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TW202313656A - 一種阿尼芬淨衍生物的製備方法 - Google Patents

一種阿尼芬淨衍生物的製備方法 Download PDF

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TW202313656A
TW202313656A TW111120665A TW111120665A TW202313656A TW 202313656 A TW202313656 A TW 202313656A TW 111120665 A TW111120665 A TW 111120665A TW 111120665 A TW111120665 A TW 111120665A TW 202313656 A TW202313656 A TW 202313656A
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acid
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anidulungin
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姜威
黃建
胡軍強
曹維湊
周益南
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大陸商上海森輝醫藥有限公司
大陸商上海盛迪醫藥有限公司
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本揭露關於一種阿尼芬淨衍生物的製備方法。具體而言，本揭露關於一種式(I)所示的阿尼芬淨衍生物的製備方法及其中間體。

Description

一種阿尼芬淨衍生物的製備方法
本揭露屬於藥物化學領域，關於一種阿尼芬淨衍生物的製備方法，具體的，提供了式(I)所示化合物的製備方法。
抗真菌治療方案的開發已經是當今社會面臨的一個持續性挑戰。目前用於治療真菌感染的可利用的藥物包括兩性黴素B，一種與真菌膜甾醇相互作用的大環內酯多烯：氟胞嘧啶，一種與真菌蛋白和DNA生物合成相互作用的氟嘧啶，和多種抑制真菌膜-甾醇生物合成的唑類抗真菌藥物(例如酮康唑、伊曲康唑，和氟康唑)(Alexander et al.,Drugs,54：657,1997)。即使兩性黴素B具有寬的活性範圍並被視為抗真菌療法的“金標準”，其應用因輸注相關的反應和腎毒性而受到限制(Warnock,J.Antimicrob.Chemother.,41：95,1998)。由於耐藥性微生物的發展及其窄的活性譜，氟胞嘧啶的使用也受到限制。唑類抗真菌藥的廣泛使用正引起假絲酵母菌種(Candida spp)的臨床耐藥株的出現。
棘白菌素類藥物是一類全新的抗真菌藥，其通常包含環狀六肽和親脂性尾部，其中的後者藉由醯胺鍵連接於六肽核心。這類藥物藉由 非競爭性抑制β-1,3-葡萄糖合成酶，干擾真菌細胞壁β-1,3-葡萄糖的合成，導致真菌細胞壁滲透性改變，細胞溶解死亡。由於人類細胞不含有細胞壁，而真菌細胞有細胞壁，棘白菌素類抗真菌藥物可直接作用於真菌細胞壁成分，所以該類藥對人體的毒性較低，是迄今為止安全性最高的一類抗真菌藥物。
目前，已上市的這類藥物包括卡泊芬淨、米卡芬淨、阿尼芬淨。卡泊芬淨(caspofungin)是第一個棘白菌素類抗真菌藥物，由美國默沙東藥廠研製開發，於2004年被美國FDA批准上市用於真菌感染的治療，在2008年批准用於治療兒童念珠菌感染。米卡芬淨(Mycamine)於2002年在日本上市，是一種新型的半合成抗真菌藥。阿尼芬淨(anidulafungin)於2006年上市，是第三代棘白菌素類的半合成抗真菌藥物。
PCT/CN2020/133815申請提供了一種如下式(I)所示的阿尼芬淨衍生物，已經發現該化合物具有較強的抗真菌活性。
Figure 111120665-A0202-12-0002-4
本揭露提供了如式(I)所示化合物的製備方法，包括如下步驟：將阿尼芬淨與式(II)化合物反應得到產物，
Figure 111120665-A0202-12-0003-5
在一些實施方案中，該反應在酸A1和A2存在下進行。
在一些實施方案中，該酸A1為苯硼酸或3,4-二甲氧基苯硼酸。
在一些實施方案中，該酸A1為3,4-二甲氧基苯硼酸。
在一些實施方案中，該酸A2為對甲苯磺酸、樟腦磺酸或三氟乙酸。
在一些實施方案中，該酸A2為樟腦磺酸或三氟乙酸。
在一些實施方案中，該酸A2為三氟乙酸。
在一些實施方案中，該反應是在溶劑S1中進行。
在一些實施方案中，該溶劑S1為無水二噁烷或乙腈。
在一些實施方案中，該溶劑S1為乙腈。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與式(II)化合物的莫耳比為1：1-50。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與式(II)化合物的莫耳比為1：1-30。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與式(II)化合物的莫耳比為1：1-10。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與式(II)化合物的莫耳比為1：1-6。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與式(II)化合物的莫耳比為1：30。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與式(II)化合物的莫耳比為1：6。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A1的莫耳比為1：1-10。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A1的莫耳比為1：1-5。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A1的莫耳比為1：1-2。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A1的莫耳比為1：1.3。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A2的莫耳比為1：1-10。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A2的莫耳比為1：1-5。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A2的莫耳比為1：5。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A2的重量體積比，以g/mL計，為1：1-5。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A2的重量體積比，以g/mL計，為1：1-2.5。
在一些實施方案中，該阿尼芬淨與酸A2的重量體積比，以g/mL計，為1：2.5。
在一些實施方案中，該反應溫度為0-50℃。
在一些實施方案中，該反應溫度為10-40℃。
在一些實施方案中，該反應溫度為20-30℃。
在一些實施方案中，該反應溫度為常溫。
在一些實施方案中，該步反應的具體步驟為將阿尼芬淨和酸A1溶解於溶劑S2中，常溫攪拌，濃縮至乾，加入式(II)化合物、酸A2和溶劑S1，氮氣保護常溫攪拌，加入醋酸鈉的水溶液淬滅反應，濃縮，得到粗品，HPLC純化得到產品。
在一些實施方案中，該溶劑S2為THF。
在一些實施方案中，該步反應的具體步驟為將1eq的阿尼芬淨和2eq的苯硼酸溶解於THF中，常溫攪拌1小時，濃縮至乾，加入6eq的式(II)化合物、5eq的樟腦磺酸、無水二噁烷，氮氣保護常溫攪拌過夜，加入醋酸鈉的水溶液淬滅反應，濃縮，得到粗品，HPLC純化得到產品。
在一些實施方案中，該步反應的具體步驟為將1eq的阿尼芬淨和1.3eq的3,4-二甲氧基苯硼酸溶解於THF中，常溫攪拌1小時，濃縮至乾，加入30eq的式(II)化合物、2.5體積重量比的三氟乙酸、乙腈，氮氣保護常溫攪拌3小時，加入醋酸鈉的水溶液淬滅反應，濃縮，得到粗品，HPLC純化得到產品；其中體積重量比為三氟乙酸與阿尼芬淨的體積重量比以mL/g計。
在一些實施方案中，該製備方法進一步包括以下步驟：N-甲基脯胺醇與對甲基苯磺酸甲酯反應得到產物，
Figure 111120665-A0202-12-0005-6
在一些實施方案中，該N-甲基脯胺醇和對甲基苯磺酸甲酯的莫耳比為1：1-5。
在一些實施方案中，該N-甲基脯胺醇和對甲基苯磺酸甲酯的莫耳比為1：1-3。
在一些實施方案中，該N-甲基脯胺醇和對甲基苯磺酸甲酯的莫耳比為1：1。
在一些實施方案中，該製備式(II)化合物的反應是在溶劑S3中進行
在一些實施方案中，該溶劑S3為丙酮。
在一些實施方案中，該製備式(II)化合物的反應的溫度為0-80℃。
在一些實施方案中，該製備式(II)化合物的反應的溫度為10-70℃。
在一些實施方案中，該製備式(II)化合物的反應的溫度為20-60℃。
在一些實施方案中，該製備式(II)化合物的反應的溫度為30-60℃。
在一些實施方案中，該製備式(II)化合物的反應的溫度為40-60℃。
在一些實施方案中，該製備式(II)化合物的反應的溫度為50-60℃。
在一些實施方案中，該步反應的具體步驟為將N-甲基脯胺醇溶於溶劑S3中，緩慢加入對甲基苯磺酸甲酯，加熱攪拌反應，加入石油醚析出固體，過濾、乾燥得到產物。
在一些實施方案中，該步反應的具體步驟為將N-甲基脯胺醇溶於丙酮中，緩慢加入對甲基苯磺酸甲酯，加熱回流攪拌反應，加入石油醚析出固體，過濾、乾燥得到產物。
在一些實施方案中，該步反應的具體步驟為將1eq的N-甲基脯胺醇溶於丙酮中，緩慢加入1eq的對甲基苯磺酸甲酯，加熱回流攪拌反應，加入石油醚析出固體，過濾、乾燥得到產物。
在一些實施方案中，該方法包括如下步驟：將1eq的N-甲基脯胺醇溶於丙酮中，緩慢加入1eq的對甲基苯磺酸甲酯，加熱回流攪拌反應，加入石油醚析出固體，過濾、乾燥得到式(II)化合物；
將1eq的阿尼芬淨和2eq的苯硼酸溶解於THF中，常溫攪拌1小時，濃縮至乾，加入6eq的式(II)化合物、5eq的樟腦磺酸和無水二噁烷，氮氣保護常溫攪拌過夜，加入醋酸鈉的水溶液淬滅反應，濃縮，得到粗品，HPLC純化得到式(I)所示的阿尼芬淨衍生物。
在一些實施方案中，該方法包括如下步驟：將1eq的N-甲基脯胺醇溶於丙酮中，緩慢加入1eq的對甲基苯磺酸甲酯，加熱回流攪拌反應，加入石油醚析出固體，過濾、乾燥得到式(II)化合物；
將1eq的阿尼芬淨和1.3eq的3,4-二甲氧基苯硼酸溶解於THF中，常溫攪拌1小時，濃縮至乾，加入30eq的式(II)化合物、2.5體積重量比的三氟乙酸和乙腈，氮氣保護常溫攪拌3小時，加入醋酸鈉的水溶 液淬滅反應，濃縮，得到粗品，HPLC純化得到式(I)所示的阿尼芬淨衍生物；其中體積重量比為三氟乙酸與阿尼芬淨的體積重量比，以mL/g計。
在一些實施方案中，該式(II)化合物為
Figure 111120665-A0202-12-0008-8
，式(I)化合物為
Figure 111120665-A0202-12-0008-10
。
本揭露還提供了式(II)所示的中間體化合物：
Figure 111120665-A0202-12-0008-7
圖1：化合物靜脈給藥後組胺濃度變化。
圖2：化合物靜脈給藥後30min組胺濃度對比。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
阿尼芬淨和卡泊芬淨均購買自台州市科德化工。Rezafungin根據CN103889221A合成。
HPLC純度分析方法：色譜管柱：Welch Xtimate C18(3μm,4.6mmx 150mm)，流動相：0.05%TFA的水溶液/0.05%TFA的ACN溶液，檢測波長：UV 214nm。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
高分辨質譜方法：色譜管柱：Waters BEH C18 1.7U 2.1*50mm，流動相：0.1%FA的水溶液/0.1%FA的乙腈溶液。
常溫為25℃。
實施例1
第一步
Figure 111120665-A0202-12-0010-11
將N-甲基-D-脯胺醇(3.00g,26.05mmol)溶解於30ml丙酮中，緩慢加入對甲苯磺酸甲酯(4.85g,1.0eq.)，加熱回流攪拌4小時，加入石油醚析出固體，過濾，乾燥得到7.33g白色固體式(II)化合物，收率：93.4%。Ms：130.0[M+]。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 7.73(d,J=8.00Hz,2H),7.27(d,J=8.00Hz,2H),3.96-3.93(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.27(s,3H),3.05(s,3H),2.40(s,3H),2.27-2.24(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.93-1.91(m,1H)。
第二步
Figure 111120665-A0202-12-0010-12
將阿尼芬淨(2.5g,2.19mmol)和苯硼酸(0.535g,2eq.)溶解於THF(50mL)中，常溫攪拌1小時，濃縮至乾，加入式(II)化合物(3.96g,6eq.)、樟腦磺酸(2.54g,5eq.)和無水二噁烷(75mL)，氮氣保護下常溫攪拌過夜，加入醋酸鈉的水溶液淬滅，濃縮，得到粗品，HPLC製備純化，得到1.96g產品(式(I)化合物)，純度96.9%，收率68%。HRMS：1251.6173[M+]。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d，J=8.0Hz,2H),7.69-7.76(m,4H),7.61(d,J=9.2Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),5.42(d，J=2.4Hz，1H),5.03(d，J=3.2Hz，1H),4.92-4.93(m,1H)，4.74-4.78(m,1H),4.57-4.61(m,3H)，4.38(d，J=4.0Hz,1H),4.32-4.34(m,2H),4.24-4.28(m,2H),4.16-4.20(m,1H),4.06-4.10(m,1H),3.97-4.04(m，4H),3.81-3.92(m,4H),3.46-3.63(m,3H),3.21(s,3H),3.00(s,3H),2.42-2.52(m,2H),2.26-2.31(m,2H),1.92-2.15(m,5H),1.90(s,3H)，1.78-1.85(m,2H),1.40-1.52(m,4H),1.25-1.28(m,6H),1.08(d，J=6.8Hz,3H),0.97(t,J=6.8Hz,3H)。
實施例2
第一步
Figure 111120665-A0202-12-0011-13
將N-甲基-D-脯胺醇(3.00g,26.05mmol)溶解於30ml丙酮中，緩慢加入對甲苯磺酸甲酯(4.85g,1.0eq.)，加熱回流攪拌4小時，加入石油醚析出固體，過濾，乾燥得到7.33g白色固體式(II)化合物，收率：93.4%。Ms：130.0[M+]。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 7.73(d,J=8.00Hz,2H),7.27(d，J=8.00Hz,2H),3.96-3.93(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.27(s,3H),3.05(s,3H),2.40(s,3H),2.27-2.24(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.93-1.91(m,1H)。
第二步
Figure 111120665-A0202-12-0012-14
將阿尼芬淨(2.0g,1.75mmol)和3,4-二甲氧基苯硼酸(0.415g,1.3eq.)溶解於THF(40mL)中，常溫攪拌1小時，濃縮至乾，加入式(II)化合物(15.86g,30eq.)、三氟乙酸(5mL,2.5v)和乙腈(20mL)，氮氣保護下常溫攪拌3h，加入醋酸鈉的水溶液淬滅，濃縮，得到粗品，HPLC製備純化，得到1.95g產品(式(I)化合物)，純度98.5%，收率85%。HRMS：1251.6173[M+]。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d，J=8.0Hz,2H),7.69-7.76(m,4H),7.61(d,J=9.2Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),5.42(d，J=2.4Hz，1H),5.03(d，J=3.2Hz，1H),4.92-4.93(m,1H)，4.74-4.78(m,1H),4.57-4.61(m,3H)，4.38(d，J=4.0Hz,1H),4.32-4.34(m,2H),4.24-4.28(m,2H),4.16-4.20(m,1H),4.06-4.10(m,1H),3.97-4.04(m，4H),3.81-3.92(m,4H),3.46-3.63(m,3H),3.21(s,3H),3.00(s,3H),2.42-2.52(m,2H),2.26-2.31(m,2H),1.92-2.15(m,5H),1.90(s,3H)，1.78-1.85(m,2H),1.40-1.52(m,4H),1.25-1.28(m,6H),1.08(d，J=6.8Hz,3H),0.97(t,J=6.8Hz,3H)。
測試例1：抗真菌活性測試方法
將測試化合物進行梯度稀釋後，對念珠菌標準株進行MIC檢測，對麯黴標準株進行MEC檢測。最低抑菌濃度(MIC)的檢測方法參照美國臨床實驗室標準協會(CLSI M27-A3)指南進行操作，最低有效濃度(MEC)的檢測方法參照美國臨床實驗室標準協會(CLSI M38-A2)指南進行操作。
真菌接種液製備
念珠菌：
將凍存的菌株傳代至少2次，挑取單菌落重新懸浮於生理鹽水或無菌水管中，渦旋震盪，使用分光光度計在530nm波長處調整菌懸液至0.5McF(1×106~5×106CFU/mL)。使用生理鹽水稀釋50倍後，再使用1×RPMI 1640肉湯稀釋20倍(1×103~5×103CFU/mL)。取10μL塗布至SDA平板上做菌落計數，範圍約10~50個單菌落。
待製備好的藥敏板室溫完全溶解後，使用排槍向96孔板中加入菌懸液，每孔100μL。此時每孔中的菌濃度應為0.5×103~2.5×103CFU/mL。
曲黴菌(操作在II級生物安全櫃中進行)：
將麯黴傳代至SDA平板上35℃培養48h-7d，誘導孢子形成。使用約1mL 0.85%生理壓水或無菌水覆蓋平板上的菌落(加入聚山梨醇酯20至終濃度0.1%-0.01%)。使用tip頭或無菌棉簽輕輕擦拭培養基表面(注意不要戳破培養基)，並將孢子菌絲重新懸浮液轉入無菌試管，靜置3~5min使較重的顆粒沉澱，將上層均質的懸液轉入新的無菌試管中，蓋緊瓶蓋，渦旋震盪15s(注意：懸液可在重新打開瓶蓋時產生氣溶膠)。使用分光光度計在530nm處調增懸液濃度至OD值0.09~0.13。使用 1×RPMI 1640稀釋懸液50倍。稀釋後2h內，向96孔板中每孔加樣100μL(最終藥敏板中的孢子濃度應為0.4×104~5×104CFU/mL)。
菌落計數：將RPMI 1640稀釋後的懸液再稀釋10倍，取10μL塗布至SDA平板，28℃培養並每天觀察，出現肉眼可見的菌落後立即計數。
培養
將酵母型真菌檢測板置於培養箱中，35℃，濕度85%，孵育24h後讀取MIC數值。對於棘白菌素類藥物，曲黴菌置於28℃，孵育21-26h小時後讀取MEC結果。
MIC或MEC判讀
酵母型真菌：將96孔板貼上一次性密閉封口膜，震盪混勻，使用讀板鏡肉眼觀察，與生長對照相比，>=50%生長抑制對應的最小化合物濃度定義為MIC。並使用自動讀板儀拍照保存圖片。
曲黴菌：對於棘白菌素類藥物，在讀板鏡下與生長對照相比，能夠導致菌絲形成小的、圓形的、緊密的菌絲顆粒的最低藥物濃度定義為MEC。為了精確測定MEC值，讀板前不得渦旋振盪。
表1化合物抑菌活性測試結果(第一批)
Figure 111120665-A0202-12-0015-15
備註：1、近平滑念珠菌ATCC 22019、克柔念珠菌ATCC6258為質控菌株。根據CLSI-M60，ANI對ATCC 22019的24h MIC為(0.25-2)μg/mL，CAS為(0.25-1)μg/mL，ANI對ATCC6258的24h MIC為(0.03-0.12)μg/mL，CAS為(0.12-1)μg/mL。
表2化合物抑菌活性測試結果(第二批)
Figure 111120665-A0202-12-0015-16
試驗數據表面，本揭露的式(I)化合物具有優良的抗真菌活性。
測試例2：化合物血漿組胺濃度及藥物代謝動力學試驗
試驗方法：
將12隻SD大鼠分為2組，每組6隻動物，雌雄各半。每天至少觀察一次。給藥前測定一次體重。單次靜脈注射給藥，每隻動物給藥20分鐘。給藥前及給藥後5分鐘、30分鐘、1小時、4小時、8小時、24小時、48小時、72小時、96小時各進行1次PK檢測。給藥前及給藥後30分鐘、4小時、8小時、24小時各進行1次組胺檢測。
劑量設計見下表：
Figure 111120665-A0202-12-0016-17
主要結果如下：
一般狀態觀察
給藥當天第2組中2隻雌性(2/3比例)出現了一過性輕微活動降低。
除此以外，各組SD大鼠一般狀況良好，自主活動正常、皮膚被毛清潔，糞尿正常，也未見其他異常反應。
組胺檢查
第1組和第2組靜脈給藥均可引起大鼠一過性組胺升高，血漿組胺濃度在30min達峰；4h可見恢復趨勢，8~24h基本恢復正常， 見圖1。給藥後30min，第1組大鼠血漿中平均組胺濃度為296.6ng/mL；第2組大鼠血漿中平均組胺濃度為1333.0ng/mL，平均組胺濃度為第1組的4.5倍，顯著高於第1組(p=0.046)，見圖2。相同劑量下第1組引起大鼠組胺升高的能力顯著低於第2組。
藥物代謝動力學
第1組或第2組給藥後，動物體內藥物代謝動力學參數見下表：
Figure 111120665-A0202-12-0017-18
試驗數據表明，相同劑量下的第1組與第2組單次靜脈注射給藥後，血漿藥物暴露水平(Cmax和AUC)相當，無明顯性別差異且其餘藥動學參數均基本一致。
綜上，10mg/kg式(I)化合物單次靜脈注射給藥後，血漿藥物暴露量與相同劑量下的Rezafungin乙酸鹽相當，但引起大鼠組胺升高的能力顯著低於Rezafungin乙酸鹽。提示相對於Rezafungin，式(I)化合物在臨床上不易引起過敏反應。
Figure 111120665-A0202-11-0002-3

Claims (13)

  1. 一種製備式(I)所示的阿尼芬淨衍生物的方法，其特徵在於，包括如下步驟：將阿尼芬淨與式(II)化合物反應得到產物，
    Figure 111120665-A0202-13-0001-19
  2. 如請求項1所述的方法，其中，該反應在酸A1和A2存在下進行；該酸為A1為苯硼酸或3,4-二甲氧基苯硼酸，較佳為3,4-二甲氧基苯硼酸；該酸A2為對甲苯磺酸、樟腦磺酸或三氟乙酸，較佳為樟腦磺酸或三氟乙酸，較佳為三氟乙酸。
  3. 如請求項2所述的方法，其中，該反應是在溶劑S1中進行；該溶劑S1為無水二噁烷或乙腈，較佳為乙腈。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的方法，其中，該阿尼芬淨與式(II)化合物的莫耳比為1：1-50，較佳為1：1-30，較佳為1：1-10，較佳為1：1-6，較佳為1：30或1：6。
  5. 如請求項2至4中任一項所述的方法，其中，該阿尼芬淨與酸A1的莫耳比為1：1-10，較佳為1：1-5，較佳為1：1-2，較佳為1：1.3。
  6. 如請求項2至5中任一項所述的方法，其中，該阿尼芬淨與酸A2的莫耳比為1：1-10，較佳為1：1-5，較佳為1：5；或該阿尼芬淨與酸A2的重量體積比，以g/mL計，為1：1-5，較佳為1：1-2.5，較佳為1：2.5。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中，該反應溫度為0-50℃，較佳為10-40℃，較佳為20-30℃，較佳為常溫。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的方法，其中，其進一步包括以下步驟：N-甲基脯胺醇與對甲基苯磺酸甲酯反應得到產物，
    Figure 111120665-A0202-13-0002-20
  9. 如請求項8所述的方法，其中，該N-甲基脯胺醇和對甲基苯磺酸甲酯的莫耳比為1：1-5，較佳為1：1-3，較佳為1：1。
  10. 如請求項8或9所述的方法，其中，該製備式(II)化合物的反應是在溶劑S3中進行，該溶劑S3為丙酮。
  11. 如請求項8至10中任一項所述的方法，其中，該製備式(II)化合物的反應的溫度為0-80℃，較佳為10-70℃，較佳為20-60℃，較佳為30-60℃，較佳為40-60℃，較佳為50-60℃。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的方法，其中，該式(II)化合物為
    Figure 111120665-A0202-13-0002-23
    ，式(I)化合物為
    Figure 111120665-A0202-13-0002-24
    。
  13. 一種式(II)所示的中間體化合物，
    Figure 111120665-A0202-13-0002-21
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