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁷は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁷は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁷は、Hであり、
ただし、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の全部が同時にHではないことを条件とする)
である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

(式中、
R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択され、特に、R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C3-アルキルから独立して選択され、より詳細には、R¹¹及びR¹²は、H又はMeであり、更により詳細には、R¹¹及びR¹²は、Meである)
である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、Cyが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、A、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIaの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、A及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

特定の式IIaの化合物は、R¹、R²、L、A及びYが、以下の通りに定義されている化合物である:
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであること、及びR¹とR²が同時にHではないこと、特に、R¹はOHであり、R²は、Hであることを条件とする。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、A、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIcの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、A及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIIの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、L、A、Z、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIIaの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
L、A、Z及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIIbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
A、Z、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IIIcの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
A、Z及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IVの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IVaの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IVbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IVcの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Vの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、A及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Vaの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L及びAは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Vbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、A及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Vcの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²及びAは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIaの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²及びLは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIcの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIdの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹及びR²は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIIの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、A、Z、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIIaの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、A、Z及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIIbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、A、Z、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIIcの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、A、Z及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIIIの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、A、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

好ましい式VIIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、R¹、R²、L、A、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷のうちの1つ又は複数が、以下の通り定義されている、化合物である:
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであること、及びR¹とR²が同時にHではないこと、特に、R¹はOHであり、R²は、Hであることを条件とし、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され、特に、Aは、-NH-であり、
Lは、

から選択され、特に、Lは、

から選択され、より詳細には、Lは、

から選択されるか、又は
L-Aは、

であり、
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択され、特に、Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択され、より詳細には、Yは、-NH-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択され、更により詳細には、Yは、-NH-であり、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、特に、R³は、H、C1～C4-アルキル及びFから選択され、より詳細には、R³は、H又はC1～C4-アルキルであり、更により詳細には、R³は、Me又はt-Buであり、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁴は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁴は、H又はC1～C3-アルキルであり、更により詳細には、R⁴は、Hであり、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁵は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁵は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁵は、Hであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁶は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁶は、H又はC1～C3-アルキルであり、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁷は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁷は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁷は、Hであり、
ただし、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の全部が同時にHではないことを条件とする。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIIIbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、A、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式VIIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式IXの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
L、A、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IXaの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
L、A及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IXbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
A、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式IXcの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
A及びYは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Xの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、L、A、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Xaの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式Xbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R¹、R²、A、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの化合物は、式Xcの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIaの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIbの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIcの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIaの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIbの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIIの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIIaの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIIbの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIVの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIVaの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIVbの化合物:

一実施形態では、式Iの化合物は、式XIVcの化合物:

特に好ましい本発明の化合物は、以下のTable 1(表1)に一覧表示されているものである:

本発明は、以下のTable 1b(表2)に一覧表示されているヒドロキシフェニル化合物に更に関する。

用語「ヒドロキシフェニル化合物」は、本明細書において使用する場合、ヒドロキシフェニル部分を含む化合物を意味する。

本発明の化合物は、当業者によって公知の反応を用いる様々な方法により調製することができる。合成の典型的な経路は、これ以降に記載されている。

本発明の化合物(すなわち、上記の式Iの化合物及びその部分式、並びに上記のTable 1b(表2)のヒドロキシフェニル化合物)は、実際に、IRE RNアーゼ活性を阻害し、がん細胞を抗がん薬に感作させることが可能である。本発明の化合物は、がん細胞、特に、GGM細胞を抗がん薬、特にアルキル化剤に感作させるという利点を更に有する。したがって、本発明はまた、がん細胞の化学療法のための感作剤として、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。

したがって、本発明は、がんを処置するため、特に、がん細胞の化学療法のための感作剤としての、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用に関する。

用途
予想外なことに、本発明者らは、上記の但し書きに一覧表示されている化合物41を含めた本発明の化合物は、IRE1 RNアーゼ活性の阻害剤として使用することができ、がんの処置において、がん細胞の抗がん剤への感作を増大させる可能性を有することを発見した。

実際に、及びいかなる理論にも拘泥されることを望むものではないが、本発明者らは、本発明の化合物の特定の構造により、本発明の化合物がIRE1のATPキナーゼ結合ポケットと相互作用することが可能であると考えている。

本発明の化合物は、IRE1 RNアーゼ活性を阻害すること、並びにがん、特に、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんの処置において、がん細胞の抗がん剤に対する感受性を増大させることが可能である。

上で定義した本発明の化合物は、特に、がん処置の化学療法の効果を改善すること、抵抗性を予防すること、並びに毒性作用及び有害作用を低下させることを目的に、がん細胞の化学療法のための感作剤として、がんを処置するために使用することができる。

したがって、本発明は、
がんの処置における使用のための、
抗がん剤と組み合わされた、
式Iの化合物:

薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に関し、
式中、Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され、
Lは、

から選択されるか、又は
L-Aは、

であり、
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり、
Zは、O又はSであり、
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであることを条件とし、
Cyは、

から選択される。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、ラセミ体であってもよく、又は光学活性体であってもよい。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、ラセミ体であってもよい。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、光学活性体にある。

一実施形態では、本発明による使用のための特定の化合物は、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、A、L、Y、Z、R¹、R²及びCyは、以下の通り定義される:
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され、特に、Aは、-NH-であり、
Lは、

から選択され、特に、Lは、

から選択され、より詳細には、Lは、

から選択され、更により詳細には、Lは、

であるか、又は
L-Aは、

であり、
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり、特に、Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択され、より詳細には、Yは、-NH-又は-C(O)NH-から選択され、
Zは、O又はSであり、特に、Zは、Oであり、
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであることを条件とし、特に、R¹はOHであり、R²はHであり、
Cyは、

(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、特に、R³は、H、C1～C4-アルキル及びFから選択され、より詳細には、R³は、C1～C4-アルキル又はFであり、更により詳細には、R³は、Me又はFであり、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁴は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁴は、H又はC1～C3-アルキルであり、更により詳細には、R⁴は、Hであり、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁵は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁵は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁵は、Hであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、特に、R⁶は、H、C1～C3-アルキル、I、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、より詳細には、R⁶は、C1～C3-アルキル、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、更により詳細には、R⁶は、C1～C3-アルキル及びC(O)NR⁸R⁹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され、特に、R⁸及びR⁹は、水素、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから独立して選択され、
R⁹は、C1～C4-アルキルであり、特に、R⁹は、C1～C3-アルキルであり、
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され、特に、R¹⁰は、H及びC1～C3-アルキルから選択され、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁷は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁷は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁷は、Hである)

から選択され、
特に、Cyは、

(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、特に、R³は、H、C1～C4-アルキル及びFから選択され、より詳細には、R³は、C1～C4-アルキル又はFであり、更により詳細には、R³は、Me又はFであり、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁴は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁴は、H又はC1～C3-アルキルであり、更により詳細には、R⁴は、Hであり、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁵は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁵は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁵は、Hであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、特に、R⁶は、H、C1～C3-アルキル、I、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、より詳細には、R⁶は、C1～C3-アルキル、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、更により詳細には、R⁶は、C1～C3-アルキル及びC(O)NR⁸R⁹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され、特に、R⁸及びR⁹は、水素、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから独立して選択され、
R⁹は、C1～C4-アルキルであり、特に、R⁹は、C1～C3-アルキルであり、
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され、特に、R¹⁰は、H及びC1～C3-アルキルから選択され、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁷は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁷は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁷は、Hである)
である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Aが-NH-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Aが-N(Me)-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Aが-O-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Lが、

から選択され、特に、Lが、

から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの化合物は、L-Aが、

である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Yが、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択される、特に、Yが、-NH-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択される化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Yが-NH-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Yが-N(Me)-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Yが-NH-CH₂-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Yが-O-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、Yが-CH₂-である化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、ZがOである化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、ZがSである化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、R¹がOHであり、R²がHである化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、R¹がHであり、R²がOHである化合物である。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIIの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
L、A、Z、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIIaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIIbの化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、A、Z、Y及びCyは、式I、及びその実施形態のいずれかに関して上で定義されている通りである。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IVの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IVaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IVbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IVcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Vの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Vaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Vbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Vcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIdの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIIの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIIaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIIbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIIIの化合物:

式VIの使用のための好ましい化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、R¹、R²、L、A、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷のうちの1つ又は複数が、以下の通り定義されている、化合物である:
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであることを条件とし、特に、R¹はOHであり、R²はHであり、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され、特に、Aは、-NH-であり、
Lは、

から選択され、特に、Lは、

から選択され、より詳細には、Lは、

から選択されるか、又は
L-Aは、

であり、
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり、特に、Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択され、より詳細には、Yは、-NH-、-NH-CH₂-、-O-及び-CH₂-から選択され、更により詳細には、Yは、-NH-であり、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され、特に、R³は、H、C1～C4-アルキル及びFから選択され、より詳細には、R³は、H又はC1～C4-アルキルであり、更により詳細には、R³は、Me又はt-Buであり、
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁴は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁴は、H又はC1～C3-アルキルであり、更により詳細には、R⁴は、Hであり、
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁵は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁵は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁵は、Hであり、
R⁶は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され、特に、R⁶は、H、C1～C3-アルキル及びシクロプロピルから選択され、より詳細には、R⁶は、H又はC1～C3-アルキルであり、
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり、特に、R⁷は、H又はC1～C3-アルキルであり、より詳細には、R⁷は、H又はMeであり、更により詳細には、R⁷は、Hであり、
ただし、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の全部が同時にHではないことを条件とする。

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIIIbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式VIIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IXの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IXaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IXbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式IXcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Xの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Xaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Xbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式Xcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIIの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIIaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIIbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIIIcの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIVの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIVaの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIVbの化合物:

一実施形態では、式Iの使用のための化合物は、式XIVcの化合物:

したがって、本発明による使用のための化合物は、上で定義した式Iの化合物及び部分式、特に、以下のTable 2(表3)の化合物を含む。

本発明はまた、がんの処置における使用のための、抗がん剤と組み合わせた、以下のTable 2b(表4)に列挙されているヒドロキシフェニル化合物に関する。

本発明はまた、がんの処置において、がん細胞の抗がん剤への感受性の増大における使用のための、上記の本発明の化合物に関する。

一実施形態では、本発明による使用のための化合物は、上記のTable 2(表3)及びTable 2b(表4)の化合物2、3、4、5、6、7、9、11、12、14、16、17、18、20、22、23、24、27、28、S-28、R-28、30、31、32、40、41、42、43、44、46、47、50、52、54、57、58、59、63、64及び66から選択される。

一実施形態では、本発明による使用のための化合物は、上記のTable 2(表3)の化合物2、3、4、5、6、7、9、11、12、14、16、17、18、20、22、23、24、27、28、S-28、R-28、30、31、32、40、41、42、43、44、46、47、50、52、54、63、64及び66から選択される。

一実施形態では、本発明による使用のための化合物は、上記のTable 2b(表4)の化合物57、58及び59から選択される。

一実施形態では、本発明による使用のための化合物は、上記のTable 2(表3)の化合物28、33、34、35、36、37及び38、特に上記のTable 2(表3)の化合物28及び33から選択される。

一実施形態では、本発明による使用のための化合物は、上記のTable 2(表3)の化合物28である。

がんの処置、特に化学療法は、1種又は複数の抗がん剤を使用する処置のタイプである。本発明の意味の範囲内での抗がん剤又は細胞毒性剤は、以下に限定されないが、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤を含む。好ましくは、抗がん剤は、アルキル化剤である。好ましいアルキル化剤は、テモゾロミド(temozolamide)である。

したがって、本発明の化合物は、がん、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがん、より詳細には、アルキル化剤によって処置され得るがんの処置に有用である。

本発明の意義の範囲内では、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがんは、以下に限定されないが、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんを含む。アルキル化剤によって処置される好ましいがんは、膠芽腫である。

したがって、一実施形態では、がんの処置における使用のための、抗がん剤と組み合わせた、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が提供される。

したがって、本発明はまた、がん、好ましくは、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがん、より詳細には、膠芽腫(GB)、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択されるがん、更により詳細には、アルキル化剤によって処置され得るがん、更により好ましくは、膠芽腫の処置に使用するための、抗がん剤、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤、より詳細には、アルキル化剤、更により詳細には(particularlry)、テモゾロミドと組み合わせた、本発明の化合物、すなわち、上で定義した式Iの化合物又はその部分式のいずれか、特に、上記のTable 2(表3)の化合物若しくはTable 2b(表4)のヒドロキシフェニル化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。

言い換えると、本発明はまた、がん、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがん、より詳細には、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択されるがん、更により詳細には、アルキル化剤によって処置され得るがん、更により詳細には、膠芽腫を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、抗がん剤、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤、より詳細にはアルキル化剤、更により詳細にはテモゾロミドと組み合わせて、このような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。好ましくは、患者は温血動物、より好ましくはヒトである。アルキル化剤によって処置され得るがんは、好ましくは、上で定義したがんである。

本発明は、がん、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがん、より詳細には、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択されるがん、更により詳細には、アルキル化剤によって処置され得るがん、更により詳細には、膠芽腫の処置において使用する医薬を製造するための、抗がん剤、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤、より詳細には、アルキル化剤、更により詳細にはテモゾロミドと組み合わせた、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を更に提供する。好ましくは、患者は温血動物、より好ましくはヒトである。アルキル化剤によって処置され得るがんは、好ましくは、上で定義したがんである。

「組み合わせて」とは、患者への同時投与又は逐次投与による併用療法で使用するために、活性成分が、同じ調製物中に物理的に一緒になっているか、又は物理的に分けられている組合せ調製物を意図する。

したがって、本発明によれば、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物及び抗がん剤は、がんを処置するため、同時に又は逐次のどちらか一方で、同じ調製物又は別の形態で患者に投与される。

本発明の更なる特徴によれば、がんの処置において、がん細胞の抗がん剤への感受性の増大における使用のための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が提供される。

したがって、本発明は、がん、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがん、より詳細には、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択されるがん、更により詳細には、アルキル化剤によって処置され得るがん、更により詳細には膠芽腫の処置における、がん細胞の、抗がん剤、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤、より詳細には、アルキル化剤、更により詳細には、テモゾロミドに対する感受性の増大における使用のための、本発明の化合物、すなわち、上で定義した式I及びその実施形態のいずれかの化合物、又は式Iの部分式のいずれか、特に、Table 2(表3)の化合物若しくはTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。

言い換えると、本発明はまた、がん、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがん、より詳細には、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択されるがん、更により詳細には、アルキル化剤によって処置され得るがん、更により詳細には、膠芽腫の処置において、がん細胞の、抗がん剤、特にアルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤、より詳細にはアルキル化剤、更により詳細にはテモゾロミドに対する感受性を増大するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物、すなわち、上で定義した式I及びその実施形態のいずれかの化合物、又はその部分式のいずれか、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物、或いは薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物を、抗がん剤、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤、より詳細にはアルキル化剤、更により詳細にはテモゾロミドと組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。好ましくは、患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。

本発明は、がん、特にアルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤によって処置され得るがん、より詳細には、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択されるがん、更により詳細には、アルキル化剤によって処置され得るがん、更により詳細には、膠芽腫の処置において、がん細胞の、抗がん剤、特に、アルキル化剤、抗微小管剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質及び抗血管新生剤から選択される抗がん剤、より詳細には、アルキル化剤、更により詳細には、テモゾロミドへの感作に使用する医薬を製造するための、本発明の化合物、すなわち、上で定義した式I及びその実施形態のいずれかの化合物、又はその部分式のいずれか、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を更に提供する。

本発明の更なる特徴によれば、このような処置を必要とする患者における、IRE1 RNアーゼ活性を阻害するための、本発明の化合物、すなわち、上で定義した式I及びその実施形態のいずれかの化合物、又はその部分式のいずれか、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物、或いは薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物の使用であって、前記患者に、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む、使用が提供される。言い換えると、本発明はまた、このような処置を必要とする患者における、IRE1 RNアーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、有効量の本発明の化合物、すなわち上で定義した式I及びその実施形態のいずれかの化合物、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物若しくはその部分式のいずれか、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法を提供する。好ましくは、患者は、温血動物、更により好ましくはヒトである。

本発明によれば、本発明の化合物、又は本発明による使用のための化合物は、許容される投与様式のいずれかによって、好ましくは静脈内又は経口経路によって治療有効量の医薬製剤として投与されてもよい。

治療有効量の範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、本化合物の効力、投与経路及び投与の形態、投与を対象とする適応症、並びに関与する医師の好み及び経験等の多数の因子に応じて、通常、1日あたり、体重1kgあたり、0.1～50000μg、好ましくは1日あたり、体重1kgあたり、1000～40000μgである。このような疾患を処置する当業者は、所与のがんに対する本発明の抗がん剤の治療有効量を調査するため、個人の知識に頼ることができる。

一実施形態によれば、本発明の化合物、その許容される医薬塩又は溶媒和物は、併用療法の一部として投与されてもよい。したがって、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に加え、追加的な治療剤及び/又は活性成分を含有する、組成物及び医薬の共投与、並びに該組成物及び該医薬を含む実施形態が、本発明の範囲内に含まれる。併用療法と呼ばれることが多い、このような多重薬物レジメンが、がんの処置、特に上で定義したものの処置に使用されてもよい。

したがって、本発明の処置方法及び医薬組成物は、単剤療法の形態で、本発明の化合物、又はその許容される医薬塩若しくはそれらの溶媒和物を使用することができるが、前記方法及び組成物はまた、本発明の1つ若しくは複数の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、1種又は複数の他の治療剤と組み合わせて共投与される、多重療法の形態で使用されてもよい。このような追加的な治療剤は、以下に限定されないが、アルキル化剤、好ましくはテモゾロミドを含む。

一実施形態では、本発明の処置方法及び医薬組成物は、放射線療法と組み合わせて、本発明の化合物、又はその許容される医薬塩若しくはそれらの溶媒和物を使用してもよい。この実施形態によれば、本発明の化合物、その許容される医薬塩又は溶媒和物は、放射線療法と組み合わせて投与されてもよい。したがって、放射線療法と組み合わせた、上で定義したがんの処置における使用のための、上で定義した、式I及びその実施形態のいずれかの化合物、又はその部分式のいずれか、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物が提供される。このような放射線療法には、以下に限定されないが、外部ビーム照射療法、近接照射療法及び全身放射性同位体療法が含まれる。

本発明はまた、本発明の化合物、すなわち、上で定義した式I及びその実施形態のいずれかの化合物、又はその部分式のいずれか、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物、或いは薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを含む医薬組成物を提供する。

上に示される通り、本発明はまた、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に加え、追加的な治療剤及び/又は活性成分、特に抗がん剤を含有する、医薬組成物を包含する。

本発明はまた、ヒト又は動物における治療的処置に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。

本発明の別の目的は、活性成分として、少なくとも1つの本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬である。

一般に、医薬品の使用に関すると、本発明の化合物は、少なくとも1つの本発明の化合物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバント、及び場合により1種又は複数の更なる薬学的活性化合物を含む医薬調製物として製剤化され得る。

非限定例により、このような製剤は、経口投与、非経口投与(静脈内、筋肉内、又は皮下注射若しくは静脈注入等による)、局所投与(眼を含む)、脳内投与、吸入、皮膚パッチ剤、インプラント、坐剤等による投与に好適な形態にあってもよい。このような好適な投与形態(投与方法に応じて、固体、半固体又は液体であってもよい)、並びにその調製に使用するための方法、及び担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に明白である。Remington's Pharmaceutical Sciencesの最新版が参照される。

例えば、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、錠剤、コーティング錠剤、丸剤、カプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、経口散剤、顆粒剤、胚珠(ovule)、エリキシル剤、溶液剤又は懸濁液剤の形態で、経口投与され得、これらは、即時、遅延、改変、持続、パルス又は制御放出用途のため、風味剤又は着色剤を含有してもよい。

錠剤は、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシン等の賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、バレイショ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、及びある種の複合シリケート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル等の滑沢剤を含有してもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用されてもよい。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンを含む。硬質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物の顆粒剤を含有することができる。

軟質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物、植物油、ワックス、脂肪、又は軟質ゼラチンカプセルに好適な他のビヒクルを含有するカプセル剤を用いて調製されてもよい。一例として、許容されるビヒクルは、長鎖トリグリセリド植物油(例えば、トウモロコシ油)等の油性ビヒクルとすることができる。

水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤、湿潤剤及び懸濁化剤、並びに1種若しくは複数の保存剤との混合物中に活性成分を含有してもよい。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存することができる。

経口投与向けの液状剤形は、水又は油性ビヒクル等の、当分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される溶液剤、エマルション剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含んでもよい。液状剤形は、使用前に、水又は他の好適なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として供給されてもよい。このような組成物はまた、湿潤剤、エマルション剤及び懸濁化剤等のアジュバント、2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン(cyclodextrin)、スルホブチルエーテル-ベータ-シクロデキストリン等の錯化剤、及び甘味剤、風味剤、芳香剤、着色物質又は色素を、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン並びにそれらの組合せ物等の希釈剤と共に含んでもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール(hydroxyanisol)又はアルファ-トコフェロール等の抗酸化剤の添加によって保存することができる。

本発明の化合物の微粉砕粉末は、例えば、微粒子化によって、又は当分野で公知の方法によって調製することができる。本発明の化合物は、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒子サイズを得るよう、湿式ミル粉砕等の公知のミル粉砕手順を使用してミル粉砕されてもよい。

本発明の化合物が、非経口投与される場合、このような投与の例は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、経筋肉若しくは皮下に薬剤を投与すること、及び/又は注入技法の使用によることのうちの1つ又は複数を含む。

本発明の化合物は、容易に利用可能な製剤又はデポ剤タイプの製剤を用いた、非経口経路により投与され得る。

容易に利用可能な製剤の非経口投与向けの医薬組成物は、非毒性の非経口許容される希釈剤若しくは溶媒中の、滅菌注射用水性若しくは油性溶液剤又は懸濁液剤の形態にあってもよく、懸濁化剤、安定化剤、分散剤、湿潤剤及び/又は錯化剤(シクロデキストリン、例えば2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-ベータ-シクロデキストリン等)等の調製用作用剤を含有してもよい。

非経口投与向けのデポ剤タイプの製剤は、以下に限定されないが、生体適合性及び生分解性ポリマー(例えば、ポリ(β-カプロラクトン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(グリコール酸)、ポリ[(乳酸)-co-(グリコール酸)..]、ポリ(乳酸)..)、非生分解性ポリマー(例えば、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタン、ポリエステル(アミド)、ポリ塩化ビニル..)、水性及び非水性ビヒクル(例えば、水、ゴマ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油、プロピレングリコール、DMSO、THF、2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、N-ビニルピロリジノン...)を含む、薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の技法によって調製されてもよい。

代替的に、活性成分は、好適なビヒクルを用いて構成するための、粉末固体、結晶性固体又は凍結乾燥固体等の乾燥形態にあってもよい。好適な非経口製剤の調製は、滅菌条件下で、当業者に周知の標準医薬品技法によって容易に行われる。

示されている通り、本発明の化合物は、鼻腔内に、又は吸入によって投与され得、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、(例えば、Ineos Fluorから)、二酸化炭素又は他の好適なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーからの乾燥粉末吸入器又はエアロゾルスプレー供給物の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量した量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹送器において使用するための、化合物、及びラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤の粉末ミックスを含有する、(例えば、ゼラチン製)カプセル剤及びカートリッジに製剤化されてもよい。吸入投与に好適な及び/又は適合する組成物の場合、本発明の化合物又は塩は、粒子サイズを小さくした形態にあることが好ましく、より好ましくは、微粒子化によって、サイズの低下した形態が得られるか、又はこれを得ることができる。サイズを小さくした(例えば、微粉化)化合物又は塩又は溶媒和物の好ましい粒子サイズは、約0.5～約50ミクロンのD50値によって定義される(例えば、レーザー回折を使用して測定される)。

代替的に、本発明の化合物は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与され得るか、又はゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤又は粉剤の形態で局所施用されてもよい。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚パッチ剤の使用によって、皮膚又は経皮投与されてもよい。本発明の化合物は、肺又は直腸経路によって投与されてもよい。本発明の化合物はまた、眼経路によって投与されてもよい。眼科使用の場合、本化合物は、等張性のpH調節した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、又は好ましくは、場合により、塩化ベンザルコニウム(benzylalkonium chloride)等の保存剤と組み合わせた、等張性のpH調節した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化され得る。代替的に、本化合物は、ワセリン等の軟膏剤中に製剤化されてもよい。

皮膚への局所施用の場合、本発明の薬剤は、例えば、以下:鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水のうちの1種又は複数との混合物に懸濁又は溶解させた、活性化合物を含有する好適な軟膏剤として製剤化され得る。代替的に、本発明の薬剤は、例えば、以下:鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの1種又は複数の混合物中に懸濁又は溶解した、好適なローション剤又はクリーム剤として製剤化され得る。

定義
以下の定義及び説明は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含めた、本明細書全体に使用される用語に対するものである。

特に明記しない限り、本明細書において、本発明の化合物の参照のいずれも、本化合物、したがって、同様にその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を意味する。

本発明の化合物を記載する場合、使用される用語は、特に示さない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。

用語「無置換の」は、本明細書において使用する場合、ラジカル、基又は残基が、置換基を有さないことを意味する。用語「置換されている」は、ラジカル、基又は残基が、1つ又は複数の置換基を有することを意味する。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、周期表の第17族の原子(ハロゲン)を指し、特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。本発明の文脈における好ましいハロ基は、フルオロ及びヨードであり、フルオロが特に好ましい。

用語「アルキル」は、単独で又は別の置換基の一部として、式C_nH_2n+1のヒドロカルビル基を指し、nは1以上の数である。したがって、アルキル基は、1個又は複数の炭素原子を含むことができ、一般に、本発明によれば、1～12個、より好ましくは1～8個、更により好ましくは1～6個の炭素原子を含む。本発明の意味の範囲内でのアルキル基は、直鎖状であってもよく、又は分岐状であってもよい。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル(neopenyl)、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、ネオヘキシル、イソヘキシル、sec-ヘキシル及びtert-ヘキシルが含まれる。本発明の文脈におけるアルキル基の特定の例には、メチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルが含まれる。

用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、上で定義した意味を有するアルキル基であって、1個又は複数の水素が上で定義したハロゲンにより置き換えられている、アルキル基を指す。このようなハロアルキル基の非限定例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル等が含まれる。

用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、飽和又は不飽和な一価の単環式又は二環式ヒドロカルビル基である。シクロアルキル基は、環中に3個以上の炭素原子を含むことができ、一般に、本発明によれば、3～10個、より好ましくは3～8個の炭素原子、更により好ましくは3～6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。

用語「ヘテロ原子」とは、本明細書において使用する場合、炭素でも水素でもない任意の原子を指す。このようなヘテロ原子の非限定例には、窒素、酸素、硫黄及びリンが含まれる。本発明による好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」とは、本明細書において使用する場合、単独で又は別の基の一部として、少なくとも1個の炭素原子含有環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、非芳香族、完全に飽和又は部分不飽和な環式基(例えば、3～7員の単環式、7～11員の二環式であるか、又は合計で3～10個の環原子を含有する)を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子から選択される、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有することができ、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により、四級化されていてもよい。複素環式基は、価数が許容する、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、以下に限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニルが含まれる。

用語「アリール」とは、本明細書において使用する場合、通常、5～12個の原子、好ましくは6～10個の原子を含有する、単環(例えば、フェニル)又は一緒に縮合した芳香族多環(例えば、ナフチル)を有する、多不飽和な芳香族ヒドロカルビル基を指し、少なくとも1つの環は芳香族である。アリール基の例には、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、1-ナフチル(又はナフタレン-1-イル)、2-ナフチル(又はナフタレン-2-イル)、アントラセニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが含まれる。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、単独で又は別の基の一部として、以下に限定されないが、一緒に縮合した1～2つの環を含有する、5～12個の炭素原子の芳香族環又は環系を指し、各環は、通常、5～6個の原子を含有しており、環の少なくとも1つは芳香族であり、これらの環の1つ又は複数における1個又は複数の炭素原子は、酸素原子、窒素原子及び/又は硫黄原子により置き換えされており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により、四級化されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、及びベンゾチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジオキサゾリル、ジチアゾリル及びテトラゾリルが含まれる。

塩基性官能基を含有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。1つ又は複数の塩基性官能基を含有する本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、特に、その酸付加塩を含む。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物イオン、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩(naphthylate)、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が含まれる。

式Iの化合物の薬学的に許容される塩及び部分式、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物は、例えば、以下の通り調製され得る:
(i)式Iの化合物又はその部分式のいずれか、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物を所望の酸と反応させる、又は
(ii)式Iの化合物の塩の1つ若しくはその部分式のいずれか、又はTable 2b(表4)のヒドロフェニル化合物を、適切な酸との反応によって、又は好適なイオン交換カラムによって、別のものに変換する。

これらの反応はすべて、通常、溶液中で行われる。塩は、溶液から沈殿させることができ、ろ過により採集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化した状態からほとんどイオン化していない状態まで様々となり得る。

用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物及び1種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。

本発明の化合物は、これ以前に定義した本発明の化合物を含み、その多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む)、及び同位体標識されている本発明の化合物のすべてを含む。

更に、一般に、本発明の化合物の塩に関すると、薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明は、その最も幅広い意味において、非薬学的に許容される塩をやはり含み、この塩は、例えば、本発明の化合物の単離及び/又は精製に使用されることがあることに留意すべきである。例えば、光学活性な酸又は塩基により形成された塩は、本発明の化合物の光学活性な異性体の分離を容易にすることができる、ジアステレオ異性体塩を形成させるために使用されてもよい。

用語「患者」とは、現在、医療看護の待機をしているか若しくはこれを受けている、又は医療手順の対象であるか、若しくは将来、その対象となる、温血動物、より好ましくはヒトを指す。

用語「ヒト」とは、両方の性別の、任意の発育段階にある対象(すなわち、新生児、幼児、子供、青年、成人)を指す。一実施形態では、ヒトは、青年又は成人、好ましくは成人である。

用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、本明細書において使用する場合、状態又は疾患及び/若しくはその付随症状を緩和する、又は抑止することを含むことが意図されている。

用語「治療有効量」(又は、一層、単純には「有効量」)は、本明細書において使用する場合、投与される個体において、所望の治療作用又は予防作用を実現するのに十分な、活性剤又は活性成分の量を意味する。

用語「投与」又はその派生語(例えば、「投与すること」)は、状態、症状又は疾患が処置されることになる患者に、活性剤若しくは活性成分を単独で、又は薬学的に許容される組成物の一部として供給することを意味する。

「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合可能であり、その患者に有害でないことを意味する。

用語「賦形剤」とは、本明細書において使用する場合、医薬組成物又は医薬における、活性剤又は活性成分と一緒に製剤化される物質を意味する。治療的使用に許容される賦形剤は、医薬品分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、21st Edition 2011に記載されている。賦形剤の選択は、所期の投与経路及び標準薬務に関して選択され得る。賦形剤は、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されなければならない。少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤は、例えば、結合剤、希釈剤、担体、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤等であってもよい。

用語「医薬品用ビヒクル」は、本明細書において使用する場合、溶媒又は希釈剤として使用される担体又は不活性媒体であって、担体又は不活性媒体中に薬学的活性剤が製剤化されている、及び/又は投与される、担体又は不活性媒体を意味する。医薬品用ビヒクルの非限定例には、クリーム、ゲル、ローション、溶液及びリポソームが含まれる。

用語「がん」とは、本明細書において使用する場合、身体を侵す、又はその他の部分に広がる可能性を有する、調節されていない又は調節解除された細胞成長によって特徴付けられる、対象における生理的条件を指す。用語「がん」は、悪性であるか又は良性に関わらず、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む。

がんの例には、以下を含むが、これらに限定されない:
腺房腺癌、腺房癌、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞性癌、腺扁平上皮癌、付属器癌、副腎静止腫瘍、副腎皮質癌、アルドステロン分泌癌、胞状軟部肉腫、メラニン欠乏性黒色腫、甲状腺エナメル上皮癌(ameloblastic thyroid carcinoma)、血管肉腫、アポクリン癌、アスキン腫瘍、星状細胞腫、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平上皮癌、胆道がん、骨がん、骨髄のがん、ブドウ状肉腫、脳がん、乳がん、肺細気管支肺胞上皮癌、気管支腺癌、気管支原性癌、悪性多形性腺腫、子宮頚がん、緑色腫、胆管細胞性癌、軟骨肉腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、明細胞腺癌、結腸がん、大腸がん、面皰癌、コルチゾール産生癌、円柱細胞性癌、脱分化型脂肪肉腫、前立腺の導管腺癌、腺管癌、非浸潤性乳管癌、十二指腸がん、エクリン腺癌、胎生期癌、子宮内膜癌、子宮内膜間質肉腫、類上皮肉腫、食道がん、ユーイング肉腫、外方増殖性癌、線維芽細胞性肉腫、線維性癌(fibrocarcinoma)、線維性層板状癌、線維肉腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢がん、胃腺癌、巨細胞癌、巨細胞肉腫、骨巨細胞腫、神経膠腫、膠芽腫又は多形膠芽腫、顆粒膜細胞癌(granulose cell carcinoma)、頭頚部がん、血管腫、血管肉腫、肝芽腫、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、回腸がん、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、乳管内癌、表皮内癌、空腸がん、カポジ肉腫、クルケンベルグ腫瘍、クルチツキー細胞癌、クッパー細胞肉腫、大細胞癌、喉頭がん、悪性黒子型黒色腫、脂肪肉腫、肝臓がん、小葉癌、非浸潤性小葉癌、肺がん、リンパ上皮腫、リンパ上皮腫、リンパ肉腫、悪性黒色腫、髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜癌腫症、メルケル細胞癌、微小乳頭状癌、混合細胞肉腫、粘液性癌、粘表皮癌、粘膜黒色腫、粘液性脂肪肉腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、腎芽腫、神経芽細胞腫、結節型黒色腫、非明細胞腎がん、非小細胞肺がん、燕麦細胞癌、眼内黒色腫、口内がん、類骨癌、骨肉腫、卵巣がん、パジェット癌、膵臓がん、膵芽腫、乳頭腺癌、乳頭状癌、甲状腺乳頭癌、骨盤がん、乳頭部周囲癌、葉状腫瘍、下垂体がん、多形型脂肪肉腫、胸膜肺芽腫、原発性骨内癌、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、円形細胞型脂肪肉腫、瘢痕がん、住血吸虫性膀胱がん(schistosomal bladder cancer)、シュナイダー癌、脂腺癌、印環細胞癌、皮膚がん、小細胞肺がん、小細胞型骨肉腫、軟組織肉腫、紡錘細胞癌、紡錘細胞肉腫、扁平上皮癌、胃がん、表在拡大型黒色腫、滑膜肉腫、毛細血管拡張性肉腫、終末乳管癌、精巣がん、甲状腺がん、移行上皮癌、管状癌、腫瘍形成性黒色腫、未分化癌、尿膜管腺癌、膀胱がん、子宮がん、子宮体癌、ぶどう膜黒色腫、膣がん(aginal cancer)、疣贅状癌(cerrucous carcinoma)、絨毛癌、高分化型脂肪肉腫、ウイルムス腫瘍(Wilm's tubor)又は頭蓋内卵黄嚢腫瘍。本発明による好ましいがんは、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんであり、より好ましいがんは、膠芽腫である。

用語「抗がん剤」、「抗がん薬」、「化学治療剤」又は「細胞毒性剤」とは、本明細書において使用する場合、数日から数週間の期間にわたり、単独で、又は1種若しくは複数の薬剤と組み合わせた、1つ又は複数のサイクルのレジメンで投与される、がんを処置するために使用される化学剤を指す。このような薬剤は、がん細胞等の高い増殖速度を有する細胞に対して毒性である。

抗がん剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:
- 例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジン、ダカルバジン、ニトロソ尿素又はテモゾロミド等のアルキル化剤、
- 例えば、メトトレキセート、ペメトレキセド、プララトレキセート又はトリメトレキサート等の抗葉酸剤;例えば、アザシチジン、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン(floxurinine)、フルオロウラシル、ゲムシタビン又はトリフルリジン等のピリミジンアナログ;例えば、アザチオプリン、クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン又はチオグアニン(tioguanine)(以前のチオグアニン(thioguanine))等のプリンアナログを含む、代謝拮抗剤
- 例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン又はタキソテレ等のタキサン;及び例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン等のビンカアルカロイドを含めた、抗微小管剤
- 例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン又はバルルビシン等のアントラサイクリン;及び例えば、ブレオマイシン又はアクチノマイシン等のペプチド抗生物質を含めた、細胞傷害性抗生物質
- 例えば、イリノテカン又はトポテカン等のトポイソメラーゼIの阻害剤;例えばエトポシド、テニポシド又はタフルポシド等のトポイソメラーゼIIの阻害剤を含めた、トポイソメラーゼ阻害剤
- エポチロン類
- 例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット又はクイジノスタット等のヒストンデアセチラーゼ阻害剤
- 例えば、アファチニブ、アビチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、オシメルチニブ、ベムラフェニブ又はビスモデギブ等のキナーゼ阻害剤
- 例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン等の白金ベースの薬剤
- 例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブ等の、プロテアソーム阻害剤
- トレチノイン、アリトレチノイン又はベキサロテン等のレチノイド。

本発明による好ましい抗がん剤は、アルキル化剤である。本発明による好ましい抗がん剤は、テモゾロミドである。

本発明は、以下の実施例及び図面を参照すると、一層よく理解されよう。これらの実施例は、本発明の具体的な実施形態の代表であることが意図されており、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。

本発明の化合物によるIRE1活性（IRE1 Activity）のインビトロ阻害。濃度を向上させたMKC(A)の存在下でのインビトロでのIRE1活性の測定。FRETシグナルは、25分間にわたるインキュベートで蛍光プローブの開裂時に測定した。あてはめ工程から計算したIC50を図に示す。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。本発明の化合物によるIRE1活性（IRE1 Activity）のインビトロ阻害。濃度を向上させた化合物34(Z4A)の存在下でのインビトロでのIRE1活性の測定。FRETシグナルは、25分間にわたるインキュベートで蛍光プローブの開裂時に測定した。あてはめ工程から計算したIC50を図に示す。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。本発明の化合物によるIRE1活性（IRE1 Activity）のインビトロ阻害。濃度を向上させた化合物35(Z4B)の存在下でのインビトロでのIRE1活性の測定。FRETシグナルは、25分間にわたるインキュベートで蛍光プローブの開裂時に測定した。あてはめ工程から計算したIC50を図に示す。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。本発明の化合物によるIRE1活性（IRE1 Activity）のインビトロ阻害。濃度を向上させた化合物36(Z4C)の存在下でのインビトロでのIRE1活性の測定。FRETシグナルは、25分間にわたるインキュベートで蛍光プローブの開裂時に測定した。あてはめ工程から計算したIC50を図に示す。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。本発明の化合物によるIRE1活性（IRE1 Activity）のインビトロ阻害。濃度を向上させた化合物37(Z4D)の存在下でのインビトロでのIRE1活性の測定。FRETシグナルは、25分間にわたるインキュベートで蛍光プローブの開裂時に測定した。あてはめ工程から計算したIC50を図に示す。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。本発明の化合物によるIRE1活性（IRE1 Activity）のインビトロ阻害。濃度を向上させた38(Z4E)(B-F)の存在下でのインビトロでのIRE1活性の測定。FRETシグナルは、25分間にわたるインキュベートで蛍光プローブの開裂時に測定した。あてはめ工程から計算したIC50を図に示す。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。細胞モデルにおいて、化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)は、IRE1活性を阻害する。24時間にわたり化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)により処置したU87細胞における、IRE1及びホスホ-IRE1のタンパク質レベル。IRE1とホスホ-IRE1との間のタンパク質発現の変化倍率が、未処理U87細胞に正規化した棒グラフ形態で表されている。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。細胞モデルにおいて、化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)は、IRE1活性を阻害する。未処理U87細胞に正規化した25μMの化合物33(Z4)又は化合物28(Z4P)での前処理の存在下又は非存在下での、24時間にわたる1μg/mLのツニカマイシンによる処置時のXBP1 mRNAレベルの定量。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。細胞モデルにおいて、化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)は、IRE1活性を阻害する。U87細胞における4時間にわたる、5μg/mLのアクチノマイシンDの存在下、並びに10μg/mLのツニカマイシン及び9μg/mLの化合物33(Z4)若しくは化合物28(Z4P)の存在下、SPARCm RNAレベルの定量。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。細胞モデルにおいて、化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)は、IRE1活性を阻害する。濃度の向上させた化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)の存在下、TMZ濃度に関数としてのU87細胞の細胞生存率（Viability）。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。 U87細胞における、TMZ毒性の本発明の化合物により媒介される増大。TMZ処理時での、濃度を向上させた化合物34(Z4A)により処理したU87細胞を使用して行った細胞生存アッセイ。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。 U87細胞における、TMZ毒性の本発明の化合物により媒介される増大。TMZ処理時での、濃度を向上させた化合物35(Z4B)により処理したU87細胞を使用して行った細胞生存アッセイ。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。 U87細胞における、TMZ毒性の本発明の化合物により媒介される増大。TMZ処理時での、濃度を向上させた化合物36(Z4C)により処理したU87細胞を使用して行った細胞生存アッセイ。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。 U87細胞における、TMZ毒性の本発明の化合物により媒介される増大。TMZ処理時での、濃度を向上させた化合物37(Z4D)により処理したU87細胞を使用して行った細胞生存アッセイ。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。 U87細胞における、TMZ毒性の本発明の化合物により媒介される増大。TMZ処理時での、濃度を向上させた化合物38(Z4E)により処理したU87細胞を使用して行った細胞生存アッセイ。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。 U87細胞における、TMZ毒性の本発明の化合物により媒介される増大。TMZ処理時での、濃度を向上させた化合物28(Z4P)により処理したU87細胞を使用して行った細胞生存アッセイ。非線形回帰は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。記号及びエラーバーは、平均値±標準偏差を表す。化合物28(Z4P)のインビボ効果。7日間にわたる、3つの異なる濃度の化合物28(Z4P)により処置した動物の体重追跡。記号及びエラーバーは、平均値±標準誤差を表す(動物の数は、生物学的評価の方法の項目において表示されている)。化合物28(Z4P)のインビボ効果。このレジメント(黒色:対照;赤色:化合物28(Z4P);青色:TMZ;黄色:化合物28(Z4P)+TMZ)下での、マウスの生存率のカプランマイヤー表示。化合物28(Z4P)のインビボ効果。対照(PBS)及び化合物28(Z4P)群に関する、35日間にわたる実験の生物発光イメージングシグナルの定量分析。記号及びエラーバーは、平均値±標準誤差を表す(動物の数は、生物学的評価の方法の項目において表示されている)。化合物28(Z4P)は、TMZ処置下において、BBBを通過して、インビボでの再発を遅延させる。34日間にわたる、GBモデルにおける化合物28(Z4P)に関する処置時間系列。腫瘍モニタリングの期間は、点の印として表す。化合物28(Z4P)は、TMZ処置下において、BBBを通過して、インビボでの再発を遅延させる。対照に対する、化合物28(Z4P)による処置時の、インビボでの腫瘍に由来するXBP1 mRNAレベルの定量。記号及びエラーバーは、平均値±標準誤差を表す。化合物28(Z4P)は、TMZ処置下において、BBBを通過して、インビボでの再発を遅延させる。186日間にわたる、GBモデルにおける化合物28(Z4P)(上側の矢印)とTMZ(影付き面積)との組合せに関する処置時間系列。腫瘍モニタリングの期間は、点の印として表す。化合物28(Z4P)は、TMZ処置下において、BBBを通過して、インビボでの再発を遅延させる。TMZを単独で、又はZ4Pと組み合わせて(COMBO)処置した群に関する、186日間にわたる実験の生物発光イメージングシグナルの定量分析。記号及びエラーバーは、平均値±標準誤差を表す。

略称
anh:無水;
CAN:アセトニトリル;
DCC:N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DCM:ジクロロメタン;
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DiPE:ジイソプロピルエチルエーテル;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド;
equiv.:当量;
ESI:エレクトロスプレーイオン化;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
HRMS:高分解能質量分析法;
MS:質量分析法;
NMR:核磁気共鳴;
PE:石油エーテル;
ppm:百万分率;
r.t.又はrt:室温;
SCC:シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン(tetrahydrofurane);
TLC:薄層クロマトグラフィー

合成
一般情報 - 市販の試薬及び溶媒は、Enamine社、Fluorochem社、Sigma-Aldrich社、Alfa Aesar社、Acros社から購入し、受領したまま使用した。不活性雰囲気下での反応はすべて、アルゴン雰囲気下で行った。石油エーテル(PE)は、40～60℃を有する石油エーテルを指す。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、TLCシリカゲル60 F254アルミニウムプレート上で行った。化合物をUV光(254nm)への曝露によって、又は過マンガン酸カリウム溶液若しくはリンモリブデン酸溶液へのプレートの浸漬とその後の加熱により可視化した。シリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(SCC)は、表示したイソクラティック溶出又は段階的グラジエント溶出により、シリカゲル(粒子サイズ40～63μm)を使用して行った。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、FlashPure Ecoflexシリカカートリッジ(不規則粒子サイズ50μm)を使用する、Interchim PuriFlash450上で行った。NMRスペクトルは、300/400/500MHz分光計で取得し、残留溶媒を基準にした。ケミカルシフトはすべて、百万分率(ppm)で報告する。共鳴の記載に使用した略称は、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、sept(セプテット)、a(明瞭)、bs(ブロードなシングレット)及びm(マルチプレット)である。カップリング定数(J)は、0.1Hz単位で表す。HPLC-MS分析は、Thermoscientific Hypersil Gold aQカラムクロマトグラフィー(5μ、250×4.6mm)を使用して、Advion ESI質量分析計に連結したShimadzu Prominenceシステムで行った[方法:二成分グラジエント、溶媒A=H₂O+0.1%TFA、溶媒B=MeCN+0.1%TFA、流量=1mL/分、20から100%までのA/B]。

典型的な手順1 - N-フタルイミド誘導体の合成[J. Med. Chem.、2007、50、1076頁]
アルゴン下、磁気撹拌子を装備した乾燥フラスコ中、PPh₃(1.5当量)及び乾燥THF(10mL/3mmol)中のフタルイミド(1.0当量)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、アルコール誘導体(1.0当量)を加えた。0℃で10分後、DIAD(1.5当量)を滴下して加え、温度を5℃未満に維持した。15分後、氷浴を取り除き、この混合物を室温で数時間、撹拌した。反応物を¹HNMRによってモニタリングした。

アルコールが完全に消費されると、THFを真空下で蒸発させた。残留物をEt₂Oに溶解し、冷蔵庫で一晩、保存した。トリフェニルホスフィンオキシドが沈殿する。この混合物をろ過して、粉末を冷Et₂Oにより洗浄し、得られた溶液を真空下で溶媒蒸発させた。この粗製物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(SCC)によって精製した。

各生成物は、ライブラリと比較した¹H NMRによって確認した。

典型的な手順2 - Sonogashira反応[Chem. Commun.、2013、49、4157頁]
アルゴン下、磁気撹拌子を装備した乾燥フラスコ中、アルキン誘導体(1当量)、4-ヨードアニソール(1当量)、CuI(4%mol)及びPdCl₂(PPh₃)₂(2%mol)。アルゴン下、乾燥アセトニトリル(3mL/0.5mmol)を加え、この溶液をアルゴンで脱気した(10～15分間)。脱気後、乾燥NEt₃(5.0当量)を加え、この溶液を室温で数時間、撹拌した。この反応をTLCによってモニタリングした。

N-フタルイミドと4-ヨードアニソールの両方が消費されると、溶媒を蒸発させて、粗製物をDiPE(ジイソプロピルエーテル)中でトリチュレーションし、ろ過すると、良好な収率で生成物が得られたか、又はSCCを使用して精製した。

典型的な手順3:ヒドラジンを使用するN-フタルイミド誘導体(derivate)の脱保護[Org. Lett.、2020、22、194～198頁]
磁気撹拌子を装備した乾燥フラスコにおいて、N-フタルイミド誘導体(1当量)をEtOH(18mL/2mmol)に溶解し、この溶液にヒドラジン水和物(10当量)を滴下して加えた。得られた混合物を最低4時間、加熱還流した。この反応をTLCによってモニタリングした。

次に、形成したペースト状沈殿物をセライトのプラグに通してろ過し、冷EtOHにより洗浄し、減圧下(T<35℃)で溶媒蒸発させた。少量のDCMを加え、二次生成物を沈殿させる。ろ過及びろ液を減圧下で濃縮し、SCC、DCM/MeOHを使用して精製すると、所望の純粋な生成物が得られた。

典型的な手順4:三重結合の単結合への完全還元[J. Med. Chem.、2010、53、8679]
磁気撹拌子を装備した乾燥フラスコにおいて、アルキン基質(1当量)をEtOHに溶解した。次に、10%Pd/Cを加え(アルキン基質の質量の1/4)を加え、反応混合物を室温で、水素圧力(1atm)下で撹拌した。この反応をTLCによってモニタリングした。

次に、この混合物をセライトパッドに通してろ過し、触媒をEtOHにより3回、すすいだ。次に、得られたろ液を真空で溶媒蒸発させてアルカン生成物を精製することなく得た。

典型的な手順5:2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼンを使用するウレア形成
乾燥反応フラスコ中、アルゴン下、乾燥DCM中のアミン誘導体(1当量)を加えた。2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(1当量)を乾燥DCMに溶解し、反応管に滴下して加えた。この混合物を室温で、一晩、撹拌した。形成した沈殿物をろ過して、冷DCMにより洗浄し、多くの場合、純粋な所望の生成物が得られた。

典型的な手順5Bis:トリホスゲンを使用するウレア形成[Org. Lett.、2004、6、3111～3114頁]
乾燥反応フラスコ中、アルゴン下、乾燥DCM中のアミン誘導体(1当量)及びNEt₃(2当量)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、DCMに希釈したトリホスゲン(0.5当量)を滴下して加えた。この混合物を室温に戻し、40℃で6時間、加熱した。完了後、この溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。この粗製物に新しく乾燥したDCMを加え、第2のアミド誘導体(1当量)を加えた。この混合物を一晩、撹拌し、反応物をTLC又は¹H NMRによってモニタリングした。

溶媒を除去し、粗製物をSCC、DCM/MeOHを使用して精製すると、純粋な生成物が得られた。フラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が得られた。

典型的な手順6:BBr₃を使用する脱保護[Bioorg. Med. Chem. 2016、2318頁]
磁気撹拌子を装備した乾燥フラスコにおいて、ウレア誘導体(1当量)をDCM(2mL/0.1mmol)に溶解した。この溶液を-78℃に冷却し、BBr₃(DCM中の1M、4.0当量)を滴下して加えた。この混合物を、出発原料が完全に消費するまで、室温にゆっくりと戻しながら、激しい撹拌下に置いた。この反応をTLCによってモニタリングした。

氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が得られた。

典型的な手順7:カルボキシル誘導体からのアシルアジド形成
磁気撹拌子を装備した乾燥フラスコにおいて、カルボキシル誘導体(1当量)を乾燥トルエン(2mL/100mg)に溶解し、NEt₃(1.05当量)を室温で加えた。15分後、DPPA(1.05当量)をゆっくりと加えた。この混合物を出発原料が完全に消費するまで撹拌し、TLCによってモニタリングした。

水を加え、この溶液をEtOAcにより2回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO₄によって乾燥して、真空下で濃縮した。粗製物質を精製することなく使用したか、又はSCC、シクロヘキサン/EtOAcを使用して精製すると、純粋な生成物が得られた。

典型的な手順8:Curtius転位によるアシルアジド誘導体からのウレア形成
磁気撹拌子を装備した乾燥フラスコにおいて、アシルアジド誘導体(1当量)を乾燥トルエン(2mL/100mg)に溶解し、一晩、加熱還流した。この混合物を室温に戻し、2,5-ジメチルアニリン(1当量)を加えた。この混合物を室温で、一晩、撹拌した。沈殿物をろ過し、トルエンによって洗浄すると、所望の化合物が得られるか、又は水を加え、この混合物をEtOAcによって2回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO₄によって乾燥して、真空下で濃縮した。粗製物質を精製することなく使用したか、又はSCC、DCM/MeOHを使用して精製し、純粋な生成物を得た。

典型的な手順9:ピペリジンのウルマン反応[G. Tangら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、20、6020～6023頁]
オーブン乾燥シュレンク管中、アルゴン下、乾燥DMSO中のヨウ素誘導体(1当量)、ピペリジン誘導体(1.2当量)、K₂CO₃(2.0当量)、CuI(10%mol)及びL-プロリン(20%mol)を加えた。この混合物を90℃で一晩、加熱し、ヨウ素誘導体が完全に消費すると、TCLによって追跡した。この溶液を室温に戻し、水とEtOAcとの間に分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO₄によって乾燥して、真空下で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(すべての場合において、100%シクロヘキサンから80/20シクロヘキサン/EtOAcまで)を使用して粗製物を精製した。

典型的な手順10:HCl溶液を使用するBOC脱保護
アルゴン下、オーブン乾燥フラスコ中、ジオキサン(4M、100mgのカルバメートあたり2mL)中のHCl溶液中のカルバメート誘導体を加えた。この混合物を出発原料が完全に消費するまで、室温で2時間、撹拌した。この溶媒を蒸発させると、定量的収率で、所望の生成物の対応するクロロ化された塩が得られた。

典型的な手順11:Suzuki反応
アルゴン下、オーブン乾燥フラスコ中、臭化物誘導体(1当量)、アリールボロン酸(1.2当量)、Na₂CO₃の2M水溶液(1.2当量)、及び触媒量のトルエン:MeOH/9:1中のPd(PPh₃)₄(5%mol)(臭化物誘導体300mgあたり6.5mL)を加えた。この反応混合物を、還流して一晩、撹拌した。この溶液を室温に戻し、水により希釈し、EtOAcにより3回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO₄によって乾燥して、真空下で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー、シクロヘキサン/EtOAcを使用して粗製物を精製すると、純粋な生成物が得られた。

典型的な手順12:4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-オン誘導体の還元アミノ化[ACS Chem. Neurosci.、2017、8、486～500頁から適応]

メタノール(150mL)を充填した500mLの丸底フラスコに、ケトン出発原料(28.05mmol、1当量)及び酢酸アンモニウム(12.97g、168.3mmol、6当量)を加えた。この反応混合物を室温において30分間、撹拌した後に、氷浴を用いて温度を0℃まで低下させた。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.64g、42.07mmol、1.5当量)を小分けにして加えた。添加後、氷バッチを取り除き、反応物を室温で一晩、撹拌した。TLCモニタリングにより、出発原料が完全に消費されたことが示され、続いて、HCl 1M(200mL)を添加することによって、0℃でこの反応をクエンチした。15分の撹拌後、この反応混合物を回転溶媒蒸発によって濃縮し、大部分のメタノールを除去し、次に、ジエチルエーテル(2×100mL)により抽出した。水性層を単離し、pH≧10になるまで、濃NaOHを添加することによって塩基性にし、次に、飽和するまで塩化ナトリウムを加え、次いで、DCM(3×100mL)により抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して回転溶媒蒸発によって蒸発乾固させて、残留物を高真空下で乾燥すると、粗生成物が得られた(平均で80～85%収率)。粗生成物は、通常、更に精製することなく使用するほど十分に純粋であったが、必要な場合、グラジエント溶出(100:0～90:10DCM/MeOH)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行うことができる。

典型的な手順13 - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン中間体を使用したウレア合成

工程1
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン - 不活性雰囲気下、NEt₃(0.282g、2.79mmol、3当量)を含む無水ジクロロメタン溶液に、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン(0.5g、2.79mmol、1当量)を加え、この混合物を氷浴で0～5℃まで冷却した。トリホスゲン(0.414g、1.395mmol、0.5当量)を加え、この混合物を室温まで戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると(約5時間)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、Et₂O(3×30mL)を用いてろ過し、有機層を真空で濃縮すると、更に精製することなく次の工程に直接使用するのに十分な純度で、純粋なイソシアネート生成物(425mg、74%)が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.08 (dd, J = 3 Hz, CH_Ar×2), 6.82 (dd, J = 3 Hz, CH_Ar×2), 3.77 (s, O-CH₃), 3.53 (m, CH), 2.62 (m, CH₂), 1.76 (m, CH₂), 1.29 (dd, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程2

オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコ中、無水ジクロロメタン(6mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(1当量)及び対応するアニリン誘導体(1当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、TLCによってモニタリングし、アニリン誘導体が完全に消費されると停止した。処理は各化合物に特有である:各アナログのプロトコルを参照されたい。

典型的な手順14 - イソシアナトベンゼン誘導体を使用するウレア合成

オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコ中、無水ジクロロメタン(6mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン(1当量)及び対応するイソシアナトベンゼン誘導体(1当量)を加えた。この反応混合物を室温において一晩、撹拌し、TLCによりモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると停止した。処理は各化合物に特有である:各アナログのプロトコルを参照されたい。

典型的な手順15 -エステル基のけん化

アセチル保護化合物(1.0当量)のTHF(3mL/0.1mmol)溶液に、室温で、H₂O(1.5mL/0.1mmol)中のLiOH(4.0当量)を加えた。反応物を室温で撹拌した(TLCによってモニタリングした)。次に、この反応混合物をH₂Oによってクエンチし、二相反応混合物をEtOAcにより3回、抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをSCCによって精製した、及び/又は粗製物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLC/分取TLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が得られた。

典型的な手順16 -ベンジル保護基の脱保護

ベンジル保護した化合物(1.0当量)のMeOH(10mL/0.2mmol)溶液に、アルゴン下、10%Pd/Cを加えた(アルキン基質の質量の1/4)。フラスコを排気し、バルーンによって水素ガスを充填した。この混合物を室温で2時間、撹拌した。Pd/Cを真空ろ過によってセライトに通して除去し、セライト層をMeOH(3×10mL)により洗浄した。ろ液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをSCCによって精製した、及び/又は粗製物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLC/分取TLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が得られた。

スキーム1.実施例1～3に関する一般合成スキーム.

(実施例1)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)ウレア
2,5-ジメチルアニリン(1.624mmol、1.0当量、0.2mL)及び一級アミンとして4-(アミノメチル)フェノール(1.624mmol、1.0当量、200mg)を、典型的な手順5Bisに準拠して反応させた。SCC(100%DCMから95/5DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、所望の化合物1、104mg、収率:22.8%が得られた。

粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が得られた。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.29 (s, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.78 - 6.63 (m, 3H), 4.16 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 156.26, 155.28, 138.01, 134.85, 130.24, 129.79, 128.61, 123.45, 122.40, 120.91, 115.05, 42.46, 20.94, 17.46 ppm.
HRMS (M+Na)⁺: - 計算値: 309.0999 - 実測値: 309.1005.

(実施例2)1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)ウレア
(2,5-ジメチルフェニル)メタンアミン(1.624mmol、1.0当量、0.23mL)及び一級アミンとして、4-(アミノメチル)フェノール(1.624mmol、1.0当量、200mg)を、典型的な手順5Bisに準拠して反応させた。SCC(100%DCMから98/2DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、化合物2、75mg、収率:16.2%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.23 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 6.21 (dt, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). ¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 157.97, 156.11, 138.15, 134.45, 132.17, 131.01, 129.82, 128.33, 127.86, 127.11, 114.96, 42.56, 41.04, 30.71, 20.74, 18.09.
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 307.1417 - 実測値: 307.1416.

(実施例3)1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)ウレア
2,5-ジメチルフェニル)メタンアミン(1.458mmol、1.0当量、0.21mL)及び一級アミンとして、4-(2-アミノエチル)フェノール(1.458mmol、1.0当量、200mg)を、典型的な手順5Bisに準拠して反応させた。SCC(100%DCMから98/2DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、化合物3、107mg、収率:24.6%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.16 (s, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 6H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 6.19 (t, 1H), 5.82 (t, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 157.83, 155.55, 138.12, 134.39, 132.18, 129.77, 129.70, 129.45, 127.98, 127.08, 115.05, 41.23, 40.96, 35.29, 20.69, 18.04 ppm.
HRMS (M+H)⁺: 計算値: 299.1754 - 実測値: 299.1756.
スキーム2.実施例4～5に関する一般合成スキーム.

(実施例4)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル)ウレア
工程1
2-(プロパ-2-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(A1) - アルコールとして、プロパ-2-イン-1-オール(0.107mol、1.0当量、6.2mL)を使用して典型的な手順1に準拠した。SCC(100%DCM)により粗製物を精製すると、A1、11.7g、収率:59%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 4.45 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 167.11, 134.36, 132.13, 123.72, 76.74, 71.62, 27.13 ppm.

工程2
2-(3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(A2) - N-フタルイミド誘導体として、2-(プロパ-2-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(A1)(5.40mmol、1.0当量、1.0g)を使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。溶媒を除去して、粗製物を冷EtOAcによりトリチュレーションしてろ過し、乾燥した。得られた粉末を蒸留水中で音波照射し、ろ過して乾燥すると、A2、1.2g、収率:76.3%が得られた。A2は、更に精製することなく、次の工程に使用した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 7.98 - 7.83 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 166.82, 159.52, 134.70, 133.08, 131.49, 123.35, 114.25, 113.51, 82.43, 82.04, 55.21, 27.48 ppm.

工程3
3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-アミン(A3) - N-フタルイミド誘導体として、2-(3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(A2)(3.43mmol、1.0当量、1.0g)とヒドラジン水和物(34.33mmol、10.0当量、1.08mL)を使用して典型的な手順3に準拠した。SCC(100%DCMから98/2DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、A3、0.45g、収率:81%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 7.36 - 7.28 (m, 2H, 1, 3), 6.97 - 6.87 (m, 2H, 4, 6), 3.76 (s, 3H, 8), 3.47 (s, 2H, 11) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 158.96, 132.59, 114.98, 114.19, 90.47, 81.11, 55.16, 31.32 ppm.

工程4
3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-アミン(A4) - アルキン誘導体として3-(4-メトキシフェニル(mmethoxyphenyl))プロパ-2-イン-1-アミン(A3)(1.613mmol、1.0当量、260mg)を使用して典型的な手順4に準拠した。処理により、A4、244mg、収率:91.6%が得られた。粗製物を精製することなく、次の工程に使用した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.60 (dd, 2H), 1.74 (dtd, 2H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 157.90, 134.37, 129.38, 113.93, 55.41, 41.92, 35.81, 32.48 ppm.

工程5
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)プロピル)ウレア(A5) - 2,5-ジメチルアニリン(0.303mmol、1.0当量、37μL)及び一級アミンとして4-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-イン-2-アミン(A4)(0.303mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順5Bisに準拠した。溶媒蒸発、DiPEによるトリチュレーション、ろ過を行い、粗製物をSCC(100%DCM～99/1DCM/MeOH)により精製すると、A5、59mg、収率:62.4%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.07 (q, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.69 (p, 2H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 157.39, 155.36, 138.02, 134.85, 133.51, 129.79, 129.17, 123.52, 122.41, 121.05, 113.72, 54.95, 38.60, 31.72, 31.58, 20.94, 17.45 ppm.

工程6
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル)ウレア(4) - メトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)プロピル)ウレア(A5)(0.08mmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物4が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.10 (s, 1H, OH 19), 7.74 (d, J = 1.8 Hz,1H, CH 8), 7.15 (s, 1H, NH 9), 7.08 - 6.97 (m, 2H, CH 17), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 6.74 (m, 2H, CH 16), 6.71 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H, CH 3), 6.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H, NH 11), 3.22 (td, J = 7.0, 5.8 Hz, 2H, CH₂ 12), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH₂ 14), 2.24 (s, 3H, CH₃ 1), 2.15 (s, 3H, CH₃ 6), 1.77 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H, CH₂ 13) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 156.44 (CO 10), 156.37 (COH 18), 139.06 (C 15), 136.33 (C 5), 133.49 (C 2), 130.73 (CH 4), 130.08 (CH 17), 125.20 (C 7), 123.90 (CH 3), 122.87 (CH 8), 115.97 (CH 16), 40.09 (CH₂ 12), 33.26 (CH₂ 13), 32.93 (CH₂ 14), 21.31 (CH₃ 1), 17.68 (CH₃ 6) ppm.
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 321.15735 - 実測値: 321.1574.
MS (ESI+): m/z (%) 299.1 (100) [M+H⁺].

(実施例5)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタン-2-イル)ウレアの合成
工程1
4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(B1) - アミン誘導体として2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(6.015mmol、1.0当量、0.5g、0.6mL)及び溶媒として蒸留したTHFを使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。溶媒を除去し、NH₄Clの飽和水溶液を加え、Et₂O(3回)により抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶液を真空で濃縮し、粗製物をSCC(PE/EtOAc/NEt₃-2/1/0.01)により精製すると、B1、0.9g、収率:71.9%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 2H,), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 6H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 159.39, 133.00, 115.66, 113.97, 95.65, 79.91, 55.38, 45.82, 32.07 ppm.

工程2
4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルブタン-2-アミン(B2) - N-フタルイミド誘導体として4-(4-メトキシフェニル)2-メチルブタ3-イン-2-アミン(B1)(0.528mmol、1.0当量、100mg)を使用して典型的な手順4に準拠した。粗製物を精製することなく使用した:B2、96mg、収率:94%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.16 (s, 6H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 157.88, 134.97, 129.28, 114.01, 55.43, 49.70, 47.41, 30.54, 30.29 ppm.

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルブタン-2-イル)ウレア(B3) - 2,5-ジメチルアニリン(0.259mmol、1.0当量、32μL)及び一級アミンとして4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルブタン-2-アミン(B2)(0.259mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順5Bisに準拠した。溶媒蒸発、DCMによるトリチュレーション、ろ過により、B3、59mg、収率:67%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.65 (ddd, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.30 (s, 7H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 157.26, 154.47, 138.18, 134.83, 134.36, 129.77, 129.03, 123.05, 122.08, 120.62, 113.69, 54.96, 51.83, 42.30, 29.19, 27.32, 20.98, 17.54 ppm.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタン-2-イル)ウレア(5) - メトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルブタン-2-イル)ウレア(B3)(0.073mmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。

氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物5が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.06 (s, 1H, OH 20), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH 8), 7.15 (s, 1H, NH 9), 7.01 (m, 2H, CH 17), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 7.73 (m, 2H, CH 18), 6.69 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H, CH 3), 5.93 (s, 1H, NH 11), 2.55 (m, 2H, CH₂ 14/15), 2.24 (s, 3H, CH₃ 1), 2.15 (s, 3H, CH₃ 6), 2.00 (m, 2H, CH₂ 14/15), 1.36 (s, 6H, CH₃ 13) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 156.19 (COH 19), 155.55 (CO 10), 139.19 (C 5), 136.28 (C 2), 134.34 (C 16), 130.68 (CH 4), 130.00 (CH₂ 17), 124.80 (C 7), 123.60 (CH 3), 122.52 (CH 8), 115.91 (CH₂ 18), 53.15 (C 12), 43.71 (CH₂ 14), 30.51 (CH₂ 15), 27.92 (CH₃ 13), 21.35 (CH₃ 1), 17.80 (CH₃ 6) ppm.
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 349.18865 - 実測値: 349.1888.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 95%.
MS (ESI+): m/z (%) 327.2 (100) [M+H⁺].
スキーム3.実施例6～8に関する一般合成スキーム.

(実施例6)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)ウレア
工程1
2-(ブタ-3-イン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(C1) - アルコールとして、ブタ-3-イン-2-オール(0.107mol、1.0当量、8.5mL)を使用して典型的な手順1に準拠した。粗製物をSCC(移動相:100%シクロヘキサンからシクロヘキサン:EtOAc9:1まで)によって精製した。フラクションを採集し、溶媒蒸発させると粗製物が得られ、これを、SCC(100%シクロヘキサンから9/1シクロヘキサン:EtOAcまで)により精製すると、C1、13.8g、収率:65.7%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.85 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 5.20 (qd, 1H), 2.34 (d, 1H), 1.70 (d, 3H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 166.99, 134.25, 131.98, 123.56, 81.22, 71.32, 36.98, 20.17 ppm.

工程2
2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(C2) - N-フタルイミド誘導体として2-(ブタ-3-イン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(C1)(1.255mmol、1.0当量、250mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。この溶液を水により希釈し、EtOAcにより2回、抽出し、ブラインにより洗浄して、MgSO₄により乾燥した。有機層をろ過して真空下で濃縮した。粗製物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、C2、350mg、収率:95.7%が得られた。C2は、更に精製することなく、次の工程に使用した。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.86 (dd, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 5.41 (q, 1H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.

工程3
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-アミン(C3) - N-フタルイミド誘導体として、2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(C2)(1.202mmol、1.0当量、350mg)とヒドラジン水和物(12.015mmol、10.0当量、0.38mL)とを使用して典型的な手順3に準拠した。SCC(100%DCMから98/2DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、C3、61mg、収率:31%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.81 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 157.41, 132.64, 115.53, 113.02, 92.47, 81.08, 69.78, 38.62, 24.47 ppm.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)ウレア(6) - 2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(1当量)及び4-(3-アミノブタ-1-イン-1-イル)フェノール(C3)(1当量)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、粗製物をDiPEによりトリチュレーションし、ろ過すると、化合物6が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.78 (s, 1H, OH 20), 7.83 - 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H, CH 8), 7.25 (m, 2H, CH 18), 7.21 (s, 1H, NH 9), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 4), 6.84 - 6.76 (m, 2H, CH 17), 6.77 - 6.68 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H, CH 3), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH 11), 4.88 (dq, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H, CH 12), 2.29 - 2.19 (s, 3H, CH₃ 6), 2.17 (s, 3H, CH₃ 1), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃ 13) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 158.59 (COH 19), 155.24 (CO 10), 138.78 (C 16), 136.40 (C 5), 133.88 (CH 18), 130.76 (CH 4), 124.98 (C 2), 124.00 (CH 3), 122.53 (CH 8), 116.34 (CH 17), 114.69 (C 7), 89.58 (CC 14/15), 82.42 (CC 14/15), 38.70 (CH 12), 23.53 (CH₃ 13), 21.32 (CH₃ 1), 17.65 (CH₃ 6) ppm.
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 331.1417 - 実測値: 331.1415.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 96%.
MS (ESI+): m/z (%) 309.1 (100) [M+H⁺].

(実施例7)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ウレア
工程1:
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレア(D1) - 2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(2.27mmol、1当量、334mg)及び一級アミンとしてプロパ-2-イン-1-アミン(2.27mmol、1.0当量、144μL)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、粗製物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、D1、345mg、収率:75%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.04 (dd, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (t, 1H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 199.31, 155.95, 137.27, 135.27, 131.17, 127.72, 126.97, 80.47, 77.48, 77.16, 76.84, 71.42, 30.24, 21.06, 17.55 ppm.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ウレア(7) - アルキン誘導体として1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレア(D1)(0.494mmol、1.0当量、100mg)及びヨウ素誘導体として4-ヨードフェノール(0.494mmol、1.0当量、109mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。この溶液を水により希釈し、EtOAcにより2回、抽出し、ブラインにより洗浄して、MgSO₄により乾燥した。有機層をろ過して真空下で濃縮した。SCC(100%DCMから98/2DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、化合物7、95mgが得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.71 (s, 1H, OH 19), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 8), 7.28 (s, 1H, NH 9), 7.26 (m, 2H, CH 17), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH 4), 6.86 - 6.75 (m, 2H, CH 16), 6.78 - 6.68 (m, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 6.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH 11), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CH₂ 12), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1), 2.18 (s, 3H, CH₃ 6) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 158.58 (COH 18), 155.88 (CO 10), 138.72 (C 15), 136.42 (C 5), 133.91 (CH 17), 130.79 (CH 4), 125.35 (C 2), 124.21 (CH 3), 122.89 (CH 8), 116.35 (CH 16), 114.77 (C 7), 85.60 (CC 13/14), 83.00 (CC 13/14), 30.71 (CH₂ 12), 21.30 (CH₃ 1), 17.65 (CH₃ 6) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 95%.
MS (ESI+): m/z (%) 295.3 (100) [M+H⁺].

(実施例8)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ウレア
工程1
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ウレア(E1) - 2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(1.205mmol、1.0当量、178mg)及び一級アミンとして2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(1.203mmol、1.0当量、119μL)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、粗製物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、E1、208mg、収率:75%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.63 (s, 6H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 155.16, 136.92, 136.13, 130.75, 128.00, 126.23, 125.09, 87.51, 70.40, 47.34, 30.10, 21.17, 17.81 ppm.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ウレア(8) - アルキン誘導体として1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ウレア(E1)(0.434mmol、1.0当量、100mg)及びヨウ素誘導体として4-ヨードフェノール(0.434mmol、1.0当量、96mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。この溶液を水により希釈し、EtOAcにより2回、抽出し、ブラインにより洗浄して、MgSO₄により乾燥した。有機層をろ過して真空下で濃縮した。SCC(100%DCMから98/2DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、化合物8、94mg、収率:67%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.65 (s, 1H, OH 20), 7.87 - 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 8), 7.30 - 7.19 (m, 2H, CH 18), 7.16 (s, 1H, NH 9), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CH 4), 6.85 - 6.74 (m, 2H, CH 17), 6.75 - 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 6.28 (s, 1H, NH 11), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1), 2.15 (s, 3H, CH₃ 6), 1.71 (s, 6H, CH₃ 13) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 158.42 (COH 19), 155.01 (CO 10), 139.01 (C 16), 136.38 (C 5), 133.89 (CH 18), 130.72 (CH 4), 124.61 (C 2), 123.73 (CH 3), 122.31 (CH 8), 116.29 (CH 17), 115.12 (C 7), 92.89 (CC 14/15), 81.42 (CC 14/15), 48.52 (C 12), 30.19 (CH₃ 13), 21.35 (CH₃ 1), 17.72 (CH₃ 6) ppm.
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 348.16825 - 実測値: 348.1683.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 99%.
MS (ESI+): m/z (%) 323.0 (100) [M+H⁺].

(実施例9)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ウレア

工程1
メチル1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(F1) - オーブン乾燥丸底フラスコ中、アルゴン下、1,4-ジオキサン(4mL)中のメチル1H-インドール-3-カルボキシレート(1.71mmol、1.0当量、300mg)、4-ヨードアニソール(2.23mmol、1.3当量、521mg)、CuI(10%mol、33mg)、K₃PO₄(3.423mmol、2.0当量、693mg)及びtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(10%mol、20μL)を加えた。この混合物を、還流して一晩、撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に戻した。水(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)により抽出した。有機層を真空下、セライトによりろ過して濃縮した。得られた残留物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、F1、410mg、収率:85%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, MeOD, 20℃), δ = 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (ddt, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, MeOD, 20℃), δ = 167.27, 160.91, 138.62, 135.91, 132.52, 127.99, 127.47, 124.45, 123.34, 122.42, 116.08, 112.03, 109.18, 56.12, 51.56 ppm.

工程2
1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-カルボン酸(F2) - THF(1mL)及びMeOH(0.5mL)中のメチル1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-カルボキシレート F1(0.35mmol、1.0当量、100mg)の溶液に、室温で1N NaOH水溶液(0.9mmol、2.5当量、0.9mL)を加えた。得られた溶液を一晩、50℃まで撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に戻し、1N水性HClを使用して酸性にした。水性層をEtOAc(3×3mL)により抽出し、合わせた有機層を無水MgSO₄で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると、F2、95mg、収率:<99%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 169.96, 159.45, 137.55, 135.82, 131.40, 127.05, 126.54, 123.61, 122.79, 122.05, 115.12, 111.21, 107.98, 55.81 ppm.

工程3
1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-カルボニルアジド(F3) - アルゴン下、オーブン乾燥フラスコ中、室温で、乾燥トルエン(2mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-カルボン酸F2(0.37mmol、1.0当量、100mg)を加えた。トリエチルアミン(0.39mmol、1.05当量、55μL)を加え、この溶液を15分間、撹拌し、DPPA(0.39mmol、1.05当量、84μL)も加えた。室温において5時間、撹拌した後、溶媒を除去し、この混合物をシリカのカラムクロマトグラフィー上で精製すると、F3、95mg、収率:87%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 8.31 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 168.29, 159.59, 137.80, 135.75, 131.00, 126.60, 126.51, 124.06, 123.26, 122.01, 115.13, 111.34, 110.21, 55.81 ppm.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ウレア(F5) - アルゴン下、オーブン乾燥フラスコ中、トルエン(2mL)に溶解した単離した1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-カルボニルアジド(F3)(0.36mmol、1.0当量、95mg)を加え、一晩、加熱して還流すると、Curtius転位F4によってイソシアネート化合物が形成した(単離せず)。この混合物を室温に戻し、2,5-ジメチルアニリン(0.36mmol、1.0当量、44μL)を加え、一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、白色粉末を冷トルエンで洗浄し、F5、85mg、収率:61%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.30 - 7.07 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (d, 6H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 157.42, 152.64, 137.49, 135.06, 133.09, 132.21, 129.94, 125.04, 123.63, 122.88, 122.75, 121.74, 120.91, 119.23, 117.58, 117.21, 116.31, 114.95, 110.16, 55.41, 20.94, 17.49 ppm.

工程5
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ウレア(9) - 乾燥DCM(2mL)中の1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ウレア(F5)(65μmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物9が得られた。

¹H NMR (500 MHz, アセトン, 20℃), δ = 8.60 (s, 1H, OH 24), 8.55 (s, 1H, NH 9), 7.93 - 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H, CH 8), 7.84 (s, 1H, NH 11), 7.78 - 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH 15), 7.65 (s, 1H, CH 13), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH 18), 7.44 - 7.38 (m, 2H, CH 21), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H, CH 17), 7.10 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H, CH 16), 7.09 - 7.02 (m, 2H, CH 22), 7.04 (d, J = 7.6 Hz 1H, CH 4), 6.77 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz 1H, CH 3), 2.30 (s, 3H, CH₃ 1), 2.25 (s, 3H, CH₃ 6) ppm.
¹³C NMR (126 MHz, アセトン, 20℃), δ = 209.16 (CO 10), 156.31 (COH 23), 136.00 (C 2), 134.54 (C 19), 131.87 (C 20), 129.88 (CH 4), 125.67 (CH 21), 123.56 (C 5), 123.13 (CH 3), 122.34 (CH 17), 121.64 (CH 8), 119.13 (CH 16), 117.67 (CH 15), 116.24 (CH 22), 110.04 (CH 18), 20.43 (CH₃ 1), 16.91 (CH₃ 6) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 371.8 (100) [M+H⁺].

(実施例10)N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド

N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド(10) - 乾燥DCM(3mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.281mmol、1当量、41mg)及び4-(ピペラジン-1-イル)フェノール(0.281mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。沈殿物をろ過して、冷DCMにより洗浄すると、化合物10、69mgが得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物10が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 7.93 (s, 1H, OH 17), 7.35 (s, 1H, NH 9), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CH 8), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 4), 6.94 - 6.83 (m, 2H, CH 15), 6.87 - 6.77 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H, CH 3), 6.81 - 6.70 (m, 2H, CH 14), 3.70 - 3.61 (m, 4H, CH₂ 12), 3.09 - 2.98 (m, 4H, CH₂ 11), 2.28 - 2.21 (m, 3H, CH₃ 1), 2.20 (s, 3H, CH₃ 6) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 156.34 (CO 10), 152.59 (COH 16), 145.94 (C 13), 138.80 (C 5), 136.04 (C 2), 130.76 (CH 4), 129.35 (C 7), 126.08 (CH 8), 125.63 (CH 3), 119.71 (CH 15), 116.44 (CH 14), 51.83 (CH₂ 12), 45.29 (CH₂ 11), 21.04 (CH₃ 1), 17.81 (CH₃ 6) ppm.
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 348.16825 - 実測値: 348.1683.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 326.1 (32) [M+H⁺].

(実施例11)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレア
工程1
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレア(G1) - 乾燥DCM(6mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(1mmol、1.0当量、148mg)及び4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(1mmol、1.0当量、200mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、残留物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、G1、357mg、収率103%が得られ、これを、更に精製することなく次の工程に直接使用した。

MS(ESI+):m/z(%)347.0(100)[M+H⁺]。

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレア(11) - 乾燥DCM(2mL)中の1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレアG1(72μmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物11が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.51 (s, 1H, OH 22), 8.42 (s, 1H, NH 11), 7.82 - 7.75 (m, 1H, CH 7), 7.66 - 7.59 (m, 2H, CH₂ 13), 7.57 - 7.51 (m, 2H, CH₂ 14), 7.49 (s, 1H, NH 9), 7.24 (t, 1H, dd, 1H, CH 18), 7.09 (d dd, 1H, CH 19), 7.09 (t, 1H, CH 21), 7.04 (d, 1H, CH 3), 6.79 (m, 1H, CH 4), 6.79 (dd, 1H, CH 17), 2.29 (s, 3H, CH₃ 6), 2.23 (s, 3H, CH₃ 1) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 158.77 (CO 10), 153.55 (COH 20), 143.05 (C 16), 140.65 (C 15), 138.27 (C 2), 136.49 (C 5), 135.42 (C 12), 130.88 (CH 3), 130.66 (CH 18), 127.92 (CH₂ 14), 125.89 (C 8), 124.67 (CH 4/17), 123.27 (CH 7), 119.50 (CH₂ 13), 118.50 (CH 19/21), 114.64 (CH 19/21), 114.13 (CH 4/17), 21.30 (CH₃ 6), 17.69 (CH₃ 1) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 333.0 (100) [M+H⁺].

(実施例12)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレア
工程1
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレア(H1) - 乾燥DCM(6mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(1mmol、1.0当量、148mg)及び4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(1mmol、1.0当量、200mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、残留物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、H1、304mg、収率:87%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 6H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 158.43, 152.60, 138.75, 137.16, 135.07, 133.20, 132.32, 129.98, 127.14, 126.47, 124.37, 123.33, 121.61, 118.36, 114.31, 55.13, 20.92, 17.45 ppm.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレア(12) - 乾燥DCM(2mL)中の1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ウレアH1(72μmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物12が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.50 (s, 1H, OH 20), 8.39 (s, 1H, NH 9), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H, CH 7), 7.65 - 7.55 (m, 2H, CH 17), 7.50 (m, 2H, CH 18), 7.49 (s, 1H, NH 11), 7.46 (m, 2H, CH 14), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 3), 6.96 - 6.85 (m, 2H, CH 13), 6.83 - 6.74 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H, CH 4), 2.29 (s, 3H, CH₃ 6), 2.23 (s, 3H, CH₃ 1) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 157.59 (CO 10), 139.85 (COH 19), 138.38 (C 8), 136.47 (C 5), 135.53 (C 16), 132.99 (C 12), 130.86 (CH 3), 128.32 (CH 14), 127.35 (CH 18), 125.78 (C 2), 124.56 (CH 4), 123.19 (CH 7), 119.59 (CH 17), 116.52 (CH 13), 103.18 (C 15), 21.31 (CH₃ 6), 17.73 (CH₃ 1) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 97.5%.
MS (ESI+): m/z (%) 333.0 (100) [M+H⁺].

(実施例13)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ウレア
工程1
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ウレア(I1) - 乾燥DCM(6mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(1mmol、1.0当量、148mg)及び4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(1mmol、1.0当量、200mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、残留物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、I1、276mg、収率:79%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 2+1H), 6.77 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 158.91, 152.68, 140.49, 140.41, 137.14, 135.06, 132.67, 129.96, 129.30, 127.67, 124.34, 123.32, 121.60, 119.68, 116.40, 115.77, 114.34, 55.16, 20.90, 17.44 ppm.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ウレア(13) - 乾燥DCM(2mL)中の1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ウレアI1(72μmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物13が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.48 (s, 1H, OH 22), 8.47 (s, 1H, NH 9), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H, CH 17), 7.83 - 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H, CH 8), 7.54 - 7.46 (m, 2H, CH 19), 7.49 (s, 1H, NH 11), 7.44 (ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz, 1H, CH 13), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H, CH 14), 7.20 (ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz, 1H, CH 15), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 4), 6.98 - 6.87 (m, 2H, CH 20), 6.84 - 6.74 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H, CH 3), 2.29 (s, 3H, CH₃ 1), 2.23 (s, 3H, CH₃ 6) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 158.08 (CO 10), 153.65 (COH 21), 142.46 (C 12), 141.60 (C 12), 138.31 (C 5), 136.50 (C 2), 133.26 (C 18), 130.87 (CH 4), 129.95 (CH 14), 128.81 (CH 19), 125.80 (C 7), 124.62 (CH 3), 123.23 (CH 8), 120.88 (CH 15), 117.40 (CH 13), 117.26 (CH 17), 116.53 (CH 20), 21.30 (CH₃ 1), 17.69 (CH₃ 6) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 333.0 (100) [M+H⁺].

(実施例14)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)ウレア

工程1
4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサノン(J1) - アルゴン下、オーブン乾燥フラスコ中、乾燥アセトン(13mL)中の4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(5.26mmol、1.0当量、1g)をCS₂CO₃(7.88mmol、1.5当量、2.57g)と共に加えた。ヨードメタン(過剰、15.0当量)を滴下して加え、この混合物を1時間、還流した。完了後、TLCを使用してモニタリングし、溶媒を除去して、水を加え(25mL)、水性相をDCM(3×25ml)により抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄によって乾燥し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させた。クロマトグラフィーを使用して固体残留物を精製すると、J1、0.95g、収率:88%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, MeOD, 20℃), δ = 7.19 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (tt, 1H), 2.61 (td, 2H), 2.39 (ddt, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.49 (m, 1H) ppm.

工程2
4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-アミン(J2) - 4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサノンJ1(1.22mmol、1.0当量、250mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。36時間の反応後、処理により、J2、210mg、収率:83.6%が得られた。アミン誘導体を精製することなく使用した。

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル)ウレア(J3) - 乾燥DCM(5mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.925mmol、1.0当量、136mg)及び4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-アミンJ2(1mmol、1.0当量、200mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、残留物を冷DCMによりトリチュレーションして洗浄すると、J3、151mg、収率:66%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 2.44 (dt, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (dd, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.50 (qd, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 2H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 157.46, 154.64, 138.80, 138.13, 134.87, 129.82, 127.54, 123.10, 122.20, 120.60, 113.67, 54.97, 48.08, 42.03, 33.49, 33.06, 21.01, 17.49 ppm.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)ウレア(14) - 乾燥DCM(2mL)中の1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル)ウレアJ3(71μmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物14が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.10 (s, 1H, OH 20), 7.68 (d, 1H, J ≦ 2 Hz, CH 7), 7.43 (s, 1H, NH 9), 7.02 (m, 2H, CH 17), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz, CH 3), 6.66 (m, 2H, CH 18), 6.66 (dd, 1H, J = 8.3, ≦ 2 Hz, CH 4), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH 11), 3.45 (tdt, J (近似値) = 12.0 (eq-eq), 7.6 (NH), 3.5 (eq-ax) Hz, 1H, CH 12), 2.38 (tt, J (近似値) = 12.0 (eq-eq), 3.5 (eq-ax) Hz, 1H, CH 15), 2.20 (s, 3H, CH₃ 6), 2.11 (s, 3H, CH₃ 1), 1.98 (dq, J (近似値) = 12.0 (gem), 3.5 (ax-eq / ax-ax), 2H, CH_ax 13), 1.77 (dq, J (近似値) = 12.0 (gem), 3.5 (ax-eq / ax-ax), 2H, CH_ax 14), 1.47 (tdd, J (近似値) = 12.0 (eq-eq), 12.0 (gem), 3.5 (eq-ax) Hz, 2H, CH_eq 14), 1.25 (tdd, J (近似値) = 12.0 (eq-eq), 12.0 (gem), 3.5 (eq-ax) Hz, 2H, CH_eq 13) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 155.39 (CO 10), 154.68 (COH 20), 138.12 (CH 2), 137.04 (CH 16), 134.88 (CH 5), 129.83 (CH 3), 127.43 (CH 17), 123.19 (CH 8), 122.26 (CH 4), 120.69 (CH 7), 114.99 (CH 18), 48.15 (CH 12), 42.06 (CH 15), 33.54 (CH 13), 33.15 (CH 14), 21.01 (CH₃ 6), 17.48 (CH₃ 1) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 338.9 (100) [M+H⁺].

(実施例15)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア
工程1
tert-ブチル(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(K1) - ヨウ素誘導体として1-ヨード-3-メトキシベンゼン(1.068mmol、1.0当量、250mg)及びピペリジン誘導体としてピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(1.282mmol、1.2当量、257mg)を使用して典型的な手順9に準拠した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサンから80/20シクロヘキサン/EtOAcまで)を使用して粗製物を精製すると、K1、194mg、収率:49%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, MeOD, 20℃), δ = 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (dt, 1H), 2.75 (ddd, 1H), 2.59 (dd,1H), 1.90 (dt, 1H), 1.80 (dp, 1H), 1.67 (dtt, 1H), 1.45 (s, 9+1H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, MeOD, 20℃), δ = 162.07, 157.80, 154.32, 130.84, 130.70, 110.75, 105.97, 104.30, 80.11, 56.59, 55.55, 51.03, 49.64, 49.43, 49.21, 49.00, 48.79, 48.57, 48.36, 31.44, 28.78, 24.71 ppm.

工程2
1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-アミン二塩酸塩(K2) - tert-ブチル(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)カルバメートK1(0.163mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順10に準拠した。溶媒を蒸発させると、定量的収率でK2が得られる。

¹H NMR (400 MHz, MeOD, 20℃), δ = 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 3.88 (tt, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (td, 3H), 2.20 (m, 3H), 1.87 (m, 1H) ppm.

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア(K3) - 乾燥DCM(2mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.143mmol、1.0当量、21mg)及び1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-アミン二塩酸塩K2(0.143mmol、1.0当量、40mg)、次いでトリエチルアミン(0.287mmol、2.0当量、40μL)を使用して典型的な手順5に準拠した。この混合物を室温で一晩、撹拌した。沈殿物をろ過して、冷DCMにより洗浄すると、K3、42mg、収率:83%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.54 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.34 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3+1H), 3.49 (dd, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.38 (m, 1H), 1.15 (t, 2H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 160.24, 154.76, 152.45, 138.01, 134.90, 129.84, 123.16, 122.31, 120.66, 108.62, 103.88, 101.92, 54.39, 48.87, 45.65, 45.09, 29.95, 28.03, 22.66, 21.02, 17.55 ppm.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア(15) - 乾燥DCM(2mL)中の1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレアK3(71μmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物15が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.08 (s, 1H, OH 24), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH 8), 7.28 (s, 1H, NH 9), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH 4), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH 20), 6.75 - 6.66 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H, CH 3), 6.44 - 6.39 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.8 Hz, 1H, CH 21), 6.42 (t, J = 0.8 Hz, 1H, CH 23), 6.28 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.8 Hz, 1H, CH 19), 6.20 (d, 1H, NH 11), 3.94 (m, 1H, CH 12), 3.57 - 3.46 (m, 1H, CHピペリジン), 3.28 - 3.14 (m, 1H, CHピペリジン), 2.99 (m, 1H, CHピペリジン), 2.91 - 2.82 (m, 2H, CHピペリジン), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1/6), 2.14 (s, 3H, CH₃ 1/6), 1.91 - 1.46 (m, 3H, CHピペリジン) ppm.
¹³C NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 159.12 (COH 22), 155.70 (C 18), 154.20 (CO 10), 139.07 (C 7), 136.34 (C 2), 130.73 (CH 4), 130.48 (CH 20), 124.69 (C 5), 123.72 (CH 3), 122.41 (CH 8), 108.77 (CH 21), 107.21 (CH 19), 104.44 (CH 23), 56.26 (CH₂ピペリジン), 50.22 (CH₂ピペリジン), 46.70 (CH 12), 30.92 (CH₂ピペリジン), 23.77 (CH₂ピペリジン), 21.36 (CH₃ 1), 17.70 (CH₃ 6) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 340.0 (100) [M+H⁺].
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 362.1839 - 実測値: 362.1840.

(実施例16)3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレア(B3-1)

工程1
4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-メチルブタン-2-アミン(L1) - メタノール(30mL)を充填した100mLの丸底フラスコに、4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-2-オン(500mg、1.966mmol、1当量)及び水性メチルアミン(水中の40質量%、680μL、7.864mmol、4当量)を加えた。室温で30分間、撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(148.2mg、2.359mmol、1.2当量)を加え、撹拌を18時間、継続した。飽和NaHCO₃(20mL)を添加することによって、この反応をクエンチし、この反応混合物をDCM(3×20mL)により抽出した。有機相を無水MgSO₄で脱水してろ過し、回転溶媒蒸発によって蒸発乾固した。残留物をEtOAcに再溶解し、0.1M HCl溶液(3×10mL)により抽出した。次に、単離した酸性の水性相をpH約10になるまで1M NaOHを添加することによって塩基性にし、次に、EtOAc(3×10mL)により抽出した。有機相を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して回転溶媒蒸発によって蒸発乾固し、高真空下で乾燥すると、更に精製することなく次の工程に使用するのに十分な純度を有する178mgの粗生成物L1が得られた。収率34%。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 7.52 - 7.26 (m, 6H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.64 - 2.46 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.78 - 1.43 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.

工程2
1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-メチルウレア(L2) - 無水DCM(6mL)を充填して、コンデンサを装備した10mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-メチルブタン-2-アミンL1(178mg、0.661mmol、1当量)及びトリエチルアミン(101.3μL、0.727mmol、1.1当量)を加えた。室温で20分間、撹拌した後、4-ニトロフェニル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート(208mg、0.727mmol、1.1当量)を加え、この反応物を35℃まで加熱し、72時間、撹拌した。反応混合物を0.1M NaOH(2×10mL)により洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して、回転溶媒蒸発によって蒸発乾固し、次に、濃縮乾固し、残留物を高真空下で乾燥すると、220mgの粗製物が得られた。固体のロード及びイソクラティック溶出(80:20PE/アセトン)によるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25gのシリカ)によって精製すると、純粋な所望の生成物L2、145mg、収率:46%、R_f(PE/アセトン80:20):0.265が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 7.51 - 7.24 (m, 6H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 6H), 1.92 - 1.58 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃) δ = 157.90, 156.76, 139.12, 138.54, 135.93, 135.30, 130.61, 130.08 (2C), 129.19 (2C), 128.76, 128.65, 128.46, 128.29 (2C), 125.60, 125.19, 115.46 (2C), 70.31, 50.01, 37.16, 32.76, 30.60, 27.64, 21.16, 18.65, 17.82 ppm.

工程3
3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレア(16) - MeOH(5mL)を充填した10mLの丸底フラスコに、1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-メチルウレアL2(145mg、0.303mmol、1当量)及び木炭担持パラジウム10質量%(22mg、15質量%)を加えた。次に、この反応混合物をH₂雰囲気下に置き、撹拌して、TLCによりモニタリングした。3時間後、TLCにより、完全な脱保護が示され、この反応混合物をセライトパッド上でろ過して、Pd/Cを除去し、メタノール(10mL)によりすすぐと、122mgの粗生成物が得られた。固体のロード及びイソクラティック溶出(85:15PE/アセトン)によるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12gのシリカ)によって精製すると、純粋な所望の化合物16、98mg、収率:99%、R_f(PE/アセトン70:30):0.67が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 8.09 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 6H), 1.92 - 1.59 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃) δ = 156.78, 156.35, 139.18, 136.02, 133.77, 130.65, 130.07 (3C), 128.66, 125.53, 125.17, 115.95 (2C), 50.15, 37.38, 32.85, 27.69, 21.12, 18.65, 17.76 ppm.

(実施例17)2-(2,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド

工程1
2-(2,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(M1) - 乾燥DCM(12mL)を充填した25mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、2-(2,5-ジメチルフェニル)酢酸(80mg、0.487mmol、1当量)、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(115μL、0.731mmol、1.5当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(112mg、0.731mmol、1.5当量)及びDIPEA(127μL、0.731mmol、1.5当量)を加えた。室温で30分間、撹拌した後、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン(105mg、0.585mmol、1.2当量)を加え、撹拌を18時間、継続した。反応混合物を回転溶媒蒸発によって蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル(15mL)に溶解し、フリット漏斗(por.4)上でろ過した。ろ液を0.1Mのクエン酸(15mL)、0.1M水酸化ナトリウム及び水(15mL)により洗浄し、有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して回転溶媒蒸発によって蒸発乾固させて、残留物を高真空下で乾燥すると、185mgの粗製物が得られた。固体のロード及びグラジエント溶出(95:5～85:25PE/EtOAc)によるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12gのシリカ、比1:65)によって精製すると、純粋な所望の生成物M1、124mg、収率:78%、R_f(PE/EtOAc80:20):0.23が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 7.10-7.00 (m, 4H), 6.94 (dd, 1H), 6.81 (dt, 2H), 3.92 (七重線, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (m, 2H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃) δ = 170.13, 163.08, 162.43, 160.41, 158.83, 135.77, 134.93, 134.53, 131.68, 130.78, 130.06, 128.13, 114.50, 55.38, 45.32, 41.82, 39.66, 32.24, 21.28, 20.96, 19.38 ppm.

工程2
2-(2,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド(17) - 2-(2,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)アセトアミドM1(0.384mmol、1.0当量、124mg)を典型的な手順6に準拠して反応させた。液体堆積(liquid deposition)及びグラジエント溶出(100:0から92:8までのDCM/MeOH)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4gのシリカ)によって粗製残留物(169mg)を精製すると、純粋な所望の化合物17、61mg、収率:51%、R_f(DCM/MeOH96:4):0.27が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 8.18 (s, 1H), 7.10 - 6.89 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.61 - 2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃) δ = 170.13, 158.83, 135.77, 134.93, 134.53, 131.68, 130.78, 130.06, 128.13, 114.50, 55.38, 45.32, 41.82, 39.66, 32.24, 21.28, 20.96, 19.38 ppm.

(実施例18)2,5-ジメチルフェニル(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート

工程1
4-ニトロフェニル(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(N1) - 250mLの丸底フラスコ中、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン(2.568g、14.326mmol、1当量)及びDIPEA(4.99mL、28.611mmol、2当量)の無水DCM(60mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴を用いて0℃に維持し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.887g、28.611mmol、2当量)の無水DCM(40mL)溶液を加えた。添加を終了して30分後、氷浴を取り除き、反応物を室温まで温め、18時間、撹拌した。TLCモニタリングにより、アミンの完全な消費が示され、この反応混合物を500mLの分液漏斗に移送し、飽和NaHCO₃(120mL)及びブライン(2×100mL)により洗浄した。有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して回転溶媒蒸発によって蒸発乾固させて、残留物を高真空下で乾燥すると、5.13gの粗製物が黄色油状物として得られ、これを静置すると固化した。液体堆積及びグラジエント溶出(50:50から0:100までのPE/DCM)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗製残留物を精製すると、純粋な所望の生成物N1、2.237g、収率:55%、R_f(PE/DCM25:75):0.43が得られた。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃): δ = 8.30 - 8.18 (dt, 2H), 7.37 - 7.26 (dt, 2H), 7.17 - 7.06 (dt, 2H), 6.89 - 6.78 (dt, 2H), 4.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d₁, 20℃) δ = 158.06, 156.12, 152.52, 144.78, 133.41, 129.33, 125.24, 122.05, 114.06, 77.36, 55.39, 47.64, 38.91, 31.59, 21.22 ppm.

工程2
2,5-ジメチルフェニル(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(N2) - アルゴン下、氷浴を用いて0℃に維持した10mLの丸底フラスコ中の2,5-ジメチルフェノール(37.4mg、0.305mmol、1当量)の無水THF(4mL)溶液に、NaH(0.367mmol、1.2当量、油中60質量%)を加えた。ガスの放出が停止するまで、反応物を0℃で撹拌した。次に、4-ニトロフェニル(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートN1(126mg、0.367mmol、1.2当量)の無水THF(3mL)溶液を加え、この反応混合物は、直ちに、明黄色からオレンジ色に変わった。次に、氷浴を取り除き、TLCによって反応をモニタリングし、これによって、3時間後に完全に変換したことが示された。反応混合物を回転溶媒蒸発によって蒸発乾固し、残留物をDIPE(7mL)に再懸濁して音波照射し、フリット付き漏斗(por.4)上でろ過した。回転溶媒蒸発によりろ液を蒸発乾固させると、115mgの粗生成物N2が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Rf(PE/アセトン70:30):0.48。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.

工程3
2,5-ジメチルフェニル(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(18) - 2,5-ジメチルフェニル(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートN2(115mg、0.334mmol、1.0当量)を典型的な手順6に準拠して反応させて、121mgの粗生成物が黄色油状物として得られた。液体堆積及びグラジエント溶出(100:0から30:70までのPE/アセトン)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4gのFlashPure ID HPシリカカラム)によって粗製残留物を精製すると、純粋な所望の化合物18、32mg、収率:31%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 8.05 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 4H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 - 1.66 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, クロロホルム-d₁, 20℃) δ = 156.36, 156.26, 154.70, 150.86, 137.15, 133.62, 131.22, 130.13, 128.34, 126.60, 123.84, 115.98, 115.89, 47.69, 39.77, 32.34, 21.46, 20.81, 15.85, 1.10 ppm.
HPLCλでの純度 = 210 nm: 96.5%.
MS (ESI+): m/z (%) 314.1 (100) [M+H⁺].

(実施例19)4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル2-(2,5-ジメチルフェニル)アセテート

工程1
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル2-(2,5-ジメチルフェニル)アセテート(O1) - 25mLの丸底フラスコ中、アルゴン下、2-(2,5-ジメチルフェニル)酢酸(80mg、0.487mmol、1当量)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(110.6mg、0.536mmol、1.1当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(9mg、0.073mmol、0.15当量)の無水DCM(8mL)溶液に、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-オール(96.6mg、0.536mmol、1.1当量)を加えた。反応物を室温で撹拌し、TLCモニタリングより、4.5時間後に反応が完了したことが示された。完了後、N,N'-ジシクロヘキシルウレアをフリット付き漏斗(por.4)でろ別し、ろ液を水(15mL)、0.1Mのクエン酸(15mL)、0.1M NaOH(15mL)及び水(15mL)により洗浄した。有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して回転溶媒蒸発によって蒸発乾固させて、残留物を高真空下で乾燥すると、206mgの粗製物が得られた。液体堆積及びグラジエント溶出(100:0から96:4までのPE/EtOAc)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10.3gのシリカ、比1:50)によって精製すると、純粋な所望の生成物O1、147mg、収率:97%、R_f(PE/EtOAc95:5):0.39が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 6.91 - 6.71 (m, 5H), 6.66 - 6.54 (m, 2H), 4.70 - 4.53 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.39 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 5H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃) δ = 171.39, 158.91, 135.94, 134.48, 134.35, 134.27, 131.79, 130.87, 130.05, 128.54, 114.55, 71.00, 55.39, 39.91, 38.69, 31.27, 20.90, 20.23, 19.23 ppm.

工程2
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル2-(2,5-ジメチルフェニル)アセテート(19) - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル2-(2,5-ジメチルフェニル)アセテートO1(147mg、0.450mmol、1.0当量)を典型的な手順6に準拠して反応させて、174mgの粗生成物が得られた。液体堆積及びグラジエント溶出(100:0から20:80までのPE/DCM)によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4gのFlashPure ID HPシリカカラム)によって粗製残留物を精製すると、純粋な所望の化合物19、23mg、収率:16%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 7.35 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 6.96 (m, 5H), 4.26 - 4.07 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.94 - 2.66 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (q, J = 0.7 Hz, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃) δ = 170.62, 150.27, 139.47, 136.12, 134.63, 133.57, 131.91, 130.99, 130.17, 128.84, 122.45, 52.19, 43.48, 39.52, 33.93, 26.78, 20.89, 19.19 ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 99.4%.

(実施例20)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)チオウレア

工程1
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)チオウレア(P1) - 2,5-ジメチルフェニルイソチオシアネート(dimethylphenylisothyanate)(60mg、0.368mmol、1当量)は、その毒性が理由で、5mLのオーブン乾燥丸底フラスコ中、換気フード下で秤量し、迅速にアルゴン雰囲気下に置き、これに無水DCM(2mL)を加えた。次に、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン(69g、0.386mmol、1.05当量)の無水DCM(1mL)溶液を加え、反応物を室温で撹拌した。TLCモニタリングにより、1.5時間後に完全に変換したことが示された。反応混合物を回転溶媒蒸発によって蒸発乾固させて、残留物P1(126mg)を次の工程に、更に精製することなくそのまま使用した。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 8.34 (s, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 5H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 4.60 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)チオウレア(20) - 1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)チオウレアP1(126mg、0.368mmol、1.0当量)を典型的な手順6に準拠して反応させると、160mgの粗生成物が得られた。セライト上の固体ロード及びイソクラティック溶出(75:25PE/アセトン)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗製残留物を精製すると、純粋な化合物20、87mg、収率:72%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.78 - 6.67 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.09 (s, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃) δ = 182.05, 156.29, 137.20, 136.98, 133.70, 133.32, 131.66, 130.05 (2C), 129.39, 128.88, 115.93 (2C), 51.42, 39.45, 32.46, 20.83, 20.71, 17.58 ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 99.3%.
MS (ESI+): m/z (%) 329.2 (100) [M+H⁺].

(実施例21)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(o-トリル)ウレア

工程1
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(o-トリル)ウレア(Q1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(80mg、0.390mmol、1当量)及びo-トルイジン(41.77mg、0.390mmol、1当量)を使用して典型的な手順13のパート2に準拠した。粗生成物を固体堆積及びグラジエント溶出(98:2から95:5までのジクロロメタン/メタノール)を用いるSCCによって精製すると、純粋な所望の生成物Q1:40mg、33%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.43 (d, J = 6 Hz, CH_Ar), 7.18 (t, J = 6 Hz, CH_Ar×2), 7.09 (d, J = 9 Hz, CH_Ar),7.05 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.79 (dd, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.37 (s, NH), 3.91 (q, J = 6 Hz, CH), 3.75 (s, CH₃), 2.57 (t, J = 6 Hz, CH₂), 2.24 (s, CH₃), 1.66 (m, CH₂), 1.13 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程2
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(o-トリル)ウレア(21) - 1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(o-トリル)ウレアQ1(40mg、0.128mmol、1当量)及びBBr₃(192.46mg、0.768mmol、6当量)を使用して典型的な手順6に準拠した。粗生成物を固体堆積及びグラジエント溶出(95:5から8:2までの石油エーテル/アセトン)を用いるSCCによって精製すると、純粋な所望の化合物21:32mg、32%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-_d6, 20℃), δ = 8.09 (s, OH), 7.93 (d, NH), 7.2 (s, CH_Ar), 7.09 (t, CH_Ar×2), 7.01 (dd, CH_Ar×2), 6.85 (t, CH_Ar), 6.73 (dd, CH_Ar×2), 5.96 (d, J = 9 Hz, NH), 3.87 (m, CH), 2.59 (m, CH₂), 2.2 (s, CH₃), 1.7 (m, CH₂), 1.17 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 156.33, 155.88, 139.42, 133.74, 130.87, 130.05, 127.83, 127.02, 122.97, 121.83, 115.95, 45.99, 40.34, 32.30, 21.84, 18.10 ppm.

(実施例22)1-(3,5-ジメチル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア

工程1
1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(R1) - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン(80mg、0.446mmol、1当量)及びイソシアナト-3,5-ジメチルベンゼン(59.7mg、0.446mmol、1当量)を使用して典型的な手順13のパート2に準拠した。粗生成物をSCC(95:5から8:2までの石油エーテル/アセトン)によって精製すると、純粋な所望の生成物R1:123mg、88%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.22 (s, NH), 7.02 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.90 (s, CH_Ar×2), 6.77 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.63 (s, CH_Ar), 5.29 (s, NH), 3.89 (m, CH), 3.74 (s, CH₃), 2.56 (m, CH₂), 2.20 (s, CH₃), 1.65 (m, CH₂), 1.13 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程2
1-(3,5-ジメチル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(22) - 1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアR1(123mg、0.377mmol、1当量)及びBBr₃(566.36mg、2.261mmol、6当量)を使用して典型的な手順6に準拠した。粗生成物をSCC(99:1から95:5までのジクロロメタン/メタノール)によって精製すると、純粋な所望の化合物22:98mg、52%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.28 (s, NH), 6.88 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.78 (m, CH_Ar×2), 6.76 (m, CH_Ar×3), 6.44 (s, NH), 3.91 (m, J = 6 Hz, CH), 2.58 (t, J = 6 Hz, CH₂), 2.29 (s, CH₃×2), 1.44 (m, CH₂), 1.16 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 156.33, 155.83, 141.51, 138.71, 133.72, 130.04, 123.83, 116.80, 115.96, 45.95, 40.32, 32.30, 21.83, 21.50 ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100 %.
MS (ESI+): m/z (%) 313.0 (100) [M+H⁺].

(実施例23)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-イソプロピルフェニル)ウレア

工程1
1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-イソプロピルフェニル)ウレア(S1) - 1-(ベンジルオキシ)-4-(3-イソシアナトブチル(isocyantobutyl))ベンゼン(95mg、0.336mmol、1当量)を使用して典型的な手順13のパート2に準拠し、3-イソプロピルアニリン(50mg、0.370mmol、1.1当量)を反応させた。固体堆積を用いてSCC(95:5から85:15までの石油エーテル/酢酸エチル)によって粗生成物を精製すると、純粋な所望の生成物S1:47mg、34%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ = 7.80 (s, NH), 7.47 (m, CH_Ar×2), 7.38 (m, CH_Ar×3), 7.32 (m, CH_Ar×2), 7.13 (m, CH_Ar×3), 6.91 (m, CH_Ar×2), 6.81 (m, CH_Ar) 5.07 (s, CH₂), 3.88 (m, CH), 2.83 (m, CH), 2.63 (m, CH₂), 1.72 (m, CH₂), 1.20 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程2
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-イソプロピルフェニル)ウレア(23) - 1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-イソプロピルフェニル)ウレアS1(47mg、0.113mmol、1当量)及びPd/C(10質量%)からなる混合物をMeOH(10mL)に入れて、フラスコを排気し、バルーンによって水素ガスを充填した。この混合物を室温で2時間、撹拌した。Pd/Cを真空ろ過によってセライトに通して除去し、セライト層をMeOH(10mL×3)により洗浄した。この混合物を濃縮すると粗生成物が得られ、これを固体堆積及びグラジエント溶出(95:5から8:2までの石油エーテル/アセトン)を用いるSCCによって精製すると、純粋な所望の化合物23:32mg、87%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ = 8.17 (s, OH), 8.03 (s, NH), 7.38 (m, CH_Ar), 7.32 (m, CH_Ar), 7.14 (t, J = 9 Hz, CH_Ar), 7.02 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.80 (d, J = 6 Hz, CH_Ar), 6.74 (dd, J = 3 Hz, CH_Ar×2), 5.88 (d, J = 9 Hz, NH), 3.87 (m, CH), 2.85 (m, CH), 2.58 (m, CH₂), 1.71 (m, CH₂), 1.20 (d, J = 6 Hz, CH₃), 1.17 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 155.40, 154.81, 149.18, 140.94, 132.90, 129.29, 129.17, 128.44, 119.17, 115.99, 115.55, 115.04, 113.76, 45.02, 44.91, 39.46, 34.04, 31.42, 23.42, 20.97 ppm.

(実施例24)1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア

工程1
6-イソシアナトベンゾ[d]チアゾール(T1) - 不活性雰囲気下、NEt₃(161.69mg、1.598mmol、3当量)を含む無水ジクロロメタン(6mL)溶液に、ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(80mg、0.533mmol、1当量)を加え、この混合物を氷浴で0～5℃に冷却した。トリホスゲン(79mg、0.266mmol、0.5当量)を加え、この混合物を室温まで戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると(一晩)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、Et₂O(3×15mL)でろ過した。有機層を真空で濃縮すると、更に精製することなく工程3に直接使用するのに十分な純度を有する、純粋なイソシアネート生成物T1(62mg、66%)が得られた。

工程2
4-(3-アミノブチル)フェニルアセテート(T2) - 典型的な手順に準拠して合成した:4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-オン誘導体の還元アミノ化 - 無水ジクロロメタン(8mL)及びTFA(トリフルオロ酢酸-8mL)の溶液に、室温で無水酢酸(810mg、7.93mmol、4当量)及び塩化4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-アミニウム(400mg、1.98mmol、1当量)を加えた。得られた混合物を4時間、撹拌し、TLCによってモニタリングし、完全に消費すると停止し、次に、この溶液を回転溶媒蒸発によって濃縮すると、粗生成物が得られ、これをSCC(95:5から50/50までのジクロロメタン/メタノール)によって精製すると、純粋な所望の化合物T2:388mg、80%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.78 (s, NH³⁺), 7.09 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.92 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 3.14 (m, CH), 2.57 (m, J = 9 Hz, CH₂), 2.23 (s, CH₃), 1.92 (bs, CH₂), 1.70 (bs, CH₂), 1.21 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程3
4-(3-(3-ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテート(T3) - オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン(6mL)の溶液に、6-イソシアナトベンゾ[d]チアゾールT1(62mg、0.352mmol、1当量)、NEt₃(42.7mg、0.422mmol、1.2当量)及び4-(3-アミノブチル)フェニルアセテートT2(80mg、0.387mmol、1.1当量)を加えた。この反応混合物を室温において一晩、撹拌し、TLCによりモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると停止した。得られた混合物を回転溶媒蒸発によって溶媒蒸発させて、粗生成物をSCC(97:3のジクロロメタン/メタノール)によって精製すると、純粋な所望の生成物T3:55mg、40%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ = 9.15 (s, CH), 8.40 (d, J = 3 Hz, CH_Ar), 8.11 (s, NH), 7.91 (d, J = 9 Hz, CH_Ar), 7.54 (dd, J = 3 Hz, CH_Ar), 7.24 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 7.00 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 5.81 (d, J = 9 Hz, NH), 3.95 (m, CH), 2.71 (m, CH₂), 2.23 (s, CH₃), 1.78 (m, CH₂), 1.20 (d, J = 9 Hz, CH₃) ppm.

工程4
1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(24) - 4-(3-(3-ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテートT3(55mg、0.143mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、室温で、H₂O(2mL)中のLiOH(13.74mg、0.574、4当量)を加えた。反応物を24時間、撹拌した。次に、この反応混合物をH₂O(4mL)によりクエンチし、二相反応混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをSCC(99:1から95:5までのジクロロメタン/メタノール)によって精製すると、純粋な所望の化合物24:31mg、63%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ = 9.16 (s, CH_Ar), 8.40 (s, OH), 8.16 (s, NH), 8.13 (s, CH_Ar), 7.89 (d, J = 6 Hz, CH_Ar), 7.54 (dd, J = 3 Hz, CH_Ar), 7.02 (d, J = 9 Hz, CH_Ar x 2), 6.73 (d, J = 9 Hz, CH_Ar x 2), 5.81 (d, J = 9 Hz, NH), 3.91 (s, J = 6 Hz, CH), 2.60 (m, CH₂), 1.72 (m, CH₂), 1.18 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 156.33, 155.86, 155.74, 155.42, 140.65, 133.75, 130.08, 127.10, 122.51, 118.42, 115.97, 112.59, 46.05, 40.29, 32.31, 21.82 ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 98 %.
MS (ESI+): m/z (%) 341.9 (100) [M+H⁺].

(実施例25)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(キノリン-7-イル)ウレア

工程1
7-イソシアナトキノリン(U1) - 不活性雰囲気下、NEt₃(309.9mg、0.613mmol、5当量)を含む無水ジクロロメタン(6mL)溶液に、キノリン-7-アミン(133mg、0.613mmol、1当量)を加え、氷浴で0～5℃に冷却した。トリホスゲン(181.8mg、0.613mmol、1当量)を加え、この混合物を室温まで戻した。アミン誘導体が完全に消費すると(一晩)、この反応物をTLCによってモニタリングした。反応混合物を真空で濃縮し、次に、Et₂O(3×20mL)でろ過した。有機層を真空で濃縮すると、更に精製することなく工程3に直接使用するのに十分な純度を有する、純粋なイソシアネート生成物U1(80mg、68%)が得られた。

工程2
4-(3-アミノブチル)フェニルアセテート(U2) - 典型的な手順により合成:4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-オン誘導体の還元アミノ化 - 無水ジクロロメタン(8mL)及びTFA(トリフルオロ酢酸 - 8mL)の溶液に、室温で無水酢酸(810mg、7.93mmol、4当量)及び塩化4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-アミニウム(400mg、1.98mmol、1当量)を加えた。得られた混合物を4時間、撹拌し、完全に消費すると、TLCによってモニタリングし、次に、この溶液を回転溶媒蒸発によって濃縮すると、粗生成物が得られ、これをSCC(95:5から50/50までのジクロロメタン/メタノール)によって精製すると、純粋な所望の生成物U2:388mg、80%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.78 (s, NH³⁺), 7.09 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.92 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 3.14 (m, CH), 2.57 (m, J = 9 Hz, CH₂), 2.23 (s, CH₃), 1.92 (bs, CH₂), 1.70 (bs, CH₂), 1.21 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程3
4-(3-(3-(キノリン-7-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテート(U3) - オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン(6mL)の溶液に、7-イソシアナトキノリンU1(80mg、0.47mmol、1当量)、NEt₃(95.14mg、0.94mmol、2当量)及び4-(3-アミノブチル)フェニルアセテートU2(97.44mg、0.47mmol、1当量)を加えた。この反応混合物を室温において一晩、撹拌し、アミン誘導体が完全に消費すると、TLCによりモニタリングした。得られた混合物を回転溶媒蒸発によって溶媒蒸発させて、粗生成物をSCC(95:5から7:3までのジクロロメタン/アセトン)によって精製すると、純粋な所望の生成物U3:23mg、13%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ = 7.94 (m, CH_Ar), 7.39 (m, CH_Ar×2), 7.22 (m, CH_Ar×3), 7.17 (m, CH_Ar), 6.99 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.85 (dd, J = 3 Hz, CH_Ar), 5.63 (d, J = 6 Hz, NH), 3.92 (m, CH), 2.70 (m, CH₂), 2.23 (s, CH₃), 1.76 (m, CH₂), 1.20 (d, J = 9 Hz, CH₃) ppm.

工程4
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(キノリン-7-イル)ウレア(25) - 4-(3-(3-(キノリン-7-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテートU3(23mg、0.061mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、室温で、H₂O(2mL)中のLiOH(5.838mg、0.244mmol、4当量)を加えた。この反応物を24時間、撹拌した。次に、この反応混合物をH₂O(4mL)によりクエンチし、二相反応混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをSCC(9:1から7:3までの石油エーテル/アセトン)によって精製すると、純粋な所望の化合物25:18mg、88%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ = 8.15 (s, NH), 8.09 (s, CH_Ar), 7.31 (dd, J = 3 Hz, CH_Ar), 7.02 (d, J = 6 Hz, CH_Ar×2), 6.73 (m, CH_Ar×3), 6.67 (d, J = 6 Hz, NH), 5.90 (s, CH₂), 3.82 (m, CH), 2.58 (m, CH₂), 1.70 (m, CH₂), 1.14 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 156.39, 155.53, 142.88, 136.17, 133.77, 130.13, 129.02, 121.28, 120.88, 116.01, 115.01, 46.11, 40.29, 32.35, 21.83 ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 99 %.
MS (ESI+): m/z (%) 335.9 (100) [M+H⁺].

(実施例26)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-メチルナフタレン-1-イル)ウレア

工程1
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-メチルナフタレンー1-イル)ウレア(V1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(50mg、0.244mmol、1当量)及び2-メチルナフタレン-1-アミン(38.2mg、0.244mmol、1当量)を使用して典型的な手順14に準拠した。固体堆積を用いてSCC(7:3の石油エーテル/アセトン)によって粗生成物を精製すると、純粋な所望の生成物V1:40mg、45%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 8.08 (d, J = 9 Hz, CH_Ar), 7.82 (m, CH_Ar×2), 7.51 (m, CH_Ar×2), 7.41 (d, J = 6 Hz, CH_Ar), 6.96 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 7.76 (d, J = 6 Hz, CH_Ar×2), 6.06 (s, NH), 3.99 (m, CH), 3,76 (s, CH₃), 2.50 (s, CH₃), 2.45 (m, CH₂), 1.52 (m, CH₂), 1.03 (d, J = 9 Hz, CH₃) ppm.

工程2
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-メチルナフタレン-1-イル)ウレア(26) - 1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-メチルナフタレン-1-イル)ウレア(40mg、0.110mmol、1当量)及びBBr₃(110.58mg、0.441mmol、4当量)を使用して典型的な手順6に準拠した。固体堆積及びグラジエント溶出(99:1から95:5までのジクロロメタン/メタノール)を用いるSCCによって粗生成物を精製すると、純粋な所望の化合物26:37mg、96%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.24 (s, NH), 8.04 (d, J = 9 Hz, NH), 7.80 (d, J = 6 Hz, CH_Ar), 7.60 (t, J = 6 Hz, CH_Ar×2), 7.42 (m, CH_Ar x 2), 7.29 (d, J = 9 Hz, CH_Ar), 6.99 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.73 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 5.88 (s, OH), 3.87 (m, CH), 2.55 (m, J = 6 Hz, CH₂), 2.40 (s, CH₃), 1.64 (m, CH₂), 1.11 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 156.95, 156.30, 133.92, 133.04, 130.10, 129.74, 128.68, 126.87, 125.85, 124.00, 115.94, 46.18, 40.39, 32.39, 22.00, 18.80 ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 348.9 (100) [M+H⁺].

(実施例27)1-(2-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア

工程1
1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-(tert-ブチル)フェニル)ウレア(W1) - 1-(ベンジルオキシ)-4-(3-イソシアナトブチル)ベンゼン(70mg、0.249mmol、1当量)及び2-(tert-ブチル)アニリン(40.84mg、0.273mmol、1.1当量)を使用して典型的な手順14に準拠した。固体堆積を用いてSCC(8:2の石油エーテル/アセトン)によって粗生成物を精製すると、純粋な所望の生成物W1:88mg、82%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 7.47 (m, CH_Ar×2), 7.37 (m, CH_Ar×5), 7.12 (m, CH_Ar×4), 6.92 (m, CH_Ar×2), 6.83 (m, CH_Ar), 5.82 (d, J = 9 Hz, NH), 5.07 (s, CH₂), 3.89 (m, CH), 2.63 (m, CH₂), 1.71 (m, CH₂), 1.41 (s, CH₃×3), 1.14 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程2
1-(2-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(27) - 1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-(tert-ブチル)フェニル)ウレアW1(88mg、0.204mmol、1当量)及びPd/C(10質量%)からなる混合物をMeOH(10mL)に入れて、フラスコを排気して、バルーンによって水素ガスを充填した。この混合物を室温で2時間、撹拌した。Pd/Cを真空ろ過によってセライトに通して除去し、セライト層をMeOH(10mL×3)により洗浄した。この混合物を濃縮すると粗生成物が得られ、これを固体堆積及びグラジエント溶出(99:1から95:5までのジクロロメタン/メタノール)を用いるSCCによって精製すると、純粋な所望の化合物27:65mg、93%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, 20℃), δ = 7.6 (s, NH), 7.16 (m, CH_Ar×2), 7.07 (m, CH_Ar), 6.88 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.70 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.06 (s, NH), 3.88 (m, CH), 2.44 (m, J = 6 Hz, CH₂), 1.56 (m, CH₂), 1.32 (s, CH₃×3), 1.02 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 155.94, 155.46, 144.17, 137.15, 132.90, 129.89, 129.15, 126.23, 125.14, 115.08, 45.29, 39.51, 34.52, 31.47, 30.18, 21.11 ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100 %.
MS (ESI+): m/z (%) 341.0 (100) [M+H⁺].

(実施例28)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア

4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン(W1) - メタノール(150mL)を充填した250mLの丸底フラスコに、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-オン(5g、28.05mmol、1当量)及び酢酸アンモニウム(12.97g、168.3mmol、6当量)を加え、この反応混合物を室温で30分間、撹拌した。次に、温度を氷浴を用いて0℃まで低下させて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.64g、42.07mmol、1.5当量)を小分けにして加えた。次に、氷バッチを取り除き、反応物を室温で一晩、撹拌した。TLCモニタリングにより、出発原料が完全に消費されたことが示され、続いて、HCl 1M(200mL)を添加することによって、0℃でこの反応をクエンチした。15分間の撹拌後、この反応混合物を回転溶媒蒸発によって濃縮し、大部分のメタノールを除去し、次に、ジエチルエーテル(2×100mL)により抽出した。水性層を分離し、pH≧10になるまで、濃NaOHを添加することによって塩基性にし、次に、飽和するまで塩化ナトリウムを加え、次いで、DCM(3×100mL)により抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して回転溶媒蒸発によって蒸発乾固させて、残留物を高真空下で乾燥すると、4.2gの粗生成物W1が得られた(83%収率、平均で80～85%収率)。粗生成物W1は、更に精製することなく使用するのに十分に純粋であったが、必要な場合、グラジエント溶出(100:0-90:10 DCM/MeOH)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行うことができる。

¹H NMR (300.16 MHz, CDCl₃, 20℃): δ = 7.10 (dt, 2H, CH 7,8); 6.82 (dt, 2H, CH 9,10); 3.78 (s, 3H, CH₃ 12); 2.90 (h, 1H, CH 2); 2.60 (qdd, 2H, CH₂ 5); 1.62 (m, 2H, CH₂ 4); 1.10 (d, 3H, CH₃ 1) ppm.
¹³C NMR (75.47 MHz, CDCl₃, 20℃): δ = 157.86 (C 11); 134.51 (C 6); 129.32 (CH 9,10); 113.93 (CH 7,8); 55.40 (CH₃ 12); 46.65 (CH 2); 42.24 (CH₂ 4); 32.05 (CH₂ 5); 24.21 (CH₃ 1) ppm.

4-ニトロフェニル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート(W2) - 乾燥EtOAc(100mL)を充填した250mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.0g、9.9mmol、1.1当量)、炭酸カリウム(1.37g、9.9mmol、1.1当量)及び2,5-ジメチルアニリン(1.12mL、9.0mmol、1当量)を逐次、加えた。この反応物を、室温において撹拌し、TLCにより追跡した。2時間後、反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、分液漏斗に移し、1Mのクエン酸(100mL)、飽和炭酸ナトリウム(100mL)及びブライン(100mL)で逐次、洗浄した。有機層を無水MgSO₄で脱水して、ろ過し、回転溶媒蒸発によって蒸発乾固し、残留物を高真空下で乾燥すると、1.9gのW2(74%収率)が、淡ベージュ色固体として得られ、更に精製することなく使用した。

¹H NMR (300.16 MHz, CDCl₃, 20℃): δ = 8.29 (dt, 2H, CH 14,15); 7.64 (bs, 1H, NH 9); 7.41 (dt, 2H, CH 12,13); 7.11 (d, 1H, CH 3); 6.93 (d, 1H, CH 4); 6.78 (bs, 1H, CH 7); 2.32 (d, 6H, CH₃ 1,6) ppm.

1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(W3) - 乾燥DCM(12mL)を充填した25mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、4-ニトロフェニル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメートW2(639mg、2.231mmol、1当量)及びトリエチルアミン(311μL、2.231mmol、1当量)、次いで4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミンW1(400mg、2.231mmol、1当量)を加えた。反応物を室温で撹拌し、TLCモニタリングにより、1時間後に完全に変換されたことが示された。次に、反応混合物を回転溶媒蒸発により濃縮乾固し、固体残留物をトリチュレーションし、ジイソプロピルエーテル(10mL)中で音波照射し、次に、ろ過した。固体を採集し、冷水(10mL)中に再懸濁させて、音波照射し、次いで、ろ過した(2回の反復)。最後に、固体を採集し、高真空下で乾燥すると、564mgのW3(77%収率)が淡白色固体として得られ、更に精製することなく使用した。

¹H NMR (300.16 MHz, DMSO-d₆, 20℃): δ = 7.81 (s, 1H, NH 9); 7.67 (s, 1H, CH 8); 7.12 (dt, 2H, CH 17,18); 6.95 (d, 2H, CH 3,4); 6.83 (dt, 2H, CH 19, 20); 6.64 (d, 1H, NH 11); 3.70 (s, 3H, CH₃ 22); 3.55 (m, 1H, CH 12); 2.56 (m, 2H, CH2 15); 2.20 (s, 3H, CH₃ 1); 2.14 (s, 3H, CH₃ 6); 1.64 (七重線, 2H, CH₂ 14); 1.08 (d, 3H, CH₃ 13) ppm.
HPLCλでの純度 = 210 nm: 98.9%.
MS (ESI+): m/z (%) 327.3 (100) [M+H⁺].

1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(28、Z4P) - 乾燥DCM(30mL)を充填した100mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアW3(300mg、0.92mmol、1当量)を加えた。0℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(DCM中の1M、4.6mL、5当量)を数分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間、撹拌し、次に、室温まで温めて、一晩、撹拌した。TLCモニタリングにより、出発原料が完全に消費したことが示され、氷(20g)を添加することによってこの反応をクエンチし、30分間、撹拌した後、分液漏斗に移送した。層を分離して、水性層をDCM(2×40mL)及びEtOAc(2×40mL)により抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して回転溶媒蒸発によって蒸発乾固させて、残留物を高真空下で乾燥すると、258mgの粗製物が得られた。50mgの粗生成物を、固体のロード及びイソクラティック溶出(75:25PE/アセトン)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3gのシリカ、比1:60)によって精製すると、47mgの化合物28(Z4P)が白色粉末として得られた。

¹H NMR (300.16 MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ = 8.10 (bs, 1H, OH 22); 7.80 (s, 1H, NH 9); 7.09 (s, 1H, CH 8); 7.03 (dt, 2H, CH 17,18); 6.97 (d, 1H, CH 4); 6.74 (dt, 2H, CH 19,20); 6.69 (d, 1H, CH 3); 5.92 (d, 1H, NH 11); 3.87 (七重線, 1H, CH 12); 2.60 (m, 2H, CH₂ 15); 2.24 (s, 3H, CH₃ 1); 2.15 (s, 3H, CH₃ 6); 1.71 (m, 2H, CH₂ 14); 1.16 (d, 3H, CH₃ 13) ppm.
¹³C NMR (75.47 MHz, (CD₃)₂CO, 20℃): δ = 156.3 (C 21); 155.9 (CO 10); 139.2 (C 16); 136.3 (C 2); 133.8 (C 7); 130.7 (CH 4); 130.1 (CH 17,18); 124.8 (C 5); 123.7 (CH 3); 122.5 (C 8); 115.92 (CH 19,20); 46.0 (CH 12); 40.4 (CH₂ 14); 32.3 (CH₂ 15); 21.8 (CH₃ 13); 21.3 (CH₃ 1); 17.7 (CH₃ 6) ppm.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 100%.
MS (ESI+): m/z (%) 313.2 (100) [M+H⁺].

キラルHPLC分離 - キラル分取HPLC分離は、Agilent1260 Infinityユニット(ポンプG1311C、オートサンプラーG1329B、DAD G1365D及びフラクションコレクターG1364C)で行い、Agilent OpenLAB CDS Chemstation LCによってモニタリングした。試料をエタノール及びヘキサン(50/50)の混合物に溶解し、移動相(流量=5mL/分、254nmでのUV検出)として、ヘキサン/エタノール/ジクロロメタン(80/10/10)を用いるChiralpak ID(250×10mm)カラムで溶出すると、ee>99.5%で2つの鏡像異性体(RT_A=7.28分及びRT_B=9.12分)が得られた。

自然旋光性測定 - 鏡像異性体A及びBの絶対立体化学は、それらの自然旋光性を測定し、既知の立体化学であるZ4P-R(社内合成)の化合物28の鏡像異性体と比較することによって決定した。測定は、アセトニトリル中の鏡像異性体A、鏡像異性体B及びZ4P-Rの0.5mg/mLの溶液を使用し、ナトリウムランプ(589nm)及び1-dm経路で、20℃において、Perkin Elmer旋光計341で行った。結果は、3回の測定の平均値である(1秒間の積分時間)。鏡像異性体A:平均旋光度-0.023°、[α]_D=-46;鏡像異性体B:平均旋光度+0.021°、[α]_D=+42;Z4P-R:平均旋光度+0.023°、[α]_D=+46。鏡像異性体A=化合物S-28及び鏡像異性体B=化合物R-28。

(実施例29)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-フェニルブタン-2-イル)ウレア

1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-フェニルブタン-2-イル)ウレア(29) - 乾燥DCM(2mL)を充填した5mLの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、4-ニトロフェニル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート(96mg、0.335mmol、1当量)及びトリエチルアミン(47μL、0.335mmol、1当量)、次いで4-フェニルブタン-2-アミン(50mg、0.335mmol、1当量)を加えた。反応物を室温で撹拌し、TLCモニタリングにより、1時間後に完全に変換されたことが示された。次に、反応混合物を回転溶媒蒸発により濃縮乾固し、固体残留物をジイソプロピルエーテル(8mL)中でトリチュレーションして音波照射し、ろ過して、ジイソプロピルエーテル(4mL)によりリンス(rince)した。固体を採集し、冷水(4mL)中に再懸濁させて、音波照射し、次いで、ろ過して冷水でリンスした(2×2mL)。最後に、固体を採集し、高真空下で乾燥すると、優れた純度で化合物29、84mg、85%収率が得られた。
HPLCλでの純度 = 254 nm: 97.4%.
MS (ESI+): m/z (%) 297.2 (100) [M+H⁺].
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm) = 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm) = 155.81, 143.25, 136.34, 130.70, 129.20 (3C), 129.14 (3C), 126.50, 123.65, 46.03, 40.06, 33.22, 21.82, 21.35, 17.69 ppm.

(実施例30)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)ウレア

1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)ウレア(30) - 2,5-ジメチルアニリン(1,458mmol、1.0当量、0.18mL)及び一級アミンとして、4-(2-アミノエチル)フェノール(1.458mmol、1.0当量、200mg)を、典型的な手順5に準拠して反応させた。SCC(100%DCMから98/2DCM/MeOHまで)により粗製物を精製すると、化合物30、297mg、収率:71.6%が得られた。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.17 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H, 1), 6.97 (d, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 6.46 (t, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 155.61, 155.29, 137.95, 134.82, 129.77, 129.58, 129.48, 123.65, 122.47, 121.24, 115.10, 40.95, 35.03, 20.91, 17.43 ppm.
HRMS (M+H)⁺: 計算値: 285.1597 - 実測値: 285.1573.

(実施例31)N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド

工程1
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド(Z1) - 乾燥DCM(3mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.219mmol、1.0当量、32mg)及び1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩(0.219mmol、1.0当量、50mg)、次いでトリエチルアミン(0.219mmol、1.0当量、30μL)を使用して典型的な手順5に準拠した。この混合物を室温で一晩、撹拌した。沈殿物をろ過して、冷DCMにより洗浄すると、Z1、47mg、収率:63%が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 8.05 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.57 (ddd, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.40 (ddd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.15 (t, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 160.20, 155.60, 152.34, 137.62, 134.65, 129.91, 129.83, 129.64, 126.63, 125.25, 108.36, 104.55, 101.89, 54.89, 48.30, 43.74, 20.51, 17.50 ppm.

工程2
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド(31) - 乾燥DCM(2mL)中のN-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミドZ1(74μmol、1.0当量、25mg)を使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物31が得られた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 9.14 (s, 1H, OH 19), 8.04 (s, 1H, NH 9), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH 15), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 8), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 4), 6.89 - 6.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 6.42 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H, CH 16), 6.34 (t, J = 2.2 Hz, 1H, CH 18), 6.24 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H, CH 14), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H, CH₂ 12), 3.10 (t, J = 5.0 Hz, 4H, CH₂ 11), 2.23 (s, 3H, CH₃ 1), 2.11 (s, 3H, CH₃ 6) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ = 158.10, 155.60, 152.34, 137.62, 134.64, 129.89, 129.82, 129.55, 126.60, 125.23, 106.95, 106.52, 102.80, 48.37, 43.76, 20.51, 17.50 ppm.
HRMS (M+Na)⁺: 計算値: 348.16825 - 実測値: 348.1683.
HPLCλでの純度 = 254 nm: 99%.
MS (ESI+): m/z (%) 326.0 (63) [M+H⁺].

(実施例32)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)ウレア

工程1
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)ウレア(AA1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(50mg、0.244mmol、1当量)及びp-トルイジン(26.04mg、0.244mmol、1当量)を使用して典型的な手順13のパート2に準拠した。固体堆積を用いてSCC(75:25 石油エーテル/アセトン)によって粗生成物を精製すると、純粋な所望の生成物AA1:40mg、52%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20 ℃), δ = 7.67 (s, NH), 7.35 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 7.13 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 7.03 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6,82 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 5,59 (d, J = 9 Hz, NH), 3.86 (m, CH), 3.74 (s, CH₃), 2.52 (m, CH₂), 2.23 (s, CH₃), 1.73 (m, CH₂), 1.15 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.

工程2
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)ウレア(32) - 1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)ウレアAA1(40mg、0.128mmol、1当量)及びBBr₃(192.46mg、0.768mmol、6当量)を使用して典型的な手順6に準拠した。固体堆積及びグラジエント溶出(99:1から95:5までのジクロロメタン/メタノール)を用いるSCCによって粗生成物を精製すると、純粋な所望の化合物32:38mg、97%が得られた。
¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 8.1 (s, NH), 7.68 (s, OH), 7.3 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 7.01 (dd, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 6.74 (d, J = 9 Hz, CH_Ar×2), 5.59 (d, J = 9 Hz, NH), 3.86 (m, J = 9 Hz, CH), 2.58 (m, CH₂), 2.23 (s, CH₃), 1.68 (m, CH₂), 1.15 (d, J = 6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 155.42, 154.90, 138.31, 132.88, 130.26, 129.17, 118.15, 115.06, 45.04, 39.44, 31.41, 20.96, 19.78 ppm.

(実施例39)1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AB1) - 2,5-ジメチルフェニル)メタンアミン(0.75mmol、1.0当量、0.1mL)及び4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミンW1(0.75mmol、1.0当量、101mg)を使用して典型的な手順5Bisに準拠した。粗生成物をSCC(DCM/Et₂O-80:20)によって精製すると、1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAB1、135mg、収率:53%が白色固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.04 - 6.98 (m, 4H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.08 (d, 3H).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d₁,20℃), δ (ppm): 158.2, 157.8, 136.9, 135.5, 134.2, 133.0, 130.3, 129.2, 128.8, 128.0, 113.8, 55.3, 45.8, 42.5, 39.6, 31.6, 30.9, 21.8, 21.0, 18.5.

工程2
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(39) - DCM(3mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAB1(0.159mmol、1.0当量、54mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.635mmol、4.0当量、0.635mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCMにより抽出した。溶媒を除去し、SCC(DCM/Et₂O-60:40)によって精製すると、1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア15、38mg、収率:73%が得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が得られた。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 8.06 (s, 1H, OH 21), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CH 1), 7.06 - 7.00 (m, 2H, CH 18), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH 5), 6.93 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H, CH 4), 6.75 - 6.70 (m, 2H, CH 19), 5.57 (t, 1H, NH 10), 5.39 - 5.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH 12), 4.35 - 4.22 (m, 2H, CH₂ 9), 3.88 - 3.74 (m, 1H, CH 13), 2.60 - 2.53 (m, 2H, CH₂ 16), 2.25 (s, 3H, CH₃), 2.24 (s, 3H, CH₃), 1.71 - 1.63 (m, 2H, CH₂ 15), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH₃ 14).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 158.5 (COH 20), 156.3 (CO 11), 139.2 (C 8), 135.8 (CH 4), 133.9 (C 2), 133.5 (C 6), 130.8 (CH 5), 130.1 (CH 18), 129.3 (C 17), 128.2 (CH 1), 115.9 (CH 19), 46.1 (CH 13), 42.4(CH₂ 9), 40.6 (CH₂ 15), 32.3 (CH₂ 16), 22.1 (CH₃ 3), 21.1 (CH₃ 14), 18.5 (CH₃ 7).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₂₆N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値349.18865; 実測値 349.18860.
HPLCλでの純度=254 nm: 74% (一般条件, R_t = 17.13分).
MS (ESI+): m/z (%) 327.1 (100) [M+H⁺].

(実施例40)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ウレア
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ウレア(40) - アルキン誘導体として1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレアD1(0.227mmol、1.0当量、46mg)及びヨウ素誘導体として3-ヨードフェノール(0.227mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。この溶液をH₂O(4mL)により希釈し、EtOAcにより2回、抽出し、ブラインにより洗浄して、MgSO₄により乾燥した。有機層をろ過して真空下で濃縮した。粗製物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、粗製1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ウレア40、52mgが得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.60 (s, 1H, OH 21), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 8), 7.30 (s, 1H, NH 9), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H, CH 17), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 6.89 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.2 Hz, 1H, CH 18), 6.87 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH 20), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.2 Hz, 1H, CH 16), 6.74 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 6.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH 11), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CH₂ 12), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1), 2.18 (s, 3H, CH₃ 6).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.9 (COH 19), 154.8 (CO 10), 137.8 (C 5), 135.5 (C 2), 129.9 (CH 4), 129.6 (CH 17), 124.5 (C 7), 124.1 (C 15), 123.3 (CH 3), 122.8 (CH 16), 122.0 (CH 8), 118.0 (CH 20), 115.8 (CH 18), 86.5 (CC 14), 81.8 (CC 13), 29.7 (CH₂ 12), 20.4 (CH₃ 1), 16.8 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₁₈H₁₈N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値317.12605; 実測値 317.12580.
HPLCλでの純度=254 nm: 99% (一般条件, R_t = 18.90分).
MS (ESI+): m/z (%) 295.2 (100) [M+H⁺].

(実施例41)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)ウレア
工程1
ブタ-3-イン-2-イルメタンスルホネート(AC1) - トリエチルアミン(21.40mmol、1.5当量、2.98mL)をブタ-3-イン-2-オール(14.27mmol、1.0当量、1.129mL、1.0g)のDCM(10mL)溶液に加えた。得られた溶液を0℃まで冷却し、塩化メシル(17.12mmol、1.2当量、1.33mL、1.96g)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に到達させて、4時間、撹拌した。DCM(10mL)及びH₂O(10mL)を加え、有機層を分離して、ブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、濃縮すると、粗製ブタ-3-イン-2-イルメタンスルホネート、2.17g、収率:68%が得られた。生成物は次の工程に精製することなく使用した。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 5.29 (qd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 80.3, 76.4, 67.6, 39.3, 22.6.

工程2
ブタ-3-イン-2-アミン塩酸塩(AC2) - ブタ-3-イン-2-イルメタンスルホネートAC1(14.62mmol、1.0当量、2.16g)を25/30℃において、水性NH₃(5.3ml)と共に18時間、撹拌した。得られた混合物をDCM(10mL)及びH2O(10mL)により希釈し、有機層を分離して、MgSO₄で脱水した。二重コンデンサの上の蒸気がもはやアルカリ試験に陽性を示さなくなるまで、有機層に2時間30分の還流を設定した。ジオキサン中の4N HClを添加した後、溶液を24時間、撹拌し、ろ過して、冷Et₂Oにより洗浄し、ブタ-3-イン-2-アミン塩酸塩AC2、445mg、収率:29%が純粋ではない白色固体として得られた。

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.63 (s, 3H), 4.24 (s, 1H), 3.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 1.42 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

工程3
1-(ブタ-3-イン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレア(AC3) - 乾燥DCM(5mL)中の純粋ではないブタ-3-イン-2-アミン塩酸塩AC2(0.947mmol、1.0当量、100mg)を加えた。乾燥トリエチルアミン(0.974mmol、1.0当量、0.133μL)を加え、得られた溶液をシリンジ及びフィルターアダプターを使用して、アルゴン下でろ過し、非可溶性粉末を除去した。典型的な手順5に準拠して、乾燥DCM(2mL)中の2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.947mmol、1.0当量、139mg)を加えた。得られた沈殿物をろ過して、1-(ブタ-3-イン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレアAC3、105mg、収率:51%が淡白色固体として得られた。融点:200℃。

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (dtd, J = 7.9, 6.9, 2.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 154.2, 137.7, 135.0, 129.9, 123.4, 122.7, 120.8, 85.8, 72.3, 36.5, 22.5, 21.0, 17.5.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)ウレア(41) - アルキン誘導体として1-(ブタ-3-イン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレアAC3(0.227mmol、1.0当量、46mg)及びヨウ素誘導体として3-ヨードフェノール(0.227mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。この溶液をH₂O(3mL)により希釈し、EtOAc(2×3mL)により抽出し、ブライン(3mL)により洗浄して、MgSO₄で乾燥した。有機層をろ過して真空下で濃縮した。粗製物をDiPEでトリチュレーションしてろ過すると、粗製1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)ウレア41、55mgが得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.62 (s, 1H, OH 22), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H, CH 8), 7.22 (s, 1H, NH 9), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H, CH 18), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 6.88 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.1 Hz, 1H, CH 19/17), 6.86 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH 21), 6.83 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.1 Hz, 1H, CH 19/17), 6.73 (d, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H, CH 3), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH 11), 4.90 (dq, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H, CH 12), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1), 2.17 (s, 3H, CH₃ 6), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH₃ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 158.2 (COH 20), 155.2 (CO 10), 138.7 (C 5), 136.4 (C 2), 130.8 (CH 4), 130.5 (CH 18), 125.0 (C 7), 124.9 (C 16), 124.0 (CH 3), 123.6 (CH 21), 122.5 (CH 8), 118.9 (CH 17), 116.6 (CH 19), 91.3 (CC 14), 82.2 (CC 15), 38.6 (CH 12), 23.3 (CH₃ 13), 21.3 (CH₃ 1), 17.6 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₂₀N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値331.1417; 実測値 331.1421.
HPLCλでの純度=254 nm: 100% (一般条件, R_t = 19.94分).
MS (ESI+): m/z (%) 309.2 (100) [M+H⁺].

(実施例42)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ウレア
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ウレア(44) - アルキン誘導体として1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)ウレアE1(0.227mmol、1.0当量、52mg)及びヨウ素誘導体として3-ヨードフェノール(0.227mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。この混合物を一晩、撹拌した。この溶液をH₂O(4mL)により希釈し、EtOAcにより2回、抽出し、ブラインにより洗浄して、MgSO₄により乾燥した。有機層をろ過して、真空下で濃縮すると、粗製1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2イル)ウレア42、55mg、収率:75%が得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.50 (s, 1H, OH 22), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH 8), 7.17 (s, 1H, NH 9), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH 18), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 6.86 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.1 Hz, 1H, CH 19), 6.87 (t, J = 1.8Hz, 1H, CH 21), 6.81 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.1 Hz, 1H, CH 17), 6.70 (d, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H, CH 3), 6.35 (s, 1H, NH 11), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1), 2.15 (s, 3H, CH₃ 6), 1.71 (s, 6H, CH₃ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 157.2 (COH 20), 157.1 (CO 10), 138.1 (C 5), 135.5 (C 2), 129.8 (CH 4), 129.5 (CH 18), 124.4 (C 16), 123.5 (C 7), 122.8 (CH 3), 122.7 (CH 19), 121.2 (CH 8), 118.1 (CH 21), 115.5 (CH 17), 93.7 (CC 14), 80.2 (CC 15), 47.4 (C 12), 29.1 (CH₃ 13), 20.4 (CH₃ 1), 16.8 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₂₂N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値345.15735; 実測値 345.15760.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 20.91分).
MS (ESI+): m/z (%) 323.2 (100) [M+H⁺].

(実施例43)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)ウレア
工程1
1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレア(AD1) - トリホスゲン(1.45mmol、0.5当量、429mg)の乾燥DCM(12mL)溶液中、アルゴン下、0℃で、6-ブロモピリジン-2-アミン(2.89mmol、1.0当量、500mg)、次いで、トリエチルアミン(5.78mmol、2.0当量、806μL)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で最低6時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去すると、イソシアネート誘導体が黄色/緑色固体として得られた。残留物を乾燥トルエン(6mL)に溶解し、アルゴン下、2,5-ジメチルアニリン(2.89mmol、1.0当量、358μL)及びトリエチルアミン(5.78mmol、2.0当量、806μL)を逐次、加えた。得られた混合物を加熱して、36時間、維持して還流した。溶媒を減圧下で溶媒蒸発させて、残留物をDCM中でトリチュレーションしてろ過すると、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレアAD1、552mg、収率:60%が、白色固体として得られた。融点:212℃。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 10.02 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 153.3, 151.6, 141.4, 137.9, 136.6, 135.2, 130.0, 124.2, 123.8, 121.2, 120.8, 110.7, 21.0, 17.8.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)ウレア(43) - ジオキサン:H₂O(5:1、0.9mL:0.18mL)の混合物中、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレアAD1(0.156mmol、1.0当量、50mg)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.156mmol、1.0当量、22mg)及びNa₂CO₃(0.625mmol、4.0当量、66mg)を逐次、加えた。この混合物をアルゴンで脱気し、Pd(PPh₃)₄(5mol%、9mg)を加え、この混合物を70℃で18時間、加熱した。冷却した反応溶液をEtOAc(3mL)とH₂O(3mL)との間に分配した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、MgSO₄で脱水して真空で濃縮すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)ウレア43、37mgが得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 10.66 (s, 1H, OH 21), 8.87 (s, 1H, NH 9/11), 8.77 (s, 1H, NH 9/11), 7.86 - 7.73 (m, 2H, CH 19), 7.77 (t, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H, CH 14), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H, CH 8), 7.37 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H, CH 15), 7.25 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H, CH 13), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 4), 7.00 - 6.89 (m, 2H, CH 18), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H, CH 3), 2.29 (s, 3H, CH₃ 1), 2.12 (s, 3H, CH₃ 6).
¹³C NMR (75 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 158.7 (COH 20), 155.3 (C 16), 153.5 (C 12), 152.5 (CO 10), 139.2 (CH 14), 137.0 (C 5), 135.4 (C 2), 130.5 (C 17), 129.9 (CH 4), 128.5 (CH 19), 125.7 (C 7), 124.3 (CH 3), 123.5 (CH 8), 115.5 (CH 18), 113.5 (CH 15), 109.6 (CH 13), 20.4 (CH₃ 1), 17.2 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₁₉N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値356.13695; 実測値 356.13660.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 20.94分).
MS (ESI+): m/z (%) 333.2 (100) [M+H⁺].

(実施例44)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)ウレア
工程1
3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(AE1) - 脱気した[Rh(cod)Cl]₂(2mol%、15mg)の混合物に、室温で、H₂O(6mL)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(3.77mmol、2.5当量、573mg)、Na₂CO₃(3.02mmol、2.0当量、320mg)及びシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.51mmol、1.0当量、145mg、147μL)を逐次加えた。不均一混合物を完了するまで80℃で加熱し、次に、室温まで冷却して、EtOAc(2×4mL)及びDCM(2×4mL)により抽出した。合わせた有機層をシリカゲルの短いパッド上でろ過し、減圧下で溶媒蒸発させた。SCC(PE/EtOAc-10:1)を使用して精製を行い、3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンAE1、177mg、収率:57%が白っぽい固体として得られた。融点:84℃。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.96 (tt, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.25 (m, 4H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H).

工程2
3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-アミン(AE2) - 3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンAE1(0.734mmol、1.0当量、150mg)を使用して典型的な手順2に準拠した。36時間の反応後に処理すると、3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-アミンAE2、86mg、収率:57%が無色油状物として得られた。アミン誘導体を精製することなく使用した。

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル)ウレア(AE3) - 乾燥DCM(2mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.244mmol、1.0当量、36mg)及び3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-アミンAE2(0.244mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。溶媒を蒸発させて、残留物を冷DCMでトリチュレーションし、ろ過すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル)ウレアAE3が、cis/transジアステレオ異性体(30/70)の推定混合物として得られた(27mg、収率:31%)。白色固体。

HRMS(ESI+):m/z C₂₂H₂₈N₂O₂Na⁺(M+Na)⁺の計算値375.2043;実測値375.2045。
HPLC純度@λ=254nm:81%+18%(一般条件、R_t1=23.68分、R_t2=23.84分)。
MS(ESI+):m/z(%)353.3(100)[M+H⁺]。

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)ウレア44 - DCM(2mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル)ウレアAE3(57μmol、1.0当量、20mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.228mmol、4.0当量、0.228mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物44が白色固体として得られた。

HRMS(ESI+):m/z C₂₁H₂₆N₂O₂Na⁺(M+Na)⁺の計算値361.18865;実測値361.18850。
HPLC純度@λ=254nm:75%+25%(一般条件、R_t1=20.54分、R_t2=20.75分)。
MS(ESI+):m/z(%)339.3(100)[M+H⁺]。

(実施例45)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)ウレア
工程1
tert-ブチル(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(AF1) - ヨウ素誘導体として1-ヨード-3-メトキシベンゼン(1.07mmol、1.0当量、250mg)及びピペリジン誘導体としてピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(1.28mmol、1.2当量、257mg)を使用して典型的な手順9に準拠した。粗製物をSCC(シクロヘキサン/EtOAc-100:0～80:20)を使用して精製すると、tert-ブチル(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートAF1、135mg、収率:34%が黄色固体として得られた。融点:120℃。Rf(シクロヘキサン/EtOAc-80:20):0.2。

¹H NMR (400MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (dt, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H), 3.47 (tt, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 11.7, 2.6 Hz, 2H), 1.56 (qd, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
¹³C NMR (101MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 162.1, 157.8, 154.2, 130.7, 110.8, 106.0, 104.3, 80.0, 55.6, 50.2, 33.0, 28.8.
炭素が1個、観察されなかった。

工程2
1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩(AF2) - tert-ブチル(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートAF1(0.212mmol、1.0当量、65mg)を使用して典型的な手順10に準拠した。溶媒を蒸発させると、1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩AF2が定量的収率で得られた。

¹H NMR (400MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 3.65 (tt, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 4H).

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)ウレア(AF3) - 乾燥DCM(2mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.197mmol、1.0当量、29mg)及び1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-アミン二塩酸塩AF2(0.197mmol、1.0当量、55mg)、次いでトリエチルアミン(0.394mmol、2.0当量、55μL)を使用して典型的な手順5に準拠した。この混合物を室温で一晩、撹拌した。沈殿物をろ過して、冷DCMにより洗浄すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)ウレアAF3、53mg、収率:76%が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.10 (td, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 8.2, 2.6, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.35 (dt, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.37 (m, 2+1H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 160.2, 154.7, 152.4, 138.0, 134.9, 129.8, 129.6, 123.2, 122.3, 120.6, 108.5, 103.9, 101.8, 47.3, 46.1, 31.7, 29.0, 21.0, 17.5.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)ウレア(45) - DCM(2mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレアAF3(71μmol、1.0当量、25mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.284mmol、4.0当量、0.284mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物45が白っぽい固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.06 (s, 1H, OH 21), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 8), 7.12 (s, 1H, NH 9), 7.00 (td, J = 8.0; 1.1 Hz, 1H, CH 17), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH 4), 6.70 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 6.44 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H, CH 16/18), 6.43 (td, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H, CH 20), 6.27 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H, CH 16/18), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH 11), 3.79 - 3.75 (m, 1H, CH 12), 3.63 - 3.53 (m, CH₂ 14), 2.89 - 2.79 (m, CH₂ 14), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1), 2.15 (s, 3H, CH₃ 6), 2.01 - 1.95 (m, 2H, CH₂ 13), 1.56 - 1.50 (m, 2H, CH₂ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 159.1 (COH 19), 155.6 (CO 10), 153.9 (C 15), 139.1 (C 5), 136.3 (C 2), 130.7 (CH 17), 130.4 (CH 4), 124.7 (C 7), 123.7 (CH 3), 122.4 (CH 8), 108.6 (CH 16/18), 106.9 (CH 16/18), 104.1 (CH 20), 48.9 (CH₂ 14), 47.8 (CH 12), 33.1 (CH₂ 13), 21.4 (CH₃ 1), 17.7 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₂₅N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値362.1839; 実測値 362.1841.
HPLCλでの純度=254 nm: 97% (一般条件, R_t = 14.82分).
MS (ESI+): m/z (%) 340.3 (100) [M+H⁺].

(実施例46)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)ウレア
工程1
tert-ブチル(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(AG1) - ヨウ素誘導体として1-ヨード-4-メトキシベンゼン(1.67mmol、1.0当量、390mg)及びピペリジン誘導体としピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル(2.0mmol、1.2当量、400mg)を使用して典型的な手順9に準拠した。粗製物をSCC(シクロヘキサン/EtOAc-100:0～80:20)を使用して精製すると、tert-ブチル(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートAG1、312mg、収率:51%が白色固体として得られた。融点:110℃。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-80:20):0.18。

¹H NMR (400MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 2+1H), 2.71 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
¹³C NMR (101MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 157.8, 155.9, 147.1, 120.5, 115.4, 80.0, 55.9, 52.0, 49.7, 33.2, 28.8.

工程2
4-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェノール二臭化水素酸塩(AG2) - tert-ブチル(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートAG1(0.134mmol、1.0当量、41mg)を使用して典型的な手順10に準拠した。2時間後、溶液を氷でクエンチし、H₂O(2×2mL)により抽出し、真空下で溶媒蒸発させた。少量のMeOHを加え、この混合物を真空下で濃縮すると、4-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェノール二臭化水素酸塩AG2、47mg、(収率:定量的)が、明黄色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 4+1H), 2.44 - 2.20 (m, 4H).
¹³C NMR (75MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 160.4, 156.7, 123.5, 117.7, 55.7, 46.4, 29.1.

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)ウレア(46) - 乾燥DCM(4mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.127mmol、1.0当量、19mg)及び4-(4-アミノピペリジン-1-イル)フェノール二臭化水素酸塩AG2(0.127mmol、1.0当量、45mg)、次いでトリエチルアミン(0.254mmol、2.0当量、35μL)を使用して典型的な手順5に準拠した。この混合物を室温で一晩、撹拌した。処理すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)ウレア46、16mg、収率:37%が得られた。粗製混合物をアセトンでトリチュレーションすると、同定及び生物学的アッセイにとって純粋な生成物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.82 (s, 1H, OH 19), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH 8), 7.50 (s, 1H, NH 9), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 6.86 - 6.75 (m, 2H, CH 17), 6.66 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H, CH 3), 6.68 - 6.58 (m, 1H, CH 16), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NH 11), 3.63 - 3.51 (m, 1H, CH 12), 3.36 - 3.25 (m, 1H, CH₂ 14), 2.76 - 2.65 (m, 2H, CH₂ 14), 2.21 (s, 3H, CH₃ 1), 2.12 (s, 3H, CH₃ 6), 1.97 - 1.86 (m, 2H, CH₂ 13), 1.56 - 1.45 (m, 2H, CH₂ 13).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 154.7 (CO 10), 150.9 (COH 18), 144.5 (C 15), 138.1 (C 7), 134.9 (C 2), 129.7 (CH 4), 123.1 (C 5), 122.3 (CH 3), 120.6 (CH 8), 118.5 (CH 17), 115.4 (CH 16), 49.4 (CH₂ 14), 45.9 (CH 12), 32.2 (CH₂ 13), 21.0 (CH₃ 1), 17.5 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₂₅N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値362.1839; 実測値 362.1841.
HPLCλでの純度=254 nm: 94% (一般条件, R_t = 15.78分).
MS (ESI+): m/z (%) 340.2 (100) [M+H⁺].

(実施例47)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア
工程1
tert-ブチル(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(AH1) - ヨウ素誘導体として1-ヨード-4-メトキシベンゼン(1.752mmol、1.0当量、410mg)及びピペリジン誘導体としピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(2.102mmol、1.2当量、421mg)を使用して典型的な手順9に準拠した。粗製物をSCC(シクロヘキサン/EtOAc-100:0～80:20)を使用して精製すると、tert-ブチル(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)カルバメートAH1、354mg、収率:55%がベージュ色固体として得られた。融点:122℃。Rf(シクロヘキサン/EtOAc-80:20):0.2。

¹H NMR (400MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (t, J = Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 11.3, 9.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (qd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H).
¹³C NMR (101MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 157.8, 155.7, 147.3, 120.5, 115.4, 80.1, 58.4, 55.9, 52.8, 31.2, 28.8, 28.0, 24.9.

工程2
4-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェノール二臭化水素酸塩(AH2) - tert-ブチル(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメートAH1(0.163mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順10に準拠した。2時間後、溶液を氷でクエンチし、H₂O(2×2mL)により抽出し、真空下で溶媒蒸発させた。少量のMeOHを加え、この混合物を真空下で濃縮すると、4-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェノール二臭化水素酸塩AI2、57mg(収率:定量的)が得られた。

¹H NMR (300MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 4.00 (tt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 1H).
¹³C NMR (75MHz, メタノール-d₁, 20℃), δ (ppm): 160.4, 134.7, 123.5, 117.8, 57.4, 57.3, 46.9, 26.9, 22.4.

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア(47) - 乾燥DCM(4mL)中、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.113mmol、1.0当量、17mg)及び4-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェノール二臭化水素酸塩AH2(0.113mmol、1.0当量、40mg)、次いでトリエチルアミン(0.339mmol、3.0当量、47μL)を使用して典型的な手順5に準拠した。この混合物を室温で一晩、撹拌した。処理すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア47、29mg、収率:76%が得られた。粗製混合物をアセトンでトリチュレーションすると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な生成物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.85 (s, 1H, OH 21), 7.84 (d, J = Hz, 1H, CH 8), 7.27 (s, 1H, NH 9), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 6.87 - 6.80 (m, 2H, CH 19), 6.75 - 6.69 (m, 2H, CH 18), 6.69 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 6.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NH 11), 4.01 - 3.95 (m, 1H, CH 12), 3.33 - 3.24 (m, 1H, CH₂ 16), 3.07 - 2.88 (m, 1H, CH₂ 14), 2.86 - 2.73 (m, 1H, CH₂ 16), 2.25 (s, 3H, CH₃ 1), 2.15 (s, 3H, CH₃ 6), 1.84 - 1.79 (m, 1H, CH₂ 14), 1.83 - 1.78 (m, 1H, CH₂ 13), 1.84 - 1.76 (m, 1H, CH₂ 15), 1.70 - 1.64 (m, 1H, CH₂ 15), 1.58 - 1.51 (m, 1H, CH₂ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 155.6 (CO 10), 152.3 (COH 20), 146.8 (C 7), 146.5 (C 17), 139.2 (C 5), 136.4 (C 2), 130.7 (CH 4), 123.7 (CH 3), 122.4 (CH 8), 120.1 (CH 19), 116.4 (CH 18), 58.4 (CH₂ 16), 52.4 (CH₂ 14), 46.9 (CH 12), 30.7 (CH₂ 13), 24.0 (CH₂ 15), 21.4 (CH₃ 1), 17.7 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₂₅N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値362.1839; 実測値 362.1841.
HPLCλでの純度=254 nm: 89% (一般条件, R_t = 15.12分).
MS (ESI+): m/z (%) 340.2 (100) [M+H⁺].

(実施例48)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレア
工程1
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレア(AI1) - 1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア2(0.613mmol、1.0当量、200mg)を乾燥THF(5mL)に溶解し、0℃で冷却した。NaH(2.452mmol、4.0当量)を加え、得られた混合物を45分間、撹拌した。次に、氷浴を取り除き、ヨードメタン(2.452mmol、4.0当量、0.8mL)をゆっくりと加え、この溶液を室温で一晩、撹拌した。この反応をNH₄Clの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(12mL)により抽出した。有機相をブライン(8mL)により洗浄して乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をSCC(PE/EtOAc-90:10～60:40)によって精製すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレアAI1、53mg、収率:25%が無色油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 158.7, 157.2, 142.9, 138.1, 135.2, 134.3, 132.2, 130.1, 130.1, 129.5, 114.5, 55.4, 46.7, 40.1, 36.4, 32.5, 23.0, 21.9, 20.9, 17.2, 14.4.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレア(48) - DCM(4mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレアAI1(0.156mmol、1.0当量、53mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.624mmol、4.0当量、0.624mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗生成物をSCC(DCM/MeOH-100:0～95:5)を使用して精製すると、純粋な1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレア48、43mg、収率:85%が、無色油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.08 (s, 1H, OH 20), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 4), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H, CH 3), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CH 8), 7.00 - 6.93 (m, 2H, CH 18), 6.75 - 6.65 (m, 2H, CH 17), 4.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NH 11), 3.82 (dq, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H, CH 12), 3.07 (s, 3H, CH₃ 11), 2.52 - 2.38 (m, 2H, CH₂ 15), 2.31 - 2.25 (m, 3H, CH₃ 1), 2.17 (s, 3H, CH₃ 6), 1.63 - 1.44 (m, 2H, CH₂ 14), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ = 157.2 (COH 19), 156.3 (CO 10), 142.8 (C 7), 138.0 (C 2), 134.2 (C 5), 133.9 (C 16), 132.0 (CH 4), 130.1 (CH 8), 130.0 (CH 17), 129.4 (CH 3), 115.9 (CH 18), 46.7 (CH 12), 40.1 (CH₂ 14), 36.3 (CH₃ 11), 32.5 (CH₂ 15), 21.8 (CH₃ 13), 20.8 (CH₃ 1), 17.1 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₂₆N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値349.18865; 実測値 349.18870.
HPLCλでの純度=254 nm: 95% (一般条件, R_t = 20.77分).
MS (ESI+): m/z (%) 327.3 (100) [M+H⁺].

(実施例49)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1,3-ジメチルウレア
工程1
4-(4-メトキシフェニル)-N-メチルブタン-2-アミン(AJ1) - 典型的な手順12と同様に、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-オン(2.244mmol、1.0当量、400mg)及びMeNH₂(40%水性、8.977mmol、4.0当量、0.777mL)をMeOH(4mL)に溶解し、45分間、撹拌した。次に、NaBH₃CN(3.366mmol、1.5当量、212mg)を0℃で小分けにして加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。1M HCl(15mL)の溶液によって、この反応をクエンチした。MeOHを蒸発させて、水性相をEt₂O(2×10mL)で洗浄し、1M NaOH(16mL)により塩基性にした。この溶液をDCM(2×15mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮すると、4-(4-メトキシフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンAJ1、140mg、収率:32%が濁りのない油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 2H), 1.04 - 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

工程2
3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレア(AJ2) - 4-(4-メトキシフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンAJ1(0.724mmol、1.0当量、140mg)を使用して典型的な手順5に準拠し、2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.724mmol、1.0当量、0.103mL)を乾燥DCM(4mL)に溶解して、室温で一晩、撹拌した。溶媒を真空で蒸発させると、純粋な3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレアAJ2、253mg(収率:定量的)が濁りのない油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 - 2.45 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.85 - 1.62 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

工程3
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1,3-ジメチルウレア(AJ3) - 不活性雰囲気中、3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチルウレアAJ2(0.743mmol、1.0当量、253mg)を乾燥THF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、NaH(7.431mmol、10.0当量)を加え、得られた混合物を45分間、撹拌した。氷浴を取り除き、ヨードメタン(7.431mmol、10.0当量、0.46mL)をゆっくりと加え、この反応物を一晩、撹拌した。この溶液をNH₄Clの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)により抽出し、有機層をブライン(8mL)により洗浄して乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をSCC(PE/EtOAc-100:0～90:10)によって精製すると、純粋な1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1,3-ジメチルウレアAJ3、221mg、収率:84%が無色油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.42 - 2.16 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 163.3, 157.7, 145.4, 136.7, 134.0, 131.2, 130.9, 129.1, 127.3, 127.1, 113.7, 55.2, 51.5, 38.9, 36.3, 31.9, 28.4, 20.7, 17.3, 17.2.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1,3-ジメチルウレア(49) - DCM(14mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-1,3-ジメチルウレアAJ3(0.623mmol、1.0当量、221mg)とBBr₃(DCM中の1M、2.492mmol、4.0当量、2.492mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物49が白っぽい油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ(ppm): 8.13 (s, 1H, OH 20), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 4), 6.96 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H, CH 3), 7.00 - 6.92 (m, 2H, CH 18), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CH 8), 6.78 - 6.70 (m, 2H, CH 17), 4.02 - 3.90 (m, 1H, CH 12), 2.92 (s, 3H, CH₃ 9), 2.37 (s, 3H, CH₃ 11), 2.37 - 2.30 (m, 2H, CH₂ 15), 2.23 (s, 3H, CH₃ 1), 2.17 (s, 3H, CH₃ 6), 1.68 - 1.45 (m, 2H, CH₂ 14), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH₃ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 163.7 (CO 10), 156.4 (C 19), 146.8 (C 7), 137.5 (C 2), 133.7 (C 5), 132.1 (CH 4), 132.0 (C 16), 130.0 (CH 17), 128.0 (CH 8), 127.8 (CH 3), 116.0 (CH 18), 52.2 (CH 12), 39.3 (C 9), 37.2 (CH₂ 14), 32.7 (CH₂ 15), 28.7 (CH₃ 11), 20.8 (CH₃ 1), 17.6 (CH₃ 13), 17.4 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₁H₂₈N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値363.2043; 実測値 363.2045.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 22.13分).
MS (ESI+): m/z (%) 341.3 (100) [M+H⁺].

(実施例50)4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート
工程1
4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-オン(AK1) - 丸底フラスコ中、4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-オン(18.26mmol、1.0当量、3.0g)及びイミダゾール(73.07mmol、4.0当量、4.97g)を乾燥DCM(73mL、0.25M)に溶解した。tBDMSCl(36.54mmol、2.0当量、6.31mL、5.51g)をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。NH₄Cl(20mL)の水溶液を加え、この溶液をDCM(20mL)によって抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、ろ過して真空下で濃縮した。精製をSCC(シクロヘキサン/EtOAc-100:0～60:40)で行うと、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-オールAK1、5.37g、収率:107%が無色油状物として得られた。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-60:40):0.65。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 207.3, 154.6, 135.2, 130.1, 120.7, 45.5, 30.2, 29.6, 26.1, 18.7, -4.3.

工程2
4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-オールAK2 - 丸底フラスコ中、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-オンAK1(2.16mmol、1.0当量、600mg)を乾燥MeOH(5mL)に溶解した。撹拌溶液を0℃で冷却した。NaBH₄(2.16mmol、1.0当量、81mg)を小分け(約20mg×4)にして加えた後に、室温に戻した。完全な変換(約3時間、TLCによってモニタリング)後、溶媒を蒸発させて、得られた混合物をEtOAc(20mL)に再溶解し、ブライン(20mL)により洗浄した。水性相をEtOAc(10mL)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄してMgSO₄で脱水し、ろ過して真空下で溶媒蒸発させると、粗製4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-オールAK2、551mgが無色油状物として得られ、精製することなく次の工程に直接、使用した。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-60:40):0.55。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 3.72 (qd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 154.4, 136.4, 130.1, 120.6, 66.9, 42.3, 32.0, 26.1, 24.1, 18.7, -4.3.

工程3
4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメートAK3 - 丸底フラスコ中、アルゴン下、乾燥DCM(1.8mL)中に、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-オールAK2(0.178mmol、1.0当量、50mg)、DiPEA(0.356mmol、2.0当量、62μL)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.073mmol、0.4当量、9mg)及び2-イソシアナト-1,4-ジメチルベンゼン(0.356mmol、2.0当量、52mg)を逐次、加えた。反応物を室温で1時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をSCC(シクロヘキサン/EtOAc-100:0～90:10)によって精製すると、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメートAK3、48mg、収率:63%が無色油状物として得られた。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-70:30):0.75。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.69 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.83 - 7.76 (m, 2H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.19 (s, 6H).

工程4
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート(50) - 丸底フラスコ中、アルゴン下、THF(0.34mL)中の4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメートAK3(0.09mmol、1.0当量、42mg)を加え、次いでTBAF(THF中の1M溶液、0.14mmol、1.5当量、43μL)を滴下して添加した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この溶液をH₂O(0.5mL)により希釈し、EtOAc(3×1mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。精製を分取TLC(シクロヘキサン/EtOAc-100:0～70:30、R_f:0.35)によって行うと、純粋な4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート50、10mg、収率:32%がベージュ色固体として得られた。融点:115℃。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.10 (s, 1H, OH 18), 7.70 (s, 1H, NH 9), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH 8), 7.10 - 7.05 (m, 2+1H, CH 16+4), 6.89 - 6.80 (m, 1H, CH 3), 6.80 - 6.69 (m, 2H, CH 17), 4.84 (dqd, J = 7.7, 6.2, 5.1 Hz, 1H, CH 11), 2.72 - 2.49 (m, 2H, CH₂ 14), 2.27 (s, 3H, CH₃ 1), 2.24 (s, 3H, CH₃ 6), 1.99 - 1.69 (m, 2H, CH₂ 13), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH₃ 12).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 157.5 (COH 18), 155.1 (CO 10), 138.4 (C 5), 136.7 (C 2), 133.2 (C 15), 131.2 (CH 16), 130.3 (CH 4), 126.0 (CH 3), 124.7 (CH 8), 116.3 (CH 7), 116.2 (CH 17), 71.5 (CH 11), 38.7 (CH₂ 13), 32.3 (CH₂ 14), 21.4 (CH₃ 12), 20.8 (CH₃ 1), 17.8 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₂₃N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値336.15701; 実測値 336.15700.
HPLCλでの純度=254 nm: 95% (一般条件, R_t = 22.06分).
MS (ESI+): m/z (%) 314.2 (100) [M+H⁺].

(実施例51)1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AL1) - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミンW1(0.276mmol、1.0当量、41mg)及びイソシアナト-2,4-ジメチルベンゼン(0.279mmol、1.0当量、50mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。粗生成物をSCC(PE/アセトン - 100:0～80:20)によって精製すると、1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAL1、103mg、収率:74%が、白色固体として得られた。融点:158℃。R_f(DCM/アセトン-95:5):0.35

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.74 - 1.55 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 157.4, 155.0, 135.7, 133.8, 130.56, 130.5, 129.1, 126.7, 126.4, 120.6, 113.7, 54.9, 44.4, 38.8, 30.9, 21.3, 20.3, 17.8.

工程2
1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(51) - DCM(7mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAL1(0.153mmol、1.0当量、50mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.613mmol、4.0当量、0.613mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、SCC(DCM/MeOH-100:0～98:2)によって精製すると、純粋な1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア51、24mg、収率:51%が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.09 (s, 1H, OH 20), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H, CH 6), 7.05 (s, 1H, NH 9), 7.08 - 6.98 (m, 2H, CH 18), 6.92 (s, 1H, CH 3), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H, CH 7), 6.78 - 6.68 (m, 2H, CH 17), 5.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 11), 3.85 (dtq, J = 8.2, 7.3, 6.5 Hz, 1H, CH 12), 2.70 - 2.48 (m, 2H, CH₂ 15), 2.22 (s, 3H, CH₃ 5), 2.17 (s, 3H, CH₃ 1), 1.79 - 1.60 (m, 2H, CH₂ 14), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.3 (COH 19), 156.0 (CO 10), 136.8 (C 8), 133.8 (C 16), 132.3 (C 4), 132.0 (C 2), 131.5 (CH 3), 130.1 (CH 18), 127.5 (CH 7), 122.5 (CH 6), 115.9 (CH 17), 46.0 (CH 12), 40.4 (CH₂ 14), 32.3 (CH₂ 15), 21.9 (CH₃ 13), 20.7 (CH₃ 5), 18.1 (CH₃ 1).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₂₄N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値335.1730; 実測値 335.1732.
HPLCλでの純度=254 nm: 96% (一般条件, R_t = 18.69分).
MS (ESI+): m/z (%) 313.2 (100) [M+H⁺].

(実施例52)1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AM1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(0.558mmol、1.0当量、114mg)、3-シクロプロピルアニリン塩酸塩(0.558mmol、1.0当量、95mg)及びトリエチルアミン(1.116mmol、2.0当量、152μl)を使用して典型的な手順5Bisのパート2に準拠した。粗生成物をSCC(PE/アセトン-100:0～80:20)によって精製すると、11-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAM1、93mg、収率:49%が、無色混合物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 5.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.73 - 2.50 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 2H), 0.67 - 0.56 (m, 3H).

工程2
1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(52) - DCM(4mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAM1(0.266mmol、1当量、90mg)とBBr₃(DCM中の1M、1.064mmol、4.0当量、1.064mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物52が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.10 (s, 1H, OH 20), 7.71 (s, 1H, NH 9), 7.25 - 7.22 (m, 2H, CH 6-7), 7.10 - 7.07 (m, 1H, CH 4), 7.06 - 7.00 (m, 2H, CH 18), 6.77 - 6.70 (m, 2H, CH 17), 6.65 - 6.62 (m, 1H, CH 5), 5.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 11), 3.92 - 3.79 (m, 1H, CH 12), 2.67 - 2.50 (m, 2H, CH₂ 15), 1.89 - 1.80 (m, 1H, CH 2), 1.75 - 1.67 (m, 2H, CH₂ 14), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH₃ 13), 0.93 - 0.87 (m, 2H, CH₂ 6), 0.65 - 0.60 (m, 2H, CH₂ 1).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.3 (COH 19), 155.7 (CO 10), 145.3 (C 3), 141.8 (C 5), 133.7 (CH 17), 130.1 (CH 18), 129.3 (C 7), 119.4 (C 8), 116.0 (C 6), 116.0 (C 4), 115.9 (C 16), 45.9 (CH 12), 40.3 (CH₂ 14), 32.3 (CH₂ 15), 21.8 (CH₃ 13), 16.0 (CH 2), 9.4 (CH₂ 1).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₂₄N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値347.1730; 実測値 347.1733.
HPLCλでの純度=254 nm: 99% (一般条件, R_t = 20.16分).
MS (ESI+): m/z (%) 325.3 (100) [M+H⁺].

(実施例53)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)ウレア
工程1
1-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AN1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(0.244mmol、1.0当量、50mg)及び5-イソプロピル-2-メチルアニリン(0.244mmol、1.0当量、29mg)を使用して典型的な手順5Bisのパート2に準拠した。粗生成物をSCC(PE/アセトン-100:0～80:20)によって精製すると、1-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAN1、56mg、収率:66%が白色固体として得られた。R_f(DCM/MeOH-98:2):0.65。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

工程2
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)ウレア(53) - DCM(3mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAN1(0.158mmol、1.0当量、56mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.632mmol、4.0当量、0.632mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物53が白色固体として得られた。

¹H NMR (500MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.04 (s, 1H, OH 21), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CH 9), 7.15 (s, 1H, NH 10), 7.09 - 6.99 (m, 2H, CH 18), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 5), 6.77 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H, CH 4), 6.79 - 6.69 (m, 2H, CH 19), 5.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH 12), 3.88 - 3.84 (m, 1H, CH 13), 2.83 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H, CH 2), 2.69 - 2.54 (m, 2H, CH₂ 16), 2.18 (s, 3H, CH₃ 7), 1.80 - 1.62 (m, 2H, CH₂ 15), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH₃ 1), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 14).
¹³C NMR (125MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.5 (COH 20), 156.1 (CO 11), 147.8 (C 3), 139.5 (C 8), 134.0 (C 17), 130.9 (CH 5), 130.2 (CH 18), 125.5 (C 6), 121.0 (CH 4), 120.3 (CH 9), 116.1 (CH 19), 46.2 (CH 13), 40.5 (CH₂ 15), 34.8 (CH 2), 32.5 (CH₂ 16), 24.6 (CH₃ 1), 22.0 (CH₃ 14), 17.9 (CH₃ 7).
HRMS (ESI+): m/z C₂₁H₂₈N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値363.2048; 実測値 363.2051.
HPLCλでの純度=254 nm: 93% (一般条件, R_t = 21.60分).
MS (ESI+): m/z (%) 341.3 (100) [M+H⁺].

(実施例54)1-(2-エチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AO1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(0.487mmol、1.0当量、100mg)及び2-エチルアニリン(0.487mmol、1.0当量、59mg)を使用して典型的な手順5Bisのパート2に準拠した。この反応フラスコを密封して、35℃において一晩、加熱した。溶液を溶媒蒸発させて、DiPEでトリチュレーションしてろ過すると、1-(2-エチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAO1、121mg、収率:76%が白っぽい固体として得られた。融点:115℃。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁,_, 20℃), δ (ppm): 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 158.0, 156.3, 139.8, 135.4, 134.0, 129.7, 129.3, 127.3, 127.0, 126.9, 114.0, 55.4, 46.2, 39.5, 31.7, 24.6, 21.7, 14.7.

工程2
1-(2-エチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(54) - DCM(2mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2-エチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAO1(0.077mmol、1.0当量、25mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.308mmol、4.0当量、0.308mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物54が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.14 (s, 1H, OH 20), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H, CH 7), 7.18 (s, 1H, NH 9), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H, CH 4), 7.10 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, CH 6), 7.06 - 6.98 (m, 2H, CH 18), 6.94 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, CH 5), 6.78 - 6.69 (m, 2H, CH 17), 5.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 11), 3.87 (dtq, J = 8.2, 7.3, 6.6 Hz, 1H, CH 12), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH₂ 2), 2.64 - 2.52 (m, 2H, CH₂ 15), 1.80 - 1.61 (m, 2H, CH₂ 14), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH₃ 1), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.3 (COH 19), 156.1 (CO 10), 138.6 (C 8), 134.2 (C 3), 133.7 (C 16), 130.1 (CH 18), 129.1 (CH 4), 126.9 (CH 6), 123.5 (CH 5), 122.9 (CH 7), 115.9 (CH 17), 46.0 (CH 12), 40.4 (CH₂14), 32.3 (CH₂15), 24.9 (CH₂2), 21.9 (CH₃ 13), 14.5 (CH₃ 1).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₂₄N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値335.1730; 実測値 335.1731.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 19.36分).
MS (ESI+): m/z (%) 313.3 (100) [M+H⁺].

(実施例55)1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1-フルオロ-3-イソシアナト-5-メチルベンゼン(AP1) - アルゴン雰囲気下、DCM(10mL)の溶液中の3-フルオロ-5-メチルアニリン(0.799mmol、1.0当量、100mg)とトリエチルアミン(1.6mmol、2.0当量、216μL)とを使用して典型的な手順5Bisのパート1に準拠した。この混合物を0～5℃まで冷却し、次に、DCM(2mL)に予め溶解したトリホスゲン(0.4mmol、0.5当量、120mg)をゆっくりと反応物に加え、この混合物を室温に戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると(4時間)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、ろ過して、Et₂O(3×10mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮すると、粗製1-フルオロ-3-イソシアナト-5-メチルベンゼンAP1が得られ、これを次の工程に直接、再使用した。

工程2
1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AP2) - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミンW1(0.799mmol、1.0当量、143mg)のDCM(4mL)溶液を使用する典型的な手順5Bisのパート2に準拠し、新しく調製したDCM(2mL)中の1-フルオロ-3-イソシアナト-5-メチルベンゼンAP1を上記の溶液に加えた。この反応物をアルゴン雰囲気下に置き、一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製化合物をSCC(PE/Et₂O-100:0～50:50)によって精製すると、1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAP2、194mg、収率:74%が白色固体として得られた。

1H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.49 (dddd, J = 9.5, 2.4, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

工程3
1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(55) - DCM(6mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAP2(0.303mmol、1.0当量、100mg)とBBr₃(DCM中の1M、1.212mmol、4.0当量、1.212mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を添加することによって、この混合物をクエンチし、得られた沈殿物をろ過して乾燥すると、1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア55、62mg、収率:65%が得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を分取TLC(PE/EtOAc-70:30、Rf:0.25)によって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量で純粋な化合物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.44 (s, 1H, NH 8), 7.23 - 7.19 (m, 1H, CH 6), 6.99 - 6.96 (m, 2H, CH 17), 6.84 - 6.83 (m, 1H, CH 1), 6.67 - 6.64 (m, 2H, CH 16), 6.52 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H, CH 4), 6.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH 10), 3.66 - 3.60 (m, 1H, CH 11), 2.56 - 2.45 (m, 2H, CH₂ 14), 2.23 (s, 3H, CH₃ 3), 1.67 - 1.58 (m, 2H, CH₂ 13), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 12).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 162.4 (d, J = 239.2 Hz, C 5), 155.2 (COH 18), 154.5 (CO 9), 142.1 (C 7), 140.0 (C 2), 131.9 (C 15), 129.0 (CH 17), 115.0 (CH 16), 113.5 (CH 1), 107.7 (d, J = 5.8 Hz, CH 4), 101.2 (d, J = 5.8 Hz, CH 6), 44.5 (CH 11), 38.5 (CH₂ 13), 30.9 (CH₂ 14), 21.2 (CH₃ 12), 21.0 (CH₃ 3).
HRMS (ESI+): m/z C₁₈H₂₁FN₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値339.14793; 実測値 339.14770.
HPLCλでの純度=254 nm: 99% (一般条件, R_t = 17.78分).
MS (ESI+): m/z (%) 317.1 (100) [M+H⁺].

(実施例56)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(1H-インドール-6-イル)ウレア

工程1
tert-ブチル6-イソシアナト-1H-インドール-1-カルボキシレート(AQ1) - アルゴン雰囲気下、DCM(8mL)の溶液中の6-アミノ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.86mmol、1.0当量、200mg)とトリエチルアミン(5.166mmol、6.0当量、0.73mL)とを使用して典型的な手順5Bisのパート1に準拠した。この混合物を0～5℃まで冷却し、次に、トリホスゲン(0.43mmol、0.5当量、127mg)を加え、この混合物を室温に戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると(6時間)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、ろ過して、Et₂O(3×20mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮すると、tert-ブチル6-イソシアナト-1H-インドール-1-カルボキシレートAQ1(237mg、収率:定量的)が、更に精製することなく次の工程に直接使用するのに十分な純度で得られた。

工程1Bis
塩化4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-アミニウムAQ2 - DCM(8mL)及びTFA(8mL)の溶液に、室温で無水酢酸(7.93mmol、4.0当量、810mg)及び塩化4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-アミニウム(塩基性化なしに、ラズベリーケトンの還元アミノ化から得た。1.98mmol、1.0当量、400mg)を加えた。得られた混合物を撹拌し(TLCによってモニタリングした、約4時間)、完全に消費されると停止した。溶液を濃縮し、SCC(DCM/MeOH-100:0～95:5)を使用して精製すると、塩化4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-アミニウムAQ2、388mg、収率:80%が得られた。R_f(DCM/MeOH-95:5):0.3。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.85 - 7.66 (br s, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 172.8, 169.8, 150.3, 139.4, 130.1, 122.6, 55.5, 48.3, 37.1, 32.0, 20.9, 20.6.

工程2
tert-ブチル6-(3-(4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-1H-インドール-1-カルボキシレート(AQ3) - DCM(9mL)中に溶解した塩化4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-アミニウムAQ2(0.86mmol、1.0当量、210mg)及びトリエチルアミン(1.72mmol、2.0当量、0.24mL)を使用して典型的な手順5Bisのパート2に準拠した。THF(4mL)中のtert-ブチル6-イソシアナト-1H-インドール-1-カルボキシレートAQ1(0.86mmol、1.0当量、222mg)を加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製物をSCC(シクロヘキサン/EtOAc-100:0～70:30)によって精製すると、tert-ブチル6-(3-(4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-1H-インドール-1-カルボキシレートAQ3、178mg、収率:45%がベージュ色固体として得られた。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-70:30):0.25。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.13 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 165.0, 144.0, 134.8, 130.0, 124.5, 122.9, 121.4, 116.8, 116.6, 113.8, 105.2, 102.2, 79.2, 41.4, 34.3, 27.2, 23.4, 16.8, 16.4.

工程3
tert-ブチル6-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-1H-インドール-1-カルボキシレートAQ4 - 室温でTHF(6mL)中のtert-ブチル6-(3-(4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-1H-インドール-1-カルボキシレートAQ3(0.191mmol、1.0当量、89mg)とH₂O(2mL)中のLiOH(0.76mmol、4.0当量、19mg)とを使用して典型的な手順15に準拠した。反応物を4時間、撹拌した。白っぽい固体として、tert-ブチル6-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-1H-インドール-1-カルボキシレートAQ4の得られた粗製物(80mg、収率:95%)。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-70:30):0.2。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 9.11 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.68 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 155.3, 154.8, 149.2, 137.7, 135.2, 131.9, 129.0, 124.6, 124.2, 120.8, 115.0, 114.1, 107.3, 104.1, 83.4, 54.9, 44.4, 30.9, 30.7, 27.7, 21.3.

工程3Bis
4-(3-(3-(1H-インドール-6-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテート塩酸塩(AQ5) - tert-ブチル6-(3-(4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-1H-インドール-1-カルボキシレートAQ4(0.189mmol、1.0当量、88mg)を使用して典型的な手順10に準拠した。この混合物を室温で24時間、撹拌した。得られた溶液を濃縮すると、生成物AQ5が得られ、これを次の工程に、直接、使用した。

工程4
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(1H-インドール-6-イル)ウレア57 - THF(6mL)中の(3-(3-(1H-インドール-6-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテート塩酸塩AQ5(0.189mmol、1.0当量、75mg)とH₂O(2mL)中のLiOH(0.76mmol、4.0当量、18mg)とを室温で使用して典型的な手順15に準拠した。反応物を2時間、撹拌した(TLCによりモニタリングした)。この溶液をH₂O(4mL)により希釈し、EtOAc(3×3mL)によって抽出した。粗製物のフラクション(10～20mg)を分取TLC(シクロヘキサン/EtOAc-60:40、R_f:0.3)によって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物56が白色固体として得られた。

¹H NMR (300 MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 10.03 (s, 1H, NH 1), 8.06 (s, 1H, OH 21), 7.93 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H, CH 9), 7.68 (s, 1H, NH 10), 7.38 (dt, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H, CH 6), 7.17 (dd, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H, CH 2), 7.09 - 6.99 (m, 2H, CH 18), 6.84 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H, CH 7), 6.77 - 6.70 (m, 2H, CH 19), 6.35 (ddd, J = 3.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H, CH 3), 5.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 12), 3.89 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H, CH 13), 2.71 - 2.49 (m, 2H, CH₂ 16), 1.82 - 1.60 (m, 2H, CH₂ 15), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH₃ 14).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.3 (COH 21), 156.2 (CO 11), 137.8 (C 4), 136.1 (C 8), 133.9 (C 17), 130.1 (CH 18), 124.6 (CH 2), 120.8 (CH 6), 116.0 (CH 19), 113.1 (CH 7), 102.2 (CH 9), 102.1 (CH 3), 45.9 (CH 13), 40.4 (CH₂ 15), 32.3 (CH₂ 16), 21.9 (CH₃ 14).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₂₁N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値346.1526; 実測値 346.1528.
HPLCλでの純度=254 nm: 97% (一般条件, R_t = 17.59分).
MS (ESI+): m/z (%) 324.3 (100) [M+H⁺]

(実施例57)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)ウレア
工程1
1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレア(AR1) - ジオキサン:H₂O(5:1、4.5mL:0.9mL)の混合物中、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレア(0.78mmol、1.0当量、250mg)、(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(0.78mmol、1.0当量、197mg)及びNa₂CO₃(3.12mmol、4.0当量、331mg)を加えた。この混合物をアルゴンで脱気し、Pd(PPh₃)₄(5mol%、45mg)を加え、この混合物を70℃で18時間、加熱した。冷却した反応溶液をEtOAc(12mL)とH₂O(12mL)との間に分配した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、MgSO₄で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をSCC(DCM/MeOH-100～99.5:0.5)によって精製すると、1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレアAR1、190mg、収率:54%が黄色固体として得られた。融点:145℃。R_f(DCM):0.15。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 155.5, 153.9, 153.0, 152.5, 140.1, 139.5, 136.5, 135.1, 130.0, 130.0, 125.5, 124.2, 123.0, 120.4, 119.9, 118.0, 114.4, 110.9, 66.4, 25.5, 20.9, 17.9, 17.5, -4.6.

工程2
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)ウレア(57) - アルゴン下、乾燥THF(1mL)中、1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフェニル)ウレアAR1(0.056mmol、1.0当量、25mg)、次いで、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(THF中1M、0.061mmol、1.1当量、61μL)を滴下して加えた(TLCによってモニタリングした)。完了後、この混合物をH₂O(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL)により抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、MgSO₄で脱水して真空で濃縮すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)ウレア57、16mgが得られた。粗製混合物を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量で純粋な化合物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 10.65 (s, 1H, OH 23), 8.91 (s, 1H, NH 9/11), 8.59 (s, 1H, NH 9/11), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH 14), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 8), 7.42 (t, J = 1.2 Hz, CH 22), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 13), 7.38 (ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz, 1H, CH 20), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 15), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH 19), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH 4), 6.92 (ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz, 1H, CH 18), 6.81 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 2.29 (s, 3H, CH₃ 1), 2.11 (s, 3H, CH₃ 6).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 158.7 (CO 10), 156.2 (C 21), 154.5 (C 16), 153.3 (C 12), 141.5 (C 17), 140.2(CH 14), 137.9 (C 7), 136.3 (C 2), 130.8 (CH 4), 130.7 (CH 19), 126.4 (C 5), 125.1 (CH 3), 124.2 (CH 8), 119.2 (CH 20), 116.9 (CH 18), 115.3 (CH 22), 114.9 (CH 13), 111.5 (CH 15), 21.3 (CH₃ 1), 18.0 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₀H₁₉N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値356.13695; 実測値 356.13690.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 19.46分).
MS (ESI+): m/z (%) 333.2 (100) [M+H⁺].

(実施例58)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)ウレア

工程1
メチル1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート(AS1) - オーブン乾燥丸底フラスコ中、アルゴン下、1,4-ジオキサン(20mL)中の1H-ピロール-3-カルボン酸メチル(8mmol、1.0当量、1g)、4-ヨードアニソール(10.4mmol、1.3当量、2.43g)、CuI(10mol%、150mg)K₃PO₄(16mmol、2.0当量、3.39g)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(10mol%、96μL)を加えた。この混合物を、還流して一晩、撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニタリングした)、混合物を室温に戻した。この混合物をH₂O(20mL)によりクエンチし、EtOAc(2×20mL)により抽出した。有機層をセライトに通してろ過し、加圧下で濃縮した。得られた残留物をDiPEによりトリチュレーションしてろ過すると、メチル1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートAS1、1.0g、収率:54%が暗緑色固体として得られた。融点:58℃。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.60 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 3.0, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 165.3, 161.9, 158.6, 133.6, 124.9, 122.7, 121.1, 117.5, 114.9, 111.3, 55.7, 51.3.

工程2
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(AS2) - THF(6mL)及びメタノール(3mL)中のメチル1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートAS1(2.16mmol、1.0当量、500mg)の溶液に、室温で1N NaOH水溶液(5.40mmol、2.5当量、5.4mL)を加えた。得られた溶液を50℃で一晩、撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニタリングした)、混合物を室温に戻し、1N HCl水を使用して酸性にした。水性層をEtOAc(3×15mL)により抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると、1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸AS2、0.43g、収率:91%が暗褐色固体として得られた。融点:144℃。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-70:30):0.2。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 158.6, 133.3, 125.9, 122.7, 121.4, 114.8, 111.7, 55.6.

工程3
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボニルアジド(AS3) - アルゴン下、オーブン乾燥フラスコ中、乾燥トルエン(11mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸AS2(1.97mmol、1.0当量、0.42g)を加えた。トリエチルアミン(2.06mmol、1.05当量、0.29mL)を加え、この溶液を15分間、撹拌し、DPPA(2.06mmol、1.05当量、0.45mL)も加えた。室温で5時間、撹拌した後(TLCによってモニタリングした)、溶媒を除去し、この混合物を、SCCを使用して精製すると、1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボニルアジドAS3、0.42g、収率:89%が緑色固体として得られた。融点:85℃。R_f(シクロヘキサン/EtOAc-70:30):0.5。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.01 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 3.1, 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 168.4, 158.6, 132.6, 126.0, 122.9, 122.4, 118.4, 115.3, 111.2, 55.9.

工程4
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)ウレア(AS4) - アルゴン下、オーブン乾燥フラスコ中、乾燥トルエン(4mL)に単離した1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-カルボニルアジドAS3(0.83mmol、1.0当量、200mg)を加え、一晩、加熱して還流すると、Curtius転位によってイソシアネート化合物が形成された(単離せず)。この混合物を室温に戻し、2,5-ジメチルアニリン(0.83mmol、1.0当量、110μL)を加えた。この混合物をろ過して、沈殿物を冷トルエンで洗浄すると、1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)ウレアAS4、211mg、収率:74%が黄色固体として得られた。融点:195℃。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 157.1, 152.9, 138.1, 135.5, 130.4, 126.2, 124.0, 120.7, 117.5, 115.2, 103.2, 55.8, 21.4, 17.9.

工程5
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)ウレア(58) - DCM(2mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)ウレアAS4(75μmol、1.0当量、25mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.3mmol、4.0当量、0.3mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去してトリチュレーションし、次いで、DiPE、次にACNでろ過すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な純度を有する1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)ウレア58が得られた。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 9.45 (s, 1H, OH 20), 8.69 (s, 1H, NH 11), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH 8), 7.70 (s, 1H, NH 9), 7.32 - 7.24 (m, 2H, CH 18), 7.26 (s, 1H, CH 13), 7.04 (t, J = 2.9 Hz, CH 14), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH 4), 6.86 - 6.77 (m, 2H, CH 17), 6.71 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H, CH 3), 6.11 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H, CH 15), 2.24 (s, 3H, CH₃ 1), 2.17 (s, 3H, CH₃ 6).
¹³C NMR (75MHz, DMSO-d₆, 20℃), δ (ppm): 158.8 (CO 10), 154.8 (COH 19), 137.7 (C 7), 135.0 (C 2), 132.5 (C 16), 129.9 (CH 4), 125.5 (CH 13), 123.5 (C 5), 122.6 (CH 3), 120.7 (CH 8), 120.5 (CH 18), 116.9 (C 12), 115.9 (CH 17), 107.1 (CH 14/15), 102.4 (CH 14/15), 21.0 (CH₃ 1), 17.5 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₁₉N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値344.13695; 実測値 344.13740.
HPLCλでの純度=254 nm: 97% (一般条件, R_t = 19.36分).
MS (ESI+): m/z (%) 322.3 (100) [M+H⁺].

(実施例59)1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)ウレア
化合物59は、化合物9の合成の間に単離した二次生成物である。

¹H NMR (500MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.74 (s, 1H, OH 24), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH 8), 7.66 - 7.60 (m, 1H, CH 18), 7.38 (s, 1H, NH 11), 7.33 - 7.23 (m, 2H, CH 22), 7.27 (s, 1H, NH 9), 7.20 - 7.10 (m, 3H, CH 15/16/17), 7.08 - 6.99 (m, 2H, CH 21), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH 4), 6.76 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H, CH 3), 5.33 (dq, J = 37.5, 1.1 Hz, 1H, CH₂ 27), 2.26 (s, 3H, CH₃ 1), 2.07 (s, 3H, CH₃ 6), 1.81 (s, 3H, CH₃ 26).
¹³C NMR (126MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.6 (C 23), 137.8 (C 25), 136.7 (C 5), 136.4 (C 14), 134.9 (C 13), 130.0 (C 20), 129.8 (CH 4), 128.7 (CH 22), 124.5 (C 2), 123.5 (CH 3), 122.5 (CH 17), 122.3 (CH 8), 120.1 (CH 15/16), 119.8 (CH₂ 27), 118.7 (CH 18), 115.9 (CH 21), 110.2 (CH 15/16), 21.9 (CH₃ 26), 20.3 (CH₃ 1), 16.5 (CH₃ 6).
HRMS (ESI+): m/z C₂₆H₂₅N₃O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値434.1839; 実測値 434.1841.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 22.28分).
MS (ESI+): m/z (%) 411.8 (100) [M+H⁺].

(実施例60)1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1,3-ジフルオロ-5-イソシアナトベンゼン(AT1) - アルゴン雰囲気下、DCM(10mL)の溶液中の3,5-ジフルオロアニリン(0.775mmol、1.0当量、100mg)とトリエチルアミン(1.55mmol、2.0当量、0.211ml)とを使用して典型的な手順5Bisのパート1に準拠した。この混合物を0～5℃まで冷却し、次に、DCM(2mL)に予め溶解したトリホスゲン(0.388mmol、0.5当量、115mg)をゆっくりと反応物に加え、この混合物を室温に戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費されると(2時間)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、ろ過して、Et₂O(3×10mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、粗製1,3-ジフルオロ-5-イソシアナトベンゼンAT1が得られ、これを次の工程に直接、再使用した。

工程2
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AT2) - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミンW1(0.775mmol、1.0当量、139mg)のDCM(4mL)溶液を使用する典型的な手順5Bisのパート2に準拠し、新しく調製したDCM(2mL)中の1,3-ジフルオロ-5-イソシアナトベンゼンAT1を上記の溶液に加えた。この反応物を、アルゴン雰囲気下に置き、一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製化合物をSCC(PE/Et₂O-100:0～50:50)によって精製すると、1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAT2、168mg、収率:70%が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.28 (s, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.50 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 2.72 - 2.50 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 164.1 (dd, J = 242.5, 15.5 Hz), 158.8, 155.3, 144.3 (t, J = 14.0 Hz), 134.7, 130.0, 114.5, 101.4 (m), 96.7 (t, J = 26.3 Hz), 55.3, 46.1, 39.9, 32.2, 21.6.

工程3
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(60) - DCM(4mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAT2(0.239mmol、1.0当量、80mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.270mmol、4.0当量、0.270mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCMにより抽出した。溶媒を除去し、SCC(PE/EtOAc-100:0～70:30)によって粗製残留物を精製すると、1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア60、70mg、収率:91が得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を分取TLC(PE/EtOAc-70:30、Rf:0.25)によって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物がベージュ色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.17 (s, 1H, OH 16), 8.03 (s, 1H, NH 5), 7.22 - 7.12 (m, 2H, CH 3), 7.06 - 6.99 (m, 2H, CH 13/14), 6.77 - 6.69 (m, 2H, CH 13/14), 6.49 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H, CH 1), 5.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH 7), 3.95 - 3.78 (m, 1H, CH 8), 2.68 - 2.48 (m, 2H, CH₂ 11), 1.82 - 1.63 (m, 2H, CH₂ 10), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 9).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 164.1 (dd, J = 242.3, 15.3 Hz, C 2), 156.3 (CO 6), 155.2 (COH 17), 144.5 (t, J = 14.0 Hz, C 4), 133.6 (C 12), 130.0 (CH 14), 116.0 (CH 13), 101.4 (m, CH 3), 96.6 (t, J = 26.3Hz, CH 1), 46.2 (CH 8), 40.0 (CH₂ 10), 32.3 (CH₂ 11), 21.6 (CH₃ 9).
HRMS (ESI+): m/z C₁₇H₁₈F₂N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値343.12285; 実測値 343.12280.
HPLCλでの純度=254 nm: 95% (一般条件, R_t = 19.89分).
MS (ESI+): m/z (%) 321.2 (100) [M+H⁺].

(実施例61)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

工程1
1-イソシアナト-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンAU1 - アルゴン雰囲気下、DCM(10mL)の溶液中の3-メチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(0.285mmol、1.0当量、50mg)とトリエチルアミン(0.571mmol、2.0当量、0.077ml)とを使用して典型的な手順5Bisのパート1に準拠した。この混合物を0～5℃まで冷却し、次に、DCM(2mL)に予め溶解したトリホスゲン(0.143mmol、0.5当量、43mg)をゆっくりと反応物に加え、この混合物を室温に戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費されると(1時間)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、ろ過して、Et₂O(3×5mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮すると、1-イソシアナト-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンAU1が得られ、これを次の工程に直接、再使用した。

工程2
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレアAU2 - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミンW1(0.285mmol、1.0当量、51mg)のDCM(4mL)溶液を使用する典型的な手順5Bisのパート2に準拠し、新しく調製したDCM(2mL)中の1-イソシアナト-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンAU1を上記の溶液に加えた。この反応物を、アルゴン雰囲気下に置き、一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製化合物をSCC(PE/Et₂O-100:0～60:40)によって精製すると、1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレアAU2、48mg、収率:47%が黄色油状物として得られた。しかし、SCCを使用する精製によって、明瞭な¹³C NMRスペクトルを得るための十分な純度を有する所望の生成物は得られなかった。
¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 5.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.19 - 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

工程3
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(61) - DCM(4mL)中のメトキシで保護したウレアとしての1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレアAU2(0.213mmol、1.0当量、48mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.505mmol、4.0当量、0.505mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCMにより抽出した。溶媒を除去し、SCC(PE/EtOAc-100:0～70:30)によって粗製残留物を精製すると、1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア61、37mg、収率:79%が得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を分取TLC(PE/EtOAc-70:30、Rf:0.25)によって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量で純粋な化合物が白色固体として得られた。
¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.05 (s, 1H, OH 20), 8.02 (s, 1H, NH 9), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H, CH 7), 7.44 - 7.42 (m, 1H, CH 4), 7.09 - 6.98 (m, 3H, CH 1 & CH 18), 6.77 - 6.70 (m, 2H, CH 17), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 11), 3.97 - 3.77 (m, 1H, CH 12), 2.70 - 2.48 (m, 2H, CH₂ 15), 2.35 (d, J = 0.8 Hz, 3H, CH₃ 3), 1.83 - 1.63 (m, 2H, CH₂ 14), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 13).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.3 (COH 19), 155.4 (CO 10), 142.4 (C 8), 133.7 (C 16), 140.4 (C 2), 130.1 (CH 18), 125.5 (C 6), 123.7 (C 5), 122.5 (CH 4), 118.9 (m, CH 1), 116.0 (CH 17), 112.4 (CH 7), 46.1 (CH 12), 40.2 (CH₂ 14), 32.3 (CH₂ 15), 21.7 (CH₃ 13), 21.4 (CH₃ 3).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₂₁F₃N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値389.14473; 実測値 389.14480.
HPLCλでの純度=254 nm: 100% (一般条件, R_t = 18.63分).
MS (ESI+): m/z (%) 367.3 (100) [M+H⁺].

(実施例62)1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1-イソシアナト-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(AV1) - アルゴン雰囲気下、DCM(10mL)の溶液中の3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(0.436mmol、1.0当量、100mg)とトリエチルアミン(0.872mmol、2.0当量、118μl)とを使用して典型的な手順5Bisのパート1に準拠した。この混合物を0～5℃まで冷却し、次に、DCM(2mL)に予め溶解したトリホスゲン(0.218mmol、0.5当量、65mg)をゆっくりと反応物に加え、この混合物を室温に戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると(1時間)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、ろ過して、Et₂O(3×10mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮すると、1-イソシアナト-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンAV1が得られ、これを次の工程に直接、再使用した。

工程2
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AV2) - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミンW1(0.436mmol、1.0当量、78mg)のDCM(4mL)溶液を使用する典型的な手順5Bisのパート2に準拠し、新しく調製したDCM(2mL)中の1-イソシアナト-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンイソシアナトベンゼンAV1を上記の溶液に加えた。この反応物を、アルゴン雰囲気下に置き、一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製化合物をSCC(PE/Et₂O-100:0～60:40)によって精製すると、1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAV2、94mg、収率:53%が無色油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.51 (tq, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 5.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.74 - 2.52 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 158.9, 155.2, 143.7, 134.8, 132.4 (q, J = 32.9 Hz), 130.0, 126.3, 122.7, 118.4 (d, J = 4.5 Hz), 114.6, 55.4, 46.3, 39.9, 32.2, 21.6.

工程3
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(62) - DCM(4mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAV2(0.216mmol、1.0当量、94mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.868mmol、4.0当量、0.868mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCMにより抽出した。溶媒を除去し、SCC(PE/EtOAc- 100:0～70:30)によって粗製残留物(121mg)を精製すると、1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア62、69mg、収率:76%が得られた。粗製混合物のフラクション(10～20mg)を分取TLC(PE/EtOAc-70:30、Rf:0.25)によって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が無色油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.47 (s, 1H, OH 17), 8.19 - 8.12 (m, 2H, CH 3), 8.07 (s, 1H, NH 6), 7.51 (tt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H, CH 1), 7.08 - 7.00 (m, 2H, CH 15), 6.77 - 6.70 (m, 2H, CH 14), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 8), 3.90 - 3.86 (m, 1H, CH 9), 2.71 - 2.49 (m, 2H, CH₂ 12), 1.84 - 1.65 (m, 2H, CH₂ 11), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH₃ 10).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.4 (COH 16), 155.1 (CO 7), 143.8 (C 4), 133.6 (C 13), 132.3 (q, J = 32.9 Hz, C 2), 130.0 (CH 15), 124.5 (d, J = 271.9 Hz, C 5), 118.4 (CH 3), 116.0 (CH 14), 114.6(七重線, J = 16.1 Hz, CH 1), 46.3 (CH 9), 40.0 (CH₂ 11), 32.3 (CH₂ 12), 21.6 (CH₃ 10).
HRMS (ESI+): m/z C₁₉H₁₈F₆N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値443.11647; 実測値 443.11650.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 21.86分).
MS (ESI+): m/z (%) 421.3 (100) [M+H⁺].

(実施例63)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニルウレア
工程1
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニルウレア(AW1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(0.487mmol、1.0当量、100mg)及びアニリン(0.487mmol、1.0当量、45mg、44μL)を使用して典型的な手順5Bisのパート2に準拠した。粗生成物をSCC(DCM/MeOH-100～99:1)によって精製すると、1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニルウレアAW1、96mg、収率:66%が、ベージュ色固体として得られた。融点:132℃。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (dq, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d₁, 20℃), δ (ppm): 158.0, 155.4, 138.8, 134.0, 129.5, 129.3, 123.9, 121.2, 114.0, 55.4, 46.2, 39.4, 31.7, 21.7.

工程2
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニルウレア(63) - DCM(2mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニルウレアAW1(0.084mmol、1.0当量、25mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.336mmol、4.0当量、0.336mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物63が得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.03 (s, 1H, OH 16), 7.76 (s, 1H, NH 5), 7.53 - 7.46 (m, 2H, CH 3), 7.26 - 7.18 (m, 2H, CH 2), 7.09 - 6.99 (m, 2H, CH 13), 6.91 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H, CH 1), 6.78 - 6.71 (m, 2H, CH 14), 5.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH 7), 3.94 - 3.82 (m, 1H, CH 8), 2.69 - 2.54 (m, 2H, CH₂ 11), 1.82 - 1.66 (m, 2H, CH₂ 10), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 9).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 155.5 (COH 15), 153.4 (CO 6), 140.9 (C 4), 132.8 (C 12), 129.1 (CH 13), 128.5 (CH 2), 121.1 (CH 1), 117.9 (CH 3), 115.1 (CH 14), 45.0 (CH 8), 39.4 (CH₂ 10), 31.4 (CH₂ 11), 20.9 (CH₃ 9).
HRMS (ESI+): m/z C₁₇H₂₀N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値307.1417; 実測値 307.1417.
HPLCλでの純度=254 nm: 92% (一般条件, R_t = 17.74分).
MS (ESI+): m/z (%) 285.1 (100) [M+H⁺].

(実施例64)1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)ウレア
工程1
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)ウレア(AX1) - 1-(3-イソシアナトブチル)-4-メトキシベンゼン(0.244mmol、1.0当量、50mg)及びm-トルイジン(0.244mmol、1.0当量、26mg)を使用して典型的な手順5Bisのパート2に準拠した。粗生成物をSCC(DCM/MeOH-100:0～98:2)によって精製すると、1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)ウレアAX1、80mg、収率:66%が得られた。R_f(DCM/MeOH-98:2):0.7

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 7.91 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 3H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 6.72 - 6.72 (m, 1H), 5.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.16 - 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 158.8, 156.1, 141.5, 138.9, 134.9, 130.0, 129.3, 123.0, 119.7, 116.2, 114.5, 55.4, 45.9, 40.1, 32.2, 21.8, 21.6.

工程2
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)ウレア(64) - DCM(3mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)ウレアAX1(0.128mmol、1.0当量、40mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.512mmol、4.0当量、0.512mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、SCC(PE/アセトン-100:0～80:20)によって精製すると、純粋な1-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)ウレア64、36mg、収率:37%が得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 8.09 (s, 1H, OH 19), 7.78 (s, 1H, NH 8), 7.31 (m, 1H, CH 6), 7.27 - 7.24 (m, 1H, CH 1), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H, CH 2), 7.05 - 6.99 (m, 2H, CH 16), 6.77 - 6.70 (m, 3H, CH 17 & 3), 5.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 10), 3.92 - 3.83 (m, 1H, CH 11), 2.62 - 2.55 (m, 2H, CH₂ 14), 2.24 (s, 3H, CH₃ 5), 1.96 - 1.66 (m, 2H, CH₂ 13), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH₃ 12).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃), δ (ppm): 156.3 (COH 18), 155.9 (CO 9), 141.5 (CH 1), 138.9 (C 4), 133.7 (CH 2), 130.0 (CH 16), 129.3 (C 15), 123.0 (CH 3), 119.7 (CH 6), 116.2 (C 7), 116.0 (CH 17), 46.0 (CH 11), 40.3 (CH₂ 13), 32.3 (CH₂ 14), 21.8 (CH₃ 12), 21.6 (CH₃ 5).
HRMS (ESI+): m/z C₁₈H₂₂N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値321.15735; 実測値 321.15740.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 18.95分).
MS (ESI+): m/z (%) 322.1 (100) [M+H⁺].

(実施例65)1-シクロヘキシル-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
1-シクロヘキシル-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(AY1) - 4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン1(0.558mmol、1.0当量、100mg)及びイソシアナトシクロヘキサン(0.558mmol、1.0当量、70mg)を使用して典型的な手順5に準拠した。この反応フラスコを密封して、35℃において一晩、加熱した。溶液を溶媒蒸発させて、DiPEでトリチュレーションしてろ過すると、1-シクロヘキシル-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAY1、130mg、収率:77%が無色油状物として得られた。

¹H NMR (300MHz, クロロホルム-d_1, 20℃), δ (ppm): 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.45 - 1.22 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 2H).
¹³C NMR (75MHz, クロロホルム-d_1, 20℃), δ (ppm): 158.1, 157.9, 157.0, 134.1, 129.4, 114.0, 55.4, 49.3, 46.1, 39.6, 34.1, 34.1, 31.7, 25.7, 25.1, 21.8.

工程2
1-シクロヘキシル-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(65) - DCM(2mL)中のメトキシで保護したウレアとして1-シクロヘキシル-3-(4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレアAY1(0.082mmol、1.0当量、25mg)とBBr₃(DCM中の1M、0.328mmol、4.0当量、0.328mL)とを使用して典型的な手順6に準拠した。氷(#2g/0.1mmol)を加えることによって、この混合物をクエンチし、DCM及びEtOAcにより抽出した。溶媒を除去し、粗製混合物のフラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物65が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ (ppm): 8.14 (s, 1H, OH 16), 7.03 - 7.00 (m, 2H, CH 14), 6.74 - 6.71 (m, 2H, CH 13), 5.19 - 5.16 (m, 2H, NH 5-7), 3.83 - 3.69 (m, 1H, CH 8) 3.56 - 3.44 (m, 1H, CH 4), 2.57 - 2.50 (m, 2H, CH₂ 11), 1.88 - 1.83 (m, 2H, CH₂ 3), 1.70 - 1.61 (m, 2H, CH₂ 10), 1.61 - 1.54 (m, 3H, CH₂ 1 & 2), 1.39 - 1.27 (m, 2H, CH₂ 2), 1.21 - 1.13 (m, 2H, CH₂ 3), 1.10 (m, 1H, CH₂ 1), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH₃9).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d₆, 20℃): δ (ppm): 157.9 (CO 6), 156.3 (COH 15), 133.9 (C 12), 130.0 (CH 13), 115.9 (CH 14), 49.2 (CH 4), 45.8 (CH 8), 40.6 (CH₂ 10), 34.6 (CH₂ 3), 32.3 (CH₂ 11), 26.5 (CH₂ 1), 25.7 (CH₂ 2), 22.0 (CH₃ 9).
HRMS (ESI+): m/z C₂₁H₂₈N₂O₂Na⁺ (M+Na)⁺の計算値313.18865; 実測値 313.18860.
HPLCλでの純度=254 nm: 65%.
MS (ESI+): m/z (%) 291.1 (100) [M+H⁺].

(実施例66)1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア
工程1
5-イソシアナトベンゾ[d][1,3]ジオキソール(AZ1) - アルゴン雰囲気下、DCM(6mL)の溶液中のベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(1.24mmol、1.0当量、170mg)とトリエチルアミン(4.96mmol、4.0当量、0.69mL)とを使用して典型的な手順5Bisのパート1に準拠した。この混合物を0～5℃まで冷却し、次に、トリホスゲン(1.24mmol、1.0当量、368mg)を加え、この混合物を室温に戻した。この反応物をTLCによってモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると(一晩)、停止した。反応混合物を真空で濃縮し、次に、ろ過して、Et₂O(3×30mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮すると、5-イソシアナトベンゾ[d][1,3]ジオキソールAZ1(160mg、収率:79%)が、更に精製することなく次の工程に直接使用するのに十分な純度で得られた。

工程2
4-(3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテート(AZ2) - DCM(8mL)中の5-イソシアナトベンゾ(isocyantobenzo)[d][1,3]ジオキソールAZ1(0.981mmol、1.0当量、160mg)、トリエチルアミン(2.944mmol、3.0当量、0.38mL)及び塩化4-(4-アセトキシフェニル)ブタン-2-アミニウムAR2(0.981mmol、1.0当量、203mg)を使用する典型的な手順5Bisのパート2に準拠した。この反応混合物を室温において一晩、撹拌し、TLCによりモニタリングし、アミン誘導体が完全に消費すると停止した。得られた混合物を溶媒蒸発させて、粗生成物をSCC(PE/アセトン-100:0～70:30)によって精製し、4-(3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテートAZ2、140mg、38%がベージュ色固体として得られる。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d_6, 20 ℃), δ (ppm): 7.71 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.61 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
¹³CNMR (75MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ (ppm): 169.7, 155.9, 150.0, 148.5, 143.0, 140.6, 136.2, 130.0, 122.4, 111.5, 108.6, 101.9, 101.7, 46.0, 40.0, 32.5, 21.8, 21.0.

工程3
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア(66) - 室温でTHF(6mL)中の4-(3-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)ウレイド)ブチル)フェニルアセテートAZ2(0.379mmol、1.0当量、140mg)とH₂O(2mL)中のLiOH(1.512mmol、4.0当量、36mg)を使用して典型的な手順15に準拠した。反応物を24時間、撹拌した。粗製物をSCC(PE/アセトン-100:0～70:30)によって精製すると、1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレア66、120mg、収率:96%が得られた。フラクション(10～20mg)を半分取HPLCによって精製すると、同定及び生物学的アッセイにとって十分な量の純粋な化合物が白色固体として得られた。

¹H NMR (300MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ (ppm): 8.07 (s, 1H, OH 19), 7.70 (s, 1H, NH 8), 7.30 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H, CH 6), 7.04 - 7.02 (m, 2H, CH 17), 6.76 - 6.70 (m, 2H, CH 16), 6.70 (dd, J = 6.6, 0.6 Hz, 1H, CH 2), 6.69 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H, CH 1), 5.90 (s, 2H, CH₂ 4), 5.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH 10), 3.91 - 3.77 (m, 1H, CH 11), 2.64 - 2.50 (m, 2H, CH₂ 14), 1.75 - 1.65 (m, 2H, CH₂ 13), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃ 12).
¹³C NMR (75MHz, アセトン-d_6, 20℃), δ (ppm): 156.3 (CO 9), 155.8 (COH 18), 148.5 (C 5), 142.9 (C 3), 136.3 (C 7), 133.8 (C 15), 130.0 (CH 17), 115.9 (CH 16), 111.4 (CH 1), 108.6 (CH 2), 101.8 (CH₂ 4), 101.7 (CH 6), 45.9 (CH 11), 40.3 (CH₂ 13), 32.3 (CH₂ 14), 21.8 (CH₃ 12).
HRMS (ESI+): m/z C₁₈H₂₀N₂O₄Na⁺ (M+Na)⁺の計算値351.13153; 実測値 351.13190.
HPLCλでの純度=254 nm: 98% (一般条件, R_t = 17.36分).
MS (ESI+): m/z (%) 329.3 (100) [M+H⁺].

生物学的評価
物質及び方法:
物質 - N末端ポリヒスチジン-タグ及びGSTタグを備える細胞質ドメイン(アミノ酸465～977)をコードするIRE1野生型組換えタンパク質は、Sinobiological社(Sino Biological Europe GmbH社、Eschborn、ドイツ、#11905-H20B)製とした。インビトロIRE1 RNアーゼアッセイに使用した蛍光プローブは、Eurogentec社製とした。ツニカマイシンは、Calbiochem社(Merck KGaA社、Darmstadt、ドイツ)から購入した。阻害剤はすべて、Enamine社(Riga、Latvia)によって合成され、ここから購入した。

マイクロスケール熱泳動 - 化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)のIRE1タンパク質への直接結合は、マイクロスケール熱泳動(MST)を使用して測定した。IRE組換えタンパク質は、RED-Tris-NTA蛍光色素(RED-Tris-NTA、第2世代、NanoTemper社、Munich、ドイツ;#MO-L018)を使用して標識した。標識工程に関すると、100μLの20nMタンパク質溶液を、PBST緩衝液(0.05%Tween-20を含むPBS)中の10nMのRED-Tris-NTA色素100μLと混合し、室温で30分間、インキュベートする。このタンパク質-色素混合物を4℃及び15000xgで10分間、遠心分離した。直接結合の測定に関すると、化合物を、PBST緩衝液中、標識タンパク質と1:1の比で混合した16点希釈シリーズで分析した。このアッセイは、標準モノリスNT.115 Capillaries(NanoTemper社;#MO-K022)で行い、測定はすべて、Monolith NT.115 Pico machine(NanoTemper社)を使用して、60%MST出力及び60%励起出力で行った。解離定数(Kd)は、NANOTEMPER解析ソフトウェア(MO.Affinity Analysis v2.3)を使用して、三連の正規化後蛍光データの平均を採用することによって計算した。正規化後の値を画分結合データに変換し、得られた結合曲線をGRAPHPAD PRISMソフトウェア(GraphPad Software社)を使用してプロットする。

IRE1媒介性インビトロRNアーゼアッセイ - 有機分子(化合物28(Z4P)及び33(Z4)、34(Z4A)、35(Z4B)、36(Z4C)、37(Z4D)及び38(Z4E))を最小量のDMSOに希釈し、続いて、反応緩衝液(20mM HEPES pH7.5;1mM MgOAc;50mM KOAc)に再度、希釈した。反応あたりのDMSOの最大量は、1%を決して越さなかった。反応量は25μLとした。組換えIRE1(0.6μg/反応)を、様々な濃度(0～100μM)の阻害剤及び反応緩衝液を用いて、10分間、室温でインキュベートした。このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)により消光されるmini Xbp1 RNA基質プローブの使用に依存し、このプローブは、IRE1によって開裂を受けると、590nm(cy3)波長において蛍光を発する(F. Prischiら、Nature Communications、2014、5、3554)。続いて、反応緩衝液、20mM ATP、2mM DTT及び1μgの蛍光プローブからなる混合物の等量分を各試料に加え、Tecan200プレートリーダーを使用して、96ウェルプレートフラットボトムブラックポリスチレン、マトリックスアクティブグループハイバインド(Corning(登録商標))で、蛍光を37℃で25分間で毎分、読み取った。

細胞培養及び処理 - U87MG(U87;ATCC)細胞は、AACR(http://aacrjournals.org/content/cell-line-authentication-information)によって推奨される通りに確証を得て、MycoAlert(登録商標)(Lonza社、Basel、スイス)又はMycoFluor(Invitrogen社、Carlsbad、CA、米国)を使用してマイコプラズマが存在するかを定期的に検査した。U87は、10%FBSを補給したDMEM Glutamax(Invitrogen社、Carlsbad、CA、米国)で成長させた。GBを固定化したU251及び一次RADH87(T. Avrilら、Brain Pathol.、2012、22、159～174頁)細胞は、5%CO2加湿雰囲気中、37℃において10%FBSを補給したDMEM中で成長させた。GB細胞系のIRE1活性は、以前に記載されているRNアーゼドメイン(IRE1.NCK又はIRE1 Q780stop)を欠く、IRE1のドメインネガティブ(DN)形態を過剰発現させることによって改変した(S. Lhomondら、EMBO Molecular Medicine、2018、10、e7929;J. Obaczら、bioRxiv、2020、533018頁)。XBP1誘導実験に関すると、ツニカマイシンを、表示時間の間、1μg/mLで使用した。阻害剤の細胞毒性アッセイに関すると、細胞を、ウェルあたり5000個の細胞で96ウェルプレートにプレート培養し、各阻害剤を0、5、10、25、50、100、250、500、1000及び2500μMの濃度で処理した。6日間のインキュベート後、WST1試薬(Roche社)を各ウェルに加え、2時間のインキュベート後、Tecan200比色計を使用してこれらのプレートの読取りを行った。TMZ感受性アッセイに関すると、細胞を、ウェルあたり5000個の細胞で96ウェルプレートにプレート培養し、0、5、10、25、50、100、250、500、1000及び2500μMのTMZ及び非毒性用量の阻害剤で共処理した。6日間のインキュベート後、WST1試薬(Roche社)を各ウェルに加え、2時間のインキュベート後、Tecan200比色計を使用してこれらのプレートを読取りを行った。

ウェスタンブロッティング法 - IRE1シグナル伝達分析はすべて、以前に記載されている通りに行った(S. Lhomondら、Methods Mol. Biol.、2015、1292、177～194頁)。6ウェルプレート上で成長させた細胞をPBSで洗浄し、25分間にわたり、4℃においてRIPA溶解緩衝液を用いて溶解し、タンパク質を抽出した。IRE1及びリン酸化IRE1を、それぞれ、抗IRE1抗体(抗ヒト;ウサギポリクローナル;SantaCruz Biotechnologies社、H-190)及びpS724-IRE1抗体(抗ヒト;ウサギポリクローナル;Abcam社、ab48187)を使用して染色した。eIF2αのリン酸化形態は、抗ホスホ-eIF2α(Ser51)抗体#9721(CellSignalling(登録商標))で染色した。アクチンを負荷対照(β-アクチン(C4):sc-47778;SantaCruz Biotechnologies社)として使用した。細胞抽出物をSDS-PAGEによって分割し、Trans-Blot(登録商標)Turbo(商標)(BioRad(登録商標)Transfer System #1704150)を使用して30分間、ニトロセルロース膜に移送した。得られた膜を4℃で16時間、一次抗体と共にインキュベートし、PBSTで洗浄し、室温でヤギ抗ウサギ又はヤギ抗マウス二次抗体(Invitrogen社、Carlsbad、CA、米国)と共に1時間、インキュベートした後に、化学発光法(ECL RevelBlOt(登録商標)Intense、Ozyme)を使用して検出した。

プロテオミクス解析 - 未処置の、並びにMKC8866及び化合物33(Z4)処置(48時間)した親U251及びRADH87GB細胞、並びにDN IRE1 U251及びRADH87細胞を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル(Roche社)を補給した20mM Tris(pH8)、1.5mM EDTA、150mM NaCl、1% Triton X-100、0.1% SDSからなる溶解緩衝液で溶解した。総タンパクは、80%氷冷アセトンで沈殿させた。次に、洗浄済みペレットを、Tris-HCl 0.1mM中、8Mウレアで変性させて、5mM TCEPを用いて30分間、還元し、次に、10mMヨードアセトアミドで30分間、暗所中でアルキル化した。ダブルダイジェストは、8Mウレア中で4時間、1/100(酵素/タンパク質)比でエンドプロテイナーゼLys-C(Ref125-05061、Wako社)を用い、次いで、2Mウレア中、1/100比(酵素/タンパク質)で一晩の改変トリプシン消化(Ref V511A、Promega社)を行った。Lys-C消化及びトリプシン消化は、どちらも、37℃で行った。次に、ペプチド混合物をC18スピンカラムで脱塩し、高速真空乾燥した後に、LC-MS/MS分析を行った。試料は、ナノ-エレクトロスプレーイオン化源(Thermo Scientific社、San Jose California)を介して、LTQ-Orbitrap ELITE質量分析計と接続したUltimate3000 nano-RSLC(Thermo Scientific社、San Jose California)を使用して分析した。タンパク質は、Proteome Discoverer2.4ソフトウェア(PD2.4、Thermo Fisher Scientific社)を用いて、ホモサピエンスSwissProtデータベースの改訂版を対象とする、SequestHT(Thermo Fisher Scientific社)を使用するデータベース検索によって特定及び定量した。ペプチド及びタンパク質は、1%の偽発見率(FDR)でフィルタリングし、その定量は、XIC(抽出イオンクロマトグラム)に基づいた。

プロテオミクスデータ分析及び表示 - 差次的発現分析を実行して、プロテオームに及ぼす化合物33(Z4)処理及びIRE1ノックの影響を特定し、U251の親株及びRADH7細胞系を、それらの化合物33(Z4)処理、ジメチルスルホキシド(DMSO)処理及びDN形態と比較した。統計解析は、RankProd(R/Bioconductor)パッケージ(F. Hongら、Bioinformatics、2006、22、2825～2827頁)を使用して、ランクプロダクトのノンパラメトリック法に基づいた。そのRP及びtopGene機能を利用して、最も有意に過剰発現及び過少発現したタンパク質を特定し、p値の閾値を0.05に設定した。野生型における差次的に発現したタンパク質(野生型の絶対対数変化倍率の値よりも小さい値を有する化合物33(Z4)処置比較-DMSO比較)は、それらの調節が、化合物33(Z4)投与の効果にもっぱら寄与し得ないので、フィルタリングした。BioInfoMiner(T. Koutsandreasら、Int. J. Monit. Surveill. Technol. Res.、2016、4、30～49頁)を使用して、一連の著しく構造の乱れたタンパク質の機能的解釈、及び誘導した意味ネットワークの比較解析に使用した。パスウェイ解析を行い、超幾何p値及び0.05での調節後のp値の閾値を用いて、遺伝子オントロジーのアノテーション(Biological Process domain - GO-BP)(NucleicACids Research、2021、49、D325～D334頁)を活用する。タンパク質の各リストに対する統計的に重要なGO-BP用語のネットワークを特定した。次に、Resnik意味類似度尺度(P. Resnik、Journal of Artificial Intelligence Research、1999、11、95～130頁)を使用して、有意に過剰表現された用語のすべてをクラスター化した。凝集型クラスタリングプロセスの各反復では、最も類似した一対の用語を、最も情報量の多い共通祖先(mica)で置き換えた。意味類似度の閾値は0.25に設定し、なぜなら、これより低い値では、過度に一般的な意味記述を含む意味クラスターが生成される可能性があるためである。各GO-BPクラスターのメンバーシップ及び過剰表現された用語の初期リストを調査し、2項関連マトリックスを構築し、細胞機能における調節した一連のタンパク質のメンバーシッププロファイルを明らかにして比較した。

腫瘍細胞同所性埋め込み - 腫瘍細胞(U87-Luc(A. Jabouilleら、Oncotarget、2015、6、24922～24934頁))を、8週齢の免疫不全NMRI-Foxn1nu/Foxn1nu雄マウス(Janvier Laboratories社、Laval、フランス)の脳に埋め込んだ。動物手順はすべて、欧州連合指令ガイドライン(European Community Directive guideline)(Agreement B35-238-40 Biosit Rennes、フランス/No DIR 13480)に対応し、現地(University of Rennes)の倫理委員会によって承認を受け、3R(削減-洗練-代替)の法令及び規則に準拠して、福祉の最良条件において、動物の繁殖及び毎日のモニタリングを確実に行った。U87-Luc細胞を大脳内注入によってマウスの脳に埋め込み、次いで、生物発光(PhotonIMAGER(商標)システム、BIOSPACE LAB)を使用する腫瘍成長モニタリングを行った。マウスは、腹腔内に麻酔し(腹腔内でキシラジン10mg/kgとケタミン60mg/kgとを混合)、次に、定位フレームに固定した。このフレームワークにより、生きている動物の脳を操って、三次元座標を使用することにより裸眼で目視可能な印に対して脳の孤立領域に正確に到達することが可能となる。頭皮を切開した後、脳の指定点に腫瘍細胞を注入するための、及び使用したマウスすべてに再現可能な定位座標を計算した。本検討では、腫瘍細胞(マウスあたり1μLで5×10⁴個の細胞)を、ブレグマ0、ブレグマの左側の2.2mm及び3.2mm深さに注入し、線条体のレベルで埋め込みを行った。

マウス処理 - 腫瘍細胞を埋め込んで4日後に、300μg/kg/日の腹腔内処置からなる化合物28(Z4P)処置を開始した。マウスにおいて発生させた腫瘍に対して行ったRNA定量実験に関すると、群あたり3匹のマウスを上記の方法に従い処置した。マウスは、34日目に屠殺し、脳を取り出し、腫瘍を抽出した。試料を使用して、以下に記載した通り、分析のためのRNAを抽出した。

マウスにおいて発生した腫瘍に対して実施した生存実験に関しては、TMZによる共処置は、化合物33(Z4)処置を開始して1週間後に行った(TMZ及びCOMBOの場合、群あたりn=7であり、対照及び化合物28(Z4P)の場合、群あたりn=8である)。動物に、10日間、10mg/kg/日のTMZを腹腔内送達で注入した。処置はすべて、毎週、残りの2日以内に行った。生存は、埋め込み時と屠殺時の間の時間として測定し、屠殺は、深刻な臨床的兆候又は>10%の体重の喪失の場合、頸椎脱臼によって行った。

生物発光モニタリング - 最初の1週間、4日目から始めて3日毎に、及び毎週以降に、腫瘍進行に関してインビボでの生物発光イメージングを用いてマウスを評価し、神経学的退行の兆候を毎日、追跡した。100μLのルシフェリン(Promega社、Charbonnieres-les-Bains、フランス)をマウスに腹腔内注入した。ルシフェリンを5分間、循環させた後に、O₂及びイソフルラン(2.5%)の混合物でマウスを麻酔した。

定量的リアルタイムPCR - 全RNAは、TRIzol試薬(Invitrogen社、Carlsbad、CA、米国)を使用して調製した。RNAはすべて、製造業者のプロトコルに準拠して、Maxima Reverse Transcriptase(Thermo Scientific社、Waltham、MA、米国)を用いて逆転写した。qPCRは、Applied Biosystems社製のStepOnePlus(商標)リアルタイムPCRシステム及びSYBR Green PCR Core試薬キット(Takara社)により行った。分析は、QuantStudio(商標)Design and Analysisソフトウェアバージョン1.3.1を使用して行った。実験あたり3回の技術的反復を行い、実験あたり1つの点あたり少なくとも3回の生物学的反復を行った。各試料のRNAを個々に抽出し、いくつかの標的に対し、qPCRによるmRNAレベルの定量を行った。次に、これらのデータをBroad institute(https://software.broadinstitute.org/morpheus)からのMorpheusツールを使用してプロットした。

統計解析 - データは、各図において示されている通り、平均値±標準誤差又は±標準偏差として表した。統計学的有意性(P<0.05又はそれ未満)は、適宜、対応のないt検定又はANOVAを使用して判定し、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社、San Diego、CA、米国)を使用して行った。曲線の外挿は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社、San Diego、CA、米国)による曲線あてはめ仮説を使用して行った。

ルシフェラーゼアッセイ -細胞を96ウェルプレートに播種した。濃度を向上させたZ4及びアナログで細胞を処理した。培地を廃棄し、プレートを軽く叩いて、残留培地を取り除いた。ウェルあたり100μLの溶解緩衝液(25mMトリシン(pH7.8);15mMリン酸カリウム(pH7.8);15mM MgSO₄;4mM EGTA;1% Triton X-100;1mM DTT)を加え、室温で20分間、インキュベートした。50μLを白色96ウェルプレートに移送し、各ウェル中に基質緩衝液(25mMトリシン(pH7.8);15mMリン酸カリウム(pH7.8);15mM MgSO₄;4mM EGTA;1% Triton X-100;1mM DTT;1mM ATP;0.2mMルシフェリン)50μLを加え、発光の読取りを行った。

結果
IRE1-フラグメント由来有機分子は、IRE1のATP結合ポケットにインビトロでドッキングする。
IRE1と化合物との間の相互作用をモニタリングするため、組換えIRE1、及び濃度を向上させた化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)(ラセミ混合物)、並びに化合物28(Z4P)の純粋な鏡像異性体に、マイクロスケール熱泳動(MST)を使用した。IRE1は、化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)の両方と相互作用し、それぞれ、約20μM及び約120μMとなる個々のK_Dを示す、飽和一部位結合曲線に従った(データは図示せず)。化合物28(Z4P)は立体中心を有しているので、本発明者らは、次に、両方の鏡像異性体がIRE1のATP結合ポケット内で結合するかどうか、及び両方が結合する場合、それらのどちらが標的に対してより親和性が高いかを試験した。この目的のため、ラセミ化合物を合成し、両鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離した。S-28(Z4P(S))及びR-28(Z4P(R))と命名した化合物28の鏡像異性体の両方に同じMSTアッセイを施し、一部位飽和結合曲線に従ってIRE1と効率的に結合すること、及びK_Dが、それぞれ約60μM及び約29μMとわずか2倍の差異しかないことが判明した(データは図示せず)。更に、化合物28(Z4P)、33(Z4)、34(Z4A)、35(Z4B)、36(Z4C)、37(Z4D)及び38(Z4E)の阻害活性を蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)により消光されたIRE1 RNA基質プローブを使用して試験し、低マイクロモル範囲のIC50をもたらした(図1)。化合物S-28及びR-28(Z4P(S)及びZ4P(R))のIC50は、3倍しか違いがないことが判明し、立体中心の性質はあまり重要ではないことがやはり強調された(データは図示せず)。

本発明の化合物は、インビトロ及びGBの細胞モデルにおいてIRE1活性をモジュレートする。
化合物28(Z4P)及び33(Z4)が、GB細胞におけるIRE1活性に影響を及ぼすかどうかを検討した。IRE1リン酸化に及ぼすそれらの効果が最初に立証された。実際、IRE1リン酸化は、これらの化合物で処理されると、約25%低下した(図2A)。キナーゼ干渉は、RNアーゼの効果を媒介することがあるので(W. Tirasophonら、Genes Dev.、1998、12、1812～1824頁)、及びIRE1は、そのRNアーゼドメイン(XBP1スプライシング及びRIDD)を経る2つの異なる機能性産生物を有するので、化合物28(Z4P)及び33(Z4)が、Xbp1 mRNAスプライシング及びRIDDにより媒介されるRNA崩壊に及ぼす影響を検討した。化合物28(Z4P)及び33(Z4)は、ERストレッサーであるツニカマイシンの存在下で、U87細胞におけるXbp1 mRNAスプライシングを阻害した(図2B)。

次に、転写遮断剤であるアクチノマイシンD及びERストレッサーであるツニカマイシンによる処理時のU87細胞における公知のRIDD標的Sparc mRNA(46)のレベルを調査することによって、化合物28(Z4P)及び33(Z4)のRIDDに対する効果を試験した。化合物33(Z4)及び28(Z4P)はどちらも、対照処理と比べSparc mRNAのツニカマイシン誘導性分解を遮断した(図2C)一方、IRE1のドミナントネガティブ(DN)形態を過剰発現する細胞では、Sparc mRNAに対して影響を及ぼさなかった(データは図示せず)。次に、UPR、特にPERKの他の治療群の観点から、これらの化合物の特異性を調査した。これは、化合物28(Z4P)及び33(Z4)に関連するストレス応答が、他のUPRトランスデューサではなくむしろ、完全にIRE1に対するそれらの作用によるものであったことを確認するために行った。PERK及びATF6の下流エフェクターの発現を評価した。ChopもHerpud1 mRNAのどちらも、化合物33(Z4)処置によって顕著に影響を受けなかった(データは図示せず)。これは、化合物33(Z4)への曝露時に変化を受けなかったeIF2αリン酸化及びATF4タンパク質発現のレベルでも確認された(データは図示せず)。これらの実験により、化合物28(Z4P)、33(Z4)、34(Z4A)、35(Z4B)、36(Z4C)、37(Z4D)及び38(Z4E)が、他のUPR経路に著しい影響を及ぼさなかったという確かな証拠が示された。したがって、化合物33(Z4)の特性をタンパク質レベルで更に立証するために、U251(一般に入手可能なGB細胞系)及びRADH87(G. Aufら、Proc Natl ACad Sci U S A、2010、107、15553～15558頁)(ヒト腫瘍由来の一次GB細胞系)細胞を処理し、そのプロテオームを評価した。化合物33(Z4)によるU251及びRADH87細胞の処理は、細胞接着、循環器系の発達、細胞運動及び細胞遊走等の特定の経路に影響を及ぼした。特性はすべて、腫瘍の確立(例えば、血管新生)及び腫瘍の浸潤(例えば、転移)に関与する(データは図示せず)。次に、化合物33(Z4)に曝露されたこれらのGB系のプロテオームを、以前に報告されたドミナントネガティブ構築物(B. Drogatら、Cancer Res.、2007、67、6700～6707頁)又はRNアーゼドメイン(Q780stop)を欠くIRE1の切断変異体バリアント(S. Lhomondら、EMBO Molecular Medicine、2018、10、e7929)のいずれか一方を使用して、IRE1活性が遺伝的に無効化された同じ細胞系のプロテオームと機能面で比較した(データは図示せず)。下方調節又は上方調節された遺伝子を、細胞系及び条件に従って比較した。化合物33(Z4)曝露時のプロテオームの変化により、IRE1活性が遺伝的に鈍化された細胞において観察されたものが表現型模写され、これによって、IRE1に対する化合物33(Z4)の選択性が増強された(データは図示せず)。Z4化合物のIRE1に対する効果及び特異性が広範囲に立証されたので、次に、化合物28(Z4P)、33(Z4)、34(Z4A)、35(Z4B)、36(Z4C)、37(Z4D)及び38(Z4E)が、GB細胞を標準化学療法であるTMZに対して感作することができるかどうかを試験した。化合物33(Z4)及び化合物28(Z4P)の亜毒性用量(データは図示せず)及びTMZの漸増用量で処理したU87細胞に対して、細胞生存率アッセイを実施した。化合物33(Z4)と化合物28(Z4P)はどちらも、同様の効果を生じ、すなわち、細胞をTMZに対して約1.5倍、有意に感作した(図2D及び図3)。これらの結果により、化合物28(Z4P)が(i)インビトロでIRE1に結合すること、(ii)インビトロ及び細胞モデルで、IRE1活性を阻害すること、(iii)GB細胞をTMZに対して感作させること、及び(iv)BBBを通過することが予測されることが示される。

GBのインビボモデルに対する化合物28(Z4P)及びTMZの併用療法は、腫瘍成長を阻止し、無再発生存期間を延長する。
化合物28(Z4P)をインビボで特徴付けるために、U87-luc細胞の注入によって発生させた同所性腫瘍を成長させるマウスモデルを利用した(25)。第1に、化合物28(Z4P)の腹腔内(IP)漸増用量(50μg/kgから300μg/kgまで)を投与し、化合物28(Z4P)のインビボ毒性を求めた。これは、WTマウスで行い、試験したいずれの濃度においても毒性は検出されなかった(図4A)。化合物28(Z4P)は、WTマウスでは、毒性を示さなかったので、次に、(i)インビボ腫瘍における化合物28(Z4P)のIRE1生物学に対する効果を特徴付けること、(ii)化合物28(Z4P)がBBBを通過して腫瘍細胞に到達することができるかどうかを試験すること、(iii)化合物28(Z4P)とSOC化学療法TMZとの共処置が抗腫瘍性、抗再発性又は生存促進性のいずれかの利点をもたらすかどうかを判断することを試みた。これを行うために、U87-luc細胞をマウスの脳に同所埋め込みし、腫瘍を成長させた。埋め込み後4日目に、生物発光を使用して小さな腫瘍形成を検出した(データは図示せず)。これ以降、マウスを異なる群に無作為化し、化合物28(Z4P)の毎日の処置(腹腔内300μg/kg)を、34日間、連続して行った(図5A)。この期間の終了時に、マウスの脳を完全に切除して解剖した。対応する腫瘍を切除して小さくし、これからRNAを抽出した。Xbp1 mRNAのスプライシングを、対照腫瘍及び化合物28(Z4P)で処置した動物において評価した。化合物28(Z4P)による処置は、Xbp1 mRNAのスプライシングを低下させ、したがって、化合物28(Z4P)は、IP投与されると、インビボでIRE1阻害を媒介することを実証し、化合物28(Z4P)は、BBBを通過したことも暗示した(図5B)。同じmRNA試料を使用して、RT-qPCRを使用した他のGB浸潤、炎症及びUPRマーカーの発現レベルも評価した(データは図示せず)。炎症に関連する遺伝子(Il-6及びIl-8)のmRNAレベルの顕著な低下が観察された一方、ステムネス遺伝子(Cd133、Olig2、Sox2、Cd44及びSall2)では発現の違いは観察されなかった。血管形成に関連する遺伝子の1つであるVegfa mRNAは、化合物28(Z4P)処置下で、そのレベルが低下した一方、ビメンチンは、Z4P処置群では、明らかな上方調節を有しており、IRE1活性が遺伝的に無効化されたU87細胞において観察された結果と一致した(B. Drogatら、Cancer Res.、2007、67、6700～6707頁;G. Aufら、Proc Natl ACad Sci U S A、2010、107、15553～15558頁)。E-カドヘリン(Cdh1)mRNAの発現レベルは、化合物28(Z4P)処置時に変化しないままであった。最後に、Bipとは別に、試験した他のERストレスマーカー(Chop、Herpud1及びPerk)のmRNA発現は、化合物28(Z4P)処置時に低下した。最新の結果は、細胞モデルで得られた結果と同一ではないが、化合物28(Z4P)の作用機序が予想よりも複雑であることを反映している可能性がある。

最後に、臨床的に関連するGBの外科モデルにおいて、化合物28(Z4P)の、単剤療法又はTMZとのネオアジュバント療法としての可能性を検討した。本発明者らは、本発明者らの化合物28(Z4P)により処置した同所性マウスモデルを利用(D4から開始して、毎日300μg/kgを腹腔内投与)し、腫瘍細胞を埋め込んで11日目以降に、TMZの10日間の処置(10mg/kg、図5C)を行った。化合物28(Z4P)単独処置は、腫瘍成長又はマウスの生存率に影響しなかったが(図4B及び図4C)、TMZとの共処置では、腫瘍の成長が顕著に低下した。この効果は、処置の最初の週の間という早い段階で観察された(図5D)。

臨床的なGBの悪性度の顕著な特徴の1つは、TMZによる処置にもかかわらず腫瘍が再発する確率が非常に高いことである。このため、化合物28(Z4P)とTMZとの共処置が、腫瘍再発に効果を有するかどうかを検討した。予想通り、TMZ単独で処置したマウスは、200日間の経過で再発し(図5D、黒色の曲線)、新しい腫瘍が形成された。結果は、臨床において観察される結果と一致する。対照的に、TMZと化合物28(Z4P)の両方で処置した動物の群では、腫瘍の再発は観察されなかった(図5D、灰色曲線)。結論として、腹腔内投与された化合物28(Z4P)は、マウスにおいて同所的に埋め込まれたGB腫瘍をTMZに対して感作する。化合物28(Z4P)は、TMZとのアジュバント療法として使用すると、腫瘍の再発を阻止する。GB腫瘍の再発は、ヒト患者における死亡を引き起こす主要な疾患発生特性であるので、上記のことは、大きな翻訳上の臨床的意味を有する。

IRE1媒介性のインビトロでのRNアーゼアッセイ及びルシフェラーゼアッセイ
本発明の化合物に関するIRE1媒介性のインビトロでのRNアーゼアッセイ及びルシフェラーゼアッセイの結果を以下のTable5(表5)に一覧表示する:

Claims

式I:
[式中、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され;
Lは、
から選択されるか;又は
L-Aは、
であり;
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり;
Zは、O又はSであり;
R¹及びR²は、H及びOHから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであること、及びR¹とR²が同時にHではないことを条件とし;
Cyは:
(式中、R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され;
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され;
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり;
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され;
R⁹は、C1～C4-アルキルであり;
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され;
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルであり;
ただし、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の全部が同時にHではないことを条件とする);
(式中、
R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択される);
から選択され;
ただし、Cyが、
である場合、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は全部が同時にHではないことを条件とする]の化合物であって、
以下:
(R)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
(R)-4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
(S)-N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-N-シクロプロピル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(S)-N1-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニル)-N2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)オキサルアミド;
(R)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
(S)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)アセトアミド;
(S)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(5-ヨード-2-メチルフェニル)尿素;
(S)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)プロピオンアミド;
(S)-3-アセトアミド-N-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-4-メチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
(R)-N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
メチル(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンゾエート;
(R)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)イソブチルアミド;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,N,4-トリメチルベンズアミド;
(S)-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
(R)-N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルフェニル)アセトアミド;
(R)-N1-(5-カルバモイル-2-メチルフェニル)-N2-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)オキサルアミド;
N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,2-ジメチルベンズアミド;
4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
N-(3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)フェニル)イソブチルアミド;
N-(5-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-2-メチルフェニル)アセトアミド;
(S)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-フェニルブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2-エチル-6-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニル尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)尿素;
1-シクロヘキシル-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;及び
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素
のいずれでもない、式Iの化合物、薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物。
ZがOである、請求項1に記載の化合物。
R¹が、OHであり、R²が、Hである、請求項1又は2に記載の化合物。
式VII:
(式中、
R¹、R²、L、A、Z、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、請求項1において規定されている通りである)を有する請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
式IX:
(式中、
L、A、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、請求項1において規定されている通りである)を有する請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)尿素;
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)尿素;
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)尿素;
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)尿素;
3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチル尿素;
2-(2,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド;
2,5-ジメチルフェニル(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート;
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル2-(2,5-ジメチルフェニル)アセテート;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)チオ尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(o-トリル)尿素;
1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-イソプロピルフェニル)尿素;
1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(キノリン-7-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-メチルナフタレン-1-イル)尿素;
1-(2-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチル尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1,3-ジメチル尿素;
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート;
1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)尿素;
1-(2-エチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;及び
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(1H-インドール-6-イル)尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
式I:
[式中、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され;
Lは、
から選択されるか;又は
L-Aは、
であり;
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり;
Zは、O又はSであり;
R¹及びR²は、H、OH及びOMeから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであることを条件とし;
Cyは:
(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され;
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され;
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり;
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され;
R⁹は、C1～C4-アルキルであり;
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され;
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルである);
(式中、
R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択される);
から選択される]の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。
がんの処置における使用のための、
抗がん剤と組み合わされた、
式I:
[式中、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され;
Lは、
から選択されるか;又は
L-Aは、
であり;
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり;
Zは、O又はSであり;
R¹及びR²は、H、OH及びOMeから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであることを条件とし;
Cyは:
(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され;
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され;
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり;
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され;
R⁹は、C1～C4-アルキルであり;
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され;
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルである);
(式中、
R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択される);
から選択される]の化合物、薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物。
がんの処置において、がん細胞の抗がん剤への感受性の増大における使用のための、式I:
[式中、
Aは、-NH-、-N(Me)-及び-O-から選択され;
Lは、
から選択されるか;又は
L-Aは、
であり;
Yは、-NH-、-N(Me)-、-NH-CH₂-、-O-、-CH₂-及び-C(O)NH-から選択されるか、又は単結合であり;
Zは、O又はSであり;
R¹及びR²は、H、OH及びOMeから独立して選択され、ただし、R¹及びR²の少なくとも一方は、Hであることを条件とし;
Cyは:
(式中、
R³は、H、C1～C4-アルキル及びハロゲンから選択され;
R⁴は、H、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから選択され;
R⁵は、H又はC1～C4-アルキルであり;
R⁶は、H、C1～C4-アルキル、C3～C4-シクロアルキル、ハロゲン、C(O)NR⁸R⁹、NHC(O)R¹⁰及びC(O)OR¹¹から選択され、
R⁸及びR⁹は、水素、C1～C4-アルキル及びC3～C4-シクロアルキルから独立して選択され;
R⁹は、C1～C4-アルキルであり;
R¹⁰は、H及びC1～C4-アルキルから選択され;
R⁷は、H又はC1～C4-アルキルである);
(式中、
R¹¹及びR¹²は、水素及びC1～C4-アルキルから独立して選択される);
から選択される]の化合物、薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物。
ZがOである、請求項8又は9に記載の使用のための化合物。
R¹がOHであり、R²がHである、請求項8又は9に記載の使用のための化合物。
化合物が、
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)尿素;
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)尿素;
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)尿素;
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)尿素;
3-(2,5-ジメチルフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチル尿素;
2-(2,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)アセトアミド;
2,5-ジメチルフェニル(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート;
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル2-(2,5-ジメチルフェニル)アセテート;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)チオ尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(o-トリル)尿素;
1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-イソプロピルフェニル)尿素;
1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(キノリン-7-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-メチルナフタレン-1-イル)尿素;
1-(2-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
(S)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
(R)-1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-フェニルブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェネチル)尿素;
N-(2,5-ジメチルフェニル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(p-トリル)尿素;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-N,4-ジメチルベンズアミド;
4-フルオロ-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)ベンズアミド;
N-エチル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-(3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)ウレイド)-4-メチルベンズアミド;
N¹-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニル)-N²-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)オキサルアミド;
1-(2,5-ジメチルベンジル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(3-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1-メチル尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-1,3-ジメチル尿素;
4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル(2,5-ジメチルフェニル)カルバメート;
1-(2,4-ジメチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(5-イソプロピル-2-メチルフェニル)尿素;
1-(2-エチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(1H-インドール-6-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-フェニル尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(m-トリル)尿素;
1-シクロヘキシル-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;及び
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素
からなる群から選択される、請求項8又は9に記載の使用のための化合物。
抗がん剤がアルキル化剤である、請求項8から12のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
アルキル化剤がテモゾロミドである、請求項13に記載の使用のための化合物。
がんが、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択される、請求項8から14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(6-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)尿素;
1-(2,5-ジメチルフェニル)-3-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)尿素;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)-3-(3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;及び
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン-2-イル)尿素;
からなる群から選択される、ヒドロキシフェニル化合物、
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
請求項16に記載のヒドロキシフェニル化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。
がんの処置における使用のための、抗がん剤と組み合わされた、請求項16に記載のヒドロキシフェニル化合物。
がんの処置において、がん細胞の抗がん剤への感受性の増大における使用のための、請求項16に記載のヒドロキシフェニル化合物。
抗がん剤がアルキル化剤である、請求項18又は19に記載の使用のためのヒドロキシフェニル化合物。
アルキル化剤がテモゾロミドである、請求項20に記載の使用のためのヒドロキシフェニル化合物。
がんが、膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択される、請求項18から21のいずれか一項に記載の使用のためのヒドロキシフェニル化合物。