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經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 第82100772號專利申請案 銳明喜榇7Ρ苜（85年9月）A2 B7 五、發明説明（ί ) Γ___ 詳细說明： L—^)J^± 本發明係關於包括一種貝可甲松酯（beclomethasone ester)之轚藥姐合物之改良或相關。特定言之*本發明係 關於用於藉吸入方式投藥貝可甲松二丙酸酯之新穎氣化噴 辖劑調配物。 貝可甲松二丙酸酯係9ct-氯-16/3 —甲基-1,4 -孕二烯一 11/3 , 1 7 ot - 2 1—三酵-3 , 2 0 -二酮1 7 oc , 2卜二丙酸酯且可 K下式（I )代表之： °<s ^CHj-O-C-CHj-CK,

已知式（I )之皮質類固酵具有局部消炎活性且在大英國 協專利GB10 47 519號中有說明及申請。在治療哮喘病況中 ，已發現可有效將此種化合物投藥而Μ圼含有傳統上藉著 微粒化製成之小粒子藥劑之乾煉粉劑或氣化噴S劑。然而 ，已知含有無水貝可甲松二丙酸酯之習知調配物之粒子大 小係為了增加貯存（由於形成溶劑化物）而達某種程度Μ致 於藥劑粒子太大而不能穿透過支氣管系統。 已提議過有多種有潛力解決此種問題之方法。在含有貝 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ,, 裝 ； 訂 _線 -*一 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 笔《 2丨Ο () 7 7 2號專利Φ請案 ώ文說明書该正百i 8 5,缶1 2月> Α7 Β7

五、發明説明（上J

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 可甲松二丙聆酯之乾馍粉劑组成物中，已提議能克睸此問 ίΙ可W.使闬呈單水合物形式之貝可甲松二丙酸酯克跟 ! G Β 2 1 0 7 7 1 5 )。在氣化靖孬劑調配物中，已提議使兩貝可 申松二丙薛詣之微粒化溶劑化物，例如氟氯烴溶劑化物 ι G Β 1 4 2 9 1 8 4 ).乙酸乙詣溶劑化物（D Ε - 3 0 1 8 5 5 0 ) , C 5 - s烷溶 劑化物ί E P - 0 0 3 9 3 β 9 )、二異丙醚溶劑化物（E P - 0 1 7 2 6 7 2 ) 及 C , _ Ρ 3| 溶割化物（Λ; 0 8 6 / Ο :Π 5 0 ) 。Β 2 0 7 6 4 2 2 號揭示一 璋製潢氧氯烴氣化暗孬劑之方法，此包括一低溫（5至-40 Γ )步铹其也被請求之能抑剞结晶成長。 已知在習知氣化啃f|劑調配物中水之存在係與許多潛在 葫題有e & —般認為這些製锸須維持實質上不含水：於製 堵及貯存這些調配物期間，剣烈地排除大氣中之水份會.增 加製谣滿耆旦含此揮藥劑之氣化晴筠劑之困難度，因而增 力η #这產物之费成本。 玮們Η已發現某些持定新潁而含貝可甲松二丙酸諳及水 之氣化曈箨剞調配物係意外地绎定： 褐濟太發明之其一方面，我們提供一種氣化噶筠劑調配 均，其包含： !a)粒吠之貝可甲松二丙酸g旨Μ水合.物，實®上所有單水 合物之粒子大小係小於20澈米； to除了該罝水合物有關之结晶水外，至戈有該調配物重 最計0 . 0 1 5 %之水；& tC> 一種氧焊或含氫之氧氡坪推進劑。 目可頃松二丙酸詣S水合物像藉技藝上已知方法，例' d - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------t衣^------ΐτ------.^ (請先聞讀背面之注意事項/..寫本1) 气 A6 ___B6 五、發明說明$ ) 如在GB2107715中所揭示之方法製得。晶形單水合物之粒 子大小可Μ習知方法減小，例如藉著微粒子化作用且應如 此以致於一旦投藥氣化唄蓀劑調配物，能容許吸入實質上 所有 藥劑人肺内。因此，理想粒子大小範圍係1至10微 米，例如1至5微米。 理想的最終氣化噴霧劑調配物以相對於調配物總重量而 言，係含有0.005至10 »：，重量/重量，較佳為0.005至5 % ，重量/重量，特別是0.01至1.0 χ，重量/重量之貝可 甲松二丙酸酯單水合物。 根據本發明之氣化噴羅劑調配物係含有該調配物重量計 至少0.015S：(例如，0.015至0.1¾)之水（除了與貝可甲松 二丙酸酯單水合物有闞之结晶水以外），較佳者係重量計 至少0.02% (例如0.025¾)或更多之添加水。意外地，已 發現所製得於實質上不含水（例如少於重量計0.005¾)之微 粒化貝可甲松二丙酸酯單水合物及氟烴或含氫原子氟氯烴 推進劑之氣化噴耪劑調配物於貯存時具有结晶成長且不能 令人接受。除了貝可甲松二丙酸酯單水合物有關之结晶水 Μ外，根據本發明之較佳調配物係含有重量計至少 0.026¾(例如 0.026 至 0.08¾ )之水。 然而，如由精於此項技藝者所了解，個別氟烴及含氫原 子之氟氯烴推進劑之水溶解度並不相同且據此*安定根據 本發明氣化噴猱劑調配物所需要之最低添加水量係依所使 用之特定推進劑而定。因此，例如，包括貝可甲松二丙酸 酯單水合物及1,1,1,2 -四氟乙烷作為推進劑之氣化噴霧劑 甲 4(210X 297 父;ί!) {請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) •装. •訂· •sf. A6 B6 五、發明説明（） 調配物，較佳者含有重量計至少0.026¾(例如0.03至 0.08¾)添加水。包括貝可甲松二丙酸酯單水合物及 1,1,1,2,3,3,3 -七氟正丙烷作為推進劑之氣化噴羅劑調配 物係含有至少0.015重量ί：(例如0.02至0.005重量3!)之經 加入水。 用在本發明之推進劑可為任何氟烴或含氫原子氟氯烴或 彼等之混合物，其具有足夠蒸氣壓使彼等有效作為推進劑 。較佳者推進劑係一種用於貝可甲松二丙酸酯單水合物之 非溶劑。合宜的推進劑包含例如Cl_4含氫原子氟氯烴如 CHzCIF, CCIFzCHClF, CF3CHC1F, CHF2CC1F2, CHC1FCHF2, CF3CH2C1 及 CC1F2CH3。Ci-·* 含氫原子氟烴類 如 CHF2CHF2、CF3CH2F, CHF2CH3 及 CF3CHFCF3 和全氣烴類 如 CF3CF3及 CF3CF2CF3 。 若使用氟烴或含氫原子氟氛烴之混合物，則彼等可為上 述化合物或混合物較佳為二混合物，與其它氟烴類或含氫 氟氛烴類，例如C H C 1 F 2 , c H 2 F 2及C F 3 C Η 3之混合物。較佳 者係使用單一氟烴或含氫氟氯烴作為推進劑。尤佳者推進 劑係Ci —含氫原子氟烴類如1,1,1,2-四氟乙烷（0卩3(：112「） 及1，1,1，2,3,3,3-七氟-正-丙烷（〇卩3(：以0「3)。 本發明之理想調配物係不含有激發大氣臭氧破壞之成份 。特定言之，理想的調配物係在實質上不含有氟氯烴類， 詳细言之，不含氫原子氟氯烴類如CCUF, (：(：12卩2及 CF3CC13。文中所用”實質上不含”意指以氟烴或含氫原子 氟氯烴推進劑為基準，而低於1¾(重最/重量），特定言之 -6- 甲 4(210X 297 公发） (請先閱靖背面之注意事項再填寫本頁) .装· •打. •綠· A6 B6 五、發明説明（） (請先聞碛背面之注意事項再填寫本頁) ，低於0.5¾，例如0.U或更低。 推進劑可視情況含有比推進劑具有較高極性及/或較高 沸點之佐劑。可供使用之極性佐劑包含（例如C2-e)脂肪族 醇類及多元酵類如乙醇、異丙醇和丙二醇，較佳者為乙醇 。一般而言，改良分散液之穗定性僅要求少量極性佐劑即 可（例如0.05至3.0S：，重量/重量）-若超過5¾之用量，則 傾向於分解藥物。根據本發明之調配物較佳含有少於U( 重量/重量），例如約0. IS：重量/重量之極性佐劑。然而， 本發明調配物較佳為實質上不含極性佐劑，特別是乙醇。 合宜的揮發性佐劑包含飽和烴類如丙烷、正-丁烷、異丁 烷、戊烷及異丙烷和烷醚類如二甲醚。一般而言，至高達 50¾ (重量/重量）推進劑係包括一種揮發性佐劑，例如， 1至30¾重量/重量之揮發性飽和Ci-e烴。 •打. .绦· 根據本發明之氣化噴蓀劑調配物視情況可進一步包括— 種或多種表面活性劑。一旦Μ吸入方式投藥，則表面活性 劑必須是生理上可接受的。在此類別之内所包含之表面活 性劑係如油酸、山梨糖苷三油酸酯（SPanR 85)、山梨糖餐 單油酸酯、山梨糖苷單月桂酸酯、聚氧化乙烯（2〇)山梨糖 苷單月桂酸酯、聚氧化乙烯（20)山梨糖苷單月桂酸酯、天 然卵燐脂、油基聚氧化乙烯⑵醚、硬脂基聚氧化乙烯⑵酸 、月桂基聚氧化乙烯⑷醚、氧基乙烯及氧基丙烯之嵌段共 聚體、合成卵馈脂、二乙二醇二油酸酷、油酸四氫映喃醋 、油酸乙酯、十四烷酸異丙醋、單'油酸甘油酯、單硬脂酸 甘油酯、單Μ麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、聚乙二醇 -7- 甲 4(210Χ 297乂沒) A6 B6 299234 五、發明説明（） 400 、氯化鯨蠟基吡錠、氯化苄烷銨、橄櫊油、甘油基單 月桂酸酯、玉米油、棉子油及向日葵花油。 視情況需要，可將表面活性劑併入氣化噴霧劑調配物中 而Μ圼表面塗敷在貝可甲松二丙酸酯單水合物粒子上之形 式。在此種情況中•使用在賁質上非極性溶劑中具有合理 溶解度之實質上非離子性表面活性劑係經常有益的，因為 彼有助於藥劑粒子之塗敷，使用在非極性溶劑中表面活性 劑之溶液，其中藥劑具有限或最低溶解度。 因此，根本發明之另一方面，製成氣化唄猱劑調配物可 以將微粒化貝可甲松二丙酸酯單水合物與一種表面活性劑 如卵燐脂，在於實質上非極性溶劑（例如低碳烷，如異丙 烷或氟氯烴如三氛氟化甲烷）中之溶液，視需要將漿液均 勻化（例如藉著超音波振動）·移除溶劑且視需要，同時及 /或接著將所得固體餅塊粉碎，而後在合適之氣化噴猱劑 容器中，例如藉著超音波振動而將因而所得經表面活性劑 塗敷之粒狀藥劑分散於所選定之推進劑中。為減少任何共 溶劑之溶解效應達最低且藉Μ強化分散劑之穩定性，於已 經结合經塗敷溶劑化物及推進劑後加入任何共溶劑為較佳 〇 表面活性劑在塗敷粒狀槩劑中之理想用量範圍係相對於 槩劑而言，係〇. 1至10¾重量/重量，而Ml至10¾重量/ 重量較佳。若表面活性劑係存在表面塗層中，則其用量以 經選定為宜以致於形成實質上單分子表面活性劑塗層。 然而·本發明之較佳調配物係在茛質上不含表面活性劑 -8- 甲 4(210X 297W发) (請先W讀背面之注竞事項再填寫本頁) .裝· •訂. •線· Ο () 7 由文說明書窃正頁（8 5年1 2月丨Α7 Β7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製 太發明之一瑋尤佳具體洌係提供主要由下列所組成之醫 每氣ih 〇s蕤劑調配物：粒狀之貝可甲松二丙酸詣單水合物 、至少重量計〇. 〇 1 5 s;水及一種或多種氟烴或含氫氧氮烴 推進飼： 锫於此項技藝者所知根據本發明之氣！b噃孬_調配物視 情況P要而含有一種或多種額外有效成份。已知含有二搏 有效成份之氧化啃11劑组合物（在一揷習知推進劑系统中 )係闳如用K治療呼吸異常，如哮喘。因此，本發明進一 培提供裉撺太發明之氣化啗？I劑調配物而此含有一種或多 捶額外粒狀婆劑：額外轾劑係選自有用於吸入治療之任何 苴它合宜蕻謂而w —種在實質上完全不溶於該選取之推進 劑之枳式存在。因此合苜藥劑係選自例如麻醉劑，洌如可 诗因i c 〇 d e i n e )、二氫嗎啡、麥角肢、芬大尼 i f e n r. a n y 1 _)或嗎啡：心绞痛製劑，例如，迪替Ig | cl i丨t i a 2 e m );杭過Si劑，例如克母來卡（c r 〇 ffl 〇 g丨y c a t e ; 、涵替芬i k e r. 〇 f. i f e n )或尼杜克S： ( n e rt o c r o mi丨）；抗惑染 ©ί，洌如頭芊孢靖素，青粱袁、键_素、磋胺頦、四環素 及戊_眯雙（對眯基茏氢基m,垸（p e n t a is i d U e > ;抗组胺 顏例如田hi：爾i m e t h a p y r ι·丨e n e );消炎劑例如氧替卡松 I f 1 u t i c a s r> n e )、氧尼索來（f丨u η ί s 〇丨i d e ) .、布地索來 ibudesonidei、替普丹（tipredane)或三米幸鋼丙31化物 i t. r i a m r i η 〇 i ο π e a c e t ο n i d e 1 ; jj：咳劑例如諾斯1 卡平 i π o s c a p> ί n e ),支氣管丨窜張劑洌如沙米特醇（s a '1 m e t e r ο Π 請 先 閱-讀 背 之 注 意 事 項I裝 頁 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（ A6 B6 、沙布大母（salbutamol)、麻黃鹼、腎上腺素、芬諾特酵 (fenoterol)、佛母特醇（form〇terol)、異普啉 (isoprenaline)、間普特醇（metap「oterenol)、苯依咐 (phenylephrine)、苯基丙胺（phenylpropanolamine)、 比布醇（pirbuterol)，利普特醇（reproterol)、利米特醇 (rimiterol)，特布大啉（terbutaline)、異乙大咐 (isoetharine)、杜布特醇（tulobuterol)、奥西普納咐 (orciprenaline)、或（-)-4-胺基-3,5-二氯一 α —[[[ 6-[2-(2-吡啶）乙氧基]己基]胺基]甲基]苯甲酵；利尿劑 例如阿米萊（amiloride);抗膽素激導素劑例如依普托群 (ipratropium)、阿托平或奥托平（〇xit「〇pium);激素類例 如可體松（cortisone)、氫化可體松或脫氫可體松 (prednisolone);黃嘌呤類例如瞭基i肖咐、膽驗茶葉鹼強 、離胺酸案葉鹼鹽或茶葉鹼；及治療用蛋白質及肽類，例 如胰島素（insulin)或升糖激素（glucag0n)。精於此項技 藝者顯然可知，視情況合適，可使用醫藥品而以呈鹽（例 如鹼金屬、胺鹽、或酸加成鹽）或酯（如低碳烷酯）或溶劑 化物（例如水合物）之形式Μ使藥劑得到最適當活性及/或 穩定性及/或減少藥劑在推進劑中之溶解度達最低程度。 尤佳氣化噴蓀劑體調配物係含有沙布大母（例如游離鹼 或硫酸鹽）或沙米特醇（salmeterol),例如西納佛酸鹽 (xinafoate salt)，而與貝可甲松二丙酸鹽醋單水合物相 结合。較佳者係將沙米特醇西納佛酸鹽及貝可甲松二丙酸 -10- (請先wi*背面之注意事項再填穷本頁) -¾. .打. 甲 4(210X297 H*) A6 B6 •i、發明說明（） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯單水合物相结合。 本發明調配物可藉分散蔡劑及加水至在合宜容器中之 經選擇之推進劑内製得，例如在超音波振動之協肋下。 根據本發明之調配物於久置則形成弱絮凝懸浮液，但意 外地，已發現藉著輕微播動可很容易地將這些懸浮劑再分 散而所提供懸浮劑係適用於加壓吸入器，即使歷長久貯存 ’仍具有極佳输送特性。根據本發明之氣化噴霧劑調配物 中儘量減少且較佳避免使用調配物賦形劑（例如表面活性 劑、共溶劑等），此亦為有益的，因為調配物幾乎無氣味 及臭味，而比習知調配物較不具刺激性及較不具毒性。 •打· 測定根據本發明氣化噴蓀劑調配物之化學及物理安定性 和醫藥上可接受性可K精於此項技藝者廣為熟知之技藝。 因此，例如於長期貯存產物後，MHPLC分析測定成份之化 學安定性。得到其物理安定數據而以從其它習知分析數據 ’例如藉著漏隙試驗、閥输送檢定（每次起動之平均射出 重最）、劑量重複性分析（每次起動之有效成份）及唄灑分 佈分析。 •綠· 根據本發明氣化噴辖劑調配物之粒子大小分佈係特別令 人感到印象深刻，Μ習知技術量測，例如Μ跳動式撞擊或 Μ ”成對撞擊器”分析方法。如於此所使用而參照”成對撞 擊器•’檢定意指如在英國藥典1 988, Α204至207頁，索引 XVIIC中所界定”使用Α裝置測定排出劑量在加壓吸入器中 之存量”。此種技術能計算出氣化噴锈劑調配物之”可呼 吸分數”。如於此所使用而參照之”可呼吸分數”係意指使 -11- 甲 4(210X 297W 发) A6 _ B6 五、發明说明（） 用上述成對撞擊器而每次起動在低位撞擊室内所收集有效 成份之數量而Μ每次起動所输送有效成份缌數量之百分比 表示。Μ醫藥品之重量計，已發現根據本發明之調配物所 具有可呼吸分數為20¾或Μ上，Κ25至70S:較佳，例如 30至 60¾ 。 可將根據本發明之調配物填充入適於输送《藥用氣化嗔 蓀劑調配物之罐子内。罐子一般包括一種能夠存留所使用 推進器蒸氣壓之容器、如塑膠或經-塗敷玻璃瓶，或K — 種金屬罐較佳，例如可任意電鍍、清漆塗敷及/或塑膠塗 敷之鋁罐，容器係以儀錶計量閥封閉。設計儀錶針量閥而 K输送一種每次起動有儀錶計量數量之調配物且併有氣墊 圈Μ防止推進劑經由閥漏出。氣墊圈包括任何合宜彈體材 料例如低密度聚乙烯、氯丁基橡膠、黒及白色丁二烯一丙 烯睛橡膠、丁基橡膠及新戊平橡膠。合宜閥有市售而取自 在氣化噴蓀ίϊ工業中廣為热知之製造商，例如得自法國之 Valois(例如 DF10, DF30，DF60)、英國之 Bespak pic. (例如BK300 , BK356)及英國之3M-H Neotechnic股份有 限公司（例如SpraymiserTM)。 可使用精於醫藥氣化噴霧劑製造業者所廣為熟知之習知 整體製造方法及機器以製造大批用以商業化產製之經充填 罐子。因此•例如在一種整體製造方法中，將一種儀婊計 量閥捲曲入I呂罐内K形成空罐。將粒狀S藥品及水加至填 充容器内而將液化推進劑經由填充容器而注入製造容器中 。將藥劑懸浮液於再循環至填充機器之前加Μ混合後•將 -12- 甲 4(210Χ 297'α'发） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· ♦Λ· •線_ A6 B6 五、發明説明（） · 酌量的藥劑懸浮液經由儀錶計量閥注入罐子內。在另一棰 整體製造方法中，將水在製備含水推進劑中之藥劑懸浮液 之前，溶入液化推進劑中。然後將藥劑懸浮液以習知方式 加壓填入空罐内。典型方式係在用於醫藥用途所製成之批 次内，將各種經填充滿之罐子檢定重量、蓋上製造批號而 於釋離試驗前將彼包裝入用Μ貯存之淺箱内。 於用於形成供投藥藥劑入病人肺内或鼻腔内之一種經儀 錶計量劑量吸入器之前，將每一個填充罐方便地置入合宜 管道裝置内。合宜管道裝置包括例如一種閥起動器及一種 似圓茼或圓錐形狀通道而可將轚槩品從填充罐經由儀錶計 量閥輸送至病患之鼻或口内，例如一種馬銜起動器。設計 儀錶計量吸入器Μ每次起動或"噴出” 一棰固定單位劑量之 路藥品，例如，每次噴出之範圍係10至5000微克Β藥品。 投槩路槩品之適應症為用Κ治療輕度、中度或嚴重之急 性或慢性病症或用於預防性治療。已知所投與之精確劑量 係依下列條件而定：病患之年龄及病況、所使用之特定特 殊藥劑及投藥頻率和最終由臨床睡生所指示。若使用藥劑 结合物，則每一種結合物成份之劑量一般係Μ單獨使用每 一種成份之用量為準。典型投藥次數為每天一次或多次， 例如1至8次，而每次噴出次數為1 , 2 , 3或4次。 合宜每日劑量範圍係例如1〇〇至2000微克貝可甲松二丙 二酸酯，而以依疾病之嚴重程度而定。 因此，例如，每次閥起動可输送50, 1〇〇, 200或250微 -13- 甲 4(210X 297H*) (請先閑磺背面之注意事項再填宵本頁) *装. •打· •綠. A6 B6 五、發明説明（） 克貝可甲松二丙酸酯。典型供儀錶計量劑量吸入器中所使 用之每個填充罐含有100、160或240儀錶計劑量或噴出次 數之藥劑。 於此所說明填充罐及儀錶計量吸入器包括本發明之另一 方面。 仍靨本發明進一步方面包括一種治療呼吸道異常之方法 ，例如治療哮喘，包括藉吸入方式投藥有效數量文中所說 明之調配物。 下列非限制性實例用K說明本發明。 例1 將微粒化貝可甲松二丙酸酯單水合物（68毫克）及水 (6.1毫克）稱重而一起裝人清潔、乾燥之經塑膠塗敷之玻 璃瓶内。將乾燥（約每百萬份有17份水份）之1,1,1,2 -四氟 乙烷（達18.2克）從抽真空燒瓶加入。將瓶子Μ —種儀錶 計量閥立刻封住。每7 5 . 8毫克起動量得到經氣化嗔霧劑（ 每百萬份有330份水份）分散之250微克貝可甲松二丙酸酯 Ο 例2 將微粒化貝可甲松二丙酸酯單水合物（52.2克）、水U4 毫升）及1,1,1,2-四氟乙烷（達72.8公斤）加至加壓容器内 而Κ —種高切變拌合器徹底混合。將酌量（18.2克）懸浮液 填充人以一種儀錶計量閥封住之鋁罐内，此係使用習知填 充裝置而在加壓下經由閥填人。所得吸入器含有每百萬份 605份添加水及13.04鼍克貝可甲松二丙酸酯單水合物。 -14- 甲 4(210X 2977发) {請先《續背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂. •^. A6 B6 五、發明說明（） 每個氣化噴蓀劑输送量為每75.8毫克起動量為50微克貝可 甲松二丙酸酯。 例·？ 將微粒化貝可甲松二丙酸酯單水合物（260.7克）、水 (44毫升）及1,1,1,2 -四氟乙烷（達72.8公斤）加至加壓容 器内後，以一種高切變拌合器徹底混合。將酌量（18.2克 )懸浮液填充入Μ —種儀錶計量閥封住之鋁罐内，此係使 用習知填充裝置而在加單下經由閥填入。所得吸入器含有 每百萬份605份經加入水及65. 2毫克單水合貝可甲松二丙 酸酯。每個氣化噴霧劑輸送量為每次75. 8毫克起動量為 250微克貝可甲松二丙酸酯。 1 生.... 將微粒化貝可甲松二丙酸酯單水合物（6 2毫克）與6微升 水一起直接稱重置入開口鋁罐内。將儀錶計量閥摺疊置入 適當位置後，將1,1, 1,2,3,3,3-七氟乙烷（達21.4克）在加 壓下經由閥加至罐子内。所得氣化噴蓀劑每89.2毫克起動 量含有每百萬份280份經加入水及經分散258.3微克貝可 甲松二丙酸酯單水合物。 (請先閱請背面之注意事項再琪寫本頁) .装· .綠. -15- 甲 4(210Χ 297 公发）

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1谷教每爹y利θ li案 , Φ文由請m利範圍孩正太(85年12月'） \ 六、申請專利範圍.一......................η •·. _ - 1 . 一種改良之砮孥蕤齒丨组合物，其包含粒狀之貝可甲松二 ‘丙_詣菫水合物，相當於组合物總重之〇 . 〇 〇 5到1 〇重最 /重量％，大體上所有該單水合物之粒子大小為少於 2 0微米；K及相對组合物之缌重多達9 9 . 9 8 %，作為推 進劑之丨，1 , 1 , 2，3 , 3 , 3 -七氟-正-丙垸或1，1 , 1 , 2 -四氣 乙垸，其中改良之處包含：除了與該單水合物缔合之结 晶水外，佔該组合物0 . 0 1 5至0 . 1重量％的外加水。 2 .—捶《良之H笺茲劑组合物，其由下列姐分组成，卽粒 跃之目可申松二丙聆詣罝水合物，相當於组合物缌重之 D . 0 0 5到1 0雪β /電最％，大體上所有該罝水合物之粒 子大小為少於20微米；Μ及相對組合物之缌電多達 9 9 · 9 8 %，作為榷進劑之1，1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 - t氧-正-丙烷 或1，ΐ .丨，2 -四氧.乙烷，其中改良之處包含：狳了與該 蜇水合物締合之结晶水外，佔該组合物〇 . 〇 1 5至0 .丨重量 柘的外加水。 3 . 根楝由請專利範圍第1或2項之组合均，其包拮重最計 至Φ 0 . 0 2咪的外加X。 4 · 根撺由請專利範圍第1或2項之组合物，其包括重鼋計 0 . 0 2 6至0 . 0 8 9^的外加水。 . 5 · 枏埤由請專利範圍第[或2項_之姐合物，其中該推進_ 包括1，1 . 1，2 -四氧乙垸。 ... 6 . 根摈甶諳專fi if圍第1或2項之组合物，其包括重最計 0 . 0 3至0 . 0 S %之外加水及作芩推進劑之1 , 1 . 1 . 2 -四氧乙 垸--

   l·-------A 农------訂------{ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) 本紙伕尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） A8 B8 299234 g8g 六、申請專利範圍 8· 物之 合劑 组進 之推 項為 2 作 或及 1 水 第邡 圍外 i-e之 利¾ 專05 請ο 由..至 棟02 根ο 計 量 重 括 包 其 3 3 综 丙 - 正 - 氧 七 物 〇 合 _ 组 ：f 之之 項上 2 Μ 或或 1 % ¾20 園計 0 最 利重 專為 請垄 由分 域_吸 根呼 可 種I 有 具 其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '衣 訂 丄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙伕尺度逋用中國國家標準（CNS )八衫見格（210X297公釐） 29m~^ 本年月日 補充 第82100772號專利申請案 中寸辅充說明書（82年10月） 目可甲松二丙酸酯氣化咱茲調职物！：>夯宙桦及故里評伏 製備兩批次之貝可甲松二丙酸酯單水合物及推劑劑 P134a(l,1,1,2-四氟乙烷）測量劑量吸氣器（250微克，200活化作 用），一者為根據實例3之調配物，含有605 ppm添加水及一對照調 配物，其不含添加水。此等批次在30/50¾相對濕度及4010/85¾相對 濕度貯存條件下進行安定性測試。 於安定性測試中，檢驗此等批次化學及物理安定性如下： <a) 每次起動缌重（闕输送分析）-見表1 ; (b) 每次起動之貝可甲松二丙酸酯之總含量（HPLC分析）-見表2 ; 及 (〇 粒子大小分佈測量如成對衝擊裝置（Twin I mpinger apparatus) 之第2階段中貝可甲松二丙酸酯之百分比-見表3。 對照調配物（不含添加水）之最初结果非常差。輸送之總劑量（每次 起動446 Wg)為接近兩倍之標的含量（250 W g)。此顯示藥物懸浮液之 均質性差，可能部份是因為由於只有U之输送劑量是相當微细.至滲透 入成對衝擊器之第2階段中之结晶生長。此批次之進一步測試结束。 根據實例3之調配物一開始及在30¾/50¾相對濕度及40°C/85¾相對 濕度下貯存一個月及在301C /50¾相對濕度下九個月後測試。滿意數據 視每次起動之缌重，每次起動之缌含量及成對衝擊器第2階段中在 40 °C /85¾相對濕度下貯存吸進器達1個月及在301C /50¾相對濕度下達 九個月之细粒部份。 CH\279.G 此等结果為以根據本發明製備之許多其他調配物完成之结果之代表 且提供對此調配物足夠之信心Μ進行動物及人類兩者進一步延續研究 。此必須在最终產物規定許可可被獲得前圓滿完成。 CHX279.G 弄1 链次轺動對總雷夕貯#妨瞧 貯 存 每次起動缌重（mg) 時間 條件 對照調配物 實例3之調配物 最初 最初 69.6 (67.0-76.8) 73.1 (71.8-74.8) 28天 3(TC /50HH 40¾ /853!RH 67.5 (65.1-70.8) 73.9 (62.4-91.6) η = 7 9個月 30¾ /50XRH 77.3 (76.7-78.0) η = 3 RH-相對濕度 除非另有說明，结果顯示為5個測定值之平均（及範圍） 宪2 毎汝轵動對目可申松二.丙酸酿佥學夕貯#放應 貯 存 每次起動之 E^P含量 時間 條件 對照調配物 實例3之調配物 最初 最初 446 (356-512) 266 (255-274) 28天 30^0 /5(URH 40¾ /85S：RH 243 (231-255) 286 (246-352) n = 7 9個月 30C /50*RH 306 (293-323) n = 3 RH-相對濕度 除非另有說明•結果顯示為5個測定值之平均（及範圍） 對粒孑t小分佈少貯存钕應 貯 存 成對撞擊装置第2階段中之BDPS： 時間 條件 對照調配物 實例3之調配物 最初 最初 1 (1-2) 37 (34-40) 28天 30t /503JRH 40¾ /85!«RH 34 (32-36) 37 (35-38) n = 7 9個月 30V /50«RH 43 (42-44) η = 3 R Η -相對濕度 除非另有說明，结果顯示為5個測定值之平均（及範圍）