BG61862B1

BG61862B1 - Лекарствени средства

Info

Publication number: BG61862B1
Application number: BG98897A
Authority: BG
Inventors: Philip J. Neale; Anthony J. Taylor
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 1998-08-31
Also published as: EP0625046A1; HK1009588A1; HUT68986A; HU9402301D0; ES2106360T3; SK92494A3; CA2128688A1; ATE157875T1; ZA93800B; JP3675474B2; IS3974A; US5688782A; NO942923D0; IS1622B; JPH07503476A; NO306453B1; US5695744A; DK0625046T3; CN1078633A; CZ184694A3

Description

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи беклометазонов естер и до подобрения в тях. Поспециално изобретението се отнася до нови аерозолни форми за прилагане на беклометазон дипропионат чрез инхалация.

Беклометазон дипропионатът е 9 d -хлоро-16 J5 -метил-1,4прегнадиен-11р,17о(,21-триол-3,20-дион Ud,21 -дипропионат и може да се представи с формула 1 .

И: в-лис· е, че κ,ορтик естер оидът с формула I притеЖ-1 е а \ : к -Л \ н ; лс огпк БЪ:паЛИТ-'-ЛИ I аКТНЕНССТ и “ :пи-.:дн £

GB 1047519. При лечение на астматични състояния е установено, че е ефективен, когато съединението се прилага под форма на сухи прах; Бе или аерозоли, съдържащи малки частици от лекарственото средство, обикновено получени чрез микронизиране. Известно е, обаче, че частиците, съдържащи безводен беклометазсн дипропионат, се увеличават при съхранение, което се дължи на формирането на солвати до степен, когато частиците на лекарственото средство стават много големи за проникване в бронхиалната система.

Предложени са редица решения на проблема. При съставите под фо рма на сухи прахове, съдържащи беклометазсн дипропионат, е предложено преодоляване на проблема чрез използване на беклометазсн дипропионат под форма на неговия монохидрат iGB 2107715). При аерозолните препарати е предложено използването на микронизирани солвати на беклометазон дипропионат, например хлорофлуоровъглеродни солвати |GB 1429 184i, етилацетатен солват (DE-30 18550), С5_д алканови солвати (ЕР-0039369), диизопропилетерен солват (ЕР-0172672) и Cj_5 алкохолни солвати iWO 86/03750). В GB 2076422 е описан метод за получаване на хлорофлуоровъглеродни аерозоли, при който има ние коте мп ера турен (5 до- -4 0' Cj етап, което съшо спо мага за увеличаване кристалния растеж.

Известно е, че присъствието на вода в обичайните аерс>золни форми за приложение е свързано с редица потенциални проблеми, а е прието, че тези препарати трябва да се поддържат по същество свободни от вода. Абсолютното изключване на атмосферната влага както при приготвянето, така и при съх3

! il-I-'iil··: H: Γι.“,'(ί i Τ· М И : ?! I И ' r Ч .: I’Ί ·:'.;'Чк! -: TpVAHOCпри π ; ϊ ν ч ο в .ι н - ί ? н : тор . : : лиу ълър ж аш и лекарственото средство и увеличават осшата цена на крайния п родукт.

Сега е намерено, че някои нови аерозолни форми за приложение, съдържащи беклометазсн дипропионат и ьода,са неочаквано стабилни.

Съгласно изобретението е създадена аерозолна форма за приложение, съдържаща :

ai беклсметазон дипропионат монохидрат^като частиците на по същество цялото количество монохидрат са : .

по-малки от 20 микрона*, ci най-малко· 0,015 % от теглото на формата вода, освен кристализационната вода, свързана с м:нохидрата,и

в) флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуорс·въглерод като пропелант.

Беклометазон дипропионат мснохидратът може да се получи по известни на специалистите методи, например както е описано в GB 2107715. Размерът на частиците на кристалния монохидрат може да се намали, като се използват обичайни методи, например чрез микронизиране, а методът трябва да бъде такъв, че да позволява инхалир ане на по същество цялото количество лекарствено средство е белите дробове след прилагане на аерозс-лната форма. Така желателно е размерът на частиците да бъде от порядъка на 1 до 10 микрона, например 1 до 5 микрона.

Крайната аерозолна форма за приложение е желателно да съдържа 0,005-10 тегловни %, за предпочитане 0,005-5 тегловни %, по-специално 0,01-1,0 тегловни Д. беклсметазон дипропио4

u j ι мн хидрат ’ш ; ι -·ι х н » фе рмата . ·. и р и \ ~ жн и- Аар _д:лн 'ферма за и р и а е ж -:· и ие тъга дене : ' · тениет: съдържа н = ::-малко 0,015 % (напр. 0,015 ло 0. 1 % i от теглете на формата вода (като се изключи кристализационната веда свързана с бе:-.\: м ета з он дипропионат м онохи др ата ι, за предпочитане най-малко 0,02 тегловни %, напр. 0,025 тегловни % или повече добавена вода. Изненадваше·, аерозолните форми за приложение с микронизиран беклометазон дипропионат менохидрат и флуе ре е ъг.\ере д или съдържащ водород хлорофлуоровъглеред като пропелант , приготвени по същество без ьеда, напр. с по-малко от 0,005 тегловни %, показват нарастване на кристалите при съхранение и са неприемливи. Предпочитаните форми за прилежение съгласно изобретението съдържат най-малко 0,026 тегловни %, например 0,026 до 0,08 тегловни % вода, освен кристализационната вода,свързана с беклометазон дипропионат монохидрата.

Все пак, ясно е, че водоразтворимостта на отделните флуор въглерод и водородсъдържащ хлорофлуоровъглерод,използвани като пропеланти,не е еднаква и съобразно това минималното- количество вода, което се изисква, за да се стабилизира аерозолната ф ерма за приложение съгласно изобретението ше зависи от специфичния пропелант, който се използва. Така например, аерозолните форми за приложение, съдържащи бе кл·:.- мета зон ли п г : пионат монехидрат и 1,1, 1,2- те трафлу ор етан като пропелант за предпочитане съдържат поне 0,026 тегловни %, напр- и м е р 0,0 3 д с 0 0 8 т е г л о в н и % д об аве на веда. А е р о з о л н и φ о р ми за приложение, : ъдър жащи беклометазон дипропионат монохидрат и 1,1, 1,2,3,3.3-хептафлуоро-норм.пропан като пропелант, съдържат най-малк: 0,015 тегловни %, напр. 0,02 до 0,05 тег5 ловни дсойвена е ода.

Кат: пг и -· \ а н г ьгл -а·..· н : и ‘ . · { - т -? н и от : м е - да се използва койт·: и да е флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод или техни смеси, притежаващи достатъчно налягане от пари, за да ги направи ефективни като пропеланти. За предпочитане пропелантът не трябва да бъде разтворител за беклометазон дипропионат монохидрата. Подходящи пропеланти са напр.С 1_4 съдържащи водород хлорофлуоровъглероди като CH₂C1F, CC1F₂CHC1F, CHF₂CC1F₂, CF₃CHC1F, CHClFCHFo, CF3CH9CI и CC1F₂CH3 ,Cj_4 съдържащи водород флуоровъглероди като CHF₂CHF₂, СР₃СН₂Р, CHF9CH3 и CF3CHFCF3 и перфлуоровъглероди като CF3CF3 и CF3CF9CF3.

Когато се използват смеси от флуоровъглероди или съдържащи водород хлорофлуоровъглероди, те могат да бъдат смеси от горецитираните съединения или смеси, за предпочитане бинерни смеси, с други флуоровъглероди или съдържащи водород хлорофлуоровъглероди, напр. CHC1F₂, CH₂F₂ и CF3CH3. За предпочитане е да се използва един флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант. Особено предпочитани пропеланти са С|.д съдържащ водород флуоровъглероди като 1, 1, 1,2-тетрафлуороетан (CF₃CH₂F) и 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоро-норм.пропан (CF3CHFCF3).

Желателно е формата за приложение съгласно изобретението да не съдържа компоненти, к.оит·:· могат да предизвикат разпадане на озона в стратосферата. Особено е желателно формите за приложение по същество да не съдържат х л с· р о ф л у е· р о в ъ г л е р о д и, π о - с п е ц и а л н о несъдържащ и в о д ο р о д хлорофлуоровъглероди като CCI3F, CC1₂F₂ и CF3CCI3. Както е използван тук изразът ''по същество да не съдържат¹' означава

πο-Μϊλκ··. it 1 т-гловен .·. спрямо ·| \у ; ρ -е ьг λ~ρ д а или . ьдъ р м .·. ш и

I- : л : ’ л х \с.| < ф λ v : р . ь ъ ι ·χ~ р ·. д изп : v е ти κ·λγ:· π; n-‘.-iHT. п,спеииалнс· по-малко от 0,5 %, напр. 0,1 % или по-малако.

В даден случаи пропелантът може да съдържа добавка с по-висока полярност и/или по-висока точка на кипене,отколко го пропелантът. Полярните добавки, които могат да се използват са ι напр.Co.,51 алифатни алкохоли и полиоли като етанол, изопропанол и пропиленгликол, за предпочитане етанол. Найобщо, само малки количества полярна добавка (напр. 0,05-3,0 тегловни %| могат да се използват, за да се подобри стабилността на дисперсията - използване на количества повече от 5 тегловни % може да доведе до разтваряне на лекарственото средство. Фермите за приложение съгласно настоящото изобретение могат да съдържат за предпочитане по-малко от 1 тегловен %, напр. около 0,1 тегловен % от полярната добавка. Все пак, формите за приложение съгласно изобретението за предпочитане по същество не съдържат полярни добавки, по-специално етанол. Подходящи летливи добавки са наситени въглеводороди като пропан, норм.бутан, изобутан, пентан и изопентан и алкилови етери като диметилов етер. Най-общо, до 50 тегловни % от пропеланта може да бъде летливата добавка, напр. 1 до· 30 тегловни % летлив наситен Cj.g въглеводород.

В даден случай, аерозолните форми за приложение съгласно изобретението могат да съдържат още едно или повече поЕ-ърхностноактивни вешества. Повърхностноактивните вещества трябва да бъдат (физиологично допустими за приемане чрез инхалация. В гази категория се включват повърхностно-активни вещества като олеинова киселина, сорбитантриолеат iSpan®85), сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, пслиоксп7

ети ч ен ι 20 ι с :-р 'итанмон : \ aνρат, π : \ : : ? * и -τил ен ι 20 ι с с ρ битанм ι н * \~·ί τ. природен ленигин. ?л-и ·.:. ’. ν. : к с и-т и ч.е н ί 20 ι е т а р , лау р илпоаи-.-е сиетилен i 4 i етер. с теа р и.·. : \и аксиетиле н t 2) етер, лаvpи чпочиоксиетиленι 4 ι етеρ, бч·: к-~ : химери на оксиетилена или оксипрс-пилена, синтетичен лецитин. оиетпленгликол диолеат, тетр ахидроф урфу рилолеат, етилолеа т, и : опр опилмиристат, глицер илмон : : леат, глицер илмонс ст е а р ат, глицерилмонорииинолеат, цетилов алкохол, стеарилсЕ алкохол, полиетиленгликол 400, цетилпиридиниев хлорид, бен: алкониев хлорид, маслинено масло, глицерилмонолаурат, цар-яйчно масло, масло от семена на па.чук и слънчогледово мас.'.;.

Ако се желае повърхности : активното вещество може да се включи в аерозолната форма въе еил на повърхностно покритие върху частиците на беклометазсн липропионат монохидрата. В този случаи, използването на по съшество нейонно повърхностноактивно вещество, което има у .черен а разтворимост в по същество неполярни разтворители чест: е изгодно, тъй като това улеснява покриването на частиците на лекарственото средство, като се използват разтвори на повърхн:стноактивни вещества в неполярни разтворители, в които лекарственото средство има ограничена и ли минимална разтворим:ст.

Така съгласно- друг аспект на изобретението, аерозолните форми за приложение могат да се приготвят чрез суспендиране на микронизиран беклометазон дипр : пи снат монохидрат с разтвор на псвърхностноактивно е е ш е с т в о като л е ц и т и н в π о същество неполярен разтворител iHanp нисш алкан като изопентан или хлорофлуоровъглерод като три хлорофлуорометан I, в даден случай хомогенизиране на суспензията (напр. чрез ултразвук), отстраняване на разтворителя и ако е необходимо едно8

вр^м-нн·:· и ⁷ и и с\-д то е а разрушаване на получената в реч у\гат твь[Лл yr-!.-.Ki ;ι лиспергираН“ на гаЕа п : wne н : ; ' пскритс повърхности :-зктиено вещество лекарствено средство в изорания пропелант в п:дходящ аерозолен контейнер, напр. с помощта на ултразвгк. Може да се предпочете прибавянето на сър а зт в ο р и теля, с лед като са смесени покритият солват и пропелантът, с оглед да се намали до минимум солубилизирашият ефект на съразтворителя и по такъв начин да се увеличи стабилността на дисперсията.

Количеството на използваното повърхностноактивно вещество за покриване на частиците на лекарственото средство· е желателно да бъде от порядъка 0,1 до 10 тегловни %, за предпочитане 1 до 10 тегловни % спрямо лекарственото средств о. К о г а τ ο п о в ъ ρ х н ·: с т н о а к т и в н ο τ о вещество се намира като повърхностно покритие, количеството му може да бъде избрано изгодно така, че да се образува по същество мономолекулно покритие с псвърхностноактивното вещество.

Все пак, за предпочитане е формите за приложение съгласно изобретението по същество да не съдържат повърхностноактивни Еешества. Особено предпочитано изпълнение съгласно изобретението е фармацевтична аерозолиа форма за приложение състояща се по същество от беклометазон дипропионат мснохидрат, най-малко 0,015 тегловни % вода и един или повече флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.

Ясно е, че аероволните форми за приложение съгласи·: изобретението могат,ако се желае,да съдържат една или повече допълнителни активни съставки. Аерозолните състави,съдържащи две активни съставки ( в обичайна система пропелант),

..I ИЗ ВесТНИ Напр. 3& \ОЧ-НИе Ha J.-е С Π ί! ρ· а Г О р Н И 3 а б С· А Я Б а Н И Я ^!< ί Τ -ι С Г М а . ‘ : Н ' I 3 Ей, ' f : Г Н ·· Н С Г .'· Я Щ Г Ii 3 '· б Г е Τ - Η И ~ са създадени аерозолни форми за приложение, коит: съдържат едно или повече допълнителни оситнени на частици лекарствени средства. Допълнителните лекарствени средства могат да се изберат от всички други подходящи лекарства за инхалационна терапия и коитс· могат да бъдат представени във форма, която е по същество напълно неразтворима в избрания пропелант. Така подходящи лекарствени средства могат да се изберат например ст аналгетиците като кодеин, дихидроморфин, ерГОтамин, фентанил или морфин, препарати против стенокардия като дилтиазем, антиалергични средства като хромогликат, кетотифен или недокромил, средства против инфекции като цефалоспорини, пеницилини, стрептомицин, сулфонамиди, тетрациклини и пентамидин, антихистамини като метапирилен, противовъзпалителни средства като флутиказон, флунизолид, будезонид, типредан или триамцинолон ацетонид, средства против кашлица като носкапин, бронходилататори като салметерол, сулбутамол, ефедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилефрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, тербуталин, изоетарин, тулобутерол, ор ципр еналин или (-) - 4- ам и но-3,5- дихло р о-а - [ [ 16- [ 2- { 2- пир идин ил) етокси jхекс ил] амино]метил]бензенметанол, диуретини като амилорид, антихолинергични средства като ипратропиум, атропин или окситропиум, хормони като кортизон, хидрокортизон или преднизолон, ксантини като аминофилин, холинтеофилинат, лизинтеофилинат или теофилин и терапевтични протеини и пептиди,напр. инсулин или глюкагон. За специалистите е ясно,че където е подхс-дяшо, лекарствените средства могат да се

използват под фермата на соли (Напр. като сели на ϊικ.-μεη мега'. пли а о и н ~ : - \ и н\н присъединит-хнп з киг---\ина - : \ и ι, и\и -стори (напр. алкилови естери), или като солвати (напр. хидрати), за да се оптимизира активността и/или да се сведе до минимум разтворимостта на лекарственото- средсте о в иропела н та.

Особено- предпочитаните аерозол ни форми за приложение съдържат салбутамс-л (напр. като* свободна база или сулфатна сол) или салметерол (напр. като ксинафсатна сол) в комбинация с беклометазон дипропионат монохидрат. Комбинациите на салметерол ксинафоат и беклометазон дипропионат монохидрат се предпочитат.

Фермите за приложение съгласно изобретението могат да се приготвят чрез диспергиране на лекарственото средство и добавената веда в избрания пре-пелант в подходящ контейнер,

напр. с помощта на ултразвук.

Формите за приложение съгласно изобретението образуват слабофлокулиращи суспензии при съхранение, но изненадващо за тези суспензии е установено, че лесно се релиспергират при внимателно разбъркване,като се осигуряват суспензии с превъзходни характеристики на освобождаване, подходящи за използване в инхалатори под налягане, дори при продължително съхранение. Свеждането до минимум и за предпочитане избягването на употребата на ексцепиенти при приготвяне на формите, кат: напр. повърхнсстноактивни вещества, съразтворители и пр. при аерозолните форми за приложение съгласно изобретението също е изгодно, тъй като» формите за проложение могат да бъдат по същество- без вкус и мирис, по-малко дразнещи и по-малко токсични,отколкото обичайните форми за приложение.

Химическата и Фис ич--ск .т а :табилн-?ст и фармацевти ιΗ: ι π ι ΐί-.-ί mil-. , -с τ Ни : I f ми а приложение съгласно изобретението могат да бъдат : пределен и по техникнедобре познати на специалистите. Така например, химическата стабилност може да бъде определена чрез високоефективна течна хроматография^напр. след продължително съхранение на продукта. Данните за физическата стабиднмт могат да се получат по други обичайни аналитични методи,като например изпитване за изтичане, измерване на количеств:тпропуснато от клапана (средно тегло на изхвърленото количество при задействувано), чрез измерване на възпроизводимοстта на дозата (активна съставка при задействуване) и анализ на разпределението на спрея.

Разпределението на размерите на частиците на аерозолните форми за приложение съгласно изобретението е особено впечатляващо и може да бъде измерено чрез обичайни техники, например чрез аналитичния метод каскадно изтласкване или посредством 'двойно изтласкване’'. Както е посочен тук за справка методът 'двойно изтласкване’' означава Определяне на отлагането на излъчената доза от инхалатори под налягане като се използва апаратът А, както е деф инирано в Британска фармакопея 1988,с. А204-207, допълнение XVIIC. Такава техника позволява да Се пресметне вдишваната фракция от аерозолната форма за приложение. Както е използвана тук вдишвана фракция означава количеството активна съставка,събрано в долната камера за изтласкване при заде::ствуване,изразено като процент от общото· количество- активна съставка,освободена при з а де и ств а не, като се използва методът на двойно изтласкване, споменат по-горе. Формите за приложение съгласно изобретението показват вдишвана фракция 20 тегловни % или повече, за

ΠρΔΠίΊΙΙΤάΗτ _5 Д⁷ ϋ , ΗάΓίρ. 3') Λ 2· 60 Τ, .

Ί' 7 ли: - :¾ приложение сьгдасн·:· н-лсто-аш·:·!·· изобретение мотат да се напълнят е метални съдове^псдхддяши за освобсждаване на аерозолните фармацевтични форми. Съдовете най-общо са контейнер,способен да издържа на парното налягане на избрания п р :· пел ант, като пластмасови или πо кр ит и с пла с т м а са стъклени етилки или за предпочитане метален съд_?напр. алуминиев съд, който може по избор да бъде анодизиран, покрит с лак и/или покрит с пластмаса, който контейнер е затворен с измерваща клапа. Измерващите клапи са направени така, че да освобождават измереното количество от формата при задействане и включва в себе си уплътнение за предотвратяване изтичането- на пропеланта през клапата. Уплътнението може да бъде от който· и да е еластомерен материал, като· напр. полиетилен с ниска плътно ст, хлорбутил,черен и бял бутадиенакрилонитрилов каучук, бутилов каучук и неопрен. Подходящите клапи са търговско достъпни от добре познати в аерозолната промишленост производители, напр. Valois,Франция (напр. DF10,DF30, DF60), Bespak pic. Великобритания (напр. ВК.300, ВК356) и ЗМNeotechnic Ltd, Великобритания (напр. Spraymisery™).

Обичайните мащабни методи за производство и машини, добре познати на специалистите от областта на производството на фармацевтични аерозоли, могат да се използват за приготвяне на големи партиди за търговска продукция на напълнени съдове. Така например при един мащабен метод за производство измерващата клапа се поставя на алуминиев съд и така се получава празната опаковка. Оситненото на частици лекарствено средство и водата се поставят в зареждащ съд,а от зареждащия съд под налягане се вкарва втечнен пропелантът в произвеждания

СЪД. Λ - К η р Т В - Η 1Т а V С П 5 И 11 Ч С ~ В а ПрОЛП р е Ц И р К 7 Л а Ц И Я В IlblHi'lH-jTT МлШИН! !! ИБ: Ч ά ' 7 IT V С И--И А И р ά Η 3 Т : \··!·ι;· ствено средстБ-l· се напълва с\ед г:£а през мерителната клапа в празната опаковка. При алтернативен мащабен метод водата се разтваря във втечнения пропелант преди приготвянето на суспензията от лекарството в съдържащия вода пропелант. .Лекарствената суспензия след това се напълва под налягане в празните опаковки по обичаен на чин.Обикновено при партиди, приготвени за фармацевтична употреба,всяка напълнена опаковка се проверява на тегло, кодира се с партиден номер и се нарежда в тави за съхранение преди изпитване за освобождаване .

Всеки напълнен съд обикновено се снабдява с подходящо устройство преди употреба, така че да се получи инхалатор с измервани дози за прилагане на лекарственото средство в белите дробове или устната кухина на пациента. Подходящо устройство е това, което съдържа напр. задействаща клапа и цилиндричен или конусоподобен канал, през който лекарственото средство може да бъде доставено от напълнения съд през измерващата клапа към носа или устата на пациента, напр. пусков мундщук. Инхалаторите с измервана доза са направени така, че да доставят фиксирана единична доза от лекарственото средство за едно задействане или духване”, напр. от порядъка на 10 до 5000 микрограма лекарствено средство за едно ’’духване’’.

Лекарственото средство- може да се прилага за лечение на леки, умерени или тежки, остри или хронични симптоми или за профилактично третиране. Разбира се, точната приета доза ще зависи от възрастта и състоянието на пациента, спецпфич14 с-

hot·.· оситнен·' лекарство, κ:·~τ·· се и-.псл и чест-т-тята на

И Π. V [· :Н-^:: И Е КрЛ1:Н1 'ΪΡΤΚί С - ·Π[.τΑ“\Ί Т \ К V Б а III И ϊ \-Kul

Когато се използват комбинации от лекарствени средства, л. .ата на всеки компонент о-т комбинацията е най-общо та ка в а, к а ква т е би била,ако- компонентът се използва самостоятелно. Обикновено приемането може да бъде на един или повече пъти, напр. от 1 до 8 пъти дневно·, като се правят по- 1,2,3 или 4 духвания всеки път.

Подходящи дневни дози могат да бъдат например в порядъка от 100 до 2000 микрограма беклометазон дипропионат, в зависимост от тежестта на заболяването.

Така например всяко задействане на клапата може да достави 50,100,200 или 250 микрограма беклометазон дипропионат. Обикновено всеки съд,напълнен за използване,като инхалатор с измервана доза,съдържа 100,160 или 240 измерени дози или духвания на лекарственото средство.

Пълните съдове и инхалаторите за измервани дози, описани тук,са друг аспект на настоящото изобретение.

Един друг аспект на настоящото изобретение е метод за лечение на респираторни заболявания като например астма, който се състои в приемане чрез инхалация на ефективно· количество от формите за при ложение, както са описани тук.

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.

ПРИМЕР 1.

В чиста, суха, покрита с пластмаса стъклена бутилка се претегля микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат (68 ng) заедно с вода (6,1 mg). От вакуумирана колба се прибавя сух (приблизително 17 ppm НоО) 1, 1, 1,2-тетрафлуо15

I ··; in \|д: 18,2 g ι. Бутилката се з а о в □ р я	бързо с	и з черваша
К ,\'j II.1 . П * w ч-ният в	P - 3 V X та т - г ; - - ! J	.;·> ppm	Η -, Ο ι j с в е б ? ж -
лава 250 мик ро г р а ма	б е к л ·: м е т а з : н д и п р	ο п и о н а т	IKaTO мзнехид-
ратι за 75,8 гад задей	ства не.

ПРИМЕР 2.

Микронизиран беклс-метаз : н дипропионат монохидрат

(52,2 д/, е ода ;44 rah и 1, 1, 1,2-тетг аς луороетан (де 72.8 д) се прибавят в съд под налягане и се смесват напълно с бъркалка с висока раздробяваща способност. Аликвотни части ι 18,2 g) от суспензията се напълват в алуминиеви съдове, затворени с измерваща клапа,като пълненето става под налягане през клапата, като се използва обичайна anapaTvpa. Получените в резултат инхалатори съдържат 605 ppm добавена вода и 13,04 гпд беклометазон дипропионат монохидрат Всеки аерозол освобождава 50 микрограма беклометазон дипрописнат за 75,8 mg задействане.

ПРИМЕР 3.

Микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат (260,7 д), вода (44 ml) и 1,1,1,2-тетрафлуороетан (до 72,8 kg) се поставят в съд под налягане и се смесват напълно с бъркалка с висока разделителна способност. Аликвотни части (18,2 д) от суспензията се напълват в алуминиеви съдове, затворени с измерваща клапа,като пълненето става под налягане през клапата, като се използва обичайна апаратура. Получените в резултат инхалатори съдържат 605 ppm добавена вода и 65,2 mg беклометазон дипропионат монохидрат. Всеки аерозол освобождава 250 микрограма беклометазон дипропионат за 7 5,8 тд задействане.

ПРИМЕР 4, 'Ιιικ; ,:-;!. ιιρ·.ίΗ * -.- s ι . м е γ ά . ; η ли и Γ : π π . н α ι монохидрат ιο2 mдι се претегля директно в отворен алуминиев съд заедно с 6 микрсгитра в: да. След това се закрепва на мястото на мерителната клапа и през клапата под налягане се вкарва , 1, 1,2,3,3,3-хептафлус>роетан (до '21,4 gi . Полученият аерозол съдържа 258,3 микрограма беклометазон дипропионат монохидрат за 89,2 ι?. т задействане.

Claims

1 Фармацевтична а е р ·? з о л н а φ о р м а, характеризираща се с това, че съдържа:

а! беклометазон дипропионат монохидрат като размерът на частиците на по същество цялото количество монохидрат е по-малък от 20 микрона;

б) най-малко 0,015 % от теглото на формата вода, освен кристализационната вода, свързана с монохидрата, и

в) флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлу серовъглерод като прспелант.

2. Фармацевтична аерозолна форма, характеризираща се с това, че съдържа беклометазон дипропионат монохидрат, най-малко 0,015 тегловни % вода и един или повече флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.

3. Форма съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 0,015 до 0,1 тегловни % добавена вода.

4. Форма съгласно някоя от претенции

1 до 3, характеризираща се с това, че съдържа най-малко 0,026 тегловни % добавена вода.

5. Форма съгласно някоя от претенции

1 до 4, характеризираща се с това, че съдържа 0,026 до 0,06 тегловни % добавена вода.

6. Форма съгласно някоя от претенции

1 до 5, характеризираща се с това, че пропелантът представлява С|_4 съдържащ водород флуоровъглерод.

7. Φ ο ρ μ ΰ :·. tr.bj е η π ρ е τ е н ц jι я ·:>, .·? ·. ι · _;, ч· rip . ·· 1,1,!____3,0,3,хептафлу ορο-я пропан.

8. Форма :·.γ'.·ι.:η претенция 6, харак- теризираща се с това, че π ρ ο п е л а н т ъ т е 1,1,1,2 - т е т р а ф л у ο ρ о е т а н.

9. Форма съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 0,0.3 до 0,08 тегловни % добавена вода и 1,1,1,2-тетрафлуороетан като пр опелант.

10. Форма съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 0,02 до 0,05 тегловни % добавена вода и 1 , 1, 1,2,3,3,3-хептафлуорон ~ пропан като пропелант.

11. Форма съгласно някоя от претенции

1 до 10, характеризираща се с това, че беклометазон дипропиона мснохидратът е е количество от 0,005 до 10 тегловни % спрямо общото тегло на формата.

12. Форма съгласно някоя от претенции

1 дс> 11, характеризираща се с това, че съдържа една или повече допълнителни активни съставки.

13. Форма съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че съдържа салметерол или салбутамол или тяхна физиологичноприемлива сол е комбинация с беклометазон дипропионат монохидрат.

14. форма съгласно претенция 13, характеризираща се с това, че съдържа салбутамол и беклометазон ди пр опионат м о н ο х и д ρ а т.

15. Форма ' съгласно претенция 13, характеризираща се с това, че съдържа салметерол ксинафсат и беклометазон дипропионат м он : иор а т.

Ф . [ П : · Г Н !!И ·: ι пр-т-ниии

1 до 15, характеризираща се с това, че съдържа вдишвана фракция 20 тегловни % от лекарственото средство.

17. Съд,подходящ за освобождаване на аерозолна фармацевтична форма, характеризиращ се с това, че се състои от контейнер, способен да издържа на парното налягане на използвания пропелант, като контейнерът е затворен с измерваща клапа и съдържа фармацевтична аерозолна форма за приложение, съдържаща

а) беклометазон дипропи онат монохидрат, като размерът на частиците на по същество цялото количество монохидрат е по-малък от 20 микрона?

б) най-малко 0,015 % от теглото на формата вода, освен кристализационната вода, свързана с монохидрата и

в) флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.

18. Дозиращ инхалатор характеризиращ се с това, че се състои от съд съгласно претенция 17,снабден с подходящо провеждащо устройство.

19. Метод за лечение на респираторни заболявания, характеризиращ се с това, че чрез инхалация се прилага ефективно количество от фармацевтична аерозолна форма, съдържаща ъдържаща:

ai беклометазон дипропионат монохидрат като размерът на частиците на по същество цялото количество монохидрат е по-малък от 20 микрона?

б) най-малко 0,015 % от теглото на фермата вода, освен кристализационната вода, свързана с монохидрата,и е : · : i· ι.ι ' [ \ или : ълъ [ ;н a lli : \ хл_] ·ί \ ν ; р :г- ъ г \ е р :.· д к ; _; ; л . и е м н ί .

20. Метод за получаване на фармацевтична аерозолна форма съгласно някоя от претенции 1 до 16, характеризираш се с това, че лекарственото средство се диспергира и се добавя вода в пропелант.