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WO2007085718A1 - Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en tant qu'antagonistes des recepteurs de l'orexine 2 - Google Patents

Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en tant qu'antagonistes des recepteurs de l'orexine 2 Download PDF

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Publication number
WO2007085718A1
WO2007085718A1 PCT/FR2007/000119 FR2007000119W WO2007085718A1 WO 2007085718 A1 WO2007085718 A1 WO 2007085718A1 FR 2007000119 W FR2007000119 W FR 2007000119W WO 2007085718 A1 WO2007085718 A1 WO 2007085718A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
formula
optionally substituted
groups
Prior art date
Application number
PCT/FR2007/000119
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English (en)
Inventor
Pierre Despeyroux
Evelyne Fontaine
Gilles Courtemanche
Pierrick Rochard
Claudine Serradeil-Le Gal
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Priority to JP2008551816A priority Critical patent/JP2009524628A/ja
Priority to EP07730839A priority patent/EP1981873A1/fr
Publication of WO2007085718A1 publication Critical patent/WO2007085718A1/fr
Priority to US12/176,753 priority patent/US7968534B2/en

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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to sulfonamide derivatives, process for their preparation and their use in therapy.
  • Orexins A and B are hypothalamic neuropeptides of 33 and 28 amino acids respectively, recently identified as the endogenous ligands of two receptors with seven transmembrane domains, called orexin 1 and orexin 2 receptors (Sakurai T. , CeII,
  • the orexin 2 receptor has the property of recognizing both forms of orexin A and B in an equivalent manner.
  • the orexin 1 receptor which has 64% homology with the orexin 2 receptor, is more selective and binds orexin A ten times better than orexin B (Sakurai T., CeII, Vol 92, 573- 585, 1998).
  • an aryl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group; a heterocyclyl group, optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • R is a hydroxyl group
  • an aryl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group or a (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a heterocyclyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • an aryl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl group or (C 1 -C 4 ) alkoxy group; ;
  • a heterocyclyl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • R 1 represents a saturated heterocyclyl group of formula (A) which follows:
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group; or R 2 and R 3 together form an oxo group;
  • R 5 , R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 8 and R 9 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group; or R 8 and R 9 together form an oxo group;
  • an aryl group especially a phenyl, optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) group alkoxy;
  • heterocyclyl group in particular pyridinyl or pyrimidinyl, said heterocycle group optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • Ar 2 represents an aryl group especially a phenyl, optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) group alkoxy;
  • heterocyclyl group especially pyridinyl, optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group ;
  • an aryl group in particular a phenyl, optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl group, (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • heterocyclyl in particular pyridinyl, furanyl or pyrazolyl, optionally substituted with one or more groups independently selected from each other from the following groups: hydroxyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 - C 4 ) alkoxy;
  • R 1 represents a saturated heterocyclyl group of formula (A) in which:
  • R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 1 represents a cycloalkyl group of formula (B) in which:
  • R 5 , R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 8 and R 9 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • n ' 0 or 1
  • p ' 1, 2 or 3
  • base acid addition salt, hydrate or solvate, enantiomers, diastereoisomers, rotamers, atropoisomers or mixtures thereof.
  • an aryl group in particular a phenyl, optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl or (Ci-C 4 ) alkoxy group ;
  • an aryl group especially a phenyl, optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • heterocyclyl group especially pyridinyl or furanyl, optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl group, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • R 1 represents a saturated heterocyclyl group of formula (A) in which:
  • R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or a group (CrC 4 ) alkyl
  • R 1 represents a cycloalkyl group of formula (B) in which:
  • R 5 , R 6 and R 7 represent independently of each other a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 8 and R 8 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a pyridinyl or pyrimidinyl group said pyridinyl and pyrimidinyl groups being optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group;
  • a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a pyridinyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl group or (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a pyridinyl, furanyl or pyrazolyl group said groups optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group ;
  • R 1 represents a cycloalkyl group of formula (B) in which: R 5, R 8, R 7 Re and R 9 each represent a hydrogen atom;
  • base acid addition salt, hydrate or solvate, enantiomers, diastereoisomers, rotamers, atropoisomers or mixtures thereof.
  • a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a pyridinyl or pyrimidinyl group said pyridinyl and pyrimidinyl groups being optionally substituted with one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group;
  • a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a pyridinyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl group or (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a pyridinyl or furanyl group said groups optionally substituted with one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • R 1 represents a cycloalkyl group of formula (B) in which: R 5 , Re, R 7 Re and R 9 each represent a hydrogen atom;
  • a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group or a (C 1 -C 4 ) alkyl (C 1 -C 4 ) group alkoxy;
  • R 1 represents a cycloalkyl group of formula (B) in which:
  • Atropoisomer B 5 of N- [2- (2,6-difluorobenzyl) -6-methoxyphenyl] -3-fluoro-4-methyl-N - [(3S) -pyrrolidin-3-yl] benzenesulfonamide hydrochloride (compound no. 21); N- [2- (2,6-difluorobenzyl) -4-methylphenyl] -3,4-difluorol-N - [(3S) -pyrrolidin-3-yl] benzenesulfonamide trifluoroacetate (Compound No. 22);
  • a (C 1 -C 4 ) alkyl group a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, and isobutyl, sec-butyl, tert-butyl;
  • an optionally substituted (C 1 -C 4 ) alkyl group an alkyl group as defined above in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a substituent;
  • (C 1 -C 4) alkoxy a radical (C -, - C 4) alkyl-O- where the (C 1 -C 4) alkyl is as defined above, e.g., methoxy, the ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, ter-butoxy;
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a cycloalkyl group a saturated cyclic alkyl group comprising from 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the cycloalkyl group may optionally be substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl group, for example methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, methylcyclobutyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl, dimethylcyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • a (C 1 -C 4 ) alkyl group for example methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, methylcyclobutyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl, dimethylcyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • an aryl group a monocyclic or bicyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms, for example phenyl or naphthyl.
  • the aryl group may optionally be substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents;
  • a heterocyclyl group a saturated, unsaturated or aromatic monocyclic group comprising between 4 and 7 atoms and comprising from 1 to 2 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • azetidine piperidinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, thiazolyl, thienyl, pyrimidinyl and furanyl;
  • an aralkyl group an alkyl chain substituted with an aryl group, such as, for example, a benzyl group;
  • R 1 group which represents a cycloalkyl group of formula (B) in which:
  • the compounds of general formula (I) may comprise one or more asymmetric carbons. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can also exist in the form of rotamers.
  • the term rotamers of compounds which have identical developed formulas but different fixed spatial conformations. These differences in the fixed spatial conformations of these compounds may give them different physicochemical properties and, even in some cases, different biological activities.
  • the compounds of general formula (I) may still exist in the form of atropoisomers.
  • the atropoisomers are compounds of identical developed formulas, but which have a particular spatial configuration, resulting from a restricted rotation around a single bond, due to a large steric hindrance on either side of this simple bond.
  • Atropioisomerism is independent of the presence of stereogenic elements, such as asymmetric carbon.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or separation of the compounds of general formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) may, in addition, be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of general formula (I).
  • the compounds of general formula (T) can be prepared by the process illustrated in Scheme 1. According to this scheme, the compounds of formula (I) can be obtained by a Mitsunobu reaction between the alcohols of formula (X) and the compounds of general formula (II).
  • Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 , T and R 1 are as defined in formula (I).
  • diisopropylazodicarboxylate may be replaced by its analogs such as diethylazodicarboxylate and di-tert-butylazodicarboxylate, and triphenylphosphine may be grafted onto a resin (R.
  • the compounds of formula (I) for which R 4 is hydrogen and R 6 and R 7 are hydrogens are obtained from compounds for which R 4 and R 6 are protective groups, for example a tert-butoxycarbonyl (BOC ).
  • hydride action for example sodium borohydride.
  • the compounds of formula (II) are obtained beforehand according to Scheme 2, by the sulphonylation of the compound of formula (III) with sulphonyl chlorides of formula (V) in the presence of a base chosen from tertiary amines such as pyridine according to the method described by Stauffer et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, EN 8, 6, 1293-1316.
  • a base chosen from tertiary amines such as pyridine according to the method described by Stauffer et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, EN 8, 6, 1293-1316.
  • Tertiary amines also include triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the compounds of formula (DIa), (DIb) and (DIf) are prepared according to schemes 3 to 5.
  • the 2-nitro benzaldehyde derivatives of formula (VI) react with organometallic compounds of formula (VD) in which M represents a MgBr, MgI, ZnI or Li group to yield compounds of formula (VDI).
  • the organometallic compounds of formula (VD) are commercial, or formed according to the conventional methods described in the literature.
  • the nitro function of the compounds of formula (VIII) are reduced by hydrogenation, for example under the action of tin metal and concentrated hydrochloric acid in ethanol, to give compounds of formula (DIb).
  • the derivatives of formula (DIb) are reduced by the action of hydrides, for example by a mixture of triethylsilane and trifluoroacetic acid in dichloromethane to give derivatives of formula (DIa).
  • nitrobenzaldehydes of formula (VI) are commercially available or may be prepared, for example, according to an adaptation of the method described by J. Kenneth Horner et al., J. Med. Chem., 1968, 11; 5; 946.
  • the anilines of formula (IX) are condensed with benzonitriles of formula (XII), in the presence of Lewis acid, for example boron trichloride with aluminum trichloride or with gallium trichloride to give the compounds of formula (Illf), according to the method described by T. Sugasawa et al JACS1978; 100; 4842.
  • the compounds of formula (IIIf) can be obtained by condensation of aminobenzonitriles (XI) with organometallic derivatives (VII), according to the method described by R. Fryer et al., J. Heterocycl. Chem, 1991, EN 28; Compounds of formula (IIIf) can also be obtained from intermediate (XIV) according to an adaptation of the method described by D.
  • Another method for preparing the compounds of formula (IIb) consists in condensing anilines of formula (IX) on benzaldehyde derivatives of formula (XIII) in the presence of phenyl-dichloroborane and triethylamine according to the process described by T. Toyoda et al., Tet. Lett, 1980, 21, 173.
  • the compounds of formula (HIg) are prepared according to scheme 6.
  • These derivatives are reduced for example by catalytic hydrogenation to palladium to give compounds of formula ( ⁇ ig).
  • the compounds of formula (II) to (XIX) are useful as synthetic intermediates for the preparation of the compounds of general formula (I) and form an integral part of the present invention.
  • Example 1.1 (2,6-difluorophenyl) (3-methoxy-2-nitrophenyl) methanol 77.5 ml of a 1.6 M solution in n-butyllithium hexane (1.5 eq) are added dropwise so as to maintain a temperature of less than or equal to -70 ° C., to a solution of 12.3 ml of 1,3-difluorobenzene (1.5eq) in 150 ml of tetrahydrofuran for 1 hour. After an additional hour at -70 ° C., a solution of 15 g of 2-nitro-3-methoxybenzaldehyde in tetrahydrofuran is added for 1 hour always at -70 ° C.
  • reaction medium is stirred for 4 hours at -70 ° C. then brought to a temperature of -5 ° C. in 1 hour.
  • the reaction medium is then diluted by addition of diethyl ether and then slowly hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. After decantation, the organic phase is washed with water and then dried over anhydrous sodium sulphate.
  • the reaction mixture composed of 5.8 g of (2-amino-3-methoxyphenyl) (2,6-difluorophenyl) methanol, 11 ml of triethylsilane (3 eq.), 10 ml of trifluoroacetic acid (3.9 eq. ) in 90 ml of dichloromethane is heated for 6 hours at 40 ° C. After one night at room temperature the reaction medium is slowly hydrolyzed with 6N sodium hydroxide, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated. The residue is purified by filtration on silica H, eluting with dichloromethane to obtain 3.8 g of expected product.
  • Example 1.4 N- [2- (2,6-difluorobenzyl) -6-methoxyphenyl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide 3.8 g of 2- (2,6-difluorobenzyl) -6-methoxyaniline are dissolved in 36 ml of tetrahydrofuran and 1.2 ml of pyridine and then 4.06 g of 3,4-dimethoxybenzene sulphonyl chloride are then added. After 18 hours at room temperature the reaction mixture is taken up in ethyl acetate and then hydrolyzed, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is concrete in toluene / ethyl acetate (9/1) (v / v) to obtain 5 g of expected product
  • the compound is in monohydrochloride form.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have shown their interest as active substances in therapeutics.
  • the affinity of the compounds of the invention for the orexin receptors 2 was determined in an in vitro binding assay according to the technique described below. This method consists of studying the displacement of radioiodinated orexin A bound to human orexin 2 receptors expressed in CHO cells. The test is carried out on membranes in an incubation buffer HEPES 50 mM, MgCl 2 1 mM, CaCl 2 25 mM, NaN 3 0.025% bovine serum albumin (BSA) 1% and 100 pM ligand for 30 minutes at 25 ° C. The reaction is stopped by filtration and washing on Wathman GF / C filter.
  • HEPES 50 mM, MgCl 2 1 mM, CaCl 2 25 mM, NaN 3 0.025% bovine serum albumin (BSA) 1% and 100 pM ligand for 30 minutes at 25 ° C. The reaction is stopped by filtration and washing on Wathman GF / C filter.
  • Nonspecific binding is measured in the presence of 10 -6 M human orexin B.
  • Cl 50 inhibitor concentration of 50% of radioiodinated orexin A binding to its receptors
  • Cl 50 is low, less than 300 nM, particularly less than 100 nM and more particularly less than 30 nM.
  • the affinity of the compounds according to the invention for orexin receptors 1 was also studied in an in vitro binding assay using the same technique using radioiodinated orexin A as a ligand in a membrane preparation of CHO cells expressing the human orexin 1 receptors.
  • the compounds according to the invention have little or no affinity for the orexin 1 receptors.
  • the agonist or antagonist character of the compounds is determined in vitro in an intracellular calcium measurement test (FLIPR) on a cell preparation expressing orexin 2 receptors according to the general technique described in Sullivan et al, Methods Mol. Biol., 1999, vol. 114, 125-133, using 1 ⁇ M Fluo-4 AM as a fluorescent calcium indicator.
  • the compounds are preincubated for 30 minutes before addition of 0.25 nM of orexin B.
  • the IC 50 values for the orexin 2 receptors measured in these studies are low and more particularly less than 100 nM.
  • the compounds of the present invention can be used in the prophylaxis and treatment of any diseases involving a dysfunction related to these receptors.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for the prophylaxis or the treatment of any diseases involving a dysfunction related to the orexin 2 receptor, and more particularly in the prophylaxis or treatment of pathologies in which an antagonist orexin 2 receptor provides therapeutic benefit.
  • Such pathologies are, for example, obesity, disturbances of appetite or taste including cachexia, anorexia, bulimia (Smart et al., Eur J Pharmacol., 2002, 440, 2-3, 199-212), diabetes (Ouedraogo et al., Diabetes, 2002, 52, 111-117), metabolic syndromes (Sakurai, Curr, Opin Nutr.Matab.Care, 2003, 6, 353-360), vomiting and nausea (US 6, 506, 774), depression and anxiety (Salomon et al., Biol Psychiatry, 2003, 54, 96-104, Jaszberenyi et al., J.
  • the invention also relates to medicaments which comprise a compound of formula (I). These drugs find their use in therapy, especially in the prophylaxis or treatment of the aforementioned pathologies.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, Intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and rectal or vaginal administration forms.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic. or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other materials.
  • the tablets can be made by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • the dose of active principle may vary between 0.1 mg and 200 mg per kg of body weight per day.
  • these assays are examples of average conditions, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such assays also belong to the invention.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.1 to 500 mg, of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times per day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or a hydrate of said compound.

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Abstract

La présente invention a pour objet des dérivés de sulfonamides répondant à la formule générale (I) Ar1 représente un aryle éventuellement substitue par un ou plusieurs groupes, un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitue ; T représente un -(CH2)n- ou un groupe (II), Ar2 représente un aryle tel éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, un groupe hétérocyclyle éventuellement substitué ; Ar3 représente un aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, ou bien un hétérocyclyle éventuellement substitué, R1 représente un groupe de formule (A) ou (B): (A) (B) à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'enantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges. Elle concerne également le procédé de préparation ainsi que l'utilisation des composes de formule (I) en tant qu'antagonistes de récepteurs de l'orexine 2.

Description

DERIVES DE SULPONAMIDES , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN TANT QU' ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L OREXINE 2
La présente invention a pour objet des dérivés de sulfonamides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
Les orexines A et B (ou hypocrétines 1 et 2) sont des neuropeptides hypothalamiques de 33 et de 28 acides aminés respectivement, récemment identifiés comme les ligands endogènes de deux récepteurs à sept domaines transmembranaires, nommés récepteurs orexine 1 et orexine 2 (Sakurai T., CeII,
Vol 92, 573-585, 1998 ; De Lecea L., Proc. Natl. Acad. ScL, Vol. 95, 322-327,
1998).
Le récepteur d'orexine 2 a la propriété de reconnaître les deux formes d'orexine A et B de façon équivalente. Par contre, le récepteur orexine 1, qui présente 64% d'homologie avec le récepteur orexine 2, est plus sélectif et lie dix fois mieux l'orexine A que l'orexine B (Sakurai T., CeII, Vol 92, 573-585, 1998).
Via ces récepteurs, les orexines contrôlent diverses fonctions centrales et périphériques, notamment la prise de nourriture et de boisson, certaines fonctions endocrines cardiovasculaires et le cycle d'éveil/sommeil (Sakurai T., Regulatory
Peptides, Vol 85, 25-30, 1999).
Il a maintenant été trouvé que certains dérivés de sulfonamides présentent une grande affinité vis-à-vis des récepteurs de l'orexine 2 et sont de puissants antagonistes de ces récepteurs.
Ainsi, la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
CQ dans laquelle • Ar1 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
» T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 0,1 ,2 ;
- un groupe :
C H-R
dans lequel R étant un groupe hydroxyle ;
• Ar2 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (CrC^alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
» Ar3 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- R1 représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) qui suit :
Figure imgf000004_0001
(A) dans laquelle :
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement oxo ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ; - n = 0 ou 1 ; m = 0 ou 1 ; p = 1 ou 2 ; à la condition que m et n ne représentent jamais la valeur 0 en même temps ; • ou bien R1 représente un groupe cycloalkyle de formule (B) qui suit :
Figure imgf000005_0001
(B) dans laquelle :
- R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ;
- R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R8 et R9 forment ensemble un groupement oxo ;
- n' = 0, 1 ou 2 ; p' = 1 , 2, 3 ou 4 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle
» Ar1 représente
- un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le pyrimidinyle, ledit groupe hétérocylycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1 ;
• Ar2 représente - un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- Ar3 représente
- un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, le furanyle ou le pyrazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1- C4) alcoxy ;
• R1 représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle :
- R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ;
. p = 2 ; m = n = 1 ; ou . m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ; ou . m = 0 ; n = p = 1 ; ou . m = n = p = 1 ;
• ou bien Ri représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle :
- R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ;
- R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ;
- n' = 0 ou 1 ; p' =1 , 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle
- Ar1 représente
- un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le pyrimidinyle, ledit groupe hétérocylycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1 ;
- Ar2 représente
- un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (Ci-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : atome d'halogène, un groupe (Ci-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
* Ar3 représente
- un groupe aryle notamment un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (CrC4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (CrC4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
- Ri représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle :
- R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4) alkyle ;
. p = 2 ; m = n = 1 ; ou . m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ; ou . m = 0 ; n = p = 1 ; ou . m = n = p = 1 ;
- ou bien R1 représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle :
- R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe CrC3 alkyle ;
- R8 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe CrC3 alkyle ;
- n' = 0 ou 1 ; p' =1 , 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énan.tiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle
« Ar1 représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy;
- un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle, lesdits groupes pyridinyle et pyrimidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4) alkyle ;
• T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1
• Ar2 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- Ar3 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, furanyle ou pyrazolyle, lesdits groupes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• R1 représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ;
- ou bien Ri représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : R5, Rδ, R7 Re et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
- n' = 0 ou 1 et p' =1 , 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle
• Ar1 représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy;
- un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle, lesdits groupes pyridinyle et pyrimidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ;
• T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1
• Ar2 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• Ar3 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• R1 représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ;
• ou bien R1 représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : R5, Re, R7 Re et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
- n' ≈ O ou 1 et p1 =1 , 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule générale (I)1 dans laquelle
• Ar1 représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy;
- un groupe pyridinyle ;
• T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1
- Ar2 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• Ar3 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- R1 représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 ; n = 1 et p = 2 ;
• ou bien Ri représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle :
R5, Re, R7, Rs et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; n' = 0 et p' = 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un sixième groupe de composés de formule générale (I), choisis parmi :
• Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)-phényl]-3,4-diméthoxy-N[(3S)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 1 ) ;
« Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)-phényl]-3,4-diméthoxy-N- pipéridin-4-ylbenzènesulfonamide (composé n° 2) ;
• Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,5-difluorobenzyl)-phényl]-3,4-diméthoxy-N- pyrrolidin-3-ylbenzènesulfonamide (composé n° 3) ;
- Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)-phényl]-3,4-diméthoxy-N[(3R)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 4) ; - Chlorhydrate de N-azétidin-3-yl-N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)-phényl]-3,4- diméthoxybenzènesulfonamide (composé n° 5) ;
• Atropoisomère A1 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]- 3,4-diméthoxy-N[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 6) ;
• Atropoisomère B1 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]- 3,4-diméthoxy-N[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 7) ;
• Chlorhydrate de N-[(1 R,2S)-2-aminocyclopentyl]-N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide (composé n° 8) ;
• Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthoxy-N[(3S)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 9) ;
- Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthoxy-N[(3R)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 10) ;
• Atropoisomère A2 du chlorhydrate de N-[2-(2-chlorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4- diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 11) ;
- Atropoisomère B2 du chlorhydrate de N-[2-(2-chlorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4- diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 12) ;
• Chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-5-méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N-[(3S)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 13) ;
• Atropoisomère A3 du chlorhydrate de N-[(1S,2S)-2-aminocyclopentyl]-N-[2-(2,6- difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4-diméthoxybenzenesulfonamide (composé n° 14) ;
• Atropoisomère B3 du chlorhydrate de N-[(1S,2S)-2-aminocyclopentyl]-N-[2-(2,6- difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide (composé n° 15) ;
• Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)phényl]-3-fluoro-4-méthyl-N-[(3R)- pyrrolidin-3-yl]-benzènesulfonamide (composé n° 16) ;
• Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)phényl]-3-fluoro-4-méthyl-N-[(3S)- pyrrolidin-3-yl]-benzènesulfonamide (composé n° 17) ;
• Atropoisomère A4 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-4-chloro-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 18) ;
• Atropoisomère B4 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-4-chloro-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 19) :
• Atropoisomère A5 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3- fluoro-4-méthyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n°20) ;
• Atropoisomère B5 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3- fluoro-4-méthyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 21) ; • Trifluoroacétate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-4-méthyphényl]-3,4-difluorol-N-[(3S)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n°22) ;
• Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)phényl]-1 ,3,5-triméthyl-N-[(3S)- pyrrolidin-3-yl]-1 H-pyrazole-4-sulfonamide (composé 23).
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un septième groupe de composés de formule générale (I), choisis parmi :
• Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)-phényl]-3,4-diméthoxy-N[(3S)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 1 ) ;
• Atropoisomère A1 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)6-méthoxyphényl]- 3,4-diméthoxy-N[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 6) ;
- Chlorhydrate de N-[(1 R,2S)-2-aminocyclopentyl]-N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide (composé n° 8) ;
• Atropoisomère A2 du chlorhydrate de N-[2-(2-chlorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4- diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 11) ;
• Atropoisomère A3 du chlorhydrate de N-[(1S,2S)-2-aminocyclopentyl]-N-[2-(2,6- difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4-diméthoxybenzenesulfonamide (composé n° 14) ;
- Atropoisomère A4 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-4-chloro-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide (composé n° 18).
Lorsque Ar2 est un groupe phényle éventuellement substitué, les liaisons T-Ar2 d'une part et Ar2-N d'autre part sont en position ortho. Autrement dit, l'atome d'azote et le substituant T sont sur deux atomes de carbone adjacents.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- un groupe (C1-C4) alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le fert-butyle ;
- un groupe (C1-C4) alkyle éventuellement substitué : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un substituant ;
- un groupe (C1-C4) alcoxy : un radical (C-,-C4)alkyl-O- où le groupe (C1-C4) alkyle est tel que défini précédemment, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, l'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec-butoxy, le terf-butoxy ;
- un atome d'halogène : un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique saturé, comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, par exemple le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle. Le groupe cycloalkyle peut éventuellement être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle, par exemple le méthylcyclopropyl, diméthylcyclopropyl, méthylcyclobutyl, méthylcyclopentyl, méthylcyclohexyl, diméthylcyclohexyl, cycloheptyle, cyclooctyle ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone, par exemple le phényle, le naphtyle. Le groupe aryle peut éventuellement être substitué par 1 , 2, 3 ou 4 substituants ;
- un groupe hétérocyclyle : un groupe monocyclique saturé, insaturé ou aromatique comprenant entre 4 et 7 atomes et comprenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemple on peut citer le azétidine, pipéridinyle, le pyrrolidinyle, 1 ,3-dioxolanyle, Pimidazolyle, le pyrazolyle, le pyridinyle, le thiazolyle, le thiényle, le pyrimidinyle, le furanyle ;
- un groupe aralkyle : une chaîne alkyle substituée par un groupe aryle, tel que par exemple un groupe benzyle ;
- un groupement oxo : un groupe de formule :
O
- par exemple, un groupe Ri qui représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle :
. R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; p = 2 et m = n = 1 , est un groupe pipéridinyle ; ou
. R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 ; n = 1 et p = 2, est un groupe pyrrolidinyle ;
. R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 et n = p = 1 , est un groupe azétidine ;
- par exemple, un groupe R-i qui représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle :
• R5. Rδ, R7, Rδ et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ; p' = 3 et rï = 0, est un groupe cyclopentyle.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. De par leur structure, les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme de rotamères. Dans le cadre de l'invention, on entend par rotamères des composés qui ont des formules développées identiques mais des conformations spatiales figées différentes. Ces différences dans les conformations spatiales figées de ces composés peuvent leur conférer des propriétés physicochimiques différentes et, même dans certains cas, des activités biologiques différentes.
Les composés de formule générale (I) peuvent encore exister sous forme d'atropoisomères. Les atropoisomères sont des composés de formules développées identiques, mais qui présentent une configuration spatiale particulière, résultant d'une rotation restreinte autour d'une liaison simple, due à un encombrement stérique important de part et d'autre de cette liaison simple. L'atropioisomérie est indépendante de la présence d'éléments stéréogènes, tel qu'un carbone asymétrique.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale (I).
Ainsi, les composés de formule générale (T) peuvent être préparés par le procédé illustré dans le schéma 1. Selon ce schéma, les composés de formule (I), peuvent être obtenus par une réaction de Mitsunobu entre les alcools de formule (X) et les composés de formule générale (II).
Dans les composés de formule (II), et (X), Ar1, Ar2, Ar3, T et R1 sont tels que définis dans la formule (I).
Dans la réaction de Mitsunobu, le diisopropylazodicarboxylate (DIAD) peut être remplacé par ses analogues comme le diéthylazodicarboxylate et le diter- butylazodicarboxylate, et la triphénylphosphine peut être greffée sur une résine (R.
G. Gentles et al., J. Comb. Chem. 2002, 4, 442-456). Schéma 1
A r1 — T Ar2 -A r3
Figure imgf000015_0001
1 - O H (X )
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 est un hydrogène et R6 et R7 sont des hydrogènes sont obtenus à partir des composés pour lesquels R4 et R6 sont des groupements protecteurs, par exemple un terf-butoxy carbonyle (BOC). Les composés de formule (I), pour lesquels T = -(CH2)n- avec n = 1 , peuvent dans certains cas être obtenus à partir des composés de structure (I), pour lesquels T = -CH(R)- dans lequel R représente un groupe hydroxyle, par action d'hydrure, par exemple le triéthylsilane, en présence d'éthérate de trifluorure de bore.
HC-R
Les composés de formule (I), pour lesquels T = dans lequel R représente un groupe hydroxyle, peuvent, dans certains cas, être obtenus à partir de la cétone correspondante : O
par action d'hydrure, par exemple le borohydrure de sodium.
Les composés de formule (II) sont obtenus au préalable selon le schéma 2, par la sulfonylation du composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V) en présence d'une base choisie parmi les aminés tertiaires telle que la pyridine selon le procédé décrit par Stauffer et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, EN 8, 6, 1293- 1316. Comme aminés tertiaires on peut également utiliser la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine.
Dans certains cas, on peut même envisager d'utiliser un mélange d'aminés tertiaires. Les composés de formule (V) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par adaptation des procédés décrits, par exemple, par A. J. Prinsen et al, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1965, EN 84, 24.
Dans les composés de formule (III) et (V), Ar-i, Ar2, Ar3, et T sont tels que définis dans la formule (I). Schéma 2
o base II
Ar1 — T-Ar2 NH2 »- Ar1 — T-Ar2- NH-S-Ar3
CI-SO2 — Ar3 o
(III) (II)
V (V) V '
(IIIa) : T = — CH2- (IIIb) : T = ^C-OH
CIIIf) : T = ^>=O (πig) : T = -(CH2)2-
Les composés de formule (DIa), (DIb) et (DIf) sont préparés selon les schémas 3 à 5. Les dérivés 2-nitro benzaldéhydes de formule (VI) réagissent avec des composés organométalliques de formule (VD) dans laquelle M représente un groupe MgBr, MgI, ZnI ou Li pour conduire aux composés de formule (VDI). Les composés organométalliques de formule (VD) sont commerciaux, ou formés selon les procédés classiques décrits dans la littérature. La fonction nitro des composés de formule (VIII) sont réduits par hydrogénation, par exemple sous l'action d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol, pour donner les composés de formule (DIb). Les dérivés de formule (DIb) sont réduits par l'action d'hydrures, par exemple par un mélange de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane pour aboutir aux dérivés de formule (DIa).
Les nitrobenzaldéhydes de formule (VI) sont commerciaux ou peuvent être préparés, par exemple, selon une adaptation du procédé décrit par J. Kenneth Horner et al., J. Med. Chem., 1968, 11 ; 5; 946.
Schéma 3
Figure imgf000017_0001
(VI) (VIII)
H,
Figure imgf000017_0002
(HIa) (HIb)
D'autres possibilités pour synthétiser les composés de formules générales (UIb) et (HIf) sont présentées dans le schéma 4.
Schéma 4
PhBCI2 , NEt3 / Ar1- CHO (XIII)
Figure imgf000017_0003
1) Ar1 - M
(VU)
2) H+
Figure imgf000017_0004
Les anilines de formule (IX) sont condensées avec des benzonitriles de formule (XII), en présence d'acide de Lewis comme par exemple le trichlorure de bore avec le trichlorure d'aluminium ou avec le trichlorure de gallium pour donner les composés de formule (Illf), selon le procédé décrit par T. Sugasawa et al J.A.C.S.1978; 100; 4842. Les composés de formule (HIf) peuvent être obtenus par condensation d'aminobenzonitriles (XI) avec les dérivés organométalliques (VII), selon le procédé décrit par R. Fryer et al., J. Heterocycl. Chem, 1991 , EN 28; 7, 1661. Les composés de formule (Illf) peuvent aussi être obtenus à partir de l'intermédiaire (XIV) selon une adaptation du procédé décrit par D. Lednicer, J. Heterocyclic. Chem, 1971 ; 903. La fonction carbonyle des composés (Illf) est réduite par l'action d'un hydrure, par exemple le borohydrure de sodium dans l'éthanol, pour conduire aux composés de formule (HIb).
Une autre méthode de préparation des composés de formule (ïïlb) consiste à condenser des anilines de formule (IX) sur des dérivés benzaldéhydes de formule (XIII) en présence de phényl-dichloro-borane et de triéthylamine selon le procédé décrit par T. Toyoda et al., Tet. Lett, 1980, 21 , 173.
Il est à noter que les composés de formule (Illf) sous l'action de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique par exemple, peuvent conduire aux composés de formule
Une autre possibilité pour synthétiser les composés de formules générales (nia), dans lequel Ar1 représente un héteroaryle, est présentée dans le schéma 5.
Schéma 5
Ar1 CH2CI
(XVW) /\
Ar2-NO2 Ari Ar2-NO2
(XYJI) BasΘ (XIX)
Figure imgf000018_0001
Ar ( Ar2-NH2
(Ma) Les nitrophényles de formule (XVII) sont condensés sur des chloro méthyl hétérocyclyles aromatiques de formule (XVIH) en présence d'une base, par exemple le terf-butylate de potassium, pour conduire aux dérivés (XIX) selon le procédé décrit par Florio.S et al., Eur.J.Org.Chem.2004, 2118, qui sont réduit par exemple par l'action de l'étain métallique en présence d'acide chlorhydrique 12M, pour conduire aux dérivés de formule (HIa).
Les composés de formule (HIg) sont préparés selon le schéma 6. Les nitrobenzaldéhydes (VI), par condensation avec les dérivés (XV) selon une réaction de wittig conduisent aux composés (XVI). Ces dérivés sont réduits par exemple par hydrogénation catalytique au palladium pour donner les composés de formule (πig).
Schéma 6
Ar1CH2(Ph)3 Cl
(XV)
OHC-Ar-NO2 -Ar2 — NO2 (XVI)
(VI)
Figure imgf000019_0001
Ar1CH2CH2Ar2-NH2
(mg)
Dans tous les schémas et pour tous les composés de formules (II) à (XIX), les significations de Ar1, T, Ar2, Ar3, R-i sont telles que définies pour les composés de formule générale (I).
Dans les schémas 1 à 6, les composés de départ et les réactifs, lorsque leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Lorsqu'un composé comporte une fonction réactive, par exemple un groupe hydroxyle, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer la nécessité d'une protection préalable.
Les composés de formule (II) à (XIX) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) et font partie intégrante de la présente invention.
Les exemples suivants décrivent la préparation des composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau. Les micro-analyses élémentaires, les spectres de masse, et les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus.
Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse LC/MS sont les suivantes:
• pour la partie chromatographie liquide : Colonne symetry C18 (2,1x 50mm) 3- 5μm. Eluant A = H2O +0,005% de TFA, pH = 3,14; Eluant B = CH3CN +0,005% de TFA, avec un gradient de 100% de A à 90% de B en 10 minutes, puis 5 minutes à 90% de B
• pour la partie spectrométrie de masse : mode d'ionisation électrospray positif. Lorsque le spectre de RMN1H met en évidence des rotamères, seule l'interprétation correspondant au rotamère majoritaire est décrite.
Dans les tableaux suivants:
- F(°C) représente le point de fusion du composé en degré Celsius
- MH+ représente le pic de masse du produit ionisé
- Le temps de rétention est exprimé en minutes
- n.d. signifie « non déterminé ».
- Me = méthyle
Exemple 1 : Chlorhydrate de N~[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4- diméthoxy-N[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzenesulfonamide (composé 6)
• Exemple 1.1: (2,6-difluorophényl)(3-méthoxy-2-nitrophényl)méthanol 77,5 ml d'une solution 1 ,6 M dans l'hexane de n-butyllithium (1 ,5 eq.) sont additionnés goutte à goutte de façon à maintenir une température inférieure ou égale à -700C, à une solution de 12,3 ml de 1 ,3-difluorobenzène (1 ,5eq.) dans 150 ml de tétrahydrofurane durant 1 heure. Après 1 heure supplémentaire à -70°C, une solution de 15 g de 2-nitro-3-methoxybenzaldehyde dans le tétrahydrofurane est ajoutée durant 1 heure toujours à - 700C. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à -70°C puis amené à une température de -50C en 1 heure. Le milieu réactionnel est alors dilué par addition d'ether diéthylique puis hydrolyse lentement par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le résidu est chromatogrphié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/cyclohexane (1/1 ) (v/v) pour obtenir 13,4g de produit attendu RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 3,85 (s,3H);6,16(t,1 H); 6,53(d,1 H); 7,00- 7,61 (massif,6H).
• Exemple 1.2: (2-amino-3-méthoxyphényl)(2,6-difluorophényl) méthanol
On met en solution 13,3 g de (2,6-difluorophényl)(3-méthoxy-2-nitrophényl)méthanol dans 75ml d'ethanol. A 00C, on ajoute lentement 37 ml d'acide chlorhydrique concentré (10 eq.) à 10,5 g d'étain ( 2,2 eq.) (réaction exothermique). Après 18 heures l'ethanol est évaporé, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle avant d'être alcalinisé par une solution aqueuse de soude 3N jusqu'à ce que le pH avoisine les 14. Après décantation la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée pour obtenir 8,7 de produit attendu.
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 3,79 (s,3H);4,48(s,2H);5,98(t,1 H) 6,07(d,1H); 6,52- 7,43(massif,6H).
• Exemple 1.3: 2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyaniline
Le mélange réactionnel composé de 5,8 g de (2-amino-3-méthoxyphényl)(2,6- difluorophényl) méthanol, 11 ml de triéthylsilane (3 eq.), de 10 ml d'acide trifluoroacétique (3,9 eq.) dans 90 ml de dichlorométhane est chauffé 6 heures à 40 0C. Après une nuit à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolyse lentement à froid par de la soude 6N, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, concentrée. Le résidu est purifié par filtration sur silice H en éluant au dichlorométhane pour obtenir 3,8g de produit attendu. RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 3,77 (s,5H);4,65(s,2H);6,15(d,1H) 6,45(t,1 H);6,70(d,1 H); 7,12-7,46(massif,3H).
• Exemple 1.4: N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4- diméthoxybenzenesulfonamide On met en solution 3,8 g de 2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyaniline dans 36ml de tétrahydrofurane et 1 ,2 ml de pyridine, puis 4,06g de 3,4-dimethoxybenzene sulphonyl chlorure sont alors ajoutés. Après 18 heures à température ambiante le milieu réactionnel est repris par de l'acétate d'éthyle puis hydrolyse, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu est concrète dans un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 )(v/v) pour obtenir 5g de produit attendu
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 3,17 (s,3H);3,75(s,3H);3,83(s,3H) 4,22(s,2H) ;6,37(d,1 H); 6,75(d,1 H); 7,02-7,43 (massif,7H); 9,16(s,1 H).
• Exemple 1.5: tert-butyl(3S)-3-{[6-méthoxy-2-(2,6-difluorophényl][(3,4- diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1 -carboxylate
A 2,8 g de triphénylphosphine en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane on additionne à température ambiante, 1 ,55g de di te/t-butylazodicarboxylate. Après 30 minutes on introduit 0.95g de tert-butyl(3R)-3-hydroxypyrrolidine-1 -carboxylate. Après 30 minutes on ajoute 1.46g de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4- diméthoxybenzenesulfonamide et abandonne 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré et chromatographié sur gel de silice pour obtenir 0,44 g du premier atropoisomére et 0,42 g du second atropoisomére.
• Exemple 1.6: chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N[(3S)-pyrrolidin-3- yl]benzenesulfonamide
A 0,44g du premier atropoisomére du fe/t-butyl(3S)-3-{[6-méthoxy-2-(2,6- difluorophényl][(3,4-diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1 -carboxylate dans l'acétate d'éthyle est additionné 7ml d'une solution 2M de chlorure d'hydrogène dans Péther diéthylique. Après 18 heures à température ambiante, le milieu est filtré et le précipité repris dans un mélange dichlorométhane/acètate d'éthyle à 7O0C. L'insoluble est filtré pour obtenir 0,084g de produit attendu. RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 1 ,76 (m,1 H); 2,43(m,1 H) 2,80(t,1 H) ;3,17(m,3H); 3,38(s,3H); 3,80(s,3H); 3,84(s,3H); 4,05(q,2H); 4,72(q,1 H); 6,36(d,1 H); 6,95(d,1 H); 7,14-7,53(massif,7H); 9,19(s,2H). F = 254°C
Les termes « Atropoisomére An » ou « Atropoisomére Bn » sont utilisés afin de pouvoir nommer distinctement deux atropoisomères d'un même couple. Dans ce qui suit, les points de fusions ont été déterminés avec les appareils
- (M) = Métier Tolédo,
- (K) = banc de Kofler.
Dans le tableau I qui suit, les composés sont sous forme monochlorhydrate
Figure imgf000023_0001
(la)
Tableau I
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0002
Les composés 6 et 7 forment un couple d'atropoisoméres.
Figure imgf000024_0001
composé 6 composé 7
Pour le composé 6 (atropoisomère A1) : - PF = 129 0C (M)
- (do) = +54,3 à c = 0,35g/dl dans le méthanol
- MH+/ temps de rétention : 519,2 / 6,56 Pour le composé 7 (atropoisomère Bi):
- PF = 254°C (M)
- (αD) = -25,95 à c = 0,42g/dl dans le méthanol
- MH+/ temps de rétention : 519,2 / 6,56
D'autres composés de formule (la) sont donnés à titre d'exemple dans le tableau I' ci- dessous. Ces composés sont sous forme monochlorhydrate. Tableau I'
Figure imgf000025_0001
Les couples de composés qui suivent forment des couples d'atropoisomères
- les composés 11 et 12,
- les composés 14 et 15,
- les composés 18 et 19,
- les composés 20 et 21.
Le composé 22 dans le tableau I" qui suit, est sous forme trifluoroacétate :
Tableau I"
Figure imgf000026_0001
Exemple 2: Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthoxy- N-[(3S)-pyrrolidinyl-3-yl]benzenesulfonamide (composé n° 10)
• Exemple 2.1 : 2-( 5-chloro-2-nitrobenzyl)pyridine
A 22,44g de ferf-butylate de potassium dans 500ml de diméthylsulfoxyde on additionne lentement 8,66g de 4-chloronitrobenzène et 8,2g de 2- chlorométhylpyridine en solution dans 100ml de diméthylsulfoxyde. Après 18 heures à température ambiante on hydrolyse avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, et extrait trois fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu est filtré sur silice H (éluant dichlorométhane) pour obtenir 10,695g de produit attendu.
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 4,49(s,2H);7,20-7,31 (massif,2H);7,60- 7,78(masif,3H);8,03(d,1H);8,41(d,1H) F = 69°C
• Exemple 2.2 : 4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)aniline
A 5g de 2-( 5-chloro-2-nitrobenzyl)pyridine en solution dans 34 ml d'éthanol on additionne successivement à température ambiante, 4,7g d'étain métallique puis 16,8ml d'acide chlorhydrique 12 M. Après 2 heures à température ambiante, on neutralise à 0°c par addition d'hydroxyde de sodium 6 M. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'étyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, concentrée pour obtenir 3,86g de produit attendu RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 3,93(s,2H);5,33(s,2H);6,66(d,1 H);6,93- 7,06(massif,2H);7,21-7,38(masif,2H);7,76(m!1 H);8,47(d,1 H)
• Exemple 2.3 : N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4-diméthoxy benzènesulfonamide
A 1 ,86g de 4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)aniline en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane on additionne successivement à température ambiante 0,7ml de pyridine puis 2,27g de 3,4-diméthoxybenzenesulfonyl chlorure. Après 72 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'étyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée pour obtenir 2,12g de produit attendu
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6): 3,71 (s,3H);3,83(s,3H); 3,94(s,2H); 7,07- 7,32(massif,8H); 7,74(m,1 H);8,54(d,1 H)
• Exemple 2.4: tert-butyl(3R)-3-{[4-chloro-2-(pyridin-ylméthyl)phényl][(3,4- diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1 -carboxylate
A 1 ,21g de triphénylphosphine en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane on additionne à température ambiante 0,91ml de diisopropylazodicarboxylate. Après 30 minutes on introduit 0,86g de fe/t-butyl(3S)-3-hydroxypyrrolidine-1 -carboxylate. Après 30 minutes on ajoute 1 ,29g de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4- diméthoxy benzènesulfonamide et abandonne 18 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré et chromatographié sur gel de silice pour obtenir 2,94 g de produit attendu
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6):1 ,36(s,9H); 1 ,6(m,1 H); 2,15(m,1 H); 2,8- 3,1 (massif, 3H); 3,6(m,1 H); 3,78(s,3H); 3,88(s,3H); 4,2-4,6(massif,3H); 7,09- 7,75(massif,10H).
• Exemple 2.5 : chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(pyridin-2-ylméthyl)phényl]-3,4- diméthoxy-N-[(3R)-pyrrolidinyl-3-yl] benzènesulfonamide
A 2,94g de te/if-butyl(3R)-3-{[4-chloro-2-(pyridin-ylméthyl)phényl][(3,4-diméthoxy phényl)sulfonyl]amino}pyrrolidine-1 -carboxylate dans 3ml d'acétate d'éthyle on additionne 2,8ml d'une solution 2M de chlorure d'hydrogène dans l'ether diéthylique. Après 18 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, le résidu est concrète à Péther diéthylique pour obtenir après séchage 0,921g de produit attendu
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6):1 ,38(m,1H); 1 ,76(m,1H);3,0-3,3(massif,4H); 3,79(s,3H); 3,88(s,3H); 4,55-4,88(massif,3H); 6,60-8,50(massif,10H); 14,1 (s,1 H). F = 138,20C Dans le tableau II qui suit, les composés sont sous forme monochlorhydrate.
Figure imgf000028_0001
(Ib)
Tableau II
Figure imgf000028_0002
Dans le tableau ni qui suit, le composé est sous forme monochlorhydrate.
Figure imgf000029_0001
Tableau III
Figure imgf000029_0002
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets. Plus particulièrement, l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 2 de l'orexine a été déterminée dans un test de liaison in vitro selon la technique décrite ci-dessous. Cette méthode consiste à étudier le déplacement de l'orexine A radioiodée fixée aux récepteurs de l'orexine 2 humains exprimés dans des cellules CHO. Le test s'effectue sur membranes dans un tampon d'incubation Hépès 50 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 25 mM, NaN3 0,025 %, le sérum albumine bovin (BSA) 1 % et 100 pM de ligand pendant 30 minutes à 25°C. La réaction est arrêtée par filtration et lavage sur filtre Wathman GF/C. La liaison non spécifique est mesurée en présence de 10"6M d'orexine B humaine. Les Cl50 (concentration inhibitrice de 50% de la liaison de l'orexine A radioiodée à ses récepteurs) sont faibles, inférieures à 300 nM, en particulier inférieures à 100 nM et plus particulièrement inférieures à 30 nM.
L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs 1 de l'orexine a également été étudiée dans un test de liaison in vitro selon la même technique en utilisant l'orexine A radioiodée comme ligand dans une préparation membranaire de cellules CHO exprimant les récepteurs orexine 1 humains. Les composés selon l'invention sont peu ou pas affins pour les récepteurs orexine 1. Le caractère agoniste ou antagoniste des composés est déterminé in vitro dans un test de mesure de calcium intracellulaire (FLIPR) sur une préparation cellulaire exprimant les récepteurs 2 de l'orexine selon la technique générale décrite dans Sullivan et al, Methods Mol. Biol., 1999, vol. 114, 125-133, en utilisant 1 μM de Fluo-4 AM en tant qu'indicateur fluorescent de calcium. Pour le test antagoniste les composés sont préincubés 30 minutes avant ajout de 0,25 nM d'orexine B. Les CI50 pour les récepteurs orexine 2 mesurées dans ces études sont faibles et plus particulièrement inférieures à 100 nM.
On a mesuré les Cl50 pour des composés selon l'invention (composés n° 1 , 6, 8, 11 , 14 et 18). Les données qui suivent servent à illustrer l'invention et ne sont pas limitatifs.
Tableau 1
Figure imgf000030_0001
Le tableau suivant illustre l'affinité de quelques composés selon l'invention pour les récepteurs de l'orexine 1 et 2, dans un test de liaison in vitro selon la technique décrite ci-dessus.
Tableau 2
Figure imgf000030_0002
Les résultats biologiques montrent que les composés selon l'invention sont bien des antagonistes spécifiques des récepteurs orexine 2. Leur caractère antagoniste est déterminé in vitro dans un test de mesure de calcium intracellulaire (FLIPR) selon la technique générale mentionnée ci-dessus.
Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'antagonistes des récepteurs orexine 2, peuvent être utilisés dans la prophylaxie et le traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié à ces récepteurs.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2, et plus particulièrement dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste de récepteur orexine 2 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont par exemple l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie (Smart et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 440, 2-3, 199-212), le diabète (Ouedraogo et al., Diabètes, 2002, 52, 111-117), les syndromes métaboliques (Sakurai, Curr. Opin. Nutr. Metab. Care, 2003, 6, 353-360), les vomissements et la nausée (US 6, 506,.774), la dépression et l'anxiété (Salomon et al., Biol. Psychiatry, 2003, 54, 96-104 ; Jaszberenyi et al., J. Neuroendocrinol., 2000, 12, 1174-1178), l'épilepsie (Morales et al, Brain Res., 2006, 1109, 164-175), les addictions (Georgescu et al., J. Neurosci., 2003, 23, 8, 3106-3111 ; Kane et al., Endocrinology, 2000, 141 , 10, 3623-3629), les troubles de l'humeur et du comportement, la schizophrénie ( Nishino et al., Psychiatry Res., 2002, 110, 1-7), les troubles du sommeil (Sakurai, Neuroreport, 2002, 13, 8, 987-995), la maladie des jambes sans repos (Allen et al., Neurology, 2002, 59, 4, 639-641), les troubles de l'apprentissage de la mémoire (van den PoI et al., 2002, J. Physiol., 541(1), 169- 185 ; Jaeger et al., Peptides, 2003, 23, 1683-1688 ; Telegdy et Adamik, Regul. Pept, 2002, 104, 105-110), les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles (Gulia et al., Neuroscience, 2003, 116, 921-923), la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, l'allodynie (US 6,506,774 ; Suyama et al., In vivo, 2004, 18, 2, 119-123), les troubles digestifs (Takakashi et al., Biochem. Biophy. Res. Comm ., 1999, 254, 623-627 ; Matsuo et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 105- 109), le syndrome des intestins irrités (US 6,506,774), la dégénérescence neuronale (van den PoI, Neuron, 2000, 27, 415-418), les attaques ischémiques ou hémorrhagiques (Irving et al., Neurosci. Lett., 2002, 324, 53-56), la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré (Kanbayashi et al., Psychiatry Clin. Neurosci., 2002, 56, 3, 273-274), la dystrophie myotonique (Martinez-Rodriguez et al., Sleep, 2003, 26, 3, 287-290), l'incontinence urinaire (Blackstone et al., AGS Annual Meeting, poster P491 ,2002), l'hyperthyroïdie (Malendowicz et al., Biomed. Res., 2001 , 22, 5, 229-233), les troubles de la fonction hypophysaire (Voisin et al., CeII. Mol. Life ScL, 2003, 60, 72-78), l'hypertension ou l'hypotension (Samson et al, Brain Res., 1999, 831 , 1-2, 248-253).
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées, fait partie intégrante de l'invention.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention ou de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000034_0001
(I) dans laquelle
- Ar1 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (CrC4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 0,1 ,2 ;
- un groupe :
C H-R
dans lequel R étant un groupe hydroxyle ;
• Ar2 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (CrC4)alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• Ar3 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ri représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) qui suit :
Figure imgf000035_0001
(A) dans laquelle :
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement oxo ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ; - n = 0 ou 1 ; m = 0 ou 1 ; p = 1 ou 2 ; à la condition que m et n ne représentent jamais la valeur 0 en même temps ;
• ou bien Rt représente un groupe cycloalkyle de formule (B) qui suit :
Figure imgf000035_0002
(B) dans laquelle :
- R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ;
- R8 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ; ou bien R8 et R9 forment ensemble un groupement oxo ;
- n' =0, 1 ou 2 ; p' =1 , 2, 3 ou 4 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges.
2. Composé de formule générale (T) selon la revendication 1 , dans laquelle • Ari représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, ledit groupe hétérocylycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
" T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1 ;
» Ar2 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• Ar3 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• Ri représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle :
- R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4) alkyle ;
. p = 2 ; m = n = 1 ; ou . m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ; ou . m = 0 ; n = p = 1 ; ou . m = n = p = 1 ;
• ou bien R1 représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle :
- R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3 alkyle ;
- R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène un groupe C1-C3 alkyle ;
- n' = 0, 1 ; p' =1 , 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle
• Ar1 représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy;
- un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle, lesdits groupes pyridinyle et pyrimidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ;
- T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1
• Ar2 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
» Ar3 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, furanyle ou pyrrazolyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• R1 représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ; » ou bien R1 représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : R5, Rδ, R7 Re et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
- n' = 0 ou 1 ; p' =1 , 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 , 2 ou 3, dans laquelle
- Ar1 représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy;
- un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle, lesdits groupes pyridinyle et pyrimidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ;
- T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1
• Ar2 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (CrC4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- Ar3 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• Ri représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et m = 0 ; n = 1 ; p = 2 ;
- ou bien R1 représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle : Rs, Re, R7 Rs et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène ; - n' ≈ O ou 1 ; p' =1 , 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
5. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 , 2, 3 ou 4 dans laquelle
« Ar1 représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy;
- un groupe pyridinyle ;
« T représente
- un groupe -(CH2)n- avec n = 1
• Ar2 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- Ar3 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
• R1 représente un groupe hétérocyclyle saturé de formule (A) dans laquelle : R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; m = 0 ; n = 1 et p = 2 ;
• ou bien Ri représente un groupe cycloalkyle de formule (B) dans laquelle :
R5, R6, R7, Rs et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; n' = 0 et p' = 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 choisis parmi :
- Chlorhydrate de N-[4-chloro-2-(2,6-difluorobenzyl)-phényl]-3,4-diméthoxy-N[(3S)- pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide ;
- Atropoisomère A1 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]- 3,4-diméthoxy-N[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide ; • Chlorhydrate de N-[(1 R,2S)-2-aminocyclopentyl]-N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide ;
« Atropoisomère A2 du chlorhydrate de N-[2-(2-chlorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4- diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide ;
- Atropoisomère A3 du chlorhydrate de N-[(1S,2S)-2-aminocyclopentyl]-N-[2-(2,6- difluorobenzyl)-6-méthoxyphényl]-3,4-diméthoxybenzenesulfonamide ;
• Atropoisomère A4 du chlorhydrate de N-[2-(2,6-difluorobenzyl)-4-chloro-6- méthoxyphényl]-3,4-diméthoxy-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]benzènesulfonamide.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on effectue une réaction de Mitsunobu entre un alcool de formule (X) et un composé de formule générale (II) :
Ar1 -T- Ar2- NH — S — Ar3 Ar1-T- Ar2- S fWn
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
(X) dans les composés de formule (II) et (X) : Ar1, Ar2, Ar3, T et R-i sont tels que définis dans la formule (I).
8. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on obtient le composé de formule (II) par la sulfonylation de composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V), en présence d'une base : o base I I
Ar1 — T-Ar2 N H2 »- Ar1 — T-Ar2- N H-S-Ar3
C I-S O2 — Ar3 o
(HI) (II)
(V)
(ma) : T = C H2-
(IHb ) : T = ^C-OH CIIIf) : T = ^>=O
(DIg) : T = -(CH2)2- dans les composés de formule (in) et (V) : Ar1, Ar2, Ar3 et T sont tels que définis dans la formule (I).
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement des pathologies telles que l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie, le diabète, les syndromes métaboliques, les vomissements et la nausée, la dépression et l'anxiété, l'épilepsie, les addictions, les troubles de l'humeur et du comportement, la schizophrénie, les troubles du sommeil, la maladie des jambes sans repos, les troubles de l'apprentissage de la mémoire, les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles, la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, l'allodynie, les troubles digestifs, le syndrome des intestins irrités, la dégénérescence neuronale, les attaques ischémiques ou hémorrhagiques, la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré, la dystrophie myotonique, l'incontinence urinaire, Phyperthyroïdie, les troubles de la fonction hypophysaire, l'hypertension ou l'hypotension.
11. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
12. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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