[go: up one dir, main page]

HUT68986A - Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate and process for production of them - Google Patents

Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate and process for production of them Download PDF

Info

Publication number
HUT68986A
HUT68986A HU9402301A HU9402301A HUT68986A HU T68986 A HUT68986 A HU T68986A HU 9402301 A HU9402301 A HU 9402301A HU 9402301 A HU9402301 A HU 9402301A HU T68986 A HUT68986 A HU T68986A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition according
monohydrate
water
weight
composition
Prior art date
Application number
HU9402301A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402301D0 (en
Inventor
Philip John Neale
Anthony James Tailor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU9402301D0 publication Critical patent/HU9402301D0/hu
Publication of HUT68986A publication Critical patent/HUT68986A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya beclometazon észtert tartalmazó gyógyászati készítmények, illetve ezek javítása.
A találmány különösen új aeroszol készítményekre vonatkozik, melyeket beclometazon-dipropionát inhalálásával adagolnak.
A beclometazon-dipropionát (I) képletű 9Q?-klór-16B-metil-1,4-pregnadién-llE, 17a-21-triol-3,20-dion-17Q!, 21-dipropionát.
Az (I) képletű kortikoszteroid ismert topikális gyulladásgátló, és leírása megtalálható a 104 7519 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Az asztma kezelésénél azt találták, hogy a vegyületet száraz por és kis részecskenagyságú gyógyszert tartalmazó aeroszolok formájában kell adagolni, melyet szokásosan mikronizálással állítanak elő. Azonban a vízmentes beclometazon-dipropionátot tartalmazó szokásos készítmények részecske nagysága a tárolás közben tudvalevőleg nő, a szolvátképződés következményeképpen olyan mértékben, hogy a gyógyszerrészecskék túl nagyok lesznek ahhoz, hogy a bronchiális rendszerbe behatoljanak.
Ennek a problémának a megoldására sok megoldást javasoltak. A beclometazon-dipropionátot tartalmazó száraz por készítményekben javasolták, hogy a problémát úgy lehet megoldani, hogy a beclometazon-dipropionátot monohidrátja formájában használják (21 07 715 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az aeroszol készítményekben javasolták a beclometazon-dipropionát mikronizált szolvátjainak használatát, például a klórozott-fluorozott szénhidrogén szolvátokat a 14 29 184 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, az etil-acetát szolvátot a
18 550 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban, azt 5-8 szénatomos alkánszolvátokat a 00 39 369 számú európai szabadalmi leírásban, a diizopropil-éter-szolvátot a 127 2672 számú európai szabadalmi leírásban, az 1 - 5 szénatomos alkohbol szolvátokat a WO 86/03750 számú nemzetközi szabadalmi leírásban. A 2076422 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban klór-fluor-szénhidrogén aeroszolok előállítási eljárását írják le 5 - -40 °C-os alacsony hőmérsékleten, amely meggátolja a kristály növekedést.
A szokásos aeroszol készítményekben a víz jelenléte számos potenciális problémával kapcsolatos, és általában elfogadott, hogy ezeket a készítményeket lényegében vízmentesen kell tartani. Az atmoszférikus nedvesség szigorú kizárása a készítmények előállítása és tárolása során növeli a nehézségeket a gyógyszert tartalmazó kielégítő aeroszolok előállításánál, a végtermék összköltségét növeli.
Azt találtuk, hogy bizonyos új aeroszolok készítmények, melyek beclometazon-dipropionátot és vizet tartalmaznak, meglepően stabilak.
A találmány szerint aeroszol készítményt állítunk elő, amely (a) beclometazon-dipropionát-monohidrátot tartalmaz, ahol lényegében az egész monohidrát részecskenagysága 20 μ alatti;
(b) legalább 0,015 tömeg% vizet tartalmaz a készítményre vonatkoztatva, a monohidráttal kapcsolatos kristályvizén kívül, és (c) tartalmaz fluor-klórozott szénhidrogént vagy hidrogén- tartalmú klór-fluor-szénhidrogén felhajtóanyagot.
A beclometazon-dipropionát monohidrátot ismert módon állíthatjuk elő, például a 21 077 15 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint. A kristályos monohidrát részecske nagyságát ismert módon csökkenthetjük, például mikronizálással, és a részecske nagyságnak olyannak kell lenni, hogy lehetővé tegye az egész gyógyszer inhalálását a tüdőbe, az aeroszol készítmény adagolásakor. A részecske nagyság így kívánatosán 1-10 mikron, például 1-5 mikron közötti.
A végső aeroszol készítmény kívánatosán 0,005 - 10 tömeg/tömeg%, előnyösen 0,001 - 5 tömeg/tömeg%, különösen 0,01 1 tömeg/tömeg% beclometazon-dipropionát monohidrátot tartalmaz a készítmény ossz-tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti aeroszol készítmény legalább 0,015 %, például 0,015 - 0,1 tömeg% vizet tartalmaz a készítményre vonatkoztatva a beclometazon-dipropionát monohidráttal kapcsolatos kristályvizén kívül, és előnyösen ez a mennyiség legalább 0,02 %, például 0,025 tömeg%, vagy több hozzáadott víz. Meglepő módon a mikronizált beclometazon-dipropionát monohidrát és fluorozott szénhidrogén vagy hidrogéntartalmú klór-fluor-szénhidrogén felhajtóanyagból álló aeroszol készítmény, melyet lényegében vízmentesen állítanak elő, például 0,05 tömeg% vizet tartalmaz, a tárolás folyamán kristálynövekedést mutat, és ezért nem elfogadható. A találmány szerinti előnyös készítmények legalább 0,026 %, például 0,026 - 0,08 tömeg% vizet tartalmaznak a beclometazon-dipropionát-monohidráttal kapcsolatos kristályvizén kívül.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az egyes fluorozott szénhidrogén és hidrogéntartalmú klór-fluor szénhidrogén felhajtó anyagok vízoldékonysága nem azonos, és ennek megfelelően az aeroszol készítmény stabilizálásához szükséges hozzáadott víz mennyisége a használt felhajtóanyagtól függ. így például a beclometazon-dipropionát monohidrátot és 1,1,1,2-tetrafluoretánt mint felhajtószert tartalmazó aeroszol készítmény előnyösen legalább 0,026 %, például 0,03 - 0,08 tömeg% hozzáadott vizet tartalmaz. A beclometazon-dipropionát-monohidrátot és 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propánt mint felhajtóanyagot tartalmazó aeroszol készítmények legalább 0,015 %, például 0,02 - 0,05 tömeg% hozzáadott vizet tartalmaznak.
A találmány szerint használt felhajtógázok bármilyen fluorozott szénhidrogén vagy hidrogéntartalmú klór-fluor-szénhidrogén vagy ezek elegyei lehetnek, melyeknek kielégítő gőznyomása van, hogy felhajtó anyagként hatékonyan működj enek. A felhajtógáz előnyösen nem oldja a beclometazon-dipropionát-monohidrátot. Felhaj tőgázként használhatunk például 1-4 szén atomos hidrogéntartalmú klórozott-fluorozott szénhidrogént, például CH2C1F, CC1F2CHC1F, CF3CHC1F, CHF2CC1F2, CHC1FCHF2, CF3CH2C1 és CC1F2CH3, valamint 1-4 szénatomos hidrogéntartalmú fluorozott szénhidrogént, például CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 és CF3CHFCF3; és perfluor szénhidrogént, például CF3CF3 és CF3CF3.
Amikor fluorozott szénhidrogének elegyét vagy hidrogén tartalmú klór-fluor szénhidrogént használunk, akkor ezek a fent említett vegyületek elegyei is lehetnek, előnyösen biner elegyek, melyeket más fluorozott szénhidrogénekkel vagy hidrogéntartalmú klór-fluor szénhidrogénekkel képeznek, például CHCIF2vel, CH2F2-vel és CFjC^-mal. Előnyösen egyetlen fluorozott szénhidrogént vagy hidrogéntartalmú klór-fluor-szénhidrogént használunk felhajtógázként. Különösen előnyösek az 1 - 4 szénatomos hidrogéntartalmú fluorozott szénhidrogének, például az 1,1,1,2-tetrafluor-etán (CF3CH2F) és az 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propán (CF3CHFCF3).
Kívánatos, hogy a találmány szerinti készítmények ne tartalmazzanak olyan komponenst, amely a sztratoszférikus ózon lebomlását idéznék elő. Különösen kívánatos, hogy a készítmények lényegében mentesek legyenek klórozott-fluorozott szénhidrogénektől, különösen a nem hidrogéntartalmú klórozott-fluorozott szénhidrogénektől, mint amilyen a CCI3F, a CCI2F2 és a CF3CCI3. A lényegében mentes itt azt jelenti, hogy a fluorozott szénhidrogénre, vagy a hidrogéntartalmú klór-fluor-szénhidrogén felhaj tóra vonatkoztatva 1 tömeg/tömeg%-nál kevesebb mennyiségű, különösen 0,5, például 0,1 %-nál kisebb, vagy ennél kevesebb mennyiségű.
A felhajtógáz adott esetben segédanyagot tartalmazhat, amelynek nagyobb a polaritása, és/vagy magasabb a forráspontja, mint a felhajtógázé. Használhatunk poláros segédanyagokat, például 2-6 szénatomos alifás alkoholt, poliolt, például etanolt, izopropanolt és propilénglikolt, előnyösen etanolt. Általában a poláros segédanyagok kis mennyiségeit, például 0,05 3 tömeg/tömeg%-ot használunk a diszperzió stabilitásának javítására, az 5 tömeg/tömeg% felesleg alkalmazása a gyógyszer feloldását idézheti elő. A találmány szerinti készítmények előnyösen 1 tömeg/tömeg%-nál kisebb mennyiségű, például 0,1 tömeg/tömeg% poláros segédanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények előnyösen mentesek a poláros segédanyagtól, különösen az etanoltól. Megfelelő illékony segédanyag lehet a telített szénhidrogén, például propán, n-bután, izobután, pentán és izopentán, valamint alkil-éterek, például dimetil-éter. Általában legfeljebb 50 tömeg/tömeg% felhajtógáz tartalmazhat egy illékony segédanyagot, például 1-30 tömeg/tömeg% illékony telített 1-6 szénatomos szénhidrogént.
Adott esetben a találmány szerinti aeroszol készítmények tartalmazhatnak még egy vagy több felületaktív anyagot. A felületaktív anyagok fiziológiailag elfogadhatók az inhalálással történő adagolás során. Ide tartoznak olyan felületaktív anyagok, mint például az olefinsav, szorbitán-trioleát (SpanR85), szorbitán-mono-oleát, szorbitán monolaurát, polioxietilén (20) szorbitán monolaurát, polioxietilén (20) szorbitán mono-oleát, természetes leticin, oleil polioxietilén (2) éter, sztearil polioxietilén (2) éter, lauril polioxietilén (4) éter, oxi-etilén és oxi-propilén blokk kopolimerjei, szintetikus lecitin, dietilén-glikol-dioleát, tetrahidrofurfuril-oleát, etil-oleát, izopropil-mirisztát, gliceril-mono-oleát, gliceril-monosztearát, gliceril-monoricinoleát, cetil-alkohol, sztearil-alkohol, polietilén-glikol 400, cetil-piridinium-klorid, benzalkónium-klorid, -olíva olaj, gliceril-monolaurát, kukorica olaj, gyapotmag olaj és napraforgómag olaj.
Ha kívánatos, akkor a felületaktív anyagot úgy lehet beépíteni az aeroszol készítménybe, hogy a beclometazon-dipropionát-monohidrát részecskéket a felületükön bevonjuk felületaktív anyaggal. Ebben az esetben gyakran előnyös, hogyha olyan, lényegében nemionos felületaktív anyagot használunk, amelynek megfelelő oldékonysága van lényegében apoláros oldószerekben, mivel ez megkönnyíti a gyógyszer részecskék bevonását a felületaktív anyag apoláros oldószerrel készített oldat formájában, amelyben a gyógyszer csak korlátozottan vagy minimálisan oldódik.
így a találmány egy további vonása szerint az aeroszol készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy mikronizált beclometazon dipropionát monohidrátot felületaktív anyag oldatával szuszpendáljuk, például lecitint lényegében apoláros oldószerben feloldunk, például rövid szénláncú alkánban, például izopentánban vagy klórozott-fluorozott szénhidrogénben, például triklórfluor-metánban, adott esetben a szuszpenziót például ultrahanggal homogenizáljuk, az oldószert eltávolítjuk és szükség esetén egyidejűleg és/vagy ezt követően a kapott szilárd lepényt feltörjük, és az így kapott felületaktív anyaggal bevont gyógyszer részecskét diszpergáljuk a kívánt felhajtóanyagban megfelelő aeroszol konténerben, például ultrahang segítségével. Előnyös lehet, hogyha társoldószert is hozzáadunk, miután egyesítettük a bevont szolvátot és a felhajtó anyagot, így minimalizálhatjuk a társ oldószer oldó hatását, és ezáltal fokozhatjuk a diszperzió stabilitását.
A gyógyszer részecske bevonására használt felületaktív anyag mennyisége kívánatosán 0,1 - 10 tömeg/tömeg%, előnyösen 1
- 10 tömeg/tömeg%, a gyógyszerre vonatkoztatva. Ahol felületaktív anyagot használunk a felület bevonására, ennek mennyisége előnyösen olyan, hogy lényegében monomonekuláris felületaktív anyag bevonatot képezünk.
A találmány szerinti készítmény azonban előnyösen mentes a felületaktív anyagoktól.
Különösen előnyös találmány szerinti készítmény az olyan gyógyszer aeroszol készítmény, amely lényegében beclometazon dipropionát monohidrátból, legalább 0,015 tömeg% vízből és egy vagy több fluorzott szénhidrogénből vagy hidrogén-tartalmú klórfluor szénhidrogén felhajtógázból áll.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti aeroszol készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmaznak. Ismeretesek legalább két hatóanyag-tartalmú aeroszol készítmények egy ismert felhajtó rendszerben, például légúti rendellenességek, például az asztma kezelésénél. A találmány szerinti aeroszol készítmények egy vagy több további gyógyszert tartalmaznak. További gyógyszerként használhatunk bármilyen megfelelő inhalálás! terápiával adagolható gyógyszert, és ez lényegében teljesen oldhatatlan a kiválasztott felhajtógázban. így a megfelelő gyógyszereket választhatjuk például fájdalomcsillapítókból, például kodein, dihidromorfin, ergotamin, fentanil vagy morfin; anginális készítményekből, például diltiazem; antiallergiás készítményekből, például kromoglikát, ketotifen vagy nedokromil; fertőtlenítőkből, például cefalosporin, penicillin, sztreptomicin, szulfonamid, tetraciklin, pentamidin; továbbá antihisztaminokból, például • « metapirilén;
gyulladásgátlókból, például flutikazon, fluniszolid budeszonid tipredán vagy triamcinolon acetonid;
továbbá köhögéscsillapítókból, például noszkapn;
hörgőtágítokból, például salmeterol, salbutamol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, izoprenalin, metaproterenol, fenilefrin, fenil-propanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalion, izoetarin, tolubuterol, orciprenalin vagy (-)-4-amino-3,5-diklór-a-[[[6- [2-(2-piridinil)-etoxi]
-hexil]-amino]-metil]-benzolmetnaol; továbbá diuretikumokból, például amilorid; antikolinergiás szerből, például ipratropium,· atropin vagy oxitropium; hormonokból, például kortizon, hidrokortizon vagy prednizolon; xantinokból, például aminofillin, kolin teofillinát, lizin teofillinát vagy teofillin és gyógyfehérj ékből és peptidekből, például inzulin vagy glukagon. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a gyógyszerek sók formájában is alkalmazhatók, például alkálifém vagy aminsók, vagy savaddíciós sók formájában, vagy használhatunk észtereket, például rövid szénláncú alkil-észtereket, vagy szolvátokat, például hidrátokat, hogy optimalizáljuk a hatást, és/vagy a gyógyszer stabilitását, és/vagy minimalizáljuk a gyógyszer oldódását a felhajtógázban.
Különösen előnyös aeroszol készítmények tartalmaznak salbutamolt, például szabad bázis vagy szulfátsó formájában, vagy salmeterolt, például xinafoát-só formájában a beclometazon dipropionát monohidráttal kombinálva. A salmeterol xinafoát és a beclometazon-dipropionát-mononhidrát kombinációja előnyös.
A találmány szerinti készítményeket úgy állíthatjuk elő, • · ««·· ·«··
- 11 hogy diszpergáljuk a gyógyszert, és a hozzáadott vizet a kiválasztott felhajtóanyagban egy megfelelő konténerben, például ultrahang segítségével.
A találmány szerinti készítmények gyengén pelyhes szuszpenziót képeznek állás hatására, de meglepő módon ezeket a szuszpenziókat könnyen lehet újra diszpergálni enyhe keverés segítségével, és így kiváló szállítási jellegzetességű szuszpenziót kapunk, amely alkalmas nyomás alatti inhalálóban történő felhasználásra még hosszantartó tárolás után is. Minimalizálva és előnyösen elkerülve a formálási segédanyagok, például felületaktív anyagok és társoldószerek alkalmazását az aeroszol készítményekben, előnyös megoldáshoz jutunk, mivel a készítmények lényegében íz- és szagmentesek, kevésbé irritálok és kevésbé toxikusak, mint az ismert készítmények.
A találmány szerinti aeroszol készítmény kémiai és fizikai stabilitása és gyógyászati elfogadhatósága a szakember által könnyen meghatározható, így például a komponensek kémiai stabilitását HPLC analízissel határozhatjuk meg, például a termék hosszantartó tárolása után. A fizikai stabilitás adatokat más ismert analitikai technikával kaphatjuk, például szivárgás teszttel vagy szelep szállítási kísérlettel (átlagos súlyadagolás működtetésenként), vagy dózis reakció kísérlettel (hatóanyag működtetésenként), és spray eloszlás analízissel.
A találmány szerinti aeroszol készítmények részecskenagyság eloszlása különösen impresszív, és ismert módszerekkel mérhető, például sorozatos ütközéssel vagy iker részecske számláló (Twin impinger) analitikus módszerrel. Az iker részecske • ·
- 12 számláló kísérlet azt jelenti, hogy a Brit Gyógyszerkönyv, azaz a British Pharmacopaeia 1988 A204-207. oldalán a XVII C. függelékben definiált Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparátus A módszert alkalmazzuk, azaz meghatározzuk az A készülék alkalmazásának a nyomás alatti inhaláló készülékekből kibocsátott dózis lerakódását. Az ilyen módszerrel kiszámítható az aeroszol készítmények lélegezhető része. A lélegezhető rész itt azt a hatóanyag mennyiséget jelenti, amelyet működésenként összegyűjtünk az alacsony ütközésű kamrában, és a hatóanyag ossz-mennyiségének százalékában fejezzük ki, amely működésenként szállítódik az iker részecske számláló módszer alkalmazásánál. A találmány szerinti készítmények lélegezhető része a gyógyszer 20 vagy nagyobb tömeg%-a, előnyösen 25 - 70, például 30 - 60 %-a.
A találmány szerinti készítményeket a gyógyszer aeroszol készítmény szállítására alkalmas respirátor dobozokba tölthetjük. A respirátor dobozok általában egy olyan tartályból állnak, amely képes a felhajtógáz gőznyomásának ellenállni, ez lehet például műanyag vagy műanyag bevonatú üveg, palack, előnyösen fémdoboz, például alumínium-doboz, melyet adott esetben anodizálhatunk, lakkal bevonhatunk és/vagy műanyag bevonattal láthatjuk el, és amely tartályt egy mérőszeleppel zárunk le. A mérőszelepek szállítják a készítmény mért mennyiségét működtetésenként, és tartalmaznak egy tömítést is, hogy megakadályozzák a felhajtógáz szivárgását a szelepen keresztül. A tömítés bármilyen megfelelő elasztomer anyagból áll, lehet például alacsony sűrűségű polietilén, klór-butil, fekete és fehér butadién-akri- 13 lonitril gumi, butil gumi és neoprén. A szelepek kereskedelemben hozzáférhetők az aeroszol iparban jól ismert gyártóktól, ilyen például Valois, Franciaország, például DF10, DF30, DF60, továbbá Bespak plc, Egyesült Királyság, például BK300, BK356 és 3MNeotechnic Ltd., Egyesült Királyság, például Spraymiser™.
A töltött respirátor dobozok kereskedelmi méretű előállításához a szokásos tömeggyártási módszereket és gépeket használjuk, melyek a gyógyászati aeroszol gyártásban járatos szakember számára jól ismeretesek, és ezzel állítjuk elő a nagyipari sarzsokat. így például az egyik tömeggyártási módszer szerint egy adagoló szelepet hajlítunk egy alumínium tokra, és így egy üres respirátor dobozt kapunk. Gyógyszert és vizet adunk egy mérőedénybe, és folyékony felhajtógázzal együtt nyomás alatt bétőltjük egy adagoló edényen keresztül a gyártó edénybe. A gyógyszer szuszpenziót recirkulálás előtt egy töltőgépbe keverjük, és a gyógyszer szuszpenzió egy adagját az adagoló szelepen keresztül a dobozba töltjük. Egy másik eljárás szerint a vizet beoldjuk a cseppfolyósított felhajtó gázba, mielőtt a víztartalmú felhajtógázban elkészítenénk a gyógyszer szuszpenziót. A gyógyszer szuszpenziót ezután nyomás alatt az üres dobozokba töltjük ismert módon. A gyógyászati használatra előállított sarzsokban az egyes töltött dobozokat súlyra ellenőrizzük, sarzsszámmal látjuk el, és tálcára pakoljuk tárolás céljára, mielőtt a lebomlás tesztet elvégeznénk.
Az egyes töltött, dobozokat megfelelő rovátkoló készülékbe helyezzük felhasználás előtt, és így olyan dózist adagoló inhaláló készüléket kapunk, amellyel a gyógyszer a paciens tüdejébe vagy orr üregébe kerül. Megfelelő rovátkoló készülékek például egy szelep működtetőből és egy hengeres vagy kúp alakú átjáróból állnak, melyen keresztül a gyógyszert a töltött dobozból az adagoló szelepen keresztül a paciens orrába vagy szájába lehet juttatni, például egy szopóka működtetőn keresztül. Az adagoló dózisú inhalálók rögzített mennyiségű gyógyszer dózist juttatnak működtetésenként vagy csomagonként a beteghez, például 10 - 5000 /zg/gyógyszer/csomag dózisban.
A gyógyszer adagolását fel lehet tüntetni enyhe, mérsékelt vagy súlyos, akut vagy krónikus vagy megelőző kezeléshez. A pontos adagolandó dózis függ a beteg korától és állapotától, a használt gyógyszertől, az adagolás gyakoriságától és általában az orvos hatáskörébe tartozik a dózis meghatározása. Ha gyógyszer kombinációkat alkalmazunk, az egyes komponensek dózisa általában azonos lesz azzal, mintha a komponenseket önállóan használnánk. Az adagolás lehet egyszer vagy többször, például naponta 1-8 alkalommal, és 1, 2, 3 vagy 4 csomagot adagolunk alkalmanként.
A napi dózis 100 - 2000 μg beclometazon-dipropionát között változhat, a betegség súlyosságának függvényében.
így például minden szelep működtetéssel 50, 100, 200 vagy 250 μg beclometazon-dipropionátot adagolhatunk. Rendszerint minden töltött doboz az adagoló dózisú inhalálóban 100, 160 vagy 240 adagolt dózist vagy gyógyszer csomagot tartalmaz.
A töltött dobozok és adagoló dózisú inhalálók a találmány további részét képezik.
A találmányhoz tartozik továbbá a légzési rendellenességek kezelési módszere, például asztma kezelése, oly módon, hogy a fent leírt készítmény hatékony mennyiségét inhalálással adagoljuk.
Az alábbi nem korlátozó jellegű példák a találmány további részleteit illusztrálják.
1. Példa mg mikronizált beclometazon-dipropionát-monohidrátot bemérünk egy tiszta száraz műanyag bevonatú üveg palackba 6,1 mg vízzel együtt. Körülbelül 17 ppm vizet tartalmazó száraz, 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluor-etánt adunk hozzá egy vákuum üvegből. Az üveget adagoló szeleppel gyorsan lezárjuk. A kapott 330 ppm H2O-t tartalmazó aeroszolban (330 ppm H20) 250 mikrogram beclometazon dipropionát diszpenzálódik (van elosztva) monohidrát formájában, 75,8 mg működtetésenként.
2. Példa
52,2 g mikronizált beclometazon-dipropionát-monohidrátot, 44 ml vizet és 72,8 kg-ig 1,1,1,2-tetrafluor-etánt adunk egy nyomás alatti edénybe, és alaposan elkeverjük egy nagy nyíróképességű keverővei. 18,2 g-os szuszpenzió alikvotokat töltünk alumínium dobozokba, melyeket adagoló szeleppel zárunk le, és nyomás alatt töltünk meg a szokásos töltő készülék alkalmazásával egy szelepen keresztül. A kapott inhalálók 605 ppm hozzáadott vizet és 13,04 g mg beclometazon-dipropionát-monohidrátot tartalmaznak. Minden aeroszollal 50 mikrogram beclometazon-dipropionátot lehet bejuttatni 75,8 mg-os működtetés mellett.
3. Példa
260,7 g mikronizált beclometazon-dipropionát-monohidrátot és 44 ml vizet, valamint 72,8 kg-ig 1,1,1,2-tetrafluor-etánt adunk egy nyomás alatti edénybe, és nagynyírású keverővei alaposan elkeverjük. 18,2 g-os szuszpenzió alikvotokat töltünk az alumínium dobozokba, melyeket adagoló szeleppel zárunk le, és nyomás alatt töltünk meg a szokásos töltő készülék alkalmazásával szelepen keresztül. A kapott inhalálók 605 ppm hozzáadott vizet és 65,2 mg beclometazon-dipropionát-monohidrátot tartalmaznak, és minden aeroszollal 250 mg beclometazon dipropionátot juttatunk be 75,8 mg működtetés mellett.
4. Példa mg mikronizált beclometazon-dipropionát-monohidrátot közvetlenül bemérünk nyitott alumínium dobozba 6 μΐ vízzel együtt. Ezután a mérő szelepet behelyezzük, és hozzáadunk egy szelepen keresztül nyomás alatt a dobozba 21,4 g-ig 1,1,1,2,3,3,3-heptafluro-etánt. A kapott aeroszol 280 ppm hozzáadott vizet és 258,3 mg eloszlatott beclometazon-dipropionát-monohidrátot tartalmaz 89,2 mg-os működtetés mellett.

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyszer aeroszol készítmény, amely tartalmaz (a) beclometazon-dipropionát-monohidrátot, ahol a monohidrát részecskenagysága 20 μ alatti;
    (b) legalább 0,015 tömeg% vizet a készítményhez képest, a monohidráttal kapcsolatos kristályvíz mellett, és (c) fluorozott szénhidrogént vagy hidrogén-tartalmú klórfluor- szénhidrogén felhajtógázt.
  2. 2. Gyógyszer aeroszol készítmény, amely beclometazon-
    -dipropionát-monohidrátból, legalább 0,015 tömeg% vízből és egy vagy több fluorozott szénhidrogénből vagy hidrogéntartalmú klórfluor szénhidrogén felhaj tóból áll.
  3. 3. Az
    1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve, hogy
    0,015 - 0,1 tömeg% vizet tartalmaz.
    1-3 .
    igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább 0,026 tömeg% vizet tartalmaz.
    5. Az 1-4.
    igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,026
    0,08 tömeg% hozzáadott vizet tartalmaz.
  4. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felhajtógáz 1-4 szénatomos hidrogén tartalmú fluorozott szénhidrogén.
  5. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felhajtógáz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propánból áll.
  6. 8. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felhajtógáz 1,1,1,2-tetrafluor-etánból áll.
  7. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,03 - 0,08 tömeg% hozzáadott vizet és 1,1,1,2tetrafluor-etánt tartalmaz felhajtógázként.
  8. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,02 - 0,05 tömeg% hozzáadott vizet és 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propánt tartalmaz felhajtógázként.
  9. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a beclometazon-dipropionát-monohidrát 0,005 - 10 tömeg/tömeg% mennyiségben van jelen az összkészítmény tömegére vonatkoztatva.
  10. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több hatóanyagot tartalmaz.
  11. 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy salmeterolt vagy salbutamolt vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza beclometazon-dipropionát-monohidráttal kombinálva.
  12. 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy salbutamolt és beclometazon-dipropionát-monohidrátot tartalmaz.
  13. 15. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy salmeterol xinafoátot és beclometazon-dipropionát-monohidrátot tartalmaz.
  14. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy belélegezhető frakciója a készítmény tömegére vonatkoztatva 20 vagy több tömeg%-ot tesz ki.
    te//
  15. 17. Gyógyászati aeroszol készítményt hordozó lélegztő doboz, azzal jellemezve, hogy a használt felhajtógáz gőznyomásának ellenállni képes tartályt tartalmaz, amely egy adagoló szeleppel van lezárva, és egy olyan gyógyászati aeroszol készítményt tartalmaz, amely (a) beclometazon-dipropionát-monohidrátból áll, lényegében az ossz monohidrát részecskenagysága 20 mikronnál kisebb;
    (b) legalább 0,015 tömeg% vízből áll a monohidráttal kapcsolatos kristályvizén kívül, és (c) fluorozott szénhidrogénből vagy hidrogéntartalmú klórfluor szénhidrogén felhajtógázból áll.
  16. 18. Adagoló dózisú inhaláló készülék, amely egy 17. igénypont szerinti lélegeztető dobozból áll, amely egy megfelelő rovátkoló készülékbe illeszkedik.
  17. 19. Eljárás légzési rendellenességek kezelésére, oly módon, hogy hatékony mennyiségű gyógyászati aeroszol készítményt adagolunk inhalálás útján, mely készítmény áll (a) beclometazon-dipropionát-monohidrátból, ahol a monohidrát részecskenagysága 20 mikron alatti, (b) legalább 0,015 tömegé vízből a monohidráttal kapcsolatos kristályvizén kívül, és (c) flurozott szénhidrogénből vagy hidrogéntartalmú klórozott-fluorozott szénhidrogén felhajtógázból.
  18. 20. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati aeroszol készítmény előállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszert és a hozzáadott vizet a felhajtógázban diszpergáljuk.
HU9402301A 1992-02-06 1993-02-02 Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate and process for production of them HUT68986A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929202519A GB9202519D0 (en) 1992-02-06 1992-02-06 Medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402301D0 HU9402301D0 (en) 1994-10-28
HUT68986A true HUT68986A (en) 1995-08-28

Family

ID=10709929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402301A HUT68986A (en) 1992-02-06 1993-02-02 Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate and process for production of them
HU95P/P00177P HU211696A9 (en) 1992-02-06 1995-06-09 Medicaments

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00177P HU211696A9 (en) 1992-02-06 1995-06-09 Medicaments

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5695744A (hu)
EP (1) EP0625046B1 (hu)
JP (1) JP3675474B2 (hu)
CN (1) CN1048394C (hu)
AP (1) AP419A (hu)
AT (1) ATE157875T1 (hu)
AU (1) AU667074B2 (hu)
BG (1) BG61862B1 (hu)
CA (1) CA2128688A1 (hu)
CZ (1) CZ281942B6 (hu)
DE (1) DE69313825T2 (hu)
DK (1) DK0625046T3 (hu)
ES (1) ES2106360T3 (hu)
GB (1) GB9202519D0 (hu)
GE (1) GEP19991820B (hu)
GR (1) GR3025363T3 (hu)
HK (1) HK1009588A1 (hu)
HU (2) HUT68986A (hu)
IL (1) IL104628A (hu)
IS (1) IS1622B (hu)
MX (1) MX9300620A (hu)
MY (1) MY108748A (hu)
NO (1) NO306453B1 (hu)
NZ (1) NZ246889A (hu)
OA (1) OA10091A (hu)
RO (1) RO118173B1 (hu)
RU (1) RU2120285C1 (hu)
SK (1) SK279291B6 (hu)
TW (1) TW299234B (hu)
WO (1) WO1993015741A1 (hu)
ZA (1) ZA93800B (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919435A (en) * 1990-11-09 1999-07-06 Glaxo Group Limited Aerosol formulation containing a particulate medicament
JP3026841B2 (ja) 1991-12-12 2000-03-27 グラクソ、グループ、リミテッド 医 薬
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
US7101534B1 (en) 1991-12-18 2006-09-05 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
ATE150296T1 (de) * 1991-12-18 1997-04-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
US5833950A (en) * 1992-07-31 1998-11-10 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate-1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane solvate
GB9404945D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
CZ288146B6 (en) * 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
US6013245A (en) * 1995-01-26 2000-01-11 Glaxo Group Limited Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
DK0835098T3 (da) 1995-06-27 2002-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilt lægemiddelpræparat til frembringlese af drivgasfrie aerosoler
HU224224B1 (hu) * 1997-01-14 2005-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Expandálható gasztroretentív terápiás rendszer szabályozott hatóanyagfelszabadulással a gyomor-bél traktusban
SI20110A (sl) * 1997-03-18 2000-06-30 Basf Aktiengesellschaft Metode in sestavki za moduliranje odzivnosti na kortikosteroide
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6129905A (en) * 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US5891419A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US5891420A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe triancinolone acetonide aerosol formulations for oral inhalation
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
TWI243687B (en) * 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US6136294C1 (en) * 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
US6458338B1 (en) 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
IT1303692B1 (it) * 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
US7074388B2 (en) * 1998-12-10 2006-07-11 Kos Life Science, Inc. Water stabilized medicinal aerosol formulation
US6261539B1 (en) * 1998-12-10 2001-07-17 Akwete Adjei Medicinal aerosol formulation
US6540983B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6540982B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6565833B1 (en) 2000-05-01 2003-05-20 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6548049B1 (en) 2000-05-01 2003-04-15 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6447750B1 (en) 2000-05-01 2002-09-10 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
PT1280520E (pt) 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
WO2002007672A2 (en) * 2000-07-19 2002-01-31 Aeropharm Technology, Inc. A medicinal aerosol formulation
US20020076382A1 (en) * 2000-08-04 2002-06-20 Kaplan Leonard W. Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
TWI324518B (en) 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
AU2007231727B2 (en) * 2002-09-03 2010-12-16 Kos Life Sciences, Inc. Water stabilized medicinal aerosol formulation
CA2519523C (en) * 2003-03-20 2012-03-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants
US20040191176A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-30 Kaplan Leonard W Formulations for treatment of pulmonary disorders
CA2536876A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
US20050238632A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Alburty David S Propellant formulations
EP1809243B2 (de) * 2004-07-02 2022-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Aerosolsuspensionsformulierungen mit tg 227 ea als treibmittel
US9084799B2 (en) 2005-02-11 2015-07-21 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Inhaled combination therapy
DK1845994T3 (da) 2005-02-11 2009-05-04 Argenta Discovery Ltd Kombination af methylxanthinforbindelser og steroider til at behandle kroniske luftvejssygdomme
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
DK2120875T3 (en) 2007-02-11 2018-10-22 Map Pharmaceuticals Inc METHOD OF THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF DHE TO POSSIBLE QUICK PREVENTION OF MIGRANE AT THE MINIMUM OF THE SIDE EFFECT PROFILE
RU2504402C1 (ru) * 2012-11-20 2014-01-20 Шолекс Девелопмент Гмбх Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63672C (fi) * 1980-05-19 1983-08-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av en blandning av beklometasondipropionat och triklorfluormetan eller diklordifluormetan
KR890000664B1 (ko) * 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
GB2107715B (en) * 1981-10-19 1985-11-13 Glaxo Group Ltd Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
CA2094266C (en) * 1990-10-18 1999-06-01 Robert K. Schultz Aerosol formulations of beclomethasone-17,21-dipropionate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0625046A1 (en) 1994-11-23
HK1009588A1 (en) 1999-06-04
HU9402301D0 (en) 1994-10-28
ES2106360T3 (es) 1997-11-01
SK92494A3 (en) 1995-04-12
CA2128688A1 (en) 1993-08-19
ATE157875T1 (de) 1997-09-15
ZA93800B (en) 1993-10-06
JP3675474B2 (ja) 2005-07-27
IS3974A (is) 1993-08-07
US5688782A (en) 1997-11-18
NO942923D0 (hu) 1994-08-05
IS1622B (is) 1996-10-18
JPH07503476A (ja) 1995-04-13
NO306453B1 (no) 1999-11-08
US5695744A (en) 1997-12-09
DK0625046T3 (da) 1998-04-27
CN1078633A (zh) 1993-11-24
CZ184694A3 (en) 1995-03-15
NZ246889A (en) 1996-11-26
BG98897A (bg) 1995-02-28
AU667074B2 (en) 1996-03-07
IL104628A (en) 1998-12-27
GB9202519D0 (en) 1992-03-25
SK279291B6 (sk) 1998-09-09
CZ281942B6 (cs) 1997-04-16
MX9300620A (es) 1993-08-01
DE69313825T2 (de) 1998-02-05
BG61862B1 (bg) 1998-08-31
EP0625046B1 (en) 1997-09-10
CN1048394C (zh) 2000-01-19
OA10091A (en) 1996-12-18
DE69313825D1 (de) 1997-10-16
HU211696A9 (en) 1995-12-28
NO942923L (no) 1994-08-05
MY108748A (en) 1996-11-30
RU2120285C1 (ru) 1998-10-20
AP419A (en) 1995-10-24
GR3025363T3 (en) 1998-02-27
IL104628A0 (en) 1993-06-10
GEP19991820B (en) 1999-11-05
WO1993015741A1 (en) 1993-08-19
TW299234B (hu) 1997-03-01
AU3452593A (en) 1993-09-03
AP9300484A0 (en) 1993-04-30
RO118173B1 (ro) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT68986A (en) Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate and process for production of them
JP3026841B2 (ja) 医 薬
US5955439A (en) Pharmaceutical aerosol containing at least one sugar
US6251368B1 (en) Pharmaceutical aerosol formulation containing a particulate medicament, a propellant and substantially free of a surfactant
US5658549A (en) Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
EP0616525B1 (en) Pharmaceutical aerosol formulation
US6919069B2 (en) Aerosol formulation containing particulate formoterol, propellant and polar cosolvent
US5653962A (en) Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee